JPH0572398B2 - - Google Patents
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- JPH0572398B2 JPH0572398B2 JP58235220A JP23522083A JPH0572398B2 JP H0572398 B2 JPH0572398 B2 JP H0572398B2 JP 58235220 A JP58235220 A JP 58235220A JP 23522083 A JP23522083 A JP 23522083A JP H0572398 B2 JPH0572398 B2 JP H0572398B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
本発明は式
【化】
｛ただし式中、橋頭の１位および５位の炭素原
子における水素原子は互いにシス配置であり、３
位の炭素原子におけるカルボキシル基は双環系に
対して内側に配置しており、側鎖の２つのキラル
中心は共にＳ配置であつて、Ｒは水素、（C1〜
C6）−アルキルまたはベンジルを表わし、R1はメ
チルまたはリジンの側鎖を表わし、R2は水素、
（C1〜C6）−アルキルまたはベンジルを表わし、
Ｙは水素を表わし、Ｚは水素を表わし、Ｘはフエ
ニルを表わす｝ を有する化合物およびその生理学的に許容しうる
塩に関する。 特にＲは水素を表わし、そしてR2は水素、メ
チル、エチル、ベンジルまたは第３級ブチルを表
わす式の化合物が好ましい。 特に好ましい化合物としては以下の化合物を記
載することができる。 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボ
ン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザビ
シクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザビ
シクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸。 R1が保護されたリジンの側鎖を表わす場合に
は、既知のアミノの保護基特に（C1〜C6）−アル
カノイルが好ましい。 特に適当な塩は塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩およびアルカリ金属、カルシウム、マグネシウ
ムおよび亜鉛の塩である。 本発明はまた式の化合物の製造法に関するも
のであり、それはペプチド化学において知られて
いるアミド形成法により、式
子における水素原子は互いにシス配置であり、３
位の炭素原子におけるカルボキシル基は双環系に
対して内側に配置しており、側鎖の２つのキラル
中心は共にＳ配置であつて、Ｒは水素、（C1〜
C6）−アルキルまたはベンジルを表わし、R1はメ
チルまたはリジンの側鎖を表わし、R2は水素、
（C1〜C6）−アルキルまたはベンジルを表わし、
Ｙは水素を表わし、Ｚは水素を表わし、Ｘはフエ
ニルを表わす｝ を有する化合物およびその生理学的に許容しうる
塩に関する。 特にＲは水素を表わし、そしてR2は水素、メ
チル、エチル、ベンジルまたは第３級ブチルを表
わす式の化合物が好ましい。 特に好ましい化合物としては以下の化合物を記
載することができる。 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボ
ン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザビ
シクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザビ
シクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸。 R1が保護されたリジンの側鎖を表わす場合に
は、既知のアミノの保護基特に（C1〜C6）−アル
カノイルが好ましい。 特に適当な塩は塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩およびアルカリ金属、カルシウム、マグネシウ
ムおよび亜鉛の塩である。 本発明はまた式の化合物の製造法に関するも
のであり、それはペプチド化学において知られて
いるアミド形成法により、式
【化】
（ただし式中、R2は上記の意味を有するが、
ただし水素は表わさないものとする）の化合物を
式ａまたはｂ
ただし水素は表わさないものとする）の化合物を
式ａまたはｂ
【化】
【式】
〔ただし式中、Ｗはカルボキシルをエステル化
する基たとえば（C1〜C6）−アルキルまたは（C7
〜C8）−アラルキル好ましくは第３級ブチルまた
はベンジルを表わす〕の化合物またはそれらのラ
セミ化合物と反応させ、場合によりそのようにし
て得られた式の化合物を水素添加、酸および／
または塩基での処理により式（ただし式中、Ｒ
および／またはR2は水素である）の化合物に変
換し、場合によりそのようにして得られた化合物
をそれ自体既知の方法でエステル化し、そして／
または場合によりそれらを生理学的に許容しうる
塩に変換することからなる。 式のジアステレオマーはたとえば結晶化また
はクロマトグラフイーにより互いに分離すること
ができる。式の化合物はすでに発表されてい
る。Ｘがフエニルであり、Ｙが水素であり、Ｚが
水素であり、R1がメチルであり、そしてR2がメ
チルまたはエチルである場合の化合物は知られて
おり（たとえばヨーロツパ特許第0037231号明細
書参照）、そして種々の経路により入手可能であ
る。そのベンジルエステル（R2はベンジルであ
る）は同様にして製造することができる。 式ａのアセトフエノンのグリオキシルエステ
ルおよびα−アミノ酸エステルとのマンニツヒ反
応により式（ただし式中、ＹおよびＺは一緒に
なつて酸素を表わす）の化合物（式）が得られ
る。式においてはW′加水素分解、塩基または
酸により解裂することができる基好ましくはベン
ジルまたは第３級ブチルを表わし、そしてＸは上
記に定義された任意の意味を表わす。しかしなが
らベンジルエステル（W′＝ベンジル）の場合に
はR2はベンジルであつてはならない。パラジウ
ムを用いてこれらの化合物を加水素分解する場合
には式（ただし式中、ＹおよびＺは水素であ
る）の化合物が生成する。
する基たとえば（C1〜C6）−アルキルまたは（C7
〜C8）−アラルキル好ましくは第３級ブチルまた
はベンジルを表わす〕の化合物またはそれらのラ
セミ化合物と反応させ、場合によりそのようにし
て得られた式の化合物を水素添加、酸および／
または塩基での処理により式（ただし式中、Ｒ
および／またはR2は水素である）の化合物に変
換し、場合によりそのようにして得られた化合物
をそれ自体既知の方法でエステル化し、そして／
または場合によりそれらを生理学的に許容しうる
塩に変換することからなる。 式のジアステレオマーはたとえば結晶化また
はクロマトグラフイーにより互いに分離すること
ができる。式の化合物はすでに発表されてい
る。Ｘがフエニルであり、Ｙが水素であり、Ｚが
水素であり、R1がメチルであり、そしてR2がメ
チルまたはエチルである場合の化合物は知られて
おり（たとえばヨーロツパ特許第0037231号明細
書参照）、そして種々の経路により入手可能であ
る。そのベンジルエステル（R2はベンジルであ
る）は同様にして製造することができる。 式ａのアセトフエノンのグリオキシルエステ
ルおよびα−アミノ酸エステルとのマンニツヒ反
応により式（ただし式中、ＹおよびＺは一緒に
なつて酸素を表わす）の化合物（式）が得られ
る。式においてはW′加水素分解、塩基または
酸により解裂することができる基好ましくはベン
ジルまたは第３級ブチルを表わし、そしてＸは上
記に定義された任意の意味を表わす。しかしなが
らベンジルエステル（W′＝ベンジル）の場合に
はR2はベンジルであつてはならない。パラジウ
ムを用いてこれらの化合物を加水素分解する場合
には式（ただし式中、ＹおよびＺは水素であ
る）の化合物が生成する。
【化】
式（ただし式中、ＹおよびＺは一緒になつて
酸素を表わす）の化合物も同様に適当なケトアク
リル酸エステルのα−アミノ酸エステルとのミカ
エル付加により高収率で得ることができる。エス
テル解裂によつても上記のマンニツヒ反応と同一
の生成物が得られる。
酸素を表わす）の化合物も同様に適当なケトアク
リル酸エステルのα−アミノ酸エステルとのミカ
エル付加により高収率で得ることができる。エス
テル解裂によつても上記のマンニツヒ反応と同一
の生成物が得られる。
【化】
好ましいＳ，Ｓ−配置を有するジアステレオマ
ーはＬ−アラニンエステルを過剰に使用すること
により生成し、そして結晶化またはシリカゲルク
ロマトグラフイーによるエステルの分離により得
られる。 式ａおよびｂのシス、エンド−２−アザビ
シクロ〔5.3.0〕デカン−３−カルボン酸エステ
ルは式
ーはＬ−アラニンエステルを過剰に使用すること
により生成し、そして結晶化またはシリカゲルク
ロマトグラフイーによるエステルの分離により得
られる。 式ａおよびｂのシス、エンド−２−アザビ
シクロ〔5.3.0〕デカン−３−カルボン酸エステ
ルは式
【式】
〔ただし式中、X′は２〜10個の炭素原子を有
するジアルキルアミノを表わすか、または式
するジアルキルアミノを表わすか、または式
【化】
（ただし式中、ｍおよびｏは１から３までのす
べての数を表わすがただし（ｍ＋ｏ）３である
ものとし、そしてＡはCH2，NH，ＯまたはＳを
表わす）の基を表わす〕を有するシクロヘプタノ
ンのエナミンおよび式
べての数を表わすがただし（ｍ＋ｏ）３である
ものとし、そしてＡはCH2，NH，ＯまたはＳを
表わす）の基を表わす〕を有するシクロヘプタノ
ンのエナミンおよび式
【式】
（ただし式中、X2は求核性の基好ましくは塩
素または臭素を表わし、Y1は１〜５個の炭素原
子を有するアルカノイル、７〜９個の炭素原子を
有するアロイル、または酸で解裂できそしてペプ
チド化学において通常使用されるその他の保護基
を表わし、そしてR2は１〜６個の炭素原子のア
ルキルまたはベンジルを表わす）のＮ−アシルβ
−ハロゲノ−α−アミノカルボン酸エステルまた
は式
素または臭素を表わし、Y1は１〜５個の炭素原
子を有するアルカノイル、７〜９個の炭素原子を
有するアロイル、または酸で解裂できそしてペプ
チド化学において通常使用されるその他の保護基
を表わし、そしてR2は１〜６個の炭素原子のア
ルキルまたはベンジルを表わす）のＮ−アシルβ
−ハロゲノ−α−アミノカルボン酸エステルまた
は式
【化】
（ただし式中、Y1およびR2は上記の意味を有
する）のアクリル酸エステルから得られる。すな
わちこれらの化合物を反応させると式
する）のアクリル酸エステルから得られる。すな
わちこれらの化合物を反応させると式
【化】
（ただし式中、R2およびY1は上記の意味を有
する）の化合物が得られ、強酸を使用して後者の
化合物を環化すると同時にアシルアミドまたはエ
ステルを解裂すると式ａまたはｂ
する）の化合物が得られ、強酸を使用して後者の
化合物を環化すると同時にアシルアミドまたはエ
ステルを解裂すると式ａまたはｂ
【式】
【式】
の化合物が得られ、後者を遷移金属触媒の存在下
で接触的に水素添加するか、または低級アルコー
ル中でボラン−アミン錯体または硼水素化物錯体
を用いて還元することにより式ａおよび／また
はｂ（ただし式中、Ｗは水素を表わす）の化合
物に変換し、そして場合によりエステル化すると
式ａおよび／またはｂ（ただし式中、Ｗは１
〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜８
個の炭素原子を有するアラルキルを表わす）の化
合物が得られる。 式ａおよびｂの化合物を含むラセミ混合物
は所望により既知のラセミ化合物分割方法により
互いに分離することができる〔たとえば「Quart.
Rev.」第25巻第323頁（1971年）参照〕。 式ａおよびｂの双環性アミノ酸はシス、エ
ンド配置を有し、すなわち−CO2Ｗ基はシクロヘ
プタン環の方向を向いている。本発明において詳
述される他のすべての２−アザビシクロ〔5.3.0〕
デカン−３−カルボン酸誘導体もまたシス、エン
ド配置で存在する。 好ましいエナミンの例はピロリジノシクロヘプ
テンおよびモルホリノシクロヘプテンである。式
のアルキル化生成物は好ましくは水性塩酸を使
用して環化される。式ａおよびｂ（ただしＷ
＝Ｈである）の化合物またはそのラセミ混合物は
アミノ酸に対して通常使用される方法を使用して
〔たとえばHouben−Weyl氏著「Methoden der
organischen Chemie」第巻（1952年）参照〕、
たとえばチオニルクロリド／ベンジルアルコール
またはイソブチレン／硫酸を使用してエステル化
することができる。適当に後処理をしたのち式
ａおよび／またはｂの化合物は遊離塩基または
塩の形態で得られる。 式の新規な化合物は長時間持続する強力な血
圧降下作用を有する。それらはアンギオテンシン
変換酵素の強力な阻害剤（ACE阻害剤）であり、
そして種々の原因による高血圧症を防除するため
に使用することができる。またそれらを血圧降
下、血管拡張または利尿活性を有する他の化合物
と組み合わせることも可能である。この種の活性
化合物の代表例はたとえばErhardt−Ruschig氏
著「Arzneimittel」第２版（FRG社1972年発行）
に記載されている。それらは静脈内にか、皮下に
かまたは経口的に使用することができる。 経口投与の場合、投与量は普通の体重を有する
成人に対して１回の投与あたり１〜100mg、好ま
しくは１〜50mg特に１〜30mgであり、それは１日
あたりKgあたり0.013〜1.3mg好ましくは0.013〜
0.7mg特に0.013〜0.4mgに相当する。毒性は現在ま
で認められていないので重篤な場合には投与量を
増すこともできる。また投与量を減らすことも可
能であり、このことは利尿剤が同時に投与される
場合には特に適当である。 本発明による化合物は適当な薬学的処方物とし
て経口的にかまたは非経口的に投与することがで
きる。経口的に使用するための形態に対しては、
活性化合物をこの目的のために通常使用される付
加物たとえば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤
と混合し、そして通常の方法により適当な投与形
態たとえば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水性
アルコール性または油性の懸濁物または水性アル
コール性または油性の溶液に変換する。使用する
ことができる不活性な賦形剤の例はアラビアゴ
ム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、葡
萄糖または澱粉特にトウモロコシ澱粉である。こ
の場合処方物は乾燥顆粒または湿潤顆粒として製
造することができる。適当な油性の賦形剤または
溶媒の例は植物油および動物油たとえばヒマワリ
油またはタラ肝油である。 皮下投与または静脈内投与のためには活性化合
物またはそれらの生理学的に耐容しうる塩を所望
によりこのために通常使用される物質たとえば可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤とともに溶液、
懸濁物または乳濁液に変換する。新規な活性化合
物および対応する生理学的に耐容しうる塩に対す
る適当な溶媒の例は水、生理食塩溶液またはアル
コールたとえばエタノール、プロパンジオールま
たはグリセロールであり、さらに糖溶液たとえば
グリコースまたはマンニトリールの溶液、または
上記の種々の溶媒の混合物である。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。 特に記載しない限り1Ｈ−NMRデータは重ク
ロロホルム溶液中で得られたものであり、δ値で
示される。 実施例 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−ア
ザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン
酸 (1) メチル２−アセチルアミノ−３−（２−オキ
ソシクロヘプチル）プロピオネート ジメチルホルムアミド170ml中のメチル３−ク
ロロ−２−アセチルアミノプロピオネート25.7g
およびシクロヘプテノピロリジン30gを室温で36
時間保持する。この混合物を真空下で蒸発させ、
残留物を少量の水を溶解し、PHを濃塩酸で２に調
節し、そしてその混合物を毎回酢酸エチル200ml
で２回抽出する。有機相を蒸発させたのち淡黄色
油状物が残留する。 収量44g。 1H NMR：2.1（ｓ，3H），3.7（ｓ，3H），4.4〜
4.8（ｍ，1H） (2) シス、エンド−２−アザビスクロ〔5.3.0〕
デカン−３−カルボン酸塩酸塩 2N塩酸250ml中の(1)で製造されたアセチルアミ
ノ誘導体44gを90分間還流煮沸する。この混合物
を真空下で蒸発させ、残留物を氷酢酸に溶解し、
白金／炭素（10％白金）2gを加え、そしてその
混合物を水素添加する。過したのち、液を蒸
発させ、そして残留物を酢酸エチル／ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化する。m.p.252〜256℃
（NMRによればまだ酢酸が含まれている）。収量
20g。 (3) ベンジルシス、エンド−２−アザビシクロ
〔5.3.0〕デカン−３−カルボキシレート塩酸塩 前記(2)で製造されたカルボン酸7.7gをベンジル
アルコール70mlおよびチオニルクロリド7.1mlの
氷冷混合物に加え、そしてその混合物を５℃で48
時間放置する。真空下で蒸発させたのち上記のベ
ンジルエステル7.3gがジイソプロピルエーテルか
ら結晶化する。 1H NMR（上記の塩基CDC3中、400MHz）
1.1〜2.0（ｍ，11H），2.1（ｓ，1H），2.2〜2.4（ｍ，
2H），3.3（ｍ，1H），3.3（ｍ，1H），3.7（ｍ，
1H），5.2（dd，2H），7.3（ｓ，5H）。 (4) ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、
エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−
３−Ｓ−カルボキシレート 前記(3)により製造されたベンジルエステル3.5g
をジメチルホルムアミド15ml中のHOBt1.7g、Ｎ
−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニン3.6g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.7gおよびＮ−エチルモルホリン
1.6mlと反応せしめる。室温で10時間攪拌したの
ち、沈澱したジシクロヘキシル尿素を別し、
液を蒸発させ、残留物をメチレンクロリドに溶解
し、そしてその溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で２回抽出する。有機相を乾燥したのち、それ
を蒸発させ、そしてシクロヘキサン／酢酸エチル
（２：８）を使用して得られた粗生成物（6.3g）
をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに付
す。最初に溶出した異性体はＳ，Ｓ，Ｓ−化合物
であり、後の溶出液を蒸発させるとＳ，Ｓ，Ｒ−
化合物が得られる。 Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合物のRf値＝0.46〔SiO2：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１：４）〕 Ｓ，Ｓ，Ｒ−化合物のRf値＝0.38 (5) Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−
２−アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−
カルボン酸塩酸塩 前記(4)から得られたＳ，Ｓ，Ｓ−ベンジルエス
テル0.5gをエタノール15mlに溶解し、そして10％
Pd／C0.1gを加えて大気圧下で加水素分解するこ
とによりベンジル基を除去する。計算量の水素を
吸収したのち触媒を別し、そして液を真空下
で蒸発させる。 収量は油状物0.45gである。これをエタノール
に溶解し、そしてエタノール性塩酸でPHを4.5に
調節する。この溶液を蒸発させ、そして残留物を
ジイソプロピルエーテルで摩砕する。m.p.：124
℃以上で分解。上記の表題化合物（両性イオン）
の濃厚なメタノール溶液に水性亜鉛塩を加えるこ
とにより、特に熱に安定な亜鉛錯塩が得られる。 1H NMR：0.9〜3.1（ｍ，24H），3.2〜4.9（ｍ，
5H），7.2（ｓ，5H）。 実施例 一般的方法〔式（R2＝Ｈ）の化合物を製造す
るためのエステルの加水分解〕 式（Ｒ＝Ｈ）を有する適当なエチルまたはベ
ンジルエステル1gをジメトキシエタン200mlに溶
解する。指示薬たとえばブロムチモールブルーの
希薄溶液１滴を加え、急激に攪拌しながら当量の
4N（水性）水酸化カリウムを５分間かけて加える
と、反応の終点で指示薬はPH９〜10を示す。ただ
ちにPHを塩酸で４に調節し、その混合物を真空下
で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル25mlに溶解
し、そして濾過する。酢酸エチルを蒸発させると
上記のジカルボン酸が固体状か、結晶性かまたは
無定形の化合物として生成する。収量は60〜95％
である。 実施例 ａ Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−アザビ
シクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸 実施例１(5)から得られたＮ−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス、エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕
デカン−３−Ｓ−カルボン酸1gを実施例に記
載されたようにして加水分解し（１時間）、そし
て後処理する。収量0.85g。ｍ／e416。 実施例 Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸
ジ塩酸塩 (1) Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Nε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンのベンジルエステル エチル４−フエニル−４−オキソブテン−２−
カルボキシレート10gをエタノール100mlに溶解
する。この溶液にＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンベンジルエステル19.1gおよびトリ
エチルアミン0.2gを加える。この溶液を室温で３
時間攪拌し、つぎに真空下で蒸発させる。この油
状残留物（31g）をイソプロパノール／ジイソプ
ロピルエーテルに溶解し、そして冷却する。Nα
−（１−Ｓ−カルボエトキシ−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Nε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンのベンジルエステル13gが結晶化す
る。 α20 D＝3.5°（ｃ＝１，CH3OH） 1H NMR（CDC3）：1.0〜1.4（tr，3H），1.0〜
2.0（ｍ，9H），2.0〜2.6（幅広いｓ，1H），2.9〜
3.9（ｍ，6H），3.9〜4.4（ｑ，2H），4.6〜4.9（幅広
いｓ，1H），5.0〜5.2（二重のｓ，4H），7.1〜8.1
（ｍ，15H）。 (2) Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジン 実施例(1)で製造されたリジンベンジルエステ
ルの誘導体4.0gを氷酢酸50mlに溶解し、そしてこ
の溶液に（10％）Pd／C0.6gおよび濃硫酸0.6gを
加える。その混合物を大気圧下室温で６時間水素
添加する。つぎに触媒を吸引濾過し、そのエタノ
ール溶液を固体状炭酸水素ナトリウム1.4gととも
に攪拌する。この溶液を回転蒸発器で蒸発させ、
そして残留物を水に溶解する。水相を酢酸エチル
およびメチレンクロリドで抽出する。有機相を廃
棄し、そして水相を真空下で蒸発乾固する。残留
物をメタノールとともに攪拌することにより抽出
する。メタノールを蒸発させたのち油状残留物が
残留し、それはジイソプロピルエーテルで処理す
ると固化する。Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−リジンの収量は
2.0gである。 1H NMR（D2Ｏ）：1.0〜1.4（tr，3H），1.0〜2.5
（ｍ，9H），2.5〜4.4（ｍ，9H），3.9〜4.4（ｑ，
2H），4.5〜5.0（ｍ，1H），7.1〜7.6（ｍ，5H）。 ｍ／ｅ：336 Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リジン3.4gをメチレンクロリド
30mlに溶解し、そして０℃に冷却する。氷冷しな
がらこの溶液にトリエチルアミン2.1gを加え、つ
ぎにベンジルクロロホルメート1.9gを滴加する。
その混合物を０℃で１時間攪拌し、つぎに室温ま
で昇温せしめる。つぎにそのメチレンクロリド溶
液を水、炭酸ナトリウム溶液および水とともに振
盪することにより抽出する。乾燥したのちその溶
液を蒸発させ、そしてメチレンクロリド／メタノ
ールを使用してその油状残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフイーに付す。 Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Nε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジン2.0gが得られる。 1H NMR（CDC3／D2Ｏ）：1.0〜1.4（tr，
3H），1.0〜2.5（ｍ，9H），2.5〜4.4（ｍ，9H），3.9
〜4.4（ｑ，2H），4.4〜5.0（ｍ，1H），5.1（ｓ，
2H），7.1〜7.5（ｍ，10H）。 (3) ベンジルNα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Nε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−ア
ザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボ
キシレート ａ 実施例１(3)により製造されたベンジル２−
アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カ
ルボキシレート塩酸塩560mgを実施例１(4)と
同様にして、実施例(2)により製造された
Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Nε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン940mgと反応させる。後処理
をしたのち２種のジアステレオマー化合物の
混合物である油状物1.5gが得られる。 このジアステレオマー混合物をシリカゲル
および溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）を用いてカラムクロマトグラ
フイーによりそれぞれの成分に分離する。最
初に溶出する異性体は上記の化合物である。
油状物0.6gが得られる。 1H NMR（CDC3，D2ＯでＨ／Ｄ交換し
たのち）：1.0〜2.6（ｍ，24H），2.6〜4.5（ｍ，
8H），4.6〜5.0（ｍ，2H），5.1〜5.3（二重の
ｓ，4H），7.1〜7.6（ｍ，15H）。 ｂ 後の溶出分よりベンジルNα−（１−Ｓ−カ
ルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Nε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−
シス、エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕
デカン−３−Ｒ−カルボキシレート0.4gが得
られる。 1H NMR（CDC3，D2ＯでＨ／Ｄ交換し
たのち）：1.0〜2.6（ｍ，24H），2.6〜4.4（ｍ，
8H），4.6〜5.0（ｍ，2H），5.1〜5.3（二重の
ｓ，4H），7.1〜7.5（ｍ，15H）。 (4) Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２
−アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カ
ルボン酸ジ塩酸塩。 実施例（３ａ）から得られたベンジルNα−
（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Nε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ル−シス、エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕
デカン−３−Ｓ−カルボキシレート500mgをエタ
ノール20mlに溶解し、そして10％Pd／C0.1gを加
えて大気圧下で加水分解することによりベンジル
基を除去する。水素の吸収が完了したのち触媒を
濾別し、エタノール性塩化水素溶液をそのエタノ
ール溶液にPH１になるまで加え、そしてエタノー
ルを真空下で蒸発させる。残留物にジイソプロピ
ルエーテルを加えると生成物が固化する。200mg
が得られる。 ベタインの1H NMR（CDC3，D2ＯでＨ／Ｄ
交換したのち）：1.0〜2.5（ｍ，24H），2.6〜4.4
（ｍ，8H），4.4〜4.9（ｍ，2H），7.2（ｓ，5H）。 実施例 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザビシ
クロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸塩酸
塩 実施例(4)から得られたNα−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−リジル
−シス、エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕デ
カン−３−Ｓ−カルボン酸ジ塩酸塩をジメトキシ
エタン20mlに懸濁する。この懸濁物を半時間攪拌
する。つぎに塩酸でPHを４に調節し、その混合物
を真空下で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルに溶
解し、そしてその混合物を濾過する。酢酸エチル
溶液を蒸発させ、そして残留物をジイソプロピル
エーテルで磨砕するとそれは固化する。収量
0.30g。 1H NMR（D2Ｏ）：1.2〜2.5（ｍ，21H），2.5〜
4.5（ｍ，6H），4.5〜4.9（ｍ，2H），7.2（ｓ，5H）。
で接触的に水素添加するか、または低級アルコー
ル中でボラン−アミン錯体または硼水素化物錯体
を用いて還元することにより式ａおよび／また
はｂ（ただし式中、Ｗは水素を表わす）の化合
物に変換し、そして場合によりエステル化すると
式ａおよび／またはｂ（ただし式中、Ｗは１
〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜８
個の炭素原子を有するアラルキルを表わす）の化
合物が得られる。 式ａおよびｂの化合物を含むラセミ混合物
は所望により既知のラセミ化合物分割方法により
互いに分離することができる〔たとえば「Quart.
Rev.」第25巻第323頁（1971年）参照〕。 式ａおよびｂの双環性アミノ酸はシス、エ
ンド配置を有し、すなわち−CO2Ｗ基はシクロヘ
プタン環の方向を向いている。本発明において詳
述される他のすべての２−アザビシクロ〔5.3.0〕
デカン−３−カルボン酸誘導体もまたシス、エン
ド配置で存在する。 好ましいエナミンの例はピロリジノシクロヘプ
テンおよびモルホリノシクロヘプテンである。式
のアルキル化生成物は好ましくは水性塩酸を使
用して環化される。式ａおよびｂ（ただしＷ
＝Ｈである）の化合物またはそのラセミ混合物は
アミノ酸に対して通常使用される方法を使用して
〔たとえばHouben−Weyl氏著「Methoden der
organischen Chemie」第巻（1952年）参照〕、
たとえばチオニルクロリド／ベンジルアルコール
またはイソブチレン／硫酸を使用してエステル化
することができる。適当に後処理をしたのち式
ａおよび／またはｂの化合物は遊離塩基または
塩の形態で得られる。 式の新規な化合物は長時間持続する強力な血
圧降下作用を有する。それらはアンギオテンシン
変換酵素の強力な阻害剤（ACE阻害剤）であり、
そして種々の原因による高血圧症を防除するため
に使用することができる。またそれらを血圧降
下、血管拡張または利尿活性を有する他の化合物
と組み合わせることも可能である。この種の活性
化合物の代表例はたとえばErhardt−Ruschig氏
著「Arzneimittel」第２版（FRG社1972年発行）
に記載されている。それらは静脈内にか、皮下に
かまたは経口的に使用することができる。 経口投与の場合、投与量は普通の体重を有する
成人に対して１回の投与あたり１〜100mg、好ま
しくは１〜50mg特に１〜30mgであり、それは１日
あたりKgあたり0.013〜1.3mg好ましくは0.013〜
0.7mg特に0.013〜0.4mgに相当する。毒性は現在ま
で認められていないので重篤な場合には投与量を
増すこともできる。また投与量を減らすことも可
能であり、このことは利尿剤が同時に投与される
場合には特に適当である。 本発明による化合物は適当な薬学的処方物とし
て経口的にかまたは非経口的に投与することがで
きる。経口的に使用するための形態に対しては、
活性化合物をこの目的のために通常使用される付
加物たとえば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤
と混合し、そして通常の方法により適当な投与形
態たとえば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水性
アルコール性または油性の懸濁物または水性アル
コール性または油性の溶液に変換する。使用する
ことができる不活性な賦形剤の例はアラビアゴ
ム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、葡
萄糖または澱粉特にトウモロコシ澱粉である。こ
の場合処方物は乾燥顆粒または湿潤顆粒として製
造することができる。適当な油性の賦形剤または
溶媒の例は植物油および動物油たとえばヒマワリ
油またはタラ肝油である。 皮下投与または静脈内投与のためには活性化合
物またはそれらの生理学的に耐容しうる塩を所望
によりこのために通常使用される物質たとえば可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤とともに溶液、
懸濁物または乳濁液に変換する。新規な活性化合
物および対応する生理学的に耐容しうる塩に対す
る適当な溶媒の例は水、生理食塩溶液またはアル
コールたとえばエタノール、プロパンジオールま
たはグリセロールであり、さらに糖溶液たとえば
グリコースまたはマンニトリールの溶液、または
上記の種々の溶媒の混合物である。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。 特に記載しない限り1Ｈ−NMRデータは重ク
ロロホルム溶液中で得られたものであり、δ値で
示される。 実施例 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−ア
ザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン
酸 (1) メチル２−アセチルアミノ−３−（２−オキ
ソシクロヘプチル）プロピオネート ジメチルホルムアミド170ml中のメチル３−ク
ロロ−２−アセチルアミノプロピオネート25.7g
およびシクロヘプテノピロリジン30gを室温で36
時間保持する。この混合物を真空下で蒸発させ、
残留物を少量の水を溶解し、PHを濃塩酸で２に調
節し、そしてその混合物を毎回酢酸エチル200ml
で２回抽出する。有機相を蒸発させたのち淡黄色
油状物が残留する。 収量44g。 1H NMR：2.1（ｓ，3H），3.7（ｓ，3H），4.4〜
4.8（ｍ，1H） (2) シス、エンド−２−アザビスクロ〔5.3.0〕
デカン−３−カルボン酸塩酸塩 2N塩酸250ml中の(1)で製造されたアセチルアミ
ノ誘導体44gを90分間還流煮沸する。この混合物
を真空下で蒸発させ、残留物を氷酢酸に溶解し、
白金／炭素（10％白金）2gを加え、そしてその
混合物を水素添加する。過したのち、液を蒸
発させ、そして残留物を酢酸エチル／ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化する。m.p.252〜256℃
（NMRによればまだ酢酸が含まれている）。収量
20g。 (3) ベンジルシス、エンド−２−アザビシクロ
〔5.3.0〕デカン−３−カルボキシレート塩酸塩 前記(2)で製造されたカルボン酸7.7gをベンジル
アルコール70mlおよびチオニルクロリド7.1mlの
氷冷混合物に加え、そしてその混合物を５℃で48
時間放置する。真空下で蒸発させたのち上記のベ
ンジルエステル7.3gがジイソプロピルエーテルか
ら結晶化する。 1H NMR（上記の塩基CDC3中、400MHz）
1.1〜2.0（ｍ，11H），2.1（ｓ，1H），2.2〜2.4（ｍ，
2H），3.3（ｍ，1H），3.3（ｍ，1H），3.7（ｍ，
1H），5.2（dd，2H），7.3（ｓ，5H）。 (4) ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、
エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−
３−Ｓ−カルボキシレート 前記(3)により製造されたベンジルエステル3.5g
をジメチルホルムアミド15ml中のHOBt1.7g、Ｎ
−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニン3.6g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.7gおよびＮ−エチルモルホリン
1.6mlと反応せしめる。室温で10時間攪拌したの
ち、沈澱したジシクロヘキシル尿素を別し、
液を蒸発させ、残留物をメチレンクロリドに溶解
し、そしてその溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で２回抽出する。有機相を乾燥したのち、それ
を蒸発させ、そしてシクロヘキサン／酢酸エチル
（２：８）を使用して得られた粗生成物（6.3g）
をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに付
す。最初に溶出した異性体はＳ，Ｓ，Ｓ−化合物
であり、後の溶出液を蒸発させるとＳ，Ｓ，Ｒ−
化合物が得られる。 Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合物のRf値＝0.46〔SiO2：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１：４）〕 Ｓ，Ｓ，Ｒ−化合物のRf値＝0.38 (5) Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−
２−アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−
カルボン酸塩酸塩 前記(4)から得られたＳ，Ｓ，Ｓ−ベンジルエス
テル0.5gをエタノール15mlに溶解し、そして10％
Pd／C0.1gを加えて大気圧下で加水素分解するこ
とによりベンジル基を除去する。計算量の水素を
吸収したのち触媒を別し、そして液を真空下
で蒸発させる。 収量は油状物0.45gである。これをエタノール
に溶解し、そしてエタノール性塩酸でPHを4.5に
調節する。この溶液を蒸発させ、そして残留物を
ジイソプロピルエーテルで摩砕する。m.p.：124
℃以上で分解。上記の表題化合物（両性イオン）
の濃厚なメタノール溶液に水性亜鉛塩を加えるこ
とにより、特に熱に安定な亜鉛錯塩が得られる。 1H NMR：0.9〜3.1（ｍ，24H），3.2〜4.9（ｍ，
5H），7.2（ｓ，5H）。 実施例 一般的方法〔式（R2＝Ｈ）の化合物を製造す
るためのエステルの加水分解〕 式（Ｒ＝Ｈ）を有する適当なエチルまたはベ
ンジルエステル1gをジメトキシエタン200mlに溶
解する。指示薬たとえばブロムチモールブルーの
希薄溶液１滴を加え、急激に攪拌しながら当量の
4N（水性）水酸化カリウムを５分間かけて加える
と、反応の終点で指示薬はPH９〜10を示す。ただ
ちにPHを塩酸で４に調節し、その混合物を真空下
で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル25mlに溶解
し、そして濾過する。酢酸エチルを蒸発させると
上記のジカルボン酸が固体状か、結晶性かまたは
無定形の化合物として生成する。収量は60〜95％
である。 実施例 ａ Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−アザビ
シクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸 実施例１(5)から得られたＮ−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス、エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕
デカン−３−Ｓ−カルボン酸1gを実施例に記
載されたようにして加水分解し（１時間）、そし
て後処理する。収量0.85g。ｍ／e416。 実施例 Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸
ジ塩酸塩 (1) Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Nε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンのベンジルエステル エチル４−フエニル−４−オキソブテン−２−
カルボキシレート10gをエタノール100mlに溶解
する。この溶液にＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンベンジルエステル19.1gおよびトリ
エチルアミン0.2gを加える。この溶液を室温で３
時間攪拌し、つぎに真空下で蒸発させる。この油
状残留物（31g）をイソプロパノール／ジイソプ
ロピルエーテルに溶解し、そして冷却する。Nα
−（１−Ｓ−カルボエトキシ−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Nε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンのベンジルエステル13gが結晶化す
る。 α20 D＝3.5°（ｃ＝１，CH3OH） 1H NMR（CDC3）：1.0〜1.4（tr，3H），1.0〜
2.0（ｍ，9H），2.0〜2.6（幅広いｓ，1H），2.9〜
3.9（ｍ，6H），3.9〜4.4（ｑ，2H），4.6〜4.9（幅広
いｓ，1H），5.0〜5.2（二重のｓ，4H），7.1〜8.1
（ｍ，15H）。 (2) Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジン 実施例(1)で製造されたリジンベンジルエステ
ルの誘導体4.0gを氷酢酸50mlに溶解し、そしてこ
の溶液に（10％）Pd／C0.6gおよび濃硫酸0.6gを
加える。その混合物を大気圧下室温で６時間水素
添加する。つぎに触媒を吸引濾過し、そのエタノ
ール溶液を固体状炭酸水素ナトリウム1.4gととも
に攪拌する。この溶液を回転蒸発器で蒸発させ、
そして残留物を水に溶解する。水相を酢酸エチル
およびメチレンクロリドで抽出する。有機相を廃
棄し、そして水相を真空下で蒸発乾固する。残留
物をメタノールとともに攪拌することにより抽出
する。メタノールを蒸発させたのち油状残留物が
残留し、それはジイソプロピルエーテルで処理す
ると固化する。Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−リジンの収量は
2.0gである。 1H NMR（D2Ｏ）：1.0〜1.4（tr，3H），1.0〜2.5
（ｍ，9H），2.5〜4.4（ｍ，9H），3.9〜4.4（ｑ，
2H），4.5〜5.0（ｍ，1H），7.1〜7.6（ｍ，5H）。 ｍ／ｅ：336 Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リジン3.4gをメチレンクロリド
30mlに溶解し、そして０℃に冷却する。氷冷しな
がらこの溶液にトリエチルアミン2.1gを加え、つ
ぎにベンジルクロロホルメート1.9gを滴加する。
その混合物を０℃で１時間攪拌し、つぎに室温ま
で昇温せしめる。つぎにそのメチレンクロリド溶
液を水、炭酸ナトリウム溶液および水とともに振
盪することにより抽出する。乾燥したのちその溶
液を蒸発させ、そしてメチレンクロリド／メタノ
ールを使用してその油状残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフイーに付す。 Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Nε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジン2.0gが得られる。 1H NMR（CDC3／D2Ｏ）：1.0〜1.4（tr，
3H），1.0〜2.5（ｍ，9H），2.5〜4.4（ｍ，9H），3.9
〜4.4（ｑ，2H），4.4〜5.0（ｍ，1H），5.1（ｓ，
2H），7.1〜7.5（ｍ，10H）。 (3) ベンジルNα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Nε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−ア
ザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボ
キシレート ａ 実施例１(3)により製造されたベンジル２−
アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カ
ルボキシレート塩酸塩560mgを実施例１(4)と
同様にして、実施例(2)により製造された
Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Nε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン940mgと反応させる。後処理
をしたのち２種のジアステレオマー化合物の
混合物である油状物1.5gが得られる。 このジアステレオマー混合物をシリカゲル
および溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）を用いてカラムクロマトグラ
フイーによりそれぞれの成分に分離する。最
初に溶出する異性体は上記の化合物である。
油状物0.6gが得られる。 1H NMR（CDC3，D2ＯでＨ／Ｄ交換し
たのち）：1.0〜2.6（ｍ，24H），2.6〜4.5（ｍ，
8H），4.6〜5.0（ｍ，2H），5.1〜5.3（二重の
ｓ，4H），7.1〜7.6（ｍ，15H）。 ｂ 後の溶出分よりベンジルNα−（１−Ｓ−カ
ルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Nε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−
シス、エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕
デカン−３−Ｒ−カルボキシレート0.4gが得
られる。 1H NMR（CDC3，D2ＯでＨ／Ｄ交換し
たのち）：1.0〜2.6（ｍ，24H），2.6〜4.4（ｍ，
8H），4.6〜5.0（ｍ，2H），5.1〜5.3（二重の
ｓ，4H），7.1〜7.5（ｍ，15H）。 (4) Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２
−アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カ
ルボン酸ジ塩酸塩。 実施例（３ａ）から得られたベンジルNα−
（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Nε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ル−シス、エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕
デカン−３−Ｓ−カルボキシレート500mgをエタ
ノール20mlに溶解し、そして10％Pd／C0.1gを加
えて大気圧下で加水分解することによりベンジル
基を除去する。水素の吸収が完了したのち触媒を
濾別し、エタノール性塩化水素溶液をそのエタノ
ール溶液にPH１になるまで加え、そしてエタノー
ルを真空下で蒸発させる。残留物にジイソプロピ
ルエーテルを加えると生成物が固化する。200mg
が得られる。 ベタインの1H NMR（CDC3，D2ＯでＨ／Ｄ
交換したのち）：1.0〜2.5（ｍ，24H），2.6〜4.4
（ｍ，8H），4.4〜4.9（ｍ，2H），7.2（ｓ，5H）。 実施例 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザビシ
クロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸塩酸
塩 実施例(4)から得られたNα−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−リジル
−シス、エンド−２−アザビシクロ〔5.3.0〕デ
カン−３−Ｓ−カルボン酸ジ塩酸塩をジメトキシ
エタン20mlに懸濁する。この懸濁物を半時間攪拌
する。つぎに塩酸でPHを４に調節し、その混合物
を真空下で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルに溶
解し、そしてその混合物を濾過する。酢酸エチル
溶液を蒸発させ、そして残留物をジイソプロピル
エーテルで磨砕するとそれは固化する。収量
0.30g。 1H NMR（D2Ｏ）：1.2〜2.5（ｍ，21H），2.5〜
4.5（ｍ，6H），4.5〜4.9（ｍ，2H），7.2（ｓ，5H）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 ｛ただし式中、橋頭の１位および５位の炭素原
子における水素原子は互いにシス配置であり、３
位の炭素原子におけるカルボキシル基は双環系に
対して内側（エンド）に配置しており、側鎖の２
つのキラル中心は共にＳ配置であつて、Ｒは水
素、（C1〜C6）−アルキルまたはベンジルを表わ
し、R1はメチルまたはリジンの側鎖を表わし、
R2は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはベンジル
を表わし、Ｙは水素を表わし、Ｚは水素を表わ
し、Ｘはフエニルを表わす｝ を有する化合物およびその生理学的に許容しうる
塩。 ２ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２
−アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カル
ボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−ア
ザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン
酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−
アザビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボ
ン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔5.3.0〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 式 【化】 ｛ただし式中、橋頭の１位および５位の炭素原
子における水素原子は互いにシス配置であり、３
位の炭素原子におけるカルボキシル基は双環系に
対して内側（エンド）に配置しており、側鎖の２
つのキラル中心は共にＳ配置であつて、Ｒは水
素、（C1〜C6）−アルキルまたはベンジルを表わ
し、R1はメチルまたはリジンの側鎖を表わし、
R2は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはベンジル
を表わし、Ｙは水素を表わし、Ｚは水素を表わ
し、Ｘはフエニルを表わす｝ を有する化合物およびその生理学的に許容しうる
塩の製造において、式 【式】 （ただし式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，R1およびR2は前
記に定義された意味を有するが、ただしR2は水
素の場合を除く）の化合物を式ａまたはｂ 【式】 【式】 （ただし式中、Ｗはカルボキシルをエステル化
する基を表わす）の化合物またはそれらのラセミ
化合物と反応させ、場合によりそのようにして得
られた式の化合物を水素添加、酸および／また
は塩基での処理により式（ただし式中、Ｒおよ
び／またはR2は水素である）の化合物に変換し、
場合によりそのようにして得られた化合物をそれ
自体既知の方法によりエステル化し、そして／ま
たは場合によりそれらを生理学的に許容しうる塩
に変換することからなる、前記の製造法。
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