JPH01104034A

JPH01104034A - Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH01104034A
Application number: JP62072589A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Yamada; 和彦山田; Kenji Inoue; 健二井上; Satomi Takahashi; 高橋　里美; Takehisa Ohashi; 武久大橋; Kiyoshi Watanabe; 清渡辺
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-03-27
Filing date: 1987-03-26
Publication date: 1989-04-21
Also published as: JPH044308B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−リジン誘導体、とりわけ下記の光学活性な
Ｎ２−　（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−リジン誘導体ＧＶ）の効率的な製造法に関
するものであり、〔式中、Ｒ１は水素、アルキル基、アラルキル基または
それらの置換体を表わし　Ｒ８はアシル型またはウレタ
ン型保護基を表わす。星印（→は不斉炭素について（Ｓ
）配置を表わす。〕優れｒこアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ！Ｅ）阻害活
性のため、抗高血圧剤としての利用が期待されているＮ
２−　（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（Ｖ′）〔式中、星印体）は不斉炭素について（Ｓ）配置を示す
〕の製造中間体として極めて有用なＮ２−　（１−（Ｓ
）　−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジ
ン誘導体を工業的に有利に製造することを目的とする。

（従来の技術）Ｎ２−（１−カルボキシ−８−フェニルプロピルニーＬ
−リジン誘導体の製造法としては、既に次式に示す如く
、β−ベンゾイルアクリル酸エチル（至）とＬ−リジン
エステル誘導体（Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リジンベンジルエステル（■））とを触媒量のトリエ
チルアミン存在下、いわゆるマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ
　）付加反応せしめ、ジアステレオマー混合物であるＮ
２−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）　　Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジンベンジルエステル（■）とした後、結晶化操
作によって目的とする立体配置を有するＮ２−　（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニ
ルプロピル）　＋　Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジンベンジルエステル（■−ａ）を得、更にこｎ
をパラジウム炭素を触媒とした接触還元に付してＮ２−
　（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−リジン■とした後、リジン側鎖のアミノ
基を保護するためにクロロ蟻酸ベンジルエステルと反応
せしめ、生成物をシリカゲルクロ）　　マドグラフィー
により精製してＮ２−　（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−８−フェニルプロピル）−Ｎ６−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジン■を得る方法（特開昭５８−１
０８３６４）が知られて（■）　　　　　　　　　　（
Ｖｆｆ）（Ｓ、８）・・・・・・（■−ａ）（Ｒ，Ｓ）・・・・・・（■−ｂ）曹２ ■ （発明が解決しようとする問題点）しかしながら、このＬ−リジンエステル誘導体を用いる
方法では、Ｌ−リジン誘導体のエステル化操作に加え、
エステル化時に使用しｔこ酸と塩を形成したＮ６−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステルの
α−アミノ基部分を遊離化させる操作が必要であり、更
にこのエステル部　　１分は最終的にβ−ベンゾイルア
クリル酸エチルに由来するエチルエステル部分を安定に
保ちつつ選択的に除去可能な基でなければならない！こ
め、自ずからベンジルエステルもしくはｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルなど比較的調製に手間どるエステルに限定さ
れる。まｒこ、リジンは側鎖にアミノ基を有する塩基性
アミノ酸であるため、α位のアミノ基のみ反応せしめる
ためには、８位のアミノ基は通常ペプチド合成に利用さ
れる保護基により保護しておくことが好ましいが、保護
基としてベンジルオキシカルボニル基を用いると、（ｖ
ｌｌ［−ａ）から■への還元反応の際に水素化分解され
て脱離する。

＠を更なる反応に共するためには、リジン残基のεアミ
ノ基部分を保護することが好ましいｒこめ、再びクロロ
蟻酸ベンジルエステルを用いてベンジルオキシカルボニ
ル基の導入を実施しているが、■はりジン残基のε−ア
ミノ基の他、ａ−アミノ基も反応性を有するため副生成
物の生成は避は難い。そのためシリカゲルカラムで精製
して得られる■のＷに対するモル収率は４２％と低調で
あり、Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベ
ンジルエステルからの総合収率も１５．８％と、加工度
の高い原料を使用するにもかかわらず低収率であり、Ｎ
２−（Ｌ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
リジン誘導体の工業的製造法としては操作性および経済
性において種々の難点を有している。

（問題を解決するための手段及び作用効果）本発明者ら
は先に、多くのアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣ
！ＥＩ）に共通の製造中間体として極めて有用なＮ−（
１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニン及びＮ−（１−（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニンを経済的かつ効率的に製造する方法を、特願昭
６０−１９４８３号として特許出願し、さらに各種ＡＯ
ＥＨの合成に効率的に利用するための反応性誘導体とし
て、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニルクロリド−無機酸塩と、
その効率的な製造法を特願昭６０−１８８２４２号とし
て特許出願し、またＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを利用し
て、ＡＣ！ＥＩの１つで優れた効果が期待されているＮ
−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン（エナラプリル
）を経済的かつ効率的に製造する方法を特願昭６０−１
８８２４８号として特許出願した。本発明者らは、これ
ら技術を背景にアンジオテンシン変換酵素阻害剤として
極めて優れた薬効が期待されているＮ２−（１−（Ｓ）
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリン（リジンプリル）の合成中間体として極め
て有用なＮ２−（１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体■及びこ
れを還元してなるＮ２−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体■の簡便かつ
経済性にすぐれ、効率的な工業的製造法を確立すべ（検
討を重ねた結果、−数式（１）〔式中、几１は水素、アルキル基、アラルキル基または
それらの置換体を表わす〕で示されるβ−ベンゾイルア
クリル酸誘導体と、−数式α）〔式中、Ｒ２はアシル型
またはウレタン型保護基を表わす〕で示されるＬ−リジ
ン誘導体とを、Ｌ　−リジン誘導体と当量の塩基を加え
て反応させることにより、極めて高収率にＮ２−（１−
カルボキシ−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−リジン誘導体■が得られること、さらに特定の制御さ
れた反応条件下で反応を行なうことにより新たに生成す
る不斉炭素の立体配置は、目的とする（Ｓ）配置を不用
の（６）配置に比較して極めて優先的に生成させうるこ
とを見い出すと共に、生成物であるＮ２−（１−カルボ
キシ−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジ
ン誘導体を接触水素化分解することにより容易にＮ２−
（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）　−Ｌ−リ
ジン誘導体面を製造できることを明らかにし、本発明を
完成するに至った。本発明を式で示すと下記のようにな
る。

（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　（１）■ Ｃｎ１ｊ几２及び几８は前記と同じ基を表わす〕以下に
本発明の詳細な説明する。

本発明の出発物質の１つであるβ−ベンゾイルアクリル
酸誘導体にはトランス体とシス体が存在するが、トラン
ス体はベンゼンと無水マレイン酸のフリーデルクラフッ
アシル化反応、或いはグリオキシル酸とアセトフェノン
の脱水縮合といった公知の方法により得られるｔｒａｎ
ｓ−β−ベンゾイルアクリル酸をエステル化するなどし
て容易に得られる。またシス体はトランス体を光照射に
より異性化して調製することができる。トランス体及び
シス体いずれの異性体も本発明の付加反応に利用さｎる
が、工業的利用の面からは加工度の低いトランス体が好
ましい。

Ｒ１は、前記の基のうち、接触水素化分解に安定なアル
キル基が、３−オキソ基の接触水素化分解の際にも脱離
しないので化合物（ト）を更に反応に供する際にはとく
に有利である。これらの基としてはメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、　１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１〜Ｃ４程度のアルキ
ル基が使用できる。ベンジル基、ニトロベンジル基、メ
トキシベンジル基は接触水素化分解で脱離するので、こ
の目的にはそぐわない。

もう一つの原料であるＬ−リジン誘導体はＬ−リジンの
α位とε位に２個のアミノ基を有するため、アミノ基を
保護しないで付加反応に使用すると反応は進行するが、
α位のアミノ基が付加反応しｒコ目的物の他にε位のア
ミノ基が反応しｒコ副生成物が多量生成し、目的化合物
の割合は５０％程になる。従ってα位のアミノ基のみ反
応せしめるには、ε位のアミノ基は通常ペプチド合成に
利用される保護基により保護しておくことが好ましい。

この目的に利用される保護基としては、第３ブチルオキ
シカルボニル（ＢＯＣ！　）基、メチルスルホニルエチ
ルオキシカルボニル（ＭＳＯａ　）基、７ミロキシカル
ボニル（ＡＯＯ）基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基といった置換ベン
ジルオキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニ
ル（ＩＢＯＣ）基などのウレタン型保護基、およびトリ
フルオロアセチル基、フォルミル基、フタロイル基とい
ったアシル型保護基などがある。とくにＮ保護基として
、接触水素化分解に対して安定なアシル型保護基やＢＯ
Ｃ基、ＭＳＯＣ基、ＡＯＣ！基、ＩＢＯＣ！基といった
ウレタン型保護基は、３−オキソ基の接触水素化分解の
際にも脱離しないので、化合物（５）を更に反応に供す
る場合、有利である。

εアミノ基を保護しｔこリジンは、他の中性アミノ酸と
同様に両性イオンとして存在し、α−アミノ基はプロト
ン化されているため求核性を有さず、そのままではβ−
ベンゾイルアクリル酸に対して反応性を示さない。一般
に両性イオンとして存在する中性アミノ酸は溶液のｐＨ
によって下記のようにイオン化の状態が変化することが
知られてい〔Ｒはアミノ酸の側鎖を表わす〕 ε−アミノ基を保護したリジンは、塩基を添加すること
によりアニオン化し、アミン成分として働くようになる
。すなわち、この場合実質的に反応しうるのは、ε−ア
ミノ基を保護したリジンと塩基との塩であると考えられ
る。塩基の使用量としては、ε−アミノ基を保護したリ
ジンに対し化学量論的に当量用いることが好ましい。

反応に供する塩基としてはアルカリ金属水酸化物、アル
カリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、四級アン
モニウム水酸化物、アミンまたはアンモニアが挙げられ
る。四級アンモニウム水酸化物としてはテトラメチルア
ンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピ
ルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラア
ミルアンモニウム、テトラヘキシルアンモニウム、テト
ラオクチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニ
ウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、セチルトリメ
チルアンモニウム、デシルトリメチルアンモニウム、エ
チルトリメチルアンモニウム、オクチルトリメチルア″
ンモニウム、フェニルトリメチルアンモニウム、トリメ
チルステアリルアンモニウム、β−ヒドロキシエチルト
リメチルアンモニウム、トリオクチルメチルアンモニウ
ム、テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムなどが
、アミンとしてはメチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ブチルアミン、アミルアミン、ヘキシルアミ
ン、シクロヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチル
アミン、アリルアミン、α−フ二ニルエチルアミン、β
−フェニルエチルアミンなどの一級アミン；ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルア
ミン、シアミルアミン、ジアリルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジアリルアミン、モルホリン、ピペリジン
、ヘキサメチレンイミンなどの二級アミン；トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン
、トリアリルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ。

Ｎ−ジメチル−シクロヘキシルアミンＮ′−テトラメチルエチレンジアミン、４−ジメチルア
ミノピリジンなどの三級アミンが挙げられる。

リジンのε−アミノ基の保護基がこれら塩基に対して安
定である場合は、予めこれら塩基とε−アミノ基を保護
したリジンとを、水またはアルコール類を溶媒として室
温或いは加温下撹拌するといった簡便な操作で塩とした
後、ベンゾイルアクリル酸誘導体と反応させることが可
能である。また、ベンゾイルアクリル酸誘導体とε−ア
ミノ基を保護したリジンの混合物中に、これら塩基を化
学量論的必要量添加して、反応系において、ｉｎｓｉｔ
ｕに塩を形成させながらマイルドに反応させることも可
能である。

β−ベンゾイルアクリル酸誘導体とε−アミノ基を保護
したリジンとを、塩基を使用して反応させるマイケル付
加反応の反応溶媒としては水あるいはメタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノールなどのアルコール類
、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類の
他、ｎ−ヘキサン、アセトニトリルなど、ま１こはこれ
らの混合溶媒を使用することができるが、通常はアルコ
ール−水系溶媒を用いるのが適当である。反応はアルコ
ール−水系溶媒を用いた場合極めてすみやかに進行し、
通常室温上数分ないし１時間円に完結する。

β−ベンゾイルアクリル酸誘導体とＬ−リジン誘導体と
のマイケル付加反応において、目的とする（Ｓｅａ）配
置のＮ２−　（　１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体の生成率を選択的に高
める好ましい条件は、反応試剤の組み合せにより異なる
が、大きく影響を及ぼす要因としては、反応温度、ｐＨ
，Ｌ−リジン誘導体のε−アミノ基の保護基の種類及び
使用する塩基の種類が挙げられる。反応温度は特に限定
さｎず広範囲で行なえるが、生成するＮ２−（１−カル
ボキシ−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リ
ジン誘導体を反応系のようなアルカリ条件下に放置する
と、経時的な生成物の減少あるいはジアステレオマー間
の組成比の変化が認められる場合がある。ジアステレオ
マー間の組成比の変化は反応中にも充分起こり得るため
、（Ｓ，Ｓ）配置の■の生成率を維持するためには通常
反応温度を２５°Ｃ以下、とりわけ１５°Ｃ以下にする
のが好ましい。しかし反応終了後、使用したアルカリ、
四級アンモニウムあるいは弱塩基に対し当量以上の酸、
特に塩酸、硫酸のような鉱酸を加えて系を酸性化すると
生成物の変化は認められなくなり安定し、その後の操作
が容易となる。

Ｎ２−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−）工ニルプ
ロピル）−Ｌ−リジン誘導体の単離は、常法どおり、ア
ルカリを酸で中和後、溶媒を減圧溜去することによって
容易になし得るが、必要とあらば中和後、溶媒を減圧溜
去して溶剤により抽出して単離することも可能である。

また、その塩酸塩や硫酸塩として単離することも可能で
ある。さらに単離しないでそのまま還元作用に移り、Ｎ
２−（ｌ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−り一
リジン誘導体として単離することも可能である。

具体的な例としてｓ　ｔｒａｎＳ−β−ベンゾイルアク
リル酸エチルとε−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
をエタノール−水系で反応させる場合、アルカリ金属水
酸化物、アルカリ土類金属水酸化物としては水酸化リチ
ウ・ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが適してお
り、とりわけ水酸化リチウムを使用すると（ｓ，ｓ）体
／　（Ｒ，　Ｓ　）体＝８　２／１　８という極めて高
い選択性で目的とする（Ｓ，Ｓ）体のＮ　−（１−（Ｓ
）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンを
得ることができる。また反応温度は１０°Ｃ以下にする
とジアステレオマー間の組成比の変化はほとんど認めら
れない。

付加反応後は、反応系に速やかに塩酸、硫酸などの酸を
加え、生成したＮ２−（１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）　　Ｎ６−トリフルオロアセチル−
Ｌ−リジンのアルカリ塩をＮ２−（１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ６−１−リフルオロ
アセチル−Ｌ−リジンあるいはその塩酸塩、硫酸塩に変
換し、常法により安定的に単離できる。ま１こ、反応液
に使用したアルカリに対して当量以上の塩酸または硫酸
を加え、Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−Ｎ６−１−リフルオロアセ
チル−Ｌ−リジンとして単離することなく、次の還元操
作を連続的に実施することもできる。

Ｎ２−（１−カルボキシ−３−オキソ−°３−フェニル
プロピル）−Ｌ−リジン誘導体のＮ２−（１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体への接
触水素化分解は、適当量の酸（硫酸、塩酸、ギ酸など）
の存在下、例えば水、アルコール類、酢酸のような極性
のプロ・トン性溶媒中、穏やかに収率よく進行する。適
当な触媒としてはパラジウム、ラネーニッケル等が挙げ
られる。Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フェニル）−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−
リジンの場合、エタノール等のアルコールを溶媒とし、
酸の存在下、触媒としてパラジウムカーボンを適当量加
え、０°Ｃ〜６０°Ｃ１好ましくは５　”０〜４０°Ｃ
で水素添加し、数時間〜２４時間反応させることにより
ほぼ定量的にＮ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｎ６−１−リフルオロアセチル−Ｌ−リジン
に変換することができる。還元反応終了後は、触媒を分
離後、アルカリで酸を中和し、溶媒を除去後、抽出等の
操作により容易に単離することが可能であり、必要であ
ｎば再結晶操作により目的とする（Ｓ、Ｓ）配置の化合
物を得ることも可能である。

以上のようにして得られるＮ２−（１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体とりわけＮ２
−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体は、酸クロリド法、ＮＣＡ法、活性
エステル法、混合酸無水物法など通常ペプチド合成に用
いられる公知の方法により容易にリジンプリル誘導体へ
と導くことが可能である。

（発明の効果）以上の説明で明らかな如く、本発明は抗高血圧剤として
その将来性が注目されているＮ２−（１−（Ｓ）−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プ
ロリン（リジンプリル）の合成中間体として極めて有用
なＮ２−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−リジン誘導体、とりわけその光学活性
体であるＮ２−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体及びこれ
らを還元してなる化合物を安価にかつ高収率に与えるも
のであり、リジンプリルの経済的かつ効率的な工業的製
造に極めて有利な方法を提供するものである。

（実施例）以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、もとより本
発明はこれに限定されるものではない。

定量分析は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
によって実施した。前記しｒこ如く、Ｎ２−（１−カル
ボキシ−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リ
ジン誘導体はアルカリ性で若干不安定で、（Ｓ、Ｓ）ｉ
は（Ｒ，Ｓ）体に熱力学的に変換しやすいことから、被
検液は充分酸性化して組成変化を停止した後、分析に供
しｒこ。まｔこ分析には原則として下記条件を使用し、
（Ｓ、　Ｓ）体、（Ｒ，Ｓ）体を完全に分離定量し１こ
。但しＮ２−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体の極性に応じ、移動
相の溶媒比は適宜調整して使用した。

カラム：　Ｆｉｎｅｐａｋ　ＳＩＬ　Ｃｔｓ−ｓ　　（
日本分光■製）４．６ｍ＊ＩＤｘ２５０ｍＩＩ移動相：　６０　ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２，５）　／
７セトニトリル＝７５／　２５　（ｖ／ｖ　）流速：１
，２肩１　／ｍｉｎ検出：　２１０　ｎｍ内部標準：５−ベンジルヒダントイン実施例１ｔｒａｎｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチル（以下ｔ
−ＥＢＡとする）４０．８９をエタノール／水＝３／１
の溶液２．　Ｏｔｔｔｔに溶解し、これにＮ６−トリフ
ルオロアセチル−Ｌ−リジン（以下Ｌ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ
）とする）４８．４ｑを加えｒこ懸濁液に表１に示すア
ルカリ金属水酸化物（０，２ｍｍｏｌｅ　）またはアル
カリ土類金属水酸化物（０，ｉ　ｍｍｏｌｅ　）を含む
水溶液あるいは懸濁液０．２　ｔｅｌを、水冷下、迅速
に加えて、そのまま３０分間撹拌後、酸を添加して反応
を停止させて、ＨＰＬＯにて生成物の分析を実施し、以
下に示すようなＮ２−（１−エトキシカルボニル−ａ−
、ｔキソ−３−フェニルプロピル）　　Ｎ６−トリフル
オロアセチル）−Ｌ−リジンの生成を認めｒこ。

表　　　１実施例２ｔ　ｒａｎ　ｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチル（以
下、ｔ−ＥＢＡとする）２０４．０〜とＮ６−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジン２５４．０’１９と水−Ｅｔ
ＯＨ５，０肩ｔとからなる懸濁液に、表２に示す各種ア
ミン１．０　ｍ　ｍｏｌｅ　　をＯｏＣにおいてマグネ
チツクメターラーで撹拌しながら瞬時に添加し、そのま
ま６０分間撹拌後、酸を添加して反応を停止させて、Ｈ
ＰＬＯにて生成物の分析を実施し以下に示すようなＮ２
−（１−エトキシカルボニル−３−、ｔキソ−ａ−フェ
ニルプロピル）−Ｎ”　トＩＪフルオロアセチルーＬ−
リジンの生成を認めた。

表　　　２表　　２　　（続き）実施例３ｔ−ＥＩ３Ａ４０．８ダをエタノール／水＝３／１の溶
液２．０　ｍｌに溶解し、これにＬ　−Ｌｙｓ　（’Ｉ
’ｆａ　）４８．４ｆｆ！９を加えた懸濁液に表３に示
すアルカリ金属水酸化物（０，２ｍｍｏｌｅ）を含む水
溶液０．２　ｍｌを水冷下または２０”Ｃにおいて迅速
に加え、そのまま３０分間撹拌後、実施例１と同様に操
作して生成物の分析を実施し、以下に示すようなＮ２−
（１−ニトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニル
プロピル）　−Ｎ６−１−リフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジンの生成を認めｔこ。

表　　　３実施例４ｔ−ＥＢＡ２．４ＦＭをエタノール／水＝３／１の溶液
５０．０　ｚｌに溶解し、こｎにＬ　−Ｌｙｓ　（Ｔｆ
ａ）２．４２１を加えて懸濁し、３０℃に加温した。こ
ｎに炭酸カリウム２，４５１を迅速に加え、そのまま撹
拌を続けｒコ。２０分後、反応液はほぼ均一となり、６
０分後、濃塩酸Ｌ６７ｔｐｔｌを加えて反応を停止しＨ
ＰＬＣｊによる分析を実施してＮ２−（１−エトキシカ
ルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）　　Ｎ
６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン８．４８１の生
成を認めた。また生成したジアステレオマーの比は（Ｓ
、Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝６１．０／３９．０であった
。次に、この反応液の溶媒を減圧溜去し、得られた残渣
にエタノール５０ｚｌを加え、水冷下、撹拌しながら２
．５　Ｎ　−ＮａＯＨ４、Ｏｍｌを徐々に加えた後、室
温下、溶媒を減圧溜去した。残渣に酢エチを加えて抽出
し、濾過後、酢エチ抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧濃縮し、これにエーテル−ｎ−ヘキサン
を加えて結晶化させ、Ｎ２−（１−エトキシカルボ二ル
ー３−オキソ−３−フェニルプロピル）　　Ｎ６−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン３．０８Ｆを得た。（（
Ｓ、Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝６０．５／８９．５）。

実施例５ｔ−ＥＢＡ８１．６Ｆをエタノール／水＝３／１の溶液
１．０１に溶解し、これにＬ　−Ｌｙ−ｓ　（’［’ｆ
ａ　）４Ｂ、４ｆを加えて懸濁し、氷冷して内温３°Ｃ
迄冷却した。こｎにＮ　−ＬｉＯＨ水溶液２００．０ｒ
ａｌヲ撹拌下２０分間で滴下し、滴下終了後、さらに４
０分間撹拌を続けた。濃塩酸８８．８ｙｘｌを添加して
反応を停止し、ＨＰＬＯによる分析を実施し、Ｎ２−（
１−エトキシカルボニル−８−オキソ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン８
４．９９の生成を認めｔこ。（（Ｓ、　Ｓ）体／ＣＲ，
Ｓ）体＝　７８．０／２２．０　、）。この反応液を実
施例４と同様に処理し、Ｎ２−（１−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ６−）リ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン７５．８ｇを結晶として
得１こ。（（Ｓ、Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝７９．０／２
１．０　）。

１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　０ＤＯＩＢ　＋ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：δ（ｐｐｍ）；１．１５〜１．４　（ｔ、
　８Ｈ）、０．９〜１．９　（ｍ、　６Ｈ）、３．０〜
８．５５（ｍ、５Ｈ）、８．６〜８．８５（ｍ、ＩＨ）
、８．９５〜４．８（ｑ、２Ｈ）、７．８〜８．１　（
ｍ、　５Ｈ）、８．１８〜８．５３　（ｍ。

ＩＨ）ＩＲ（ｎ　　、ＫＢｒｄｉｓｋ）：　　８８７５，２９
５０，１７１０゜１６８０．１６００，１５５０，１２
１０，１１８５．６９０〔α）２５＝＋２８．７°（０
＝　１．０．　Ｎ−ＨＣ！ｌ）実施例６ｔ−ＥＢＡ４０．８１をエタノール５００＋＋ｔｔに溶
解し、これにｒ、　−Ｌｙｓ　（Ｔｆａ）　４８．４　
ｆを加えて懸濁し、内温を一５℃迄冷却した。これにＮ
−ＬｉＯＨ水溶液２００．０＋ｔを撹拌下１５０分間で
連続添加し、添加終了後、さらに３０分間撹拌を続けｒ
こ。

内温は反応中−５℃に保った。これに濃塩酸８３．３ｔ
ｔｔｌを添加して反応を停止し、ＨＰＬＯによる分析を
実施し、Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−８−フェニルプロ２ル）−Ｎ’−トリフルオロアセチ
ル−Ｌ−リジン８１．４Ｆの生成を認めた。（（Ｓ、　
Ｓ）体／ＣＲ，Ｓ）体＝８２．１／１７．９）。

この反応液を実施例４と同様に処理し、Ｎ２−（Ｌ−エ
トキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル
）−Ｎ６−）リフルオロアセチル−Ｌ　−リジン６５．
０ｇを結晶として得た。（（Ｓ、Ｓ）Ｋ／（Ｒ，Ｓ）体
＝８１．９／１８．１　）。

実施例７エタノール５００ｙ／に濃塩酸１８．１ｍ／を加え、こ
れに実施例６で得たＮ２−（１−エトキシカルボニル−
３−オキソ−３−フェニルプロピル）　　Ｎ６−トリフ
ルオロアセチル−Ｌ−リジン８５．Ｏｆを加えて溶解し
、これに１０％パラジウムカーボン１０、！Ｍを加えて
４０“Ｃ１常圧下で水素添加を実施した。反応後、触媒
を吸引濾過し、このエタノール溶液を水酸化ナトリウム
でｐＨ４，５に調整した後、水を加え、減圧濃縮してエ
タノールを溜去し、水に置換した。析出した白色結晶を
濾過してＮ２−（１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）　　Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジン８２．Ｏｆを得た。（（Ｓ、Ｓ）体／（几、Ｓ）体
＝８１．９／１８．１　〕。これを〕水−エタノーから
再結晶してＮ２−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）　　Ｎ６−トリフルオロアセチ
ル−Ｌ−リジンを得ｒこ。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ８）　：δ（ｐ
ｐｍ）　；　１．２〜１．４８（ｔ、８Ｈ）、１．４２
〜２．２５　（ｍ、　８Ｈ）、２．５〜２．８５　（ｍ
。

２Ｈ）１．８．０〜８．５５　（ｍ、　４Ｈ）、４．０
５〜４．８５　（ｑ、　２Ｈ）、６．９〜７．４　（ｍ
、　５Ｈ）ＩＲ（ＣＩＰＩ　、ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）：　３３２０，
１７４０，１７００゜１６１５．１２０５，１１７０，
７５０，７００ｍｐ　　　１３５．５〜１３７．０℃ 〔α、１２５＝＋７．８°（Ｃ＝２．０　、ＥｔＯＨ）
実施例８ｔ−ＥＢＡ８．１６Ｆをエタノール１００＋＋＋／に溶
解し、これにＬ　−Ｌｙｓ　（Ｔｆａ）　９．６９　ｆ
’を加えて懸濁し、−５°Ｃに呆ちながらＮ　−Ｌｉｏ
ｎ水溶液２０．０ｍｌを撹拌下１５０分間で連続添加し
１こ。添加終了後、さらに３０分間撹拌を続けた後、濃
塩酸１０．０ｍｌを加えて反応を停止した。これにエタ
ノール１３０ｍ／、１０％パラジウムカーボン５．０１
を加えて４０°Ｃ１常圧下で水素添加を実施した。反応
後、触媒を除去し、実施例７と同様に処理してＮ２−（
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ
６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン１４．１ｆを得
ｆこ。（（Ｓ、Ｓ）不／（Ｒ，、Ｓ）体＝８２．０／１
８．０　、ｌ。

実施例９ｔ−ＥＢＡ４．０８Ｆをエタノール／水＝１０／１の溶
液５０ａｘｅに洛解し、これにＮ６−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジン（Ｌ−Ｌｙｓ（ｚ））　５．　Ｏ
ｆを加えて懸濁し、室温下、水酸化リチウム・１水塩０
．７５ｆを瞬時に添加し、そのまま１時間撹拌を続けた
。反応終了後、濃塩酸５．９４ｍ１を加え、１０％パラ
ジウムカーボン２．Ｏｆを加えて４０”Ｃ１常圧下で水
素添加を実施した。反応後、触媒を除去し、水酸化ナト
リウムでｐＨ８，９に調整後、溶媒を減圧溜去し、残留
物にエタノールを加えて抽出を行ない、不溶物を濾過に
より除去しｒこ。炉液のｐＨを塩酸で４．６に調整し、
減圧濃縮して得られた残留物をエーテルで結晶化させ、
Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−リジン・塩酸塩４．０ｙを得た。

特許出願人　　鐘淵化学工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素、アルキル基、アラルキル基また
はそれらの置換体を表わす〕で示されるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体と、一般式
（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾２はアシル型またはウレタン型保護基を表
わす〕で示されるＬ−リジンの誘導体とを、（II）と当量の塩
基を使用して反応させることを特徴とする、一般式（I
II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ〕で示されるＮ＾２−（１−カルボキシ−３−オキソ−３
−フェニル）−Ｌ−リジン誘導体の製造法。
（２）塩基として、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、四級アンモニウ
ム水酸化物、アミンまたはアンモニアを用いる特許請求
の範囲第１項記載の製造法。
（３）Ｌ−リジン誘導体としてＮ＾６−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジンを、β−ベンゾイルアクリル酸誘導
体としてｔｒａｎｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチル
を用いる特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造
法。
（４）水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムを使用してＮ＾６−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジンとｔｒａｎｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチ
ルとを反応せしめ、Ｎ＾２−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
リジンを優先的に合成する特許請求の範囲第１項乃至第
３項の何れかの項記載の製造法。
（５）付加反応後、当量以上の鉱酸を添加し生成物を安
定化させる特許請求の範囲第１項乃至第４項の何れかの
項記載の製造法。
（６）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素、アルキル基、アラルキル基また
はそれらの置換体を表わす〕で示されるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体と、一般式
（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾２はアシル型またはウレタン型保護基を表
わす〕で示されるＬ−リジンの誘導体とを、（II）と当量の塩
基を使用して反応させ、生じる一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ〕で示される
Ｎ＾２−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フェニル
）−Ｌ−リジン誘導体を接触水素化分解した後、一般式
（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｒ＾１は前記と同じ、Ｒ＾３は水素もしくはＲ
＾２と同じ基を表わす〕で示されるＮ＾２−（１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−リジン誘導体を製造する方法。
（７）Ｎ＾２−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−Ｎ＾６−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジンを接触水素化分解して、Ｎ＾２−（１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ＾
６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンに変換する特許
請求の範囲第６項記載の製造法。
（８）Ｒ＾１がアルキル基であり、Ｒ＾２がアシル型保
護基であり、Ｒ＾３がＲ＾２に同じである特許請求の範
囲第６項記載の製造法。
（９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２はアシル基、Ｘ、
Ｙは各々水素原子か、一緒に酸素原子を表す〕で表わさ
れるＮ＾２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−リジン誘導体。