DK152208B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-phenylamino-phenyl-eddikesyreamider med den almene formel

(I) hvori R^ betyder hydrogen, C^_^-alkyl, C^_^-alkoxyf fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, R2 betyder hydrogen, C^_^-alkyl, C^_^-alkoxy, fluor, chlor, brom eller trifluor-methyl, Rg betyder hydrogen, C^_^-alkyl, C^_^-alkoxy, fluor, chlor eller brom, R^ betyder hydrogen, C-^-alkyl, alkoxy, fluor, chlor eller brom, Rg betyder eventuelt ud . over gruppen Rg med hydroxy, C1_4~alkoxy, mercapto, C^^-alkylthio, carboxy, C^_4~alkoxycarbonyl, carbamoyl, amino, guanidino, eventuelt med hydroxy monosubstitueret phenyl, imidazolyl eller indolyl monosubstitueret C^_4-alkylen-eller C^_4~alkylidengruppe, som indeholder Rg, Rg og hver for sig betyder hydrogen eller sammen eventuelt med hydroxy monosubstitueret 1,3-propylen, og gruppen med formlen -C(=0)-Rg (la) betyder carboxy, C^^-alkoxycarbonyl, carbamoyl eller substitueret carbamoyl med formlen -C(=0)-N(R^)-r|(r|)-C-(=0)-Rg (Ic), hvori Rg, Rg og R^ har de ovenfor anførte betydninger for henholdsvis Rg, Rg og R^, og gruppen -C(=0)-Rg betyder carboxy, C^^-alkoxycarbonyl eller carbamoyl, i form af optiske isomerer eller vilkårlige eller racemiske blandinger deraf, eller farmaceutisk anvendelige salte af sådanne forbindelser med saltdannende egenskaber.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel

(IV) hvori R^, R2,. R2 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med en forbindelse med den almene formel

(Ha) h^rori Rg, Rg, R^ og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller et derivat deraf, idet eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, som ikke deltager i reaktionen, kan foreligge på beskyttet form, eller b) kondenserer en forbindelse med den almene formel

(IX) eller et salt deraf med en forbindelse med den almene formel

(X) eller med et salt deraf, hvor en af grupperne Y1 og Y2 betyder en primær aminogruppe og den anden en med anilino ombyttelig fraspaltningsgruppe, R^, R2, Rg, R^, Rg, Rg, R^ og Rg har de ovenfor anførte betydninger, og hvori eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, der ikke deltager i reaktionen, kan foreligge på beskyttet form, og, om nødvendigt, i en fremstillet forbindelse omdanner beskyttede funktionelle grupper til de frie funktionelle grupper og, om ønsket, i en fremstillet forbindelse med formlen I hydrolyserer C^_^-alkoxycarbonyl eller carbamoyl med formlen la og/eller som substituenter i Rg og/eller i gruppen med formlen Ic til carboxy, eller omdanner carboxy eller C^^-alkoxycarbonyl med formlen -C(=0)-Rg (la) og/eller som substituent i Rg til carbonyl ved omsætning med ammoniak eller omesterificerer en C-^-alkoxycarbonylgruppe med formlen -C(=0)-Rg (la) og/eller som substituent i Rg til en anden C^_^-alkoxycarbonylgrup-pe og/eller, om-ønsket, omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse eller til et andet farmaceutisk anvendeligt salt eller omdanner en fremstillet fri forbindelse til et farmaceutisk anvendeligt salt og/eller, om Ønsket, adskiller en dannet isomerblanding til de enkelte isomerer.

Gruppen med formlen “N(R^)-Rg(Rg)-C(=0)-Rg (Id)

svarer til en aminogyreforbindelse eller en peptidforbindelse med formlen (II) og i første række en tilsvarende α-aminosyreforbindelse, såsom selve syren eller en ester eller et amid deraf, henholdsvis et af de tilsvarende α-aminosyreforbindelser sammensat peptid, såsom et dipeptid eller tripeptid. Derved sker bindingen til 2-diphenylamineddikesyredelen af forbindelsen med formlen I fortrinsvis over α-aminogruppen i en a-aminosyre, men kan dog også ske over en eventuelt yder- ligere tilstedeværende aminogruppe. Foretrukne som rester af aminosyreforbindelser med formlen II eller af aminosyrer, der egner sig til dannelse af en peptidforbindelse med formlen II, er rester af sådanne aminosyrer, hvortil der i den genetiske kode er information til proteinbiosyntese, dvs, af aminosyrer, der forekommer i naturlige peptid- eller proteinstoffer, hvorved sådanne aminosyrer kan foreligge i DL-, men også i D- eller L-form, hvorved fortrinsvis i det mindste den til gruppen med formlen -N(Ry)-Rg (I^)-C(=0)-svarende aminosyre har D-konfiguration.

I det ovenstående såvel som i det følgende har de almene begreber følgende betydning: C^_^-Alkyl er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl.

C^_4~Alkoxy er f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isoprop-oxy eller n-butoxy.

C^^Alkylen med formlen -R^(Rg)- (Ib), hvori Rg betyder hydrogen, er f.eks. ethylen, 1,2- eller 1,3-propylen eller 1,4-butylen, medens tilsvarende C^_g-alkyliden f.eks. er methylen, ethyliden, n-propyliden, isopropyliden, n-butyliden, isobutyliden, 2-methyl-n-butyliden eller iso-pentyliden.

C-j^-Alkylthio er især methylthio, endvidere også ethyl-thio.

C^^-Alkoxycarbonyl er f.eks. methoxycarbonyl eller ethoxy-carbonyl, endvidere n-propoxycarbonyl eller isopropoxy-carbonyl.

Blandt de substituerede C-^-alkylen og især substituerede C^_4-alkylidengrupper med formlen -R5(Rg)- (Ib), hvori Rg er hydrogen, skal især nævnes hydroxy-C^_4~alkyliden, i første række 2-hydroxyethyliden eller 2-hydroxypropyliden, mercapto- eller C^^-alkylthio-C-^-alky liden, fortrinsvis 2-mercaptoethyliden eller 3-methylthiopropyliden, carboxy-C-^-alkyliden, i første række 2-carboxyethyliden eller 3-carboxypropyliden, carbamoyl-C1_4-alkyliden/ især 2-carba-moylethyliden eller 3-carbamoylpropyliden, amino-C^_4-alky-liden, fortrinsvis 3-aminopropyliden eller 5-aminopentyliden, guanidino-C^__4-alkyliden, i første række 4-guanidino-butyliden, eventuelt i phenylgruppen med hydroxy monosubstitueret phenyl-C^_4-alkyliden, især 2-phenylethyliden eller 2-(4-hydroxyphenyl)-ethyliden, imidazolyl-C^_4~ alkyliden, i første række 2-(4-imidazolyl)-ethyliden, og indolyl-C^^-alkyliden, fortrinsvis 2-(3-indoly1)-ethyliden, endvidere phenyl-C1_^alkylen, f.eks. 1-phenylethylen.

Såfremt gruppen R^ i formlen -R^'(I^)- (Ib) er forskellig fra hydrogen og i en forbindelse med formlen I sammen med gruppen betyder en eventuelt hydroxysubstitueret 1,3-propylengruppe, danner grupperne R^, Rg og R^ sammen med nitrogenatomet fortrinsvis en 1,2-pyrrolidinylengruppe, dvs.

at i et sådant tilfælde er R‘ fortrinsvis methylen.

5

Forbindelserne med formlen I med saltdannende egenskaber kan foreligge i fri form eller i form af deres farmaceutisk anvendelige, ikke-toksiske salte. Forbindelser med formlen I med sure saltdannende grupper, især med frie carboxylgrupper, kan danne salte med baser, såsom alkalimetal- eller jord-alkalimetalsalte, især natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalte, endvidere ammoniumsalte samt salte med organiske baser, såsom med egnede aminer, f.eks. ethylamin, tri-ethylamin, ethanolamin, diethanolamin, diethylaminoethanol, ethylendiamin, benzylamin, procain, pyrrolidin, piperidin, morpholin, 1-ethyl-piperidin eller 2-piperidinoethanol. Forbindelser med formlen I med basiske saltdannende grupper, især med amino- og guanidinogrupper, kan danne syreadditionssalte, bl.a. med uorganiske syrer, såsom hydrogen-halogenider, f.eks. hydrochlorid eller -bromid, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med organiske syrer, såsom aliphatiske, cycloaliphatiske, aromatiske eller hetero-cycliske carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, as-corbin-, malein-, hydroxymalein-;, fumar-, 4-hydroxybenzoe-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, embon-, methansulfdn-, ethan-sulfon-, 2-hydroxyethansulfon-, ethylensulfon- eller toluen-sulfonsyre. Forbindelser med formlen I med en sur og en basisk saltdannende gruppe kan også foreligge i form af de indre salte.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan foreligge i form af blandinger af isomere, såsom racemater eller af rene isomere, f.eks. antipoder.

De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske, især anti-inflammatoriske og analgetiske egenskaber. Den anti-inflammatoriske virkning kan påvises, f.eks. hos rotter ved hjælp af den i dosisområdet fra ca. 1 til 10 mg/kg p.o. tydelige virkning i kaolin-poteødemtesten ifølge Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967), og ved hjælp af den i dosisområdet fra ca. 10 til 30 mg/kg p.o. tydelige virkning i adjuvansarthritis-modellen ifølge Pharmacology 2, 288 (1969), samt in vitro ved hjælp af hæmningsvirkningen på prostaglan-dinsyntesen ud fra arachidonsyre med oksesædblæreenzymer i koncentrationsområdet fra ca. 50-200 mg/1. Den analgetiske virkning viser sig f.eks. i Writhing-systemet hos mus ifølge Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959), i dosisområdet fra ca. 100 mg/kg p.o.

Det har desuden vist sig, at forbindelserne med formlen I, især sådanne, hvori i det mindste den til gruppen -N (Ry )-R^ (Rg)-C (=0) - svarende aminosyre har D-konfiguration, udmærker sig ved en relativ ringe toksicitet og især en god gastrointestinal forligelighed, hvilket kan påvises ved hjælp af standardforsøg.

De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes som antiphlo-gistika, f.eks. til behandling af rheumatiske, arthritiske og andre med betændelser forbundne sygdomme eller som analgetika, f.eks. til behandling af smertetilstande.

Det er kendt, at diphenylamin-2-eddikesyrer har antiphlogi-stiske samt analgetiske virkninger. I sammenligning med disse kendte syrer viser forbindelserne med formlen I analoge antiphlogistiske og noget ringere analgetiske virkninger. Forbindelserne med formlen I har en væsentlig lavere toksicitet og en bedre forligelighed. Fra SE-fremlæggelsesskrift nr. 346.308 kendes endvidere simple amider af nævnte di-phenylamin-2-eddikesyrer. I forhold til disse kendte forbindelser har forbindelserne med formlen I, især sådanne, hvori i det mindste den til gruppen med formlen -N(R^)-Rj- (Rg)-C (=0)- svarende aminosyre har D-konfiguration, en væsentligt stærkere antiphlogistisk virkning, hvilket fremgår af nedenstående forsøgsresultater.

Sammenligningsforsøg gennemføres med adjuvans-arthritis hos rotter under anvendelse af fremgangsmåden ifølge B. B. New-bould, Brit. J. Pharmacol. 21, 127 (1963). Der anvendes følgende forsøgsforbindelser: L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-gluta-min-natriumsalt (I), D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-gluta-min-natriumsalt ' (IV) , D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-aspa-raginsyre-natriumsalt (II), L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-gluta-minsyre-natriumsalt (III), L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-serin (V) og L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyll-gluta-minsyredimethylester (VI).

Som sammenligningsforbindelse anvendes 2-[(2,6-dichlorphenylamino) -phenyl]-eddikesyre-N-methylamid (VII), som er kendt fra SE-fremlæggelsesskrift nr. 346.308. Resultaterne er anført i nedenstående tabel.

Tabel

Forsøgs- Dosis Reduktion af ED^Q

forbindelse [mg/kg p.o,] rottspoteødam _i %_[mg/kg p.o.] I 0,3-10 20-45 1-3 II 0,3 - 10 34-50 1 III 0,3 - 10 30-52 1 IV 0,03 - 3 20-55 0,1 V 0,3 - 10 27 - 51 2,5 VI 0,3 - 10 18-46 3 VII 0,3 13 1 13 »10 3 8 10 24

Det fremgår af forsøgsresultaterne, at forbindelserne (I), (III), (V) og (VI) har en subkronisk-antiinflammatorisk virkning, som er mindst 3-10 gange større end virkningen af den kendte forbindelse (VII), og at forbindelserne (II) og (IV) har en virkning, som er 10-100 gange større end virkningen af den kendte forbindelse (VII).

I de ovennævnte foretrukne forbindelser er de til gruppen med formlen -N(R^)-R^(R^)-C(=0)-Rg svarende aminosyreforbin-delser eller peptidforbindelser i første række sådanne, hvortil der i den genetiske kode er information til proteinbiosyntesen, dvs. aminosyrer, der forekommer i naturlige peptid- eller proteinstoffer, idet sådanne aminosyrer kan foreligge i DL-, men også i D- eller L-form, idet fortrinsvis i det mindste den til gruppen med formlen -N(R^)-Rg(Rg)-C(=0)- svarende aminosyre har D-konfiguration.

Ved fremgangsmåde a) kan om ønsket eller nødvendigt i reaktionen ikke deltagende, eventuelt i forbindelsen med formlen Ila tilstedeværende funktionelle grupper være forbigående beskyttet og samtidig eller senere atter frigøres. Egnede beskyttelsesgrupper til funktionelle grupper beskrives indgående i de nedenfor omtalte publikationer. Som beskyttelsesgrupper kan f.eks. til carboxylgrupper anvendes f.eks. forestrede grupper, især lavalkyl, f.eks. benzyl eller benz-hydryl, og til hydroxyl- og mercaptogrupper især acylgrupper, såsom lavalkanoyl- f.eks. acetyl- eller aroyl-, f.eks. benzoylgrupper, eller fremfor alt grupper, der kan afledes af kulsyreforbindelser, såsom benzyloxycarbonyl, lavalkoxy-carbonyl, f.eks. ethoxycarbonyl eller tert-butoxycarbonyl, endvidere eventuelt f.eks. med nitro, lavalkoxy, såsom methoxy, eller halogen, f.eks. chlor, substitueret benzyl, eller tetrahydropyranylgrupper.

Omsætningen af en syreforbindelse med formlen IV med en aminforbindelse med formlen Ila kan ske ved de f.eks. i peptidkemien sædvanlige metoder. Der henvises i denne sammenhæng f.eks. til Schroder og Lubke, The Peptides, bd. I og II (Academic Press, 1965), Lubke, Schroder og Kloss,

Chemie und Biochemie der Aminosåuren, Peptide und Proteine, bd. I og II (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974), og Wunsch, Synthese von Peptiden, bd. XV/1 af Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).

Man kan således anvende den såkaldte anhydridmetode, hvorved man omsætter et eventuelt in situ fremstillet anhydrid af en syre med formlen IV med aminforbindelsen med formlen Ila. Anhydridmetoden gennemføres især under anvendelse af blandede, endvidere også af symmetriske anhydrider, f.eks. af anhydrider med uorganiske syrer, såsom af syrehalogenider, især af syrechlorider (som man f.eks. kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV med thionylchlorid, phosphor-pentachlorid eller oxylylchlorid; syrechloridmetoden), af azider (som man f.eks. kan opnå af en ester af en syre med formlen IV over det tilsvarende hydrazid og behandling .af dette med saltpetersyrling; azidmetoden) , af anhydrider med kulsyrehalvderivater, såsom kulsyre-lavalkylhalvestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV med halogen-, såsom chlormyresyre-lavalkylestere; metoden med blandede O-alkylkulsyreanhydrider), eller af anhydrider med dihalogeneret, især dichloreret phosphorsyre, henholdsvis med phosphorsyrlingdiestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV med phosphoroxy-chlorid, chlorphosphorsyrlingdiestere, såsom 1,3-butylendioxy-chlorphosphit, eller diphosphorsyrlingdiestere, såsom di-phosphorsyrlingtetraethylestere; phosphoroxychloridmetoden og dens kendte modifikationer). Endvidere kan man også anvende anhydrider med organiske syrer, såsom blandede carboxylsyreanhydrider (som man f.eks, kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV med phenyleddikesyre-, pivalinsyre- eller trifluoreddikesyrechlorid, metoden med blandede carboxylsyreanhydrider), eller symmetriske anhydrider (som man f.eks. kan opnå ved kondensation af en syre med formlen IV under tilstedeværelse af et carbodiimid, såsom Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, eller af 1-diethylamino-propyn; metoden med symmetriske anhydrider).

Man kan endvidere anvende metoden.med aktiverede estere, hvorved man omsætter en eventuelt in situ fremstillet aktiveret ester af en syre med formlen IV med aminforbindelsen med formlen Ila. Derved anvender man som aktiverede estere f.eks. ved det forbindende carbonatom i den foresterende gruppe umættede estere, f.eks. forbindelser af vinylester-typen, såsom egentlige vinylestere (som man f.eks. kan opnå ved omestring af en ester af en syre med formlen IV med vinylacetat; metoden med aktiverede vinylestere), carb-amoylvinylestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af syren med formlen IV med et isoxazoliumreagens, f.eks. 2-ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat; 1,2-oxazolium- eller Woodward-metoden), eller 1-lavalkoxy-vinylestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af syren med formlen IV med en lavalkoxy-acetylen, f.eks. ethoxyacetylen; ethoxy- acetylen-metoden). Endvidere kan man anvende estere af amidinotypen, såsom N,N'-disubstituerede amidinoestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV, som man ved anvendelse af et syreadditionssalt, f.eks. hydrochloridet, af en aminkomponent med formlen II, også kan anvende i form af et salt, såsom et ammonium-, f.eks. benzyltrimethylammoniumsalt, med et egnet N,N1-disubstitueret carbodiimid, f.eks. N^'-dicyclohexyl-carbodiimid; carbodi-imid-metoden) eller Ν,Ν-disubstituerede amidinoestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV med et Ν,Ν-disubstitueret cyanamid, f.eks. N,N-diethyl-cyanamid, Ν,Ν-diphenylcyanamid eller N,N-dibenzylcyanamid; c.yanamid-metoden) .

Foretrukne som aktiverede estere er ary lestere (som man f.eks. kan opnås ved behandling af en syre med formlen IV med en med elektrontiltrækkende substituenter egnet substitueret phenol, f.eks. 4-nitrophenol, 4-methylsulfonylphenol, 2,4,5-trichlor-phenol, 2,3,4,5,6-pentachlor-phenol eller 4-phenyldiazophenol, under tilstedeværelse af et egnet kondensationsmiddel, såsom 2-ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, eller ved omestring, f.eks. ved behandling af en syre med formlen IV med en til omestring egnet arylester, f.eks. trifluoreddikesyre-4-nitrophenylester, om nødvendigt under tilstedeværelse af en egnet omestringskatalysator, f.eks. pyridin; metoden med aktiverede arylestere).

Andre aktiverede estere er bl.a. cyanmethylestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV med chloracetonitril under tilstedeværelse af en base; cyanmethy lester-metoden) , thioestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV med eventuelt, f.eks. med nitro, substituerede thiophenoler, bl.a. ved hjælp af 1,2-oxazolium- eller Woodward-metoden; metoden med aktiverede thiolestere) eller aminoestere (som man f.eks. kan opnå ved behandling af en syre med formlen IV med en N-hydroxy-amino-forbindelse, f.eks. N-hydroxy-succinimid, N-hydroxy-piperidin, N-hydroxy-phthalimid, 8-hydroxy-guinolin eller l-carboxy-2-hydroxy-l,2-dihydroquinolin, f.eks. ved 1,2-oxazolium- eller Woodward-metoden; metoden med aktiverede N-hydroxyestere).

Endvidere kan man anvende metoden med cycliske amider, især omsætning af amider af syren med formlen IV med 5-leddede diazocycliske forbindelser med aromatisk karakter, såsom tilsvarende imidazolider (som man f.eks. kan opnå ved behandling af syren med Ν,Ν'-carbonyldimidazol; imidazol-idmetoden), eller pyrazolider (som man f.eks. kan opnå gennem syrehydrazidet ved behandling med acetylacetone; pyr-azolid-metoden), med en aminforbindelse med formlen II.

Ved omsætningen af en syreforbindelse med formlen IV eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med en aminforbindelse med formlen Ila eller med et derivat deraf, kan man om nødvendigt eller ønsket arbejde under tilstedeværelse af et egnet kondensationsmiddel, såsom et tilsvarende basisk middel, f.eks. en organisk base, såsom en trilavalkylamin, f.eks. triethylamin eller diisopropyl-ethyl-amin, eller en aromatisk eller heterocyclisk base, f.eks. pyridin eller en blanding af basiske midler, sædvanligvis under tilstedeværelse af et egnet opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding og om nødvendigt under.afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 120°C, endvidere om nødvendigt i en lukket beholder, eventuelt under tryk og/eller i en intergas-, f.eks. en nitrogenatmosfære.

Udgangsstofferne er kendte og kan fremstilles på i og for sig kendt måde, eventuelt in situ. Således kan man f.eks. anvende en aminforbindelse med formlen Ila i form af et syreadditionssalt, såsom et hydrohalogenid, f.eks. et hydro-chlorid, og deraf under tilstedeværelse af et egnet basisk middel, f.eks. en uorganisk metalbase eller en organisk base, såsom en egnet amin, f.eks. en trilavalkylamin, såsom triethylamin eller diisopropyl-ethylamin, frigøre den frie aminforbindelse med formlen IIa.

Ved fremgangsmåde b) er den med anilino udskiftelige fraspaltelige gruppe f.eks. et halogenatom med atomnummer 17 til 53, især iod.

Kondensationen af forbindelser med formlen IX og X ifølge fremgangsmåde b) sker på sædvanlig, især på den for analoge nucleofile substitutioner kendte måde, eksempelvis ved behandling med kobber eller en forbindelse med monovalent kobber, f.eks. med kobber-(I)-oxid, kobber-(I)-chlorid, kobber-(I)-bromid eller kobber-(I)-iodid, med fordel under tilstedeværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat, fortrinsvis af kaliumcarbonat, eller ved anvendelse af en carboxylsyre med formlen IX, hvori Rg står for hydroxy eller indeholder carboxy, i form af et alkalimetalsalt, f.eks. som natrium- eller kaliumsalt. Om nødvendigt opvarmer man tørt eller fortrinsvis i et inert, polært organisk opløsningsmiddel, såsom amylalkohol, diethylenglycolmono-methylether eller fremfor alt dimethylformamid, dimethyl-acetatamid eller N-methylpyrrolidon, til ca. 80 til 200°C, fremfor alt til 100-180°C, f.eks. til kogetemperatur.

De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen IX kan f.eks. fremstilles ved, at man kondenserer en syre med formlen

(XI) hvori en aminogruppe eventuelt kan foreligge i beskyttet, f.eks. i acetyleret form, eller et reaktionsdygtigt funk-, tionelt derivat deraf med en aminoforbindelse med formlen II, hvori den funktionelle gruppe eventuelt kan foreligge i beskyttet form, eller et derivat deraf, hvorved man anvender de ovennævnte i peptidkemien sædvanlige metoder. Syrer- ne med formlen XI kan f.eks. opnås ved, at man på sædvan-.lig måde halogenerer den tilsvarende o-Y^-benzylalkohol, f.eks. med thionylchlorid eller phosphortribromid, overfører det således opnåede o-Y^-benzylhalogenid med kaliumcyanid til det tilsvarende o-Y-^-phenylacetonitril og hydrolyserer dette, f.eks. med svovlsyre eller natriumhydroxidopløsning. Af den således opnåede syre kan på sædvanlig måde om ønsket fremstilles dens funktionelle derivater.

Udgangsstofferne med formlen X er kendte eller kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder.

Såfremt der i de opnåede forbindelser med formlen I foreligger funktionelle grupper i beskyttet form, kan sådanne grupper på i og for sig kendte måde frigøres. Således kan man fjerne dem hydrogenolytisk, f.eks. ved behandling med hydrogen under tilstedeværelse af en ædelmetal-, f.eks. palladium- eller platinkatalysator, eller ved solvolyse, såsom ved sur hydrolyse. Man kan eksempelvis omdanne benzyl-oxycarbonyl ved hydrogenolyse, f.eks. ved behandling med hydrogen under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator,· såsom en palladiumkatalysator, til en fri carboxylgruppe.

Desuden kan man i en opnået forbindelse med formlen I omdanne carboxy eller C-^^-alkoxycarbonyl med formlen -C(=0)-Rg (la) og/eller som substituent i R^ ved omsætning med ammoniak til carbonyl. Endvidere kan man i en opnået forbindelse med formlen I med en C^^-alkoxycarbonylgruppe omdanne denne ved omestring, f.eks. ved behandling med en C^_^-alkanol under tilstedeværelse af et surt eller basisk middel, f.eks. et tilsvarende metalalkoholat, til en anden C^_^-alkoxycarbonyl-gruppe.

De ovenstående reaktioner gennemføres på sædvanlig måde under tilstedeværelse eller fraværelse af fortyndings-, kondensations- og/eller katalytiske midler, om nødvendigt ved nedsatte eller forhøjede temperaturer, i en lukket beholder og/eller i en intertgasatmosfære.

Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne opnår man eventuelt saltdannende slutprodukter i fri form eller i form af deres salte, som på sædvanlig måde kan omdannes til hinanden eller til andre salte. Således kan man opnå forbindelser med formlen I med en fri carboxylgruppe i form af deres salte med baser. Disse kan på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning af den frie syre med et tilsvarende basisk middel, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat, -amid eller -hydrid eller et egnet alkalimetal-lavalkanolat eller med ammoniak eller en amin overføres til et farmaceutisk acceptabelt salt. Af tilsvarende salte kan frie syrer med formlen I frigøres på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med sure midler. Forbindelser med formlen I med basisk karakter kan man eventuelt opnå i form af deres syreadditionssalte. Sidstnævnte kan ved omsætning af en fri basisk forbindelse med formlen I med en organisk eller uorganisk syre, især en sådan, der er egnet til dannelse af farmaceutisk anvendelige salte, omdannes til salte. Opnåede syreadditionssalte af basiske forbindelser med formlen I kan på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med alkaliske midler, f.eks. alkalimetalhydroxider eller basiske ionbyttere, overføres til de frie baser. Indre salte af forbindelser med formlen I, der indeholder såvel en sur som en basisk saltdannende gruppe, kan man f.eks. opnå ved udfældning ved det isoelektriske punkt.

Disse og andre salte kan anvendes til rensning af de omhandlede forbindelser, f.eks. ved, at man overfører de frie forbindelser til deres salte, isolerer disse og atter overfører dem til de frie forbindelser. Som følge af den snævre forbindelse mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i form af deres salte skal der i det foregående og efterfølgende ved de frie forbindelser eventuelt også forstås de tilsvarende salte.

De omhandlede forbindelser kan alt efter valg af udgangsstoffer og arbejdsmåder og alt efter antallet af asymmetriske carbonatomer forelioae' som optiske antipoder, race- mater eller som isomerblandinger.

Opnåede isomerblandinger kan på grundlag af de fysisk-ftgifliske forskelle mellem bestanddelene på kendt måde adskilles i de to stereoisomere, rene isomere, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.

Man isolerer med fordel den mest virksomme isomer.

Forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk anvendelige salte af sådanne forbindelser med saltdannende grupper kan anvendes til farmaceutiske præparater. Ved disse farmaceutiske præparater drejer det sig om sådanne til enteral, såsom oral eller rektal, samt parenteral indgivelse til mennesker og varmblodede dyr, hvilke præparater indeholder det farmakologisk virksomme stof alene eller sammen med et farmaceutisk anvendeligt bærestof.

De farmaceutiske præparater indeholder fra ca. 10 til ca. 95%, fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 90% af det virksomme stof. De farmaceutiske præparater er i dosisenhedsform, såsom dragées, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller.

Forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk anvendelige salte af sådanne forbindelser med saltdannende grupper kan anvendes som farmakologisk virksomme stoffer, især som antiphlogistika samt som analgetika, fortrinsvis i form af farmaceutiske præparater. Doseringen af det virksomme stof afhænger af det varmblodede dyrs art, legemsvægt og alder og af den individuelle tilstand samt af applikationsmåden. Gennemsnitligt indgives i et varmblodet dyr eller menneske på ca. 70 kg en dagsdosis på ca. 50 til ca. 200 mg, fortrinsvis fra ca. 75 til ca. 150 mg, virksom stof.

De efterfølgende eksempler belyser den omhandlede fremgangsmåde nærmere.

Eksempel 1

Til en opløsning af 50,5 g 2-(2,6-dichlorphenylamino)-phen-yleddikesyre-4-nitrophenylester (smp. 105-106°C) og 21,1 g L-glutaminethylester i 400 ml chloroform sættes under omrøring ved stuetemperatur 24,5 ml triethylamin. Derefter omrøres opløsningen i 5 timer ved stuetemperatur og fortyndes med 1000 ml ethylacetat. Den organiske opløsning vaskes tre gange med vand å 200 ml, to gange med 2 N vandig natriumcarbonatopløsning å '100 ml og med 200 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk ved 40°C. Remanensen kromatograferes på 1000 g silicagel. Fraktionerne 1 til 7, elueret med hver 600 ml methylenchlorid, indeholder udgangsmaterialet. Fraktionerne 8 til 12, elueret med hver 600 ml af en 3:l-blanding af methylenchlorid og methanol, samles og inddampes under formindsket tryk ved 40°C. Remanensen krystalliseres fra ethanol, og man opnår således L—(—)—{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminethylester, smp. 178-181°C, Eet]D = -13-1° (c = 1,0 i methanol).

På analog måde kan man fremstille DL-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino )-phenyl]-acetyl}’-glutaminethylester, smp. 178-181°C, som kan hydrolyseres til syren ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde··

Eksempel 2

Til en opløsning af 9,1 g L-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino) -phenyl]-acetyl}-glutamindiethylester fremstillet ifølge eksempel 1 i 800 ml ethanol drypper man i løbet af 30 min. ved 55-60°C 20 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning. Derefter lader man opløsningen afkøle til stuetemperatur og henstå i 24 timer.

Det udkrystalliserede natriumsalt af L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-giutamin frafiltreres, smp. 174-178°C, [γ] = +5-1° (c = 1,0 i vand).

Eksempel 3

Til en suspension af 20,9 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitrophenylester og 10,8 g af hydro- chloridet af DL-phenylalaninmethylester i 125 ml chloroform tilsættes under omrøring 11,0 ml triethylamin, og der omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Man fortynder med 150 ml ethylacetat og vasker to gange, hver gang med 50 ml 2 N saltsyre og to gange med 50 ml af en 2 N vandig natrium-carbonatopløsning og to gange med 50 ml vand. Derefter tørres den organiske fase over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk til tørhed. Den olieagtige remanens kromatograferes på 250 g silicagel. Fraktionerne 3 til 16, elueret med hver 300 ml methylenchlorid, indeholder den rene DL-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-phenylalaninmethylester. De samles og inddampes under formindsket tryk. Remanensen krystalliseres fra etha-nol, smp. 148-150°C.

På analog måde opnår man N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glycinethylester, smp. 161-162°C (efter omkrystallisation fra ethylacetat) ud fra 16,6 g 2-(2,6-di-chlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitrophenylester og 7,6 g hydrochlorid af glycinethylester.

Eksempel 4

Til en suspension af 10,0 g N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glycinethylester i 100 ml ethanol sættes ved stuetemperatur dråbevis en opløsning af 1,55 g kaliumhydroxid i 20 ml ethanol. Derefter omrøres suspensionen i en time ved stuetemperatur, og den nu klare opløsning inddampes under formindsket tryk til tørhed. Man opløser remanensen i 100 ml vand, vasker opløsningen med 40 ml diethylether og gør den sur med 2 N saltsyre. De udskilte krystaller ekstrahe-res med 500 ml ethylacetat. Den organiske fase ekstraheres tre gange med en 0,5 N vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning å 50 ml. De vandig-alkaliske ekstrakter samles og gøres sure med 2 N saltsyre. De udskilte krystaller opløses i 200 ml ethylacetat; opløsningen vaskes med 30 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvorved N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-pheny1]-acetyl}- glycin udkrystalliserer, snip. 200-201°C.

Eksempel 5

En opløsning af 25,0 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl-eddikesyre-4-nitrophenylester og 9,4 g af hydrochloridet af L-serinmethylester i 125 ml pyridin og 15,5 ml diisopropyl-ethylamin omrøres i en time ved stuetemperatur og hældes på en blanding af is og 2 N saltsyre. De udskilte krystaller ekstraheres med 400 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes tre gange med en 1 N vandig kaliumhydrogencarbonat-opløsning å 40 ml og to gange med vand å 50 ml, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk til tørhed. Remanensen krystalliserer man fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether. L-(+)-N-{[2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serinmethylesteren smelter ved 159-161°C? [α]β = +26°-l° (c = 0,78 i chlor-form).

Eksempel 6

Til en opløsning af 15,0 g L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl]-acetyl}-serinmethylester i 1500 ml ethanol sætter man ved stuetemperatur under omrøring 150 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter under formindsket tryk til tørhed. Remanensen opløses i 700 ml vand. Den vandige fase filtreres gennem et lag af et diatomé-jordpræparat (Hyflo), og filtratet vaskes to gange med 100 ml diethylether, afkøles til 0°C og gøres surt med koncentreret saltsyre*. De udskilte krystaller frafiltreres, vaskes grundigt med vand og tørres ved 50°C under 11 mmHg.

L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serinet smelter under dekomposition ved 190-200°C.

Til omdannelse til det tilsvarende natriumsalt suspenderes 14,0 g af den ovenstående syre i 200 ml vand. Under omrøring tilsætter man 36,1 ml af 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og omrører blandingen i 30 minutter ved stuetem peratur, hvorved der dannes en klar opløsning. Derefter ind-. dampes denne under formindsket tryk til tørhed. Remanensen opløses i 300 ml ethanol; den ethanoliske opløsning inddampes under formindsket tryk til ca. 50 ml. Man fortynder med 50 ml diethylether og filtrerer de udskilte krystaller fra. Det således opnåede natriumsalt af L-(+)-N-{I2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serin smelter ved 175-190°C (under dekomposition) ; E<x] D = +11°-1° (c = 1/18 i vand).

Eksempel 7

Til en opløsning af 20,0 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitrophenylester og 9,47 g hydrochlorid af L-asparaginsyredimethylester i 100 ml pyridin sættes 12,4 ml diisopropyl-ethylamin, og der omrøres i 2 1/2 time ved stuetemperatur. Derefter hælder man blandingen på en blanding af 2 N saltsyre og is. Den udskilte olie ekstra-heres med 400 ml chloroform; man vasker chloroformopløs-ningen med 100 ml 2 N saltsyre, tre gange med en 2 N vandig natriumcarbonatopløsning å 40 ml og med 50 ml vand, tørrer den over magnesiumsulfat og inddamper den under formindsket tryk til tørhed. Den olieagtige remanens opløses i ethylacetat. Efter tilsætning af diethylether udkrystalliserer L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsyredimethylester. Man filtrerer fra og tørrer de hvide krystaller under formindsket tryk, smp. 135-136°C; [α]β = +58¾° (c = 1,07 i chloroform) .

Eksempel 8

Til en opløsning af 12,0 g L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsyredimethylester i 3000 ml ethanol sættes 150 ml af en 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, og der omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Den opståede hvide suspension inddampes under formindsket tryk ved stuetemperatur til tørhed. Remanensen opløses i 500 ml vand, og den vandige opløsning gøres sur med koncentreret saltsyre. De udskilte krystaller fra-filtreres, vaskes med vand og tørres under 0,01 mmHg.

L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-aspa-raginsyren smelter ved 169-171°C, [a]D = +21-1° (c = 0,54 i ethano1).

Til fremstilling af natriumsaltet opløses 10,7 g af den ovenstående syre i 250 ml ethanol. Til opløsningen sættes dråbevis 26 ml af en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, hvorved der udfældes hvide krystaller. Suspensionen omrøres i 30 min. ved stuetemperatur og filtreres. Filterremanensen vaskes med lidt koldt ethanol og tørres under 0,1 mm Hg. Mononatriumsaltet af L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsyre smelter ved 150-152°C (under dekomposition) , [ot]D = +45°-l° (c = 1,03 i vand).

Eksempel 9

Til en opløsning af 33,4 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitrophenylester og 16,96 g af hydro-chloridet af D-glutaminsyredimethylester i 320 ml chloro-form sættes 27,0 ml diisopropylethylamin, og der omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derefter vaskes opløsningen to gange med hver gang 50 ml 2 N saltsyre, to gange med hver gang 50 ml af en 2 N vandig natriumcarbonatopløsning og med 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen rives med 50 ml kold diethylether, og man filtrerer de dannede krystaller fra. Disse omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og methylenchlorid. D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino) -phenyl]-acetyl}-glutaminsyredimethylesteren smelter ved 118-120°C, [a]Q = -17- 1° (c = 0,53 i chloro-form).

Eksempel 10

En suspension af 10,0 g D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyredimethylester i 1000 ml ethanol omrøres i 20 min. ved stuetemperatur, hvorved der dannes en opløsning. Derefter tilsætter man dråbevis under omrøring 125 ml af en 2 N vandig natriumhydroxidopløsning ved stue temperatur og inddamper den til tørhed under formindsket tryk ved 20°C. Man opløser den olieagtige remanens i 500 ml vand og gør den klare vandige opløsning sur med 2 N saltsyre ved 0°C. De udskilte krystaller frafiltreres, vaskes med 40 ml vand og tørres under 0,01 mm Hg ved stuetemperatur. D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyre smelter ved 95-137°C (under langvarig sintring, [a]D = -30-1° (c = 0,50 ethanol).

Til fremstilling af mononatriumsaltet af den ovenstående syre opløser man 8,43 g D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyre i 150 ml ethanol og sætter til opløsningen under omrøring dråbevis 19,82 ml af en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning. Efter 10 min. omrøring udkrystalliserer natriumsaltet fra opløsningen. Suspensionen filtreres, den krystallinske filterremanens vaskes med koldt ethanol og tørres under formindsket tryk. Mononatriumsaltet af D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl-acetyl}-glutaminsyre smelter ved 170-185°C (under sintring) , [a]D = -43-1° (c = 0,97 i vand).

Eksempel 11

En opløsning af 14,0 g L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyredibenzylester, smp. 74-76°C, fremstillet ved omsætning af 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl-eddikesyre-4-nitro-phenylester og D-glutaminsyredibenzylester analogt med eksempel 9,i 300 ml ethylacetat hydrogeneres under tilstedeværelse af 1,4 g palladium-kul-katalysator (5%) ved 10-15°C i 3 timer. Man filtrerer katalysatoren fra og inddamper filtratet under formindsket tryk ved 25°C til et volumen på ca. 30 ml. Efter tilsætning af 150 ml diethylether krystalliserer L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}glutaminsyren.

Man filtrerer krystallerne fra og tørrer dem under 0,1 mm Hg ved 25°C, smp. 138-141°C, [α]β = +29^1° (c = 0,61 i ethanol)»

Mononatriumsaltet af den ovenstående syre kan fremstilles ved, at man til en opløsning af 8,5 g L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl]-acetyl}-glutaminsyre i 100 ml ethanol dråbevis under omrøring tilsætter 16,57 ml af en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, den opnåede suspension afkøles til 0°C og filtreres. Det krystallinske mononatriumsalt af L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyre smelter ved 180-185°C, [a]D = +42°-l° (c = 1,0 i vand).

Eksempel 12

Til en opløsning af 4,2 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl-eddikesyre-4-nitrophenylester og 2,6 g L-leucyl-L-serin-methylester-hydrochlorid i 30 ml dimethylformamid sættes 1,5 ml triethylamin, og man lader blandingen reagere i en time ved stuetemperatur. Derefter indstiller man blandingen til pH-værdi 5 med 1 N saltsyre og fordeler den mellem chloroform og vand. Den organiske fase tørres efter vask med vand og inddampes. Remanensen rives med diethylether.

Efter omkrystallistion fra en blanding af ethylacetat og pe-troleumsether opnår man N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-L-leucyl-L-serin-methylester som farveløse krystaller, smp. 216-218°C, [a]D “ -30° (c = 0,635 i chloroform) .

Eksempel 13

Til en blanding af 1,45 g L-cystein og 4,17 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyleddikesyre-4-nitrophenylester i 40 ml dimethylacetamid sættes under en nitrogenatmosfære 1,67 ml triethylamin, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur.

Man gør reaktionsopløsningen sur med 1 N saltsyre og inddamper under formindsket tryk til en sirupsagtig remanens, som man fordeler mellem chloroform og vand. Den organiske fase vaskes med vand, man indstiller dens pH-værdi til ca. 5 med triethylamin, tørrer den over natriulsulfat og inddamper. Remanensen i chloroform filtreres gennem 300 g silicagel. De hurtige ledsageprodukter fraskilles på denne måde. L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-cysteinet opnås ved eluering med en 9:l-blanding af chloroform og ethanol. Efter krystallisation fra en blanding af ethanol og vand udfældes produktet i form af farveløse krystaller; [α]β = +37° (c = 0/97 i methanol).

Eksempel 14

Til en opløsning af 3,9 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl-eddikesyre-p-nitrophenylester og 2,6 g D-alanyl-D-glutamin-syre-a-amid-Y-tert-butylester-hydrochlorid i 20 ml N,N-dimethylformamid sætter man ved stuetemperatur 1,4 ml triethylamin og omrører i 15 timer. Derefter inddamper man under formindsket tryk til tørhed, river remanensen flere gange med ether og frafiltrerer under sugning de farveløse krystaller fra. Dette krystallisat rives med 0,2 N saltsyre, frafiltreres under sugning og vaskes først med fortyndet na-triumhydrogencarbonatopløsning og derefter med vand. Derefter omkrystalliserer man fra methanol-vand. Man opnår N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-D-alanyl-D-glutaminsyre-a-amid-y-tert-butylester i form af farveløse krystaller med smp. 230-235°C, [a]^ = +10° (c = 1,0 i chloroform).

Eksempel 15

Til en opløsning af 3 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl-eddikesyre-p-nitrophenylester og 3 g L-3“tert-butyl-aspara-ginyl-L-phenylalanyl-methylester-hydrochlorid i 15 ml chloroform sætter man 2 ml triethylamin og lader blandingen stå i 15 timer ved stuetemperatur. Derefter inddamper man under formindsket tryk til tørhed, optager med ether og filtrerer det uopløste fra. Etherfiltratet udrystes flere gange med 10%'s natriumcarbonatopløsning, indtil etherfasen ikke mere er gulfarvet. Derefter vasker man med vand, tørrer etherfasen over natriumsulfat og inddamper til tørhed. De således opnåede krystaller filtreres i chloroform over 100 g kiselgel for at fjerne lipofile forureninger. Efter ind-dampning af de ved tyndtlagskromatografi (R^ ca. 0,5 i chloroform), identificeret i UV-lys samt ved sprøjtning med svovlsyre og opvarmning, undersøgte fraktioner, som indeholder det ønskede stof, opnår man N-{[2-(2,6-dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-L-3-tert-butyl-asparaginyl-L-phenylalanyl-methylester i form af farveløse krystaller med smp. 61-65°C, [α]β = +24° )c = 1,0 i chloroform).

Eksempel 16

En blanding af 20,0 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl-eddikesyre-4-nitrohenylester og 9,47 g af hydrochloridet af D-asparaginsyredimethylester i 9,4 ml diisopropyl-ethyl-amin og 100 ml pyridin omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Den opståede gule opløsning hældes under omrøring på is, og suspensionen indstilles med 2 N saltsyre til pH-værdi 6,0. Den udskilte olie ekstraheres med 200 ml chloroform. Man vasker chloroformopløsningen med 20 ml 2 N saltsyre, to gange med hver gang 20 ml vand, to gange med hver gang 200 ml 2 N natriumcarbonatopløsning og 50 ml vand. Herpå tørres den organiske fase over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og ether.

D-(-)-N-{[2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-aspa-raginsyredimethylesteren smelter ved 134-136°C, [a]Q = -60°-l° (c = 0,5 i chloroform).

På analog måde opnår man D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serinmethylester, smp. 161-163°C efter omkrystallisation fra ethylacetat, [a]D = -25°-l° (c = 1,0 i chloroform) ud fra 4,17 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitrophenylester og 1,55 g hydrochlorid af D-serinmethylester og D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl] -acetyl}-methioninmethylester, smp. 135-137°C efter omkrystallisation fra ether-petroleumsether, [aJD = -39°-l° (c = 1,0 i chloroform), ud fra 4,17 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyleddikesyre-4-nitropheny lester og 2f0 g

Eksempel 17

Til en opløsning af 10,7 g D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyli -acetyl}-asparaginsyredimethylester i 3 liter ethanol sættes 250 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og 50 ml vand. Blandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter under formindsket tryk ved 20-25°C til tørhed. Remanensen opløses i 400 ml vand. Man ekstraherer den klare, blålige opløsning med 50 ml ether og gør den sur med koncentreret saltsyre ved 0°C. Den udskilte olie krystalliserer ved henstand. Krystallerne frafiltreres, vaskes med vand og tørres under 0,1 mg Hg ved stuetemperatur over phosphorpentoxid. D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsyren smelter ved 170-176°C; [a]D = -23° -1° (c = 0,5 i ethanol).

Til fremstilling af natriumsaltet opløser man 9,2 g af den ovenstående syre i 100 ml ethanol. Til opløsningen sættes under omrøring dråbevis ved 0-5°C 22,3 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Efter endt tildrypning (20 minutter) frafiltreres de udskilte krystaller, vaskes efter med 50 ml ether og tørres under 0,1 mm Hg ved stuetemperatur over phosphorpentoxid i 20 timer. D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetylj-asparaginsyre-natriumsalt-monohydratet smelter ved 153-155°C; [a]D = -46° -1° (c = 1,0 i vand).

På analog måde opnår man D-(-)-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-methonin, smp. 146-152°c.

Eksempel 18

Til en opløsning af 4,17 g 2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyleddikesyre-4-nitro-phenylester i 50 ml pyridin sættes ved stuetemperatur under omrøring 1,47 g D-glutaminsyre. Derefter tilsættes dråbevis en blanding af 50 ml pyridin og 1,7 ml diisopropyl-ethylamin. Man omrører blandingen i 20 timer ved stuetemperatur og hælder den på is. Suspensionen gøres sur med koncentreret saltsyre, og den udskilte olie ekstraheres tre gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter ekstraheres ved 5°C fire gange med hver gang 80 ml 2 N natriumcarbonatopløsning. De samlede natriumcarbonatopløsninger gøres ved 0°C sure med koncentreret saltsyre. Den ovenstående suspension ekstraheres to gange med hver gang 60 ml ethylacetat. Disse to ekstrakter samles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen, der består af gullige krystaller, kromatograferes på silicagel. Man elue-rer først med ether et forløb og med methanol hovedfraktionen. De methanoliske eluater samles og inddampes under formindsket tryk til tørhed. Remanensen opløses i 10 ml 2 N natriumcarbonatopløsning, gøres sur med 2 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk. D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyren, der består af gullige krystaller, smelter ved 95-137°C under dekomposition; ta]Q = -30 -1° (c = 0,5 i ethanol).

Eksempel 19

Til en opløsning af 38,5 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitrophenylester og 16,8 g D-glutamin-ethylester i 277 ml vandfrit pyridin sættes ved stuetemperatur 23,9 g Ν,Ν-diisopropylethylamin. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 90 minutter under gennemledning af nitrogen. Derefter hældes opløsningen på 1000 ml isvand og indstilles med koncentreret kold saltsyre til pH-værdi 2. Man ekstraherer med 3000 ml ethylacetat, vasker ethylacetat-fasen med 400 ml vand, to gange med hver gang 300 ml 2 N natriumcarbonatopløsning og fire gange med hver gang 300 ml vand, tørrer den over magnesiumsulfat og inddamper den til tørhed under formindsket tryk ved 40°C. Remanensen suspenderes i 50 ml diethylether og frafiltreres. Krystallerne suspenderes endnu en gang i 50 ml methylenchlorid og frafiltreres på ny. Man opnår således D-(+)-N-{[2-(2,6-dichorphenyl- amino)-phenyl]acetyl}-glutaminethylester, smp. 180-185°C; [α] = +11 -1° (c = 1,08 i methanol). Af diethylether- samt methylenchloridmoderluden kan på følgende måde udvindes yderligere rent produkt. Moderluden inddampes under formindsket tryk til tørhed. Remanensen opløses i 700 ml methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen kommes på en skillesøjle indeholdende 400 g kiselgel. Fraktionerne 1 til 10, elueret med hver 300 ml methylenchlorid, indeholder forureninger. Fraktionerne 11 til 13, elueret med hver 300 ml methylenchlorid-diethylether (3:1), samles og inddampes under formindsket tryk ved 40°C til tørhed. Remanensen suspenderes i 60 ml ether og filtreres. Man opnår yderligere D-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminethylester, smp. 181-185°C; [a]Q = +11 -1° (c = 1,0 i chloroform).

Eksempel 20 På analog måde som beskrevet i eksempel 2 opnår man ud fra 21.6 g D-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminethylester natriumsaltet af D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutamin, smp. 198-201°C (fra ethanol); [ci]D = “3 -1° (c = 1,0 i vand).

Eksempel 21 På analog måde som beskrevet i eksempel 5 opnår man ud fra 41.7 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitro-phenylester og 15,6 g D-serin-methylester-hydrochlorid D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serinmethyl-ester, smp. 161-162°C (fra ethylacetat); [a]D = -25 -1° (1,0%'s opløsning i chloroform); ud fra 25,0 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitro-phenylester og 12,0 g D-methioninmethylester-hydro-chlorid D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-methioninmethylester, smp. 134-135°C (fra ethylacetat); [a]D = -40 -1° (c = 1,0 i chloroform), og ud fra 20,9 g 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitro-phenylester og 10,1 g D-phenylglycinmethylester-hydrochlorid D-(-)-N{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-phenylglycinmethylester, smp. 158-160°c (fra ethyl- acetat); [a] = -109 -1° (c = 1,0 i chloroform).

D

Eksempel 22

Til en suspension af 30,4 g D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl] -acetyl }-serinmethylester i 1000 ml ethanol sættes under omrøring og tilledning af nitrogen 76,5 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Den opståede opløsning omrøres i 19 timer ved stuetemperatur. De udskilte krystaller frafil-treres og vaskes efter med 30 ml ethanol-diethylether (1:1). Filtratet inddampes under formindsket tryk ved 30°C til et volumen på ca. 200 ml, og de udskilte krystaller frafiltre-res. Denne krystalfraktion består af rent natriumsalt af D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serin, smp. 200-205°C; [a]D = -17 -1° (c = 1,0 i vand).

Eksempel 23

Til en suspension af 21,1 g D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl]-acetyl}-methioninmethylester i 600 ml ethanol sættes under omrøring og tilledning af nitrogen 47,8 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Suspensionen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur, hvorved der opstår en klar opløsning. Denne inddampes under formindsket tryk ved 30°C. Remanensen opløses i 40 ml methanol. Efter tilsætning af ether udskilles gule krystaller. De frafiltreres, vaskes efter med 20 ml ether-ethanol (9:1), suspenderes derefter i 50 ml diethylether-methanol, frafiltreres og tørres i 10 timer ved stuetemperatur over phosphorpentoxid. Natriumsaltet af D-(-)-N-{[2-(2,6-dichorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-methionin(monohydrat) smelter ved 186-188°C; [a]Q = -40 -1° (c = 1,0 i vand).

Eksempel 24 På analog måde som beskrevet i eksempel 8 opnår man ud fra 10,7 g D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsyredimethylester, fremstillet ifølge eksempel 16, D~(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-aspara-ginsyre, smp. 170-175°C; [a]D = -23- 1° (c = 0,5 i ethanol), og af 9,2 g af samme dets mononatriumsalt (som monohydrat), smp. 151-153°C; [a]^ = “46 - 1° (c = 0,5 i vand).

Eksempel 25 På analog måde som beskrevet i eksempel 23 opnår man natriumsaltet af D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-phenylglycinmonohydrat, smp. 238-245°C (efter omkrystallisation fra methanoldiethylether) ·, [a] = -8 -1° (c = 1,0 i vand), ud fra 19,65 g D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl]-acetyl}-phenylglycin-methylester.

Eksempel 26 På analog måde som beskrevet i eksempel 9 opnår man ud fra 2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyleddikesyre-4-nitrophenyl-ester og L-glutaminsyredimethylester L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl]-acetyl}-glutaminsyredimethyl-ester, smp. 119-124°C.

Eksempel 27

En blanding af 4,33 g DL-N[(o-iodphenyl)-acetyl]-glutamin-syredimethylester, 5,03 g og 2,6-dichloranilin, 1,62 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,2 g kobber-I-iodid og 0,5 aktiveret kobberpulver (ifølge Org. Synth. bind III, 339) i 60 ml vandfrit toluen opvarmes under omrøring og tilførsel af nitrogengas i 70 timer til 130-140°C, idet det dannede vand bindes ved hjælp af en vandudskiller med molekylsigte (4 Reaktionsblandingen afkøles til 80°C og filtreres gennem et lag "Hyflo"®. Bundfaldet vaskes med 45 ml varm (70°C) toluen, og filtratet inddampes under formindsket tryk ved 50°C. Remanensen kromatograferes på 250 gsilicagel. Fraktio nerne 1-12, elueret med 100 ml toluen pr. fraktion, kastes bort. Af fraktionerne 13-20, elueret med 100 ml toluen-ethylacetat pr. fraktion, hældes fraktionerne 18-20 sammen, hvorpå der inddampes under formindsket tryk og krystalliseres fra ether. DL-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyredimethylester smelter ved 116-118°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde: DL-N-[(o-iodphenyl)-acetyl]-glutaminsyredimethylester:

Til en suspension af 22,15 g af hydrochloridet af DL-glut-aminsyredimethylester i 260 ml ether sættes 35,4 ml diiso-propylethylamin. Blandingen omrøres i 15 min. ved stuetemperatur, hvorpå der dråbevis i løbet af 35 min. ved en temperatur på 20°C tilsættes en opløsning af 29,25 g o-iod-phenyleddikesyrechlorid i 30 ml vandfri ether. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, ekstraheres med 100 ml vand, 100 ml 2 N natriumcarbonatopløsning og 100 ml vand, den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen krystalliseres fra ethyl-acetat-ether. DL-N-[(o-iodphenyl)-acetyl]-glutaminsyredimethylester smelter ved 67-70°C.

O-iod-phenyleddikesyrechlorid:

En blanding af 30,0 g o-iod-phenyleddikesyre og 30 ml thionylchlorid omrøres i 1 time ved 40°C under tilførsel af nitrogen. Thionylchloridet afdestilleres under formindsket tryk. Til remanensen sættes 50 ml benzen, og der inddampes endnu en gang under formindsket tryk. O-iod-phenyleddikesyrechlorid fås i form af en uklar olie, der med fordel straks videreomsættes.

På analog måde kan endvidere fremstilles følgende forbindelser: DL-N—{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-phenyl-alaninmethylester, smp. 148-150°C/ N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glycin-ethylester, smp. 161-162°C, L-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glut-aminethylester, smp, 180-181°C, [a]D = -13 -1° (c = 1,0 i methanol), L-(+)-N—{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-serin-methylester, smp. 159-160°C, [α]β = +26 -1° (c = 0,78 i chloroform), L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsyredimethylester, smp. 135-136°C, [α]β = +58 -1° (c = 1,07 i chloroform), L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsyredimethylester, smp. 135-136°C, [a]Q = +58 ±1° (c = 1,07 i chloroform), D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glut-aminsyredimethylester, smp. 118-120°C, [a]D = -17 -1° (c = 0,53 i chloroform), N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl-acetyl}-L-leucyl-L-serin-methylester, smp. 216-218°C, ta]D = -30° (c = 0,635 i chloroform), L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-cystein, [a]D = +37° (c = 0,97 i methanol), N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-D-alanyl-D-glutaminsyre-a-amid-Y-tert-butyl-ester, smp. 230-235°C, [a]D = +10° (c = 1,0 i chloroform), N-{ [2- (2,6-dichlorphenylamino) -phenyl] -acetyl}-L-fi-tert-butyl- asparaginyl-L-phenylalanylmethylester, smp. 61-65°, [α]β = +24° (c = 1,0 i chloroform), D-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glutamin- ethylester, smp. 180-185°C, [α]^ = +11 —1° (c = 1,08 i methanol), D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-serin-methylester, smp. 161-162°C (fra ethylacetat), [oc]D = -25 -1° (1,0%'s opløsning i chloroform), D-(-) -N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-methionin- methylester, smp. 134-135°C (fra ethylacetat), [a]^ =-40 -1° (c = 1,0 i chloroform), og D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenylamino)-pheriyl3-acetyl}-phenyl-glycinmethylester, smp. 158-160°C (fra ethylacetat), [a]D =-109 ^1° (c = 1,0 i chloroform).

Claims (14)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-phenyl- amino-phenyleddikesyreamider med den almene formel

(I) hvori R1 betyder hydrogen, C-^-alkyl, C-^-alkoxy, fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, R2 betyder hydrogen, C^_4-alkyl, C^^-alkoxy, fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, Rg betyder hydrogen, C^_4~alkyl, C^-_4~alkoxy, fluor, chlor eller brom, R4 betyder hydrogen, C1_4-alkyl, C^_4~ alkoxy, fluor, chlor eller brom, Rg betyder eventuelt ud over gruppen Rg med hydroxy, C^_4~alkoxy, mercapto, C^_4~ alkylthio, carboxy, C^_4-alkoxycarbonyl, carbamoyl, amino, guanidino, eventuelt med hydroxy monosubstitueret phenyl, imidazolyl eller indolyl monosubstitueret C^_4-alkylen-eller C^_4~alkylidengruppe, som indeholder Rg, Rg og R^ hver for sig betyder hydrogen eller sammen eventuelt med hydroxy monosubstitueret 1,3-propylen, og gruppen med formlen -C(=0)-Rg (la) betyder carboxy, C^__4-alkoxycarbonyl, carbamoyl eller substitueret carbamoyl med formlen -C (=0)-N (R^)-Rg (Rg)-C-(=0)-Rg (Ic), hvori Rg, Rg og R^ har de ovenfor anførte betydninger for henholdsvis Rg, Rg og R^, og gruppen -C(=0)-Rg betyder carboxy, C1_4-alkoxycarbonyl eller carbamoyl, i form af optiske isomerer eller vilkårlige eller racemiske blandinger deraf, eller farmaceutisk anvendelige salte af sådanne forbindelser med saltdannende egenskaber, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel

(IV) hvori Rlf R2, Rg og R4 har de ovenfor angivne betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med en forbindelse med den almene formel

(Ha) hilrori R^, Rg, R^ og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller et derivat deraf, idet eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, som ikke deltager i reaktionen, kan foreligge på beskyttet form, eller b) kondenserer en forbindelse med den almene formel

(IX) eller et salt deraf med en forbindelse med den almene formel

(X) eller med et salt deraf, hvor en af grupperne Y^ og Y2 betyder en primær aminogruppe og den anden en med anilino ombyttelig fraspaltningsgruppe, R^, R2, Rg, R4, Rg* Rg/ Ry og Rg har de ovenfor anførte betydninger, og hvori eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, der ikke deltager i reaktionen, kan foreligge.på beskyttet form, og, om nødvendigt, i en fremstillet forbindelse omdanner beskyttede funktionelle grupper til de frie funktionelle grupper og, om ønsket, i en fremstillet forbindelse med formlen I hydrolyserer C^_^-alkoxycarbonyl eller carbamoyl med formlen la og/eller som substituenter i R5 og/eller i gruppen med formlen Xc til carboxy, eller omdanner carboxy eller C^_4~alkoxycarbonyl med formlen -C(=0)-Rg (la) og/eller som substituent i Rg til carbonyl ved omsætning med ammoniak eller omesterificerer en C1_4~alkoxycarbonylgruppe med formlen -C(=0)-Rg (la) og/eller som substituent i Rg til en anden C1_>4-alkoxycarbonylgrup-pe og/eller, om ønsket, omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse eller til et andet farmaceutisk anvendeligt salt eller omdanner en fremstillet fri forbindelse til et farmaceutisk anvendeligt salt og/eller, om ønsket, adskiller en dannet isomerblanding til de enkelte isomerer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som udgangsmateriale anvender p-nitrophenyleste-ren af en forbindelse med formlen IV.

3. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-2, kendetegnet ved, at man i en dannet forbindelse med formlen I hydrolyserer en C^_4-alkoxycarbonylgruppe med formlen -C(=0)-Rg til carboxy.

4. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser, hvori i det mindste den til gruppen med formlen -N(Ry)-Rg(Rg)-c(=0) svarende aminosyre har D-konfiguration.

5. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3/ kendetegnet ved/ at man fremstiller D-(-)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyredimethylester.

6. Fremgangsmåde ifølge et af.^kravene 1-3/ kendetegnet ved, at man fremstiller D-(—)—N—{[2-(2/6-dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyre eller et farmaceutisk anvendeligt basesalt deraf.

7. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller D- (- HH [2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl ] -acety 1 }-aspa-raginsyre eller et farmaceutisk anvendeligt basesalt deraf.

8. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller L-(+)-N-{[2-(2,6-di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutamin.

9. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl]-acetyl}-serin eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf.

10. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller Dd-(-) -N-{ [2- (2,6-dichlor'= phenyl-amino).-phenyl] -acetyl }-asparaginsyredimethyles ter.

11. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller L-(+)-N-{[2-(2,6-dichlorphenyl-amino) -phenyl] -acety l}-glutaminsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

12. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3/ k endete g n e t ved, at man fremstiller D-(-)~Na-{[2-(2,6-di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutamin eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf.

13. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller L-(+)-N-{[2-(2,6-di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsyredimethylester.

14. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3,, kendetegnet ved, at man fremstiller D-(+)-N-{[2-(2,6-di-chlorphenyl-amino) -phenyl] -acetyl}'-glut amine thy lester.