CZ20023323A3

CZ20023323A3 - Způsob syntézy esterů N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alaninu a jejich pouľití při syntéze perindoprilu

Info

Publication number: CZ20023323A3
Application number: CZ20023323A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Claude Souvie; Alain Renaud
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-04-11
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2003-01-15
Also published as: SK287067B6; AU5046701A; HRP20020887A2; SK14572002A3; HK1053300A1; PL346553A1; ZA200207689B; OA12246A; FR2807430A1; FR2807430B1; HU229189B1; CZ302603B6; EA200201049A1; ME00442B; HU0101337D0; DK1272454T3; ATE362913T1; JP2003521530A; EE05030B1; GEP20063798B

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu průmyslové syntézy esterů 7V-[(S)-1karboxybutyl]-(S)-alaninu a jejich použití při průmyslové syntéze perindoprilu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Podrobněji se předložený vynález týká nového způsobu průmyslové syntézy sloučenin obecného vzorce (I):

CH₃ ch₃

-ω

RO₂C^x(S) NH^X(S) CO₂H kde substituent R reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-C₆)alkylovou skupinu, a jejich adičních solí s minerální nebo organickou kyselinou nebo bází.

Sloučeniny obecného vzorce (I) získané způsobem podle předloženého vynálezu jsou použitelné při syntéze perindoprilu vzorce (II):

a při syntéze jeho farmaceuticky přijatelných solí.

• · ···· 4 « · · ·· ·· • · · ♦ • · · · • · · · · • · · · • · ··· ·

Dosavadní stav techniky

Perindopril a jeho soli mají cenné farmakologické vlastnosti. Jeho hlavní význam spočívá v inhibici enzymu, který konvertuje angiotensin I (nebo kininázu II), jenž umožňuje na jedné straně prevenci konverze dekapeptidu angiotensinu I na oktapeptid angiotensin II (vazokonstriktor) a na straně druhé prevenci degradace bradykininu (vazodilatátor) na inaktivní peptid. Tyto dva způsoby účinku přispívají k prospěšným účinkům perindoprilu při kardiovaskulárních poruchách, zejména pak arteriální hypertenzi a srdeční insuficienci.

Perindopril, jeho příprava a terapeutické použití bylo popsáno v evropském patentovém spise EP 0 049 658.

Je velmi důležité připravit meziprodukt vzorce (I) účinnou průmyslovou syntézou, která umožňuje zejména selektivní přípravu (S,S) diastereoizomeru v dobrém výtěžku a s výborným stupněm čistoty.

Některé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) jsou již známy, ale v průmyslovém měřítku mají tyto způsoby výrazné nevýhody:

- V Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677 - 80 je popisována příprava sloučeninu obecného vzorce (I) (R = ethyl) zahrnující reakci ethyl-2-oxovalerátu s /erc-butylesterem alaninu v ethanolu v přítomnosti kyanoborohydridu sodného, ale toto redukční činidlo je velmi toxické, velmi hygroskopické a velmi těžko se s ním pracuje v průmyslovém měřítku.

- Patentový spis EP 0 308 340 a EP 0 308 341 popisuje výrobu sloučeniny obecného vzorce (I) (R = ethyl) reakcí hydrochloridu ethyl-norvalinátu s kyselinou pyrohroznovou ve vodě v přítomnosti vodíku, palladia na aktivním uhlí a hydroxidu sodného. Izolace surového produktu se pak provádí odpařováním vody, pak se přidá ethanol k precipitaci chloridu sodného vzniklého během reakce. Po filtraci se vzniklý ethanolický roztok odpařuje a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu.

Tento způsob má několik nevýhod:

• 0 0 ❖ Kyselina pyrohroznová je nestabilní a při jejím použití vznikají nečistoty v reakční směsi.

· 0000 ❖ Reakce probíhá při pH téměř neutrálním. Použití hydrochloridu ethylnorvalinátu tedy nutně vyžaduje přidání významného množství hydroxidu sodného (od 1,1 do 1,2 mol na mol používaného hydrochloridu norvalinátu), čímž se generuje znatelné množství chloridu sodného, jehož odstranění při izolaci v průmyslové syntéze je velmi pracné.

❖ Izolace zahrnuje odpařování kvůli odstranění vody z reakční směsi, což v takovém měřítku trvá velmi dlouho.

- Patentový spis EP 0 309 324 popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) (R = ethyl) reakcí benzylesteru alaninu s ethyl-abromvalerátem v dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu. Hlavní nevýhodou tohoto procesu je velmi vysoký počet kroků a malý výtěžek (S,S) izomeru. Poněvadž při výrobě čistého (S,S) izomeru není reakce diastereoselektivní, je třeba následného purifikačního kroku, jenž zahrnuje frakční krystalizaci v přítomnosti kyseliny maleinové.

Vynálezci nyní předkládají způsob průmyslové syntézy sloučenin obecného vzorce (I), jenž umožňuje získat (S,S) diastereoizomer přímo ve velmi dobrém stupni čistoty a dobrém výtěžku, jeho izolace je velmi rychlá a jednoduchá z hlediska průmyslové syntézy a jako zdroj chirality využívá alanin, což je přírodní látka, a proto mnoho nestojí.

Podrobněji se předložený vynález týká způsobu průmyslové syntézy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že alanin vzorce (III):

CH.

h₂n co₂h se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce (IV):

(III)

0 (IV)

kde substituent R je definován u vzorce (I), s hydrogenaci katalyzovanou 5% palladiem na aktivním uhlí, ve vodě, při tlaku od 1 do 30 bar, výhodně od 1 do 5 bar, při teplotě od 10 do 60°C, výhodně od 10 do 40°C, v přítomnosti hydroxidu sodného v množství od 0 do 0,5 mol, výhodně od 0,1 do 0,2 mol, na mol používané sloučeniny vzorce (IV), kvůli získání sloučeniny obecného vzorce (I) v opticky čisté formě po okyselení reakční směsi na pH od 3 do 3,5, filtraci a rekrystalizaci výsledného precipitátu z acetonitrilu.

- Malé množství hydroxidu sodného používaného v tomto způsobu omezuje tvorbu chloridu sodného při okyselení reakční směsi, a tím usnadňuje pozdější rekrystalizaci.

- Při izolaci nedochází k úplnému odpaření vody z reakční směsi a je velmi rychlá a jednoduchá při provedení v průmyslovém měřítku.

Příklad uvedený níže ilustruje předložený vynález, ale nemá ho nikterak limitovat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad :

A^r-[(5)-ethoxykarbonyI-l-butyl]-(5’)-aIanin

Do nádoby opatřené míchadlem se zavede 25 kg L-alaninu rozpuštěného ve vodě, 1,1 kg hydroxidu sodného a 36 kg ethyl-2-oxopentanoátu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Do hydrogenační aparatury se zavede 5% palladium na aktivním uhlí suspendované ve vodě, čímž se získá výše uvedená směs, která se hydrogenuje při pokojové teplotě a tlaku 1 bar, dokud se

• 4 «4

4 4

4 ·

4 4 4

4 4

44 4 4 neabsorbuje teoretické množství vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací, poté se do filtrátu přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH není 3. Výsledná pevná látka se spojí filtrací, filtrační koláč se refluxuje v acetonitrilu, za horka filtruje a nechá krystalizovat.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob průmyslové syntézy sloučenin obecného vzorce (I):

P^H3 ,0) kde substituent R reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že alanin vzorce (III):

CH, h₂n co₂h (ΠΙ) se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce (IV):

h₃c kde substituent R je definován u vzorce (I), s hydrogenací katalyzovanou 5% palladiem na aktivním uhlí, ve vodě, při tlaku od 1 do 30 bar, při teplotě od 10 do 60°C, v přítomnosti hydroxidu sodného v množství od 0 do 0,5 mol, na mol používané sloučeniny vzorce (IV), a získá se sloučenina obecného vzorce (I) v opticky čisté formě po okyselení reakční směsi na pH od 3 do 3,5, filtraci a rekrystalizací výsledného precipitátu z acetonitrilu.

• 4 • · • ί»
2. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že umožňuje připravit sloučeninu obecného vzorce (I), ve které substituent R reprezentuje ethyl.

• 4

44 * 4 • · 4 • 4444 4 • 4 • 44 · >

9 · • 4 • 4 44

4« • 4 4

4 4 4 • 44 4 • · 4

Μ 44*4
3. Způsob syntézy buď podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že tlak při hydrogenací se pohybuje od 1 do 5 bar.
4. Způsob syntézy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že teplota při hydrogenaci se pohybuje od 10 do 40°C.
5. Způsob syntézy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že množství přidávaného hydroxidu sodného se pohybuje od 0,1 do 0,2 mol na mol používané sloučeniny vzorce (IV).
6. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) připravené podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 při výrobě perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.