ES2256693T3 - Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) caracterizado porque se hace reaccionar glioxilato de etilo, de fórmula (III): (Ver fórmula) con el compuesto de fórmula (IV): (Ver fórmula) para conducir al compuesto racémico de fórmula (V): (Ver fórmula) el cual se somete a desracemización mediante hidrólisis enzimática, para conducir al isómero (R), de fórmula (Va): (Ver fórmula) que se transforma en un triflato de fórmula (VI): (Ver fórmula) que se hace reaccionar con el derivado de alanina de fórmula (VII): (Ver fórmula) donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o bencilo, para conducir al compuesto de fórmula (VIII): (Ver fórmula) donde R es como se ha definido anteriormente, que se somete a hidrogenación catalítica y a desprotección de la función ácida, para conducir al compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento de síntesis de
N-((S)-1-(etoxicarbonil)butil)-(S)-alanina
y su utilización en la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de
N-[(S)-1-etoxicarbonil)butil]-(S)-alanina
y a su aplicación en la síntesis de perindopril y de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis del compuesto (I):
así como de sus sales de adición a
un ácido o base inorgánicos u
orgánicos.
El compuesto de fórmula (I) obtenido según el
procedimiento de la invención es útil en la síntesis de perindopril,
de fórmula (II):
así como en la de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales, presentan
propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es
inhibir el enzima de conversión de angiotensina I (o quininasa II),
lo cual permite, por una parte, impedir la transformación del
decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II
(vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la
bradiquinina (vasodilatador) en péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico de este
compuesto, era importante poder acceder al producto intermedio de
fórmula (I) con un procedimiento de síntesis que generase un buen
rendimiento.
Ya se conocen algunos métodos para preparar el
compuesto de fórmula (I).
- -
- La revista Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80, describe la obtención del compuesto de fórmula (I) por reacción en etanol de 2-oxovalerato de etilo con el terc-butil éster de alanina en presencia de cianoborohidruro de sodio.
- -
- La patente EP 0 309 324 describe el acceso al compuesto de fórmula (I) por reacción en dimetilformamida del bencil éster de alanina con \alpha-bromovalerato de etilo en presencia de trietilamina.
- -
- Las patentes EP 0 308 340 y EP 0 308 341 describen el acceso al compuesto de fórmula (I) por reacción en agua de clorhidrato de norvalinato de etilo con ácido pirúvico en presencia de hidrógeno, carbono/paladio e hidróxido sódico.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I),
caracterizado porque se hace reaccionar glioxilato de etilo, de
fórmula (III):
con el compuesto de fórmula
(IV):
para conducir al compuesto racémico
de fórmula
(V):
que se somete a una desracemización
mediante hidrólisis enzimática, para conducir al isómero (R), de
fórmula
(Va):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se transforma en un triflato de
fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
el cual se hace reaccionar con el
derivado de alanina de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o
bencilo,
\newpage
para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
donde R es como se ha definido
anteriormente,
que se somete a hidrogenación catalítica y del
cual se desprotege la función ácido para conducir al compuesto de
fórmula (I).
Los grupos R preferentes son los grupos
terc-butilo y bencilo.
El compuesto de fórmula (IV) se obtiene a partir
de bromuro de alilo y de zinc en polvo y, ventajosamente, puede
prepararse in situ.
El compuesto de fórmula (VI) es un producto
nuevo, útil como intermedio de síntesis en la industria química o
farmacéutica, particularmente para la síntesis de perindopril y, a
este respecto, es parte integrante de la presente invención.
Ejemplo
Fase
A
A una solución de 32,2 g de glioxilato de etilo
en dimetilformamida se añadieron sucesivamente 28,4 ml de bromuro
de alilo y 22,3 g de zinc, manteniendo la temperatura del medio de
reacción por debajo de 50ºC.
Seguidamente la mezcla de reacción se llevó a
temperatura ambiente. Después de 2 h de agitación a esta
temperatura, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, la mezcla se extrajo y las fases orgánicas se secaron, se
filtraron y evaporaron para conducir al producto del título.
Fase
B
A 100 ml de agua y 100 ml de tampón fosfato a pH
= 7 se adicionaron 53 g del compuesto racémico obtenido en la fase
precedente. La mezcla se agitó seguidamente durante algunos minutos,
luego el pH se ajustó a 7 por adición de una disolución de hidróxido
de sodio 0,1N, y se añadieron 800 mg de lipasa de Pseudomonas
fluorescens a 31,5 u/mg. La hidrólisis se realizó a temperatura
ambiente, bajo agitación y a pH constante, mantenido en 7 mediante
adición de una disolución de hidróxido de sodio 1N. La hidrólisis se
detuvo cuando se añadieron 196 ml de la disolución de hidróxido de
sodio 1N, lo cual corresponde a un porcentaje de conversión del
54%.
La mezcla se extrajo entonces con éter, las fases
orgánicas se secaron, se filtraron y los disolventes se evaporaron
para conducir al compuesto del título.
Fase
C
A una solución a 0ºC de 18,9 ml de anhídrido
trifluorometanosulfónico en diclorometano se añadieron, gota a gota,
14,6 g del compuesto obtenido en la fase precedente y 9,7 ml de
piridina en solución en diclorometano. La agitación se mantuvo
durante 2 h a 0ºC, y luego se añadió agua. La fase orgánica se lavó
entonces con una disolución 1N de ácido clorhídrico, con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, luego la
fase orgánica se secó, se filtró y los disolventes se evaporaron
para conducir al producto del título.
\newpage
Fase
D
A una solución de 9 g de
(S)-alaninato de bencilo en diclorometano se
añadieron 10,2 ml de trietilamina. Después de 5 min de agitación, la
mezcla se refrigeró a 0ºC y se adicionó, gota a gota, una solución
de 13,8 g del compuesto obtenido en la fase precedente en
diclorometano. Después de 3 horas de agitación a 0ºC, la mezcla de
reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se agitó 2 horas
más, y luego se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio. La mezcla se extrajo con éter, la fase orgánica se secó, se
filtró y luego se evaporó, y el residuo obtenido se purificó para
conducir al producto del título.
Fase
E
En un hidrogenador se colocaron 20 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en solución en etanol, y
luego 0,5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenó a presión normal y
temperatura ambiente hasta absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración y a
continuación se separó la
N-[(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
mediante puesta a secar.
Claims (4)
1. Procedimiento de síntesis del compuesto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque se hace reaccionar
glioxilato de etilo, de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
para conducir al compuesto racémico
de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
el cual se somete a desracemización
mediante hidrólisis enzimática, para conducir al isómero (R), de
fórmula
(Va):
\vskip1.000000\baselineskip
que se transforma en un triflato de
fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
que se hace reaccionar con el
derivado de alanina de fórmula
(VII):
donde R representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o bencilo,
para conducir al compuesto de
fórmula
(VIII):
donde R es como se ha definido
anteriormente,
que se somete a hidrogenación catalítica y a
desprotección de la función ácida, para conducir al compuesto de
fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque R representa un grupo bencilo o
terc-butilo.
3. Compuesto de fórmula (VI):
4. Procedimiento de síntesis de perindopril, o de
sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de un compuesto de
fórmula (I) caracterizado porque el citado compuesto de
fórmula (I) se obtiene según el procedimiento de la reivindicación
1.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| EP03292405A EP1400531B1 (fr) | 2003-09-30 | 2003-09-30 | Procédé de synthèse de la N-[(S)-1-carbéthoxybutyl]-(S)-alanine et application à la synthèse du perindopril |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2256693T3 true ES2256693T3 (es) | 2006-07-16 |
Family
ID=31897022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03292405T Expired - Lifetime ES2256693T3 (es) | 2003-09-30 | 2003-09-30 | Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril. |
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| EP (1) | EP1400531B1 (es) |
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| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
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