JP3792777B2 - 1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法 - Google Patents

1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法 Download PDF

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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式(I):
【0002】
【化8】
Figure 0003792777
【0003】
(式中、Rはアルキル基であり、Xは−Ala−、−Gly−、−Leu−、−Ile−、−Val−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Orn−、−Lys−、もしくは−Hly−であり、Yは水酸基、−Ala、−Gly、−Leu、−Ile、−Val、−Pro、式:
【0004】
【化9】
Figure 0003792777
【0005】
で表わされる基である、なお、XとYとがいっしょになって式:
【0006】
【化10】
Figure 0003792777
【0007】
で表わされる基になっていてもよい)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(以下、1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)ともいう)を接触還元して、一般式(II):
【0008】
【化11】
Figure 0003792777
【0009】
(式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(以下、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)ともいう)を製造する方法において、不純物含有量の少ない1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を簡便かつ効率的に生産性良く製造し、取り出す技術分野に属する。1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)、とりわけ、その1S体は、医薬品またはその中間体、とりわけ、エナラプリル、リジノプリルなどの種々の血圧降下剤またはその中間体として、きわめて有用な化合物である。
【0010】
【従来の技術】
1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)をアルコールまたはアルコールを含む溶媒中、還元触媒として、パラジウム、ニッケルまたは白金などの遷移金属触媒を用いて接触還元して1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を取得する方法は、たとえば特公平3−22867号公報、特公平4−4308号公報や特開平6−336495号公報に記載されている。
【0011】
前記還元触媒のパラジウムの具体例としては、たとえばPd−C、Pd黒などがあげられる。また、ニッケルの具体例としては、たとえばラネーNi、Niボライドなどがあげられる。さらに、白金の具体例としては、たとえばPt−C、Pt黒などがあげられる。
【0012】
たとえば、特開平6−336495号公報には、N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニル−L−プロリンを基質として、塩化水素を含有するpH1の水−エタノール混合溶剤中、20℃、10kg/cm2の加圧下に35時間接触還元する実施例が開示されている。また、該公報中には、pH0.5〜4、とくにpH1で接触還元するのが好ましいと記載されている。なお、生成物の分離方法に関しては開示されていない。
【0013】
また、特公平4−4308号公報には、N2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンを基質として、塩化水素濃度約0.30Nの含水エタノール中、40℃、常圧下で接触還元したのち、水溶液中でN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンを結晶化して分離したのち、水−エタノールから再結晶する例が開示されている。
【0014】
さらに、特公平3−22867号公報には、N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=95/5)を基質として、硫酸濃度約0.38Nの無水エタノール中、室温、常圧下で接触還元したのち、ジクロロメタンによる抽出、酢酸エチルによる結晶化などを経て、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=99/1)を分離する例が開示されている。
【0015】
前記の接触還元反応においては、一般に、たとえば、ギ酸、塩酸、硫酸、リン酸などの酸を低濃度含む、または、酸を全く含まないアルコールやアルコールを含む溶媒中で、約0.1mol/L前後の低基質濃度で、常圧からたとえば、50kg/cm2以下の加圧下に実施されているのが現状である。
【0016】
前記の接触還元反応は、
第1段階:ベンゼン環に直接結合したカルボニル基が水素化されてアルコール体(水酸基)が形成される
第2段階:アルコール体(水酸基)がさらに水素化されてメチレン基となる
といった段階的な水素化過程で穏やかに収率良く進行すると考えられている。
【0017】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、本発明者らの検討の結果、前記の接触還元反応には、以下のような問題があることが判った。
【0018】
すなわち、▲1▼前記接触還元反応においては、第1段階の反応は比較的良好に進行するものの、第2段階の反応は、第1段階の反応に比較してかなり遅い(第2段階が律速段階であり、反応所要時間は第2段階の反応時間に大きく支配される)。
【0019】
▲2▼この接触還元反応中に副反応(ベンゼン環の水素化によるシクロヘキサン環の形成)が進行して、一般式(III):
【0020】
【化12】
Figure 0003792777
【0021】
(式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(以下、1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(III)またはシクロヘキシル体(III)ともいう)が副生し、品質面で重大な悪影響を及ぼし、さらに、このシクロヘキシル誘導体はきわめて精製除去が難しい。
【0022】
▲3▼前記1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の副生を抑制するために、触媒使用量を減らしたり、触媒活性を低めると、別の副反応(アルコキシカルボニル基のカルボキシ基への変換)が進行して、一般式(IV):
【0023】
【化13】
Figure 0003792777
【0024】
(式中、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(以下、1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)またはカルボキシ体(IV)ともいう)の副生による収率低下が大きな問題となる。
【0025】
▲4▼この品質および収率面での悪影響は、高基質濃度において、より顕著になる傾向がある。
【0026】
本発明者らの検討により、前記1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)の副生は、下記反応式に示すように、反応中間体(アルコール体)から環化副生したラクトン体が水素化されることによるものであることが明らかになってきている。
【0027】
【化14】
Figure 0003792777
【0028】
(式中、R、XおよびYは前記と同じ)
前記シクロヘキシル体(III)やカルボキシ体(IV)などの不純物の副生は、品質や収率面での悪影響を生じる。このような不純物の製品中への混入は極力避けるべきである。とくに、前記シクロヘキシル体(III)は精製除去がきわめて難しい構造類似不純物であることが判った。
【0029】
これらの不純物を精製除去するためには、すぐれた精製効果を有する別工程が必要となる。この別工程は、好ましくない有機溶剤の多量使用、工程の煩雑さ(有機溶剤を用いる抽出、晶析や溶剤の除去)、それに伴う時間の消費、(高価な)製造装置の数や容量の増大、収量の低下などを招く。
【0030】
なお、前記特公平3−22867号公報、特公平4−4308号公報および特開平6−336495号公報中には、接触還元反応における前記のシクロヘキシル体(III)やカルボキシ体(IV)の副生に関する記述はなく、また、簡便かつ効果的な分離精製のための別工程も開示されていない。
【0031】
特公平3−22867号公報では、N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=95/5)を接触還元したのち、ジクロロメタンによる抽出、酢酸エチルによる結晶化などを経て、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=99/1)を精製単離する別工程が開示されているが、この別工程は、不純物除去効果が充分ではないうえに、好ましくない有機溶剤の多量使用、工程の煩雑さ(有機溶剤を用いる抽出、晶析や溶剤の除去)、それに伴う時間の消費、(高価な)製造装置の数や容量の増大などの難点を有している。
【0032】
このように、前記N2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの接触還元によるN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの製造や、前記N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの接触還元によるN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの製造などをはじめとして、1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)の接触還元による1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の製造において、1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)や1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)などの混入量の少ない品質の良好な1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を簡便、効率的に、生産性良く製造する方法を開発することは非常に重要である。
【0033】
本発明の目的は、前記実情に鑑み、1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)を接触還元して1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を製造する方法において、1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)や1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)などの不純物の含有量が少なく、品質が良好な1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を製造するための非常に簡便で効率的で生産性の高い方法を提供するところにある。
【0034】
本発明の目的は、また、N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを接触還元してえられるN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンから、不純物の混入量の少ない品質が良好なN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンをうるための非常に簡便で効率的で生産性の高い方法を提供するところにもある。
【0035】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)を接触還元して1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を製造する方法に関して、鋭意検討した結果、特定の強酸性条件下に接触還元を実施することにより、1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の副生を効果的に抑制でき、また、反応後、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の分離を水の存在下に行なうことにより、副生した1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)を効果的に除去できることを見出した。さらに、N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを接触還元してえられるN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンから、副生したN−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンや共存してくるN−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを除去して、品質の良いN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを取得するためには、水溶液中で結晶化させることがきわめて効果的であることをも見出した。
【0036】
本発明は、前記のごとき新しい知見に基づいてなされたものであり、
一般式(I):
【0037】
【化15】
Figure 0003792777
【0038】
(式中、Rはアルキル基であり、Xは−Ala−、−Gly−、−Leu−、−Ile−、−Val−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Orn−、−Lys−、もしくは−Hly−であり、Yは水酸基、−Ala、−Gly、−Leu、−Ile、−Val、−Pro、式:
【0039】
【化16】
Figure 0003792777
【0040】
で表わされる基である、なお、、XとYとがいっしょになって式:
【0041】
【化17】
Figure 0003792777
【0042】
で表わされる基になっていてもよい)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体を接触還元して、一般式(II):
【0043】
【化18】
Figure 0003792777
【0044】
(式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を製造する方法において、一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体を、強酸濃度0.4〜5Nのアルコールまたはアルコールを含む溶媒中、該1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体1モルを1当量として、それに対して3当量以上の強酸の存在下、接触還元することにより、一般式(III):
【0045】
【化19】
Figure 0003792777
【0046】
(式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体の副生を抑制することを特徴とする1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法(請求項1)、
接触還元することによりえられた反応液から一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を分離する際に、強酸を中和した水の存在下に、副生した一般式(IV):
【0047】
【化20】
Figure 0003792777
【0048】
(式中、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体を水層に除去して、一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を分離する請求項1記載の製造方法(請求項2)、
pH4.6±1.5に中和する請求項2記載の製造方法(請求項3)、
Yが水酸基である請求項1、2または3記載の製造方法(請求項4)、
XがL型の−Ala−である請求項4記載の製造方法(請求項5)、
Xがω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−である請求項4記載の製造方法(請求項6)、
一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の分離を水溶液中からの結晶化により行なう請求項4、5または6記載の製造方法(請求項7)、
結晶化を30℃以上の温度で行なう請求項7記載の製造方法(請求項8)、
β−ベンゾイルアクリル酸エステルとアミノ酸もしくはその誘導体またはβ−ベンゾイルアクリル酸エステルとジペプチドもしくはその誘導体とをマイケル付加反応させてえられる一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体を含むマイケル付加反応液を接触還元に用いる請求項1、2、3、4、5、6、7または8記載の製造方法(請求項9)、
反応溶媒として水分含量50%(w/w)以下のアルコールを用いる請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9記載の製造方法(請求項10)、
反応溶媒として水分含量2〜30%(w/w)のアルコールを用いる請求項10記載の製造方法(請求項11)、
強酸として硫酸を用いる請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11記載の製造方法(請求項12)、
一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体1モルを1当量として、それに対して3〜15当量の強酸を用いる請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12記載の製造方法(請求項13)、
還元触媒としてパラジウム触媒を用いる請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13記載の製造方法(請求項14)、
還元触媒としてPd−C、Pd−アルミナまたはPd−ゼオライトを用いる請求項14記載の製造方法(請求項15)、
接触還元の反応温度が10〜35℃である請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15記載の製造方法(請求項16)、
接触還元時の水素圧が常圧〜2kg/cm2Gである請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16記載の製造方法(請求項17)、
一般式:
【0049】
【化21】
Figure 0003792777
【0050】
(式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる反応中間体の消失前に接触還元反応を停止する請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17記載の製造方法(請求項18)、
さらに、一般式(IV)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体が共存する一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を水の存在下で結晶化または抽出して、一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を分離することにより、一般式(IV)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体を除去することを特徴とする請求項1記載の1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法(請求項19)、
さらに、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンおよびN−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの少なくとも1種が共存するN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを、水溶液中で結晶化させてN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンをうることにより、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンおよびN−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを除去することを特徴とする請求項1記載の1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法(請求項20)および
pH4.6±1.5で行なう請求項19または20記載の方法(請求項21)に関する。
【0051】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体を接触還元して、一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体をうる製造方法について説明する。
【0052】
本発明においては、一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体が、強酸濃度0.4〜5Nのアルコールまたはアルコールを含む溶媒中で、一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体1モルを1当量として、それに対して3当量以上の強酸の存在下、接触還元され、一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体が製造される。
【0053】
本発明に使用される基質である一般式(I):
【0054】
【化22】
Figure 0003792777
【0055】
で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体において、Rとしては、アルキル基があげられる。普通、炭素数1〜8、好ましくは炭素数1〜4の直鎖または分岐したアルキル基が、基質の調製の容易さや必要に応じ、加水分解除去するばあいの除去の容易さなどの点から好ましい。その具体例としては、たとえばメチル基、エチル基などがあげられる。なかでもエナラプリルをはじめとする各種血圧降下剤またはその中間体として、共通に利用できる点でエチル基が好ましい。
【0056】
一般式(I)中のXとしては、−Ala−、−Gly−、−Leu−、−Ile−、−Val−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Orn−、−Lys−、もしくは−Hly−があげられる。これらは、それぞれ、アラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリンまたはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたオルニチン、リジンもしくはホモリジンのアミノ基から水素原子が1つ、およびカルボキシル基から水酸基が1つ取れたアミノ酸残基を意味する。
【0057】
また、一般式(I)中のYとしては、水酸基、−Ala、−Gly、−Leu、−Ile、−Val、−Pro、式:
【0058】
【化23】
Figure 0003792777
【0059】
で表わされる基があげられる。前記−Ala、−Gly、−Leu、−Ile、−Valおよび−Proは、それぞれ、アラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリンおよびプロリンのアミノ基から水素原子が1つ取れたアミノ酸残基を意味する。
【0060】
前記XとYとはいっしょになって1つの基を形成していてもよく、XとYとがいっしょになって1つの基を形成した基としては、式:
【0061】
【化24】
Figure 0003792777
【0062】
で表わされる基があげられる。
【0063】
Xである−Orn−、−Lys−または−Hly−などのω−アミノ基の保護基は、トリフルオロアセチル基、ホルミル基、フタロイル基などのアシル型保護基が、接触還元時に除去されにくい、他の中性アミノ酸基と同様求核性を示さない、接触還元時に添加する強酸の濃度および当量への影響が小さいなどの点から好ましく用いられる。とくに、トリフルオロアセチル基が好ましい。
【0064】
前記XおよびYの組み合わせとして、−Ala−および−Pro、とくにL型の−Ala−およびL型の−Proの組み合わせが、エナラプリルの製造上有用である。また、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Lys−および−Pro、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Lys−および水酸基、とくにω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−およびL型の−Pro、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−および水酸基、とりわけ、ω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護されたL型の−Lys−およびL型の−Proまたはω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護されたL型の−Lys−および水酸基の組み合わせが、リジノプリルの製造上有用である。さらに、−Ala−および水酸基、とくにL型の−Ala−および水酸基の組み合わせは、エナラプリルをはじめとする各種血圧降下剤を製造する上での共通中間体として有用である。
【0065】
なお、一般式(I)において、アルコキシカルボニル基の結合した1位の炭素原子がS配置を有し、XがL型(すなわちS配置)、Y(ただし、水酸基であるばあいを除く)がL型(すなわちS配置)であるもの、または、XとYがいっしょになって1つの基であって該基中のカルボキシ基の結合した炭素原子が不斉炭素原子のばあいには、その炭素原子がS配置を有するものが、一般に、血圧降下剤またはその中間体の製造上有用である(なお、その他の不斉炭素原子があるばあいには、その不斉炭素原子に関し所望の立体配置のものを使用しうる)。
【0066】
本発明においては、前記のいずれの基質も好適であるが、とくに一般式(I)において、XおよびYの組み合わせとして−Ala−および−Proまたは−Ala−および水酸基、とくにL型の−Ala−およびL型の−ProまたはL型の−Ala−および水酸基、また、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Lys−および−Pro、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Lys−および水酸基、とくに、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−およびL型の−Pro、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−および水酸基、とりわけ、ω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護されたL型の−Lys−およびL型の−Pro、またはω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護されたL型の−Lys−および水酸基である組み合わせを選び、Rとしてエチル基またはメチル基を選んだものが、好ましい一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体になる。その具体例としては、N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン、N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニル−L−プロリン、N2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンおよびN2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリンがあげられる。とくに、これらの1S体または1S体に富むものが好ましい。
【0067】
前記1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)は、たとえば特公平3−22867号公報、特公平4−4308号公報および特開平6−336495号公報に記載されているように、β−ベンゾイルアクリル酸エステルとアミノ酸もしくはその誘導体あるいはβ−ベンゾイルアクリル酸エステルとジペプチドもしくはその誘導体とを、アルコールまたはアルコールを含む溶媒中でマイケル付加反応させることにより容易に合成することができる。
【0068】
前記β−ベンゾイルアクリル酸エステルとしては、エステル基が前記Rになるようにエステルを形成しているものがあげられ、好ましいRは、前記と同様である。
【0069】
また、β−ベンゾイルアクリル酸エステルには、トランス体とシス体の2種の異性体が存在するが、基質の調製の容易さ、好ましい1S体の収率の向上などの点からトランス−β−ベンゾイルアクリル酸エステルが好ましい。
【0070】
前記アミノ酸としては、アラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンがあげられる。また、前記アミノ酸誘導体としては、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたオルニチン、リジンまたはホモリジンがあげられる。
【0071】
前記ジペプチドとしては、前記アミノ酸の1つと前記Y(ただし、水酸基を除く)の1つとがペプチド結合してできたものがあげられる。また、前記ジペプチド誘導体としては、前記アミノ酸誘導体の1つと前記Y(ただし、水酸基を除く)の1つとがペプチド結合してできたものがあげられる。
【0072】
前記アミノ酸、ジペプチドおよびそれらの誘導体のうち、アミノ酸またはその誘導体が好ましく、なかでも、アラニンおよびω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたリジンが好ましく、とくにL−アラニンおよびω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL−リジンが好ましい。
【0073】
マイケル付加反応で使用する溶媒は、前記のごとく、アルコールまたはアルコールを含む溶媒であるが、溶媒としてアルコールを使用するばあいには、反応の進行が速い、好ましい1S体の収率が高いなどの点から好ましい。アルコールを含む溶媒としては、とくにアルコールと水との混合溶媒があげられ、アルコールと水との混合溶媒を使用するばあいには、マイケル付加反応に使用する塩基、とくに無機塩基の溶解性の向上、仕込濃度の向上、反応速度の向上や好ましい1S体の収率の向上などの点からとくに好ましい。
【0074】
マイケル付加反応で使用される溶媒のアルコールとしては、普通、炭素数1〜8、好ましくは炭素数1〜4の直鎖または分岐した1価アルコールが用いられる。マイケル付加反応時にエステル基がエステル交換されても、同じエステル基になるように、β−ベンゾイルアクリル酸エステルのエステル基に対応するアルコールを用いるのが好ましい。前記エステル基に対応するアルコールとは、たとえば、メチルエステルのばあいにはメタノールであり、エチルエステルのばあいにはエタノールである。
【0075】
前記アルコールと水との混合溶媒を使用するばあいの水分含量としては50%(w/w)以下、とくに30%(w/w)以下、なかでも水分含量が2〜30%(w/w)、とりわけ5〜30%(w/w)のアルコールが反応速度の向上、好ましい1S体の収率の向上や引き続き接触還元を行なうばあいの反応収率の向上などの点から好ましい。
【0076】
塩基としては、1級アミン、2級アミン、3級アミン、4級アンモニウム水酸化物、これらを交換基とするイオン交換樹脂、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩などが使用でき、なかでも、3級アミン、4級アンモニウム水酸化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましい。具体的には、トリエチルアミン、トリn−プロピルアミン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。とくに、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましく、とりわけ、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのカリウム化合物、リチウム化合物が好ましい。
【0077】
β−ベンゾイルアクリル酸エステル、アミノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその誘導体のそれぞれ1モルを1当量として、それらと塩基の使用量は、当量比でおよそ1〜3:1:1であり、普通1:1:1付近である。
【0078】
反応温度は、およそ−20〜40℃であり、反応速度の向上、好ましい1S体の収率の向上の点からおよそ−20〜20℃、好ましくは−15〜10℃である。
【0079】
反応方法としては通常β−ベンゾイルアクリル酸エステル、アミノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその誘導体および溶媒を含む混合物中に、充分に分散できるように撹拌しつつ、塩基を数分〜24時間かけて添加する方法、またはβ−ベンゾイルアクリル酸エステルと溶媒を含む混合物中に、充分に分散できるように撹拌しつつ、アミノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその誘導体と塩基、またはその混合物を数分〜24時間かけて添加する方法が好ましく用いられる。
【0080】
反応濃度は、アミノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその誘導体の濃度として、50〜1500mM、好ましくは100〜1000mMで実施できる。
【0081】
1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)は、マイケル付加反応液から、一旦、抽出および(または)晶析により取り出したものを使用することもできるが、簡便な方法として、マイケル付加反応液を引き続き使用することもできる。引き続き使用するばあい、1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)の生成率が70%以上のものが好ましい。
【0082】
前記一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体を還元することにより製造される一般式(II):
【0083】
【化25】
Figure 0003792777
【0084】
で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体におけるX、YおよびRそれぞれの具体例および好ましい例は、前記1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体について記載したR、XおよびYと同様である。また、XおよびYの組み合わせについても同様である。
【0085】
したがって、一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の好ましい具体例としては、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニル−L−プロリン、N2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンおよびN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリンがあげられる。とくに、これらの1S体または1S体に富むものが好ましい。
【0086】
前記接触還元には還元触媒が使用される。前記還元触媒としては、本発明の反応条件下、目的とする主反応を好適に進行させるために、触媒調製時に適切な処理を施して、好ましい触媒活性や耐酸性を有するように調製されたものを用いることができる。
【0087】
前記還元触媒としては、一般に使用しうる還元触媒、たとえばパラジウム(Pd)触媒、ニッケル触媒または白金触媒などが用いられる。具体的な、パラジウム触媒としては、たとえばPd−C、Pd−アルミナ、Pd黒、Pd−BaSO4、Pd−ゼオライト、Pd−シリカアルミナなどがあげられる。また、具体的なニッケル触媒としては、たとえばラネーNi、Niボライドなどがあげられる。さらに具体的な白金触媒としては、たとえばPt−C、Pt黒などがあげられる。これらのうちではパラジウム触媒が反応速度の向上、反応収率の向上、副生物(後述する一般式(III)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体および一般式(IV)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体など)の抑制などの総合的観点から好ましい。さらに、前記の観点からPd−C、Pd−アルミナ、Pd−ゼオライトが好ましく、とくにPd−Cが最も好ましい。前記Pd−C、Pd−アルミナまたはPd−ゼオライトとしては、たとえばパラジウム含量が10%、5%、2%または高活性2%のものがあげられる。還元触媒はリサイクル使用してもよい。
【0088】
前記還元触媒の使用量は、触媒の種類、担持率、触媒の活性や反応条件などにより異なるので一律に規定できないが、パラジウム触媒のばあい、乾体基準で普通、基質に対して、たとえば100%(w/w)以下を目安に使用される。Pd−Cのばあい、普通、5〜50%(w/w)を目安に使用されるが、本発明における強酸性条件下では、還元触媒を多量に使用せずとも、充分な反応速度をうることができる。
【0089】
前記接触還元反応における反応溶媒としては、前述のごとく、アルコールまたはアルコールを含む溶媒が用いられる。溶媒としてアルコールを使用するばあいには、基質の溶解性、反応収率の向上などの点から好ましい。さらに前記アルコールを含む溶媒としては、アルコールと水との混合溶媒があげられ、アルコールと水との混合溶媒を使用するばあいには、反応収率の向上などの点から好ましい。
【0090】
前記アルコールとしては、普通、Rと同じアルキル基を有するアルキルアルコールが使用されるが、炭素数1〜8の直鎖または分岐したアルコールを使用するのが基質の溶解性の向上や反応収率の向上などの点から好ましく、炭素数1〜4の直鎖または分岐した1価アルコールを使用するのが、安価であること、取り扱いが容易であること、反応後の1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の分離に際して除去しやすいことなどの点から好ましい。一般には、アルコキシル基がエステル交換されても、同じアルコキシル基になるように、1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)のアルコキシル基に対応するアルコールが好ましく用いられる。前記アルコキシル基に対応するアルコールとしては、たとえば、メトキシ基のばあいにはメタノールであり、エトキシ基のばあいにはエタノールである。また、エタノールのばあい、トルエン、メタノールなどの変性剤を含有する、安価に入手できるものを使用することができ、たとえば、トルエン変性エタノールなどを使用してもよい。
【0091】
前記アルコールと水との混合溶媒を使用するばあいには、とくに、水分含量50%(w/w)以下、とくに30%(w/w)以下のアルコールが好ましく用いられる。なかでも水分含量2〜30%(w/w)、とくに5〜30%(w/w)のアルコールが好ましい。反応条件にもよるが、概して、前記範囲よりも水分含量が高すぎても低すぎても、一般式(III):
【0092】
【化26】
Figure 0003792777
【0093】
(式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体および一般式(IV):
【0094】
【化27】
Figure 0003792777
【0095】
(式中、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体などの不純物が増加する傾向がある。
【0096】
なお、前記溶媒は、他の溶媒を悪影響のない程度に含んでいてもよい。
【0097】
接触還元反応は、強酸濃度として、普通0.4〜5N、好ましくは0.4〜4N、より好ましくは0.4〜3N、とりわけ0.5〜3Nで実施される。前記範囲より、強酸濃度が低すぎると、反応速度の低下およびそれにともなう前記不純物の副生が増加し、高すぎても1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の生成率が低下する。
【0098】
なお、本発明において用いられる前記の強酸濃度を表わす規定度「N」なる語は、通常、酸やアルカリを含む水に対して用いられるのと同様、溶液1リットル中に含まれる溶質(このばあいは、強酸)のグラム当量数で表わす単位を意味し、たとえば1モルの硫酸を含有するエタノール溶液1リットルは2N濃度であり、また、1モルの塩化水素を含有するエタノール溶液1リットルは1N濃度である。
【0099】
前記強酸は基質1モルを1当量として、それに対して、3当量以上、普通約3〜15当量、好ましくは3〜12当量、より好ましくは3〜10当量の強酸を存在させることにより、とくに1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の副生を抑制し、かつ、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の収率を最大化することができる。
【0100】
前記強酸としては、塩化水素、硫酸などがあげられる。塩化水素は、ガスまたは塩酸などの溶液として使用され、塩酸が取り扱いの容易さなどの点から好ましく用いられる。しかし、1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の副生抑制や目的物の反応収率向上などの点から硫酸が最も好ましい。これらは2種以上併用してもよい。
【0101】
とくに硫酸を4〜10当量、好ましくは5〜8当量用いると、概して、その他の反応条件などが多少変動しても、安定した1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の副生抑制と1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の高収量が期待できる。
【0102】
前記強酸の存在は、不安定な基質の安定化(分解抑制)、接触還元反応の反応速度向上、基質ならびに生成物の溶解性向上(反応液量の少量化)および不純物、とくに1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の副生抑制などに寄与する。
【0103】
前記の強酸性条件は、強酸性すぎるために、pH計は正しい指示値を与えない。このような強酸性条件下における反応の実施が、不純物の副生抑制、反応液量の少量化、反応時間の短縮を図り、かつ、目的物の高収率を確保するうえで非常に重要である。
【0104】
前記の強酸性条件において、とくに、反応溶媒として水分含量2〜30%(w/w)のアルコールを、および、強酸として硫酸を使用するのがとくに好ましい。
【0105】
還元反応の仕込濃度は、反応溶媒に対する1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)の濃度として、普通、0.1〜1mol/L、好ましくは0.1〜0.8mol/L、より好ましくは0.2〜0.7mol/Lで実施される。前記濃度範囲で行なうと高収率、高品質の1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の取得や高生産性といった本発明の有利性が大きく発揮できる。なお、基質濃度により、至適な強酸性条件は若干変動するので、仕込濃度向上とともに、強酸濃度を高め、基質に対する強酸量を減らすのが好ましい方法である。
【0106】
接触還元反応における反応温度は0〜60℃、とくに5〜50℃、とりわけ10〜35℃が好ましく、15〜30℃が最も好ましい。前記範囲よりも反応温度が高いと1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)や1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)の副生が増加する。また、反応温度が低すぎると反応速度が低下する。
【0107】
前記接触還元反応は、撹拌強度として、0.2kW/m3以上、とくに0.4kW/m3以上、とりわけ0.5kW/m3以上で実施するのが、水素供給(接触)不足による反応速度低下や副生物増加を避ける上で好ましい。撹拌強度の上限はとくにないが、普通2kW/m3以下で支障なく実施できる。
【0108】
前記接触還元反応は、およそ常圧〜加圧下、たとえば常圧〜20kg/cm2Gで実施できるが、本発明の前記強酸性条件によれば、およそ常圧〜10kg/cm2G、好ましくは常圧〜5kg/cm2G、とくに常圧〜2kg/cm2Gの水素圧でさえ、充分な反応速度をうることができ、特殊で高価な加圧反応設備を使用しなくてもよい。低い水素圧での反応の実施は、むしろ1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の副生の抑制を助成する。
【0109】
なお、接触還元反応において、一般式:
【0110】
【化28】
Figure 0003792777
【0111】
(式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる反応中間体(アルコール体)が消失する前に反応を停止することが好ましい。反応中間体が消失したのちまで反応をつづけると、1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の増加が著しく、副生物の増加を招く。反応停止の目安は、反応中間体の残存率が、たとえば1〜15%、さらには2〜10%である。反応推移(反応中間体の消費)は、HPLCやGCなどを用いて反応推移(反応中間体の消費)をモニターすることにより知ることができる。また、反応を完結するための必要量〜必要量より若干少ない量程度の水素吸収が起こった時点で反応を停止する方法も採用でき、このばあい、たとえば9割前後の水素吸収が起こった時点で反応を停止するのが好ましい。
【0112】
本発明の接触還元反応方法により、高価な還元触媒を多量に用いることなく、また、特殊で高価な加圧反応設備を用いることなく、短時間で、精製除去の難しい1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)などの不純物が少なく、反応後の分離に適した濃度、普通0.1〜1mol/L程度の1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の高濃度反応液をうることができる。
【0113】
つぎに、接触還元反応後の反応液からの1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の分離プロセスについて説明する。
【0114】
反応後、まず、還元触媒の濾過あるいは分離および反応液中の強酸の中和あるいは除去(たとえば、強酸が塩酸のばあいには、減圧下にある程度除去することもできる)が行なわれる。反応液中に存在する1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の分離にあたって好ましくない(不要な)酸成分を除き、反応液のpHを1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の等電点付近に調整する。1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の等電点は、各々多少異なるが、多くのばあいpH4.6±1.5、さらにはpH4.6±1.0である。前記範囲のpH域において、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の水溶液中への溶解度が最小になる。
【0115】
前記のpH調整に使用する塩基は、無機塩基が廃水処理が容易である、塩析効果により1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の廃水へのロスを少量化できるなどの点から好ましく、通常、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが好ましく用いられる。とくに、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムといったアルカリ金属水酸化物が取り扱いの容易さの点から好ましく、水酸化ナトリウムが最も好ましい。前記塩基は、たとえば2〜20Nの水酸化ナトリウム水溶液などのように、水溶液として使用するのが操作性などの点から好ましい。とくに、9〜10Nの水酸化ナトリウム水溶液が好ましく用いられる。使用する塩基は必ずしもこれらに限定されるものではない。これらは単独で用いてもよく、2種以上併用してもよい。
【0116】
前記pH調整時に生成する塩を水溶液中に溶解させるために、前記pH調整前または調整後に、適宜、必要に応じ、反応液中のアルコールの除去や水の添加が行なわれる。最終的に、水溶液中のアルコールの含量が0〜20%(w/w)程度、好ましくは0〜10%(w/w)程度になるようにするのが好ましい。普通は、生成物の安定性の面から、前記pH調整後に実施するのが好ましい。
【0117】
前記水溶液は、生成した塩の塩析効果により1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の溶解度を最小化するために、一般に、塩の飽和濃度付近に調整するのが好ましい。しかし、中和反応により生成した塩が含まれるため、新たな塩の添加は、通常必要ない。
【0118】
接触還元反応では、反応条件にもよるが、普通、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)に対して、10%(w/w)程度またはそれ以下の量の1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)が副生するが、この1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)は前記のpH域で水溶液への溶解度が比較的高く、中和またはpH調整により生成した塩とともに水溶液中に残存させることができるので、接触還元反応で生成した1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を、前記水溶液中で結晶化させるか、または、前記水溶液から有機溶剤に分配もしくは抽出することにより、水溶液中にのこる前記1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)と分離することができる。
【0119】
前記1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を前記水溶液中から結晶化させる方法としては、pH調整後の濃縮晶析法(他の溶媒からなる溶液(たとえば反応液)を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む)、pH調整後の冷却晶析法、前記pH域へpHを調整していく中和晶析法またはこれら晶析方法を組み合わせた方法などがあげられる。前記の結晶化方法のうち、とくに、pH調整後の濃縮晶析法が操作性やえられる結晶の品質、濾過性および乾燥性などの点から好ましく用いられる。
【0120】
前記1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を前記水溶液から抽出する方法としては、回分式抽出法、連続式抽出法などがあげられる。
【0121】
前記抽出に用いる有機溶剤としては、たとえばハロゲン化炭化水素、酢酸エステル、エーテル、ケトンなどがあげられる。必要に応じて、たとえばトルエンなどの他の有機溶剤を併用してもよい。
【0122】
前記ハロゲン化炭化水素としては、たとえば塩化メチレン、クロロホルムなどがあげられる。また、前記酢酸エステルとしては、たとえば1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の溶解性の向上などの点から直鎖または分岐した炭素数1〜5のアルキルエステルが好ましく、とくに汎用的な溶媒であり、取り扱い易く、また、沸点も比較的低くて除去が容易な点から酢酸エチルが最も好ましい。前記エーテルとしては、たとえばテトラヒドロフラン、メチルt−ブチルエーテルなどがあげられる。前記ケトンとしては、たとえばメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトンなどがあげられる。なかでも、一般に、抽出効率のよさ、除去の容易さ、取り扱い易さの点から塩化メチレン、酢酸エチル、または塩化メチレンもしくは酢酸エチルとトルエンとの混合溶剤が好ましい。
【0123】
なお、分離に際しては、結晶化時または抽出時、不純物の痕跡量の混入を避ける目的で、あらかじめ、水溶液を前記pH域以外のpH域、たとえばpH3.1より下またはpH6.1より上に調整して、不純物の抽出除去を行なってもよく、抽出後の有機層を前記pH域において水洗してもよい。
【0124】
1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)がアミノ酸誘導体である(前記一般式(II)において、Yが水酸基である)ばあいには、一般に水溶液中からの結晶化が行なわれ易い傾向にあり、前記結晶化方法による分離方法が好ましく用いられる。とくに、pH調整後の濃縮晶析法(他の溶媒からなる溶液(たとえば反応液)を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む)が好ましく用いられる。1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)がジペプチド誘導体である(前記一般式(II)において、Yが水酸基以外である)ばあいには、一般に、水溶液中からの結晶化が難しい傾向にあり、前記抽出方法による分離方法が好ましく用いられる。
【0125】
前記の分離操作は、100℃以下、普通は5〜90℃、好ましくは10〜80℃で実施される。
【0126】
なお、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)がアミノ酸誘導体である(前記一般式(II)において、Yが水酸基である)ばあい、その結晶化は30℃以上、好ましくは40〜70℃の高温で実施するのが好ましい。前記範囲のような高温での結晶化は、純度が高く、分離性のよい結晶の取得に寄与する。
【0127】
1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)がジペプチド誘導体である(前記一般式(II)においてYが水酸基以外である)ばあいには、ジケトピペラジン誘導体の副生を抑制するために、普通、60℃以下、好ましくは50℃以下、より好ましくは40℃以下、一般に0〜20℃で実施される。
【0128】
なお、本発明の分離方法における水溶液とは、本質的に水を溶媒とする(溶媒のうちの水の割合が70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上)水溶液を意味しており、たとえば反応に使用したエタノールなどのアルコールなど、少量の他の溶剤を悪影響のない程度含んでいてもよい。
【0129】
前記結晶化操作ののちは、遠心分離、加圧あるいは減圧濾過などの公知の方法により結晶を分離、洗浄し、また、前記抽出操作ののちは、公知の方法により常圧もしくは減圧下に濃縮し、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を取得することができる。
【0130】
このようにして、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)が収率70〜90%の高収率でえられる。
【0131】
本発明によれば、接触還元時の1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)の副生を抑制するとともに、副生した1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)は効果的に水溶液中に除去され、一方、目的とする1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)は、中和により生成した塩水溶液中から高収量で取り出すことができる。とくに、1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)や1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)を精製除去するための別工程は通常は必要ないが、より純度の高いものにするために精製してもよい。
【0132】
本発明の前記方法を適用するのに、好ましい1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)として、前記XおよびYの組み合わせがL型の−Ala−および水酸基、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−および水酸基であるものがあげられる。このばあい、とくに、生成した前記XおよびYの組み合わせがL型の−Ala−および水酸基、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−および水酸基である1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を分離するには前記のように水溶液中で結晶化させてこれを分離する方法が好ましい。このばあい、中和により生成した塩水溶液中から、高い晶出量でえられる、工程が簡便である、新たに有機溶媒を用いない、効率的に1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)が除去できるなどの効果がえられる。とくに、N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを用いて生成したN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを分離するのに好ましい。
【0133】
前記XおよびYの組み合わせがL型の−Ala−および水酸基、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−および水酸基である1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の水溶液中からの結晶化方法としては、前記のように、pH調整後の濃縮晶析法(他の溶媒からなる溶液(たとえば反応液)を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む)、pH調整後の冷却晶析法、前記pH域へpHを調整していく中和晶析法またはこれら晶析方法を組み合わせた方法などを使用できる。普通、pH調整後の濃縮晶析(他の溶媒からなる溶液(たとえば反応液)を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む)が好ましい。なお、結晶化に際しては、結晶中への不純物の痕跡量の混入を避ける目的で、あらかじめ、水溶液を前記pH域以外のpH域、たとえばpH3.1より下またはpH6.1より上に調整して不純物の抽出除去を行なってもよい。
【0134】
結晶化は0〜100℃、通常は5〜90℃、好ましくは10〜80℃で実施できるが、30℃以上、とくに40〜70℃で実施するのが最も好ましい。前記範囲のような高温での結晶化は、純度が高く、分離性のよい結晶の取得に寄与する。最終的に、25℃以下、好ましくは20℃に冷却して晶出量を高めるとよい。
【0135】
つぎに、本発明の一般式(IV)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体が共存する一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体から1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を取得する方法について説明する。
【0136】
1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)に不純物として1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)が共存するばあいには、水の存在下で結晶化または抽出して、1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)を除去し、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を分離して、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を取得することができる。
【0137】
前記取得方法は、本発明の1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の製造方法における分離方法と同様に行なわれてもよい。
【0138】
また、前記取得方法は、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の等電点付近にpHを調整した水の存在下で行なわれるのが好ましく、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の等電点は、各々多少異なるが、多くのばあいpH4.6±1.5、さらにはpH4.6±1.0である。前記範囲のpH域において、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の水溶液中への溶解度が最小になる。
【0139】
1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)が共存する1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)をいったん酸またはアルカリで溶解して、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の等電点付近にpHを調整し、それから再結晶させる、または抽出して抽出により取り出したものを再結晶もしくは溶媒を交換して分配させるなどして、取得することができる。
【0140】
前記再結晶および抽出は前記分離方法の結晶化方法または抽出方法と同様に行なうことができる。
【0141】
また、1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)が不純物として共存する1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を有機溶剤に溶解し、有機溶剤を水で希釈あるいは置換することにより1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)を水中に除去し、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を結晶化させて取り出すことができる。
【0142】
また、1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)が不純物として共存する1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を有機溶剤に溶解し、溶解液を水で洗浄することにより、1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)を除去して、1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(II)を洗浄後の有機層から結晶化するなどして取り出すこともできる。
【0143】
前記取得方法によれば、1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)は水の存在下に、効果的に除去され、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を収率よく取得することができる。
【0144】
また、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)が不純物として1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)を含有するばあいには、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)の純度をさらにあげるために、前記取得方法を用いて、水の存在下に1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(IV)を除去し、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を分離して、1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を精製してもよい。
【0145】
つぎに、本発明のN−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンおよびN−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの少なくとも1種が共存するN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンから、結晶化により、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを取得する方法について説明する。
【0146】
水溶液中でN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを結晶化させることにより、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン(カルボキシ誘導体)などを効果的に除去することができる。
【0147】
本発明の製造方法を用いて、接触還元により生成した目的とするN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンは、本発明の製造方法における前記水溶液中での結晶化方法により分離すると、中和により生成した塩の水溶液中で低い溶解度を示し、高い晶出量でえられる。また、接触還元により副生したN−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンは、水溶液中に除去される。
【0148】
前記塩としては、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが、塩析効果により、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの晶出量が増大するなどの点から好ましく、とくに硫酸ナトリウムが好ましい。
【0149】
前記結晶化方法においてはN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの等電点付近にpHを調整する。N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの等電点はpH4.6であるが、pH4.6±1.5、好ましくはpH4.6±1.0に調整されれば高い晶出量でえられる。
【0150】
晶出した結晶は、遠心分離、加圧または減圧濾過などの方法を用いて、結晶を分離、洗浄して採取される。
【0151】
N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン異性体が共存するN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを使用して、本発明の接触還元反応によりえられた反応液を用いるばあいには、水溶液中での結晶化方法により、カルボキシ体であるN−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンとともに生成したN−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン異性体も水溶液中にきわめて効果的に除去できることがわかった。なお、前記結晶化方法を用いれば、反応中間体も容易に除去できる。
【0152】
前記のN−(1(R)−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン異性体が共存するN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンは、たとえば、特公平3−22867号公報や特開昭62−129260号公報などに記載されるようなβ−ベンゾイルアクリル酸エチルと(S)−アラニンとをアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアミンなどの塩基によりマイケル付加反応させて容易にうることができる。
【0153】
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンとしては、1S体に富むもの、好ましくは1R体含有量30%以下のものを使用すると、1R異性体の含有量の少ない高品質のN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを取得することができる。
【0154】
また、前記取得方法における結晶化では、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの等電点付近、pH4.6±1.5、好ましくはpH4.6±1.0に調製するのがよい。
【0155】
前記本発明のN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの結晶化による取得方法を用いることにより、N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン異性体が共存するN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを基質として用いて接触還元反応を行なっても、N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン異性体の含有量の少ない、高品質のN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを簡便かつ効率的に、生産性よく結晶として取得することができる。
【0156】
以下に、本発明の好ましい基本的な実施態様を説明するが、これらの実施態様に限定されるものではない。
【0157】
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンからのN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの製造を説明する。
【0158】
(1S/1R)=90/10のN−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン100g(0.34モル)を、2N濃度の硫酸を含有する5〜15%(w/w)含水エタノール1100mlに溶解させる(基質濃度0.3mol/L、基質に対する硫酸量6当量)。5%Pd−C20gを加えて、直ちに常圧〜0.5kg/cm2G加圧の水素圧下、撹拌強度0.5〜1kW/m3で充分量の水素を供給しつつ充分に混合分散させ、20〜25℃で反応させる。反応をHPLCでモニターしつつ、水素必要量の9割〜9割強の吸収時点で水素供給を停止し、速やかに窒素ガスなどの不活性ガスに置換し反応を停止する。反応所要時間は10時間以下である。速やかに、Pd−Cを濾過し、Pd−Cケーキと同容量〜2倍容量の5〜10%(w/w)含水エタノールで洗浄する。えられた濾液に水250mlを加えたのち、内温が20〜30℃を越さないように30%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下してpH4.5に中和する。内温50〜60℃下、減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して、水に置換しながら、徐々に結晶化させる。最終的にエタノール含量2%(w/w)以下、硫酸ナトリウム含量10%(w/w)、pHは5.0となる。内温20〜25℃に冷却し、晶出している結晶を遠心分離して、濾液を充分に振り切る。ケーキの2倍容量の水で洗浄したのち、充分に振り切り、品質の良好なN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン結晶(水分含量15〜20%(w/w)(湿体基準))をうる(収率75〜80%)。真空乾燥(40〜70℃、30mmHg→0.1mmHg)後の品質は、HPLC純度:99%(w/w)以上、N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)以下、N−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)以下、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)以下、強熱残分(約600℃の温度で灰化して、残存する燃え残りの物質):0.1%(w/w)以下である。
【0159】
つぎに、マイケル付加反応によりえられた反応液を引き続き用いたN2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンからのN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの製造を説明する。
【0160】
ω−トリフルオロアセチル−L−リジン140g(0.58モル)とトランス−β−ベンゾイルアクリル酸エチル120g(0.59モル)を5〜10%(w/w)含水エタノール1300mlに加える。−10℃下、4N水酸化リチウム水溶液145ml(0.58モル)を5時間かけて添加し、さらに1時間撹拌を続けた。アルカリの中和分に加えて接触還元時の強酸分として、97%(w/w)硫酸138g(1.37モル)を内温5℃以下に維持しながら15分かけて添加する。不溶物を濾過して除き、5〜10%(w/w)含水エタノール100mlで洗浄して、えられた洗浄液を濾液に混ぜた。濾液と洗浄液の混合物に10%Pd−C42gを添加し、常圧〜1kg/cm2Gの水素圧下、撹拌強度0.5〜1kW/m3で充分量の水素を供給しつつ充分に混合分散させ、25〜30℃で反応させる(基質濃度0.3mol/L、硫酸濃度1.3N、基質に対する硫酸量4当量)。反応をHPLCでモニターしつつ、水素必要量の9割〜9割強の吸収時点で水素供給を停止し、速やかに窒素ガスなどの不活性ガスに置換し反応を停止する。反応所要時間は10時間以下である。速やかに、Pd−Cを濾過し、Pd−Cケーキと同容量〜2倍容量の5〜10%(w/w)含水エタノールで洗浄する。えられた濾液に400mlの水を加えたのち、内温が20〜30℃を越さないように30%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下してpH5に中和する。内温50〜70℃下、減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換しながら、徐々に結晶化させる。最終的にエタノール含量3%(w/w)以下、pHは5.1となる。内温20〜30℃に冷却し、晶出している結晶を遠心分離して濾液を充分に振り切る。ケーキの2倍容量の水で洗浄したのち、充分に振り切り、品質の良好なN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン結晶(1S/1R=75〜85/15〜25)(水分含量20〜30%(w/w)(湿体基準))をうる(収率60〜70%)。真空乾燥(40〜70℃、30mmHg→0.1mmHg)後の品質は、HPLC純度:96%(w/w)以上、N2−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン含量:0.3%(w/w)以下、N2−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン含量:0.2%(w/w)以下である。
【0161】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これら実施例のみに限定されるものではない。
【0162】
なお、本発明の実施例における、接触還元中の反応推移(反応中間体の消費)および、分離した生成物の定量は基本的には以下のHPLC分析方法で行なった。また、1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)(基質)に対する強酸の当量とは、1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体(I)1モルを1当量としたばあいの強酸の当量である。
【0163】
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの接触還元によるN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの製造
反応推移(反応中間体の消費)および生成物の定量
(HPLC)
カラム:日本分光 FINEPAK SIL−C18−5
4.6mmφ×250mm
カラム温度:40℃
流速:1.5ml/min
検出:UV210nm
溶離液:60mMリン酸バッファー(pH2.5)/アセトニトリル
=85/15(v/v)
N−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニンの定量
(HPLC)
カラム:山村化学 YMC−ODS−A−302
4.6mmφ×150mm
カラム温度:25℃
流速:1.0ml/min
検出:示差屈折計(RI)Shodex RI−71
溶離液:KH2PO4 6.8gを純水900mlに溶解したのち、85%(w/w)H3PO4水溶液でpH2.5に調整し、純水を加えて1000mlにした溶液とメタノール1500mlとの混合液
【0164】
2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの接触還元によるN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの製造
反応推移(反応中間体の消費)および生成物の定量
(HPLC)
カラム:日本分光 FINEPAK SIL−C18−5
4.6mmφ×250mm
カラム温度:40℃
流速:1.0ml/min
検出:UV210nm
溶離液:60mMリン酸バッファー(pH2.5)/アセトニトリル
=65/35(v/v)
2−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの定量
(HPLC)
カラム:nacalai tesque COSMOSIL 5C− 18−AR 4.6mmφ×250mm
カラム温度:50℃
流速:2.0ml/min
検出:UV210nm
溶離液:60mMリン酸バッファー(pH2.5)/アセトニトリル
=72/28(v/v)
【0165】
2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリンの接触還元によるN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリンの製造
反応推移(反応中間体の消費)および生成物の定量
(HPLC)
カラム:日本分光 FINEPAK SIL−C18−5
4.6mmφ×250mm
カラム温度:45℃
流速:1.0ml/min
検出:UV210nm
溶離液:60mMリン酸バッファー(pH2.5)/アセトニトリル
=65/35(v/v)
2−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリンの定量
(HPLC)
カラム:日本分光 FINEPAK SIL−C18−5
4.6mmφ×250mm
カラム温度:45℃
流速:0.8ml/min
検出:UV210nm
溶離液:60mMリン酸バッファー(pH2.5)/アセトニトリル
=50/50(v/v)
実施例1
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=9.0)10.0g(34ミリモル)を1.9N濃度の硫酸を含有する7%(w/w)含水エタノール105mlに加えた。50%(w/w)含水5%Pd−C5.0gを加え、常圧の水素雰囲気下、内温約20℃、撹拌強度0.5〜1kW/m3で接触還元を実施した(基質に対する硫酸量は6当量である)。水素必要量の9割強を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。速やかに、Pd−Cを濾過し、Pd−Cケーキを7%(w/w)含水エタノール10mlおよび水5mlで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水30mlを加えたのち、30%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してpH4.5に中和した。内温40〜60℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換して、スラリーをえた。スラリー中のエタノール含量は3%(w/w)、硫酸ナトリウム含量は9%(w/w)、pHは5.0であった。内温20℃に冷却し、晶出している結晶を濾過し、ケーキの2倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を40〜60℃で真空乾燥(30mmHg→0.1mmHg)し、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン6.3g(23ミリモル)をえた。収率は75%であった。HPLC純度:99.3%(w/w)、N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:不検出、N−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)未満、強熱残分:0.1%であった。
【0166】
実施例2
2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン((1S/1R)=79/21)7.0g(15.7ミリモル)を0.9N濃度の硫酸を含有する10%(w/w)含水エタノール100mlに加えた。50%(w/w)含水5%Pd−C5.6gを加え、常圧の水素雰囲気下、内温35℃、撹拌強度0.5〜1kW/m3で接触還元を実施した(基質に対する硫酸量は6当量である)。水素必要量の9割強を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。N2−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの副生量は、N2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンに対して7%(w/w)であった。速やかに、Pd−Cを濾過し、Pd−Cケーキを7%(w/w)含水エタノール10mlおよび水5mlで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水100mlを加えたのち、30%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してpH4.6に中和した。内温40〜60℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換して、スラリーをえた。スラリー中のエタノール含量は2%(w/w)、硫酸ナトリウム含量は6%(w/w)、pHは5.1であった。内温25℃に冷却し、晶出しているN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの結晶を濾過し、ケーキの2倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を40〜60℃で真空乾燥(30mmHg→0.1mmHg)し、N2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン((1S/1R)=79/21)5.4g(12.6ミリモル)をえた。収率は80%であった。HPLC純度:98.6%(w/w)、N2−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン含量:0.2%(w/w)、N2−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン含量:0.1%(w/w)、強熱残分:0.2%(w/w)であった。
【0167】
実施例3
2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリン((1S/1R)=2)5.0g(9.4ミリモル)を用いて、1.4N濃度の硫酸を含有する7%(w/w)含水エタノール70ml中で、実施例1と同様に接触還元した(基質に対する硫酸量は5当量である)。Pd−Cを濾過し、Pd−Cケーキを7%(w/w)含水エタノール20mlで洗浄し、えられた濾液に水10mlを加え、30%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してpH4.6に中和した。内温20℃で減圧濃縮してエタノールを除去し、10℃に冷却した。冷水50mlを加え、5〜15℃で塩化メチレン50mlで3回抽出した。えられた塩化メチレン層を5〜15℃で冷水20mlで洗浄したのち、2日間、フリーザーで保存した。氷を除去し、内温20℃以下で減圧濃縮し、N2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリン((1S/1R)=2)を含有する濃縮物をえた。収率は80%であった。N2−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリン含量:0.2%(w/w)、N2−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリン含量:0.1%(w/w)であった。えられた濃縮物を完全に濃縮乾固し、メチルt−ブチルエーテル20mlに溶解したのち、半分量までエバポレーター(バス温20℃)で濃縮した。N2−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジル−L−プロリンの種晶を加え、冷蔵庫中にて放置し結晶化させた。析出した結晶を速やかに濾過し、直ちに、冷却したメチルt−ブチルエーテル/メチルシクロヘキサン(7/3(v/v))2mlで洗浄した。えられた湿結晶を、メチルt−ブチルエーテル10mlに溶解し、冷蔵庫中にて放置し結晶化させた。スラリーを10℃下で激しく撹拌しつつ、メチルシクロヘキサン3mlを徐々に加えた。析出した結晶を速やかに濾過し、直ちに、冷却したメチルt−ブチルエーテル/メチルシクロヘキサン(7/3(v/v))2mlで洗浄した。えられた結晶を20〜45℃で真空乾燥(30mmHg→1mmHg)したのち、水10mlと炭酸ナトリウム0.24gの混合物と混合した。40℃下、10%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加え、pH12.5以上に維持した。4時間後、35%(w/w)塩酸でpH8とし、塩化メチレン10mlを加え、さらに35%(w/w)塩酸でpH5に調整した。塩化メチレン層を分離し、水層をエバポレーター(バス温45℃)で減圧濃縮した。1/4量に濃縮し、室温下、4時間撹拌し、濃厚なスラリーをえた。析出した結晶を濾過し、水2mlで洗浄した。えられた湿結晶を50℃で真空乾燥(30mmHg→1mmHg)し、N2−(1(S)−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−リジル−L−プロリン・2水和物(リジノプリル・2水和物)0.9g(2.1ミリモル)をえた。収率は33%であった。HPLC純度:98%(w/w)、ジケトピペラジン誘導体含有量:0.1%(w/w)未満であった。
【0168】
実施例4
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=9.0)5.0g(17ミリモル)を0.5N濃度のHClを含有する10%(w/w)含水エタノール100mlに加えた。50%(w/w)含水5%Pd−C5.0gを加え、常圧の水素雰囲気下、内温15〜25℃、撹拌強度0.5〜1kW/m3で接触還元を実施した(基質に対するHCl量は3当量である)。水素必要量の9割を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。反応中間体の残存率:10%、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの生成率:82%、N−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン含量:0.2%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:7%(w/w)であった。速やかに、Pd−Cを濾過し、Pd−Cケーキを7%(w/w)含水エタノール10mlおよび水5mlで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水30mlを加えたのち、30%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してpH4.5に中和した。内温50℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換して、スラリーをえた。スラリー中のエタノール含量は2%(w/w)、硫酸ナトリウム含量は9%(w/w)、pHは5.0であった。内温20℃に冷却し、晶出している結晶を濾過し、ケーキの2倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を40〜60℃で真空乾燥(30mmHg→1mmHg)し、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン3.1g(11ミリモル)をえた。収率は73%であった。HPLC純度:99.1%(w/w)、N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)、N−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン含量:0.2%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)であった。
【0169】
実施例5
ω−トリフルオロアセチル−L−リジン12.1g(50ミリモル)とトランス−β−ベンゾイルアクリル酸エチル10.2g(50ミリモル)を6%含水エタノール125mlに加えた。−8℃下、4Nの水酸化リチウム水溶液12.5ml(50ミリモル)を2時間かけて添加し、さらに30分間撹拌を続けた。N2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの生成率は90%であった。アルカリの中和分に加えて接触還元時の強酸分として、97%(w/w)硫酸17.7g(175ミリモル)を内温0℃以下に維持しながら15分かけて添加した。不溶物を濾過して除き、6%含水エタノール125mlで洗浄して、えられた洗浄液を濾液に混ぜた。濾液と洗浄液の混合物に50%(w/w)含水5%Pd−C15gを添加し、常圧〜1kg/cm2Gの水素雰囲気下、内温35℃、撹拌強度1kW/m3で接触還元を実施した(硫酸濃度1.1N、N2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンに対する硫酸量は6当量である)。水素必要量の9割を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。反応中間体の残存率:5%、N2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン((1S/1R)=79/21)の生成率:80%、N2−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン含量:0.2%(w/w)、N2−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン含量:14%(w/w)であった。速やかに、Pd−Cを濾過し、Pd−Cケーキを6%(w/w)含水エタノール30mlで洗浄した。えられた濾液に水125mlを加えたのち、30%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してpH4.6に中和した。内温60℃で1/2量まで減圧濃縮し、さらに水50mlを添加した。内温25℃に冷却し、晶出しているN2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの結晶を濾過し、ケーキの2倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を60℃で真空乾燥(30mmHg→1mmHg)し、N2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン((1S/1R)=79/21)13.0g(30ミリモル)をえた。収率は60%であった。HPLC純度:97%(w/w)、N2−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン含量:0.2%(w/w)、N2−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン含量:0.1%(w/w)であった。
【0170】
実施例6
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=9.0)10.0g(34ミリモル)を1.9N濃度の硫酸を含有する7%(w/w)含水エタノール105mlに加えた。5%Pd−アルミナ2.0gを加え、常圧の水素雰囲気下、内温15〜25℃、撹拌強度0.5〜1kW/m3で接触還元を実施した(基質に対する硫酸量は6当量である)。水素必要量の9割を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの生成率は80%、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンに対するN−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン(シクロヘキシル体)の副生量は0.2%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの副生量は14%(w/w)であった。
【0171】
実施例7
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=9.0)5.0g(17ミリモル)を1.0N濃度の硫酸を含有するトルエン変性無水エタノール100mlに加えた。5%Pd−C1.5gを加え、常圧の水素雰囲気下、内温15〜25℃、撹拌強度0.5〜1kW/m3で接触還元を実施した(基質に対する硫酸量は6当量である)。水素必要量の9割を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの生成率は80%、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンに対するN−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン(シクロヘキシル体)の副生量は0.1%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの副生量は11%(w/w)であった。
【0172】
実施例8および比較例1
2−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン((1S/1R)=79/21)7.0g(15.7ミリモル)を所定量の硫酸を含有する30%(w/w)含水エタノール100mlに加えた。その溶液の硫酸濃度およびN−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン(基質)に対する当量を表1に示す。5%Pd−C2.8gを加え、常圧の水素雰囲気下、内温20℃、撹拌強度1kW/m3で接触還元を実施した。反応の進行をHPLCにて経時的にモニターし、反応中間体残存率10%時点で反応を停止した。反応所要時間、N2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンの生成率、N2−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジンに対するN2−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル−L−リジン(シクロヘキシル体)の副生量を表1に示す。
【0173】
【表1】
Figure 0003792777
【0174】
えられた反応液から、実施例2と同様に分離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認められなかった。
【0175】
実施例9
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=9.0)10.0g(34ミリモル)を所定量の硫酸を含有する7%(w/w)含水エタノールの混合液に加えた。その溶液の硫酸濃度およびN−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン(基質)に対する当量を表2に示す。50%(w/w)含水5%Pd−C4.0gを加え、常圧の水素雰囲気下、内温20℃、撹拌強度0.5〜1kW/m3で接触還元を実施した。反応の進行をHPLCにて経時的にモニターし、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの生成率が80%前後で反応を停止した。N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの生成率(%)およびN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンに対するN−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン(シクロヘキシル体)の副生量(%(w/w))を調べた。その結果を表2に示す。
【0176】
【表2】
Figure 0003792777
【0177】
えられた反応液から、実施例1と同様に分離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認められなかった。
【0178】
比較例2
N−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン((1S/1R)=9.0)10.0g(34ミリモル)を所定量の硫酸を含有する7%(w/w)含水エタノールの混合液に加えた。その溶液の硫酸濃度およびN−(1−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン(基質)に対する当量を表3に示す。50%(w/w)含水5%Pd−C4.0gを加え、常圧の水素雰囲気下、内温20℃、撹拌強度0.5〜1kW/m3で接触還元を実施した。反応の進行をHPLCにて経時的にモニターし、N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの生成率が80%前後で反応を停止した。N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの生成率(%)およびN−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンに対するN−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン(シクロヘキシル体)の副生量(%(w/w))を調べた。その結果を表3に示す。
【0179】
【表3】
Figure 0003792777
【0180】
えられた反応液から、実施例1と同様に分離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認められなかった。
【0181】
実施例10
実施例1と同様の方法で接触還元を実施し、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンに対して、N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン10%(w/w)、N−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン0.1%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン7%(w/w)を含む反応液をえた。反応収率は85%であった。この反応液から実施例1と同様の方法で結晶化を行ない、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン6.3g(23ミリモル)をえた。N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンからの収率:75%、HPLC純度:99.0%(w/w)、N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:不検出、N−(1−エトキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量:0.1%(w/w)、強熱残分0.1%(w/w)であった。
【0182】
実施例11
N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン3.0%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン1.0%(w/w)を含有するN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン40.0g(純度95%(w/w)、純分量38.0g)を水400mlに加えた。撹拌しつつ、35%(w/w)塩酸15mlを添加した。えられた溶解液に50%(w/w)含水活性炭8.0gを加え、30分間、撹拌を続けた。減圧濾過して活性炭を除き、水100mlで洗浄した。えられた濾液と洗浄液を混合し、撹拌しつつ、内温25〜30℃で、30%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液を1時間かけて添加しながら晶析させたところpH1で析出を開始した。最終的にpH4.7とし、25℃で1時間撹拌を続けた。晶出しているN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの結晶を濾過し、水80mlで洗浄した。えられた結晶を40〜60℃で真空乾燥(30mmHg→0.1mmHg)し、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン33.8gをえた。収率は89%であった。HPLC純度:99.5%(w/w)、N−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量0.1%(w/w)、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニン含量0.1%(w/w)未満であった。
【0183】
【発明の効果】
本発明により、1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体(シクロヘキシル体)(III)や1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体(カルボキシ体)(IV)などの不純物含有量が少ない、品質良好な1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体(II)を非常に簡便、効率的に、生産性良く製造することができる。

Claims (21)

  1. 一般式(I):
    Figure 0003792777
    (式中、Rはアルキル基であり、Xは−Ala−、−Gly−、−Leu−、−Ile−、−Val−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Orn−、−Lys−、もしくは−Hly−であり、Yは水酸基、−Ala、−Gly、−Leu、−Ile、−Val、−Pro、式:
    Figure 0003792777
    で表わされる基である、なお、XとYとがいっしょになって式:
    Figure 0003792777
    で表わされる基になっていてもよい)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体を接触還元して、一般式(II):
    Figure 0003792777
    (式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を製造する方法において、一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体を、強酸濃度0.4〜5Nのアルコールまたはアルコールを含む溶媒中、該1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体1モルを1当量として、それに対して3当量以上の強酸の存在下、接触還元することにより、一般式(III):
    Figure 0003792777
    (式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−シクロヘキシルプロピル誘導体の副生を抑制することを特徴とする1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法。
  2. 接触還元することによりえられた反応液から一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を分離する際に、強酸を中和した水の存在下に、副生した一般式(IV):
    Figure 0003792777
    (式中、XおよびYは前記と同じ)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体を水層に除去して、一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を分離する請求項1記載の製造方法。
  3. pH4.6±1.5に中和する請求項2記載の製造方法。
  4. Yが水酸基である請求項1、2または3記載の製造方法。
  5. XがL型の−Ala−である請求項4記載の製造方法。
  6. Xがω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたL型の−Lys−である請求項4記載の製造方法。
  7. 一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の分離を水溶液中からの結晶化により行なう請求項4、5または6記載の製造方法。
  8. 結晶化を30℃以上の温度で行なう請求項7記載の製造方法。
  9. β−ベンゾイルアクリル酸エステルとアミノ酸もしくはその誘導体またはβ−ベンゾイルアクリル酸エステルとジペプチドもしくはその誘導体とをマイケル付加反応させてえられる一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体を含むマイケル付加反応液を接触還元に用いる請求項1、2、3、4、5、6、7または8記載の製造方法。
  10. 反応溶媒として水分含量50%(w/w)以下のアルコールを用いる請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9記載の製造方法。
  11. 反応溶媒として水分含量2〜30%(w/w)のアルコールを用いる請求項10記載の製造方法。
  12. 強酸として硫酸を用いる請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11記載の製造方法。
  13. 一般式(I)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−オキソ−3−フェニルプロピル誘導体1モルを1当量として、それに対して3〜15当量の強酸を用いる請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12記載の製造方法。
  14. 還元触媒としてパラジウム触媒を用いる請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13記載の製造方法。
  15. 還元触媒としてPd−C、Pd−アルミナまたはPd−ゼオライトを用いる請求項14記載の製造方法。
  16. 接触還元の反応温度が10〜35℃である請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15記載の製造方法。
  17. 接触還元時の水素圧が常圧〜2kg/cm2Gである請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16記載の製造方法。
  18. 一般式:
    Figure 0003792777
    (式中、R、XおよびYは前記と同じ)で表わされる反応中間体の消失前に接触還元反応を停止する請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17記載の製造方法。
  19. さらに、一般式(IV)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体が共存する一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を水の存在下で結晶化または抽出して、一般式(II)で表わされる1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体を分離することにより、一般式(IV)で表わされる1−カルボキシ−3−フェニルプロピル誘導体を除去することを特徴とする請求項1記載の1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法。
  20. さらに、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンおよびN−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンの少なくとも1種が共存するN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを、水溶液中で結晶化させてN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンをうることにより、N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニンおよびN−(1(R)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンを除去することを特徴とする請求項1記載の1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法。
  21. pH4.6±1.5で行なう請求項19または20記載の方法。
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