FI78684C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78684C FI78684C FI834593A FI834593A FI78684C FI 78684 C FI78684 C FI 78684C FI 834593 A FI834593 A FI 834593A FI 834593 A FI834593 A FI 834593A FI 78684 C FI78684 C FI 78684C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- endo
- decane
- azabicyclo
- carboxylic acid
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 abstract description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical class CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHFIFGSTRSPHDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylidene-4-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NHFIFGSTRSPHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XHBZKKFNCZNQFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C XHBZKKFNCZNQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical class C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODZXJWWMUWYHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,8a-decahydrocyclopenta[b]azepine-2-carboxylic acid Chemical class N1C(C(=O)O)CCCC2CCCC21 OODZXJWWMUWYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRVSXVFYNWSCT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,8a-decahydrocyclopenta[b]azepine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(C(=O)O)CCCC2CCCC21 NJRVSXVFYNWSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEJEZHRQDXXAM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC(CC)C(O)=O WWEJEZHRQDXXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 3-oxoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=C=O YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXAYGJGDVLSEML-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical class NCCCC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXAYGJGDVLSEML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- TXSHGZAUMYXGIC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(2-oxocycloheptyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CC1CCCCCC1=O TXSHGZAUMYXGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(CCl)NC(C)=O IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
78684
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten cis, endo-2-atsabisyklo-[5.3.0]-dekaani-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mu kaisten cis, endo-2-atsabisyklo-[5.3.0]-dekaani-3-karbok-syylihappojohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, " Ctk
| C00R
I 2 Y (I)
CO-CH-NH-CH-CH-CH--C-X
15 · ' 1 '
12 R C02R Z
jossa kaavassa C-atomeihin 1 ja 5 liittyneet vetyatomit ovat cls-konfiguraatiossa toisiinsa nähden ja C-atomiin 3 20 liittynyt karboksiryhmä on endo-asemassa bisykliseen ren-gassysteemiin nähden, R ja R2 tarkoittavat vetyä, C1_6-alkyyliä tai C6_i2-aryyli-Cj. 4-alkyyliä, Rl on metyyli, lysiinin sivuketju, joka voi olla asyloitu, tai tyrosii-nin 0-C6.j2-alkyloitu sivuketju, Y on vety tai hydroksi, 25 Z on vety tai Z ja Y muodostavat yhdessä oksoryhmän ja X on C6_jj-aryyli. Nämä yhdisteet ovat voimakkaita ACE (An-giotensin-Converting-Enzyme)-inhibiittoreita. Keksintö koskee myös yhdisteitä, joiden kaava on
30 m ____ H
PP “ rp W02C W02C fi 35 (lila) (Illb) 2 73684 joissa kaavoissa W on vety, Cj_6-alkyyli tai C7_8-aralkyy-li, tai sen rasemaatti tai sen suola hapon, tai kun W on vety, emäksen kanssa.
Kaavojen lila ja Illb mukaiset yhdisteet ovat käyt-5 tökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa läheistä rakennetta olevia yhdisteitä tunnetaan FI-hakemuksista 824474, 831049, 813283, 810971 ja 823757.
10 FI-hakemus 824474 koskee trans- tai cis, ekso-yh- disteitä, joten ne eroavat rakenteeltaan nyt kuvatuista cis, endo-yhdisteistä.
FI-hakemus 831049 koskee bisyklisiä yhdisteitä, joissa pyrrolidiinisysteemin C-puoli on kondensoitunut 15 isosyklisen ryhmän kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet taas ovat kondensoituneet pyrrolidiinin b-puolelta.
FI-hakemukset 813283 ja 810971 koskevat mm. okta-hydroindolijohdannaisia. Nämä yhdisteet eroavat isosyklisen renkaan koon suhteen nyt kuvatuista yhdisteistä.
20 FI-hakemus 823757 koskee oktahydrosyklopenta[b]pyr- rolijohdannaisla, jotka muodostuvat kahdesta 5-jäsenises-tä, kondensoituneesta renkaasta. Kaavan I mukaiset yhdisteet taas muodostuvat 7/5-rengassysteemistä.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla 25 yhdisteillä on tunnettuihin ACE-inhibiittoreihin verrattuna hitaampi vaikutus, mikä on huomattava etu. Vaikutuksen voimistuessa hitaasti voidaan hypertonisissa mekanismeissa tapahtuvaa jyrkkää muutosta vähentää. Liian nopea verenpaineen alentaminen on pitkäikäisessä terapiassa tar-30 peetonta ja lähinnä haitallista. Terapian onnistumisen kannalta vaikutuksen voimakkuudella on pienempi merkitys.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on vety, R2 on vety, metyyli, etyyli, bentsyyli tai tert.-butyyli ja X on fenyyli.
35 Erityisen edullisina yhdisteinä mainittakoon: 3 78684 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-[5.3.0]-dekaani-3-S-karboksyylihappo, N-(l-S-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis, endo- 2-atsabisyklo-[5.3.0]-dekaani-3-S-karboksyylihappo, 5 N-(1-S-karbetoksi—3-fenyyli—propyyli)-S-lysyyli-cis, endo- 2-atsabisyklo-[5.3.0]-dekaani-3-S-karboksyylihappo, N-(l-S-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-S-lysyyli-cis, endo- 2-atsabisyklo-[5.3.0]-dekaani-3-S-karboksyylihappo, N-(1-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-10 li-cis, endo-2-atsabisyklo-[5.3.0]-dekaani-S-karboksyyli-happo j a N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-0-metyyli-S-tyrosyy-li-cis, endo-2-atsabisyklo-[5.3.0]-dekaani-3-S-karboksyy-lihappo.
15 Kun R1 on asyloitu lyslini-sivuketju, asyyliryhmä on edullisesti Cx _ 6-alkanoyyli. Kun R1 on O-Cj. 6-alkyloitu tyrosiini-sivuketju, alkyyliryhmä on edullisesti metyyli tai etyyli.
Suoloina tulevat erityisesti kyseeseen hydroklori-20 di, maleinaatti, tartraatti ja alkalimetalli-, Ca-, Mg-ja Zn-suolat.
Kiraalisuuskeskuksilla ketjun tähdellä (*) merkityissä C-atomeissa ja birenkaan C-atomissa 3 voi olla joko R- tai S-konfiguraatiot. Edullisia ovat kuitenkin yhdis-25 teet, joissa nämä keskukset esiintyvät S-konfiguraatiossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on Z R1 30 · · X-C-CH_-CH-NH-CH-C0oH <TT4 t ^ i * (II) y c°2r2 jossa X, Y, Z ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi, että R2 ei ole vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kans-35 sa, jonka kaava on 78684 4 H H y ~ , HN \ tai JN J \ 5 χο"Μ\^
W02C H --- ÄU2U H
(Ula) (Illb) joissa kaavoissa W on karboksia esteröivä ryhmä, tai sen 10 rasemaatin kanssa; ja haluttaessa saatu kaavan 1 mukainen yhdiste muutetaan hydraamalla, happo- ja/ emäskäsittelyllä kaavan I mukaisesti yhdisteeksi, jossa R ja/tai R2 tarkoittavat vetyä, ja/tai saatu yhdiste esteröidään sinänsä tunnetulla taval-15 la ja/tai saatu yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavoissa lila ja Illb karboksia esteröivä ryhmä voi olla esim. Cx.6-alkyyli tai C7. B-aralkyyli, edullisesti tert.-butyyli tai bentsyyli. Reaktio on peptidikemiassa 20 sinänsä tunnettu amidinmuodostusmenetelmä.
Kaavan I mukaiset diastereomeerit voidaan esimerkiksi kiteyttämällä tai kromatografisesti erottaa toisistaan.
25 ' X-C-CH2-CH-NH-CH-C02H (II) Y C02r2 H__ 30 f I > wo 2r^K-/ — 35 X / <IIIb* W02C H ^-- 5 78684
Kaavan II mukaisia yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu. Esimerkiksi kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X * fenyyli, Y - H, Z - H, R1 - CH3 tai R2 - CH3 tai C2H5, ovat tunnettuja (esim. EP-julkaisu 0037 231) ja valmistet-5 tavissa useilla eri menetelmillä. Bentsyyliesterit (R2 * bentsyyli) voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.
Asetofenonien (IVa) Mannich-reaktio glyoksyylihap-poesterien ja α-aminohappoestereiden kanssa johtaa kaavan II mukaisiin yhdisteisiin, joissa Y ja Z yhdessä merkit" 10 sevät happea (kaava IV). Kaavassa IV merkitsee W hydro-genolyyttisesti, emäksisissä tai happamissa olosuhteissa lohkaistavissa olevaa ryhmää, edullisesti bentsyyliä tai tert.-butyyliä. Bentsyyliesterin ollessa kyseessä (W = bentsyyli) ei R2 kuitenkaan saa olla bentsyyli. Hydrogeno-15 lysoitaessa näitä yhdisteitä Pd:n kanssa, muodostuu kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z tarkoittavat vetyä.
R1
X-CO-CH, + CHO + H,N-CH-C0 W
20 c02R^ -> (IVa)
2 1 co2r R
X-C0-CH2-CH-NH-CH-C02W· 25 (IV)
Kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa Y ja Z yhdessä merkitsevät happea, voidaan suurella saanolla myös 30 saada vastaavien keto-akryylihappoesterien Michael-addi-tiolla α-aminohappoesterien kanssa. Esterin lohkaisu johtaa samoihin tuotteisiin kuin Mannich-reaktio.
0 R1 X-C-CH=CH-C0„R2 + NHo-CH-C0„W' % 35 2 2 2 -> (IV) 6 78684
Edullisen S,S-konfiguraation omaavat diastereomee-rit muodostuvat käyttämällä L-alaniiniestereitä ylimäärin ja ne voidaan eristää kiteyttämällä tai kromatografoimalla esteri käyttäen silikageeliä.
5 Kaavojen lila ja Hb mukaiset cis, endo-2-atsabi- syklo-[5.3.0]-dekaani-3-karboksyylihappoesterit saadaan kaavan VI mukaisista sykloheptanonienamiineista, jossa kaavassa X1 on dialkyyliamino, jossa on 2-10 C-atomia, tai kaavan VII mukainen ryhmä, jossa m ja o merkitsevät koko- 10 naislukua 1-3, (m+o)>3, ja A on CH2, NH, 0 tai S.
O'" - 15 “N A (VII) 20 ja kaavan VIII mukaisista N-asyloiduista p-halogeeni-a-aminokarboksyylihappoesteristä, jossa X2 on nukleofiilinen ryhmä, edullisesti kloori tai bromi, Y1 on alkanoyyli, jossa on 1-5 C-atomia, aroyyli, jossa on 7-9 C-atomia, tai 25 muu peptidikemiassa tavanomainen, happamissa olosuhteissa lohkaistavissa oleva suojaryhmä, ja R2 on alkyyli, jossa on 1-5 C-atomia, tai aralkyyli, jossa on 7-9 C-atomia x2 30 \ CH2 (VIII)
CH
, /\ ,
Y -NH C00R
7 78684 tai kaavan IX mukaisista akryyllhappoesterelstä, joissa Y1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ^COOR2 - CH0 = C ^ (IX) 5 2 ^
^-NH-Y
jolloin nämä yhdisteet muutetaan kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 ja Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 COOR2 CH2 - CH ^ (X) \ . ^ NH-Y1 15 0 ja nämä syklisoidaan vahvojen happojen avulla kaavan Xla tai Xlb mukaisiksi rengasyhdisteiksi, jolloin samalla tapahtuu asyyliamidin ja esterin lohkaisu, 20 „ CX\ Gu
\ COOH
COOH H
a b (XI) 30 minkä jälkeen saadut yhdisteet muutetaan katalyyttisellä hydrauksella silrtymämetallien läsnäollessa tai pelkistyksellä boraaniamiinikompleksien tai kompleksisten boorihyd-ridlen kanssa alemmissa alkoholeissa kaavojen lila ja/tai Illb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W on vety. Saadut yh-35 disteet esteröidään sopivasti kaavan lila ja/tai Illb mu- 8 78684 kaleiksi yhdisteiksi, joissa W on alkyyli, jossa on 1-6 C-atornia, tai aralkyyli, jossa on 7-8 C-atomia.
Raseemiset seokset, jotka koostuvat kaavojen lila ja Illb mukaisista yhdisteistä, voidaan haluttaessa jakaa 5 sinänsä tunnetulla tavalla (vrt. Quart. Rev. 25 (1971) 323 ff).
Kaavojen lila ja Illb mukaisilla bisyklisillä aminohapoilla on cis, endo-konfiguraatio, so. -C02W-ryhmä on sykloheptaanirenkaaseen nähden vastakkaisella puolella.
10 Myös kaikilla muilla tässä keksinnössä esitetyillä 2-at- sabisyklo-[5.3.0]-dekaani-3-karboksyylihappojohdannaisilla on cis, endo-konfiguraatio.
Edullisia enamiineja ovat esimerkiksi pyrrolidiini-syklohepteeni ja morfoliinisyklohepteeni. Kaavan X mukais-15 ten alkylointituotteiden syklisointi tapahtuu edullisesti vesipitoisella kloorivetyhapolla. Kaavan lila ja Illb mukaiset yhdisteet (joissa W«H) tai niiden raseeminen seos voidaan esteröidä tavanomaisilla aminohappojen esteröinti-rnenetelmillä (ks. esim. Houben-Weyl, Methoden der orga-20 nischen Chemie, Bd. VIII (1952)), esim. tionyylikloridi/-bentsyylialkoholilla tai isobuteeni/rikkihapolla. Vastaavasti saadaan myös kaavan lila ja/tai Illb mukaiset yhdisteet vapaan emäksen tai suolan muodossa.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on pitkäai-25 kainen voimakas verenpainetta laskeva vaikutus. Ne ovat verisuonien supistajaa muuttavan entsyymin (Angiotensin-Converting-Enzym) voimakkaita inhibiittoreita (ACE-inhi-biittoreita) ja niitä voidaan käyttää erilaisista syistä johtuvan korkean verenpaineen hoitoon. Myös niiden yhdis-30 telmät muiden, verenpainetta laskevien, suonia laajentavien tai diureettisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa ovat mahdollisia. Näiden tyypillisiä edustajia on kuvattu esim. julkaisussa Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auf-lage, Weinheim, 1972. Käyttö voi tapahtua suonensisäises-35 ti, ihonalaisesti tai oraalisesti.
9 78684
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erinomaiset ACE-in-hibiittoriominaisuudet ilmenevät taulukossa I esitetyistä koetuloksista. Kokeessa, joka suoritettiin julkaisussa Arzneim.-Forsch./Drug. Res. 34(II), Nr. 10b (1984) 1411, 5 1412 (Abshcnitt 2.2) kuvatulla tavalla, verrattiin jäljem pänä esimerkissä I valmistettua yhdistettä EP-hakemusjulkaisun 50800 esimerkissä 66 kuvattuun yhdisteeseen
H
10 \ I--1
C00H
\ (s) (s) /F~\ vC0-CH-NH-CH-CH«-CH„—(' \\ (EP 50800) « . 2 2 \ / 15 CH3 C02C2H5
O^COOH
\ (S) (S) /7“A
20 CO-CH-NH-CH-CH 2-CH2-(7 {B} ck3 co2c2h5 Vh-/
Kaava I)
Taulukko 1
Yhdiste Annos (mg/kg) Maksimiesto(%) Maks.saavutettu 25 A 0,3 92 20 min B 1,0 76 90 min
Tulokset osoittavat, että molemmat yhdisteet ovat voimakkaita ACE-inhibiittoreita. Kaavan I mukaisella yhdisteellä 30 on kuitenkin selvästi hitaampi vaikutus, mikä on, kuten edellä on todettu, huomattava etu.
Oraalisesti annettaessa yksikköannos on 1-100 mg, edullisesti 1-50, erityisesti 1-30 mg normaalipainoiselle aikuiselle; tämä vastaa 0,013-1,3 mg/kg/päivä, edullisesti 35 0,013-0,7 mg/kg/päivä, erityisesti 0,013-0,4 mg/kg/päivä.
10 78684
Niitä voidaan vaikeissa tapauksissa myös nostaa, koska myrkyllisiä ominaisuuksia ei ole huomattu. Annoksien alentaminen on myös mahdollista ja ennen kaikkea tämä on silloin sopivaa, kun samanaikaisesti annetaan diureetteja.
5 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraali sesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti vastaavassa farmaseuttisessa valmistusmuodossa. Oraalisesti annettavassa muodossa sekoitetaan vaikuttavat yhdisteet niihin sopivien lisäaineiden, kuten kantaja-aineiden, stabiloi-10 jien tai inerttien ohennusaineiden, kanssa ja saatetaan tavanomaisilla menetelmillä sopiviksi antomuodoiksi, kuten tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, vesi-alkoholipitoisiksi tai öljyisiksi suspensioiksi tai vesi-alkoholipitoisik-si tai öljyisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantajina voidaan 15 käyttää esim. arabikumia, magnesiumkarbonaattia, kalium-fosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tässä yhteydessä voi valmistus tapahtua sekä kuiva- että märkärakeistuksena. öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimer-20 kiksi kasvi- tai eläinöljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Ihonalaista tai suonensisäistä käyttöä varten yhdisteet tai niiden fysiologisesti sopivat suolat saatetaan mahdollisesti niihin sopivien aineiden, kuten liuottimien, 25 emulgoijien tai lisäapuaineiden kanssa liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Liuottimina kaavan I mukaisia yhdisteitä tai vastaavia fysiologisesti sopivia suoloja varten tulevat kyseeseen vesi, fysiologiset keittosuola-liuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propaanidioli tai 30 glyseroli, niiden ohella myös sokeriliuokset kuten glukoosi- tai manniittiliuokset, tai myös mainittujen liuottimien seokset.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
1 H-NMR-tiedot perustuvat, mikäli muuta ei ole il-35 moitettu, CDC13-liuoksiin ja ovat 6-arvoja.
11 78684
Esimerkki I
N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisykl.o-^5.3.07-dekaani-3-S-karb-oksyylihappo 5 (1) 2-asetyyliamino-3-(2-okso-sykloheptyyli)-prop- ionihappometyyliesteri 25.7 g 3-kloori-2-asetyyliamino-propionihappometyy-liesteriä ja 30 g syklohepteenipyrrolidiniä pidetään 170 ml: ssa DMF 36 tuntia huoneenlämmössä. Haihdutetaan vakuumissa, 10 siirretään jäännös pieneen vesimäärään, säädetään konsentroidulla suolahapolla pH-arvoon 2 ja uutetaan 2 kertaa 200 ml:lla etikkaesteriä. Orgaanisen faasin haihdutuksessa jää jäljelle vaaleankeltainen öljy. Saanto: 44 g.
^H-NMR: 2,1 (s, 3H) ; 3,7 (s, 3H)? 4,4-4,8 (m, 1H) 15 (2) cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.0/-dekaani-3- karboksyylihappohydrokloridi 44 g kohdassa (1) valmistettua asetyyliaminojohdannaista keitetään 250 ml:ssa 2n suolahappoa 90 minuuttia. Haihdutetaan vakuumissa, siirretään jäännös jääetikkaan, 20 sekoitetaan 2 g:n kanssa Pt/C (10 % Pt) ja hydrataan. Suodatuksen jälkeen haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etik-kahappoesteri/di-isopropyylieetteristä. Sulamispiste: 252-256°C (sisältää NMR:n mukaan vielä etikkahappoa). Saanto: 20 g.
25 (3) Cis,endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani-3-karb- oksyylihappobentsyyliesterihydrokloridi 7.7 g kohdassa (2) valmistettua karboksyylihappoa lisätään jääkylmään seokseen, jossa on 70 ml bentsyylial-koholia ja 7,1 ml tionyylikloridia ja jätetään 48 tunnik- 30 si 5°C:seen. Vakuumihaihdutuksen jälkeen kiteytyy 7,3 g bentsyyliesteriä di-isopropyylieetteristä. ^H-NMR (pohja CDCl3:Ssa, 400 MHz) 1,1-2,0 (m, UH) ; 2,1 (s, 1H) ; 2,2- 2,4 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 5,2 (dd, 2H); 7,3 (s, 5H).
35 (4) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli- cis, endo-2-atsabisyklo-^5.3.07~dekaani-3-D-karboksyylihappobentsyyliesteri 12 78684 3,5 g:n kohdassa (3) valmistettua bentsyyliesteriä annetaan reagoida 1,7 g;n kanssa HOBt, 3,6 g:n kanssa N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alaniinia, 2,7 g:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 1,6 ml:n kanssa 5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämmössä imetään sakasta disykloheksyyliurea pois, haihdutetaan, siirretään metyleenikloridiin ja ravistellaan 2 x kyllästetyn tään metyleenikloridiin ja ravistellaan 2 x kyllästetyn NaHCOj-liuoksen kanssa. Orgaaninen faasi haihdutetaan kui-10 vauksen jälkeen ja saatu raakatuote (6,3 g) kromatogra-foidaan sykloheksaani/etikkahapon esterin suhteessa 2:8 kanssa silikageelipylväällä. Ensin eluoitu isomeeri osoittaa S,S,S-yhdistettä, myöhempi eluaatti tuottaa haihdutuksen jälkeen S,S,R-yhdisteen.
15 Rj S,S,S-yhdisteelle: 0,46 (Si02; sykloheksaani/etikka-happoesteri 1:4)
Rj S,S,R-yhdisteelle: 0,38 (5) N-U-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-ala-nyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani- 20 3-karboksyylihappohydrokloridi 0,5 g S,S,S-bentsyyliesteriä kohdasta (4) liuotetaan 15 ml:aan etanolia ja bentsyyliryhmä lohkaistaan hyd-rogenolyyttisesti lisäämällä 0,1 g 10 % Pd/C normaalipaineessa. Kun laskettu vetymäärä on kulunut, suodatetaan seos 25 katalyytistä ja haihdutetaan vakuumissa. Saanto: 0,45 g öljyä. Se liuotetaan etanoliin ja säädetään etanolipitoi-sella HCl:llä pH-arvoon 4,5. Seos haihdutetaan ja jäännös hierretään di-isopropyylieetterin kanssa. Sp. 124°C:sta alkaen hajoaminen. Lisäämällä vesipitoista sinkkisuolaa 30 otsikon yhdisteen konsentroituun metanoliliuokseen (kak-soisioni) voidaan saada termisesti erittäin pysyvä sinkki-kompleksisuola.
^H-NMR: 0,9-3,1 (m, 24H); 3,2-4,9 (m, 5H); 7,2 (s, 5H) (6) N-(1,S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-ala- 35 nyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-,/5· 3.07-dekaani- 3-R-karboksyylihappohydrokloridi 13 78684
Yhdiste valmistetaan samankaltaisella menetelmällä kuin on käytetty esimerkissä 1(5) esimerkin 1(4) mukaisesta S,S,R-bentsyyliesteristä.
^H-NMR: 1,0-3,1 (m, 24H) ; 3,3-4,9 (m, 5H) ; 7,2 (s, 5H)
5 Esimerkki II
(1) cis,endo-2-atsabisyklo-i/5.3. 07-dekaani-3-karboksyyli-tert.-butyyliesteri 2,5 g:n 2-atsabisyklo-/5.3.0/-dekaani-3-karboksyy-lihappohydrokloridia esimerkistä 1(2) annetaan reagoida 10 25 ml:ssa dioksaania 25 ml:n kanssa isobuteenia ja 2,5 ml:n kanssa konsentroitua rikkihappoa. 10 tunnin jälkeen huoneenlämmössä tehdään emäksiseksi natronlipeällä, haihdutetaan vakuumissa, l iuotetaan 100 ml :11a vettä ja esteri eetteröidään. Eetterin haihdutuksen jälkeen saa-15 daan 2 g väritöntä öljyä.
1H-NMR: 1,1-2,0 (m, UH); 1,2 (s, 9H) ; 2,1 (s, NH) ? 2,2-2,5 (m, 2H); 3,2-3,2 (m, 1H); 3,6-3,8 (m, 1H).
(2) N-(l-S-karbobentsyylioksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-S-alaniini-tert.-butyyliesteri 20 12,0 g asetofenonia, 17 g glyoksyylihappobentsyyli- esteriä ja 31,7 g S-alaniini-tert.-butyyliesteritoluoli-sulfonaattia kuumennetaan 200 ml:ssa jääetikkaa 45-50°C: ssa 24-48 tuntia. Reaktiota seurataan ohutkerroskromato*» grafisesti ja keskeytetään optimaalisessa muutospisteessä. 25 Haihdutetaan hyvin vakuumissa, tehdään vesipitoisella bi-karbonaattiliuoksella emäksiseksi ja uutetaan etikkahappo-esterillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan mahdollisimman tarkkaan ja kiteytetään S,S-isomeerisykloheksaani/petroli-eetteristä. R,S-yhdiste jää suurin piirtein kaikki liuok-30 seen. Kasvavien kiteiden saamiseksi on parasta käyttää raa-kaseoksen kromatografiaa piihappogeelillä systeemissä syk-loheksaani/etikkahappoesteri 2:1, johon on lisätty 0,1 % trietyyliamiinia. S,s-yhdiste eluoituu toisena molemmista diasteromeereistä. Saadaan 9 g.
14 78684
Analyysi yhdisteelle C24H29N05:
C H N
Laskettu: 70,1 7,1 3,4 Löydetty: 70,0 6,9 3,5 5 (3) N-(l-S-karbobentsyylioksi-3-okso-3-fenyyli- propyyli)-S-alaniinitrifluoriasetaatti 8 g Mannich-kondensaatiotuotetta kohdasta (2) liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä trifluorietikkahappoa ja jätetään tunniksi huoneenlämpöön. Haihdutetaan vakuu-10 missä, siirretään di-isopropyylieetteriin ja saostetaan petrolieetterillä. Saadaan 7,2 g amorfista ainetta.
Analyysi yhdisteelle C22H22N07F3:
C H N
Laskettu: 56,3 4,7 3,0 15 Löydetty: 56,0 4,8 3,1 MP: 469 (4) N- (1-S-karbobentsyyl ioksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-^5.3.0/-dekaani-3-karboksyylihappo-tert.-bu- 20 tyyliesteri 3,5 g N-substituoitua alaniinia kohdasta (3) reagoi 2,1 g:n kanssa cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-de-kaani-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteriä esimerkistä II (1) esimerkin I (4) tavalla. Piihappogeelikromato-25 grafian jälkeen saadaan 2 g otsikon yhdistettä.
(5) N-(l-S-karbobentsyylioksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani-3-karboksyylihappo 2 g tert.-butyyliesteriä kohdasta (4) liuotetaan 30 50 ml:aan trifluorietikkahappoa ja jätetään huoneenläm pöön tunniksi.
Haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan jäljelle jäävä hartsi etikkahapon esteriin ja neutraloidaan vesipitoisella bikarbonaatil.la. Etikkahappoesterifaasista saadaan 1,4 g 35 otsikon yhdistettä.
15 78684
Analyysi yhdisteelle C3oH36N2°6:
C H N
Laskettu: 69,2 7,0 5,4 Löydetty: 68,9 7,1 5,2 5 (6) N-(l-S-karboksi-3-R,S-hydroksi-3-fenyyli-propyy- li)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-£5.3.Qj-dekaani-3-karboksyylihappo 1 g N-(1,S-karbobentsyylioksi-3-okso-3-fenyyli-pro-pyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-Z3.3.Q7-dekaani-10 3-karboksyylihappo liuotetaan 50 ml:aan etanolia, sekoitetaan 150 mg:n kanssa Pd/BaSO^ ja hydrataan normaalipaineessa. Lasketun vetymäärän liittymisen jälkeen suodatetaan, haihdutetaan ja kromatografioidaan piihappogeelillä liuot-timessa CHCl^ZiCH^OIlTcc^H 50:20:5. Saanto: 0,6 g 15 Analyysi
C H N
Laskettu: 63,14 7,23 6,69 Löydetty: 63,50 7,12 6,51 (7) N-(l-S-karbobentsyylioksi-3-R,S-hydroksi-3-fe-20 nyylipropyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyk- lo-/5.3.0J-dekaani-3-karboksyylihappo 1 g N-(l-S-karbobentsyylioksi-3-okso-3-fenyyli-pro-pyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-£5.3.07-dekaani- 3-karboksyylihappoa liuotetaan 50 ml:aan seosta, jossa on 25 asetonitriiliä ja vettä ja pelkistetään 150 mg:11a NaBH^.
12 tunnin jälkeen haihdutetaan kuiviin, säädetään laimennetulla suolahapolla neutraaliksi ja otsikon yhdiste uutetaan etikkahapon esterillä. Boorihapon ja muiden epäpuhtauksien poistamiseksi kromatrografioidaan piihappogeelil-30 lä liuottimessa CHCl3-CH3OH-CH3COOH 50:10:5. m/e = 522 Esimerkki III
Yleinen menetelmä: Esterisaippuoiminen sellaisten 2 yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa R =H.
1 g kaavan I mukaista vastaavaa etyyli- tai bents-35 yyliesteriä liuotetaan 200 ml:aan dimetoksietaania. Lisätään yksi tippa laimennettua indikaattoriliuosta, esim. bromtymoli-sinistä, ja voimakkaasti sekoittaen lisätään 5 minuutin aikana ekvivalenttinen määrä 4n KOH (vesipitoinen), i6 7 8 6 8 4 niin että indikaattori osoittaa reaktion päättyessä pH-arvoa 9-10. Sitten säädetään pH suolahapolla 4:ksi, haihdutetaan vakuumissa kuiviin, siirretään 25 ml:aan etikkahapon esteriä ja suodatetaan. Etikkahapon esteriä 5 haihdutettaessa saostuvat dikarboksyylihapot kiinteinä, kiteisinä tai amorfisina yhdisteinä. Saannot ovat välillä 60-95 %.
Esimerkki lila N-(l-S-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-10 cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.0/-dekaani-3-S-karb- oksyylihappo 1 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyy-li-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani-3-S-karboksyy-lihappoa esimerkistä I (5) saippuoidaan kuten esimerkis-15 sä III on kuvattu (1 tunti) ja lopetetaan. Saanto: 0,85 g. m/e: 416
Esimerkki IV
N-(l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-S-ala-niinibentsyyliesteri 2Q 65,7 g 4-fenyyli-4-okso-buteeni-2-karboksyylihappo- etyyliesteriä (bentsoyyliakryylihappoetyyliesteri) liuotetaan 225 ml:aan etanolia ja lisätään 1 ml trietyvliamii-nia. Tähän liuokseen tiputetaan nopeasti huoneenlämmössä liuosta, jossa on 70 g S-alaniinibentsyyliesteriä 90 ml: 25 ssa etanolia. Sitä sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia ja sitten liuos jäähdytetään. Siitä kiteytyy S,S-isomeeri. Saanto: 94,3 g. Kp: 73-74°C.
CcO^ = +17,8°C (c=l, CH3OH)
Esimerkki V
30 N-(l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-S- alaniini 0,5 g yhdistettä esimerkistä IV liuotetaan 40 ml: aan etanolia ja lisätään 0,1 g Pd/C 10 %:sena ja hvdrataan huoneenlämmössä ja normaalipaineessa. Saanto: 300 mg.
35 Kp: 210-220°C.
3'H-NMR (DMSO-dg) : 1,0-1,4 (t, 6H) ; 3,2-5,0 (m, 8H) ,-7,2-8,2 (m, 5H) .
17 78684
Esimerkki VI
N-(]-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-S-ala-nyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.Q7-dekaani-3- S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri 5 Yhdiste valmistetaan cis, endo-2-atsabisyklo- ^5.3.07-dekaani-3-S-karboksyylihappobentsyyliesterihydro-kloridista ja N-(l—S-karbetoksi-3-okso-3-fenyyli-propyy-li)-S-alaniinistä esimerkistä V sen menetelmän tavalla, joka on kuvattu esimerkissä I (4), m/e = 544.
^ Esimerkki VII
N- (l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-S-ala-nyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani-3-S-karboksyylihappo 1 g bentsyvliesteriä esimerkistä VI liuotetaan 30 ml:aan etanolia, ja hydrataan yhdessä 100 mg:n kanssa Pd/C (10 %:nen) huoneenlämmössä ja normaalipaineessa. Kun on liitetty mooliekvivalentti vetyä keskeytetään hydraus. Katalyytti poistetaan ja liuos haihdutetaan. Saanto: 600 mg öljyä.
20 3H-NMR (DMSO-dg): 1,0-3,0 (m, 19H); 3,2-4,9 (m, 10H); 7,2-8,1 (m, 5H).
Esimerkki VIII
N rs< - (l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli) -S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.Q7-dekaani-3-S-karb-25 oksyylihappodihydrokloridi (1) N oC -(l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-N S -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinibentsyy-liesteri 10 g 4-fenyyli-4-okso-buteeni-2-karboksyylihappo-30 etyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Siihen lisätään 19,1 g N £ -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinibentsyy-liesteriä ja 0,2 g trietyyliamiinia. Liuosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämmössä, jonka jälkeen haihdutetaan vakuu-missa. öljymäinen jäännös (31 g) liuotetaan isopropanoli/di-35 isopropyylieetteriin ja jäähdytetään. Kiteytyy 13 g N°^-(l- S-karbetoksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli)-N £-bentsyylioksi- 18 78684 karbonyyli-S-lysiinibentsyyliesteriä.
Ζόζ7θ°= 3/5° (c=l, CH3OHJ
]H-NMR (CDC13): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,0 (m, 9H); 5 2,0-2,6 (leveä, s, 1H); 2,9-3,9 (m, 6H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,6-4,9 (leveä s, 1H); 5,0-5,2 (kaksois-s, 4H); 7,1-8,1 (m, 15ΗΓ) .
(2) N<^ - (1-S—karbetoksi—3-fenyyli—propyyli) -n£ -bentsyyli-oksikarbönyyli-S-lysiini I^q 4,0 g esimerkissä VIII (1) valmistettua lysiini- bentsyyliesterijohdannaista liuotetaan 50 ml:aan jääetik-kaa, siihen lisätään 0,6 g Pd/C (10 %:nen) ja 0,6 g kons.-rikkihappoa. Hydrataan huoneenlämmössä ja normaalipaineessa 6 tuntia. Senjälkeen seos imetään pois katalyytiltä ja 25 etanoliliuosta sekoitetaan 1,4 g:n kanssa kiinteää nat-riumvetykarbonaattia. Liuos haihdutetaan pyöröhaihdutta-jassa ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasi uutetaan etikkahappoesterillä ja metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit heitetään pois ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin 2Q vakuumissa. Jäännöstä hämmennetään metanolin kanssa. Me-tanolin poishaihduttamisen jälkeen jää öljymäinen jäännös, joka di-isopropyylillä käsiteltäessä kiinteytyy. N©(-(1- S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-lysiinin saanto: 2,0 g 1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H); 2,5-4,4 25 (q, 2H) ; 4,5-5,0 (m, 1H) ; 7,1-7,6 (m, 5H) m/e: 336 3,4 g NX-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-lysiiniä liuotetaan 30 mitään metyleenikloridia ja jäähdytetään 0°C:een. Jäähdytyksen aikana lisätään 2,1 g trietyy-3q liamiinia ja lopuksi tiputetaan 1,9 g kloorimuurahaisha-pon bentsyyliesteriä. Sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja sitten annetaan lämmetä huoneenlämpöön. Metyleenikloridliuos ravistellaan sitten veden, natriumkarbonaattiliuoksen ja veden kanssa. Kuivauksen jälkeen haihdutetaan ja öljymäi-35 nen jäännös kromatografioidaan piihappogeelillä metyleeni- 19 78684 kloridi/metanolilla. Saadaan 2,0 g nK-(1-S-karbetoksi- 3-fenyyli-propyyli)-N £-bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä 1H-NMR (CDC13/D20): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H); 2,5-4,4 (m,9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,4-5,0 (m, 1H); 5,1 (s, 5 2H); 7,1-7,5 (m, 1QH) .
(3) N°( - (l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli) -N £-bentsyyli-oksikarbonyyli-S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani-3-S-karboksyyli-happobentsyyliesteri 1Q (a) 560 mg 2-atsabisyklo-£5.3.07-dekaani-karboksyy- lihappobentsyyliesteri-hydrokloridia, valmistettu esimerkin I (3) mukaan, sekoitetaan 9,40 mg:n kanssa No(-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-N £-bentsyylioksikarbonyy-li-S-lysiiniä, valmistettu esimerkin VIII(2) mukaan, sa-15 maila tavalla kuin esimerkissä 1(4). Lopettamisen jälkeen saadaan 1,5 g öljyä, joka on kahden diatereomeerisen yhdisteen seos.
Diastereomeeriseos erotetaan pylväskromatografi-sesti piihappogeelillä ja sykloheksaani/etikkahappoesteri 2o 2:1 eluointiaineena yksittäisiin komponentteihin. Ensin eluoitu isomeeri on yllä oleva yhdiste. Saadaan 0,6 g öljyä.
1H-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 24H); 2,6-4,5 (m, 8H); (H/D-vaihdon 4,6-5,0 (m, 2H); 5,1-5,3 (kaksois-s, 4H); jälkeen 25 D20:lla) 7,1-7,6 (m, 15H).
(b) Myöhempi eluaatti antaa 0,4 g N^-l-S^-karb-etoksi-3-fenyyli-propyyli)-N£ -bentsyylioksikarbonyyli- S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-£5.3.0/-dekaani-3-R-karboksyy1ihappobentsyy1ies ter iä 30 1H-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 24H); 2,6-4,4 (m, 8K); (H/D-vaihdon 4,5-5,0 (m, 2H); 5,1-5,3 (kaksois-s, 4H); jälkeen D20:lla) 7,1-7,5 (m, 15H).
(4) No(-(l-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-lvsyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-£5.3.0/-dekaani-3-S- 35 karboksyylih appod i hyd rok1or id i 20 78684 500 mg Nol-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-N £-bentsyylioksikarbonyyli-S~lysyyli-cis,endo-2-atsa-bisyklo-£B.3.07“dekaani-3-S-karboksyylihappobentsyyli-esteriä esimerkistä VIII(3a) liuotetaan 20 ml:aan eta-5 nolia ja bentsyloidaan lisäämällä 0,1 g 10 % Pd/C normaalipaineessa hydrolysoiden. Vedyn liittymisen lakattua suodatetaan eroon katalyytistä, etanoliliuos säädetään pH:hon 1 etanolipitoisella kloorivetyliuoksella, etanoli haihdutetaan vakuumissa. Jäännös siirretään di-10 isopropyylieetteriin, jossa tuote kiinteytyy. Saadaan 200 mg.
Betaiinin ]H-NMR (CDC1,,) : 1,0-2,5 (m, 24H); a,6-4,4 (H/D-vaihdon jälkeen D20:lla) (m, 8H); 4,4-4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
15 Esimerkki IX
N <Χ-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani-3-R-karb-oksyylihappo-dihydrokloridi 0,3 g vastaavaa bentsyyliesteriä esimerkistä VIII(3b) 20 muutetaan esimerkin Vili(4) mukaan ja lopetetaan. Saadaan 130 mg karboksyylihappoa dihydrokloridina.
^H-NMR betaiinille (CDCl^, H/D-vaihdon jälkeen D20:lla): 1.,0-2,6 (m, 24H); 2,6-4,4 (m, 8H) ; 4,4-4,8 (m, 2H) ; 7,2 (s, 5H) .
25 Esimerkki X
N o(-(l-S-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-,/5.3.07-dekaani-3-S-karbok-syylihappo-hydrokloridi 0,5 g N<~/- (l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli) -S-30 lysyyl.i-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07~dekaani-3-S-karb-oksyylihappodihydrokloridia esimerkistä Vili(4) suspen-doisaan 20 ml:aan dimetoksietaania. Sekoitetaaan puoli tuntia. Senjälkeen säädetään pH:ksi 4, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, siirretään jäännös etikkahappoesteriin ja suo-35 datetaan. Etikkahappoesteriliuos haihdutetaan, jäännös hier- 21 78684 retään di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin se kiin-teytyy. Saanto Q,3Q g.
1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 21H); 2,5-4,5 (m, 6H); 4,5-4,9 (m, 2HI; 7,2 (s, 5H).
5 Esimerkki XI
N (l-S-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.Q7-dekaani-3-R-karb-oksyylihappo-hydrokloridi 500 mg N r>( - (l-S-karbetoksi~3-fenyyli-propyyli) -S-10 lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani-3-R-karbok-syylihappodihydrokloridia esimerkistä IX saippuoidaan esimerkin X mukaan ja lopetetaan. Saanto: 0,30 g.
1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 21H); 2,5-4,5 (m, 6H); 4,5-4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
15 Esimerkki XII
N- (l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-O-etyyli-S-tyrosyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.07-dekaani- 3-S-karboksyylihappo (1) N-(1-R,S-karbetoksi-3-fenyyliporpyyli)-O-etyy- 20 li-S-tyrosiini-bentsyyliesteri
Siirretään esimerkin IV mukaan 24 g bentsoyyliak-ryylihappoetyyliesteriä 100 ml:aan etanolia, jossa on 30 g O-etyyli-S-tyrosiinibentsyyliesteriä 0,5 ml:n tri-etyyliamiinia ollessa mukana ja saadaan liuoksen haihdu-25 tuksen ja jäännöksen uuttamisen dietyylieetteri/petroli-eetterillä (1:1) ja vakuumissa kuivattamisen jälkeen 42 g RS,S-yhdistettä.
(2) N-(l-R,S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-O-etyyli-S-tyrosiini 30 40 g XII(1):n mukaan saatua yhdistettä hydrataan 800 ml:ssa etikkahappoa 4 g:n kanssa Pd/C (10 %) 100 bar:n paineessa ja huoneenlämmössä. Saanto piihappogeelikroma-tografian jälkeen eluointiaineessa etikkahappoesteri/syklo-heksaani (1:3) ja haihdutusjäännöksen kuivaamisen jälkeen 35 25 g ohutkerroskromatografisesti lähes yksinomaan otsikon „ 78684 22 yhdistettä. Sp. 2Q5-213°C.
Analyysi yhdisteelle C23H29NO5(399,5)
C H N
Laskettu: 69,15 7,31 3,50 5 Löydetty: 69,5 7,4 3,3 (3) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-^5.3.07-dekaani-3-S-karboksyylihappo Muutetaan esimerkin 1(4) mukaan 1 g esimerkin 1(3) 10 mukaan ja ravistelemalla dietyy]ieetterin kanssa alkaali-sesta liuoksesta saatua vapaata bentsyyliesteriä 1,6 g:n kanssa kohdan XII(2) mukaan saatua yhdistettä 0,9 g:n avulla disykloheksyy1ikarbodi-imidiä 0,55 g:n kanssa 1-hydr-oksibentsotriatsolia. Esimerkissä 1(4) kuvatun kromatogra-15 fiän mukaan saadaan 0,7 g öljymäistä bentsyyliesteriä välituotteena.
3H-NMR- ja massaspektrit ovat sopusoinnussa annetun rakenteen kanssa.
Bentsyyliesteri hydrataan 15 ml:ssa etanolia normaa-2Q lipaineessa Pd(C}:llä katalyyttisesti. Katalyytin suodatuksen ja liuottimen tislauksen jälkeen jää jäljelle kiinteä jäännös, joka uutetaan dietyylieetteri/petrolieette-rillä ja kuivataan. Saanto: 0,4 g.
3H-NMR (CDC13): 1,2-3,0 (m, 19H); 1,27 (t, 3H); 1,4 25 (t, 3H); 3,0-4,3 (m, 4H); 3,8-4,2 (m, 4H); 6,5-7,1 (2d, 4H); 7,3 (s, 5H).
Esimerkki XIII
N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-O-metyyli-S-tyrosyyli-cis, endo-2-atsabisyklo-/5.3.0/-dekaani-30 3-S-karboksyylihappo
Työskennellään kuten esimerkissä XII on kuvattu, mutta käytetään kohdan XII(1) mukaisessa vaiheessa 0-metyy-1i-S-tyrosiinibentsyyliesteriä ja saadaan otsikon yhdiste, jonka ^H-NMR-spektri on sopusoinnussa annetun rakenteen 35 kanssa.
Claims (6)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten cis, endo-2-atsabisyklo-[5.3.0]-5 dekaani-3-karboksyyllhappojohdannaisten ja niiden fysio logisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, /"'\i—.
10 C0,R I . . T (I) C0-CH-NH-CH-CH--C-X '1 ' δ 1 R C02R Z 15 jossa kaavassa C-atomeihln 1 ja 5 liittyneet vetyatomit ovat cls-konfiguraatiossa toisiinsa nähden ja C-atomiin 3 liittynyt karboksiryhmä on endo-asemassa bisykliseen ren-gassysteemiin nähden, R ja R2 tarkoittavat vetyä, C16 -alkyyliä tai C6.22-aryyli-Cj. 4-alkyyliä, R1 on metyyli, 20 lysiinin sivuketju, joka voi olla asyloitu, tai tyrosiinin O-Cj. 6-alkyloitu sivuketju, V on vety tai hydroksi, Z on vety tai Z ja Y muodostavat yhdessä oksoryhmän ja X on C6_12-aryyli tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 25 1 Z R X-C-CH--CH-NH-CH-C09H (II) I ‘I i * Y C02R jossa X, Y, Z, R1 Ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä 30 paitsi, että R2 ei ole vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H HR-j \ HN- 35. tai / "u2^ H W02C H ---^ (Ula) (Illb) 78684 24 joissa kaavoissa W on karboksia esteröivä ryhmä, tai sen rasemaatin kanssa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan hydraamalla, happo- ja/ tai emäskäsittelyllä kaavan I mu-5 kaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja/tai R2 tarkoittavat vetyä, ja/tai saatu yhdiste esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla ja/tai saatu yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, R2 on vety, metyyli, etyyli, bentsyyli tai tert.-butyyli ja X on fenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-S-karbetok- 15 si-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo- [5.3.0]-dekaani-3-S-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-S-karboksi-oksi)-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabi- 20 syklo-[5.3.0]-dekaani-3-S-karboksyylihappo.
5. Yhdiste, jonka kaava on HN ] \ HN-f \ ’ 25 λΐ / tai li / (Ula) (IHb) joissa kaavoissa W on vety, C1_6-alkyyli tai C78-aralkyy-30 li, tai sen rasemaatti tai sen suola hapon, kun W on vety, emäksen kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että W on vety, tert.-butyyli, bentsyyli tai nitrobentsyyli. 35 25 78684
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823246503 DE3246503A1 (de) | 1982-12-16 | 1982-12-16 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3246503 | 1982-12-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834593A0 FI834593A0 (fi) | 1983-12-14 |
| FI834593A7 FI834593A7 (fi) | 1984-06-17 |
| FI78684B FI78684B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78684C true FI78684C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=6180782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834593A FI78684C (fi) | 1982-12-16 | 1983-12-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714708A (fi) |
| EP (1) | EP0111873B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59118766A (fi) |
| KR (1) | KR910000234B1 (fi) |
| AT (1) | ATE30151T1 (fi) |
| AU (1) | AU565913B2 (fi) |
| CA (1) | CA1210768A (fi) |
| DE (2) | DE3246503A1 (fi) |
| DK (1) | DK164557C (fi) |
| ES (2) | ES8406437A1 (fi) |
| FI (1) | FI78684C (fi) |
| GR (1) | GR79476B (fi) |
| HU (1) | HU197756B (fi) |
| IE (1) | IE56455B1 (fi) |
| IL (1) | IL70446A (fi) |
| MA (1) | MA19976A1 (fi) |
| MX (1) | MX7012A (fi) |
| NO (1) | NO164536C (fi) |
| NZ (1) | NZ206574A (fi) |
| PH (1) | PH19453A (fi) |
| PT (1) | PT77818B (fi) |
| ZA (1) | ZA839344B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| JPH01104034A (ja) * | 1986-03-27 | 1989-04-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| DE59706273D1 (de) | 1996-03-20 | 2002-03-21 | Hoechst Ag | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JP3792777B2 (ja) * | 1996-05-10 | 2006-07-05 | 株式会社カネカ | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| JP3847934B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2006-11-22 | 株式会社カネカ | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| MXPA05011168A (es) * | 2003-04-15 | 2005-12-14 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [b]-condensados y sus usos para tratar afecciones artriticas. |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3113950A (en) * | 1960-05-06 | 1963-12-10 | Sankyo Co | Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3271043D1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-06-12 | Merck & Co Inc | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
-
1982
- 1982-12-16 DE DE19823246503 patent/DE3246503A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-12 HU HU834232A patent/HU197756B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-13 EP EP83112506A patent/EP0111873B1/de not_active Expired
- 1983-12-13 DE DE8383112506T patent/DE3374004D1/de not_active Expired
- 1983-12-13 AT AT83112506T patent/ATE30151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 FI FI834593A patent/FI78684C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 PH PH29975A patent/PH19453A/en unknown
- 1983-12-14 PT PT77818A patent/PT77818B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 NZ NZ206574A patent/NZ206574A/en unknown
- 1983-12-14 ES ES528031A patent/ES8406437A1/es not_active Expired
- 1983-12-14 IL IL70446A patent/IL70446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 GR GR73253A patent/GR79476B/el unknown
- 1983-12-14 US US06/561,230 patent/US4714708A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-14 KR KR1019830005920A patent/KR910000234B1/ko not_active Expired
- 1983-12-15 ZA ZA839344A patent/ZA839344B/xx unknown
- 1983-12-15 IE IE2963/83A patent/IE56455B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 CA CA000443407A patent/CA1210768A/en not_active Expired
- 1983-12-15 JP JP58235220A patent/JPS59118766A/ja active Granted
- 1983-12-15 AU AU22460/83A patent/AU565913B2/en not_active Ceased
- 1983-12-15 NO NO834626A patent/NO164536C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 DK DK580583A patent/DK164557C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 MA MA20197A patent/MA19976A1/fr unknown
-
1984
- 1984-01-12 ES ES528820A patent/ES8407474A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-06-19 MX MX7012A patent/MX7012A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78684C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| FI81087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. | |
| KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
| SU818479A3 (ru) | Способ получени меркаптоацилами-НОКиСлОТ | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| JPH0471920B2 (fi) | ||
| HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
| GB2086393A (en) | Bicyclic compounds | |
| JPS5929686A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPH0559105B2 (fi) | ||
| JP2007056026A (ja) | ジペプチド類 | |
| EP0348564A1 (en) | Orally active antiandrogens | |
| JPH0819152B2 (ja) | 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |