FI81087B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI81087B
FI81087B FI823757A FI823757A FI81087B FI 81087 B FI81087 B FI 81087B FI 823757 A FI823757 A FI 823757A FI 823757 A FI823757 A FI 823757A FI 81087 B FI81087 B FI 81087B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
azabicyclo
carboxylic acid
endo
cis
phenylpropyl
Prior art date
Application number
FI823757A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI823757A0 (fi
FI81087C (fi
FI823757L (fi
Inventor
Volker Teetz
Hansjoerg Urbach
Rolf Geiger
Reinhard Becker
Benrward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25797115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI81087(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI823757A0 publication Critical patent/FI823757A0/fi
Publication of FI823757L publication Critical patent/FI823757L/fi
Priority to FI863400A priority Critical patent/FI80442C/fi
Priority to FI863401A priority patent/FI83633C/fi
Priority to FI895951A priority patent/FI895951A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81087B publication Critical patent/FI81087B/fi
Publication of FI81087C publication Critical patent/FI81087C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

1 81087
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-asyy-li-2-atsabisyklo [3.3.0]-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-asyyli-2-atsabisyklo [3.3.0]-3-karbok-syylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava 1 Y R1 l * i i X - C - CH„ - CH - NH - CH - CO - N - CH - CH„ (I) 10 I 2 I , ,1 I I 2 Z COOR CH CH CH„ l\/5\/ HOOC CH2 CH2 jossa kiraalikeskuksilla, jotka sijaitsevat ketjun tähdel-15 lä (*) merkityissä C-atomeissa ja bisyklisen ryhmän 3-ase-man C-atomissa, on S-konfiguraatio, ja jossa sillanpää C-atomeihin 1 ja 5 liittyneillä vetyatomeilla on toisiinsa nähden cis-konfiguraatio ja C-atomiin 3 liittynyt karbok-siryhmä on bisykliseen rengassysteemiin nähden endo-ase-20 massa ja jossa R1 on mahdollisesti suojatun α-aminohapon tyrosiini, lysii-ni tai alaniini sivuketju, R2 on vety, (Cj-C6)-alkyyli tai bentsyyli, Y on vety tai hydroksi, 25 Z on vety tai Y ja Z ovat yhdessä happi ja X on fenyyli tai p-kloorifenyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
30 Edullisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdis teet, joissa R1 on lysiinin mahdollisesti asyloitu sivuketju tai tyrosiinin O-alkaloitu sivuketju, R2 on vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli, X on fenyyli tai p-kloorifenyyli, 35 Y on vety tai hydroksi, 2 81087 Z on vety tai Y ja Ζ yhdessä tarkoittavat happea.
Siinä tapauksessa, että R1 tarkoittaa suojattua luonnossa esiintyvän α-aminohapon sivuketjua, kuten esim.
5 suojattua ryhmää Tyr, Lys, Ala, ovat suojaryhminä edullisia peptidikemian tavanomaiset ryhmät [vrt. Houben-Vieyl, nide XV(1) ja XV(2)]. Siinä tapauksessa, että R1 tarkoittaa suojattua lysiinisivuketjua, ovat tunnetut aminosuojaryh-mät, erityisesti kuitenkiniC^-C^J-alkanoyyli, edullisia. 10 Tyrosiinin 0-suojaryhminä tulevat kysymykseen edullisesti metyyli ja etyyli.
Suoloina tulevat ensisijassa kysymykseen hydroklo-ridit, maleinaatit, tartraatit tai vastaavasti alkali-, Ca-, Mg- ja Zn-suolat.
15 EP-hakemusjulkaisussa 37 231 kuvataan esimerkeissä 16 ja 17 oktahydroindoli-2-karboksyylihapon substituoituja asyylijohdannaisia, jotka kuitenkin eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä bisyklisen iminikarboksyylihapon osalta; kaavan I mukaisten yhdisteiden bisyklin isosyk-20 lisessä osassa on yksi CH2-ryhmä vähemmän.
Tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet ovat johdettavissa FI-hakemusjulkaisusta 813 283. Julkaisu on kuitenkin tullut julkiseksi vasta tämän julkaisun ensimmäisen etu-oikeuspäivämäärän jälkeen, joka kattaa nämä julkaisusta 25 johdettavissa olevat yhdisteet. Todettakoon lisäksi, että yhdisteiden kaavoja ei esitetä julkaisussa, eikä ryhmien merkityksiä ole nimenomaisesti mainittu.
FI-hakemusjulkaisun 813 283 esimerkeissä 66 ja 67 kuvataan jo edellä käsiteltyjen oktahydro-2-karboksyyli-30 happojohdannaisten valmistusta. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on moninkertainen farmakologinen aktiivisuus verrattuna em. homologeihin.
FI-hakemusjulkaisussa 813 422, kuvataan indoliini-2-karboksyylijohdannaisia, jotka eroavat tässä julkaisussa 35 esitetyistä yhdisteistä siinä, että karbosyklinen rengas 3 81087 sisältää 6 jäsentä ja on lisäksi aromaattinen, siis sisältää 3 kaksoissidosta. Yhdisteiden bisyklisessä rengassys-teemissä on lisäksi ainoastaan yksi kiraalisuuskeskus, kaavan I mukaisessa yhdisteissä 3.
5 FI-hakemusjulkaisu 812 859 koskee yhdisteitä, joil la on patenttivaatimuksessa 1 esitetty kaava, jossa R4 ja R5 yhdessä niitä kantavien atomien kanssa muodostavat mono-syklisen N-heterosyklin, joka lisäksi eroaa keksinnön mukaisista bisykleistä N(R4):stä lähtevän ketjun osalta 10 (kun Ri on fenyylialkyyli, R3 ei ole alkyyli).
FI-hakemusjulkaisussa 813 034 kuvataan taas okta-hydroindoli-2-karboksyylihappojohdannaisia(farmakologisen koeselostuksen yhdiste II vastaa em. viitejulkaisun taulukon yhdistettä 4). Keksinnön mukaisesti valmistettavilla 15 yhdisteillä on siis moninkertainen farmakologinen aktiivisuus verrattuna näihin yhdisteisiin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
20 Y 1 1 i x c - CH2 - CH - NH - CH - COOH (X!) Z COOR2 jossa X, Y, Z, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä lu-25 kuunottamatta merkitystä R2 vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava lila tai Illb
H H
30 - HN---, HN-f-r
W0oc li W0-C
H 2 H
35 (lila) (Illb) 4 81087 joissa W tarkoittaa karboksin esteröivää ryhmää, ja sen jälkeen tuote hydrataan tai sitä käsitellään hapolla tai emäksellä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X = fenyyli, 5 Y = H, Z = H ja R2 = CH, tai C2H5 ovat tunnettuja (esim. EP-julkaisusta 0037 231) ja saatavissa eri tavoin. Bentsyyli-estereitä (R2 - bentsyyli) voidaan valmistaa analogisesti.
Edelleen havaittiin, että kaavan IVa, jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, mukaisten asetofenonien Man-10 nich-reaktio glyoksyylihappoesterien ja a-aminohappoeste-rien kanssa johtaa kaavan II mukaisiin yhdisteisiin, joissa Y j a Z yhdessä tarkoittavat happea (kaava IV).
R1
15 I
X-C0-CH3 + CHO + H2N-CH-C02W' co r2 r1 I 2 i 2 l (iva) co2r -> x-co-ch2-ch-nh-ch-co2w· 20 (IV)
Kaavassa IV tarkoittaa W hydrogenolyyttisesti, emäksises-ti tai happamesti poistettavissa olevaa ryhmää, ensisijaisesti bentsyyliä tai tert-butyyliä, X, R' ja R2 tarkoit-25 tavat samaa kuin edellä on määritelty. Siinä tapauksessa, että on kyseessä bentsyyliesteri (W bentsyyli) ei R2 kuitenkaan saa olla bentsyyli. Näiden yhdisteiden hydroge-nolyysissä, joka suoritetaan käyttäen Pd, syntyy kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z ovat vetyjä.
30 Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z yh dessä tarkoittavat happea, voidaan samoin saada suurin saannoin vastaavien ketoakryylihappoesterien Michael-addi-tiolla α-aminohappoesterien kanssa. Esterien lohkai.su johtaa saunoihin tuotteisiin kuin Mannich-reaktio.
35
II
5 81 087
Diastereomeerejä, joilla on edullinen, S,S-konfigu-raatio, syntyy käytettäessä L-alaniiniestereitä ylimäärin ja ne voidaan ottaa talteen kiteyttämällä tai erottamalla kromatografisesti esterit yhdisteestä II piigeelillä.
5 Edelleen havaittiin, että kaavojen lila ja b mukai sia cis,endo-2-atsabisyklo [3.3.0.]oktaani-3-karboksyyli-happoja saadaan kaavan VI /1 rif 10 mukaisen syklopentanonin enamiineista, jossa kaavassa X1 tarkoittaa 2-10 C-atomia sisältävää dialkyyliaminoa tai kaavan VII mukaista ryhmää, 15 /^H2-7m -N <VII) 20 jossa m ja o tarkoittavat kokonaislukua 1-3, (m + o) £ 3 ja A on CH2, NH, O tai S, ja kaavan Vili mukaisista N-asy-loiduista B-halogeeni-a-aminokarboksyylihappoestereistä 25 X2 \ ch2 (VIII)
CH
: 30 , / \ Y “UN COOR2 jossa kaavassa X2 tarkoittaa nukleofiilistä ryhmää, edul-35 lisesti klooria tai bromia, Y1 tarkoittaa 1 5 C-atomia 6 81087 sisältävää alkanoyylia, bentsyyliä tai muita peptidikemi-assa tavallisia, hapolla lohkaistavissa olevia suojaryhmiä ja R2 tarkoittaa 1-5 C-atomia sisältävää alkyyliä tai bentsyyliä, tai kaavan IX mukaisista akryylihappoestereis-5 tä,
COQR
ch2 = c ^ (IX) nh-y1 10 jossa kaavassa Y1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä siten, että nämä saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi, 15 COOR2 Γ--- CH - l v \ 1 NH-Y 1 20 jossa kaavassa R2 ja Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä, saadut yhdisteet syklisoidaan vahvojen happojen avulla, jolloin samalla asyyliamidi ja esteri lohkeavat, kaavan XI a tai b mukaisiksi yhdisteiksi, 25
N COOH
a 30 ,-,-. <XI» I COOH H — jotka sitten muutetaan katalyyttisellä hydrauksella siir-35 tymämetallikatalyyttien läsnäollessa tai pelkistämällä li 7 81087 boraaniamiinikomplekseilla tai kompleksisilla klooriyhdisteillä alemmissa alkoholeissa kaavan lila tai b mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W tarkoittaa vetyä ja mahdollisesti esteröidään kaavan lila tai b mukaisiksi yhdisteiksi, 5 joissa W tarkoittaa 1-6 C-atoiria sisältävää alkyyliä tai 7-8 C-atomia sisältävää aralkyyliä.
Kaavojen Ha ja b mukaisilla bisyklisillä aminohapoilla on cis-endokonfiguraatio, so. -C02W-ryhmä on kääntyneenä syklopentaanirenkaaseen päin. Myös kaikki muut 10 esillä olevan keksinnön yhteydessä esitetyt 2-atsabisyklo [3.3.0.]oktaani-3-karboksyylihappojohdannaiset ovat cis, endo-konfiguraatiossa.
Edullisia enamiineja ovat esimerkiksi pyrrolidino-syklopenteeni ja morfolinosyklopenteeni. Kaavan X mukaiset 15 alkylointituotteet syklisoidaan edullisesti vesipitoisella kloorivetyhapolla. Kaavan III mukaiset yhdisteet (joissa W * H) voidaan esteröidä menetelmillä, jotka ovat aminohapoille tavanomaisia [ks. esim. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, nide VIII (1952)], esim. tionyyliklo-20 ridi/bentsyylialkoholilla tai isobutyleeni/rikkihapolla.
Ne johtavat vastaavan jatkokäsittelyn jälkeen vapaina emäksinä tai suoloina oleviin kaavan III mukaisiin yhdisteisiin.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on pitkäai-25 kainen voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Niillä on voimakas angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä vastustava vaikutus (ACE-estäjä) ja niitä voidaan käyttää eri syistä johtuvan kohonneen verenpaineen hoitoon. Myös niiden yhdistäminen muihin verenpainetta alentaviin, verisuonia 30 laajentaviin tai diureettisesti vaikuttaviin yhdisteisiin on mahdollista. Näiden tehoaineryhmien tyypillisiä edustajia on kuvattu esim. julkaisussa Erthardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. painos, Weinheim, 1972. Anto voi tapahtua laskimoon, ihon alle tai suun kautta.
β 81087
Oraalisessa annossa on annostus 1 - 100 mg yksit-täisannosta kohti. Vaikeissa tapauksissa sitä voidaan suu-rentaakin, koska tähän mennessä ei ole havaittu myrkyllisiä ominaisuuksia. Myös annostuksen pienentäminen on 5 mahdollista ja paikallaan varsinkin silloin, kun samanaikaisesti annetaan diureetteja.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa orali-sesti tai parenteraalisesti vastaavana farmaseuttisena valmisteena. Oraalista käyttömuotoa varten sekoitetaan 10 aktiiviset yhdisteet tähän tarkoitukseen tavallisesti käytettyihin lisäaineisiin, kuten kantajiin stabilisaat-toreihin tai inertteihin laimentimiin, ja saatetaan tavanomaisin menetelmin sopiviksi antomuodoiksi, kuten tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, vesipitoisiksi alkoholi-15 tai öljyliuoksiksi. Inertteinä kantajina voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, varsinkin maissi-tärkkelystä. Valmistus voi tällöin tapahtua sekä kuiva-että märkärakeistamalla. öljymäisinä kantajina tai liuot-20 timina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvi- ja eläinöl-jyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Subkutaania tai intravenöösiä antoa varten saatetaan aktiiset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi 25 haluttaessa yhdessä tähän tarkoitukseen tavallisesti käytettyjen aineiden, kuten liukenevuutta edistävien aineiden, emulgaattorien tai muiden lisäaineiden kanssa. Uusien aktiivisten yhdisteiden ja vastaavien fysiologisesti hyväksyttävien suolojen liuottimina tulevat kyseeseen esim. 30 vesi, fysiologiset keittosuolaliuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propaanidioli tai glyseroli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai manniittiliuok-set, tai myös mainittujen erilaisten liuottimien seos.
Seuraavat farmakologiset koetulokset osoittavat 35 kaavan I mukaisten yhdisteiden erittäin voimakkaan tehon li 9 81 087 myös oraalisessa annossa. Yhdisteiden vaikutus eli angi-otensiinin laukaiseman verenpainetta kohottavan reaktion estyminen nukutetuissa koirissa määritettiin seuraavalla tavalla: Beagle-rotuisia naaraskoiria (kanta Hoe BEAK 10 -5 15 kg) pidettiin ilman ruokaa 18 tuntia ennen kokeen al kua. Nukutus aloitettiin injektoimalla vatsaontelonsisäi-sesti 35 mg/kg natriumpentobarbitöniä (NarcotenR, 60 mg/ml) ja nukutusta ylläpidettiin injektoimalla nukutusainetta kerran tunnissa 5 mg/kg. Koirat hengittivät kokeen aikana 10 spontaanisti henkitorveen asetetun katetrin kautta.
Oikeanpuoleinen reisilaskimo ja reisivaltimo paljastettiin ja liitettiin sopivaan polyeteeniputkeen verenpaineen mittausta (P 23D6, Stathan, Gould Equipment) ja kokeiltavien aineiden injektiota varten.
15 Koe suoritettiin seuraavalla tavalla: liiallisen verenpainetta kohottavan reaktion estämiseksi, jota voidaan havaita muutamissa koirissa jos alkuannos on 600 ng/kg angiotensiiniä I, kokeiltiin ensin annoksen 300 ng/kg vaikutusta verenkiertoon. Tämän jälkeen laukais-20 tiin verenpainetta kohottava reaktio kahdesti 10 min välein 600 ng/kg angiotensiiniä I.
10 min toisen kontrollireaktion jälkeen injektoitiin pienin annos kokeiltavaa yhdistettä laskimonsisäisesti ja verenpainetta kohottava reaktio laukaistiin 25 min 25 ja 55 min jälkeen. Kun mittausarvot olivat palanneet alkuarvoihin, injektoitiin seuraava annos ja tämä toistettiin, kunnes havaittiin lähes täydellinen esto. Verenpaine laskettiin seuraavan kaavan mukaisesti: 30 p - (p.y. - Pdia·) *0,43 + pdla.
Prosentuaalinen estyminen määriteltiin vertaamalla angi-otensiinillä I aikaansaatu verenpainetta kohottava reaktio ennen mainittua aikaa ja sen jälkeen. Tuloksista lasket-35 tiin lineaarisen regressioanalyysin avulla ED50-arvot. Tu- 10 81 087 lokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Tunnetut yhdisteet; ed5qfyug/kg) kaava CWc°2H 139 I (S) (S) -- (I) co-ch-nh-ch-ch2-ch2-^ y 10 CH3 C02C2H5 US-patenttijulkaisun 15 esimerkki 26
H
/ςι ies» 20 (S)= | (S) fr-% H C0-CH-NH-CH-CHo~CH--v 7 I I 2 2 \—/ m iH3 C02C2H5 25 EP-hakemusjulkaisun 37 231 esimerkki 16 30 9 = (S) -----|^N (S) (S) (S)H io-CH-NH-CH-CH_-CH-.~v v I I 2 2 W/ 35 CH3 CO ' EP-hakemusjulkaisun 79 022 esimerkki 1 l! il 81087
Kaavan I mukaiset yhdisteet: 1. Intravenöösi anto nukutetulle rotalle, 310 ng:n angiotensiini I: a laukaiseman verenpainetta kohottavan reaktion 50-%:inen estyminen 30 minuuttia sen jälkeen, kun 5 on annettu annos ED50.
X Y Z R1 R2 ed50 (pg/kg) C6H5 H H CH3 C2H5 8,3 C6H5 H H CH3 H 2,7 10 2. Intraduodenaali anto nukutetulle rotalle X Y Z R1 R2 ED50 (pg/kg) C6H5 H H CH3 C2H5 50 C6H5 H H CH3 H 600 15 C6H5 - 0 CH3 CH3 350 C6H5 - 0 CH3 C2H5 280 C6H5 0 CH3 H 720 C6H5 - 0 CH3 C7H7 250 C6H5 H OH CH3 C2H5 380 20 p-Cl-C6H4 H H CH3 C2H5 55 p-Cl-C6H4 0 CH3 H 780 12 81 087 3. Annettaessa oraalisesti annoksena 1 mg/kg valveilla olevalle rotalle esim. kaavan I mukaista yhdistettä, jossa X - fenyyli, Y ja Z kumpikin = H, R1 = CH3 ja R2 » etyyli, ilmenee yli 6 tuntia kestävä intravenöösisti 5 annetun angiotensiini I:n laukaiseman verenpaineen kohoa-misreaktion estyminen yli 90-%:sesti.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla:
Esimerkki I: 10 N-( l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2- cls,endo-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani-3-S-karboksyyllhappo (1) 2-asetyyliamino-3-(2-oksosyklopentyyli)propi-onihapon metyyliesterl__ 269 g 3-kloori-2-asetyyliaminopropionihapon metyy-15 liesteriä ja 257 g syklopentenopyrrolidiiniä pidetään 1,5 l:ssa dimetyyliformamidia 24 tuntia huoneen lämmössä. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan jäännös pieneen määrään vettä, säädetään pH arvoon 2 väkevällä suolahapolla ja uutetaan kahdesti 4 1:11a etikkaesteriä. Haihdutettaessa 20 orgaaninen faasi jää jäljelle vaalean keltainen öljy. Saanto: 290 g.
NME: 2,02 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,4-4,8 (m,lH) (CDCI3) Analyysi: C H N
laskettu 58,1 7,54 6,16 25 todettu 58,5 7,2 6,5 (2) Cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani-3-karboksyylihappohydrokloridi__ 270 g kohdassa (1) valmistettua asetyyliaminojohdannaista keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 l:ssa 2-nor- 30 maalista suolahappoa 45 minuutin ajan. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan jäännös jääetikkaan, lisätään 5 g Pt/C (10 % Pt) ja hydrataan 5 barin paineessa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan ja kiteytetään jäännös kloroformi/di-isopropyylieetteristä.
35 Sulamispiste: 205 - 209 °C, saanto 150 g 13 81 087 (3) Cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani-3-karbok- syylihapon bentsyyliesterin hydrokloridi_ 40 g kohdassa (2) valmistettua karboksyylihappoa lisätään jääkylmään seokseen, jonka muodostavat 390 g 5 bentsyylialkoholia ja 65 g tionyylikloridia ja pidetään huoneen lämmössä 24 tuntia. Kun on haihdutettu tyhjössä kiteytyy 47 g bentsyyliesteriä kloroformi/isopropanolista. Sulamispiste: 175 *C (hydrokloridi) (4) N-(2-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S- 10 alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani- 3-S-karboksyyllhapon bentsyyllesteri_ 14 g kohdassa (3) valmistettua bentsyyliesteriä, 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyli)-S-alaniinia ja 10,2 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 15 saatetaan reagoimaan 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun on sekoitettu 3 tunnin ajan huoneen lämmössä, poistetaan saostunut disykloheksyylivirtsa-aine imusuodatuksella, haihdutetaan, otetaan 1 Iraan etikkaesteriä ja ravistellaan 3 x 500 ml:n kanssa 5-%:ista NaHCO3-liuosta. Orgaani-20 nen faasi haihdutetaan ja kromatografoidaan etikkaeste-ri/petrolieetterin (suhteessa 2:1) kanssa pylvään läpi, jossa on 1 kg piigeeliä. Ensiksi eluoituva isomeeri on S,S,S,-yhdiste, myöhemmästä eluaatista saadaan haihduttamalla S,S,R-yhdiste.
25 Saadaan kulloinkin 8,0 g tuotetta öljynä.
NMR: S,S,S-yhdisteelle: karakteristiset signaalit: 1,20 (d, 3H), 1,27 (t, 2H), 4,17 (q, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,18 (s, 5H), 7,32 (s, 5H) (CDCI3)
Analyysi: C H N
30 C30H38N2O5 laskettu 71,1 7,56 5,53 todettu 0,8 7,8 5,7 (5) N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S- alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihappo_ 35 8,0 g kohdassa (4) saatua L,L,L-bentsyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja poistetaan bentsyyliryh- i4 81 087 mä hydrogenolyyttisesti lisäämällä 0,5 g 10-%:1sta Pd/C normaalipaineessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös korotetussa paineessa, jolloin samalla reaktioaikaa lyhennetään. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, erotetaan 5 liuos katalysaattorista imusuodatuksella ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Kahtaisioni kiteytyy lähes kvantitatiivisin saannoin eetteristä:
Sulamispiste: 110 - 112 eC (hajoaa)
Lisäämällä ekvivalenttimäärä suolahappoa voidaan 10 saada hydrokloridi (hajoaminen 120 eC alkaen) tai lisäämällä vesipitoisia sinkkisuoloja otsikkoyhdisteen väkevään metanoliliuokseen voidaan saada termisesti erittäin pysyvä sinkkikompleksisuola (hajoaa yli 160 9C:ssa).
Analyysi: C H N
15 C23H32N205 laskettu 66,3 7,7 6,73 todettu 66,1 7,8 6,6
Saadut NMR- ja massaspektrit ovat sopusoinnussa annetun rakenteen kanssa.
20 [a]0=+15,6e(c=l, metanoli).
Esimerkki II
(1)Cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani-3-karbok- syylihapon tert-butyyliesteri__ 25 25 g esimerkin I kohdassa (2) saatua atsabisyklo-
[3.3.0.]oktaanikarboksyylihappohydrokloridia saatetaan reagoimaan 250 ml:ssa dioksaania 250 ml:n kanssa isobuty-leenia ja 25 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa. Kun seosta on pidetty 14 tuntia huoneen lämmössä, se tehdään alkali-30 seksi natriumhydroksidilla, haihdutetaan tyhjössä, lisätään 100 ml vettä ja otetaan esteri eetteriin. Kun eetteri on haihdutettu pois, saadaan 15 g väritöntä öljyä. Analyysi: C H N
ci2H2iN02 laskettu 68,2 10,2 6,63 35 todettu 7,9 10,1 6,3
II
is 81087 (2) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy- li-propyyli)-S-alaniin±n tert-butyyliesteri_ 12,0 g asetofenonia, 17 g glyoksyylihapon bentsyy- liesteriä ja 31,7 g alaniini-tert-butyyliesteri-tolueeni-5 sulfonaattia kuumennetaan 200 ml:ssa jääetlkkaa 45 - 50 °C:ssa 48 tuntia. Reaktion kulkua seurataan ohutkerros-kromatografisesti ja keskeytetään reaktio optimikohdassa. Haihdutetaan kuiviin tyhjössä, tehdään emäksiseksi bikar-bonaatin vesiliuoksella ja uutetaan etikkaesterillä. Or-10 gaaninen faasi haihdutetaan mahdollisimman tarkoin kuiviin ja kiteytetään S,S-isomeeri sykloheksaani/petrolieetteris-tä. R,S-yhdiste jää pääosin liuokseen. Ymppikiteiden saamiseksi soveltuu raakaseoksen kromatografointi piigeelillä liuotinsysteemissä sykloheksaani/etikkaesteri (2:1), johon 15 lisätään 0,1 % trietyyliamiinia. S,S-yhdiste eluoituu kahdesta diastereomeerista jälkimmäisenä ja sitä on enemmän. Saanto 9 g.
Analyysi: C H N
C2<H29N05 laskettu 70,1 7,1 3,4 20 todettu 70,0 6,9 3,5 (3) N-l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyyli- propyyli)-S-alaniinln trlfluoriasetaattl_ 8 g kohdassa (2) saatua Mannich-kondensaatiotuotet-
25 ta liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä trifluorietikkahappoa ja jätetään tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan. Haihdutetaan kuiviin tyhjössä, lisätään di-isopropyylieetteriä ja seostetaan petrolieetterillä. Saadaan 7,2 g amorfista ainetta. Analyysi: C H N
30 C22H22N07F3 laskettu 56,3 4,7 3,0 todettu 56,0 4,8 3,1
Molekyylipaino: 469 (4) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy-li-propyyli)-S-alanyyli-2-cis,endo-atsabisyklo- 35 [3.3.0]oktaani-3-karboksyylihapontert-butyylieste- ri_ ie 81087 35,5 g kohdassa (3) saatua N-substituoitua alanii-nia reagoi 21,1 g:n kanssa esimerkistä II (I) saatua atsa-bisyklo-oktaanikarboksyylihapon tert-butyyliesteriä analogisesti esimerkin I (4) kanssa. Kromatografoimalla piigee-5 Iillä saadaan 20,3 g otsikkoyhdistettä.
Analyysi: C H N
C32H40N2°6 laskettu 70,04 7,35 5,10 todettu 69,6 7,4 5,3 (5) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy- 10 lipropyyli)-S-alanyyli-2-cis,endo-atsabisyk- lo[3.3.0]-oktaanl-3-karboksyylihappo__ 20 g kohdassa (4) saatua tert-butyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan TFA ja jätetään huoneen lämpötilaan tunnin ajaksi. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan jäljelle jäävä 15 hartsi etikkaesteriin ja neutraloidaan bikarbonaatin vesi-liuoksella. Etikkaesterifaasista saadaan 14 g otsikkoyhdistettä.
Analyysi: C H N
CjgHajNjOe laskettu 68,27 6,55 5,69 20 todettu 68,1 6,4 5,7 (6) N-(l-S-karboksi-3,R,S-hydroksi-3-fenyylipropyy-li) -S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo [ 3.3.0. ] oktaa- ni-3-karboksyylihappo__ 1 g N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy- 25 lipropyyli)-S-alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaa- ni-3-karboksyylihappoa liuotetaan 50 ml:aan etanolia, lisätään 150 mg Ps/BaS04 ja hydrataan normaalipaineessa. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, suodatetaan, haihdutetaan ja kromatografioidaan piigeelin läpi liuotinsysteemin ol-30 lessa CHC13/CH30H/CH3C00H (50:20:5).
Saanto: 0, 6 g (7) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-R,S-hydroksi- 3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyk-lo-[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappo__ 35 1 g N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy- li i7 81 087 lipropyyli) -S-alanyyli-2-cis, endo-atsabisyklo [3.3.0] oktaa-ni-3-karboksyylihappoa liuotetaan 50 ml:aan asetonitriilin ja veden seosta ja pelkistetään 150 mg:11a NaBH4. 12 tunnin kuluttua haihdutetaan kuiviin. Neutraloidaan laimealla 5 suolahapolla ja uutetaan otsikkoyhdiste etikkaesterillä. Boorihapon ja muiden epäpuhtauksien poistamiseksi kromato-grafoidaan piigeelin läpi liuotinsysteemin ollessa CHC13-CHjOH-CH3COOH (50:10:5).
Analyysi: C H N
10 C28H34N206 laskettu 67,99 6,93 5,66 todettu 67,7 6,6 5,3
Esimerkki III
Yleinen menetelmä: Esterihydrolyysi yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa r! = H 15 10 g vastaavaa kaavan I mukaista etyyli- tai bent- syyliesteriä liuotetaan 200 ml:aan dimetoksietaania. Lisätään tippa laimennettua indikaattoriliuosta, esim. bromi-tymolisinistä, ja lisätään 5 minuutin kuluessa samalla voimakkaasti sekoittaen ekvivalenttimäärä 4-n KOH (vesi-20 liuos), niin että indikaattori osoittaa reaktion lopussa pH-arvoksi 9-10. Tämän jälkeen säädetään pH arvoon 4 suolahapolla, haihdutetaan kuiviin tyhjössä, otetaan 250 ml:aan etikkaesteriä ja suodatetaan. Etikkaesteriä haihdutettaessa saostuvat dikarboksyylihapot kiinteinä, 25 kiteisinä tai amorfisina yhdisteinä. Saannot ovat 80 -95 %.
Esimerkki lila N-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis,endo-2- atsabisyklo-[3.3.0.]oktaani-3-S-karboksyylihappo_ 30 1 g esimerkissä X (5) saatua N-(1-S-etoksikarbonyy- li-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2-atsabisyklo[3.3.0]ok-taani-3-S-karboksyylihappoa hydrolysoidaan (1 tunti) ja jatkokäsitellään esimerkissä III kuvatulla tavalla. Saanto: 0,85 g 35 m/e: 388 ie 810 87
Esimerkki IV
N-( l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S-ala- niinin bentsyyliesteri__ 65,7 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyyliha-5 pon etyyliesteriä (bentsoyyliakryylihapon etyyliesteriä) liuotetaan 225 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 1 ml trietyyliamiinia. Tähän liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa nopeasti tipoittain 70 g S-alaniinibentsyylieste-riä liuotettuna 90 ml:aan etanolia. Sekoitetaan 2 tunnin 10 ajan huoneen lämmössä ja sen jälkeen jäähdytetään liuo2s.
S,S-isomeeri kiteytyy.
Saanto: 94,3 g Sp.: 83 - 74 °C
[a]n° = 17,8° (c = 1, CH30H)
Esimerkki V
15 N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli )-S-ala- nllni__ 0,5 g esimerkissä IV saatua yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan etanolia ja lisätään 0,1 g 10-%:ista Pd/C ja hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
20 Saanto: 300 mg Sp.: 210 220 °C
1H-NMR (DMS0-d6): 1,0 - 1,4 (t, 6H); 3,2 - 5,0 (m, 8H); 7,2 - 8,2 (m, 5H)
Esimerkki VI
N- (l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli) -S-ala-25 nyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyy- lihapon bentsyyliesteri__
Yhdiste valmistetaan cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]-oktaani-3-S-karboksyylihaponbentsyyliesterihydrokloridis-ta ja esimerkissä V saadusta N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-30 okso-3-fenyylipropyyli)-S-alaniinista analogisesti mene
telmän kanssa, joka on kuvattu esimerkissä I (4). Esimerkki VII
N-( l-S-etoksikarbonyyli-3-oksi-3-fenyylipropyyli)- S-ala-nyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyy-35 lihappo__ ii i9 81 087 1 g esimerkissä VI saatua bentsyyliesteriä liuotetaan 30 ml:aan etanolia, hydrataan 100 mg:11a Pd/C (10-%:inen) huoneen lämmössä ja normaalipaineessa. Kun vetyä on kulunut ekvivalenttinen moolimäärä, keskeytetään 5 hydraus. Liuos erotetaan katalysaattorista imusuodatuksel-la ja haihdutetaan.
Saanto: 600 mg öljyä.
1H-NMR (DMS0-d6): 1,0 - 3,0 (m, 15H); 3,3 - 5,0 (m, 10H); 7,2 - 8,1 (m, 5H)
10 Esimerkki VIII
N a-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihapon dlhydroklorldi_ (1) Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipro- 15 pyyli)-N -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin bentsyylies- teri_ 10 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 19,1 g N -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin 20 bentsyyliesteriä ja 0,2 g trietyyliamiinia. Liuosta sekoi tetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös (31 g) liuotetaan isopropanoli/di-isopropyylieetteriin ja jäähdytetään. 13 g Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-N -25 bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin bentsyyliesteriä kitey tyy .
af = 3,5° (c* 1,CH30H) 1H-NMR (CDC13): 1,0 - 1,4 (tr,3H; 1,0 - 2,0 (m, 9H); 2.0 - 2,6 (leveä s,lH); 2,9 - 3,9 (m,6H); 30 3,9 - 4,4 (q,2H); 4,6 - 4,9 (leveä s,lH); 5.0 - 5,2 (kaksois-s,4H); 7,1 -8,l(m,15H).
(2) Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N - bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiini_ 4,0 g esimerkissä VIII (1) valmistettua lysiinin 35 20 81 087 kaa ja siihen lisätään 0,6 g Pd/C (10-%:ista) ja 0,6 g väkevää rikkihappoa. Hydrataan 6 tunnin ajan huoneen lämmössä ja normaalipaineessa. Sen jälkeen liuos erotetaan katalysaattorista imusuodatuksella ja etanolipitoista liu-5 osta sekoitetaan yhdessä 1,4 g:n kanssa kiinteää natriumbikarbonaattia. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasia uutetaan etikkaeste-rillä ja metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit heitetään pois ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä 10 hierretään metanolin kanssa. Kun metanoli on haihdutettu jää jäljelle öljymäinen jäännös, joka kiinteytyy, kun sitä käsitellään di-isopropyylieetterillä. Na-( l-S-etoks:Lkarbo-nyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysiinin saanto: 2,0 g.
JH-NMR (D20): 1,0 - 1,4 (tr, 3H); 1,0 - 2,5 (m, 9H); 15 2,5 - 4,4 (m, 9H); 3,9 - 4,4 (q, 2H); 4.5 - 5,0 (m, 1H); 7,1 - 7,6 (m, 5H) m/e: 336 3,4 g Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)- S-lysiiniä liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia ja jääh-20 dytetään 0 °C:seen. Siihen lisätään samalla jäähdyttäen jäillä 2,1 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen tipoittain 1,9 g kloorimuurahaishapon bentsyyliesteriä. Sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa ja saatetaan sitten huoneen lämpötilaan. Metyleenikloridiliuosta ravistellaan peräkkäin 25 veden, natriumkarbonaattiliuoksen ja veden kanssa. Kuivaamisen jälkeen haihdutetaan ja öljymäinen jäännös kromato-grafoidaan piigeelillä käyttäen liuottimena metyleeniklo-ridi/metanolia. Saadaan 2,0 g Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä.
30 1H-NMR (D20): 1,0 - 1,4 (tr, 3H); 1,0 - 2,5 (m, 9H); 2.5 - 4,4 (m, 9H); 3,9 - 4,4 (q, 2H); 4.5 - 5,0 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,1 - 7,5 (m, 10H) (3) Na-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N£- 11 35 2i 81087 bent syy 1 ioks i kar bonyy 1 i - S- ly syy 1 i - ci s, endo-2-at s abi sy k 1 o- [3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyllesteri_ a) 560 mg 2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyy-lihapon bentsyyliesterihydrokloridia, valmistettu esimer- 5 kin I (3) mukaisesti, ja 940 mg Να-(1-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-1^ -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä, valmistettu esimerkin VIII (2) mukaisesti, saatetaan reagoimaan keskenään analogisesti esimerkin I (4) kanssa. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 1,5 g öljyä, joka on kah-10 den diastereomeerisen yhdisteen seos.
Diastereomeeriseos erotetaan pylväskromatografises-ti piigeelillä eluointiliuottimen ollessa sykloheksaani-/etikkaesteri (2:1) yksittäisiksi komponenteikseen. Ensiksi eluoituva isomeeri on yllä mainittu yhdiste. Saadaan 15 0,6 g öljyä. 1H-NMR (CDC13): 1,0 - 2,6 (m, 20H); 2.6 - 4,5 (m, 8H); (H/D-vaihdon jälkeen D20:lla) 4.6 - 5,0 (m, 2H): 5,1 - 5,3 (kaksois-s, 4H); 20 7,1 - 7,5 (m, 15H).
b) Jälkimmäinen eluaatti antaa 0,4 g Na-(l-S-etok-sikarbonyyli-S-fenyylipropyyli J-N^-bentsyyliok-sikarbonyyli-S-lysyyli-cis^ndo^-atsabisyklo- [3.3.0]oktaani-3-R-karboksyylihapon bentsyyli- 25 esteriä._ XH-NMR n (CDC13): 1,0 - 2,6 (m, 20H); 2.6 - 4,4 (m, 8H); (H/D-vaihdon jälkeen D20:lla) 4,5 - 5,0 (m, 2H) 5.1 - 5,3 (kaksois-s, 30 4H); 7.1 - 7,5 (m, 15H) (4) Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3- S-karboksyylihapon dihydrokloridi_ 35 22 8 1 0 8 7 500 mg esimerkissä VIII (3a) saatua Na-(1-S-etoksi-karbonyy1i-3-fenyy1ipropyyli)-N -bentsyy1ioksikarbonyy1i- S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karbok-syylihapon bentsyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan etanolia 5 ja debentsyloidaan hydrogenolyyttisesti lisäämällä 0,1 g 10-%:ista Pd/C normaalipaineessa. Kun vedyn kulutus on päättynyt, poistetaan katalysaattori suodattamalla, säädetään etanolipitoisen liuoksen pH arvoon 1 kloorivedyn eta-noliliuoksella ja haihdutetaan etanoli tyhjössä. Jäännök-10 seen lisätään di-isopropyylieetteriä, jolloin tuote kiinteytyy. Saadaan 200 mg.
Betaiinin 1HNMR (CDC13, H/D-vaihdon jälkeen D20:lla): 1,0 - 2,5 (m, 20H); 2,6 - 4,4 (m, 8H); 15 4,4 - 5,1 (m, 2H); 7,2 (s, 5H)
Esimerkki IX
Na-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo-[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihapon hydro- 20 kloridi__ 0,5 g Na-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-lysiili-cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihapon dihydrokloridia esimerkistä VIII (4) suspendoidaan 20 mitään dimetoksietaania. Lisätään 4-n K0H:n vesiliuosta 25 kunnes saavutetaan pH-arvo 9-10. Sekoitetaan puolen tun nin ajan. Sen jälkeen säädetään pH arvoon 4 suolahapolla, haihdutetaan kuiviin tyhjössä, otetaan jäännös etikkaeste-riin ja suodatetaan. Etikkaesteriliuos haihdutetaan ja jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterin kanssa, jol-30 loin se kiinteytyy.
Saanto: 0,35 g 1H-NMR (D20): 1,2 - 2,5 (m, 17H); 2,5 - 4,5 (m, 6H); 4,5 - 5,0 (m, 2H); 7,2 (s, 5H) 23 8 1 0 8 7
Esimerkki X
N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli-cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihappo (1 )N-(1-R,S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli-0-etyyli- 5 S-tyroslinlbentsyyllesteri_ 24 g bentseeniakryylihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia saatetaan reagoimaan O-etyyli-S-tyrosiinibentsyy-li-esterin (30 g) kanssa trietyyliamiin (0,5 ml) läsnäollessa analogisesti esimerkin IV kanssa, jolloin liuoksen 10 haihduttamisen ja jäännöksen hiertämisen (dietyylieetteri-/petrolieetteri, 1:1) ja tuotteen kuivaamisen jälkeen va-kuumissa saadaan 42 g RS,S-yhdistettä.
(2) N-(R,S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli- S-tyrosiini_ 15 40 g kohdassa (1) saatua yhdistettä hydrataan 800 ml:ssa etikkahappoa 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (4 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 100 barin paineessa. Kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/sykloheksaaniseosta (1:3), haihduttamalla 20 kuiviin ja kuivaamalla jäännös saadaan 25 g ohut kerros kromatografisesti lähes yhtenäistä otsikon yhdistettä; sp. 205 - 213 °C.
Analyysi: C H N
C23H29N05 (399,5) laskettu: 69,15 7,31 3,50 25 todettu: 9,5 7,4 3,3 (3) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli- S-tyrosyyli-cis, endo-2-atsabisyklo [3.3.0] oktaani-3- S-karboksyyllhappo_
Esimerkissä I (3) valmistettu alkalisesta liuokses- 30 ta dietyylieetterillä uutettu vapaa bentsyylieetteri (5 g) saatetaan reagoimaan kohdassa (2) saadun yhdisteen (8 g) kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin (4,4 g) ja 1-hydrok-sibentsotriatsolin (2,7 g) läsnäollessa esimerkissä I (4) kuvatulla tavalla, öljymäinen bentsyy1iesteri-välituote 35 (2,9 g) saadaan kromatografoimalla esimerkissä I (4) kuva- 24 81 087 tulla tavalla.
Yhdisteen 1H-NMR- ja massaspektri vastaavat odotettua rakennetta.
Saatu bentsyyliesteri hydrataan katalyyttisesti 50 5 ml:ssa etanolia Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa normaa lipaineessa. Katalysaattori suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Saatua kiinteää jäännöstä hierretään dietyylieet-teri/petrolieetteriseoksessa, tuote suodatetaan ja kuivataan; saadaan 2,2 g.
10 1H-NMR (CDC13): 1,2 - 3,0 (m, 15H); 1,27 (t, 3H); 1,4 (t, 3H); 3,0 - 4,3 (m, 4H); 3,8 - 4,2 (m, 4H); 6,5 - 7,1 (2d, 4H); 7,3 (s, 5H).
Esimerkki XI
15 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-metyyli-S-tyrosyy- li-cis, endo-2-atsabisyklo[3,3,0]oktaani-3-S-karboksyyli-happo__
Valmistus suoritetaan samoin kuin esimerkissä X, jolloin kuitenkin analogisessa vaiheessa (1) käytetään 0- 20 metyyli-S-tyrosiinibentsyyliesteriä. Otsikon yhdisteen 1H-NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Il

Claims (8)

25 81 087
1. I 2 * 3l i I 2 Z COOR CH CH CH» 10 l\/5\/ HOOC CH2 CH2 jossa kiraalikeskuksilla, jotka sijaitsevat ketjun tähdellä (*) merkityissä C-atomeissa ja bisyklisen ryhmän 3-ase-15 man C-atomissa, on S-konfiguraatio, ja jossa sillanpää C- atomeihin 1 ja 5 liittyneillä vetyatomeilla on toisiinsa nähden cis-konfiguraatio ja C-atomiin 3 liittynyt karboksi-ryhmä on bisykliseen rengassysteemiin nähden endo-asemassa ja jossa
20 R1 on mahdollisesti suojatun Cfc-aminohapon tyrosiini, lysii- ni tai alaniini sivuketju, 2 R on vety, (C^-Cg)-alkyyli tai bentsyyli, Y on vety tai hydroksi, Z on vety tai 25. ja Z ovat yhdessä happi ja X on fenyyli tai p-kloorifenyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 30. r1 I I X - C - CH» - CH - NH - CH - COOH (II) I 2 I 2 Z COOR 1 2 ]ossa X, Y, Z, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä lu- 2 kuunottamatta merkitystä R = vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava lila tai Illb 26 81 087 H H HN-1- HN--f-j WO-C u W0oC "
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-asyyli-2-atsabisyklo/l3.3.0/-3-karboksyylihappojen 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I Y R1 1*1 1 X - C - CH» - CH - NH - CH - CO - N - CH - CH» (I)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R* on mahdollisesti asyloitu lysiinin sivuketju tai O-al- 15 kyloitu tyrosiinin sivuketju, 2 R on vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli, X on fenyyli tai p-kloorifenyyli, Y tarkoittaa vetyä tai hydroksia, Z tarkoittaa vetyä tai 20 Y ja Z yhdessä tarkoittavat happea.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo/"3.3.0_7-oktaani-3-S-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-(l-S-karboksi-3-fe-nyylipropyyli) -S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo/”3.3.0/ok-taani-3-S-karboksyylihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan N-&-(l-S-etoksikarbo- nyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyk-lo/"3.3.0_7oktaani-3-S-karboksyylihappo.
5. H £ H (Ula) (Illb) joissa W tarkoittaa karboksin esteröivää ryhmää, ja sen jälkeen tuote hydrataan tai sitä käsitellään hapolla tai 10 emäksellä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-Qt- (l-S-karboksi-3- 35 fenyylipropyyli) -S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo/TB. 3.0,7-oktaani-3-S-karboksyylihappo. 27 81 087
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli-O-etyyli-S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo-£?. 3.0'7oktaani-3-S-karboksyylihappo.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-metyyli-S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabi-syklo/_3.3.0/oktaani-3-S-karboksyylihappo. 28 81 087 Förfarande för framställning av nya terapeutisk användbara l-acyl-2-azabicyklo[3.3.0]-3-karboxylsyror med 5 formeln I Y R1
FI823757A 1981-11-05 1982-11-03 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. FI81087C (fi)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI863400A FI80442C (fi) 1981-11-05 1986-08-22 Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning.
FI863401A FI83633C (fi) 1981-11-05 1986-08-22 Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt.
FI895951A FI895951A0 (fi) 1981-11-05 1989-12-13 Foerfarande foer framstaellning av cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3-karboxylsyraderivat.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3143946 1981-11-05
DE3143946 1981-11-05
DE19823226768 DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1982-07-17 Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3226768 1982-07-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823757A0 FI823757A0 (fi) 1982-11-03
FI823757L FI823757L (fi) 1983-05-06
FI81087B true FI81087B (fi) 1990-05-31
FI81087C FI81087C (fi) 1990-09-10

Family

ID=25797115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823757A FI81087C (fi) 1981-11-05 1982-11-03 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror.

Country Status (31)

Country Link
US (4) US4727160A (fi)
EP (2) EP0079022B1 (fi)
JP (3) JPH02104573A (fi)
KR (1) KR890000007B1 (fi)
AR (1) AR240675A1 (fi)
AU (3) AU565200B2 (fi)
BG (1) BG60532B2 (fi)
CA (1) CA1187087A (fi)
CS (1) CS247159B2 (fi)
CZ (1) CZ416291A3 (fi)
DD (2) DD203047A5 (fi)
DE (3) DE3226768A1 (fi)
DK (2) DK166624C (fi)
DZ (1) DZ473A1 (fi)
ES (3) ES517066A0 (fi)
FI (1) FI81087C (fi)
GR (1) GR77381B (fi)
HK (1) HK74889A (fi)
HU (2) HU186594B (fi)
IE (1) IE56476B1 (fi)
IL (1) IL67172A (fi)
JO (1) JO1224B1 (fi)
LU (1) LU88260I2 (fi)
MA (1) MA19639A1 (fi)
NL (1) NL930039I2 (fi)
NO (2) NO156940C (fi)
NZ (1) NZ202378A (fi)
PH (2) PH22417A (fi)
PT (1) PT75792A (fi)
SG (1) SG1189G (fi)
SU (1) SU1277895A3 (fi)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
EP0190224A1 (en) * 1984-07-30 1986-08-13 Schering Corporation PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
DE3660868D1 (en) * 1985-02-04 1988-11-10 Kanegafuchi Chemical Ind Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
US4925969A (en) * 1985-02-04 1990-05-15 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
DE3518514A1 (de) * 1985-05-23 1986-11-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
EP0239062B1 (en) * 1986-03-27 1991-05-29 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysine compounds and their derivatives
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
TW197945B (fi) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
CN1047384C (zh) * 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
DE59706273D1 (de) 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
BR9712544B1 (pt) 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
JP3847934B2 (ja) * 1997-02-14 2006-11-22 株式会社カネカ γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
HUP0203326A3 (en) 1999-08-30 2003-04-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
SI1216038T1 (sl) * 1999-08-30 2006-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Ramipril za preprecevanje kardiovaskularnih dogodkov
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US7067148B2 (en) 2001-02-15 2006-06-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US7101569B2 (en) * 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20040043066A1 (en) * 2001-10-29 2004-03-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US6984645B2 (en) 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6407262B1 (en) 2001-11-21 2002-06-18 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of Ramipril
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
WO2004092134A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
BRPI0409560A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados bicìclicos [b]-condensados de prolina e sua utilização para tratar condições artrìticas
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
WO2005002548A1 (en) * 2003-06-26 2005-01-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
DE10347873B4 (de) * 2003-10-10 2005-08-04 Wirtgen Gmbh Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung
WO2005049568A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-02 Potluri Ramesh Babu A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylate tosylate
EP1706378A2 (en) * 2004-01-19 2006-10-04 Lupin Limited Process for crystallization of ramipril and preparation of a hydrated form thereof
US20080234353A1 (en) * 2004-03-24 2008-09-25 Reynir Eyjolfsson Formulations of Ramipril
PL367931A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-14 Instytut Farmaceutyczny Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid
CZ296860B6 (cs) * 2004-06-08 2006-07-12 Zentiva, A. S. Zpusob výroby ramiprilu
CN101098679A (zh) * 2004-11-05 2008-01-02 国王医药研究与发展有限公司 稳定的雷米普利组合物及其制备方法
DE102005012771A1 (de) * 2005-03-19 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten
US8399615B2 (en) * 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US8080579B2 (en) 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
CN100376556C (zh) * 2005-10-14 2008-03-26 浙江工业大学 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
DE102005061756B4 (de) * 2005-12-21 2008-01-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril
JP5436864B2 (ja) 2006-02-27 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物
EP1993994A2 (en) * 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
EP1901739A2 (en) * 2006-04-19 2008-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
MX2009002091A (es) * 2006-08-28 2009-03-09 Sanofi Aventis Deutschland Metodos para reducir las concentraciones de glucosa.
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
EP2102353A2 (en) * 2006-12-04 2009-09-23 DSM IP Assets B.V. Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase
NZ579295A (en) 2007-02-27 2012-03-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
SI2114924T1 (sl) 2007-02-27 2012-06-29 Vertex Pharma Ko-kristali in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2721135A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2008157288A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
CN101835774B (zh) 2007-08-30 2014-09-17 弗特克斯药品有限公司 共晶体和包含该共晶体的药物组合物
US20090076119A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ramipril
US20090118258A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-07 Bruce Damiano Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
WO2009122433A2 (en) * 2008-03-13 2009-10-08 Ipca Laboratories Limited A process for preparation of ramipril
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2682388B1 (en) * 2008-06-24 2018-01-10 Mylan Laboratories Limited Novel polymorphic forms of perindopril (l)-arginine and process for the preparation thereof
EP2334671A1 (en) 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
CN102197026A (zh) * 2008-10-30 2011-09-21 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 雷米普利中间体的合成方法
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA030466B1 (ru) 2012-02-17 2018-08-31 Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CN106536541B (zh) 2014-06-11 2021-01-08 赛诺菲-安万特德国有限公司 制备雷米普利的方法
KR101648973B1 (ko) 2016-04-28 2016-08-18 한전원자력연료 주식회사 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
JPS5239020B1 (fi) * 1968-10-28 1977-10-03
BE758462A (fr) * 1969-11-04 1971-05-04 Basf Ag Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures
AT343125B (de) * 1976-03-24 1978-05-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6)
SU761462A1 (en) * 1978-07-31 1980-09-07 Inst Orch Khim An Armyanskoj S Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
JPS56112359A (en) * 1980-02-08 1981-09-04 Fuji Electric Co Ltd Centralized cooling device for car electric apparatus
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE3032709A1 (de) * 1980-08-30 1982-04-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4542234A (en) * 1983-10-06 1985-09-17 Usv Pharmaceutical Corp. Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
US4535177A (en) * 1983-11-14 1985-08-13 Usv Pharmaceutical Corp. N-substituted amino acid derivatives
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
EP0190224A1 (en) * 1984-07-30 1986-08-13 Schering Corporation PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE
JPH074338B2 (ja) * 1987-02-27 1995-01-25 オリンパス光学工業株式会社 内視鏡

Also Published As

Publication number Publication date
ES8307746A1 (es) 1983-08-01
NO156940B (no) 1987-09-14
EP0150263B1 (de) 1990-06-20
LU88260I2 (fi) 1994-02-03
AU585429B2 (en) 1989-06-15
DK166624B (da) 1993-06-21
ES518132A0 (es) 1983-09-01
ES8308541A1 (es) 1983-09-01
US4879403A (en) 1989-11-07
NO1995001I1 (no) 1995-03-03
DD203047A5 (de) 1983-10-12
CS247159B2 (en) 1986-12-18
ES517066A0 (es) 1983-08-01
MA19639A1 (fr) 1983-07-01
DK114492D0 (da) 1992-09-17
IE822636L (en) 1983-05-05
EP0150263A1 (de) 1985-08-07
JPH04217949A (ja) 1992-08-07
AR240675A1 (es) 1990-08-31
IL67172A (en) 1991-06-30
HU186339B (en) 1985-07-29
NO156940C (no) 1987-12-23
JPH0565508B2 (fi) 1993-09-17
DD219480A5 (de) 1985-03-06
JO1224B1 (en) 1985-04-20
IE56476B1 (en) 1991-08-14
HU186594B (en) 1985-08-28
DE3226768A1 (de) 1983-05-26
CA1187087A (en) 1985-05-14
PT75792A (de) 1982-12-01
DK166624C (da) 1993-11-08
JPH02104573A (ja) 1990-04-17
PH21175A (en) 1987-08-07
DK490482A (da) 1983-05-06
FI823757A0 (fi) 1982-11-03
AU6850987A (en) 1987-05-07
HK74889A (en) 1989-09-22
DK114492A (da) 1992-09-17
DK172751B1 (da) 1999-06-28
NL930039I2 (nl) 1993-09-16
KR890000007B1 (ko) 1989-03-02
US5061722A (en) 1991-10-29
PH22417A (en) 1988-09-12
ES518133A0 (es) 1983-09-01
SU1277895A3 (ru) 1986-12-15
EP0079022B1 (de) 1986-03-12
JPH0694443B2 (ja) 1994-11-24
US5053519A (en) 1991-10-01
NZ202378A (en) 1988-01-08
DE3280196D1 (de) 1990-07-26
AU565200B2 (en) 1987-09-10
NL930039I1 (nl) 1993-08-02
AU586316B2 (en) 1989-07-06
EP0079022A3 (en) 1983-10-05
DZ473A1 (fr) 2004-09-13
JPH02104526A (ja) 1990-04-17
ES8308542A1 (es) 1983-09-01
DE3269875D1 (en) 1986-04-17
KR840002354A (ko) 1984-06-25
JPH0355449B2 (fi) 1991-08-23
SG1189G (en) 1993-02-19
AU9014582A (en) 1983-05-12
FI81087C (fi) 1990-09-10
GR77381B (fi) 1984-09-11
BG60532B2 (bg) 1995-07-28
NO823674L (no) 1983-05-06
EP0079022A2 (de) 1983-05-18
US4727160A (en) 1988-02-23
CZ416291A3 (en) 1993-09-15
AU6851087A (en) 1987-05-07
FI823757L (fi) 1983-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81087B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror.
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
US4558065A (en) Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4591598A (en) Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof
US4668797A (en) Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
EP0119161B1 (de) Gewisse Benzazocinon- und Benzazoninon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
IE52790B1 (en) Acyl dipeptides having hypertensive and angiotensin converting enzyme-inhibitory activity
US4620012A (en) Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4537885A (en) Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives
EP0105102A1 (de) Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung
JPH0559105B2 (fi)
CS276179B6 (en) Process for preparing compounds with nootropic activity
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
EP0203450B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
FI80442B (fi) Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning.
WO1992010510A1 (de) Dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L23

Extension date: 20040110

MA Patent expired

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH