CS247159B2 - Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production - Google Patents

Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS247159B2
CS247159B2 CS827874A CS787482A CS247159B2 CS 247159 B2 CS247159 B2 CS 247159B2 CS 827874 A CS827874 A CS 827874A CS 787482 A CS787482 A CS 787482A CS 247159 B2 CS247159 B2 CS 247159B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
endo
cis
azabicyclo
Prior art date
Application number
CS827874A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Teetz
Rolf Geiger
Hansjoerg Urbach
Reinhard Becker
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25797115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS247159(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Priority to CS851045A priority Critical patent/CS247193B2/cs
Publication of CS247159B2 publication Critical patent/CS247159B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cis,endo-2-a zabicyklo [з,з, o]oktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
X r1 i 1
\--C - CHn - CH - NH - CH - CO - N - CH - CH
Z 1 2 co2r2 X f 3 í 5 1 CHJ CH3 CH„ / \ / \ / 2
ch ch ,jh„ / \ / \ / 2 HOOC CHg CHg (I) v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a karboxylová skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo-poloze k bicyklickému kruhovému systému a v němž
R1 znamená postranní řetězec popřípadě chráněné v přírodě se vyskytující alfa-aminokyseliny vzorce RU-CH (NHg )-COOH,.
př íčemž
R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,. aminoalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo znamená alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, o
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy, uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylové části,
Y znamená atom v< ч i í I· ii ,
Z znamená alomi vodíku nebo
Y a Z znamenají společné atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž r1 znamená postranní řetězec popřípadě bráněné v přírodě se vyskytující alfa-anúnokyseliny vzorce R -CHÍNHl^COOH, přičemž R znamená metrovou skupdnu, postranní řetězec lysinu nebo postranní řetězec tyrosinu, . ,
R znamona atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
Y znamená atom vodíku,
Z znamená atom vodíku nebo
Y a Z znamenají společně atom kyslíku.
JestUže R1 znamená postranní řetězec chráněné v přírodě se vyskytující alfa-aminokyseliny, jako například chráněný alanin, lysin či tyrosin, jsou jako chránící skupiny výhodné skupiny, které jsou obvyklé v chemii peptidů (srov. Houben-Weyl, sv. XV/1 a XV (2)).
Y případě, že RR znamená chráněný postranní řetězec lysinu, pak jsou výhodné známé chránící skupiny aminoskupiny, zejména však alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako chránící skupiny oxyskupiny tyrosinu přicházejí v úvahu výhodně methylová skupina a ethylová skupina.
Jako soli přicházejí v úvahu zejména hydrochloridy, maleináty, tartráty popřípadě soli s alkalickými kovy, soli vápenaté, horečnaté a soli zinečnaté.
Centra chirality na atomech uhlíku řetězce a na atomu uhlíku 3 bicyklického kruhu, označená hvězdičkou (x) mohou mít jak R-, tak i S-konfiguraci. Výhodné jsou však sloučeniny, ve kterých se tato centra nacházejí v S-konfiguraci.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II
CH - NH
COOR2
COOH (II) v němž
Z a r1 mají shora uvedené významy a
R má shora uvedené významy s výjimkou atomu vodíku, působí sloučeninou obecného vzorce lila nebo Illb
H (lila)
(IHb) v němž
W znamená skupinu esterifikující karboxyskupinu, jako alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylaikylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, výhodně terč.butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž se reakce provádí podle metod známých v chemii peptidů pro tvorbu amidů, načež se sloučeniny vzorce I uvolní hydrogenaci nebo působením kyseliny nebo/a báze a popřípadě se га účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, zmýdelní odpovídající ester obecného vzorce I, v němž R má jiný význam než atom vodíku.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená atom vodíku, Z znamená atom 2 vodíku a R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, jsou známé (například z evropského patentového spisu 00 37 231 ) a jsou dostupné různými způsoby. Benzylestery, tj. sloučeniny obecného vzorce II, v němž R znamená benzylovou skupinu, se mohou vyrábět analogickým způsobem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y a Z znamenají společně atom kyslíku, a které budou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce IV, je možno získat Mannichovou reakcí acetofenonů vzorce IVa
(iva) s estery glyoxylové kyseliny obecného vzorce
CHO 1 2
COOR v němž
R má shora uvedený význam, a s estery alfa-aminokyseliny obecného vzorce
R1
I
H2N - ch - coow' v němž
R1 má shora uvedený význam a
W' znamená hydrogenolyticky, bázicky nebo kysele odŠtěpitelný zbytek, výhodně benzylový zbytek nebo terč.butylový zbytek, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV
1
C0„RR i 2I ' CO - CH - CH - NH - CH - COOW'(IV)
v němž
12-, , ,
R , R a W mají shora uvedeno významy.
V případě benzylesteru = benzy!) nesmí však symbol R2 znamenat benzylovou skupinu.
Při hydrogenolýze těchto sloučenin paladiem vznikají sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y a Z znamenají atomy vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y a Z znamenají společně atom kyslíku, tj. sloučeniny vzorce IV se mohou rovněž získat Michaelovou adicí odpovídajících esterů ketoakrylové kyseliny obecného vzorce
v němž , R má shora uvedené významy, s estery alfa-aminokyseliny obecného vzorce
I .
nh2 - CH - coow v němž r1 a W' mají shora uvedené významy, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV ve vysokých výtěžcích.
Štěpení esteru vede k týmž produktům jako Mannichova reakce.
Diastereoisomery s výhodou S,S-konfigurací vznikají při použití esterů L-alaninu v převažujícím množství a mohou se získat krystalizaci nebo chromatografickým dělením esterů vzorce II na silikagelu.
Estery cis,endo-2-azabicyklo £3,3,Oj-oktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce lila aJ^l^lt^, které se rovněž používají jako výchozí látky při postupu podle vynálezu, se připravují způsobem, který se popisuje v čs. patentovém spisu č. 247 159.
Nové sloučeniny vzorce I mají schopnost po dlouhou dobu intenzivně snižovat krevní tlak. Jsou silnými inhibitory pro přeměnu enzymu angiotensinu (АСЕ-inhibitory) a mohou se používat k léčení vysokého krevního tlaku různého původu.
Možné jsou také kombinace těchto sloučenin s jinými látkami, které snižují krevní tlak nebo se sloučeninami, které rozšiřují cévy nebo se sloučeninami, které jsou účinné diureticky. Typickými zástupci těchto skupin látek jsou například látky popsané v publikaci Erhardt-Fuschig, Arzneimittel, 2. vydání, Weinheim 1972. Aplikace se může provádět intravenosně, subkutánně nebo perorálně.
Dávka při orálním podání se pohybuje od 1 do 100 mg a to v případě jednotlivé dávky. Tato dávka se může v těžších případech také zvýšit vzhledem k tomu, že dosud nebyly pozorovány žádné toxické vlastnosti. Možné je také snížení této dávky a to především tehdy, jestliže se současně aplikují diuretika.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně ve formě odpovídajících farmaceutických přípravků. Pro orální aplikační formy se účinné látky mísí s přísadami obvyklými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a obvyklými metodami se převádějí na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejovité roztoky.
Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek připravovat jak ve formě suchého, tak i vlhkého granulátu.
Jako olejovité nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné a živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Za účelem subkutánní nebo intravenosní aplikace se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky použitelné soli, popřípadě za použití látek obvyklých pro tento účel jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, převádějí do roztoku, suspenzí nebo emulzí.
Jako rozpouštědla pro nové účinné sloučeniny a pro odpovídající fyziologicky použitelné soli přicházejí v úvahu například: voda, fyziologické roztoky chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerin, kromě toho také roztoky cukrů jako roztoky glukosy nebo mannitolu nebo také směs různých shora uvedených rozpouštědel.
Mimořádně silná účinnost sloučenin vzorce I a to také při orální aplikaci je ilustrována následujícími farmakologickými údaji:
1. Intravenosní aplikace narkotisované kryse, 50% inhibice pressorické reakce, která
byla vyvolána 310 ng angiotensinu I 30 minut po aplikaci v dávce .. ED50 ((/g/kg) ··.ED5Q
Y Z R11 R2
H H CH3 C2H5 8,3
H H CH3 H 2,7
2. Intraduodenální podání narkotizované kryse
Y Z R11 R2 ED50 (/ug/kg)
H H CH3 C2H5 50
H H CH3 H 600
- 0 CH3 CH3 350
- 0 CH-. C2H5 280
- 0 CH3 H 720
- 0 CH3 C3H7 250
3. Při orálním podání bdící kryse se ukazuje v dávce 1 mg/kg například u sloučeniny
2 vzorce I, v němž Y a Z znamenají vodík, R znamena methyl a R znamena ethyl, více než
90% inhibice pressorické reakce vyvolané ingiotensinem I aplikovaným intravenózně, trvající déle než 6 hodin.
Následující příklady způsob podle vynálezu blíže objasňují, aniž by vynález nějakým způsobem omezovaly.
Příklad I r 1
N-(1 - S-cthoxykarbonyl-3-fenyIpropyl) - S-alanyl-2-ci.s, endo-azabicyklo|3,3,0 'oktan-3-S-karboxylová kyselina (1) Methylester 2-acetylamirio-3-(2-oxocyklopenty1)propionové kyseliny
269 g methylesteru 3-chIor-2-acctylaminopropionové kyseliny a 257 g cyklopentenopyrro247159 iidinu se udržuje v 1,5 litru dimethylformamidu 24 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí vo vakuu, zbytek se vyjme malým množstvím vody, upraví se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou na pH 2 a dvakrát se extrahuje vždy 4 litry ethyLacetátu.
Zahuštěním organické fáze se získá světle žlutý olej. Výtěžek 290 g.
NMR spektrum (deuterovaný chloroform): 2,02 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 4,4-4,8 (m, 1H) .
Analýza:
vypočteno 58,1 % C, 7,54 % II, 6,16 % N; nalezeno 58,5 % C, 7,2 % H, 6,5 % N.
(2) Hydrochlorid cis-endo-2-azabicyklo ' 3,3,0 ioktan-3-karboxylové kyseliny
270 g acetylaminoderivátu, který byl vyroben podle odstavce (1) se vaří v 1,5 litru
2N roztoku chlorovodíkové kyseliny 45 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme ledovou kyselinou octovou, přidá se 5 g platiny na uhlí (10 % platiny) a provádí se hydrogenace při tlaku vodíku 0,5 MPa. Po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi chloroformu a diisopropyletheru.
Teplota tání 205 až 209 °C.
Výtěžek 150 g.
(3) Hydrochlorid benzylesteru cis,endo-2-azabicyklo^3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny g karboxylové kyseliny vyrobené podle odstavce (2) se přidá do ledem ochlazené směsi 390 g benzylalkoholu a 65 g thionylchloridu a reakční směs se ponechá 24 hodiny při teplotě mítnosti. Po zahuštění ve vakuu vykrystaluje 47 g benzylesteru ze směsi chloroformu a isopropanolu. Teplota tání hydrochloridu 175 °C.
(4) Benzylester N-(2-S-ethoxykarobny1-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo [з,3,0Joktan-3-S-karboxylové kyseliny g benzylesteru vyrobeného podle odstavce (3) se nechá reagovat s 6,7 g butanolu,
13,8 g N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alaninu a 10,2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 200 ml dimethylformamidu.
Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se vyloučená dicyklohexylmočovina odfiltruje, filtrát se zahustí, vyjme se 1 litrem ethylacetátu a ethylacetátový extrakt se protřepává třikrát vždy s 500 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze se zahustí a zbytek se chromatografuje na sloupci 1 kg silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (2:1).jako elučního činidla. Nejdříve vymytý isomer představuje S,S,S-derivát, pozdější eluát skýtá po zahuštění S,S,R-derivát.
Získá se vždy 8,0 g produktu ve formě oleje.
NMR spektrum: S,S,S-derivát: charakteristické signály: 1,20 (d, 3H), 1,27 (t, 2H),
4,17 (q, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,18 (s, 5H), 7,32 (s, 5H) (deuterovaný chloroform)
Analýza: pro C3qH3qN2O5 vypočteno 71,1 % C, 7,56 % H, 5,53 % N; nalezeno 70,8 % C, 7,8 % H, 5,7 % N.
(5) N-(1-S-ethoxykarbony1-3-feny1propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo ^3,3,0joktan-
-3-S-karboxylová kyselina
8,0 g L,L,L-benzylesteru z odstavce (4) se rozpustí ve 100 ml ethanolu a za přídavku 0,5 g 10% paladia na uhlí se při atmosferickém tlaku provádí hydrogenolytická debenzylace. Tato reakce se může provádět také za tlaku za současného zkrácení reakční doby. Po spotřebování vypočtenoho množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Obojetný iont krystaluje v téměř kvantitativním výtěžku z etheru.
Teplota tání 110 až 112 °C (rozklad).
Přidáním ekvivalentního množství chlorovodíkové kyseliny je možno získat hydrochlorid (od l20 °C rozHad) netio přidáním vodných zinetcnatý^ sol·! ke koncentrovanému methanolickému roztoku titulní sloučeniny je možno získat termicky zvláště stabilní komplexní sůl zinku (rozklad nad 160 °C).
Analýza: pro C23H32N2°5 vypočteno 66,3 % nalezeno 66,1 %
C, 7,7 % H, 6,73 % N;
C, 7,8 % H, 6,6 % N.
Získaná data NMR .
= +15,6° (c spektra a hmotového spektra souhlasí s udanou strukturou. = 1, met^ianoU .
Příklad II (1) terc.butylestei· cis, endo-2-azabicck 1ср,3,0 oktan-3-karboxylové kyseliny g hydrochloridu azabicyklo[3,3,0]oktankarboxylové kyseliny z příkladu I, odstavec (2) se nechá reagovat ve 250 ml dioxanu s 250 ml isobutylenu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 14 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zalkalizuje hydroxidem sodným, zahustí se ve vakuu, přidá se 100 ml vody a provede se extrakce za účelem získání esteru. Po odpaření etheru se získá 15 g bezbarvého oleje.
Analýza: pro ^2Η21ΝΟ2 vypočteno *8,2 % C, nalezeno 67,9 % C,
10,2 % H, 6,63 % N;
10,1 % H, 6,3 % N.
(2) Terc.butylester
12,0 g acetofenonu, terc^utylesteru alaninu tu 45 až 50 °C.
N-(1-S-benzyloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alaninu g benzylesteru glyoxylové kyseliny a 31,7 g toluensulfonátu se zahřívá ve 200 ml ledové kyseliny octové 24 až 48 hodin na teploReakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě a přeruší se při otipmální konverzi.
Reakční^směs se zahustí ve vakuu, zalkalizuje se vodným roztokem hydrogennhličitanu a extrahuje se ethylayetátém. Organická fáze se pokud možno úplně zahustí a vykrystaluje S,S-isomer ze směsi cyklohexanu a petroletheru.
R, S-derivát zůstává v podstatě v roztoku. K získání očkovacích krystalů se doporučuje yhromatografié surové směsi na siliRagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí cyklohexanu a ethylacetátu (2:1), ke kterému se přidá 0,1 % triethylaminu.
S, S-isomer se eluuje jako druhý z obou dlast.érc-'lmc'rů a vzniká ve větším množství.
Získá se 9 g produktu.
Analýza: pro C^^-^pOO.
vypočteno 70,1 % С, 7,1 ъ Η, 3,4 % Ν;
nalezeno 70,0 % С, 6,9 % Η, 3,5 % Ν.
(3) Trifluoracetát N-(l-S-benzyloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alaninu g kondenzačního produktu Mannichovy reakce z odstavce (2) se rozpustí ve 25 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny a reakční směs se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se zahustí ve vakuu, přidá se diisopropylether a produkt se vyloučí petroletherem. Získá se 7,2 g amorfní látky.
Analýza: pro C22H22NO7F3 vypočteno 56,3 % C, 4,7 % H, 3,0 % N;
nalezeno 56,0 % C, 4,8 % H, 3,1 % N.
molekulová hmotnost 469.
(4) Terč.butylester N-(l-S-benzyloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alany1-2-cis,endo-azabicyklo J3,3,0Joktan-3-karboxylové kyseliny
35,5 g N-substituovaného alaninu z odstavce (3) se nechá reagovat s 21,1 g terc.butylesteru azabicyklooktankarboxylové kyseliny analogicky podle příkladu I odstavec (4). Získá se po chromatografii na silikagelu 20,3 g titulní sloučeniny.
Analýza: pro cj2H40N2°6 vypočteno 70,04 % C, 7,35 % H, 5,10 % N;
nalezeno 69,6 % C, 7,4 % H, 5,3 % N.
(5) N- (1-S-benzуloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl) -S-alanyl-2-cis , endo-azabicyklo^'3,3’, 0 *oktan-3-karboxylová kyselina g terc.butylesteru z odstavce (4) se rozpustí ve 100 ml trifluoroctové kyseliny a roztok se nechá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se zahustí ve vakuu. Zbylá pryskyřice se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu. Z ethylacetátové fáze se získá 14 g titulní sloučeniny.
Analýza: pro C28H32N2°6 vypočteno 68,27 % C, 6,55 % H, 5,69 % N;
nalezeno 68,1 % C, 6,4 % H, 5,7 % N.
(6) N-(1-S~karboxy-3-R,S-hydroxy-3-fenylpropyl)-S-alany1-cis,endo-2-azabicyklo ý3,3,0|oktan-3-karboxylová kyselina g N-(1-S-benzyloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alany1-cis,endo-2-azabicyklo[з,3,oj oktan-3-karboxylové kysěliny se rozpustí v 50 ml ethanolu, přidá se 150 mg paladia na síranu barnatém a provádí se hydrogenace při atmosférickém tlaku.
Po spotřebování vypočteného množství vodíku se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a chromatografuje se přes silikagel za použití směsi chloroformu, methanolu a octové kyseliny (50:20:5) jako elučního činidla. Výtěžek 0,6 g.
(7) N-(1-benzyloxykarbonyl-3-R,S-hydroxy-3-fenylpropyl)-S-alany1-cis,endo-2-azabicyklo -
3,3,0j oktan-3-karboxylová kyselina g N-(1-S-benzyloxykarbonyl-3~oxo~3-fenylpropy1)-S-alany1-2-cis,endo-azabicyklo [3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml směsi acetonitrilu a vody a redukuje se 150 mg hydridu sodnoboritého. Po 12 hodinách se reakční směs zahustí к suchu, zbytek se zneutralizuje přidáním zředěné chlorovodíkové kyseliny a ethylacetátem se extrahuje titulní sloučenina.
Za účelem odstranění kyseliny borité a dalších nečistot se získaná sloučenina chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a octové kyseliny (50:10:5) jako elučního činidla.
Analýza: pro C28H34N2°6 vypočteno 67,99 % C, 6,93 % H, 5,66 % N;
nalezeno 67,7 % C, 6,6 % H, 5,3 % N.
Příklad III
Obecná metoda: zmýdelnění esteru za účelem přípravy sloučenin vzorce I, v němž R = H g odpovídajícího ethylesteru nebo benzyle^t.íru vzorce I se rozpustí ve 200 ml dimethoxyethanu. Přidá se kapka ředěného roztoku i/idikátoru, například bromthymolové modři, a za silného míchání se během 5 minut přidá ekvivalentní množství 4N (vodného) roztoku hydroxidu draselného, tak aby indikátor při ukončení reakce ukázal hodnotu pH 9 až 10.
Potom se přidáním chlorovodíkové kyseliny upraví hodnota pH na 4, směs se zahustí ve vakuu к suchu, zbytek se vyjme 250 ml ethylacetátu a tento roztok se zfiltruje. Zahuštěním ethylacetátové fáze se vyloučí dikarboxylové kyseliny ve formě pevných krystalických nebo amorfních sloučenin. Výtěžky se pohybují mezi 80 až 95 %.
Příklad lila
N- (l-S-karboxy-3-fenylpropyl) -S-alany 1-cis,endo-2-azabicyklo ]_3,3,0joktan-3-S-karboxylová kyselina g N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-azabicyklo[з,3,oJoktan-3-S-karboxylové kyseliny z příkladu I odstavec (5) se způsobem popsaným v příkladu III zmýdelní (1 hodina) a reakční směs se dále zpracuje.
Výtěžek 0,85 g m/e 388.
Příklad IV
Benzylester N-(l-S-ethoxykarbonyl-3~oxo-3-fenylpropyl)-S-alaninu
65,7 g ethylesteru 3-fenyl-3-oxo-l-propen-l-karboxylové kyseliny (ethylesteru benzoylakrylové kyyseliny) se rozpustí v 225 ml ethanolu а к tomuto roztoku se přidá 1 ml triethylaminu. К tomuto roztoku se při teplotě místnosti rychle přikape roztok 70 g benzylestery S-alaninu v 90 ml ethanolu.
Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se roztok ochladí. Vykrystaluje S,S-isomer.
Výtěžek: 94,3 g.
Teplota tání 83 až 74 °C.
[»cj20 = +17,8 (c = 1, CHgOH) .
Příklad V
N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanin
0,5 g sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 40 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 0,1 g paladia na uhlí (10%). Hydrogenace se provádí při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku.
Výtěžek 300 mg.
Teplota tání 210 až 220 °C.
^H-NMR spektrum (perdeu^rovaný dimethylsulfoxid): 1,0-1,4 (^ 6H) , 3,2-5,0 (in, 8H) ,
7.2- 8,2 (m, 5H).
Příklad VI
Benzylester N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo |3,3,0]oktan-3-S-karboxylové kyseliny Titulní s^učenina se vyrobí z hydrochloridu benzy^steru cis,^]^<^o-2-azabicy’klo |3,3,o]oktan-3-S-karboxylové kyseliny a N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alaninu z příkladu V analogickým postupem jako je popsán v příkladu I odstavec (4).
Příklad VII
N-(1-S-ethoxykarbony1-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo 3,3,0 -oktan-3-S-karboxylová kyselina g benzylesteru z příkladu VI se rozpustí ve 30 ml ethanolu, přidá se 100 mg paladia na uhlí (10%) a provádí se hydrogenace při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Po spotřebování jednoho molekvivalentu vodíku se hydrogenace přeruší. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí.
Výtěžek: 600 mg oleje.
1H-NMR spelctrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid): 1,0-3,0 (m, 15H), 3,3-5,0 (пъ 10H),
7.2- 8,1 (rn, 5H).
Příklad VIII .
Dihydrochlorid -(1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [3,3,oJoktan-3-S-karboxylové kyseliny (1) Benzylester -(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-N^ -benzyloxykarbonyl-S-lysinu g ethylesteru 3-fenyl-3-oxo-l-propen-l-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 19,1 g benzylesteru N-benzyloxykarbonyl-S-lysinu a 0,2 g triethylaminu.
Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek (31 g) se rozpustí ve směsi isopropanolu a diisopropyletheru a roztok se ochladí. Vykrystaluje 13 g benzylesteru -(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylproo>yll--f-_eenzyooxykarbonyl-S-lysinu.
= 3,5° (С = Ъ CH^OH) .
^H-NMR sj^elctrum (deuterovaný chloroform): 1,0-1,4 (tr, 3H) , 1,0-2 z 0 (m, 9H) , 2,0-2,6 (široký s, 1H), 2,9-3,9 (rn, 6H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,6-4,9 (široký s, 1H), 5,0-5,2 (dvojitý s, 4H), 7,1-8,1 (m, 15H) .
(2) -(l-S-ethoxykarbonyl^-fenylpropyl)-N^ -benzyloxykarbonyl-S-lysin
4,0 g derivátu benzylesteru lysinu, který byl vyroben v příkladu VIII odstavec (1)
0,6 g paladia na uhlí (10%) se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové, k roztoku se přidá a 0,6 g koncentrované kyseliny sírové.
Reakční směs se hydrogenuje 6 hodin při teplotě místnosti Potom se katalyzátor odfiltruje, a ethanolický roztok se míchá čitanu sodného.
za atmosférického tlaku.
1,4 g pevného hydrogenuhliRoztok se odpaří na rotační odparce a zbytek huje ethylacetátem a methylenchloridem. Organické ve vakuu k suchu.
vodě.
se rozpustí ve fáze se dají stranou
Vodný roztok a v°dná fáze se extrase odpaří
Zbytek se rozmíchá s methanolem. Po odpaření methanolu zbude olejovitý zbytek, dáním diisopropyletheru ztuhne. Výtěžek -(l-S-ethoxykarbonyl^-fenylpropy^-S-lysinu činí 2,0 g.
který při1H-NMR spektrum (deuteriumoxi.d): 1,0-1,4 (t, 3H) 1,0-2,5 (rn, 9Η) 2,5-4,4 (m, 9H) ,
3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (rn, 1H), 7,1-7,6 (m, 5H), m/e: 336
3/4 g N^-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lysinu se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a roztok ‘se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se za chlazení ledem přidá 2,1 g triethylaminu a potom se přikape 1,9 g benzylesteru chlormravenčí kyseliny.
Reakční směs se míchá 1 liodinu při teplotě 0 °C a potom se nectá zahřát na teplotu místnosti. Methylenchloridový roztok se postupně promyje vodou, roztokem uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení se zahustí a olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla.
Získá se 2,0 g N^ -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-N£ -benzyloxykarbonyl-S-lysinu.
hí-NMR spektrum (deuter^mox^: 1,0-1,4 (t, 3H), l,0-2,5 (m, 9H), 2,5-4,4 (m, 9H),
3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (rn, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,5 (rn, 10H).
(3) Benzylester -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-N^ -benzyloxykarbony1-S-lysil-cis,endo^-azabicyklo [,3, ojoktan^-S-karboxylové kyseliny
a) 560 mg hydrochloridu benzylesteru 2-azabicykloJ_3,3,0^ oktan-3-karboxylové kyseliny, který byl vyroben podle příkladu I odstavec (3) se nechá reagovat s 940 mg N^-(1-S-ethoxykarbonyl^-fenylpropyH-NN^-benzyloxykarbonyl-S-lysinu, vyrobeného podle příkladu VIII odstavec (2), a to analogickým způsobem jako je popsán v příkladu I odstavec (4).
Po zpracování se získá 1,5 g oleje, který je směsí dvou diastereomerních sloučenin.
Směs diastereomerních sloučenin se dělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla na jednotlivé složky. Nejdříve vymývaný isomer představuje shora uvedenou sloučeninu. Získá se 0,6 g oleje.
1H-NMR spektrum (deuterovaný chloroform); (po výměně vodíku deuteriem pomocí deutoriumoxidu): 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,5 (m, 8H), 4,6-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (dvojitý s, 4H), 7,1-7,6 ,(m, 15H).
L2 (b) Pozdější eluát skýtá 0,4 g benzylesteru N, -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-N ý -benzyloxykarbonyl-2-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [з,3,° ]oktan-3-R-karboxylové kyseliny.
н-NMR spektrum (deuterovaný chloroform); (po výměně vodíku deuteriem působením deuteriumoxidu): 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H), 4,5-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (dvojitý s, 4H),
7,1-7,5 (m, 15H).
(4) Dihydrochlorid Ni<?-(l-S-et]^ox;^lkarbon:yl-3-fe]nylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [3,3,0^ oktan-3-S-karboxylové kyseliny
500 mg benzylesteru N ^.,-(l-S-ethoxykar]bony 1 -3-fenylpropy 1 -If -benzyloxykarbonyl-S-lysyl-cis ,endo-2-azabicyklo [3,3 ,.(0J oktan-3-S-karboxylové kyseliny z příkladu VIII odstavec (3a), se rozpustí ve 20 ml ethanolu a za přídavku 0,1 g 10% paladia na uhlí se provádí při atmosférickém tlaku hydrogenolytická debenzylace.
Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, k ethanolickému roztoku se přidá ethanolický chlorovodík až do pH 1 a ethanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se smísí s přídavkem diisorpopyletheru, přičemž produkt tuhne. Získá se 200 mg produktu.
^H-NMR spektrum betainu (deuterovaný chloroform, po výměně vodíku deuteriem působením deuteriumoxidu): 1,0-2,5 (m, 20H), 2,6-4,4 (rn, 8H), 4,4-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
Příklad IX
Dihydrochlorid Ný -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [,3,°Joktan-3-R-karboxylové kyseliny
0,3 mg odpovídajícího benzylesteru z příkladu VIII odstavec (3b) se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu VIII odstavec (4) a reakční směs se zpracuje. Získá se 110 mg karboxylové kyseliny ve formě dihydrochloridu.
1h-nMr spelctrum bet:ainu (deuterovaný chloroform, po výměně vodíku deuteriem působením deuteriumoxidu): 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6,4,4 (m, 8H), 4,1-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
Příklad X Hydrochlorid N n -(l-S-karboxy-3-fenylpropyl) -S^ysy^cjlszendo^-azabicylklo [3,3, °Joktan-3-S-karboxylové kyseliny
0,5 g dihydrochloridu N ^-(l-S-ethoxylkarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [3,3,0joktan-3-S-karboxylové kyseliny z příkladu VIII odstavec (4) se suspenduje ve 20 ml dimethoxyethanu.
K suspenzi se přidá 4N vodný roztok hydroxidu draselného až k dosažení hodnoty pH 9 až 10. Reakční směs se míchá 1/2 hodiny. Potom se chlorovodíkovou kyselinou upraví hodnota pH na 4, reakční směs se zahustí ve vakuu k suchu, zbytek se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se zfiltruje.
Ethylacetátový roztok se zahustí, zbytek se rozetře s diisopropyletherem, přičemž ztuhne. Výtěžek 0,35 g.
1h-Nmr spektrum ((ieuteriumoxid): í^2-2,5 (n^ 17H), 2,5-4,5 (1^ 6H) 4,5-5,0 (пъ 2H),
7,2 (s, 5H).
Příklad XI
Hydrochlorid -(1-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicykl°£3,3,ojoktan-3-R-karboxylové kyseliny
500 mg dihydrochloridu N t -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklop,3,0joktan-3-R-karb°xylové kyseliny z příkladu IX se zmýdelní analogickým způsobem jako v příkladu X a poté se reakční produkt zpracuje.
Výtěžek 0,32 g.
^H-NMR spketrum (deuteriumoxid): L2-2,5 (m, 17H), 2,5-4,5 (щ, 6H), 4,5-5,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Příklad XII
N-(1-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-O-ethy1-S-tyrosy1-cis,endo-2-azabicyklo[3,3,0joktan-3-S-karboxylová kyselina (1) Benzylester N-(1-R,S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosinu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu IV s 24 g ethylesteru benzenakrylové kyseliny ve 100 ml ethanolu a s 30 g benzylesteru O-ethyl-S-tyrosinuv přítomnosti '0,5 ml triethylaminu a po zahuštění roztoku a digerování zbytku se směsi diethyletheru a petroletheru (1:1) a po vysušení ve vakuu se získá 42 g R,S,S-derivátu.
(2) N-(R,S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropy) -O-ethy1-S-tyrosin g sloučeniny získané podle odstavce (1) se hydrogenuje v 800 ml octové kyseliny v přítomnosti 4 g paladia na uhlí (10%) při tlaku 10,0 MPa a při teplotě místnosti. Výtěžek po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu (1:3) jako rozpouštědlového systému a po vysušení odparku činí 25 g titulní sloučeniny, která je podle chromatografie na tenké vrstvě téměř jednotnou látkou. Teplota tání 205 až 213 °C.
Analýza: pro C23H29NO5 (molekulová hmotnost 399,5) vypočteno 69,15 % C, 7,31 % H, 3,50 % N;
nalezeno 69,5 % C, 7,4 % H, 3,3 % N.
(3) N-(1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropy1)-O-ethy1-S-tyrosy1-cis,endo-2-azabícyklo ^3,3,0 joktan-3-S-karboxylové kyselina
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu I odstavec (4) se nechá reagovat 5 g sloučeniny z příkladu I odstavec (3) a volný benzylester získaný vytřepáním diethyletherem z alkalického roztoku s 8 g sloučeniny získané podle odstavce (2) v přítomnosti 4,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 2,7 g 1.-hydroxybenzotriazolu.
Po provedení chromatografie popsané v příkladu I odstavec (4) se získá 2,9 g benzylesteru jako meziproduktu ve formě okjovRóho produktu. H-NMR spektrum a hmotové spektrum souhlasí s uvedenou strukturou.
Benzylester se katalyticky hydrogenuje v 50 ml ethanolu za atmosférického tlaku v přítomnosti paladia na uhlí. Po odfiltrování katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla zbude pevný zbytek, který se digeruje se směsí diethyletheru a petroletheru a vysuší se.
Výtěžek 2,2 g.
'll-NMI< яре к t_ rum (de uf e rovaný chloroform): 1,2-3,0 (m, 15H), 1,27 (t, 3H) , 1,4 (t, 3H) , 3,()-4,) (m, 411), 5,8-4,,’ (in, 4H) , 6,5-7,1 (dvojitý d, 4H) , 7,3 (s, 5H) .
P ř i к 1 a d XIII
N-(1-S~othoxykarbony 1-3-feny 1propyl)-0-methy1-S-tyrosyl-cis,endo-2-azabicyklo[з,3,ojoktan-3-S-karboxylová kyselina
Postupuje se způsobeni popsaným v příkladu XII, použije se však ve stupni analogickém odstavci (1) benzylesteru O-ethy1-S-tyrosynu a získá se titulní sloučenina, jejíž ^H-NMR spektrum je v souhlase s udanou strukturou.

Claims (10)

1. Způsob výroby derivátů cis,endo-2-azabicyklo 3,3,0 oktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
I 1
CH - CO - N - CH - CH
V 1 3 I 5 I
ZCHVCH \/CH2
HOOC CH2 CH2 (I) v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a karboxylové skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo-poloze к bicyklickému kruhovému systému a v němž
R1 znamená postranní řetězec popřípadě chráněné v přírodě se vyskytující alfa-aminokyseliny vzorce R1:L-CH(NH2)-COOH, přičemž
R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku nebo znamená alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
Y znamená atom vodíku,
Z znamená atom vodíku nebo
Y a Z znamenají společně atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
CH?
CH - NH
I 2
COOR
I CH
COOH (II) v němž
12.z 2
Y, z, R a R mají shora definované významy s výjimkou případu, kdy symbol R* znamená atom vodíku, působí sloučeninou obecného vzorce lila nebo Illb (lila) ve kterých
W znamená skupinu esterifikující karboxyskupinu, jako alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, načež se získaný produkt hydrogenuje nebo se na něj působí kyselinou nebo bází a popřípadě v v 2 se za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, zmýdelní „ 2 odpovídající ester obecného vzorce I, v nemz R má jiný význam než atom vodíku.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů cis,endo-2-azabicyklo[3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a karboxylové skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo- , 1 2
-poloze k bicyklickemu kruhovému systému a v němž R , R , Y a Z mají význam uvedený v bodě 1, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecnév v 1 2 ' 2 ho vzorce II, v nemz Y, Z, R a R mají významy uvedené v bodě 1 s výjimkou případu, kdy R znamená atom vodíku, působí sloučeninou obecného vzorce lila nebo Illb, ve kterých W má význam uvedený v bodě 1, načež se získaný produkt hydrogenuje nebo se na něj působí kyselinou z - z 2 nebo bází a popřípadě se za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená , , , , . 2 atom vodíku, zmýdelní odpovídající ester obecného vzorce I, v nemz R ma jiný význam nez atom vodíku.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů cis,endo-ž-azabicyklo'3,3,0‘oktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a karboxylové skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo-poloze k bicyklickému kruhovému systému a v němž
R1 znamená postranní ^tézec popřípadě chráněné vpřírodě se vyskytující alfa-aminokyseliny vzorce R11-CH(NH2)-COOH, přičemž R11 znamená mett^ovou s^pm,
R2 znaměná atom vodíku, methylovou skupit, e^lovou s)kupinu nebo tenz^ovou skupinu>
Y znamená atom vodíku,
Z znamená atom vodíku nebo
Y a Z znamenají společně atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, ze se na sloučeninu
L ° obecného vzorce II, v němž Y, Z, R a R mají významy uvedené v tomto bodě shora s výjimkou o , případu, kdy symbol R“ znamená atom vodíku, působí sloučeninou obecného vzorce lila nebo Illb, ve kterých W má význam uvedený v bodě 1, načež se získaný produkt hydrogenuje nebo se na něj působí kyselinou nebo bází a popřípadě se za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I
2 2 v němž R znamená atom vodíku, zmýdelní odpovídající ester obecného vzorce I, v němž R má jiný význam než atom vodíku.
4. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku sloučenin obecného vzorce
I, v němž r1 znamená pos^anní řetězec popřípadě chráněné v přírodě se vyskytující alfa-am^okyseliny vzorce R 1 -CH(NH2)“COOH, v němž R 1 znamená methylovou skupinu, postranní řetězec lysinu nebo postranní řetězec tyrosinu,
2 z
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
Y znamená vodík,
Z znamená vodík nebo
Y a Z znamenají společně kyslík.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N-(1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo £3,3,Ojoktan-3-S-karboxylove kyseliny.
6. Způsob podle jednohoz bodů 1 a 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N-(l-S-karboxy-3-fenylpropyl.-S-alanyl-cis , endo-2-azabicyklo [з, 3,o]oHan-^S-tarbox^c^ tyseHny.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky' použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku Nt -(1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo“2“azabicyklo [3,3,0'oktan-3-S-karboxylové kyseliny.
8. Způsob podle jednoho, z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N -(1-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [3,3,o]oktan-3-S-karboxylově kyseliny.
9. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N-(1-S-ethoxykarbony l-3-fenylpropyЫ -O-ethyl-S-tyrosyl-cis , ento-^azatú^Uo [^3,0 |oktan-3-S-karboxylově kyseliny.
10. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látkv použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N-(1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-O-imethyl-S-tyrosyl-cis,endo-2-azabicyklo |3,3,0°oktan-3-S-karboxylově kyseliny.
CS827874A 1981-11-05 1982-11-04 Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production CS247159B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS851045A CS247193B2 (cs) 1981-11-05 1985-02-14 Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo[3,3,0]-oktan-3-karboxylové kyseliny a jejích esterů

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3143946 1981-11-05
DE19823226768 DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1982-07-17 Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS247159B2 true CS247159B2 (en) 1986-12-18

Family

ID=25797115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS827874A CS247159B2 (en) 1981-11-05 1982-11-04 Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production

Country Status (31)

Country Link
US (4) US4727160A (cs)
EP (2) EP0150263B1 (cs)
JP (3) JPH02104573A (cs)
KR (1) KR890000007B1 (cs)
AR (1) AR240675A1 (cs)
AU (3) AU565200B2 (cs)
BG (1) BG60532B2 (cs)
CA (1) CA1187087A (cs)
CS (1) CS247159B2 (cs)
CZ (1) CZ416291A3 (cs)
DD (2) DD203047A5 (cs)
DE (3) DE3226768A1 (cs)
DK (2) DK166624C (cs)
DZ (1) DZ473A1 (cs)
ES (3) ES8307746A1 (cs)
FI (1) FI81087C (cs)
GR (1) GR77381B (cs)
HK (1) HK74889A (cs)
HU (2) HU186594B (cs)
IE (1) IE56476B1 (cs)
IL (1) IL67172A (cs)
JO (1) JO1224B1 (cs)
LU (1) LU88260I2 (cs)
MA (1) MA19639A1 (cs)
NL (1) NL930039I2 (cs)
NO (2) NO156940C (cs)
NZ (1) NZ202378A (cs)
PH (2) PH22417A (cs)
PT (1) PT75792A (cs)
SG (1) SG1189G (cs)
SU (1) SU1277895A3 (cs)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
EP0190224A1 (en) * 1984-07-30 1986-08-13 Schering Corporation PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US4925969A (en) * 1985-02-04 1990-05-15 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives
DE3660868D1 (en) * 1985-02-04 1988-11-10 Kanegafuchi Chemical Ind Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
DE3518514A1 (de) * 1985-05-23 1986-11-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3770301D1 (de) * 1986-03-27 1991-07-04 Kanegafuchi Chemical Ind N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysinverbindungen und deren abkoemmlinge.
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
TW197945B (cs) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
CN1047384C (zh) * 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
RU2235541C2 (ru) * 1994-10-04 2004-09-10 Эмори Юниверсити Лечение атеросклероза и других сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний
DE59706273D1 (de) 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CN1133649C (zh) 1996-10-18 2004-01-07 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
JP3847934B2 (ja) * 1997-02-14 2006-11-22 株式会社カネカ γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
SI1216038T1 (sl) * 1999-08-30 2006-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Ramipril za preprecevanje kardiovaskularnih dogodkov
IL148127A0 (en) * 1999-08-30 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US7067148B2 (en) 2001-02-15 2006-06-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US7101569B2 (en) * 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030190359A1 (en) * 2001-10-29 2003-10-09 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6407262B1 (en) 2001-11-21 2002-06-18 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of Ramipril
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
CA2522195A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
WO2004092134A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
DK1635792T3 (da) * 2003-06-26 2009-06-15 Teva Pharma Stabile farmaceutiske sammensætninger af 2-aza-bicyklo-3.3.0-oktan-3-carboxylsyrederivater
AR045141A1 (es) * 2003-07-31 2005-10-19 Neurosearch As Sales de tartrato de 2- metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo (3,2,1) octano. composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de las mismas.
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
DE10347873B4 (de) * 2003-10-10 2005-08-04 Wirtgen Gmbh Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung
WO2005049568A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-02 Potluri Ramesh Babu A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylate tosylate
JP2007518794A (ja) 2004-01-19 2007-07-12 ルピン・リミテッド ラミプリルの結晶化方法およびその水和された形態の調製方法
EA011862B1 (ru) * 2004-03-24 2009-06-30 Актавис Груп Хф. Композиции рамиприла
PL367931A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-14 Instytut Farmaceutyczny Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid
CZ296860B6 (cs) * 2004-06-08 2006-07-12 Zentiva, A. S. Zpusob výroby ramiprilu
CA2586760A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Edward S. Wilson Stabilized ramipril compositions and methods of making
DE102005012771A1 (de) * 2005-03-19 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten
US8399615B2 (en) * 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US8080579B2 (en) 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
CN100376556C (zh) * 2005-10-14 2008-03-26 浙江工业大学 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
DE102005061756B4 (de) * 2005-12-21 2008-01-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
AU2007227544B2 (en) * 2006-03-16 2012-11-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis C protease inhibitors
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
MX2008013374A (es) * 2006-04-19 2008-11-12 Teva Pharma Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxilico.
JP2010501604A (ja) * 2006-08-28 2010-01-21 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング グルコースレベルを低下させる方法
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
EP2102353A2 (en) * 2006-12-04 2009-09-23 DSM IP Assets B.V. Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase
EA200970806A1 (ru) 2007-02-27 2010-08-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2721134C (en) * 2007-06-13 2017-02-07 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
CA2721135A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2009032198A1 (en) 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US20090076119A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ramipril
CN101854932A (zh) * 2007-11-07 2010-10-06 詹森药业有限公司 包含血管紧张素转化酶抑制剂和加压素受体拮抗剂的组合疗法
WO2009122433A2 (en) * 2008-03-13 2009-10-08 Ipca Laboratories Limited A process for preparation of ramipril
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2334671A1 (en) 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
CA2919564A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Mylan Laboratories Limited Polymorphic form gamma of perindopril (l)-arginine and processes for the preparation thereof
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102197026A (zh) * 2008-10-30 2011-09-21 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 雷米普利中间体的合成方法
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2013121233A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság Pharmaceutical formulation having improved stability
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治療胃腸道病症的組成物
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3154940B1 (en) 2014-06-11 2018-04-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Process for the preparation of ramipril
KR101648973B1 (ko) 2016-04-28 2016-08-18 한전원자력연료 주식회사 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
BE758462A (fr) * 1969-11-04 1971-05-04 Basf Ag Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures
AT343125B (de) * 1976-03-24 1978-05-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6)
SU761462A1 (en) * 1978-07-31 1980-09-07 Inst Orch Khim An Armyanskoj S Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56112359A (en) * 1980-02-08 1981-09-04 Fuji Electric Co Ltd Centralized cooling device for car electric apparatus
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE3032709A1 (de) * 1980-08-30 1982-04-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3177311D1 (de) * 1980-08-30 1994-06-09 Hoechst Ag Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung.
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4542234A (en) * 1983-10-06 1985-09-17 Usv Pharmaceutical Corp. Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
US4535177A (en) * 1983-11-14 1985-08-13 Usv Pharmaceutical Corp. N-substituted amino acid derivatives
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
EP0190224A1 (en) * 1984-07-30 1986-08-13 Schering Corporation PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE
JPH074338B2 (ja) * 1987-02-27 1995-01-25 オリンパス光学工業株式会社 内視鏡

Also Published As

Publication number Publication date
HU186339B (en) 1985-07-29
DE3280196D1 (de) 1990-07-26
SG1189G (en) 1993-02-19
ES517066A0 (es) 1983-08-01
NL930039I1 (nl) 1993-08-02
US5053519A (en) 1991-10-01
IE56476B1 (en) 1991-08-14
EP0079022A2 (de) 1983-05-18
FI823757A0 (fi) 1982-11-03
KR840002354A (ko) 1984-06-25
BG60532B2 (bg) 1995-07-28
US4727160A (en) 1988-02-23
NO156940B (no) 1987-09-14
ES518132A0 (es) 1983-09-01
AU6851087A (en) 1987-05-07
LU88260I2 (cs) 1994-02-03
CZ416291A3 (en) 1993-09-15
JPH0694443B2 (ja) 1994-11-24
FI81087C (fi) 1990-09-10
US4879403A (en) 1989-11-07
NO1995001I1 (no) 1995-03-03
IE822636L (en) 1983-05-05
KR890000007B1 (ko) 1989-03-02
DK114492A (da) 1992-09-17
DK172751B1 (da) 1999-06-28
AR240675A1 (es) 1990-08-31
AU6850987A (en) 1987-05-07
JPH04217949A (ja) 1992-08-07
US5061722A (en) 1991-10-29
FI81087B (fi) 1990-05-31
DZ473A1 (fr) 2004-09-13
MA19639A1 (fr) 1983-07-01
PT75792A (de) 1982-12-01
SU1277895A3 (ru) 1986-12-15
DE3269875D1 (en) 1986-04-17
IL67172A (en) 1991-06-30
JPH02104526A (ja) 1990-04-17
PH22417A (en) 1988-09-12
NO156940C (no) 1987-12-23
NO823674L (no) 1983-05-06
AU565200B2 (en) 1987-09-10
NL930039I2 (nl) 1993-09-16
JPH0355449B2 (cs) 1991-08-23
PH21175A (en) 1987-08-07
DK166624B (da) 1993-06-21
HU186594B (en) 1985-08-28
EP0150263B1 (de) 1990-06-20
JPH02104573A (ja) 1990-04-17
EP0150263A1 (de) 1985-08-07
ES8307746A1 (es) 1983-08-01
EP0079022A3 (en) 1983-10-05
GR77381B (cs) 1984-09-11
NZ202378A (en) 1988-01-08
DK114492D0 (da) 1992-09-17
DE3226768A1 (de) 1983-05-26
ES8308541A1 (es) 1983-09-01
DK166624C (da) 1993-11-08
JPH0565508B2 (cs) 1993-09-17
ES518133A0 (es) 1983-09-01
DK490482A (da) 1983-05-06
DD219480A5 (de) 1985-03-06
EP0079022B1 (de) 1986-03-12
DD203047A5 (de) 1983-10-12
ES8308542A1 (es) 1983-09-01
AU9014582A (en) 1983-05-12
AU586316B2 (en) 1989-07-06
CA1187087A (en) 1985-05-14
HK74889A (en) 1989-09-22
FI823757L (fi) 1983-05-06
JO1224B1 (en) 1985-04-20
AU585429B2 (en) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS247159B2 (en) Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid&#39;s derivatives production
KR910000234B1 (ko) 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법
US4105789A (en) Carboxyalkylacylamino acids
EP0082088B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;aminoacides, et leur application thérapeutique
EP0462884B1 (fr) Dérivés de TRH, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5098892A (en) Process for preparation of bicyclic compounds
EP0049658A1 (fr) Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU182902B (en) Process for preparing dipeptide derivatives with hypotensive activity
EP0116276B1 (de) Neue spirocyclische Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue spirocyclische Aminosäuren als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
HU188439B (en) Process for producing amino acid derivatives substituted by hexahydro-indole and pharmaceutics containing them as active substance
US4206232A (en) Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
US4789681A (en) Cytoprotective guanidine derivatives useful in ischemic diseases
JPH0559105B2 (cs)
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP0110224A2 (de) Benzoylthioverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0500989B1 (en) N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
EP0058567B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
EP0203450B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
DE3912668A1 (de) Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP0154886A2 (de) Carboxyalkyldipeptidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
KR880001007B1 (ko) 비사이클릭 화합물의 제조 방법
FR2578543A1 (fr) Composes spiro-amidoamino anti-hypertenseurs