CS247159B2

CS247159B2 - Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production

Info

Publication number: CS247159B2
Application number: CS827874A
Authority: CS
Inventors: Volker Teetz; Rolf Geiger; Hansjoerg Urbach; Reinhard Becker; Bernward Schoelkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-11-05
Filing date: 1982-11-04
Publication date: 1986-12-18
Also published as: US5053519A; LU88260I2; FI823757A0; NL930039I2; CZ416291A3; JPH02104573A; FI81087C; NZ202378A; IL67172A; KR840002354A; JPH04217949A; JPH0355449B2; ES8308542A1; AU586316B2; DE3280196D1; SG1189G; DZ473A1; AU565200B2; DK166624B; JO1224B1

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cis,endo-2-a zabicyklo [з^,з^, o]oktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

	X	r1 i	1
\--C - CHn	- CH - NH	- CH	- CO - N - CH - CH
Z	1 2 co₂r²	X	f 3 í 5 ¹ CH^J CH³ CH„ / \ / \ / 2

ch ch ,jh„ / \ / \ / ²HOOC CHg CHg (I) v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a karboxylová skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo-poloze k bicyklickému kruhovému systému a v němž

R¹ znamená postranní řetězec popřípadě chráněné v přírodě se vyskytující alfa-aminok^yselin^y vzorce R^U-CH (NH^g )-COOH,.

př íčemž

R^{11 zname}ná alk^ylovou sku^pinu s ¹ a^ž 4 atom^y uhlíku,. aminoalk^ylovou sku^pinu s ¹ až atomy uhlíku nebo znamená alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, o

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy, uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylové části,

Y znamená atom v< ч i í I· ii ,

Z znamená alomi vodíku nebo

Y a Z znamenají společné atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž ^r1 znamená postranní řetězec popřípa^dě bráněné v přírodě se vys^kytujíc^í a^lfa-anúno^kyse^lin^y vzorce ^R -CHÍNHl^COOH, p^řičem^{ž R} znamená metrovou skupdnu, ^postrann^ířetězec lysinu nebo postranní řetězec tyrosinu, . ,

R znamona atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

Y znamená atom vodíku,

Z znamená atom vodíku nebo

Y a Z znamenají společně atom kyslíku.

JestUže R¹ znamen^{á p}ostrann^í řet^ězec c^hr^án^ěn^é v ^příro^dě se v^ys^kytuj^íc^í alfa-amⁱnokyseliny, jako například chráněný alanin, lysin či tyrosin, jsou jako chránící skupiny výhodné skupiny, které jsou obvyklé v chemii peptidů (srov. Houben-Weyl, sv. XV/1 a XV (2)).

Y případě, že RR znamená chráněný postranní řetězec lysinu, pak jsou výhodné známé chránící skupiny aminoskupiny, zejména však alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako chránící skupiny oxyskupiny tyrosinu přicházejí v úvahu výhodně methylová skupina a ethylová skupina.

Jako soli přicházejí v úvahu zejména hydrochloridy, maleináty, tartráty popřípadě soli s alkalickými kovy, soli vápenaté, horečnaté a soli zinečnaté.

Centra chirality na atomech uhlíku řetězce a na atomu uhlíku 3 bicyklického kruhu, označená hvězdičkou (x) mohou mít jak R-, tak i S-konfiguraci. Výhodné jsou však sloučeniny, ve kterých se tato centra nacházejí v S-konfiguraci.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II

CH - NH

COOR²

COOH (II) v němž

Z a r1 mají shora uvedené významy a

R má shora uvedené významy s výjimkou atomu vodíku, působí sloučeninou obecného vzorce lila nebo Illb

H (lila)

(IHb) v němž

W znamená skupinu esterifikující karboxyskupinu, jako alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylaikylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, výhodně terč.butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž se reakce provádí podle metod známých v chemii peptidů pro tvorbu amidů, načež se sloučeniny vzorce I uvolní hydrogenaci nebo působením kyseliny nebo/a báze a popřípadě se га účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, zmýdelní odpovídající ester obecného vzorce I, v němž R má jiný význam než atom vodíku.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená atom vodíku, Z znamená atom 2 vodíku a R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, jsou známé (například z evropského patentového spisu 00 37 231 ) a jsou dostupné různými způsoby. Benzylestery, tj. sloučeniny obecného vzorce II, v němž R znamená benzylovou skupinu, se mohou vyrábět analogickým způsobem.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y a Z znamenají společně atom kyslíku, a které budou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce IV, je možno získat Mannichovou reakcí acetofenonů vzorce IVa

(iva) s estery glyoxylové kyseliny obecného vzorce

CHO ¹ 2

COOR v němž

R má shora uvedený význam, a s estery alfa-aminokyseliny obecného vzorce

R¹

I

H₂N - ch - coow' v němž

R¹ má shora uvedený význam a

W' znamená hydrogenolyticky, bázicky nebo kysele odŠtěpitelný zbytek, výhodně benzylový zbytek nebo terč.butylový zbytek, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV

1

C0„RR i ²I ' CO - CH - CH - NH - CH - COOW'(IV)

v němž

12-, , ,

R , R a W mají shora uvedeno významy.

V případě benzylesteru = benzy!) nesmí však symbol R² znamenat benzylovou skupinu.

Při hydrogenolýze těchto sloučenin paladiem vznikají sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y a Z znamenají atomy vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y a Z znamenají společně atom kyslíku, tj. sloučeniny vzorce IV se mohou rovněž získat Michaelovou adicí odpovídajících esterů ketoakrylové kyseliny obecného vzorce

v němž , R má shora uvedené významy, s estery alfa-aminokyseliny obecného vzorce

I .

nh₂ - CH - coow v němž ^r1 a W' mají s^hora uvedené významy, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV ve vysokých výtěžcích.

Štěpení esteru vede k týmž produktům jako Mannichova reakce.

Diastereoisomery s výhodou S,S-konfigurací vznikají při použití esterů L-alaninu v převažujícím množství a mohou se získat krystalizaci nebo chromatografickým dělením esterů vzorce II na silikagelu.

Estery cis,endo-2-azabicyklo £3,3,Oj-oktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce lila aJ^l^lt^, které se rovněž používají jako výchozí látky při postupu podle vynálezu, se připravují způsobem, který se popisuje v čs. patentovém spisu č. 247 159.

Nové sloučeniny vzorce I mají schopnost po dlouhou dobu intenzivně snižovat krevní tlak. Jsou silnými inhibitory pro přeměnu enzymu angiotensinu (АСЕ-inhibitory) a mohou se používat k léčení vysokého krevního tlaku různého původu.

Možné jsou také kombinace těchto sloučenin s jinými látkami, které snižují krevní tlak nebo se sloučeninami, které rozšiřují cévy nebo se sloučeninami, které jsou účinné diureticky. Typickými zástupci těchto skupin látek jsou například látky popsané v publikaci Erhardt-Fuschig, Arzneimittel, 2. vydání, Weinheim 1972. Aplikace se může provádět intravenosně, subkutánně nebo perorálně.

Dávka při orálním podání se pohybuje od 1 do 100 mg a to v případě jednotlivé dávky. Tato dávka se může v těžších případech také zvýšit vzhledem k tomu, že dosud nebyly pozorovány žádné toxické vlastnosti. Možné je také snížení této dávky a to především tehdy, jestliže se současně aplikují diuretika.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně ve formě odpovídajících farmaceutických přípravků. Pro orální aplikační formy se účinné látky mísí s přísadami obvyklými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a obvyklými metodami se převádějí na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejovité roztoky.

Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek připravovat jak ve formě suchého, tak i vlhkého granulátu.

Jako olejovité nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné a živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Za účelem subkutánní nebo intravenosní aplikace se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky použitelné soli, popřípadě za použití látek obvyklých pro tento účel jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, převádějí do roztoku, suspenzí nebo emulzí.

Jako rozpouštědla pro nové účinné sloučeniny a pro odpovídající fyziologicky použitelné soli přicházejí v úvahu například: voda, fyziologické roztoky chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerin, kromě toho také roztoky cukrů jako roztoky glukosy nebo mannitolu nebo také směs různých shora uvedených rozpouštědel.

Mimořádně silná účinnost sloučenin vzorce I a to také při orální aplikaci je ilustrována následujícími farmakologickými údaji:

1. Intravenosní aplikace narkotisované kryse, 50% inhibice pressorické reakce, která

byla vyvolána 310	ng angiotensinu	I 30 minut po aplikaci v dávce .. ED50 ((/g/kg)	··.ED5Q
Y	Z	R11	_R2
H	H	CH₃	C2H5	8,3
H	H	CH₃	H	2,7
2.	Intraduodenální	podání narkotizované kryse
Y	Z	R11	R2	ED50 (/ug/kg)
H	H	CH3	C2H5	50
H	H	CH3	H	600
-	0	CH3	CH3	350
-	0	CH-.	C2H5	280
-	0	CH₃	H	720
-	0	CH₃	^C3^H7	250

3. Při orálním podání bdící kryse se ukazuje v dávce 1 mg/kg například u sloučeniny

2 vzorce I, v němž Y a Z znamenají vodík, R znamena methyl a R znamena ethyl, více než

90% inhibice pressorické reakce vyvolané ingiotensinem I aplikovaným intravenózně, trvající déle než 6 hodin.

Následující příklady způsob podle vynálezu blíže objasňují, aniž by vynález nějakým způsobem omezovaly.

Příklad I r 1

N-(1 - S-cthoxykarbon^yl-3-^feny^Ipropyl) - S-alanyl-²-ci.s, endo-azabⁱcyk^lo|3^,3^,0 'oktan-3-S-karboxylová kyselina (1) Methylester 2-acetylamirio-3-(2-oxocyklopenty1)propionové kyseliny

269 g methylesteru 3-chIor-2-acctylaminopropionové kyseliny a 257 g cyklopentenopyrro247159 iidinu se udržuje v 1,5 litru dimethylformamidu 24 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí vo vakuu, zbytek se vyjme malým množstvím vody, upraví se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou na pH 2 a dvakrát se extrahuje vždy 4 litry ethyLacetátu.

Zahuštěním organické fáze se získá světle žlutý olej. Výtěžek 290 g.

NMR spektrum (deuterovaný chloroform): 2,02 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 4,4-4,8 (m, 1H) .

Analýza:

vypočteno 58,1 % C, 7,54 % II, 6,16 % N; nalezeno 58,5 % C, 7,2 % H, 6,5 % N.

(2) Hydrochlorid cis-endo-2-azabicyklo ' 3,3,0 ioktan-3-karboxylové kyseliny

270 g acetylaminoderivátu, který byl vyroben podle odstavce (1) se vaří v 1,5 litru

2N roztoku chlorovodíkové kyseliny 45 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme ledovou kyselinou octovou, přidá se 5 g platiny na uhlí (10 % platiny) a provádí se hydrogenace při tlaku vodíku 0,5 MPa. Po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi chloroformu a diisopropyletheru.

Teplota tání 205 až 209 °C.

Výtěžek 150 g.

(3) Hydrochlorid benzylesteru cis,endo-2-azabicyklo^3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny g karboxylové kyseliny vyrobené podle odstavce (2) se přidá do ledem ochlazené směsi 390 g benzylalkoholu a 65 g thionylchloridu a reakční směs se ponechá 24 hodiny při teplotě mítnosti. Po zahuštění ve vakuu vykrystaluje 47 g benzylesteru ze směsi chloroformu a isopropanolu. Teplota tání hydrochloridu 175 °C.

(4) Benzylester N-(2-S-ethoxykarobny1-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo [з,3,0Joktan-3-S-karboxylové kyseliny g benzylesteru vyrobeného podle odstavce (3) se nechá reagovat s 6,7 g butanolu,

13,8 g N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alaninu a 10,2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 200 ml dimethylformamidu.

Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se vyloučená dicyklohexylmočovina odfiltruje, filtrát se zahustí, vyjme se 1 litrem ethylacetátu a ethylacetátový extrakt se protřepává třikrát vždy s 500 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze se zahustí a zbytek se chromatografuje na sloupci 1 kg silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (2:1).jako elučního činidla. Nejdříve vymytý isomer představuje S,S,S-derivát, pozdější eluát skýtá po zahuštění S,S,R-derivát.

Získá se vždy 8,0 g produktu ve formě oleje.

NMR spektrum: S,S,S-derivát: charakteristické signály: 1,20 (d, 3H), 1,27 (t, 2H),

4,17 (q, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,18 (s, 5H), 7,32 (s, 5H) (deuterovaný chloroform)

Analýza: pro ^C3q^H3q^N2^O5 vypočteno 71,1 % C, 7,56 % H, 5,53 % N; nalezeno 70,8 % C, 7,8 % H, 5,7 % N.

(5) N-(1-S-ethoxykarbony1-3-feny1propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo ^3,3,0joktan-

-3-S-karboxylová kyselina

8,0 g L,L,L-benzylesteru z odstavce (4) se rozpustí ve 100 ml ethanolu a za přídavku 0,5 g 10% paladia na uhlí se při atmosferickém tlaku provádí hydrogenolytická debenzylace. Tato reakce se může provádět také za tlaku za současného zkrácení reakční doby. Po spotřebování vypočtenoho množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Obojetný iont krystaluje v téměř kvantitativním výtěžku z etheru.

Te^plota t^ání ¹¹0 a^{ž 112} °C (rozklad).

Přidáním ekvivalentního množství chlorovodíkové kyseliny je možno získat hydrochlorid ⁽od l²⁰ °^C rozHad) netio ^přidán^ím vo^dnýc^h zinetcnatý^ sol·! ke ^koncentrovan^ému methano^lick^ém^uroztoku titulní sloučeniny je možno získat termicky zvláště stabilní komplexní sůl zinku (rozklad nad ¹⁶⁰ °C).

Analýza: pro C₂₃H3₂N2°5 vypočteno 66,3 % nalezeno 66,1 %

C, 7,7 % H, 6,73 % N;

C, 7,8 % H, 6,6 % N.

Získaná data NMR .

= +15^,6° (^c spektra a hmotového spektra souhlasí s udanou strukturou. = 1, met^ianoU .

Příklad II (1) terc.butylestei· cis, endo-2-azabicck 1ср,3,0 oktan-3-karboxylové kyseliny g hydrochloridu azabicyklo[3,3,0]oktankarboxylové kyseliny z příkladu I, odstavec (2) se nechá reagovat ve 250 ml dioxanu s 250 ml isobutylenu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 14 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zalkalizuje hydroxidem sodným, zahustí se ve vakuu, přidá se 100 ml vody a provede se extrakce za účelem získání esteru. Po odpaření etheru se získá 15 g bezbarvého oleje.

Analýza: pro ^2^Η21^ΝΟ2 vypočteno *8,2 % C, nalezeno 67,9 % C,

10,2 % H, 6,63 % N;

10,1 % H, 6,3 % N.

(2) Terc.butylester

12,0 g acetofenonu, terc^utylesteru alaninu tu ⁴⁵ až 50 °C.

N-(1-S-benzyloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alaninu g benzylesteru glyoxylové kyseliny a 31,7 g toluensulfonátu se zahřívá ve 200 ml ledové kyseliny octové 24 až 48 hodin na teploReakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě a přeruší se při otipmální konverzi.

Reakční^směs se zahustí ve vakuu, zalkalizuje se vodným roztokem hydrogennhličitanu a extrahuje se ethylayetátém. Organická fáze se pokud možno úplně zahustí a vykrystaluje S,S-isomer ze směsi cyklohexanu a petroletheru.

R, S-derivát zůstává v podstatě v roztoku. K získání očkovacích krystalů se doporučuje yhromatografié surové směsi na siliRagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí cyklohexanu a ethylacetátu (2:1), ke kterému se přidá 0,1 % triethylaminu.

S, S-isomer se eluuje jako druhý z obou dlast.érc-'lmc'rů a vzniká ve větším množství.

Získá se 9 g produktu.

Analýza: pro C^^-^pOO.

vypočteno 70,1 % С, 7,1 ъ Η, 3,4 % Ν;

nalezeno 70,0 % С, 6,9 % Η, 3,5 % Ν.

(3) Trifluoracetát N-(l-S-benzyloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alaninu g kondenzačního produktu Mannichovy reakce z odstavce (2) se rozpustí ve 25 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny a reakční směs se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se zahustí ve vakuu, přidá se diisopropylether a produkt se vyloučí petroletherem. Získá se 7,2 g amorfní látky.

Analýza: pro ^C22^H22^NO7^F3 vypočteno 56,3 % C, 4,7 % H, 3,0 % N;

nalezeno 56,0 % C, 4,8 % H, 3,1 % N.

molekulová hmotnost 469.

(4) Terč.butylester N-(l-S-benzyloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alany1-2-cis,endo-azabicyklo J3,3,0Joktan-3-karboxylové kyseliny

35,5 g N-substituovaného alaninu z odstavce (3) se nechá reagovat s 21,1 g terc.butylesteru azabicyklooktankarboxylové kyseliny analogicky podle příkladu I odstavec (4). Získá se po chromatografii na silikagelu 20,3 g titulní sloučeniny.

Analýza: pro ^cj2^H40^N2°6 vypočteno 70,04 % C, 7,35 % H, 5,10 % N;

nalezeno 69,6 % C, 7,4 % H, 5,3 % N.

(5) N- (1-S-benzуloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl) -S-alanyl-2-cis , endo-azabicyklo^'3,3’, 0 *oktan-3-karboxylová kyselina g terc.butylesteru z odstavce (4) se rozpustí ve 100 ml trifluoroctové kyseliny a roztok se nechá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se zahustí ve vakuu. Zbylá pryskyřice se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu. Z ethylacetátové fáze se získá 14 g titulní sloučeniny.

Analýza: pro ^C28^H32^N2°6 vypočteno 68,27 % C, 6,55 % H, 5,69 % N;

nalezeno 68,1 % C, 6,4 % H, 5,7 % N.

(6) N-(1-S~karboxy-3-R,S-hydroxy-3-fenylpropyl)-S-alany1-cis,endo-2-azabicyklo ý3,3,0|oktan-3-karboxylová kyselina g N-(1-S-benzyloxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alany1-cis,endo-2-azabicyklo[з,3,oj oktan-3-karboxylové kysěliny se rozpustí v 50 ml ethanolu, přidá se 150 mg paladia na síranu barnatém a provádí se hydrogenace při atmosférickém tlaku.

Po spotřebování vypočteného množství vodíku se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a chromatografuje se přes silikagel za použití směsi chloroformu, methanolu a octové kyseliny (50:20:5) jako elučního činidla. Výtěžek 0,6 g.

(7) N-(1-benzyloxykarbonyl-3-R,S-hydroxy-3-fenylpropyl)-S-alany1-cis,endo-2-azabicyklo -

3,3,0j oktan-3-karboxylová kyselina g N-(1-S-benzyloxykarbonyl-3~oxo~3-fenylpropy1)-S-alany1-2-cis,endo-azabicyklo [3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml směsi acetonitrilu a vody a redukuje se 150 mg hydridu sodnoboritého. Po 12 hodinách se reakční směs zahustí к suchu, zbytek se zneutralizuje přidáním zředěné chlorovodíkové kyseliny a ethylacetátem se extrahuje titulní sloučenina.

Za účelem odstranění kyseliny borité a dalších nečistot se získaná sloučenina chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a octové kyseliny (50:10:5) jako elučního činidla.

Analýza: pro ^C28^H34^N2°6 vypočteno 67,99 % C, 6,93 % H, 5,66 % N;

nalezeno 67,7 % C, 6,6 % H, 5,3 % N.

Příklad III

Obecná metoda: zmýdelnění esteru za účelem přípravy sloučenin vzorce I, v němž R = H g odpovídajícího ethylesteru nebo benzyle^t.íru vzorce I se rozpustí ve 200 ml dimethoxyethanu. Přidá se kapka ředěného roztoku i/idikátoru, například bromthymolové modři, a za silného míchání se během 5 minut přidá ekvivalentní množství 4N (vodného) roztoku hydroxidu draselného, tak aby indikátor při ukončení reakce ukázal hodnotu pH 9 až 10.

Potom se přidáním chlorovodíkové kyseliny upraví hodnota pH na 4, směs se zahustí ve vakuu к suchu, zbytek se vyjme 250 ml ethylacetátu a tento roztok se zfiltruje. Zahuštěním ethylacetátové fáze se vyloučí dikarboxylové kyseliny ve formě pevných krystalických nebo amorfních sloučenin. Výtěžky se pohybují mezi 80 až 95 %.

Příklad lila

N- (l-S-karboxy-3-fenylpropyl) -S-alany 1-cis,endo-2-azabicyklo ]_3,3,0joktan-3-S-karboxylová kyselina g N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-azabicyklo[з,3,oJoktan-3-S-karboxylové kyseliny z příkladu I odstavec (5) se způsobem popsaným v příkladu III zmýdelní (1 hodina) a reakční směs se dále zpracuje.

Výtěžek 0,85 g m/e 388.

Příklad IV

Benzylester N-(l-S-ethoxykarbonyl-3~oxo-3-fenylpropyl)-S-alaninu

65,7 g ethylesteru 3-fenyl-3-oxo-l-propen-l-karboxylové kyseliny (ethylesteru benzoylakrylové kyyseliny) se rozpustí v 225 ml ethanolu а к tomuto roztoku se přidá 1 ml triethylaminu. К tomuto roztoku se při teplotě místnosti rychle přikape roztok 70 g benzylestery S-alaninu v 90 ml ethanolu.

Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se roztok ochladí. Vykrystaluje S,S-isomer.

Výtěžek: 94,3 g.

Teplota tání 83 až 74 °C.

[»cj20 ₌ +17,8 (c = 1, CHgOH) .

Příklad V

N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanin

0,5 g sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 40 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 0,1 g paladia na uhlí (10%). Hydrogenace se provádí při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku.

Výtěžek 300 mg.

Teplota tání 210 až 220 °C.

^^H-NMR spe^ktrum (perdeu^rovaný ^dimet^hylsu^lfox^id): 1^,0-1^,4 (^ 6H) ^, 3^,2-5^,0 (in, 8H) ^,

7.2- 8,2 (m, 5H).

Příklad VI

Benzylester N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo |3,3,0]oktan-3-S-karboxylové kyseliny ^Titu^ln^í s^učenina se v^yro^bí z ^hydroc^hlor^idu benzy^steru cis^,^]^<^o-2-azabⁱc^y’kl^{o |}3^,3^,o]oktan-3-S-karboxylové kyseliny a N-(l-S-ethox^ykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alaninu z příkladu V analogickým postupem jako je popsán v příkladu I odstavec (4).

Příklad VII

N-(1-S-ethox^ykarbony1-3-oxo-3-fen^ylprop^yl)-S-alan^yl-cis,endo-2-azabicyklo 3,3,0 -oktan-3-S-karboxylová kyselina g benzylesteru z příkladu VI se rozpustí ve 30 ml ethanolu, přidá se 100 mg paladia na uhlí (10%) a provádí se hydrogenace při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Po spotřebování jednoho molekvivalentu vodíku se hydrogenace přeruší. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí.

Výtěžek: 600 mg oleje.

¹H-NMR s^pelctrum (perdeuterovaný ^dimet^hylsu^lfoxid): ^1,0-3,0 (m, ¹5H)^, 3,3-5,0 (пъ 10H),

7.2- 8,1 (rn, 5H).

Příklad VIII .

Dihydrochlorid -(1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [3,3^,oJo^ktan^-3^-S^-kar^box^ylov^{é ky}se^liny (1) Benzylester -(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-N^ -benzyloxykarbonyl-S-lysinu g ethylesteru 3-fenyl-3-oxo-l-propen-l-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 19,1 g benzylesteru N-benzyloxykarbonyl-S-lysinu a 0,2 g triethylaminu.

Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek (31 g) se rozpustí ve směsi isopropanolu a diisopropyletheru a roztok se ochladí. Vykrystaluje 13 g benzylesteru -(l-S-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylproo>yll--f-^_eenzyooxykarbonyl-S-lysinu.

= 3^,5° (С = Ъ CH^OH) .

^H-NMR sj^elctrum (deuterovaný chloroform): ¹,0-¹,⁴ (tr, ³H) , ^1,0-² _z ⁰ (m, 9H) , ²,⁰-^2,6 (široký s, 1H), 2,9-3,9 (rn, 6H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,6-4,9 (široký s, 1H), 5,0-5,2 (dvojitý s, 4H), 7,1-8,1 (m, 15H) .

(2) -(l-S-ethoxykarbonyl^-fenylpropyl)-N^ -benzyloxykarbonyl-S-lysin

4,0 g derivátu benzylesteru lysinu, který byl vyroben v příkladu VIII odstavec (1)

0,6 g paladia na uhlí (10%) se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové, k roztoku se přidá a 0,6 g koncentrované kyseliny sírové.

Reakční směs se hydrogenuje 6 hodin při teplotě místnosti Potom se katalyzátor odfiltruje, a ethanolický roztok se míchá čitanu sodného.

za atmosférického tlaku.

1,4 g pevného hydrogenuhliRoztok se odpaří na rotační odparce a zbytek huje ethylacetátem a methylenchloridem. Organické ve vakuu k suchu.

vodě.

se rozpustí ve fáze se dají stranou

Vodný roztok a v°dná fáze se extrase odpaří

Zbytek se rozmíchá s methanolem. Po odpaření methanolu zbude olejovitý zbytek, dáním diisopropyletheru ztuhne. Výtěžek -(l-S-ethoxykarbonyl^-fenylpropy^-S-lysinu činí 2,0 g.

který při¹H-^NMR s^pektrum (deuteriumoxi.d): ^1,0-^1,4 (t, ³H) ^1,0-2,5 (rn, 9Η) ²,5-⁴,4 (m, 9H) ,

3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (rn, 1H), 7,1-7,6 (m, 5H), m/e: 336

3/4 g N^-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lysinu se rozpustí ve 30 ml methylench^lorid^u a roztok ‘se och^la^dí na ⁰ °C. K tomuto roztoku se za chlazení ledem ^{přidá 2,1} g triethylaminu a potom se přikape 1,9 g benzylesteru chlormravenčí kyseliny.

Rea^kčn^í směs se mích^á 1 liodinu ^při te^plo^tě 0 °C a potom se nectá zah^řát na ^te^plo^tu místnosti. Methylenchloridový roztok se postupně promyje vodou, roztokem uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení se zahustí a olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla.

Získá se 2,0 g N^ -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-N£ -benzyloxykarbonyl-S-lysinu.

hí-NMR spektrum (deuter^mox^: ^1,0-1,⁴ (t, ³H), l,^0-2,5 (m, 9H), ^2,5^-4,⁴ (m, 9H⁾,

3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (rn, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,5 (rn, 10H).

(3) Benzylester -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-N^ -benzyloxykarbony1-S-lysil-cis,endo^-azabicyklo [,3, ojoktan^-S-karboxylové kyseliny

a) 560 mg hydrochloridu benzylesteru 2-azabicykloJ_3,3,0^ oktan-3-karboxylové kyseliny, který byl vyroben podle příkladu I odstavec (3) se nechá reagovat s 940 mg N^-(1-S-ethoxykarbonyl^-fenylpropyH-NN^-benzyloxykarbonyl-S-lysinu, vyrobeného podle příkladu VIII odstavec (2), a to analogickým způsobem jako je popsán v příkladu I odstavec (4).

Po zpracování se získá 1,5 g oleje, který je směsí dvou diastereomerních sloučenin.

Směs diastereomerních sloučenin se dělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla na jednotlivé složky. Nejdříve vymývaný isomer představuje shora uvedenou sloučeninu. Získá se 0,6 g oleje.

¹H-NMR spektrum (deuterovaný c^hloroform); ⁽po výměně vodíku deuteriem pomocí deutoriumoxidu): 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,5 (m, 8H), 4,6-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (dvojitý s, 4H), 7,1-7,6 ,(m, 15H).

L2 (b) Pozdější eluát skýtá 0,4 g benzylesteru N, -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-N ý -^benz^ylox^ykar^bon^yl-2^-l^ysy^l-cis,endo^-2^-aza^bic^yklo [з,3,° ^]o^ktan^-3^-R^-kar^box^ylové ^kyseliny.

н-NMR s^pe^ktrum ⁽deuterovaný chloroform); ⁽po vým^ěn^ě vodíku deuteriem ^půso^ben^ím deuteriumoxidu): 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H), 4,5-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (dvojitý s, 4H),

7,1-7,5 (m, 15H).

(4) Dih^ydrochlorid N_i<?-(l-S-et]^ox;^lkarbon:yl-3-fe]n^ylpropyl)-S-l^ys^yl-cis,endo-2-azabicyklo [3,3,0^ oktan-3-S-karboxylové kyseliny

500 mg benzylesteru N ^.,-(l-S-ethox^ykar]bon^y 1 -3-fenylpropy 1 -If -benzyloxykarbonyl-S-lysyl-cis ,endo-2-azabicyklo [3,3 ,.(0J oktan-3-S-karboxylové kyseliny z příkladu VIII odstavec (3a), se rozpustí ve 20 ml ethanolu a za přídavku 0,1 g 10% paladia na uhlí se provádí při atmosférickém tlaku hydrogenolytická debenzylace.

Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, k ethanolickému roztoku se přidá ethanolický chlorovodík až do pH 1 a ethanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se smísí s přídavkem diisorpopyletheru, přičemž produkt tuhne. Získá se 200 mg produktu.

^H-NMR s^pe^ktrum ^be^taⁱnu ⁽deuterovaný c^hloroform^, po vým^ěn^ě vodí^ku deuteriem ^půso^ben^ím deuteriumoxidu): 1,0-2,5 (m, 20H), 2,6-4,4 (rn, 8H), 4,4-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).

Příklad IX

Dihydrochlorid Ný -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpro^pyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [,3,°Jo^ktan-³-^R-^kar^box^ylov^{é ky}selⁱny

0,3 mg odpovídajícího benzylesteru z příkladu VIII odstavec (3b) se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu VIII odstavec (4) a reakční směs se zpracuje. Získá se 110 mg karboxylové kyseliny ve formě dihydrochloridu.

^1h-nM^r spelctrum ^bet:ainu (deuterovaný c^hloro^form, po vým^ěn^ě vo^díku ^deuterⁱem ^půso^ben^ím deuteriumoxidu): 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6,4,4 (m, 8H), 4,1-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).

Příklad X ^Hydroc^hlor^{id N n -}(l^-S-kar^box^y-3-fenyl^pro^pyl) -S^ysy^cjlszendo^-azabicylklo ^[3,3, °Jo^ktan-3-S-karboxylové kyseliny

0,5 g dihydrochloridu N ^-(l-S-ethox^ylkarbon^yl-3-fen^ylpropyl)-S-l^ysyl-cis,endo-2-azabicy^klo [3^,3,0^jo^ktan^-3-S-^kar^boxylov^{é ky}selⁱn^y z ^příkladu VIII odstavec (⁴) se sus^penduje ve 20 ml dimethoxyethanu.

K suspenzi se přidá 4N vodný roztok hydroxidu draselného až k dosažení hodnoty pH 9 až 10. Reakční směs se míchá 1/2 hodiny. Potom se chlorovodíkovou kyselinou upraví hodnota pH na 4, reakční směs se zahustí ve vakuu k suchu, zbytek se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se zfiltruje.

Ethylacetátový roztok se zahustí, zbytek se rozetře s diisopropyletherem, přičemž ztuhne. Výtěžek 0,35 g.

^1h-N^mr s^pe^ktrum ((ieuteriumoxid): í^^2-2,5 (n^ 17H), ^2,5-^4,5 (1^ ⁶H) ^4,5-^5,0 (пъ 2H),

7,2 (s, 5H).

Příklad XI

Hydrochlorid -(1-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicykl°£3,3,ojoktan-3-R-karboxylové kyseliny

500 mg dihydrochloridu N _t -(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-aza^bicyklop,3,0j^{oktan-3-R-karb}°xy^lové kyseliny z ^příkla^du ^IX se zmý^delní ana^lo^gic^kým z^půso^bem jako v příkladu X a poté se reakční produkt zpracuje.

Výtěžek 0,32 g.

^^H-NM^{R s}p^ketrum (deuteriumoxid): L^{2-2,5 (}m, 1^7H), ^2,5-4,⁵ (щ, 6H), 4^,5-^5,0 (m, 2H),

7,2 (s, 5H).

Příklad XII

N-(1-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-O-ethy1-S-tyrosy1-cis,endo-2-azabicy^klo[3,3,0joktan-3-S-karboxylová kyselina (1) Benzylester N-(1-R,S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosinu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu IV s 24 g ethylesteru benzenakrylové kyseliny ve 100 ml ethanolu a s 30 g benzylesteru O-ethyl-S-tyrosinuv přítomnosti '0,5 ml triethylaminu a po zahuštění roztoku a digerování zbytku se směsi diethyletheru a petroletheru (1:1) a po vysušení ve vakuu se získá 42 g R,S,S-derivátu.

(2) N-(R,S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropy) -O-ethy1-S-tyrosin g sloučeniny získané podle odstavce (1) se hydrogenuje v 800 ml octové kyseliny v přítomnosti 4 g paladia na uhlí (10%) při tlaku 10,0 MPa a při teplotě místnosti. Výtěžek po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu (1:3) jako rozpouštědlového systému a po vysušení odparku činí 25 g titulní sloučeniny, která je podle chromatografie na tenké vrstvě téměř jednotnou látkou. Teplota tání 205 až 213 °C.

Analýza: pro ^C23^H29^NO5 (molekulová hmotnost 399,5) vypočteno 69,15 % C, 7,31 % H, 3,50 % N;

nalezeno 69,5 % C, 7,4 % H, 3,3 % N.

(3) N-(1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropy1)-O-ethy1-S-tyrosy1-cis,endo-2-azabícyklo ^3,3,0 joktan-3-S-karboxylové kyselina

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu I odstavec (4) se nechá reagovat 5 g sloučeniny z příkladu I odstavec (3) a volný benzylester získaný vytřepáním diethyletherem z alkalického roztoku s 8 g sloučeniny získané podle odstavce (2) v přítomnosti 4,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 2,7 g 1.-hydroxybenzotriazolu.

Po provedení chromatografie popsané v příkladu I odstavec (4) se získá 2,9 g benzyl^esteru ja^ko meziprodu^ktu ve ^form^ě okjovRóho produ^ktu. ^H-NM^R s^pe^ktrum a hmotové s^pe^ktrum souhlasí s uvedenou strukturou.

Benzylester se katalyticky hydrogenuje v 50 ml ethanolu za atmosférického tlaku v přítomnosti paladia na uhlí. Po odfiltrování katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla zbude pevný zbytek, který se digeruje se směsí diethyletheru a petroletheru a vysuší se.

Výtěžek 2,2 g.

'll-NMI< яре к t_ rum (de uf e rovaný chloroform): 1,2-3,0 (m, 15H), 1,27 (t, 3H) , 1,4 (t, 3H) , 3,()-4,) (m, 411), 5,8-4,,’ (in, 4H) , 6,5-7,1 (dvojitý d, 4H) , 7,3 (s, 5H) .

P ř i к 1 a d XIII

N-(1-S~othoxykarbony 1-3-feny 1propyl)-0-methy1-S-tyrosyl-cis,endo-2-azabicyklo[з,3,ojoktan-3-S-karboxylová kyselina

Postupuje se způsobeni popsaným v příkladu XII, použije se však ve stupni analogickém odstavci (1) benzylesteru O-ethy1-S-tyrosynu a získá se titulní sloučenina, jejíž ^H-NMR spektrum je v souhlase s udanou strukturou.

Claims

1. Způsob výroby derivátů cis,endo-2-azabicyklo 3,3,0 oktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

I ¹

CH - CO - N - CH - CH

V ¹ 3 I 5 I

Z^CHV^CH \/^CH2

HOOC CH₂ CH₂ (I) v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a karboxylové skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo-poloze к bicyklickému kruhovému systému a v němž

R¹ znamená postranní řetězec popřípadě chráněné v přírodě se vyskytující alfa-aminokyseliny vzorce R^1:L-CH(NH₂)-COOH, přičemž

R¹¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až

4 atomy uhlíku nebo znamená alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

Y znamená atom vodíku,

Z znamená atom vodíku nebo

Y a Z znamenají společně atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II

CH_?

CH - NH

I 2

COOR

I CH

COOH (II) v němž

12.z 2

Y, z, R a R mají shora definované významy s výjimkou případu, kdy symbol R* znamená atom vodíku, působí sloučeninou obecného vzorce lila nebo Illb (lila) ve kterých

W znamená skupinu esterifikující karboxyskupinu, jako alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, načež se získaný produkt hydrogenuje nebo se na něj působí kyselinou nebo bází a popřípadě _{v v} 2 se za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, zmýdelní „ 2 odpovídající ester obecného vzorce I, v nemz R má jiný význam než atom vodíku.

2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů cis,endo-2-azabicyklo[3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a karboxylové skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo- , 1 2

-poloze k bicyklickemu kruhovému systému a v němž R , R , Y a Z mají význam uvedený v bodě 1, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecnév v 1 2 ' 2 ho vzorce II, v nemz Y, Z, R a R mají významy uvedené v bodě 1 s výjimkou případu, kdy R znamená atom vodíku, působí sloučeninou obecného vzorce lila nebo Illb, ve kterých W má význam uvedený v bodě 1, načež se získaný produkt hydrogenuje nebo se na něj působí kyselinou z - z 2 nebo bází a popřípadě se za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená , , , , . 2 atom vodíku, zmýdelní odpovídající ester obecného vzorce I, v nemz R ma jiný význam nez atom vodíku.

3. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů cis,endo-ž-azabicyklo'3,3,0‘oktan-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a karboxylové skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo-poloze k bicyklickému kruhovému systému a v němž

R¹ znamená postranní ^tézec pop^řípa^dě c^hráněn^é vpř^íro^dě se v^ysk^ytuj^ící a^lfa-amⁱno^kyselⁱn^y vzorce R¹¹-CH(NH2^)-COOH^{, p}ř^ičem^ž R¹¹ znamená mett^ovou s^pm,

R² znaměn^á atom vo^díku^, meth^ylovou skupit, e^lovou s)ku^pinu nebo tenz^ovou ^sk^upin^u>

Y znamená atom vodíku,

Z znamená atom vodíku nebo

Y a Z znamenají společně atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, ze se na sloučeninu

L ° obecného vzorce II, v němž Y, Z, R a R mají významy uvedené v tomto bodě shora s výjimkou o , případu, kdy symbol R“ znamená atom vodíku, působí sloučeninou obecného vzorce lila nebo Illb, ve kterých W má význam uvedený v bodě 1, načež se získaný produkt hydrogenuje nebo se na něj působí kyselinou nebo bází a popřípadě se za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I

2 2 v němž R znamená atom vodíku, zmýdelní odpovídající ester obecného vzorce I, v němž R má jiný význam než atom vodíku.

4. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku sloučenin obecného vzorce

I, v němž ^r1 znamená pos^anní ře^tězec ^po^pří^padě c^hr^án^ěné v ^příro^dě se v^ys^kytuj^ící alfa-am^okyseliny vzorce R ¹ -CH(NH₂)“COOH, v němž R ¹ znamená methylovou skupinu, postranní řetězec lysinu nebo postranní řetězec tyrosinu,

2 z

R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

Y znamená vodík,

Z znamená vodík nebo

Y a Z znamenají společně kyslík.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N-(1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo £3,3,Ojoktan-3-S-karboxylove kyseliny.

6. Způsob podle jednohoz bodů 1 a 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N-(l-S-karboxy^-3-fen^ylpropyl.-S-a^lanyl-cis , endo-2-azabicyklo ^[з, ^3,o]oHan-^S-tarbox^c^ tyseHny.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky' použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku Nt -(1-S^-e^thoxy^karbon^y1-3-^feny^lpropyl)-S-lysyl-cis,endo“²“aza^bic^yklo [³,^3,0'ok^tan-³-S^-karbox^ylové kyseliny.

8. Způsob podle jednoho, z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N -(1-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo [3,3,o]oktan-3-S-karboxylově kyseliny.

9. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N-(1-S-ethoxykarbony l-^3-fen^ylpropyЫ -O^-et^hyl-S-t^yros^yl-cⁱs ^, ento-^azatú^Uo [^3,0 |oktan-3-S-karbox^ylov^ěk^yselin^y.

10. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látkv použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, lila nebo Illb za vzniku N-(1-S-ethoxykar^bon^y1-^3-fen^ylprop^yl)^-O-imet^hyl-S^-t^yros^yl-cⁱs^,endo^-2-aza^bic^yklo |^3,3,0°oktan-³-S^-karbox^ylově kyseliny.