JP2009531315A - 重水素化ｃ型肝炎プロテアーゼインヒビター - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）
【化１】
Figure 2009531315

で示される重水素化α−ケトアミド立体特異的化合物（ここで、Ｄは、立体特異的炭素原子上の重水素原子を示す。）。

Description

相互参照
本発明は、２００６年３月１６日出願の米国仮特許出願番号第６０／７８２，７７８号、２００６年３月１６日出願の米国仮特許出願番号第６０／７８２，９７６号、および２００６年９月１５日出願の米国仮特許出願番号第６０／８４４，７７１号の利益を主張する。
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)による感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で３％のヒト血清陽性率である［A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999）］。米国だけでも４００万名近くが、感染している可能性がある［M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)］。
ＨＣＶに最初に暴露されると、感染個体の約２０％のみが急性臨床的肝炎を発症し、その他は、自然に感染を解消すると考えられる。しかしながら、症例の約７０％において、該ウイルスは、数十年にわたって続く慢性感染を確立する［S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201−204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35−47 (1999)］。これは、通常、肝炎の再発および漸進的悪化をもたらし、しばしば、肝硬変および肝細胞癌のようなより重度の疾患状態に至る［M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211−220 (1994); I. Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547−6549 (1990)］。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を遅らせるのに広く有効な処置は存在しない。
ＨＣＶゲノムは、アミノ酸３０１０−３０３３のポリタンパク質をコードする［Q.L. Choo, et al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451−2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patiants with Non−A, Non−B Hepatitis,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524−9528 (1990); A. Takamizawa et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,” J. Virol., 65, pp. 1105−1113 (1991)］。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると考えられている。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって得られる［R. Bartenschlager et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine−Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3／4 and NS4／5 Junctions,” J. Virol., 67, pp. 3835−3844 (1993); A. Grakoui et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus −Encoded Serine Proteinase： Determination of Proteinase−Dependent Polyprotein Cleavage Sites,” J. Virol., 67, pp. 2832−2843 (1993); A. Grakoui et al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products,” J. Virol., 67, pp. 1385−1395 (1993); L. Tomei et al., “NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017−4026 (1993)］。
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）には、大部分のウイルス酵素の合成を補助するセリンプロテアーゼ活性が含まれ、故に、ウイルス複製および感染性に必須であると見なされる。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異は、ウイルス感染性を減少することが知られている［Chambers, T.J. et al., “Evidence that the N−terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site−Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898−8902 (1990)］。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＨＣＶポリタンパク質の４つ全ての下流部位を処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase： Trans−Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147−8157 (1994)］。
ＨＣＶ ＮＳ３ セリンプロテアーゼおよびそれと関係する補因子ＮＳ４Ａは、全てのウイルス酵素プロセシングを補助し、故に、ウイルス複製に必須であると見なされる。このプロセシングは、ウイルス酵素プロセシングにも関与する、ヒト免疫不全ウイルス アスパルチルプロテアーゼにより行われるのと同様のようである。ウイルスのタンパク質プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、ウイルス生活環のこの段階を中断することは、結果として治療的活性剤であることを示す。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３ セリンプロテアーゼはまた、創薬の魅力的な標的でもある。
現在のところ、満足のいく抗ＨＣＶ剤または処置法は存在しない。最近まで、ＨＣＶ疾患の確立された治療は、インターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を有し［M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress,” DDT, 4, pp. 518−29 (1999)；D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199−1202 (1999)；H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa−Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,” J. Hepatol., 21, pp. 241−243 (1994)；P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon,” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273−277. (1989)］、症例のごく一部（〜２５％）だけで長期寛解をもたらす［O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279−288 (1994)］。ＰＥＧ化型インターフェロン（ＰＥＧ−イントロン（登録商標）およびＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））ならびにリバビリンとインターフェロン（ＲＥＢＥＴＲＯＬ（登録商標））の併用療法の最近の導入は、寛解率のごく限られた改善および副作用の一部分のみの減少という結果となっている。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見込みは、不明確なままである。
よって、より有効な抗ＨＣＶ治療が必要である。そのような阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、より具体的にはＨＣＶ ＮＳ３ プロテアーゼ阻害剤として治療可能性を有し得る。特に、そのような化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
最近、化合物への重水素の取り込みは、重水素同位体効果によってエピマー化率を低下し得るため、その非重水素化類似体と比較して、インビボにおける活性異性体の濃度を増大させることが、発見された。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009531315
で示される重水素化化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関する。式（Ｉ）中、Ｄは重水素原子を示す。
式（Ｉ）に関して、
Ｄは、
重水素原子を示し；
Ｒ１は、
Figure 2009531315
｛式中、
Figure 2009531315
は、所望により置換されていてよい単環式アザヘテロシクリルもしくは所望により置換されていてよい多環式アザヘテロシクリル、または所望により置換されていてよい多環式アザヘテロシクレニル（ここで、不飽和部分は、Ｒ２１部分を有する環の遠位側の環中にあり、これに−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−ＣＤＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５部分が結合する。）であり；
Ｒ２１は、Ｑ３−Ｗ３−Ｑ２−Ｗ２−Ｑ１であり；ここで、
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立して、結合、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ４）−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｑ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ４）−、−Ｎ（Ｑ４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｑ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ４−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｑ４）−、−Ｎ（Ｑ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｑ４）ＳＯ２Ｎ（Ｑ４）−、および水素（Ｗ２およびＷ３の何れかが末端基であるとき）であり；
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアラルキルであるか；または、水素（Ｑ３、Ｑ２またはＱ１の何れかが末端基であるとき）である。ただし、Ｗ３およびＷ２が両方とも存在するとき、Ｑ２は結合ではない。｝であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、
Ｈ、アルキル、シクロアルキル、所望により１−４個のアルキル基で置換されていてよいアリール、アルキルアリール、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されていてよいアミノである。；および、
Ｒ２１は、Ｑ３−Ｗ３−Ｑ２−Ｗ２−Ｑ１であり；ここで、
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立して、結合、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ４）−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｑ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ４）−、−Ｎ（Ｑ４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｑ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ４−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｑ４）−、−Ｎ（Ｑ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｑ４）ＳＯ２Ｎ（Ｑ４）−、および水素（Ｗ２およびＷ３の何れかが末端基であるとき）であり；Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアラルキルであるか；または、水素（Ｑ３、Ｑ２またはＱ１の何れかが末端基であるとき）である。ただし、Ｗ３およびＷ２が両方とも存在するとき、Ｑ２は結合ではない。
ある態様において、Ｒ１は、
Figure 2009531315
式中、
Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立して、結合であるか；または、
所望により置換されていてよい（１，１−もしくは１，２−）シクロアルキレンであるか；または
所望により置換されていてよい（１，１−もしくは１，２−）ヘテロシクリレンであるか；または
所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、および所望により置換されていてよい芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたメチレンもしくはエチレン（ここで、該メチレンもしくはエチレンは、所望により１個の脂肪族置換基でさらに置換されていてよい。）であり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよい脂肪族基であり；
Ｒ１０は、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、または所望により置換されていてよい芳香族基であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり；
ｎは、０または１である。
ある態様において、ｎは１である。
ある態様において、Ｒ６は、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、および所望により置換されていてよい芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたメチレンである。
ある態様において、Ｒ６は、イソブチルで置換されたメチレンである。
ある態様において、Ｒ７は水素である。
ある態様において、Ｒ８は、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、および所望により置換されていてよい芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたメチレンである。ある他の態様において、Ｒ８は、１個の所望により置換されていてよい環式基で置換されたメチレンである。あるさらに他の態様において、Ｒ８は、シクロヘキシルで置換されたメチレンである。
ある態様において、Ｒ９は水素である。
ある態様において、Ｌは−ＣＯ−である。
ある態様において、Ｒ１０は、所望により置換されていてよい芳香族基である。
ある態様において、Ｒ１０は
Figure 2009531315
からなる群から選択される。
ある態様において、Ｒ１０は、所望により置換されていてよいピラジニル（例えば、２−ピラジニル）である。
ある態様において、
Figure 2009531315
は、置換された単環式アザヘテロシクリルである。
ある他の態様において、
Figure 2009531315
は、３位の炭素原子にてヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、所望により１−４個のハロ基でさらに置換されていてよい。）で置換されたピロリジニルである。
ある態様において、
Figure 2009531315
は、
Figure 2009531315
である。
ある態様において、
Figure 2009531315
は、所望により置換されていてよい多環式アザヘテロシクリルである。
他の態様において、
Figure 2009531315
は、
Figure 2009531315
または、
Figure 2009531315
である。
ある態様において、
Figure 2009531315
は、
Figure 2009531315
または、
Figure 2009531315
である。
他の態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはシクロプロピルである。他の態様において、Ｒ３はプロピルである。他の態様において、ｎは０である。他の態様において、Ｌは−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１１は水素である。他の態様において、Ｒ１０は、所望により置換されていてよい脂肪族基である。他の態様において、Ｒ１０はｔ−ブチルである。他の態様において、該化合物は、
Figure 2009531315
である。
ある態様において、Ｒ１は、
Figure 2009531315
式中、
Ａは、
−（ＣＨＸ１）ａ−であり；
Ｂは、
−（ＣＨＸ２）ｂ−であり；
ａは、０ないし３であり；
ｂは、０ないし３であり（ただし、ａ＋ｂは、２または３である。）；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、および所望により置換されていてよいアリールから選択され；
Ｙ１およびＹ２は、
それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、アミノ、または−ＯＱ４であり；ここで、Ｑ４は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよい脂肪族であり；
Ｒ２２は、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２１は、所望により置換されていてよいアルキルカルボニルである。
Figure 2009531315
部分は、全てのその立体特異的エナンチオマー、例えば、
Figure 2009531315
（ＡおよびＢが、両方ともＣＨ２であるとき、Ｙ１およびＹ２は、両方ともＨである。）
を含む。
ある態様において、Ｒ２１は、アミノアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、シクロ脂肪族アルキルカルボニル、またはヘテロシクロ脂肪族アルキルカルボニル（各々が、所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。）である。ある態様において、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル−オキシカルボニルアミノ−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、ビシクロアリール−スルホニルアミノ−アルキルカルボニル、アリール−アルコキシ−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、脂肪族−オキシカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、シクロ脂肪族−アルキル−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、シクロ脂肪族−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、アルキル−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、またはビシクロアリール−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル（各々が、所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。）である。ある態様において、Ｒ２２は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２２は、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいナフチル、所望により置換されていてよいアントラセニル、所望により置換されていてよいナフタレン、または所望により置換されていてよいアントラセンである。ある態様において、各Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、水素であり、各ａおよびｂは１である。
ある態様において、Ｒ２１は、所望により置換されていてよいアルキルカルボニルである。
ある態様において、Ｒ２１は、アミノアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、シクロ脂肪族アルキルカルボニル、またはヘテロシクロ脂肪族アルキルカルボニル（各々が、所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。）である。
ある態様において、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル−オキシカルボニルアミノ−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、ビシクロアリール−スルホニルアミノ−アルキルカルボニル、アリール−アルコキシ−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、脂肪族−オキシカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、シクロ脂肪族−アルキル−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、シクロ脂肪族−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、アルキル−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、またはビシクロアリール−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル（各々が、所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。）である。
ある態様において、Ｒ２２は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ２２は、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいナフチル、所望により置換されていてよいアントラセニル、所望により置換されていてよいナフタレン、または所望により置換されていてよいアントラセンである。
ある態様において、各Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、水素であり、各ａおよびｂは１である。
ある態様において、Ｒ２２は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
１つの態様において、化合物は、
Figure 2009531315
である。
本発明の重水素化化合物は、その非重水素化化合物（counterpart）よりもゆっくりとエピマー化される。下記に示す通り、重水素化化合物１は、非重水素化中間体に非常にゆっくりと変化し、次いで、エピマー２および３に変化する。その後、該エピマー２および３は、平衡に維持され、重水素化化合物１のエピマー化をさらに遅くする。
Figure 2009531315
そのゆっくりとしたエピマー化のため、本発明の重水素化化合物は、その非重水素化類似体と比較して、インビボにおいて活性異性体の濃度を増大させ得る。
ある態様において、重水素富化は、本発明の化合物において少なくとも５０％である。ある態様において、重水素富化は、本発明の化合物において少なくとも８０％である。ある態様において、重水素富化は、本発明の化合物において少なくとも９０％である。ある態様において、重水素富化は、本発明の化合物において少なくとも９９％である。
本発明はまた、薬学的に許容される担体および式（Ｉ）の化合物または上記のその態様の何れかを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、インビボにて医薬品の活性異性体の濃度を増大させる方法であって、薬学的効果を与えるのに十分量の該医薬品の重水素化異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、化合物のバイオアベイラビリティを増大する方法であって、化合物中の立体中心炭素原子に結合する水素原子を重水素原子で置換することを含む方法に関する。１つの態様において、重水素化化合物は、式（Ｉ）の化合物または上記のその態様の何れかである。
本発明はまた、ＨＣＶプロテアーゼを阻害する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼと式（Ｉ）の重水素化化合物または上記のその態様の何れかを接触させることを含む方法に関する。
本発明はまた、ＨＣＶ感染を有するか、またはＨＣＶプロテアーゼにより仲介される状態を有する患者の処置方法であって、薬学的に有効量の式（Ｉ）の重水素化化合物または上記のその態様の何れかを該患者に投与することを含む方法に関する。
また、式１：
Figure 2009531315
［式中、
カルボキシ基に対してαおよびβ位の炭素原子は、立体中心であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；
Ｒ’１は、重水素であり；
Ｒ’２は、−ＮＨＲ２または−ＯＥであり；
Ｒ２は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；そして、
Ｅは、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである。］
で示される光学的に富化された化合物の製造方法も、本発明の範囲内である。
該方法は、
ａ）式１の化合物の塩を形成する工程、および
ｂ）該塩を結晶化して、５５％以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程
を含む。
ある態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ’２は−ＮＨＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルである。）である。ある態様において、Ｒ１はプロピルであり、Ｒ２はシクロプロピルである。
ある態様において、該方法は、式ｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物をアミノ化剤でアミノ化して、式ｉｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物を得る工程をさらに含む。
さらなるある態様において、アミノ化剤は、アジド塩であり、中間体アジド化合物が水素化により還元される。
ある態様において、該方法は、式ｉ：
Figure 2009531315
［式中、Ｒ’２は、−ＮＨＲ２または−ＯＥ（ここで、Ｅは、Ｃ１−５アルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルである。）である。］
で示される不飽和化合物を酸化剤で酸化して、式ｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物を得る工程をさらに含む。
あるさらなる態様において、該酸化剤は、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含む。あるさらなる態様において、該酸化剤は、キラル反応剤をさらに含む。あるさらなる態様において、該酸化剤は、サマリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド、トリフェニルアルシンオキシド、Ｓ−（−）１，１’−ビ−２−ナフトールおよび４Åモレキュラー・シーブの混合物である。あるさらなる態様において、該酸化剤は、トリフルオロ酢酸無水物の存在下で過酸化尿素を含む。
あるさらなる態様において、該方法は、式ｉｉの化合物を加水分解して酸を得て、その後、該酸を式ｉｉのアミド化合物（Ｒ’２は−ＮＨＲ２である。）に変換する工程をさらに含む。
さらに、式１：
Figure 2009531315
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；
Ｒ’１は、重水素であり；
Ｒ２は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族である。］
で示される化合物（式１の化合物は、５５％以上のエナンチオマー過剰率を有する。）の製造方法もまた、本発明の範囲内である。
該方法は、
ａ）式ｉ：
Figure 2009531315
で示される不飽和化合物を酸化して、式ｉｉ：
Figure 2009531315
の化合物を得る工程、
ｂ）式ｉｉの化合物をアミノ化剤と接触させて、式ｉｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物を得る工程、
ｃ）式ｉｉｉの化合物と光学活性有機酸の塩を形成させる工程；および、
ｄ）該塩を結晶化して、５５％以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程
を含む。
ある態様において、式１の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドである。ある態様において、有機酸は、Ｌ−酒石酸またはデオキシコール酸である。
また、式１：
Figure 2009531315
［式中、
カルボキシ基に対してαおよびβ位の炭素原子は、立体中心であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；
Ｒ’１は、重水素富化体が少なくとも５０％であるように重水素であり；
Ｒ’２は、−ＮＨＲ２または−ＯＥであり；
Ｒ２は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；そして、
Ｅは、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである。］
で示される光学的に富化された化合物の製造方法も、本発明の範囲内である。
該方法は、ａ）式１の化合物の塩を形成する工程、およびｂ）該塩を結晶化して、５５％以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程、を含む。
ある態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ’２は−ＮＨＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルである。）である。ある態様において、Ｒ１はプロピルであり、Ｒ２はシクロプロピルである。
ある態様において、該方法は、式ｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物をアミノ化剤でアミノ化して、式ｉｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物を得る工程をさらに含む。
ある態様において、アミノ化剤はアジド塩であり、中間体アジド化合物は、水素化により還元される。
ある態様において、該方法は、式ｉ：
Figure 2009531315
［式中、Ｒ’２は、−ＮＨＲ２または−ＯＥ（ここで、Ｅは、Ｃ１−５アルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルである。）である。］
で示される不飽和化合物を酸化剤で酸化して、式ｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物を得る工程をさらに含む。
ある態様において、酸化剤は、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含む。あるさらなる態様において、酸化剤はキラル反応剤をさらに含む。ある態様において、酸化剤は、サマリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド、トリフェニルアルシンオキシド、Ｓ−（−）１，１’−ビ−２−ナフトールおよび４Åモレキュラー・シーブの混合物である。ある態様において、酸化剤は、トリフルオロ酢酸無水物の存在下で過酸化尿素を含む。
ある態様において、Ｒ’２は−ＯＥである。ある態様において、Ｒ’２は−ＮＨＲ２である。
ある態様において、該方法は、式ｉｉの化合物を加水分解して酸を得て、その後、該酸を式ｉｉのアミド化合物（ここで、Ｒ’２は−ＮＨＲ２である。）に変換する工程をさらに含む。
ある態様において、該方法は、式ｉｖ：
Figure 2009531315
で示される化合物を酸化して、式ｉｉの化合物を得る工程をさらに含む。ある例において、酸化を二酸化マンガンを用いて行う。
ある態様において、該方法は、式ｖ：
Figure 2009531315
で示される化合物を還元して式ｉｖの化合物を得る工程をさらに含む。いくつかの例において、化合物を、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）を用いて還元し、その後、重水でクエンチする。当技術分野で公知の通り、“Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）”は、一般的にトルエン中の溶液（例えば、７０％Ｗ／Ｗ）である、化合物［（ＣＨ３ＯＣＨ２ＯＣＨ２）２ＡｌＨ２］Ｎａ（市販されている）を意味する。Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）についてのさらなる情報は、例えば、Bates R.W. et al., Tetrahedron, 1990, 46, 4063を参照のこと。
さらに、式１：
Figure 2009531315
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；
Ｒ’１は、重水素であり、
Ｒ２は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族である。］で示される化合物（式１の化合物は、５５％以上のエナンチオマー過剰率を有する。）の製造方法は、本発明の範囲内である。
該方法は、
ａ）式ｉ：
Figure 2009531315
で示される不飽和化合物を酸化して、式ｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物を得る工程、
ｂ）式ｉｉの化合物をアミノ化剤と反応させて、式ｉｉｉ：
Figure 2009531315
で示される化合物を得る工程、
ｃ）式ｉｉｉの化合物と光学活性有機酸の塩を形成させる工程；および
ｄ）該塩を結晶化して、５５％以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程
を含む。
ある態様において、式１の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドである。ある態様において、有機酸は、Ｌ−酒石酸またはデオキシコール酸である。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
Ａ．用語
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む。
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、および２−エチルヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、所望により、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子を含み、少なくとも１個の二重結合を有する、脂肪族炭素基を意味する。アルキル基のように、アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の例には、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望により、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を有する、脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニル基の例には、プロパルギルおよびブチニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、所望により、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ｛式中、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。｝を意味する。用語“アミノ”が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではないとき、それは−ＮＲＸ−で示される。ＲＸは、上記と同様の意味を有する。
本明細書で用いる“アリール”基は、フェニル、ナフチル、または２ないし３環のベンゾ縮合基を意味する。例えば、ベンゾ縮合基には、１個または２個のＣ４−８シクロ脂肪族基と縮合したフェニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ジヒドロインダニル、またはフルオレニルが含まれる。アリールは、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”は両方とも、上記に定義される。アラルキル基の例は、ベンジルである。
本明細書で用いる、シクロ脂肪族は、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む。
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の脂肪族炭素環式環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、およびビシクロ［３．２．３］ノニルが含まれる。本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、およびビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる、ヘテロシクロ脂肪族は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキニルを意味する。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、３ないし１０員（例えば、４ないし８員）の飽和環構造を意味し、ここで、環原子の１個以上は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳである。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフリル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリンジニル（pyrindinyl）、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３ないし１０員（例えば、４ないし８員）の非芳香環構造を意味し、ここで、環原子の１個以上は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳである。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。いくつかの例において、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル上の置換基は、得られた置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが、スピロ環系、例えば
Figure 2009531315
または
Figure 2009531315
であるように、環状（それは、所望により１個以上のヘテロ原子を含んでいてよい。）であってよい。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、５ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環構造（ここで、環原子の１個以上は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳであり、二環式または三環式環構造の１個以上の環は芳香族性である。）を意味する。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、およびベンゾ［１，３］ジオキソールである。ヘテロアリールは、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”は両方とも、上記に定義される。
本明細書で用いる“環式基”には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール（各々が、上記に定義されている。）が含まれる。
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、“アルキル”は上記に定義されている。）を意味する。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは、上記に定義されており、ＲＺは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。）を有する基を意味する。
本明細書で用いる“カルボキシ”および“スルホ”基は、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ３Ｈをそれぞれ意味する。
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（ここで、“アルキル”は、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ（式中、ＲＸは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる、スルファニル基は、−Ｓ−ＲＸ（式中、ＲＸは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる、スルフィニル基は、−Ｓ（Ｏ）−ＲＸ（式中、ＲＸは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる、スルホニル基は、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸ（式中、ＲＸは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書で用いる“スルファモイル”基は、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲｘ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる“スルファミド”基は、構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味する。ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記に定義されている。
本明細書で用いる“グアニジノ”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（ＮＲＸＲＹ）Ｎ（ＲＸＲＹ）（式中、ＲＸおよびＲＹは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる用語“アミジノ基”は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）（式中、ＲＸおよびＲＹは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる用語“オキシイミノ基”は、構造−Ｃ＝Ｎ−ＯＲＸ（式中、ＲＸは、上記に定義されている。）を意味する。
本明細書で用いる、有効量は、処置した患者に治療的効果を与えるのに必要な量であると定義され、典型的に、年齢、体表面積、体重、および患者の状態を基に決定される。動物およびヒトについての投与量の関係（体表面積１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載される。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定され得る。例えば。Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)を参照のこと。
本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
本明細書で用いるアンタゴニストは、受容体を活性化することなく該受容体に結合する分子である。それは、受容体上の結合部位（複数可）に対する内生リガンド（複数可）または基質（複数可）と競合し、故に、内生リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を阻害する。
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載とほとんど同じ意味で用いられる。本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記に説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示されるような、１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。他に特記されない限り、式（Ｉ）中の可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の各置換基は、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルでさらに置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、アルキルスルファニルは、所望により１個ないし３個のハロ、オキソ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、アルキルは、（シクロアルキル）カルボニルアミノで置換されていてよく、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。
一般的に、用語“置換”は、用語“所望により”が前に有るか無いかに関わらず、特定の置換基のラジカルを有する所定の構造中の水素ラジカルの置換を意味する。特定の置換基は、上記の定義および下記の化合物の記載および実施例に記載される。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有していてよく、何れかの所定の構造中の２個以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてよいとき、該置換基は、各位置で同じまたは異なっていてよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような別の環に結合して、スピロ−二環式環系を形成していてよく、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する。当業者に理解され得る通り、本発明により想定される置換基の組合せは、安定または化学的に実現可能な化合物の形態となる組合せである。
本明細書で用いる“安定または化学的に実現可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、ならびに本明細書に開示の１個以上の目的のための使用を可能にする条件のとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、湿度または他の化学反応条件の不存在下で、温度を４０℃以下に維持したとき、少なくとも１週間、実質的に変化しない化合物である。
他に特記しない限り、本明細書に記載した構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体異性体））形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体異性体、を含むことも意味する。故に、単一の立体化学異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または、立体異性体）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。
加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除く、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
式（Ｉ）の化合物のそれぞれのＮ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩もまた、本発明の範囲内である。例えば、イミダゾールまたはピラゾールコア環の、または窒素含有ヘテロシクリル置換基の窒素環原子は、ｍ−クロロ過安息香酸またはＨ２Ｏ２のような適当な酸化剤の存在下でオキシドを形成し得る。
天然で酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する）式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩または金塩のような薬学的に許容される塩を形成し得る。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、およびＮ−メチルグルカミン（methylglucamine）のような薬学的に許容されるアミンと形成される塩もまた、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、酸で処理され、酸付加塩を形成し得る。そのような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸、ならびに当技術分野で公知の他の無機および有機酸が含まれる。該酸付加塩は、その遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物を十分量の酸（例えば、塩酸）と処理して酸付加塩（例えば、塩酸塩）を製造し得る。酸付加塩は、該塩を、適当な希釈水性塩基性溶液（例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはアンモニア）と処理することにより、その遊離塩基形態に再変換され得る。式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、キラル化合物、ラセミ混合物、光学活性化合物、純粋なジアステレオマー、またはジアステレオマー混合物の形態であり得る。
Ｂ．略語
下記の略語は、下記の意味を有する。略語が定義されていないとき、それは一般的に許容される意味を有する。
ＢＥＭＰ＝２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｂｄ＝ブロード・ダブレット
ｂｓ＝ブロード・シングレット
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ｄ＝ダブレット
ｄｄ＝ダブレットのダブレット
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ＝ヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｌ＝リットル
ｍ＝マルチプレット
Ｍ＝モル
ｍａｘ＝最大
ｍｅｑ＝ミリグラム当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＯＣ＝メトキシオキシカルボニル
Ｎ＝標準
Ｎ／Ａ＝該当データなし
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ＯＤ＝光学密度
ＰＥＰＣ＝１−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＰＰ−ＨＯＢＴ＝ピペリジン−ピペリジン−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
Ｐｈ＝フェニル
ｑ＝カルテット
ｑｕｉｎｔ．＝クインテット
ｒｐｍ＝１分あたりの回転数
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
ＵＶ＝紫外線
ＩＩ．本発明の化合物
一般的に、本発明の重水素化化合物を、それらの非重水素化形態の合成法のような当技術分野で公知の方法により、重水素化出発物質または反応剤を該合成法で用いて、合成することができる。適用可能な方法の例には、米国特許出願第６０／７１１，５３０号；ＷＯ０２／１８３６９；ＷＯ０７／０２２４５９；Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., p. 204, J. March, McGraw Hill, New York, NY, 1997;および、Synthesis of A: Elemes and Ragnarsosson, J. of Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 537に記載の方法が含まれる。
本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその全内容を本明細書中に包含させる。
式Ｉの化合物を、例えば下記のスキームＩに記載のような公知の方法を用いて製造する。
Figure 2009531315
スキームＩに関して、式ｉの酸を、式ｉｉの重水素化アミノ−アルコール−アミドと、例えばＥＤＣＩおよびＨＯＳｕのような縮合剤の存在下で反応させて、式ｉｉｉのヒドロキシ−アミドを得る。ある態様において、ｉｉで示す重水素（Ｄ）富化の割合は、１０％以上である。他の態様において、該富化は、１０％ないし９９．９５％、４０％ないし９９．９５％、５０％ないし９９．９５％、６０％ないし９９．９５％、８０％ないし９９．９５％、９０％ないし９９．９５％、９３％ないし９９．９５％、９７％ないし９９．９５％、または９９ないし９９．９５％、または９９．９５％以上である。適当な酸化剤を用いるｉｉｉの酸化により、式Ｉの化合物を得る。適当な酸化剤には、例えばＤｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンまたはＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムが含まれる。
スキームＩに示される式ｉｉの重水素化アミノ−アルコール−アミドは、公知の方法により、および例えば下記のスキームＩＩに記載の通りに製造できる。
Figure 2009531315
スキームＩＩに関して、グリシンイミンエステルｉｖの、式ｖｉｉの重水素化スルタムへの変換を、既述の方法に従って行う（Y. Elemes and U. Ragnarsson, J. Chem. Soc., Perkin I, 1996, 6, p.537）。式ｖｉｉの化合物を、既述の酸および塩基（L. Lankiewicz, et. al., J. Chem. Soc., Perkin I, 1994, 17, p.2503）と逐次処理し、次いで、中間体アミノ酸（掲示せず）を塩化ベンジルオキシカルボニルと処理して、保護重水素化アミノ酸ｖｉｉｉを得る。縮合剤ＣＤＩの存在下、ｖｉｉｉとメトキシメチルアミンの反応により、式ｉｘのワインレブアミド(Weinreb amide)を得る。ｖｉを、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物またはリチウムアルミニウム水素化物で還元して、アルデヒドｘを得る。既述の方法（例えば、ＷＯ０２／１８３６９を参照のこと）と同様の方法を用いて、アルデヒドｘをシアノヒドリンｘｉに変換し、その後保護ヒドロキシ−アミノ酸ｘｉｉに変換する。酸ｘｉｉを保護アミドｘｉｉｉに変換し、それを脱保護してアミノ−アミドｉｉを得る。
あるいは、スキームＩに示す重水素化アミノ−アミドｉｉ（ここで、Ｒ２はＨである。）を、例えば、スキームＩＩＩに記載の通りに、製造することができる。
Figure 2009531315
スキームＩＩＩに関して、プロパルギルアルコールｘｉｖを、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物で還元し、次いで反応混合物を重水でクエンチして重水素化アリルアルコールｘｖを得る。ｘｖを二酸化マンガンで酸化してアルデヒドｘｖｉを得て、それを、リン酸ナトリウムおよび２−メチル−２−ブテンの存在下、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）でさらに酸化して酸ｘｖｉｉを得る。Ｎ−メチルモルホリンの存在下、酸ｘｖｉｉとクロロギ酸イソブチル（ＩＣＢＦ）を反応させ、次いで、中間体混合無水物をアミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させてアミドｘｖｉｉｉを得る。ｘｖｉｉｉのエポキシ化を、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸の存在下、過酸化尿素（ＵＨＰ）を用いて達成してエポキシドｘｉｘを得ることができる。ｘｉｘとアジ化ナトリウムの反応により、中間体アジド化合物ｘｘを得て、その後、それを、パラジウム炭素の存在下、触媒的水素化によりラセミ体−アミノアルコールｘｘｉに還元する。ラセミ体アミノアルコールｘｘｉを、キラルクロマトグラフィーのような公知の方法を用いて分解し、光学活性誘導体を製造するか、または光学活性酸ＨＡとの塩を形成させ、次いで、有機溶媒から結晶化する。塩の製造のための適当な光学活性有機酸には、例えば、Ｌ−酒石酸、Ｌ−リンゴ酸、（Ｓ）−マンデル酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、（−）２，２：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリジエン−２−ケト−Ｌ−グロン酸水和物、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、デオキシコール酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−（４−トルオイル）−Ｄ−酒石酸、Ｓ−（＋）１，１−ビナフチル−２−２−リン酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−グルコン酸、ラクトビオン酸、ジピバロイル−Ｌ−酒石酸、Ｓ−（＋）−Ｏ−アセチルマンデル酸、およびＳ−（−）２−（フェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸が含まれる。再結晶のための適当な有機溶媒の例には、ジメチルアセトアミド、酢酸エチルおよびアセトンが含まれる。
そのようにして得られた重水素化化合物を、常套的な分析方法により、例えばＮＭＲおよび質量分析装置により特徴付けることができる。ＮＭＲを、化合物構造を決定するために用いることができ、質量分析を、化合物中の重水素原子の量を、その非重水素化形態と比較して決定するために用いることができる。
本発明の重水素化化合物は、一般的により安定であり、それらの非重水素化類似体よりもエピマー化する傾向が少ない。故に、それらを、本発明の化合物の特定の立体配置が望まれるとき用いることができる。例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物を、それらがＨＣＶプロテアーゼを阻害し得るため、ＨＣＶロテアーゼまたは他のＨＣＶプロテアーゼにより仲介される状態により引き起こされる感染の処置または予防に用いることができる。それらの阻害活性を、従来の酵素阻害アッセイにより測定することができ、それらのいくつかは、上記に引用される文献に記載されている。例えば。Perni, R.B. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2006 (march), 50 (3): 899−909を参照のこと。
加えて、式（Ｉ）の重水素化化合物を、それらの非重水素化類似体の薬理学的特性を研究するための生物学的ツールとして用いることができる。従って、これらの使用はまた、本発明の範囲内である。
実施例１．（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセタミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソ−３−デューテロ−ヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミドの製造
Figure 2009531315
工程ａ：
Figure 2009531315
の製造
重水素化スルタム（すなわち、下記のスキームに示す化合物ｖｉ）を、Y. Elemes and U. Ragnarsson, J. of Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 6, 537; W.Oppolzer, et.al., Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363に記載のような公知の方法により、対応する非置換スルタムおよびヨウ化プロピルを用いて製造した。
Figure 2009531315
その後、１７．３２ｇの化合物ｖｉ（４５．８ｍｍｏｌ）および２２９ｍＬのＴＨＦを、マグネチックスターラー棒およびＮ２吸気口を備える５００ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３１．５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、５０．３ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて１時間かけて添加した。得られた黄色溶液を３０分間放置し、その後、ＨＰＭＡ（５６ｍＬ）およびｎ−ＰｒＩ（１３．４ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液をそれに３０分かけて添加した。混合物を８時間かけて室温まで温め、その後−２０℃まで冷却し、Ｄ２Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に添加した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮して６１．３ｇの粗油状物を得た。５００ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで抽出して、次いで富化画分（rich cut）を濃縮して、２０．３５ｇの白色固体を得た。その後、該白色固体をＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）から再結晶して１５．３９ｇの化合物ｖｉｉを白色結晶固体として得た。重水素の取り込みは、１Ｈ ＮＭＲにより９３％と決定した。
工程ｂ：（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−デューテロペンタン酸ｖｉｉｉの製造
工程ａからの化合物ｖｉｉ（１５．３９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に入れた。得られたエマルジョンを室温にて一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮して濃化油状物（thick oil）を得た。その後、該油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、該溶液に水（２５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（３．０８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温でさらに一晩撹拌し、その後、濃縮してＴＨＦを除去した。濁った淡黄色エマルジョンが残った。これを水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回、各５０ｍＬ）。水相をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、すばやく撹拌しながら０℃まで冷却して、ＣＢＺ−Ｃｌ（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。０℃にて１時間撹拌後、ＴＨＦ溶媒を真空で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加により酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回、各１００ｍＬ）、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮して油状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびヘプタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、密封して室温で一晩撹拌した。固体をフリット上に集め、ヘプタン（３０ｍＬ）で濯ぎ、空気乾燥させて上記スキームに示す５．６５ｇ（７０％）の化合物ｖｉｉｉを得た。重水素の取り込みは、１Ｈ ＮＭＲにより９３％と決定した。
工程ｃ：（Ｓ）−ベンジル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−２−デューテロペンタン−２−イルカルバメートの製造
Figure 2009531315
２０ｍＬのジクロロメタン中、１．０ｇの（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−デューテロペンタン酸（３．９７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０℃に維持したままで、３．０当量のＮ−メチルモルホリン（７００ｕＬ）、１．５当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５８１ｍｇ）、および１．５当量のＥＤＣＩ（１．１４ｇ）を添加した。反応混合物を０℃から室温にて一晩撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタン中に希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル１５−７５％）により精製して８１４ｍｇの純粋なアミド（表題化合物）を得た。ＥＳ＋＝２９６．１、ＥＳ−＝２９５．２。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより、構造を確認した。
工程ｄ：（Ｓ）−ベンジル１−オキソ−２−デューテロペンタン−２−イルカルバメートの製造
Figure 2009531315
ＷＯ０２／１８３６９に記載の方法を用いて、工程ｃのＣｂｚ保護アミノ酸を表題化合物に変換する。具体的には、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、１．０当量の（Ｓ）−ベンジル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−２−デューテロペンタン−２−イルカルバメート（８１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に、０℃に維持したまま（氷浴中）、１．７当量の水素化ホウ素リチウム（１．０Ｍ）（４．６７ｍＬ）の溶液をゆっくりと添加した。約１０分後、氷欲を取り除き、反応を１時間継続した。反応を０℃にて５ｍＬのＫＨＳＯ４溶液（１０％）の添加によりクエンチした。その後、該溶液を１０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）の添加により希釈した。混合物を３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）、水および塩水で洗浄した。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を蒸発させた。該アルデヒドを次工程に用いた。ＥＳ＋＝２３７．１、ＥＳ−＝２３５．２。
工程ｅ：ベンジル（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−デューテロヘキサン−３−イルカルバメートの製造
Figure 2009531315
シクロプロピルイソニトリルを、下記に示すスキームに従って製造した。
Figure 2009531315
その後、シクロプロピルイソニトリルを、工程ｄのアルデヒド生成物とカップリングさせて表題化合物をJ. E. Semple et al., Org. Lett., 2000, 2(18), p.2769; Lumma W., J. Org. Chem., 1981, 46, 3668”に記載の通りに得た。ＥＳ＋＝３２２．１。
工程ｆ：（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−デューテロ−２−ヒドロキシヘキサンアミドの製造
Figure 2009531315
工程ｅのＣｂｚ化合物の水素化分解を、水素の存在下、パラジウム炭素触媒を用いて達成して表題化合物を得た。工程ｃ、ｄ、ｅおよびｆを下記のスキームに示す。
Figure 2009531315
工程ｇ：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−３−デューテロ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミドの製造
Figure 2009531315
表題化合物を、工程ｆのヒドロキシ−アミノアミド生成物から、例えばＥＤＣＩおよびＨＯＳｕのようなカップリング剤の存在下、適当な酸との縮合により製造した。具体的には、２０ｍＬのＤＭＦ中、１．２当量の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１．５９ｇ）を含むフラスコ中に、２．５当量のジイソプロピルアミン（９８０ｕＬ）、１．２当量のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１１ｍｇ）および１．３当量のＥＤＣＩ（５５８ｍｇ）を添加した。室温で１５分間撹拌後、１．０当量の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−デューテロ−２−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩（５００ｍｇ）を混合物に添加した。さらに２４時間後、反応混合物を４００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物の有機層をＨＣｌ（１Ｎ）、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル７０−１００％）により精製して１．３１ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋＝６８３．６、ＥＳ−＝６８２．２。１Ｈ ＮＭＲにより、構造を確認した。
工程ｈ：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソ−３−デューテロ−ヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミドの製造
Figure 2009531315
表題化合物を、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナンまたはＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムのような適当な酸化剤を用いて、工程ｇの生成物を酸化することにより製造した。具体的には、４０ｍＬのジクロロメタン中、１．３１ｇの（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−３−デューテロ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミドを含むフラスコ中に、室温にて、１．０６ｇのＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナンを添加した。２時間撹拌の後、５０ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム（１Ｎ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。２層を分離させ、有機層を水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル２０−１００％）により精製して１．０７ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋＝６８１．５、ＥＳ−＝６８０．０。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより、構造を確認した。
重水素の取り込みを、ＭＳにより９３％と決定した。ジアステレオ異性体比率（ｄ．ｅ）をキラルＨＰＬＣ順相により決定し、９９％以上ｄ．ｅであった。
下記のスキームは、工程ｇおよびｈの反応を示す。
Figure 2009531315
実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩の製造
Figure 2009531315
上記のスキームは、表題化合物の合成全体を説明する。各工程を下記に詳細に記載する。
工程１：３−デューテロ−（Ｅ）−ヘキセ−２−エン−１−オールの製造
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２−ヘキセン−１−オール（１０ｇ、０．１モル）およびＴＨＦ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を入れる。得られる混合物を０±５℃まで冷却し、その後、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５％、３２ｍＬ、１．６当量）を、窒素雰囲気下で、０℃ないし２０℃にて、ゆっくり添加した。得られた混合物を２５℃まで温め、５時間撹拌した。反応混合物を−５±５℃まで冷却し、Ｄ２Ｏ（８．２ｇ、４当量）を０℃ないし１５℃にて滴下した。得られた混合物に、ＩＰＡＣ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌後、形成した白色固体をろ過により取り除いた。ろ液から有機層を分離し、水層をＩＰＡＣ（３０ｍＬ、３ｖｏｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ、３ｖｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、９．８ｇの生成物（化合物２）を無色油状物として得た。粗生成物２を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 5.66 (t, 1H, J＝5.0 Hz), 4.12 (d, 2H, J＝5.0 Hz), 2.04 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 1.38〜1.46 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J＝5.0 Hz)。
工程２：３−デューテロ−（Ｅ）−ヘキサ−２−エナールの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ、１５ｖｏｌ）中、３−デューテロ−２−ヘキサノール（１０ｇ、０．１モル）を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、活性化ＭｎＯ２（８７ｇ、１０当量）を室温にて入れた。激しく１時間撹拌後、さらにＭｎＯ２（１６ｇ、２当量）を加え、振とうを４時間継続した。反応溶液をセライトパットを通してろ過した。溶媒を真空（２５℃、１００ｍｍＨｇ）で除去して８．８ｇの粗アルデヒド生成物（化合物３）を淡黄色がかった油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.54 (d, 1H, J＝10.0 Hz), 6.14(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.55〜1.60 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J＝5.0 Hz)。
工程３：３−デューテロ−（Ｅ）−ヘキサ−２−エン酸の製造
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、３−デューテロ−２−ヘキサン−１−アール（１０ｇ、０．１モル）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ、９ｖｏｌ）、および２−メチル−２−ブテン（３０ｍＬ、３ｖｏｌ）を入れた。得られた溶液に、新鮮に調製した、水（２００ｍＬ）中、ＮａＣｌＯ２（２７．４ｇ、３当量）およびＮａＨ２ＰＯ４（６２．９ｇ、４当量）の水溶液に３０分かけて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を０℃まで冷却し、反応液の色が無色になるまで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えた。撹拌を止め、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｖｏｌ×３）。有機層を合わせ、全量が３ｖｏｌになるまで真空で濃縮した。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（３ｖｏｌ×３）で抽出し、残りの有機層を捨てた。合わせた水溶液を６Ｎ ＨＣｌでｐＨが１．０になるまで酸性化した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｖｏｌ×５）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して８．７ｇの生成物（化合物４）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.84 (s, 1H), 2.23 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 1.51〜1.55 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J＝5.0 Hz)。
工程４：３−デューテロ−（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルヘキサ−２−エン・アミドの製造
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中、２−ヘキセン酸−３ｄ（１０ｇ、０．０９モル）、ＩＢＣＦ（１３ｇ、１．１当量）を入れた。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＮＭＭ（１３．２ｇ、１．５当量）を、温度を０℃ないし２０℃に制御しながらゆっくりと添加した。その後、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。得られた溶液に、シクロプロピルアミン（５．９ｇ、１．２当量）を添加し、溶液を２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（３ｖｏｌ×２）、１Ｎ ＨＣｌ（３ｖｏｌ×２）、塩水（３ｖｏｌ）、および水（３ｖｏｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を油状物として得た。該粗生成物をヘプタン（５ｖｏｌ）に溶解し、撹拌しながら−７８℃まで冷却した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて８．７ｇの生成物（化合物５）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.66〜2.68 (m, 1H), 2.08 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 1.38〜1.42 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J＝5.0 Hz), 0.63 (t, 2H, J＝3.0 Hz), 0.40 (t, 2H, J＝3.0 Hz)。
工程５：３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中、（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルヘキサ−２−エン・アミド−３ｄ（すなわち、工程４からの生成物）（１０ｇ、０．０６モル）、過酸化尿素（２５ｇ、４当量）、およびｐ−ＴｓＯＨ（１２．３ｇ、１当量）を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）中、トリフルオロ酢酸無水物（４０．９ｇ、３当量）を３０分かけて添加した。反応混合物を４０±５℃まで加熱し、３時間撹拌した。０℃まで冷却後、反応混合物を６Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）のゆっくりとした添加によりクエンチし、３０分間撹拌した。有機層を分離し、塩水（５ｖｏｌ）および水（５ｖｏｌ）で洗浄した。洗浄した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて９．７ｇのエポキシド生成物（すなわち、化合物６）を淡黄色油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.63〜2.65 (m, 1H), 1.39〜1.54 (m, 4H), 0.91 (t, 3H, J＝5.0 Hz), 0.60 (t, 2H, J＝3.0 Hz), 0.45 (t, 2H, J＝3.0 Hz)。
工程６：３−アジド−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドの製造
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中、エポキシド−３ｄ ６（１０ｇ、０．０６モル）および無水硫酸マグネシウム（１４．１ｇ、２．０当量）を含む、機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、アジ化ナトリウム（１５．３ｇ、４．０当量）を一度に添加した。得られた混合物を６５±５℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＩＰＡＣ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。該混合物をセライト（登録商標）パットを通してろ過し、不溶性塩を除去し、得られた透明の溶液を３ｖｏｌまで濃縮した。得られた溶液にＩＰＡＣ（１７０ｍＬ、１７ｖｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。再び、溶液をセライト（登録商標）パットを通してろ過して生成物アジド−３ｄ（化合物７）をＩＰＡＣの透明溶液（約２００ｍＬ）として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.91 (s, 1H), 6.00 (d, 1H, J＝5.0 Hz), 4.03 (d, 1H, J＝5.0 Hz), 2.66〜2.67 (m, 1H), 1.30〜1.58 (m, 4H), 0.88 (t, 3H, J＝5.0 Hz), 0.60 (t, 2H, J＝3.0 Hz), 0.48 (t, 2H, J＝3.0 Hz)。
工程７：３−アミノ−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドの製造
水素化反応器中に、前記工程で得られたＩＰＡＣ中アジド−３ｄ ７（２００ｍＬ、０．０５モル）を含む、機械的スターラーを備える５００ｍＬのオートクレーブ水素化反応器に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、水５０％、０．８ｇ）を入れた。該溶液に窒素（１．０ａｔｍ）を３回充填放出し、その後水素（３．０ａｔｍ）を３回充填放出した。得られた溶液に水素（３ａｔｍ）を添加しながら、５時間撹拌した。水素ガスを放出後、溶液を窒素で５分間パージした。得られた溶液にＭｅＯＨ（３０ｍｌ、３ｖｏｌ）を添加し、反応混合物を５０±５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパットを通してろ過して透明溶液を得た。生成物を、２０±５℃にて、残りの溶液が３ｖｏｌになるまで溶液を濃縮して単離した。固体をろ過により集め、洗浄し（ＩＰＡＣ、３ｖｏｌ）、乾燥させて７．７ｇの表題化合物（化合物８）を白色結晶固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.70 (s, 1H), 5.31(s, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.64〜2.66 (m, 1H), 1.10〜1.50 (m, 4H), 0.82 (t, 3H, J＝5.0 Hz), 0.59 (t, 3H, J＝3.0 Hz), 0.45 (t, 3H, J＝3.0 Hz)
工程８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・デオキシコール酸の製造
デオキシコール酸（１５．７ｇ、０．７５当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、１０ｖ）中、工程７のラセミ体（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（１０ｇ、０．０５モル）を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに入れた。反応混合物を６５±５℃まで加熱し、１時間撹拌した。得られた均一の混合物を２３±２℃まで１時間かけて冷却し、同じ温度範囲で１時間維持した。沈殿した固体をろ過により集め、ＴＨＦ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）で洗浄し、乾燥させて１２．４ｇの塩化合物（化合物９）を白色固体として得た。生成物は、エナンチオマー比（ＥＲ）２：９８を有する。
工程９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩の製造
機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジヒドロコール酸塩（工程８からの）および２−プロパノール（６２ｍＬ、５ｖｏｌ）を入れた。溶液を７５±５℃まで加熱し、ＩＰＡ（１２ｍＬ、３当量）中、５ないし６Ｎ ＨＣｌ溶液を激しく撹拌しながらゆっくり添加した。得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌し、その後２３±２℃まで冷却した。反応混合物を同じ温度に１時間維持した。沈殿した固体をろ過により集め、２−プロパノール（３６ｍＬ、３ｖｏｌ）で洗浄し、乾燥させて３．０ｇの表題化合物（エナンチオマー比＝０：１００）を白色固体として得た。重水素の取り込みは、ＭＳおよび1H NMRにより９９％以上と決定した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 6.25 (d, 1H, J＝5.0 Hz), 4.16 (d, 1H, , J＝5.0 Hz), 2.67〜2.70 (m, 1H), 1.33〜1.46(m, 4H), 0.84 (t, 3H, J＝5.0 Hz), 0.61 (t, 3H, J＝3.0 Hz), 0.53 (t, 3H, J＝3.0 Hz)。
実施例３．エピマー化率を測定するためのアッセイ
本発明の重水素化化合物を、下記の通りにゆっくりとエピマー化する：
Figure 2009531315
エピマー化率を、下記のアッセイに従って測定した。具体的には、１００μＬの媒体（緩衝液、ラット血漿、イヌ血漿、またはヒト血漿）を、９６ウェル平板に添加した。その後、液体処理ワークステーション（Hamden, CT, USA）を用いて９６ウェル平板（２ｍＬ）に、該血漿に、供試化合物（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソ−３−デューテロ−ヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（１ｕＭまたは１０ｕＭ）を含む１０μＬのアセトニトリル溶液および１２００μＬの酢酸エチルを添加した。その後、該板をしっかりと密封し、２０分間ボルテックスで振とうし、それを３０００ｒｐｍで１０分間遠心した。遠心後、９００μＬの上清を新しいＶ型９６ウェル平板にＴｏｍＴｅｃを用いて移し、その後窒素ガス（流速６０Ｌ／分）下、２５℃にて約３０分間乾燥させた。残渣を１００μＬの酢酸エチルに再構成し、溶液を９６ウェルプレート中はめ込みガラス中に再び移した。２０ｕＬの再構成した溶液を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ中に注入し、エピマーの量を決定した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分光計は、キラルＰａｋ ＡＤ カラム（４．６×１５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相としてイソプロパノールおよびｎ−ヘプタンの混合物（１０：９０、５０：５０、または９０：１０）、および洗浄溶媒としてイソプロパノールを用いた。また、ＭＳ分光計において、シクロヘキシル基中に１１個の重水素原子を含む供試化合物の重水素化類似体（Ｃ３６Ｈ４２Ｄ１１Ｎ７Ｏ６、ＭＷ６９０．４７）を用いた。
供試化合物は、６８１．３６の質量（Ｍ＋Ｈ、ｍ／ｚ）を有し、その非重水素化類似体（重水素化炭素中心にて同じまたは異なるキラル配置を有する）は、６８０．３６の質量（Ｍ＋Ｈ、ｍ／ｚ）を有していた。それらのＬＣ−ＭＳ／ＭＳスペクトルは、３２３．３０（重水素を有する）および３２２．３０（非重水素化）のフラグメントを示した。
両濃度（１ｕＭおよび１０ｕＭ）で、同じ媒体（すなわち、緩衝液、ラット血漿、イヌ血漿、およびヒト血漿）中、式（Ｉ）の供試重水素化化合物は、非重水素化形態緩衝液、ラット血漿、およびイヌ血漿よりもゆっくりとしたエピマー化を示し；ヒト血漿において、さらにゆっくりとしたエピマー化を示した。例えば、ヒト血漿中、１ｕＭまたは１０ｕＭにて、重水素化化合物は１８０分間に約３０％がエピマー化し、非重水素化形態は、おおよそ４０％がエピマー化した。さらに、ヒト血漿において、重水素化化合物は１８０分間に線形速度でエピマー化し、非重水素化形態は、最初の６０分間に指数関数的な速度を示し、その後横ばいになった。
実施例４：ＨＣＶレプリコン細胞におけるＩＣ５０を決定するためのアッセイ
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソ−３−デューテロ−ヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド、および（５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソ−３−デューテロヘキサン−３−イル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノネ−２−エン−８−カルボキサミドを、本アッセイにおいて、Lin, C. et al., J. Biol. Chem., 2004, 279: 17508−17514; Lin, K. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48:4784−4792に記載の通りに用いた。
自己複製の、Ｃｏｎ１株のサブゲノムＨＣＶレプリコンを含有するＨｕｈ−７細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、および非必須アミノ酸（JRH Biosciences, Lenexa, KS）、ならびに０．２５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Invitrogen, Carlsbad, CA）中にて維持した。該ｓブゲノムＨＣＶレプリコンはまた、ネオマイシン・ホスホトランスフェラーゼもコード化し、それは、ＨＣＶレプリコン含有Ｈｕｈ−７細胞を、Ｇ４１８の存在下、ＨＣＶレプリコン不含有Ｈｕｈ−７細胞よりも選択的に増殖させる。該レプリコン含有細胞中のＨＣＶ ＲＮＡレベルが５０％（ＩＣ５０）または９０％（ＩＣ９０）まで低下するか、または細胞生存率が５０％（ＣＣ５０）まで低下する、供試化合物の濃度を、４−パラメータ曲線フィッティング（SoftMax Pro）を用いてＨＣＶ Ｃｏｎ１サブゲノムレプリコン細胞（１９）において決定した。該レプリコン細胞を、２％ＦＢＳおよび０．５％ＤＭＳＯ（Ｇ４１８不含有）を含むＤＭＥＭ中に希釈した供試化合物と共に、３７℃にて、インキュベートした。全細胞ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ−９６キット（QIAGEN, Valencia, CA）を用いて抽出し、ＨＣＶ ＲＮＡのコピーを、定量的、リアルタイム、多重逆転写−ＰＣＲ（ＱＲＴ−ＰＣＲまたはＴａｑｍａｎ）アッセイにて決定した。ＨＣＶレプリコン細胞中における化合物の細胞毒性を、テトラゾリウム−ベースの細胞生存率アッセイを用いて同じ実験設定で測定した。
結果は、両方の供試化合物が、５０ｎＭ以下のＫｉ、および１０．０ｕＭ以下のＩＣ５０（５日間かけて）を有することを示す。
他の態様
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されているが、上記の記載が説明を目的としており、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることが、理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、添付の特許請求の範囲内である。

Claims (72)

  1. 式：
    Figure 2009531315
    ［式中、
    Ｄは、
    重水素原子であり；
    Ｒ１は、
    Figure 2009531315
    ｛式中、
    Figure 2009531315
    は、所望により置換されていてよい単環式アザヘテロシクリルもしくは所望により置換されていてよい多環式アザヘテロシクリル、または所望により置換されていてよい多環式アザヘテロシクレニル（ここで、不飽和部分は、Ｒ２１部分を有する環の遠位側の環中にあり、これに−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−ＣＤＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５部分が結合する。）であり；
    Ｒ２１は、Ｑ３−Ｗ３−Ｑ２−Ｗ２−Ｑ１であり；ここで、
    Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立して、結合、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ４）−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｑ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ４）−、−Ｎ（Ｑ４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｑ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ４−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｑ４）−、−Ｎ（Ｑ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｑ４）ＳＯ２Ｎ（Ｑ４）−、および水素（Ｗ２およびＷ３の何れかが末端基であるとき）であり；
    Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアラルキルであるか；または、水素（Ｑ３、Ｑ２またはＱ１の何れかが末端基であるとき）である。ただし、Ｗ３およびＷ２が両方とも存在するとき、Ｑ２は結合ではない。｝であり；
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
    それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、
    Ｈ、アルキル、シクロアルキル、所望により１−４個のアルキル基で置換されていてよいアリール、アルキルアリール、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されていてよいアミノである。］
    で示される重水素富化α−ケトアミド化合物。
  2. Ｒ２１が、
    Figure 2009531315
    〔式中、
    Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立して、結合であるか；または
    所望により置換されていてよい（１，１−もしくは１，２−）シクロアルキレンであるか；または
    所望により置換されていてよい（１，１−もしくは１，２−）ヘテロシクリレンであるか；または
    所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、および所望により置換されていてよい芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたメチレンもしくはエチレン（ここで、該メチレンもしくはエチレンは、所望により１個の脂肪族置換基でさらに置換されていてよい。）であり；
    Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよい脂肪族基であり；
    Ｒ１０は、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、または所望により置換されていてよい芳香族基であり；
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり；
    ｎは、０または１である。〕
    である、請求項１記載の化合物。
  3. ｎが１である、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ６が、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、および所望により置換されていてよい芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたメチレンである、請求項２記載の化合物。
  5. Ｒ６が、イソブチルで置換されたメチレンである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ７が水素である、請求項２記載の化合物。
  7. Ｒ８が、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、および所望により置換されていてよい芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたメチレンである、請求項２記載の化合物。
  8. Ｒ８が、所望により置換されていてよい環式基で置換されたメチレンである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ８が、シクロヘキシルで置換されたメチレンである、請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ９が水素である、請求項２記載の化合物。
  11. Ｌが−ＣＯ−である、請求項２記載の化合物。
  12. Ｒ１０が所望により置換されていてよい芳香族基である、請求項２記載の化合物。
  13. Ｒ１０が、
    Figure 2009531315
    からなる群から選択される、請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ１０が所望により置換されていてよいピラジニルである、請求項１２記載の化合物。
  15. Ｒ１０が２−ピラジニルである、請求項１４記載の化合物。
  16. 式：
    Figure 2009531315
    が、置換された単環式アザヘテロシクリルである、請求項２記載の化合物。
  17. 式：
    Figure 2009531315
    が、Ｃ３位にてヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、所望により１−４個のハロ基でさらに置換されていてよい。）で置換されたピロリジニルである、請求項１６記載の化合物。
  18. 式：
    Figure 2009531315
    が、
    Figure 2009531315
    または
    Figure 2009531315
    である、請求項１６記載の化合物。
  19. 式：
    Figure 2009531315
    が、所望により置換されていてよい多環式アザヘテロシクリルである、請求項２記載の化合物。
  20. 式：
    Figure 2009531315
    が、
    Figure 2009531315
    または
    Figure 2009531315
    である、請求項１９記載の化合物。
  21. 式：
    Figure 2009531315
    が、
    Figure 2009531315
    または
    Figure 2009531315
    である、請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ２が水素であり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはシクロプロピルである、請求項２記載の化合物。
  23. Ｒ３がプロピルである、請求項２記載の化合物。
  24. ｎが０である、請求項２記載の化合物。
  25. Ｌが−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１１が水素である、請求項２記載の化合物。
  26. Ｒ１０が所望により置換されていてよい脂肪族基である、請求項２記載の化合物。
  27. Ｒ１０がｔ−ブチルである、請求項２６記載の化合物。
  28. 該化合物が、
    Figure 2009531315
    である、請求項２記載の化合物。
  29. 式：
    Figure 2009531315
    が、
    Figure 2009531315
    〔式中、
    Ａは、
    −（ＣＨＸ１）ａ−であり；
    Ｂは、
    −（ＣＨＸ２）ｂ−であり；
    ａは０ないし３であり；
    ｂは０ないし３であり（ただし、ａ＋ｂは２または３である。）；
    Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、および所望により置換されていてよいアリールから選択され；
    Ｙ１およびＹ２は、
    それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、アミノ、または−ＯＱ４であり；ここで、Ｑ４は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよい脂肪族であり；
    Ｒ２２は、
    所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
    である、請求項１９記載の化合物。
  30. Ｒ２１が所望により置換されていてよいアルキルカルボニルである、請求項２９記載の化合物。
  31. Ｒ２１が、アミノアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、シクロ脂肪族アルキルカルボニル、またはヘテロシクロ脂肪族アルキルカルボニル（各々が、所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。）である、請求項３０記載の化合物。
  32. Ｒ２１が、ヘテロシクロアルキル−オキシカルボニルアミノ−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、ビシクロアリール−スルホニルアミノ−アルキルカルボニル、アリール−アルコキシ−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、脂肪族−オキシカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、シクロ脂肪族−アルキル−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、シクロ脂肪族−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、アルキル−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、またはビシクロアリール−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル（各々が、所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。）である、請求項３１記載の化合物。
  33. Ｒ２１が
    Figure 2009531315
    〔式中、
    Ｒ６およびＲ８が、それぞれ独立して、結合であるか；または
    所望により置換されていてよい（１，１−もしくは１，２−）シクロアルキレンであるか；または
    所望により置換されていてよい（１，１−もしくは１，２−）ヘテロシクリレンであるか；または
    所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、および所望により置換されていてよい芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたメチレンもしくはエチレン（ここで、該メチレンもしくはエチレンは、所望により１個の脂肪族置換基でさらに置換されていてよい。）であり；
    Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよい脂肪族基であり；
    Ｒ１０が、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい環式基、または所望により置換されていてよい芳香族基であり；
    Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり；
    ｎが、０または１である。〕
    である、請求項２９記載の化合物。
  34. Ｒ２２が、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項２９記載の化合物。
  35. Ｒ２２が、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいナフチル、所望により置換されていてよいアントラセニル、所望により置換されていてよいナフタレン、または所望により置換されていてよいアントラセンである、請求項３４記載の化合物。
  36. 各Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２が水素であり、各ａおよびｂが１である、請求項２９記載の化合物。
  37. Ｒ２２が、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３６記載の化合物。
  38. Ｒ２２が、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいナフチル、所望により置換されていてよいアントラセニル、所望により置換されていてよいナフタレン、または所望により置換されていてよいアントラセンである、請求項３７記載の化合物。
  39. Ｒ２１が、ヘテロシクロアルキル−オキシカルボニルアミノ−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、ビシクロアリール−スルホニルアミノ−アルキルカルボニル、アリール−アルコキシ−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、脂肪族−オキシカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、シクロ脂肪族−アルキル−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、シクロ脂肪族−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、アルキル−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル、またはビシクロアリール−アミノカルボニルアミノ−アルキル−カルボニル（各々が、所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。）である、請求項３８記載の化合物。
  40. 式：
    Figure 2009531315
    が、
    Figure 2009531315
    である、請求項２９記載の化合物。
  41. 該化合物が、構造式：
    Figure 2009531315
    である、請求項４０記載の化合物。
  42. 該重水素富化が、当該化合物において少なくとも５０％である、請求項１記載の化合物。
  43. 該重水素富化が、少なくとも８０％である、請求項４２記載の化合物。
  44. 該重水素富化が、少なくとも９０％である、請求項４３記載の化合物。
  45. 該重水素富化が、少なくとも９９％である、請求項４４記載の化合物。
  46. 薬学的に許容される担体および請求項１、２８、４１、４４または４５のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
  47. インビボで医薬品の活性異性体の濃度を増大させる方法であって、該医薬品の重水素化異性体を、薬学的効果を与えるのに十分な量でそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  48. 該医薬品の重水素化異性体が、請求項１、２８、４１、４４または４５のいずれか一項記載の化合物である、請求項４７記載の方法。
  49. 化合物のバイオアベイラビリティを増大させる方法であって、化合物中の立体中心炭素原子に結合する水素原子を重水素原子に変換する工程を含む、方法。
  50. 得られた重水素化化合物が、請求項１、２８、４１、４４または４５のいずれか一項記載の化合物である、請求項４９記載の方法。
  51. ＨＣＶプロテアーゼを阻害する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼを、請求項１、２８、４１、４４または４５のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  52. ＨＣＶ感染を有するか、またはＨＣＶプロテアーゼにより仲介される状態を有する患者の処置方法であって、該患者に、薬学的に有効量の請求項１、２８、４１、４４または４５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
  53. 式１：
    Figure 2009531315
    〔式中、
    カルボキシ基に対してαおよびβ位の炭素原子は、立体中心であり；
    Ｒ１は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；
    Ｒ’１は、重水素富化が少なくとも５０％である重水素であり；
    Ｒ’２は、−ＮＨＲ２または−ＯＥであり；
    Ｒ２は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；そして、
    Ｅは、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである。〕
    で示される光学的に富化された化合物の製造方法であって、
    ａ）式１の化合物の塩を形成する工程、および
    ｂ）該塩を結晶化して、５５％以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程
    を含む、方法。
  54. Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ’２が、−ＮＨＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルである。）である、請求項５３記載の方法。
  55. Ｒ１がプロピルであり、Ｒ２がシクロプロピルである、請求項５４記載の方法。
  56. 式ｉｉ：
    Figure 2009531315
    で示される化合物をアミノ化剤でアミノ化して、式ｉｉｉ：
    Figure 2009531315
    で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項５３記載の方法。
  57. 該アミノ化剤がアジド塩であり、中間体アジド化合物が水素化により還元される、請求項５６記載の方法。
  58. 式ｉ：
    Figure 2009531315
    ［式中、Ｒ’２は、−ＮＨＲ２または−ＯＥ（ここで、Ｅは、Ｃ１−５アルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルである。）である。］
    で示される不飽和化合物を酸化剤で酸化して、式ｉｉ：
    Figure 2009531315
    で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項５６記載の方法。
  59. 該酸化剤が、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含む、請求項５８記載の方法。
  60. 該酸化剤が、さらにキラル反応剤を含む、請求項５９記載の方法。
  61. 該酸化剤が、サマリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド、トリフェニルアルシンオキシド、Ｓ−（−）１，１’−ビ−２−ナフトール、および４Åモレキュラー・シーブの混合物である、請求項５８記載の方法。
  62. 該酸化剤が、トリフルオロ酢酸無水物の存在下で過酸化尿素を含む、請求項５８記載の方法。
  63. Ｒ’２が−ＯＥである、請求項６２記載の方法。
  64. Ｒ’２が−ＮＨＲ２である、請求項６２記載の方法。
  65. 式ｉｉの化合物を加水分解して酸を得て、その後、該酸を式ｉｉのアミド化合物（ここで、Ｒ’２は−ＮＨＲ２である。）に変換する工程をさらに含む、請求項５８記載の方法。
  66. 式ｉｖ：
    Figure 2009531315
    で示される化合物を酸化して式ｉｉの化合物を得る工程をさらに含む、請求項５８記載の方法。
  67. 該酸化が、二酸化マンガンを用いて行われる、請求項６６記載の方法。
  68. 式ｖ：
    Figure 2009531315
    で示される化合物を還元して式ｉｖの化合物を得る工程をさらに含む、請求項６６記載の方法。
  69. 該化合物を、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）で還元し、その後重水でクエンチする、請求項６８記載の方法。
  70. 式１：
    Figure 2009531315
    〔式中、
    Ｒ１は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり；
    Ｒ’１は、重水素であり、
    Ｒ２は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族である。〕で示される化合物（式１の化合物が、５５％以上のエナンチオマー過剰率である。）の製造方法であって、
    ａ）式ｉ：
    Figure 2009531315
    で示される不飽和化合物を酸化して、式ｉｉ：
    Figure 2009531315
    で示される化合物を得る工程；
    ｂ）式ｉｉの化合物をアミノ化剤と反応させて、式ｉｉｉ：
    Figure 2009531315
    で示される化合物を得る工程；
    ｃ）式ｉｉｉの化合物と光学活性有機酸の塩を形成させる工程；
    ｄ）該塩を結晶化させて、５５％以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程
    を含む、方法。
  71. 式１の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−デューテロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドである、請求項７０記載の方法。
  72. 該有機酸が、Ｌ−酒石酸またはデオキシコール酸である、請求項７１記載の方法。
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