CN102844030A - 用于治疗丙型肝炎病毒感染的疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及提高VX-222在感染有HCV的患者中的药物代谢动力学的方法，所述方法包括向所述患者共同给药VX-222和VX-950。治疗感染有HCV的患者的方法包括向所述患者给药VX-222和VX-950，其中VX-222的量为约20mg至约400mg且其中VX-950的量为约100mg至约1,500mg。治疗感染有HCV的患者的方法包括给药治疗有效量的VX-222，其中VX-222以约20mg至约2,000mg的量每天给药一次。
Description
相关申请
本申请要求以下美国临时申请的优先权：2010年1月29日提交的美国临时申请61/299,643、2010年2月26日提交的美国临时申请61/308,506、2010年3月1日提交的美国临时申请61/309,117和2010年4月15日提交的美国临时申请61/324,395。将这些申请教导的全部内容引入到本申请中作为参考。
技术领域
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一种迫切的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲型非乙型肝炎病例的致病因素，其中据估计，全球人血清阳性率为3%(参见例如A.Alberti等人,“Natural History of Hepatitis C”,J.Hepatology,31(Suppl.1),17-24(1999))。单就美国而言，近四百万个体可能被感染(参见例如M.J.Alter等人,“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”,Gastroenterol.Clin.North Am.,23,437-455(1994)；M.J.Alter,“Hepatitis C Virusinfection in the United States”,J.Hepatology,31(Suppl.1),88-91(1999))。
在被HCV感染的人中，20-25%能够在急性感染后清除病毒，但75-80%将发展成慢性丙型肝炎感染。(参见例如前言,Frontiers in Viral Hepatitis,编辑:RF Schinazi,J-P Sommadossi和CM Rice,第xi页,Elsevier(2003))。这通常导致复发性和进行性恶化性肝炎，而复发性和进行性恶化性肝炎经常导致更严重的病症例如肝硬化和肝细胞癌(参见例如M.C.Kew，“Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma”,FEMS Microbiology Reviews,14,211-220(1994)；I.Saito等人,“Hepatitis C Virus infection is Associated with the Development ofHepatocellular Carcinoma”,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,6547-6549(1990))。然而，针对慢性HCV的衰弱性进展尚无普遍有效的治疗。
HCV基因组编码由3010-3033个氨基酸构成的多聚蛋白(参见例如Q.L.Choo等人,“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus”,Proc. Natl.Acad.Sci.USA,88,2451-2455(1991)；N.Kato等人,“Molecular Cloningof the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A,Non-B Hepatitis”,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,9524-9528(1990)；A.Takamizawa等人,“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus GenomeIsolated From Human Carriers”,J.Virol.,65,1105-1113(1991)。据推测，HCV非结构(NS)蛋白为病毒复制提供关键的催化机构。NS蛋白源于多蛋白的蛋白水解性裂解(参见例如R.Bartenschlager等人,“Nonstructural Protein 3 of theHepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at theNS3/4and NS4/5Junctions”,J.Virol.，67,3835-3844(1993)；A.Grakoui等人,“Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded SerineProteinase:Determination of Proteinase-Dependent polyprotein Cleavage Sites”,J. Virol.,67,2832-2843(1993)；A.Grakoui等人,“Expression and Identification ofHepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products”,J.Virol.,67,1385-1395(1993)；L.Tomei等人,“NS3is a serine protease required forprocessing of Hepatitis C Virus polyprotein”,J.Virol.,67,4017-4026(1993))。
HCV NS蛋白3(NS3)具有丝氨酸蛋白酶活性，而丝氨酸蛋白酶活性有助于对大多数病毒酶进行加工并因此被认为对于病毒复制和感染力是重要的。已知黄热病毒NS3蛋白酶的突变降低了病毒的感染力(参见例如Chambers,T.J.等人,“Evidence that the N-terminal Domain ofNonstructural Protein NS3From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-SpecificCleavages in the Viral Polyprotein”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，8898-8902(1990))。已证实NS3中的前181个氨基酸(病毒多蛋白中的残基1027-1207)含有NS3的丝氨酸蛋白酶结构域，其对HCV多蛋白中的全部四个下游位点进行加工(参见例如C.Lin等人,“Hepatitis C Virus NS3 SerineProteinase:Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”,J.Virol.，68,8147-8157(1994))。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子即NS4A有助于对所有病毒酶进行加工并因此被认为对于病毒复制是重要的。该加工似乎与由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶(其也参与病毒酶加工)进行的加工是类似的。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制剂在人类中是强效的抗病毒剂，这表明对病毒生命周期中该阶段的阻断得到治疗活性剂。因此，其是药物开发中的重要靶标。
目前尚无任何令人满意的抗HCV药物或治疗。直到最近，针对HCV疾病的唯一已知疗法为干扰素治疗。针对HCV感染的首个获批疗法为用标准(非PEG化)干扰素α进行的治疗。然而，干扰素具有显著的副作用(参见例如M.A.Wlaker等人,“Hepatitis C Virus:An Overview of Current Approachesand Progress”,DDT,4,518-29(1999)；D.Moradpour等人,“Current andEvolving Therapies for Hepatitis C”，Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen等人,“Suicide Associated with Α-interferonTherapy for Chronic Viral Hepatitis”,J.Hepatol.,21,241-243(1994)；P.F.Renault等人,“Side Effects of Alpha Interferon”,Seminars in Liver Disease,9,273-277,(1989))且干扰素α单一疗法仅在一部分(~25%)病例中引起长期缓解(参见例如O.Weiland,“Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C VirusInfection”,FEMS Microbiol.Rev.,14,279-288(1994))。向治疗方案中加入利巴韦林，这使应答率稍有提高。最近引入PEG化形式的干扰素(P和
)(其也已与利巴韦林联用)，这仅使缓解率得以适度改善且仅使副作用得以部分减少。目前的标准护理是持续24-48周的治疗方案，其取决于预后因素例如HCV基因型和对疗法的初始应答表现。另外，有效的抗HCV疫苗的前景是不确定的。
因此，需要抗HCV疗法和抗HCV化合物的适当给药方案。
HCV及其它疾病和障碍与肝损伤相关。还需要用于治疗肝损伤的疗法和适当的给药方案。
发明内容
本发明大体提供对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗。本发明还大体提供对丙型肝炎病毒感染的临床后遗症的预防。
本发明一个方面涉及在感染有HCV的患者中改善VX-222的药物代谢动力学的方法。所述方法包括向所述患者共同给药VX-222和VX-950。
本发明另一个方面涉及增加VX-222在感染有HCV的患者的血浆中的暴露的方法。所述方法包括向所述患者给药VX-222和VX-950。
本发明另一个方面涉及治疗感染有HCV的患者的方法。所述方法包括向所述患者给药VX-222和VX-950，其中VX-222的量为约20mg至约400mg且其中VX-950的量为约100mg至约1500mg。
本发明另一个方面涉及治疗感染有HCV的患者的方法，所述方法包括给药治疗有效量的VX-222，其中VX-222以约20mg至约2,000mg的量每天给药一次。
本发明另一个方面涉及药用组合物，其包含：a)VX-222，其量为约20mg至约400mg；和b)VX-950，其量为约100mg至约1500mg。
本发明还提供VX-222和VX-950在制备用于增加VX-222在感染有HCV的患者中的生物利用度的药物中的用途。
本发明还提供VX-222和VX-950在制备用于增加VX-222在感染有HCV的患者的血浆中的生物利用度或暴露的药物中的用途。
本发明还提供VX-222和VX-950在制备用于治疗感染有HCV的患者的药物中的用途，其中VX-222的量为约20mg至约400mg且其中VX-950的量为约100mg至约1500mg。
本发明还提供VX-222在制备用于治疗感染有HCV的患者的药物中的用途，其中VX-222以约20mg至约2,000mg或约50mg至约2,000mg的量每天给药一次。
附图说明
图1和2为显示本发明一些实施方案的研究设计的图表。
图3-8为显示本发明一个实施方案的研究结果的图表。
图9显示了在给药化合物1的前药后所述前药及由其转化的活性代谢物的血浆水平。
具体实施方式
本发明涉及用于给药VX-222的具体剂量和给药方案。出于本发明目的，VX-222包括化合物1及其药用盐、溶剂化物和前药及化合物1的前药的药用溶剂化物，其中化合物1由以下结构式表示：
VX-222为NS5B聚合酶抑制剂且参见WO2008/058393。
本发明还涉及用于给药VX-950的具体剂量和给药方案。VX-950为竞争性可逆性肽模拟性NS3/4A蛋白酶抑制剂，其稳态结合常数(ki*)为7nM。参见例如WO02/018369。出于本发明目的，VX-950包括化合物2及化合物2的药用盐和前药，其中化合物2由以下结构式表示：
VX-950参见PCT公开文本WO02/018369、WO2006/050250和WO2008144072。关于VX-950的其它描述可参见PCT公开文本WO07/098270和WO08/106151。
本申请使用的短语“药用盐”是指就治疗HCV感染而言安全且有效的盐。药用酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐和乳酸盐。也可使用与各种氨基酸的药用盐且这些氨基酸盐的使用也在本发明范围内。适当的碱加成盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药用盐的综述参见Berge等人,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)，将其内容引入到本申请中作为参考。
化合物1的药用盐的具体实例参见WO2008/058393，例如源于氨基酸(例如L-精氨酸和L-赖氨酸)的盐和源于适当的碱的盐，所述适当的碱包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如钙和镁)、铵、NR4 +(其中R为C1-4烷基)、胆碱和氨丁三醇。在一个实施方案中，所述药用盐为钠盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为锂盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为钾盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为氨丁三醇盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为L-精氨酸盐。
本申请使用的短语化合物1的“药用前药”是指以下化合物，其可在生理学条件下或通过溶剂分解而转化成化合物1或化合物1的药用盐，然后表现出其治疗HCV感染的药理学作用。本申请使用的短语化合物2的“药用前药”是指以下化合物，其可在生理学条件下或通过溶剂分解而转化成化合物2或化合物2的药用盐，然后表现出其治疗HCV感染的药理学作用。通常，配制前药的目的在于改善化学稳定性、改善患者接受性和依从性、改善生物利用度、延长作用持续时间、改善器官选择性、改善制剂性质(例如增加水溶性)或减少副作用(例如毒性)。
药用前药可使用本领域已知的方法来容易地制备，例如参见Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Chemistry,Vol.1,172-178和949-982,JohnWiley & Sons(1995)。还参见Bertolini等人,J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan等人,J.Pharm.Sci.,86(7),765-767(1997)；Bagshawe,Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor，Advances in Drug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard,Design ofProdrugs,Elsevier Press(1985)；和Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design andDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人编辑),Harwood AcademicPublishers(1991)。
化合物1的前药的具体实例包括2010年6月28日提交的U.S.S.N.61/359,164中描述的那些前药：
本领域技术人员还应该理解的是，本申请描述的化合物可按不同的溶剂化物(例如水合物)形式存在且仍保留生物学有效性。当溶剂分子在结晶过程中结合到化合物分子的晶格结构中时，也可形成上述溶剂化物。本申请使用的短语化合物1的“药用溶剂化物”是指化合物1的药用溶剂化物形式，其含有溶剂分子并保留化合物1的生物学有效性。本申请使用的短语化合物1的前药的“药用溶剂化物”是指化合物1的前药的药用溶剂化物形式，其含有溶剂分子并保留化合物1的生物学有效性。
本发明涵盖以下化合物，其与化合物1和化合物2的差异仅在于存在一个或多个富含同位素的原子。例如，具有本发明结构但氢被氘或氚代替或碳被富含13C或14C的碳代替的化合物在本发明范围内。富含同位素的化合物2的一些实例可参见WO2007/109080和Maltais等人,J.of MedicinalChemistry,“In Vitro and In Vivo Isotope Effects with Hepatitis C ProteaseInhibitors:Enhanced Plasma Exposure of Deuterated Telaprevir versus Telaprevirin Rats”,2009;52(24):7993-8001。
化合物1和化合物2可各自独立含有一个或多个不对称碳原子并因此可按外消旋体和外消旋体混合物、单一的对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体形式存在。这些化合物的所有上述异构形式明确包括在本发明中。每个立体碳可呈R或S构型。化合物2在N-丙基侧链处的D-和L-异构体明确包括在本发明范围内。
本领域技术人员应该理解的是，本申请描述的化合物可按不同的多晶型形式存在。本领域已知的是，多晶型是化合物结晶成多于一种的不同结晶物质或“多晶型”物质的能力。多晶型是化合物的固体结晶相，其中呈固态的该化合物分子具有至少两种不同的排列或多晶型形式。任何给定的化合物的多晶型形式由相同的化学式或组成来定义且化学结构上的不同在于两种不同化合物的结晶结构。
在一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐、溶剂化物或前药或化合物1的前药的溶剂化物；和VX-950为化合物2或其药用盐或前药。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐、溶剂化物或前药或化合物1的前药的溶剂化物；和VX-950为化合物2或其药用盐。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐、溶剂化物或前药或化合物1的前药的溶剂化物；和VX-950为化合物2。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐或溶剂化物或前药；和VX-950为化合物2或其药用盐或前药。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐或溶剂化物或前药；和VX-950为化合物2或其药用盐。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐或溶剂化物或前药；和VX-950为化合物2。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐或溶剂化物；和VX-950为化合物2或其药用盐或前药。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐或溶剂化物；和VX-950为化合物2或其药用盐。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐或溶剂化物；和VX-950为化合物2。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐；和VX-950为化合物2或其药用盐或前药。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐；和VX-950为化合物2或其药用盐。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1或其药用盐；和VX-950为化合物2。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1；和VX-950为化合物2或其药用盐或前药。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1；和VX-950为化合物2或其药用盐。
在另一个方面，对于本发明下述任何一个实施方案，VX-222为化合物1；和VX-950为化合物2。
在一个实施方案中，本发明涉及在感染有HCV的患者中改善VX-222的药物代谢动力学的方法。所述方法包括向所述患者共同给药VX-222和VX-950。VX-222的药物代谢动力学改善包括VX-222在患者的血浆、血液或肝脏中的暴露增加。在另一个实施方案中，本发明涉及使VX-222在感染有HCV的患者的血浆中的暴露增加的方法。例如，VX-222在血浆中的暴露可通过VX-222的最低水平(trough level)(C最低)、平均血浆浓度(C平均)、最大血浆浓度(C最大)或AUC(曲线下面积)值来测量。本申请使用的术语“最低水平”(C最低)是指即将进行下一次给药前药物在血浆中的浓度或两次给药之间的最小药物浓度。本申请使用的术语“AUC”是指血浆(血清或血液)浓度-时间曲线下的面积。在具体实施方案中，VX-222的暴露用AUC0-12(0-12小时)值表示。在另一个具体实施方案中，VX-222的暴露用AUC0-24(0-24小时)值表示。
VX-222的暴露由于共同给药VX-950而引起的增加可如下确定：对VX-222在不与VX-950一起给药的情况下的暴露与VX-222在共同给药VX-950的情况下的暴露进行比较。在一个具体实施方案中，VX-222的暴露比VX-222在不与VX-950一起给药的情况下的暴露增加了约2至6倍。在一个具体实施方案中，VX-222的暴露比VX-222在不与VX-950一起给药的情况下的暴露增加了约2至5倍。在一个具体实施方案中，VX-222的暴露比VX-222在不与VX-950一起给药的情况下的暴露增加了约2或3倍。在一些具体实施方案中，增加是就VX-222的血浆暴露而言的。
在本发明中，VX-950的每次给药量可为约100mg至约1,500mg、约300mg至约1,500mg、约500mg至约1,500mg、约300mg至约1,250mg、约450mg、约750mg或约1,250mg。在一些具体实施方案中，VX-950的每次给药量为约750mg。在一些具体实施方案中，VX-950的每次给药量为约1,125mg。VX-950的量的适当实例参见WO2008/144072和WO06/050250，将其教导的全部内容引入到本申请中作为参考。
在本发明中，VX-222的每次给药量可为约20mg至约2,000mg、约50mg至约2,000mg、约100mg至约1,500mg、约100mg至约1,250mg、约100mg至约1,000mg、约100mg、约250mg、约400mg或约750mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约100mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约250mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约400mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约750mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约1,000mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约1,500mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约500mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约1,125mg。在一些具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约1,250mg。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗感染有HCV的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药VX-222和VX-950。在具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约20mg至约2,000mg例如约50mg至约1,500mg且VX-950的每次给药量为约100mg至约1,500mg例如约300mg至约1,500mg。在另一个具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约20mg至约400mg例如约50mg至约400mg且VX-950的每次给药量为约100mg至约1500mg。在另一个具体实施方案中，VX-222的每次给药量等于或大于20mg且小于400mg。在另一个具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约20mg至约300mg。在另一个具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约50mg至约300mg。在另一个具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约100mg。在另一个具体实施方案中，VX-222的每次给药量为约400mg。在另一个具体实施方案中，VX-950的每次给药量为约300mg至约1,500mg。在另一个具体实施方案中，VX-950的每次给药量为约500mg至约1,500mg。在另一个具体实施方案中，VX-950的每次给药量为约750mg。在另一个具体实施方案中，VX-950的每次给药量为约1，125mg。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗感染有HCV的患者的方法，所述方法包括给药VX-222，其中VX-222的给药量为约20mg至约2,000mg。具体地，VX-222的每次给药量可为约100mg至约1,500mg、约100mg至约1,250mg、约100mg至约1,000mg、约100mg、约250mg、约400mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1125mg或约1250mg。在一些实施方案中，VX-222每天给药一次。在具体实施方案中，所述方法包括每天给药一次量为约50mg至约2,000mg的VX-222。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约100mg。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约250mg。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约400mg。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约500mg。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约750mg。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约1,000mg。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约1,250mg。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约1,125mg。在一些具体实施方案中，VX-222的给药量为每天一次约1,500mg。
在具体实施方案中，治疗感染有HCV的患者的方法如下进行：每天给药一次约20mg至约2,000mg(或约50mg至约2,000mg或上述任意具体给药方案)的VX-222并还给药一种或多种非VX-222的其它HCV药物。以下详细描述了其它HCV药物的适当实例，其包括VX-950、干扰素和利巴韦林。在其它具体实施方案中，共同给药VX-950。VX-950的量的典型实例如上所述。在另一个具体实施方案中，共同给药与或不与利巴韦林在一起的干扰素(例如PEG化的干扰素例如PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b)。在另一个具体实施方案中，共同给药VX-950；干扰素(例如PEG化的干扰素例如PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b)；和利巴韦林。
在另一个实施方案中，本发明提供药用组合物，其包含量为约20mg至约2,000mg的VX-222；和量为约100mg至约1,500mg的VX-950。任选地，也可包含药用载体。在具体实施方案中，本发明提供药用组合物，其包含量为约20mg至约1,500mg或约50mg至约1,500mg的VX-222。在另一个具体实施方案中，VX-950在这些药物组合物中的量为约300mg至约1500mg、约300mg至约1250mg、约300mg至约1,000mg、约300mg至约750mg或约375mg。在另一个具体实施方案中，VX-222在这些药物组合物中的量等于或大于50mg并小于400mg、约50mg至约300mg、约50mg、约100mg或约200mg。这些药物组合物中的每种可例如每天给药一次、两次或三次。这些组合物中的每种可呈一个或多个剂量形式(例如安瓿剂、胶囊剂、乳膏剂、乳剂、流体剂、颗粒剂、滴剂、注射剂、混悬剂、片剂和粉末剂)。这些药物组合物中的每种可通过一种或多种途径来给药(例如口服、输注、注射、局部或胃肠外)，所述途径是本领域技术人员认为适当的并取决于剂型。
通常，在本发明上述方法中，VX-222和VX-950可各自独立每天给药一次(QD)、每天给药两次(例如BID;q12h)、每天给药三次(例如TID;q8h)或每天给药四次。VX-222和VX-950可各自独立与或不与食物一起给药。
在一些实施方案中，本发明方法包括向患者给药VX-950，(a)其量为每次约450mg且每天3次(每8小时一次)；(b)其量为每次约750mg且每天3次(每8小时一次)；(c)其量为每次约1,125mg且每天2次(每12小时一次)；或(d)其量为每次约1250mg且每天2次(每12小时一次)。
在一些实施方案中，本发明方法包括向患者给药口服剂量的组合物，所述组合物包含VX-950，其中所述剂量在给药后向患者提供平均血浆浓度(C平均)为至少约750ng/mL的VX-950。在一些实施方案中，VX-950的C平均为约1000ng/mL或约1250ng/mL。在一些实施方案中，所述剂量基本含有约750mg的VX-950。在一些实施方案中，在给药VX-950后的3小时(例如2小时或1小时)内得到或达到C平均。在一些实施方案中，VX-950的C平均被维持超过约24小时(例如5周或12周)。
在一些实施方案中，本发明方法包括向患者给药VX-950，其中VX-950的最低血浆水平在最小值即约750、800、900或1000ng/mL维持超过24小时。抛开理论的束缚，据信本发明不需要大于约1500ng/mL的最低水平。因此，约750、800、900、1000ng/mL至约1500ng/mL(特别是1000至约1500ng/mL)的最低水平在本发明范围内。
理想地，当本发明方法涉及治疗感染有HCV的患者时，所述方法涉及相对快速地实现VX-950的治疗有效的血浆浓度，然后维持最低水平，从而实现有效的治疗应答。有效的治疗应答优选为以下一种或两种情况：a)实现持续的病毒应答；和b)实现血浆中HCV RNA的不可检测至少12周(12周或更长)。本申请使用的HCV RNA为“不可检测的”是指HCV RNA的存在量小于10IU/mL，其通过目前可购得的测定法来确定且优选通过Roche COBASTaqManTMHCV/HPS测定法来确定。
血浆浓度相对快速地下降可通过向患者给药负荷剂量来实现。在一个实施方案中，负荷剂量为约1250mg的VX-950。
在一些实施方案中，本发明方法包括共同给药VX-950且VX-950呈含有约750mg VX-950的剂量形式(例如两片约375mg的VX-950)且所述剂量形式每天给药三次，例如每8小时一次(即q8h)。在一些实施方案中，本发明方法包括给药VX-950且VX-950呈含有约1125mg VX-950的剂量形式(例如三片约375mg的VX-950)且所述剂量形式每天给药两次，例如每12小时一次(即q12h)。
在本发明中，VX-222和任意其它HCV药物(例如VX-950；与或不与利巴韦林在一起的干扰素(例如PEG化的干扰素例如PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b)；或VX-950、干扰素(例如PEG化的干扰素例如PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b)和利巴韦林)可在整个治疗期内被独立给药。在这些实施方案中，VX-222的治疗期和其它HCV药物的治疗期是相同的。
可选择地，在一些实施方案中，VX-222和任意其它HCV药物(例如VX-950；与或不与利巴韦林在一起的干扰素(例如PEG化的干扰素例如PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b)；或VX-950、干扰素(例如PEG化的干扰素例如PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b)和利巴韦林)可在两期(即初期和继期)内独立给药。VX-222和任意其它HCV药物各自可在初期内或继期内给药或在这两期内都给药。在一些实施方案中，VX-222仅在初期内给药且干扰素在初期和继期内都给药。可选择地，在一些其它实施方案中，VX-222仅在继期内给药且干扰素在初期和继期内都给药。在一些实施方案中，VX-222和VX-950共同给药且VX-222和VX-950仅在初期内或仅在继期内给药。在一些实施方案中，VX-222、VX-950、干扰素(例如PEG化的干扰素例如PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b)和利巴韦林共同给药且VX-222和VX-950仅在初期内给药且干扰素和利巴韦林在初期和继期内都给药。
适当地，初期和继期的持续时间的具体实例可参见WO2008/144072。例如，初期可为至少约4周或约4周至约24周(例如约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约16周、约20周、约24周等)且继期可为至少约12周，例如继期可为约12周至约36周。在一些实施方案中，继期为约12周。在其它实施方案中，继期为约24周。在其它实施方案中，继期为约36周。在一些实施方案中，初期和继期的总和为约24周至约48周(例如约24、36或48周)。在一些实施方案中，初期和继期的持续时间可为相同的。
在一些实施方案中，本发明方法包括VX-222和干扰素独立共同给药约4周至约12周(例如约4、6、8或12周)、约20周至约28周(例如约20、24或28周)或约8周至约24周(例如约8、12、16或24周)。在上述每个实施方案的一个方面，独立给药VX-222和干扰素(初期)，然后给药干扰素(不与VX-222在一起)(继期)约4周至约36周(例如约8周至约36周、约8周至约24周或约4周至约24周)。具体的示例性方案包括：独立给药VX-222和干扰素约8周，然后给药干扰素(不与VX-222在一起)约16周，其中总治疗方案为约24周；独立给药VX-222和干扰素约12周，然后给药干扰素(不与VX-222在一起)约12周，其中总治疗方案为约24周。在上述方案中，任选在整个方案(初期和继期)中或在每个方案的一部分(例如仅初期或仅继期)中给药利巴韦林。
在一些实施方案中，本发明方法包括独立共同给药VX-222和VX-950约4周至约12周(例如约4、6、8或12周)、约20周至约28周(例如约20、24或28周)或约8周至约24周(例如约8、12、16或24周)。在上述每个实施方案的一个方面，独立给药VX-222和VX-950(初期)，然后给药干扰素和利巴韦林(不与VX-222和VX-950在一起)(继期)约4周至约36周(例如约8周至约36周、约8周至约24周或约4周至约24周)。具体的示例性方案包括：独立给药VX-222和VX-950约8周，然后给药干扰素和利巴韦林(不与VX-222和VX-950在一起)约16周，其中总治疗方案为约24周；独立给药VX-222和VX-950约12周，然后给药干扰素和利巴韦林(不与VX-222和VX-950在一起)约12周，其中总治疗方案为约24周。在上述方案中，任选在VX-222和VX-950的给药期内给药干扰素和利巴韦林。
在一些实施方案中，VX-222和任选的VX-950或干扰素独立给药少于约12周。
在一些实施方案中，VX-222和任选的VX-950或干扰素独立给药约8-12周。
在一些实施方案中，VX-222和任选的VX-950或干扰素独立给药约10周。
在一些实施方案中，VX-222和任选的VX-950或干扰素独立给药少于约10周。
在一些实施方案中，VX-222和任选的VX-950或干扰素独立给药约2周。
在其它实施方案中，VX-222和任选的VX-950或干扰素独立给药少于约8周(或约8周)、少于约6周(或约6周)或少于约4周(或约4周)。
在一些实施方案中，VX-222和VX-950共同给药约12周(初期)，任选然后独立给药干扰素和利巴韦林约12周(继期)。
在一些实施方案中，VX-222、VX-950和干扰素共同给药约12周，任选然后独立给药干扰素和利巴韦林约12周(继期)。
在一些实施方案中，VX-222、VX-950、干扰素和利巴韦林共同给药约12周，任选然后独立给药干扰素和利巴韦林约12周(继期)。
在一些实施方案中，VX-222、干扰素和利巴韦林共同给药约12周(初期)，任选然后独立给药干扰素和利巴韦林约12周(继期)。
在一些实施方案中，VX-222和VX-950共同给药约12周(初期)，任选然后给药干扰素和利巴韦林约12周(继期)。
在一些实施方案中，VX-222、VX-950、干扰素和利巴韦林共同给药约12周(初期)，任选然后给药干扰素和利巴韦林约12周(继期)。
在一些实施方案中，VX-222、VX-950、干扰素和利巴韦林共同给药约12周(初期)，任选然后给药干扰素和利巴韦林约36周(继期)。
在一些实施方案中，上述任意初期可进行少于12周且继期可进行约12周。可选择地，初期可进行约12周且继期可进行约24周。在其它方面，初期可进行约8周且继期可进行约36周。在其它方面，初期可进行约4周且继期可进行约36周。
在一些实施方案中，上述任意初期可进行约8周且继期可进行约16周。可选择地，初期可进行约8周且继期可进行约40周。在其它方面，初期可进行约8周且继期可进行约40周。
在一些实施方案中，上述任意初期和继期可互换，例如在初期内给药干扰素(任选与利巴韦林在一起)且在继期内给药VX-222(任选与VX-950在一起或与VX-950、干扰素和利巴韦林在一起)。
在一些实施方案中，本发明上述方法在评价总治疗为约12周或约24周的短期治疗方案时使用以应答为导向的标准。在这些实施方案中，在治疗的第2周和第8周实现HCV RNA的不可检测(小于10IC/mL)的患者随机在第12周停止所有治疗或再接受12周的PEG-IFN(PEG化的干扰素)和RBV(利巴韦林)疗法，其中总治疗为约24周；且在第2周和第8周未实现HCV RNA的不可检测的患者再接受12周的PEG-IFN和RBV(不与VX-222在一起或不与VX-222和VX-950在一起)疗法，其中总治疗为24周。
在一些实施方案中，本发明上述方法在评价总治疗为约12周，约24周或约36周的短期治疗方案时使用以应答为导向的标准。在这些实施方案中，在治疗的第2周和第8周实现HCV RNA的不可检测(小于10IC/mL)的患者将在第12周停止指定给他们的治疗。在第2周和第8周未实现HCVRNA的不可检测的患者再接受12周的PEG-IFN和RBV(不与VX-222在一起或不与VX-222和VX-950在一起)疗法，其中总治疗为24周，或再接受24周的PEG-IFN和RBV(不与VX-222在一起或不与VX-222和VX-950在一起)疗法，其中总治疗为36周。在一些具体实施方案中，所述方法使用VX-950和VX-222(不与PEG-IFN和RBV在一起)，例如每天两次剂量为1125mg的VX-950和每天两次剂量为100mg或400mg的VX-222且在治疗的第2周和第8周实现HCV RNA的不可检测(小于10IC/mL)的患者将在第12周停止指定给他们的治疗；且在第2周和第8周未实现HCV RNA的不可检测的患者再接受24周的PEG-IFN和RBV(不与VX-222在一起或不与VX-222和VX-950在一起)疗法，其中总治疗为36周。在一些具体实施方案中，所述方法使用VX-950、VX-222、PEG-IFN和RBV(例如每天两次剂量为1125mg的VX-950和每天两次剂量为100mg或400mg的VX-222，每周一次剂量为180mcg的PEG-IFN和每天两次剂量为800mg-1200mg的RBV(例如对于体重低于75kb的患者为1000mg或对于体重高于或等于75kg的患者为1200mg))且在治疗的第2周和第8周实现HCV RNA的不可检测(小于10IC/mL)的患者将在第12周停止指定给他们的治疗；且在第2周和第8周未实现HCV RNA的不可检测的患者再接受12周的PEG-IFN和RBV(不与VX-222在一起或不与VX-222和VX-950在一起)疗法，其中总治疗为24周。
本领域技术人员可认识到的是，若本发明方法用于预防性治疗患者且患者感染有丙型肝炎病毒，则所述方法可治疗所述感染。因此，本发明一个方面提供在患者中治疗或预防丙型肝炎感染的方法。
除治疗感染有丙型肝炎的患者外，本发明方法还可用于预防患者感染上丙型肝炎。因此，本发明一个实施方案提供在患者中预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述患者给药VX-222，其任选与上述任意其它HCV药物例如VX-950；干扰素；干扰素和利巴韦林；VX-950、干扰素和利巴韦林在一起。
本发明方法还可涉及给药另一种组分，其包括选自以下的其它药物：免疫调节剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶抑制剂(非VX-222或VX-950)；HCV生命周期中的另一个靶标(非NS3/4A蛋白酶)的抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂；细胞色素P-450抑制剂；或它们的组合。其它药物还选自病毒细胞进入抑制剂。
因此，在一些实施方案中，其它药物为另一种抗病毒剂，优选为抗HCV药物(非VX-222或VX-950)。所述抗病毒剂包括但不限于免疫调节剂，例如α-、β-和γ-干扰素或胸腺素、PEG化的衍生的干扰素α化合物和胸腺素；其它抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定(telbivudine)；丙型肝炎蛋白酶的其它抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中的其它靶标的抑制剂，包括解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶的抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465和6,054,472及PCT公开文本WO97/40028、WO98/40381和WO00/56331中描述的化合物；麦考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和VX-944)；或它们的任意组合。
其它药物(例如非免疫调节化合物或免疫调节化合物)可与本发明化合物联用，包括但不限于WO 02/18369中描述的那些化合物，将其引入到本申请中作为参考(参见例如第273页第9-22行和第274页第4行至第276页第11行且将该公开的内容具体引入到本申请中作为参考)。
其它药物包括所公开的多篇美国专利申请中描述的那些药物。这些公开文本额外教导了可在本发明方法中与VX-950联用的特别是用于治疗肝炎的化合物和方法。本发明包括可与本发明方法和组合物联用的任意上述方法和组合物。简言之，通过提及公开号来引用这些公开文本的内容，但应当注意的是，尤其将关于化合物的公开内容具体引入到本申请中作为参考。上述公开文本的实例包括美国专利申请公开文本US20040058982、US20050192212、US20050080005、US20050062522、US20050020503、US20040229818、US20040229817、US20040224900、US20040186125、US20040171626、US20040110747、US20040072788、US20040067901、US20030191067、US20030187018、US20030186895、US20030181363、US20020147160、US20040082574、US20050192212、US20050187192、US20050187165、US20050049220和US20050222236。
其它药物包括但不限于购自Human Genome Sciences的AlbuferonTM(白蛋白-干扰素α)；
(PEG-干扰素α-2b,购自Schering Corporation,Kenilworth,NJ)；
,(
干扰素α-2b，购自ScheringCorporation,Kenilworth,NJ)；利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，购自ICN Pharmaceuticals,Inc.,Costa Mesa,CA；描述于the MerckIndex,entry8365,Twelfth Edition中)；(Schering Corporation,Kenilworth,NJ)；
(Hoffmann-La Roche,Nutley,NJ)；
(PEG-干扰素α-2a，购自Hoffmann-La Roche,Nutley,NJ)；
(重组干扰素α-2a，购自Hoffmann-La Roche,Nutley,NJ)；(干扰素α2，购自Boehringer Ingelheim Pharmaceutical,Inc.,Ridgefield,CT)；
(天然α干扰素的纯化共混物，例如购自Sumitomo,Japan的Sumiferon)；
(干扰素αn1，购自GlaxoWellcome Ltd.,Great Britain)；
(天然α干扰素的混合物，由Interferon Sciences制备且购自Purdue Frederick Co.,CT)；α-干扰素；天然α干扰素2a；天然α干扰素2b；PEG化的α干扰素2a或2b；共有α干扰素(Amgen,Inc.,Newbury Park,CA)；
(Schering Plough,干扰素α2B+利巴韦林)；PEG化的干扰素α(Reddy,K.R.等人,“Efficacy and Safety ofPegylated(40-kd)Interferon α-2a Compared with Interferon α-2a in NoncirrhoticPatients with Chronic Hepatitis C”,Hepatology,33,433-438(2001)；共有干扰素
(Kao,J.H.等人,"Efficacy of Consensus Interferon in theTreatment of Chronic Hepatitis,"J.Gastroenterol.Hepatol.,15,1418-1423(2000)；类淋巴母细胞或"天然"干扰素；干扰素τ(Clayette,P.等人,"IFN-tau,A New Interferon Type I with Antiretroviral activity"Pathol. Biol.(Paris)47,553-559(1999)；白细胞介素-2(Davis，G.L.等人,"Future Optionsfor the Management of Hepatitis C."Seminars in Liver Disease,19,103-112(1999)；白细胞介素-6(Davis等人,“Future Options for the Managementof Hepatitis C”,Seminars in Liver Disease,19,103-112(1999)；白细胞介素-12(Davis,G.L.等人,"Future Options for the Management ofHepatitis C."Seminars in Liver Disease,19,103-112(1999)；和改善1型辅助T细胞应答发展的化合物(Davis等人,“Future Options for the Management of Hepatitis C”,Seminars in Liver Disease,19,103-112(1999))。还包括刺激细胞内干扰素合成的化合物(Tazulakhova,E.B.等人,"Russian Experience in Screening,analysis,and Clinical Application of Novel Interferon Inducers"J.Interferon Cytokine Res.，2165-73)包括但不限于双链RNA(单独或与妥布霉素联合)和咪喹莫特(3M Pharmaceuticals；Sauder,D.N.“Immunomodulatory and PharmacologicProperties of Imiquimod”,J.Am.Acad.Dermatol.，43S6-11(2000)。还参见WO02/18369，特别是272页第15行至273页第8行，将WO02/18369公开的内容引入到本申请中作为参考。
细胞色素P450单加氧酶(″CYP")抑制剂的适当实例包括但不限于利托那韦(ritonavir)(WO94/14436)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、4-甲基咪唑、环孢素(cyclosporin)、氯美噻唑(clomethiazole)、西咪替丁(cimetidine)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、萘法唑酮(nefazodone)、舍曲林(sertraline)、茚地那韦(indinavir)、那非那韦(nelfinavir)、氨普奈韦、福沙那韦(fosamprenavir)、沙奎那韦(saquinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、地位韦啶(delavirdine)、红霉素(erythromycin)、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基咪唑、环孢素和氯美噻唑。
本发明一个实施方案提供用于共同给药CYP3A4抑制剂的方法。
可用于本发明的干扰素的适当实例包括AlbuferonTM(白蛋白-干扰素α)(购自Human Genome Sciences)；(PEG-干扰素α-2b，购自Schering Corporation,Kenilworth,NJ)；
,(
干扰素α-2b，购自Schering Corporation,Kenilworth,NJ)；
(PEG-干扰素α-2a，购自Hoffmann-La Roche,Nutley,NJ)；
(重组干扰素α-2a，购自Hoffmann-La Roche,Nutley，NJ)；
(干扰素α2，购自BoehringerIngelheim Pharmaceutical,Inc.,Ridgefield,CT)；
(天然α干扰素的纯化共混物，例如购自Sumitomo,Japan的Sumiferon)；(干扰素αn1，购自Glaxo Wellcome Ltd.,Great Britain)；
(天然α干扰素的混合物，由Interferon Sciences制备并购自Purdue Frederick Co.,CT)；α-干扰素；天然α干扰素2a；天然α干扰素2b；PEG化的α干扰素2a或2b；共有α干扰素(Amgen,Inc.,Newbury Park,CA)；
(ScheringPlough,干扰素α2B+利巴韦林)；PEG化的干扰素α(Reddy,K.R.等人,“Efficacy and Safety of Pegylated(40-kd)Interferon α-2a Compared withInterferon α-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C,Hepatology，33,pp.433-438(2001))；共有干扰素
(Kao,J.H.等人,“Efficacy ofconsensus interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis”,J.Gastroenterol.Hepatol.15,pp.1418-1423(2000)；类淋巴母细胞或"天然"干扰素；干扰素τ(Clayette,P.等人,“IFN-tau,A New Interferon Type I with Antiretroviralactivity”,Pathol.Biol.(Paris)47,pp.553-559(1999))；和经由可移植
递送ω-干扰素的Omega
(Intarcia Therapeutics,Inc.,Mountain View，CA)。
在一些实施方案中，本发明方法使用共同给药与或不与利巴韦林在一起的干扰素。具体地，所述干扰素为PEG化的干扰素(PEG-IFN)。更具体地，所述PEG化的干扰素为PEG化的干扰素α，例如PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b。
通常，VX-222和任意其它HCV药物(例如VX-950、干扰素和利巴韦林)可被独立分开给药或独立共同给药。总体上，VX-222和VX-950可被独立口服给药、胃肠外给药、舌下给药、吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、含服给药、阴道给药或通过植入的储库给药。干扰素通常不经口服给药，但口服给药形式处于开发中。然而，本申请并不将本发明方法或组合产品限定为任何具体的剂量形式或方案。本领域技术人员意识到的是，干扰素的剂量通常以IU计(例如约4百万IU至约12百万IU)。干扰素也可按微克给药。例如，的标准剂量为约1.0-1.5μg/kg/wk，
的标准剂量为约180μg/wk。利巴韦林通常口服给药，目前可购得的利巴韦林的片剂形式。利巴韦林片剂(例如约200mg片剂)的每日普通标准剂量为约800mg至约1200mg。例如，对于体重小于75kg的受试者，按约1000mg给药利巴韦林片剂，或对于体重大于或等于75kg的受试者，按约1200mg给药利巴韦林片剂。然而，本申请的任何内容并没有将本发明方法或组合产品限定为任何具体的剂量形式或方案。通常，可根据其商品标签上描述的给药方案来给药利巴韦林。
在特定实施方案中，将VX-222和VX-950(当使用其时)各自独立口服给药或静脉内给药。在另一个特定实施方案中，将VX-222和VX-950(当使用其时)各自独立口服给药。
在一些实施方案中，所述额外的治疗剂为细胞色素P-450抑制剂。对于CYP抑制剂，剂量水平通常为约0.001至约200mg/kg体重/日。更常见的剂量水平为约0.1至约50mg/kg/日或1.1至约25mg/kg/日。
在一些实施方案中，所述额外的治疗剂为利托那韦。对于利托那韦的具体剂量形式，参见美国专利6,037,157及其中引用的文献:美国专利5,484,801、美国专利申请08/402,690和PCT公开文本WO95/07696和WO95/09614。
通常在本发明中，“给药”或“共同给药”一种或多种治疗剂(包括VX-950、干扰素和利巴韦林和它们的任意组合)包括给药相同剂量形式或不同剂量形式的每种活性治疗剂。当给药不同剂量形式的治疗剂时，可将所述活性治疗剂在不同时间、同时或在围绕给药其它剂量形式的任何时间段内给药。分开的剂量形式可按任意顺序给药。即任意剂量形式可在其它剂量形式之前、与其它剂量形式一起或在其它剂量形式之后给药。
通常，可在本发明中使用各种剂量形式、剂型(formulation type)和给药频率和它们的组合。可在本发明中使用任何适当的剂量形式和剂型。
在一些实施方案中，本发明方法包括给药以下剂量形式的VX-222，所述剂量形式包含约100mg的VX-222(例如50mg VX-222胶囊(2个))且将所述剂量形式每天一次、每天给药两次(例如每12小时一次(即q12h))或每天给药三次(例如每8小时一次(即q8h))。在一些实施方案中，本发明方法包括给药以下剂量形式的VX-222，所述剂量形式包含400mg的VX-222(例如200mgVX-222胶囊(2个))且可将所述剂量形式每天一次、每天给药两次(例如每12小时一次(即q12h))或每天给药三次(例如每8小时一次(即q8h))。在一些实施方案中，本发明方法包括给药以下剂量形式的VX-222，所述剂量形式含有约750mg的VX-222(例如200mg VX-222的胶囊(3个)和50mg VX-222的胶囊(3个))且将所述剂量形式每天一次、每天给药两次(例如每12小时一次(即q12h))或每天给药三次(例如每8小时一次(即q8h))。在一些实施方案中，本发明方法包括给药以下剂量形式的VX-222，所述剂量形式含有1,500mg的VX-222(例如200mg VX-222的胶囊(7个)和50mg VX-222的胶囊(两个))且将所述剂量形式每天给药一次。
在本发明上述任意方法的在一个方面，将口服剂量的包含VX-950的组合物给药于有此需要的患者，其中所述剂量在给药后向所述患者提供的VX-950平均血浆浓度(C平均)为至少约750ng/mL。在一些具体实施方案中，VX-950的C平均为约1000ng/mL或约1250ng/mL。在一些具体实施方案中，所述剂量基本含有约750mg的VX-950。在一些具体实施方案中，给药VX-950后的3小时内(例如2小时或1小时)得到或达到C平均。在一些具体实施方案中，VX-950的C平均维持超过约24小时(例如5周或12周)。在在另一个方面，所述口服剂量向所述患者提供超过24小时的最小约750ng/mL的VX-950的最低血浆水平。在一些具体实施方案中，给药所述剂量形式以使VX-950的最低血浆水平在最低约800ng/mL(例如约900ng/mL或约1000ng/mL)维持超过24小时。在在另一个方面，通过口服剂量得到治疗有效的血浆浓度并维持在特定的最低水平，其中VX-950的最低血浆水平在最小约750、800、900或1000ng/mL维持超过24小时。在一些具体实施方案中，VX-950的最低水平为约750、800、900、1000ng/mL至约1500ng/mL(例如1000至约1500)。在一些具体实施方案中，VX-950的最低水平为约750、800、900、1000ng/mL至约2500ng/mL(特别是1000至约2500)。本发明还提供用于将VX-950递送至人的剂量形式，其中所述剂量形式包含VX-950，当在24小时内被给药于少一次时，所述剂量形式维持至少约750ng/mL、800ng/mL、900ng/mL或1000ng/mL至约2500ng/mL(例如1000ng/mL至约2500ng/mL，或约1000ng/mL至约1500ng/mL)的VX-950的最低血浆水平，时间超过所述24小时。在在另一个方面，所述口服剂量向所述患者提供范围为约30,000hr*ng/mL至约120,000hr*ng/mL的VX-950平均AUC(0-24小时)，时间超过24小时。在一些具体实施方案中，VX-950的AUC(0-24小时)在约50,000hr*ng/mL至约120,000hr*ng/mL范围内。在一些具体实施方案中，VX-950的AUC(0-24小时)在约60,000hr*ng/mL至约100,000hr*ng/mL范围内。在一些具体实施方案中，VX-950的AUC(0-24小时)在约60,000hr*ng/mL至约90,000hr*ng/mL范围内。在WO2008/144072和WO2005/25517中披露的VX-950的其它具体给药方案也可用于本发明。
在本发明上述任意一种方法的在一个方面，向有此需要的患者提供口服剂量的包含VX-222的组合物，其中所述剂量在给药后向所述患者提供至少约750ng/mL的VX-222的平均最大血浆浓度(C最大)。在一些具体实施方案中，VX-222的C最大为至少约1,000ng/mL。在一些具体实施方案中，VX-222的C最大的范围约750ng/mL至约15,000ng/mL。在一些具体实施方案中，VX-222的C最大的范围为约1,000ng/mL至约15,000ng/mL。在一些具体实施方案中，VX-222的C最大的范围为约3,000ng/mL至约15,000ng/mL。在一些具体实施方案中，VX-222的C最大的范围为约3,000ng/mL至约12,000ng/mL。在在另一个方面，向有此需要的患者提供口服剂量的包含VX-222的组合物，其中所述剂量向所述患者提供超过24小时的范围为约5,000hr*ng/mL至约150,000hr*ng/mL VX-222的平均AUC(0-24小时)。在一些具体实施方案中，VX-222的AUC(0-24小时)的范围为约5,000hr*ng/mL至约125,000hr*ng/mL。在一些具体实施方案中，VX-222的AUC(0-24小时)的范围为约20,000hr*ng/mL至约100,000hr*ng/mL。在一些具体实施方案中，VX-222的AUC(0-24小时)的范围为约20,000hr*ng/mL至约80,000hr*ng/mL。
VX-222和任意其它药物可按单独的剂量形式配制。可选择地，为了减小给药于患者的剂量形式的数目，可将VX-222和任意其它药物按任意组合形式配制在一起。可同时或在不同时间给药任意单独的剂量形式。应当理解的是，剂量形式应当在一定时间段内给药，从而使生物作用是有利的。
例如，可将本发明VX-222和VX-950各自的量按单一剂量形式给药或按多于一次的剂量形式给药。若为单独的剂量形式，则每种剂量形式几乎同时给药。
若将药用盐在本发明中用作活性治疗剂，则所述盐通常为源于无机酸或有机酸和无机碱或有机碱的那些盐。所述酸式盐中包括以下的盐:乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊-丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱式盐包括铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐，等等。
同样，碱性含氮基团可用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物例如甲基氯化物、乙基氯化物、丙基氯化物和丁基氯化物，甲基溴化物、乙基溴化物、丙基溴化物和丁基溴化物，甲基碘化物、乙基碘化物、丙基碘化物和丁基碘化物；二烷基硫酸酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基氯化物、十二烷基氯化物、十四烷基氯化物和十八烷基氯化物，癸基溴化物、十二烷基溴化物、十四烷基溴化物和十八烷基溴化物，和癸基碘化物、十二烷基碘化物、十四烷基碘化物和十八烷基碘化物；芳烷基氯化物，例如苄基溴化物和苯乙基溴化物，及其它。由此得到水溶性或油溶性或可分散的产物。
在本发明中，若需要，也可对治疗剂进行修饰例如附加适当的官能团以改善选择性生物性质。这样的修饰是本领域已知的并包括实现以下目的那些修饰：使至给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透增加、增加口服生物利用度、增加溶解性以允许通过注射给药、改变新陈代谢和改变排泄速度。
通常，用于本发明的一种或多种治疗剂(包括VX-222和VX-950)包括在药物组合物中，但所述治疗剂可被单独给药。“药物组合物”是指包含本申请披露的治疗剂和至少一种选自以下的组分的组合物：药用载体、稀释剂、包衣、助剂、赋形剂或媒介物，例如防腐剂、填料、崩解剂、润湿剂、乳化剂、乳液稳定剂、助悬剂、等渗剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂、抗真菌剂、其它治疗剂、润滑剂、吸附延迟剂或吸附促进剂和分散剂，依赖于给药模式和剂量形式的性质。所述组合物可按片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、水性溶液剂或混悬剂、可注射溶液剂、酏剂或糖浆剂形式存在。
示例性助悬剂包括乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂(agar-agar)和西黄蓍胶或这些物质的混合物。用于预防微生物作用的示例性抗菌剂和抗真菌剂包括对羟基苯甲酸酯类(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。示例性等渗剂包括糖、氯化钠等。延长吸收的示例性吸附延迟剂包括单硬脂酸铝和明胶。改善吸收的示例性吸附促进剂包括二甲基亚砜和相关类似物。示例性载体、稀释剂、溶剂、媒介物、增溶剂、乳化剂和乳液稳定剂包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、四氢糠醇、苯甲酸苄酯、多元醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、Tween 60、Span&commat；80、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠、脱水山梨醇的脂肪酸酯、植物油(例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯等，或这些物质的适当混合物。示例性赋形剂包括乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。示例性崩解剂包括淀粉、海藻酸和一些复杂的硅酸盐。示例性润滑剂包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
对所述药物组合物中非治疗剂物质的选择通常根据所述治疗剂的化学性质来确定，例如溶解性、具体给药模式和药学实践中需要遵守的规定。例如，赋形剂如乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和崩解剂如淀粉、海藻酸和一些与润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石组合的复杂的硅酸盐可用于制备片剂。
所述药物组合物可按组合形式例如片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、水性溶液剂或混悬剂、可注射溶液剂、酏剂或糖浆剂存在。
“液体剂量形式”是指待给药于所述患者的治疗剂的剂量形式为液体形式，例如药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，所述液体剂量形式可含有一些本领域常用的惰性稀释剂如溶剂、增溶剂和乳化剂。
固体组合物也可在软和硬-填充的明胶胶囊中用作填料，所述胶囊使用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
当使用水性混悬剂时，它们可含有乳化剂或促进混悬的试剂。
乳剂形式的药物组合物的油相可由已知成分按已知方式构成。尽管所述相可仅包含乳化剂(另外还称为利泄剂(emulgent))，其令人期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或包含至少一种乳化剂与脂肪和油的混合物。优选地，同时包括亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂。还优选的是既包括油又包括脂肪。所述乳化剂与或不与稳定剂一起构成了乳化蜡，所述蜡与油和脂肪一起构成乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏剂的油性分散相。
若需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30%w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基基团的醇例如乙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及它们的混合物。所述局部制剂可令人期望的包括改善活性成分吸收或渗透通过皮肤或其它患病部位的化合物。
对用于制剂的适当油或脂肪的选择基于实现所期望的美容性质。因此，所述乳膏剂应当优选为非油腻、不晕色和可洗的产品且该产物具有适当的稠度以避免从管或其它容器中泄漏出来。
可使用直链或支链单或二碱性烷基酯例如肉豆蔻酸二异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的共混物(称作Crodamol CAP)。这些可单独使用或组合使用，取决于所需的性质。可选择地，可使用高熔点液体例如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
一般而言，可按适当的制剂形式通过局部给药或全身给药向人和动物给药本申请披露的治疗剂/药物组合物，所述局部给药或全身给药包括口服给药、吸入给药、直肠给药、鼻腔给药、含服给药、舌下给药、阴道给药、结肠给药、胃肠外给药(包括皮下给药、肌内给药、静脉内给药、皮内给药、鞘内给药和硬膜外给药)、池内给药和腹膜内给药。应当理解的是，优选的途径可随例如接受者的状况而变化。
“药用剂量形式”是指本申请披露的治疗剂(包括VX-950)的剂量形式且包括例如片剂、粉末剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，酏剂注射用液体制剂，包括脂质体制剂。技术和制剂通常可在Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,(最新版)中找到。
“适于口服给药的制剂”可按以下形式存在：离散单元，例如胶囊、扁囊剂或片剂，它们各自含有预定量的活性成分；粉末剂或颗粒剂；于水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分也可按大丸剂(bolus)、糖药剂(electuary)或糊剂形式存在。
片剂可通过压制或模制来制备，任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制。压制片剂可通过以下方式制备：在适当的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒形式)的活性成分，所述活性成分任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可通过以下方式制备：在适当的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物。所述片剂可任选被包衣或刻痕并可经配制以实现其中含有的活性成分的缓慢释放或控制释放。
用于直肠给药的固体组合物包括根据已知方法配制并含有至少一种本发明化合物的栓剂。
若需要且为了更有效的分配，本申请披露的治疗剂可微包囊在缓释或靶向递送系统中或与所述缓释或靶向递送系统相连，所述缓释或靶向递送系统为例如生物相容的、生物可降解的聚合物基质(例如d,l-丙交酯-乙交酯聚合物(poly(d,l-lactide co-glycolide)))、脂质体和微球体，以及通过被称作皮下或肌内埋入库技术进行皮下或肌内注射以使化合物连续缓慢释放2周或更长时间。可对治疗剂进行灭菌，例如通过用防菌过滤器过滤，或通过结合无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可在使用前即时溶解在无菌水中或某种其它无菌可注射介质中。
“适于鼻腔或吸入给药的制剂”是指为适于鼻腔给药于患者或通过吸入给药于患者形式的制剂。所述制剂可含有粉末形式的载体，其具有例如范围为1至500微米的粒径(包括范围在20至500微米之间，增幅为5微米(例如30微米、35微米等)的粒径)。其中载体为液体并用于以例如鼻腔喷雾或鼻腔滴剂形式给药的适当制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于以气雾剂形式给药的制剂可根据常规方法制备且可与其它治疗剂一起递送。吸入疗法可容易地通过计量吸入器给药。
“适于口服给药的制剂”是指适于口服给药于患者形式的制剂。所述制剂可按以下形式存在：离散单元，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，它们各自含有预定量的活性成分；粉末剂或颗粒剂；于水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分也可按大丸剂、糖药剂或糊剂形式存在。
“适于胃肠外给药的制剂”是指为适于胃肠外给药于患者形式的制剂。所述制剂为无菌的并包括乳剂、混悬剂、水性和非水性注射液，其可含有助悬剂和增稠剂和抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质且所述制剂具有经适当调整的pH。
“适于直肠或阴道给药的制剂”是指适于直肠或阴道给药于患者形式的制剂。所述制剂优选为可通过以下方式制备的栓剂形式：将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(suppositorywax)混合，所述非刺激性赋形剂或载体在常温为固体但在体温为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性组分。
“适于全身给药的制剂”是指为适于全身给药于患者形式的制剂。所述制剂优选通过注射给药，包括肌内给药(transmuscular)、静脉内给药、腹膜内给药和皮下给药。对于注射，将本发明化合物在液体溶液中配制，优选在生理学相容的缓冲液例如汉克斯溶液(Hank’s solution)或林格溶液(Ringer’ssolution)中配制。另外，所述化合物可按固体形式配制并在使用前即时地重新溶解或混悬。本发明也包括冻干形式。全身给药也可通过透粘膜或透皮方式给药，或所述化合物可口服给药。对于透粘膜或透皮给药，在所述制剂中使用适于待被渗过的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的且包括例如用于透粘膜给药的胆汁盐和夫西地酸衍生物。另外，崩解剂可用于促进渗透。透粘膜给药可使用例如鼻腔喷雾剂或栓剂。对于口服给药，将所述化合物配制成常规口服给药形式例如胶囊、片剂和补剂(tonics)。
“适于局部给药的制剂”是指为适于局部给药于患者形式的制剂。所述制剂可按本领域通常已知的局部软膏剂、油膏剂、粉末剂、喷雾剂和吸入剂、凝胶(基于水或醇的)、乳膏剂形式存在，或结合到用于在贴剂中使用的基质体中，所述贴剂允许化合物控制释放通过所述透皮屏障。当在软膏剂中配制时，所述活性成分可与石蜡软膏基质或水混溶性软膏基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油乳膏基质一起配制在乳膏剂中。适于在眼中局部给药的制剂包括滴眼剂，其中将所述活性成分溶解或混悬在适当的载体中，特别是溶解在用于活性成分的水性溶剂中。适于在口腔中局部给药的制剂包括锭剂，其包含于矫味基质中的活性成分，所述矫味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；软锭剂(pastille)，其包含于惰性基质中的活性成分，所述惰性基质为例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，其包含于适当液体载体中的活性成分。
“固体剂量形式”是指本申请披露的固体形式治疗剂的剂量形式，例如胶囊剂、片剂、烷基、粉末剂、糖锭剂(dragee)或颗粒剂。在这样的固体剂量形式中，本发明化合物与至少一种惰性常用赋形剂(或载体)例如枸橼酸盐或磷酸二钙混合或与以下物质混合：(a)填料或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐(alignate)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、一些复杂的硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙，硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠(sodium lauryl)，(j)遮光剂，(k)缓冲剂，和在小肠的特定部位以延迟方式释放本发明化合物的试剂。
可与所述载体和/或赋形剂物质结合以产生单一剂量形式的活性治疗剂的量会随所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。常见的制剂会含有约5%至约95%活性治疗剂(w/w)。优选地，所述制剂含有约20%至约80%的治疗剂。
可通过药学领域公知的任意方法以单位剂量形式制备所述制剂。所述方法包括使所述活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，通过以下方式制备所述制剂：使活性成分与液体载体和/或微细粉碎的固体载体均匀且充分缔合，然后若有必要，使产物成型。
所述制剂可装在单位剂量或多剂量容器中，例如带有橡胶塞的密封安瓿瓶和小瓶且可存储在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在使用前即时添加无菌液体载体例如注射用水。可由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和注射混悬液。
本申请披露的药物组合物和剂型(dosage formulation)优选用于体内用途。然而，这并不是意欲限制所述药物组合物和剂型不可用于任意目的。用本申请披露的药物组合物预处理的生物物质也可用于本发明。所述生物物质包括但不限于血液及其组分例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官例如肾脏、肝脏、心脏、肺等；精液和卵子；骨髓及其组分，和待输入到患者体内的其它流体例如盐水、右旋糖等。
还应当理解的是，用于任意特定患者的具体剂量和治疗方案将依赖于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物联合、治疗医生的判断和所治疗的具体疾病的严重程度、先前治疗史、并存病或并用药(concomitant medication)、基线病毒量、种族、疾病的持续时间、肝功能的状态和肝纤维化/肝硬化的程度和治疗目标(消除流行病毒超移植(per-transplant)或消灭病毒)。活性成分的量也依赖于所描述的具体化合物和在所述组合物中存在或不存在额外抗病毒剂和所述额外抗病毒剂的性质。
根据本发明治疗方案和剂量形式，VX-950和干扰素的协同疗法有效降低样品中或患者中的病毒量，其中所述病毒编码病毒生命周期中必要的NS3/4A丝氨酸蛋白酶(或使用的量有效进行本发明方法)。因此，本发明还提供通过向患者给药上述VX-950和干扰素(和任选的一种或多种额外的治疗剂)来治疗感染有病毒的所述患者的方法，所述病毒的特征在于病毒性编码所述病毒生命周期中必要的NS3/4A丝氨酸蛋白酶。
在本发明中，可将本发明中使用的每种活性治疗剂独立随或不随食物一起给药于患者。在一些实施方案中，将VX-222和/或任意其它HCV药物独立随食物一起给药。本申请使用的短语“与食物组合”是指在摄入食物的约90分钟内给药所述活性治疗剂(一种或多种)，例如食用食物后的不超过约90分钟和食用期之前的不超过约90分钟。在一些实施方案中，在摄入食物前的最长约30分钟给药所述活性治疗剂(一种或多种)或在摄入食物后的最长30分钟给药所述活性治疗剂(一种或多种)。尽管不强求且可摄入任何类型的食物(高脂或低脂)，但高脂膳食与低脂膳食相比可提供改进的吸收。本申请使用的“高脂”是指通过脂肪提供超过约30%卡路里的食物。在特定实施方案中，所述食物具有至少约50卡路里。在另一个特定的实施方案中，所述食物具有至少约100卡路里。在另一个特定的实施方案中，所述食物具有至少约50-100卡路里至高约3,000卡路里，至高约2,000卡路里，或至高约1,000卡路里。在另一个特定的实施方案中，所述食物包括来自脂肪的总卡路里的至少约30%。
一般而言，在本发明中，治疗可完全根除HCV病毒感染或降低其严重程度，从而实现有效的治疗应答。有效的治疗应答可为例如以下的一种或两种a)实现持续的病毒应答；和b)在血浆中实现HCV RNA的不可检测，保持至少约12周(约12周或更长)。术语“不可检测的”如上所定义。
在其它实施方案中，本发明方法治疗感染有HCV的患者，从而使给药后患者中的HCV RNA水平比治疗的HCV RNA水平低至少约2个log10(例如至少约4个log10)。
在一些实施方案中，可通过向患者给药负荷剂量得到病毒血浆浓度的相对快速降低。在一个实施方案中，所述负荷剂量为约1250mg VX-950。
在一些实施方案中，本发明方法能够实现4周至12周RVR不可检测状态。
一般而言，在本发明中，“患者”包括哺乳动物，特别是人。
在一些实施方案中，本发明方法提供治疗感染有基因型1丙型肝炎病毒的患者的方法。通常认为，基因型1HCV感染是最难治疗的HCV菌株且在美国是最流行的菌株。
有利地，未进行过HCV治疗和之前用HCV治疗处理过的患者受益于本发明方法。为了避免引起疑虑，可根据本发明方法治疗的患者包括还未尝试HCV治疗的那些患者或HCV治疗失败的那些患者(包括无应答、反弹(rebound)、复发和突破(breakthrough)患者)。在一些实施方案中，本发明方法治疗未进行过HCV治疗的患者。本申请使用的“未进行过HCV治疗”的患者是指之前未用美国食品和药品管理局(FDA)或等同于美国FDA的任何其它美国或国际机构批准(或进行审批)的药物(一种或多种)治疗所述患者。
本发明方法可用作慢性或急性疗法。熟练从业人员会意识到的是，若本发明方法用于预防性治疗患者且所述患者感染有丙型肝炎病毒，则所述方法可治疗所述感染。因此，本发明一个实施方案提供在患者中治疗或预防丙型肝炎感染的方法。
用于确定VX-222和VX-950在患者血浆中的浓度的测定可通过本领域公知的方法来进行。参见例如Wasley,A.等人,Semin.Liver Dis.,20:1-16,2000；Alter,H.J.等人,Semin.Liver Dis.,20:17-35,2000；Brown,R.S.Jr.等人,Liver Transpl.,9:S10-S13,2003；DeFrancesco,R.等人,Nature,436(7053):953-960,2005；Bowen,D.G.等人,J.Hepatol.,42:408-417,2005；Hoofnagle,J.H.,Hepatology,36:S21-S29,2002,Brown,R.S.Jr.等人,Nature,436(7053):973-978,2005；and Chisari,F.V,Nature,436(7053):930-932,2005。
与本发明相关的给药可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以生产单一剂量形式的活性成分的量会随所治疗的宿主和具体给药模式而变化。典型的制剂会含有约5%至约95%活性化合物(w/w)。优选地，这样的制剂含有约20%至约80%活性化合物。
一旦患者的状况得到改善，则可根据需要给药维持剂量的本发明化合物、组合物或组合产品。然后，可降低给药剂量和/或频率(其为症状的函数)至经改善的状况得以保持的水平，当所述症状已减轻至期望的水平则应停止治疗。然而，一旦疾病症状有任何复发则患者需要长期间隔治疗。
还应当理解的是，针对任意具体患者的具体剂量和治疗方案将依赖于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物联合、治疗医生的判断、先前治疗史、并存病或并用药、基线病毒量、种族、疾病的持续时间、肝功能的状态和肝纤维化/肝硬化的程度和治疗目标(消除流行病毒超移植或消灭病毒)。活性成分的量也将依赖于所描述的具体化合物和在组合物中存在或不存在额外抗病毒剂和所述额外抗病毒剂的性质。
根据另一个实施方案，本发明提供通过向患者给药本发明药用组合物治疗感染有病毒的所述患者的方法，所述病毒的特征为病毒性编码所述病毒生命周期中必要的NS3/4A丝氨酸蛋白酶。优选地，本发明方法用于治疗患有HCV感染的患者。这样的治疗可完全根除病毒感染或降低其严重程度。优选地，所述患者为哺乳动物。更优选地，所述患者为人。
本申请的剂量优选用于体内用途。然而，这并不是意欲限制这些量的例如VX-222或VX-950不可用于任意目的。在另一个实施方案中，本发明提供对预期给药于患者的生物物质进行预处理的方法，所述方法包括使所述生物物质与包含本发明化合物的药用组合物接触的步骤。这样的生物物质包括但不限于血液及其组分例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官例如肾脏、肝脏、心脏、肺等；精液和卵子；骨髓及其组分和和待输入到患者体内的其它流体例如盐水、右旋糖等。
本发明还提供制备组合物的方法，所述组合物包含VX-222、VX-950和药用载体、助剂或媒介物，所述方法包括使VX-222、VX-950和药用载体、助剂或媒介物组合的步骤，其中VX-222和VX-950在组合物中的剂量各自独立符合本发明任意实施方案。本发明可选择的实施方案提供方法，其中所述组合物包含一种或多种本申请描述的额外试剂。
药物组合物也可在“患者包(patient pack)”中开处方给患者，所述患者包以单一包装形式(通常为泡罩型包)含有整个治疗过程。患者包具有优于传统处方(其中药剂师从散装供给物中分出患者的药品供应量)的优点，因为患者始终能得到患者包中含有的包装说明书，而传统处方中通常无所述包装说明书。经证实，包含包装说明书提高了患者对医嘱的顺应性。
应当理解的是，通过单一的患者包或每种制剂的患者包给药本发明组合产品是本发明期望的额外特征，其中所述患者包内含有指导患者正确使用本发明包装说明书。
本发明另一个方面为包装制品(pack)，其包含VX-222(按本发明剂量)和含有指导如何使用本发明组合产品的信息页。本发明任意组合物、剂量形式、治疗方案或其它实施方案可按药物包装制品形式存在。在本发明可选择的实施方案中，所述药物包装制品还包含一种或多种本申请描述的其它药物。所述其它一种或多种药物可在同一包装制品中或在单独的包装制品中提供。
该实施方案的另一个方面涉及用于患者的包装试剂盒，其用于治疗HCV感染或预防HCV感染(或用在本发明另一个方法中)，所述包装试剂盒包含：每种药物组分的单个或多个药物制剂；在存储期间和在给药前存放所述药物制剂(一种或多种)的容器；和以有效治疗或预防HCV感染的方式进行药物给药的指示。
因此，本发明提供用于同时或顺序给药一定剂量VX-222(和任选的其它药物)的试剂盒。通常，这样的试剂盒包含，例如每种化合物和任选其它药物(一种或多种)于药用载体中的组合物(且为一种药物制剂和多种药物制剂形式)和用于同时或相继给药的书面指示。
另一个实施方案提供包装试剂盒，其含有一种或多种用于自给药(self-administration)的剂量形式；用于在存储期间和在使用前存在所述剂量形式的容器装置，优选为密封容器装置；和用于患者进行药物给药的指示。所述指示通常为包装说明书、标签和/或试剂盒的其它组件上的书面指示且剂量形式(一种或多种)如本申请所述。每种剂量形式可为单独存放的(如为一片金属箔-塑料层压板，其中每种剂量形式被彼此分开装在单独的孔(cell)或罩泡中(bubble)，或所述剂量形式可存放在单一的容器中(如存放在塑料瓶中)。本发明试剂盒通常也包括用于包装单独试剂盒组分(即所述剂量形式)的装置、容器装置和书面使用指示。这样的包装装置可使用纸板或纸盒、塑料袋(plastic pouch)或铝箔袋(foil pouch)等形式。
本发明试剂盒可体现本发明任意方面，例如组合物、剂量形式、治疗方案或药物包装制品。
本发明包装制品和试剂盒任选包含多种组合物或剂量形式。因此，本发明包括含有一种组合物或不止一种组合物的包装制品和试剂盒。
尽管下面描述了一些示例性实施方案，但应当理解的是本发明化合物可根据上面大体描述的方法用本领域技术任意通常可得到的适当起始物质来制备。
VX-222大体可通过本领域技术人员已知的方法来制备(参见例如WO2002/100851和WO2008/058393)。本领域已知的任意适当制剂可用于本发明。例如，WO2002/100851和WO2008/058393中描述的制剂可用于本发明。可用于本发明的一个具体实例包括：游离酸形式的VX-222；Avicel PH 101；乳糖一水合物(Lactose Monhydrate)；Poloxamer 188；月桂基硫酸钠；ProvidoneK29/32；Avicel PH 102；乳糖一水合物(Lactose Monohydrate)；交联羧甲纤维素钠；硬脂酸镁。可用于本发明的具体制剂在实施例5中举例说明。
本发明一个实施方案为VX-222的制剂，其包含游离酸形式的VX-222(由结构式(I)表示的化合物)；Avicel PH 101；乳糖一水合物(LactoseMonhydrate)；Poloxamer(例如Polxamer 188)；月桂基硫酸钠；ProvidoneK29/32；Avicel PH 102；乳糖一水合物(Lactose Monohydrate)；交联羧甲纤维素钠；和硬脂酸镁。在具体实施方案中，所述制剂包括约45-60wt%的游离酸形式的VX-222；约5-20wt%的Avicel PH 101；约10-20%的乳糖一水合物；约1-10wt%的Poloxamer(例如Polxamer 188)；约1-5wt%的月桂基硫酸钠；约1-10wt%的Providone(例如Providone K29/32)；约1-10wt%的Avicel PH102；约1-10wt%的乳糖一水合物；约1-10wt%的交联羧甲纤维素钠；和约0.1-5wt%的硬脂酸镁。实施例5描述的制剂也包括在本发明中。
VX-950大体可通过本领域已知的方法来制备(参见例如WO02/18369)。本领域已知的任意适当制剂可用于本发明。例如，WO2005/123075、WO2007/109604、WO2007/109605和WO2008/080167中描述的制剂可用于本发明。可用于本发明的具体制剂参见实施例4。其它具体实例包括：
其中HPMC(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-EtsuMetolose,HPMC60SH50)(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素,HG级,Shin-EtsuChemical Co.)、HPC(羟丙基纤维素)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)和SLS(月桂基硫酸钠)参见WO 2005/123075。在一些实施方案中，可将上述固体分散体混悬在1%HPMC+0.002%二甲硅油溶液(1wt%HPMC、0.002wt%二甲硅油和99wt%水)中。其它实例包括1:1VX950:PVPK30、1wt%SLS(Refreshed Tox.)；Niro-49wt%HPMCAS、1wt%SLS、1wt%SDBS、49%VX-950；40.5wt%PVP-VA、10wt%ETPGS、49.5wt%VX-950；40.5wt%HPMC、10wt%ETPGS、49.5wt%VX-950；49wt%VX950、49wt%HPMCAS、1wt%SLS、1wt%SDBS；和49wt%VX950、16wt%HPPh、33wt%HPC、1wt%SLS、1wt%SDBS，其中PVPK30(聚乙烯吡咯烷酮K30)、SDBS(十二烷基苯磺酸钠)、HPMCAS(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)、维生素ETPGS、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)和SLS(月桂基硫酸钠)及制备这些制剂的详细内容可参见WO2005/123075。其它实例包括WO2007/109604中描述的那些：
固体分散体，其包含55wt%VX-950、24.4wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、19.6wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含55wt%VX-950、14.7wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、29.3wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含60wt%VX-950、24.4wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、14.6wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含65wt%VX-950、17wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、17wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含70wt%VX-950、9.7wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、19.3wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含60wt%VX-950、39wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含49.5wt%VX-950、24.5wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、24.5wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含83wt%VX-950、8wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、8wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-EtsuMetolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含49.5wt%VX-950、24.5wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、24.5wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含70wt%VX-950、14.5wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、14.5wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含65wt%VX-950、14.6wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、19.4wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含65wt%VX-950、9.7wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、24.3wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含60wt%VX-950、19.5wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、19.5wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含60wt%VX-950、14.6wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、24.4wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含70wt%VX-950、9.7wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、19.3wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含49.5wt%VX-950、24.5wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、24.5wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含83wt%VX-950、8wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、8wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-EtsuMetolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含49.5wt%VX-950、49.5wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含83wt%VX-950、16wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含82.44wt%VX-950、15.89wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)和1.67wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含49.5wt%VX-950、24.75wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)、24.75wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS).
固体分散体，其包含60wt%VX-950、24.6wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级),、14.4wt%HPMC-60SH(羟丙基甲基纤维素60SH 50cP)(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；
固体分散体，其包含60wt%VX-950、39wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)；和
固体分散体，其包含49.5wt%VX-950、49.5wt%HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)和1wt%月桂基硫酸钠(SLS)。
制备这些固体分散体的详细内容参见WO2007/109604。其它具体实例包括含有VX-950喷雾干燥分散体的片剂，其参见WO2007/109604：
| 组分 | mg/片 | 百分比 |
| 碾压共混物 | ||
| VX950喷雾干燥的分散体1 | 505.1 | 74.9 |
| Pharmatose DCL 22(乳糖,USP/NF,PhEur,JP) | 37.5 | 5.6 |
| Ac-Di-Sol(交联羧甲纤维素钠,NF,PhEur,JP) | 24.0 | 3.6 |
| 颗粒外添加物 | 0.0 | |
| Avicel pH 113 | 33.7 | 5.0 |
| 维生素E TPGS(NF) | 24.0 | 3.6 |
| Ac-Di-Sol(交联羧甲纤维素钠,NF,PhEur,JP) | 16.0 | 2.4 |
| Cabosil M-5(胶体二氧化硅,NF,PhEur) | 8.0 | 1.2 |
| 十八烷基富马酸钠(NF,PhEur,JP) | 26.0 | 3.9 |
| 制剂总重量 | 674.3 | 100.0 |
其它具体实例包括WO2008/080167中描述的片剂：
VX950SD压片实验设计(效力为250mg VX950)
| 试验# | Vit E类型 | Vit E类型 |
| A | Vit E-TPGS(24mg) | 在赋形剂上制粒的VitE |
| C | Vit E-乙酸(48mg) | 按原样使用 |
| E | Vit E-TPGS(24mg) | 喷雾聚集的VitE |
| F | Vit E-TPGS(24mg) | 在VX950上制粒的Vit E |
试验#A制剂
试验#C制剂
试验#E制剂
试验#F制剂
将所引用的所有文献引入到本申请中作为参考。
为了更充分地理解本发明，描述以下制备实施例和测试实施例。这些实施例仅出于说明目的，而不应当被理解为以任何方式来限制本发明范围。
具体实施方式
在以下实施例中，VX-222是指化合物1且VX-950是指化合物2。
实施例1：HCV复制子细胞测定方案
将含有丙型肝炎病毒(HCV)复制子的细胞维持在DMEM中，所述DMEM含有10%胎牛血清(FBS)、0.25mg/ml G418及适当的补充剂(培养基A)。
第1天，复制子细胞单层用胰蛋白酶:EDTA混合物处理，取出，然后将培养基A稀释成最终浓度为100,000个细胞/ml。在96孔组织培养板的每个孔中放置10,000个细胞/100μl并在组织培养箱中在37℃培养过夜。
第2天，将化合物(在100%DMSO中)连续稀释到DMEM中，所述DMEM含有2%FBS、0.5%DMSO及适当的补充剂(培养基B)。在整个连续稀释过程中将DMSO的最终浓度维持在0.5%。
除去复制子细胞单层上的培养基，然后加入含有不同浓度的化合物的培养基B。将不含有任何化合物的培养基B加到其它孔中作为无化合物对照。
将细胞与化合物或与0.5%DMSO/培养基B一起在组织培养箱中在37℃孵育48小时。48小时孵育结束后，除去培养基且复制子细胞单层用PBS洗涤一次并在提取RNA前贮存在-80℃。
对含有经处理的复制子细胞单层的培养板进行解冻且向每个孔中的细胞中加入固定量的另一种RNA病毒[例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)]。立即向细胞中加入RNA提取试剂(例如RNeasy试剂盒中的试剂)以避免RNA降解。总RNA根据制造商提供的说明书来提取，其中进行调整以提高提取效率和一致性。最后对总细胞RNA(包括HCV复制子RNA)进行洗提并在进一步处理前贮存在-80℃。
Taqman实时RT-PCR量化测定用两套特异性引物和探针进行。一套针对HCV且另一套针对BVDV。将来自经处理的HCV复制子细胞的总RNA提取物加到PCR反应混合物中以在同一个PCR孔中对HCV RNA和BVDVRNA都进行量化。基于每个孔中BVDV RNA的水平对失败的实验进行标记并舍弃。每个孔中HCV RNA的水平根据在同一块PCR板中得到的标准曲线来计算。计算由于用化合物进行处理而引起的对HCV RNA水平的抑制百分比或HCV RNA水平的降低百分比，其中使用DMSO或无化合物对照作为0%抑制。IC50(观察到HCV RNA水平被抑制50%时的浓度)由任意给定化合物的滴定曲线来计算。
VX-950在复制子测定中显示出显著的活性。证实VX-950具有240ng/ml的IC50和476ng/ml的IC90。
实施例2：HCV Ki测定方案
用于分离5AB底物和产物的HPLC微内径方法
底物：NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH SEQ IDNO:1。
在DMSO w/0.2M DTT中制备浓度为20mM(或所选浓度)的5AB储备溶液。将其以等分液形式贮存在-20℃。
缓冲剂：50mM HEPES(pH7.8)；20%甘油；100mM NaCl。
总测定体积为100μL。
| X1(μL) | 测定中的浓度 | |
| 缓冲液 | 86.5 | 如上所述 |
| 5mM KK4A | 0.5 | 25μM |
| 1M DTT | 0.5 | 5mM |
| DMSO或抑制剂 | 2.5 | 2.5%v/v |
| 50μM tNS3 | 0.05 | 25nM |
| X1(μL) | 测定中的浓度 | |
| 250μM 5AB(引发) | 20 | 25μM |
合并缓冲液、KK4A、DTT和tNS3；向96孔板的每个孔中各自加入78μL。将其在30℃孵育约5-10分钟。将2.5μL适当浓度的试验化合物溶解在DMSO中(单独的DMSO用作对照)。将其在室温孵育15分钟。反应通过加入20μL浓度为250μM的5AB底物(25μM的浓度等于或稍低于5AB的Km)来引发。将反应混合物在30℃孵育20分钟后，反应通过加入25μL 10%TFA来终止且将混合物的120μL等分液转移到HPLC小瓶中以供分析。SMSY产物与底物和KK4A通过以下方法来分离：
微内径分离方法：
仪器：Agilent 1100
脱气器：G1322A
二元泵：G1312A
自动进样器：G1313A
柱温箱：G1316A
二极管阵列检测器：G1315A
柱：Phenomenex Jupiter;5微米;C 18;300埃;150×2mm;P/O 00F-4053-B0柱温：40℃
注射体积：100μL
溶剂A=HPLC级水+0.1%TFA
溶剂B=HPLC级乙腈+0.1%TFA
| 时间(min) | %B | 流速(ml/min) | 最大压力 |
| 0 | 5 | 0.2 | 400 |
| 12 | 60 | 0.2 | 400 |
| 13 | 100 | 0.2 | 400 |
| 16 | 100 | 0.2 | 400 |
| 17 | 5 | 0.2 | 400 |
停止时间：17min
运行后时间：10min
实施例3
在随机双盲安慰剂对照单剂量增大研究中对VX-950进行测试。招募25名健康男性志愿者。受试者各自接受多种单剂量的VX-950(间隔至少7天)、3种剂量的VX-950(剂量水平提高)和1种剂量的安慰剂。
对25mg至1250mg的剂量进行评价。使用剂量增大方案，其将剂量加倍和经调整的斐波那契法(Fibonacci)组合起来以在较低的剂量范围内是激进的且在较高的剂量范围内是保守的。
VX-950在所有剂量水平都是良好耐受的且在研究过程中未报道任何严重的不良事件。当剂量水平提高时，未出现不良事件的增加。
药物代谢动力学分析使用统计学矩方法来进行。药物代谢动力学分析表明VX-950以中值t最大为3小时被吸收。少于2%的VX-950未经改变地在尿中消除，这表明所述药物主要通过代谢途径来消除。
实施例4
口服剂型如下制备。将VX-950和聚维酮K29/32溶解在二氯甲烷中，然后加入月桂基硫酸钠并分散在溶液中，得到均匀混悬液。对该混悬液进行喷雾干燥，其中入口温度为90℃且出口温度为56℃且产物用旋风分离器收集。经喷雾干燥的分散体在75℃用流化床干燥8小时。将所得粉末预先称好地装入玻璃小瓶中并在给药前即时混悬在水(30mL)中以给药于受试者。就给药而言，每个小瓶用3份独立的水洗涤，其中水的总体积为90mL。
实施例5
VX-222(本发明化合物1)的两种不同口服剂型如下制备。
VX-222(本发明化合物1)的形式A的一些特征如下所述：
在室温使用配备有密封管源和Hi-Star面检测器(Bruker AXS,Madison,WI)的Bruker D8Discover衍射仪(Asset Tag V012842)以反射模式得到XRPD图。X射线发生器以电压为40kV和电流为35mA来操作。将粉末样品置于铝制容器中。登记两个框架，其中暴露时间各自为120s。然后在4°-40°2θ的范围内对数据进行积分(步幅为0.02°)并合并成一幅连续的图。
VX-222的形式A可通过下述步骤来制备：
-将10g VX-222(如WO 2008/058393中所述那样来制备的化合物1)装入反应器中。
-装入20g甲醇并加热至60℃以溶解。
-冷却至10℃且等待固体形成。
-过滤固体。
-在25℃加入20g丙酮。
-搅拌1小时。
-过滤固体。
-在75℃干燥12小时。
实施例6：来自VX-222-002研究的药物代谢动力学数据：用VX-222和VX-950进行联合治疗
实施例5中的制剂用于VX-222。在所述研究中，招募20名健康受试者，其中分成组1和组2且每组10名受试者。组1和组2中的受试者完成所述研究的全部3期即治疗期1、治疗期2和治疗期3。在治疗期1中，向进食状态下的受试者给药VX-222或VX-222安慰剂10天。在治疗期2中，向进食状态下的受试者给药VX-950或VX-950安慰剂10天。在治疗期3中，向进食状态下的受试者同时给药VX-222和VX-950或同时给药VX-222安慰剂和VX-950安慰剂10天。由于VX-222在治疗期1中给药和VX-950在治疗期2中给药，因此通过7天清除期将治疗期1和治疗期2隔开。在治疗期1和治疗期3中，每12小时(q12h)向组1中的受试者给药400mg VX-222或VX-222安慰剂。在治疗期1和治疗期3中，每12小时(q 12h)向组2中的受试者给药1,000mg VX-222或VX-222安慰剂。在治疗期2和治疗期3中，每12小时(q12h)向组1和组2中的受试者给药1125mg VX-950或VX-950安慰剂。该研究的研究设计示于图1中。
双盲、安慰剂对照、平行组、相继、剂量增加
●N=20(10名/组(8:2))
●设计：
-VCH-22210天(然后是清除期)
-VX-95010天
-VCH-222和VX-95010天
-追踪-7+/-3天
●剂量：
-VX-950：
○固定剂量即1125mg BID
-VCH-222：
○400mg BID(组1)
○1000mg BID(组2)
●VX-950和VCH-222随餐同时给药
初级安全性分析表明，在治疗期3中未报道有严重不良事件(SAE)。所报道的大多数不良事件是严重程度轻微的且无不利的不良事件发生率或趋势。一些不良事件(包括腹泻、食欲降低、瘙痒、鼻出血和鼻充血)在治疗期3中比在治疗期1和治疗期3中常见。
药物代谢动力学评价如下进行：
●VCH-222血浆：
-治疗期1
○第1天：0(给药前)及给药后的0.5、1、1.5、2、4、6、8和12小时
○第3、5、7、8和9天：0(给药前)
○第10天：0(给药前)及给药后的0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、48和72小时
-治疗期3
○第31和33天：0(给药前)
○第37天：0(给药前)及给药后的0.5、1、1.5、2、4、6、8、12和24小时
●VX-950(和代谢物)血浆：
-治疗期2
○第22、24和26天：0(给药前)
○第27天：0(给药前)及给药后的0.5、1、1.5、2、4、6、8和12小时
-治疗期3
○第31和33天：0(给药前)
○第37天：0(给药前)及给药后的0.5、1、1.5、2、4、6、8和12小时
●VCH-222尿液：
-第10和37天：给药后的0至4小时、4至8小时、8至12和12至24小时(仅第10天)
下表1提供了所述研究的初级药物代谢动力学(PK)结果。如表所示，VX-222的血浆暴露是增加的。
表1：VX-222的PK数据(DDI)
a几何平均值(CV%)；b算术平均值(CV%)；c平均值[Min;Max]
实施例7：来自VX-222-102研究(在A部分中)的药物代谢动力学数据：用VX-222进行治疗
实施例5中的制剂用于VX-222。在102研究的A部分中，组1、组2、组3或组4中的受试者以6:2(VX-222:安慰剂)的分配比例随机接受VX-222或安慰剂。向招募在组1、组2和组3中的受试者分别每天两次(b.i.d.)给药250mg、500mg或750mg VX-222或安慰剂3天。向招募在组4中的受试者每天一次(qd)给药1,500mg VX-222或安慰剂3天。若医生认为需要，则在A部分中，当给药结束时，向受试者提供标准护理治疗即PEG-IFN-α-2a和RBV且保持至多48周。
A.初级结果
初级安全性分析：向患有基因型1慢性丙型肝炎感染的受试者每天两次给药多种剂量的VX-222或安慰剂3天[250mg(组1)、500mg(组2)或750mg(组3)]。初级安全性分析表明，未报道有严重事件。所报道的大多数不良事件是严重程度轻微的且无不利的不良事件发生率或趋势。
初级药物代谢动力学(PK)分析：来自组1、组2和组3的初级PK参数总结在表2中。
表2：VX-222在感染有HCV的被给药VX-222/安慰剂3天的
受试者中的PK数据
a几何平均值(CV%)；b算术平均值(CV%)；c平均值[Min;Max]
初级HCV RNA分析：来自组1、组2和组3的初级HCV RNA分析总结在表3中。对于组1、组2和组3中感染有基因型1HCV的受试者，第4天的平均log HCV RNA降低分别为3.1、3.4和3.2。对于组4(其中向受试者每天给药一次1,500mg VX-222)中感染有基因型1HCV的受试者，第4天的平均log HCV RNA降低为3.6。
表3：第4天的平均病毒负载减少
B.其它结果
VX-222-102研究的其它结果参见图2-8：
在试验中招募32名患有慢性基因型1HCV感染的未接受过治疗的患者，其中在每个给药组中包括6名患者，其接受250mg VX-222BID、500mgVX-222BID、750mg VX-222BID和1,500mg VX-222QD。在4个给药组中的每个组中有两名患者接受安慰剂且共有8名患者接受安慰剂。试验的A部分在美国、加拿大和阿根廷的10个中心进行。在试验所招募的患者中，24名患者患有基因型1a HCV感染且8名患者患有基因型1b HCV感染。在试验所招募的患者中，6名为非洲裔美国人，25名为高加索人且1名为美国印第安人/阿拉斯加人。
研究设计和群体
●多中心的随机的双盲的安慰剂对照的剂量变化研究
-感染有HCV基因型1的患者
○无肝硬化迹象
○ALT值<5×ULM
○筛选时血浆HCV RNA≥5log10IU/mL
-4支对比研究(以6:2随机接受VX-222:安慰剂)
-招募在该剂量变化研究中的患者依次接受
○250mg BID 3天
○500mg BID 3天
○750mg BID 3天
○1500mg QD 3天
基线特征总结在图3中。HCV RNA的变化示于图4-6中。图7显示了VX-222的药物代谢动力学。如图7所示，在给药后的2-6小时达到T最大且VX-222的暴露随剂量以大致成比例的方式增加。图8总结了VX-222在第3天的药物代谢动力学。
病毒动力学结果
用VX-222进行的治疗使全部4个VX-222给药组的血浆HCV RNA的平均减少大于3log10。另外，在全部4个给药组中观察到增加的剂量-应答，其中500mg、750mg和1,500mg给药组中的结果是非常类似的。给药250mgBID、500mg BID和750mg BID VX-2223天后实现的平均HCV RNA减少分别为3.1log10(范围为2.0至4.2)、3.4log10(范围为3.2至3.6)和3.2log10(范围为2.3至3.8)。给药1,500mg QD VX-2223天后实现的平均HCV RNA减少为3.4log10(范围为3.1至3.9)。在接受安慰剂的患者中，未观察到HCV RNA的显著减少。对于感染有基因型1a和1b的患者，观察到类似的病毒减少。
该试验的A部分的这些结果与先前在5名患者中通过给药750mg BIDVX-2223天而进行的病毒动力学研究的结果是一致的。
安全性和耐受性结果
针对该试验的A部分而收集的安全性和耐受性信息仍是不知情的，因此现在提供的安全性信息包括给药安慰剂或VX-222后汇总的患者数据。安慰剂或VX-222在全部4个给药组中是良好耐受的，未报道有严重事件且未发生治疗中断。给药安慰剂或VX-222后报道的所有不良事件是严重程度轻微或中度的。最常报道的不良事件(在每个给药组中有至少两名患者发生)为腹泻、头痛、恶心、疲劳和发热。
实施例8：来自VX-222-102研究(在C部分中)的药物代谢动力学数据：用VX-222进行治疗
在101研究的C部分中，多次给药750mg b.i.d.VX-2223天以治疗患有慢性丙型肝炎的未接受过治疗的受试者。另外，在102研究的A部分中，多次给药250mg至750mg(BID)和1500mg(每天一次)的VX-222(3天)以治疗患有慢性丙型肝炎的未接受过治疗的受试者。
在101研究(最终数据)和102研究(初级数据)中评价的VX-222的PK参数如下所述：
·AUC的积累指数为1.90倍且C最大的积累指数为1.75倍。
·重复测量分析表明在治疗的3天内实现稳态。
·VX-222的暴露随剂量的增加而增加，如平均C最大、AUCτ和Cτ的增加所示。VX-222的暴露在250至750mg b.i.d.的剂量范围内按大致与剂量成比例的方式增加。
·VX-222的吸收是慢的，其中稳态时的中值tmax为2至6小时。
·对于b.i.d.方案，积累指数为约2倍。对于qd方案(1500mg VX-222)，第3天的暴露与第1天观察到的暴露是类似的。
·对于所有剂量，平均t1/2保持不变。
·VX-222t1/2为约5小时。
·对于所有受试者，VX-222在给药间隔结束时的浓度高于体外IC90(319ng/mL)。
·通常，VCH-222在未接受过HCV治疗的受试者中的暴露比在健康受试者中的暴露高约2倍。
VX-222在C部分中的临床研究效力
101研究的C部分的主要目的是评价VX-222在患有基因型1慢性丙型肝炎感染的未接受过治疗的受试者中的药效学。以750mg b.i.d.连续给药3天的VX-222的最终药效学参数如下所述：
·未经换算的平均基线(第1天)HCV血浆RNA水平为
4962600IU/mL(log10=6.4927)。
·在第2至4天相对于基线的平均最大减少(使用log10给药前HCV血浆RNA来计算)为-3.6784。给药前RNA水平和log10HCV RNA减少幅度之间的相关性是相对弱的。
这些结果与健康受试者是一致的。与VX-950一起给药的VX-222比单独给药的VX-222高2倍。
实施例9：药物联用测定：VX-950和VX-222
材料和方法
细胞
源于Huh-7肝癌细胞系的复制子细胞系Huh-7,ET细胞得自Dr.RalfBartenschlager(Bartenschlager,R.Innovation:Hepatitis C virusreplicons:potential role for drug development.Nat.Rev.Drug Discov.2002,1,911-916；Krieger,N.;Lohmann,V.;Bartenschlager,R.Enhancement of HepatitisC virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001,75,4614-4624；Lohmann,V.;Korner,F.;Koch,J.-O.;Herian,U.;Theilmann,L.;Bartenschlager,R.Replication of subgenomic Hepatitis C virus RNAs in ahepatoma cell line.Science.1999,285,110-113)(Reblikon GmbH,Gau-Odernheim,Germany)。Huh-7,ET细胞系含有高度适应细胞培养的复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1构建体(其特征还在于在HCV NS3和NS5基因中存在3个适应性突变)，其除新霉素基因外还带有与萤火虫荧光素酶基因整合的拷贝(Vrolijk,J.M.;Kaul,A.;Hansen,B.E.;Lohmann,V.;Haagmans,B.L.;Schalm,S.W.;Bartenschlager,R.A replicon-based bioassay for the measurementof interferons in patients with chronic hepatitis C.Journal of Virol.Methods.2003,110,201-209)。该细胞系允许通过测量荧光素酶活性来测量HCV RNA的复制和翻译。先前已证实，荧光素酶活性与这些细胞中的复制子RNA水平紧密相关(J.Virol.2001,75,4614-4624；Journal of Virol.Methods.2003,110,201-209)。用于细胞培养的培养基由DMEM(Wisent Inc.,St-Bruno,QC,Canada)构成，其补充有10%胎牛血清及1%青霉素/链霉素、1%谷氨酰胺、1%丙酮酸钠、1%非必需氨基酸和180μg/mL遗传霉素(G418)(Invitrogen,Burlington,ON,Canada)(最终浓度)。将细胞在37℃在5%CO2气氛下孵育并每周传代两次以维持亚融合。
源于Huh-7肝癌细胞系的复制子细胞系Huh-7,9-13细胞得自Dr.RalfBartenschlager(Reblikon GmbH,Gau-Odernheim,Germany)。Huh-7,9-13细胞系含有HCV亚基因组复制子pFK I377/NS3-3’/wt(Koutsoudakis,G.;Kaul,A.;Steinmann,E.;Kallis,S.;Lohmann,V.;Pietschmann,T.;Bartenschlager,R.Characterization of the Early Steps of Hepatitis C Virus Infection by UsingLuciferase Reporter Viruses.J Virol.2006,80,5308-5320)并用于实时PCR测定。定量实时PCR测定(Taqman)本质为与荧光寡核苷酸探针一起使用的标准PCR，所述荧光寡核苷酸探针连接有报道剂染料和淬灭剂染料。在PCR过程中，探针对正向和反向引物位点之间的重要靶标进行退火。在每次扩增过程中，探针被Taq DNA聚合酶的5’核酸酶活性所裂解。这使报道剂染料与淬灭剂染料分离，由此增加报道剂染料的荧光强度。荧光强度与靶标DNA的存在量成比例。
药物联用测定
荧光素酶测定(使用MacSynergy分析的的4天实验)
在白色不透明96孔细胞培养微滴定板中将Huh-7,ET复制子细胞以3×103个细胞/孔的亚融合密度接种在体积为100μL的培养基中。用于测定的细胞培养基与上述相同，除其既不含有G418也不含有酚磺酞外。在深96孔板中制备储备溶液基质，其含有各种浓度的噻吩与不同抗HCV药物的组合。在37℃孵育3-4小时后，将来自基质储备溶液板的化合物(100μL)加到细胞中，由此一种化合物被水平滴定而一种化合物被垂直滴定(最终体积为200μL)。至少四块细胞板用于每项药物-药物相互作用实验且每种组合进行至少两次。然后将细胞在37℃在5%CO2气氛下再孵育4天。然后除去培养基并通过加入95μL荧光素酶缓冲液(在经缓冲的清洁剂中的荧光素底物)使细胞溶胞。将溶胞产物在室温避光孵育至少10分钟。使用光度计(WallacMicroBeta Trilux,Perkin ElmerTM,MA,USA)来读取板的荧光素酶计数。
为了确定化合物的组合是否具有加和性、协同性或拮抗性，通过Mac Synergy IITM程序(Prichard,M.N.;Prichard,L.E.;Shipman,C.Strategicdesign and three-dimensional analysis of antiviral drug combinations.Antimicrob.Agents Chemother.1993,37:540-545；Prichard,M.N.and Shipman,C.Athree-dimensional model to analyze drug-drug interactions.Antiviral Res.1990,14:181-205)来计算历时4天治疗的噻吩与每种其它药物之间的药物组合作用。该方法通过使用Bliss独立零模型来对药物组合进行测试，所述Bliss独立零模型基于统计学概率并假设两种药物独立发挥作用以抑制复制。使用该方法由单独发挥作用的每种药物的剂量-应答曲线来计算理论加和性相互作用。然后从实验确定的作用中扣除所预测的加和作用以显示剂量-应答层面的差异。若相互作用为加和性的，则所得层面表现为差异为0%的水平面。所述平面上的任何峰表明高于预期的作用(协同作用)。相反地，出现在所述平面下的峰表明低于预期的作用(拮抗作用)。实验性剂量-应答层面的置信区间用于统计性地评价数据且计算峰的体积以量化所得协同作用或拮抗作用。
当单独测试时，所有药物产生50%抑制作用时的浓度(IC50)也由剂量-应答曲线来确定，其中每种化合物使用七至九种浓度。使用非线性回归分析将数据点拟合成曲线且使用GraphPad Prism软件(2.0版)(GraphPad SoftwareInc.,San Diego,CA,USA)由所得曲线推导IC50：
≤25μM2%：量不显著的协同作用
25μM2%-50μM2%：较小的协同作用
50μM2%-100μM2%：中度的协同作用
≥100μM2%：强的协同作用
实时PCR测定(HCV复制子病毒RNA清除和反弹实验)
在12孔培养皿中将复制子细胞系Huh-7,9-13细胞以3×104个细胞/孔的密度接种在1mL体积中。用于测定的细胞培养基为DMEM，其补充有10%胎牛血清、1%青霉素/链霉素、1%谷氨酰胺、1%丙酮酸钠和1%非必需氨基酸。孵育3至4小时后，加入各种浓度的化合物至最终体积为2mL。然后将细胞在37℃在5%CO2气氛下再孵育14天。使细胞每3至4天分开一次，补充培养基和抑制剂并收集细胞样品以通过实时PCR对RNA进行量化。孵育14天后，使细胞分开并铺到不含有抗病毒化合物的新鲜培养基中。第18天，使细胞分开并铺到含有0.25mg/mL G418抗生素的新鲜选择性培养基中。然后在G418存在下进行培养直到第42天且使细胞每3至4天分开一次，其中收集细胞样品以通过实时PCR对RNA进行量化。总RNA(源于细胞的和源于病毒的)根据制造商提供的方案使用Qiagen RNeasy试剂(Qiagen Inc.,Mississauga,ON,Canada,kit:74106)来提取且cDNA合成使用MMLV RT酶来进行。该步骤后，PCR反应使用适当的寡核苷酸、Taqman探针和DNA Taq聚合酶通过用于实时检测PCR的
序列检测系统(AppliedBiosystems,Foster City,CA,USA)来进行。18S RNA的水平用于对每个孔中总RNA的量进行归一化。
当单独测试时，所有药物产生50%和90%抑制作用时的浓度(IC50和IC90)也由剂量-应答曲线来确定，其中每种化合物使用一式两份的六种浓度。使用非线性回归分析将数据点拟合成曲线且使用GraphPad Prism软件(2.0版)(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA,USA)由所得曲线推导IC50和IC90。
对噻吩化合物与病毒蛋白酶抑制剂进行的联用研究
对所选噻吩化合物进行的联用研究使用上述物质和方法。就所述研究而选择的HCV NS3蛋白酶抑制剂为VX-950。使用MacSynergyTM软件而得到的这些化合物之间的协同作用的体积结果参见表4。
表4：使用MacSynergyTM软件对噻吩化合物
与HCV NS3蛋白酶抑制剂进行的联用研究
实施例10：化合物1的一些前药的合成
本申请使用的术语RT(min)是指与化合物相关的LCMS保留时间(单位为分钟)。一些具体化合物的NMR和质谱数据总结在表5中。
化合物A的制备
参见WO2008/058393A1
将5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(化合物(1),300mg,0.67mmol)溶解在二氯甲烷(DCM,15mL)中。向其中加入(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸Boc-L-缬氨酸(176mg,0.81mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，8.22mg,0.067mmol)、三乙胺(Et3N,136mg,187μL,1.35mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(EDC,129mg,0.67mmol)。将反应混合物搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水洗涤且合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到黄色油状物，其通过柱色谱法来纯化。然后所得产物用4N HCl/二噁烷(15mL)处理，得到所需化合物A，其为HCl盐(100mg,26%)。MS:m/z(实测值):545.4[M+H]+;保留时间:3.45min。1HNMR(300MHz,MeOH)δ7.04(s,1H),4.75-4.58(m,1H),4.39(dt,J=14.5,9.4Hz,1H),3.85(d,J=4.4Hz,1H),3.80-3.68(m,1H),3.61-3.51(m,1H),2.24(dt,J=14.0,6.9Hz,1H),2.01(dd,J=15.2,7.3Hz,6H),1.60(dd,J=28.5,14.8Hz,9H),1.34(s,9H),1.18-0.99(m,3H),0.81(d,J=6.5Hz,3H),0.66(dd,J=25.3,12.9Hz,1H)。
化合物B的制备
参见WO2008/058393A1
将5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(化合物(1),100mg,0.12mmol)溶解在二氯甲烷(DCM,10.0mL)中并冷却至0℃。先后加入四唑(4.0mg,0.058mmol)和N-(二叔丁氧基膦基)-N-乙基-乙胺(288mg,322μL,1.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至-78℃。加入3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)(99.7mg,0.58mmol)且将反应混合物搅拌2小时，然后用Na2SO3水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取且萃取物用水洗涤。浓缩有机层，得到无色油状物，其通过ISCO硅胶色谱法来纯化并直接用于下一步。向产物中加入CH2Cl2(5mL)和2,2,2-三氟乙酸(TFA)(5mL)。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩且产物B通过HPLC来纯化。MS:m/z(实测值):526.39[M+H]+;保留时间:6.51min。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ7.18(s,1H),4.29(t,J=11.8Hz,1H),3.83(s,1H),2.53(d,J=8.2Hz,3H),1.84(s,2H),1.75-1.33(m,7H),1.30(s,9H),1.27-1.09(m,3H),0.90(d,J=12.9Hz,2H),0.76(d,J=6.5Hz,2H),0.70-0.47(m,2H)。31PNMR(121.5MHz,d6-DMSO)δ-2.01(s)。
化合物C的制备
参见WO2008/058393A1
向5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(化合物(1),75mg,0.17mmol)和N-Boc-甘氨酸(44.2mg,0.25mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(EDC)(32.2mg,0.17mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)(10.3mg,0.084mmol)和Et3N(34mg,0.33mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后蒸发反应混合物并通过ISCO硅胶色谱法来纯化，得到化合物(b4)即[O-(N-叔丁氧基羰基)-氨乙酰基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸。MS:m/z(实测值):603.17[M+H]+;保留时间:2.31min。
[O-(N-叔丁氧基羰基)-氨乙酰基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(化合物(b4),40mg,0.066mmol)用4N HCl/二噁烷(1mL)处理并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并通过HPLC来纯化，得到化合物C(11mg)。MS:m/z(实测值):503.35[M+H]+;保留时间:2.24min。
化合物D的制备
化合物(a5)即[O-(N-叔丁氧基羰基)-D-异亮氨酰基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(如以上就化合物1和4所述那样由Boc-D-异亮氨酸来制备)用4N HCl/二噁烷(10mL)处理并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并通过HPLC来纯化，得到化合物D。MS:m/z(实测值):559.4[M+H]+;保留时间:2.39min。
化合物E的制备
化合物(a6)即[O-(N-叔丁氧基羰基)-D-缬氨酰基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(30mg)(如以上就化合物1和4所述那样由Boc-D-缬氨酸来制备)用4N HCl/二噁烷(10mL)处理并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并通过HPLC来纯化，得到化合物E。MS:m/z(实测值):545.39[M+H]+；保留时间:2.35min。
化合物F的制备
化合物(a8)即(O-(N-叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酰基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(如以上就化合物1和4所述那样由Boc-L-异亮氨酸来制备)用4N HCl/二噁烷(10mL)处理并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并通过HPLC来纯化，得到化合物F。MS:m/z(实测值):559.47[M+H]+;保留时间:3.2min。
化合物G的制备
将化合物(a9)即(O-(N-叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(如以上就化合物1和4所述那样由Boc-L-丙氨酸来制备)(25mg)吸收在4N HCl/二噁烷中并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并通过HPLC来纯化，得到化合物G。MS:m/z(实测值):517.43[M+H]+;保留时间:2.99min。
化合物H的制备
化合物(a10)即(O-(N-叔丁氧基羰基)-D-丙氨酰基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)氨基]噻吩-2-羧酸(如以上就化合物1和4所述那样由Boc-D-丙氨酸来制备)(35mg,0.058mmol)用4NHCl/二噁烷(10mL)处理并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并通过HPLC来纯化，得到化合物H。MS:m/z(实测值):517.43[M+H]+;保留时间:3.0min。
表5：化合物A-H(化合物1的前药)的LCMS和NMR数据
实施例10：化合物1的前药的PK参数
可将PK参数有待确定的前药配制成在0.5%MC/0.5%Tween 80/99%水中的溶液并通过管饲法来口服给药于大鼠，其中剂量为3mg/kg。在研究前一天对大鼠进行称重。在给药前及在给药后的15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时使用Instech自动采血设备对大鼠血浆进行采样。将血液收集在含有K2-EDTA的管中且对110μL血浆进行提取以供分析。大鼠随意进食，然后进行标准IACUC和SOP方案。血浆样品和给药样品中的前药化合物和活性代谢物使用LC/MS/MS来分析。使用所测量的前药剂量来计算每只受试动物的两种分析物的PK参数。
化合物H(在图9中称为“化合物10”且其为化合物1的前药)的PK参数如以上段落所述来测量且参见图9。如图9所示，化合物H中的-O-丙氨酰基在体内转化成-OH活性代谢物。
Claims (93)
1.改善VX-222在感染有HCV的患者中的药物代谢动力学的方法，所述方法包括向所述患者共同给药VX-222和VX-950。
2.权利要求1的方法，其中VX-222在所述患者的血浆、血液或肝脏中的暴露得以改善。
3.增加VX-222在感染有HCV的患者的血浆中的暴露的方法，所述方法包括向所述患者给药VX-222和VX-950。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中VX-222在所述患者的血浆中的暴露与VX-222当不与VX-950共同给药时的血浆暴露相比增加2-6倍。
5.权利要求4的方法，其中VX-222在所述患者的血浆中的暴露与VX-222当不与VX-950共同给药时的血浆暴露相比增加2-4倍。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中VX-222的C(最低)水平得以提高。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中VX-222的C(最大)值得以增加。
8.权利要求1-5中任一项的方法，其中VX-222的AUC值得以增加。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中VX-222的每次给药量为约20mg至约2,000mg。
10.权利要求9的方法，其中VX-222的每次给药量为约50mg至约2,000mg。
11.权利要求10的方法，其中VX-222的每次给药量为约100mg至约1,500mg。
12.权利要求11的方法，其中VX-222的每次给药量为约100mg。
13.权利要求11的方法，其中VX-222的每次给药量为约400mg。
14.权利要求11的方法，其中VX-222的每次给药量为约250mg。
15.权利要求11的方法，其中VX-222的每次给药量为约500mg。
16.权利要求11的方法，其中VX-222的每次给药量为约750mg。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中每天给药一次VX-222。
18.权利要求1-16中任一项的方法，其中每天给药两次VX-222。
19.权利要求11的方法，其中VX-222的每次给药量为约1,500mg。
20.权利要求19的方法，其中每天给药一次VX-222。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中VX-950的每次给药量为约100mg至约1,500mg。
22.权利要求21的方法，其中VX-950的每次给药量为约500mg至约1,500mg。
23.权利要求21的方法，其中VX-950的每次给药量为约750mg。
24.权利要求23的方法，其中每天三次以约750mg给药VX-950。
25.权利要求22的方法，其中VX-950的每次给药量为约1,125mg。
26.权利要求25的方法，其中每天两次以约1,125mg给药VX-950。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其还包括向所述患者给药一种或多种不是VX-950和VX-222的其它HCV药物。
28.权利要求27的方法，其中共同给药干扰素。
29.权利要求28的方法，其中所述干扰素为PEG化的干扰素。
30.权利要求28的方法，其中所述干扰素为PEG化的干扰素α。
31.权利要求30的方法，其中所述PEG化的干扰素α为PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b。
32.权利要求27或28的方法，其中共同给药利巴韦林。
33.权利要求1-32中任一项的方法，其中将VX-950和VX-222共同给药约8周至约24周。
34.权利要求33的方法，其中将VX-950和VX-222共同给药约12周。
35.权利要求27的方法，其中给药PEG化的干扰素α和利巴韦林。
36.权利要求35的方法，其中所述PEG化的干扰素α为PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b。
37.权利要求35或36的方法，其中将VX-950和VX-222共同给药约12周。
38.权利要求37的方法，其中将PEG化的干扰素和利巴韦林共同给药约12周。
39.权利要求37的方法，其中将PEG化的干扰素和利巴韦林共同给药约24周。
40.治疗感染有HCV的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药VX-222和VX-950，其中VX-222的每次给药量为约20mg至约400mg且其中VX-950的每次给药量为约100mg至约1500mg。
41.权利要求40的方法，其中VX-222的每次给药量等于或大于20mg并小于400mg。
42.权利要求40的方法，其中VX-222的每次给药量为约20mg至约300mg。
43.权利要求40的方法，其中VX-950的每次给药量为约300mg至约1500mg。
44.权利要求40的方法，其中每天三次以约750mg给药VX-950。
45.权利要求40的方法，其中每天两次以约1125mg给药VX-950。
46.权利要求40-45中任一项的方法，其中VX-222的每次给药量为约100mg。
47.权利要求40-45中任一项的方法，其中VX-222的每次给药量为约400mg。
48.权利要求40-47中任一项的方法，其中每天给药一次VX-222。
49.权利要求40-47中任一项的方法，其中每天给药两次VX-222。
50.权利要求40-49中任一项的方法，其还包括向所述患者给药一种或多种其它非VX-950和VX-222的HCV药物。
51.权利要求50的方法，其中共同给药干扰素。
52.权利要求51的方法，其中所述干扰素为PEG化的干扰素。
53.权利要求52的方法，其中所述干扰素为PEG化的干扰素α。
54.权利要求52的方法，其中所述PEG化的干扰素α为PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b。
55.权利要求50或51的方法，其中共同给药利巴韦林。
56.权利要求40-55中任一项的方法，其中将VX-950和VX-222给药约8周至约24周。
57.权利要求56的方法，其中将VX-950和VX-222给药约12周。
58.权利要求50的方法，其中共同给药PEG化的干扰素α和利巴韦林。
59.权利要求58的方法，其中所述PEG化的干扰素α为PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b。
60.权利要求58或59的方法，其中将VX-950和VX-222给药12周。
61.权利要求60的方法，其中将所述PEG化的干扰素和利巴韦林给药12周。
62.权利要求61的方法，其中将所述PEG化的干扰素和利巴韦林给药24周。
63.治疗感染有HCV的患者的方法，所述方法包括给药治疗有效量的VX-222，其中VX-222以约20mg至约2,000mg的量每天给药一次。
64.权利要求63的方法，其中VX-222以约100mg至约1,500mg的量每天给药一次。
65.权利要求64的方法，其中VX-222以约1,500mg的量每天给药一次。
66.权利要求64的方法，其中VX-222以约750mg的量每天给药一次。
67.权利要求64的方法，其中VX-222以约500mg的量每天给药一次。
68.权利要求64的方法，其中VX-222以约400mg的量每天给药一次。
69.权利要求64的方法，其中VX-222以约250mg的量每天给药一次。
70.权利要求64的方法，其中VX-222以约100mg的量每天给药一次。
71.权利要求63-70中任一项的方法，其还包括向所述患者给药一种或多种其它非VX-222的HCV药物。
72.权利要求71的方法，其中共同给药VX-950。
73.权利要求72的方法，其中VX-950的每次给药量为约500mg至约1,500mg。
74.权利要求72的方法，其中以750mg每天三次给药VX-950。
75.权利要求73的方法，其中以1125mg每天两次给药VX-950。
76.权利要求72-75中任一项的方法，其中将VX-950和VX-222给药约8周至约24周。
77.权利要求76的方法，其中共同给药干扰素。
78.权利要求77的方法，其中所述干扰素为PEG化的干扰素。
79.权利要求78的方法，其中所述干扰素为PEG化的干扰素α。
80.权利要求79的方法，其中所述PEG化的干扰素α为PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b。
81.权利要求71-77中任一项的方法，其中共同给药利巴韦林。
82.权利要求71-76中任一项的方法，其中共同给药PEG化的干扰素α和利巴韦林。
83.权利要求82的方法，其中所述PEG化的干扰素α为PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b。
84.权利要求82的方法，其中共同给药VX-950；PEG化的干扰素α-2a或PEG化的干扰素α-2b；和利巴韦林。
85.权利要求84的方法，其中将VX-950和VX-222给药约12周。
86.权利要求84的方法，其中将PEG化的干扰素和利巴韦林给药约12周。
87.权利要求84的方法，其中将PEG化的干扰素和利巴韦林给药约24周。
88.一种药用组合物，其包含：
a)VX-222，其量为约20mg至约400mg；和
b)VX-950，其量为约100mg至约1,500mg。
89.权利要求88的组合物，其中VX-222的量等于或大于50mg并小于400mg。
90.权利要求88的组合物，其中VX-222的量为约100mg至约400mg；且VX-950的量为约300mg至约750mg。
91.权利要求88-90中任一项的组合物，其中VX-950的量为约375mg。
92.权利要求88-90中任一项的组合物，其中VX-222的量为约50mg。
93.权利要求88-90中任一项的组合物，其中VX-222的量为约200mg。
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