TW201130502A - Therapies for treating hepatitis C virus infection - Google Patents

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201130502 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療c型肝炎病毒感染之方法。 本申請案主張2010年1月29曰申請之美國臨時申請案第 61/299,643號、20 10年2月26曰申請之美國臨時申請案第 6 1/3 08,506號、20 10年3月1曰申請之美國臨時申請案第 61/309,117號及2010年4月15曰申請之美國臨時申請案第 61/324,395號之優先權。此等申請案之全部教示以引用的 方式併入本文中。 【先前技術】 C型肝炎病毒（「HCV」）感染為受關注之人類醫學問 題。HCV公認為大多數非A型、非B型肝炎病例之病原 體，據估計全球人類血清流行率為3%(參看例如A. Alberti 等人，「Natural History of Hepatitis C，」J. Hepatology, 31 (增刊1)，17-24 (1999))。僅美國就可能有近4,000,000例 個體受感染（參看例如M.J. Alter等人，「The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, 437-455 (1994) ； M. J. Alter, 「Hepatitis C Virus Infection in the United States,」J. Hepatology, 31 (增子1)，88-91 (1999)) ° 在感染HCV之人群中，有20-25%在急性感染後可能能夠 清除病毒，但75-80%將發展慢性C型肝炎感染。（參看例如 preface, Frontiers in Viral Hepatitis, RF Schinazi, J-P Sommadossi 及 CM Rice 編，p. xi.，Elsevier (2003))。此感染 153806.doc 201130502 一般造成復發性及日益惡化之肝臟發炎，其通常導致更嚴 重的疾病狀態，諸如肝硬化及肝細胞癌（參看例如M.C. Kew, 「Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma」， FEMS Microbiology Reviews, 14, 211-220 (1994) ； I. Saito 等人，「Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma，」Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，6547-6549 (1990))。不幸的是，對於 慢性HCV之虛弱進展並無廣泛有效之治療。 HCV基因組編碼3010-3033個胺基酸之聚合蛋白質（參看 例如 Q.L. Choo等人，「Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus，」Proc· Natl. Acad. Sci· USA，88, 2451-2455 (1991) ; N. Kato等人，「Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, j Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87，9524-9528 (1990) ; A. Takamizawa 等人， 「Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,」J. Virol., 65, 1105-1113 (1991))。假定HCV非結構（NS)蛋白提供病毒複 製的基本催化機制。藉由聚合蛋白質之蛋白質裂解產生NS 蛋白（參看例如 R. Bartenschlager 等人，「Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions，」J. Virol·，67，3835-3844 (1993) ; A. Grakoui等 人， 「Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded 153806.doc 201130502

Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites,」J. Virol·，67，2832-2843 (1993) ； A. Grakoui 等人， 「Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products，」J. Virol·，67，1385-1395 (1993) ; L· Tomei 等人，「NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein」，J. Virol” 67, 4017-4026 (1993)) o HCV NS蛋白3(NS3)含有幫助加工大多數病毒酶之絲胺 酸蛋白酶活性，且因此被視為病毒複製及感染力所必需 的。已知黃熱病病毒NS3蛋白酶中之突變會降低病毒感染 力（參看例如 Chambers, T.J.等人，「EvidencethattheN-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the ViralPolyprotein」，Proc.Natl. Acad. Sci. USA，87，8898-8902 (1990))。已顯示NS3 的前 181個胺基酸（病毒聚合蛋白質之殘基1027-1207)含有加工 HCV聚合蛋白質之所有四個下游位點的NS3之絲胺酸蛋白 酶結構域（參看例如C. Lin等人，「Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: 7>a«5-Cleavage Requirements and Processing Kinetics」，J. Virol·，68，8147-8157 (1994))。 HCV NS3絲胺酸蛋白酶及其相關輔因子NS4A幫助加工 所有病毒酶，且因此被視作病毒複製所必需的。此加工似 乎與病毒酶加工中所亦涉及之人類免疫缺陷病毒天冬胺醯 基蛋白酶所進行的類似。抑制病毒蛋白加工之HIV蛋白酶 153806.doc 201130502 抑制劑為人類之有效抗病毒劑，表明中斷病毒生命週期之 此階段產生有效治療劑。因此，其為藥物發現之吸引人的 目標。 目前尚無任何令人滿意之抗HCV劑或治療。直至最近， HCV疾病之唯一公認療法為干擾素治療。HCV感染之首要 認可療法為標準（非聚乙二醇化）干擾素-α之治療。然而， 干擾素具有顯著副作用（參看例如M. A. Wlaker等人， 「Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress，」DDT, 4，518-29 (1999) ; D. Moradpour等 人， 「Current and Evolving Therapies for Hepatitis C，」 Eur· J. Gastroenterol. Hepatol·，11，1199-1202 (1999) ; H. L. A. Janssen 等人，「Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,」J. Hepatol·，21，241-243 (1994) ； P.F. Renault 等人，「Side Effects of Alpha Interferon，」Seminars in Liver Disease, 9, 273-277,（1989))，且干擾素α單一療法僅在部分（約25%) 病例中誘發長期缓解（參看例如0. Weiland， 「Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection」，FEMS Microbiol. Rev·，14，279-288 (1994))。向治療方案中添加 病毒嗤（ribavirin)會略微提高反應率。近期引入之亦與病 毒唑組合的聚乙二醇化形式之干擾素（PEG-INTRON®及 PEGAS YS®)僅使得緩解率略微改善且副作用僅部分減輕。 目前關注的標準為持續24-48週之治療方案，其視諸如 HCV基因型及對療法之初始反應之示範的預測因素而定。 I53806.doc -6- 201130502 此外，有效抗HCV疫苗之前景仍不確定β 因此，需要抗HCV療法及抗HCV化合物之適當給藥方 案。 HCV及其他疾病及病症與肝臟損傷有關。亦需要治療肝 臟損傷之療法及適當給藥方案。 【發明内容】 本發明一般提供C型肝炎病毒（HCV)感染之治療。本發 明一般亦提供C塑肝炎病毒感染之臨床後遺症的預防。 在一態樣中，本發明係關於改良VX-222於感染HCV之患 者中之藥物動力學的方法。該方法包含向患者共同投與 VX-222與 VX-950 ° 在另一態樣中，本發明係關於提高VX-222於感染HCV之 患者血漿中之暴露量的方法。該方法包含向患者投與VX-222 與 VX-950 。 在另一態樣中，本發明係關於治療感染HCV之患者的方 法。該方法包含向患者投與VX-222與VX-950 ’其中VX-222之 量為約 20 mg至約 400 mg ， 且其中 VX-950之 量為約 100 mg至約 1500 mg。 在另一態樣中，本發明係關於治療感染HCV之患者的方 法，其包含投與治療有效量之VX_222 ’其中VX-222以約 20 mg至約2,000 mg之量每天一次投與。 在另一態樣中’本發明係關於醫藥學上可接受之組合 物，其包含：a)約20 mg至約400 mg之量的VX-222 ;及b) 約100 mg至約1500 mg之量的VX-950。 153806.doc 201130502 本發明亦提供VX-222及VX-950之用途，其係用於製造 用以提高VX-222於感染HCV之患者中的生物可用性之藥 劑。 本發明亦提供VX-222及VX-950之用途，其係用於製造 用以提高VX-222於感染HCV之患者血漿中的生物可用性或 暴露量之藥劑。 本發明亦提供VX-222及VX-950之用途，其係用於製造 用以治療感染HCV之患者的藥劑，其中VX-222之量為約20 mg至約400 mg，且其中VX-950之量為約100 mg至約1500 mg。 本發明亦提供VX-222之用途，其係用於製造用以治療 感染HCV之患者的藥劑，其中VX-222以約20 mg至約2,000 mg、或約50 mg至約2,000 mg之量每天一次投與。 【實施方式】 本發明係關於用於投與VX-222之特定劑量及給藥方 案。對於本發明而言，VX-222包括化合物1及其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物及前藥，以及化合物1之前藥的醫 藥學上可接受之溶劑合物，其中化合物1由以下結構式表 示： 153806.doc 201130502

OH

(1)。 VX-222為NS5B聚合酶抑制劑，且描述於WO 2008/ 058393中。 本發明亦係關於用於投與VX-950之特定劑量及給藥方 案^ VX-950為競爭性可逆肽模擬物NS3/4A蛋白酶抑制 劑，其穩態結合常數（ki*)為7 ιιΜ。參看例如WO 02/018369。對於本發明而言，VX-950包括化合物2及化合 物2之醫藥學上可接受之鹽及前藥，其中化合物2由以下結 構式表示：

VX-950描述於PCT公開案編號WO 02/018369、WO 2006/050250及 WO 2008144072 中。VX-950之其他描述可 見於PCT公開案編號WO 07/098270及WO 08/106151中。 如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」一詞係指對於治 療HCV感染安全及有效的鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽 153806.doc 201130502 包括（但不限於）鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、破酸鹽、 硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異終驗酸鹽、 乙酸鹽及乳酸鹽。亦可使用與各種胺基酸之醫藥學上可接 受之鹽，且此等胺基酸鹽之使用亦在本發明之範嘴内。適 合鹼鹽包括（但不限於）鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、钟越、 鈉鹽、鋅鹽及二乙醇胺鹽。醫藥學上可接受之鹽的評述參 看Berge等人，*/. Pk陳如，66, 1-19 (1977)，其内容以引 用的方式併入本文中。 化合物1之醫藥學上可接受之鹽的特定實例描述於w〇 2008/058393中，諸如衍生自胺基酸（例如^精胺酸、^離 胺酸）之鹽、衍生自適當鹼（包括鹼金屬（例如鈉、鋰、 鉀）、鹼土金屬（例如鈣、鎂）、銨）之鹽、NR*、其中尺為匸】* 燒基）鹽、膽驗及緩血酸胺鹽。在一實施例中，醫藥學上 可接受之鹽為鈉鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之 鹽為鋰鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀 鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為緩血酸胺 鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為L_精胺酸 鹽。 如本文所用，化合物1之「醫藥學上可接受之前藥」一 詞係指在展現治療H C V感染的藥理學作用之前可在生理條 件下轉化或藉由溶劑分解成化合物j或化合之醫藥學上 可接受之鹽的化合物。如本文所用，化合物2之「醫藥學 上可接受之前藥」一詞係指在展現治療HCV感染的藥理學 作用之則可在生理條件下轉化或藉由溶劑分解成化合物2 153806.doc -10- 201130502 或化合物2之醫藥學上可接受之鹽的化合物。通常，前藥 可以化學穩定性改良、患者接受性及順應性改良、生物可 用性改良、作用持續時間延長、器官選擇性改良、調配物 改良（例如水溶性增加）及/或副作用（例如毒性）減少之目的 調配。 可使用此項技術中已知之方法容易地製備醫藥學上可接 受之爾藥，諸如 Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,第 1 卷，1 72-178及 949-982，John Wiley & Sons (1995)中所述之方法。亦參看Bertolini等人，J.

Chem., 40，2011-2016 (1997) ; Shan等人，J. Pharm. Sci·, 86(7), 765-767 (1997) ； Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995) i Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-33 1 (1984) ； Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier Press (1985) ;及 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen ^ A .¾¾ ), Harwood Academic Publishers (1991)。 化合物1之前藥之特定實例包括2010年6月28日申請之 U.S.S.N. 61/359,164中所述之化合物： HO、

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同溶劑合物（例如水合物）形式存在，且仍保持生物有效 性。當結晶過程期間溶劑分子併入化合物分子之晶格結構 中時，亦可形成該等溶劑合物。如本文所用，化合物1之 「醫藥學上可接受之溶劑合物」一詞係指含有溶劑分子且 保留化合物1之生物有效性的化合的醫藥學上可接受之 溶劑合物形式。如本文所用，化合前藥的「醫藥學 上可接受之溶劑合物」一詞係指含有溶劑分子且保留化合 物1之生物有效性的化合前藥的醫藥學上可接受之溶 153806.doc •12· 201130502 劑合物形式。 本發明涵蓋與化合物1及化合物2之不同之處僅在於存在 一或多個同位素增濃原子之化合物》舉例而言，具有本發 明結構但以氘或氚置換氫或以13C或14C增濃碳置換碳之化 合物在本發明範疇内。同位素增濃化合物2之某些實例可 見於 WO 2007/109080 及 Maltais 等人，·/.〇/ Me山 Chemistry, 「In Vitro and In Vivo Isotope Effects with

Hepatitis C Protease Inhibitors: Enhanced Plasma Exposure of Deuterated Telaprevir versus Telaprevir in Rats」2009; 52(24):7993-8001 中。 化合物1及化合物2可各自獨立含有一或多個不對稱碳原 子，且因此可以外消旋物及外消旋混合物、單個對映異構 體、非對映異構混合物及個別非對映異構體形式存在《此 等化合物之所有該等異構形式均明確納入本發明中。各立 體對稱碳可具有R或S構型。在化合物2之N-丙基側鏈處的 D及L異構體明確納入本發明之範疇内。 熟習此項技術者應瞭解，本文所述化合物可以不同多晶 型形式存在。如此項技術中已知，多形現象為化合物結晶 為一種以上獨特結晶或「多晶型」物質之能力。多晶型物 為化合物之固體結晶相，其具有該固態化合物分子之至少 兩種不同排列或多晶型形式。任何給定化合物之多晶型形 式由相同化學式或組成定義，且化學結構像兩種不同化合 物之結晶結構一樣不同。 在一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， 153806.doc •13- 201130502 VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥，或化合物1之前藥的溶劑合物；且VX-950為化合 物2，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥，或化合物1之前藥的溶劑合物；且VX-950為化合 物2，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥，或化合物1之前藥的溶劑合物；且VX-950為化合 物2 〇 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物、或前藥；且VX-950為化合物2，或其醫藥學上可接受 之鹽或前藥。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物、或前藥；且VX-950為化合物2，或其醫藥學上可接受 之鹽。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物、或前藥；且VX-950為化合物2。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 153806.doc 14 201130502 物；且VX-950為化合物2，或其醫藥學上可接受之鹽或前 藥。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物；且VX-950為化合物2，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物；且VX-950為化合物2。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽；且VX-95 0 為化合物2，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽；且VX-95 0 為化合物2，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1，或其醫藥學上可接受之鹽；且VX-95 0 為化合物2。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1 ;且VX-950為化合物2，或其醫藥學上 可接受之鹽或前藥。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， VX-222為化合物1 ;且VX-950為化合物2或其醫藥學上可 接受之鹽。 在另一態樣中，對於下文所述之本發明之任一實施例， 153806.doc •15· 201130502 VX-222為化合物1 ;且VX-950為化合物2。 在一實施例中，本發明係關於改良VX-222於感染HCV之 患者中之藥物動力學的方法。該方法包含向患者共同投與 VX-222與VX-950。VX-222之改良的藥物動力學包括提高 VX-222於患者血漿、血液或肝臟中之暴露量。在另一實施 例中，本發明係關於提高VX-222於感染HCV之患者血漿中 之暴露量的方法。VX-222於例如血漿中之暴露量可藉由 VX-222之波谷含量（Cu)、平均血漿濃度（Cavg)、最大血漿 濃度（Cmax)或AUC(曲線下面積）值量測。如本文所用，術 語「波谷含量」（Cst谷）係指在即將進行下一次給藥之前藥 物於血漿中之濃度，或兩次給藥之間的最小藥物濃度。如 本文所用，術語「AUC」係指血漿（血清或血液）濃度對於 時間曲線下之面積。在一特定實施例中，VX-222之暴露量 以AUC 0-12值（0至1 2小時）指示。在另一特定實施例中， VX-222之暴露量以AUC〇-24值（0至24小時）指示。 可藉由將在無VX-950下投與之VX-222的暴露量與VX-950共同投與之VX-222的暴露 量比較 ，來測 定藉由 共同投 與VX-950對VX-222之暴露量的提高》在一特定實施例 中，VX-222之暴露量相較於在無VX-950下投與之VX-222 的暴露量提高約2至6倍。在一特定實施例中，VX-222之暴 露量相較於在無VX-950下投與之VX-222的暴露量提高約2 至5倍。在一特定實施例中，VX-222之暴露量相較於在無 VX-950下投與之VX-222的暴露量提高約2或3倍。在一些 特定實施例中，VX-222之血漿暴露量提高。 153806.doc -16- 201130502 在本發明中，每次投與之VX-950的量可為約100爪呂至 約 1，5 00 mg、約 300 mg至約 1,500 mg、約 500 mg至約 1，5〇〇 mg、約 300 mg至約 1，250 mg、約 450 mg、約 750 mg 或約 1,250 mg »在一些特定實施例中，VX-950的每次投藥量為 約750 mg。在一些特定實施例中，VX-950的每次投藥量為 約1,125 mg。VX-950之量的適合實例描述於WO 2008/144072及WO 06/050250中，其全部教示均以引用的 方式併入本文中。 在本發明中，每次投與之VX-222的量可為約20 mg至約 2,000 mg、約 50 mg 至約 2,000 mg、約 100 mg 至約 1，500 mg、約 100 mg至約 1，250 mg、約 100 mg至約 1,000 mg、約 1 00 mg、約25 0 mg、約400 mg或約750 mg。在一些特定實 施例中，VX-222的每次投藥量為約100 mg。在一些特定實 施例中，VX-222的每次投藥量為約250 mg。在一些特定實 施例中，VX-222的每次投藥量為約400 mg。在一些特定實 施例中，VX-222的每次投藥量為約750 mg。在一些特定實 施例中，VX-222的每次投藥量為約1，000 mg。在一些特定 實施例中，VX-222的每次投藥量為約1，500 mg。在一些特 定實施例中，VX-222的每次投藥量為約500 mg。在一些特 定實施例中，VX-222的每次投藥量為約1，125 mg。在一些 特定實施例中，VX-222的每次投藥量為約1，250 mg。 在另一實施例中，本發明係關於治療感染HCV之患者的 方法，包含向患者投與VX-222及VX-950。在一特定實施 例中，VX-222的每次投藥量為約20 mg至約2,000 mg，諸 153806.doc 17 201130502 如約50 mg至約1，500 mg，且VX-950的每次投藥量為約100 mg至約1,500 mg，諸如約300 mg至約1，5 00 mg。在另一特 定實施例中，VX-222的每次投藥量為約20 mg至約400 mg，諸如約50 mg至約400 mg，且VX-950的每次投藥量為 約100 mg至約1500 mg。在另一特定實施例中，VX-222的 每次投藥量等於或大於20 mg且小於400 mg。在另一特定 實施例中，VX-222的每次投藥量為約20 mg至約300 mg。 在另一特定實施例中，VX-222的每次投藥量為約50 mg至 約300 mg。在另一特定實施例中，VX-222的每次投藥量為 約100 mg。在另一特定實施例中，VX-222的每次投藥量為 約400 mg。在另一特定實施例中，VX-950的每次投藥量為 約300 mg至約1，500 mg。在另一特定實施例中，VX-950的 每次投藥量為約500 mg至約1，500 mg。在另一特定實施例 中，VX-950的每次投藥量為約750 mg。在另一特定實施例 中，VX-950的每次投藥量為約1，125 mg。 在另一實施例中，本發明係關於治療感染HCV之患者的 方法，包含投與VX-222，其中VX-222以約20 mg至約 2,000 mg之量投與。特定言之，VX-222之量可為每次投與 約 100 mg至約 1，500 mg、約 100 mg至約 1,25 0 mg、約 100 mg至約 1,000 mg、約 100 mg、約 250 mg、約 400 mg、約 500 mg、約 750 mg、約 1000 mg、約 1125 mg 或約 1250 mg。在一些實施例中，VX-222每天投與一次。在一特定 實施例中，該等方法包含以約50 mg至約2,000 mg之量每 天一次投與VX-222。在一些特定實施例中，所投與VX- 153806.doc -18 - 201130502 222之量為每天一次約100 mg。在一些特定實施例中，所 投與VX-222之量為每天一次約250 mg。在一些特定實施例 中，所投與VX-222之量為每天一次約400 mg。在一些特定 實施例中，所投與VX-222之量為每天一次約500 mg。在一 些特定實施例中，所投與VX-222之量為每天一次約750 mg。在一些特定實施例中，所投與VX-222之量為每天一 次約1，000 mg。在一些特定實施例中，所投與VX-222之量 為每天一次約1，250 mg。在一些特定實施例中，所投與 VX-222之量為每天一次約1，125 mg。在一些特定實施例 中，所投與VX-222之量為每天一次約1,500 mg。 在一特定實施例中，治療感染HCV之患者的方法係藉由 採用每天一次投與約20 mg至約2,000 mg(或約50 mg至約 2,000 mg，或上文所述之任何特定給藥方案）的VX-222， 且另外投與一或多種除VX-222之外的其他HCV藥物。下文 詳細描述其他HCV藥物之適合實例，包括VX-950、干擾素 及病毒唑。在另一特定實施例中，共同投與VX-950。VX-950之量的典型實例如上文所述。在另一特定實施例中， 干擾素（例如聚乙二醇化干擾素，諸如聚乙二醇化干擾素 a-2a或聚乙二醇化干擾素a-2b)與或不與病毒唑共同投與。 在另一特定實施例中，共同投與VX-950 ;干擾素（例如聚 乙二醇化干擾素’諸如聚乙二醇化干擾素a_2a或聚乙二醇 化干擾素a-2b);及病毒。坐。 在另一實施例中’本發明提供醫藥學上可接受之組合 物’其包含約20 mg至約2,000 mg之量的νχ_222 ;及約100 153806.doc -19· 201130502 mg至約1,500 mg之量的VX-950。視情況而言，亦可包括 醫藥學上可接受之載劑。在一特定實施例中，本發明提供 包含約20 mg至約1，500 mg，或約50 mg至約1，500 mg之量 的VX-222之醫藥學上可接受之組合物。在另一特定實施例 中，此等醫藥組合物中VX-950之量為約300 mg至約1500 mg、約 300 mg 至約 1250 mg、約 300 mg至約 i，000 mg、約 300 mg至約750 mg、或約375 mg。在另一特定實施例中， 此等醫藥組合物中VX-222之量等於或大於5〇 mg且小於4〇〇 mg，為約 50 mg至約 300 mg、約 5〇 mg、約 1〇〇 mg或約 2〇〇 mg。此等醫藥組合物每一者可例如每天投與丨次、2次或3 次。此等組合物每一者可呈一或多種劑型（例如安瓿、膠 囊、乳霜、乳液、流_體、晶粒、滴齊I、注射液、懸浮液、 錠劑、散劑）。此等醫藥組合物每一者可藉由一或多種熟 習此項技術者認為適當且視劑型而定之途徑（例如經口、 輸注 '注射、局部或非經腸）投與。 一般而言，在上文所述之本發明方法中，vχ·222與vχ· 950各 自可獨 立地每 天―次 （QD) ; 每天兩 次⑽如 B⑴； qm)、每天三次（例如TID ; q8h)或每天四次投與。νχ_ 222及VX-95G可各自獨立地與或不與食物—起投與。 在一些實施例中’本發明方法包括⑷以每次約450 mg之 量’每天3次’每8小時一次；⑻以每次投與約750叫之 f每天3-人’每8小時一次；⑷以每次投與約I，】。邮之 里，每天2次，每12小時—次，•或W以每次約1250 mg之 量’每天2次’每12小時一次向患者投與他㈣。 153806.doc -20. 201130502 在一些實施例中’本發明方法包括向患者投與經口劑量 之包含VX-95 0的組合物，其中該劑量在投與後向患者提供 至少約75 0 ng/mL的VX-950之平均血漿濃度（cavg)。在一些 實施例中，VX-950之Cavg為約1〇〇〇 ng/mL或約1250 ng/mL。在一些實施例中，該劑量基本上含有約75〇 mg VX-95〇。在一些實施例中，在投與νχ_950之後3小時内 (例如2小時或1小時）獲得cavg。在一些實施例中，VX-950 之Cavg保持約24小時（例如5週或12週）。 在一些實施例中’本發明方法包括向患者投與VX_ 950 ’其中波谷VX-950血漿含量在24小時時間内保持約 750、800、900或1000 ng/mL之最小值。不受理論約束， 遇為本發明不需要超過約15 〇〇 ng/mL之波谷含量。因此， 約 750、800、900、1〇〇〇 ng/mL至約 1500 ng/mL(尤其 1〇〇〇 至約1 500)之波谷含量在本發明之範疇内。

理想地，當本發明方法涉及治療感染HCV之患者時，該 方法涉及相對迅速地達到VX_950之治療有效血漿濃度，且 接著保持波谷含量以便實現有效治療反應。有效治療反應 較佳為以下一或兩者：a)實現持續病毒反應；及b)在血漿 令實現不可偵測之HCV RNA歷時至少12週（12週或12週以 上）。如本文所用’ HCV RNA「不可偵測」意謂如藉由目 則市售之檢測所測疋’且較佳如藉由R〇che c〇BAS

TaqManTM HCV/HPS檢測所測定，HCV RNA以小於1〇 IU/mL之量存在。 可藉由向患者投與起始劑量獲得企漿濃度之相對快速降 153806.doc 21 201130502 低。在一實施例中，起始劑量為約 1250 mgvX_950 β 在一些實施例中，本發明方法包含共同投與VX_95〇， 且VX-950呈含有約750 mg VX-950之劑型（例如約375 mg VX-950的兩個錠劑），且該劑型每天3次，例如每8小時一 次（亦即q8h)投與。在一些實施例中，本發明方法包含投與 VX-950,且VX-950呈含有約1125 mg νχ·95〇之劑型（例如 約375 mg VX-950的三個錠劑），且該劑型每天2次，例如 每12小時一次（亦即ql2h)投與》 在本發明中，可在整個治療時間期獨立投與νχ_222及 任何其他HCV藥物（諸如VX-950 ;與或不與病毒唑一起之 干擾素（例如聚乙二醇化干擾素，諸如聚乙二醇化干擾素 a-2a或聚乙二醇化干擾素a-2b);或VX-950，干擾素（例如 聚乙二醇化干擾素，諸如聚乙二醇化干擾素心2&或聚乙二 醇化干擾素a-2b)及病毒唑）^在此等實施例中，νχ_222治 療時間期與其他HCV藥物治療時間期相同。 或者，在一些實施例中，可經兩個階段（初始階段及第 二階段）獨立投與VX-222及任何其他Hcv藥物（諸如νχ_ 950 ;與或不與病毒唑一起之干擾素（例如聚乙二醇化干擾 素，諸如聚乙二醇化干擾素a_2a或聚乙二醇化干擾素α_ 2b);或VX-950，干擾素（例如聚乙二醇化干擾素，諸如聚 乙二醇化干擾素a-2a或聚乙二醇化干擾素ct-2b)及病毒 唑）可在初始階段或第二階段，或在該兩個階段投與νχ_ 222及任何其他HCV藥物之每一者。在一些實施例中，νχ_ 222僅在初始階段投與，且干擾素在初始階段及第二階段 153806.doc •22· 201130502 兩者中投與。或者，在一些其他實施例中，νχ_222僅在第 二階段投與，且干擾素在初始階段及第二階段兩者中投 與。在一些實施例中，共同投與νχ_222與νχ_95()，且νχ_ 222及VX-950僅在初始階段投與，或僅在第二階段投與。 在一些實施例中，共同投與VX_222、νχ_95()、干擾素（例 如聚乙二醇化干擾素，諸如聚乙二醇化干擾素a_2a或聚乙 一醇化干擾素a-2b)及病毒唑，且νχ_222及νχ_95〇僅在初 始階段投與，且干擾素及病毒唑在初始階段及第二階段兩 者中投與。 初始及第一階段之持續時間的適合特定實例可見於w〇 2008/144072中。舉例而言，初始階段可為至少約4週，或 約4週至約24週（例如約4週、約6週、約8週、約1〇週、約 12週、約16週、約20週、約24週等）之時間期，且第二階 段可為至少約12週，例如第二階段可為約12週至約刊週。 在某些實施例中，第二階段為約12週。在其他實施例中， 第二階段為約24週。在其他實施例中，第二階段為約％ 週。在$些實施例中，減階段與第二階段之總和為約24 週至約48週（諸如約24、36或48週）。在一些實施例中，初 始階段與第二階段的持續時間可相同。 在些實施例中，本發明方法包含共同投與νχ_222及 干擾素獨立地持續約4週至約12週（例如約4、6、8或12週） 之時間期、約20週至約28週（例如約20、24或28週）之時間 期、或約8週至約24週（例如約8、12、16或24週）之時間 期。在此等實施例每一者之一態樣中，獨立地投與 153806.doc •23· 201130502 及干擾素（初始階段），隨後投與干擾素（無νχ_222)(第二階 段）持續約4週至約36週（例如約8週至約刊週、約8週至約24 週、約4週至約24週）之時間期。特定例示性方案包括：獨 立地投與VX-222及干擾素持續約8週，隨後投與干擾素（無 VX-222)持續約16週’總治療方f為⑽週；獨立地投與 VX-222及干擾素持續約12週，隨後投與干擾素（無νχ_222) 持續約12週，總治療方案為約24週。在該等方案中，視情 況投與病毒唑持續各方案之所有階段（初始階段及第二階 段）或一部分（例如僅持續初始階段或僅持續第二階段卜 在一些實施例中，本發明方法包含共同投與νχ_222及 VX-950獨立地持續約4週至約12週（例如約4、6、8或12週） 之時間期、約20週至約28週（例如約2〇、以或以週）之時間 期、或約8週至約24週（例如約8、12、16或24週）之時間 期。在此等實施例每一者之一態樣中，獨立地投與νχ_222 及VX-950(初始階段），隨後投與干擾素及病毒唑（無 222及VX_950)(第二階段）持續約4週至約_ (例如約8週至 約36週、約8週至約24週、約4週至約以週）之時間期。特 疋例不性方案包括：獨立地投與νχ_222&νχ_95〇持續約8 週’隨後投與干擾素及病毒唑（無vx_222aVX_95〇)持續約 Μ週，總治療方案為約24週；獨立地投及 950持續約12週，隨後投與干擾素及病毒唑（無νχ_222及 VX-950)持續約12週，總治療方案為約以週。在該等方案 中，視情況投與干擾素及病毒唑持續νχ_222&νχ_95〇之 投與階段。 153806.doc •24· 201130502 在某些實施例中’獨立地投與VX-222及視情況存在之 VX_95〇或干擾素持續小於約12週。 在某些實施例中’獨立地投與VX-222及視情況存在之 VX-950或干擾素持續約8-12週。 在某些實施例中，獨立地投與VX-222及視情況存在之 VX-950或干擾素持續約1〇週。 在某些實施例中，獨立地投與VX-222及視情況存在之 VX-95〇或干擾素持續小於約1〇週。 在某些實施例中，獨立地投與VX-222及視情況存在之 VX_95〇或干擾素持續約2週。 在其他實施例中，獨立地投與VX-222及視情況存在之 VX-950或干擾素持續小於約8週（或約8週）、小於約6週（或 約6週）、或小於約4週（或約4週）β 在某些實施例中，共同投與VX-222及VX-950持續約12 週（初始階段），視情況隨後獨立地投與干擾素及病毒唑持 續約12週（第二階段）。 在某些實施例中’共同投與VX-222、VX-950及干擾素 持續約12週’視情況隨後獨立地投與干擾素及病毒唑持續 約12週（第二階段）。 在某些實施例中，共同投與VX-222、VX-950、干擾素 及病毒唾持續約12週，視情況隨後獨立地投與干擾素及病 毒唑持續約12週（第二階段）。 在某些實施例中，共同投與VX-222、干擾素及病毒唑 持續約12週（初始階段），視情況隨後獨立地投與干擾素及 153806.doc •25- 201130502 病毒唑持續約12週（第二階段）。 在某些實施例中’共同投與VX-222及VX-950持續約12 週（初始階段）’視情況隨後投與干擾素及病毒唑持續約12 週（第二階段）。 在某些實施例中，共同投與VX-；222、VX-950、干擾素 及病毒唑持續約12週（初始階段），視情況隨後投與干擾素 及病毒唑持續約12週（第二階段）。 在某些實施例中，共同投與VX-222、VX-950、干擾素 及病毒唑持續約12週（初始階段），視情況隨後投與干擾素 及病毒唑持續約36週（第二階段）。 在一些實施例中，上文所述之任一初始階段可進行少於 12週，且第一階段可進行約12週。或者，初始階段可進行 約12週且第二階段可進行約24週。在其他態樣中，初始 階段可進行約8週，且第二階段可進行約36週。在其他態 樣中’初始階段可進行約4週，且第二階段可進行約36 週。 在一些實施例中，上文所述之任一初始階段可進行約8 週，且第二階段可進行約16週。或者，初始階段可進行約 8週，且第二階段可進行約4〇週。在其他態樣中，初始階 段可進行約8週’且第二階段可進行約4〇週。 在一些實施例中’上文所述之初始及第二階段中之任一 者可彼此交換，例如在初始階段投與干擾素（視情況與病 毒。坐）’及在第二階段投與VX_222(視情況與VX-950、或與 VX-950、干擾素及病毒唑）。 153806.doc -26· 201130502 在一些實施例中，上文所述之本發明方法採用反應導向 準則來評估總治療約12週或約24週的短期治療方案。在此 等實施例中，將在治療第2週及第8週實現不可偵測HCV RNA(小於10 IC/mL)之患者隨機分組以：在第12週停止所 有治療或接受額外12週peg-IFN(聚乙二醇化干擾素）及 RBV(病毒唑）療法，持續總共約24週治療時間；或在第2週 及第8週未實現不可偵測之HCV RNA的患者接受額外12週 Peg-IFN 及 RBV(無 VX-222 或無 VX-222 及 VX-950)療法，持 續總共24週治療時間。 在一些實施例中，上文所述之本發明方法採用反應導向 準則來評估總治療約12週、約24週或約36週的短期治療方 案。在此等實施例中，在治療第2週及第8週實現不可偵測 HCV RNA(小於10 IC/mL)的患者將在第12週停止其指定治 療。在第2週及第8週未實現不可偵測HCV RNA之患者接 受額外 12 週 Peg-IFN 及 RBV(無 VX-222 或無 VX-222 及 VX-950)療法 ，持續總共24週治療時間， 或額外24週 Peg-IFN 及RBV(無VX-222或無VX-222及VX-950)療法，持續總共 36週治療時間。在一些特定實施例中，該等方法採用VX-950 及 VX-222( 無 Peg-IFN 及 RBV)， 諸如每天兩次 1125 mg VX-950及每天兩次100 mg或400 mg VX-222，且在治療第 2週及第8週實現不可偵測HCV RNA(小於10 IC/mL)之患者 將在第12週停止其指定治療；且在第2週及第8週未實現不 可偵測之HCV RNA的患者接受額外24週Peg-IFN及RBV(無 VX-222或無VX-222及VX-950)療法，持續總共36週治療時 153806.doc -27- 201130502 間。在一些特定實施例中，該等方法採用VX-950、VX-222、Peg-IFN及RBV(諸如每天兩次1125 mg VX-950及每 天兩次 100 mg或 400 mg VX-222、每週一次 1 80 meg Peg-IFN、及每天兩次800 mg-1200 mg RBV(例如對於體重小於 75 kb之患者為1000 mg，或對於體重大於或等於75 kg之患 者為1200 mg))，且在治療第2週及第8週實現不可偵測之 HCV RNA(小於10 IC/mL)之患者將在第12週停止其指定治 療；且在第2週及第8週未實現不可偵測之HCV RNA的患 者接受額外12週Peg_IFN及RBV(無VX-222或無VX-222及 VX-950)療法，持續總共24週治療時間。 如熟練開業者將瞭解，若本發明方法係用於預防性地治 療患者，且彼患者感染上C型肝炎病毒，則該方法可治療 該感染。因此，本發明之一實施例提供治療或預防患者之 C型肝炎感染之方法。 除了治療感染C型肝炎之患者’本發明方法可用於預防 患者以免感染上C型肝炎。因此’本發明之一實施例提供 預防患者之C型肝炎病毒感染的方法’其包含向患者投與 VX-222及視情況存在之任何其他HCV藥物，諸如VX-950 ; 干 擾素； 干擾 素及病 毒唑； VX-950 、 干擾素 及病毒 。坐，如上文所述。 本發明方法亦可涉及投與另一組分，該組分包含選自以 下之額外藥劑：免疫調節劑；抗病毒劑；HCV蛋白酶抑制 劑（除VX-222或VX-950之外）；HCV生命週期中另一目標之 抑制劑（除NS3/4A蛋白酶之外）；内部核糖體入口之抑制 153806.doc -28- 201130502 劑、廣譜病毒抑制劑；或細胞色素P-450抑制劑；或其組 合。額外藥劑亦選自病毒細胞入口之抑制劑。 因此，在一些實施例中，額外藥劑為另一抗病毒劑，較 佳為抗HCV劑（除VX-222或VX-950外）。該等抗病毒劑包括 (但不限於）免疫調節劑，諸如α_、卜及γ_干擾素或胸腺 素、聚乙二轉化衍生之干擾素_α化合物、及胸腺素；其他 抗病毒劑，諸如病毒唑、金剛胺及喜必福（telbivudine); c 型肝炎蛋白酶之其他抑制劑（NS2-NS3抑制劑&NS3_NS4A 抑制劑）；HCV生命週期中其他目標之抑制劑，包括解螺 旋酶、聚合酶及金屬蛋白酶抑制劑；内部核糖體入口抑制 劑，廣譜病毒抑制劑，諸如IMPDH抑制劑（例如美國專利 第6,344,465號及第 第 5,807,876 號、第 6,498，178 號、 6,054,472號；及 PCT公開案 WO 97/40028、WO 98/40381 及 WO 00/56331中所述之化合物；及黴酚酸及其衍生物，且 包括（但不限於）VX-497、VX-148及VX-944);或其任何組 可與本發明化合物組合使用之其他藥劑（例如非免疫調 節或免疫調節化合物）包括（但不限於）w〇 〇2/18369中所述

揭示内容以引用的方式特定併入本文中）

其用於治療肝炎之化合物及方法的其他教示。 述之藥劑。 方法中，尤 預期任何該 153806.doc -29- 201130502 等方法及組合物可與本發明方法及組合物組合使用。簡 言之，彼等公開案之揭示内容根據公開案編號提及，但 應注意關於化合物之揭示内容尤其以引用方式明確併入 本文中。該等公開案之實例包括美國專利申請公開案第

US 20040058982 號 第 US 20050192212 號 第 US 20050080005 號 > 第 US 20050062522 號 第 US 20050020503 號 第 US 20040229818 號 第 US 20040229817 號 第 US 20040224900 號 % 第 US 20040186125 號 第 US 20040171626 號 第 US 20040110747 號 > 第 US 20040072788 號 第 US 20040067901 號 第 US 20030191067 號 、 第 US 20030187018 號 > 第 US 20030186895 號 \ 第 US 20030181363 號 第 US 20020147160 號 \ 第 US 20040082574 號 第 US 20050192212 號 \ 第 US 20050187192 號 > 第 US 20050187165 號 \ 第 US 20050049220號及第 US 20050222236號。 其他藥劑包括（但不限於）AlbuferonTM(白蛋白-干擾素 α)，購自 Human Genome Sciences ; PEG-INTRON®(peg干 擾素 a-2b，講自 Schering Corporation, Kenilworth，NJ); INTRON-A®(VIRAFERON®，干擾素 a-2b，購自 Schering Corporation，Kenilworth, NJ);病毒唾（Ι-β-D-吱喃核糖基-1H-1，2,4-三。坐-3-甲醯胺，購自 ICN Pharmaceuticals, Inc.， Costa Mesa, CA ;描述於 Merck Index，條目 8365，第 12 版 中）；REBETROL®(Schering Corporation, Kenilworth, 153806.doc -30- 201130502 NJ) ； COPEGUS®(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) » PEGASYS®(peg 干擾素 a-2a，購自 Hoffmann-La Roche,

Nutley, NJ) ; ROFERON®(重組干擾素 a-2a，購自

Hoffmann，La Roche，Nutley，NJ) ; BEREFOR®(干擾素 α2， 構自 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.，Ridgefield， CT) ; SUMIFERON®(天然α干擾素之經純化摻合物，諸如

Sumiferon，購自 Sumitomo, Japan) ; WELLFERON®(干擾 素 a nl，購自 Glaxo Wellcome Ltd·, Great Britain); ALFERON®(天然α干擾素之混合物，由Interferon Sciences 製造，且構自Purdue Frederick Co.，CT) ; a-干擾素；天然 a干擾素2a;天然a干擾素2b;聚乙二醇化a干擾素2a或 2b ;複合 α 干.擾素（Amgen, Inc.，Newbury Park, CA); REBETRON®(Schering Plough,干擾素-α 2B +病毒唑）；聚 乙二醇化干擾素a(Reddy，K.R.等人，「Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with

Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic

Hepatitis C,」Hepatology, 33，433-438 (2001);複合干擾 素（INFERGEN®)(Kao，J.H.等人，「Efficacy of Consensus

Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis, j J.

Gastroenterol. Hepatol·，15，1418-1423 (2000);類淋巴母 細胞或「天然」干擾素；干擾素x(Clayette，P.等人， 「IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity」Pathol. Biol. (Paris) 47，553-559 (1999);介白 素-2(Davis，G.L,等人， 「Future Options for the * 153806.doc -31· 201130502

Management of Hepatitis C.」Seminars in Liver Disease, 19，103-112 (1999);介白素-6(Davis 等人，「Future Options for the Management of Hepatitis C，」Seminars in Liver Disease，19，103-112 (1999);介白素-12(Davis，G.L. 等人，「Future Options for the Management of Hepatitis C.j Seminars in Liver Disease, 19，103-112 (1999)；及提 高1型輔助T細胞反應發生之化合物（Davis等人，「Future

Options for the Management of Hepatitis C，」Seminars in Liver Disease，19，103-112 (1999)) » 亦包括刺激干擾素於 細胞中之合成的化合物（Tazulakhova, E.B.等人，「Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers」J. Interferon Cytokine

Res·，21 65-73) ’包括（但不限於）單獨或與托普黴素 (tobramycin)組合之雙股RNA、及咪喹莫特（3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. 「Immunomodulatory and

Pharmacologic Properties of Imiquimod，」J. Am. Acad·

Dermatol·，43 S6-11 (2000))。亦參看 W0 02/18369,尤其 第272頁，第15行至第273頁，第8行，其揭示内容以引用 的方式特定併入本文中。 細胞色素P450單氧化酶（「CYPj )抑制劑之適合實例包 括（但不限於）利托那t(ritonavir)(w〇 94/14436)、酮康唑 (ket〇C〇naz〇le)、醋竹桃黴素（tr〇leand〇mycin)、4·甲基吡 唑、環孢靈（cyclosporin)、氯美噻i(cI〇methiaz〇le)、西咪 替丁（cimetidine)、伊曲康唑（itrae〇naz〇le)、氟康唑 I53806.doc -32· 201130502 (fluconazole)、咪康唑（miconazole)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、奈法。坐酮 (nefazodone)、舍曲林（sertraline)、印地那韋（indinavir)、 奈非那韋（nelfinavir)、安瑞那韋（amprenavir)、福沙那韋 (fosamprenavir)、沙奎那韋（saquinavir)、洛匹那韋 (lopinavir)、地拉韋咬(delavirdine)、紅徽素 (erythromycin)、VX-944及 VX-497。較佳 CYP抑制劑包括 利托那韋、酮康唑、醋竹桃黴素、4-曱基吡唑、環孢靈及 氯美噻唑。 本發明之一實施例提供共同投與CYP3A4抑制劑之方 法。 可用於本發明中之干擾素的適合實例包括 Albuferon™(白蛋白-干擾素 α)，購自 Human Genome Sciences ; PEG-INTRON®(peg 干擾素 a-2b，購自 Schering Corporation，Kenilworth，NJ) ; INTRON-A®(VIRAFERON®， 干擾素a-2b，購自 Schering Corporation，Kenilworth，NJ); PEGASYS®(peg 干擾素 a-2a，購自 Hoffmann-La Roche, Nutley，NJ) ； ROFERON®(重組干擾素 a-2a，購自 Hoffmann-La Roche, Nutley，NJ) ; BEREFOR®(干擾素 α2， 講自 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield, CT) ; SUMIFERON®(天然α干擾素之經純化摻合物，諸如 Sumiferon，購自 Sumitomo, Japan) ; WELLFERON®(干擾 素 a nl，購自 Glaxo Wellcome Ltd.，Great Britain); ALFERON®(天然α干擾素之混合物，由Interferon Sciences 153806.doc -33- 201130502 製造，且購自Purdue Frederick Co.，CT) ; α-干擾素；天然 α干擾素2a;天然α干擾素2b;聚乙二醇化α干擾素2a或 2b ;複合 α 干擾素（Amgen, Inc.，Newbury Park，CA); REBETRON®(Schering Plough，干擾素-α 2B +病毒 °坐）； 聚乙二醇化干擾素a(Reddy，K.R.等人，「Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C, Hepatology, 33，第 433-438 頁 (2001));複合干擾素（INFERGEN®)(Kao，J.H.等人， 「Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis，」《/· Gaiiroewiero/. 15，第 1418- 1423頁（2000);類淋巴母細胞或「天然」干擾素；干擾 素 T(Clayette，P.等人，「IFN-tau，A New Interferon Type I with Antiretroviral activity，」Ραί/ζο/· 5ζ·ο/· (Paris) 47，第 553-559 頁（1999));及 Omega Duros®，經可植入 Duros® (Intarcia Therapeutics，Inc_, Mountain View, CA)傳遞 ω干擾 素。 在一些實施例中，本發明方法採用與或不與病毒唑一起 共同投與干擾素。特定言之，干擾素為聚乙二醇化干擾素 (Peg-IFN)。更特定言之，聚乙二醇化干擾素為聚乙二醇化 干擾素α，諸如聚乙二醇化干擾素a-2a或聚乙二醇化干擾 素 a-2b。 一般而言，VX-222及任何額外HCV藥物（諸如VX-950、 干擾素及病毒唑）可單獨或一起以獨立方式投與。一般而 153806.doc • 34· 201130502 舌’ VX-222與VX-950可獨立地經口、非經腸、舌下、藉 由吸入噴霧、局部、直腸、經鼻、經頰、經陰道或經植入 之儲集囊投與。干擾素通常不經口投與，但經口投與形式 正在開發中。然而，此處不將本發明之方法或組合限制於 任何特定劑型或方案β如熟練開業者所認可，干擾素之劑 量通常以IU量度（例如約4,000,000 m至約12 〇〇〇 〇〇〇 m)。 干擾素亦可以微克給藥。舉例而言，peg_Intron⑧之標準劑 量為約1.0-1.5 pg/kg/wk且Pegasys®之標準劑量為約18〇 Kg/wk。病毒唑通常經口投與，且錠劑形式之病毒唑目前 市場有售。病毒唑錠劑（例如約2〇〇 mg錠劑）之一般標準每 日劑量為約800 mg至約1200 mg。舉例而言，病毒唑錠劑 以約1000 mg向體重小於75 kg之個體投與，或以約12〇〇 mg向體重大於或等於75 kg之個體投與。然而，此處不將 本發明之方％或組合限制於任何特定劑型或方案。通常， 病毒唑可根據其商業產品標籤中所述之給藥方案給藥。 在某一實施例中，VX-222與VX-950(當採用時）各自獨立 地經口或靜脈内投與。在某實施财，νχ·222與νχ· 950(當採用時）各自獨立地經口投與。 在-些實施例中，額外治療劑為細胞色素p_45〇抑制 劑。對於CYP抑制劑而言，每天每公斤體重約G顧至約 遍mg之劑量水準將為典型的。更典型的將為每天約叫 至約50 mg/kg或約1」至約25 mg/kg之劑量水準。 在-些實施例中’額外治療劑為利托那韋。利托那韋之 特定劑型參看美國專利第M37，157號，&其中引用之文 153806.doc •35- 201130502 獻·美國專利萆5,484,8〇1號、美國專利申請案第〇8/ 402,690號及PCT公開案第w〇 95/07696號及第WO 95/ 09614號。 一般而言，在本發明中，「投與」或「共同投與」一或 多種治療劑（包括VX-950、干擾素及病毒唑、及其任何組 合）包括以相同劑型或不同劑型投與各活性治療劑。當以 不同劑型投與時，活性治療劑可在不同時間、同時或在靠 近其他劑型投與的任何時間期投與。可以任何順序投與獨 立劑型。亦即，任何劑型可在投與其他劑型之前 '連同其 他劑型一起或在其他劑型之後投與。 一般而s，本發明可採用各種劑型、調配物類型及投藥 頻率及其組合。本發明可採用任何適合劑型及調配物類 型。 在一些貫施例中’本發明方法包含以含有約i 〇〇 mg VX-222的劑型（例如兩個5〇 m^vx_222膠囊）投與νχ_222，且 該劑型每天一次 '每天兩次（例如每12小時一次（亦即 ql2h))或每天三次（例如每8小時一次（亦即q8h))投與。在一 些貫施例中，本發明方法包含以含有約4〇〇 mg νχ_222的 劑型（例如兩個200 mg之VX-222膠囊）投與VX-222 ,且該劑 型每天一次、每天兩次（例如每12小時一次（亦即ql2h))或 每天二次（例如每8小時一次（亦即q8h))投與。在一些實施 例中，本發明方法包含以含有約75〇 mg νχ_222的劑型（例 如二個200 mg之VX-222膠囊及三個5〇 mg之VX-222膠囊） 才又與VX-222，且該劑型每天一次、每天兩次（例如每丨2小 153806.doc •36· 201130502 時一次（亦即q 12h))或每天三次（例如每8小時一次（亦即 q8h))投與。在一些實施例中，本發明方法包含以含有約 1，500 mg VX-222之劑型（例如7個200 mg之VX-222膠囊及 一個50 mg之VX-222膠囊）投與VX-222，且該劑型每天一 次投與。 在上述任一本發明方法之一態樣中，向有此需要之患者 投與包含VX-950之組合物的經口劑量，其中該劑量在投與 後向患者提供至少約750 ng/mL的VX-950之平均血漿濃度 (Cavg)。在一些特定實施例中，VX-950之Cavg為約1〇〇〇 ng/mL或約1250 ng/mL。在一些特定實施例中，該劑量基 本上含有約750 mg VX-950。在一些特定實施例中，在投 與VX-950之後3小時内（例如2小時或1小時）獲得或達到 Cavg。在一些特定實施例中，VX-950之Cavg保持約24小時 (例如5週或12週）。在另一態樣中，經口劑量向患者經24小 時之時間期提供最小約750 ng/mL的波谷血漿VX-950含 量。在一些特定實施例中，投與劑型以使最低約800 ng/mL(例如約900 ng/mL或約1000 ng/mL)之波谷血聚VX-950含 量保持 24 小時。 在另一 態樣中 ，經口 劑量獲 得治療 有效血漿濃度且保持某一波谷含量，其中波谷VX-950血漿 含量以約750、800、900或1000 ng/mL之最小值保持24小 時。在某些特定實施例中，VX-950之波谷含量為約750、 800、900、1000 ng/mL 至約 1500 ng/mL(例如 1000 至約 1500)。在某些特定實施例中，VX-950之波谷含量為約 750、800、900、1000 ng/mL至約 2500 ng/mL(尤其 1000至 153806.doc •37- 201130502 約2500)。亦提供向人類傳遞VX-950之劑型，其中該劑型 包含VX-950，該劑型當在24小時時間期内投與至少一次時 保持24小時時間期至少約750 ng/mL、800 ng/mL、900 ng/mL或1000 ng/mL至24小時時間期約2500 ng/mL(例如 1000 ng/mL 至約 2500 ng/mL，或 1000 ng/mL 至約 1500 ng/mL)的波谷血漿VX-950含量。在另一態樣中，經口劑量 向患者提供24小時時間期約30,000 hr*ng/mL至約120,000 hr*ng/mL範圍内的VX-950之平均AUC(〇-24 hr)。在某些特定 實施例中，VX-950之 AUC(〇.24hr)在約 50,000 hr*ng/mL至約 120.000 hr*ng/mL範圍内。在某些特定實施例中，VX-950 之 AUC(〇_24 hr)在約 60,000 hr*ng/mL至約 100,000 hr*ng/mL 範圍内。在某些特定實施例中，VX-950之AUC(0-24 hr)在約 60.000 hr*ng/mL 至約 90,000 hr*ng/mL 範圍内。WO 2008/144072及WO 2005/255 17中揭示之VX-950之其他特定 劑量方案亦可用於本發明中。 在上述任一本發明方法之一態樣中，向有此需要之患者 提供包含VX-222之組合物的經口劑量，其中該劑量在投與 後向患者提供至少約750 ng/mL的VX-222之平均最大血漿 濃度（Cmax)。在一些特定實施例中，VX-222之Cmax為至少 約1，000 ng/mL。在一些特定實施例中，VX-222之Cmax在 約750 ng/mL至約15,000 ng/mL範圍内。在一些特定實施例 中，VX-222之Cmax在約 1,000 ng/mL至約 15,000 ng/mL範圍 内。在一些特定實施例中，VX-222之Cmax在約3,000 ng/mL至約15,000 ng/mL範圍内。在一些特定實施例中， lS3806.doc -38- 201130502 VX-222之 Cmax在約 3,000 ng/mL至約 12,000 ng/mL範圍内。 在另一態樣中，向有此需要之患者提供包含VX-222之組合 物的經口劑量，其中該劑量向患者提供24小時時間期約 5,000 hr*ng/mL 至約 150,000 hr*ng/mL範圍内的 VX-222之

平均AUC(0.24 hr)。在一些特定實施例中，VX-222之AUC(〇.24 在約 5,000 hr*ng/mL至約 125,000 hr*ng/mL範圍内。在一些 特定實施例中 ’ VX-222 之 AUC(〇.24hr)在約 20,000 hr*ng/mL 至約100,000 hr*ng/mL範圍内。在一些特定實施例中， VX-222 之 AUC(〇_24 hr)在約 20,000 hr*ng/mL 至約 80,〇〇〇 hr*ng/mL範圍内。 VX-222及任何額外藥劑可調配成單獨劑型。或者，為 了減少向患者投與之劑型的數量，VX-222及任何額外藥劑 可以任何組合一起調配。可在同一時間或不同時間投與任 何單獨劑型。應理解，劑型應在一定時間段内投與以便生 物作用有利。 舉例而言’根據本發明之量的VX-222及VX-950之每一 者可以單一劑型或一種以上劑型投與。若以各別劑型投 與’則各劑型大致同時投與。 若在本發明中採用醫藥學上可接受之鹽作為活性治療 劑，則彼等鹽通常衍生自無機或有機酸及無機或有機鹼。 忒等酸鹽包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門 冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸 板酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖 酉九鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 153806.doc -39· 201130502 糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、氫埃酸鹽、2-羥基乙烧續酸鹽、乳酸 鹽、順丁烯二酸鹽、甲烧續酸鹽、2-萘續酸鹽、終驗酸 鹽 '乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3_ 苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸 鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲笨磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼 鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽， 諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機驗之鹽，諸如二環己胺鹽、N—甲 基-D-還原葡糖胺；及與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸的 鹽；等。 同樣，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化，諸如低碳 烷基齒化物，諸如曱基、乙基、丙基及丁基氣化物、溴化 物及蛾化物；二烧基硫酸鹽’諸如二甲基硫酸鹽、二乙基 硫酸鹽、二丁基硫酸鹽及二戊基硫酸鹽；長鏈齒化物，諸 如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氣化物、溴化物 及埃化物；芳烷基齒化物，諸如苯甲基溴化物及苯乙基溴 化物；及其他類似物。藉此獲得水溶性或油溶性或可分散 性產物。 在本發明中’需要時，亦可藉由例如附加適當官能基來 改質治療劑以提高選擇性生物特性。該等改質為此項技術 中已知且包括提高給定生物系統（例如血液、淋巴系統、 中樞神經系統）之生物滲透性、提高口服可用性、提高溶 解度以允許藉由注射投與、改變新陳代謝及改變排泄速率 之改質。 153806.doc -40- 201130502 通常’儘管治療劑可單獨投與，但醫藥組合物中包括本 發明所採用之一或多種治療劑（包括VX-222及VX-950)。 「醫藥組合物」意謂包含本文所揭示之治療劑及視投藥模 式及劑型之種類而定至少一種選自包含以下之群的組分之 組合物：醫藥學上可接受之載劑' 稀釋劑、塗料 '佐劑、 賦形劑或媒劑，諸如防腐劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、 乳化劑、乳液穩定劑、懸浮劑、等張劑、甜味劑、調味 劑、芳香劑、著色劑、抗細菌劑、抗真菌劑、其他治療 劑、潤滑劑、吸收延遲或促進劑、及分散劑。組合物可以 錠劑、藥丸、顆粒、散劑、水溶液或懸浮液、可注射溶 液、酏劑或糖漿形式呈現。 例不性懸浮劑包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖 醇及山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊 脂-瓊脂及黃蓍、或此等物質之混合物。用於預防微生物 作用之例示性抗細菌劑及抗真菌劑包括對羥基苯甲酸酯、 氣丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物。例示性等張劑包括 糖、氯化鈉及其類似物❶用於延長吸收之例示性吸收延遲 劑包括單硬脂酸銘及明膠。增強吸收之例示性吸收促進劑 包括二甲亞颯及相關類似物。例示性載劑、稀釋劑、溶 劑、媒劑、助溶劑、乳化劑及乳液穩定劑包括水、氣仿、 蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、四 氫糠醇、苯曱酸笨曱酯、多元醇、丙二醇、-丁二醇、 甘油、聚乙一醇、一甲基曱醢胺、Tween 6〇、Span & commat; 80、十六醇硬脂醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯 153806.doc •41- 201130502 及十二烷基硫酸鈉、脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、植物油 (諸如蓖麻油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及 芝麻油）及可注射有機酯’諸如油酸乙酯、及其類似物、 或此等物質之適合混合物。例示性賦形劑包括乳糠 (lactose、milk sugar)、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣。例 不性崩解劑包括澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽。例示性 潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石以及高分子 量聚乙二醇》 一般根據治療劑之以下化學特性確定醫藥組合物中除治 療劑之外的材料之選擇：諸如溶解度、特殊投藥模式及醫 藥實施中待觀測之條款。舉例而言，諸如乳糖、檸檬酸 鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣之賦形劑及諸如澱粉、海藻酸及某 些複合矽酸鹽之崩解劑與諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉 及滑石之潤滑劑組合可用於製備錠劑。 醫藥組合物可以諸如錠劑、藥丸、顆粒、散劑、水溶液 或懸浮液、可注射溶液、酏劑或糖漿之調和形式呈現。 「液體劑型」意謂待向患者投與之治療劑劑量呈液體形 式，例如醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖襞及 酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中 常用之惰性稀釋劑，諸如溶劑、助溶劑及乳化劑。 亦可使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之 賦形劑將固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中的填 充劑。 當使用水性懸浮液時，其可含有乳化劑或有利於懸浮之 153806.doc •42- 201130502 試劑。 ，液醫藥組合物之油相可以已知方式由已知成分構成。 儘管該相可僅包含乳化劑（亦稱為利泄劑（emulgent))，但其 合意地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者 的混合物。親水性乳化劑較佳與用作敎劑之親脂性乳化 劑一起納人。亦較佳包括油與脂肪兩者。具有或不具有穩 定劑之乳化劑一起構成乳化蠟，且蠟連同油及脂肪一起構 成形成乳霜雜物之油性分餘的乳化軟膏基劑^ 一 ^需要’則乳霜基劑之水相可包括例如至少3g重量。^ 兀醇亦即具有兩個或兩_以上經基之醇，諸如丙二醇、 丁 1’3-—醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇（包括 00)及其混合物。局部調配物可合意地包括增強活性 成刀之吸收或穿透皮膚或其他受感染區域的化合物。 供調配之適合油或脂肪的選擇係基於實現所要化妝品特 f生因此，乳霜較佳應為不油腻、不染色及可洗產品，其 具有合適稠性以避免自管或其他容器漏出。 可使用直鏈或分支鏈、一元或二元烷基酯，諸如十四烷 酸二異、油酸癸§旨、標搁酸異丙醋、硬脂酸丁醋、棕 ^夂2 &基己1¾稱為Cn)damGl CAp之分支鏈醋的換合 ::、此等酿可視所需特性單獨或組合使用。或者，可使用 :熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物 ^而言’本文所揭示之治療劑/醫藥组合物可在適合 %配勿中藉由以下局部或全身投藥向人類及動物投與，包 153806.doc •43· 201130502 括經口、吸入、直腸、經鼻、經頰、舌下、經陰道、結 腸、非經腸（包括皮下、肌肉内、靜脈内、皮内、鞘内及 硬膜上）、腦池内及腹膜内。應瞭解，較佳途徑巧*隨例如 接受者之病狀而改變。 「醫藥學上可接受之劑型」係指本文所揭示之治療劑 (包括VX-950)的劑型，且包括例如錠劑、散劑、酏劑、糖 聚、液體製劑（包括懸浮液）、喷霧、吸入錠劑、口含錠、 乳液、溶液、顆粒、膠囊及栓劑、以及用於注射之液體製 劑（包括脂質體製劑）^技術及調配物一般可見於

Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton，PA，最新版中。 ， 「適於經口投與之調配物」可呈個別單元形式，諸如各 自含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑；散劑或 顆粒；在水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水 包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可呈大丸 劑、舐劑或糊劑形式。 錠劑可藉由視情況與-或多種附屬成分一起㈣或模 來製備。壓製錠劑可藉由在適合機器中壓縮呈自由流動 式的活性成分（諸如散劑或顆粒）視情況與黏合劑、潤 劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合來 備。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之 末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。錠劑視情況可經 衣或刻痕，且可關配讀供其^活料分緩慢或控制 放。 ι 153806.doc • 44 - 201130502 用於直腸投與之固體組合物包括根據已知方法調配且含 有至少一種本發明化合物的栓劑。 若需要’且為了更有效之分佈，本文所揭示之治療劑可 在緩慢釋放或把向傳遞系統（諸如生物相容性、生物可降 解聚合物基質（例如聚（d，1-丙交酯·共-乙交酯））、脂質體及 微球體）中微囊化或與其連接’且藉由稱為皮下或肌肉内 儲槽之技術皮下或肌肉内注射以提供化合物之連續緩慢釋 放持續2週或2週以上時間期。治療劑可例如藉由經持留細 菌之過遽器過渡或藉由以可在即將使用之前溶解於無菌水 中或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物的形式 併入滅菌劑而得以滅菌。 「適於經鼻或吸入投與之調配物」意謂呈適於經鼻或藉 由吸入向患者投與之形式的調配物。調配物可含有粉末形 式且粒度例如在1至500 μιη範圍内（包括粒度在增量為$ 之20至500 μιη範圍内，諸如30 μιη、35 μιη等）的載劑。載 劑為液體且用於以例如鼻用喷霧或滴鼻劑形式投與之適合 調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣溶膠投與 之調配物可根據習知方法製備且可與其他治療劑一起傳 遞。吸入療法藉由定劑量吸入器容易地投與。 「適於經口投與之調配物」意謂呈適於向患者經口投與 之形式的調配物。調配物可呈個別單元形式，諸如各自人 有預定量之活性成分的膠囊、扁囊劑或錠劑；散劑或： 粒；在水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液·，或水包 油液體乳液或油包水液體乳液。治療劑亦可呈大丸劑 153806.doc -45- 201130502 劑或糊劑形式。 「適於非經腸投與之調配物」意謂呈適於向患者非經腸 才又與之形式的調配物。調配物係無菌的且包括乳液、懸浮 液水性及非水性注射溶液，其可含有懸浮劑及增稠劑及 抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血 液等張且具有經適當調整之pH值的溶質。 「適於直腸或陰道投與之調配物」意謂呈適於向患者直 腸或陰道投與之形式的調配物。調配物較佳呈栓劑形式， .其可藉由將本發明化合物與適合無刺激性賦形劑或載劑 (諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在常溫下為固體但 在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔内熔融且釋放活性 組分）混合來製備。 「適於全身投與之調配物」意謂呈適於向患者全身投與 之形式的調配物。調配物較佳藉由注射（包括肌肉内、靜 脈内、腹膜内及皮下）投與。對於注射，本發明化合物在 液體溶液中，較佳在生理性相容緩衝液（諸如漢克氏溶液 (Hank's solution)或林格氏溶液（Ringeris s〇luti〇n))中調 配。此外，化合物可調配為固體形式且在即將使用之前再 溶解或懸浮。亦包括凍乾形式。全身投與亦可藉由經黏膜 或經皮方式實現’或化合物可經口投與。對於經黏膜或經 皮投與而言’在調配物中使用對待滲透之障壁適當之渗透 劑。該等滲透劑一般為此項技術中已知，且包括例如膽汁 鹽及梭鏈孢酸衍生物（對於經黏膜投與而言）^此外，可使 用清潔劑來促進滲透。經黏膜投與可藉由使用例如鼻喷霧 153806.doc •46- 201130502 或栓劑。對於經口投與而言’化合物調配成習知經口投與 形式，諸如膠囊、錠劑及張力劑。 「適於局部投與之調配物」意謂呈適於向患者局部投與 之形式的調配物。如此項技術中一般已知，調配物可呈局 部軟膏、油膏、散劑、喷霧及吸入劑、凝膠（基於水或 醇）、乳霜形式，或併入施用於貼片中之基劑中，貼片將 允許穿過經皮障壁控制釋放化合物。當在軟膏中調配時， 活性成分可與石蠟或水混溶性軟膏基劑一起採用。或者， 活性成分可與水包油乳霜基劑一起在乳霜中調配。適於向 眼睛局部投與之調配物包括滴眼劑，其中活性成分溶解或 懸浮於適合載劑中，尤其用於活性成分之水性溶劑中。適 於口腔局部投與之調配物包括口含劑，其包含在一般為蔬 糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之經調味基劑中之活性劑；片劑， 其包含在諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基劑中 之活性成分；及漱口劑，其包含在適合液體載劑中之活性 成分。 「固體劑型」意謂本文所揭示之治療劑的劑型為固體形 式，例如膠囊、錠劑、藥丸、散劑、糖衣藥丸或顆粒。在 該等固體劑型中，本發明化合物與至少一種以下各物混 合H惰性賦㈣（或載劑），諸如擰檬酸鈉或填酸二 妈’或⑷填充劑或延展劑’例如澱粉、乳糖、廉糠、葡萄 糖甘露糖醇及石夕酸，（b)點合劑，例如敌甲基纖維素、海 藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠 (aCaCia); (C)保濕劑’例如甘油；⑷崩解齊J，例如瑗脂-瓊 153806.doc •47· 201130502 脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸 鹽及碳酸納；（e)溶液延遲劑’例如石蝶；（f)吸收促進 劑’例如四級敍化合物；（g)濕潤劑，例如十六醇及單硬脂 酸甘油酯；（h)吸附劑，例如高嶺土及膨潤土；⑴潤滑 劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十 二烧基鈉；（j)遮光劑；（k)緩衝劑及在腸道之某一部分中 以延遲方式釋放本發明化合物之試劑。 可與載劑及/或賦形劑材料組合製造單一劑型之活性治 療劑的量將視所治療宿主及特定投藥模式而變化。典型製 劑將含有約5重量％至約95重量％活性治療劑。該等製劑較 佳含有約20°/❶至約80%治療劑。 調配物可藉由藥劑技術中熟知之任何方法製備成單位劑 型。該等方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之 載劑締合的步驟"一般而言，藉由使活性成分與液體載劑 或細粉狀固體載劑或其兩者均勻且緊密地締合，且接著 (需要時）使產品成型來製備調配物β 調配物可呈現於單位劑量或多劑量容器中（例如具有彈 性塞子之密封安瓿及小瓶），且可在冷凍乾燥（凍乾）條件下 儲存，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如注 射用水。可由上文所述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備 臨時注射溶液及懸浮液。 本文所揭示之醫藥組合物及劑量調配物較佳供活體内使 用。然而，其並無意針對任何目的來限制使用該等醫藥組 合物及劑量調配物。舉例而言，本發明亦可採用以本文所 153806.doc •48· 201130502 揭示之醫藥組合物預處理的生物物質。該等生物物質包括 (但不限於）血液及其組分，諸如金襞、、板、血細胞亞 群及其類似物；器官，諸如腎臟、肝臟、心臟、肺臟等. 精子及m職其組分，及其他待向患者輸注之流 體，諸如生理食鹽水、右旋糖等。 亦應瞭解，驗任何特定患者之特定劑量及治療方案將 視多種因素而定’包括所採用特定化合物之活性、年齡、 體重、.-般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排J速 率、藥物組合、主治醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重 程度、先前治療史、共患疾病或合併用藥'基線病毒負 何、種族、疾病持續時間、肝功能狀況及肝纖維化/硬化 2度、及治療目標（經由移植消除循環中之病毒或根除病 甘）。活性成分之量亦將視組合⑯令是否存在所 合物及額外抗病毒劑及其性質而定。 根據本發明之治療方案及劑型，νχ·95()與干擾素之共 療^有效降低樣品或患者令之病毒負荷，其中該病毒編碼 病毋生命週期所必需的NS3/4A絲胺酸蛋白酶（或其含量处 本發明方法)。因此，本發明亦提供治療感染： 毋之〜、者的方法，該病毒之特徵在於該病毒之生命週期必 需有病毒編敎NS3/4A絲胺酸蛋白酶，該方法藉由向該自 者投與如上文料之νχ·9似干擾素⑷m存在之一 或多種額外治療劑）來進行。 在本發月t本發明採用之每_活性治_分別獨立與 食物或不與食物-起向患者投與。在—些實施例中，νχ_ 153806.doc -49· 201130502 222及/或任何額外HCV藥物分別獨立與食物一起投與。如 本文所用，「與食物組合」一詞意謂活性治療劑在進食約 90分鐘内投與，例如在進食後不超過約9〇分鐘及在進食之 前不超過約90分鐘。在一些實施例中，活性治療劑在進食 之則至多約30分鐘或在進食之後至多30分鐘投與。儘管未 作要求，且可食用任何類型之食物（高脂或低脂广但高脂 膳食可提供之吸收性比低脂膳食更佳。如本文所用，「高 脂」意謂脂肪提供超過約30%卡路里之食物。在某一實施 例中，食物具有至少約5〇卡路里（cal〇ry)。在某另一實施 例中，食物具有至少約100卡路里。在某又一實施例中， 食物具有至少約5〇_100卡路里，至多約3〇〇〇卡路里，至多 約2,000卡路里，或至多約i，〇〇〇卡路里。在某又一實施例 中’食物中總卡路里之至少約3 〇 %來自脂肪。 一般而言，在本發明中，治療可完全根除HCV病毒感染 或降低其嚴重程度，從而達成有效治療反應。有效治療反 應可例如為以下一或兩者：a)達成持續病毒反應；及…在 血漿中實現不可偵測之HCV RNA歷時至少約12週（約12週 或12週以上）。術語「不可偵測」如上文所定義。 在其他實施例中，本發明方法治療感染HCV之患者，以 便在投藥後患者體内之HCV RNA含量比治療前降低至少 約2 l〇gio(例如至少約4 log10)。 在一些實施例中，可藉由向患者投與起始劑量獲得病毒 血漿濃度之相對快速降低。在一實施例中，起始劑量為約 1250 mg VX-950。 153806.doc -50· 201130502 在一些實施例中，本發明方法能夠實現4週RVR及12週 不可偵測狀態。 一般而言’在本發明中，「患者」包括哺乳動物，尤其 人類。 · 在某些實施例中，本發明方法提供對感染C型肝炎病毒 基因型1之患者的治療。一般咸信HCV基因型1感染為最難 治療之HCV病毒株且為美國最盛行的病毒株。 有利地’未經HCV治療及先前經治療之患者皆受益於本 發明方法。為了避免疑問，可根據本發明方法治療之患者 包括未嘗試HCV治療或HCV治療失敗之患者，包括無反 應、反跳、復發及治療中反彈患者。在某些實施例中，本 發明方法治療未經HCV治療之患者。如本文所用，「未經 HCV治療」患者意謂患者先前未接受使用美國食品與藥品 管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA)或與 U_s. FDA相當之任何其他美國或國際機構核可或尋求核可之藥 物的HCV治療。 本發明方法可用作慢性或急性療法。如熟練開業者所瞭 解’若本發明方法用於預防性地治療患者，且該患者感染 上C型肝炎病毒’則該方法可治療該感染。因&，本發明 之-實施例提供治療或預防患者之c型肝炎感染的方法。 可藉由此項技術中熟知之方法執行測定患者血聚中νχ_ 222及VX-950濃度之檢測。參看例如a.等人， 2〇: 1-16, 2_ ; αι^ hj.等人，&論·’

Liver Dis.) 20： 17-35, 2000 ;

Brown，R.S. Jr·等人，厶/ver 153806.doc 201130502 9: S10-S13，2003 ; DeFrancesco, R.等人，iVaiwre， 436(7053): 953-960，2005 ; Bowen，D.G.等人，J. Hepatol.， 42: 408-417, 2005 ； Hoofnagle, J.H., Hepatology, 36: S21-S29, 2002，Brown，R.S. Jr.等人，Waiwre，436 (7053): 973-978，2005 ;及 Chisari，F.V·，iVfliMre，436(7053): 930-932, 2005 ° 本發明之投藥可用作慢性或急性療法。可與載劑材料組 合以產生單一劑型之活性成分的量將視所治療宿主及特定 投藥模式而變化。典型製劑將含有約5重量％至約95重量％ 活性化合物。該等製劑較佳含有約20%至約80%活性化合 物。 患者之病狀一旦改善，則必要時可投與維持劑量之本發 明化合物、組合物或組合。之後，可隨症狀之變化將投藥 劑量或頻率或其兩者降至保持改善之病狀的程度，當症狀 緩解至所要程度時，應停止治療。然而，一旦疾病症狀有 任何復發，則患者可需要長期間歇性治療。 亦應暸解，用於任何特殊患者之特定劑量及治療方案將 視多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性、年齡、 體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄速 率、藥物組合、主治醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重 程度、先前治療史、共患疾病或合併用藥、基線病毒負 荷、種族、疾病持續時間、肝功能狀況及肝纖維化/硬化 程度、及治療目標（消除每次移植的循環病毒或消滅病 毒）。活性成分之量亦將視所述特定化合物及額外抗病毒 153806.doc •52· 201130502 劑在組合物中之存在或不存在及其性質而定。 根據另-實施例’本發明提供治療感染特徵為病毒編碼 病毒生命週期所必需之NS3/4A絲胺酸蛋白酶之病毒之患者 的方法，該方法藉由向該患者投與醫藥學上可接受之本發 明組合物來進行。本發明方法較佳用於治療罹患感染 之患者。該治療可完全根除病毒感染或降低其嚴重程度。 患者較佳為哺乳動物。患者更佳為人類。 此處之劑量較佳供活體内使用。然而，不欲出於任何目 的將此作為使用此等量之例如vx_222或νχ_95〇的限制。 在另-實施例中’本發明提供對欲向患者投與之生物物質 進行預處理之方法，其包含使該生物物質與包含本發明化 合物之醫藥學上可接受之組合物接觸的步驟。言玄等生物物 質包括（但不限於）血液及其組分，諸如血漿、血小板、血 細胞亞群及其類似物；器官，諸如腎臟、肝臟、心臟、肺 臟等；精子及卵子；骨髓及其組分，及其他待向患者輸注 之流體，諸如生理食鹽水、右旋糖等。 本發明亦提供製備包含VX-222 ' VX-950及醫藥學上可 接受之載劑、佐劑或媒劑之組合物的方法，其包含組合 VX-222、VX-950及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑 之步驟’其中VX_222與νχ_95〇各自於組合物中之劑量獨 立地根據本發明之任何實施例來確定。本發明之一替代實 施例提供一種方法’其中組合物包含一或多種如本文所述 之額外藥劑。 亦可向患者開出以於單一包裝（一般為發泡包）中含有治 153806.doc •53· 201130502 :之全療程的「患者包」形式的㈣組合物 suppiy)^^ 勺患者包優於常規處方之處係在於患者始終能獲取患者 匕所含有但常規處方中通常不具有的藥品說明書。已展 不樂品說明書之納人改良患者對醫師指示之順應性。 =應瞭解藉助於其中含有指示患者正確使用本發明的藥品 說月書之# ,¾者包或各調配物之患者包進行的本發明之 組合之投與為本發明之另一合意特徵。 本發明之另一態樣為包括（根據本發明之劑量的）VX-222 及含有對關於使用本發明之組合之指導的f訊說明書之 包。本發明之任何組合物、劑型、治療方案或其他實施例 可以醫藥包形式呈現。在本發明之—替代實施例中，醫藥 包進一步包含一或多種如本文所述之額外藥劑。可在同一 包或單獨包中提供額外藥劑。 本發明之^ —態樣涉制於治療患者之HCV感染或預防 HCV感染（或用於本發明之另一方法中）的包農套組，其包 含：各醫藥組分之單個或複數種醫藥調配物；在儲存期間 及投與之前容納醫藥調配物之容器；及以有效治療或預防 HCV感染之方式進行樂物投與的指示。 因此，本發明提供同時或依序投與Vx_222(及視情泥存 在之額外藥劑）之劑量的套組。通常，該套組將包含例如 各化合物及視情況存在之額外藥劑於醫藥學上可接受之載 劑中（及於一種或複數種醫藥調配物中）的組合物及用於同 時或依序投藥之書面指示。 153806.doc -54· 201130502 在另實施例中，提供含有以下之包裝套組：一或多種 用於自投與之劑型；用於在儲存㈣及使用前容納劑型之 心器構件’較佳為密封容n構件；及供患者進行藥物投與 之用的扣不。該等指示通常將為於藥品說明書、標籤及/ 或套組之其他組件上的書面指示，且劑型如本文所述。各 Μ型可個別地容納於各劑型與個別單元或泡中之其他劑型 分，的金属羯-塑膠層製品之薄片中；或該等劑型可容納 於單一谷窃中，如容納於塑膠瓶中。本發明套組通常亦將 包括用於包裝個別套組組件（亦即劑型、容器構件及書面 使用^不）之構件。該等包裝構件可採用紙板或紙盒、塑 膠袋或箔袋等形式。 本發明之套組可體現本發明之任何態樣，諸如任何組合 物、劑型、治療方案或醫藥包。 本冬明之包及套組視情況包含複數種組合物或劑型。因 此’本發明包括含有一種組合物或一種以上組合物之包及 套組。 儘管下文描繪及描述某些例示性實施例，但應瞭解可根 據上文一般描述之方法使用一般技術者通常可獲得之適當 起始物質來製備本發明之化合物。 VX 222—般可藉由熟習此項技術者已知之方法（參看例 如 WO 2002/100851 及 W0 2008/058393)製備。本發明令可 採用此項技術巾已知之任何適合調配物。舉例而言，本發 明中可採用WO 2002/100851及界〇 2008/058393中所述之 調配物。本發明中可採用之一特定實例包括：游離酸形式 153806.doc -55- 201130502 之VX-222 ; Avicel PH 101 ;乳糖單水合物；泊洛沙姆 (Poloxamer)188 ;十二烧基硫酸鈉；聚維酮K29/32 ; Avicel PH 102 ;乳糖單水合物；交聯羧甲基纖維素鈉；硬 脂酸鎂。實例5中例示本發明可使用之特定調配物。 本發明之一實施例為VX-222之調配物，其包含游離酸 形式之VX-222(由結構式（I)表示之化合物）；Avicel PH 1 〇 1 ;乳糖單水合物；泊洛沙姆（例如泊洛沙姆188);十二 烷基硫酸鈉；聚維酮K29/32 ; Avicel PH 102 ;乳糖單水合 物；交聯羧曱基纖維素鈉；及硬脂酸鎂。在一特定實施例 中，調配物包括約45-60重量。/。游離酸形式之VX-222 ;約5-20重量％ Avicel PH 101 ;約10-20%乳糖單水合物；約1_1〇 重量％泊洛沙姆（例如泊洛沙姆188);約1-5重量％十二烷基 硫酸鈉；約1-10重量。/〇聚維酮（例如聚維酮K29/32);約1-1〇 重量％ Avicel PH 1 02 ;約1 · 10重量％乳糖單水合物；約1 · 10重量％交聯羧甲基纖維素鈉；及約〇.1_5重量％硬脂酸 鎂。本發明中亦包括實例5中所述之調配物。 VX-950 —般可藉由熟習此項技術者已知之方法（參看例 如WO 02/18369)製備。本發明中可使用此項技術中已知之 任何適合調配物。舉例而言’本發明中可採用wo

2005/123075、WO 2007/109604、WO 2007/109605 及 WO 2008/080167中所述之調配物。實例4中例示本發明可使用 之特定調配物。其他特定實例包括： 、·950 49.5 tf %~~' HPMC 40 cp 49.5 重量 ％ SLS 1重量％ 153806.doc -56- 201130502 VX-950 49.5 重量％ HPC 49.5 重量％ SLS_ 1重量％ VX-950 49.5 重量0/〇 PVPK3〇 49.5 重量％

SLS 1重量％ VX-950固體分散液 — %(w/w) 成分 49.5 VX-950 自MeCl2溶液喷霧乾燥 49.5 PVP K29/32 1 SLS 其中HPMC(羥丙基曱基纖維素60SH 50cP(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)(乙酸丁 二酸羥丙甲纖 維素，HG級，Shin-Etsu Chemical Co·)、HPC(經丙基纖維 素）、PVP(聚乙烯吡咯啶酮）及SLS(十二烷基硫酸鈉）如WO 2005/123075中所述。在某些實施例中，上文所示之固體 分散液可懸浮於1% HPMC、0.002%聚二曱矽氧烷溶液（1重 量％ HPMC、0.002重量％聚二甲矽氡烷及99重量％水）中。 額外實例包括1:1 VX950: PVPK30、1重量％ SLS (Refreshed Tox.);犯1*〇-49重量％ HPMCAS/1 重量。/〇 SLS/1 重量％8088/49°/〇¥乂-950;40.5重量°/。？¥?-¥八/10重量0/〇 ETPGS/49.5 重量 ％ VX-950 ; 40.5 重量 ％ HPMC/10 重量 ％ ETPGS/49.5 重量 ％ VX-950 ; 49 重量 ％ VX950、49 重量 ％ HPMCAS、1 重量 ％ SLS、1 重量 ％ SDBS ;及 49 重量 ％ VX950、16重量 ％ HPPh、33重量％ HPC、1 重量％ SLS、 重量％ SDBS，其中PVPK30(聚乙烯吡咯啶酮K30)、 SDBS(十二烷基笨磺酸鈉）、HPMC AS(乙酸丁二酸羥丙基 153806.doc •57- 201130502 甲基纖維素）、維生素ETPGS、PVP(聚乙烯吡咯啶酮）及 SLS(十二烷基硫酸鈉），且此等調配物之製備細節可見於 WO 2005/123075中。額外實例包括WO 2007/109604中所 述之彼等： 固體分散液，包含55重量％ VX-950、24.4重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、19.6 重量 ％ HPMC-60SH(羥丙基甲基纖維素60SH 50cP(Biddle Sawyer4Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二院基硫酸納 (SLS)； 固體分散液，包含55重量％ VX-950、14.7重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin_Etsu HPMCAS-HG級）、29.3 重量 ％ HPMC-60SH(經丙基曱基纖維素60SH 50cP(Biddle Sawyer4Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二烧基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含60重量°/〇 VX-950、24.4重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、14.6 重量 ％ HPMC-60SH(羥丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 4Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二烧基硫酸納 (SLS)； 固體分散液，包含65重量％ VX-950、17重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle 153806.doc -58 - 201130502

Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG 級）、17 重量 ％ HPMC-60SH(羥丙基甲基纖維素60SH 50cP(Biddle Sawyer或81^11-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二燒基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含70重量％ VX-950、9.7重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG 級）、19.3 重量 ％ HPMC-60SH(羥丙基甲基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu Metolose， HPMC60SH50)、 及 1重量％十 二烷基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含60重量％ VX-950、39重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、及 1 重量 ％十二烷基 硫酸鈉（SLS); 固體分散液，包含49.5重量％ VX-950、24.5重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、24.5重量％ HPMC-60SH(羥丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu Metolose， HPMC60SH50) 、 及 1重 量％十 二烷基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含83重量％ VX-950、8重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸經丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、8 重量 ％ HPMC-60SH(羥丙基 曱基纖維素 60'SH 50cP(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu Metolose， 153806.doc -59- 201130502 HPMC60SH50)、及1重量％十二烷基硫酸鈉（SLS); 固體分散液，包含49.5重量％ VX-950、24.5重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、24.5重量％ HPMC-60SH(羥丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 4Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二烷基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含70重量％ VX-950、14.5重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、14.5 重量。/〇 HPMC-60SH(羥丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu Metolose， HPMC60SH50) 、 及 1重量％十 二烷基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含65重量％ VX-950、14.6重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、19.4重量 ％ HPMC-60SH(經丙基甲基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu Metolose， HPMC60SH50) 、 及 1 重量 °/〇十 二院基 硫酸納 (SLS)； 固體分散液，包含65重量％ VX-950、9.7重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、24.3 重量。/〇 HPMC-60SH(經丙基甲基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 或 Shin· Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二烷基硫酸鈉 153806.doc • 60- 201130502 (SLS)； 固體分散液，包含60重量％ VX-950、19.5重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、19.5重量％ HPMC-60SH(經丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 4Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量 ％十二烷基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含60重量％ VX-950、14.6重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、24_4重量 ％ HPMC-60SH(羥丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 4Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1 重量 ％ 十二院基硫酸納 (SLS)； 固體分散液，包含70重量％ VX-950、9.7重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、19.3 重量 ％ HPMC-60SH(經丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer4Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二烷基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含49.5重量％ VX-950、24.5重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、24.5 重量❶/。HPMC-60SH(羥丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 或81^11-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1 重量 ％十二烧基硫酸納 153806.doc -61 - 201130502 (SLS)； 固體分散液，包含83重量％ VX-950、8重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、8 重量。/〇 HPMC-60SH(羥丙基 曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及1重量％十二烷基硫酸鈉 (SLS)； 固體分散液，包含49.5重量％ VX-950、49.5重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin_Etsu HPMCAS-HG級）、及 1重量％十二烷基 硫酸鈉（SLS); 固體分散液，包含83重量％ VX-950、16重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、及 1重量％十二烷基 硫酸鈉（SLS); 固體分散液，包含82.44重量％ VX-950、15.89重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、及 1_67 重量 ％ 十二烷 基硫酸鈉（SLS); 固體分散液，包含49.5重量％ VX-950、24.75重量°/〇 HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、24.75 重量 ％ HPMC-60SH(經丙基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二烷基硫酸鈉 153806.doc •62· 201130502 (SLS)。 固體分散液，包含60重量％ VX-950、24.6重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸經丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、14.4 重量 ％ HPMC-60SH(羥丙 基曱基纖維素 60SH 50cP(Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)、及 1重量％十二烷基硫酸鈉（SLS); 固體分散液，包含60重量°/〇 VX-950、39重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基曱基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、及 1重量％十二烷基 硫酸鈉（SLS);及 固體分散液，包含49.5重量％ VX-950、49.5重量％ HPMCAS-HG(乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，JPE(Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級）、及 1重量％十二烧基 硫酸納（S L S)。 此等固體分散液之製備細節描述於WO 2007/109604中。 額外特定實例包括含有VX-950之喷霧乾燥分散液的錠劑調 配物，其描述於WO 2007/109604中： 組分 mg/鍵劑 百分比 礙麼摻合物 VX950喷霧乾燥分散液1 505.1 74.9 Pharmatose DCL 22(乳糖，USP/NF，PhEur， 37.5 5.6 Ac-Di-Sol(交聯羧曱基纖維素鈉，NF，PhEur， 24.0 3.6 顆粒外添加 0.0 Avicel pH 113 33.7 5.0 維生素ETPGS(NF) 24.0 3.6 Ac-Di-Sol(交聯羧曱基纖維素鈉，NF, PhEur, 16.0 2.4 CabosilM-5(膠態二氧化矽，NF，PhEur) 8.0 1.2 硬脂醯反丁烯二酸鈉(NF, PhEur，JP) 26.0 3.9 調配物總重量 674.3 100.0 153806.doc •63- 201130502 額外特定實例包括WO 2008/080167中所述之錠劑調配 物： VX950 SD製錠實驗設計（效能：250 mg VX950)

試驗編號 VitE 型 VitE 型 A VitE-TPGS(24mg) 粒化於賦形劑上之VitE C 乙酸 VitE(48 mg) 原樣使用 E VitE-TPGS(24mg) 經凍凝Vit E喷霧 F Vit E-TPGS(24 mg) 粒化於VX950上之Vit E 試驗編號A調配物 項目 成分 重量/获劑(mg) 圣量％ 物理狀態混合物 1 固體分散液(73.55% VX950/26.45% HPMCAS) 339.9 66.32 2 PHARMATOSE® DCL 22(乳糖） 37.5 7.32 3 AC-DI-SOL®(交聯羧甲基纖維素鈉） 24.0 4.68 4 硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.6 0.32 5 SLS 3.4 0.66 6 AVICEL®pH 113(微晶纖維素） 33.7 6.58 7 維生素E TPGS(粒化於賦形劑上） 24.0 4.68 8 AC-DI-SOL®(交聯羧曱基纖維素鈉） 16.0 3.12 9 Cabosil M-5(膠態二氧化矽） 8.0 1.56 10 ^脂醯反丁烯二酸鈉 24.4 4.76 總計 512.5 100 注意：VX 950 SD批號02 效能：250 mg VX950 試驗編號C調配物 項目 成分 重量/鍵劑(mg) 重量％ 物理狀態混合物 1 固體分散液(73.55% VX950/26.45% HPMCAS) 339.9 63.36 2 PHARMATOSE® DCL 22(乳糖） 37.5 6.99 3 AC-DI-SOL®(交聯羧甲基纖維素鈉） 24.0 4.47 4 硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.6 0.30 5 SLS 3.4 0.63 6 AVICEL® pH 113(微晶纖維素） 33.7 6.28 7 乙酸維生素E 48.0 8.95 153806.doc • 64- 201130502 8 AC-DI-SOL®(交聯羧曱基纖維素鈉） 16.0 2.98 9 Cabosil M-5(膠態二氧化矽） 8.0 1.49 10 硬脂醯反丁烯二酸鈉 24.4 4.54 總計 536.5 100 試驗編號E調配物 項目 成分 重量/敍:劑(mg) 重量％ 物理狀態混合物 1 固體分散液(73.55% VX950/26.45% HPMCAS) 339.9 66.32 2 PHARMATOSE® DCL 22(乳糖） 37.5 7.32 3 AC-DI-S0L®(交聯叛甲基纖維素） 24.0 4.68 4 硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.6 0.32 5 SLS 3.4 0.66 6 AVICEL® pH 113(微晶纖維素） 33.7 6.58 7 經凍凝維生素E喷霧 24.0 4.68 8 AC-DI-S0L®(交聯羧曱基纖維素鈉） 16.0 3.12 9 Cabosil M-5(膠態二氧化矽） 8.0 1.56 10 硬脂醯反丁烯二酸鈉 24.4 4.76 總計 512.5 100 注意：VX 950 SD批號02 效能：250 mg VX950 試驗編號F調配物 項目 成分 重量/錠劑(mg) 重量％ 1 固體分散液(73.55% VX950/26.45% HPMCAS) 339.9 66.32 2 粒化於分散液上之維生素E 24.0 4.68 3 PHARMATOSE® DCL 22(乳糖） 37.5 7.32 4 AC-DI-SOL®(交聯羧曱基纖維素鈉） 24.0 4.68 5 硬脂醢反丁烯二酸鈉 1.6 0.32 6 SLS 3.4 0.66 7 AVICEL® pH 113 (微晶纖維素） 33.7 6.58 8 AC-DI-S0L®(交聯羧曱基纖維素鈉） 16.0 3.12 9 Cabosil M-5(膠態二氧化矽） 8.0 1.56 10 硬脂醯反丁烯二酸鈉 24.4 4.76 總計 512.5 100 注意：VX 950 SD批號02 效能：250 mg VX950 153806.doc -65- 201130502 引用之所有文獻均以引用的方式併入本文中。 為了更充分理解本發明’閣述以下製備實例及測試實 例。此等實例僅出於說明之目的且不應理解為以任何方式 限制本發明之範疇。 例證 在以下實例中’ VX-222稱為化合物1且VX-950稱為化合 物2。 實例1 : HCV複製子細胞檢測方案 將含有C型肝炎病毒（η C V)複製子之細胞保持於含有丨〇 0/〇 胎牛血清（FBS)、0.25 mg/ml G418、適當補充物的0]^黯 (培養基A)中。 第1天，以胰蛋白酶·· EDTA混合物處理複製子細胞單 層，移除，且接著將培養基A稀釋至最終濃度為每毫升 1〇〇,〇〇〇個細胞。將100 μ1中之1〇,〇〇〇個細胞塗於96孔組織 培養板之每一孔中，且在37t下在組織培養恆溫箱中培養 隔夜® 第2天，將化合物（在1〇〇% DMS〇lfi)連續稀釋至含有… FBS、0·5% DMSO、適當補充物之DMEM(培養基B)中。 DMSO之最終濃度在連續稀釋過程中保持為ο」％。 移除複製子細胞單層上之培養基，且接著添加含有各種 濃度之化合物的培養基Ββ向其他孔中添加不具有任何化 合物之培養基Β作為無化合物之對照。 在37°C下將細胞與在培養基Β中的化合物或〇5% dms〇 在組哉培養丨亙溫|自中培育4 8小時。在4 8小時培育結束時， 153806.doc -66- 201130502 移除培養基，且以PBS洗滌複製子細胞單層一次，且在 RNA提取之前儲存於-80°C下。 解凍具有經處理複製子細胞單層之培養板’且向各礼中 之細胞中添加固定量之另一 RNA病毒（諸如牛病毒性腹瀉 病毒（BVDV))。立即向細胞中添加RNA提取試劑（諸如來自 RNeasy套組之試劑）以避免RNA降解。根據經修改以提高 提取效率及一致性的製造商指示提取總RNA。最終，溶離 總細胞RNA(包括HC V複製子RNA)且儲存於-80°C下直至進 一步加工。 使用兩組特異性引子及探針設立Taqman實時RT-PCR定 量檢測。一組用於HCV且另一組用於BVDV。向PCR反應 中添加來自經處理HCV複製子細胞之總RNA提取物以定量 同一 PCR孔中的HCV與BVDV RNA兩者。基於各孔中之 BVDV RNA含量來標記及拒絕實驗失敗。根據同一 PCR板 中操作之標準曲線計算各孔中之HCV RNA含量。使用 DMSO或無化合物對照作為0%抑制來計算由化合物處理引 起的HCV RNA含量之抑制或降低百分比。由任何給定化 合物之滴定曲線計算IC50(觀測到50% HCV RNA含量抑制 的濃度）。 VX-950在複製子檢測中顯示顯著活性。展示VX-950具 有 240 ng/ml之 IC5。及 476 ng/ml之 IC90。 實例2 HCV Ki檢測方案 用於分離5AB受質與產物的HPLC微孔法 受質： 153806.doc •67· 201130502 NH2-Glu-Asp-Val-Val-(a)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH SEQ ID NO: 1。 在DMSO w/0.2 M DTT中製備20 mM 5AB(或所選濃度） 之儲備溶液。將其以等分試樣在-20°C下儲存。

緩衝液：50 mM HEPES，pH 7.8 ; 20%甘油；100 mM

NaCl

總檢測體積為100 pL XI _ 檢測中之濃度 緩衝液 86.5 參看上文 5mMKK4A 0.5 25 μΜ 1 M DTT 0.5 5mM DMSO或抑制劑 2.5 2.5體積％ 50 μΜ tNS3 0.05 25 nM 250 μΜ 5AB(初始） 20 25 μΜ 合併緩衝液、KK4A、DTT及tNS3 ;向96孔板之各孔中 分配7801^。將其在3〇°(：下培育約5-1〇分鐘。將2.541^適當 濃度之測試化合物溶解於DMSO(僅用於對照之DMSO)中且 添加至各孔中。將其在室溫下培育15分鐘。藉由添加20 pL 250 μΜ 5AB受質（25 μΜ濃度等於或略低於5AB之Km) 開始反應。在30°C下培育反應混合物20分鐘後，藉由添加 25 μί 10% TFA終止反應，且將混合物的120 pL等分試樣 轉移至HPLC小瓶中以供分析。藉由以下方法自受質及 KK4A分離SMSY產物： 微孔分離法：

儀器：Agilent 1100 除氣器G1322A 二元泵 G1312A 153806.doc -68- 201130502 自動取樣器G1313A 管柱恆溫室G1316A 二極體陣列偵測器G1315A 管柱：

Phenomenex Jupiter ; 5 μιη C18 ; 300埃；150 χ 2 mm ; Ρ/Ο 00F-4053-B0

管柱恆溫器：40C

注入體積：100 pL

溶劑 A=HPLC級水+0.1% TFA

溶劑B=HPLC級乙腈+0.1% TFA 時間(min) B% 流率(ml/min) 最大壓力 0 5 0.2 400 12 60 0.2 400 13 100 0.2 400 16 100 0.2 400 17 5 0.2 400 停止時間：17分鐘；後操作時間：10分鐘。 實例3 在隨機、雙盲、安慰劑對照之單劑量遞增研究中檢驗 VX-950。登記25名健康男性志願者。每一個體接受多個單 劑量之VX-950(間隔至少7天）、3個劑量之VX-950(劑量水 準漸增）及1個劑量之安慰劑。 評估25 mg至1250 mg之劑量。使用劑量遞增方案，其合 併劑量加倍與經修改為在較低劑量範圍中上升及在較高劑 量範圍中守‘1"亙之費布那'西法（Fibonacci)。 VX-950在所有劑量水準下均耐受良好且在研究期間未 153806.doc -69· 201130502 報導嚴重不良事件。隨著劑量水準的增加，不良事件似乎 未增加。 使用統計矩法進行藥物動力學分析。藥物動力學分析展 示以3小時之中值tmax吸收VX-950。尿液中排出未改變之小 於2% VX-950，表明藥物主要經代謝途徑排出。 實例4 如下製備經口劑量調配物。將VX-950及聚維酮K29/32 溶解於二氣甲烷中，接著添加十二烷基硫酸鈉，且分散於 溶液中形成均質懸浮液。使用90°C之入口溫度及56°C之出 口溫度喷霧乾燥此懸浮液，且自旋風器收集產物。在75°C 下流體化床乾燥經喷霧乾燥之分散液8小時。將所得粉末 預量測至玻璃小瓶中，且在即將給藥之前，懸浮於水（30 mL)中以供向個體投與。關於給藥，以3份水分別洗滌各小 瓶，水之總體積為90 mL。

VX-950固體分^ 眺 %(w/w) 成分 49.5 VX-950 自CH2C12喷霧乾燥 49.5 PVP K29/32 1 SLS 實例5 如下製備VX-222之兩種不同經口劑量調配物（本文稱為 化合物1)。 200 mg VX-222膠囊調配物 成分 量(mg) 百分比 10(kg) VX-222(游離形式，A型） 200.00 52.00 5.20 Avicel PH 101 42.3 11.00 1.10 乳糖單水合物 53.8 14.00 1.40 泊洛沙姆188 13.5 3.50 0.35 153806.doc -70- 201130502 十二烧基硫酸納 7.7 2.00 0.20 聚維酮K29/32 19.2 5.00 0.50 Avicel PH 102 11.5 3.00 0.30 乳糖單水合物 11.5 3.00 0.30 交聯羧甲基纖維素鈉 21.2 5.50 0.55 硬脂酸鎂 3.8 1.00 0.10 調配物總重量(mg) 384.62 100.00 10.00 最終重量 白色不透明硬明膠膠囊，0號 100 2.60 總重量 484.62 12.60 50 mg VX-222膠囊調配物 成分 量(mg) 百分比 10(kg) VX-222(游離形式：A型） 50.00 11.00 1.10 Avicel PH 101 63.64 14.00 1.40 乳糖單水合物 172.73 38.00 3.80 泊洛沙姆188 15.91 3.50 0.35 十二烷基硫酸鈉 9.09 2.00 0.20 聚維酮K29/32 22.73 5.00 0.50 Avicel PH 102 36.36 8.00 0.80 乳糖單水合物 54.55 12.00 1.20 交聯羧曱基纖維素鈉 25.00 5.50 0.55 硬脂酸鎂 4.55 1.00 0.10 調配物總重量(mg) 454.55 100.00 10.00 最終重量 白色不透明硬明膠膠囊，0號 100 2.20 總重量 554.55 12.20 如下描述A型VX-222(本文之化合物1)之某些特徵： A型 DSC吸熱(。〇 188〇C XRPD峰值 角度(2-θ±0.2) 強度％ 6.9 100.0 16.6 53.3 21.7 31.6 8.6 31.3 11.6 26.2 19.4 23.8 使用裝備有密封管源及Hi-Star面積須測器（Bruker AXS，

Madison，WI)之 Bruker D8 Discover 繞射儀（Asset Tag 153806.doc -71 · 201130502 ¥012842)在室溫下以反射模式獲得；^^^〇圖案。在4〇1<;¥之 電壓及35 mA之電流下操作χ射線產生器。將粉末樣品置 於鋁固持器中。各以120 s之暴露時間記錄兩個框架。隨後 在4。-40。2Θ範圍内以〇.〇2。之步長對數據積分且合併成一 連續圖案。 可藉由下文所述之步驟製備A型VX-222 : -向反應器中裝入10 g VX-222(化合物1如WO 2008/058393 中所述來製備） -裝入20 g甲醇且加熱至6〇°C以溶解 -冷卻至10°C，等待固體形成 -過濾固體 -在25°C下添加20 g丙酮 -攪拌1小時 -過濾固體 -在75°C下乾燥12小時。 實例6.來自研究VX-222-002之藥物動力學數據：νχ-222與 VX-950之組合治療 實例5之調配物係用於VX-222。在研究中，在第i組或 第2組（每組10名個體）中登記20名健康個體。第i組及第2組 之個體完成研究的所有3個時期，治療丨期、治療2期及治 療3期。在治療1期中，向進食狀態之個體投與νχ_222或 VX-222安慰劑持續10天。在治療2期中，向進食狀態之個 體投與VX-950或VX-950安慰劑持續1〇天。在治療3期中， 同時向進食狀態之個體投與VX-222及VX-950或VX-222安 I53806.doc •Π· 201130502 慰劑及VX-950安慰劑兩者持續10天。治療1期與治療2期由 7天清除期隔開，因為VX-222在治療1期投與且VX-950在 治療2期投與。在治療1期及治療3期中，每12小時（ql2h)向 第1組之個體投與400 mg VX-222或VX-222安慰劑。在治 療1期及治療3期中，ql2h向第2組之個體投與1，000 mg VX-222或VX-222安慰劑。在2期及3期中，ql2h向第1組及 第2組之個體投與1125 mg VX-950或VX-950安慰劑。此研 究之研究設計展示於圖1中： 雙盲、安慰劑對照、平行組、依序、劑量遞增 •N=20(每組 10名（8:2)) •設計： -VCH-222持續10天（隨後為清除期） -VX-950持續10天 -VCH-222及 VX-950持續 10天 _隨訪_ 7+/ - 3天 •劑量： -VX-950 ： • 1125 mg BID之固定劑量 -VCH-222 ： • 400 mg BID(第 1 組） • 1000 mg BID(第 2組） •VX-95 0及VCH-222與膳食同時投與 初步安全分析表明在治療3期，未報導嚴重或SAE。大 多數所報導不良事件之嚴重程度為輕度，且無失控不良事 153806.doc -73· 201130502 件發生或傾向。—此 赛、流鼻血及鼻充:)在二件(包括，食您降低、搔 療3期更常見。 ’、3期中相較於在治療1期及治 藥物動力學評估如下進行： • VCH-222血漿： • 1期 •第1天：〇(給藥前)、給藥後0‘5、i 6、8及12小時 •第3、5、7、8及9天：G(給藥前）•第1〇天：〇(給藥前）、給藥後〇.5， 4、6'8、12、24、48及72 小時 -3期•第31及33天：〇(給藥前）•第37天：〇(給藥前）、給藥後〇.5， 4、6、8、12及 24 小時 _ VX-950(及代謝物）血漿： -2期 •第22、24及26天：〇(給藥前） •第27天：0(給藥前）、給藥後〇5 4、6、8及12小時 1.5 4 1.5、2 1.5 ' 2 1.: 2 3期 •第31及33天：0(給藥前） •第37天：0(給藥前）、給藥後〇 5 1·5、2 4、6、8及12小時 153806.doc •74· 201130502 •VCH-222 尿液： -第10及37天：給藥後0至4、4至8、8至12及12至24(僅 第10天）小時 下表1提供研究之初步藥物動力學（PK)結果。如表中所 示，VX-222血漿暴露量增加。 表1 : VX-222 之 PK 數據（DDI) 劑量 aCmax(ng/mL) aAUC〇.,2 (ng*hr/mL) aC12 (ng/mL) bTmax (hr) cT1/2(hr) 400 mg BID (Ν=7/8) 第10天 1773(39%) 8559(47%) 212(71%) 4 [0； 4] 2.7(11%) 第37天 3954(43%) 29534(46%) 830(54%) 4 [4; 6] 5.4(39%) 1000 mg BID (N=8) 第10天 4116(33%) 25842(22%) 589(37%) 4 [2; 6] 4(29%) 第37天 8151(51%) 59892(47%) 1580(79%) 4 [2; 6] 3.5(15%) a幾何平均值（CV%) ; b算術平均值（CV%) ; e平均值[Min; Max] 實例7.來自研究VX-222-102之部分A中的藥物動力學數 據：VX-222之治療 實例5之調配物係用於VX-222。在研究之部分A中，1 02 名個體以6:2(VX-222:安慰劑）分配率隨機分至第1組、第2 組、第3組或第4組中以接受VX-222或安慰劑。分別向在第 1組、第2組及第3組中登記之個體每天兩次（b.i.d.)投與250 mg、500 mg或750 mg VX-222或安慰劑持續3天。向第4組 中登記之個體每天一次（qd)投與1，500 mg VX-222或安慰劑 持續3天。若醫師判斷為適當的，則在部分A中之給藥結束 時向個體供應作為護理治療之標準的Peg-IFN-a-2a及RBV 持續高達48週。 153806.doc -75- 201130502 A.初步結果 勿夕妥全分# ••使具有慢性c型肝炎基因型1感染之個體 每天兩次暴露於250 mg(第1組）、500 mg(第2組）或750 mg(第3組）之多個劑量之VX-222或安慰劑下持續3天。初步 安全分析表明未報導嚴重或重度事件°大多數所報導不良 事件之嚴重程度為輕度，且無失控不良事件發生或傾向。 勿步##费力分於.·表2中星現來自第1組、第2 組及第3組之初步PK參數的概述。 表2 :投與VX-222/安慰劑持續3天之HCV感染個體中的 VX-222之PK數據 剤量 tmax(hr) 中值範圍 Cmax(ng/inL) 幾何平均值 (CV%) AUC〇-i2 hr (hr*ng/mL) C,2(ng/mL) LTi/2(hr) 幾何平均值 (CV%) 幾何平均值 rev%) 算術平均值 (CV%) 劑量 第1天 第3天 第1天 第3天 第1天 第3天 第1天 第3天 第1天 第3天 250 mg 6 4 1812 2959 11690 19490 858 728 ND 4.1 N=6 『4-81 『2-81 (66) (29) (60) (41) (78) (65) (22〉 500 mg 3 2.5 4363 5044 22875 29848 767 858 ND 4 N=6 [1.5-6] [1-6] (52) (36) (54) (54) (95) (120) (32) 750 mg 3 2 6522 10288 43552 62952 1691 1677 ND 3.5 N=6 [3,4] [1-61 (91) (112) (87) (112) (103) (153) (26) 幾何平均值（CV%) ; b算術平均值（CV%) ; e平均值[Min;

Max] 勿#丑CF 见4分# ••表3中提供來自第1組、第2組及第 3組之初步HCV RNA分析的概述。在第1組、第2組及第3 組中感染HCV基因型1之個體的平均log HCV RNA在第4天 之降低分別為3.1、3.4及3.2。在第4組中感染HCV基因型1 之個體的平均log HCV RNA在第4天之降低為3.6，其中每 天一次向個體投與1，500 mg VX-222。 153806.doc -76- 201130502 表3:第4天之平均病毒負荷降低 250 mg b.i.d. (N=6) 500 mg b.i.d. (N=6) 750 mg b.i.d. (N=6) 1,500 mg QD(N=6) 安慰劑 (N=8) 平均值(範圍） -3.1 (-4.2; -2.0) •3.4 (-3.6; -3.2) -3.2 (-3.8;-2.3) -3.4 (-3.9; -3.1) -0.1 (-0.5; 0.3) B·其他結果 研究VX-222-102之其他結果描述於圖2-圖8中： 試驗中登記32名未經治療之慢性HCV基因型1感染患 者，在各劑量組中包括6名患者，其接受250 mg VX-222 BID、500 mg VX-222 BID、750 mg VX-222 BID及 1,500 mg VX-222 QD。在四個給藥組之每一者中有兩名患者接 受安慰劑’總共有8名患者接受安慰劑。在美國、加拿大 及阿根廷的1 0個中心進行試驗之部分A。在試驗中登記之 患者中，24名患者具有HCV基因型la感染，且8名患者具 有HCV基因型lb感染。試驗中登記之6名患者為非洲裔美 國人’ 25名為向加索人且1名為美洲印第安人/阿拉斯加 人。 研究設計a及群體

•多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍研究 --感染HCV基因型1之患者 0無肝硬化跡象 〇 ALT值 <5xULM 。篩選時血漿HCV RNA25 log丨。iu/mL --4臂比較研究（6:2隨機VX-222:安慰劑） —此劑量範圍研究中之登記依序為 153806.doc •77- 201130502 Ο 25 0 mg BID持續 3 天 ο 500 mg BID持續 3 天 〇 750 mg BID持續 3 天 ο 1500 mg QD持續 3天。 圖3中概述基線特徵。圊4_圖6中顯示HCV RNA變化。圖 7顯示VX-222藥物動力學。如圖7中所示，在給藥後2-6小 時達到Tmax，且VX-222暴露量以大致成比例方式隨劑量 增加。圖8顯示第3天VX-222藥物動力學之概述。 病毒動力學結果 在四個VX-222劑量組中VX-222之治療使得血漿HCV RNA的平均減少大於3 l〇g1Q。此外，在四個劑量組中觀測 到增強之劑量反應’ 500 mg、750 mg及1，500 mg劑量組之 結果極其相似。在以250 mg BID、500 mg BID及750 mg BID VX-222給藥3天後實現的平均HCV RNA下降分別為 3·1 Mgio(範圍：2.0至 4_2)、3,4 logi〇(範圍：3.2至 3·6)、及 3·2 bgio(範圍：2.3至 3·8)。在以 i，5〇〇 mg QD VX-222給藥 3天後實現的平均HCV RNA下降為3.4 logl〇(範圍：3>1至 3.9)。在接受安慰劑之患者中，未觀測到hcv RNA之顯著 下降。在感染基因型la及基因型ib之患者中觀測到類似病 毒下降。

此試驗之部分A的此等結果與先前進行的以75〇 mg BID 給藥持續3天的VX-222之5名患者病毒動力學研究的結果一 致。 安全性及耐受性結果 153806.doc -78- 201130502 在此試驗之部分A中收集的安全性及耐受性資訊保持盲 向’且因此目前提供之安全性資訊包括在投與安慰劑或 VX 2 2 2之後患者的彙聚數據。在所有四個劑量組中安慰劑 或VX-222耐受良好，未報導嚴重或重度不良事件且未發生 治療中斷。在投與安慰劑或Vx_222之後報導的所有不良事 件之嚴重程度為輕度或中度。每個劑量組中至少兩名患者 出現的最頻繁報導之不良事件為腹瀉、頭痛、噁心、無力 及發熱。 實例8.來自研究νχ_222_1〇2之部分^中的藥物動力學數 據·· VX-222之治療 在研究101之部分c中’以750 mg之多個劑量b.i.d.向患 有慢性C型肝炎之未經治療個體投與νχ_222持續3天。此 外，在研究102之部分A中，以在250 mg至750 mg範圍内 之多個劑量BID及1500 mg每天一次向患有慢性c型肝炎的 未經治療之個體投與VX-222持續3天。 下文闡述研究1〇1(最終數據）及研究102(初步數據）中評 定之VX-222之PK參數： • AUC之積累指數為^0倍且Cmax之積累指數為丨75倍。 •重複量測分析表明在治療3天内實現穩定狀態。 如平均Cmax、AUCt及之增加所指示，νχ_222暴露量 隨劑量增加而增加。VX — 222暴露量在250至750 mg b.i.d 之劑量範圍内以大致與劑量成比例方式增加。 • VX-222吸收減緩，穩定狀態下之中值、以在2至6小時範 圍内。 153806.doc •79- 201130502 參 。對於qd方案，第3天暴露 指數類似於第1天觀測到的 b.i.d.方案之積累指數為約之倍 量之1500 mg νχ_222的積累 積累指數。 ' 所有劑量的平均tl,2保持不變。 VX-222 為約5小時。 的VX-222濃度均高於活 在給藥間隔結束時，所有個體 體外 IC9〇(319 ng/mL)。 般而。，未經治療之Hcv個體中的個體vch_222暴露 量比健康個體高約2倍。 部分C中之νχ-222臨床研究功效 研究101之部分c的主要目標為評定具有慢性c型肝炎基 因型1感染之未經治療個體中的vx_222之藥效學。下文闡 述連續3天以750 mg b.i.d.投與之VX-222的最終藥效學參 數： •平均未轉換基線（第1天）HCV血漿RNA含量為4962600 IU/mL(l〇gi〇=6.4927)。 •使用第2至4天的log10劑量前HCV血漿RNA計算的自基線 值的平均最大減少為-3.6784 ^劑量前RNA含量與i〇gl〇 HCV RNA中之減少幅度之間的關係相對較弱。 此等結果與健康個體一致，與VX-950 —起投與之νχ_ 222比單獨之νχ·222高2倍。 實例9:藥物組合檢測：VX-950與VX-222 材料與方法 細胞 153806.doc • 80· 201130502 源自Huh-7肝癌細胞株之複製子細胞株Huh-7, ET細胞獲 自 Dr. Ralf Bartenschlager(Bartenschlager, R. Innovation:

Hepatitis C virus replicons: potential role for drug development. Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1，911-916 ; Krieger, N.; Lohmann, V.; Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001, 75, 4614-4624 ；

Lohmann, V.; Korner, F.; Koch, J.-O.; Herian, U.; Theilmann, L.; Bartenschlager, R. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science. 1999, 285, 110-113 .)(Reblikon GmbH, Gau-

Odernheim，Germany)。Huh-7，ET細胞株含有經過高度細 胞培養適應之複製子l389luc-ubi-neo/NS3_375_l構築體（特 徵亦在於在HCV NS3與NS5基因中存在三個適應性突變）， 其中除了新黴素（neomycin)基因之外，亦具有螢火蟲螢光 素酶基因之整合複本（Vrolijk, J.M.; Kaul，A·; Hansen, B.E.; Lohmann, V., Haagmans, B.L.; Schalm, S.W.; Bartenschlager, R. A replicon-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C. Journal of Virol. Methods. 2003, 110, 201-209)。此細胞株可用來藉由 量測螢光素酶活性，來量測HCV RNA複製及轉譯。先前 文獻曾顯示，螢光素酶活性與此等細胞中之複製子RNA含 量具有高度相關性（J. Virol· 2001, 75, 4614-4624, Journal of Virol. Methods. 2003, 110，201-209)。用於細胞培養 153806.doc -81 - 201130502 之培養基係由補充有10%胎牛血清的DMEM(Wisent Inc.， St-Bruno, QC，Canada)組成，最終濃度為1%青黴素 (penicillin)/键黴素（streptomycin)、1%麵醯胺酸、1%丙_ 酸鈉、1%非必需胺基酸及180 pg/mL遺傳黴素（G418) (Invitrogen，Burlington, ON, Canada) » 在 37°C 下，在 5% C02氛圍下培育細胞，且每週繼代兩次，以保持次於匯合 之程度。 源自Huh-7肝癌細胞株之複製子細胞株Huh-7,9-13細胞 獲自 Dr. Ralf B artens chi ager(Rebl ikon GmbH, Gau-Odernheim，Germany)。Huh-7,9-13 細胞株含有 HCV亞基因 組複製子 pFK I377/NS3-3’/wt(Koutsoudakis，G.; Kaul，A.; Steinmann, E.; Kallis, S.; Lohmann, V.; Pietschmann, T.; Bartenschlager, R. Characterization of the Early Steps of Hepatitis C Virus Infection by Using Luciferase Reporter Viruses. J Virol. 2006, 80, 5308-5320)且用於實時PCR檢測 法中。定量性實時PCR檢測法（Taqman)基本上為聯合使用 連接有報導體染料及驟冷劑染料之螢光募核苷酸探針之標 準PCR。在PCR期間，探針黏接至正向引子位點與逆向引 子位點之間的所關注目標。在每次延伸期間，探針藉由 Taq DNA聚合酶之5'核酸酶活性而裂解》此舉將報導體染 料與驟冷劑染料分開，造成報導體染料之螢光強度提高^ 螢光強度與所存在目標DNA之量成比例。· 藥物組合檢測 螢光素_檢測（使用MacSynergy分析之4天實驗絡 lS3806.doc -82 - 201130502

Huh-7，ET複製子細胞以亞匯合密度（每孔3><1〇3個細胞）接 種於白色不透明96孔細胞培養微量滴定板中的1 〇〇 培養 基體積中。用於檢測之細胞培養基與上文所述相同，但其 既不含有G418亦不含有酚紅。在深96孔板中製備不同濃度 之含有噻吩與任一不同抗HCV藥物之組合的儲備溶液基 質。在37°C下的3-4小時培育期之後，向細胞中添加來自 基質儲備溶液板之化合物（100 pL)，藉此水平滴定一種化 合物且垂直滴定一種化合物，最終體積為200 pL。各藥 物-藥物相互作用實驗使用至少四個細胞板，且各組合至 少進行兩次。細胞接著在37°C下在5% C〇2氛圍中進一步培 育4天。此後，移除培養基且藉由添加95 μί螢光素酶緩衝 液（缓衝清潔劑中之螢光素受質）溶解細胞。細胞溶胞物在 室溫下培育且受保護以免直接光照射持續至少1 〇分鐘。使 用亮度計（Wallac MicroBeta Trilux，Perkin Elmer™，ΜΑ， USA)讀取板的螢光素酶計數。 為了確定化合物之組合是否為相加、增效或括抗，藉由 MacSynergy II™程式計算噻吩與其他藥物每一者之間的4 天治療之藥物組合作用（Prichard，M.N.; Prichard，L.E.; Shipman, C. Strategic design and three-dimensional analysis of antiviral drug combinations. Antimicrob. Agents Chemother. 1993， 37:540-545 ； Prichard, M.N. and

Shipman, C. A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions. Antiviral Res. 1990，14:181-205)。此方 法藉由使用Bliss獨立零模型檢驗藥物組合，該模型係基於 153806.doc • 83 - 201130502 統計機率且假^兩種藥物獨立地用於抑制複製。使用此方 法，自單獨作用的個別藥物之劑量反應曲線計算理 :互作用。接著自實驗測定之作用減去預定相加作用，以 得到劑量反應表面中之差異。若相互作用相加，則所得表 面呈現為〇%差異的水平面。高於平面之任何峰為大於預 期作用(增效)的指示。相反，看似低於平面之峰為小於預 期作用(拮抗)的指示。使用實驗劑量反應表面的信賴區間 以冼计學方式評估數據，且計算峰體積以定量所產生之增 效或拮抗作用。 曰 當單獨測試時，所有藥物之抑制作用的5〇%抑制濃度 (IC5〇)亦每種化合物使用7至9個濃度自劑量反應曲線測 疋。使用非線性回歸分析擬合曲線與數據點，且使用 GraphPad Prism軟體版本 2.0(GraphPad s〇ftware ⑹，—

Diego, CA，USA)自所得曲線内插ic5。： $25 μΜ2 % :微量增效 25 μΜ2 %-50 μΜ2 % :少量增效 50 μΜ2 °/。-100 μΜ2 °/〇 :中等增效 2100 μΜ2 % :強增效。 實時PCR檢測（HCV複製子病毒RNA清除及反跳實驗）。 將複製子細胞株Huh-7,9-13細胞以每孔3 X 104個細胞的密 度接種於12孔培養皿中的1 mL之體積中。用於檢測之細胞 培養基為補充有10%胎牛血清、1 %青黴素/鏈黴素、〗％麩 醯胺酸、1 %丙酮酸鈉及1 %非必需胺基酸之DMEM。在3至 4小時之培育期後’以不同濃度添加化合物直至2 mL之最 153806.doc -84 - 201130502 終體積。接著在37°C下在5% C02氛圍中進一步培育細胞14 天。細胞每3至4天分裂，補充培養基及抑制劑，且採集細 胞樣品以供藉由實時PCR定量RNA之用。培育14天之後， 細胞分裂且將其塗於抗病毒化合物不存在之新鮮培養基 中。在第18天，細胞分裂且將其塗於含有0.25 mg/mL G418抗生素之新鮮選擇性培養基中。在G41 8存在下進行 培養直至第42天，且細胞每3-4天分裂，其中收集細胞樣 品以供藉由實時PCR定量RNA之用。根據製造商方案使用 Qiagen RNeasy試劑（Qiagen Inc.，Mississauga, ON，Canada, kit: 74106)提取總RNA(細胞及病毒來源），且使用MMLV RT酶執行cDNA合成。此步驟之後，在用於實時偵測PCR 之 ABI PRISM® 7700 序列積測系統（Applied Biosystems， Foster City, CA，USA)上使用適當寡核苦酸、Taqman探針 及DNA Taq聚合酶進行PCR反應。使用18S RNA含量校正 各孔中的總RNA含量。 當單獨測試時，所有藥物之抑制作用的50%及90%抑制 濃度（IC5Q及IC9G)亦每種化合物一式兩份使用6個濃度自劑 量反應曲線測定。使用非線性回歸分析擬合曲線與數據 點，且使用 GraphPad Prism 軟體 2.0 版本（GraphPad Software Inc_，San Diego, CA，USA)自所得曲線内插 1C5〇及 IC90。 嚷吩化合物與病毒蛋白酶抑制劑之組合研究。 所選噻吩化合物之組合研究使用上文所述之材料及方法 部分。用於研究的所選HCV NS3蛋白酶抑制劑為VX-950。 153806.doc • 85 · 201130502 使用MacSynergyTM軟體之此等化合物之間的增效體積結果 描述於表4中。 表4.使用MacSynergyTM軟體的噻吩化合物與HCV NS3蛋白 酶抑制劑之組合研究。 結果 化合物編號 噻吩結構 VX-950 (Vertex) 中等增效 1 (90 μΜ2%) (86 μΜ2%) 實例10 :合成化合物1之某些前藥 如本文所用，術語RT(min)係指與化合物有關的以分鐘 為單位的LCMS滯留時間。某些特定化合物之NMR與質譜 數據概述於表5中。

製備化合物A

如WO 2008/058393 A1 中所述 將5-(3,3-二曱基丁-1-快基）-3-[(及-4-經基環己基）-(4-及 甲基環己烷羰基）胺基]噻吩-2-曱酸（化合物（1)，300 mg， 0.67 mmol)溶解於二氣曱烷（DCM，15 mL)中。向其中添加 153806.doc • 86 - 201130502 (2«S)-2-(第三丁氧羰基胺基）_3·甲基-丁酸Boc-L-纈胺酸（176 mg ’ 0.81 mmol)、Ν，Ν·二曱基吡啶-4-胺（DMAP，8.22 mg ’ 0.067 mmol)、三乙胺（Et3N ’ 136 mg，187 μί，1.35 mmol)及3-(乙基亞胺基亞曱基胺基）_Ν，Ν-二甲基-丙_1_胺鹽 酸鹽（EDC ’ 129 mg ’ 〇_67 mmol)。攪拌反應物隔夜。接著 濃縮反應混合物，以乙酸乙酯（EtOAc)稀釋，以水洗條， 且以鹽水洗滌合併之有機層且以硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮 產生黃色油狀物’藉由管柱層析法純化其。接著以含4N HC1之二°惡烧（15 mL)處理所得產物，得到呈鹽酸鹽形式之 所要化合物 A(100 mg ’ 26%) : MS: m/z (觀測值.）：545.4 [M+H]+ ;滞留時間：3.45 min ; 4 NMR (300 MHz，

MeOH) δ 7.04 (s, 1Η), 4.75-4.58 (m, 1H), 4.39 (dt, J=14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.24 (dt, J=14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=15.2，7.3 Hz，6H)，1.60 (dd，J=28.5，14.8 Hz, 9H)，1.34 (s, 9H), 1.18-0.99 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.66 (dd, J=25.3, 12.9 Hz, 1H)。

製備化合物B

153806.doc 87- 201130502 將5-(3,3-一甲基丁 _丨_炔基）_3_[(及4羥基環己基）_(及4_ 甲基環己烷羰基）胺基]噻吩_2_甲酸（化合物（1)，l〇() mg， 0.12 mmol);谷解於一氣甲炫（DCM，1 〇·〇 mL)中且冷卻至 〇°C。添加四唑（4.0 mg，0·058 mm〇i)，隨後添加Ν·(二第 三丁氧基磷烷基）-Ν-乙基-乙胺（288 mg，322 ，1.16 mmol)。在室溫下授拌反應物隔夜，接著冷卻至_78。〇。添 加3_氣過氧苯甲酸（MCPBA)(99.7 mg，〇 58 mm〇1)，且撥 拌反應物2小時’接著以Na2S〇3水溶液淬滅。以乙酸乙酯 萃取混合物，且以水洗滌萃取物。濃縮有機層得到無色油 狀物，藉由ISCO矽膠層析法純化其且直接用於下一步中。 向產物中添加CH2C12(5 mL)及2,2,2·三氟乙酸（TFA)(5 mL)。攪拌反應物2小時’接著濃縮且藉由HPLC純化產物 B : MS: m/z (觀測值）：526.39 [M+H]+ ;滯留時間：6.51 min ;】H NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ 7.18 (s’ 1H)，4·29 (t， J=11.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.53 (d, J=8.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.75-1.33 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.27-1.09 (m, 3H), 0.90 (d, J=12.9 Hz, 2H), 0.76 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.70-0.47 (m，2H); 31P NMR (121.5 MHz, d6-DMSO) δ -2.01 (s) »

製備化合物C 153806.doc -88- 201130502

向5-(3,3-二甲基丁 -1-炔基）-3-[(4-反-羥基環己基）_(4_反_ 曱基環己烷羰基）胺基]噻吩-2-曱酸（化合物〇)，75 mg， 0.17 mmol)及 N-Boc-甘胺酸（44.2 mg，0.25 mmol)於 CH2C12(15 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞曱基胺 基）-N，N-二曱基-丙-1-胺鹽酸鹽（EDC)(32.2 mg，0.17 mmol)、N，N-二甲基吡咬-4-胺（DMAP)(10.3 mg，0.084 mmol)及Et3N(34 mg，0.33 mmol)。在環境溫度下授拌反應 混合物隔夜，接著蒸發反應混合物且藉由ISCO矽膠層析純 化以得到化合物（b4)[0-(N-第三丁氧羰基）-甘胺醯基]-5-(3,3-二曱基丁-1-炔基）-3-[(4-及-羥基環己基）-(4-及-曱基環 己烷羰基）胺基]噻吩-2-曱酸：MS: m/z (觀測值.）：603.17 [M+H]+ ;滯留時間：2.3 1 min。 153806.doc •89· 201130502

Q

將[0-(N-第三丁氧羰基）-甘胺醯基]-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基）-3_[(4-及-羥基環己基）-(4-及-曱基環己烷羰基）胺基] 0塞吩-2-甲酸（化合物（b4)，40 mg，0.066 mmol)以含 4N HC1 之二噁烷（1 mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。接著，濃縮反 應混合物且藉由HPLC純化得到化合物C(ll mg) : MS: m/z (觀測值）：503.35 [M+H]+;滯留時間：2 24 min。

製備化合物D

將化合物（a5)[0-(N-第三丁氧羰基異白胺醯基卜5_ 153806.doc -90_ 201130502 (3,3-二曱基丁-1-炔基）-3-[(4-及-羥基環己基）-(4-及-甲基環 己烷羰基）胺基]噻吩-2-甲酸（如上文針對化合物1及4所述 自Boc-D-異白胺酸製備）以含4N HC1之二噁烷（10 mL)處理 且在室溫下攪拌隔夜。接著，濃縮反應混合物且藉由 HPLC純化得到化合物D : MS: m/z (觀測值）：559.4 [M+H]+ ;滯留時間：2.39 min。

製備化合物E

將化合物（a6)[〇-(N-第三丁氧羰基）_D_纈胺酸基]_5_(3,3_ 二甲基丁-1-快基）-3-[(4-及-羥基環己基）·(4-及-曱基環己烷 幾基）胺基]嗟吩-2-曱酸（30 mg)(如上文針對化合物1及4所 述自Boc-D-纈胺酸製備）以含4 N HC1i二噁烷（1〇 mL)處理 且在室溫下攪拌隔夜。接著，濃縮反應混合物且藉由 HPLC純化得到化合物E : MS: m/z (觀測值）：545.39 [M+H]+ ;滯留時間：2.35 min。

製備化合物F 153806.doc •91· 201130502 p

以含4N HC1之二°惡烷（〗〇 mL)處理化合物（a8)(0-(N-第三 丁氧羰基）-L-異白胺醯基）-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-3-[(4-反-羥基環己基）-(4-反-甲基環己烷羰基）胺基]噻吩-2-曱酸 (如上文針對化合物A及C所述自Boc-L-異白胺酸製備）（35 mg)，且在室溫下攪拌隔夜。接著，濃縮反應混合物且藉 由HPLC純化得到化合物8 : MS: m/z (觀測值）：559.47 [M+H]+ ;滯留時間：3.2 min。

製備化合物G

153806.doc -92- 201130502 將化合物（a9)(〇-(N-第三丁氧羰基）_L_丙胺醯基）·5_(3,3_ 一曱基丁 -1-炔基）-3-[(4-反-羥基環己基）_(4·反-甲基環己烷 羰基）胺基]噻吩-2-甲酸（如上文針對化合物A&c所述自 Boc-L-丙胺酸製備）（25 mg)溶解於含4N HC1之二噁烷中且 在室溫下攪拌隔夜。接著，濃縮反應混合物且藉由HPLC 純化得到化合物G : MS: m/z (觀測值）：517.43 [M+H]+ ; 滯留時間：2.99 min。

製備化合物H

將化合物（al0)(O-(N-第三丁氧羰基）_D_丙胺醯基）_5_ (3,3-二曱基丁-1-炔基）-3-[(4-反-羥基環己基）_(4_反_甲基環 己院羰基）胺基]噻吩-2-甲酸（如上文針對化合物1及4所述 自 Boc-D-丙胺酸製備）（35 mg，0.058 mmol)以含 4N HC1 之 二噁烷（10 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。接著，濃縮 反應混合物且藉由HPLC純化得到化合物η : MS: m/z (觀 測值）：517.43 [M+H]+ ;滯留時間：3.〇 min。 153806.doc •93· 201130502 表5:化合物A-H(化合物1之前藥）之LCMS及NMR數據 化合物 LCMS [Μ+ΗΓ LCMS RT NMR A 545.45 3.45 'H NMR (300 MHz, MeOH) δ 7.04 (s, 1H), 4.75-4.58 (m, 1H), 4.39 (dt, J=14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.24 (dt, J=14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=15.2, 7.3 Hz, 6H), 1.60 (dd, J=28.5, 14.8 Hz, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.18-0.99 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.66 (dd, J=25.3, 12.9 Hz, 1H). B 526.39 6.51 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.18 (s, 1H), 4.29 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.53 (d, J=8.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.75-1.33 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.27-1.09 (m, 3H), 0.90 (d, J=12.9 Hz, 2H), 0.76 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.70-0.47 (m, 2H); 31P NMR (121.5 MHz, d6-DMSO) δ -2.01 fs). C 503.35 2.24 D 559.4 2.39 E 545.39 2.35 F 559.47 3.2 G 517.43 2.99 Η 517.43 3 實例10:化合物1之前藥的PK參數 PK參數待測定之前藥可調配為於〇.5% mc/0.5% Tween 80/99¼水中之溶液且以3 mg/kg之劑量藉由管飼法向大鼠 經口投與。在研究之前一天將大鼠稱重。在給藥之前且在 給藥之後1 5分鐘、3 0分鐘、1小時、2小時、3小時、4小 時、ό小時、8小時、12小時及24小時使用Instech自動取血 儀器採集大鼠血漿樣品。血液收集於含有K2-EDTA之試管 中’且提取11 〇 血漿用於分析。使大鼠無限制地進食且 遵照標準IACUC及SOP方案。使用LC/MS/MS針對前藥化 合物及活性代謝物兩者分析血漿樣品及給藥樣品。使用量 測之前藥劑量計算各個體的兩種分析物之PK參數。 如前述段落中所述且如圖9中描繪量測化合物H(在圖9中 133806.doc •94· 201130502 稱為「化合物1〇」，化合物1之前藥）之PK參數。如圖9中所 示’化合物Η之·〇-丙胺酸基活體内轉化成-ΟΗ活性代謝 物。 【圖式簡單說明】 圖1及圖2為展示本發明之某些實施例之研究設計的圖。 圖3至圖8為展示本發明之一實施例之研究結果的圖。 =9顯示展現化合w之前藥的血装含量及其在前藥給準 後向活性代謝物之轉化的圖。 153806.doc •95·

Claims (1)

1. 201130502 七、申請專利範圍： 1. 一種改良VX-222於感染HCV之患者中之藥物動力學的方 法，其包含向該患者共同投與VX-222與VX-950。 2. 如請求項1之方法，其中VX-2 22於患者之血漿、血液或 肝臟中之暴露量得以改良。 3. —種提高VX-222於感染HCV之患者的血漿中之暴露量的 方法，其包含向該患者投與VX-222與VX-950。 4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中VX-222於患者血漿 中之暴露量相較於VX-222在無VX-950時投與的血漿暴 露量提高2至6倍。 5. 如請求項4之方法，其中VX-222於患者血漿中之暴露量 相較於VX-222在無VX-950時投與的血漿暴露量提高2至 4倍。 6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中VX-222之C(波谷） 含量提高。 7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中VX-222之C(max)值 提高。 8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中VX-222之AUC值提 高。 9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中VX-222以每次投與 約20 mg至約2,000 mg之量投與。 10. 如請求項9之方法，其中VX-222以每次投與約50 mg至約 2,000 mg之量投與。 11. 如請求項10之方法，其中VX-222以每次投與約100· mg至 153806.doc 201130502 約1，500 mg之量投與。 12·如請求項11之方法，其中VX-222的每次投藥量為約100 mg。 13. 如請求項11之方法’其中VX-222的每次投藥量為約400 mg。 14. 如請求項π之方法，其中νχ_222的每次投藥量為約25〇 mg。 15·如請求項11之方法’其中VX-222的每次投藥量為約500 mg。 16·如清求項11之方法’其中VX-222的每次投藥量為約750 mg » 17. 如睛求項1至16中任一項之方法，其中νχ_222每天投與 一次。 18. 如凊求項1至16中任一項之方法，其中乂乂_222每天投與 兩次。 19. 如請求項11之方法，其中νχ_222的每次投藥量為約 1，500 mg。 20. 如請求項19之方法，其中νχ_222每天投與一次。 21. 如凊求項1至2〇中任一項之方法，其中νχ_95〇以每次投 與約100 mg至約i，5〇〇 mg之量投與。 22. 如請求項21中任-項之方法，其中仏㈣以每次投與約 5〇〇 mg至約i，5〇〇 mg之量投與。 23. 如凊求項21之方法，其中νχ_95〇的每次投藥量為約 mg。 153806.doc 201130502 以約750 mg投 24.如請求項23之方法，其中νχ_95〇每天3次 與。 25.如請求項22之方法，其中νχ·95〇的每次投藥量為約 1,125 mg。 26·如請求項25之方法，其中vX_95〇每天2次以約ii25 mg 投與。 27·如請求項㈣中任一項之方法，其另外包含向患者投 與除VX-950及VX_222之外的一或多種其他hcv藥物。 28. 如請求項27之方法，其中共同投與干擾素。 29. 如請求項28之方法’其巾該干擾素為聚乙：醇化干擾 素。 3〇.如請求項28之方法.，其中該干擾素為聚乙二醇化干擾素 α ° 31. 如請求項30之方法，其中 _ ^ 醉化干擾素α為聚乙 一’化干擾素a-2a或聚乙二醇化干擾素a_2b。 同投與病毒唑 32. 如請求項27或28之方法，其中共 (ribavirin)。 33_如請求項1至32中任一 ΜνΎ , ，中共同投與VX-950 八_222持續約8週至約24週之時間期。 清求項33之方法，其中共同投與νχ·9 續約12週。 八“2持 35.如請求項27之方法， 毒唾。 仅與H醇化干擾素α與病 醇化干擾素α為聚乙 36.如請求項35之方法，其中該聚乙 153806.doc 201130502 二醇化干擾素a-2a或聚乙二醇化干擾素a-2b。 37.如請求項35或36之方法，其中共同投與VX-950與VX-222持續約12週》 3 8.如請求項37之方法，其中共同投與聚乙二醇化干擾素與 病毒唑持續約12週。 39. 如請求項37之方法，其中共同投與聚乙二醇化干擾素與 病毒唾持續約24週。 40. —種治療感染HCV之患者的方法，其包含向該患者投與 VX-222及VX-950，其中VX-222的每次投藥量為約20 mg 至約400 mg，且其中VX-950的每次投藥量為約100 mg至 約 15 0 0 m g。 41. 如請求項40之方法，其中VX-222的每次投藥量等於或大 於20 mg且小於400 mg。 42. 如請求項40之方法，其中VX-222的每次投藥量為約20 mg至約 300 mg。 43. 如請求項40之方法，其中VX-950的每次投藥量為約300 mg至約 1，500 mg。 44. 如請求項40之方法，其中VX-950每天3次以約750 mg投 與。 45. 如請求項40之方法，其中VX-950每天2次以約1，125 mg 投與。 46. 如請求項40至45中任一項之方法，其中VX-222的每次投 藥量為約100 mg。 47. 如請求項40至45中任一項之方法，其中VX-222的每次投 153806.doc 201130502 樂！為約400 nig。 ’其中VX-222每天投與 48. 如請求項40至47 t任一項之方法 一次0 其中VX-222每天投與 其另外包含向該患者 .多種其他HCV藥 49. 如請求項40至47中任一項之方法， 兩次。 50_如請求項40至49 t任一項之方法 投與除VX-950及VX_222之外的— 物。 51.如請求項50之方法，其中丘 Y 冋投與干擾素 該干擾素為聚乙二醇化干擾 52·如請求項51之方法，其中 素 53.如請求項52之方法，其中該干擾素為聚乙二醇化干擾素 54/如請求項52之方法，其中該聚乙二 二醇化干擾素a-2a或聚乙 醇化干擾素α為聚乙 一醇化干擾素a_2b 55. 如請求項5〇或51之方法，其中共同投與病毒心 56. 如請求項40至55中任一項之方法其中投與％㈣與 VX-222持續約8週至約24週之時間期。 57·如請求項56之方法，其中招彻^ 12週 ,— 具中技與VX·950與VX-222持續約 58. 如請求項50之方法’其中共同投與聚乙 與病毒嗤。 59. 如請求項58之方法，其中該聚乙二醇化干擾素α為聚乙 二醇化干擾素a_2a或聚乙二醇化干擾素心几。 153806.doc 201130502 60. 如請求項58或59之方法，其中投與VX-950與VX-222持 續12週。 61. 如請求項60之方法，其中投與該聚乙二醇化干擾素與病 毒唑持續12週。 62. 如請求項61之方法，其中投與該聚乙二醇化干擾素與病 毒唑持續24週。 63. —種治療感染HCV之患者的方法，其包含投與治療有效 量之VX-222，其中VX-222以約20 mg至約2,000 mg之量 每天一次投與。 64. 如請求項63之方法，其中VX-222以約100 mg至約1，500 mg之量每天一次投與。 65. 如請求項64之方法，其中VX-222以約1，500 mg之量每天 一次投與。 66. 如請求項64之方法，其中VX-222以約750 mg之量每天一 次投與。 67. 如請求項64之方法，其中VX-222以約500 mg之量每天一 次投與。 68. 如請求項64之方法，其中VX-222以約400 mg之量每天一 次投與。 69. 如請求項64之方法，其中VX-222以約250 mg之量每天一 次投與。 70. 如請求項64之方法，其中VX-222以約100 mg之量每天一 次投與。 71. 如請求項63至70中任一項之方法，其另外包含向該患者 153806.doc 201130502 投與除VX-222之冰λα ^ 之外的一或多種其他HCV藥物。 72.如請求項71之方法’其中共同投㈣餐 73·如請求項72之方法’其中似加每次投與約叫至 約1，500 mg之量投與。 74.如請求項 72$ *·、+ # , 投 法’其中VX-950以750 mg每天3次 與。 A :請求項73之方法，其令VX-95。以1125 mg每天2次投 與。 76.如請求項72至75中 項之方法，其中投與νχ_950與 VX-222持續約8週至約24週之時間期。 77·如請求項76之方法，其中共同投與干擾素。 78.如请求項77之方法，直中马·工圾+ 素 〃中該干擾素為聚乙二醇化干擾 醇化干擾素 79.如請求項78之方法，其中該干擾素為聚乙 8〇·如請求項79之方法，其中該聚乙二醇化干擾素α為聚乙 -和化干擾素a_2a或聚乙二醇化干擾素心。 81.t請求項71至77中任-項之方法，其中共同投與病毒 法’其中共同投與聚乙 82.如請求項71至76中任一項之方 醇化干擾素a與病毒。坐。 83.如請求項82之方法，其中該 - G —醇化干擾素a為聚乙 一醇化干擾素a-2a或聚乙二醇化干擾杳 84·如請求項82之方法，其中共同投#νχ州聚乙二醇化 153806.doc 201130502 干擾素a-2a或聚乙二醇化干擾素a-2b及病毒唑。 85. 如請求項84之方法，其中投與VX-950與VX-222持續約 12週。 86. 如請求項84之方法，其中投與聚乙二醇化干擾素與病毒 唑持續約12週。 87. 如請求項84之方法，其中投與聚乙二醇化干擾素與病毒 唑持續約24週。. 88. —種醫藥學上可接受之組合物，其包含： a) 約20 mg至約400 mg之量的VX-222 ;及 b) 約 100 mg至約 1，500 mg 之量的 VX-95 0。 89. 如請求項88之組合物，其中VX-222之量等於或大於50 mg且小於400 mg ° 90. 如請求項88之組合物，其中VX-222之量為約100 mg至約 400 mg ;且 VX-950 之量為約 300 mg 至約 750 mg。 91. 如請求項88至90中任一項之組合物，其中VX-950之量為 約 3 75 mg 0 92. 如請求項88至90中任一項之組合物，其中VX-222之量為 約 50 mg。 93. 如請求項88至90中任一項之組合物，其中VX-222之量為 約 200 mg 〇 153806.doc