DE112012003510T5 - Verfahren zur Behandlung von HCV umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin aber nicht Interferon - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens 2 direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV, worin die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und einen HCV NS5A-Inhibitor umfassen, und worin die Behandlung die Verabreichung von Ribavirin, aber nicht Interferon, umfasst, und die Behandlung für 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen andauert, und worin die Behandlung für einen Patienten ist, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist.

Description

  • Die Anmeldung beansprucht den Nutzen der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/550,352, eingereicht am 21. Oktober 2011, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/562,181, eingereicht am 21. November 2011, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/587,225, eingereicht am 17. Januar 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/600,276, eingereicht am 17. Februar 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/619,870, eingereicht am 03. April 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/656,251, eingereicht am 06. Juni 2012, und der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/711,830, eingereicht 2012.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Interferon-freie Behandlung des Hepatitis C-Virus (HCV).
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das HCV ist ein RNA-Virus, der zur Gattung Hepacivirus in der Flaviviridae Familie gehört. Das umhüllte HCV-Virion enthält ein positiv-strängiges RNA-Genom, das alle bekannten Virus-spezifischen Proteine in einem einzelnen, ununterbrochenen, offenen Leserahmen kodiert. Der offene Leserahmen umfasst ungefähr 9500 Nukleotide und kodiert ein einzelnes großes Polyprotein von ungefähr 3000 Aminosäuren. Das Polyprotein umfasst ein Kernprotein, Hüllproteine E1 und E2, ein membrangebundenes Protein p7 und die nicht strukturellen Proteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B.
  • Die chronische HCV-Infektion ist assoziiert mit einer fortschreitenden Leberpathologie, einschließlich Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Chronische Hepatitis C kann behandelt werden mit Peginterferon-alpha in Kombination mit Ribavirin. Es bleiben wesentliche Einschränkungen bezüglich Wirksamkeit und Toleranz, da viele Verwender an Nebenwirkungen leiden, und die virale Elimination aus dem Körper ist oftmals unvollständig. Deshalb besteht ein Bedürfnis nach neuen Therapien, um eine HCV-Infektion zu behandeln.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Als ein Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zur Behandlung der HCV-Infektion in einem Subjekt bereitgestellt. Die Verfahren umfassen die Verabreichung von mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) und Ribavirin für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, oder für eine andere Dauer wie hierin dargelegt. Vorzugsweise ist die Dauer der Behandlung zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch nicht mehr als acht Wochen sein. Vorzugsweise werden die zwei oder mehr direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (DAAs) und Ribavirin verabreicht in Mengen, die wirksam sind, um eine länger andauernde virologische Reaktion (SVR) bereitzustellen oder ein anderes gewünschtes Wirksamkeitsmaß in einem Subjekt zu erzielen. Dem Subjekt wird während des Behandlungsregimes kein Interferon verabreicht. Anders ausgedrückt, schließen die Verfahren die Verabreichung von Interferon an das Subjekt aus, wodurch die Nebenwirkungen, die mit Interferon assoziiert sind, vermieden werden. In einigen Ausführungsformen umfassen die Verfahren weiter die Verabreichung eines Cytochrom P-450 Inhibitors (wie zum Beispiel Ritonavir) an das Subjekt, um die Pharmakokinetik oder die Bioverfügbarkeit von einem oder mehreren der DAAs zu verbessern.
  • Als ein anderer Aspekt werden Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion in einem Subjekt bereitgestellt. Die Verfahren umfassen die Verabreichung von (a) therapeutischem Wirkstoff 1, (b) mindestens einem Polymeraseinhibitor gewählt aus der Gruppe bestehend aus therapeutischem Wirkstoff 2, therapeutischem Wirkstoff 3 und Kombinationen daraus, (c) Ribavirin und (d) einem Cytochrom P-450 Inhibitor an das Subjekt für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen oder für eine andere Dauer wie hierin, dargelegt (zum Beispiel kann das Behandlungsregime für eine Dauer von nicht mehr als acht Wochen anhalten). Vorzugsweise werden therapeutischer Wirkstoff 1, der/die Polymeraseinhibitor(en), Ribavirin und der Cytochrom P-450 Inhibitor in Mengen verabreicht, die wirksam sind, um hohe Raten von SVR oder einem anderen Wirksamkeitsmaß in dem Subjekt bereitzustellen. Als nicht einschränkende Beispiele können therapeutischer Wirkstoff 1 und der Cytochrom P-450 Inhibitor co-formuliert werden und einmal täglich verabreicht werden, und der/die Polymeraseinhibitor(en) kann/können einmal täglich oder zweimal täglich verabreicht werden, und das Behandlungsregime dauert vorzugsweise zwölf Wochen an (das Behandlungsregime kann auch, zum Beispiel, acht Wochen andauern).
  • Als wiederum anderer Aspekt werden Verfahren zur Behandlung einer Population von Subjekten, die eine HCV-Infektion haben, bereitgestellt. Die Verfahren umfassen die Verabreichung von mindestens zwei DAAs, gemeinsam mit Ribavirin, an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen. Vorzugsweise werden die mindestens zwei DAAs an die Subjekte in Mengen verabreicht, die wirksam sind, um zu SVR oder einem anderen Wirksamkeitsmaß in mindestens ungefähr 50% der Population, vorzugsweise mindestens ungefähr 70% der Population, zu führen.
  • In den zuvor genannten Verfahren, ebenso wie in den Verfahren, die hierin unten beschrieben sind, können die DAAs gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Proteaseinhibitoren, Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, NS3B-Inhibitoren, NS4A-Inhibitoren, NS5A-Inhibitoren, NS5B-Inhibitoren, Cyclophilininhibitoren und Kombinationen aus irgendeinem der zuvor genannten. Beispielsweise umfassen oder bestehen die DAAs, die in den vorliegenden Verfahren verwendet werden, aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitors. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleotid- oder Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor sein. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann auch ein Nicht-Nukleotid-Polymeraseinhibitor sein.
  • In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 (unten beschrieben) und der HCV-Polymeraseinhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 2 und/oder der therapeutische Wirkstoff 3 (auch unten beschrieben). Als Beispiel wird der therapeutische Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht, oder mindestens einmal täglich bei einer Dosis von ungefähr 150 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht, und der therapeutische Wirkstoff 2 wird in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1800 mg verabreicht oder wird mindestens zweimal täglich bei Dosen von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg verabreicht. Für einige Ausführungsformen ist der HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 und der Nicht-Nukleosid-HCV-Polymeraseinhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 3. Als Beispiel kann der therapeutische Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 100 mg verabreicht werden, alternativ ungefähr 200 mg, oder alternativ ungefähr 250 mg; und der therapeutische Wirkstoff 3 wird bei einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 400 mg verabreicht. Ritonavir (oder ein anderer Cytochrom P-450 3A4 Inhibitor) kann co-verabreicht werden mit dem therapeutischen Wirkstoff 1, um die Pharmokokinetik und die Bioverfügbarkeit von therapeutischem Wirkstoff 1 zu verbessern.
  • In einigen Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei DAAs mindestens einen HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen NS5A-Inhibitor. Vorzugsweise ist der HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 und der NS5A-Inhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 4. Als Beispiel kann der therapeutische Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosierung von ungefähr 100 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht werden, und der therapeutische Wirkstoff 4 kann in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg verabreicht werden. Ritonavir (oder ein anderer Cytochrom P-450 3A4-Inhibitor) kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 co-verabreicht werden, um die Pharmakokinetik und die Bioverfügbarkeit des therapeutischen Wirkstoffs 1 zu verbessern.
  • In den zuvor genannten Verfahren, ebenso wie in den hierin beschriebenen Verfahren, können die DAAs und Ribavirin in jeglichen wirksamen Dosierungsschemata und/oder Frequenzen verabreicht werden, zum Beispiel können sie jeweils täglich verabreicht werden. Jeder DAA kann entweder separat oder in Kombination verabreicht werden, und jeder DAA kann mindestens einmal am Tag, mindestens zweimal am Tag oder mindestens dreimal am Tag verabreicht werden. Ähnlich kann das Ribavirin mindestens einmal am Tag, mindestens zweimal am Tag oder mindestens dreimal am Tag verabreicht werden, entweder separat oder in Kombination mit einem oder mehreren der DAAs. In einigen bevorzugten Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 3 einmal täglich (QD) oder zweimal tägliche (BID) verabreicht, und der therapeutische Wirkstoff 1 wird einmal täglich verabreicht.
  • In einigen Aspekten liefert die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion, umfassend das Verabreichen an ein Subjekt, das dies benötigt, von mindestens zwei DAAs und Ribavirin für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, worin dem Subjekt kein Interferon während dieser Dauer verabreicht wird. In einigen Aspekten werden die mindestens zwei DAAs und Ribavirin in einer Menge verabreicht, die wirksam ist, um zu SVR zu führen. Einige Verfahren umfassen weiter die Verabreichung eines Cytochrom P450 Inhibitors an das Subjekt. In einigen Aspekten ist die Dauer nicht mehr als acht Wochen.
  • In einigen Aspekten der vorliegenden Technologie umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche(s) co-verabreicht wird oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In anderen Aspekten umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche(s) co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche(s) co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche(s) co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir, (ii) Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und (iii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Arzneistoffkombination, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Kombination aus PSI-7977 und PSI-938, einer Kombination aus BMS-790052 und BMS-650032, einer Kombination aus GS-5885 und GS-9451, einer Kombination aus GS-5885, GS-9190 und GS-9451, einer Kombination aus BI-201335 und BI-27127, einer Kombination aus Telaprevir und VX-222, einer Kombination aus PSI-7977 und TMC-435 und eine Kombination aus Danoprevir und R7128. In einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir.
  • In anderen Aspekten stellt die vorliegende Technologie ein Verfahren bereit zur Behandlung einer HCV-Infektion in einem Subjekt, umfassend das Verabreichen von (a) therapeutischem Wirkstoff 1, (b) mindestens einem Polymeraseinhibitor, gewählt aus der Gruppe bestehend aus therapeutischem Wirkstoff 2, therapeutischem Wirkstoff 3 und Kombinationen daraus, (c) Ribavirin und (d) einem Cytochrom P450 Inhibitor an das Subjekt und für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, worin der therapeutische Wirkstoff 1, der mindestens eine Polymeraseinhibitor, das Ribavirin und der Cytochrom P450 Inhibitor in Mengen verabreicht werden, die wirksam sind, um zu SVR in dem Subjekt zu führen.
  • In wiederum einem anderen Aspekt liefert die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer Population von Subjekten, die eine HCV-Infektion haben, wobei das Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen umfasst, worin die mindestens zwei DAAs an die Subjekte verabreicht werden in Mengen und für eine Dauer, die wirksam ist, um zu einer SVR in mindestens ungefähr 70% der Population zu führen.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination von mindestens zwei DAAs zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Dauer des Behandlungsregimes nicht mehr als zwölf Wochen ist (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung umfasst die Verabreichung der mindestens zwei DAAs an ein mit HCV infiziertes Individuum. Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht die Verabreichung von Interferon. Die Behandlung kann auch das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Steigerung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Wiederum als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder, ein partieller Responder oder ein Relapser), oder er kann ein Nicht-Kandidat für eine Interferonbehandlung sein.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAAs an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer zwölf Wochen); oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt die Verabreichung von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon; und Ritonavir oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) wird verabreicht mit Verbindung 1 (oder dem Salz davon), um die Pharmakokinetik des letzteren zu verbessern. Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 2 (oder das Salz davon) können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann Verbindung 1 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht werden, zusammen mit Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) und Verbindung 2 (oder das Salz davon) kann zweimal täglich verabreicht werden. Als wiederum ein anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat) co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als wiederum ein anderes Beispiel wird Verbindung 1 (oder das Salz davon) co-formuliert mit Ritonavir (oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat), einmal täglich verabreicht; und Verbindung 2 (oder das Salz davon) wird zweimal täglich verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b, infiziert sein. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) oder er kann kein Kandidat sein für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für zwölf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAAs an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer acht Woche; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4, oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt die Verabreichung von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon, und Ritonavir oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) wird mit Verbindung 1 (oder dem Salz davon) verabreicht, um die Pharmakokinetik des letzteren zu verbessern. Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 3 (oder das Salz davon) können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann die Verbindung 1 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht werden, zusammen mit Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 3 (oder das Salz davon) kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 3 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel werden Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat) co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als wiederum ein anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon), Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 3 (oder das Salz davon) co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung sein. In einem Beispiel dauert die Behandlung 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In widerum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAAs an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer acht Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt die Verabreichung von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon, und Ritonavir oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) wird mit Verbindung 1 (oder dem Salz davon) verabreicht, um die Pharmakokinetik des letzteren zu verbessern. Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 4 (oder das Salz davon) können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann Verbindung 1 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht werden, zusammen mit Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 4 (oder das Salz davon) kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 4 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat) co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als wiederum anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon), Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 4 (oder das Salz davon) co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht.
  • Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient infiziert sein mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient infiziert sein mit HCV-Genotyp 2 oder 3. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für zwölf Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für elf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon), Verbindung 2 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst die Verabreichung der DAAs an das Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4, oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt die Verabreichung von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon; und Ritonavir oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) wird mit Verbindung 1 (oder dem Salz davon) verabreicht, um die Pharmakokinetik des letzteren zu verbessern. Verbindung 1 (oder das Salz davon), Verbindung 2 (oder das Salz davon) und Verbindung 4 (oder das Salz davon) können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann Verbindung 1 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht werden, zusammen mit Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 4 (oder das Salz davon) kann einmal täglich verabreicht werden und Verbindung 2 (oder das Salz davon) kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden Verbindung 1 (oder das Salz davon), Verbindung 4 (oder das Salz davon) und Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat) co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon), Roitonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 4 (oder das Salz davon) co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich); und Verbindung 2 (oder das Salz davon) werden zweimal täglich verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient infiziert sein mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für zwölf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus mindestens zwei DAAs zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination umfasst, die gewählt ist aus:
    einer Kombination aus PSI-7977 und PSI-938,
    einer Kombination aus BMS-790052 und BMS-650032,
    einer Kombination aus GS-5885 und GS-9451,
    einer Kombination aus GS-5885, GS-9190 und GS-9451,
    einer Kombination aus BI-201335 und BI-27127,
    einer Kombination aus Telaprevir und VX-222,
    einer Kombination aus PSI-7977 und TMC-435 und
    einer Kombination aus Danoprevir und R7128.
  • Die Behandlung umfasst die Verabreichung der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt die Verabreichung von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann auch die Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn eines der DAAs eine pharmakokinetische Verbesserung erfordert. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (z. B. ein Nullresponder) oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus mindestens zwei DAAs zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination gewählt aus folgenden umfasst:
    eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-790052
    eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-650032,
    eine Kombination aus PSI-7977, BMS-790052 und BMS-650032,
    eine Kombination aus INX-189 und BMS-790052
    eine Kombination aus INX-189 und BMS-650032 oder
    eine Kombination aus INX-189, BMS-790052 und BMS-650032.
  • Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt die Verabreichung von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann die Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung braucht. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann eine DAA einmal täglich verabreicht werden, und eine andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anders Beispiel werden die beiden DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung sein.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie PSI-7977, oder eine Kombination aus mindestens zwei DAAs für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination umfasst, die gewählt ist aus:
    einer Kombination aus Mericitabin und Danoprevir,
    einer Kombination aus INX-189, Daclatasvir und BMS-791325, und
    einer Kombination aus PSI-7977 und GS-5885.
  • Die Behandlung umfasst das Verabreichen von PSI-7977 oder der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Zum Beispiel ist die Dauer des Behandlungsregimes nicht mehr als acht Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt die Verabreichung von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann die Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel können die zwei DAAs einmal täglich verabreicht werden. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie PSI-7977 oder eine Kombination aus mindestens zwei DAAs, zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination umfasst, die gewählt ist aus:
    einer Kombination aus Mericitabin und Danoprevir,
    einer Kombination aus INX-189, Daclatasvir und BMS-791325, und
    einer Kombination aus PSI-7977 und GS-5885.
  • Die Behandlung umfasst das Verabreichen von PSI-7977 oder der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Stärkung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus mindestens zwei DAAs, zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination umfasst, die gewählt ist aus:
    einer Kombination aus Tegobuvir und GS-9256,
    einer Kombination aus BMS-791325, Asunaprevir und Daclatasvir, und
    einer Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir.
  • Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-790052 für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer der Behandlung kann, zum Beispiel, nicht mehr als zwölf Wochen sein (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für zwölf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für elf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für zehn Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für neun Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und der behandelte Patient ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus PSI-7977 und TMC-435 für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Danoprevir und Mercitabin zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als sechzehn Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 16 Wochen; oder die Dauer ist 14, 12 oder 10 Wochen). Die Dauer des Behandlungsregimes kann auch weniger als zehn Wochen sein. Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht von entweder Interferon. Die Behandlung schließt auch die co-Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) mit Danoprevir ein, um die Pharmakokinetik von Danoprevir zu verbessern. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Kombination aus INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als sechzehn Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 16 Wochen; oder die Dauer ist 14, 12 oder 10 Wochen). Die Dauer des Behandlungsregimes kann auch weniger als 10 Wochen sein. Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen. Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus PSI-7977 und GS-5885 für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als sechzehn Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 16 Wochen; oder die Dauer ist 14, 12 oder 10 Wochen). Die Dauer des Behandlungsregimes kann auch weniger als 10 Wochen sein. Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b, infiziert sein. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, schließt aber nicht das Verabreichen von Interferon ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV Genotyp 1.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) und von Ribavirin an ein Subjekt, das dies benötigt, umfassen, und die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von Interferon an das Subjekt ein. Die Behandlung kann, zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In einer Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und (ii) Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und das Verfahren umfasst weiter das Verabreichen von Ritonavir an das Subjekt. Ritonavir verbessert die Pharmakokinetik oder die Arzneistoffverfügbarkeit von Verbindung 1. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen andauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und (ii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und das Verfahren umfasst weiter das Verabreichen von Ritonavir an das Subjekt, um die Pharmakokinetik oder die Arzneistoffverfügbarkeit von Verbindung 1 zu verbessern. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch für 8 Wochen andauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts dieser Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, (ii) Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und (iii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und das Verfahren umfasst weiter das Verabreichen von Ritonavir an das Subjekt, um die Pharmakokinetik oder die Arzneistoffverfügbarkeit von Verbindung 1 zu verbessern. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch für 8 Wochen andauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Proteaseinhibitor und einen HCV-Polymeraseinhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Proteaseinhibitor und einen Nicht-Nukleosid- oder Nicht-Nukleotid-HCV-Polymeraseinhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Proteaseinhibitor und einen Nukleosid- oder Nukleotid-HCV-Polymeraseinhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Proteaseinhibitor und einen HCV-NS5A-Inhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Polymeraseinhibitor und einen HCV-NS5A-Inhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Nicht-Nukleosid- oder Nicht-Nukleotid-Polymeraseinhibitor und einen HCV-NS5A-Inhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymerase-Inhibitor und einen HCV-NS5A-Inhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauer die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und TMC-435. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs TMC-435 und Daclatasvir. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und Daclatasvir. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und GS-5885. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs Mericitabin und Danoprevir. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs BMS-790052 und BMS-650032. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1b. Als ein nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1a. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 1, zum Beispiel HCV Genotyp 1a. Als ein nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV Genotyp 3.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung eines Behandlungs-naiven Subjekts mit HCV Genotyp 1 Infektion, worin das Verfahren das Verabreichen von PSI-7977 und Ribavirin an den Patienten umfasst, und die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von Interferon an das Subjekt ein. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit Genotyp 1a. Stärker bevorzugt ist das behandelte Subjekt ein naiver Patient, infiziert mit Genotyp 1. Das behandelte Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) sein, und/oder es ist infiziert mit HCV Genotyp 3. In einem Beispiel dauert die Behandlung 12 Wochen, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung 11 Wochen und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung 10 Wochen und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung 9 Wochen, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung 8 Wochen, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit Genotyp 1. Die vorliegende Erfindung bietet auch PSI-7977 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Verwendung in einer beliebigen Behandlung, die in diesem Aspekt der Erfindung beschrieben ist.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs und Ribavirin an ein Subjekt, das dies benötigt, umfassen, für eine Dauer, die ausreichend ist, um eine anhaltende virologische Reaktion zu erzielen. Die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von Interferon ein. Jede hierin beschriebene DAA-Kombination kann verwendet werden. Die Dauer kann zum Beispiel nicht mehr als 8 Wochen oder vorzugsweise nicht mehr als 12 Wochen sein.
  • Ein Behandlungsregime der vorliegenden Technologie stellt im Allgemeinen ein komplettes Behandlungsregime dar, das heißt es ist kein nachfolgendes Interferon-enthaltendes Regime beabsichtigt. Somit schließt eine Behandlung oder eine Verwendung, die hierin beschrieben ist, im Allgemeinen keine nachfolgende Interferon-enthaltende Behandlung ein.
  • Andere Merkmale, Objekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die ausführliche Beschreibung zwar bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung zeigt, aber nur zur Veranschaulichung geliefert wird, nicht zur Einschränkung. Verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, aus der ausführlichen Beschreibung ersichtlich werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein 3-D Oberflächenplan, der Abweichungen von erwarteten inhibitorischen Effekten von verschiedenen Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 2 in einem Genotyp 1b HCV-Replikonassay veranschaulicht.
  • 2 ist ein Konturplan, der Konzentrationen zeigt, bei welchen Verbindung 1 und Verbindung 2 synergistische, additive oder antagonistische Wechselwirkungen in dem Genotyp 1b HCV-Replikonassay zeigten.
  • 3 ist ein 3-D Oberflächenplan, der Abweichungen von erwarteten inhibitorischen Effekten von verschiedenen Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 4 in einem Genotyp 1b HCV-Replikonassay veranschaulicht.
  • 4 ist ein Konturplan, der Konzentrationen zeigt, bei welchen Verbindung 1 und Verbindung 4 synergistische, additive, oder antagonistische Wechselwirkungen in dem Genotyp 1b HCV-Replikonassay zeigten.
  • 5A ist ein Balkendiagramm, das den Prozentsatz von Zellen zeigt, die HCV Genotyp 1a Replikonkonstrukte enthalten, welche nach 3 Wochen Exposition gegenüber therapeutischem Wirkstoff 1, therapeutischem Wirkstoff 2, therapeutischem Wirkstoff 4 oder einer Kombination aus einigen oder allen diesen therapeutischen Wirkstoffen in der Anwesenheit von G418 überlebten.
  • 5B ist ein anderes Balkendiagramm, das den Prozentsatz von überlebenden 1a-H77 Replikonzellen zeigt, die in der Anwesenheit von G418 und zwei oder drei DAA-Kombinationen für ungefähr drei Wochen gewachsen sind.
  • 5C zeigt den Effekt von Verbindung 1, Verbindung 4 und einer Kombination daraus in Langzeit-HCV-RNA-Reduktionsassays in 1a-H77-Replikonzelllinien.
  • 5D zeigt den Effekt von Verbindung 1, Verbindung 4 und einer Kombination daraus in Langzeit-HCV-RNA-Reduktionsassays in 1b-Con1-Replikonzelllinien.
  • 6A zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes ohne Ribavirin; die 2 DAAs schließen Verbindung 1 (in Kombination mit Ritonavir, das heißt Verbindung 1/r) und Verbindung 2 ein.
  • 6B veranschaulicht den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes ohne Ribavirin; die 2 DAAs schließen Verbindung 1 (in Kombination mit Ritonavir, das heißt Verbindung 1/r) und Verbindung 4 ein.
  • 6C zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 3-DAA-Regimes ohne Ribavirin; die 3 DAAs schließen Folgendes ein: (i) Verbindung 1 (in Kombination mit Ritonavir, das heißt Verbindung 1/r), (ii) Verbindung 2 und (iii) Verbindung 4.
  • 7 zeigt das vorausgesagte Expositions-Reaktionsmodell versus den beobachteten Prozentsatz an Subjekten mit HCV-RNA weniger als LOD über die Zeit in einer klinischen Studie, beschrieben in Beispiel 1.
  • 8 demonstriert das vorausgesagte Expositions-Reaktionsmodell versus den beobachteten Prozentsatz von Subjekten mit SVR12 in der klinischen Studie, die in Beispiel 2A beschrieben ist.
  • 9 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall von SVR-Raten für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend BMS-790052 und BMS-650032.
  • 10 zeigt den vorausgesagten Medianwert von SVR-Raten für verschiedene Behandlungsdauern eines 3-DAA-Regimes enthaltend Verbindung 1/r, Verbindung 4 und PSI-7977.
  • 11 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 1-DAA-Regimes, enthaltend PSI-7977 und Ribavirin.
  • 12 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend Daclatasvir (BMS-790052) 60 mg QD und PSI-7977 400 mg QD.
  • 13 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend TMC-435 150 mg QD und PSI-7977 400 mg QD.
  • 14 veranschaulicht den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend Danoprevir 100 mg BID und Mercitabin 750 mg BID.
  • 15 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend GS-9190 (Tegobuvir) 30 mg BID + GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD.
  • 16 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern der folgenden DAA-Comboregimes: (1) GS-9451 200 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD; (2) GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD und (3) GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD.
  • 17 zeigt den vorhergesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes enthaltend TMC-435 150 mg QD und Daclatasvir (BMS-790052) 60 mg QD.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 an ein Subjekt einschließen. Therapeutischer Wirkstoff 1 ist Verbindung 1
    Figure DE112012003510T5_0002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Verbindung 1 ist auch bekannt als (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Cyclopropylsulfonyl)-6-(5-methylpyrazin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(phenanthridin-6-yloxy)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazacyclopentadecin-14a-carboxamid. Verbindung 1 ist ein potenter HCV-Proteaseinhibitor. Die Synthese und Formulierung der Verbindung 1 sind beschrieben in U.S. Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 2010/0144608, U.S. vorläufige Anmeldung mit der Seriennr. 61/339,964, eingereicht am 10. März 2010, und U.S. Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 2011/0312973, eingereicht am 08. März 2011. Alle diese Anmeldungen sind hierin durch die Bezugnahme in ihrer Vollständigkeit eingeschlossen. Therapeutischer Wirkstoff 1 schließt verschiedene Salze der Verbindung 1 ein. Therapeutischer Wirkstoff 1 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht, alternativ von ungefähr 0,1 bis ungefähr 25 mg/kg Körpergewicht. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, vorzugsweise von ungefähr 100 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht werden, und dies schließt Folgendes ein, ist aber nicht darauf beschränkt: zum Beispiel ungefähr 50 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 175 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 225 mg, ungefähr 250 mg und geeignete Mengen dazwischen.
  • Ritonavir oder ein anderer Inhibitor von Cytochrom P-450 wird vorzugsweise co-verabreicht mit dem therapeutischen Wirkstoff 1, um die Pharmakokinetik der Verbindung 1 zu verbessern.
  • Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 2 an ein Subjekt einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 2 ist Verbindung 2 oder ein Salz davon.
  • Verbindung 2
  • Verbindung 2 ist auch bekannt als N-(6-(3-tert-Butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methansulfonamid. Wie beschrieben in, zum Beispiel, der internationalen Veröffentlichungsnr. WO2009/039127 , schließt der therapeutische Wirkstoff 2 verschiedene Salze von Verbindung 2 ein, wie zum Beispiel Natriumsalze, Kaliumsalze und Cholinsalze. Der therapeutische Wirkstoff 2 schließt auch kristalline Formen von Verbindung 2 und ihre Salze, wie zum Beispiel Solvat, Hydrat und Lösungsmittel-freie kristalline Formen von Verbindung 2 und ihren Salzen ein. Zusammensetzungen, die den therapeutischen Wirkstoff 2 umfassen, können hergestellt werden wie beschrieben in, zum Beispiel, der internationalen Veröffentlichungsnr. WO2009/039127 , welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Der therapeutische Wirkstoff 2 kann als eine freie Säure, ein Salz oder eine spezielle kristalline Form der Verbindung 2 verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 2 als ein Natriumsalz verabreicht. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 5 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 2 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1800 mg, oder ungefähr 400 mg bis ungefähr 1600 mg, oder von ungefähr 600 mg bis ungefähr 1800 mg, oder von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1600 mg, oder irgendwelchen Mengen dazwischen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamten tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 600 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 800 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 1200 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 1600 mg.
  • Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 3 oder einem Salz davon an ein Subjekt einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 3 ist Verbindung 3 oder ein Salz davon.
  • Verbindung 3
  • Verbindung 3 ist auch bekannt als (E)-N-(4-(3-tert-Butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-methoxystyryl)phenyl)methansulfonamid. Wie beschrieben in, zum Beispiel, der internationalen Veröffentlichungsnr. WO2009/039127 , schließt der therapeutische Wirkstoff 3 verschiedene Salze der Verbindung 3, wie zum Beispiel Natriumsalze, Kaliumsalze und Cholinsalze, ein. Der therapeutische Wirkstoff 3 schließt auch kristalline Formen der Verbindung 3 und ihre Salze, wie zum Beispiel Solvat, Hydrat und Lösungsmittel-freie kristalline Formen der Verbindung 3 und ihren Salzen ein. Zusammensetzungen, die den therapeutischen Wirkstoff 3 umfassen, können hergestellt werden wie beschrieben in, zum Beispiel, der internationalen Veröffentlichungsnr. WO2009/039127 , welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Der therapeutische Wirkstoff 3 kann als eine freie Säure, ein Salz oder eine spezielle kristalline Form der Verbindung 3 verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen wird Verbindung 3 als ein Kaliumsalz verabreicht. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 15 mg/kg oder von ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 3 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 600 mg verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 300 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 320 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 400 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 600 mg.
  • Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen des therapeutischen Wirkstoffs 4 oder eines Salzes davon an ein Subjekt einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 4 ist Verbindung 4 oder ein Salz davon.
  • Verbindung 4
  • Verbindung 4 ist auch bekannt als Dimethyl(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-tert-butylphenyl)pyrrolidin-2,5-diyl)bis(4,1-phenylen))bis(azandiyl)bis(oxomethylen)bis(pyrrolidin-2,1-diyl)bis(3-methyl-1-oxobutan-2,1-diyl)dicarbamat. Verbindung 4 kann hergestellt werden, wie beschrieben in, zum Beispiel, U.S. Veröffentlichungsnr. 2010/0317568 , welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Therapeutischer Wirkstoff 4 kann als eine freie Säure oder eine Salzform verabreicht werden. Therapeutischer Wirkstoff 4 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 200 mg/kg Körpergewicht, oder von ungefähr 0,25 mg/kg bis ungefähr 100 mg/kg, oder von ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 4 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg oder von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg oder von ungefähr 25 mg bis ungefähr 50 mg oder in jeglichen Mengen dazwischen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 4 ungefähr 25 mg.
  • Die mindestens zwei DAAs können gemeinsam mit Ribavirin oder einem Prodrug davon in derselben oder in separaten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Ribavirin kann jede beliebige geeignete Form oder Formulierung von Ribavirin einschließen. Exemplarische Formulierungen von Ribavirin schließen COPEGUS®, REBETOL® und RIBASPHERE® ein. Ein exemplarisches Prodrug von Ribavirin ist Taribavirin, das den chemischen Namen 1-β-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamidin hat. Ribavirin und Taribavirin können gemäß der Ribavirin- und Taribavirin-Verabreichung verabreicht werden, die im Fachgebiet gut bekannt ist. In manchen Ausführungsformen wird COPEGUS® oder REBETOL® in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 500 mg bis ungefähr 1500 mg in einer Dosis oder in geteilten Dosen verabreicht. In manchen Ausführungsformen wird COPEGUS® oder REBETOL® in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 800 mg verabreicht. In manchen Ausführungsformen wird REBETOL® in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 1000 mg verabreicht. In manchen Ausführungsformen wird COPEGUS® oder REBETOL® in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 1200 mg verabreicht. In manchen Ausführungsformen wird REBETOL® in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 1400 mg verabreicht. Geeignete Dosen von Ribavirin hängen vom Gewicht des Individuums ab und betragen zum Beispiel ungefähr 1000–1200 mg. Geeignete tägliche Gesamt-Dosierungen von Ribavirin schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg pro Tag, alternativ ungefähr 800 mg bis ungefähr 1400 mg pro Tag, alternativ ungefähr 400 mg bis ungefähr 1200 mg, alternativ ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg.
  • Der derzeitige Pflegestandard (standard of care, SOC) für die Behandlung von HCV schließt einen Behandlungsweg von Interferon, zum Beispiel pegyliertem Interferon (zum Beispiel pegyliertes Interferon-alpha-2a oder pegyliertes Interferon-alpha-2b, wie zum Beispiel PEGASYS von Roche, oder PEG-INTRON von Schering-Plough) und dem antiviralen Arzneistoff Ribavirin (zum Beispiel COPEGUS von Roche, REBETOL von Schering-Plough, oder RIBASPHERE von Three Rivers Pharmaceuticals) ein. Die Behandlung dauert oft für 24–48 Wochen an, abhängig vom Hepatitis C Virus Genotyp. Andere Interferone schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Interferon-alpha-2a (zum Beispiel Roferon-A von Roche), Intereron-alpha-2b (zum Beispiel Intron-A von Schering-Plough) und Interferon-Alfacon-1 (Consensus Interferon) (zum Beispiel Infergen von Valeant). Weniger als 50% der Patienten mit chronischer HCV-Infektion mit Genotyp 1 Virus reagieren auf diese Therapie. Des Weiteren hat die Interferontherapie viele Nebenwirkungen, die die Patientencompliance erschweren und zu einer frühzeitigen Unterbrechung der Behandlung führen.
  • Die Interferon/Ribavirin-basierte Behandlung kann physisch fordernd sein und kann in einigen Fällen zu temporärer Behinderung führen. Ein wesentlicher Anteil von Patienten wird eine Palette von Nebenwirkungen erfahren, im Bereich von einem „grippeähnlichem” Syndrom (am häufigsten, erfahren für ein paar Tage nach der wöchentlichen Injektion von Interferon) bis zu schweren Nebenwirkungen einschließlich Anämie, kardiovaskulären Vorkommnissen und psychiatrischen Problemen, wie zum Beispiel Suizid oder Suizidgedanken. Letztere werden verschlimmert durch den allgemeinen physiologischen Streß, der von den Patienten erfahren wird. Ribavirin besitzt auch eine Anzahl an Nebenwirkungen, einschließlich Anämie, hoher Pillenlast (zum Beispiel 5–6 Pillen am Tag Split BID) und die Einschränkung der Verwendung aufgrund von Teratogenität bei Frauen im gebärfähigen Alter.
  • Die vorliegenden Verfahren liefern eine effektive Behandlung der HCV-Infektion ohne die Verwendung von Interferon und für einen kürzeren Zeitraum, wie zum Beispiel eine Behandlungsdauer von nicht mehr als zwölf Wochen, alternativ nicht mehr als elf Wochen, alternativ nicht mehr als zehn Wochen, alternativ nicht mehr als neun Wochen, alternativ nicht mehr als acht Wochen, alternativ nicht mehr als sieben Wochen, alternativ nicht mehr als sechs Wochen, alternativ nicht mehr als fünf Wochen, alternativ nicht mehr als vier Wochen oder alternativ nicht mehr als drei Wochen.
  • In einigen Ausführungsformen liefert die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion in einem Subjekt, die das Verabreichen von mindestens zwei DAAs mit Ribavirin in der Abwesenheit von Interferon für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, alternativ nicht mehr als acht Wochen, umfassen. Anders gesagt schließen die vorliegenden Verfahren Interferon aus, das heißt, das Subjekt erhält kein Interferon für die Dauer der Behandlung. Die mindestens zwei DAAs können co-verabreicht werden oder sie können unabhängig verabreicht werden (mit derselben oder unterschiedlichen Dosierungsfrequenzen) und können einmal am Tag, alternativ zweimal am Tag, alternativ dreimal am Tag verabreicht werden.
  • In einigen Ausführungsformen umfassen die Behandlungsverfahren die tägliche Verabreichung von zwei oder mehr DAAs, worin ein erster DAA einmal am Tag, zweimal am Tag, oder dreimal am Tag verabreicht werden kann und ein zweiter DAA einmal am Tag, zweimal am Tag oder dreimal am Tag verabreicht werden kann. In einigen Ausführungsformen kann ein dritter DAA einmal am Tag, zweimal am Tag, oder dreimal am Tag verabreicht werden. Die DAAs können co-verabreicht werden oder zu unterschiedlichen Zeiten oder Häufigkeiten verabreicht werden.
  • Vorzugsweise werden in den Verfahren mindestens zwei DAAs und Ribavirin in wirksamen Mengen verabreicht, um ein gewünschtes Wirksamkeitsmaß in dem Subjekt bereitzustellen. Vorzugsweise hat die Behandlung verminderte Nebenwirkungen, verglichen mit Interferon-enthaltenden Behandlungen.
  • Verschiedene Maßstäbe können verwendet werden, um die Wirksamkeit der vorliegenden Verfahren der HCV-Behandlung auszudrücken. Eine solche Maßgabe ist die schnelle virologische Reaktion (rapid virological response, RVR), was bedeutet, dass HCV in dem Subjekt nach 4 Wochen Behandlung nicht nachweisbar ist, zum Beispiel nach 4 Wochen der Verabreichung von zwei oder mehreren der DAAs und Ribavirin. Eine andere Maßgabe ist die frühe virologische Reaktion (early virological response, EVR), was bedeutet, dass das Subjekt eine > 2log10-Reduktion in der viralen Belastung nach 12 Wochen Behandlung aufweist. Eine andere Maßgabe ist die komplette EVR (cEVR), was bedeutet, dass der HCV in dem Serum des Subjekts nach 12 Wochen Behandlung nicht nachweisbar ist. Eine andere Maßgabe ist die erweiterte RVR (eRVR), was ein Erzielen von RVR und cEVR bedeutet, d. h. HCV ist in Woche 4 und 12 nicht nachweisbar. Eine andere Maßgabe ist das Vorhandensein oder die Abwesenheit von detektierbarem Virus am Ende der Therapie (EOT). Eine andere Maßgabe ist SVR, was, wie hierin verwendet, bedeutet, dass der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 8 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR8) nicht nachweisbar ist; vorzugsweise ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 12 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR12) nicht nachweisbar; stärker bevorzugt ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 16 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR16) nicht nachweisbar; und höchst bevorzugt ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 24 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR24) nicht nachweisbar. SVR24 wird oft als eine funktionelle Definition der Heilung angesehen; und eine hohe Rate von SVR bei weniger als 24 Wochen nach der Behandlung (zum Beispiel SVR8 oder SVR12) kann prognostisch für eine hohe Rate von SVR24 sein. In ähnlicher Weise kann eine hohe Rate von SVR bei weniger als 12 Wochen nach der Behandlung (zum Beispiel SVR4 oder SVR8) prognostisch für eine hohe Rate von SVR12 sein. Eine hohe Rate von EOT (zum Beispiel bei Woche 8 oder Woche 12) kann auch auf eine signifikante Rate von SVR12 oder SVR24 hinweisen.
  • In einigen Ausführungsformen sind die Mengen der zwei oder mehreren DAAs und Ribavirin und/oder die Dauer des Behandlungsregimes der zwei oder mehr DAAs und Ribavirin wirksam, um ein RVR in einem Subjekt, oder ein EVR in einem Subjekt, oder ein cEVR in einem Subjekt, oder ein eRVR in einem Subjekt, oder eine Abwesenheit von detektierbarem EOT in einem Subjekt zu liefern. In einigen Ausführungsformen umfassen die vorliegenden Verfahren die Behandlung einer Population von Subjekten, die eine HCV-Infektion haben (zum Beispiel Behandlungs-naive Subjekte), und die Verfahren umfassen das Verabreichen von mindestens zwei DAAs und Ribavirin an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen, oder für eine andere Dauer, die hierin offenbart ist, worin die mindestens zwei DAAs und Ribavirin in Mengen an die Subjekte verabreicht werden, die wirksam sind, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung, oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens ungefähr 70% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 75% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 80% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 85% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 90% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 95% der Population, alternativ ungefähr 100% der Population. In einigen Ausführungsformen umfassen die vorliegenden Verfahren die Behandlung einer Population von IFN-erfahrenen Subjekten (zum Beispiel Interferon-Non-Respondern), die eine HCV-Infektion haben, und die Verfahren umfassen das Verabreichen von mindestens zwei DAAs und Ribavirin an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen oder für eine andere Dauer, die hierin offenbart ist, worin die mindestens zwei DAAs und Ribavirin an die Subjekte in Mengen verabreicht werden, die wirksam sind, um eine SVR zu liefern (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung, oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 55% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 60% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 65% der Population. In anderen Ausführungsformen sind die Menge der DAAs und von Ribavirin und die Dauer der Behandlung wirksam, um einen oder mehrere einer SVR (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung), einer RVR, einer EVR, einer cEVR, einer eRVR, oder einer Abwesenheit von detektierbarem Virus bei EOT, in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 55%, in mindestens ungefähr 60% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 65% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 70% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 75% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 80% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 85% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 90% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 95% der Population, alternativ in ungefähr 100% der Population zu liefern. Zum Beispiel umfassen die vorliegenden Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs und Ribavirin in Mengen und für eine Dauer, die wirksam sind, um ein SVR (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in einem Subjekt zu liefern. In einigen Ausführungsformen liefert die vorliegende Technologie eine SVR (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 55% der Population, in mindestens ungefähr 60% der Population, vorzugsweise in mindestens ungefähr 65% der Population, vorzugsweise in mindestens ungefähr 70% der Population, vorzugsweise mindestens ungefähr 75% der durch solche hierin beschriebenen Verfahren behandelten Patienten, stärker bevorzugt in mindestens 80% der Population und höchst bevorzugt in mindestens ungefähr 90% der behandelten Patienten. In einigen Ausführungsformen liefert eine Behandlung der vorliegenden Technologie eine RVR oder einen nicht nachweisbaren Spiegel von HCV-RNA in dem Blutstrom bei (4) Wochen Behandlung (vorzugsweise zusätzlich zu einer SVR).
  • Ein DAA der vorliegenden Technologie schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf einen Proteaseinhibitor, einen HCV-Polymeraseinhibitor, einen HCV-NS5A-Inhibitor, einen HCV-NS3B-Inhibitor, einen HCV-NS4A-Inhibitor, einen HCV-NS5B-Inhbitor, einen HCV-Eingangsinhibitor, einen Cyclophilin-Inhibitor, einen CD81-Inhibitor oder einen internen Ribosom-Eingangsstellen-Inhibitor. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleosid- oder Nicht-Nukleosidpolymeraseinhibitor sein. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleotidpolymeraseinhibitor oder ein Nicht-Nukleotidpolymeraseinhibitor sein.
  • In wiederum einem anderen Beispiel dieses Aspekts der Technologie umfasst die Kombination von zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination von zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination von zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination von zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir.
  • Es war unerwartet, dass eine Interferon-freie und Ribavirin-freie Behandlung unter Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit Ribavirin und für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen, eine signifikante SVR erzielen kann. In einigen Fällen kann eine solche Behandlung eine SVR in mindestens ungefähr 75% der Patienten erzielen, und in einigen Fällen kann eine solche Behandlung eine SVR in mindestens ungefähr 85% der Patienten erzielen, und in bestimmten Fällen kann eine solche Behandlung ein SVR in mindestens ungefähr 90% der Patienten erzielen. Es war ebenfalls überraschend, dass eine solche Behandlung selbst nach 4-wöchiger Behandlung signifikante Virensuppression erzielen konnte. In manchen Ausführungsformen konnte die Interferon-freie Behandlung unter Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit Ribavirin und für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen, eine signifikante SVR in Interferon-Non-Respondern erzielen, zum Beispiel kann eine solche Behandlung eine SVR in mindestens ungefähr 50% der Patienten in der Interferon-Non-Responder-Population erzielen, stärker bevorzugt mindestens ungefähr 65% der Patienten in der Interferon-Non-Responder-Population.
  • Dementsprechend bietet die vorliegende Technologie in einem Aspekt ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 8 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit den gleichen oder unterschiedlichen Dosisfrequenzen verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, oder einen Interferon-Non-Responder (z. B. einen Nullresponder), oder ein Patient, der unfähig ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann beispielsweise und ohne Einschränkung mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum verabreicht werden oder zu unterschiedlichen Zeiten, und können co-formuliert sein in einer einzigen Formulierung oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen. Jeder DAA kann gewählt sein aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als wiederum anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel dieses Aspekts der Technologie umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1, zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen, 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können gemäß diesem Aspekt der Technologie auch in ein Behandlungsregime eingeschlossen sein. In jedem Aspekt, jeder Ausführungsform und jedem Beispiel dieser Anmeldung können 250 mg BID für Verbindung 2 anstelle von 400 mg BID verwendet werden; es wurde unerwartet entdeckt, dass durch Erhöhen der Menge des Binders (zum Beispiel Copovidon) in einer festen Formulierung von Verbindung 2 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) die Bioverfügbarkeit von Verbindung 2 (oder des Salzes) signifikant verbessert werden kann, so dass 250 mg Verbindung 2 (oder das Salz) in der verbesserten Formulierung bioäquivalent sind zu 400 mg Verbindung 2 (oder dem Salz) in der Originalformulierung.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin an einen Patienten, der dies benötigt. Die Behandlung dauert 7 Wochen und schließt nicht das Verabreichen von irgendwelchem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann zum Beispiel und ohne Einschränkung mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b, infiziert sein; oder mit HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAA können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden und können einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in verschiedenen Zusammensetzungen. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Inhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als wiederum ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 oder einem Salz davon. Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert werden mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In noch einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 6 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder) oder einen Patienten, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann zum Beispiel und ohne Einschränkung mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt dieser Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt sein aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Inhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitors sein. Als wiederum ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder einem Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon), kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle einer Kombination von zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen, 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 5 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit derselben oder unterschiedlichen Dosierungsfrequenzen verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder einen Patienten, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung, HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einen Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einem Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg von Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen, 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 4 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann zum Beispiel und ohne Einschränkung mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt dieser Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt sein aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Inhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein andere Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle einer Kombination von zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 3 Wochen (oder sogar weniger, abhängig von dem Zustand des Patienten) und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung, HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als wiederum ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen, 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 24 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder einen Patienten, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann, zum Beispiel und ohne Einschränkung, mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselben Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jede DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosidinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle von einer Kombination von zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen 1000 bis 1200 mg, aufgeteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert von 13 bis 23 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer der Behandlung gewählt aus 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 23 Wochen) und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden.
  • Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein zum Beispiel und ohne Einschränkung mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Inhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination von zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 12 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann, zum Beispiel und ohne Einschränkung, mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt dieser Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Inhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Inhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir unf VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen, 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In noch einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 11 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung, HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um denselben Zeitpunkt herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. Als ein anders Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg von Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen, 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In noch einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, zusammen mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 10 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann, zum Beispiel und ohne Einschränkung, mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 9 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Interferon-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein, zum Beispiel und ohne Einschränkung, mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 2 (oder einem Salzes davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Ribavirin kann auf der Grundlage des Patientengewichts verabreicht werden, und in vielen Fällen, 1000 bis 1200 mg, unterteilt in zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.
  • In einer anderen Ausführungsform liefert die vorliegende Technologie Interferon-freie Behandlung, die das tägliche Verabreichen von zwei DAAs mit Ribavirin umfasst, worin die zwei DAAs einen HCV-Polymeraseinhibitor, zum Beispiel PSI-7977, und einen NS5A-Inhibitor, zum Beispiel BMS-790052, einschließen, für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel nicht mehr als elf Wochen), vorzugsweise nicht mehr als acht Wochen.
  • In einigen Ausführungsformen liefert die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer Hepatitis C Virusinfektion in einem Subjekt, das das tägliche Verabreichen eines HCV-Proteaseinhibitors und eines HCV-Polymeraseinhibitors an das Subjekt in der Abwesenheit von Interferon für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, vorzugsweise nicht mehr als acht Wochen, umfasst. In einigen Ausführungsformen wird Ritonavir (oder ein Äquivalent davon) mit einem oder mehreren Proteaseinhibitoren co-verabreicht, um die Pharmakokinetik des/der Proteaseinhibitor(en) zu verbessern. Die Behandlung umfasst weiter das Verabreichen von Ritonavir an den Patienten. In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Polymeraseinhibitor mindestens ein Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor oder mindestens ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. In einigen Ausführungsformen kann sowohl ein Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor als auch ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor verabreicht werden.
  • Die Verfahren der vorliegenden Technologie wie hierin beschrieben, können verwendet werden, um einen naiven Patienten oder einen Behandlungs-erfahrenen Patienten zu behandeln. Behandlungs-erfahrene Patienten schließen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel Nullresponder) teilweise Responder (Patienten, deren HCV-RNA-Spiegel sanken, aber niemals undetektierbar wurden) und Relapser (Patienten, welche undetektierbare Spiegel von HCV-RNA während der Therapie erreichten, aber einen Rückfall erlitten). Verfahren der vorliegenden Technologie können auch verwendet werden, um Patienten zu behandeln, die nicht Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Patienten, die nicht Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen oder eine Infektion durch die Einnahme von Interferon haben.
  • In einigen Ausführungsformen wird ein Cytochrom P-450 Inhibitor, zum Beispiel Ritonavir, entweder in derselben oder einer separaten pharmazeutischen Zusammensetzung mit dem Proteaseinhibitor verabreicht (zum Beispiel Verbindung 1 (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon)), um die Pharmakokinetiken zu verbessern. Ein Cytochrom P450 Inhibitor reduziert den Metabolismus von einigen Proteaseinhibitoren, wie zum Beispiel Verbindung 1, wodurch die Pharmakokinetiken und die Bioverfügbarkeit des Proteaseinhibitors, zum Beispiel Verbindung 1, verbessert werden. Bevorzugter wird Verbindung 1 (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit Ritonavir co-formuliert in derselben Dosierform. Andere Cytochrom P450 Inhibitoren, wie zum Beispiel Cobicistat können auch anstelle von Ritonavir verabreicht werden, um die Pharmakokinetiken von Verbindung 1 (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon) zu verbessern.
  • Inhibitoren von Cytochrom P450, wie zum Beispiel Ritonavir können co-verabreicht werden, mit den DAAs, entweder nacheinander oder gleichzeitig, in derselben oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen. In einigen Ausführungsformen werden die Cytochrom P450 Inhibitoren verabreicht, um die Pharmakokinetiken von mindestens einem der DAAs zu verbessern. Es steht in keinem Zusammenhang mit irgendeiner Theorie, aber ein Cytochrom P450 Inhibitor könnte auch die Entwicklung von resistenten Stämmen von HCV vermindern, wenn er mit einem DAA co-verabreicht wird, wodurch die Wirksamkeit in einer kürzeren Behandlung bereitgestellt wird. In einigen Ausführungsformen wird Ritonavir mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 co-verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird Ritonavir mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in denselben Zusammensetzungen co-verabreicht.
  • In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion bereit, umfassend die Verabreichung von mindestens einem Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor mit Ribavirin in einem Behandlungslauf von nicht mehr als, oder weniger als acht Wochen in der Abwesenheit von Interferon. In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Polymeraseinhibitor, Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion bereit ohne die Verwendung von Interferon, wobei das Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs und Ribavirin an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst, worin die mindestens zwei DAAs mindestens einen Proteaseinhibitor und mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor einschließen. In einigen Ausführungsformen schließen die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 mit mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor ein. In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Polymeraseinhibitor mindestens ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. In einigen Ausführungsformen ist der Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 2 oder der therapeutische Wirkstoff 3 oder eine Kombination daraus.
  • In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion bereit ohne die Verwendung von Interferon, wobei das Verfahren das Verabreichen eines HCV-Proteaseinhibitors, vorzugsweise therapeutischer Wirkstoff 1, mit mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitoren an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst. In einigen Ausführungsformen ist der NS5A-Inhibitor der therapeutische Wirkstoff 4.
  • In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Technologie ist ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion ohne die Verwendung von Interferon, wobei das Verfahren das Verabreichen von mindestens drei DAAs und Ribavirin an ein Subjekt für nicht mehr als acht Wochen ohne die Verabreichung von Interferon umfasst. Die mindestens drei DAAs können mindestens ein Proteaseinhibitor, mindestens ein HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens ein NS5A-Inhibitor sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der mindestens eine Proteaseinhibitor, der therapeutische Wirkstoff 1, der mindestens eine Polymeraseinhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 2 oder der therapeutische Wirkstoff 3, und der mindestens eine NS5A-Inhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 4.
  • Bevorzugte HCV-Proteaseinhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 1, Telaprevir (Vertex), Boceprevir (Merck), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), GS-9451 (Gilead), und BMS-650032 (BMS). Andere geeignete Proteaseinhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BMS-650032 (BMS), Danoprevir (RG7227/ITMN-191, Roche), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), Narlaprevir (Schering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), Vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex) oder eine Kombination daraus.
  • Bevorzugte Nicht-Nukleosid-HCV-Polymeraseinhibitoren für die Verwendung in der vorliegenden Technologie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 2, den therapeutischen Wirkstoff 3, GS-9190 (Gilead), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), und VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem). Bevorzugte Nukleotid-HCV-Polymeraseinhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf PSI-7977 (Pharmasset), und PSI-938 (Pharmasset). Andere geeignete und nicht einschränkende Beispiele für geeignete HCV-Polymeraseinhibitoren schließen ein: ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), Filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), Tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex) oder eine Kombination daraus. Ein Polymeraseinhibitor kann ein Nukleosid-Polymeraseinhibitor, wie zum Beispiel GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex) oder eine Kombination daraus. Ein Polymeraseinhibitor kann auch ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, wie zum Beispiel PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), Filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), Tegobuvir (Gilead), TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex) oder eine Kombination daraus.
  • Bevorzugte NS5A-Inhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 4, BMS-790052 (BMS) und GS-5885 (Gilead). Nicht einschränkende Beispiele für geeignete NS5A-Inhibitoren schließen GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ACH-2928 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Asta-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), GS-5885 (Gilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics) oder eine Kombination daraus ein.
  • Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Cyclophilininhibitoren schließen Alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis) oder eine Kombination daraus ein.
  • Nicht einschränkende Beispiele für geeignete HCV-Eingangsinhibitoren schließen ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx) oder eine Kombination daraus ein.
  • Spezifische Beispiele für andere DAA-Wirkstoffe, die geeignet sind für die vorliegenden Verfahren, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (NS5A Inhibitor), A-689 (Arrow Therapeutics) (NS5A Inhibitor), INX08189 (Inhibitex) (Polymeraseinhibitor), ITMN-191 (Intermune/Roche) (NS3/4A Proteaseinhibitor), VBY-376 (Proteaseinhibitor) (Virobay), ACH-1625 (Achillion, Proteaseinhibitor), IDX136 (Idenix, Proteaseinhibitor), IDX316 (Idenix, Proteaseinhibitor), VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), R7128 (Roche), PF-868554 (Pfizer) (Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix, NS5B Polymeraseinhibitor), PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline) oder irgendwelche Kombinationen daraus.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 1, wie zum Beispiel 1a oder 1b, HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens 2 DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Patienten mit Genotyp 1, wie zum Beispiel 1a oder 1b, -Infektion können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs behandelt werden ohne Interferon, worin die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2 mit Ribavirin einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 mit Ribavirin können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen). Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten oder Behandlungs-erfahrene HCV-Patienten sein. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosis von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen des therapeutischen Wirkstoffs 1, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1500 mg oder 1800 mg. Geeignet kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder dem therapeutischen Wirkstoff 2 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen co-verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht das Verabreichen von Interferon einschließt. Patienten mit Genotyp 2 oder 3 HCV-Infektion können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon behandelt werden, worin die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2 mit Ribavirin einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) mit einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Patienten können Behandlungs-naive HCV-Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene HCV-Patienten. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270, ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in jeder der Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000, ungefähr 1500 mg oder 1800 mg. Geeignet kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder dem therapeutischen Wirkstoff 2 in irgendeiner Kombination der oben beschriebenen geeigneten Dosierungen co-verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2 und Ribavirin. Geeigneter Weise kann der Patient ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient oder ein Interferon-Non-Responder. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp 1a. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1b. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2 oder 3, wie zum Beispiel 2a oder 2b. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3a. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann für nicht mehr als 12 Wochen sein, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg. Geeignet kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder dem therapeutischen Wirkstoff 2 in irgendeiner Kombination der oben beschriebenen geeigneten Dosierungen co-verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion, die Nicht-Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Patienten, die keine Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die ablehnen eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, welche sie daran hindern Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen oder eine Infektion haben durch die Einnahme von Interferon. Ein Nicht-Kandidat für die Interferonbehandlung kann mit HCV-Genotyp 1 oder 2, zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b infiziert sein. Ein Nicht-Kandidat für die Interferonbehandlung kann mit HCV-Genotyp 2 infiziert sein, zum Beispiel Genotyp 2a oder 2b. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. In einigen Ausführungsformen können Nicht-Kandidat für eine Interferonbehandlung – Patienten mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon und mit Ribavirin behandelt werden für eine Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die mindestens zwei DAAs schließen mindestens einen HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor ein. Geeigneter Weise kann der mindestens eine HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 sein und der mindestens eine HCV-Polymeraseinhibitor kann der therapeutische Wirkstoff 2 sein. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht bei irgendwelchen der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg oder ungefähr 1000 mg. Geeignet kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder dem therapeutischen Wirkstoff 2 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen co-verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht.
  • In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 2, den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp 1a. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der therapeutische Wirkstoff 1, der therapeutische Wirkstoff 2 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in wirksamen Mengen bereitgestellt werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, oder ungefähr 1000 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 2 bereitgestellt werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 in irgendeiner Kombination der Dosierungen für den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 2 in einer gesamten täglichen Dosis des therapeutischen Wirkstoffs 4 von einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 350 mg, vorzugsweise ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg, noch bevorzugter ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung des therapeutischen Wirkstoffs 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg oder ungefähr 100 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. Geeigneter Weise kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1, dem therapeutischen Wirkstoff 2 und therapeutischen Wirkstoff 4 co-verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1, der therapeutische Wirkstoff 2 und der therapeutische Wirkstoff 4 in irgendeiner Kombination der oben beschriebenen Dosierungen bereitgestellt werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht. Geeigneter Weise kann der Patient, in einigen Ausführungsformen, ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, oder ein Interferon-Non-Responder.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b, HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 3 und Ribavirin. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Ribavirin kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 3 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3, wie zum Beispiel Genotyp 2a, 2b oder 3a, HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten, eine Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 3 und Ribavirin. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 und Ribavirin können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) in einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, ungefähr 390 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Ribavirin kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 3 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat verabreicht werden mit therapeutischem Wirkstoff 1. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 3 und Ribavirin. Geeigneter Weise kann der Patient ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient oder ein Interferon-Non-Responder. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp 1a. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1b infiziert. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert, wie zum Beispiel 2a oder 2b. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 3a infiziert.
  • Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, ungefähr 390 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Ribavirin kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 3 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließten ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion, die Nicht-Kandidaten für die Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen) vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 3 und Ribavirin. Patienten, die Nicht-Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern Interferon zu nehmen und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen oder eine Infektion durch die Einnahme von Interferon haben. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp 1a. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1b.
  • In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2 oder 3, wie zum Beispiel 2a oder 2b. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3a. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3, kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, ungefähr 390 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Ribavirin kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 3 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel 1a oder 1b, Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Patienten mit Genotyp 1a oder 1b Infektion können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon behandelt werden, worin die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um eine SVR bereitzustellen (zum Beispiel eine SVR8, SVR12, SVR16, oder SVR24) in einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein, oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosis von therapeutischem Wirkstoff 4 von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. Geeigneter Weise kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 4 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 4, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der Patient kann HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1a oder 1b haben. In anderen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 1b haben. In einigen Ausführungsformen wird in Erwägung gezogen andere HCV-Genotypen zu behandeln. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht werden. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann alleine oder in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 mit Ribavirin verabreicht. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der Patient kann HCV-Genotyp 2 oder 3 haben, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 2a. In einigen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 2b haben. In anderen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 3a haben. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann im Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 mit Ribavirin verabreicht. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion, welche keine Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Patienten, die keine Kandidaten für die Interferonbehandlung sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen oder einer Infektion durch die Einnahme von Interferon haben. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp 1a. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1b infiziert. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert, wie zum Beispiel 2a oder 2b. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 3a infiziert. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach Behandlung von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Interferon-Non-Responder-Patienten schließen teilweise Interferon-Responder und Interferon-Rückfall-Patienten ein. Siehe GUIDANCE FOR INDUSTRY – CHRONIC HEPATITIS CYP3A4 VIRUS INFECTION: DEVELOPING DIRECT-ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA, September 2010, draft guidance) für die Definitionen von naiven, teilweisen Responder-, Responder-Relapser (d. h. Rückfall)-, und Nullresponder-Patienten. Die Interferon-Non-Responder-Patienten schließen auch Nullresponder-Patienten ein. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. Geeigneter Weise kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 4 co-verabreicht oder separat verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht.
  • In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion, die Interferon Non-Responder (zum Beispiel Nullresponder) sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschließt. Interferon Non-Responder-Patienten können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon mit Ribavirin behandelt werden, worin die zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4 einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16, oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Interferon Non-Responder-Patienten schließen teilweise Interferon-Responder und Interferon-Rückfall-Patienten ein. Der Interferon Non-Responder-Patient kann HCV-Genotyp 1 haben, wie zum Beispiel 1a. Der Interferon Non-Responder-Patient kann HCV-Genotyp 1b haben. Der Interferon Non-Responder-Patient kann HCV-Genotyp 2 oder 3 haben, wie zum Beispiel Genotyp 2a. In einigen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 2b haben. In anderen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 3a haben. In einigen Ausführungsformen wird in Erwägung gezogen, andere HCV-Genotypen zu behandeln. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden therapeutischer Wirkstoff 1 und therapeutischer Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. Geeigneter Weise kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 4 co-verabreicht oder separat verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische 4 können in irgendeiner Kombination von geeigneten Dosierungen, wie oben beschrieben verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschließlich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten ≥ 75 kg Körpergewicht.
  • Dementsprechend bietet, in einigen Ausführungsformen, die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion, umfassend das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs mit einer wirksamen Menge von Ribavirin. Die Behandlung dauert nicht mehr als 12 Wochen, alternativ nicht mehr als 11 Wochen, alternativ nicht mehr als 10 Wochen, alternativ nicht mehr als 9 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, alternativ nicht mehr als 7 Wochen, alternativ nicht mehr als 6 Wochen, alternativ nicht mehr als 5 Wochen, alternativ nicht mehr als 4 Wochen, alternativ nicht mehr als 3 Wochen, und sie schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können in derselben oder unterschiedlichen Dosierungsfrequenzen verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein oder ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich Interferon Non-Respondern, teilweisen Interferon Non-Respondern (Patienten, deren HCV-RNA-Spiegel abnahmen, aber nie undetektierbar wurden, wenn sie mit Interferon behandelt wurden), oder Relapser (Patienten, die undetektierbare Spiegel von HCV-RNA während der Therapie erreichten, aber einen Rückfall erlitten) oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit zum Beispiel und ohne Einschränkung HCV-Genotypen 1 oder 2. In einigen Ausführungsformen sind es vorzugsweise Genotypen 1a oder 1b. In anderen Ausführungsformen ist der HCV-Genotyp 2 oder 3. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren.
  • Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Inhibitor).
  • Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. In einem Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 (ein NS5A-Inhibitor) und GS-9451 (ein Proteaseinhibitor oder ein NS3-Proteaseinhibitor). In einigen Beispielen wird GS-5885 bereitgestellt in einer täglichen Dosis von ungefähr 3 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 3 mg bis ungefähr 100 mg, alternativ von ungefähr 30 mg bis ungefähr 90 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 3 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, oder ungefähr 200 mg. GS-9451 kann in Kombination mit irgendeiner der täglichen Dosierungen von GS-5885, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. GS-9451 kann in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, oder ungefähr 500 mg. Geeignete Beispiele schließen tägliche Gesamtdosierungen von ungefähr 30 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451 ein; alternativ ungefähr 60 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451; alternativ ungefähr 90 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451.
  • In einem anderen Beispiel stellt die vorliegende Technologie die mindestens zwei DAAs bereit, die mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren umfassen. In einigen Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren mindestens einen Nukleosid- oder Nukleotid-Analog-Polymeraseinhibitor. In einigen Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Analog-Polymeraseinhibitoren. Geeignete Nukleotid-Analog-Polymeraseinhibitoren schließen PSI-7977 (Pharmasset) und PSI-938 (Pharmasset) ein. Geeignete tägliche Dosierungen des mindestens einen Nukleosid- oder Nukleosid-Analog-Polymeraseinhibitors schließen von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg ein, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 450 mg, oder ungefähr 500 mg. Zum Beispiel schließt eine geeignete Kombination eine tägliche Gesamtdosis von PSI-7977 von ungefähr 400 mg und eine tägliche Gesamtdosis von PSI-938 von ungefähr 300 mg ein, alternativ eine tägliche Gesamtdosis von ungefähr 200 mg PSI-7977 und eine tägliche Gesamtdosis von ungefähr 300 mg PSI-938. In geeigneter Weise kann Ribavirin mit den mindestens zwei DAAs verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung, die vom Gewicht des Individuums abhängt, in einer gesamten täglichen Dosierung von ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg, geeigneter Weise ungefähr 1000 mg oder ungefähr 1200 mg pro Tag. Beispielsweise, eine geeignete tägliche Behandlung mit Ribavirin ist gewichtsabhängig, zum Beispiel 1000 mg/Tag bei < 75 kg Körpergewicht und 1200 mg/Tag bei ≥ 75 kg Körpergewicht, geteilt auf zweimal pro Tag (BID). In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs mindestens einen HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor. In einigen Ausführungsformen ist der mindestens eine Proteaseinhibitor TMC-435 und der mindestens andere Polymeraseinhibitor ist ein Nukleotid/Nukleosid-Analog-Polymeraseinhibitor, zum Beispiel PSI-7977, oder zum Beispiel TMC-647055. Geeigneter Weise wird der mindestens eine Proteaseinhibitor, zum Beispiel TMC-435 in einer täglichen Gesamtdosierung von ungefähr 25 mg bis ungefähr 250 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 50 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 75 mg bis ungefähr 150 mg, zum Beispiel ungefähr 25 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 175 mg, oder ungefähr 200 mg; und der mindestens eine Polymeraseinhibitor (zum Beispiel PSI-7977) wird in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 450 mg, oder ungefähr 500 mg. Zum Beispiel kann eine Kombination eine tägliche Gesamtdosierung sein von ungefähr 75 mg TMC-435 und ungefähr 400 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 100 mg TMC-435 und ungefähr 400 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 150 mg TMC-435 und ungefähr 400 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 100 mg TMC-435 und ungefähr 400 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 75 mg TMC-435 und ungefähr 200 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 150 mg TMC-435 und ungefähr 200 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 100 mg TMC-435 und ungefähr 200 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 75 mg TMC-435 und ungefähr 100 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 100 mg TMC-435 und ungefähr 100 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 150 mg TMC-435 und ungefähr 100 mg PSI-7977, und kann andere geeignete Kombinationen einschließen. Geeigneter Weise kann in einigen Ausführungsformen Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent hinzugefügt werden zu den mindestens zwei DAAs, umfassend mindestens einen Proteaseinhibitor, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneter Weise kann Ribavirin mit den mindestens zwei DAAs verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung, die vom Gewicht des Individuums abhängt, geeigneter Weise ungefähr 1000 mg oder ungefähr 1200 mg pro Tag. Beispielsweise, eine geeignete tägliche Behandlung mit Ribavirin ist gewichtsabhängig, zum Beispiel 1000 mg/Tag bei < 75 kg Körpergewicht und 1200 mg/Tag bei ≥ 75 kg Körpergewicht, geteilt auf zweimal pro Tag (BID). In alternativen Ausführungsformen ist die mindestens eine Protease BI-201335 (NS3/4A Proteaseinhibitor) und der mindestens eine HCV-Polymeraseinhibitor ist ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, zum Beispiel BI-207127. In einigen Beispielen wird das BI-201335 in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 120 mg bis ungefähr 240 mg, einschließlich ungefähr 100 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 275 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, oder ungefähr 400 mg; und BI-207127 kann in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 3600 mg verabreicht werden, vorzugsweise von ungefähr 1200 mg bis ungefähr 2100 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1100 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg, ungefähr 1500 mg, ungefähr 1600 mg, ungefähr 1700 mg, ungefähr 1800 mg, ungefähr 1900 mg, ungefähr 2000 mg, ungefähr 2100 mg, ungefähr 2200 mg, ungefähr 2400 mg, ungefähr 2500 mg, ungefähr 2600 mg, ungefähr 2700 mg, ungefähr 2800 mg, ungefähr 3000 mg, ungefähr 3200 mg, ungefähr 3400 mg, oder ungefähr 3600 mg. Geeignete Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine Kombination aus einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 120 mg BI-201335 und ungefähr 1200 mg BI-207127, alternativ ungefähr 120 mg BI-201335 und ungefähr 1500 mg BI-207127, alternativ ungefähr 120 mg BI-201335 und ungefähr 1800 mg BI-207127, alternativ ungefähr 120 mg BI-201335 und ungefähr 2100 mg BI-207127, alternativ ungefähr 240 mg BI-201335 und ungefähr 1200 mg BI-207127, alternativ ungefähr 240 mg BI-201335 und ungefähr 1500 mg BI-207127, alternativ ungefähr 240 mg BI-201335 und ungefähr 1800 mg BI-207127, alternativ ungefähr 240 mg BI-201335 und ungefähr 2100 mg BI-207127. Geeigneter Weise kann in einigen Ausführungsformen Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent hinzugefügt werden zu den mindestens zwei DAAs, umfassend mindestens einen Proteaseinhibitor, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg pro Tag. Geeigneter Weise kann, in einigen Ausführungsformen, Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent hinzugefügt werden zu den mindestens zwei DAAs, umfassend mindestens einen Proteaseinhibitor, geeigneter Weise in einer Menge von 100 mg bis 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneter Weise kann Ribavirin mit den mindestens zwei DAAs verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung, die vom Gewicht des Individuums abhängt, geeigneter Weise von ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg pro Tag, beispielsweise ungefähr 1000 mg oder ungefähr 1200 mg pro Tag. Beispielsweise, eine geeignete tägliche Behandlung mit Ribavirin ist gewichtsabhängig, zum Beispiel von ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg, vorzugsweise 1000 mg/Tag bei < 75 kg Körpergewicht und 1200 mg/Tag bei ≥ 75 kg Körpergewicht, geteilt auf zweimal pro Tag (BID). In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir (VS-950, Proteaseinhibitor) und VX-222 (Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einigen Beispielen ist das Telaprevir in täglichen Gesamtdosen bereitgestellt von ungefähr 1000 mg bis ungefähr 2500 mg, alternativ von ungefähr 2000 mg bis ungefähr 2500 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 1000 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1500 mg, ungefähr 1700 mg, ungefähr 1800 mg, ungefähr 1900 mg, ungefähr 2000 mg, ungefähr 2100 mg, ungefähr 2200 mg, ungefähr 2250 mg, ungefähr 2300 mg, ungefähr 2400 mg, ungefähr 2500 mg. VX-222 kann mit Telaprevir in irgendeiner Kombination mit den Dosierungsmengen von Telaprevir die oben bereitgestellt sind, verabreicht werden. VX-222 kann in einer täglichen Gesamtdosierung von ungefähr 100 mg bis ungefähr 1000 mg bereitgestellt werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 800 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, oder ungefähr 1000 mg. In einigen Beispielen kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 100 mg, alternativ kann Telaprevir eine Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 200 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 400 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 600 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 800 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 1500 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 200 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 1500 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 400 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 1500 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 800 mg. Geeigneter Weise kann Telaprevir dreimal am Tag (TID) verabreicht werden, zum Beispiel dreimal am Tag mit 750 mg pro Dosis. Eine andere geeignete tägliche Dosierung von Telaprevir ist 1125 mg zweimal am Tag (BID). Geeigneter Weise kann, in einigen Ausführungsformen Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent hinzugefügt werden zu den mindestens zwei DAAs, umfassend mindestens einen Proteaseinhibitor, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneter Weise kann Ribavirin mit den mindestens zwei DAAs verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung, die vom Gewicht des Individuums abhängt, von ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg, geeigneter Weise ungefähr 1000 mg oder ungefähr 1200 mg pro Tag. Beispielsweise, eine geeignete tägliche Behandlung mit Ribavirin ist gewichtsabhängig, zum Beispiel 1000 mg/Tag bei < 75 kg Körpergewicht und 1200 mg/Tag bei ≥ 75 kg Körpergewicht, geteilt auf zweimal pro Tag (BID).
  • In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (Proteaseinhibitor) und R7128 (Nukleosid-Polymeraseinhibitor) ein. In einigen Ausführungsformen kann Danoprevir in einer täglichen Gesamtdosierung von ungefähr 100 mg bis ungefähr 2000 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis 1800 mg, alternativ von ungefähr 400 mg bis 1800 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1100 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg, ungefähr 1500 mg, ungefähr 1600 mg, ungefähr 1700 mg, ungefähr 1800 mg und anderen Mengen dazwischen. R7128 kann in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 2000 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis 2000 mg, alternativ von ungefähr 1000 mg bis ungefähr 2000 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg, ungefähr 1500 mg, ungefähr 1600 mg, ungefähr 1700 mg, ungefähr 1800 mg, ungefähr 1900 mg oder ungefähr 2000 mg. In einigen Beispielen ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 200 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 400 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1800 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 is ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 400 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 400 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 400 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 400 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1800 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 400 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 400 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 1000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 1000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 1000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1800 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 1000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 400 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 2000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis Danoprevir ungefähr 1000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 2000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 2000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1800 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 2000 mg. In geeigneten Ausführungsformen kann Danoprevir und R7128 mit Ritonavir verabreicht werden, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg bis 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneter Weise kann Ribavirin mit den mindestens zwei DAAs verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung, die vom Gewicht des Individuums abhängt, von ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg, geeigneter Weise ungefähr 1000 mg oder ungefähr 1200 mg pro Tag. Beispielsweise, eine geeignete tägliche Behandlung mit Ribavirin ist gewichtsabhängig, zum Beispiel 1000 mg/Tag bei < 75 kg Körpergewicht und 1200 mg/Tag bei ≥ 75 kg Körpergewicht, geteilt auf zweimal pro Tag (BID).
  • In einigen anderen Beispielen der vorliegenden Technologie können die Kombination aus zwei oder mehr DAAs mindestens ein Proteaseinhibitor sein und mindestens ein NS5A-Inhibitor. In einigen Beispielen ist der mindestens eine Proteaseinhibitor ein NS3-Proteaseinhibitor. In einigen Ausführungsformen umfasst der mindestens eine Proteaseinhibitor und der mindestens eine NS5A-Inhibitor BMS-650032 (BMS) bzw. BMS-790052 (BMS). In geeigneten Ausführungsformen kann BMS-650032 in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 500 mg bis ungefähr 1500 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1100 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg, und ungefähr 1500 mg und BMS-790052 (BMS) kann eine tägliche Gesamtdosis haben von ungefähr 10 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 50 mg bis ungefähr 100 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 10 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, oder ungefähr 200 mg. In geeigneten Beispielen ist die BMS-650032 (BMS) tägliche Gesamtdosis ungefähr 1200 mg und die BMS-790052 (BMS) tägliche Gesamtdosis ist ungefähr 60 mg, alternativ ist die BMS-650032 (BMS) tägliche Gesamtdosis ungefähr 300 mg und die BMS-790052 (BMS) tägliche Gesamtdosis ist ungefähr 60 mg. Geeignetes Ribavirin kann mit den mindestens zwei DAAs verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung, die vom Gewicht des Individuums abhängt, von ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg, geeigneter Weise ungefähr 1000 mg oder ungefähr 1200 mg pro Tag. Beispielsweise, eine geeignete tägliche Behandlung mit Ribavirin ist gewichtsabhängig, zum Beispiel 1000 mg/Tag bei < 75 kg Körpergewicht und 1200 mg/Tag bei ≥ 75 kg Körpergewicht, geteilt auf zweimal pro Tag (BID).
  • In einigen anderen Beispielen der vorliegenden Technologie können die Kombinationen aus zwei oder mehr DAAs mindestens ein Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor sein, mindestens ein Proteaseinhibitor, und mindestens ein NS5A-Inhibitor. In einigen Beispielen ist der mindestens eine Proteaseinhibitor ein NS3-Proteaseinhibitor. In einigen Ausführungsformen ist der mindestens eine Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor INX-189, der mindestens eine Proteaseinhibitor ist BMS-650032 (Asunaprevir) und der mindestens eine NS5A-Inhibitor umfasst BMS-790052 (Daclatasvir). Solche Ausführungsformen werden insbesondere in Erwägung gezogen zur Behandlung eines Patienten, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist, wie zum Beispiel Genotyp 1a oder 1b (insbesondere Genotyp 1a), ebenso wie Patienten, die mit anderen HCV-Genotypen infiziert sind, wie zum Beispiel Genotypen 2 oder 3. In geeigneten Ausführungsformen kann INX-189 in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 400 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg, einschließlich aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 5 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. In geeigneten Ausführungsformen kann BMS-650032 in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 500 mg bis ungefähr 1500 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1100 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg und ungefähr 1500 mg und BMS-790052 (BMS) kann eine tägliche Gesamtdosis von ungefähr 10 mg bis ungefähr 200 mg haben, alternativ von ungefähr 50 mg bis ungefähr 100 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 10 mg, 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, oder ungefähr 200 mg. In geeigneten Beispielen ist die BMS-650032 (BMS) tägliche Gesamtdosis ungefähr 1200 mg und die BMS-790052 (BMS) tägliche Gesamtdosis ist ungefähr 60 mg, alternativ ist die BMS-650032 (BMS) tägliche Gesamtdosis ungefähr 300 mg und die BMS-790052 (BMS) tägliche Gesamtdosis ist ungefähr 60 mg. Geeignetes Ribavirin kann mit den mindestens zwei DAAs verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung, die vom Gewicht des Individuums abhängt, von ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg, geeigneter Weise ungefähr 1000 mg oder ungefähr 1200 mg pro Tag. Beispielsweise, eine geeignete tägliche Behandlung mit Ribavirin ist gewichtsabhängig, zum Beispiel 1000 mg/Tag bei < 75 kg Körpergewicht und 1200 mg/Tag bei ≥ 75 kg Körpergewicht, geteilt auf zweimal pro Tag (BID).
  • Als wiederum andere Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. In einem Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 (ein NS5A-Inhibitor), GS-9190 (Tegobuvir, ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor), und GS-9451 (ein Proteaseinhibitor oder ein NS3-Proteaseinhibitor). In einigen Beispielen ist GS-5885 in einer täglichen Dosis von ungefähr 3 mg bis ungefähr 200 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 3 mg bis ungefähr 100 mg, alternativ von ungefähr 30 mg bis ungefähr 90 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 3 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, oder ungefähr 200 mg, und GS-9190 ist in einer täglichen Dosis von ungefähr 10 mg bis ungefähr 100 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 30 mg bis ungefähr 90 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 10 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, oder ungefähr 100 mg; und GS-9451 kann in einer täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, oder ungefähr 500 mg. Geeignete Beispiele schließen tägliche Mengen von ungefähr 30 mg GS-5885, ungefähr 60 mg GS-9190 und ungefähr 200 mg GS-9451 ein; alternativ ungefähr 60 mg GS-5885, ungefähr 60 mg GS-9190 und ungefähr 200 mg GS-9451; alternativ ungefähr 90 mg GS-5885, ungefähr 60 mg GS-9190 und ungefähr 200 mg GS-9451. In einigen Ausführungsformen wird das GS-9190, GS-9451 und GS-5885 mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent verabreicht, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. Geeignetes Ribavirin kann mit den mindestens zwei DAAs verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung, die vom Gewicht des Individuums abhängt, von ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg, geeigneter Weise ungefähr 1000 mg oder ungefähr 1200 mg pro Tag. Beispielsweise, eine geeignete tägliche Behandlung mit Ribavirin ist gewichtsabhängig, zum Beispiel 1000 mg/Tag bei < 75 kg Körpergewicht und 1200 mg/Tag bei ≥ 75 kg Körpergewicht, geteilt auf zweimal pro Tag (BID). Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Technologie eine Interferon-freie Behandlung bereit, umfassend das tägliche Verabreichen von zwei DAAs mit Ribavirin, worin die zwei DAAs einen HCV-Polymeraseinhibitor, zum Beispiel PSI-7977 und einen NS5A-Inhibitor, zum Beispiel BMS-790052 einschließen, für eine Dauer von nicht mehr als elf Wochen, vorzugsweise nicht mehr als acht Wochen. PSI-7977 und BMS-790052 werden in einer wirksamen Menge verabreicht, um eine SVR bereitzustellen mit einer Behandlungsdauer von nicht mehr als elf Wochen, nicht mehr als zehn Wochen, nicht mehr als neun Wochen, nicht mehr als acht Wochen, nicht mehr als sieben Wochen, nicht mehr als sechs Wochen, nicht mehr als fünf Wochen, nicht mehr als vier Wochen oder nicht mehr als drei Wochen. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene Patienten. In einigen Ausführungsformen können die Patient HCV-Genotyp 1 haben, wie zum Beispiel 1a oder 1b. In einigen Ausführungsformen können die Patienten Genotyp 2 oder 3 haben, wie zum Beispiel 2a, 2b oder 3a. PSI-7977 kann in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg bereitgestellt sein, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg. BMS-790052 kann in Kombination mit PSI-7977 in irgendeiner täglichen Dosis von PSI-7977, oben bereitgestellt, verabreicht werden. BMS-790052 (BMS) kann eine tägliche Gesamtdosis haben von ungefähr 10 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 50 mg bis ungefähr 100 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ungefähr 10 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg oder ungefähr 200 mg. In einem geeigneten Beispiel wird PSI-7977 in einer täglichen Gesamtdosis von 400 mg verabreicht und BMS-790052 wird in einer täglichen Gesamtdosis von 60 mg verabreicht.
  • Die chemischen Strukturen von einigen dieser HCV-Inhibitoren sind, wie von zahlreichen Quellen berichtet, unten bereitgestellt:
    Figure DE112012003510T5_0003
    Figure DE112012003510T5_0004
    Figure DE112012003510T5_0005
    Figure DE112012003510T5_0006
  • BMS-791325 ist vorzugsweise
    Figure DE112012003510T5_0007
  • Wie hierin verwendet kann BMS-791325 auch
    sein.
  • Siehe auch Veröffentlichungen unter

    http://wwwl.easl.eu/easl2011/program/Posters/Abstract680.htm;

    und

    http://clinicaltrials.gov/show/NCT00664625.
  • Für GS-5885 siehe Veröffentlichungen unter

    http://www.natap.org/2011/EASL/EASL_68.htm;

    http://wwwl.easl.eu/easl2011/program/Posters/Abstract1097.htm;

    und

    http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353248.
  • Jeder HCV-Inhibitor oder DAA, der hierin beschrieben ist, umfasst seine geeigneten Salzformen, wenn er in therapeutischen Behandlungen oder pharmazeutischen Formulierungen verwendet wird.
  • Die folgende Tabelle listet nicht einschränkende Beispiele der Behanldungsregimes der vorliegenden Technologie auf. In jedem Behandlungsregime werden die mindestens zwei DAA mit oder ohne Ritonavir täglich an einen HCV-Patienten, der unter einer solchen Behandlung steht, verabreicht. Jede Behandlung ist Interferon-frei. Die Verabreichung vom Ribavirin ist in jedes Regime eingeschlossen. Jedes Behandlungsregime kann auch wahlweise die Verabreichung von einem oder mehreren anderen zusätzlichen DAAs an den Patienten umfassen. Die Dauer von jedem Behandlungsregime kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, für nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, nicht mehr als 8 Wochen, alternativ für nicht mehr als 7 Wochen, alternativ für nicht mehr als 6 Wochen, alternativ für nicht mehr als 5 Wochen, alternativ für nicht mehr als 4 Wochen, und kann von der Reaktion des Patienten abhängen. In irgendeinem gegebenen Regime, das oben beschrieben ist, können die Arzneistoffe zum Beispiel und ohne Einschränkung in einer einzigen festen Dosierform co-formuliert sein, wenn jeder dieselbe Dosierungsfrequenz hat.
  • Zum Beispiel können zwei oder mehr Arzneistoffe, die in einem Regime verwendet werden, in amorphen Formen co-formuliert sein oder molekular in einer Matrix dispergiert sein, umfassend ein wasserlösliches Polymer und wahlweise einen Oberflächenaktiven Stoff. Als ein anderes Beispiel sind der therapeutische Wirkstoff 1 und Ritonavir (RTV) in einer amorphen Form formuliert oder Molekular dispergiert in einer Matrix umfassend ein wasserlösliches Polymer und wahlweise einen Oberflächenaktiven Stoff, und der therapeutische Wirkstoff 3 kann mit der amorphen Verbindung 1 und RTV in einer einzigen festen Dosierform kombiniert sein. Als noch ein anderes Beispiel sind Verbindung 1 und RTV in einer anderen Dosierform als der von therapeutischem Wirkstoff 3 formuliert. Tabelle 1 Nicht einschränkende Beispiel für Interferon-freie Behandlungsregimes mit zwei oder mehr DAAs (ohne Ribavirin und mit oder ohne Ritonavir)
    Regime In der Behandlung verwendete Arzneistoffe Geeignete tägliche Gesamtdosierungen
    1 Therapeutischer Wirkstoff 1* + 150 bis 250 mg (vorzugsweise 150, 200, 250 mg)
    Therapeutischer Wirkstoff 4 5 mg bis 300 mg (vorzugsweise 25 mg)
    2 Therapeutischer Wirkstoff 1* + 150 bis 250 mg (vorzugsweise 150, 200, 250 mg)
    Therapeutischer Wirkstoff 4 + 5 mg bis 300 mg (vorzugsweise 25 bis 200 mg)
    Therapeutischer Wirkstoff 2 300 bis 1800 mg (vorzugsweise. 400 mg oder 800 mg)
    3 Therapeutischer Wirkstoff 1* + 150–250 mg (vorzugsweise 150 mg oder 250 mg)
    Therapeutischer Wirkstoff 3 + 50 mg–1000 mg (vorzugsweise 400 mg)
    Therapeutischer Wirkstoff 4 5 mg–300 mg (vorzugsweise 25 mg–200 mg, stärker bevorzugt 25 mg)
    4 Therapeutischer Wirkstoff 1* + 150–250 mg (150 mg, 200 mg oder 250 mg)
    Therapeutischer Wirkstoff 2 300–1800 mg (vorzugsweise 200 mg, 800 mg)
    5 Therapeutischer Wirkstoff 1* + 50 mg bis 250 mg (vorzugsweise 50 mg oder 250 mg)
    Therapeutischer Wirkstoff 3 50 mg bis 1000 mg (vorzugsweise 400 mg bis 800 mg)
    6 PSI-7977+ 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 200, 400 mg)
    PSI-938 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 300 mg)
    7 BMS-790052+ 10 mg bis 200 mg (vorzugsweise 60 mg)
    BMS-650032 300 mg bis 1500 mg (vorzugsweise 1200 mg)
    8 GS-5885+ 3 mg bis 200 bis (vorzugsweise 30 mg bis 90 mg)
    GS-9190+ 30 mg bis 90 mg (vorzugsweise 60 mg)
    GS-9451 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 200 mg)
    9 GS-5885+ 3 mg bis 200 mg (vorzugsweise 30 bis 90 mg)
    GS-9451 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 200 mg)
    10 BI-201335+ 100 mg bis 400 mg (vorzugsweise 120 mg oder 240 mg)
    BI-207127 300 mg bis 3600 mg (vorzugsweise 1200 mg bis 2100 mg)
    11 PSI-7977+ 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 400 mg)
    TMC-435 25 mg bis 200 mg (vorzugsweise 75 mg bis 150 mg)
    12 Telaprevir+ 1000 mg bis 2500 mg (vorzugsweise 2250 mg)
    VX-222 200 mg bis 800 mg
    13 Danoprevir*+ 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 200 mg oder 400 mg)
    R7128 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 200 mg, 400 mg, 1000 mg oder 2000 mg)
    14 Danoprevir+ 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 800 mg oder 1000 mg, oder 1800 mg oder 2000 mg)
    R7128 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 200 mg, 400 mg, 1000 mg oder 2000 mg)
    15 PSI-7977+ 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 400 mg)
    Daclatasvir (BMS-790052) 10–200 mg (vorzugsweise 60 mg)
    16 PSI-7977+ 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 1800 mg oder 2000 mg)
    Asunaprevir (BMS-650032) 300–1500 mg (vorzugsweise 1200 mg)
    17 PSI-7977+ 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 400 mg)
    Daclatasvir (BMS-790052) 10–200 mg (vorzugsweise 60 mg)
    Asunaprevir (BMS-659932) 300–1500 mg (vorzugsweise 1200 mg)
    * Ritonavir oder ein geeignetes äquivalent kann zu irgendeiner dieser Behandlungen wie beschrieben hinzugefügt werden und kann zu irgendeiner von diesen Behandlungen in einer täglichen Gesamtdosierung wie in der vorliegenden Technologie beschrieben hinzugefügt werden; vorzugsweise ist Ritonavir co-formuliert mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder Danoprevir; die Dosis von Ritonavir ist vorzugsweise 100 mg. vorgugsweise = bevorzugt.
    ** In jedes Regimen wird vorzugsweise Ribavirin in einem Gewichtsanteil von 400 mg bis 1400 mg (vorzugsweise 1000 mg bis 1200 mg) verwendet.
  • Zusätzliche nicht einschränkende Beispiele von Interferon-freien Behandlungsregimes mit zwei oder mehreren DAAs, mit Ribavirin und mit oder ohne Ritonavir oder einem geeigneten äquivalent, schließen die folgenden ein: (a) therapeutischer Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 5 mg bis 150 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg oder 100 mg) mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, und therapeutischer Wirkstoff 4 bei einer gesamten täglichen Dosis von 5 mg bis 150 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg oder 100 mg); (b) therapeutischer Wirkstoff 1 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 200 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, therapeutischem Wirkstoff 4 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 200 mg (bevorzugt 25 mg oder 100 mg), und therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg bis 800 mg (bevorzugt 400 mg oder 800 mg); (c) therapeutischer Wirkstoff 1 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 150 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg oder 100 mg) mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, therapeutischer Wirkstoff 3 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 600 mg (bevorzugt 400 mg), und therapeutischer Wirkstoff 4 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 300 mg (bevorzugt 25 mg bis 200 mg, noch bevorzugter 25 mg); (d) therapeutischer Wirkstoff 1 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 150 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, und therapeutischer Wirkstoff 2 bei einer täglichen Gesamtdosis von 200–800 mg; (e) GS-5885 bei einer täglichen Gesamtdosis von 3–200 mg (bevorzugt 30–90 mg). GS-9190 bei einer täglichen Gesamtdosis von 30–90 mg (bevorzugt 60 mg) und GS-9451 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100–500 mg (bevorzugt 200 mg); (f) GS-5885 bei einer täglichen Gesamtdosis von 3 mg bis 200 mg (bevorzugt 30 mg, 60 mg oder 90 mg) und GS-9451 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 500 mg (bevorzugt 200 mg); (g) BI-201335 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 400 mg (bevorzugt 120 mg, 240 mg) und BI-207127 bei einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg bis 3600 mg (bevorzugt 1200 oder 1500 mg, 1800 mg oder 2100 mg); (h) PSI-7977 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 500 mg (bevorzugt 100, 200 mg) und TMC-435 bei einer täglichen Gesamtdosis von 25 mg bis 200 mg (bevorzugt 75 mg, 100 mg oder 150 mg); (i) Telaprevir bei einer täglichen Gesamtdosis von 1000 mg bis 2500 mg (bevorzugt 1500 oder 2250 mg), und VX-222 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 800 mg (bevorzugt 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg oder 800 mg); (j) INX-189 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 400 mg (bevorzugt 50 mg, 100 mg oder 200 mg), und Daclatasvir (BMS-790052) bei einer täglichen Gesamtdosis von 10 mg bis 200 mg (bevorzugt 60 mg); (k) INX-189 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 400 mg (bevorzugt 50 mg, 100 mg oder 200 mg), und Asunaprevir (BMS-650032) bei einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg bis 1500 mg (bevorzugt 1200 mg); und (1) INX-189 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 400 mg (bevorzugt 50 mg, 100 mg oder 200 mg), Daclatasvir (BMS-790052) bei einer täglichen Gesamtdosis von 10 mg bis 200 mg (bevorzugt 60 mg) und Asunaprevir (BMS-650032) bei einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg bis 1500 mg (bevorzugt 1200 mg). In jedem dieser Beispiele kann Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent zu irgendeinem von diesen Behandlungen wie beschrieben hinzugefügt werden und kann zu irgendeinem von diesen Behandlungen mit einer täglichen Gesamtdosierung, wie in der vorliegenden Technologie beschrieben hinzugefügt werden; vorzugsweise ist Ritonavir co-formuliert mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder Danoprevir; die Dosis von Ritonavir ist vorzugsweise 100 mg. In jedem dieser Beispiele, kann Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent zu jeder dieser Behandlungen hinzugefügt werden, wie in der gegenwärtigen Technologie beschreiben wurde. Vorzugsweise ist Ritonavir co-formuliert mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder Danoprevir. Die Dosis von Ritonavir ist vorzugsweise 100 mg. In diesen Beispielen wird Ribovirin vorzugsweise in einer Gewichtsmenge von 400 mg bis 1400 mg (vorzugsweise 1000 mg bis 1200 mg)
  • Die Behandlungen der vorliegenden Technologie können wirksam sein in der Behandlung einer HCV-Infektion gegen HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5, 6, einschließlich Subgenotypen, wie zum Beispiel 1a, 1b, 2a und 3a.
  • Im Allgemeinen und abhängig von den Zuständen des Patienten kann die gesamte tägliche Dosis der DAAs der vorliegenden Technologie (entweder als eine einzige oder geteilte Dosen) in Mengen von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 200 mg/kg verabreicht werden, oder von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg, oder von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg, oder von ungefähr 0,01 mg/kg, bis ungefähr 10 mg/kg (d. h. mg der Verbindung oder des Salzes pro kg Körpergewicht) und dies schließt irgendwelche Mengen oder Bereiche dazwischen ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Inkremente von 0,001 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg und vielfache Faktoren davon (zum Beispiel 0,25x, 0,5x, 1x, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x etc.). Geeignete Dosierungen der DAAs der vorliegenden Technologie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf von ungefähr 25 mg bis ungefähr 2000 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1500 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1600 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1000 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 800 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 500 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 250 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 2000 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1500 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1600 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1000 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 800 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 500 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg und schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 35 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 45 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 55 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 65 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 95 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 165 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 250 mg, und irgendwelche Inkremente dazwischen ein, einschließlich Inkremente von ungefähr 1 mg, ungefähr 2 mg, ungefähr 3 mg, ungefähr 4 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 6 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg ungefähr 25 mg und Vielfache davon (zum Beispiel 0,25x, 0,5x, 1x, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x, etc.). Es wird jedoch verstanden werden, dass der spezifische Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Exkretionsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der Erkrankung, welche therapiert wird.
  • Der Cytochrom P-450 Inhibitor kann in jeder geeigneten Menge verabreicht sein, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 2 mg/kg oder von ungefähr 0,6 mg/kg bis ungefähr 1,5 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 25 mg bis ungefähr 300 mg verabreicht werden, oder von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, oder von ungefähr 100 mg bis ungefähr 200 mg. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg verabreicht, vorzugsweise ungefähr 100 mg. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 25 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 50 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 75 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 100 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 125 mg verabreicht.
  • Der eine oder die mehreren DAAs und Ribavirin können zum Beispiel und ohne Einschränkung gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, und mit derselben oder unterschiedlichen Häufigkeiten. Zum Beispiel kann ein DAA unmittelbar vor oder nach der Verabreichung eines andere DAA verabreicht werden. Eine kurze Verzögerung oder eine Zeitlücke kann zwischen der Verabreichung von einem DAA und einem anderen DAA existieren. Die Häufigkeit der Verabreichung kann auch unterschiedlich sein. Zum Beispiel kann ein erster DAA einmal am Tag verabreicht werden und ein zweiter DAA kann zweimal oder dreimal am Tag verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein erster DAA mit oder ohne Ritonavir einmal täglich verabreicht werden, und ein zweiter DAA kann zweimal täglich verabreicht werden.
  • Die DAAs der vorliegenden Technologie können in einer einzigen Dosierform co-formuliert sein. Nicht einschränkende Beispiele von geeigneten Dosierformen schließen flüssige oder feste Dosierformen ein. Zum Beispiel ist eine Dosierform der Verbindung 1 als eine feste Dosierform beschrieben in U.S. Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2011/0312973, angemeldet am 08. März 2011, und betitelt mit „feste Zusammensetzungen”, deren gesamter Inhalt hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Bevorzugter ist die Dosierform einer feste Dosierform, in welcher mindestens einer der DAAs in einer amorphen Form vorliegt, oder höchst bevorzugt molekular dispergiert ist, in einer Matix, welche ein pharmazeutisch verträgliches wasserlösliches Polymer und einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff umfasst. Die anderen DAAs können auch in einer amorphen Form vorliegen oder molekular dispergiert sein in der Matrix, oder in unterschiedlichen Formen formuliert sein (in einer kristallinen Form).
  • Die DAAs der vorliegenden Technologie können in unterschiedlichen Dosierformen formuliert sein. Es wird verstanden werden, dass die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen und Zusammensetzungen, die Verabreicht werden sollen, von dem ' behandelnden Arzt innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung entschieden werden wird.
  • In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg QD einmal am Tag, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg oder 800 mg zweimal am Tag BID, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD einmal am Tag sowie einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 50 mg QD, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg oder 800 mg BID, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD sowie einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 250 mg QD, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, Ritonavir bei einer Dosierung von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg QD, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines Peginterferon + Ribavirin (P/RBV) Non-Responders das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg QD, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines Peginterferon + Ribavirin (P/RBV) Non-Responders das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 50 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 150 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 3 bei einer gesamten täglichen Dosis von 400 mg QD, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 100 mg oder 200 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 4 bei einer gesamten täglichen Dosis von 25 mg QD, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 100 mg oder 150 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, therapeutischen Wirkstoff 4 bei einer gesamten täglichen Dosis von 25 mg QD, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
  • Es sollte verstanden werden, dass die oben beschriebenen Ausführungsformen und die folgenden Beispiele zur Veranschaulichung, nicht zur Einschränkung gegeben werden. Verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich werden.
  • Beispiel 1 Verwendung einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin (RBV), um Behandlungs-naive Patienten zu behandeln, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert sind.
  • Zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-Infektion haben, wurden mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir) einen Polymeraseinhibitor, und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohen Interferon.
  • Patienten schlossen 11 Behandlungs-naive, nicht zirrhotische HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Alle Patienten hatten IL28B CC Genotyp. Alle Patienten vervollständigten 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1 und Ritonavir (Verbindung 1/r), dosiert in Kombination mit Verbindung 3 und Ribavirin (RBV). Verbindung 1 (150 mg einmal täglich (QD)) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg QD Verbindung 3, und Gewichts-basierten Mengen von RBV (1,000–1,200 mg/Tag zweimal täglich dosiert) in Behandlungs-naiven Patienten, die mit Genotyp (GT) 1 HCV infiziert sind, dosiert.
  • Die HCV RNA Spiegel wurden durch den TaqMan-Assay gemessen. Fünf der elf Patienten hatten Hepatitis C Ribonukleinsäure (HCV RNA) < 25 IU/ml (d. h. unterhalb der Meßgrenze) bei 2 Wochen. Andere 5 Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Bei 3 Wochen hatten drei der elf Patienten HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml, und acht Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Zehn der elf Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 4 Wochen, und ein Patienten hatte einen HCV RNA Spiegel von weniger 25 IU/ml. Alle elf Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 5 Wochen. Die HCV RNA Spiegel blieben undetektierbar in allen Patienten bei Woche 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 12. Alle Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei Nachbehandlungswochen 2 und 4. Bei Nachbehandlungswochen 8 und 12 hatte ein einziger Patient detektierbare HCV RNA (Durchbruch), und die restlichen 10 Patienten hatten keinen detektierbaren Spiegel von HCV RNA. Diese restlichen zehn Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswochen 16 und 24, und alle hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA zu beiden Zeitpunkten. Einer der restlichen zehn Patienten zeigte unerwartet detektierbare HCV RNA bei Nachbehandlungswoche 36.
  • Beispiel 2A Verwendung einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin, um Behandlungs-naive Patienten oder Non-Responder zu behandeln, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert sind.
  • Gruppe 1. Zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-Infektion haben, wurden mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon.
  • Patienten schlossen 19 Behandlungs-naive Patienten zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Ein Patient unterbrach die Studie bei Woche 3. Alle restlichen 18 Patienten vervollständigten 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1/r dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV. Verbindung 1 (250 mg QD) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg BID Verbindung 2, und RBV in Behandlungs-naiven Patienten, die mit GT1 HCV infiziert waren, dosiert.
  • Gruppe 2. Zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-Infektion hatten, wurden mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon.
  • Patienten schlossen 14 Behandlungs-naive Patienten zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Ein Patient unterbrach die Studie bei Woche 1. Deshalb waren insgesamt 13 Patienten in der Studie. Alle 13 Patienten vervollständigten 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1/r dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV. Verbindung 1 (150 mg QD) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg BID Verbindung 2, und RBV in Behandlungs-naiven Patienten, die mit GT1 HCV infiziert waren, dosiert.
  • Gruppe 3. Peginterferon + Ribavirin (P/RBV) Non-Responder wurden mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon.
  • Patienten schlossen 17 P/RBV-Non-Responder zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Patienten wurden behandelt mit Verbindung 1/r dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV für 12 Wochen. Verbindung 1 (150 mg QD) wurde dosiert mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg BID Verbindung 2, und RBV in P/RBV-Non-Respondern, die mit GT1 HCV infiziert waren. Während der Behandlung hatten vier Patienten Durchbrüche und unterbrachen die Studie vor Woche 7.
  • Die Basisliniencharakteristika der Patienten sind in der Tabelle unten gezeigt. Tabelle 2
    Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3
    Genotyp (1a/1b) 17/2 11/3 16/1
    IL28B:
    CC 10 5 0
    CT 7 7 11
    TT 2 2 5
    unbestimmt 0 0 1
    mittlere Basislinien HCV RNA (log IU/ml) 6,4 [4, 1–7, 2] 6,9 [3, 1–7, 5] 6,9 [6, 0–7, 8]
  • Ergebnisse von Gruppe 1. Zehn der neunzehn Patienten hatten HCV RNA < 25 IU/ml bei 2 Wochen. Andere acht hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Bei Woche 3 unterbrach ein Patient, vier der restlichen 18 Patienten hatten HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml, und vierzehn der restlichen 18 Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Woche 4 hatten siebzehn der restlichen 18 Patienten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte HCV RNA < 25 IU/ml. Bei Woche 5 hatten alle restlichen 18 Patienten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Woche 6 hatten siebzehn der restlichen 18 Patienten undetektierbare Spiegel von HCV RNA, und ein Patient hatte HCV RNA < 25 IU/ml. Bei Woche 7, 8, 9, 10, 11 und 12 hatten alle der restlichen 18 Patienten undetektierbare Spiegel von HCV RNA (ein Patient wurde nicht getestet bei Woche 12). Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8 und 12 hatten alle der restlichen 18 Patienten (einschließlich dem, der nicht getestet wurde bei Woche 12 während der Behandlung) undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Nachbehandlungswoche 24 wurden 17 der restlichen 18 Patienten getestet und alle der 17 Patienten, die getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Nachbehandlungswoche 24 wurden alle der restlichen 18 Patienten getestet und man fand keine detektierbaren Spiegel von HCV RNA.
  • Eine größere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 85–90% SVR4 und SVR12 Raten nach einem 12-wöchigem Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten. Unter diesen Patienten waren die SVR4 und SVR12 Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp 1a Patienten ungefähr 86 bzw. 82%. Alle diese SVR4 und SVR12 Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
  • Ergebnisse von Gruppe 2. Von den dreizehn getesteten Patienten hatten sechs HCV RNA < 25 IU/ml bei 2 Wochen. Andere sechs Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Bei Woche 3 hatten zwei Patienten HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml, und zehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Elf der dreizehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 4 Wochen und zwei hatten HCV RNA < 25 IU/ml. Bei Wochen 5, 6, 7, 8, 9 und 10 wurden alle 13 Patienten getestet und hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Ein Patient hatte detektierbare Spiegel von HCV RNA bei Woche 11 (die restlichen 12 Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei Woche 11), aber die HCV RNA Spiegel in dem Patient ebenso wie in allen anderen Patienten, waren undetektierbar bei Woche 12. Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8 und 12 hatten alle 13 getesteten Patienten (einschließlich dem, der detektierbare Spiegel von HCV RNA bei Woche 11 während der Behandlung hatte) undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 24 wurden zwölf der dreizehn Patienten getestet und man fand keine detektierbaren Spiegel von HCV RNA.
  • Ergebnisse von Gruppe 3. Sieben der siebzehn getesteten Patienten hatten HCV RNA < 25 IU/ml bei 2 Wochen. Andere sieben Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Drei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Bei Woche 3 hatten drei Patienten HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml, zwölf Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA, und zwei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Woche 4 hatten zwei Patienten HCV RNA Spiegel von weniger als 24 IU/ml, dreizehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA, und zwei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA. Sechzehn Patienten wurden getestet bei 5 Wochen; dreizehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA und drei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA. Fünfzehn Patienten wurden getestet bei 6 Wochen; zwölf Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA und drei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA. Alle dreizehn Patienten, die bei sieben Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Zwölf der dreizehn Patienten, die bei 8 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Alle zehn Patienten, die bei 9 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Zwölf der dreizehn Patienten, die bei 9 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte detektierbare Spiegel von HCV RNA. Zwölf der dreizehn Patienten, die bei 10 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte detektierbare Spiegel von HCV RNA. Elf der zwölf Patienten, die bei 11 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Zehn der zwölf Patienten, die bei Woche 12 der Behandlung getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml und einer anderer Patient hatte detektierbare Spiegel von HCV RNA. Der eine Patient, der HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml bei Woche 12 der Behandlung hatte, hatte einen Durchbruch bei Nachbehandlungswoche 2. Bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 wurden zehn Patienten, die undetektierbare HCV RNA bei Woche 12 der Behandlung hatten, getestet; acht der zehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; und die restlichen zwei Patienten hatten detektierbare HCV RNA (Durchbruch). Die acht Patienten, die undetektierbare HCV RNA bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 hatten, wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswochen 8 und 12, und man fand keine detektierbare HCV RNA.
  • Die siebzehn Non-Responder-Patienten in Gruppe 3 schlossen 6 Nullresonder und 11 teilweise Responder ein. Drei der sechs Nullresonder, und fünf der elf teilweisen Responder erreichten SVR12.
  • Die Studie zeigte auch, dass der IL28B Wirtsgenotyp scheinbar keine signifikante Auswirkung auf SVR12 in dieser Studie hatten (einschließlich Gruppen 1, 2 und 3).
  • Beispiel 2B Verwendung einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin, um Behandlungs-naive Patienten zu behandeln, die mit Genotyp 1, 2 oder 3 infiziert sind.
  • Genotyp 1
  • Zehn zuvor unbehandelte Patienten, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert waren, wurden mit einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei und wurde auf 12 Wochen ausgelegt. Die 2-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (200/100 mg QD) und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich von 1000 bis 1200 mg aufgeteilt in zweimal täglich. Bei Wochen 5, 6 und 7 der Behandlung zeigten neun von zehn Patienten keine detektierbare HCV RNA; und der restliche eine Patient hatte HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 8 der Behandlung wurden fünf der neun Patienten getestet und sie zeigten keine detektierbare HCV RNA. Bei Wochen 9 und 10 der Behandlung wurden vier der fünf Patienten weiter getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Bei Woche 11 wurden zwei der vier Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA.
  • Zusätzliche Test zeigten, dass alle der anfänglich zehn Patienten bei Wochen 8, 9, 10 und 11 der Behandlung keine detektierbare HCV RNA hatten. Bei Woche 12 zeigten neun der anfänglich 10 Patienten undetektierbare HCV RNA, und einer hatte HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Nachbehandlungswoche 2 wurden alle der zehn Patienten getestet (einschließlich dem einen mit HCV RNA Spiegeln von weniger als 25 IU/ml bei Woche 12 der Behandlung), und alle zehn Patienten zeigten keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 4, 8 und 12 wurden alle der zehn Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Acht der zehn Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 24 und man fand keine detektierbare HCV RNA.
  • Eine größere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte eine ungefähr 90% SVR4 Rate und eine ungefähr 83% SVR12 Rate nach 12-wöchigem Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten. Unter diesen Patienten waren die SVR4 und SVR12 Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp 1a Patienten ungefähr 92 bzw. 95%. Alle diese SVR4 und SVR12 Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
  • Genotyp 2
  • Zehn zuvor unbehandelte Patienten, die mit HCV-Genotyp 2 infiziert waren, wurden mit demselben Regime dieses Beispiels behandelt. Bei Woche 4 der Behandlung wurden alle der zehn Patienten getestet und sie zeigten keine detektierbare HCV RNA. Bei Wochen 5 und 6 der Behandlung wurden alle der zehn Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Bei Wochen 9 bis 11 der Behandlung wurden alle der zehn Patienten weiter getestet und neun von diesen zeigten keine detektierbare HCV RNA, und ein Patient zeigte HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 12 der Behandlung wurden neuen der anfänglich zehn Patienten getestet, acht der neun Patienten fanden keine detektierbare HCV RNA und einer zeigte detektierbare HCV RNA.
  • Dem Patienten, der detektierbare HCV RNA bei Woche 12 der Behandlung zeigte, wurde ein Durchbruch bestätigt bei Nachbehandlungswoche 2. Acht der anfänglich zehn Patienten wurden auch bei Nachbehandlungswoche 2 getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA; acht der anfänglich zehn Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswochen 4, 8 und 12, und man fand keine detektierbare HCV RNA; und drei der anfänglich zehn Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 24 und man fand keine detektierbare HCV RNA.
  • Genotyp 3
  • In ähnlicher Weise wurden zehn zuvor unbehandelte Patienten, die mit HCV-Genotyp 3 infiziert waren, mit demselben Regime dieses Beispiels behandelt. Bei Woche 5 der Behandlung hatten zwei Patienten einen viralen Rückfall; sieben der restlichen acht Patienten hatten keine detektierbare HCV RNA; und einer der restlichen acht Patienten hatte HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 12 der Behandlung, und unter den acht Nicht-Durchbruch-Patienten, wurde ein Patient aus der Studie verloren, ein anderer zeigte detektierbare HCV RNA, und die restlichen sechs fanden keine detektierbare HCV RNA.
  • Bei Nachbehandlungswochen 2, 4 und 8 schienen zwei weitere Patienten einen Durchbruch zu haben, und sechs Patienten hatten keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 12 und 24 fanden fünf Patienten keine detektierbare HCV RNA.
  • Einer der zwei Patienten, die einen viralen Rückfall hatten bei Woche 5 der Behandlung, wurde mit einer Kombination aus Peginterferon und Ribavirin (P/RBV) beginnend bei Woche 12 behandelt. Nach vier Wochen der P/RBV-Behandlung wurde der Patient getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA.
  • Beispiel 2C. Verwendung einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin, um Behandlungs-erfahrene Patienten zu behandeln, die mit Genotyp 1 infiziert sind.
  • Sechzehn Behandlungs-erfahrene Patienten mit einer HCV-Genotyp 1 Infektion wurden mit einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin für 12 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei. Die 2-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (200/100 QD) und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich von 1000 bis 1200 mg aufgeteilt in zweimal täglich. Diese Patienten durchliefen zuvor eine Standard-Interferon-Ribavirin-Therapie, reagierten aber nicht (Interferon Nullresponder).
  • Bei Woche 6 der Behandlung zeigten alle sechs Patienten keine detektierbare HCV RNA. Bei Woche 8 der Behandlung wurden alle sechs Patienten getestet und unter ihnen zeigten fünf keine detektierbare HCV RNA und einer hatte HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Wochen 10 und 12 der Behandlung wurden alle sechs Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA.
  • Bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 wurden alle sechs Patienten getestet, einer hatte einen Durchbruch und die resltichen fünf Patienten fanden keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswoche 8 und 12 wurden die fünf Nicht-Durchbruch-Patienten weiter getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Eine größere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 85% bis 90% SVR4 und SVR12 Raten nach einem 12-wöchigen Behandlungsregime in Interferon Nullresondern. Unter diesen Patienten waren die SVR4 und SVR12 Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp 1a Patienten ungefähr 80%. Alle diese SVR4 und SVR12 Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
  • Beispiel 2D Verwendung einer 3-DAA-Kombination mit Ribavirin, um Behandlungs-naive oder Behandlungs-erfahrene Patienten zu behandeln, die mit Genotyp 1 infiziert sind.
  • Behandlungs-naive Patienten
  • Sechs zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-Genotyp 1 Infektion hatten, wurden mit einer 3-DAA-Kombination mit Ribavirin für 8 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei. Die 3-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (150/100 mg QD), Verbindung 2 (400 mg BID), und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich 1000 bis 1200 mg aufgeteilt in zweimal täglich. Bei Woche 8 der Behandlung hatten alle sechs Patienten keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8, 12 und 24 hatten alle sechs Patienten keine detektierbare HCV RNA.
  • Neun zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-Genotyp 1 Infektion hatten, wurden mit einer 3-DAA-Kombination mit Ribavirin für 12 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei. Die 3-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (150/100 mg QD oder 100/100 QD), Verbindung 2 (400 mg BID), und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich 1000 bis 1200 mg aufgeteilt in zweimal täglich. Bei Woche 8 der Behandlung hatten alle neun Patienten keine detektierbare HCV RNA. Bei Woche 12 der Behandlung wurden alle neun Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8, 12 und 24 wurden alle der neun Patienten weiter getestet und sie zeigten keine detektierbare HCV RNA.
  • Eine größere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 95% SVR4 und SVR12 Raten nach 12-wöchigem Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten, und ungefähr 85 bis 90% SVR4 und SVR12 Raten nach 8-wöchigem Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten. Unter diesen Patienten waren die SVR4 und SVR12 Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp 1a Patienten ungefähr 98 nach 12-wöchigem Behandlungsregime, und ungefähr 85–90% nach 8-wöchigem Behandlungsregime. Alle diese SVR4 und SVR12 Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
  • Behandlungs-erfahrene Patienten
  • Zehn Behandlungs-erfahrene Patienten mit HCV-Genotyp 1 Infektion, wurden mit einer 3-DAA-Kombination mit Ribavirin behandelt; vier Patienten wurden für 12 Wochen behandelt, ein Patient wurde für sechzehn Wochen behandelt und die restlichen fünf Patienten wurden für 24 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei. Die 3-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (150/100 mg QD oder 100/100 mg QD), Verbindung 2 (400 mg BID), und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich 1000 bis 1200 mg aufgeteilt in zweimal täglich. Diese Patienten durchliefen zuvor eine Standard Interferon/Ribavirin-Therapie, reagierten aber nicht (Interferon Nullresonder).
  • Bei Wochen 6, 8, 10 und 12 der Behandlung zeigten alle zehn Patienten keine detektierbare HCV RNA.
  • Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8 und 12 fanden alle der vier Patienten in dem 12-wöchigem Behandlungsregime keine detektierbare HCV RNA; und zwei der vier Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 24 und man fand keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8 und 12 fand der Patient in dem 16-wöchigen Behandlungsregime keine detektierbare HCV RNA. Alle fünf Patienten in dem 24-wöchigem Behandlungsregime wurden bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 getestet, und man fand keine detektierbare HCV RNA; und vier der fünf Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 8 und man fand keine detektierbare HCV RNA; und einer der fünf Patienten wurde weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 12 und man fand keine detektierbare HCV RNA.
  • Eine größere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 90 bis 95% SVR4 und SVR12 Raten nach 12-wöchigem Behandlungsregime in Interferon Nullresondern. Unter diesen Patienten waren die SVR4 und SVR12 Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp 1a Patienten ungefähr 85–90%. Alle diese SVR4 und SVR12 Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
  • Beispiel 3 Synergistische Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 2 in einem Genotyp 1b HCV-Replikonassay
  • Beispiele 3–5 sind zur Veranschaulichung und schränken den Schutzumfang dieser Offenbarung in keiner Weise ein. Ohne auf irgendeine Theorie gestützt zu sein, können die unerwarteten synergistischen Effekte aus der Kombination von unterschiedlichen Klassen von HCV-Inhibitoren (zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 1) und einem Polymeraseinhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 2) oder einer Kombination aus einem Proteaseinhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 1) und einem NS5A-Inhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 4)) zu der Wirksamkeit der kurz andauernden, Interferon-freien Therapien der vorliegenden Technologie beitragen.
  • Materialien: Eine Replikonzelllinie wurde abgeleitet aus der menschlichen Hepatomazelllinie Huh7. Sie wurde abgeleitet von HCV-Genotyp 1b (Con1) und ist ein bicistronisches sub-genomisches Replikon, im Wesentlichen ähnlich zu denjenigen, die beschrieben sind in Science 285(5424): 110-3 (1999). Das erste Cistron des Konstrukts enthält einen Glühwürmchen-Luciferase-Reproter und einen Neomycin-Phosphotransferase auswählbaren Marker. Replikonzellen wurden erhalten in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) enthaltend 100 IU/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin (Invitrogen), 200 mg/ml G418, ein Aminoglycosid-Antibiotikum (Invitrogen) und 10% fetales Rinderserum (FBS) bei 37°C und 5% CO2.
  • Replikonzellkultur: Replikonzellen bei einer Dichte von 5000 Zellen pro Auskerbung einer 96-Auskerbungen Platte in 100 μl DMEM enthalten 5% FBS. Am folgenden Tag wurden Verbindungen 1 und 2 in Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, um einen 200X Stock in einer Serie von 6 zweifach Verdünnungen. zu erzeugen. Die Verdünnungsserie wurde dann weiter 100x in dem Medium enthaltend 5% FBS verdünnt.
  • Kombinationsstudien: Kombinationsstudien wurden durchgeführt, um die Interaktionseffekte von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2 in dem oben beschriebenen Replikonassay zu bewerten. Der Zweck diese Studien war zu bestimmen, ob es Dosen oder Konzentrationen von jeder Verbindung gibt, wo sich eine Synergie oder ein Antagonismus mit der anderen Verbindung zeigt. Drei Experimente mit drei Platten in jedem Experiment wurden durchgeführt an drei separaten Tagen. Sechs Konzentrationen von Verbindung 1 alleine und sechs Konzentrationen von Verbindung 2 alleine wurden in jeder Platte untersucht. Zusätzlich wurden 36 Kombinationen von Konzentrationen der zwei Verbindungen für jede Platte untersucht. Die analysierte Variable war der Anteil der Hemmung des Luciferasesignals.
  • Die Verdünnungen von jeder Verbindung wurden mit den Verdünnungen der anderen Verbindung in Schachbrettmanier kombiniert. Die getesteten Konzentrationen wurden so gewählt, dass sichergestellt war, dass die IC50 für jede Verbindung alleine in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs liegt. Medium mit Inhibitor(en) wurde zu den Zellkulturplatten, welche bereits 100 μl von DMEM mit 5% FBS enthielten, hinzugefügt. Die Zellen wurden in einem Gewebekulturinkubator bei 37°C und 5% CO2 für drei Tage inkubiert. Die Inhibitoreffekte der Verbindungen auf die HCV-Replikation wurden bestimmt durch Messen der Aktivität eines Luciferase-Reportergens unter Verwendung eines Luciferase-Assaysystem-Kits (Promega) gemäß den Angaben des Herstellers. Passiver Lysepuffer (30 μl, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt, und die Platten wurden für 15 Minuten unter Schütteln inkubiert, um die Zellen zu lysieren. Luciferinlösung (100 μl, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt und die Luciferaseaktivität wurde gemessen unter Verwendung eines Victor Interferon Luminometers (Perkin-Elmer). Die EC50 zu bestimmen, wurden die Luciferase-Inhibitionsdaten analysiert unter Verwendung der GraphPad Prism 4 Software. Drei Experimente wurden mit drei Wiederholungen pro Experiment durchgeführt. Die prozentualen Inhibitionsergebnisse wurden analysiert hinsichtlich Synergie, Additivität und Antagonismus gemäß dem Pritchard and Shipman Model (Antiviral Research 14: 181–206 (1990)).
  • Kombinationsanalyse: Prichard and Shipman schlugen eine direkte Herangehensweise vor, um dieses Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungsproblem zu lösen. Das Verfahren war in der Lage theoretische additive Effekte direkt aus den individuellen Dosis-Antwort-Kurven, die in dem Assay bestimmt wurden, zu berechnen. Die berechnete theoretische Additivität wurde dann verglichen mit der experimentellen Dosis-Antwort-Oberfläche, und danach subtrahiert, um irgendwelche Bereiche von aberrierender Wechselwirkung aufzudecken. Die folgende Gleichung wurde verwendet, um die theoretischen additiven Effekte zu berechnen: Z = X + Y(1 – X) = X + Y – XY, worin Z die Gesamtinhibition ist, die durch die Kombination der Arzneistoffe X und Y erzeugt wurde, wobei X und Y die Hemmung repräsentieren, die durch die Arzneistoffe X bzw. Y alleine erzeugt wurde.
  • Ein Unterschied zwischen dem tatsächlich beobachteten Anteil der Hemmung und dem vorhergesagten Wert wurde berechnet für jede Konzentrationskombination für jede Platte in jedem Experiment, um zu bestimmen, ob der beobachtete kombinierte Effekt größer war als der theoretische additive Effekt Z, der aus der Gleichung oben berechnet wurde. Für jede Konzentrationskombination wurden die Wiederholungen (quer über alle Platten und Experimente) verwendet, um eine mittlere Differenz zwischen beobachteten und vorhergesagtem Anteil der Hemmung, ihren Standardfehler und ihren zweiseitigen 95%igen Konfidenzintervall.
  • Die Synergie oder der Antagonismus einer Konzentrationskombination wurde bestimmt, basierend auf den folgenden 2 Regeln: Erstens, der 95% CI der mittleren Differenz zwischen beobachtetem und vorhergesagtem Anteil der Hemmung wurde bei jeder Konzentrationskombination berechnet. Wenn die untere Grenze des 95% CI größer ist als null, dann wird die Arzneistoffkombination als einen synergistischen Effekt habend erachtet; wenn die obere Grenze der 95% CI weniger als null ist, dann würde die Arzneistoffkombination als einen antagonistischen Effekt habend erachtet; ansonsten besteht kein signifikanter Antagonismus oder Synergie bei dieser Konzentrationskombination.
  • Zweitens, muss der synergistische oder antagonistische Effekt seine relative mittlere Differenz haben, die absolulte mittlere Differenz geteilt durch ihre entsprechende beobachtete mittlere Hemmung, größer als 1%. In dem dies getan wurde, konnten kleine Differenzen von statistischer Signifikanz, die durch sehr kleine Varianz bewirkt wurde, ausgeschlossen werden.
  • Kombination von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2: Die inhibitorischen Effekte auf Replikons, erzeugt durch jeden Arzneistoff alleine oder in Kombination mit dem anderen bei Konzentrationen von bis zu zehnfach oberhalb der EC50 wurden in dem Genotyp 1b (Con1) Replikon untersucht unter Verwendung eines Schachbrett-Titrationsmusters (zweifache serielle Verdünnungen) in einem Standard drei Tage antiviralen Assay. Die getesteten Konzentrationen wurden gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50-Werte der Verbindungen in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs waren. Für Verbindung 1 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,031 nM bis 1,0 nM. Für Verbindung 2 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,125 nM bis 4,0 nM. Synergie, Additivität und Antagonismus wurden bewertet unter Verwendung des Pritchard and Shipman Modells.
  • Ergebnisse: Die Ergebnisse der Assayanalyse sind in 1 und 2 und Tabelle 2 veranschaulicht. In dem 3-D Oberflächen-Plot von 1 sind Abweichungen von den erwarteten Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 2 rein additiv bei Konzentrationen assoziiert mit einer horizontalen Ebene bei 0%. Synergistische Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 2 erscheinen als ein Peak nach oben in der horizontalen Ebene mit einer Höhe entsprechend dem Prozentsatz der oben berechneten Additivität. Antagonistische Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 2 erscheinen als eine Einsackstelle oder Mulde nach unten in der horizontalen Ebene mit einem negativen Wert, der den Prozentsatz unterhalb der berechneten Additivität andeutet. Synergistische Interaktionen erscheinen dunkelgrau, additive Interaktionen erscheinen weiß und antagonistische Interaktionen erscheinen gesprenkelt.
  • Wie in dem 3D Oberflächen-Plot der 1 und dem Konturdiagramm der 2 veranschaulicht, existiert ein additiver oder synergistischer Effekt am meisten bei den Konzentrationen für Verbindung 1 und Verbindung 2. Insbesondere gibt es eine Konzentrationsregion, die eine Synergie zeigt, bei den meisten Konzentrationen von Verbindung 1 und bei den unteren bis Mittelbereich-Dosiskonzentrationen der Verbindung 2.
  • Tabelle 3 unten listet die Kombinationen der Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 2 mit statistisch signifikanten synergistischen oder antagonistischen Effekten auf, basierend auf der Prichard und Shipman Modellanalyse. Für jede Kombination von Kombinationen schließt Tabelle 3 die mittlere Differenz in dem beobachteten und vorhergesagten Bruch der Hemmung ein, die Standardabweichung oder den Fehler der mittleren Differenz und die oberen und unteren Grenzen des 95% Vertrauensintervall.
  • Gemäß Tabelle 2 haben alle Kombinationen der Verbindung 1 und Verbindung 2, die in der Tabelle aufgelistet sind, statistisch signifikante synergistische Effekte.
  • Die Ergebnisse, die in 1 und 2 und Tabelle 2 gezeigt sind, demonstrieren, dass die Kombination aus therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2 eine Additivität oder Synergie bei den meisten der Konzentrationskombinationen der zwei Wirkstoffe erzielt. Zusammengenommen schlagen diese in vitro Replikonergebnisse vor, dass der therapeutische Wirkstoff 2 einen signifikangen antiviralen Effekt in Patienten erzeugen sollte, wenn er in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in Patienten, die mit HCV infiziert sind, verabreicht wird. Tabelle 3
    Verbindung 2, nM Verbindung 1, nM Mittlere Differenz im Bruch der Hemmung: beobachtet – vorhergesat Standardfehler der mittleren Differenz untere 95% Vertrauensgrenze obere 95% Vertrauensgrenze
    .125 .12500 0.06176 0.023352 0.007912 0.11561
    .125 .25000 0.05321 0.022199 0.002024 0.10440
    .125 .50000 0.01176 0.002680 0.005583 0.01794
    .250 .25000c 0.06626 0.020630 0.018692 0.11384
    .250 .50000 0.01061 0.002677 0.004438 0.01679
    .500 .06250 0.04373 0.014897 0.009375 0.07808
    .500 .12500 0.10416 0.026757 0.042454 0.16586
    .500 .25000 0.09327 0.019859 0.047471 0.13906
    .500 .50000 0.01422 0.003333 0.006535 0.02191
    1.00 .06250 0.06696 0.020488 0.019715 0.11421
    1.00 .12500 0.14103 0.021289 0.091939 0.19013
    1.00 .25000 0.11027 0.016762 0.071617 0.14892
    1.00 .50000 0.01365 0.002312 0.008315 0.01898
    2.00 .06250 0.05974 0.007690 0.042004 0.07747
    2.00 .12500 0.10032 0.011820 0.073066 0.12758
    2.00 .25000 0.07117 0.009428 0.049428 0.09291
    4.00 .03125 0.03235 0.003950 0.023236 0.04145
    4.00 .06250 0.05141 0.004313 0.041470 0.06136
    4.00 .12500 0.06572 0.004692 0.054901 0.07654
    4.00 .25000 0.03452 0.004775 0.023509 0.04553
  • Beispiel 4. Synergistische Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 4 im Genotyp 1b HCV-Replikonassay
  • Materialien: Die Replikonzelllinie wurde abgeleitet von der menschlichen Hepatomzelllinie Huh7. Sie wurde abgeleitet von HCV-Genotyp 1b (Con1) und ist ein bicistronisches subgenomisches Replikon, im Wesentlichen ähnlich zu denjenigen, die beschrieben sind in Science 285(5424): 110-3 (1999). Das erste Cistron des Konstrukts enthält einen Glühwürmchen-Luciferase-Reporter und einen Neomycin-Phosphotransferase auswählbaren Marker. Replikonzellen wurden gehalten in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) enthaltend 100 IU/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin (Invitrogen), 200 mg/ml G418 (Invitrogen) und 10% fetales Rinderserum (FBS) bei 37°C und 5% CO2.
  • Replikonzellkultur: Replikonzellen wurden gesät bei einer Dichte von 5000 Zellen pro Auskerbung einer 96-Auskerbungen Platte in 100 μl DMEM enthaltend 5% FBS. Am folgenden Tag wurden die Verbindungen verdünnt in Dimethylsulfoxid (DMSO), um einen 200X Stock in einer Serie von 6 zweifach Verdünnungen zu erzeugen. Die Verdünnungsserien wurden dann weiter 100-fach in dem Medium enthaltend 5% FBS verdünnt.
  • Kombinationsstudien: Kombinationsstudien wurden durchgeführt, um die Interaktionseffekte von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 4 in dem oben beschriebenen Replikonassay zu bewerten. Der Zweck dieser Studien war, die Dosen oder Konzentrationen von jeder Verbindung zu bestimmen, wo Synergismus oder Antagonismus mit der anderen Verbindung gezeigt wird. Drei Experimente mit drei Platten in jedem Experiment wurden an drei separaten Tagen durchgeführt. Sechs Konzentrationen von Verbindung 1 alleine und sechs Konzentrationen von Verbindung 2 alleine wurden in jeder Platte untersucht. Zusätzlich wurden 36 Kombinationen von Konzentrationen der zwei Verbindungen für jede Platte untersucht. Die analysierte Variable war der Anteil der Hemmung des Luciferasesignals.
  • Die Verdünnungen von jeder Verbindung wurden mit den Verdünnungen der anderen Verbindung in einem Schachbrettmuster kombiniert. Die getesteten Konzentrationen wurden gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50 für jede Verbindung alleine in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs liegt. Medium mit Inhibitor(en) wurde zu den Zellkulturplatten hinzugefügt, die bereits 100 μl DMEM mit 5% FBS enthielten. Die Zellen wurden in einem Gewebekulturinkubator bei 37°C und 5% CO2 für drei Tage inkubiert. Die Inhibitoreffekte der Verbindungen auf die HCV-Replikation wurde bestimmt durch Messen der Aktivität eines Luciferase-Reportergens und unter Verwendung eines Luciferase-Assaysystem-Kits (Promega) gemäß den Angaben des Herstellers.
  • Passiver Lysepuffer (30 ml, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt, und die Platten wurden für 15 Minuten unter Schütteln inkubiert, um die Zellen zu lysieren. Luciferinlösung (100 μl, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt und die Luciferaseaktivität wurde gemessen unter Verwendung eines Victor Interferon Luminometers (Perkin-Elmer). Um die EC50 zu bestimmen, wurden die Luciferase-Hemmungsdaten analysiert unter Verwendung der GraphPad Prism 4 Software. Drei Experimente wurden durchgeführt mit drei Wiederholungen pro Experiment. Die prozentualen Inhibitionsergebnisse wurden analysiert hinsichtlich Synergie, Additivität und Antagonismus gemäß dem Pritchard und Shipman Modell (Antiviral Research 14: 181–206 (1990)).
  • Kombinationsanalyse: Die Prichard and Shipman Herangehensweise zur Berechnung der theoretischen additiven Effekte (beschrieben in Beispiel 3) wurde für dieses Beispiel verwendet.
  • Der Unterschied zwischen dem aktuellen beobachteten Anteil der Hemmung und dem vorbestimmten Wert wurde für jede Konzentrationskombination für jede Platte in jedem Experiment berechnet, um zum bestimmen, ob der beobachtete kombinierte Effekt größer war der theoretische additive Effekt Z, der aus der Prichard and Shipman Gleichung berechnet wurde. Für jede Konzentrationskombination wurden die Wiederholungen (quer über alle Platten und Experimente) verwendet, um eine mittlere Differenz zwischen dem beobachteten und vorhergesagten Anteil der Hemmung, ihre Standardabweichung und ihren zweiseitigen 95% Konfidenzintervall.
  • Synergie oder Antagonismus für eine Konzentrationskombination wurde bestimmt basierend auf denselben Regeln, die in Beispiel 3 dargelegt sind.
  • Kombination von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 4: Die inhibitorischen Effekte im Replikon, erzeugt durch jeden Arzneistoff alleine oder in Kombination mit dem anderen bei Konzentrationen von bis zu zehnfach über der EC50 wurden in dem Genotyp 1b (Con1) Replikon untersucht unter Verwendung eines Schachbrett-Titrationsmusters (zweifache serielle Verdünnungen) in dem Standard drei Tage antiviralen Assay. Die getesteten Konzentrationen wurden so gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50-Werte der Verbindungen in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs waren. Für Verbindung 4 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,000 nM bis 0,0063 nM und für Verbindung 1 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,023 nM bis 0,75 nM. Synergie, Additivität und Antagonismus wurden bewertet unter Verwendung des Pritchard and Shipman Modells.
  • Ergebnisse: Die Ergebnisse der Assayanalyse sind in 3 und 4 und Tabelle 3 veranschaulicht. In dem 3-D Oberflächendiagramm von 3 sind die Abweichungen von den erwarteten Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 4 rein additiv bei Konzentrationen, assoziiert mit einer horizontalen Ebene bei 0%. Synergistische Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 4 erscheinen als ein Peak nach oben in der horizontalen Ebene mit einer Höhe entsprechend dem Prozentsatz oberhalb der berechneten Additivität. Antagonistische Wechselwirkungen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 4 erscheinen als eine Einsackstelle oder eine Einkerbung nach unten der horizontalen Ebene mit einem negativen Wert, was den Prozentsatz unterhalb der berechneten Additivität andeutet. Synergistische Interaktionen erscheinen dunkelgrau schattiert, additive Interaktionen erscheinen weiß und antagonistische Interaktionen erscheinen gesprenkelt.
  • Wie in dem 3-D Oberflächendiagramm der 3 und dem Konturdiagramm der 4 gezeigt, existiert ein additiver oder synergistischer Effekt maximal bei den Konzentrationen für Verbindung 1 und Verbindung 4. Insbesondere gibt es einen Konzentrationsbereich, der Synergie zeigt bei den niedrigeren Dosiskonzentrationen von Verbindung 4 und den Mittelbereichs-Dosiskonzentrationen von Verbindung 1.
  • Tabelle 4 unten listet Kombinationen von Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 4 auf mit statistisch signifikanten synergistischen oder antagonistischen Effekten basierend auf der Prichard and Shipman Modellanalyse. Für jede Kombination von Konzentrationen schließt Tabelle 4 die mittlere Differenz in dem beobachteten und vorhergesagten Abschnitt der Hemmung, die Standardabweichung oder den Fehler der mittleren Differenz, und die oberen und unteren Grenzen des 95% Konfidenzintervalls ein.
  • Gemäß Tabelle 4 haben die meisten der Kombinationen von Verbindung 1 und Verbindung 4, die in der Tabelle aufgelistet sind, statistisch signifikante synergistische Effekte. Eine kleine Menge von Antagonismus wurde bei den niedrigsten Konzentrationen von Verbindung 1 beobachtet.
  • Die Ergebnisse, die in 3 und 4 und Tabelle 4 präsentiert sind, zeigen, dass die Kombination aus therapeutischem Wirkstoff 4 und therapeutischem Wirkstoff 1 eine Additivität erzielt höchstens bei den Konzentrationskombinationen der zwei Wirkstoffe und eine Synergie erzielt bei bestimmten Konzentrationkombinationen, insbesondere bei niedrigen Konzentrationen von therapeutischem Wirkstoff 4 und Mittelbereichs-Konzentrationen von therapeutischem Wirkstoff 1. Zusammengenommen legen diese in vitro Replikon-Ergebnisse nahe, dass der therapeutische Wirkstoff 4 einen signifikanten antiviralen Effekt in Patienten erzeugen sollte, wenn er in Kombination mit therapeutischem Wirkstoff 1 in Patienten, die mit HCV infiziert sind, verabreicht wird. Tabelle 4
    Verbindung 4, nM Verbindung 1, nM Mittlere Differenz im Bruch der Hemmung: beobachtet – vorhergesat Standardfehler der mittleren Differenz untere 95% Vertrauensgrenze obere 95% Vertrauensgrenze
    0.000197 0.375000 0.09895 0.033975 0.02060 0.17729
    0.000394 0.187500 0.16900 0.038934 0.07922 0.25878
    0.000394 0.375000 0.11401 0.027710 0.05011 0.17791
    0.000788 0.187500 0.15349 0.038860 0.06388 0.24310
    0.000788 0.375000 0.09992 0.027266 0.03704 0.16279
    0.001575 0.023438 –0.08326 0.027126 –0.14582 –0.02071
    0.001575 0.046875 –0.11894 0.026099 –0.17913 –0.05876
    0.001575 0.187500 0.07958 0.020080 0.03328 0.12588
    0.003150 0.023438 –0.10156 0.018406 –0.14401 –0.05912
    0.003150 0.046875 –0.08091 0.014615 –0.11462 –0.04721
  • Beispiel 5. Reduktion von HCV-infizierten Zellen mit Kombinationen von therapeutischen Wirkstoffen 1, 2 und 4
  • Um die Häufigkeit von resistenten Replikonkolonien ausgewählt durch den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 2, den therapeutischen Wirkstoff 4 oder verschiedene Kombinationen dieser Wirkstoffe, wurde die stabile subgenomische Replikonzelllinie abgeleitet vom HCV-Genotyp 1a (H77; Genbank Zugriffsnummer AF011751) verwendet. Das Replikonkonstrukt war bicistronisch und die Zelllinie wurde erzeugt durch Einführen der Konstrukte in Zelllinie, die von der menschlichen Hepatomzelllinie Huh-7 abgeleitet sind. Das Replikon hat auch einen Glühwürmchen-Luciferase-Reporter und einen Neomycin-Phosphotransferase (Neo) auswählbaren Marker. Die zwei kodierenden Regionen, abgetrennt durch die FMDV 2a Protease, umfassen das erste Cistron des bicistronischen Replikonkonstrukts, wobei das zweite Cistron die HCV NS3-NS5B kodierende Region mit Zugabe von adaptiven Mutationen E1202G, K1691R, K2040R und S2204I enthält. Diese HCV-Replikonzelllinie wurde gehalten in Dulbecco's modified Eagles Medium (DMEM; Invitrogen) enthaltend 10% (v/v) fetales Rinderserum, 100 IU/ml Penizillin, 100 μg/ml Streptomycin, und 200 μg/ml G418 (alle von Invitrogen). 1a-H77 Replikonzellen (105–106) wurden in 150 mm Zellkulturplatten platziert und in der Anwesenheit von G418 (400 μg/ml) und Verbindung 1, Verbindung 2 und/oder Verbindung 4 platziert, bei Konzentrationen, die entweder 10-fach (10X) oder 100-fach (100X) oberhalb des EC50-Wertes für die HCV-Genotyp 1a Replikonzelllinie gezüchtet. Die EC50-Werte für Verbindung 1, Verbindung 2 und Verbindung 4, die für dieses Experiment verwendet wurden, waren 0,9, 7,7 bzw. 0,01 nM. Nach drei Wochen Behandlung war die Mehrzahl von Replikonzellen befreit von Replikon RNA und deshalb nicht in der Lage in dem G418-enthaltenden Medium zu überleben, da die Replikon-RNA den Neomarker einschloss, der eine G418 Resistenz überträgt. Die Zellen, die resistente Replikonvarianten enthielten, überlebten und bildeten Kolonien, und diese Kolonien wurden gefärbt mit 1% Kristall violett in 10% Protokoll SafeFix II Reagenz (Fisher Scientific), und gezählt. Wie in 5A gezeigt führte die Kombination aus Verbindung 4 plus entweder Verbindung 1 oder Verbindung 2 bei entweder 10-fach oder 100-fach oberhalb ihrem entsprechenden EC50-Wert zu signifikant weniger Kolonien als entweder Verbindung 1, Verbindung 2 oder Verbindung 4 alleine bei 10-fach oder 100-fach oberhalb ihrem entsprechenden EC50-Wert.
  • 5B veranschaulicht den Prozentsatz von Kolonien, die zwei vs. drei DAA-Kombinationen überlebten. In Kolonie-Überlebensassays wurden 1a-H77 Replikonzellen in der Anwesenheit einer DAA-Kombination und G418 für ungefähr drei Wochen gezüchtet, nach welcher Zeit die Zellen, die resistente Replikonvarianten enthielten, Kolonien gebildet hatten. Die Zellen wurden gefärbt mit Kristall violett und gezählt. „Dreifach Kombination” ist entweder eine Kombination aus Verbindungen 1, 2 und 4 bei Konzentrationen von 5-fach (5X) über ihren entsprechenden EC50-Werten oder eine Kombination aus Verbindungen 1, 2 und 4 bei Konzentrationen von 10-fach (10X) über ihren entsprechenden EC50-Werten.
  • 5C und 5D zeigen den Effekt einer Kombination aus Verbindungen 1 und 4 in Langzeit HCV-RNA-Reduktionsassays in Genotyp 1 Replikonzelllinien. In Langzeit Replikon-RNA Reduktionsassays wurden 106 Replikonzellen in der Abwesenheit von G418 platziert. Die Inhibitoren bei Konzentrationen von entweder 10-fach (10X) oder 100-fach (100X) über ihren entsprechenden EC50-Werten wurden hinzugefügt und die Zellen wurden gezüchtet auf ungefähr 95% Zusammenfluß (4 Tage). Bei jedem Durchgang wurden 106 Zellen entfernt und gefroren und zusätzliche 106 Zellen wurden in einen anderen Kolben gegeben mit frischem Medium und Inhibitoren. Die RNA wurde extrahiert aus 106 Zellen und die HCV-RNA wurde in einem Real-Time RT-PCR-Assay gemessen. 5C und 5D zeigen, dass in sowohl 1a als auch 1b Replikonzellen die Kombination aus Verbindungen 1 und 4, jeweils bei 10-fach über EC50, wirksamer ist beim Befreien von Zellen von Replikon als bei 100-fach über EC50 von jedem Inhibitor alleine.
  • Vorwiegend resistente Varianten gewählt von Verbindung 1, 2 oder 4 in Genotyp 1 Replikons wurden auch bestimmt. Für Verbindung 1 schließen die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1a-H77 Replikons R155K, D168A und D168V mit Faltresistenz von 26, 48 bzw. 128 ein; und die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1b-Con1-Replikons schließen R155K, A156T und D168V mit Faltresistenz von 48, 9 bzw. 190 ein. Für Verbindung 2 schließen die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1a-H77-Replikons C316Y, M414T, Y448C und S556G mit Faltresistenz von 1600, 36, 980 bzw. 15 ein; und die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1b-Con1-Replikons schließen C316Y, M414T und D559G mit Faltresistenz von 1400, 26 bzw. 100 ein. Für Verbindung 4 schließen die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1a-H77-Replikons M28T, M28V, Q30R, Y93C und Y93H mit Faltresistenz von 9000, 60, 800, 1700 bzw. 41.000 ein; und die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1b-Con1-Replikons schließen Y93H mit Faltresistenz von 55 ein. Diese Experimente zeigten auch, dass im Genotyp 1a eine Anzahl von Varianten gewählt durch Verbindungen 2 oder 4 höhere Spiegel von Resistenz übertrugen als diejenigen, die durch Verbindung 1 ausgewählt wurden, und dass im Genotyp 1b eine Variante (C316Y) ausgewählt durch Verbindung 2 einen höheren Spiegel an Resistenz übertrug als diejenigen, die entweder durch Verbindung 1 oder Verbindung 4 ausgewählt wurden.
  • Die obigen Beispiele zeigen, dass die Kombination aus zwei unterschiedlichen Klassen von DAAs (z. B. eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor und einem HCV-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor und HCV-NS5A-Inhibitor, oder eine Kombination aus einem HCV-Polymeraseinhibitor und einem HCV-NS5A-Inhibitor) zu einer verbesserten Resistenzbarriere in Patienten führen kann, relativ zu einem einzigen DAA alleine, während die Kombination aus drei unterschiedlichen Klassen von DAAs (zum Beispiel eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor, einem HCV-Polymeraseinhibitor, und einem HCV-NS5A-Inhibitor) zu noch einer signifikanteren Resistenzbarriere führen kann. Es wird erwartet, dass eine Verbesserung in der Resistenzbarriere, erzielt durch die Co-Verabreichung von mehrfachen DAAs aus unterschiedlichen Klassen oder mit einem unterschiedlichen Wirkmechanismus, mit einer verbesserten Wirksamkeit in Patienten korreliert.
  • Beispiel 6. Erstellen eines klinischen Modells für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien
  • Dieses Beispiel beschreibt ein neues klinisches Modell für die Einschätzung von optimalen Dosen und dauern von Interferon-freien HCV-Therapien unter Verwendung von Kombination von unterschiedlichen DAAs. Dieses Modell sagte, annehmbar die Wirksamkeit von vielzähligen DAA-Kombinationen in Interferon-freien, kurz dauernden Therapien voraus.
  • Ein mechanistisches Modell wurde verwendet, um das Verhältnis zwischen DAA-Expositionen und antiviraler Wirksamkeit in HCV-infizierten Subjekten zu entwickeln. Dieses Modell wurde verwendet, um klinische Studien Simulationen von klinischen Ergebnissen nach der Verabreichung von verschiedenen DAA-Kombinationsregimes (zum Beispiel spezifische DAA-Kombinationen und unterschiedliche Dosen von DAAs) und Therapiedauern durchzuführen.
  • Zahlreiche DAAs wurden umfangreich dokumentiert, um Mutanten nach einer kurzen Dauer der Monotherapie (zum Beispiel weniger als 1 Woche) zu selektieren. Das virale dynamische Modell dieses Beispiels schloss einzelne und doppelte Mutanten ein. Spezifisch schloss das Modell zwei einzelne Mutanten und einen doppelten Mutanten für jedes der zwei DAA-Kombinationsregimes ein. Somit schloss ein 2-DAA-Kombinationsregime (zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor und einem NS5A-Inhibitor) 2 einzelne Mutanten und einen doppelten Mutanten ein. Eine 3-DAA-Kombination (zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor, einem Polymeraseinhibitor und einem NS5A-Inhibitor, wie zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor, einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor (NNPI) und einem NS5A-Inhibitor) schloss 3 einzelne und zwei doppelte Mutanten ein.
  • Das Modell hat 3 Komponenten: Hepatocyten (uninfiziert oder Zielzelle), infizierte Zelle und virale Dynamiken. Die Differenzialgleichungen, die die Dynamiken der 3 Komponenten beschreiben, sind wie folgt:
    • (1) Hepatocyten (uninfiziert oder Zielzelle) Dynamiken dT/dt = s – de·T – (1 – η)·β·T·(VLWT + VLPoly + VLProt + VLNS5A + VLNS5AProt + VLPolyProt)
    • (2) Infizierte Zelle Dynamiken
    • (a) Infiziert mit Wild-Typ-Virus d IWT/dt = (1 – η)·β·T·VLWT – δ·IWT
    • (b) Infiziert mit Polymerase Mutanten-Virus d IPoly/dt = (1 – η)·β·T·VLPoly – δ·IPoly
    • (c) Infiziert mit Protease Mutanten-Virus d IProt/dt = (1 – η)·β·T·VLProt – δ·IProt
    • (d) Infiziert mit NS5A Mutanten-Virus d INS5A/dt = (1 – η)·β·T·VLNS5A – δ·INS5A
    • (e) Infiziert mit Protease-NS5A doppeltem Mutanten-Virus d INS5AProt/dt = (1 – η)·β·T·VLNS5AProt – δ·INS5AProt
    • (f) Infiziert mit Protease-Polymerase doppeltem Mutanten-Virus d IPolyProt/dt = (1 – η)·β·T·VLPolyProt – δ·IPolyProt
    • (3) Virale Dynamiken
    • (a) Wild-Typ-Virus d VLWT/dt = (1 – 3·μ)·ρ·(1 – Eff1)·IWT + μ·(ρ·(1 – Eff2)·Fit1·IPoly + ρ·(1 – Eff3)·Fit2·IProt + ρ·(1 – Eff4)·Fit3·INS5A) – c·VLWT
    • (b) Polymerase Mutanten-Virus d VLPoly/dt = (1 – μ – ϕ)·ρ·(1 – Eff2)·Fit1·IPoly + μ·ρ·(1 – Eff1)·IWT + ϕ·ρ·(1 – Eff5)·Fit4·IPoly – Prot – c·VLPoly
    • (c) Protease Mutanten-Virus d VLProt/dt = (1 – μ – 2·ϕ)·ρ·(1 – Eff3)·Fit2·IProt + μ·ρ·(1 – Eff3)·IWT + ϕ·(ρ·(1 – Eff5)·Fit4·IPolyProt + ρ·(1 – Eff6)·Fit5·INS5AProt) – c·VLProt
    • (d) NS5A Mutanten-Virus d VLNS5A/dt = (1 – μ – ϕ)·ρ·(1 – Eff4)·Fit3·INS5A + μ·ρ·(1 – Eff1)·IWT + ϕ·ρ·(1 – Eff6)·Fit5·INS5AProt – c·VLNS5A
    • (e) NS5A und Protease doppelter Mutanten-Virus d VLNS5AProt/dt = (1 – 2·ϕ)·ρ·(1 – Eff6)·Fit5·INS5AProt + ϕ·(ρ·(1 – Eff4)·Fit3·INS5A + ρ·(1 – Eff3)·Fit2·IProt) – c·VLNS5AProt
    • (f) Poly und Protease Mutant doppelter Mutanten-Virus d VLPolyProt/dt = (1 – 2·ϕ)·ρ·(1 – Eff5)·Fit4·IPolyProt + ϕ·(ρ·(1 – Eff2)·Fit1·IPoly + ρ·(1 – Eff3)·Fit2·IProt) – c·VLPolyProt
  • Die Parameter, die in den obigen Gleichungen verwendet wurden, sind in Tabelle 5 beschrieben. Tabelle 5. Virale Dynamik Parameter
    Parameter Beschreibung
    s Produktion nullter Ordnung von Hepatocyten
    T Anzahl von Ziel- oder uninfizierten Hepatocyten
    de Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für den Tod von Hepatocyten
    β Geschwindigkeitskonstante für die Infektion von Hepatocyten durch den Virus
    δ Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für den Tod von infizierten Hepatocyten
    η partielle Reduktion der Geschwindigkeitskonstante für die Infektion von Hepatocyten durch den Virus
    μ Möglichkeit der Bildung von einzelnen Mutanten und Mutation zurück zum Wild-Typ
    ϕ Möglichkeit der Bildung von doppelten Mutanten und Mutation zurück zu einzelnem Mutant
    ρ Produktionsgeschwindigkeit des Wild-Typ Virus
    c Clearance-Rate des Virus
    Eff1, Eff2, Eff3, Eff4 Hemmung der Produktion von Wild-Typ-, Polymerase-, Protease-, bzw. NS5A-Mutant
    Eff5, Eff6 Hemmung der Produktion von Polymerase-Protease- bzw. NS5A-Protease doppel Mutant
    Fit1, Fit2, Fit3 Fitness von Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Mutant relativ zum Wild-Typ-Virus
    Fit4, Fit5 Fitness von Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Protease Doppelmutant relativ zum Wild-Typ-Virus
    IWT, Ipoly, Iprot, INS5A Anzahl von Zellen, die mit Wild-Typ-, Polymerase-, Protease-, bzw. NS5A-Mutanten infiziert sind
    Ipoly-Prot, INS5A-Prot Anzahl von zellen, die mit Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Protease Doppelmutant infiziert sind
    VLWT, VLPoly, VLProt, VLNS5A Virale Last für Wild-Typ-Virus, Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Mutantenvirus
    VLPoly-Prot, VLNS5A-Prot Virale Last für Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Protease Doppelmutant
  • Wie in den Differenzialgleichungen für die viralen Dynamiken gezeigt, ist der Effekt von DAA als eine Hemmung der Produktion der viralen Last eingeschlossen. Zum Beispiel ist der Effekt von DAA(s) auch die Produktion des Wild-Typ-Virus gegen als (1 – Eff1)·ρ, worin Eff1 der Bruch der viralen Produktion ist, die gehemmt wird. In der Abwesenheit von Arzneistoff Eff1 = 0 und in der Anwesenheit von Arzneistoff nimmt Eff1 einen Wert zwischen 0 und 1 an. Eff1 ist beschrieben unter Verwendung eines Emax-Modells: Eff1 = Emax·Conc/(EC50 + Conc) worin Emax die maximale Hemmung darstellt, Conc ist die Plasma DAA-Konzentration und EC50 ist die Konzentration, die die Produktion der viralen Last um 50% hemmt. Da die fold-change in der EC50 für die Mutanten verglichen mit dem Wild-Typ-Virus auf Werten basierte, die von in vitro Replikonstudien erhalten wurden, wurde die EC50 nur für den Wild-Typ-Virus geschätzt.
  • Für DAA-Kombinationen wurde angenommen, dass der Effekt multiplikativ ist und wurde wie folgt eingeschlossen: (1 – Eff1) = (1 – EffDAA1)·(1 – EffDAA2)·(1 – EffDAA3)
  • Der Effekt von Ribavirin (RBV) kann auch zu der Infektionsrate β als ein Emax-Modell addiert werden. In der Anwesenheit von Ribavirin nimmt die Infektionsrate ab, um einen Faktor (1 – η) worin η = ConcRBV/(EC50-RBV + ConcRBV)
  • Das Modell schließt keinen Doppelmutanten zu den Polymerase + NS5A-Inhibitoren ein. In 3-DAA-Regimes ist ein Polymerase + NS5A-Doppelmutant oft vom Wild-Typ für den Proteaseinhibitor. Somit wurde nicht erwartet, dass dieser Doppelmutant signifikant die klinischen Ergebnisse für eine 3-DAA-Regimesimulation beeinflusst. Auf der anderen Seite kann das Modell leicht angepasst werden, um ein 2-DAA-Regime zu simulieren, das einen Polymeraseinhibitor und einen NS5A-Inhibitor enthält, indem der Polymeraseinhibitor (zum Beispiel PSI-7977) als ein Proteaseinhibitor in dem Modell behandelt wird.
  • Die niedrigste verfügbare Detektionsgrenze (LOD) von viralen Belastungsassays ist 10 IU/ml. Wenn man 3 Virionpartikel pro IU annimmt, bedeutet dies ungefähr 0,5 Millionen Viren im Körper bei LOD. Somit müssen Subjekte für einen signifikanten Zeitraum nach dem ihre virale Belastung unterhalb der LOD fällt behandelt werden, um eine Heilung zu erzielen. Diese Dauer hängt ab von der Potenz der Verbindungen und der individuellen Reaktion auf die Therapie.
  • Um die erforderliche Dauer für eine Heilung vorauszusagen, wurde ein ”Schwellen”-Konzept verwendet. Für Simulationen wurde angenommen, dass ein HCV-infiziertes Subjekt SVR erreicht, wenn die virale Last weniger als 1 Virion in dem Gesamtplasma und dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen (ungefähr 15000 ml) erreicht, d. h. Messung einer viralen Belastung von < 1 Kopie/15000 ml oder < 0,33 IU/15000 ml. Dies übersetzt sich in ungefähr 5 log IU/ml. Cf. Snoeck E et al., CLIN PHARMACOL THER. 87(6): 706–13 (2010) worin, basierend auf Daten von Patienten, die mit peg-IFN und Ribavirin behandelt wurden, geschätzt wurde, dass Subjekte SVR erreichen, wenn die vorhergesagte Anzahl von infizierten Zellen unter 1 fiel. Während solche niedrigen viralen Belastungen nicht experimentell gemessen werden können, können sie unter Verwendung des viralen Dynamik-Modell simuliert werden.
  • Das Modell kann verwendet werden, um SVR für irgendeine Kombination von DAAs vorherzusagen, mit oder ohne Interferon, und mit oder ohne Ribavirin.
  • Als nicht einschränkende Beispiele wurden verschiedene Interferon-freie Behandlungsregimes unter Verwendung von unterschiedlichen Kombinationen aus Verbindung 1, Verbindung 2 und/oder Verbindung 4 mit oder ohne Ribavirin bewertet unter Verwendung des Modells dieses Beispiels. Die folgende Herangehensweise wurde verwendet, um Mutanten in das Modell einzuschließen:
    • a. ein einzelner Mutant pro DAA
    • b. ein doppelter Mutant pro DAA-Kombination
  • Für eine Kombination aus zwei DAAs, zum Beispiel eine Kombination aus Verbindung 1 und Verbindung 2, schloss dass Modell einen Mutanten resistent gegen Verbindung 1, einen Mutanten resistent gegen Verbindung 2, und einen doppelten Mutanten resistent gegen sowohl Verbindung 1 als auch Verbindung 2 ein. Verbindung 1 wird co-verabreicht oder co-formuliert mit Ritonavir (oder einem anderen Pharmakokinetikverbesserer), um die Arzneimittel-Aussetzung des Arzneistoffs zu verbessern.
  • Ein doppelter Mutant gegen Verbindung 2 und Verbindung 4 war nicht in dem Modell eingeschlossen. In den 3-DAA-Regimes ist ein Verbindung 2/Verbindung 4 Doppelmutant wahrscheinlich Wild-Typ für Verbindung 1 aufgrund der hohen Potenz und dem Resistenzprofil von Verbindung 1. somit wird nicht erwartet, dass der Verbindung 2/Verbindung 4 Doppelmutant die klinischen Ergebnisse für Behandlungen, die Verbindung 1 enthalten, beeinflusst.
  • Einzelne Mutanten, die in das Modell eingeschlossen waren, basierten auf Mutanten, die für die einzelnen DAAs in den Phase 1b und 2a Studien beobachtet wurden (zum Beispiel klinische Studien M10-351, M12-116, und M11-602). Für Doppelmutanten mit Resistenz gegen 2 DAA-Klassen wurde angenommen, dass die Empfindlichkeit (EC50) von Doppelmutanten zu Arzneistoff eine Kombination aus 2 Einzelmutanten ist. Somit waren für Verbindung 1 und Verbindung 2 die einzelnen Mutanten D168V bzw. M414T, und der Doppelmutant war D168V-M414T. In diesem Szenario würde der D168V-Mutant weniger empfindlich gegenüber Verbindung 1 sein, wäre aber so empfindlich gegenüber Verbindung 2 wie der Wild-Typ-Virus. In ähnlicher Weise würde der M414T-Mutant weniger empfindlich sein gegenüber Verbindung 2 aber wäre so empfindlich gegenüber Verbindung 1 wie der Wild-Typ-Virus. Der Doppelmutant D168V-M414T wäre weniger empfindlich gegenüber sowohl Verbindung 1 als auch Verbindung 2.
  • Die fold-Änderung in der EC50 für die Mutanten verglichen mit dem Wild-Typ-Virus basierte auf Werten, die aus in vitro Replikonstudien erhalten wurden. Da die Monotherapiedaten für Verbindung 4 eine Vielfalt von Mutanten mit unterschiedlichen EC50 anzeigten, wurde ein Wert von 1000x-facher Änderung in der EC50 verwendet für Verbindung 4 für Entwicklung und Simulationen.
  • Die Basislinien-Prävalenz der Mutanten wurde geschätzt während dem Model Fitting, während die Mutationsrate auf Literaturwerten basierte. Sowohl die Basislinien-Prävalenz als auch die Mutationsrate bestimmten die Mutanten-Fitness.
  • Pharmakokinetische Daten und virale Belastungsdaten von 140 Behandlungs-naiven HCV-infizierten Subjekten wurden verwendet, um das Modell zu konstruieren. Für die Entwicklung basierte die Anzahl von Zielzellen an der Basislinie, die Anzahl von infizierten Zellen an der Basislinie, die Sterberate der Zielzellen und die Mutationsraten auf Literaturwerten. Siehe zum Beispiel Snoeck et al. supra; Rong et al. SCI TRANSL MED. 2(30):30ra32 (2000); Neal and Pravin, ACOP 2009 (http://2009.go-acop.org/sites/all/assets/webform/Lauren-Neal ACoP 2009.pdf; Neumann et al. SCIENCE 282(5386): 103–7 (1998); Shudo et al. ANTIVIR THER. 13(7): 919–26 (2008); und Dahari et al. J THEOR BIOL. 247(2): 371–81 (2007). Die Produktionsrate des Virus und die Infektionsrate des Virus wurden von anderen Parametern in dem Modell abgeleitet. Alle anderen Parameter wurden geschätzt. Das Erstellen eines Expositions-antivirale Reaktionsmodells wurde durchgeführt unter Verwendung von NONMEM 7.2.
  • Klinische Versuchssimulationen wurden durchgeführt unter Verwendung von Trial Simulator Version 2.2.1. Fünfzig Subjekte und 50 Wiederholungen wurden für jede Behandlung simuliert. Eine Subjekt-Ausfallrate von der Studie aufgrund von irgendeinem Grund wurde als 8% angenommen über 24 Wochen, basierend auf verfügbarer Literatur über Versuche in Subjekten mit HCV. Alle Simulationen wurden in der Annahme einer 100% Compliance durchgeführt. Covariate, die in die Simulationen eingeschlossen waren, waren Genotyp 1a/1b Status. Die simulierten klinischen Ergebnisse schlossen ein: (1) den Prozentsatz von Subjekten unter der Detektionsgrenze (LOD) von 10 IU/ml und (2) den Prozentsatz von Subjekten, die SVR erzielten.
  • Die klinischen Studien-Simulationen wurden durchgeführt, um die optimale Dosis und Dauer für SVR zu bestimmen. Über 80 Szenarios wurden simuliert, um den Prozentsatz von Subjekten vorherzusagen mit SVR nach Verabreichung von verschiedenen 2- und 3-DAA-Kombinationen (zum Beispiel 1 – Verbindung 2, oder Verbindung 1 + Verbindung 4, oder Verbindung 1 + Verbindung 2 + Verbindung 4), ohne RBV, in einem Bereich von Dosen für jeden DAA (zum Beispiel Verbindung 1/Ritonavir bei 250/100, 150/100 oder 100/100 mg QD, Verbindung 4 bei 5, 25 oder 100 mg QD, und Verbindung 2 bei 400 oder 800 mg BID) und durch einen Bereich von Behandlungsdauern hindurch (zum Beispiel 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Wochen).
  • Die optimale Dosis und Dauer wurden vorhergesagt basierend auf dem Prozentsatz von Subjekten mit einer viralen Belastung von weniger als –5log IU/ml Schwelle für SVR. Ausgewählte und relevante Ergebnisse der Simulation für die 2- und 3-DAA-Kombinationen von Verbindungen 1, 2 und/oder 4 sind in 6A, 6B und 6C für zwei unterschiedliche Dosen von Verbindung 1 gezeigt. 6A zeigt den vorhergesagten mittleren SVR-Prozentsatz (”% SVR”) und den 90% Konfidenzintervall (der vertikale Balken an der Oberseite von jeder SVR-Prozentsatzsäule) für unterschiedliche Behandlungsdauern unter Verwendung einer Kombination aus Verbindung 1 und Verbindung 2; 6B zeigt den vorhergesagten Mittelwert und 90% Konfidenzintervall für unterschiedliche Behandlungsdauern unter Verwendung einer Kombination aus Verbindung 1 und Verbindung 4; und 6C zeigt den vorhergesagten Mittelwert und 90% Konfidenzintervall für unterschiedliche Behandlungsdauern unter Verwendung einer Kombination aus Verbindung 1, Verbindung 2 und Verbindung 4. In jeder Simulation war RBV eingeschlossen, und Verbindung 1 wurde verwendet mit 100 mg Ritonavir und die Subjekte sind HCV-Genotyp 1, Behandlungs-naive Patienten. SVR24 ist niedriger als SVR12 in einigen Fällen aufgrund von Ausfall; längere Dauern sind nicht notwendigerweise vorhergesagt, um SVR zu verbessern, könnten aber zu mehr Ausfällen führen, was zu niedrigerer SVR führt.
  • Das Modell sagte voraus, dass mit 8–12 Wochen Dosierung mindestens 80 bis 90% Subjekte SVR erzielen können mit 2 und 3 DAA-Kombinationen. Das Modell sagte auch voraus, dass Dauern kürzer als 8 Wochen eine signifikante Anzahl von Subjekten heilen können. Es wurde vorausgesagt, dass ein 2-DAA-Regime über 40% der Subjekte heilt, und es wurde vorausgesagt, dass ein 3-DAA-Regime ungefähr 60% der Subjekte mit nur 6 Wochen Dosierung heilt. Es wurde nicht erwartet, dass die Dosierung für Dauern für über 12 Wochen den Prozentsatz an Subjekten mit SVR signifikant erhöht. Es wurde vorausgesagt, dass der Zusatz des dritten DAA die Behandlungsdauer um 2 bis 4 Wochen kürzt, da optimale Dauern für die 3-DAA-Kombination aus Verbindung 1, Verbindung 2 und Verbindung 4 als 8–10 Wochen vorhergesagt wurden.
  • 6A, 6B und 6C veranschaulichen die Voraussagen für DAA-Kombinationen ohne Ribavirin. Das Modell sagt auch ähnliche oder vergleichbare SVR-Prozentsätz für diese DAA-Kombinationen voraus, wenn sie mit Ribavirin verwendet werden. Zusätzlich kann auch der Effekt von Interferon (zum Beispiel pegyliertes Interferon) hinzugefügt werden durch einschließen von Interferon ähnlich einem DAA, aber ohne irgendwelche Resistenz-Mutanten.
  • Einer der Vorteile, den das Modell bietet, ist, dass es die Untersuchung von verschiedenen viralen Parametern und ihren Effekten auf die Dosis, die Dauer und SVR erlaubt. Zum Beispiel können, während es sehr schwer bzw. unmöglich ist den Effekt von Mutanten-Parametern experimentell zu bestimmen, sie untersucht werden unter Verwendung des Modells. Somit kann SVR in einer Patientenpopulation, die unterschiedliche Mutanten haben, mit dem Modell vorhergesagt werden.
  • Das Modell wurde verwendet, um ein Behandlungsregime von Beispiel 1 zu simulieren, welches 150/100 mg Verbindung 1/Ritonavir QD + 400 mg Verbindung 3 QD + Gewichts-abhängige Mengen von RBV BID für 12 Wochen einschloss und der Prozentsatz von Subjekten mit HCV-RNA von geringer als LOD bei 2, 4, 8, 10 und 12 Wochen wurde in 7 zusammengefasst. Der mittlere vorhergesagte versus dem beobachteten Prozentsatz von Subjekten mit unterhalb LOD (”% LOD”) bei entsprechenden Wochen ist in 7 gezeigt. 95% Konfidenzintervalle für die vorhergesagten Daten (der vertikale Balken an der Spitze von jeder entsprechenden vorhergesagten LOD-Prozentsatzsäule) waren auch angegeben. Wie in 7 gezeigt sagte das Modell das klinische Ergebnis von %LOD einigermaßen voraus.
  • Das Modell wurde auch verwendet, um die in Beispiel 2A beschriebene Behandlung zu simulieren. Der mittlere vorhergesagte versus dem beobachteten Prozentsatz SVR (”% SVR”) nach 12 Wochen Behandlung ist in 8 gezeigt. 95% Konfidenzintervalle für die vorhergesagten Daten (der vertikale Balken an der Spitze von jeder entsprechenden vorhergesagten SVR Prozentsatzsäule) waren auch angegeben. Wie in 8 gezeigt, stimmten die vorhergesagten SVR-Prozentsätz gut mit den beobachteten SVR-Prozentsätzen überein. Simulationen sagen auch voraus, dass das selben Behandlungsregime wie in Beispiel 2A beschrieben, aber ohne Ribavirin, ähnliche oder vergleichbare LOD-Prozentsätze für verschiedene Behandlungsdauern hat.
  • Das virale dynamische Expositions-Reaktionsmodell dieses Beispiels lieferte ein quantitatives Verfahren, um SVR vernünftig vorherzusagen für verschiedene Kombinationen von antiviralen Verbindungen. Basierend auf der Expositions-antivirale Reaktions-Modellgebung und den klinischen Versuchssimulationen zeigte es, dass (1) die Zugabe eines 3. DAA zu einer 2-DAA-Kombination die optimale Dauer der Behandlung und/oder den Anstieg von SVR reduzieren kann; (2) 8–12 Wochen Dosierung die optimale Therapiedauer für 2 und 3 DAA-Kombinationen von Verbindung 1/r, Verbindung 2 und Verbindung 4 ist; und (3) Dauern kürzer als 8 Wochen von Interferon-freier Behandlung vorhergesagt wurden, dass sie einen signifikanten Prozentsatz der Subjekte heilen.
  • Beispiel 7. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die BMS-7090052 und BMS-659932 enthielten
  • Das oben beschriebene Modell wurde auch verwendet, um den SVR-Prozentsatz von Interferon-freien Behandlungsregimes vorherzusagen, enthaltend BMS-790052 und BMS-650032 ohne Ribavirin, basierend auf existierenden veröffentlichten klinischen Daten einschließlich zwei Phase 1- und eine Phase 2-Studie von BMS-790052 und eine Phase 1- und eine Phase 2a-Studie von BMS-650032. 9 zeigt den vorhergesagten mittleren SVR-Prozentsatz und 90% SVR Konfidenzintervall für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend BMS-790052 (60 mg QD) und BMS-650032 (600 BID) in Genotyp 1 naiven Subjekten. Es wurde vorausgesagt, dass die Kombination aus BMS-790052 (60 mg QD) plus BMS-650032 (600 mg BID) in Genotyp 1 Subjekten eine verbesserte SVR erreichen würde für Dauern von 12 Wochen oder mehr mit vorausgesagten SVR-Raten von ungefähr 70% für 10 Wochen Dosierung. Es wird erwartet, dass ähnliche Regimes, die aber Ribavirin enthalten, oder Regimes mit ähnlichen Dosierungen von BMS-790052 und BMS-650032 mit oder ohne Ribavirin ähnliche SVR-Raten erzielen.
  • Beispiel 8. Klinische Modellgebung für Interferon-freie Therapien, die PSI-7977 enthalten
  • In ähnlicher Weise wurde ein Modell erstellt für ein 3-DAA-Regime ohne Interferon und Ribavirin für Genotyp 1 Patienten basierend auf existierenden klinischen Daten. Das 3-DAA-Regime enthält 200/100 mg QD Verbindung 1/r, 50 mg QD Verbindung 4, und 400 mg QD PSI-7977. 10 zeigt die vorhergesagten mittleren SVR-Raten für unterschiedliche Behandlungsdauern dieser 3-DAA-Kombination. Es wurde vorausgesagt, dass diese 3-DAA-Kombination über 60% SVR in 6 Wochen und über 80% SVR bei einer Dauer von 8 Wochen, 10 Wochen, 12 Wochen oder einer längeren Behandlung haben. Es wird erwartet, dass ähnliche Regimes, die aber Ribavirin enthalten, oder Regimes mit ähnlichen Dosierungen von Verbindung 1/r, Verbindung 4 und PSI-7977 mit oder ohne Ribavirin ähnliche SVR-Raten erzielen.
  • Das Modell kann auch verwendet werden, um SVR vorherzusagen, für Regimes, die einen einzigen DAA oder einen einzigen DAA mit Ribavirin enthalten. Zum Beispiel wurden die Modellvoraussagen für PSI-7977 + Ribavirin für verschiedene Dauern für die Behandlung von HCV-Genotyp 1 Behandlungs-naiven Patienten erhalten. 11 zeigt den vorhergesagten mittleren Wert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines Regimes, das PSI-7977 (als den einzigen DAA; 400 mg QD) und Ribavirin (600 mg BID) enthält. Der 90% Konfidenzintervall für den vorausgesagten SVR (der vertikale Balken an der Spitze von jeder entsprechenden vorhergesagten SVR-Prozentsatzsäule) ist auch in 11 angegeben. Die Voraussage basierte auf den bereits veröffentlichten klinischen Daten für PSI-7977. Die SVR-Rate für PSI-7977 + Ribavirin wurde mit um 75–90% vorausgesagt nach 12 Wochen Dosierung und für ungefähr 55–75% nach 8 Wochen Dosierung, in Genotyp 1 Patienten. Ähnliche SVR-Prozentsätze für Genotyp 1 Behandlungs-naive Patienten werden erwartet für ähnliche Regimes, die ähnliche PSI-7977 QD Dosierung (zum Beispiel 200–600 QD) und Gewichts-basierende Mengen von Ribavirin (zum Beispiel 1000 bis 1200 mg, die zwei mal täglich geteilt wurden) enthielten.
  • Daten von zwei Phase 1- und einer Phase 2-Studie von Daclatasvir (BMS-790052) und einer Phase 1- und einer Phase 2-Studie von PSI-7977 wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für eine 2-DAA-Kombination mit Daclatasvir (BMS-790052) und PSI-7977 in Genotyp 1 naiven Patienten sind in 12 gezeigt. Das Modell sagte voraus, dass nach 10–12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus Daclatasvir und PSI-7977 ohne Ribavirin mindestens 90% der HCV-Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
  • In ähnlicher Weise wurden die Daten von einer Phase 1a-Studie von TMC-435 und einer Phase 1- und einer Phase 2-Studie von PSI-7977 verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und der viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für eine 2-DAA-Kombination mit dem TMC-435 und PSI-7977 in Genotyp 1 naiven Patienten sind in 13 gezeigt. Das Modell sagt voraus, dass nach 10–12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus TMC-435 und PSI-7977 ohne Ribavirin mindestens 90% der HCV-Patienten SVR erzielen können. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
  • Beispiel 9. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die Danoprevir und Mercitabin enthalten
  • Zusätzlich wurden Daten von einer Phase 1- und einer Phase 2-Studie von Danoprevir und Mercitabin verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Ritonavir wurde co-verabreicht mit Danoprevir, um die Pharmakokinetiken von Danoprevir zu verbessern. Die Voraussagen für eine 2-DAA-Kombination mit Danoprevir und Mercitabin in Genotyp 1 naiven Patienten sind in 14 gezeigt. Das Modell sagt voraus, dass nach 16 Wochen Dosierung mit der Kombination aus Danoprevir und Mercitabin ohne Ribavirin mindestens 90% der HCV-Patienten SVR erreichen können. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
  • Beispiel 10. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die Tegobuvir (GS-9190), GS-9451 und GS-5885 enthalten
  • Daten aus Phase 1- und Phase 2-Studien von GS-9190 (Tegobuvir), GS-9451 und GS-5885 wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-9190 (Tegobuvir), GS-9451 und GS-5885 in Genotyp 1 naiven Patienten sind in 15 gezeigt. Das Modell sagt voraus, dass nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus GS-9190 (Tegobuvir) + GS-9451 + GS-5885 + RBV ungefähr 70% der Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann, und nach 24 Wochen Behandlung über 80% der Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
  • Beispiel 11. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinantionstherapien, die PSI-7977 (GS-7977) enthalten
  • Daten aus Phase 1- und Phase 2-Studien von GS-9451 und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parametern. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-9451 und GS-7977 (PSI-7977) in Genotyp 1 naiven Patienten sind in 16 gezeigt.
  • Daten von Phase 1- und Phase 2-Studien von GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parametern. Die voraussagen für die Kombination mit GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) in Genotyp 1 naiven Patienten sind in 16 gezeigt.
  • Daten von Phase 1- und Phase 2-Studien von GS-9451, GS-5885, und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-9451, GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) in Genotyp 1 naiven Patienten sind in 16 gezeigt.
  • Das Modell sagt voraus, dass nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus GS-9451 und GS-7977 (PSI-7977) oder der Kombination von GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977), oder der Kombination von GS-9451, GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) mindestens 90% der Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
  • Beispiel 12. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die TMC-435 und Daclatasvir (BMS-790052) enthalten
  • Daten von einer Phase 1a-Studie von TMC-435 und von zwei Phase 1- und einer Phase 2-Studie von Daclatasvir (BMS-790052) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für die Kombination mit TMC-435 und Daclatasvir in Genotyp 1 naiven Patienten sind in 17 gezeigt.
  • Das Modell sagt voraus, das nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir (BMS-790052), ungefähr 80% der Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
  • Die vorhergehende Beschreibung der vorliegenden Erfindung liefert eine Veranschaulichung und Beschreibung, soll aber nicht erschöpfend sein oder die Erfindung auf genaues offenbartes einschränken. Modifikationen und Variationen sind möglich angesichts der oben genannten Lehren oder können aus der Praxis der Erfindung erworben werden. Somit wird angemerkt, dass der Schutzumfang der Erfindung durch die Ansprüche und ihre Äquivalente definiert wird.

Claims (10)

  1. Eine Kombination aus mindestens 2 direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV, worin die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und einen HCV NS5A-Inhibitor umfassen, und worin die Behandlung die Verabreichung von Ribavirin, aber nicht Interferon, umfasst, und die Behandlung für 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen andauert, und worin die Behandlung für einen Patienten ist, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist.
  2. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin der Patient ein Behandlungs-naiver Patient ist.
  3. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin der Patient mit HCV Genotyp 1a infiziert ist.
  4. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin die zwei DAAs einmal täglich verabreicht werden.
  5. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin die zwei DAAs in einer einzigen Zusammensetzung co-formuliert sind und einmal täglich co-verabreicht werden.
  6. Die Kombination gemäß Anspruch 2, worin PSI-7977 400 mg QD verabreicht wird.
  7. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin die Behandlung für 8 Wochen andauert.
  8. Die Kombination gemäß Anspruch 7, worin der Patient ein Behandlungs-naiver Patient ist.
  9. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin die Behandlung für 12 Wochen andauert.
  10. Die Kombination gemäß Anspruch 9, worin der Patient ein Behandlungs-naiver Patient ist.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
HUE036588T2 (hu) 2011-09-16 2018-07-30 Gilead Pharmasset Llc Eljárások HCV kezelésére
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EA201490837A1 (ru) 2011-10-21 2014-11-28 Эббви Инк. Способы лечения hcv, включающие по меньшей мере два противовирусных агента прямого действия, рибавирин, но не интерферон
DE112012003457T5 (de) * 2011-10-21 2015-03-12 Abbvie Inc. Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV)
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20140024613A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-23 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
MY172166A (en) 2013-01-31 2019-11-15 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US20140249101A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-04 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hepatitis c virus infection
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
PT3213750T (pt) 2013-03-14 2020-10-19 Abbvie Inc Combinação de dois antivirais para o tratamento da hepatite c
SI2968302T1 (en) 2013-03-14 2018-04-30 Abb Vie Inc. Combination of directly-acting antiviral agents and ribavarin for the treatment of patients with HCV
US20140343008A1 (en) * 2013-05-16 2014-11-20 Gilead Pharmasset Llc Hepatitis c treatment
EP3016651A1 (de) * 2013-07-02 2016-05-11 AbbVie Inc. Verfahren zur behandlung von hcv
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
CN105451736A (zh) * 2013-07-02 2016-03-30 艾伯维公司 用于治疗hcv的方法
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2015009744A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv
EP4005560A1 (de) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Kombinationsformulierung von zwei antiviralen verbindungen
US20150174194A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Abbvie Inc. Methods for treating liver transplant recipients
WO2015116594A1 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Abbvie Inc. Dose adjustment in combination therapy of hepatitis c
AU2015240754B2 (en) 2014-04-02 2020-06-25 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
AU2016285578A1 (en) * 2015-06-29 2018-01-25 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
CA2994496A1 (en) * 2017-02-14 2018-08-14 Abbvie Inc. Methods for treating hcv

Family Cites Families (400)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
WO1994001125A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Sherman Kenneth E Composition and method of treating hepatitis b
US6107027A (en) 1994-12-14 2000-08-22 University Of Washington Ribozymes for treating hepatitis C
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US6387365B1 (en) 1995-05-19 2002-05-14 Schering Corporation Combination therapy for chronic hepatitis C infection
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
GB9605293D0 (en) 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
AU5157998A (en) 1996-11-01 1998-05-29 Thomas Najarian Methods and compositions for treatment of hepatitis c infection
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6010890A (en) 1997-04-29 2000-01-04 New York Blood Center, Inc. Method for viral inactivation and compositions for use in same
US6103706A (en) 1997-04-29 2000-08-15 New York Blood Center, Inc. Methods for treating viral infections
US6143752A (en) 1997-08-01 2000-11-07 Oren; Ran Method for preventing or arresting liver damage in humans
DE69810822T2 (de) 1997-09-21 2003-11-20 Schering Corp Kombinationstherapie zur Entfernung von nachweisbarer HCV-RNS in Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infection
EP1023901A4 (de) 1997-10-13 2004-10-27 Otsuka Pharma Co Ltd Heilmittel für hepatitis c und dessen verwendung
FR2771637B1 (fr) 1997-12-01 2003-10-24 Hutchinson Utilisation d'un halogenure de dialkyldialkylammonium par voie parenterale dans les infections bacteriennes et virales
KR20010033028A (ko) 1997-12-11 2001-04-25 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 막-관련 바이러스 복제의 억제
CA2313049A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
JP2000007578A (ja) 1998-06-24 2000-01-11 Hiroaki Okushin Ｃ型肝炎ウイルスの陰性化のための投薬システム
USRE40987E1 (en) 1998-07-01 2009-11-17 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
RU2158604C2 (ru) 1998-07-03 2000-11-10 Толоконская Наталья Петровна Способ лечения вирусного гепатита c
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
IL142423A0 (en) 1998-10-16 2002-03-10 Schering Corp Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
US6403564B1 (en) 1998-10-16 2002-06-11 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US20080275005A1 (en) 1998-11-25 2008-11-06 Murphy Michael P Mitochondrially targeted antioxidants
EP1140143A2 (de) 1998-12-18 2001-10-10 Schering Corporation Ribavirin-peg-interferon alpha induktions hcv kombinationstherapie
US6824768B2 (en) 1998-12-18 2004-11-30 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy
AR022116A1 (es) 1998-12-18 2002-09-04 Schering Corp Terapia de combinacion para el vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa
JP2000212099A (ja) 1999-01-19 2000-08-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd ウイルス性肝炎治療剤
CN1344170A (zh) 1999-02-13 2002-04-10 坡里坡勒斯技术股份有限公司 用广谱脉冲光灭活病原体的方法
GB2355932B (en) 1999-04-12 2004-01-07 Univ Madras A pharmaceutical formulation suitable for the treatment of hepatitis B, hepatitis C and other viral infections of the liver and a process for its preparation
US6849254B1 (en) 1999-04-19 2005-02-01 Schering Corporation HCV combination therapy
US7312244B2 (en) 1999-04-30 2007-12-25 Cellgate, Inc. Polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents
CN1390227A (zh) 1999-07-22 2003-01-08 新生物生物公司 酶催化的治疗活化
JP2003507339A (ja) 1999-08-13 2003-02-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＰＥＧ−ＩＦＮ−αと共同させたミコフェノラートモフェチル
US20050245502A1 (en) 1999-08-23 2005-11-03 Phoenix Biosciences Treatments for viral infections
KR100392292B1 (ko) 2000-01-07 2003-07-22 주식회사 펩트론 5원환 융합 방향족 헤테로사이클릭 화합물을 유효성분으로 하는 hcv 치료제 조성물
US6727267B2 (en) 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
EP1270737A4 (de) 2000-04-07 2004-06-16 Shionogi & Co Testverfahren mit vorinkubationsschritt
JP5156163B2 (ja) 2000-04-18 2013-03-06 ビルコ・ビーブイビーエイ 薬剤耐性の測定方法
US6415797B1 (en) 2000-07-07 2002-07-09 First Circle Medical, Inc. Treatment of human herpesviruses using hyperthermia
JP4298289B2 (ja) 2000-07-21 2009-07-15 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
RU2003102887A (ru) 2000-08-02 2004-07-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Усовершенствованная противовирусная и противоопухолевая химиотерапии путем введения эритропоэтина
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1430903A1 (de) 2000-10-12 2004-06-23 Viromics Gmbh Verwendung von Proteasome Hemmern zur Behandlung von Virus-Infektionen
IL155414A0 (en) 2000-10-13 2003-11-23 Univ Monash Disease prevention by reactivation of the thymus
HUP0301444A3 (en) 2000-10-18 2007-05-29 Schering Corp The use of ribavirin-pegylated interferon alfa for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hcv infection
FR2815543B1 (fr) 2000-10-19 2003-10-24 Sedat Seringue d'auto-injection d'un melange extemporane
EP2027867A1 (de) 2000-10-20 2009-02-25 Genetics Institute, LLC Verfahren und Zusammensetzung zur Verbesserung einer Immunreaktion
WO2002053096A2 (en) 2000-12-06 2002-07-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Single therapy and combination therapy involving drugs with target cellular proteins and drugs which target pathogen-encoded proteins
JP3914156B2 (ja) 2001-01-22 2007-05-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
US6673775B2 (en) 2001-04-18 2004-01-06 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US7326536B2 (en) 2001-05-03 2008-02-05 Eli Lilly And Company Agents for treatment of HCV and methods of use
US6833351B2 (en) 2001-05-21 2004-12-21 Douglas T. Dieterich Method of treating anemia caused by ribavirin treatment of hepatitis C using erythropoietin alpha
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
CN1522159A (zh) 2001-06-29 2004-08-18 马克西根公司 干扰素配制品
JP2004535464A (ja) 2001-07-20 2004-11-25 インターミューン インコーポレイテッド 肝臓の線維症を治療する方法
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
PL369129A1 (en) 2001-09-28 2005-04-18 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients
WO2003028754A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients
CN1738635A (zh) 2001-10-05 2006-02-22 印特缪恩股份有限公司 用多阶段干扰素传递曲线治疗肝炎病毒感染的方法
WO2003037908A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Ribapharm Inc. Antiviral combination therapy and compositions
AR037131A1 (es) 2001-10-31 2004-10-20 Schering Corp Formulaciones de jarabe de ribavirina
US20030153073A1 (en) 2001-11-07 2003-08-14 Paul Rogers Expansion of T cells in vitro and expanded T cell populations
AUPR879601A0 (en) 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
US20050095224A1 (en) 2001-12-07 2005-05-05 Ramachandran Radhakrishnan Compositions and method for treating hepatitis virus infection
US6936629B2 (en) 2001-12-21 2005-08-30 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US6906190B2 (en) 2002-01-04 2005-06-14 Ribapharm Inc. Inhibitors for de novo-RNA polymerases and methods of identifying targets for same
RU2212248C1 (ru) 2002-01-21 2003-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
CA2476896A1 (en) 2002-02-26 2003-09-04 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors
US6649615B2 (en) 2002-04-23 2003-11-18 Institute National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Method for inhibiting fibrogenesis
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003249659A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Schering Corporation Combination therapy for rna virus infections involving ribavirin and impdh inhibitors
TWI334785B (en) 2002-06-03 2010-12-21 Serono Lab Use of recombinant ifn-β1a and pharmaceutical composition comprising recombinant ifn-β1a for the treatment of hcv infection in patients of asian race
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US7595048B2 (en) 2002-07-03 2009-09-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treatment of cancer by inhibiting the immunosuppressive signal induced by PD-1
ITMI20021860A1 (it) 2002-08-28 2004-02-29 Scalia Antonio Cassar Impiego dei triptani come agenti antivirali.
EP1556498A1 (de) 2002-11-01 2005-07-27 Cadila Healthcare Ltd. Methode zur herstellung rekombinanten menschlichen interferons alpha 2b in pichia pastoris
AU2003287666A1 (en) 2002-11-13 2004-06-03 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
WO2004047673A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Novacea, Inc. Treatment of liver disease with active vitamin d compounds
CA2516328A1 (en) 2003-02-18 2004-09-02 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
US20070077225A1 (en) 2003-02-28 2007-04-05 Blatt Lawrence M Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection
WO2005016288A2 (en) 2003-02-28 2005-02-24 Intermune, Inc. Methods and compositions for treatment of viral diseases
AU2003225670A1 (en) 2003-02-28 2004-09-28 Intermune, Inc. Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis
TWI269656B (en) 2003-03-05 2007-01-01 Original Image Co Ltd Therapeutical composition for hepatitis C
UA64191A (en) 2003-03-14 2004-02-16 Yevhenii Mykhailovych Neiko Method for treating chronic hepatitises of various etiology
US20040198840A1 (en) 2003-04-02 2004-10-07 Deloach Reuben Edwin Hydrazide substrate safely shuts down disease activated protease to halt viral replication, cancerous cell division, and toxic protein generation
ATE422895T1 (de) 2003-04-16 2009-03-15 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
US20040258663A1 (en) 2003-05-08 2004-12-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha
WO2005000308A2 (en) 2003-05-15 2005-01-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying hcv ns5b polymerase inhibitors and use against hepatitis c
AU2004240704B9 (en) 2003-05-21 2009-10-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds
KR100883703B1 (ko) 2003-05-30 2009-02-12 파마셋 인코포레이티드 변형 불소화 뉴클레오시드 유사체
US20050187170A1 (en) 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
US20070259844A1 (en) 2003-06-20 2007-11-08 Vgx Pharmaceuticals Antiviral Compositions And Methods Of Using The Same
EP1648997A2 (de) 2003-07-11 2006-04-26 Oregon Health and Science University Behandlungs- und diagnoseverfahren unter verwendung von modulatoren virusinduzierter zellulärer gensequenzen
MD2549G2 (ro) 2003-07-18 2005-08-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Metodă de tratament a hepatitei virale cronice C.
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
US7576068B2 (en) 2003-09-05 2009-08-18 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of TLR7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis C virus
EP1671643A1 (de) 2003-09-08 2006-06-21 Intellectual Property Consulting Inc. Medizinische zusammensetzung zur behandlung der chronischen hepatitis c
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
WO2005038056A1 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Combination therapy for the treatment of viral diseases
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CA2540858C (en) 2003-10-14 2009-12-08 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US20050085528A1 (en) 2003-10-17 2005-04-21 Pfizer Inc. Parmaceutical
EP2270511A3 (de) 2003-10-24 2011-08-24 Immunaid Pty Ltd Therapieverfahren
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
MXPA06004723A (es) 2003-10-27 2006-07-05 Vertex Pharma Combinacion para el tratamiento del hcv.
UA68233A (en) 2003-11-25 2004-07-15 Univ Zaporizhia State Medical Method for treating chronic hepatitis c
US7078064B2 (en) 2003-12-03 2006-07-18 George Zabrecky Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis
US20050222198A1 (en) 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
US20070258946A1 (en) 2003-12-23 2007-11-08 Blatt Lawrence M Combination Therapy for Treating Hepatitis C Virus Infection
WO2005067963A1 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Intermune, Inc. Use of polyethylene glycol-modified interferon-alpha in therapeutic dosing regimens
WO2005062949A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
DE10361944A1 (de) 2003-12-31 2005-07-28 Viromics Gmbh Mittel zur Hemmung der Virusreplikation durch Regulation der Proteinfaltung
US20080234182A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Innovative Biologics, Inc. Blockers of pore-forming virulence factors and their use as anti-infectives
EP1718315A4 (de) 2004-02-06 2008-08-13 Univ Monash Hochdosierte verwendung von sulfatierten polysacchariden in kurzen intervallen zur behandlung von infektionen
AU2005219859A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
WO2005102353A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Howard J Smith & Associates Pty Ltd Supportive treatment of liver disease
EP1747023B2 (de) 2004-05-04 2016-03-09 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung von hcv virusgenommengen in einer zielzelle
WO2005107745A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Schering Corporation An inhibitor of hepatitis c
CA2565658A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Conjuchem Biotechnologies Inc. Compounds for specific viral target
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
EP1753775B1 (de) 2004-05-25 2012-12-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur herstellung von acyclischen hcv-protease-inhibitoren
ZA200700030B (en) 2004-06-08 2009-06-24 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
DE602005026294D1 (de) 2004-07-14 2011-03-24 Novartis Ag Verwendung einer kombination von cyclosporin und pegylierten interferonen zur behandlung von hepatitis c (hcv)
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1627641A1 (de) 2004-08-04 2006-02-22 Victor Eluwa Metalloxide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Anwendungen
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
AU2005289453A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services, National Institutes of Health Modulating MxA expression
DK1793844T3 (da) 2004-10-01 2011-03-21 Debiopharm Sa Anvendelse af [D-MeAla]3-[EtVal]4-cyklosporin til behandling af hepatitis C-infektion
KR20130083938A (ko) 2004-10-01 2013-07-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제 저해
US7723310B2 (en) 2004-10-18 2010-05-25 Three Rivers Pharmaceuticals, Llc Large dose ribavirin formulations
WO2006043153A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Michel Xilinas Use of zinc and copper chelators for the treatment of viral diseases
US20060228333A1 (en) 2004-10-20 2006-10-12 Kye-Hyung Paik Methods for control of tumors and chronic infections by modulating immunologically informed carriers homing to tolerogenic organs or tissues
JP2008517986A (ja) 2004-10-26 2008-05-29 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス薬としての四環式インドール誘導体
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
US7592315B2 (en) 2004-11-02 2009-09-22 Schering Corporation Peptide viral entry inhibitors
US20060105063A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Kent Hann Synergic combination of compositions containing aloe vera isolates and their therapeutic application
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
TW200633718A (en) 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
DE102004061746A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
EP1674104A1 (de) 2004-12-24 2006-06-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Uridinderivaten als antivirale Agentien gegen Flavividae, insbesonders HCV
EP1679065A1 (de) 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung von Interferon auf PEGT/PBT-Block-Copolymer-Basis
AU2006205830A1 (en) 2005-01-17 2006-07-20 Jerini Ag C5a receptor antagonists
EP2361630A1 (de) 2005-02-03 2011-08-31 Intarcia Therapeutics, Inc Implantierbares Arzneimittelfreigabesystem Partikel und eine osmotische Pumpe enthaltend
EP1853317A2 (de) 2005-02-09 2007-11-14 Migenix Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung oder verhinderung von flaviridae-behandlungen
US20060198787A1 (en) 2005-02-18 2006-09-07 Larry Blatt Biomarkers for predicting liver fibrosis treatment efficacy
WO2006091610A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of enveloped virus infectivity
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US20060229293A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Addiction Research Institute, Inc. Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C
US20070003608A1 (en) 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
US20060293267A1 (en) 2005-04-13 2006-12-28 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use as anti-viral agents
US20060241144A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Albert Cha Method for treating apathy syndrome
US7569600B2 (en) 2005-05-13 2009-08-04 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections
WO2006127482A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Bioenvision, Inc. Methylene blue therapy of viral disease
WO2006127289A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Valeant Research & Development Treatment of hcv with subtherapeutic doses of ribavirin
KR20080021614A (ko) 2005-05-26 2008-03-07 쉐링 코포레이션 인터페론-ＩｇＧ 융합체
SMAP200700061A (it) 2005-05-31 2007-12-28 Novartis Ag Trattamento delle malattie epatiche in cui il ferro svolge un ruolo nella patogenesi
US7793040B2 (en) 2005-06-01 2010-09-07 Microsoft Corporation Content addressable memory architecture
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
US20070232527A1 (en) 2005-06-02 2007-10-04 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
US20070207949A1 (en) 2005-06-02 2007-09-06 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
WO2006130688A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Compounds for inhibiting cathepsin activity
WO2006130666A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
US20070237818A1 (en) 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
WO2006130626A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
EP1919478B1 (de) 2005-06-02 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Kombinationen von hcv-proteaseinhibitoren mit einem tensid
WO2006130687A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor
US7879816B2 (en) 2005-06-07 2011-02-01 Yale University Methods of treating cancer and other conditions or disease states using LFMAU and LDT
RU2293572C1 (ru) 2005-07-18 2007-02-20 Гюнтер Хаазе Способ лечения хронического вирусного гепатита с генотип-2 с умеренной активностью
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101277950B (zh) 2005-08-02 2013-03-27 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
KR20080071119A (ko) 2005-08-12 2008-08-01 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 알부민 융합 단백질
DE102005038768A1 (de) 2005-08-16 2007-02-22 Toximed Gmbh Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Borreliose
EP2364970A1 (de) 2005-08-19 2011-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Verfahren und Intermediate
WO2007030560A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel University College Of Medicine Identification of modulators of serine protease inhibitor kazal and their use as anti-cancer and anti-viral agents
US7531164B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Duke University Preventing bacterial or viral infectivity and composition containing infection preventing additive
IE20050723A1 (en) 2005-10-28 2007-05-30 Patrick T Prendergast Anti-mineralocorticoid therapy of infection
WO2007056016A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
RU2306134C2 (ru) 2005-11-07 2007-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" Способ базисного лечения хронического вирусного гепатита c
RU2008123606A (ru) 2005-11-11 2009-12-20 Вертекс Фармасьютикалз, Инк (Us) Варианты вируса гепатита с
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
RU2326115C2 (ru) 2005-11-21 2008-06-10 Ефаг АО Соли 1-алкиламино-1-дезоксиполиолов с 9-оксоакридин-10-уксусной кислотой, лекарственные препараты на их основе, применение, способы профилактики и лечения
AR057623A1 (es) 2005-11-28 2007-12-05 Omega Bio Pharma H K Ltd Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales
US8293726B2 (en) 2005-12-02 2012-10-23 Vianova Labs, Inc. Treatment of cancer and other diseases
UA91255C2 (uk) 2005-12-09 2010-07-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивірусні нуклеозиди
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
RU2306934C1 (ru) 2005-12-28 2007-09-27 ГОУ ВПО Омская Государственная Медицинская Академия Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
AU2007204963B2 (en) 2006-01-09 2012-09-27 Romark Laboratories, L.C. Viral hepatitis treatment
MD20060037A (ro) 2006-01-24 2007-07-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Metodă de tratament al hepatitei virale acute C
WO2007092645A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Novel hcv inhibitor combinations and methods
CA2641859A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
US8039475B2 (en) 2006-02-27 2011-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20080112303A (ko) 2006-03-16 2008-12-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 중수소화 ｃ형 간염 프로테아제 억제제
CA2646335A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
EP2001498A4 (de) 2006-03-20 2013-01-23 Vertex Pharma Pharmazeutische zusammensetzungen
MX2008012225A (es) 2006-03-23 2008-12-03 Schering Corp Combinaciones de inhibidores de proteasa de virus de hepatitis c e inhibidores de isoenzima 3a4 del citocromo p450, y metodos de tratamiento relacionados con las mismas.
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
CA2649962A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 The Rockefeller University Hcv coreceptor and methods of use thereof
WO2008060695A2 (en) 2006-05-22 2008-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antiviral inhibition of casein kinase ii
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
EP2037929A4 (de) 2006-06-02 2010-02-17 Univ San Diego State Res Found Zusammensetzungen und verfahren zur linderung von hyperlipidämie
WO2007140968A1 (en) 2006-06-04 2007-12-13 Cellartis Ab Novel hepatocyte-like cells and hepatoblast-like cells derived from hbs cells
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
WO2007149382A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 The Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions and methods useful in treating hepatitis
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
US20080081791A1 (en) 2006-07-06 2008-04-03 Weida Huang Methods of using combinations of siRNAs for treating a disease or a disorder, and for enhancing siRNA efficacy in RNAi
MX2009000236A (es) 2006-07-07 2009-01-23 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfinato antivirales.
MX2009000486A (es) 2006-07-13 2009-01-27 Achillion Pharmaceuticals Inc Peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replicacion viral.
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
EP1886685A1 (de) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methoden, Verwendungen und Zusammensetzungen zur Modulation der Replikation von HCV durch Aktivierung oder Hemmung des Farnesoid X Rezeptors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2054076A2 (de) 2006-08-21 2009-05-06 United Therapeutics Corporation Kombinationstherapie zur behandlung von virusinfektionen
CA2659461A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Wyeth Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to hcv-796, and methods related thereto
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
US7655419B2 (en) 2006-08-25 2010-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
JP2010502764A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 バイオマス リミテッド テルル含有化合物の局所製剤
US20080161324A1 (en) 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
BRPI0716744A2 (pt) 2006-09-14 2016-10-04 Human Genome Sciences Inc proteínas de fusão de albumina
WO2008039179A1 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Addiction Research Institute, Inc. Compositions for the treatment of hepatitis c and methods for using compositions for the treatment of hepatitis c
MX2009003795A (es) 2006-10-10 2009-06-18 Pharmasset Inc Preparacion de pirimidinas ribofuranosil nucleosidos.
US7777395B2 (en) 2006-10-12 2010-08-17 Eastman Kodak Company Continuous drop emitter with reduced stimulation crosstalk
BRPI0718161A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-26 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
SG176488A1 (en) 2006-11-15 2011-12-29 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20100093824A1 (en) 2006-11-29 2010-04-15 Judith Frydman Methods of treating viral infection
US20100081672A1 (en) 2006-12-07 2010-04-01 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
RU2336096C1 (ru) 2006-12-14 2008-10-20 ООО Медицинский центр "Столица" Способ лечения гепатита с
RU2345787C2 (ru) 2006-12-25 2009-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2111227A1 (de) 2007-01-08 2009-10-28 Phenomix Corporation Makrozyklische hepatitis-c-protease-hemmer
WO2008089034A2 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
US7645732B2 (en) 2007-01-24 2010-01-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treating hepatitis C virus infection
CN105037347B (zh) 2007-02-01 2018-06-01 泰博特克药品有限公司 Hcv巨环抑制剂的多晶形
TWI426918B (zh) 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
NZ579785A (en) 2007-02-21 2012-06-29 Allaccem Inc Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease
ES2379905T3 (es) 2007-02-27 2012-05-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden
WO2008106167A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
MD3477G2 (ro) 2007-03-21 2008-08-31 Николае БОДРУГ Metodă de tratament al hepatitei virale cronice C
PT2308514E (pt) 2007-03-23 2013-09-06 To Bbb Holding B V Conjugados para a administração orientada de medicamentos através da barreira hematoencefálica
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008124384A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c
CN102702260A (zh) 2007-04-27 2012-10-03 奇默里克斯公司 在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法
US20080269205A1 (en) 2007-04-27 2008-10-30 Ondine International, Ltd. Methods to prevent vertical transmission of infectious diseases
JP2010528987A (ja) 2007-05-03 2010-08-26 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
US8258116B2 (en) 2007-05-04 2012-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
BRPI0811447A2 (pt) 2007-05-10 2014-10-29 Intermune Inc Compostos, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática e de intensificação da função hepática num indivíduo tendo infecção de vírus da hepatite c.
WO2008144072A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dose forms comprising vx- 950 and their dosage regimen
RU2348412C1 (ru) 2007-06-01 2009-03-10 Лариса Леонидовна Попова Способ профилактики рецидива хронического вирусного гепатита с после достижения вирусологической ремиссии
WO2008154248A1 (en) 2007-06-06 2008-12-18 Inova Health System Prognostic chronic hepatitis c biomarkers
KR20150006905A (ko) 2007-06-29 2015-01-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
JP2010534681A (ja) 2007-07-25 2010-11-11 バイオレックス・セラピューティクス インコーポレイテッド 放出制御インターフェロン製剤及びそれを使用するｈｃｖ感染の治療
EP2178584A2 (de) 2007-07-26 2010-04-28 Entra Pharmaceuticals Inc. Infusionspumpe mit einem elektrochemischen aktuator mit veränderlichem volumen
NZ583652A (en) 2007-08-03 2012-06-29 Biotron Ltd Hepatitis c antiviral compositions and methods
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
WO2009026292A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
CL2008002549A1 (es) 2007-08-30 2010-09-03 Vertex Pharma Cocristal que comprende vx-950 y un formador de cocristal seleccionado de acido 3-metoxi-4hidroxibenzoico,acido 2,4-dihidroxibenzoico y acido 2,5-dihidroxibenzoico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica que comprende el cocristal, util como agente antiviral en el tratamiento del hcv.
WO2009033183A2 (en) 2007-09-08 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Compounds and methods for treatment of hcv and conditions associated with cd81 binding
US20090076100A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched gsk625433
SI2061513T1 (sl) 2007-09-14 2011-11-30 Schering Corp Postopek zdravljenja pacientov s hepatitisom c
JP5734655B2 (ja) 2007-09-17 2015-06-17 アッヴィ・バハマズ・リミテッド 抗感染症ピリミジンおよびその使用
CL2008002794A1 (es) 2007-09-17 2009-09-04 Abbvie Ireland Unlimited Co Compuestos derivados de dihidropirimidina-2,4-(1h,3h)-diona; formas cristalinas, compuestos intermediarios; procedimiento de preparación de los compuestos intermediarios, composición farmacéutica; y su uso util para tratar hepatitis c en un mamífero.
CN101903026B (zh) 2007-09-18 2013-05-08 斯坦福大学 抑制剂在制备用于治疗黄病毒家族病毒感染的药物中的用途
US20090082414A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched viramidine
US20090082366A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched telaprevir
WO2009043176A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Sabell Corporation Herbal compositions and methods for treating hepatic disorders
WO2009046369A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Medtronic, Inc. Use of a specific dosage regimen of ifn-alpha and ribavirin for treating hepatitis c
WO2009061395A2 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
AU2008323156B2 (en) 2007-11-15 2012-05-31 Madaus Gmbh Silibinin component for the treatment of hepatitis
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
JP5439384B2 (ja) 2007-12-21 2014-03-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 大員環の製造方法
RU2523790C2 (ru) 2007-12-21 2014-07-27 Авила Терапьютикс, Инк. Ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение
CA2710832A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Epiphany Biosciences, Inc. Antiviral compounds
CA2717792A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
JP5283106B2 (ja) 2008-03-14 2013-09-04 国立大学法人 熊本大学 Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US20100009970A1 (en) 2008-03-19 2010-01-14 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110045001A1 (en) 2008-03-28 2011-02-24 Biontex Laboratories Gmbh Transfection results of non-viral gene delivery systems by influencing of the innate immune system
MX2010011307A (es) 2008-04-15 2010-11-09 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
EP2280709A1 (de) 2008-04-23 2011-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Behandlung von hepatitis-c-virus-infektionen mit telaprevir (vx-950) bei patienten, die auf eine behandlung mit pegyliertem interferon-alpha-2a/2b und ribavirin nicht ansprechen
DE102008029669A1 (de) 2008-05-16 2009-11-19 Schlaak, Jörg Friedrich, Prof. Dr. med. Neue Therapeutika für die Hepatitis-Therapie
WO2009149179A2 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Aethlon Medical Inc. Enhanced antiviral therapy methods and devices
RU2496514C2 (ru) 2008-06-05 2013-10-27 Займоджинетикс, Инк. Применение пэгилированных интерферонов типа iii для лечения гепатита с
BRPI0915109A2 (pt) 2008-06-10 2016-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv regime de dosagem do telaprevir
WO2009152589A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Universidade Federal De Minas Gerais-Ufmg Use of paf receptor for treating infections caused by flaviviridae
DK2540350T3 (da) 2008-07-22 2014-08-04 Merck Sharp & Dohme Kombinationer af en makrocyklisk quinoxalinforbindelse, hvilken er enhcv-ns3-protease-inhibitor med andre hcv-midler
WO2010011343A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of Colorado Methods for treating viral disorders
RU2373952C1 (ru) 2008-07-30 2009-11-27 Юрий Михайлович Амбалов Способ лечебного питания больных хроническим гепатитом с, получающих комплексную противовирусную терапию
CN102171186A (zh) 2008-08-06 2011-08-31 赛生制药有限公司 采用免疫调节剂化合物治疗或预防丙型肝炎
WO2010015545A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a macrocycle
AR072991A1 (es) 2008-08-07 2010-10-06 Schering Corp Formulaciones farmaceuticas de un inhibidor de la enzima proteasa de hcv en una dispersion molecular solida
WO2010021681A2 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010020676A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Vib Vzw The use of topoisomerase type i inhibitors to treat viral infections
CN102307589A (zh) 2008-08-28 2012-01-04 沃泰克斯药物股份有限公司 Hcv的基因型分析
US8580759B2 (en) 2008-08-29 2013-11-12 Osaka University Anti-hepatitis C virus composition
AU2009288200A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
CN102159571B (zh) 2008-09-16 2014-10-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 强效hcv抑制剂2-噻唑基-4-喹啉基-氧基衍生物的结晶形式
AU2009293493B2 (en) 2008-09-17 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of HCV NS3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
WO2010031832A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
EA201170484A1 (ru) 2008-09-24 2012-03-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Терапевтический режим лечения гепатита, включающий пэг-интерферон, рибавирин и vx-950
CN102227237A (zh) 2008-09-26 2011-10-26 国家健康与医学研究院 作为针对hcv感染的抗病毒治疗的靶标的宿主细胞激酶
JPWO2010038796A1 (ja) 2008-09-30 2012-03-01 持田製薬株式会社 Ｃ型肝炎治療剤
EP3025727A1 (de) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Verfahren zur behandlung von lebererkrankungen
BRPI0914060A2 (pt) 2008-10-08 2015-11-17 Charlotte Mecklenburg Hospital formulação para o tratamento de células que expressem proteínas do hcv e de mamíferos portadores de hepatite c, método para o tratamento de células infectadas pela cepa pj6/jfh1 do hcv genótipo 2a e uso de uma formulação
CN102216321A (zh) 2008-10-15 2011-10-12 因特蒙公司 治疗性抗病毒肽
WO2010049438A2 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Innate Pharma Improved methods of using phosphoantigens for the treatment of diseases
WO2010053942A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating hepatitis c virus infection
MX2011005151A (es) 2008-11-21 2011-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica de un potente inhibidor de hvc para su administracion oral.
AU2009324643B2 (en) 2008-12-10 2014-08-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. New 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US8664188B2 (en) 2008-12-11 2014-03-04 Xiangxue Group (Hong Kong) Company Limited siRNA compositions and methods for potently inhibiting viral infection
EP2379745A1 (de) 2008-12-18 2011-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarker für ansprechen auf hcv-behandlung
NZ617066A (en) 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EP2808402A3 (de) 2008-12-29 2015-03-25 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Verfahren zur Vorhersage des Ansprechens auf Interferonbehandlung
US8840934B2 (en) 2009-01-02 2014-09-23 Rainbow Pharmaceutical Sa Uses of ammonium chloride
PE20120013A1 (es) 2009-01-09 2012-02-02 Univ Cardiff Fosforamidato derivados de guanosina compuestos nucleosidos para tratamiento de infecciones virales
RU2398582C1 (ru) 2009-01-19 2010-09-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.М. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ лечения хронического вирусного гепатита с 1-генотипа с умеренной активностью и репликативностью
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010101649A2 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Pablo Gastaminza Sigma 1 receptor inhibition as a novel therapeutical approach against hepatitis c virus infection
BRPI1013227A2 (pt) 2009-03-05 2016-03-29 Ascendis Pharma As pró-fármacos transportadores de interferon alfa
EP2421970B1 (de) 2009-04-24 2016-09-07 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von nicht auf interferon ansprechende hcv-patienten
TWI468160B (zh) 2009-04-25 2015-01-11 Hoffmann La Roche 增進藥物動力學之方法
US8088368B2 (en) * 2009-05-13 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2432898B1 (de) 2009-05-21 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Mit einer interferon-alpha-antwort assoziierte genetische marker
RS53856B1 (en) * 2009-06-11 2015-08-31 Abbvie Bahamas Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
TW201105323A (en) 2009-06-23 2011-02-16 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions useful for treating HCV
TW201113279A (en) 2009-06-23 2011-04-16 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions useful for treating HCV
UY32715A (es) 2009-06-23 2011-01-31 Gilead Sciences Inc Combinaciones farmacéuticas útiles para el tratamiento del virus de la hepatitis c (vhc), usos y métodos relacionados
MX341877B (es) 2009-06-26 2016-09-06 Romark Laboratories L C * Compuestos y métodos para tratar influenza.
NZ596928A (en) 2009-07-07 2013-05-31 Boehringer Ingelheim Int A liquid- or semi-solid pharmaceutical composition of a hepatitis C viral protease inhibitor
RU2400229C1 (ru) 2009-07-13 2010-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С, ГЕНОТИПОМ 3а
WO2011009961A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Virologik Gmbh Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
CN102665753A (zh) 2009-07-31 2012-09-12 佛多斯大学医学研究中心 诊断或预测hcv感染的患者中丙型肝炎后果的方法
CA2770338A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus
US20110086869A1 (en) 2009-09-24 2011-04-14 The Trustees Of Boston University Methods for treating viral disorders
WO2011041551A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011056630A2 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Trustees Of Boston University Small molecule inhibitors of hepatitis c virus
US8729058B2 (en) 2009-10-27 2014-05-20 Michael Zasloff Methods and compositions for treating and preventing viral infections
BR112012010110A2 (pt) 2009-10-30 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int regimes de dosagem para terapia combinada para hcv compreendendo bi201335, interferon alfa e ribavirina
AU2010325065A1 (en) 2009-11-09 2012-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Markers associated with ribavirin-induced anemia
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
US8623416B2 (en) 2009-11-25 2014-01-07 Michael Zasloff Formulations comprising aminosterols
AU2010333656B2 (en) 2009-12-18 2015-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh HCV combination therapy
US20110150836A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
MX348474B (es) 2009-12-23 2017-06-14 Novartis Ag * Lipidos, composiciones de lipido, y metodos de uso de los mismos.
RU2424794C1 (ru) 2009-12-30 2011-07-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО УГМА Росздрава) Способ лечения врожденного гепатита с у детей первого года жизни
JP2013518124A (ja) 2010-01-29 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置のための治療法
NZ602288A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising amorphous (2r,6s,13as,14ar,16as,z)-n-(cyclopropylsulfonyl)-6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(phenanthridin-6-yloxy)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazacyclopentadecine-14a-carboxamide
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CL2011000716A1 (es) * 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c.
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
AR084393A1 (es) 2010-06-10 2013-05-15 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar el virus de la hepatitis c, composicion, uso, combinacion, kit y uno o mas compuestos anti vhc
US8592372B2 (en) 2010-06-29 2013-11-26 King Saud University Liver Disease Pharmaceutical composition and method of use to improve organ function
RU2429877C1 (ru) 2010-06-30 2011-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "ИНГИЛС" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
TW201208704A (en) 2010-07-14 2012-03-01 Vertex Pharma Palatable pharmaceutical composition
WO2012015712A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Schering Corporation Inhibition of cyp3a drug metabolism
US20120196272A1 (en) 2010-08-05 2012-08-02 Roche Molecular Systems, Inc. Prediction of HCV Viral Kinetics in Interferon-Free Treatment
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
JP6012605B2 (ja) 2010-09-22 2016-10-25 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオチドアナログ
WO2012050850A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AP2013006734A0 (en) 2010-09-30 2013-02-28 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy for treating HCV infection
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype
WO2012087596A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
CA2832818A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 The Trustees Of Princeton University Anti-viral combination therapy
EP2723863A1 (de) 2011-06-23 2014-04-30 Stella ApS Hcv-kombinationstherapie
WO2013000856A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Santaris Pharma A/S Hcv combination therapy
JP2014520772A (ja) 2011-06-30 2014-08-25 ステラ・アンパルトセルスカブ Ｈｃｖ併用療法
WO2013024155A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations of anti-hcv-entry factor antibodies and direct acting antivirals for the treatment and the prevention of hcv infection
WO2013025975A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
WO2013024158A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations of protein kinase inhibitors and interferons or of protein kinase inhibitors and direct acting antivirals for the treatment and the prevention of hcv infection
KR20140065427A (ko) 2011-08-24 2014-05-29 글락소스미스클라인 엘엘씨 Ｃ형 간염에 대한 조합 치료
EP2755689A1 (de) 2011-09-16 2014-07-23 AbbVie Inc. Verfahren zur behandlung von hcv
HUE036588T2 (hu) 2011-09-16 2018-07-30 Gilead Pharmasset Llc Eljárások HCV kezelésére
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EA201490837A1 (ru) 2011-10-21 2014-11-28 Эббви Инк. Способы лечения hcv, включающие по меньшей мере два противовирусных агента прямого действия, рибавирин, но не интерферон
DE112012003457T5 (de) 2011-10-21 2015-03-12 Abbvie Inc. Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV)
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20140328799A1 (en) 2011-10-31 2014-11-06 Steven S. Carroll Compositions useful for the treatment of viral diseases
US20130137084A1 (en) 2011-11-28 2013-05-30 Roche Molecular Systems, Inc. Single Nucleotide Polymorphism on Chromosome 15 That Predicts HCV Treatment Responses
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs

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