MX2009000236A - Compuestos de fosfinato antivirales. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de fosfinato antivirales, a composiciones que contienen estos compuestos, y a métodos terapéuticos que incluyen la administración de estos compuestos, así como a procesos e intermediarios útiles para la preparación de tales compuestos.

Description

COMPUESTOS DE FOSFIN ATO ANTIVIR ALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en general a compuestos de fosfinato con una actividad inhibidora del virus de hepatitis C. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hepatitis C es reconocida como una enfermedad viral crónica del hígado que se caracteriza por enfermedad del hígado. Aunque los fármacos que se dirigen al hígado están en amplio uso y han mostrado efectividad, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de hepatitis C son útiles para limitar el establecimiento y el progreso de la infección por el virus de hepatitis C, así como en los ensayos de diagnóstico para determinar el virus de hepatitis C. Existe una necesidad de nuevos agentes terapéuticos para el virus de hepatitis C. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la invención, el cual es un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, ó -S(0)2, opcionalmente sustituido con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono-, di-, o tr¡-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, cicloalquilo, y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de los grupos alquilo puede estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que sea de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos-CH2- directamente enlazados uno con otro, puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno está enlazado con el átomo de nitrógeno con el que se une R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroar¡lo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros, que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde estos grupos fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, NH-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2, y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); en donde el alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o d) -S(0)2(A3); R3 es H. o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Y1 es independientemente O, S, N(A3), N(0)(A3), N(OA3), N(0)(OA3), o N(N(A3)(A3)); Z es O, S, ó NR3; Z se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es H o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rb es H, F, Cl, Br, O, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rc es H, ciano, F, Cl, Br, O, -C(=0)NRdRe, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rd y Re son cada uno independientemente H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); cada L es independientemente CH o N; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, ó N, o Z2a forma opcionalmente un heterociclo con uno o más de R\.R2, Q1, o A3; Z2b es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); o Q1 y Z2a, tomados junto con los átomos con los que están unidos, forman un heterociclo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de oxo (=0) o A3; A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, -OH, -C(0)OH, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, ¡mido, ¡mino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A )2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y')(A2) (N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1) (A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1 )(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1) (OA2)(N(A )2), - CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1)(OA2) (N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -0-(CH2)r-0- C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me) C(0)0-alqu¡lo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R\ -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA )(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2), o P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=0)N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi -aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, tioarilo, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalqu¡lo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; opcionalmente, cada instancia independiente de A3 y Q , se puede tomar junto con uno o más grupos A3 o Q1 para formar un anillo; A2 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, b aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; y m es de 0 a 6. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende además un análogo de nucleósido. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende además un interferón, o un interferón pegilado. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, en donde el análogo de nucleósido mencionado se selecciona a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido e isatoribina, y el interferón mencionado es interferón-a o interferón pegilado. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de los trastornos asociados con la hepatitis C, comprendiendo este método administrar a un individuo una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención también proporciona un método para inhibir el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un mamífero afligido con una condición asociada con la actividad del virus de hepatitis C, una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para inhibir el virus de hepatitis C. La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para utilizarse en terapia médica (de preferencia para utilizarse en la inhibición del virus de hepatitis C, o para el tratamiento de una condición asociada con la actividad del virus de hepatitis C), así como el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento útil para la inhibición del virus de hepatitis C, o el tratamiento de una condición asociada con la actividad del virus de hepatitis C en un mamífero. La presente invención también proporciona procesos sintéticos e intermediarios novedosos dados a conocer en la presente, los cuales son útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Algunos de los compuestos de la invención son útiles para preparar otros compuestos de la invención. En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir la actividad del virus de hepatitis C en una muestra, el cual comprende tratar la muestra con un compuesto de la invención. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto que tiene mejores propiedades inhibidoras o farmacocinéticas, incluyendo una mejor actividad contra el desarrollo de resistencia viral, una mejor biodisponibilidad oral, una mayor potencia, o una vida media efectiva prolongada in vivo. Ciertos compuestos de la invención pueden tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, o pueden ser oralmente activos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se hará referencia con detalle a ciertas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Aunque la invención se describirá en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a tales modalidades. Por el contrario, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, los cuales se pueden incluir dentro del alcance de la presente invención, como es definida por las modalidades. Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención excluyen los compuestos conocidos hasta ahora. Sin embargo, está dentro de la invención utilizar compuestos que previamente no se sabía que tenían propiedades antivirales para propósitos antivirales (por ejemplo, para producir un efecto antiviral en un animal). Con respecto a los Estados Unidos, los compuestos o composiciones de la presente excluyen los compuestos que se anticipan de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 102, y que sean obvios de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 103.

Siempre que un compuesto descrito en la presente está sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R1" o "A3", entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona de una manera independiente. "Alquilo" es un hidrocarburo de 1 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos. Los ejemplos son metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, ¡.-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), .2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu* t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2 CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2 CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (-CH2CH2 CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2 CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-CíCHa Ch^CHzCHa), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3). "Alquenilo" es un hidrocarburo de 2 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un sitio de insaturación, es decir, un o doble enlace sp2 de carbono-carbono. Los ejemplos Incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH=CH2), a I i 1 o (-CH2CH = CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). "Alquinilo" es un hidrocarburo de 2 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un sitio de ¡nsaturación, es decir, un triple enlace sp de carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (-C=CH), y propargilo (-CH2C=CH). "Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 1 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radical monovalente derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alcano progenitor. Los radicales de alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2 CH2CH2-), y similares. "Alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 2 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radical monovalente derivados mediante la remoción de 2 átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno progenitor. Los radicales de alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 2 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radical monovalente derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alquino progenitor. Los radicales de alquiniieno típicos incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C=C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-). "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono derivado mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, los radicales derivados a partir de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares. "Aril-alquilo" se refiere a un radical de alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical de arilo. Los grupos aril-alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-fenil-etan-1 -ilo, naftil-metilo, 2-naftil-etan-1 -ilo, naftobencilo, 2-nafto-fenil-etan-1 -ilo, y similares. El grupo aril-alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción de alquilo, incluyendo los grupos alcanilo, alquenilo, o alquinilo, del grupo aril-alquilo, es de 1 a 6 átomos de carbono, y la fracción de arilo es de 5 a 14 átomos de carbono. "Alquilo sustituido", "arilo sustituido", y "arilalquiio sustituido" significan alquilo, arilo, y aril-alquilo, respectivamente, en donde uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con un sustituyente que no es hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R, -O", -OR, -SR, -S\ -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N = C=0, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR, -S(=0)20', -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -OP(=0)02RR, -P( = 0)02RR, -P(=0)(0')2, -P(=O)(0H)2, -C(=0)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0-, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, ó I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, un grupo protector, o una fracción de pro-fármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar también similarmente sustituidos. "Heterociclo", como se utiliza en la presente, incluye, a manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamín, Nueva York, 1968), en particular los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una modalidad específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en la presente, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S).

Los ejemplos de los heterociclos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidro-piridilo, tetrahidro-piridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-tiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidoniio, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-isoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzo-furanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindoliio, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridiniio, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo, y bis-tetrahidro-furanilo: A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con carbono se enlazan en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina; en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina; en la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina; en la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol, o tetrahidropirrol; en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol, o tiazol; en la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol; en la posición 2 ó 3 de una aziridina; en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina; en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina; o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ó 5-tiazolilo. A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-ptrrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol; en la posición 2 de un isoindol, o isoindolina; en la posición 4 de una morfolina; y en la posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetidilo, 1-pirrolilo, 1- imidazolilo, 1 -pirazolilo, y 1 -piperidinilo.

"Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado, o aromático, que tiene hasta aproximadamente 25 átomos de carbono. Típicamente, un carbociclo tiene de aproximadamente 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de aproximadamente 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 25 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos típicamente tienen de 3 a 6 átomos del anillo, y todavía más típicamente 5 ó 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos típicamente tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo, configurados como un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6], ó 9 ó 10 átomos del anillo configurados como un sistema bicíclico [5,6] o [6,6]. El término carbociclo incluye "cicloalquilo", el cual es un carbociclo saturado o insaturado. Los ejemplos de los carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -ciclopent-1 -enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1 -ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1 -cíclohex-1 -enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1 -ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo, y naftilo. Cuando Q1 y Z2a, tomados junto con los átomos con los que están unidos, forman un heterociclo, el heterociclo formado por Q1 y Z2a tomados junto con los átomos con los que están unidos, puede comprender típicamente aproximadamente 25 átomos. El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de que no se pueden sobreponer en la pareja de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se puede sobreponer en la pareja de imagen de espejo.

El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el espacio. "Diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad, y cuyas moléculas no son imágenes de espejo una de la otra. Los diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros se pueden separar bajo procedimientos de alimentos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía. "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto, que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una de la otra. El término "tratamiento" o "tratar", hasta el grado en que se refiera a una enfermedad o condición, incluye impedir que se presente la enfermedad o condición, inhibir la enfermedad o condición, eliminar la enfermedad o condición, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o condición. El término "TRT" se selecciona a partir de los términos "fracción de pro-fármaco" y "grupo protector", como se definen en la presente. Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en la presente siguen en general a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y E lie I E. y Wilen, S., Stereochemistry of Orqanic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L ó R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y 1 ó (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) ó 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con un prefijo (+) ó d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes de espejo uno del otro. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de estos isómeros con frecuencia se denomina como una mezcla enantiomérica. Una mezcla de enantiomeros 50:50 es referida como una mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir cuando no ha habido estéreo-selección o estéreo-especificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica. La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en la presente. Pro-fármacos El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como un resultado de las reacciones químicas espontáneas, las reacciones químicas catalizadas por enzimas, la fotólisis, y/o las reacciones químicas metabólicas. Por consiguiente, un pro-fármaco es un análogo covalentemente modificado o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo. "Fracción de pro-fármaco" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula, mediante hidrólisis, disociación enzimática, o mediante algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Druq Desiqn and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Editores, Harwood Academic Publishers, páginas 113-191). Las enzimas que son capaces de tener un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfasas. Las fracciones de pro-fármaco pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorción, y la lipofilicidad, con el fin de optimizar el suministro, la biodisponibilidad, y la eficacia del fármaco. Una fracción de pro-fármaco puede incluir un metabolito activo o al fármaco mismo. Las fracciones de pro-fármaco de ejemplo incluyen a los aciloxi-metil-ésteres hidrolíticamente sensibles o lábiles -CH2OC( = 0)R9 y a los carbonatos de aciloxi-metilo -CH20C(=O)OR9, en donde R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, o arilo sustituido de 6 a 20 átomos de carbono. Primeramente se utilizó el aciloxi-alquil-éster como una estrategia de pro-fármaco para los ácidos carboxílicos, y luego se aplica a los fosfatos y fosfonatos de acuerdo con Farquhar y colaboradores, (1983) J. Pharm. Sci.72:324; y también las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. Subsecuentemente, se utilizó el aciloxi-alquil-éster para suministrar los ácidos fosfónicos a través de las membranas, y para mejorar la biodisponibilidad oral. La estrecha variante del aciloxi-alquil-éster, el alcoxi-carboniloxi-alquil-éster (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral como una fracción de pro-fármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloxi-metil-éster de ejemplo es el pivaloiloxi-metoxilo, (POM) -CH2OC(=0)C(CH3)3. Una fracción de pro-fármaco de carbonato de aciloxi-metilo es el carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) -CH2OC(=0)OC(CH3)3. Se reporta que los aril-ésteres de los grupos de fósforo, en especial los fenil-ésteres, mejoran la biodisponibilidad oral (De Lombaert y colaboradores, (1994) J. Meó. Chem. 37: 498). También se han descrito los fenil-ésteres que contienen un éster carboxilico orto para el fosfato (Khamnei y Torrence, (1996) J. Meó. Chem. 39:4109-4115). Se reporta que los bencil-ésteres generan el ácido fosfónico progenitor. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto ó para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o un fenol alquilado, pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de las enzimas, por ejemplo las esterasas, oxidasas, etc., el cual a su vez sufre disociación en el enlace bencílico C-O, para generar el ácido fosfórico y el intermediario de quinona-metida. Los ejemplos de esta clase de profármacos son descritos por Mitchell y colaboradores, (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier, Publicación Internacional Número WO 91/19721. Se han descrito todavía otros pro-fármacos bencílicos que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier, Publicación Internacional Número WO 91/19721). Se reporta que los pro-fármacos que contienen tio son útiles para el suministro ¡ntracelular de los fármacos de fosfonato. Estos pro-ésteres contienen un grupo tioetilo en donde el grupo tiol se esterifica con un grupo acilo, o bien se combina con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera el intermediario de tio libre, el cual subsecuentemente se descompone hasta el ácido fosfórico y el episulfuro (Puech y colaboradores, (1993) Antiviral Res., 22:155-174; Benzaria y colaboradores, (1996) J. Med. Chem. 39:4958). Grupos Protectores En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen las fracciones de pro-fármaco y los grupos protectores químicos.

"Grupo protector" se refiere a una fracción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional, o las propiedades del compuesto como un todo. Los grupos y estrategias de protección química para la protección/desprotección son bien conocidos en este campo. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Orqanic Chemistrv Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan con frecuencia para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, para hacer y romper los enlaces químicos en una forma ordenada y planeada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, lipof i licidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que se pueden medir mediante herramientas analíticas comunes. Los intermediarios químicamente protegidos pueden ser ellos mismos biológicamente activos o inactivos. Los compuestos protegidos también pueden exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos, propiedades in vitro e in vivo, tales como el paso a través de las membranas celulares, y la resistencia a la degradación enzimática o al secuestro. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos pretendidos, pueden ser referidos como pro-fármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco progenitor en un pro-fármaco, mediante lo cual, se libera el fármaco progenitor después del pro-fármaco in vivo. Debido a que los pro-fármacos activos pueden ser absorbidos más efectivamente que el fármaco progenitor, los pro-fármacos pueden poseer una mayor potencia in vivo que el fármaco progenitor. Los grupos protectores se remueven ya sea in vitro, en el caso de los intermediarios químicos, o bien in vivo, en el caso de los pro-fármacos. Con los intermediarios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo los alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos. Los grupos protectores están disponibles, son comúnmente conocidos y usados, y se utilizan opcionalmente para prevenir las reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir, las rutas o los métodos para preparar los compuestos de la invención. Para la mayor parte, la decisión sobre cuáles grupos proteger, cuándo hacerlo, y la naturaleza del grupo protector químico "PG", dependerán de la química de la reacción contra la que se vayan a proteger (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductivas, u otras condiciones), y de la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y en general no son iguales si el compuesto está sustituido con múltiples grupos protectores. En general, los grupos protectores se utilizarán para proteger a los grupos funcionales, tales como los grupos carboxilo, hidroxilo, tio, o amino, y por lo tanto, para prevenir las reacciones secundarias, o para facilitar de otra manera la eficiencia sintética. El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos libres, depende de la dirección pretendida de la síntesis, y de las condiciones de reacción que se vayan a encontrar, y puede presentarse en cualquier orden, como sea determinado por el experto. Diferentes grupos funcionales de los compuestos de la invención se pueden proteger. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, u otras funciones) incluyen a los "grupos formadores de éter o de éster". Los grupos formadores de éter o de éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos estipulados en la presente. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como será entendido por los expertos en este campo, y se incluyen con las amidas, discutidas más adelante. Un número muy grande de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida, y las reacciones de disociación química correspondientes, se describen en Protective Groups in Orqanic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Ver también Kocienski, Philip J.; Protectinq Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), el cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente. En particular el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico, y otros grupos protectores para ácidos, ver Greene como se estipula más adelante. A3 y A2 pueden ser H, alquilo, o un grupo formador de éter o éster. "Grupo formador de éter" significa un grupo que es capaz de formar un enlace covalente estable entre la molécula progenitora y un grupo que tiene la Fórmula: S— O-V^V- a , I— 0-Va<V 2) , S— C~Va(V3) _0_VB(VI)2 T _0_vb(v2) , Ó _o_Vc(Vi) en donde Va es un átomo tetravalente típicamente seleccionado a partir de C y Si; Vb es un átomo trivalente típicamente seleccionado a partir de B, Al, N, y P, más típicamente N y P; Vc es un átomo divalente típicamente seleccionado a partir de O, S, y Se, más típicamente S; V, es un grupo enlazado con Va, Vb, o Vc mediante un solo enlace covalente estable, y típicamente V, es un grupo A2; V2 es un grupo enlazado con Va o Vb mediante un doble enlace covalente estable, en el entendido de que V2 no es =0, =S, ó = N, y típicamente V2 es =C(V1)2, en donde V! es como se describe en lo anterior; y V3 es un grupo enlazado por Va por medio de un triple enlace covalente estable, y típicamente V3 es $C(Vi), en donde V! es como se describe en lo anterior.

"Grupo formador de éster" significa un grupo que es capaz de formar un enlace covalente estable entre la molécula progenitora y un grupo que tiene la Fórmula: — o-va<v1)(V4) $—o-vb(v4) t S— o-vti{Vi)z<y4) 5— 0-Vd(V4)2> S— 0-Ve( ,)3< 4) , ó 5— 0-Ve(Vt)(V4)2 en donde Va, Vb, y V,, son como se describen anteriormente; Vd es un átomo pentavalente típicamente seleccionado a partir de P y N; Ve es un átomo hexavalente, típicamente S; y V4 es un grupo enlazado a Va, Vb, y Vd, ó Ve mediante un doble enlace covalente estable, en el entendido de que cuando menos un V4 es =0, =S, ó = N-V1, y típicamente V4, cuando es diferente de =0, =S, ó = N, es = C(V,)2, en donde es como se describe anteriormente. Los grupos protectores para las funciones de -OH (ya sean funciones de hidroxilo, de ácido, u otras funciones), son modalidades de los "grupos formadores de éter o de éster". Son particularmente interesantes los grupos formadores de éter o de éster que son capaces de funcionar como grupos protectores en los esquemas sintéticos estipulados en la presente. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como será entendido por los expertos en este campo, y se incluyen con las amidas, discutidas más adelante, y son capaces de proteger a los grupos hidroxilo o tio, de tal manera que la hidrólisis a partir de la molécula progenitora produce hidroxilo o tio.

En su papel formador de éster, A3 o A2 típicamente se enlaza con cualquier grupo ácido, tal como, a manera de ejemplo y no de limitación, un grupo -C02H ó -C(S)OH, resultando de esta manera -C02A2 ó -C02A3,. A2, por ejemplo, se deduce a partir de los grupos éster enumerados de la Publicación Internacional Número WO 95/07920. Los ejemplos de A2 incluyen: heterociclo de 3 a 12 átomos de carbono (descrito anteriormente) o arilo. Estos grupos aromáticos son opcionalmente policíclicos o monocíclicos. Los ejemplos incluyen fenilo, espirilo, 2-y 3-pirrolilo, 2- y 3-tienilo, 2- y 4-imidazolilo, 2-, 4-, y 5-oxazolilo, 3-y 4-isoxazolilo, 2-, 4-, y 5-tiazolilo, 3-, 4-, y 5-isotiazolilo, 3- y 4-pirazolilo, 1-, 2-, 3-, y 4-piridinilo, y 1-, 2-, 4-, y 5-pirimidinilo, heterociclo de 3 a 12 átomos de carbono o arilo sustituido con halógeno, R1, R1-0-alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono, CN, N02, OH, carboxilo, carboxiéster, ti o I , tioéster, halo-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (de 1 a 6 átomos de halógeno), alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono. Estos grupos incluyen 2-, 3-, y 4-alcoxi-fenilo (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono), 2-, 3-, y 4-metoxi-fenilo, 2-, 3-, y 4-etoxi-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dietoxi-íenilo, 2- y 3-carboetoxi-4-hidroxi-fenilo, 2- y 3-etoxi-4-hidroxi-fenilo, 2- y 3-etoxi-5-hidroxi-fenilo, 2- y 3-etoxi-6-hidroxi-fenilo, 2-, 3-, y 4-O-acetil-fenilo, 2-, 3-, y 4-dimetil-amino-fenilo, 2-, 3-, y 4-metil-mercapto-fenilo, 2-, 3-, y 4-halofenilo (incluyendo 2-, 3-, y 4-fluoro-fenilo y 2-, 3-, y 4-cloro-fenilo) , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dimetil-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-bis-carboxi-etil-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dimetoxi-fenMo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dihalofenilo (incluyendo 2,4-difluoro-fenilo y 3,5-difluoro-fenilo), 2-, 3-, y 4-halo-alquil-fenilo (de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono incluyendo 4-trifluoro-metil-fenilo), 2-, 3-, y 4-ciano-fenilo, 2-, 3-, y 4-nitro-fenilo, 2-, 3-, y 4-halo-alquil-bencilo (de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono incluyendo 4-trifluoro-metil-bencilo y 2-, 3-, y 4-tricloro-metil-fenilo y 2-, 3-, y 4-tricloro-metü-fenilo), 4-N-metil-piperidinilo, 3-N-metil-piperidinilo, 1 -etil-piperazinilo, bencilo, alquil-salicil-fenilo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo 2-, 3-, y 4-etil-salicil-fenilo), 2-, 3-, y 4-acetil-fenilo, 1 ,8-dihidroxi-naftilo (-C10H6-OH) y ariloxi-etilo [arilo de 6 a 9 átomos de carbono (incluyendo fenoxi-etilo)], 2,2'-dihidroxi-bifenilo, 2-, 3-, y 4-?,?-dialquil-amino-fenol, -C6H4CH2-N(CI-l3)2, trimetoxi-bencilo, trietoxi -bencilo, 2-alquil-piridinilo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); ésteres de 4 a 8 átomos de carbono de 2-carboxi-fenilo; y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 3 a 6 átomos de carbono (incluyendo bencilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-tienilo, -CH2-im¡dazolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-piridinilo, y -CH2-pirimidinilo) sustituido en la fracción de arilo por 3 a 5 átomos de halógeno o de 1 a 2 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono (incluyendo metoxilo y etoxilo), ciano, nitro, OH, halo-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (de 1 a 6 átomos de halógeno; incluyendo -CH2-CCI3), alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (incluyendo metilo y etilo), alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; alcoxi-etilo [alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo -CH2-CH2-0-CH3 (metoxi-etilo)]; alquilo sustituido por cualquiera de los grupos estipulados anteriormente para arilo, en particular OH, o por 1 a 3 átomos de halógeno (incluyendo -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)sCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CF3, y -CH2CCI3); ' -?-2-propil-morfolino, 2,3-dihidro-6-hidroxi-indeno, sesamol, monoéster de catecol, -CH2-C(0)-N(R1)2, -CH2-S(0)(F¡1), -CH2-S(0)2(R1), -CH2-CHÍOCÍOJCHjR^-CHsíOCíOJCHsR1), colesterilo, enolpiruvato (HOOC-C(=CH2)-), glicerol; un monosacárido, disacárido, u oligosacárido (de 3 a 9 residuos de monosacárido), de 5 ó 6 átomos de carbono; triglicéridos, tales como a-D-B-diglicéridos (en donde los ácidos grasos que componen los lípidos de glicérido son en general ácidos grasos de 6 a 26 átomos de carbono, de 6 a 18 átomos de carbono, o de 6 a 10 átomos de carbono, que se presentan naturalmente, saturados o insaturados, tales como ácidos linoleico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oleico, palmitoleico, linolénico, y ácidos grasos similares) enlazados con el acilo de los compuestos progenitores de la presente a través de un oxígeno de glicerilo del triglicérido; fosfolípidos enlazados con el grupo carboxilo a través del fosfato del fosfolípido; ftalidilo (mostrado en la Tabla 1 de Clayton y colaboradores, Antimicrob. Agents Chemo.5(6):670-671

[1974]); carbonatos cíclicos, tales como (5-Ro-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)-metil-ésteres (Sakamoto y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 32(6): 2241-2248

[1984]), en donde Rd es Ri, R4, o arilo; y Los grupos hidroxilo de los compuestos de esta invención opcionalmente están sustituidos con uno de los grupos III, IV, ó V dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 94/21604, o con isopropilo. Como modalidades adicionales, la Tabla A enlista los ejemplos de las fracciones de éster A2, que por ejemplo, se pueden enlazar por medio de oxígeno con grupos -C(0)0- y P(0)(R)(0-). También se muestran varios amidatos, los cuales se enlazan directamente con -C(O)- o -P(0)2. Los ésteres de las estructuras 1 a 5, 8 a 10, y 16, 17, 19 a 22, se sintetizan mediante la reacción del compuesto de la presente que tiene un hidroxilo libre, con el haluro correspondiente (cloruro, o cloruro de acilo, y similares), y N,N-diciclohexil-N-morfolin-carboxamidina (u otra base, tal como DBU, trietil-amina, CsC03, ?,?-dimetil-anilina, y similares), en dimetil-formamida (u otro solvente, tal como acetonitrilo o N-metil-pirrolidona). Cuando A3 es fosfonato, los ésteres de las estructuras 5 a 7, 11, 12, 21, y 23 a 26 se sintetizan mediante la reacción del alcohol o de la sal de alcóxido (o las aminas correspondientes en el caso de los compuestos tales como 13, 14, y 15) con el mono-cloro-fosfonato o di-cloro-fosfonato (u otro fosfonato activado). TABLA A 1. -CH2-C(0)-N(R1)2* 10. -CH2-0-C(0)-C(CH3)3 2. -CH2-S(0)(R,) 11. -CH2-CCI3 3. -CHa-SfO R 12. -C6H5 -CH2-0-C(0)-CH2 -NH-CH2-C(0)0-CH2CH3 5.3-colesterilo -N(CH3)-CH2-C(0)0-CH2CH3 6.3-piridilo 15. -NHR 7. N-etil-morfolino 16. -CH2-O-C(O)-C10H15 8. -CH2-0-C(0)-C6H5 17. -CH2-0-C(0)-CH(CH3)2 9. -CH2-0-C(0)-CH2CH3 18. -CH2-C#H(OC(0)CH2R1)-CH2- -(OC(0)CH2Ri)*. # - el centro quiral es (R), (S), o racemato. Otros ésteres que son adecuados para utilizarse en la presente se describen en la Patente Europea Número 632,048. A2 también incluye las pro-funcionalidades formadoras de doble éster", tales como -CH2OC(0)OCH3, -CH2SCOCH 3.

-CH2OCON(CH3)2> o los grupos alquil- o aril-aciloxi-alquilo de la estructura -CH(R1)0((CO)R37) o -CH(R1)((CO)OR38) (enlazado con el oxígeno del grupo ácido), en donde R37 y R38 son grupos alquilo, arilo, o alquil-arilo (ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,968,788). Con frecuencia R37 y R38 son grupos voluminosos, tales como alquilo ramificado, arilo orto-sustituido, arilo mefa-sustituido, o combinaciones de los mismos, incluyendo los alquilos normales, secundarios, iso, y terciarios de 1 a 6 átomos de carbono. Un ejemplo es el grupo pivaloiloxi-metilo. Éstos son de uso particular con los pro-fármacos para la administración oral. Los ejemplos de estos grupos A2 útiles son los alquil-aciloxi-metil-ésteres y sus derivados, incluyendo -CH(CH2CH20 (CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(0)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(0)C(CH3)3, -CH2OC(0)CH2CH(CH3)2, -Ch^OCÍOJCeHn , -CH2OC(0)C6H5, -CH2OC (O)C10H15, -CH2OC(0)CH2CH3, -CH2OC(0)CH(CH3)2, -CH2OC(0)C (CH3)3, y -CH2OC(0)CH2C6H5. Para los propósitos del pro-fármaco, el éster típicamente seleccionado es uno utilizado hasta ahora para los fármacos antivirales, en particular los carbonatos cíclicos, los dobles ásteres, o los ftalidil-, aril-, o alquil-ésteres. Como se observa, los grupos A3 o A2 se utilizan opcionalmente para impedir las reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, de tal manera que funcionan como grupos protectores (PRT) durante la síntesis. Para la mayor parte, la decisión sobre cuáles grupos proteger, cuándo hacerlo, y de la naturaleza del PRT, dependerá de la química de la reacción contra la que se vaya a proteger (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductivas, u otras condiciones), y de la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos PRT no necesitan ser, y en general no son, iguales, si el compuesto está sustituido con múltiples PRT. En general, el PRT se utilizará para proteger a los grupos carboxilo, hidroxilo, o amino. El orden de desprotección para proporcionar los grupos libres depende de la dirección pretendida de la síntesis, y de las condiciones de reacción que se vayan a encontrar, y puede ocurrir en cualquier orden, como sea determinado por el experto. En algunas modalidades, el grupo ácido protegido A2 es un éster del grupo ácido, y A2 es el residuo de una funcionalidad que contenga hidroxilo. En otras modalidades, se utiliza un compuesto de amino para proteger la funcionalidad de ácido. Los residuos de las funcionalidades que contienen hidroxilo o amino adecuadas se estipulan anteriormente, o se encuentran en la Publicación Internacional Número WO 95/07920. Son de un interés particular los residuos de aminoácidos, los ésteres de aminoácidos, los polipéptidos, o los alcoholes arílicos. Los residuos de aminoácidos esterificados con aminoácido, polipéptido y carboxilo típicos se describen en las páginas 11 a 18 y en el texto relacionado de la Publicación Internacional Número WO 95/07920 como los grupos L1 ó L2. La Publicación Internacional Número WO 95/07920 enseña expresamente los amidatos de los ácidos fosfónicos, pero se entenderá que estos amidatos se forman con cualquiera de los grupos ácido estipulados en la presente, y los residuos de aminoácidos estipulados en la Publicación Internacional Número WO95/07920. Los ésteres A2 típicos para proteger las funcionalidades ácidas A3 también se describen en la Publicación Internacional Número WO95/07920, nuevamente entendiendo que se pueden formar los mismos ésteres con los grupos ácidos en la presente, como con el fosfonato de la publicación '920. Los grupos éster típicos se definen cuando menos en la Publicación Internacional Número WO 95/07920, páginas 89-93 (bajo R31 ó R35), la tabla de la página 105, y páginas 21 a 23 (como R). Son de un interés particular los ésteres de arilo insustituido tal como fenilo o aril-alquilo, tal como bencilo, o los hidroxi-, halo-, alcoxi-, carboxi-, y/o alquil-ésteres de arilo o alquil-arilo sustituido por carboxilo, en especial fenilo, orío-etoxi-fenilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-éster-carboxi-fenilo (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-ésteres de salicilato). Los grupos ácidos protegidos A3, en particular cuando se utilizan los ésteres o las amidas de la Publicación Internacional Número WO 95/07920, son útiles como pro-fármacos para administración oral. Sin embargo, no es esencial que el grupo ácido A3 sea protegido con el objeto de que se administren efectivamente los compuestos de esta invención por la vía oral. Cuando los compuestos de la invención que tienen grupos protegidos, en particular amidatos de aminoácidos o aril-ésteres sustituidos o insustituidos, se administran sistémicamente u oralmente, son capaces de tener una disociación hidrol ítica in vivo, para proporcionar el ácido libre. Uno o más de los hidroxilos ácidos están protegidos. Si se protege más de un hidroxilo ácido, entonces se emplea el mismo o diferente grupo protector, por ejemplo los ésteres pueden ser diferentes o iguales, o se puede utilizar un amidato y éster mixtos. Los grupos protectores de hidroxilo A2 típicos descritos en Greene (páginas 14 a 118) incluyen los éteres (metil); metil-éteres sustituidos (metoxi-metilo, metil-tiometiio, terbutil-tiometilo, (fenil-dimetil-s¡lil)-metox¡-metilo, benciloxi -metilo, p-metoxi-benciloxi-metilo, (4-metoxi-fenoxi)-metilo, guayacol-metilo, terbutoxi-metilo, 4-penteniloxi-metilo, siloxi-metilo, 2-metoxi-etoxi-metilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-metilo, bis-(2-cloro-etoxi)-metilo, 2-(trimetil-silil)-etoxi-m etilo, tetrahidro-piranilo, 3-bromo-tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, 1 -metoxi-ciclohexilo, 4-metoxi-tetrahídro-piranilo, 4-metox¡-tetrahidro-tiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxi-tetrahidro-tiopiranilo, 1 -[(2-cloro-4-metil)-fenil]-4-metoxi-piperidin-4-ilo, 35, 1 ,4-dioxan-2-ilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofuranilo, 2, 3, 3a, 4, 5, 6,7, 7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metano-benzofuran-2-ilo)); eti l-éteres sustituidos (1 -etoxi-etilo, 1 -(2-cloro-etoxi)-etilo, 1 -metil-1 -metoxi-etilo, 1 -metil-1 -be nciloxi-etilo, 1 -metil-1 -bencilox¡-2-fluoro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-trimetil-silil-etilo, 2-(fenil-selenil)-etilo; terbutilo, alilo, p-cloro-fenilo, p-metoxi-fenilo, 2,4-dinitro-fenilo, bencilo); bencil-éteres sustituidos (p-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, o-nitro-bencilo, p-nitro-bencilo, p-halo-bencilo, 2,6-dicloro-bencilo, p-ciano-bencilo, p-fenil-bencilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo, N-óxido, difenil-metilo, ?,?'-dinitro-benzhidrilo, 5-dibenzo-suberilo, trifenil-metilo, a-naftil-difenil-metilo, p-metoxi-fenil-difenil-metilo, di-(p-metoxi-fenil)-fenil-metilo, tri-(p-metoxi-fen i I)- metilo, 4-(4'-bromo-fenaciloxi)-fenil-difenil-metilo, 4,4',4"-tris-(4,5-dicloro-ftalimido-fenil)-metilo, 4,4',4"-tris-(levulinoiloxi-fenil)-metilo, 4, 4', 4" -tris- (be n zoilo xi-fenil)-metilo, 3-(imidazol-1 -il-metil)-bis-(4',4"-dimetoxi-fenil)-metilo, 1 ,1 - bis-(4-metoxi-fenil)-1 '-pirenil-metilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)-xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)-antrilo, 1 ,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de benzisotiazolilo); silil-éteres (trimetil-sililo, trietil-sililo, tri-isopropil-sililo, dimetil-isopropil-sililo, dietil-isopropil-sililo, dimetil-hexil-sililo, terbutil-dimetil-sililo, terbutil-difenil-sililo, tribencil-sililo, tri-p-xilil-sililo, trifenil-sililo, difenil-metil-sililo, terbutil-metoxi-fenil-sililo); esteres (formato, benzoil-formato, acetato, cloro-acetato, dicloro-acetato, tricloro-acetato, trifluoro-acetato, metoxi-acetato, trifenil-metoxi-acetato, fenoxi-acetato, p-cloro-fenoxi-acetato, p-poli-fenil-acetato, 3-fenil-propionato, 4-oxo-pentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)-pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, p-fenil-benzoato, 2,4,6-trimetil-benzoato (mesitoato)); carbonatos (metilo, 9-fluorenil-metilo, etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetil-silil)-etilo, 2-(fenil-sulfonil)-etilo, 2-(trifenil-fosfonio)-etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitro-fenilo, bencilo, p-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, o-nitro-bencilo, p-nitro-bencilo, S-bencil-tiocarbonato, 4-etox¡-1 -naftilo, metil-ditiocarbonato); grupos con disociación asistida (2-yodo-benzoato, 4-azido-butirato, 4-nitro-4-metil-pentanoato, o-(dibromo-metil)-benzoato, 2-formil-bencen-sulfonato, 2-(metil-tiometoxi)-etil-carbonato, 4-(met¡l-tiometoxi)-butirato, 2-(metil-tiometoxi-metil)-benzoato); ésteres varios (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi-acetato, 2,6-dicloro-4-(1 ,1 ,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi-acetato, 2,4-bis-(1 , 1 -di metil-propil) -fenoxi-acetato, cloro-dtfenil-acetato, ¡sobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxi-carbonil)-benzoato, p-poli-benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil-N,N,N',N'-tetrametil-fosforodiamidato, N-fenil-carbamato, borato, dimetil-fosfino-tioílo, 2,4-dinitro-fenil-sulfenato); y sulfonatos (sulfato, metansulfonato (mesilato), bencil-sulfonato, tosilato). Más típicamente, los grupos protectores de hidroxilo A2 incluyen los metil-éteres sustituidos, bencil-éteres sustituidos, silil-éteres, y ésteres, incluyendo los ésteres de ácido sulfónico, todavía más típicamente los trialquil-silil-ésteres, tosilatos, y acetatos. Los grupos protectores de 1,2-diol típicos (y por lo tanto, en general en donde dos grupos OH se toman juntos con la funcionalidad de protección A2) se describen en Greene en las páginas 118-142, e incluyen los acétales y cetales cíclicos (metileno, etilideno, 1 -terbutil-etilideno, 1 -fenil-etilideno, (4-metoxi-fenil)-etilideno, 2,2,2-tricloro-etilideno, acetonida (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxi-bencilideno, 2,4-dimetoxi-bencilideno, 3,4-dimetox¡-bencilideno, 2-nitro-bencilideno) ; orfo-ésteres cíclicos (metoxi-metileno, etoxi-metileno, dimetoxi-metileno, -metoxi-etilideno, 1-etoxi-etilidino, 1 ,2-dimetoxi-etilideno, a-metoxi-bencilideno, derivado de 1 -(N,N-dimetil-amino)-etilideno, derivado de a-(N,N-dimetil-amino)-bencilideno, 2-oxa-ciclopentilideno); derivados de sililo (grupo diterbutil-silileno, 1 ,3-(1 ,1 ,3,3-tetraisopropil-disiloxanilideno), y tetra-terbutoxi-disiloxan-1 ,3-di-ilideno), carbonatos cíclicos, boronatos cíclicos, etil-boronato, y fenil-boronato. Más típicamente, los grupos protectores de 1,2-diol incluyen aquéllos mostrados en la Tabla B, y todavía más típicamente epóxidos, acetonidas, cetales cíclicos, y aril-acetales. Tabla B en donde R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. A2 también es H, un grupo protector para amino, o el residuo de un compuesto que contiene carboxilo, en particular H, -C(0)R4, un aminoácido, un polipéptido, o un grupo protector que no es -C(0)R4, aminoácido, o polipéptido. Los grupos formadores de amida A2 se encuentran, por ejemplo, en el grupo A3. Cuando A2 es un aminoácido o polipéptido, tiene la estructura de R15NHCH(R 6)C(0)-, en donde R15 es H, un aminoácido, o un residuo de polipéptido, o i5> y R16 se define en seguida. R16 es alquilo inferior, o alquilo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con amino, carboxilo, amida, carboxi-éter, hidroxilo, arilo de 6 a 7 átomos de carbono, guanidinilo, imidazolilo, indolilo, sulfhidrilo, sulfóxido, y/o fosfato de alquilo. Río también se toma junto con el aminoácido aN para formar un residuo de prolina (R10=-(CH2)3-). Sin embargo, R10 es en general el grupo lateral de un aminoácido que se presenta naturalmente, tal como H, -CH3, -CH(CH3)2, -C H2-C H (C H3)2 "C HC H3-C H2-C H 3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4NH2, y -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2. R10 también incluye 1 -guanidino-prop-3-ilo, bencilo, 4-hidroxi-bencilo, imidazol-4-ilo, indol-3-ilo, metoxi-enilo, y etoxi-fenilo. A2 son residuos de ácidos carboxílicos en su mayor parte, pero es útil cualquiera de los grupos protectores de amino típicos descritos por Greene en las páginas 315-385. Incluyen los carbamatos (de metilo y etilo, 9-fluorenil-metilo, 9-(2-sulfo)-fluorenil-m eti lo, 9-(2,7-di bromo) -fluorenil-metilo, 2,7-diterbutil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidro-tioxan til)]- metilo, 4-metoxi-fenacilo); etilo sustituido (2,2,2-tricloro-etilo, 2-trimetil-silil-etilo, 2-fenil-etilo, 1-(1-adamantil)-1 -metil-etilo, 1 , 1 -dimetil-2-halo-etilo, 1 ,1 -dimetil-2,2-d ib romo-e tilo, 1 ,1 -di m eti 1-2,2, 2-tricl oro-etilo, 1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etilo, 1-(3,5-diterbutil-fenil)-1-metil-etilo, 2-(2'- y 4'-piridil)-etilo, 2-(N,N-diciclohexil-carboxamido)-etilo, terbutilo, -adamantilo, vinilo, alilo, 1 -is.opropil-alilo, cinamilo, 4-nitro-cinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxi-piperidinilo, ditioalquilo, bencilo, p-metoxi-bencilo, p-nitro-bencilo, p-bromo-bencilo, p-cloro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 4-metil-sulfinil-bencilo, 9-antril-metilo, difenil-metilo); grupos con disociación asistida: (2-metil-tioetilo, 2-metil-sulfonil-etilo, 2-(p-toluen-sulfonil)-etilo, [2-(1 ,3-ditianil)]-metilo, 4-metil-tiofenilo, 2,4-dimetil-tiofenilo, 2-fosfonio-etilo, 2-trifenil-fosfonio-isopropilo, 1,1-dimetil-2-ciano-etilo, m-cloro-p-aciloxi-bencilo, p-(dihidroxi-boril)- bencilo, 5-bencisoxazolil -metilo, 2-(trifluoro-metil)-6-cromonil-metilo); grupos capaces de tener disociación fotolítica: (m-nitro-fenilo, 3,5-dimetoxi-bencilo, o-nitro-bencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitro-bencilo, fenil-(o-nitrofenil)-metilo); derivados tipo urea (fenotiazini l-( 10)-carbonilo, N'-p-toluen-sulfonil-amino-carbonilo, N'-fenil-amino-tiocarbonilo); carbamatos varios: (teramilo, S-bencil-tiocarbamato, p-ciano-bencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropil-metilo, p-deciloxi-bencilo, di-isopropil-metilo, 2,2-dimetoxi-carbonil-vinilo, o-(N,N-d¡-metil-carboxa mido) -bencilo, 1 ,1 -dimetil-3-(N,N-dimetil-carboxamido)-propilo, 1 ,1 -dimetil-propinilo, di-(2-piridil)-metilo, 2-f uranil-metilo, 2-yodo-etilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxi-fenilazo)-bencilo, 1 -metil-ciclobutilo, 1 -metil-ciclohexilo, 1 -metil-1 -ciclopropil-metilo, 1-metil-1 -(3,5-dimetoxi-fenil)-etilo, 1 - metil-1 -(p-fenilazo-fenil)-etilo, 1 -metil-1 -fenil-etilo, 1 -metil-1 -(4-piridil)-etilo, fenilo, p-(fenilazo)-bencilo, 2,4,6-triterbutil-fenilo, 4-(trimetil-amonio)-bencilo, 2,4,6-trimetil-bencilo); amidas: (N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloro-acetilo, N-trifluoro-acetilo, N-fenil-acetilo, ?-3-fenil-propionilo, N-picolinoílo, -3-piridil-carboxamida, N-benzoil-fenil-alanilo, N-benzoílo, N-p-fenil-benzoílo); amidas con disociación asistida: (N-o-nitro-fenil-acetilo, N-o-nitro-fenoxi-acetilo, N-aceto-acetilo, (N'-dit¡obenciloxi-carbonil-amino)-acetilo, N-3-(p-hidroxi-fe ni I) -propio ni lo, N-3-(o-nitro-fenil)-propionilo, N-2-metil-2-(o-nitro-fenoxi)-propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazo-fenoxi)-propionilo, N-4-cloro-butirilo, N-3-metil-3-nitro-butirilo, N-o-nitro-cinamoílo, N-acetil- metionina, N-o-nitro-benzoílo, N-o-(benzoiloxi-metil)-benzoílo, 4,5- d¡fenil-3-oxazolin-2-ona); derivados de imida cíclicos (N-ftalimida, N-ditiasuccinoílo, N-2,3-difenil-maleoílo, N-2,5-dimetil-pirrolilo, aducto de N-1 ,1 ,4,4-tetrametil-disilil-aza-ciclopentano, 1 ,3-d¡metil-1 ,3,5-triaza-ciclo-hexan-2-ona 5-sustituida, 1 ,3-dibencil-1 ,3,5-triaza-ciclo-hexan-2-ona 5-sustituida, 3 ,5-dinitro-4-piridonilo 1 -sustituido) ; N-alquil- y N-aril-aminas: (N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetil-silil)-etoxi]-metilo, ?-3-acetoxi-propilo, N-(1 -isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di-(4-metoxi-fenil)-metilo, ?-5-dibenzo-suberilo, N-trifenil-metilo, N-(4-metoxi-fenil)-difenii-metilo, ?-9-fenil-fluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenil-metileno, N-ferrocenil-metilo, N'-óxido de ?-2-picolil-amina); derivados de imina: (N-1 ,1 -dimetil-tiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxi-bencilideno, N-difen¡l-metileno, N-[(2-piridii)-mesitil]-metileno, N-(?',?'-dimetil-amino-metileno, ?,?'-iso-propilideno, N-p-nitro-bencilideno, N-salicilideno, ?-5-cloro-salicilideno, N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-fenil-met¡leno, N-ciclo-hexilideno); derivados de enamina: (N-(5,5-dimetil-3-oxo-1 -ciclo-hexenilo)); derivados de N-metal (derivados de n-borano, derivados de ácido N-difenil-borónico, N-[fenil-(penta-carbonil-cromo- o -tungsteno)]-carbenilo, quelato de N-cobre o de N-zinc); derivados de N-N: (N-nitro, N-nitroso, N-óxido); derivados de N-P: (N-difenil-f osfinilo, N-dimetil-tio-fosfinilo, N-difenil-tiofosf inilo, N-dialquil-fosforilo, N-dibencil-fosforilo, N-difenil-fosforilo); derivados de N-Si, derivados de N-S, y derivados de N-sulfenilo (N-bencen-sulfenilo, N-o-nitro-bencen-sulfenilo, N-2,4-dinitro-bencen-sulfenilo, N-pentacloro-bencen-sulfenilo, N-2-nitro-4- metoxi-bencen- sulfenilo, N-trifenil-metil-sulfenilo, ?-3-nitro-piridin-sulfenilo); y derivados de N-sulfonilo (N-p-toluen-sulfonilo, N-bencen-sulfonilo, N-2,3,6-tr¡metil-4-metoxi-bencen-sulfon¡lo, N-2,4,6-t rimetoxi -be nce n-sulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxi-bencen-sulfonilo, N-pentametii-bence n-sulfonilo, N -2,3,5, 6-tetrameti l-4-metoxi-be ncen -sulfonilo, ?-4-metoxi-bencen-sulfonilo, N -2,4,6 -tr imetil-bencen-sulfonilo, N -2, 6-d i metoxi-4-metil-ben ce n-sulfonilo, N -2, 2, 5,7, 8-pentametil-croman-6-sulfonilo, N-metan-sulfonilo, ?-ß-trimetil-silil-etan-sulfonilo, ?-9-an trace n-sulfonilo, N-4-(4',8'-dimetoxi-naftil-metil)-bencen-sulfonilo, N-bencil-sulfonilo, N-trifluoro-metil -sulfonilo, N-fenacil-sulfonilo). Más típicamente, los grupos amino protegidos incluyen carbamatos y amidas, y todavía más típicamente -NHC(0)R o -N=CR1N(R1)2. Otro grupo protector, también útil como un profármaco para amino o -NH(R5), es: Véase, por ejemplo, Alexander, J. y colaboradores; J. Med. Chem. 1996, 39, 480-486. A2 también es H o el residuo de un compuesto que contiene amino, en particular un aminoácido, un polipéptido, un grupo protector, -NHS02R4, NHC(0)R4, -N(R4)2, NH2 ó -NH(R4)(H), mediante lo cual, por ejemplo, se hacen reaccionar los grupos carboxiló o de ácido fosfónico de A3 con la amina, para formar una amida, como en -C(0)A2, -P(0)(A2)2, ó -P(0)(OH)(A2). En general, A2 tiene la estructura de R17C(0)CH(R16)NH-, en donde R17 es OH, OA2, OR5, un aminoácido, o un residuo de polipéptido. Los aminoácidos son compuestos de bajo peso molecular, del orden de menos de aproximadamente 1,000 MW, que contienen cuando menos un grupo amino o ¡mino y cuando menos un grupo carboxilo. En términos generales, los aminoácidos se encontrarán en la naturaleza, es decir, se pueden detectar en un material biológico, tal como en bacterias u otros microbios, plantas, animales, o en el hombre. Los aminoácidos adecuados son típicamente los alfa-aminoácidos, es decir, los compuestos caracterizados por un átomo de nitrógeno de amino o ¡mino separado del átomo de carbono de un grupo carboxilo por un solo átomo de carbono alta sustituido o insustituido. Son de un interés particular los residuos hidrofóbicos, tales como los mono- o di-alquil- o aril-aminoácidos, cicloalquil-aminoácidos, y similares. Estos residuos contribuyen a la permeabilidad celular mediante el aumento del coeficiente de división del fármaco progenitor. Típicamente, el residuo no contiene un sustituyente de sulfhidrilo o guanidino. Los residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente son los residuos que se encuentran naturalmente en las plantas, animales, o microbios, en especial las proteínas de los mismos. Los polipéptidos más típicamente se compondrán sustancialmente de los residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente. Estos aminoácidos son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico, lisina, hidroxi-lisina, arginina, histidina, fenil-alanina, tirosina, triptófano, prolina, asparagina, glutamina, e hidroxi-prolina. Cuando A2 son residuos de aminoácidos o polipéptidos individuales, normalmente están sustituidos en A3. Estos conjugados se producen mediante la formación de un enlace de amida entre un grupo carboxilo del aminoácido (o del aminoácido C-terminal de un polipéptido, por ejemplo) y el nitrógeno de amino. De una manera similar, los conjugados se forman entre A3 y un grupo amino de un aminoácido o polipéptido. En general, solamente uno de cualquier sitio en la molécula progenitora es amidado con un aminoácido como se describe en la presente, aunque está dentro del alcance de esta invención introducir aminoácidos en más de un sitio permitido. Usualmente, un grupo carboxilo de A3 se amida con un aminoácido. En general, el grupo a-amino o a-carboxilo del aminoácido, o el grupo amino o carboxilo terminal de un polipéptido, se enlazan con las funcionalidades progenitoras, es decir, los grupos carboxilo o amino en las cadenas laterales de aminoácidos generalmente no utilizadas para formar los enlaces de amida con el compuesto progenitor (aunque estos grupos pueden necesitar protegerse durante la síntesis de los conjugados como se describe adicionalmente más adelante). Con respecto a las cadenas laterales que contienen carboxilo de los aminoácidos o polipéptidos, se entenderá que el grupo carboxilo opcionalmente será bloqueado, por ejemplo mediante A2, se esterificará con A2, o se amidará A2. De una manera similar, las cadenas laterales de amino R 6 opcionalmente serán bloqueadas con A2 o sustituidas con A2. Los enlaces de éster o amida con los grupos amino o carboxilo de la cadena lateral, como los ésteres o amidas con la molécula progenitora, opcionalmente son hidrolizables in vivo o in vitro bajo condiciones ácidas (pH < 3) o básicas (pH > 10). De una manera alternativa, son sustancialmente estables en ei tracto gastrointestinal de los seres humanos, pero se hidrolizan enzimáticamente en la sangre o en el medio ambiente intracelular. Los ésteres o los amidatos de aminoácidos o polipéptidos también son útiles como intermediarios para la preparación de la molécula progenitora que contiene los grupos amino o carboxilo libres. El ácido o base libre del compuesto progenitor, por ejemplo, se forma fácilmente a partir de los ésteres o conjugados de aminoácidos o polipéptidos de esta invención, mediante los procedimientos convencionales de hidrólisis.

Cuando un residuo de aminoácido contiene uno o más centros quirales, se puede utilizar cualquiera de los racematos, escalamatos D, L, meso, treo, o eritro (según sea apropiado), o mezclas de los mismos. En general, si los intermediarios se van a hidrolizar no enzimáticamente (como sería el caso en donde las amidas se usan como intermediarios químicos para los ácidos libres o las aminas libres), son útiles los isómeros D. Por otra parte, los isómeros L son más versátiles debido a que pueden ser susceptibles tanto a la hidrólisis no enzimática como enzimática, y son más eficientemente transportados mediante los sistemas de transporte de aminoácidos o dipeptidílicos en el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de los aminoácidos adecuados cuyos residuos están representados por A2, incluyen los siguientes: Glicina; Ácidos amino-policarboxílicos, por ejemplo ácido aspártico, ácido ß-hidroxi-aspártico, ácido glutámico, ácido ß-hidroxi-glutámico, ácido ß-metil-aspártico, ácido ß-metil-glutámico, ácido ß,ß-dimetil-aspártico, ácido ?-hidroxi-glutámico, ácido ß,?-dihidroxi-glutámico, ácido ß-fenil-glutámico, ácido ?-metilen-glutámico, ácido 3-amino-adípico, ácido 2-amino-pimélico, ácido 2-amino-subérico, y ácido 2-amino-sebácico; Amidas de aminoácidos, tales como glutamina y asparagina; Ácidos poliamino- o polibásicos-monocarboxílicos, tales como arginina, lisina, ß-amino-alanina, ?-amino-butirina, ornitina, citrulina, homoarginina, homocitrulina, hidroxi-lisina, alo-hidroxi-lisina, y ácido diamino-butírico; Otros residuos de aminoácidos básicos, tales como histidina; Ácidos diamino-dicarboxílicos, tales como ácido a,a'-diamino-succínico, ácido a,a'-diamino-glutárico, ácido a,a'-diamino-adípico, ácido a,a'-diamino-pimélico, ácido a,a'-diamino-ß-hidroxi-pimélico, ácido a,a'-diamino-subérico, ácido a,a'-diamino-azelaico, y ácido a,a'-diamino-sebácico; Imino-ácidos, tales como prolina, idroxi-prolina, alo-hidroxi- prolina, ?-metil-prolina, ácido pipecólico, ácido 5-hidroxi-pipecólico, y ácido azetidin-2-carboxílico; Un mono- o di-alquil- (típicamente de 1 a 8 átomos de carbono ramificado o normal) aminoácido, tal como alanina, valina, leucina, alil-glicina, butirina, norvalina, norleucina, heptilina, a-metil-serina, ácido a-amino-a-metil-Y-hidroxi-valérico, ácido a-amino-a-metil-d-hidroxi-valérico, ácido a-amino-a-metil-E-hidroxi-caproico, isovalina, ácido d-metil-glutámico, ácido a-amino-isobutírico, ácido a-amino-dietil-acético, ácido a-amino-di-isopropil-acético, ácido a-amino-di-n-propil-acético, ácido a-amino-di-isobutil-acético, ácido ct-amino-di-n-butil-acético, ácido a-amino-étii-isopropil-acético, ácido a-amino-n-propil-acético, ácido a-amino-di-isoamil-acético, ácido a-metil-aspártico, ácido a-metil-glutámico, ácido 1 -amino-ciclopropan-1 -carboxílico, isoleucina, alo-isoleucina, terleucina, ß-metil-triptófano, y ácido a-amino- -fenil-propiónico; ß-fenil-serinilo; a-amino-P-hidroxi-ácidos alifáticos, tales como serina, ß-hidroxi-leucina, ß-hidroxi-norleucina, ß-hidroxi-norvalina, y ácido a-amino- -hidroxi-esteárico; a-amino, a-, ?-, d-, ó e-hidroxi-ácidos, tale como residuos de homoserina, d-hidroxi-norvalina, ?-hidroxi-norvalina, y e-hidroxi- norleucina; canavina y canalina; ?-hidroxi-ornitina; Ácidos 2-hexosamínicos, tales como ácido D-glucosamínico o ácido D-galactosamínico; a-amino^-tioles, tales como penicilamina, ß-tiolnorvalina, o ß- tiolbutirina; Otros residuos de aminoácidos que contienen azufre, incluyendo cisteína; homocisteína, ß-fenil-metionina, metionina, sulfóxido de S-alil-L-cisteína, 2-tiol-histidina, cistationina, y tiol-éteres de cisteína u homocisteína; Feniialanina, triptófano, y a-aminoácidos sustituidos por anillo, tales como los fenil- o ciclohexil-aminoácidos: ácido a-amino-fenil-acético, ácido a-amino-ciclohexil-acético, y ácido a-amino-ß-ciclohexil-propiónico; análogos de feniialanina y derivados que comprenden arilo, alquilo inferior, hidroxilo, guanidino, oxialquil-éter, nitro, azufre, o fenilo sustituido por halógeno (por ejemplo, tirosina, metil-tirosina, y o-cloro-, p-cloro-, 3,4-dicloro-, o-, m- ó p-metil-, 2,4,6-trimetil-, 2-etoxi-5-nitro-, 2-hidroxi-5-nitro-, y p-nitro-fenil-alanina); furii-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, purinil-, o naftil-alaninas; y análogos de triptófano y derivados, incluyendo quinurenina, 3-hidroxi-quinurenina, 2-hidroxi-triptófano, y 4-carboxi-triptófano; Aminoácidos sustituidos por a-amino, incluyendo sarcosina (N-metil-glicina), N-bencil-glicina, N-metil-alanina, N-bencil-alanina, N-metil-fenil-alanina, N-bencil-fenil-alanina, N-metil-valina, y N-bencil-valina; y a-hidroxi-aminoácidos y a-hidroxi-aminoácidos sustituidos, incluyendo serina, treonina, alo-treonina, fosfoserina, y fosfotreonina. Los polipéptidos son polímeros de aminoácidos en donde un grupo carboxilo de un monómero de aminoácido se enlaza con un grupo amino o imino del siguiente monómero de aminoácido mediante un enlace de amida. Los polipéptidos incluyen dipéptidos, polipéptidos de bajo peso molecular (de un peso molecular de aproximadamente 1500 a 5000), y proteínas. Las proteínas contienen opcionalmente 3, 5, 10, 50, 75, 100, ó más residuos, y adecuadamente son sustancialmente homólogos en secuencia con las proteínas humanas, animales, de plantas, o microbianas. Incluyen enzimas (por ejemplo, peroxidasa de hidrógeno), así como inmunógenos, tales como KLH, o anticuerpos o proteínas de cualquier tipo contra los cuales se desea elevar una respuesta inmune. La naturaleza e identidad del polipéptido pueden variar ampliamente. Los amidatos de polipéptidos son útiles como inmunógenos para elevar los anticuerpos contra ya sea el polipéptido (si no es inmunogénico en el animal al que se administre), o bien contra los epítopos sobre el resto del compuesto de esta invención. Los anticuerpos capaces de enlazarse con el compuesto no peptidílico progenitor se utilizan para separar el compuesto progenitor de las mezclas, por ejemplo en el diagnóstico o en la fabricación del compuesto progenitor. Los conjugados del compuesto progenitor y el polipéptido en general son más inmunogénicos que los polipéptidos en los animales cercanamente homólogos, y por consiguiente, hacen al polipéptido más inmunogénico para facilitar la elevación de los anticuerpos contra él. De conformidad con lo anterior, el polipéptido o la proteína puede no necesitar ser inmunogénica en un animal típicamente utilizado para reproducir anticuerpos, por ejemplo, conejo, ratón, caballo, o rata, pero el conjugado del producto final debe ser inmunogénico en cuando menos uno de estos animales. El polipéptido contiene opcionalmente un sitio de disociación enzimática peptidol ítico en el enlace peptídico entre los primero y segundo residuos adyacentes al heteroátomo ácido. Estos sitios de disociación están flanqueados por las estructuras de reconocimiento enzimáticas, por ejemplo una secuencia de residuos particular reconocida por una enzima peptidolítica. Las enzimas peptidolíticas para disociar los conjugados de polipéptido de esta invención son bien conocidas, y en particular incluyen las carboxi-peptidasas. Las carboxi-peptidasas digieren los polipéptidos mediante la remoción de los residuos C-terminales, y son específicas en muchos casos para las secuencias C-terminales particulares. Estas enzimas y sus requerimientos de sustrato en general son bien conocidas. Por ejemplo, un dipéptido (que tenga un par dado de residuos y un término carboxilo libre) se enlaza covalentemente a través de su grupo ot-amino con los átomos de fósforo o de carbono de los compuestos de la presente. En las modalidades en donde W, es fosfonato, se espera que este péptido será disociado por la enzima peptidolítica apropiada, dejando el carboxilo del residuo de aminoácido proximal para disociar auto-catalíticamente el enlace de fosfonoamidato. Los grupos dipeptidilo adecuados (designados por su código de una sola letra) son AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, Al, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, Rl, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, Cl, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, Ql, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, Gl, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, Hl, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, Ll, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, Kl, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, Fl, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, Pl, PL, PK, P , PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, Wl, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, Yl, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY y VV.

Los residuos de tripéptido también son útiles como grupos protectores. Cuando se va a proteger un fosfonato, la secuencia -X4-pro-X5- (en donde X4 es cualquier residuo de aminoácido, y X5 es un residuo de aminoácido, un carboxil-éster de prolina, o hidrógeno) será disociada por la carboxi-peptidasa luminal, para dar X4 con un carboxilo libre, que a su vez se espera que disocie auto-catalíticamente el enlace de fosfonoamidato. El grupo carboxilo de X5 se esterifica opcionalmente con bencilo. Se pueden seleccionar especies de dipéptido o tripéptido con base en las propiedades" de transporte conocidas y/o la susceptibilidad a las peptidasas que pueden afectar el transporte hacia la mucosa intestinal u otros tipos de células. Los dipéptidos y tripéptidos que carecen de un grupo a-amino, son los sustratos de transporte para el transportador peptídico encontrado en la membrana límite del pincel de las células mucosas intestinales (Bai, J. P. F., "Pharm. Res." 9:969-978 (1992)). Por consiguiente, se pueden utilizar péptidos de transporte competentes para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos de amidato. Los di- o tripéptidos que tienen uno o más aminoácidos en la configuración D también son compatibles con el transporte peptídico, y se pueden utilizar en los compuestos de amidato de esta invención. Los aminoácidos en la configuración D se pueden utilizar para reducir la susceptibilidad de un di- o tri-péptido a la hidrólisis mediante las proteasas comunes al límite de pincel, tal como la amino-peptidasa N (EC 3.4.11.2). En adición, los di- o tri-péptidos se seleccionan alternativamente con base en su resistencia relativa a la hidrólisis por parte de las proteasas encontradas en el lumen del intestino. Por ejemplo, los tripéptidos o polipéptidos que carecen de asp y/o glu son malos sustratos para la amino-peptidasa A (EC 3.4.11.7), los di-o tri-péptidos que carecen de residuos de aminoácidos sobre el lado N-terminal de los aminoácidos hidrofóbicos (leu, tyr, phe, val, trp) son malos sustratos para la endopeptidasa 24.11 (EC 3.4.24.11), y los péptidos que carecen de un residuo pro en la penúltima posición en un término carboxilo libre, son malos sustratos para la carboxi-peptidasa P (EC 3.4.17). También se pueden aplicar consideraciones similares a la selección de los péptidos que son relativamente resistentes o relativamente susceptibles a la hidrólisis por parte de las peptidasas citosólicas, renales, hepáticas, de suero, u otras peptidasas. Estos amidatos de polipéptido pobremente disociados son inmunógenos, y son útiles para enlazarse con las proteínas con el fin de preparar los inmunógenos. Compuestos Inhibidores del Virus de Hepatitis C Los compuestos de la invención incluyen aquéllos con una actividad inhibidora del virus de hepatitis C, así como los compuestos intermediarios que son útiles para la preparación de los compuestos activos. El término "compuesto inhibidor del virus de hepatitis C" incluye los compuestos que inhiben el virus de hepatitis C. Típicamente, los compuestos de la invención tienen un peso molecular de aproximadamente 200 amu a aproximadamente 10,000 amu; en una modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 5,000 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 2,500 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 1,000 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 800 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu; y en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu y un peso molecular de más de aproximadamente 400 amu. Los compuestos de la invención también tienen típicamente una logD(polaridad) menor de aproximadamente 5. En una modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen una logD menor de aproximadamente 4; en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen una logD menor de aproximadamente 3; en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen una logD mayor de aproximadamente -5; en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen una logD mayor de aproximadamente -3; y otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen una logD mayor de aproximadamente 0 y menor de aproximadamente 3. Los sustituyentes seleccionados dentro de los compuestos de la invención están presentes hasta un grado recursivo. En este contexto, un "sustituyeme recursivo" significa que un sustituyente puede mencionar otra instancia de sí mismo. Debido a la naturaleza recursiva de estos sustituyentes, teóricamente, puede haber presente un gran número en cualquier modalidad dada. Por ejemplo, R contiene un sustituyente Ry. Ry puede ser R2, el cual a su vez puede ser R3. Si R3 se selecciona para ser R3c, entonces se puede seleccionar una segunda instancia de Rx. Un experto ordinario en la técnica de la química medicinal, entiende que el número total de estos sustituyentes está razonablemente limitado por las propiedades deseadas del compuesto pretendido. Estas propiedades incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, las propiedades físicas tales como el peso molecular, la solubilidad o la logP, las propiedades de aplicación tales como la actividad contra el objetivo pretendido, y las propiedades prácticas tales como la facilidad de síntesis. A manera de ejemplo y no de limitación, A3, A2, y R1 son todos sustituyentes recursivos en ciertas modalidades. Típicamente, cada uno de éstos puede presentarse independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ó 0 veces en una modalidad dada. Más típicamente, cada uno de éstos puede presentarse independientemente 12 o menos veces en una modalidad dada. Siempre que un compuesto descrito en la presente esté sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R1" o "A3", entonces se entenderá que los grupos pueden ser ¡guales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona de una manera independiente. Las líneas onduladas indican el sitio de uniones de enlace covalente con los grupos, fracciones, o átomos adjuntos. En una modalidad de la invención, el compuesto está en una forma aislada y purificada. En general, el término "aislado y purificado" significa que el compuesto está sustancialmente libre de materiales biológicos (por ejemplo, sangre, tejido, células, etc.). En una modalidad específica de la invención, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 50 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 75 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 90 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 98 por ciento en peso libre de materiales biológicos; y en otra modalidad, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 99 por ciento en peso libre de materiales biológicos. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto o conjugado de la invención que se ha preparado sintéticamente (por ejemplo, ex vivo). Acumulación Celular En una modalidad, la invención proporciona compuestos capaces de acumularse en las PBMC humanas (células mononucleares de sangre periférica). Las células mononucleares de sangre periférica se refieren a las células sanguíneas que tienen linfocitos y monocitos redondos. Fisiológicamente, las células mononucleares de sangre periférica son componentes críticos del mecanismo contra la infección. Las células mononucleares de sangre periférica se pueden aislar a partir de la sangre entera heparinizada de los donadores normales sanos o de recubrimientos esponjosos, mediante centrifugación de gradiente de densidad estándar, y se cosechan de la interfase, se lavan (por ejemplo, con suero regulado con fosfato), y se almacenan en un medio de congelación. Las células mononucleares de sangre periférica se pueden cultivar en placas de múltiples pozos. En diferentes tiempos del cultivo, el sobrenadante se puede remover para la evaluación, o bien las células se pueden cosechar y analizar (Smith R. y colaboradores (2003), Blood, 102(7): 2532-2540). Los compuestos de esta modalidad pueden comprender además un fosfonato o un profármaco de fosfonato. Más típicamente, el fosfonato o el pro-fármaco de fosfonato puede tener la estructura A3, como se describe en la presente. Estereoisómeros Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o de fósforo quirales. Los compuestos de la invención, por lo tanto, incluyen las mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diaestereómeros, y atropisómeros. En adición, los compuestos de la invención incluyen a los isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes a partir de las ilustraciones, se proporcionan como los isómeros quirales o las mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas y diaestereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus componentes enantioméricos o diaestereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales sustancialmente puros ópticamente a través de técnicas bien conocidas, tales como, por ejemplo, la separación de las sales diaestereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, por ejemplo ácidos o bases, seguido por la conversión de regreso hasta las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, empezando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado. Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque solamente se puede ¡lustrar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas son contempladas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir los tautómeros de eno-amina para los sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, y tetrazol, y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención. Sales e Hidratos Los ejemplos de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen las sales derivadas a partir de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio, y NX4+ (en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o de un grupo amino incluyen las sales de los ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico, y succínico; de los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos metan-sulfónico, etan-sulfónico, bencen-sulfónico, y p-toluen-sulfónico; y de los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxilo incluyen el anión de este compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como Na+ y NX (en donde X se selecciona independientemente a partir de H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán típicamente fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales derivadas a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de los ácidos o base que no sean fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sea derivadas o no a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. Las sales de metales típicamente se preparan mediante la reacción del hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de las sales de metales que se preparan de esta manera son las sales que contienen Li+, Na*, y K+. Se puede precipitar una sal de metal menos soluble a partir de la solución de una sal más soluble, mediante la adición del compuesto de metal adecuado. En adición, se pueden formar sales a partir de la adición de ácido con ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCI, HBr, H2S04, H3PO4, o ácidos sulfónicos orgánicos, a los centros básicos, típicamente las aminas, o a los grupos ácidos. Finalmente, se debe entender que las composiciones de la presente comprenden a los compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwiteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos. También se incluyen dentro del alcance de esta invención las sales de los compuestos progenitores con uno o más aminoácidos. Son adecuados cualesquiera de los aminoácidos naturales o no naturales, en especial los aminoácidos que se presentan naturalmente encontrados como componentes de proteína, aunque el aminoácido típicamente es uno que tenga una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo Usina, arginina, o ácido glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina. Métodos de Inhibición del Virus de Hepatitis C Otro aspecto de la invención se refiere a los métodos para inhibir la actividad del virus de hepatitis C, los cuales comprenden el paso de tratar una muestra de la que se sospeche que contiene el virus de hepatitis C, con una composición de la invención. Los compuestos de la invención pueden actuar como inhibidores del virus de hepatitis C, como intermediarios para tales inhibidores, o pueden tener otras utilidades, como se describen, más adelante. Los inhibidores en general se enlazarán con localizaciones sobre la superficie o en una cavidad del hígado. Los compuestos que se enlacen en el hígado, pueden enlazarse con diferentes grados de reversibilidad. Estos compuestos que se enlazan de una manera sustancialmente irreversible, son candidatos ideales para utilizarse en este método de la invención. Una vez marcados, los compuestos que se enlazan de una manera sustancialmente irreversible, son útiles como sondas para la detección del virus de hepatitis C. De conformidad con lo anterior, la invención se refiere a métodos para detectar NS3 en una muestra de la que se sospeche que contiene el virus de hepatitis C, los cuales comprenden los pasos de: tratar una muestra de la que se sospeche que contiene el virus de hepatitis C, con una composición que comprenda un compuesto de la invención enlazado a una marca; y observar el efecto de la muestra sobre la actividad de la marca. Las marcas adecuadas son bien conocidas en el campo del diagnóstico, e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimiluminiscentes, y cromógenos. Los compuestos de la presente se marcan de una forma convencional utilizando grupos funcionales, tales como hidroxilo o amino. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) que comprende o que se enlaza o se liga a una o más marcas detectables. Dentro del contexto de la invención, las muestras de las que se sospecha que contienen el virus de hepatitis C incluyen materiales naturales o hechos por el hombre, tales como organismos vivos; cultivos de tejido o celulares; muestras biológicas, tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido, y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua, o de aire; muestras de bioproductos, tales como extractos de células, en particular células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra contiene el virus de hepatitis C. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de solvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos, tales como seres humanos, y materiales hechos por el hombre, tales como cultivos celulares.

El paso de tratamiento de la invención comprende agregar el compuesto de la invención a la muestra, o comprende agregar un precursor de la composición a la muestra. El paso de adición comprende cualquier método de administración, como se describe anteriormente. Si se desea, la actividad del virus de hepatitis C después de la aplicación del compuesto, se puede observar mediante cualquier método, incluyendo los métodos directos e indirectos de detección de la actividad del virus de hepatitis C. Se contemplan los métodos cuantitativo, cualitativo, y semi-cuantitativo para determinar la actividad del virus de hepatitis C. Típicamente, se aplica uno de los métodos de rastreo descritos anteriormente; sin embargo, también es aplicable cualquier otro método, tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo. Muchos organismos contienen el virus de hepatitis C. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o en la profilaxis de las condiciones asociadas con la activación del virus de hepatitis C en animales o en el hombre. Sin embargo, en el rastreo de los compuestos capaces de inhibir el virus de hepatitis C, se debe tener en mente que los resultados de los ensayos enzimáticos no pueden siempre correlacionarse con los ensayos de cultivo celular. Por consiguiente, un ensayo basado en células debe ser típicamente la herramienta primaria del rastreo.

Rastreos de Inhibidores del Virus de Hepatitis C Los compuestos de la invención se rastrean para determinar su actividad inhibidora contra el virus de hepatitis C, mediante cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. Dentro del contexto de la invención, típicamente primero se rastrean los compuestos para determinar la inhibición del virus de hepatitis C in vitro, y luego se rastrean los compuestos que muestren una actividad inhibidora, para determinar su actividad in vivo. Para utilizarse in vivo, se prefieren los compuestos que tengan una Ki (constante de inhibición) in vitro de menos de aproximadamente 5 x 10'6 M, típicamente menos de aproximadamente 1 x 10'7 M, y de preferencia menos de aproximadamente 5 x 10'8 M. Se han descrito con detalle los rastreos in vitro útiles. Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, los cuales se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, derrapantes, rellenos, aglutinantes, y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en una forma estéril, y cuando se pretenden para suministrarte mediante una administración diferente de la oral, en general serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes, tales como aquéllos estipulados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxi-alquil- celulosa, hidroxi-alquil-metil-celulosa, ácido esteárico, y similares. El pH de las formulaciones está en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero ordinariamente es de aproximadamente 7 a 10. Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como humano, comprenden cuando menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables para el mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos. Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para administración oral, se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o tabletas, cada una conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta. Una tableta se hace mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de actividad superficial, o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir o marcar, y opcionalmente se formulan para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de las mismas. Para administrarse a los ojos o a otros tejidos externos, por ejemplo a la boca y a la piel, las formulaciones de preferencia se aplican como un ungüento o crema tópica que contenga a los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0.075 al 20 por ciento en peso/peso (incluyendo los ingredientes activos en un intervalo de entre el 0.1 por ciento y el 20 por ciento en incrementos del 0.1 por ciento en peso/peso, tal como el 0.6 por ciento en peso/peso, el 0.7 por ciento en peso/peso, etc.), de preferencia del 0.2 al 15 por ciento en peso/peso, y muy preferiblemente del 0.5 al 10 por ciento en peso/peso. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de ungüento parafínica o miscible con agua. De una manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, cuando menos el 30 por ciento en peso/peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de los mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de cuando menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De preferencia, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsionantes con o sin estabilizantes, forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante, la cual forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema. Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo, y lauril-sulfato de sodio. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema de preferencia debe ser un producto no graso, que no manche, y lavable, con una consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros contenedores. Se pueden utilizar alquil-ésteres mono- o di-bás¡cos de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los ésteres preferidos los tres últimos. Éstos se pueden utilizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De una manera alternativa, se utilizan lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida, u otros aceites minerales. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contengan al ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se utilizan para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar una preparación agradable al paladar. Son aceptables las tabletas que contengan al ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, que sea adecuado para la fabricación de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas, o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación para demorar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal, y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas de la invención contienen a los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes, tales como fosfatida que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alif ático de cadena larga (por ejemplo, hepta-deca-etilenoxi-cetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores, tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o de propilo normal, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones en aceite se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, tales como los estipulados anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables de la invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los dados a conocer anteriormente. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen las gomas que se presentan naturalmente, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan naturalmente, tales como lecitina de semilla de soya, ésteres o ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y los productos de la condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, un saborizante, o un agente colorante. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados, los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 ,3-butano-diol, o se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se pueden emplear aceites fijos estériles como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, de la misma manera se pueden utilizar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación en tiempo pretendida para administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos del material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, la cual puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 microgramos del ingrediente activo por mililitro de solución, con el objeto de que se pueda presentar la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mililitros/hora. Las formulaciones adecuadas para administrarse a los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo de preferencia está presente en estas formulaciones en una concentración del 0.5 al 20 por ciento, convenientemente del 0.5 al 10 por ciento, y en particular de aproximadamente el 15 por ciento en peso/peso. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración intra- pulmonar o nasal, tienen un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 0.1 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 0.1 y 500 mieras en incrementos de mieras, tales como 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), las cuales se administran mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca, para llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o de polvo seco se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de las condiciones asociadas con la actividad del virus de hepatitis C. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol que contengan, en adición al ingrediente activo, vehículos tales como los que se conocen en la técnica como apropiados. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada), requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas de la clase previamente descrita. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis unitaria diaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. Se debe entender que, en adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden cuando menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con un vehículo veterinario para el mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición, y pueden ser materiales sólidos, líquidos, o gaseosos, los cuales de otra manera sean inertes o aceptables en la técnica veterinaria, y sean compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente, parenteralmente, o por cualquier otra vía deseada. Los compuestos de la invención también se pueden formular para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo, con el fin de permitir una dosificación menos frecuente, o con el objeto de mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención, formulados para su liberación sostenida o controlada. La dosis efectiva del ingrediente activo depende cuando menos de la naturaleza de la condición que se esté tratando, de la toxicidad, de si el compuesto se está utilizando profilácticamente (dosis más bajas), del método de suministro, y de la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico empleando estudios de escala de dosis convencionales. Se puede esperar que sea de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 miligramos/ kilogramo de peso corporal al día. Típicamente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de aproximadamente 70 kilogramos de peso corporal estará en el intervalo de 1 miligramo a 1000 miligramos, de preferencia entre 5 miligramos y 500 miligramos, y puede tomar la forma de dosis individuales o múltiples. Vías de Administración Uno o más compuestos de la invención (referidos en la presente como los ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar oralmente. Terapia de Combinación Los ingredientes activos de la invención también se pueden utilizar en combinación con otros ingredientes activos. Estas combinaciones se seleccionan basándose en la condición que se vaya a tratar, las reactividades cruzadas de los ingredientes, y las propiedades farmacológicas de la combinación. También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más ingredientes activos diferentes en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea o en secuencia a un paciente. La terapia de combinación se puede administrar como un régimen simultáneo o en secuencia. Cuando se administra en secuencia, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. La terapia de combinación puede proporcionar "sinergismo" y "efecto sinérgico", es decir, el efecto logrado cuando se utilizan juntos los ingredientes activos, es mayor que la suma de los efectos que resulta de utilizar los compuestos por separado. Se puede obtener un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o suministrados de una manera simultánea en una formulación combinada; (2) suministrados mediante alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se suministran en una terapia alternada, se puede obtener un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o se suministran en secuencia, por ejemplo, en tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra una dosificación efectiva de cada ingrediente activo en secuencia, es decir, en serie, mientras que, en la terapia de combinación, se administran juntas las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos. Metabolitos de los Compuestos de la Invención También cayendo dentro del alcance de esta invención están los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación, y similares, del compuesto administrado, primordialmente debido a los procesos enzimáticos. De conformidad con lo anterior, la invención incluye los compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos típicamente se identifican mediante la preparación de un compuesto de la invención radiomarcado (por ejemplo, C14 ó H3), administrarlo parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 miligramos/kilogramo) a un animal, tal como una "rata, ratón, cobayo, mono, o al hombre, dando suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas), y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre, o de otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente, debido a que están marcados (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazarse con los epítopos sobrevivientes en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de una forma convencional, por ejemplo, mediante análisis de MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en este campo. Los productos de la conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, inclusive cuando no posean una actividad inhibidora de VIH por sí mismos.

Los métodos para determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones gastrointestinales subrogadas. Los compuestos se definen en la presente como estables en el tracto gastrointestinal, cuando se desprotege menos de aproximadamente el 50 por ciento molar de los grupos protegidos en el jugo intestinal o gástrico subrogado después de la incubación durante 1 hora a 37°C. Simplemente debido a que los compuestos son estables en el tracto gastrointestinal, esto no significa que no puedan hidrolizarse in vivo. Los pro-fármacos de fosfonato de la invención típicamente serán estables en el sistema digestivo, pero se hidrolizan sustancialmente hasta el fármaco progenitor en el lumen digestivo, en el hígado, o en otro órgano metabólico, o dentro de las células en general. Métodos de Ejemplo para Elaborar los Compuestos de la Invención La invención también se refiere a los métodos para elaborar las composiciones de la invención. Las composiciones se preparan mediante cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de estas técnicas son bien conocidas en la materia. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en Compendium of Orqanic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nueva York), Volumen 1, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Volumen 2, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Volumen 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Volumen 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Volumen 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Volumen 6, Michael B. Smith; así como March, J., Advanced Orqanic Chemistry, Tercera Edición, (John Wiley & Sons, Nueva York, 1985), Comprehensive Orqanic Synthesis. Selectivitv, Strateqy & Efficiency in Modern Orqanic Chemistry. En 9 Volúmenes, Barry M. Trost, Editor en Jefe (Pergamon Press, Nueva York, 1993 en impresión). Otros métodos adecuados para la preparación de los compuestos de la invención se describen en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 2006/020276. Más adelante se proporciona un número de métodos de ejemplo para la preparación de las composiciones de la invención. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de estas preparaciones, y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables. En general, las condiciones de reacción, tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los solventes, los procedimientos para el procesamiento, y similares, serán aquéllos comunes en la técnica para la reacción particular que se vaya a llevar a cabo. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El procesamiento típicamente consiste en apagar cualesquiera reactivos sin reaccionar, seguido por la división entre un sistema en capas de agua/orgánicas (extracción), y separar la capa que contenga el producto. Las reacciones de oxidación y reducción típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para las reducciones de hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de 0°C a -100°C; los solventes son típicamente apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas. Las reacciones de condensación típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes, también son comunes las temperaturas reducidas (de 0°C a -100°C). Los solventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones equilibrantes) o apróticos (comunes en las reacciones cinéticamente controladas). Las técnicas sintéticas convencionales, tales como la remoción azeotrópica de los subproductos de la reacción, y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán cuando sea aplicable. Los términos "tratado", "tratando", "tratamiento", y similares, cuando se utilizan en relación con una operación sintética química, significan poner en contacto, mezclar, hacer reaccionar, permitir que reaccionen, llevar hasta un contacto, y otros términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se convierten en una o más entidades químicas diferentes. Esto significa que "tratar un compuesto uno con un compuesto dos" es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones comunes en la técnica de la síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno fue "tratado", "reaccionado", "permitido para reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, el tratamiento indica la manera razonable y usual en la cual se permite que reaccionen los productos químicos orgánicos. Se pretenden las concentraciones normales (de 0.01M a 10M, típicamente de 0.1M a 1M), las temperaturas normales (de -100°C a 250°C, típicamente de -78°C a 150°C, más típicamente de -78°C a 100°C, todavía de una manera muy típica de 0°C a 100°C), los recipientes de reacción normales (típicamente vidrio, plástico, metal), los solventes, presiones, atmósferas normales (típicamente aire para las reacciones insensibles al oxígeno y al agua, o nitrógeno o argón para las reacciones sensibles al oxígeno o al agua), etc., a menos que se indique de otra manera. Se emplea el conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica en la selección de las condiciones y aparatos para el "tratamiento" en un proceso dado. En particular, un experto ordinario en la técnica de la síntesis orgánica, selecciona las condiciones y los aparatos que se espere razonablemente que llevarán a cabo con éxito las reacciones químicas de los procesos descritos, basándose en el conocimiento en la materia. Las modificaciones de cada uno de los esquemas de ejemplo, y de los ejemplos (posteriormente en la presente "esquemas de ejemplo"), conducen a diferentes análogos de los materiales de ejemplo específicos producidos. Las citas anteriormente mencionadas que describen los métodos adecuados de síntesis orgánica son aplicables a estas modificaciones. En cada uno de los esquemas de ejemplo, puede ser conveniente separar los productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o se purifican (posteriormente en la presente, se separan) hasta el grado de homogeneidad deseado, mediante las técnicas comunes en este campo. Típicamente, estas separaciones involucran extracción en múltiples fases, cristalización a partir de un solvente o de una mezcla de solventes, destilación sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos, incluyendo, por ejemplo: en fase inversa y en fase normal; por exclusión de tamaños; de intercambio de iones; métodos y aparatos de cromatografía de líquidos a presión alta, media, y baja; analítica a pequeña escala; de lecho en movimiento simulado (SMB), y cromatografía de capa delgada o gruesa de preparación, así como las técnicas de cromatografía de capa delgada y por evaporación instantánea a pequeña escala. Otra clase de métodos de separación involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para enlazarse a, o hacer de otra manera separable, un producto deseado, material de partida sin reaccionar, subproducto de reacción, o similar. Estos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio de iones, o similares. De una manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de enlace tales como anticuerpos, proteínas de enlace, quelantes selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de iones de líquido/líquido (LIX), o similares.

La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, el punto de ebullición, y el peso molecular en la destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en los medios ácidos y básicos en la extracción en múltiples fases, y similares. Un experto en este campo aplicará las técnicas que tengan más probabilidades de lograr la separación deseada. Se puede obtener un solo estereoisómero, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, mediante la resolución de la mezcla racémica, empleando un método tal como la formación de diaestereómeros, utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry oí Carbón Compounds. (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113: (3) 283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) la formación de sales diaestereoméricas iónicas con compuestos quirales, y la separación mediante cristalización fraccionaria u otros métodos, (2) la formación de compuestos diaestereoméricos con reactivos de derivación quirales, la separación de los diaestereómeros, y la conversión hasta los estereoisómeros puros, y (3) la separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Bajo el método (1), se pueden formar sales diaestereoméricas mediante la reacción de las bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-ß-fenil-etil-amina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que tengan funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diaestereoméricas se pueden inducir a la separación mediante cristalización fraccionaria o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos de amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canfor-sulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diaestereoméricas. De una manera alternativa, mediante el método (2), el sustrato que se vaya a resolver, se hace reaccionar con un enantiomero de un compuesto quiral para formar un par diaestereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Orqanic Compounds. John Wiley & Sons, Inc., página 322). Los compuestos diaestereoméricos se pueden formar mediante la reacción de compuestos asimétricos con reactivos de derivación quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguida por la separación de los diaestereómeros y la hidrólisis, para proporcionar el xanteno enantioméricamente enriquecido libre. Un método para determinar la pureza óptica involucra hacer ésteres quirales, tales como mentil-éster, por ejemplo, cloroformato de (-) metilo, en la presencia de una base, o un éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y analizando el espectro de RMN para determinar la presencia de los dos diaestereómeros atropisoméricos. Los diaestereómeros estables de los compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía en fase normal e inversa, siguiendo los métodos para la separación de las naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., Publicación Internacional Número WO 96/15111). Mediante el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía, utilizando una fase estacionaria quiral Chiral Liquid Chromatoqraphy (1989) W. J. Lough, Editor, Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante los métodos empleados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular. Modalidades Específicas de la Invención La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2006/020276 se refiere a ciertos compuestos específicos. En una ?? En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención excluyen el siguiente compuesto: En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención excluyen a un compuesto de la Fórmula (X): o una sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es cielopentilo o terbutilo; Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es metoxilo; R es H; Rc es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y A3 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención excluyen a un compuesto de la Fórmula (X): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); Z se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es metoxilo; Rb es H; Rc es feniio que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y A3 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención excluyen a un compuesto de la Fórmula (X): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es ciclopentilo o terbutilo; Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rb es H; Rc es feniio que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y A3 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención excluyen a un compuesto de la Fórmula (X): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rb es H; Rc es fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y A3 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención excluyen a un compuesto de la Fórmula (XI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es ciclopentilo, o terbutilo; Z se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es metoxilo; Rb es H; Rc es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y A3 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención excluyen a un compuesto de la Fórmula (XI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es metoxilo; Rb es H; Rc es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y A3 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención excluyen a un compuesto de la Fórmula (XI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es ciclopentilo, o terbutilo; Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R es H; Rc es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y A3 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente.

En otra modalidad de la invención, los compuestos invención excluyen a un compuesto de la Fórmula (XI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rb es H; Rc es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y A3 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente. En una modalidad específica de la invención, Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: 97 En una modalidad específica de la invención, Zi En una modalidad específica de la invención, Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: En una modalidad específica de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rf es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, cuyo R( está opcionalmente sustituido con uno o más Rg; cada Rg es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, tioarilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, NRhR¡, -C(=0)NRhR¡, en donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo; y cada Rh y R¡ es independientemente H, alquilo, o halo-alquilo. En una modalidad específica de la invención, R, es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cuyo Rf está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo. En una modalidad específica de la invención, Rf es alquilo, el cual está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo. b6 En una modalidad específica de la invención, Rf es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo. En una modalidad específica de la invención, Rf es bencilo o fenetilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo. En una modalidad específica de la invención, R( es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropil-metilo, 3-butenMo, 2-metil-propilo, isopropilo, vinilo, c/s-1 -propenilo, frans-1 -propenilo, c/s-1 -butenilo, 2-metil-propenilo, 2-fenil-vinilo, 2-fenil-etinilo, 3-metil-2-butenilo, 2-hidroxi-etiio, 2-hidroxi-2-metil-prop¡lo, ciano-metilo, metoxi-metilo, N-(2,2,2-trifluoro-etil)-2-amino-etilo, fenetilo, 2-cloro-fenetilo, 2-fluoro-fenetilo, 2-metil-fenetilo, 2-cloro-6-fluoro-fenetilo, fenil-tiometilo, bencilo, 4-fluoro-bencilo, 3-fluoro-bencilo, 2-fluoro-bencilo, 4-ciano-bencilo, 3-ciano-bencilo, 2-ciano-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 2-metoxi-bencilo, 2-bromo-bencilo, 2-tr¡fluoro-metox¡-bencilo, 2-isopropoxi-bencilo, 2-metil-bencilo, 3-metil-bencilo, 4-metil-bencilo, 2-etil-bencilo, 4-trifluoro-metil-bencilo, 3-trifluoro-metil-bencilo, 2-trifluoro-metil-bencilo, 4-cloro-bencilo, 3-cloro-bencilo, 2-cloro-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2-cloro-6-fluoro-bencilo, 2,6-dicloro-bencilo, 2-metoxi-6-fluoro-bencilo, 2,6-dimetil-bencilo, 2,6-difluoro-3-cloro-bencilo, 2, 6-difluoro- 4-cloro-bencilo, 2-cloro-3,6-difluoro-bencilo, 2,3,6-trifluoro-bencilo, 3-cloro-2, 4- difluoro- bencilo, 2-cloro-3,6-difluoro-bencilo, 2,3-dicloro-6-fluoro-bencilo, 2-nitro-bencilo, 2-amino-bencilo, 2-tienil-metilo, 2-furil-metilo, 3-f uril-metilo, 5-trifluoro-metil-fur-2-il-metilo, 5-pirazolil-metilo, 2-oxazolil-metilo, 4-metil-tiazol-2-il-metilo, 3-piridilo, 2 -p i ridi I- metilo , 3-hidroxi-2-piridil-metilo, 6-cloro-2-piridil-metilo, 2-pirazinil-metilo, 5-pirimidinil-metilo, 2-pirimidinil-metilo, 4-pirimidinil-metilo, fenilo, 2-tiazolilo, N,N- dimetil-amino-carbonil-metilo, N-metil-amino-carbonil-metilo, amino-carbonil-metilo, 1-propinilo, o 2-metil-tiazol-4-il-metilo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: R¡ es 1 -[N-(2,2,2-trifluoro-etil)-imino]-etilo, a,a-difluoro-fenetilo, ciclopropil-acetilo, butanoílo, 4,4,4-trifluoro-butanoílo, 3,3,3-trifluoro-propil-sulfonilo, 3,3-dimetil-butanoílo, ciclopentil-amino-carbonilo, ciclopropil-acetilo, 2-norbornanil-acetilo, 2-amino-3,3-dimetil-butanoílo, 4-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 3-tr¡fluoro-metil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, o 4-terbutil-tiazol-2-ilo. En una modalidad específica de la invención para un compuesto de la Fórmula (III), Z es A; Y es O; y Z2a y Z2b son cada uno hidrógeno. En una modalidad específica de la invención, Q1 es vinilo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (V): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (VI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rf es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, cuyo Rf está opcionalmente sustituido con uno o más Rg; cada Rg es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, tioarilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, NRhR¡, -C(=0)NRhR¡, en donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo; y cada Rh y R¡ es independientemente H, alquilo, o halo-alquilo; y Rj es 1 -[N-(2,2,2-trifluoro-etil)-imino]-etilo, a,a-difluoro-fenetilo, ciclopropil-acetilo, butanoílo, 4,4,4-trifluoro-butanoílo, 3,3,3-trifluoro-propil-sulfonilo, 3,3-dimetil-butanoílo, ciclopentil-amino-carbonilo, ciclopropil-acetilo, 2-norbornanil-acetilo, 2-amino-3,3-dimetil-butanoílo, 4-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, o 4-terbutil-tiazol-2-ilo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (VII): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rf es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o cicioaiquilo, cuyo Rf está opcionalmente sustituido con uno o más Rg; cada Rg es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, tioarilo, cicioaiquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, NRhR¡, -C(=0)NRhR¡, en donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo; y cada Rh y R¡ es independientemente H, alquilo, o halo-alquilo; y Rj es 1 -[N-(2,2,2-trifluoro-etil)-¡mino]-etilo, a,a-difluoro-fenetilo, ciclopropil-acetilo, butanoílo, 4,4,4-trifluoro-butanoílo, 3,3,3-trifluoro-propil-sulfonilo, 3, 3-dimeti l-butano ílo, ciclope ntil-amino-carbonilo, ciclopropil-acetilo, 2-norbornanil-acetilo, 2-amino-3,3-dimetil-butanoílo, 4-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, o 4-terbutil-tiazol-2-ilo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto que es un pro-fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un profármaco de la Fórmula (VIII): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rh es una fracción de pro-fármaco. En una modalidad específica de la invención, Rk es benciloxi-metilo, carbonato de pivaloiloxi-metilo, 2-metil-propiloxi-carbonilox¡-metilo, 4-hidroxi-2-butenilo, benzoiloxi-metilo, etoxi-carboniloxi-metilo, o un grupo de la siguiente Fórmula: En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, III, u VIII, en donde Q1 y Z2a, tomados junto con los átomos con los que están unidos, forman un heterociclo de 12 a 18 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de oxo (=0) ó A3. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (IX): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (X): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XI): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XII): (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XIII): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XIV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XVI): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XVII): (XVII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XVIII): (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XXIV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XXV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XXVI): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. En una modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: R se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, eterociclo, halógeno, haloalquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, ó -S(0)2, opcionalmente sustituido con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, cicloalquilo, y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de los grupos alquilo puede estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que sea de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos-CH2- directamente enlazados uno con otro, puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno está enlazado con el átomo de nitrógeno con el que se une R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros, que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde estos grupos fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2> NH-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2, y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); en donde el alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o d) -S(0)2(A3); R3 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Y1 es independientemente O, S, N(A3), N(0)(A3), N(0)(OA3), o N(N(A3)(A3)); Z es O, S, ó NR3; Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es H o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rb es H, F, Cl, Br, O, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rc es H, ciano, F, Cl, Br, O, -C(=0)NRdRe, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rd y Re son cada uno independientemente H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); cada L es independientemente CH o N; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, ó N, o Z2a forma opcionalmente un heterociclo con uno o más de R1, R2, Q1, o A3; Z2b es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); o Q1 y Z2a, tomados junto con los átomos con los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo, cuyo carbociclo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de oxo (=0) o A3; A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, -OH, - C(0)OH, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, ¡mido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, eterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0) A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2) -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P( Y')(A2) (N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA )(OA2), -OCH2P(Y1 )(OA2)(OA2) , -OCH^Y1) (A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1)(OA )(OA2), -C(0)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1) (OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA )(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1)(OA2) (N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) , -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(O)O-alquil0, -O-(CH2)m-O-C(O)-O-alquil0, -0-(CH2)r-0- C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-alquil0, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me) C(0)0-alqu¡lo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2) , -P(Y1)(A2)(N(A2)2), o P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=0)N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamidá, alquiloxi-alquil-suifonamida, tioarilo, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O- (CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0- C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril- sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; -opcionalmente, cada instancia independiente de A3 y Q1, se puede tomar junto con uno o más grupos A3 o Q1 para formar un anillo; A2 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; y m es de 0 a 6; en el entendido de que el compuesto no es un compuesto de cualquiera de las siguientes Fórmulas: Esquemas y Ejemplos Los aspectos generales de estos métodos de ejemplo se describen más adelante, y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos opcionalmente se separa, se aisla, y/o se purifica antes de su uso en los siguientes procesos. En la presente se proporcionan un número de métodos de ejemplo para la preparación de los compuestos de la invención, por ejemplo, en los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones, y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables. Ciertos compuestos de la invención se pueden utilizar como intermediarios para la preparación de otros compuestos de la invención. Por ejemplo, la interconversión de diferentes compuestos de fosfonato de la invención se ilustra en seguida. Preparación de Intermediarios: Preparación de Intermediarios de Ácido Fosfónico: 1. Síntesis y resolución de la sal de ácido dibenzoil-L-tartárico del (1S,2R)-1-amino-2-etenil-ciclopropan-1-fosfonato de dietilo: Una solución de del (N-benciliden-amino-metil)-fosfonato de dietilo (50 gramos, 196 milimoles), trans-1 ,4-dibromo-2-butano (50 gramos, 235 milimoles), y cloruro de bencil-trietil-amonio (4.5 gramos, 19.6 milimoles) en dicloro-metano (1.0 litros), se agitó a temperatura ambiente utilizando un agitador mecánico, cuando se agregó monohidrato de hidróxido de cesio (82 gramos, 490 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas, después de lo cual, se agregó otra porción de monohidrato de hidróxido de cesio (82 gramos, 490 m'ilimoles). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas. Entonces las sales se filtraron a través de un cojín de Celite 521, y se permitió que el filtrado se agitara con HCI acuoso 1N a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró a través de otro cojín de Celite 521, y las dos fases del filtrado se separaron. La fracción orgánica se extrajo con HCI acuoso 1N (250 mililitros, una vez). Las fracciones acuosas se lavaron con dicloro-metano (250 mililitros, una vez), y las fracciones acuosas combinadas se agitaron con acetato de etilo (500 mililitros), mientras que se agregaban con precaución 84 gramos (1 mol) de NaHC03, seguido por un exceso de NaCI, hasta saturarse. Después de que la mezcla resultante se filtró a través de un cojín de Celite 521 para remover el exceso de NaCI y algo del alquitrán negro, las dos capas se separaron, y la fracción acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (250 mililitros, dos veces). Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaCI (250 mililitros, una vez), se combinaron, se secaron (MgS04), y se concentraron, para obtener de aproximadamente 16.5 a 17 gramos de la amina cruda. La amina cruda se purificó parcialmente mediante cromatografía en columna utilizando de 165 a 170 gramos de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (100 por ciento, aproximadamente 500 mililitros), seguido por metanol al 5 por ciento en acetato de etilo (aproximadamente 1,200 mililitros). Las fracciones que contenían al producto se reservaron y se concentraron, lo cual dio como resultado de 11.5 a 12 gramos de la amina parcialmente purificada. A esta amina se le agregó una solución de 18.8 a 19.6 gramos (1 equivalente molar) del ácido dibenzoil-L-tartárico en 151.5 a 158 mililitros de acetonitrilo (cinco veces la cantidad de la sal). La mezcla se calentó hasta que llegó a ser una solución, y se enfrió lentamente a temperatura ambiente para obtener los sólidos.

Después de pasar la noche, los sólidos se recolectaron mediante filtración, y se lavaron con acetonitrilo. Los sólidos se recristalizaron a partir de la misma cantidad de acetonitrilo, de nuevo a temperatura ambiente, para proporcionar 1 .5 gramos de la sal ópticamente pura. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.14 (br, 2H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.64 (tt, J = 7.5 y 1.2 Hz, 2H), 7.51 (br t, J = 7.5 Hz, 4H), 5.94 (s, 2H), 5.82 (dt, J = 17.1 y 9.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.1 y 1.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.5 y 1.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.26 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.33 - 1.47 (m, 2H), 1.37 (dt, J = 10.2 y 7.2 Hz, 6H); 3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 22.55. Analítica: La pureza óptica de la amina se puede determinar mediante 31P RMN de la amida de Mosher en DMSO-d6. El material recristalizado (25 miligramos) se disolvió en una mezcla de NaHC03 acuoso saturado (5 mililitros) y NaCI acuoso saturado (5 mililitros), y la amina libre se extrajo utilizando dicloro-metano (10 mililitros, dos veces). Los extractos se lavaron una vez con una mezcla de NaHC03 acuoso saturado (5 mililitros) y NaCI acuoso saturado (5 mililitros), se secaron (MgS04), y se concentraron.

A una solución del residuo y N ,N-dimetil-amino-piridina (aproximadamente 3.5 miligramos) en piridina (0.1 mililitros), se le agregó cloruro de (R)-(-)-a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenil-acetilo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1.5 horas, se evaporó la piridina, y el residuo se disolvió en HCI 0.5N (10 mililitros) y acetato de etilo (10 mililitros). Después de la separación de las dos capas, la capa orgánica se lavó con agua (10 mililitros, una vez) y NaHC03 acuoso saturado (10 mililitros, una vez), se secó (MgS04), y se concentró. En la 31P RMN del residuo en DMSO-d6, aparece la amida deseada a 23.00 ppm, mientras que la amida indeseada viene en 22.79 ppm. 2. Preparación de intermediarios de ácido fosfónico: II III La amina I (9.0 gramos, 41.1 milimoles) se disolvió en 1,4-dioxano (100 mililitros). A la mezcla de reacción se le agregó una solución de Na2C03 (13.1 gramos, 123.3 milimoles) en H20 (50 mililitros), y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después de que se agregó el cloro-formato de bencilo (8.4 gramos, 49.3 milimoles), la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado a partir de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite, del cual se aisló el II mediante cromatografía en columna (Si02l EtOAc al 20 por ciento en hexano), como un aceite transparente (11.6 gramos, 80 por ciento). 1H RM (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (s, 5H), 6.05 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06' (m, 3H), 4.06 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.15 (dt, J = 8.1, 26,4 Hz, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 23.7. El Intermediario II (11.6 gramos, 32.9 milimoles) y Nal (24.5 gramos, 164.3 milimoles) se disolvieron en piridina (110 mililitros). La solución de la reacción se calentó a 115°C durante 10 horas. Después de enfriarse de regreso hasta la temperatura ambiente, la solución de la reacción se concentró para remover la piridina. Se agregó H20 (50 mililitros) al producto crudo. La capa acuosa se lavó con dietil-éter (100 mililitros, dos veces). Luego la fase acuosa se ajustó a un pH = 2 mediante la adición de HCI (acuoso) 1M. El producto III (7.5 gramos, 23.0 milimoles) se aisló mediante extracción con dicloro-metano, y se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.63 (br, 1H), 7.33 (s, 5H), 5.95 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.23 (dt, J = 8.1, 26,4 Hz, 3H). 31P RMN (121.4. MHz, CDCI3) d 24.6. LC/MS = 326 (M++1), 348 (M++Na). 3. Preparación de intermediarios de ácido fosfínico: En seguida se muestra un esquema general para la preparación de ácido fosfínico, empezando a partir del compuesto III (Esquema 1).

Esquema 1 III En seguida se muestra un esquema alternativo (Esquema 2) para la preparación del ácido fosfínico. Esquema 2 El Intermediario III de ácido fosfónico (1.0 gramos, 3.1 milimoles) se disolvió en tolueno (6 mililitros). Luego esta solución se agregó por goteo a (COCI)2 (1.1 mililitros, 12.4 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (47 mícrolitros, 0.6 milimoles) disuelta en 6 mililitros de tolueno a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiénten la reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno, para proporcionar el producto crudo IV como un aceite. El residuo viscoso oscuro resultante en tetrahidrofurano (20 mililitros) se agitó a -78°C a medida que se agregaba LiAIH (0-tBu)3 1.0M (23.5 mililitros, 23.5 milimoles) durante 10 minutos. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se apagó con HCI 1N helado (200 mililitros). El producto se extrajo con éter (200 mililitros, dos veces), y las fracciones orgánicas se lavaron con HCI 1N helado (100 mililitros) y H20 (100 mililitros). Después de que la fracción orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Fiash utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente, para obtener el IV (1.89 gramos, 78.3 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.14 (bs, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.89 (m, 2H), 5.39 (bd, J = 11.7Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.21 - 5.104 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.31 (m, 3H).3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 32.311, 29.241. El ácido fosfínico resultante se acopla con el intermediario de dipéptido, como se muestra en el Esquema 3. Esquema 3 Preparación de los intermediarios de dipéptido: Síntesis del intermediario de dipéptido de fenil-quinolina Paso 1. La quinolina (7.6 gramos, 30.1 milimoles), metil-éster de N-t-Boc-cis-4-hidroxi-L-prolina (8.9 gramos, 36.3 milimoles), y trifenil-fosfina (17.4 gramos, 66.3 milimoles), se disolvieron en tetrahidrofurano (250 mililitros). Después de enfriar la solución de la reacción a 0°C, se agregó DIAD (13.4 gramos, 66.3 milimoles) durante 15 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y se diluyó con EtOAc (700 mililitros), y se lavó con NaHC03 (acuoso), H20, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS0 . Después de la concentración, se utilizó una cristalización para remover la mayor parte del óxido de trifenil-fosfina, utilizando EtOAc (100 mililitros) y hexano (50 mililitros), y se aisló el producto deseado mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc al 70 por ciento en hexano), como un aceite (11.9 gramos, 85 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 8.7, 14.3 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 3.5, 10.7, 13.8 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H). LC/MS = 479 (M++ 1), 501 (M+ + Na).

Paso 2. El producto de la reacción anterior (9.6 gramos, 20.8 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (20 mililitros). Se agregó HCI 4.0M en 1 ,4-dioxano (50 mililitros) a la solución de la reacción lentamente, y la solución de la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la concentración bajo un alto vacío durante 30 minutos, el producto crudo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (70 mililitros). A la solución de la reacción se le agregaron ácido (6.1 gramos, 25.0 milimoles) HATU (11.9 gramos, 31.2 milimoles), y N-metil-morfolina (10.5 gramos, 104.0 milimoles). La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se diluyó con EtOAc (500 mililitros), y se lavó con NH4CI (acuoso), NaHC03 (acuoso), y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. Después de la concentración, se aisló el producto deseado (10.0 gramos, 80 por ciento) mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc al 90 por ciento en hexano), como un sólido. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.75. (s, 3H), 2.99 (dd, J = 9.0, 14.7 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 1.42- 1.78 (m, 8H), 1.05 (s, 9H). LC/MS = 604 (M++1), 626 (M+ + Na).

VI Paso 3. El metil-éster (9.2 gramos, 15.3 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), MeOH (10 mililitros), y H20 (10 mililitros). Se agregó LiOH (1.8 gramos, 76.5 milimoles) a la solución de la reacción, y se permitió que la solución de la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de que se agregó EtOAc (150 mililitros) para diluir la solución de la reacción, la fase acuosa se ajustó a un pH = 2 mediante la adición de HCI (acuoso) 1M. El ácido dipeptídico VI (8.6 gramos, 95 por ciento) se aisló mediante extracción con EtOAc (100 mililitros, dos veces), y se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 0 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.65 (m 1H), 7.55 (m 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 9.0, 14.7 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.78 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).

LC/MS = 590 (M++1), 612 (M+ + Na). B. Síntesis del ácido 1 -(2-ciclopentiloxi-carbonil-amino-3,3-dimetil-butiril)-4-[2-(2-isópro il-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico: Paso l. A una solución de la hidroxi-tiazol-quinolina (20.0 gramos, 63.5 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros), se le agregaron el metil-éster de c/s-Boc-hidroxi-prolina (18.7 gramos, 76.2 milimoles), y trifenil-fosfina (36.6 gramos, 139.7 milimoles). La solución se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente DIAD (27 mililitros, 139.7 milimoles). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 1 hora, y se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y la mezcla de reacción cruda se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con agua, seguida por salmuera. Los productos orgánicos se secaron sobre MgS04,se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se eluyó a través de un tapón de sílice utilizando un gradiente rápido (del 25 por ciento al 100 por ciento) de acetato de etilo/hexano, para proporcionar 32.5 gramos del producto deseado como un sólido amarillo, que tiene una contaminación del 10 por ciento al 15 por ciento de óxido de trifenil-fosfina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.98, (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 15 Hz, 1H), 3.97 -3.84 (bs, 5H), 3.76 - 3.66 (bs, 5H), 2.77 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC/MS: 543 (M+ + 1).

Paso 2. una solución del metil-éster (30.0 gramos, milimoles) en cloruro de metileno (150 mililitros) a 0°C, se le agregó HCI 4N en dioxano (150 mililitros). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. A medida que procede la reacción, el producto se precipita hacia afuera de la solución. Los sólido se filtraron, y luego se lavaron repetidamente con dietil-éter, para proporcionar la sal de HCI de la amina (20.67 gramos, 78 por ciento), como un sólido amarillo cristalino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC/MS : 443 (M+ + 1). A una solución de la sal de HCI de amina (20.96 gramos, 43.8 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (300 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregaron el ácido carboxílico de ciclopentil-carbamato-terleucina (13.0 gramos, 52.6 milimoles), y HATU (25.0 gramos, 65.7 milimoles). La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se agregó base de Hunig (45 mililitros, 262 milimoles) durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, monitoreando mediante LCMS. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La reacción se extrajo con NaHC03 saturado, seguido por agua y salmuera. Los productos orgánicos se secaron sobre MgS04> los sólidos se removieron mediante filtración, y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se eluyó a través de un tapón de sílice para remover el exceso de sales. El solvente se removió, y el producto se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano, para proporcionar el metil-éster dipeptídico (23.5 gramos, 81 por ciento), como un sólido cristalino amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.98, (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (bs, 2H), 4.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 10H) 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H). LC/MS: 668 (M+ + 1).

VII Paso 3. A una solución del metil-éster (21.0 gramos, 31.5 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros) y metanol (15 mililitros), se le agregó polvo de hidróxido de litio (4.5 gramos, 187 milimoles) en agua (150 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida, y se ajustaron a un pH de 2 a 3 con HCI al 10 por ciento en agua. La solución se extrajo con acetato de etilo (250 mililitros, dos veces). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, el cual se removió mediante filtración, y el solvente se removió bajo presión reducida, para proporcionar el ácido carboxilico dipeptídico VII (19.3 gramos, 94 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.80 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (bs, 6H), 2.96 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.62-1.50 (bs, 8H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H), LC/MS: 655 (IVT+1). 5. Preparación de intermediarios dipeptídicos: La síntesis de los intermediarios dipeptídicos se muestra en el Esquema 4 y en el Esquema 5. Esquema 4 Esquema 5 XI La amina (7.00 gramos, 28.55 milimoles) y DABCO (5.13 gramos, 45.94 milimoles) se disolvieron en tolueno (30 mililitros). Se agregó una solución en tolueno (11 mililitros) de cloruro de brosilo (10.22 gramos, 40.01 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (210 mililitros), y se agregó HCI 0.5N (200 mililitros). Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mililitros), se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 12.23 gramos del Intermediario IX en un rendimiento del 92 por ciento. A una solución del X (12.8 gramos, 20.7 milimoles) en CH2CI2 (50 mililitros), se le agregó HCI 4N en ,4-dioxano (50 mililitros, 200 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, se secó ai vacío durante 20 minutos, y luego se disolvió en CH3CN (50 mililitros). Se agregó NaHC03 saturado en H20 (50 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó cloroformato de ciclopentilo recién preparado en tetrahidrofurano (50 mililitros). La reacción estuvo completa dentro de 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc. La mezcla se llevó hasta un pH = 2 con HCI 1 , y las dos capas se separaron. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron, para dar el producto crudo (3.18 gramos). El éster crudo (3.18 gramos, 5.07 milimoles)se disolvió en tetrahidrofurano (25 mililitros), H20 (25 mililitros, y entonces se agregaron MeOH (6 mililitros) y LiOH (660 miligramos, 25.4 milimoles). La mezcla de reacción se acidificó a un pH de 2 con HCI 1N, y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron, y se secaron al vacío, para dar 3.09 gramos del ácido XI. La prolina se pudo acoplar con el fosfinato para proporcionar el dipéptido mostrado en el Esquema 6. Esquema 6 Preparación del 8-coo9ro-2-(2-isopropil-amino-tiazol-4- metoxi-quinolin-4-ol: La síntesis de 8-cloro-quinolina se muestra en el Esquema 7. Se utiliza la misma síntesis para prepararlos análogos de 8-bromo, flúor, y metilo. Esquema 7 Ácido 8-cloro-4-hidrox¡-7-metil-quinolin-2-carboxílico. A una solución del 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-quinolin-2-carboxilato de metilo (36.5 gramos, 0.145 moles) en una mezcla de 1:1 de MeOH:THF (160 mililitros en total), se le agregó una solución de LiOH (30.5 gramos, 0.725 moles) en H20 (80 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, cuando el análisis de LCMS mostró la conversión completa hasta el ácido carboxílico. La reacción se procesó mediante la remoción de los volátiles, y ajustando el pH de la solución hasta 6, utilizando HCI 6N acuoso. El residuo gomoso resultante se filtró y se secó sobre el liofilizador durante 2 días, para proporcionar 34.4gramos (99.6 por ciento) del producto como un sólido blanco. EIMS (m/z) 253.9 [M + H]. Isobutil-carbonato de 2-(2-diazo-1 -oxo)-8-cloro-7-metoxi- qu¡nolin-4-üo: A una solución del ácido 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi- quinolin-2-carboxílico (10.2 gramos, 0.04 moles) en tetrahidrofurano (400 mililitros), se le agregaron trietil-amina (12.3 mililitros, 0.088 moles) y cloroformato de terbutilo (11.6 mililitros, 0.088 moles) a 0°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, cuando el análisis de LCMS demostró que estaba completa la reacción, para proporcionar el anhídrido mixto deseado El MS (m/z) 454.0 [M + H]. Ala mezcla de reacción del anhídrido, se le agregó una solución 1M de diazometano (121 mililitros, 0.121 moles) en dietil-éter, por medio de un embudo de plástico, 0°C. Esta mezcla se dejó agitándose mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. El análisis de la mezcla mediante LCMS demostró la terminación de la reacción. El septo se removió, y la reacción se agitó durante 20 minutos adicionales, antes de remover el solvente. El residuo resultante se secó adicionalmente bajo un alto vacío, y se llevó adelante hasta el siguiente paso. El MS (m/z) 377.9 [M + H]. Preparación del diazometano a partir de MNNG: A una solución de 130 mililitros de KOH acuoso al 40 por ciento, y 130 mililitros de dietil-éter sobre hielo, se le agregó una pasta de N-metil-N'-nitro-N-nitroso-guanidina (18 gramos, 0.121 moles) durante 15 minutos. La mezcla se agitó sobre hielo durante 15 minutos adicionales, cuando ya no se observó burbujeo adicional. La capa orgánica se decantó hacia otro matraz, y se almacenó sobre gránulo de KOH para su uso subsiguiente. 8-cloro-2-(2-isopropil-amino)-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin- 4-ol: A una solución enfriada del isobutil-carbonato de 2-(2-diazo-1 -oxo)-8-cloro-7-metoxi-quinolin-4-iio (15.2 gramos, 0.040 moles) a 0°C, en tetrahidrofurano (268 mililitros), se le agregó HBr al 48 por ciento (23 mililitros, 0.201 moles) lentamente durante 15 minutos. La solución se agitó a 0°C durante 40 minutos adicionales, cuando el análisis de LCMS demostró que estaba completa la reacción. La reacción se procesó mediante la adición de NaH 1N acuoso (180 mililitros) a 0°C, para ajustar el pH de la capa acuosa a 9. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con EtOAc (200 mililitros, dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgS0 . El solvente se removió al vacío para proporcionar 17.7 gramos de un sólido amarillo. El MS (m/z) 431.9 [M + H]. La solución de la bromo-cetona obtenida a partir de la reacción anterior, se suspendió en isopropanol (270 mililitros), y se calentó a 72°C durante 2 horas, cuando el análisis de LCMS de la reacción demostró la conversión completa hasta el producto deseado. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, para permitir que el producto se precipitara hacia afuera de la solución. La reacción se enfrió adicionalmente a 0°C durante 12 horas antes de la filtración. El filtrado se lavó con éter, y se secó sobre el liofilizador, para proporcionar 8.03 gramos del producto deseado, como un sólido color naranja. H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.21 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (pentato, J= 6 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 7 Hz, 6H). El MS (m/z) 350.0 + H]. emplo 1: Preparación del Compuesto 1 El intermediario de ácido fosfónico del monoetil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbon¡l-amino-2-vinil-ciclopropil)-fosfónico III (415 miligramos, 1.28 milimoles) se disolvió en tolueno (8 mililitros). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó (COCI)2 (222 microlitros, 2.56 milimoles) en una forma por goteo. Entonces se agregó N,N-dimetil-formamida (44 microlitros, 0.56 milimoles). La reacción se ejecutó durante 2 horas a 0°C, y se determinó si estaba completa mediante 31P RMN. 31P RMN (121.4 Hz, CDCI3): d 39.0, 38.5, 37.4, 36.5, 17.0, 16.2, 16.0, 15.4. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color naranja-amarillo, y luego se colocó bajo un alto vacío durante 1 hora. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (6.4 mililitros), y esta solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución 1.4M de metil-litio en dietil-éter (1.37 mililitros, 1.92 milimoles). Después de 40 minutos, se agregó por goteo más metil-litio (456 microlitros, 0.64 milimoles). Después de 10 minutos, la reacción se apagó a -78°C mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado después de la remoción del MgS04 mediante filtración al vacío, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc al 100 por ciento), como un aceite transparente (214 miligramos, 52 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.33 (s, 5H), 6.09 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.13 (dt, J = 8.1, 26.4 Hz, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 53.7, 50.8. LC/MS = 324 (M++1), 346 (M++Na). Una solución del etíl-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-metil-fosfínico (100 miligramos, 0.308 milimoles) en CH3CN (7.7 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (220 microlitros.l .54 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Luego la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI adicional (110 microlitros, 0.77 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió de regresó a 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (360 microlitros, 3.1 milimoles) en una forma por goteo. Esto fue seguido por la adición de Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoles) y MeOH (4 mililitros). Entonces la reacción se concentró al vacío, y el ácido amino-fosfínico crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción.

Una solución del dipéptido VII (81 miligramos, 0.123 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se enfrió a -30°C. Se agregó Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles) a esta solución, seguido por CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles). La reacción se agitó a una temperatura de entre -20°C y-30°C durante 30 minutos. Se agregaron Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles) y CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Se agregó una solución del ácido amino-fosfínico crudo en CH2CI2 (2 mililitros) en una forma por goteo a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se lavó en secuencia con NH4CI (acuoso) saturado, H20, y salmuera. Luego la fase orgánica se secó sobre Na2S04, el cual subsiguientemente se removió mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). El compuesto 1 se aisló a partir de esta solución mediante HPLC en fase inversa como un sólido amarillo (37 miligramos, 37 por ciento). H R N (300 MHz, CD3CN): d 8.50 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.97 (dt, J = 6.9, 17.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.24 - 1.75 (rn, 19H), 1.15 (m, 1H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3CN) d 46.6. LC/MS = 797 (??G+1), 8 19 (M++Na). Ejemplo 2: Preparación del Compuesto 2.

El intermediario III de ácido fosfónico (208 miligramos, 0.64 milimoles) se disolvió en tolueno (8 mililitros). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó (COCI)2 (111 microlitros, 1.28 milimoles) en una forma por goteo. Luego se agregó N,N-d¡metil-formamida (22 microlitros, 0.28 milimoles). La reacción se ejecutó durante 2 horas a 0°C, y se determinó que estaba completa mediante 3 P RMN. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 39.0, 38.5, 37.4, 36.5, 17.0, 16.2, 16.0, 15.4. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color naranja-amarillo, y luego se colocó bajo un alto vacío durante 1 hora. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (6.4 mililitros), y esta solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución de EtLi en dibutíl-éter (1.7M, 566 microlitros, 0.96 milimoles). Después de 40 minutos, se agregó por goteo más EtLi (189 microlitros, 0.32 milimoles). Después de 10 minutos, la reacción se apagó a -78°C mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado, después de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto deseado mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc al 100 por ciento), como un aceite transparente (67 miligramos, 31 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (s, 5H), 6.09 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1 H diaestereómero 1), 5.94 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H diaestereómero 2), 5.65 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.3 1 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.13 (dt, J = 8.1, 26,4 Hz, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCl3) d 54.0, 53.6, 51.3, 50.8. LC/MS = 338 (M++1), 360 (M++Na). Una solución del etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-etil-fosfínico (104 miligramos, 0.308 milimoles) en CH3CN (7.7 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó TMSl (220 microlitros, 1.54 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Luego la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó TMSl adicional (110 microlitros, 0.77 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (360 microlitros, 3.1 milimoles) en una forma por goteo. Esto fue seguido por la adición de Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoles) y MeOH (4 mililitros). Entonces la reacción se concentró al vacío, y proporcionó el ácido amino-fosf ínico crudo, el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Una solución del dipéptido VII (81 miligramos, 0.123 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se enfrió a -30°C. A esta solución se le agregó Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles), seguido por CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles). La reacción se agitó a una temperatura de -20°C y -30°C durante 30 minutos. Se agregaron Et3N (24 microlitros, 0.246 milimoles) y CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles) adicionales a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Se agregó una solución del ácido amino-fosfínico crudo en CH2CI2 (2 mililitros) en una forma por goteo a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4CI (acuoso) saturado, H20, y salmuera. La fase orgánica se secó entonces sobre Na2S04, el cual se removió subsiguientemente mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). El compuesto 2 se aisló a partir de esta solución mediante HPLC en fase inversa, como un sólido amarillo (37 miligramos, 37 por ciento). (H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 6.9, 17.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.15 (dt, J = 7.8, 18.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 50.6. LC/MS = 811 (M++1), 834 (M++Na). Ejemplo 3: Preparación del Compuesto 3.

El intermediario de ácido fosfónico III (386 miligramos, 1.19 milimoles) se disolvió en tolueno (14.9 mililitros). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó (COCI)2 (155 microlitros, 1.78 milimoles) en una forma por goteo. Luego se agregó N,N-dimetil-formamida (20 microlitros, 0.26 milimoles). La reacción se ejecutó durante 2 horas a 0°C, y se determinó que estaba completa mediante 31P RMN. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 39.0, 38.5, 37.4, 36.6, 17.0, 16.2, 16.1, 15.4. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color amarillo-naranja, y luego se colocó bajo un alto vacío durante 1 hora. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (11.9 mililitros), y esta solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución 2.0M de n-BuLi en pentano (595 microlitros, 1.19 milimoles). Después de 40 minutos, se agregó por goteo más n-BuLi (520 microlitros, 1.04 milimoles). Después de 10 minutos, la reacción se apagó a -78°C mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado después de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02, 7/3 de EtOAc:hexano), como un aceite transparente (243 miligramos, 56 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35 (s, 5H), 6.12 (dt, J = 9.9, 16.8 Hz, 1H diaestereómero 1), 5.96 (dt, J = 1 0.2, 16.8 Hz, 1H diaestereómero 2), 5.33 (m, 2H), 5.09 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 2.01 (brd, J = 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.90 (m, 6H), 1.37 (brd, J = 5. 1 Hz, 2H), 1.26 (cuarteto, J = 6.2 Hz, 3H), 0.9 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 52.8, 52.4, 50.2, 49.7. LC/MS = 366 (M++1), 388 (M++Na). Una solución del etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-am¡no-2-vinil-ciclopropil)-butil-fosfínico (364 miligramos, 0.996 milimoles) en CH3CN (25 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (220 microlitros, 1.54 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Luego la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI adicional (711 microlitros, 4.98 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió de regreso a 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (1 mililitro, 10.1 milimoles) en una forma por goteo. Esto fue seguido por la adición de Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoles) y MeOH (4 mililitros). La reacción se calentó a temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. La mezcla cruda se utilizó directamente en la siguiente reacción. Una solución del dipéptido de partida VII (100 miligramos, 0.153 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se enfrió a -30°C. A esta solución se le agregó Et3N (32 microlitros, 0.230 milimoles), seguido por COCI2Et (22 microlitros, 0.23 milimoles). La reacción se agotó a una temperatura de entre -20°C y -30°C durante 30 minutos. Se agregaron Et3N (32 microlitros, 0.23 milimoles) y CIC02Et (22 microlitros, 0.23 milimoles) adicionales a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Se agregó una solución del producto crudo del paso 1en CH2CI2 (2 mililitros) en una forma por goteo a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH CI (acuoso) saturado, H20, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, el cual subsiguientemente se removió mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). Se aisló el producto deseado a partir del acoplamiento mediante HPLC en fase inversa. Esta reacción se acoplamiento se repitió una vez más a la misma escala, y la mezcla aislada de los productos de ambas ejecuciones de reacción se combinó. Los productos combinados a partir de las reacciones de acoplamiento se disolvieron en CH3CN (5.4 mililitros), y entonces se agregó 2,6-lutidina (184 microlitros, 1.29 milimoles). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (184 microlitros, 1.29 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durantel hora, y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,5-lutidina (125 microlitros, 0.645 milimoles) y TMSI (92 microlitros, 0.645 milimoles) adicionales, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Entonces la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó Et3N (1.5 mililitros, 20.4 milimoles) en una forma por goteo, seguida por MeOH (5 mililitros). La reacción se evaporó al vacío, y luego se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). El compuesto 3 se aisló a partir de esta solución mediante HPLC en fase inversa como un sólido amarillo (86 miligramos, 33 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 9.6, 19.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.11 (d, J = 1 6.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.2, 9.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 3.9, 10.2, 14.1 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.40 - 1.80 (m, 13H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.14 - 1.32 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 43.1. LC/MS = 839 (M++1), 861 (M++Na). Ejemplo 4: Preparación del Compuesto 4.

El intermediario de ácido fosfónico III (415 miligramos, 1.28 milimoles) se disolvió en tolueno (8 mililitros). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó (COCI)2 (222 microlitros, 2.56 milimoles) en una forma por goteo. Entonces se agregó N,N-d¡metil-formamida (44 microlitros, 0.56 milimoles). La reacción se ejecutó durante 2 horas a 0°C, y se determinó que estaba completa mediante 3 P RMN. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 39.0, 38.5, 37.4, 36.5, 17.0, 16.2, 1 6.0, 15.4. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color naranja-amarillo, y luego se colocó bajo un alto vacío durante 1 hora. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (6.4 mililitros), y esta solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución 1.4M de sec-butil-litio en ciclohexano (1.37 mililitros, 1.92 milimoles). Después de 40 minutos, se agregó por goteo más sec-butil-litio en ciclohexano (456 microlitros, 0.64 milimoles). Después de 10 minutos, la reacción se apagó a -78°C mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH CI (acuoso) saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado después de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02> EtOAc al 60 por ciento en hexano), como un aceite transparente (146 miligramos, 31 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.33 (s, 5H), 6.07 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.65 - 1.83 (m, 3H), 1.58 (m, 1H) 1.41 (m. 1H), 1.03 - 1.32 (m, 6H), 0.97 (dt, J = 8.1, 26.4 Hz, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 54.9, 54.3, 50.8, 50.0. LC/MS = 366 (M++1), 388 (M++Na). Una solución del etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-sec-butílico (112 miligramos, 0.308 milimoles) en CH3CN (7.7 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (220 microlitros, 1.54 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Luego la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI adicional (110 microlitros, 0.77 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (360 microlitros, 3.1 milimoles) en una por goteo. Esto fue seguido por la adición de Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoles) y MeOH (4 mililitros). Entonces la reacción se concentró al vacío, y el producto crudo resultante se utilizó directamente en la siguiente reacción. Una solución del dipéptido VII (81 miligramos, 0.123 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se enfrió a -30°C. A esta solución se le agregó Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles), seguido por CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles). La reacción se agitó a una temperatura de entre -20°C y -30°C durante 30 minutos. Se agregaron Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles) y CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles) adicionales a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a una temperatura de -20°C y -30°C. Se agregó una solución del producto crudo del paso 1 en CH2CI2 (2 mililitros) en una forma por goteo, a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, H20, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, el cual subsiguientemente se removió mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). El compuesto 4 se aisló a partir de esta solución mediante HPLC en fase inversa, como un sólido amarillo (4 miligramos, 41 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 6.9, 17.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 1 H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.60 - 1.82 (m, 9H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.22 (m, 6H), 1.04 (s, 9H), 0.99 (m, 3H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 52.4, 52.2. LC/MS = 839 (M++1), 861 (M++Na). Ejemplo 5: Preparación del Compuesto 5.

El intermediario de ácido fosfónico III (415 miligramos, 1.28 milimoles) se disolvió en tolueno (8 mililitros). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó (COCI)2 (222 microlitros, 2.56 milimoles) en una forma por goteo. Entonces se agregó N,N-dimetil-formamida (44 microlitros, 0.56 milimoles). La reacción se ejecutó durante 2 horas a 0°C, y se determinó que estaba completa mediante 31P RMN. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): 0 39.0, 38.5, 37.4, 36.5, 17.0, 16.2, 16.0, 15.4. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color naranja-amarillo, y luego se colocó bajo un alto vacío durante 1 hora. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (6.4 mililitros), y esta solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución 0.7 de isopropil-litio en pentano (2.74 mililitros, 1.92 milimoles). Después de 40 minutos, se agregó por goteo más isopropil-litio (912 microlitros, 0.64 milimoles). Después de 10 minutos, la reacción se apagó a -78°C, mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado después de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02, EtAOc al 100 por ciento), como un aceite transparente (200 miligramos, 45 por ciento en dos pasos). H RMN (300 MHz, CD3CN): d 7.38 (s, 5H), 6.69 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.06 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.02 - 1.35 (m, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3CN): d 56.0, 53.8. LC/MS = 352 (M++1), 374 (M++Na). Una solución del etil.-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-isopropil-fosfínico (108 miligramos, 0.308 milimoles) en CH3CN (7.7 mililitros) se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (220 microlitros, 1.54 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Luego la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI adicional (110 microlitros, 0.77 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (360 microlitros, 3.1 milimoles) en una forma por goteo. Esto fue seguido por la adición de Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoles) y MeOH (4 mililitros). Entonces la reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. Una solución del VII (81 miligramos, 0.123 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se enfrió a -30°C. A esta solución se le agregó Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles), seguido por CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles). La reacción se agitó a una temperatura de entre -20°C y -30°C durante 30 minutos. Se agregaron Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles) y CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles) adicionales a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Se agregó una solución del producto crudo del paso 1 en CH2CI2 (2 mililitros), en una forma por goteo, a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, H20, y salmuera. La fase orgánica se secó entonces sobre Na2S04> el cual subsiguientemente se removió mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). El compuesto 5 se aisló a partir de esta solución mediante HPLC en fase inversa, como un aceite amarillo (40 miligramos, 40 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3CN):-ó 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.06 (dt, J = 6.9, 17.1 Hz, 1H), 5.77 (m, 2H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.42 - 1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H) 1.15 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 0.99 - 1.03 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3CN): d 50.6. LC/MS = 825 (M+ + 1), 847 (M+H-Na). Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 6. intermediario del ácido fosfónico III (415 miligramos, milimoles) se disolvió en tolueno (8 mililitros). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó (COCI)2 (222 microlitros, 256 milimoles) en una forma por goteo. Entonces se agregó N,N-d¡metil-formamida (44 microlitros, 0.56 milimoles). La reacción se ejecutó durante 2 horas a 0°C, .y se determinó que estaba completa mediante 3 P RMN. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 39.0, 38.5, 37.4, 36.5, 17.0, 16.2, 16.0, 15.4. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color naranja-amarillo, y luego se colocó bajo un alto vacío durante 1 hora. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (6.4 mililitros), y esta solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución 1.0M de bromuro de vinil-magnesio en tetrahidrofurano (2.6 mililitros, 2.6 milimoles). Después de 40 minutos, se agregó por goteo más bromuro de vinil-magnesio (2.6 mililitros, 2.6 milimoles). Después de 10 minutos, la reacción se apagó a -78°C mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado después de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc al 100 por ciento), como un aceite transparente (214 miligramos, 40 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.33 (s, 5H), 6.09 - 6.15 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.05 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.13 (dt, J =8.1, 26, 4 Hz, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 36.5, 34.6. LC/MS = 336 (M++1), 358 (M++Na) . Una solución del etil-éster del ácido ( -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-vinil-fosfínico (103 miligramos, 0.308 milimoles) en CH3CN (7.7 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó T SI (220 microlitros, 1.54 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Luego la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI adicional (110 microlitros, 0.77 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (360 microlitros, 3.1 milimoles) en una forma por goteo. Esto fue seguido por la adición de Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoles) y MeOH (4 mililitros). Entonces la reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. Una solución del dipeptido VII (81 miligramos, 0.123 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se enfrió a -30°C. A esta solución se le agregó Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles), seguido por CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles). La reacción se agitó a una temperatura de entre -20°C y -30°C durante 30 minutos. Se agregaron Et3N (34 microlitros, 0.246 milimoles), y CIC02Et (18 microlitros, 0.185 milimoles) adicionales a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Se agregó una solución del producto crudo del paso 1 en CH2CI2 (2 mililitros) en una forma por goteo, a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, H20, y salmuera. Entonces la fase orgánica se secó sobre Na2S04, el cual subsiguientemente se removió mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). El compuesto 6 se aisló a partir de esta solución mediante HPLC en fase inversa, como un sólido amarillo (45 miligramos, 45 por ciento). H RMN (300 MHz, CD3CN) d 8.25 (br, 1H), 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.84 (br, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.97 (m, 3H), 5.77 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).3 P RMN (121.4 MHz, CD3CN) d 30.2. LC/MS = 809 (M++1), 831 ( ++Na). Ejemplo 7: Preparación del Compuesto 7.

El intermediario de ácido fosfónico III (451 miligramos, 1.39 milimoles) se disolvió en tolueno (17.4 mililitros). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó (COCI)2 (1.21 mililitros, 13.87 milimoles), en una forma por goteo. Entonces se agregó N ,N-dimetil-formamida (24 microlitros, 0.306 milimoles). La reacción se ejecutó durante 2 horas a 0°C, y luego durante 18 horas a temperatura ambiente. Se determinó que la reacción estaba completa mediante 31P RMN. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 39.3, 38.8, 37.6, 36.8, 17.2, 16.4, 16.3, 15.6. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color naranja-amarillo, y luego se colocó bajo un alto vacío durante 1 hora. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (13.9 mililitros), y esta solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución 1.8M de PhLi en Et20 (1.2 mililitros, 2.17 milimoles). Después de 30 minutos, la reacción se apagó a -78°C mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtAOc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, el cual subsiguientemente se removió mediante filtración al vacío. La concentración del filtrado proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto deseado mediante cromatografía en columna (Si02, 7/3 de EtOAc:hexano), como un aceite transparente (243 miligramos, 56 por ciento en dos pasos), en una pureza del 73 por ciento mediante 31P RMN. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.20-7.44 (m, 7H), 6.18 (m, 1H), 5.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.80-5.30 (m, 4H), 4.0- 4.3 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 4H). 3 P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 37.8, 37.4, 36.2, 36.0, 35.0, 34.7, 33.4, 33.3 LC/MS = 386 (??G+1), 408 (M++Na). Una solución del etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-fenil-fosfínico (150 miligramos, 0.389 milimoles) en ACN (10 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (278 microlitros, 1.95 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregaron Et3N (1.5 mililitros, 20.4 milimoles), y eOH (5 mililitros), en una forma por goteo. Entonces la reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. Una solución del dipéptido VII (50 miligramos, 0.076 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se enfrió a -30°C. A esta solución se le agregó Et3N (16 microlitros, 0.114 milimoles), seguido por CIC02Et (15 microlitros, 0.114 milimoles). La reacción se agitó a una temperatura de entre -20°C y -30°C durante 30 minutos. Se agregaron Et3N (16 microlitros, 0.114 milimoles) y CIC02Et (15 microlitros, 0.114 milimoles) adicionales a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Se agregó una solución del producto crudo del paso 1 en CH2CI2 (2 mililitros), en una forma por goteo, a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtAOc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, H20, y salmuera. La fase orgánica se secó entonces sobre Na2S04, el cual subsiguientemente se removió mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). El compuesto 7 se aisló a partir de esta solución mediante HPLC en fase inversa, como un sólido amarillo (17 miligramos, 25 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.9, 11.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 10.2, 19.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.22 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.18 (quinteto, J = 6.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (m, 4H), 5.60 (dd, J = 6.9, 14.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 3.6, 10.2, 13.8 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.40-1.66 (m, 9H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 34.0. LC/MS = 859 (M++1), 881 (M++Na). Ejemplo 8: Preparación del Compuesto 8.

A una solución del 1 (677 miligramos, 0.79 milimoles) en DME (5 mililitros) y H20 (0.4 mililitros), se le agregaron p-tosil-h¡drazida (737 miligramos, 3.96 milimoles) y NaOAc (650 miligramos, 7.93 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 1.5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron unas cuantas gotas de HCI 3N para ajustar el pH a 2. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar el 8 (587 miligramos, 76 por ciento), como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3CN): d 8.16 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.61 (br, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 10H), 1.38 (d, J = 6.3, 6H), 1.21 (m, 1H), 0.98 (m, 12H).31P RMN (121.4 MHz, CD3CN): d 46.569. LC/MS = 799 (M++1). Ejemplo 9: Preparación del Compuesto 9.

Una solución de ácido fosfonoso (IV) (150 miligramos, 0.48 milimoles) en CH3CN (1 mililitro) se agitó a 0°C, a medida que se agregaba el yodo-trimetil-silano (345 microiitros, 2.48 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, y se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles) y MeOH (2 mililitros). La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. Luego la solución se concentró, se destiló azeotrópicamente con tolueno (dos veces), y se secó en un alto vacío durante 30 minutos. El producto crudo se acopló con el VII (209 miligramos, 0.32 milimoles), utilizando HATU (304 miligramos, 0.80 milimoles) y NMM (176 microiitros, 1.60 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se p rificó con una HPLC de Güson, para obtener el 9 como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.18 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.20 (s, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 4.78 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (m, 2H) 1.30 (d, 3H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 22.768, 22.682. Ejemplo 10: Preparación del Compuesto 10.

Se emplearon los mismos procedimientos que se describen para el Ejemplo 6, con el fin de proporcionar el compuesto 10. H RM (300 MHz, CD3OD) d 8.25 (d J = 9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 6.9, 19.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.15 (m, 3H), 4.04 (m, 3H), 2.76 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.9, 10.2, 13.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.4-1.9 (brm,.14H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H), 1.02 (m, 3H).31P RMN (121.4 MHz , CD3OD) d 48.8. LC/MS = 825.3 (M++1), 847.2 (M++Na). Ejemplo 11: Preparación del Compuesto 11.

Una solución del ácido fosfonoso (IV) (499 miligramos, 1.61 milimoles), base de Hunig (794 microlitros, 3.88 milimoles), y cloro-trimetil-silano (590 microlitros, 3.57 milimoles) en CH2CI2 (7.5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de agregar el 2-bromo-acetato de etilo (395 microlitros, 3.65 milimoles). La solución se calentó a 40°C durante 7.5 horas. La solución se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mililitros), y luego se lavó con H20 (30 mililitros, dos veces). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (30 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS0 ) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente, para obtener el etil-éster del ácido [(1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-etoxi-fosfinoil]-acético (344 miligramos, 54 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.34 (s, 5H), 6.04 (m, 0.39H), 5.91 (m, 0.53H), 5.72 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.09 (m, 3H), 4.18 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (m,2H), 1.25 (m, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 43.406, 42.646, 39.087. Una solución del etil-éster del ácido [(1 -benciloxi-carbonil- am¡no-2-vinil-cicloprop¡l)-etoxi-fosfínoil]-acét¡co (352 miligramos, 0.89 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros) se agitó a 0°C a medida que se agregaba NaOH 1 M (980 microlitros, 0.98 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se concentró, se diluyó con H20 (10 mililitros), y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HCI 1N (5 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos orgánicos se lavaron con H20, se secaron (MgS04), y se concentraron, para proporcionar el ácido [(1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-etoxi-fosfinoil]-acético (224 miligramos, 69 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.34 (s, 5H), 5.91 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (m,2H), 1.25 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.109, 41.119, 40.965, 39.514. Una solución del ácido (224 miligramos, 0.61 milimoles), cloruro de dimetil-amonio (125 miligramos, 1.53 milimoles), HATU (697 miligramos, 1.83 milimoles), y N-metil-morfolina (600 microlitros, 5.46 milimoles), se agitó en ?,?-dimetil-formamida (3 mililitros) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mililitros), y se lavó con H20 (30 mililitros, dos veces), y salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros), y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), y se concentraron. El residuo se trituró con CH2CI2 (10 mililitros), y se concentró. El filtrado se concentró, y el residuo se trató con CH2CI2, y luego se filtró. Se aisló el producto deseado (240 miligramos, 99 por ciento) mediante cromatografía en columna, utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.33 (s, 5H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.04 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 3.18 (s, 1.08H), 3.09 (s, 1.62H), 2.88 (s, 1.08H), 2.81 (s, 1.62H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.23 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 46.664, 45.538, 42.765, 42.417. La desprotección y el acoplamiento con el Intermediario VII, dieron el 11. LC/MS = 868 (M++1). Ejemplo 12: Preparación del Compuesto 12.

El intermediario IV (840 miligramos, 2.7 milimoles) se disolvió en 8 mililitros de tetrahidrofurano seco, y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo NaHMDS 1N (4.1 mililitros, 4.1 milimoles) en tetrahidrofurano, y la reacción se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se disolvió 1 -bromo-2-metil-propeno (446 microlitros, 4.1 milimoles) en 1 mililitro de tetrahidrofurano, y luego se agregó por goteo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron 300 microlitros de ácido acético para apagar la reacción. Luego la mezcla se concentró al vacío, y se diluyó con acetato de etilo. El producto orgánico se extrajo entonces una vez con agua y una vez con salmuera. Luego el producto orgánico se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío, para proporcionar un residuo oleoso. Entonces el producto (83 miligramos, 9 por ciento) se aisló a partir del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (3:1 de acetato de etilo:hexano). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36 (s, 3H), 6.0 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 5.10 (b, 4H), 4.13 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.54-1.39 (m, 4H), 1.28 (m, 3H), 1.03 (m, 6H). 3 P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 50.26, 47.54. LC/MS = 366 (M++1). El acoplamiento con el dipéptido VII, como se describe anteriormente, dio el compuesto 12 (28 miligramos, 28 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.79 (b, 1H), 5.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 8H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 12H), 1.04 (s, 10H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 24.48. LC/MS = 839 (M++1). Ejemplo 13: Preparación del Compuesto 13.

Los Ejemplos 13 a 15 se prepararon mediante el mismo método que el Ejemplo 12. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.26 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.65 (m, 13H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 33.642. LC/MS = 837 (M++1). Ejemplo 14: Preparación del Compuesto 14. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.89 (m, 2H), 5.78 (br, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.65 (m, 8H) 1.34 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): 031.453. LC/MS = 837 (M++1). Ejemplo 15: Preparación del Compuesto 15.

El ácido [(1 - benciloxi-carbonil-amino-2-vinil)-ciclopropil)-etoxi-fosfinoil]-acético del Ejemplo 11 (340 miligramos, 0.92 milimoles) se suspendió en 5 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (1.04 gramos, 2.76 milimoles), cloruro de amonio (123 miligramos, 2.32 milimoles), seguido por NM (910 microlitros, 8.28 milimoles). Después de 2 horas, la reacción se concentró y se dividió con EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtAOc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El producto del etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-carbamoil-meti!-fosfínico, como un aceite color café (214 miligramos, 64 por ciento) se utilizó como el producto crudo. El etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-carbamoil-metil-fosfínico crudo (107 miligramos, 0.29 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-sililo (TMSI) (208 microlitros, 1.46 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El residuo se acopló con el Vil (94 miligramos, 0.14 milimoles), HATU (133 miligramos, 0.35 milimoles), y NMM (77 microlitros, 0.70 milimoles). La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 15 (15.4 miligramos, 13 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 37.283. Ejemplo 16: Preparación del Compuesto 16.

Los Ejemplos 16 a 23 se prepararon utilizando reactivos de Grignard. Se describe un procedimiento detallado en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, CD3CN): d 8.25 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.81 (br, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.02 (m, 3H), 5.60 (br, 1H), 5.13(m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.65 (m, 8H), 1.38 (d, 6H), 1.21 (m, 1H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3CN): d 30.642 LC/MS = 809 (M++1). Ejemplo 17. Preparación del Compuesto 17. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 5.77 (bs, 1H), 5.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.43 (bs, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.04 (m, 5H), 3.23 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.72-1.40 (m, 8H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (m, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 33.223. LC/MS = 823 (M++1). Ejemplo 18: Preparación del Compuesto 18. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.63-6.41 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 5.77 (bs, 1H), 5.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.43 (bs, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.72-1.40 (m, 8H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (m, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 33.781. LC/MS = 823 (M++1). Ejemplo 19: Preparación del Ejemplo 19.

El intermediario III (1.0 gramos, 3.1 milimoles) se disolvió en tolueno (20 mililitros). Esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó (COCI)2 (1.6 gramos, 12.4 milimoles) en una forma por goteo. Entonces se agregó N,N-dimetil-formamida (45 miligramos, 0.62 milimoles). La reacción se ejecutó durante 2 horas a 0°C, y se determinó que estaba completa mediante 31P RMN. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color naranja-amarillo, y luego se colocó bajo un alto vacío durante 1 hora. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (6.4 mililitros), y esta solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución 1.0M de bromuro de cis-1 -buten-magnesio en tetrahidrofurano (9.1 mililitros, 9.1 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. La reacción se apagó a 0°C mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado después de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonii-amino-2-vinil-ciclopropil)-but-1 -enil-fosf ínico mediante cromatografía en columna (Si02, 100 por ciento de EtOAc), como un aceite transparente (100 miligramos, 8 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.33 (m, 5H), 6.60-6.35 (m, 1H) 6.18-5.83 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.38 (m, 2H), 5.10 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.00 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 37.397, 35.875 diaestereómeros. El fosfinato (100 miligramos, 0.275 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-silano (TMSI) (190 microlitros, 1.38 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron a la reacción la trietil-amina (0.5 mililitros, 3.6 milimoles), y 0.5 mililitros de MeOH. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La reacción se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El sólido se acopló con el VII, para dar el compuesto 19 después de la purificación mediante HPLC en fase inversa. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19 (S, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.52-6.28 (m, 1H), 5.95 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.24 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.65 (m, 4H), 4.44 (bs, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 10H) 1.38 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.03 (m, 12H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 34.248. LC/MS = 837 (M++1). Ejemplo 20: Preparación del Compuesto 20. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.27 (d, 3=9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.72 (m, 2H), 5.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.43 (bs, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.06 (m, 5H), 2.75 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.91 (m, 3H), 1.72-1.40 (m, 10H), 1.38 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.04 (m, 9H). 3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 33.786. LC/MS = 837 (M++1). Ejemplo 21: Preparación del Compuesto 21. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 6.57 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.68 (bs, 1H), 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (bs, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 2.70 (m, ?), 2.38 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.72-1.40 (m, 8H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.03 (m, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 33.372. LC/MS = 885 (M++1). Ejemplo 22: Preparación del Compuesto 22. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (ti, J = 6.9 Hz, 2H), 7.2- 7.5 (m, 4H), 6.05 (dt, J = 9.6, 17.1 Hz), 5.71 (s, 1H), 5.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.7 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.6 (d, J = 12.6Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.06-4.2 (brm, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 7.8, 13.8 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.36-1.9 (brm, 10H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 10.2. LC/MS = 883 (FvT+1 ). Ejemplo 23: Preparación del Compuesto 23.

El ácido fosfonoso IV (363 miligramos, 1.17 milimoles) se suspendió en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo NaN(TMS)2 1N (1.41 mililitros, 1.41 milimoles) durante 15 minutos, seguido por 1 -bromo-3-metil-but-2-eno (164 microlitros, 1.41 milimoles) en 1 mililitro de tetrahidrofurano. La solución se agitó desde -40°C hasta la temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con 20 mililitros de HCI 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, empleando un gradiente del 30 por ciento de EtOAc/hexano hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido ( -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(3-metil-but-2-enil)-fosfínico (219 miligramos, 50 por ciento) como un aceite color café. Este aceite (135 miligramos, 0.36 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-silano (254 microlitros, 1.79 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH a la reacción. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La reacción se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El producto crudo se acopló con el intermediario VII, para dar el compuesto 23 después de la purificación mediante HPLC. 1H R N (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P (121.4 MHz, CD3OD): d 42.837. Ejemplo 24: Preparación del Compuesto 24.

Una suspensión de borohidruro de sodio (82 miligramos, 2.17 milimoles) y el etil-éster del ácido [(1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-etoxi-tosf¡noil]-acético del Ejemplo 91 (344 miligramos, 0.87 milimoles) en tetrahidrofurano (3.5 mililitros), se agitó a 50°C, a medida que se agregaba por goteo MeOH (710 microlitros) durante 20 minutos. Después de 20 minutos a 50°C, la reacción se concentró, y el residuo resultante en acetato de etilo (15 mililitros) se lavó con H20 y salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y se concentraron, para proporcionar el alcohol (282 miligramos, 91.8 por ciento). El producto se utilizó sin mayor purificación. 1H RMN (300 Hz, CDCI3): d 7.35 (s, 5H), 5.99 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.96 (bs, 1H), 2.18 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.26 (m, 3H).3 P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 52.755, 49.793. El alcohol (112 miligramos, 0.32 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-silano (225 microlitros, 1.58 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH, a la reacción. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La reacción se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El sólido (104 miligramos, 0.16 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (152 miligramos, 0.40 milimoles), VII (61 miligramos, 0.32 milimoles), y NMM (88 microlitros, 0.80 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó mediante HPLC en fase inversa para obtener el 24 (33.3 miligramos, 25 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (m, 6H) 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 45.011. Ejemplo 25: Preparación del Compuesto 25. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (S, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 3, 9.3 Hz), 6.00 (dt, J = 10.2, 16.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.27 (d, J = 15.6 Hz), 5.10 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.44 (1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 6.6, 13.5 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.32 (m, 1 H), 2.09 (m, 2H), 1.37-1.65 (brm, 16H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 45.7. LC/MS = 854.7 (M++1). Ejemplo 26: Preparación del Compuesto 26.

El intermediario IV (467 miligramos, 1.5 miiimoles) se disolvió en 5.0 mililitros de dicloro-metano seco. Se agregaron en secuencia DIEA (523 microiitros, 3.0 miiimoles) y 381 microiitros (3.0 miiimoles) de TMSCI, y la reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces se agregaron DIEA (523 microiitros, 3.0 miiimoles), y 209 microiitros (3.0 miiimoles) de bromo-acetonitrilo. La reacción se calentó a 40°C, y se agitó durante la noche. Luego la reacción se diluyó con acetato de etilo, y se concentró para remover el dicloro-etano. La fase orgánica se lavó entonces con NH4CI saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado después de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual'se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02l acetato de etilo limpio) como un aceite transparente (190 miligramos, 37 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (s, 5H), 5.81 (m, 1H), 5.60-5.26 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 3H).31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 39.04, 36.33. LC/MS = 370 (M++1). La desprotección y el acoplamiento con el dipéptido VII, como se describe anteriormente, dieron el 26 (60 miligramos, 40 por cieno). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.30 (d, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 5.90 (m, 2H), 5.76 (b, 1H),.5.20 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.41-1.78(m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 24.48 LC/MS = 822 ( + + 1). Ejemplo 27: Preparación del Compuesto 27.

Una solución del ácido fosfonoso IV (436 miligramos, 1.40 milimoles), base de Hunig (593 microlitros, 3.40 milimoles), y cloro-trimetil-silano (378 microlitros, 3.12 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durantel hora. Después de que se agregó el cloro-metoxi-metano (220 microlitros, 3.17 milimoles), la solución se calentó a 40°C durante 2 horas. La solución se concentró, y el residuo en acetato de etilo (30 mililitros) se lavó con H20 (30 mililitros, dos veces). Las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (30 mililitros), y las tracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente, para obtener el 27 (297 miligramos, 60 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35 (s, 5H), 6.00 (m, 1H), 5.44 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.28 (m, 3H). 3 P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 44.0099, 43.403, 40.648, 40.353. La desprotección y el acoplamiento con el dipéptido VII, como se describe anteriormente, dieron el 27. LC/MS = 827 (M++1). Ejemplo 28: Preparación del Compuesto 28.

El compuesto VI (1.64gramos, 5.31 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (60 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó di-isopropil-etil-amína (1.96 mililitros), y se agitó durante 15 minutos. Se agregó por goteo cloro-trimetil-silano (1.40 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregó bromo-acetato de etilo (2.92 mililitros), y la reacción se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH4CI acuoso, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar 1.15 gramos del etil-éster del ácido [(1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-etoxi-fosfinoil]-acético en un rendimiento del 55 por ciento.

A una solución del éster (679 miligramos, 1.72 milimoles) en tolueno (25 mililitros) a -78°C, se le agregó DIBAL 1.O en CH2CI2 (6.6 mililitros, 6.6 milimoles), y se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en HCI 6N helado (100 mililitros), se extrajo con EtOAc, y se concentró. El residuo se volvió a disolver en CH2CI2, el material insoluble se removió mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró, para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en CH2CI2 (20 mililitros), y luego se agregaron en secuencia AcOH (0.52 mililitros), trif luoro-etil-amina (260 miligramos), y triacetoxi-borohidruro de sodio (730 miligramos). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 saturado. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna, para dar 310 miligramos del fosfinato como un aceite. A una solución del fosfinato en CH3CN (1 mililitro) a 0°C, se le agregó yodo-trimetil-silano (0.03 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó trietil-amina (0.2 mililitros), seguida por MeOH (2 mililitros), y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se secó al vacío para dar 23 miligramos de la amina como un producto crudo. El ácido VII (35 miligramos) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (0.8 mililitros). Se agregó HATU (30 miligramos), y la mezcla se enfrió a 0°C Se agregó DIPEA (0.04 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución de la amina en CH2CI2 (2 mililitros), y se agitó durante 1 hora. La reacción se apagó con H20, y se removió el CH2CI2 al vacío. El residuo no volátil se purificó mediante HPLC, para dar 19.9 miligramos del compuesto 28. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.79 (brs, 1H), 5.23 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.46 (brs, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 6H), 3.55 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.4-1.7 (m, 10H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.95-1.15 (brs, 9H). Ejemplo 29: Preparación del Compuesto 29.

Una solución del compuesto VI (149 miligramos, 0.482 milimoles) en tetrahidrof urano (2.41 mililitros) se enfrió a -40°C. A la solución se le agregó una solución de NaHMDS 1 en tetrahidrof urano (0.578 mililitros), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó 2-bromo-etil-benceno (107 miligramos, 0.578 milimoles). La solución resultante se agitó durante 2 horas adicionales, hasta que se consumieron todos los materiales de partida, como se determinó mediante LCMS. La reacción se procesó mediante la remoción , del solvente al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se secó, y el producto se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice, para dar 74 miligramos del producto como un aceite transparente. El MS (m/z) 436.1 [M + Na]. A una solución del (1 S,2S)-1 -((S)-etoxi-(fenetil)-fosforil)-2-v¡n¡l-ciclopropil-carbamato de bencilo (72 miligramos, 0.174 milimoles) en acetonitrilo seco (1.74 mililitros), se le agregó TMSI (0.124 mililitros, 0.87 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, hasta que el análisis de LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se apagó mediante la adición de dietil-amina (0.243 mililitros, 1.74 milimoles), seguida por MeOH (10 mililitros). El residuo se secó y se utilizó sin mayor purificación. El MS (m/z) 252.3 [MH+], 274.1 [M + Na]. Una solución del ácido (S)-((1 S,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(fenetil)-fosf ínico (43 miligramos, 0.171 milimoles), ácido carboxílico Vil (112 miligramos, 0.171 milimoles), y una solución de 1:1de N,N-dimetil-formamida y CH2CI2 (1.7 mililitros), se agitó con HATU (98 miligramos, 0.256 milimoles) y DIEA (0.119 mililitros, 0.685 milimoles) durante 1 hora, hasta que estuvo completa la reacción. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento - H20, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.27 (d, 1H, J= 9 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J= 11 Hz), 7.27-7.22 (m, 5H), 6.01 (dt, 1H, J= 17, 10 Hz), 5.75 (br s, 1H), 5.28 (d, 1H, J= 17 Hz), 5.11 (d, 1H, J= 11 Hz), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.44 (br s, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.05-2.83 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3H), 1.68-1.40 (m, 10. H), 1.33 (d, 6H, J= 6 Hz), 0.99 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 47.2; El MS (m/z) 887.4 [ H+]. Ejemplo 30: Preparación del Compuesto 30.

Los Ejemplos 30 a 33 se prepararon mediante, el mismo método que el Ejemplo 29. La HPLC en fase inversa de preparación proporcionó el compuesto 30 (10 miligramos, 33 por ciento), como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.60 (m, 8H), 1.34 (m, 6H), 1.02 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 44.597 LC (ejecución de 6 minutos, r. t. = 3.82 minutos), MS (921.6, M+1). Ejemplo 31: Preparación del Compuesto 31.

La purificación mediante HPLC en fase inversa de preparación proporcionó el compuesto 31 (23 miligramos, 47 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.99(m, 2H) 5.98 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.05 (m, 1H) 4.58 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.50 (m, 8H) 1.29 (m, 6H), 0.93 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 44.896. LC (ejecución de 6 minutos, r. t. = 3.70 minutos), MS (905.5, M + 1). Ejemplo 32: Preparación del Compuesto 32.

La purificación mediante HPLC en fase inversa de preparación proporcionó el compuesto 32 (85 miligramos, 65 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.215 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.025 (m, 4H), 5.95 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (m, 3H), 1.50 (m, 8H), 1.29 (m, 6H), 0.93 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 45.420. LC (ejecución de 6 minutos, r. t.= 3.77 minutos), MS (902.6, M + 1). Ejemplo 33: Preparación del Compuesto 33.

La purificación mediante HPLC en fase inversa de preparación, proporcionó el compuesto 33 (70 miligramos, 55 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.75 (bs, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.40 (bs, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.50 (m, 8H), 1.33 (m, 6H), 0.97 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 44,588. LC (ejecución de 6 minutos, r. t. = 4.22 minutos), MS (940.3, M+1). Ejemplo 34: Preparación del Compuesto 34.

El intermediario IV (1.08 gramos, 3.5 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (40 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó di-isopropil-etil-amina (950 miligramos, 7.35 milimoles), y se agitó durante 15 minutos. Se agregó por goteo cloro-trimetil-silano (800 miligramos, 7.35 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregó el cloro-metil-sulfanil-benceno (2.77 gramos, 17 milimoles), y la reacción se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH4CI acuoso, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 222 miligramos del fosfinato. A una solución del fosfinato obtenido anteriormente (222 miligramos, 0.52 milimoles) en CH3CN (1 mililitro) a 0°C, se le agregó yodo-trimetil-silano (0.36 mililitros, 2.58 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (0.3 mililitros) y MeOH (0.6 mililitros), y se agitaron durante 10 minutos. El solvente se concentró, y el residuo se co-evaporó con tolueno (5 mililitros), y se secó al vacío durante 20 minutos, para dar la amina cruda. El acoplamiento con el ácido VII (168 miligramos, 0.26 milimoles) proporcionó 150 miligramos del compuesto 34. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30 (m, 6H), 0.97 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 39.174. LC/MS = 905.20 (M++1). Ejemplo 35: Preparación del Compuesto 35. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.1 7-7.34 (brm, 6H), 5.96 (dt, J = 9.9, 17. 1Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.07-4.2 (brm, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.29 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H), 2.48 (m,1H), 2.11 (m, 1H), 1.38-1.7 (brm, 10H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 43.3. LC/MS = 872.7 (M++1), 894.5 (M++Na). Ejemplo 36: Preparación del Compuesto 36.

El ácido fosfonoso IV (409 miligramos, 1.32 milimoles) se suspendió en 2.5 mililitros de CDCI3. Se removió el aire del matraz de reacción mediante vacío, y fue reemplazado con N2. Se agregó base de Hunig (552 microlitros, 3.16 milimoles), seguida por cloro-trimetil-sUilo (368 microlitros, 2.90 milimoles). Después de 5 minutos, se agregó 1-(bromo-metil)-2-fluoro-benceno (334 microlitros, 2.77 milimoles), y la solución se calentó a 40°C. Después de 4 horas, la reacción se concentró. El residuo se dividió en EtOAc y H20, y se lavó con H20. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 50 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-fluoro- benc¡l)-fosf ínico (142.8 miligramos, 26 por ciento) como un aceite color café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.29-7.48 (m, 6H), 7.16-7.29 (m, 1H), 7.16-6.98 (m, 2H), 6.06 (dt, 0.4H, J = 17.1 y 10.2 Hz), 5.76 (dt, 0.6H, J= 17.1 y 9.9 Hz), 5.28-5.41 (m, 0.6H), 4.96-5.22 (m, 3.8H), 4.90 (d, 0.6H, J= 9.9 Hz), 3.9-4.17 (m, 2H), 3.05-3.53 (m, 2H), 2.11-2.26 (m, 0.4H), 1.91-2.05 (m, 0.6H), 1.70-1.82 (m, 1.4H), 1.50-1.60 (m, 0.6H), 1.05-1.32 (m, 4H). 3 P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 46.333, (0.4P), 49.339 (0.6P). 19F (121.4 MHz, CDCI3): d -112.931 (0.6F), -118.315, 0.4F). El residuo (142.8 miligramos, 0.34 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-sililo (TMSI) (243 microlitros, 1.71 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente hasta 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El producto crudo se acopló con el ácido VII (148 miligramos, 0.23 milimoles), HATU (218 miligramos, 0.58 milimoles), y NMM (126 microlitros, 1.15 milimoles), para dar el 36 (122 miligramos, 60 por ciento) como un sólido amarillo, mediante la purificación mediante HPLC de Gilson. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.35 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.20(m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). J1P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.259. Ejemplo 37: Preparación del Compuesto 37.

El ácido fosfonoso IV (350 miligramos, 1.13 milimoles) se suspendió en 2.5 mililitros de CDCI3. Se removió el aire del matraz de reacción mediante vacío, y fue reemplazado con N2. Se agregó base de Hunig (472 microlitros, 2.71 milimoles), seguida por cloro-trimetil-sililo (315 microlitros, 2.48 milimoles). Después de 5 minutos, se agregó 1- (bromo-metil)-3-fluoro-benceno (449 miligramos, 2.37 milimoles) en 500 microlitros de CDCI3, y la solución se calentó a 40°C. Después de 4 horas, la reacción se concentró. El residuo se dividió en EtOAc y H20, y se lavó con H20. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 50 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener ei etil- éster del ácido (1-benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(3-fluoro- bencil)-fosf ínico (110 miligramos, 23 por ciento) como un aceite color café. El residuo (110 miligramos, 0.26 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-sililo (T SI) (187 microlitros, 1.31 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El acoplamiento con el VII dio el compuesto 37 (86.5 miligramos, 57 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.855. Ejemplo 38: Preparación del Compuesto 38.

El ácido fosfonoso IV (404 miligramos, 1.30 milimoles) se suspendió en 2.5 mililitros de CDCI3. Se removió el aire del matraz de reacción mediante vacío, y fue reemplazado con N2. Se agregó base de Hunig (543 microlitros, 3.12 milimoles), seguida por cloro-trimetil-sililo (363 microlitros, 2.86 milimoles). Después de5 minutos, se agregó 1-(bromo-metil)-4-fluoro-benceno (337 microlitros, 2.77 milimoles), y la solución se calentó a 40°C. Después de 4 horas, la reacción se concentró. El residuo se dividió en EtOAc y H20, y se lavó con H20. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 50 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(4-fluoro-bencil)-fosf ínico (164 miligramos, 30 por ciento) como un aceite color café. El producto crudo (151 miligramos, 0.36 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-sililo (TMSI) (257 microlitros, 1.81 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente hasta 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(4-fluoro-bencil)-fosf ínico sólido se utilizó directamente. El ácido VII (157 miligramos, 0.24 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (228 miligramos, 0.60 milimoles), ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(4-fluoro-benc¡l)-fosf ínico (92 miligramos, 0.36 milimoles), seguido por NMM (132 microlitros, 1.20 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por medio de HPLC de Gilson, para obtener el 38 (133 miligramos, 62 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.35 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.20(m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 43.659. Ejemplo 39: Preparación del Compuesto 39.

Una solución del ácido fosfonoso IV (330 miligramos, 1.07 milimoles), y base de Hunig (392 microlitros, 2.25 milimoles) en CH2CI2 (9.7 mililitros), se agitó a 0°C, a medida que se agregaba por goteo el cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente y, después de 40 minutos, se agregó el 2-(bromo-metil)-benzonitrilo (461 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 5 horas. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y se concentró. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI. La capa orgánica se secó (MgS04), y se concentró. El material crudo se purificó con un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-ciano-bencil)-fosfínico (180 miligramos, 40 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.58 (m, 4H), 7.33 (m, 5H), 6.18-5.83 (m, 1H), 5.78-5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.10 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 43.997, 41.885 diaestereómeros. Una solución del fosfinato (180 miligramos, 0.42 milimoles) en CH3CN (1 mililitro), se agitó a 0°C, a medida que se agregaba el yodo-trimetil-sililo (301 microlitros, 2.12 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente, y luego se enfrió de nuevo hasta 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y MeOH (2 mililitros). La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente (dos veces) con tolueno, y se secó en un alto vacío durante 30 minutos. El sólido se utilizó sin mayor purificación.

El ácido VII (137 miligramos, 0.21 milimoles) se suspendió en 3 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (200 miligramos, 0.53 milimoles), la amina obtenida anteriormente (111 miligramos, 0.42 milimoles), seguida por NMM (136 microlitros, 1.05 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 39 (43 miligramos, 23 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.31 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.52 (bs, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.62 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.42 (t, J= 1 5.6 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 10H) 1.38 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 31P (121.4 MHz, CD3OD): d 36.642. LC/MS = 898 (M++1). Ejemplo 40: Preparación del Compuesto 40.

El ácido fosfonoso IV (320 miligramos, 1.04 milimoles) se suspendió en 9.7 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (342 microlitros, 2.25 milimoles), seguida por cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente y, después de 40 minutos, se agregó el 3-(bromo-metil)-benzonitrilo (461 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 5 horas. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-v¡nil-ciclopropil)-(3-ciano-bencil)-fosfínico (190 miligramos, 42 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.58 (m, 4H), 7.37 (m, 5H), 6.13 (m, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 44.552, 42.103 diaestereómeros. El fosfinato (180 miligramos, 0.42 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (301 microlitros, 2.12 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió de nuevo hasta 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El sólido se acopló con el ácido VII (137 miligramos, 0.21 milimoles) en 3 mililitros de ?,?-dimetil-formamida (HATU (200 miligramos, 0.53 milimoles), y NMM (136 microlitros, 1.05 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 40 (40 miligramos, 22por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, 3 = 9.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.15 (m, 20H), 4.05 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 10H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.005.

LC/MS = 898 (M++1). Ejemplo 41: Preparación del Compuesto 41.

El ácido fosfonoso IV (330 miligramos, 1.07 milimoles) se suspendió en 9.7 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (342 microlitros, 2.25 milimoles), seguida por cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y, después de 40 minutos, se agregó el 4-(bromo-metil)-benzonitrilo (7) (461 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 5 horas. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó con un Sistema de Cromatografía" Combi-Flash, para proporcionar el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(4-ciano-bencil)-fosfínico (200 miligramos, 45 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.58 (m, 4H), 7.37 (m, 5H), 6.13-5.83 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 46.164, 43.998 diaestereómeros. El fosfinato (180 miligramos, 0.42 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (301 microlitros, 2.12 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El sólido que quedó se acopló con el ácido VII (137 miligramos, 0.21 milimoles) en 3 mililitros de ?,?-dimetil-formamida, HATU (200 miligramos, 0.53 milimoles), y NMM (136 microlitros, 1.05 milimoles). La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 41 (55 miligramos, 30 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.61-1.40 (m, 10H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 36.642. LC/MS = 898 (M++1). Ejemplo 42: Preparación del Compuesto 42.

El intermediario IV (2.1 gramos, 6.79 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución en tetrahidrofurano 1 M de NaN(TMS)2 (8.83 mililitros, 8.83 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó cloruro de 2-metoxi-bencilo (1.23 mililitros, 8.83 milimoles), y se removió el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se apagó con NH4CI, y se extrajo con EtAOc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.15 gramos del fosfinato en un rendimiento del 74 por ciento. A una solución del fosfinato obtenido anteriormente (2.15 gramos) en ácido trifluoro-acético (10 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó DMS (3 mililitros), y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 1/1 de iPrOH/heptano, y se lavó con HCI 6N (100 mililitros, tres veces). Las capas acuosas combinadas se llevaron hasta un pH = 10 con NaOH en un baño frío. La capa acuosa se extrajo con EtAOc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron, para dar 386 miligramos de la amina, la cual se acopló con el intermediario VI en N,N-dimetil-formamida y HATU, siguiendo los procedimientos convencionales, para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.1 gramos del tripéptido en un rendimiento del 87 por ciento. El tripéptido obtenido anteriormente (1.1 gramos, 1.18 milimoles) se disolvió en CH3CN (10 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (0.85 mililitros, 5.91 milimoles), y se agitó durante 10 minutos. Se agregó 2,6-luditina (0.82 mililitros). Se agregó eOH (10 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 645 miligramos del compuesto 42. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.35 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 43.659. Ejemplo 43: Preparación del Compuesto 43.

El ácido fosfonoso IV (373 miligramos, 1.21 milimoles) se suspendió en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo NaN(TMS)2 1N (1.43 mililitros, 1.43 milimoles) durante 15 minutos, seguido por 1 -(cloro-metil)-3-metoxi-benceno (212 microlitros, 1.46 milimoles) en 1 mililitro de tetrahidrofurano. La solución se agitó desde -40°C hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con 20 mililitros de HCI 1 . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 30 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(3-metoxi-bencil)-fosfínico (95.9 miligramos, 19 por ciento) como un aceite color café, el cual se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. A esta mezcla se le agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSl) (158 microlitros, 1.11 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron dietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(3-metoxi-bencil)-fosfínico sólido se acopló con el VII (95 miligramos, 0.16 milimoles), HATU (142 miligramos, 0.38 milimoles), y NMM (83 microlitros, 0.75 milimoles), para dar el compuesto 43, después de la purificación mediante HPLC de Gilson. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1 H), 6.85 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.35 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 43.371. Ejemplo 44: Preparación del Compuesto 44.

El ácido fosfonoso IV (341 miligramos, 1.10 milimoles) se suspendió en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo NaN(TMS)2 1N (1.32 mililitros, 1.32 milimoles) durante 15 minutos, seguido por el 1 -(cloro-metil)-4-metoxi-benceno (180 microlitros, 1.32 milimoles), en 1 mililitro de tetrahidrofurano. La solución se agitó desde -40°C hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con 20 mililitros de HCI 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 30 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciciopropil)-(4-metoxi-bencil)-fosfínico (135 miligramos, 27 por ciento), como un aceite color café. El residuo se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (215 microlitros, 1.51 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El ácido (1-amino-2-vinil-ciclopropil)-(4-metoxi-bencil)-fosfínico sólido se utilizó directamente. El ácido VII (130 miligramos, 0.20 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (190 miligramos, 0.50 milimoles), ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(4-metoxi-bencil)-fosfínico (80 miligramos, 0.30 milimoles), seguido por NMM (110 microlitros, 1.00 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 44 (85.4 miligramos, 47 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), .8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.35 (d, 1=9.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 43.939.

Ejemplo 45: Preparación del Compuesto 45.

El ácido fosfonoso IV (330 miligramos, 1.07 milimoles) se suspendió en 9.7 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (342 microlitros, 2.25 milimoles), seguida por el cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y, después de 40 minutos, se agregó el 1 -(bromo-metil)-3-metil-benceno (435 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 5 horas. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1-benciloxi-carbon¡l-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-metil-bencil)-fosfínico (190 miligramos, 43 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.37 (m, 5H), 7.18 (m, 4H), 6.13 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 46.105, 43.225 diaestereómeros. El fosfinato (173 miligramos, 0.42 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (301 microlitros, 2.12 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trimetil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de eOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El sólido se utilizó directamente sin- mayor purificación. El ácido VII (137 miligramos, 0.21 milimoles) se suspendió en 3 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (200 miligramos, 0.53 milimoles), la amina cruda obtenida anteriormente (105 miligramos, 0.42 milimoles), seguida por NMM (136 microlitros, 1.05 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 45 (60 miligramos, 34 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.32 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.44 (bs, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.63-1.35 (m, 6H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.100. LC/MS = 887 (M++1). Ejemplo 46: Preparación del Ejemplo 46.

El ácido fosfonoso IV (330 miligramos, 1.07 milimoles) se suspendió en 9.7 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (342 microlitros, 2.25 milimoles), seguida por el cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y después de 40 minutos, se agregó el 1 -(bromo-metil)-3-metil-benceno (435 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 5 horas. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1-benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(3-metil-bencil)-fosfínico (200 miligramos, 45 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.38 (m, 5H), 7.18 (m, 4H), 6.13 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.18 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 47.885, 44.001 diaestereómeros. La desprotección y el acoplamiento, como se describen para el Ejemplo 45, dan el compuesto 46 como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.33 (d, J = 9.3, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 10H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.100. LC/MS = 887 (M++1). Ejemplo 47: Preparación del Compuesto 47.

El ácido fosfonoso IV (330 miligramos, 1.07 milimoles) se suspendió en 9.7 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (342 microlitros, 2.25 milimoles), seguida por cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y, después de 40 minutos, se agregó el 1 -(bromo-metil)-4-metil-benceno (435 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se' calentó a 40°C durante 5 horas. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgSO„, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1-benciloxi-carbon¡l-amino-2-vinil-ciclopropil)-(4-metil-bencil)-fosfín¡co (195 miligramos, 44 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.38 (m, 5H), 7.18 (m, 4H), 6.13 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.18 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.991, 42.100 diaestereómeros. La desprotección y el acoplamiento, como se describen para el Ejemplo 45, dan el compuesto 47 como un sólido amarillo. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.25 (d, J = 1 7.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.47 (bs, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 8H) 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.100. LC/MS = 887 (M++1). Ejemplo 48: Preparación del Compuesto 48.

El ácido fosfonoso IV (330 miligramos, 1.07 milimoles) se suspendió en 9.7 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (342 microlitros, 2.25 milimoles) seguida por el cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y, después de 40 minutos, se agregó el 1 -(bromo-metil)-l -(trifluoro-metil)-benceno (456 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 48 horas. Entonces la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-trifluoro-metil-bencil)-fosfínico (225 miligramos, 45 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.61 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 6.13 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.337, 42.005 diaestereómeros. La desprotección y el acoplamiento como se describen en el Ejemplo 45, dan el compuesto 48 como un sólido amarillo (80 miligramos, 45 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.43 (bs, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.65 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 10H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.995. LC/MS = 941 (M++1). Ejemplo 49: Preparación del Compuesto 49.

El ácido fosfonoso IV (330 miligramos, 1.07 milimoles) se suspendió en 9.7 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (342 microlitros, 2.25 milimoles), seguida por el cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y después de 40 minutos, se agregó el 1-(bromo-metil)-3-(trifluoro-metil)-benceno (456 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante48 horas. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1-benciloxi-carbonil-amino-2-vinil)-ciclopropil)-(3-trifluoro-metil-bencil)-fosfínico (230 miligramos, 46 por ciento). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.43 (m, 4?), 7.33 (m, 5H), 6.13 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.337, 42.005 diaestereómeros. La desprotección y el acoplamiento como se describen para el Ejemplo 45, dan el compuesto 49 como un sólido amarillo (80 miligramos, 45 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 10H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.995. LC/MS = 941 (M++1). Ejemplo 50: Preparación del Compuesto 50.

El ácido fosfonoso IV (330 miligramos, 1.07 milimoles) se suspendió en 9.7 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (342 microlitros, 2.25 milimoles), seguida por el cloro-trimetil-sililo (285 microlitros, 2.25 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y después de 40 minutos, se agregó el 1 -(bromo-metil)-4-(trifluoro-metil)-benceno (28) (456 miligramos, 2.35 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 48 horas. Entonces la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(4-trifluoro-metil-bencil)-fosfínico (205 miligramos, 41 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.55 (m, 4H), 7.39 (m, 5H), 6.13 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (m, 3H).31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.337, 42.005 diaestereómeros. La desprotección y el acoplamiento como se describen para el Ejemplo 45, dan el compuesto 50 como un sólido amarillo (80 miligramos, 45 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.62-1.39 (m, 8H), 1.32 (d, J=6.3, 6H), 1.02 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.995. LC/MS = 941 (M++1).

Ejemplo 51: Preparación del Compuesto 51.

El intermediario IV (13.42 gramos, 43.4 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (300 mililitros), y se enfrió a 0°C, y entonces se agregó la di-isopropil-etil-amina (15.4 mililitros, 91.1 milimoles). Se agregó por goteo el cloro-trimetil-silano (11.4 mililitros, 91.1 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1.5 horas. Se agregó cloruro de 2-cloro-bencilo (15.6 gramos, 95.5 milimoles), y la reacción se calentó a 50°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH CI acuoso, se secó con Na2S04> y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar el fosfinato. El fosfinato (5.0 gramos, 11.55 milimoles) (147 miligramos, 0.34 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (241 microlitros, 1.70 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El producto crudo se acopló con el ácido VII, para dar el compuesto 51. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.155. Ejemplo 52: Preparación del Compuesto 52.

El ácido fosfonoso IV (369 miligramos, 1.19 milimoles) se suspendió en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo NaN(TMS)2 1N (1.43 mililitros, 1.43 milimoles) durante 15 minutos, seguido por el 1 -cloro-3-(cloro-meti!)-benceno (182 microlitros, 1.43 milimoles) en 1 mililitro de tetrahidrofurano. La solución se agitó desde -40°C hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con 20 mililitros de-HCI 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 30 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(3-cloro-bencil)-fosfínico (90.5 miligramos, 24 por ciento) como un aceite color café. El producto crudo se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (148 microlitros, 1.04 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente hasta 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El ácido (1-amino-2-vinil-ciclopropil)-(3-cloro-bencil)-fosfínico sólido se utilizó directamente. El ácido (87 miligramos, 0.13 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (123 miligramos, 0.33 milimoles), el VII (54.6 miligramos, 0.20 milimoles), seguido por NMM (71 microlitros, 0.65 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 52 (68.5 miligramos, 59 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.35 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.73. Ejemplo 53: Preparación del Compuesto 53.

El ácido fosfonoso IV (370 miligramos, 1.20 milimoles) se suspendió en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo NaN(TMS)2 1N (1.43 mililitros, 1.43 milimoles) durante 15 minutos, seguido por el 1 -cloro-4-(cloro-metil)-benceno (231 miligramos, 1.43 milimoles) en 1 mililitro de tetrahidrofurano. La solución se agitó desde -40°C hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con 20 mililitros de HCI 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 30 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-v¡nil-ciclopropil)-(4-cloro-bencil)-fosfínico (94 miligramos, 26 por ciento) como un aceite color café. El residuo (94.9 miligramos, 0.22 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trim etil-sililo (TMSI) (155 microlitros, 1.09 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El ácido fosfínico se acopló con el intermediario VII (96 miligramos, 0.15 milimoles) en 1 mililitro de N,N-dimetil-formamida, HATU (142 miligramos, 0.37 milimoles), y NMM (821 microlitros, 0.75 milimoles), para dar el 53 (75.2 miligramos, 55 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 Hz, CD3OD): d 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.837. Ejemplo 54: Preparación del Compuesto 54.

El intermediario IV (398 miligramos, 1.3 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (25 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó di-isopropil-etil-amina (0.5 mililitros, 2.7 milimoles), y se agitó durante 25 minutos. Se agregó por goteo el cloro-trimetil-silano (0.4 mililitros, 2.7 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregó el bromuro de 2-bromo-bencilo (1.6 gramos, 6.4 milimoles), y la reacción se calentó a 45°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH4CI acuoso, se secó con Na2S04l y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 346 miligramos de fosfinato en un rendimiento del 56 por ciento. A una solución del fosfinato obtenido anteriormente (346 miligramos, 0.72 milimoles) en CH3CN (1 mililitro) a 0°C, se le agregó el yodo-trimetil-silano (0.6 mililitros, 3.6 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (0.5 mililitros), y MeOH (1 mililitro), y se agitaron durante 10 minutos. El solvente se concentró, y el residuo se co-evaporó con tolueno (5 mililitros), y se secó al vacío durante 20 minutos, para dar la amina cruda. El acoplamiento con el ácido VII (230 miligramos, 0.36 milimoles) proporcionó 360 miligramos del compuesto 54. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 15.1, 15.1 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 15.9, 15.9 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.70- 1.40 (m, 8H), 1.29 (m, 6H), 0.92 (s, 9H). 31P RMN (121 CDCI3) d 39.975. LC/MS = 951.20 (M + + 1), 975.20 (M++Na). Ejemplo 55: Preparación del Compuesto 55. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 5.96 (m, 1H), 5.81 (bs, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 10H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.042. LC/MS = 957 (M++1). Ejemplo 56: Preparación del Compuesto 56.

El ácido fosfonoso IV (1.5 gramos, 4.85 milimoles) se suspendió en 40 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (1.73 mililitros, 10.2 milimoles), seguida por el cloro-trimetil-sililo (1.28 mililitros, 10.2 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y después de 40 minutos, se agregó el 1 -bromo-metil-2-isopropoxi-benceno (2.45 gramos, 10.7 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 12 horas. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-isopropoxi-bencil)-fosfínico (1.1 gramos, 50 por ciento). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.33 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.1 8-5.83 (m, 1H), 5.78-5.39 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.097, 44.785 diaestereómeros. El fosfinato (700 miligramos, 1.07 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (727 microlitros, 5.35 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (2 mililitros, 14.6 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. La amina sólida se acopló con el ácido VII, para proporcionar el compuesto 56. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 4H), 4.46 (bs, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.34 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (m, 8H), 1.38 (m, 12H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 36.642. LC/MS = 931 (M++1). Ejemplo 57: Preparación del Compuesto 57. una solución del (2-etil-fenil)-metanol (3 gramos, milimoies) en éter (10 mililitros) a 0°C, se le agregó una solución de PBr3 (2.18 gramos, 8.1 mililitros) en éter (3 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 45 minutos, y se enfrió a 0°G. La mezcla de reacción se trató con KOH acuoso al 50 por ciento (15 mililitros), y se separó. La capa orgánica se secó con gránulos de KOH, y se concentró, para dar 3.9 gramos del 1-bromo-metil-2-etil-benceno. El intermediario IV (1.29 gramos, 3.88 milimoies) se disolvió en CH2CI2 (40 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó la di-isopropil-etil-amina (1.41 mililitros, 8.15 milimoies), y se agitó durante 15 minutos. Se agregó por goteo el cloro-trimetil-silano (1.1 mililitros, 8.15 milimoies). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregó el bromuro de 2-etil-bencilo (3.86 gramos, 19.4 milimoles), y la reacción se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH4CI acuoso, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 683 miligramos del fosfinato en un rendimiento del 41 por ciento. A una solución del fosfinato obtenido anteriormente (650 miligramos, 1.52 milimoles) en CH3CN (3 mililitros) a 0°C, se le agregó el yodo-trimetil-silano (1.52 gramos, 7.6 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (0.9 mililitros) y MeOH (1.5 mililitros), y se agitaron durante 10 minutos. El solvente se concentró, y el residuo se co-evaporó con tolueno (5 mililitros), y se secó al vacío durante 20 minutos, para dar la amina cruda, la cual se acopló con el VII (500 miligramos, 0.076 milimoles), para dar el compuesto 57 (480 miligramos, 70 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.19-7.01 (m, 4H), 6.00 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.47 (bs, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.70-2.40 (m, 8H), 1.30 (m, 6H), 0.92 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): 040.942. LC/MS = 901.24 (M++H), 924.17 (M++Na). Ejemplo 58: Preparación del Compuesto 58.

El ácido fosfonoso IV (327 miligramos, 1.06 milimoles) se suspendió en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo NaN(TMS)2 1N (1.27 mililitros, 1.39 milimoles) durante 15 minutos, seguido por el 2-(bromo-metil)-1 ,3-difluoro-benceno (176 microlitros, 1.39 milimoles) en 1 mililitro de tetrahidrofurano. La solución se agitó desde -40°C hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con 20 mililitros de HCI 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 30 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido ( 1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2,6-difluoro-bencil)-fósfínico (147 miligramos, 33 por ciento) como un aceite color café. El fosfinato (94.7 miligramos, 0.22 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (155 microlitros, 1.08 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente hasta 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos, para proporcionar la amina cruda del etil-éster del ácido (1-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2,6-difluoro-bencil)-fosfínico. El ácido VII (96 miligramos, 0.15 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (143 miligramos, 0.37 milimoles), y la amina obtenida anteriormente (60 miligramos, 0.22 milimoles), seguida por la adición de N M (83 microlitros, 0.75 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 58 (67 miligramos, 53 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H).3,P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.898. Ejemplo 59: Preparación del Compuesto 59.

El metil-éster de Boc-hidroxi-prolina (5 gramos, 20.4 milimoles) se absorbió en dicloro-metano (50 mililitros) y ácido trifluoro-acético (50 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y luego se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno (50 mililitros, dos veces). El residuo se absorbió en dicloro-metano (200 mililitros), y se agregó el ciclopentil-carbamato de terleucina (5.5 gramos, 22.4 milimoles), seguido por HATU (11.6 gramos, 30.6 milimoles) y NMM (9 mililitros, 81.6 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se apagó con una solución saturada de NH4CI, se lavó con agua y luego con salmuera, se secó, y se concentró. Entonces el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar el dipéptido deseado (7.56 gramos). El metil-éster se absorbió en tetrahidrofurano (70 mililitros), y se agregaron agua (70 mililitros), metanol (70 mililitros), y LiOH-H20 (8.6 gramos, 204 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluyó con agua, y se acidificó con HCI. La reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó, y se concentró, para proporcionar el ácido deseado (5.98 gramos crudo, 82 por ciento en dos pasos). El ácido carboxílico (2.62 gramos, 7.36 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano (75 mililitros) a 0°C, y se agregaron trieíil-amina (3.1 mililitros, 22.08 milimoles), y cloroformato de etilo (0.70 mililitros, 7.36 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron, y la reacción se concentró. El residuo se absorbió en acetato de etilo, se lavó con HCI 1N, se concentró, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar la lactona deseada (1.81 gramos, 73 por ciento). Esta lactona (0.44 gramos, 1.3 milimoles) se absorbió en tolueno (8 mililitros) y agua (8 mililitros) en la presencia de la amina preparada en el Ejemplo 83 (0.25 gramos, 0.83 milimoles). Se agregó etil-hexanoato de sodio (0.32 gramos, 1.95 milimoles), y la reacción se agitó a 80°C durante la noche. La reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, HCI 1N, y salmuera, se secó, se concentró, y se purificó mediante columna por evaporación instantánea, para proporcionar el tripéptido (0.25 gramos, 50 por ciento). El prolinol (0.93 gramos, 1.45 milimoles) se combinó con cloruro de brosilo (0.52 gramos, 2.03 milimoles), y DABCO (0.26 gramos, 2.32 milimoles) en tolueno (3 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, HCI 1N, salmuera, se concentró, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar el brosilato (0.995 gramos, 80 por ciento). El brosilato (0.995 gramos, 1.16 milimoles) se absorbió en NMP (12 mililitros), y se agregaron ácido 8-cloro-4-hidrox¡-7-metox¡-quinolin-7-carboxílico (0.38 gramos, 1.16 milimoles), y carbonato de cesio (0.38 gramos, 1.16 milimoles). La reacción se agitó a 60°C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche.

La reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato, se concentró, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar el producto (0.86 gramos, 84 por ciento). Este metil-éster (0.86 gramos, 0.97 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se. agregaron agua (10 mililitros) y NaOH (2 mililitros de una solución 1 M) a 0°C. La reacción se agitó durante 1.5 horas, se diluyó con agua, se acidificó con HCI, y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar el ácido carboxílico. Este residuo se absorbió en tetrahidrofurano, y se agregó trietil-amina (0.15 mililitros, 1.07 milimoles), y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó el cloro-formato de isobutilo (0.14 mililitros, 1.07 milimoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agregó diazometano (2.0 equivalentes) en una solución de éter (preparada a partir de MNNG), y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la reacción se concentró para proporcionar la diazo-cetona (0.58 gramos, 67 por ciento en dos pasos). La diazo-cetona (0.58 gramos, 0.646 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano a 0°C, y se agregó HBr concentrado (0.4 mililitros). La reacción se agitó y se monitoreó mediante LCMS. Después de la conversión completa, se agregó acetato de etilo, y la mezcla se lavó con una solución de NaHC03, se secó, y se concentró. El residuo se absorbió en alcohol isopropílico (10 mililitros), y se agregó isopropil- tiourea (0.15 gramos, 1.29 milimoles). La reacción se calentó a 75°C durante 1 hora, y luego se concentró. El residuo resultante se absorbió en acetonitrilo, y se agregó TMSI (0.5 mililitros, 3.23 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluyó con 0.4 mililitros de 2,6-lutidina, luego se apagó con metanol, se concentró, y se purificó mediante HPLC, para proporcionar el compuesto 59 (443 miligramos, 73 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.29 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.77 (m, 1 H), 4. 60 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.61 (m, 8H), 1.47 (m, 8H), 1.03 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 40.279. LCMS: 943 (M + 1). Ejemplo 60: Preparación del Compuesto 60.

El ácido fosfonoso IV (1.0 gramos, 3.24 milimoles) se suspendió en 30 mililitros de CH2CI2. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo base de Hunig (1,036 microlitros, 6.79 milimoles), seguida por cloro-trimetil-sililo (863 microlitros, 6.79 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y después de 40 minutos, se agregó el 2-bromo-metil-1 -cloro-3-fluoro-benceno (1.58 gramos, 7.13 milimoles), y la solución se calentó a 40°C durante 12 horas. Entonces la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se dividió en CH2CI2 y NH4CI, y se lavó con NH4CI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combí-Flash, para dar el etil-éster del ácido (1-benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-fosfínico (750 miligramos, 51 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.33 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.18-5.83 (m, 1H), 5.78-5.39 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.10 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.897, 42.185 diaestereómeros. El fosfinato obtenido anteriormente (730 miligramos, 1.62 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-sililo (TMSI) (1,112 microlitros, 8.18 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente a 0°C, y se agregaron trietil-amina (2 mililitros, 14.6 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. La amina cruda se utilizó directamente. El acoplamiento con el VII dio el compuesto 60. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (m, 1 H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (m, 8H) 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 36.642. LC/MS = 925 (M++1). Ejemplo 61: Preparación del Compuesto 61. 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.81 (bs, 1H), 5.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.59 (m, 1?), 2.21 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 10H), 1.38 (d, J=6.3, 6H), 1.04 (s, 9H).3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.451. LC/MS = 941 (M++1). Ejemplo 62: Preparación del Compuesto 62.

El intermediario IV (2.06 gramos, 6.7 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (60 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó di-isopropil-etil-amina (2.48 mililitros, 14.3 milimoles), y se agitó durante 15 minutos. Se agregó por goteo cloro-trimetil-silano (1.92 mililitros, 14.3 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1.5 horas. Se agregó cloruro de fluoro-6-trifluoro-metil-bencilo (8.61 gramos, 33.5 milimoles), y la reacción se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH4CI acuoso, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.14 gramos del fosfinato en un rendimiento del 35 por ciento. A una solución del fosfinato obtenido anteriormente (550 miligramos, 1.13 milimoles) en CH3CN (2 mililitros) a 0°C, se le agregó el yodo-trimetil-silano (1.13 gramos, 5.66 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (0.7 mililitros) y MeOH (1 mililitro), y se agitaron durante 10 minutos. El solvente se concentró, y el residuo se co-evaporó con tolueno (5 mililitros), y se secó al vacío durante 20 minutos, para dar la amina cruda, la cual se acopló con el ácido VII, para dar el Ejemplo 62 (339 miligramos). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d. 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.54-7.31 (m, 4H), 5.99 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.22-4.05 (m, 2H), 3.78-3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 8H), 1.34 (m, 6H), 1.01 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 40.019. LC/MS = 959.37 (M++1), 981.25 (M++Na). Ejemplo 63: Preparación del Compuesto 63. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.68(m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.81 (bs, 1H), 5.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.81 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 10H) 1.38 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.834. LC/MS = 921 (M++1). Ejemplo 64: Preparación del Compuesto 64.

El intermediario IV (948.8 miligramos, 3.07 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (9.5 mililitros), y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo una solución en tetrahidrofurano 1N de NaN(TMS)2 (4 mililitros, 4 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a-40°C durante 40 minutos. Se agregó cloruro de 2,6-dimetil-bencilo (623.2 miligramos, 4.03 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), y se removió el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se apagó con HCI 1 (50 mililitros), y se extrajo con EtOAc (50 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 679.9 miligramos del fosfinato en un rendimiento del 52 por ciento. Una solución del fosfinato (400.1 miligramos, 0.94 milimoles) en CH3CN (4 mililitros) se agitó a 0°C, a medida que se agregaba el yodo-trimetil-silano (0.67 mililitros, 4.71 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron trietil-amina (10.76 mililitros) y MeOH (4 mililitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y se concentró. El residuo se trituró con tolueno (8 mililitros), y se concentró. El producto crudo se secó, y se utilizó para la reacción del siguiente paso. El ácido VII (408.5 miligramos, 0.63 milimoles), y la amina obtenida anteriormente, se disolvieron en N,N-d¡metil-formamida (5 mililitros), y se enfriaron a 0°C. Se agregaron HATU (891.2 miligramos, 2.34 milimoles) y NMM (0.52 mililitros, 4.73 milimoles), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 266 miligramos del 64. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.26 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.74 (br, 2H), 7.30 (dd, 1H, J= 9.0 y 2.0 Hz), 6.95 (s, 3H), 6.01 (dt, 1H, J= 17.1 y 9.8 Hz), 5.80 (br, 1H), 5.29 (dd, 1H, J = 17.1 y 1.9 Hz), 5.13 (dd, 1H, J= 9.8 y 1.9 Hz), 4.62-4.77 (m, 2H), 4.46 (br, 1H), 4.05-4.22 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.47 (t, 1H, J = 15.3 Hz ), 3.35 (t, 1H, J= 15.3 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 13.5 y 7.2 Hz), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.12-2.26 (br m, 1H), 1.39-1.70 (m, 10H), 1.34 (d, 6H, J= 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.678. LC/MS = 901 (M++1). Ejemplo 65: Preparación del Compuesto 65.

El compuesto IV (3.9 gramos, 12.6 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (60 mililitros), y se enfrió a 0°C, y entonces se agregó di-isopropil-etil-amina (4.5 mililitros, 26.4 milimoles). Se agregó por goteo cloro-trimetil-silano (3.3 mililitros, 26.4 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregó bromuro de 2,6-difluoro-3-cloro-bencilo (4.5 gramos, 18.8 milimoles), y la reacción se calentó a 42°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH CI acuoso, se secó con Na2S0 , y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 3.7 gramos del fosfinato en un rendimiento del 61 por ciento. El fosfinato se trató con TMSI, y se acopló con el VII, para dar el compuesto 65. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (bs, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1?), 4.63 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 8H) 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.079. LC/MS = 943 (M++1). Ejemplo 66: Preparación del Compuesto 66.

'H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (bs, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 8H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.879. LC/MS = 943 (M++1). Ejemplo 67: Preparación del Compuesto 67. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 68.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (m, 2H),7.68 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 9.6 Hz, 1H), 5.94-5.82 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.26 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.15 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 8H), 1.34 (m, 6H), 1.00 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 40.908. LC/MS = 943.27 (M + + 1), 965.03 (M++Na). Ejemplo 68: Preparación del Compuesto 68. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.16 (S, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.98 (dt, J = 10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 9 Hz), 4.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.5 (s, 1H), 4.1-4.2 (brm, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 5.1, 15.6 Hz, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.44-1.7 (m, 10H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 37.8. LC/MS = 927.3 (M + + 1). Ejemplo 69: Preparación del Compuesto 69.

El intermediario IV (15.5 gramos, 50.3 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (300 mililitros), y se enfrió a 0°C, y entonces se agregó di-isopropil-etil-amina (22 mililitros, 126 milimoles). Se agregó por goteo cloro-trimetil-silano (17 mililitros, 126 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregó bromuro de 2,3,6-trifluoro-bencilo (37 gramos, 165 milimoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NH4CI acuoso (200 mililitros), y se agitó durante 30 minutos. Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 7.3 gramos del fosfinato. A una solución del fosfinato (7.2 gramos, 15.8 milimoles) en ácido trifluoro-acético (45 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó DMS (10 mililitros), y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 1/1 de iPrOH/heptano, y se lavó con HCI 6M (tres veces). Las capas acuosas combinadas se llevaron hasta un pH = 10 con NaOH en un baño frío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , y se concentraron, para dar 3.8 gramos de la amina, la cual se acopló y se desprotegió, para dar el compuesto 69 en un rendimiento del 75 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J=3.0 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.13 (m, 1.H), 1.62-1.46 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 41.986. LC/MS = 943.27 (M++1), 965.03 (M++Na). Ejemplo 70: Preparación del Compuesto 70.

El intermediario IV (380 miligramos, 0.78 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (15 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó di-isopropil-etil-amina (0.4 mililitros, 2.3 milimoles), y se agitó durante 25 minutos. Se agregó por goteo el cloro-trimetil-silano (0.32 mililitros, 2.3 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregó ei 1 -bromo-metil-5-cloro-2,4-difluoro-benceno (940 miligramos, 3.9 milimoles), y la reacción se calentó a 45°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH4CI acuoso, se secó con Na2S0 , y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 190 miligramos del fosfinato en un rendimiento del 52 por ciento. A una solución del fosfinato obtenido anteriormente (190 miligramos, 0.41 milimoles) en CH3CN (1 mililitro) a 0°C, se le agregó el yodo-trimetil-silano (0.3 mililitros, 22 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (0.23 mililitros) y MeOH (1 mililitro), y se agitaron durante 10 minutos. El solvente se concentró, y el residuo se co-evaporó con tolueno (5 mililitros), y se secó al vacío durante 20 minutos, para dar la amina cruda. El acoplamiento con el ácido VII (130 miligramos, 0.2 milimoles) proporcionó el compuesto 70. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (bs, 1H), 5.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 8H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.578. LC/MS = 943 (M++1). Ejemplo 71: Preparación del Compuesto 71. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.47 (bs, 1 H), 4.18 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 10H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.778. LC/ S = 959 (M++1). Ejemplo 72: Preparación del Compuesto 72.

El ácido fosfonoso IV (1.62 gramos, 5.27 milimoles) se suspendió en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo NaN(TMS)2 1N (6.32 mililitros, 6.31 milimoles) durante 15 minutos, seguido por 1 -(bromo-metil)-2-nitro-benceno (1.36 gramos, 6.32 milimoles) en 1 mililitro de tetrahidrofurano. La solución se agitó desde -40°C hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con 20 mililitros de HCI 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando un Sistema de Cromatografía Combi-Flash, utilizando un gradiente del 30 por ciento de EtOAc/hexanos hasta el 100 por ciento de EtOAc, para obtener el etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-nitro-bencil)-fosfínico (196 miligramos, 8 por ciento) como un aceite color café. El fosfinato (196 miligramos, 0.44 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-sililo (TMSI) (155 microlitros, 1.08 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente hasta 0°C, y se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles), y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos, para proporcionar el ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-nitro-bencil)-fosfínico. El ácido (124 miligramos, 0.44 milimoles) se acopló con el intermediario IV (191 miligramos, 0.29 milimoles), HATU (276 miligramos, 0.73 milimoles), y NMM (160 microlitros, 1.45 milimoles), para dar el compuesto 72 (140 miligramos, 53 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H).3,P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.898. Ejemplo 73: Preparación del Compuesto 73.

El compuesto 72 (80 miligramos, 0.08 milimoles) se suspendió en EtOH, y se agregó SnCI2»2H20 (98 miligramos, 0.44 milimoles). La solución se calentó a reflujo. Después de 3 horas, el material de partida se consumió. La solución se filtró y se concentró. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 73 (20 miligramos, 53 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.35 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.898. Ejemplo 74: Preparación del Compuesto 74.

A una solución del compuesto IV (96 miligramos, 0.31 milimoles) en CH2CI2 (2.82 mililitros), se le agregaron DIEA (0.114 mililitros, 0.652 milimoles) y TMSCI (0.083 mililitros, 0.652 milimoles) a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le agregó una solución de 2-(bromo-metil)-piridina (173 miligramos, 0.683 milimoles) en DIEA (0.054 mililitros, 0.31 milimoles). Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, cuando se observó el consumo completo de los materiales de partida mediante LCMS. La reacción se procesó mediante la adición de CH2CI2 y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se secó al vacío, y se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice, para dar 91 miligramos del producto como un aceite transparente. El MS (m/z) 401.0 [M + H]. Una solución del (1 S,2S)-1 -((S)-etoxi-(piridin-2-il-metil)-fosforil)-2-vinil-ciclopropil-carbamato de bencilo (96 miligramos, 0.239 milimoles) en 2.39 mililitros de HCI 6N acuoso, se calentó a 70°C durante 7 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se procesó mediante la remoción de todos los volátiles, y se llevó adelante sin mayor purificación. El MS (m/z) 267.3 [M + H]. Una solución del ((1 S,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(piridin-2-il-metil)-fosfinato de (S)-etilo (64 miligramos, 0.24 milimoles), el ácido carboxílico VII (157 miligramos, 0.024 milimoles) en una solución de 1:1 de DMF-CH2CI2 (1.2 mililitros), se agitó con HATU (137 miligramos, 0.36 milimoles) y DIEA (0.168 mililitros, 0.962 milimoles) durante 2.5 horas, cuando estuvo completa la reacción. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc-EtOAc/MeOH), para proporcionar 82 miligramos del producto deseado. El MS (m/z) 901.4 [MH+]. Una solución del (S)-1 -((2S,4R)-2-((1 S,2S)-1 -((S)-etoxi-(piridin- 2-il-metil)-fosforil)-2-vinil-ciclopropil)-carbamoil)-4-(2-(2-(isopropil-amino)-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1 -oxo-butan-2-il-carbamato de ciclopentilo (68 miligramos, 0.074 milimoles) y TMSI (0.053 mililitros, 0.371 milimoles) se agitó en acetonitrilo seco (0.074 mililitros) durante 1 hora, cuando estuvo completa la reacción, como fue juzgado mediante LCMS. La reacción se apagó utilizando trietil-amina (0.104 mililitros, 0.742 milimoles), seguida por la adición de MeOH (10 mililitros). La mezcla de reacción se secó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento - H20, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para proporcionar 42 miligramos del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.60 (d, 1H, J= 5 Hz), 8.44 (t, 1H, J= 9 Hz), 8.31 (d, 1H, J= 9 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.86 (t, 1H, J= 6 Hz), 7.76 (s, 2H), 7.33 (d, 1H, J= 11 Hz), 5.83 (br s, 1H), 5.55 (dt, 1H, J= 9, 17 Hz), 4.98 (d, 1H, J= 17 Hz), 4.78-4.65 (m, 2H), 4.66-4.51 (m, 2H), 4.21-4.07 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J= 8 Hz), 3.48 (d, 1H, J= 6 Hz), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 1H), 2.08- 1.94 (m, 1H), 1.70-1.44 (m, 8H), 1.5-1.35 (m, 2H), 1.34 (d, 6H, J= 7 Hz), 1.08 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 23.5; El MS (m/z) 873.7 [MH+]. Ejemplo 75: Preparación del Compuesto 75.

A una solución del compuesto IV (161 miligramos, 0.521 milimoles) en CH2CI2 (4.7 mililitros), se le agregaron DIEA (0.190 mililitros, 1.09 milimoles) y TMSCI (0.139 mililitros, 1.09 milimoles) a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le agregó una solución de 3-(bromo-metil)-piridina (290 miligramos, 1.15 milimoles) en DIEA (0.091 mililitros, 0.521 milimoles). Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, cuando se observó el consumo completo de los materiales de partida mediante LCMS. La reacción se procesó mediante la adición de CH2CI2 y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se secó al vacío, y se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice, para dar 91 miligramos del producto como un aceite transparente. El MS (m/z) 401.0 [M + H]. Una solución del ( 1 S ,2S)- 1 -((S)-etoxi-(pi rid in-3-il- metí I) -fosforil)-2-vinil-ciclopropil-carbamato de bencilo (41 miligramos, 0.102 milimoles) en acetonitrilo (1.02 mililitros), se trató con TMSI (0.073 mililitros, 0.512 milimoles) durante 2 horas a temperatura ambiente, cuando estuvo completa la reacción. La reacción se apagó mediante la adición de trietil-amina (0.142 mililitros, 1.02 milimoles) y MeOH (10 mililitros), y el residuo se secó y se utilizó como estaba.

Una solución del ácido (S)-((1 S,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(ptridin-3-iI-metil)-fosf ínico (24 miligramos, 0.10 milimoles), y ácido carboxílico VII (66 miligramos, 0.100 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.0 mililitros), se agitó con HATU (57 miligramos, 0.15 milimoles) y DIEA (0.070 mililitros, 0.403 milimoles) durante 1 hora, cuando estuvo completa la reacción. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento - H20, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, para proporcionar 28 miligramos del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.89 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J= 5 Hz), 8.52 (d, 1H, J= 8 Hz), 8.30 (d, 1H, J= 9 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.90 (t, 1H, J= 6 Hz), 7.76 (s, 2H), 7.32 (d, 1H, J= 10 Hz), 5.80 (br s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.07 (d, 1H, J= 17 Hz), 4.79 (d, 1H, J= 11 Hz), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.49 (brs, 1H), 4.23-4.09 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.46-3.23 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.70-1.43 (m, 8H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.34 (d, 6H, J= 6 Hz), 1.03 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 31.7; El MS (m/z) 874.0 [MH+]. Ejemplo 76: Preparación del Compuesto 76.

A una solución del compuesto IV (228 miligramos, 0.737 milimoles) en CH2CI2 (8.7 mililitros) se le agregaron DIEA (0.270 mililitros, 1.55 milimoles) y TMSCI (0.196 mililitros, 1.55 milimoles) a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le agregó clorhidrato de 2-bromo-etil-3-hidroxi-piridina (436 miligramos, 1.62 milimoles) en DIEA (0.128 mililitros, 0.737 milimoles). Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día, y se agregaron CH2CI2 y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se secó al vacío, y se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice, para dar 205 miligramos, 67 por ciento) del producto como un aceite transparente. El MS (m/z) 439.0 [ H+]. Una solución del (1 S,2S)-1 -((S)-etoxi-((3-hidroxi-piridin-2-il)-metil)-fosforil)-2-vinil-propil-carbamato de bencilo (205 miligramos, 0.492 milimoles) en acetonitrilo (4.92 mililitros), se trató con TMSI (0.350 mililitros, 2.46 milimoles) durante 2 horas a temperatura ambiente, cuando estuvo completa la reacción. La reacción se apagó mediante la adición de trietil-amina (0.685 mililitros, 4.92 milimoles) y MeOH (10 mililitros), y el residuo se secó y se utilizó como estaba. Una solución del ácido (S)-((1 S,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-((3-hidroxi-piridin-2-il)-metil)-fosfínico (214 miligramos, 0.328 milimoles), y el ácido carboxílico VII (125 miligramos, 0.493 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (1.5 mililitros), se agitó con HATU (188 miligramos, 0.493 milimoles) y DIEA (0.228 mililitros, 1.30 milimoles) durante 1 hora, cuando estuvo completa la reacción. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento - H20, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para proporcionar 54 miligramos del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.29 (d, 1H, J= 9 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.82 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.76 (s, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J= 9 Hz), 5.28 (br s, 1H), 5.71 (dt, 1H, J= 10, 17 Hz), 5.04 (d, 1H, J= 17 Hz), 4.79-4.63 (m, 2H), 4.50 (br s. 1H), 4.25-4.05 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (app t, 1H, J= 15 Hz), 3.41 (t, 1H, J= 16 Hz), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 8H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.34 (d, 6H, J= 7 Hz), 1.03 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 26.7; El MS (m/z) 889.7 [MH*]. Ejemplo 77: Preparación del Compuesto 77.

Una solución de la 3-cloro-6-metil-piridina (220 miligramos, 1.72 milimoles) en tetracloruro de carbono (4 mililitros) se calentó con NBS (284 miligramos, 1.60 milimoles) y peróxido de benzoílo (100 miligramos) durante 3 días. La reacción se procesó mediante la remoción del solvente y la re-suspensión de la producción en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con NaOH 2N acuoso (50 mililitros, dos veces), y se secó al vacío, para dar 170 miligramos del producto como un aceite transparente; El MS (m/z) 208.0, 210.0 [M + H]. A una solución del compuesto IV (102 miligramos, 0.330 milimoles) en CH2CI2 (3.0 mililitros) se le agregaron DIEA (0.121 mililitros, 0.692 milimoles) y TMSCI (0.088 mililitros, 0.692 milimoles) a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le agregó 2-(bromo-metil)-6-cloro-piridina (108 miligramos, 0.330 milimoles) en DIEA (0.121 mililitros, 0.692 milimoles). Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, cuando se procesó mediante la adición de CH2CI2 y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se secó al vacío, y se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice, para dar 140 miligramos (97 por ciento) del producto como un aceite transparente. El MS (m/z) 457.0 [M + Na]. Una solución del (1 S,2S)-1 -((S)-((6-cloro-piridin-2-ii)-metil)-etoxi)-fosforil)-2-vinil-ciclopropil-carbamato de bencilo (118 miligramos, 0.271 milimoles) en acetonitrilo (2.71 mililitros) se trató con TMSI (0.193 mililitros, 1.35 milimoles) durante 1.5 horas a temperatura ambiente, cuando estuvo completa la reacción. La reacción se apagó mediante la adición de trietil-amina (0.377 mililitros, 2.71 milimoles) y MeOH (10 mililitros), y el residuo se secó y se utilizó como estaba; El MS (m/z) 273.1 [MH+]. Una solución del ácido (S)-((1 S,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropil)- ((6-cloro-piridin-2-il)-metil)-fosfínico (74 miligramos, 0.271 milimoles), y el ácido carboxílico VII (177 miligramos, 0.271 milimoles) en N,N-d¡metil-formam¡da (1.3 mililitros), se agitó con HATU (155 miligramos, 0.407 milimoles) y DIEA (0.189 mililitros, 1.09 milimoles) durante 1 hora, cuando estuvo completa la reacción. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento - H20, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para proporcionar 37 miligramos del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.29 (d, 1H, J= 9 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 7.35-7.27 (m, 2H), 5.92-5.75 (m, 2H), 5.23 (d, 1H, J= 17 Hz), 5.01 (d, 1H, J= 12 Hz), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.53 (dd, 2H, J= 3, 17 Hz), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.70-1.42 (m, 10 H), 1.34 (d, 6H, J= 6 Hz), 1.03 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d. 40.7; El MS (m/z) 907.4 [MH+]. Ejemplo 78: Preparación del Compuesto 78.

Los Ejemplos 78 a 81 se prepararon de una manera similar a aquélla empleada para preparar el Ejemplo 74. El producto (Ejemplo 78) se proporcionó como un sólido amarillo (48 miligramos, 15 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) 8.28 (d, J= 9.2Hz, 1H) 8.195 (s, 1H) 7.76 (s, 2H) 7.31 (d, J= 8.8Hz, 1H) 5.84 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.48 (bs, 1H), 4.15 (m, 3H) 4.04 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.54 (m, 8H) 1.34 (m, 8H), 1.01 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): 638.710. LC (ejecución de 6 minutos, r. t.= 3.50 minutos). MS (875.5, M + 1). Ejemplo 79: Preparación del Compuesto 79.

El producto (Ejemplo 79) se proporcionó como un sólido amarillo (7 miligramos, 5 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 9.00 (s, 1H) 8.82 (s, 2H) 8.29 (d, J= 8.8Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 7.75 (s, 2H), 7.32, (d, J= 8.1Hz, 1H) 5.80 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.47 (bs, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.05 (s, 3H) 2.77 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.50 (m, 8H), 1.34 (m, 8H), 1.01 (s, 9H). No fue suficiente material para la 31P RMN. LC (ejecución de 6 minutos, r. t.= 3.42 minutos). MS (875.5, M + 1). Ejemplo 80: Preparación del Compuesto 80.

El producto (Ejemplo 80) se proporcionó como un sólido amarillo (11 miligramos, 15 por ciento). H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.74 (d, J=4.9Hz, 2H) 8.29 (d, J=9.4Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 7.76 (m, 2H), 7.35 (m, 2H) 5.86 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.49 (bs, 1H), 4.17 (m, 3H), 4.05 (s, 3H) 3.70 (m, 2H) 2.78 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.59 (m, 8H), 1.34 (m, 8H), 1.02 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 37.909. LC (ejecución de 6 minutos, r. t.= 3.21 minutos). MS (875.6, M + 1). Ejemplo 81: Preparación del Compuesto 81.

El producto (Ejemplo 81) se proporcionó como un sólido amarillo (85 miligramos, 51 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 9.02 (s, 1H) 8.65 (d, J = 5.2Hz, 1H) 8.28 (d, J= 9.5Hz, 1 H) 8.18 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.66, (d, J= 5.0Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.86 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.47 (bs, 1H), 4.17 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.60 (m, 8H), 1.34 (m, 8H), 1.02 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 36.81. LC (ejecución de 6 minutos, r. t.= 3.21 minutos). MS (875:5, M + 1). Ejemplo 82: Preparación del Compuesto 82. 1H R N (300 MHz, CD3OD) 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.31 (b, 1H), 7.221 (b, 1H), 7.00 (b, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (b, 1H), 5.24 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.49 (d, 15 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.41-1.62 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 39.122. LC/MS = 879 (M++1). Ejemplo 83: Preparación del Compuesto 83.

El bromuro de furfurilo se formó in situ a partir del alcohol furfurílico de la siguiente manera. El alcohol f urf urílico (3.5 mililitros, 41 milimoles) se disolvió en 20 mililitros de éter seco, y se enfrió a 0°C. Entonces se agregó PBr3 (1.4 mililitros, 15.1 milimoles) disuelto en 4 mililitros de éter seco a 0°C. Después de la adición, la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 45 minutos a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0°C, y se agregaron 12 mililitros de una solución acuosa de KOH al 50 por ciento. La capa de éter se decantó entonces hacia un matraz seco, y se guardó a -20°C sobre KOH sólido. En un matraz separado, se disolvieron 392 miligramos (1.27 milimoles) del IV en 5.0 mililitros de dicloro-metano seco. Se agregaron 465 microlitros (1.67 milimoles) de DIEA, y 339 microlitros (2.67 milimoles) de TMSCI, respectivamente, y entonces la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces se agregaron 485 microlitros (2.67 milimoles) de DIEA, y .7 mililitros de la solución de éter del bromuro de furfurilo formado in situ mencionado anteriormente. La reacción se calentó a 40°C, y se dejó seguir a 40°C durante la noche. Luego la reacción se diluyó con acetato de etilo, y se concentró para remover el dicloro-metano. La fase orgánica se lavó entonces con una vez el peso de ácido cítrico 1.0M, dos veces el peso de agua, y una vez el peso de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS0 . La concentración del filtrado a partir de la remoción mediante filtración al vacío del MgSO4, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto 7 mediante cromatografía en columna (Si02, 3:1 - acetato de etilo:hexano), como un aceite transparente (160 miligramos, 32 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7.33 (s, 5H), 6.31 (m, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 5.04 (m, 4.H), 4.10 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)), 1.80 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.303 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) 644.879, 41.575. LC/MS = 390 (M++1).

Una solución del fosfinato obtenido anteriormente (103 miligramos, 0.308 milimoles) en acetonitrilo (7.7 mililitros) se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (220 microlitros, 1.54 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (360 microlitros, 3.1 milimoles) en una forma por goteo. Esto fue seguido por la adición de Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoles) y MeOH (4 mililitros). Entonces la reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. El residuo crudo del paso 1, HATU (190 miligramos, 0.5 milimoles), el dipéptido VII (130 miligramos, 0.2 milimoles), y n-metil-morfolina (110 microlitros, 1.0 milimoles) se disolvieron en 2 mililitros de ?,?-dimetil-formamida, y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces mediante HPLC de preparación en fase inversa directamente para proporcionar 60 miligramos del 83 (60 miligramos, 34 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8.82 (s. 1H), 8.26 (d,-J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.30 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (b, 1H), 5.24 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.41-1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 40.029. LC/MS = 863 (M+ + 1).

Ejemplo 84: Preparación del Compuesto 84.

El intermediario IV (360 miligramos, 1.2 milimoles) se disolvió en 5.0 mililitros de dicloro-metano seco. Se agregaron en secuencia DIEA (418 microlitros, 2.4 milimoles), y 343 microlitros (2.4 milimoles) de TMSCI, y la reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces se agregaron más DIEA (418 microlitros, 2.4 milimoles), y 343 microlitros (2.4 milimoles) de bromuro de 5-(trifluoro-metil-)-furfurilo, respectivamente. La reacción se calentó a 40°C, y se dejó agitándose a 40°C durante la noche. Luego la reacción se diluyó con acetato de etilo, y se concentró para remover el dicloro-metano. La fase orgánica entonces se lavó una vez con NH„CI saturado, dos veces con agua, y una vez el peso de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado después de la filtración del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02r acetato de etilo limpio), como un aceite transparente (313 miligramos, 56 por ciento). La desprotección y el acoplamiento con el dipéptido VII proporcionaron el compuesto 84. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.86 (b, 1H), 6.48 (b, 1H), 5.90 (b, 1H), 5.79 (b, 1H), 5.25 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.16, (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.62-1.33 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 36.68 LC/MS = 931 (M++1). Ejemplo 85: Preparación del Compuesto 85.

A una solución del 5-metil-1 H-pirazol (5 gramos, 61.05 milimoles) en CH3CN (50 mililitros) a 0°C, se le agregaron el dicarbonato de diterbutilo (16 gramos, 73.26 milimoles), y DMAP (740 miligramos, 6.10 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mililitros), y se lavó con HCI 1N (30 mililitros, dos veces). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros), se secó con Na2S04, y se concentró, para dar 8.7 gramos del terbutil-éster del ácido 5-metil-pirazol-1 -carboxílico como el producto crudo. A una solución del terbutil-éster del ácido 5-metil-pirazol-1 - carboxílico en CCI4 (40 mililitros), se le agregaron NBS (3.3 gramos, 18.5 milimoles) y peróxido de benzoílo (450 miligramos, 1.86 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El material insoluble se filtró, y la solución se diluyó con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado y H20, se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.67 gramos del terbutil-éster del ácido 5-bromo-metil-pirazol-1 -carboxílico en un rendimiento del 52 por ciento. El intermediario IV (800 miligramos, 2.56 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (30 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó di-isopropil-etil-amina (1 mililitro, 5.36 milimoles), y se agitó durante 15 minutos. Se agregó por goteo cloro-trimetil-silano (0.8 mililitros, 5.36 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregó un sólido del terbutil-éster del ácido 5-bromo-metil-pirazol-1 -carboxílico (1.67 gramos, 6.4 milimoles), y la reacción se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH4CI acuoso, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flas, para dar 682 miligramos del fosfinato en un rendimiento del 55 por ciento. A una solución del fosfinato (682 miligramos, 1.4 milimoles) en CH3CN (2 mililitros) a 0°C, se le agregó el yodo-trimetil-silano (1.0 mililitros, 7 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. Se agregó una cantidad adicional de yodo-trimetil-silano (1 mililitro, 7 milimoles), y se agitó durante 30 minutos. Se agregaron 2,6-lutidina (0.8 mililitros) y MeOH (1.6 mililitros), se agitaron durante 20 minutos, se concentraron al vacío, y se secaron durante 20 minutos, para dar la amina. El acoplamiento con el intermediario VII, dio el ácido fosfínico 85. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H) 7.76 (s, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82 (m, 2H), 5.22 (d J = 17.7 Hz, 1H), 5.00 (d J = 11.1 Hz, 1H), 4.68 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.05 (m, 3 H), 3.35 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 8H), 1.34 (m, 6H), 1.02 (s, 9H). LC/MS = 863.12 (M++1). Ejemplo 86: Preparación del Compuesto 86.

Paso l. A una solución del fosfinato (la estructura se muestra anteriormente, 170 miligramos, 0.44 milimoles) en CH3CN, a 0°C, se le agregó yodo-trimetil-silano (0.31 mililitros, 2.18 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y se enfrió a 0°C. Se agregó 2,6-lutidina (0.51 mililitros), seguida por la adición de MeOH (0.5 mililitros), y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se secó al vacío, para dar el ácido amino-fosf ínico deseado como el producto crudo. Paso 2. El intermediario VII (142 miligramos, 0.22 milimoles), y el ácido amino-fosfínico crudo del paso 1 (0.44 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros). Se agregaron HATU (166 miligramos, 0.44 milimoles), y NMM (0.07 mililitros, 0.65 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2, y se lavó con LiCI al 5 por ciento (dos veces). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 83.2 miligramos del compuesto 86. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.79 (brs, 1H), 5.23 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.46 (brs, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.6 (d, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.4-1.7 (m, 10H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.95-1.15 (brs, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 36.884; LC/MS = 864 (M++1). Ejemplo 87: Preparación del Compuesto 87.

Un matraz se cargó con 1.1 mililitros (10.2 milimoles) de 2,5-dimetil-tiazol recién destilado, y 25 mililitros de tetrahidrofurano seco. A esta mezcla se le agregaron entonces por goteo 4.6 mililitros (2.8 milimoles) de nBuLi 2.2M, y la reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. El intermediario de ácido fosfonoso IV (preparado a partir de 1.1 gramos del III, 3.4 milimoles) se disolvió en 20 mililitros de tetrahidrofurano seco, y se agregó por goteo a la solución de anión de litio de 2,5-dimetil-tiazol formada in situ a -78°C. Después de 30 minutos, la reacción se apagó a -78°C mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4CI (acuoso) saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado a partir de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02, 3:1 de acetato de etilo:hexano) como un aceite transparente (220 miligramos, 15 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (s, 5H), 6.64 (d, 1H), 5.80 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.18 (b, 4H), 4.10 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.20 (m, 3H).31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 44.952, 41.135. LC/MS = 421 (M++1). La desprotección y el acoplamiento como se describen anteriormente, proporcionan el 87. (Rendimiento = 65 miligramos, 66 por ciento). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 5.84 (br, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.45 (m, 4H), 1.41-1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 26.015. LC/MS = 894 (M++ 1). Ejemplo 88: Preparación del Compuesto 88.

Una solución del ácido fosfonoso IV (501.3 miligramos, 1.62 milimoles), base de Hunig (680 microlitros, 3.90 milimoles), y cloro-trimetil-silano (460 microlitros, 3.62 milimoles) en CH2CI2 (8 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó una solución de 4-(cloro-metil)-2-metil-tiazol (510 miligramos, 2.77 milimoles), yoduro de tetrabutil-amonio (598.4 miligramos, 1.620 milimoles), y base de Hunig (530 microlitros, 3.04 milimoles) en CH2CI2 (1.5 mililitros) mediante una cánula a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a 40°C durante 4.5 días, y se-enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mililitros). La capa orgánica se lavó con H20 (dos veces), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros). Las fracciones orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna Combi-Flas , utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente, para obtener el fosfinato (449 miligramos, 66 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35 (s, 2.15H), 7.33 (s, 2.85H), 7.03 (d, J = 3.3Hz, .43H), 6.94 (d, 3.9Hz, .57H), 6.72 (s, .57H), 6.60 (s, .43H), 6.04 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.40-5.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.10 (m, 3H), 4.76-4.73 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.71 (m, 4H). 1.23 (m, 3H), 1.13 (m, 1H), 0.93 (m, 1H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 48.382, 47.151, 44.628, 43.811. Ejemplo 89: Preparación del Compuesto 89.

De una manera similar al Ejemplo 7 (el otro furano). Rendimiento = 230 miligramos (40 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7.33 (s, 5H), 6.41 (d, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.08 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.08 (m, 1H)), 1.77 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.21 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 45.73, 42.55 LC/MS = 390 (M++1) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (b, 1H), 5.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.06 (d, 15 Hz, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.41-1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 41.17. LC/MS = 863 (M++1). Ejemplo 90: Preparación del Compuesto 90.

Un matraz se cargó con 13.0 mililitros de éter seco y 2.95 mililitros de nBuLi 2.2M en hexano. La mezcla se enfrió a -78°C. Entonces se agregó bromo-tiazol recién destilado (587 microlitros, 6.5 milimoles), y la reacción se agitó a -78°C durante 20 minutos. El intermediario de ácido fosfonoso IV (preparado a partir de 1.0 gramos del III, 3.1. milimoles) se disolvió en 13.0 mililitros de tetrahidrofurano, y luego se agregó por goteo a la solución del anión a -78°C. Después de 20 minutos, la reacción se apagó a -78°C mediante la adición de NH CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4CI (acuoso) saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración del filtrado a partir de la remoción mediante filtración al vacío del MgS04, proporcionó un aceite color naranja, a partir del cual se aisló el producto mediante cromatografía en columna (Si02, acetato de etilo limpio) como un aceite transparente (450 miligramos, 37 por ciento en dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07 (s, 1H), 7.667 (s, 1H), 7.33 (s, 5H), 6.20-5.90 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.55 (d, J = 38.1 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1,303 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 28.845, 26.156. LC/MS = 393 (M++1), 415 (M++Na).

Una solución del fosfinato obtenido anteriormente (300 miligramos, 0.77 milimoles) en acetonitriio (6.5 milimoles) se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (764 microlitros, 5.4 milimoles) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (897 microlitros, 2.6 milimoles) en una forma por goteo. Esto fue medido por la adición de Et3N (2.7 mililitros, 19.3 milimoles) y MeOH (8 mililitros). Entonces la reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. Una solución del dipéptido VII (150 miligramos, 0.23 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros) se enfrió a -30°C. A esta solución se le agregó Et3N (81 microlitros, 0.58 milimoles), seguido por CIC02Et (44 microlitros, 0.46 milimoles). La reacción se agitó a una temperatura de entre -20°C y -30°C durante 30 minutos. Se agregó una solución del producto crudo del paso 1 en CH2CI2 (2 mililitros) en una forma por goteo a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso)saturado, H20, y salmuera. La fase orgánica se secó entonces sobre Na2S04, el cual se removió subsiguientemente mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). A partir de esta solución se aisló el compuesto 90 mediante HPLC en fáse inversa como un sólido amarillo (82 miligramos, 41 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.25 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 (b, 2H), 5.77 (b, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63.(m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.75 (b, 1H), 2.57 (b, 1H), 2.10 (b, 1H), 1.7-1.5 (b, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN ( 121.4 MHz, CD3CN) d 18.28 LC/MS = 866 (M++1 ). Ejemplo 91: Preparación del Compuesto 91.

El ácido [(1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-etoxi-fosíinoil]-acético del Ejemplo 11 (290 miligramos, 0.79 milimoles) se suspendió en 4 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (901 miligramos, 2.37 milimoles), metil-amina (133 miligramos, 1.97 milimoles), seguida por NMM (781 microlitros, 7.11 milimoles). Después de 2 horas, la reacción se concentró y se dividió con EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material, un aceite color café (264 miligramos, 88 por ciento) se utilizó crudo.

El residuo se suspendió en 1 mililitro de CH3CN, y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-sililo (TMSI) (187 microlitros, 1.31 milimoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se enfrió nuevamente hasta 0°C, se agregaron trietil-amina (1 mililitro, 7.33 milimoles) y 2 mililitros de MeOH. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y se puso en un alto vacío durante 30 minutos. El acoplamiento con el intermediario VII dio el 91 como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (m, 6H) 1.38 (d, 6H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 36.642. Ejemplo 92: Preparación del Compuesto 92.

Paso 1. El compuesto dipeptídico (desprotegido de Boc a partir del intermediario XII) (2.86 gramos, 4.27 milimoles), y el ácido 2-terbutoxi-carbonil-amino-3-hidroxi-butírico (958 miligramos, 4.37 milimoles) se disolvieron en ?,?-dimetil-formamida (18 mililitros), y se enfriaron a 0°C. Se agregaron en secuencia trietil-amina (1.09 mililitros, 8.54 milimoles), HOBt (634 miligramos, 4.7 milimoles), y EDCI (1.7 gramos). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con H20, y se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa orgánica se lavó con LiCI al 5 por ciento, NH4CI saturado, y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.21 gramos del tripéptido en un rendimiento del 62 por ciento. 31P RMN (121.4 Hz, CDCI3) d 46.4, 43.9. LC/MS = 836.0 (M+ + 1), 856.0 (M*+Na) . Paso 2. El alcohol del paso 1 (2.06 gramos, 2.5 milimoles), y el ácido pent-4-enoico (0.64 mililitros, 6.25 milimoles) se disolvieron en CH2CI2 (18.75 mililitros)/N,N-dimetil-formamida (6.25 mililitros). Se agregaron en secuencia EDCI (1.8 gramos, 9.38 milimoles) y D AP (92 miligramos, 0.75 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, y se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa orgánica se lavó con LiCI al 5 por ciento y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.16 gramos del producto de éster en un rendimiento del 96 por ciento. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) 5 44.5, 43.9, 43.2, 42.3. LC/MS = 917.9 (M++1), 856.0 (M++Na). Paso 3. El éster (2.16 gramos, 2.36 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (236 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó el G1 de Grubb (486 miligramos, 0.59 milimoles), y se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5.5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó la tris-(h¡droxi-metil)-fosfina (3.66 gramos, 29.5 milimoles), seguida por la adición de trietil-amina (8.2 mililitros, 59 milimoles) y H20 (20 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N y salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.48 gramos del compuesto ciclado en un rendimiento del 71 por ciento. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 44.4, 43.1. LC/MS = 888.1 (M++1), 909.9 (M++Na). Paso 4. A una solución de la olefina cíclica (1.48 gramos, 1.67 milimoles) en CH2CI2 810 mililitros) se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (6.26 mililitros, 25.05 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, se concentró, se secó al vacío durante la noche, y luego se disolvió en tetrahidrofurano (14.3 m¡lilitros)/H20 (2.4 mililitros). Se agregaron el 2, 5-dioxo-pirrolidin- -il-éster de ciclopentil-éster del ácido carbónico (398 miligramos, 1.75 milimoles) y trietil-amina (0.7 mililitros, 5.01 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó 2, 5-dioxo-pirrolidin-1 -il-éster de ciclopentil-éster del ácido carbónico adicional (38 miligramos). La reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de HCI 0.5N, y se diluyó con EtOAc. Las dos capas se separaron. Las capas orgánicas se lavaron con HCI 0.5N y salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.45 gramos del carbamato de ciclopentilo en un rendimiento del 96 por ciento. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 44.4, 43.1. LC/MS = 902.0 (M++1). Paso 5. Una solución del carbamato de ciclopentilo (1.4 gramos, 1.55 milimoles) y 8-cloro-2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-ii)-7-metoxi-quinolin-4-ol (542 miligramos, 1.55 milimoles) en NMP (15 mililitros), se trató con Cs2C03 (1.26 gramos, 3.88 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 63°C durante 5 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHC03. La capa orgánica se lavó con LiCI al 5 por ciento y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.18 gramos del producto deseado en un rendimiento del 75 por ciento. Paso 6. A una solución del producto obtenido anteriormente (1.18 gramos, 1.16 milimoles) en CH3CN (12 mililitros) a 0°C, se le agregaron 2,6-lutidina (1.35 mililitros, 11.6 milimoles), y yodo-trimetil-silano (1.66 mililitros, 11.6 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó 2,6-lutidina (0.27 mililitros, 2.32 milimoles), seguida por la adición de eOH (5 mililitros), y se calentó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró y se secó al vacío. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash en fase inversa, seguida por HPLC, para dar 1.01 gramos del 92 en un rendimiento del 88 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.26 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.84 (m, 2H), 5.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 6.3, 9.9 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.00 (quinteto, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 5.4, 16.8 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.4-1.7 (brm, 10H), 1.37 (dd, J = 2.1, 6.6 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 (m, 1H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 38.9. LC/MS = 985.1 (M++1). Ejemplo 93: Preparación del Compuesto 93.

Paso 1. El clorhidrato de acetimidato de etilo (1.23 gramos, 9.95 milimoles), y el clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-etil-amina (1.35 gramos, 9.95 milimoles) se disolvieron en CH2CI2 (32 mililitros)/H20 (3.2 mililitros). Se agregó K2C03 (0.69 gramos, 4.98 milimoles), y se agitó durante 30 minutos. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mililitros, dos veces). La capa orgánica combinada se secó con Na2S04, y se concentró, para dar 1.48 gramos del etil-éster del ácido N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetimídico como un líquido amarillo claro en un rendimiento del 87 por ciento. Paso 2. El fosfinato tripeptídico protegido por Boc se preparó de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 58, el cual se desprotegió como sigue. El tripéptido (500 miligramos, 0.54 milimoles) se disolvió en CH3CN (5 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-silano (0.77 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó 2,6-lutidina (1.30 mililitros), seguida por la adición de MeOH (5 mililitros). La mezcla se concentró, se coevaporó con CH2CI2 (dos veces), y se secó al vacío, para dar el amino-fosfinato como una sal de 2,6-lutidina. La sal (80 miligramos, 0.025 milimoles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (0.45 mililitros) y regulador de fosfato 0.1 N (0.9 mililitros). Se agregó MeOH 2N (86 microiitros) para ajustar el pH a 9. Se agregó una solución del etil-éster del ácido N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetimídico (150 miligramos, 0.89 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (0.1 mililitros), y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se purificó mediante HPLC, para dar 8.8 miligramos del 93 como un sólido amarillo. Ejemplo 94: Preparación del Compuesto 94.

Una solución del etil-éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-metil-fosfínico (100 miligramos, 0.308 milimoles) en acetonitrilo (7.7 mililitros) se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (220 microiitros, 1.54 milimoies) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Entonces la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI adicional (110 microiitros, 0.77 milimoies) en una forma por goteo. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (360 microiitros, 3.1 milimoies) en una forma por goteo. Esto fue seguido por la adición de Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoies) y MeOH (4 mililitros). Luego la reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. Una solución del VI (72 miligramos, 0.123 milimoies) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se enfrió a -30°C. Se agregó Et3N (34 microiitros, 0.246 milimoies) a esta solución, seguido por CIC02Et (18 microiitros, 0.185 milimoies). La reacción se agitó a una temperatura de entre -20°C y -30°C durante 30 minutos. Se agregaron Et3N (34 microiitros, 0.246 milimoies) y CIC02Et (18 microiitros, 0.185 milimoies) adicionales a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Se agregó una solución del producto crudo del paso 1 en CH2CI2 (2 mililitros) en una forma por goteo, a -30°C, y la reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI (acuoso) saturado. La fase orgánica se diluyó con EtOAc, y se extrajo con NH4CI (acuoso) saturado, H20, y salmuera. La fase orgánica se secó entonces sobre Na2S04, el cual se removió subsiguientemente mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (1.5 mililitros). El compuesto 94 se aisló a partir de esta solución mediante HPLC en fase inversa, como un sólido amarillo (35 miligramos, 38 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.49 (m 1H), 7.39 (m 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.97 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 1.42-1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.34 (m, 1 H), 1.15 (m, 1H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 41.2. LC/MS = 733 (M++1), 755 (M++Na). Ejemplo 95: Preparación del Compuesto 95.

A una mezcla del ix (iz.'Jü gramos, i-b.bb milimoles), y 2-amino-7-metoxi-quinolin-4-ol (7.11 gramos, 37.35 milimoles) en NMP (133 mililitros), se le agregó Cs2C03 (10.43 gramos, 32.01 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en salmuera (500 mililitros), y s extrajo con EtOAc (600 mililitros). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (300 mililitros), salmuera (200 mililitros), se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 4.02 gramos del 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-(2-amino-7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico en un rendimiento del 26 por ciento. Una mezcla del éster (4.02 gramos, 9.62 milimoles) y 3-metil-1-nitroso-oxi-butano (7.18 mililitros, 48.5 milimoles) en HOAc (21 mililitros) se agitó a temperatura amiente durante 36 horas, se vertió en H20 (500 mililitros), y se extrajo con CH2CI2 (150 mililitros, dos veces). La capa acuosa se diluyó con salmuera (200 mililitros), y se extrajo con MeOH al 10 por ciento/CH2CI2 (150 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 3.39 gramos del metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-(2-hidroxi-7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-dicarboxílico en un rendimiento del 79 por ciento. El 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-(2-hidroxi-7-metoxi-q uinol i ?-4-ilox i )-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico crudo (3.18 gramos, 7.60 milimoles) se disolvió en POCI3 (76 mililitros), y se calentó a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se disolvió en CH2CI2 (40 mililitros). Se agregó HCI 4N en 1 ,4-dioxano (40 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material crudo se dividió entre H20 y CH2CI2, y el pH se ajustó a 11 con NaHC03 y NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (150 mililitros, tres veces). La capa orgánica combinada se secó con Na2S0 , y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.05 gramos del 2-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-(2-cloro-7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico. La amina obtenida anteriormente (562 miligramos, 1.67 mil imoles), ácido 2-ciclopentiloxi-carbon¡l-amino-3,3-dimeti l-butírico (489.8 miligramos, 2.01 milimoles) y HATU (1.27 gramos, 3.34 milimoles), se disolvieron en N,N-dimet¡l-formamida (16 mililitros), y se enfriaron a 0°C. Se agregó NMM (0.74 mililitros, 6.73 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. El producto se dividió entre H20 (300 mililitros) y EtOAc (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas se lavaron con H20 (100 mililitros), NH4CI (100 mililitros), NaHC03 (100 mililitros), salmuera (100 mililitros), se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 691.6 miligramos del dipéptido de metil-éster en un rendimiento del 71 por ciento. El éster (664 miligramos, 1.18 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mililitros), H20 (4 mililitros), y MeOH (4 mililitros), y se agregó LiOH (142.2 miligramos, 5.94 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con H20 (15 mililitros)/EtOAc (20 mililitros), se acidificó a un pH = 2 con HCI 1.0N, y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mililitros, tres veces), se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró, para dar 661 miligramos del ácido. El ácido (931 miligramos, 1.87 milimoles), el etil-éster del ácido (1- amino-2-vinil-ciclopropil)-bencil-fosfinico (548.1 miligramos, 2.07 milimoles), y HATU (1.42 gramos, 3.74 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (19 mililitros), y se enfriaron a 0°C. Se agregó NMM (1.03 mililitros, 9.37 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. El producto se dividió entre H20 (300 mililitros) y EtOAc (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (100 mililitros), NH4CI (100 mililitros), NaHC03 (100 mililitros), salmuera (100 mililitros), se secaron con Na2S04> se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.21 gramos del tripéptido de fosfinato en un rendimiento del 81 por ciento. El tripéptido de fosfinato se disolvió en CH3CN (1 mililitro), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (72 microlitros, 0.51 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos, y se agregó 2,6-lutidina (0.5 mililitros). Se agregó MeOH (0.5 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 61.5 miligramos del 95 en un rendimiento del 79 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.10 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m, 6H), 7.14 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.95 (dt, J= 17.1, 9.3 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.82-1.33 (m, 10H), 1.03 (s, 9H); 3,P (121.4 MHz, CDCI3) d: 47.5; LCMS (M + 1): 767.06.

Ejemplo 96: Preparación del Compuesto 96.

Una solución de cloro-quinolina del Ejemplo 95 (51.7 miligramos, 0.06 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.43 mililitros) se trató con el ácido 4-fluoro-fenil-borónico (13.5 miligramos, 0.10 milimoles) y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio (7.3 miligramos). A la mezcla anterior, se le agregó una solución de K2C03 (9 miligramos, 0.06 milimoles) en H20 (0.22 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 1 hora. Se obtuvo el éster deseado (46.7 miligramos) después de la purificación mediante HPLC. El éster (44.8 miligramos, 0.05 milimoles) se disolvió en CH3CN (0.53 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (37.5 microlitros, 0.27 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se agregó 2,6-lutidina (0.3 mililitros). Se agregó MeOH (0.3 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 17.7 miligramos del 96 en un rendimiento del 41 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.71-7.44 (m, 7H), 7.44-7.18 (m, 3H), 5.96 (dt, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.25 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.26 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.71-1.28 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d: 42.3, 32.6; LCMS (M + 1): 827.06. Ejemplo 97: Preparación del Compuesto 97.

Una solución de la cloro-quinolina del Ejemplo 95 (78.2 miligramos, 0.10 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.65 mililitros) se trató con el ácido 2-fluoro-fenil-borónico (20.1 miligramos, 0.15 milimoles) y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio (6.0 miligramos). A la mezcla anterior se le agregó una solución de K2C03 (13.6 miligramos, 0.10 milimoles) en H20 (0.33 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 0°C en un reactor de microondas durante 1 hora. Se obtuvo el éster deseado (73.3 miligramos) después de la purificación mediante HPLC. El éster de fosfinato obtenido anteriormente (73.3 miligramos, 0.09 milimoles) se disolvió en CH3CN (0.85 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (61 microlitros, 0.43 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se agregó 2,6-lutidina (0.3 mililitros). Se agregó MeOH (0.3 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar el 97. LCMS (M + 1): 827.15. Ejemplo 98: Preparación del Compuesto 98.

Una solución de la cloro-quinolina del Ejemplo 95 (78.0 miligramos, 0.10 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (0.98 mililitros) se trató con el ácido 3-fluoro-fenil-borónico (21.9 miligramos, 0.16 milimoles) y tetraquis-trifenil-fosf ina-paladio (6.4 miligramos). A la mezcla anterior se le agregó una solución de K2C03 (13.5 miligramos, 0.1 milimoles) en HaO (0.3 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 1 hora. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 41 miligramos del éster en un rendimiento del 49 por ciento. El éster (41 miligramos, 0.05 milimoles) se disolvió en CH3CN (0.48 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (34 microlitros, 0.24 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se agregó 2,6-lutidina (0.3 mililitros). Se agregó MeOH (0.3 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 23 miligramos del ácido 98. LCMS (M + 1): 827.13. Ejemplo 99: Preparación del Compuesto 99.

Una solución de la cloro-quinolina del Ejemplo 95 (78.4 miligramos, 0.10 miiimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.98 mililitros), se trató con el ácido 4-metoxi-fenil-borónico (23 miligramos, 0.15 miiimoles) y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio (5.9 miligramos). A la mezcla anterior se le agregó una solución de K2C03 (13.5 miligramos, 0.1 miiimoles) en H20 (0.3 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 1 hora. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 43.8 miligramos del éster en un rendimiento del 51 por ciento. El éster (43.8 miligramos, 0.05 miiimoles) se disolvió en CH3CN (0.5 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (36.5 microlitros, 0.26 miiimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se agregó 2,6-lutidina (0.3 mililitros). Se agregó MeOH (0.3 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 29 miligramos del ácido 99. Ejemplo 100: Preparación del Compuesto 100.

Una solución de la cloro-quinolina del Ejemplo 95 (79.9 miligramos, 0.10 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (0.98 mililitros), se trató con el ácido 2-metoxi-fenil-borónico (24.4 miligramos, 0.16 milimoles) y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio (5.9 miligramos). A la mezcla anterior se le agregó una solución de K2C03 (13.7 miligramos, 0.1 milimoles) en H20 (0.33 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 1 hora. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 29.9 miligramos del éster en un rendimiento del 36 por ciento. El éster (29.9 miligramos, 0.03 milimoles) se disolvió en CH3CN (0.35 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (25 microlitros, 0.18 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se agregó 2,6-lutidina (0.3 mililitros). Se agregó eOH (0.3 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 19 miligramos del ácido 100. Ejemplo 101: Preparación del Compuesto 101.

Los dipéptidos de los Ejemplos 101 a 103 se conocen de la literatura anterior. Cada uno se acopló con el fosfinato de bencilo P1 mediante el mismo método empleado en el Ejemplo 35. La HPLC de preparación proporcionó (Ejemplo 101) (22 miligramos, 24 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 8H), 5.91 (m, 1H), 5.84 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.05 (m, 1H) 4.63 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.33 (¡n, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.60 (m, 10H) 1.03 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.175. LC (ejecución de 6 minutos, r. t. = 4.15 minutos). MS (733.7, M + 1). Ejemplo 102: Preparación del Compuesto 102.

La HPLC de preparación proporcionó el (Ejemplo 102) (29 miligramos, 26 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 8H), 7.00 (d, J = 8.9Hz, 1H) 6.82 (d, J=6.1Hz, 1H) 5.92 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 5.05 (m, 1 H) 4.83 (bs, 1H) 4.58 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.60 (m, 10H) 1.03 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): 542.159. LC (ejecución de 6 minutos, r. t. = 4.32 minutos). MS (732.7, M + 1). Ejemplo 103: Preparación del Compuesto 103.

La HPLC de preparación proporcionó el (Ejemplo 103) (15 miligramos, 19 por ciento). H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 8H), 6.97 (d, J=7.6Hz, 1H) 5.92 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 5.05 (m, 1 H) 4.83 (bs, 1H) 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.60 (m, 10H), 1.03 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.125 LC (ejecución de 6 minutos, r. t. = 4.37 minutos). MS (702.7, M+1). Ejemplo 104: Preparación del Compuesto 104.

El compuesto 94 (100 miligramos, 0.14 milimoles) se disolvió en piridina (3 mililitros), seguida por la adición de fenol (129 miligramos, 1.37 milimoles), y la solución se calentó a 60°C durante 10 minutos. A la solución calentada se le agregó diciclohexil-carbodi-imida (169 miligramos, 0.82 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtAOc, y los sólidos se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó en una Combi-Flash, EtOAc/hexanos, para proporcionar 23 miligramos del pro-fármaco de fosfinato en un rendimiento del 21 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.07-7.99 (m, 2H), 7.55-7.00 (m, 11 H), 5.89-5.83 (m, 1H), 5.45-4.91 (m, 4H), 4.33-3.96 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 1.97-0.90 (m, 28H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): 51.6 (s, 3 P), 48.86 (s, 3 1 P); LC/MS: M + Na = 831. Ejemplo 105: Preparación del Compuesto 105.

Paso l. El ácido 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-quinolin-2-carboxílico (500 miligramos, 1.97 milimoies), y la dimetil-amina 2.0M en tetrahidrofurano (2 mililitros, 3.94 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros). Se agregaron HATU (1.5 gramos, 3.94 milimoles) y NMM (697 miligramos, 6.89 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtAOc, y se acidificó con HCI 1N. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con LiCI al 2 por ciento, NaHC03 saturado, y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró, para dar la dimetil-amida del ácido 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-quinolin-2-carboxílico. Una solución del brosilato del Ejemplo 58 (100 miligramos, 0.11 milimoles) y el fenol obtenido anteriormente (35 miligramos, 0.11 milimoles) en NMP (5 mililitros) se trató con Cs2C03 (76 miligramos, 0.22 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20. La capa acuosa se llevó hasta un pH = 4 con HCI 1N, y se extrajo con el 5 por ciento de MeOH/EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron, para dar 58 miligramos del fosfinato. A una solución del fosfinato (58 miligramos, 0.06 milimoles) en CH3CN (0.5 mililitros) a 0°C, se le agregó el yodo-trimetil-silano (0.05 mililitros, 0.32 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (0.32 mililitros) y MeOH (0.5 mililitros), y se agitaron durante 10 minutos. El solvente se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar el ácido 105. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.31 (bs, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.06 (m, 3H), 3.20 (m, 6H), 2.74 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30 (m, 2H), 1.01 (s, 9H). LC/MS = 874.13 (M++1), 896.27 (M++Na). Ejemplo 106: Preparación del Compuesto 106.

El ácido 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-quinolin-2-carboxílico (115 miligramos, 0.45 milimoles), y el cloruro de amonio (36 miligramos, 0.68 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (4 mililitros). Se agregaron HATU (342 miligramos, 0.9 milimoles) y NMM (159 miligramos, 1.58 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una cantidad adicional de cloruro de amonio (72 miligramos, 13.5 milimoles), y se calentó a 53°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró, para dar la amida del ácido 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-quinolin-2-carboxílico como un sólido amarillo. Una solución del brosilato del Ejemplo 58 (380 miligramos, 0.44 milimoles), y la amida del ácido 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-quinolin-2-carboxílico (100 miligramos, 0.4 milimoles) en NMP (3 mililitros), se trató con Cs2C03 (287 miligramos, 0.88 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20. La capa acuosa se llevó hasta un pH = 4 con HCI 1N, y se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron. Se obtuvieron 334 miligramos del producto crudo. A una solución del producto crudo obtenido anteriormente (78 miligramos, 0.09 milimoles) en CH3CN (0.5 mililitros) a 0°C, se le agregó el yodo-trimetil-silano (89 miligramos, 0.45 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Se agregaron 2,6-lutidina (0.06 mililitros) y MeOH (0.5 mililitros), se agitaron durante 20 minutos, se concentraron al vacío, y se secaron durante 20 minutos, para dar el ácido, el cual se trató con TFAA, para proporcionar el 106. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.36 (bs, 1H), 4.17-4.00 (m, 6H), 3.38 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 8H), 1.47 (m, 2H), 1.02 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 41.479. LC/MS = 874.13 (M++ 1), 896.27 (M++Na). Ejemplo 107: Preparación del Compuesto 107.

Una solución del ácido VI (160 miligramos, 0.27 milimoles), HATU (256 miligramos, 0.67 milimoles), el ácido (Ejemplo 9) (80 miligramos, 0.54 milimoles), y NMM (148 microlitros, 1.35 milimoles), se agitó en N,N-dimetil-formam¡da (1 mililitro) durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró y se purificó con una HPLC de Gilson, para obtener el 107 (25.3 miligramos, 13 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (m, 2H), 5.30 (d, 1=9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 23.135. Ejemplo 108: Preparación del Compuesto 108.

La amina del fosfinato P1 se preparó como se describe en el Ejemplo 2, y se acoplo con el VI. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.16 (s, 1H),.4.08 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 6.6, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.9, 10.2, 14.1 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.39-1.65 (brm, 10H), 1.14 (dt, J = 7.8, 18.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 50.6. LC/MS = 746.8 (M++1). Ejemplo 109: Preparación del Compuesto 109.

La amina del fosfinato P1 se preparó como se describe en el Ejemplo 10, y se acopló con el VI. 1H RMN (300 Hz, CD3OD): d 8.38 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.65 (m 1H), 7.55 (m 1H), 7.24 (dd, J= 2.1, 9.6 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.22 (d, 3=9.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.89-1.33 (m, 13H), 1.05 (m, 12H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 48.663. LC/MS = 761 (M++1). Ejemplo 110: Preparación del Compuesto 110.

El ácido VI (82 miligramos, 0.14 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (133 miligramos, 0.35 milimoles), el ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-hidroxi-etil)-fosfínico (Ejemplo 24) (53 miligramos, 0.28 milimoles), seguido por NMM (77 microlitros, 0.70 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por medio de HPLC de Gilson, para obtener el 110 (28.3 miligramos, 27 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (m, 2H), 5.30 (d, 3 = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 44.493. Ejemplo 111: Preparación del Compuesto 111.

Una solución del ácido VI (100 miligramos, 0.17 milimoles), HATU (161 miligramos, 0.42 milimoles), la amina del Ejemplo X (65 miligramos, 0.34 milimoles), y NMM (93 microlitros, 0.85 milimoles), se agitó en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró y se purificó mediante una HPLC de Gilson, para obtener el 111 (97 miligramos, 75 por ciento) como un sólido blanco. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 4.78 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.62 (m, 2H,) 1.40 (m, 2H) 1.05 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 37.043. Ejemplo 112: Preparación del Compuesto 112.

La amina del fosfinato P1 se preparó como se describe en el Ejemplo 17, y se acopló con el VI. 1H RMN (300 MHz, CD3CN): d 8.25 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.80 (m 1H), 7.63 (m 3H), 7.31 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 5.89 (m,2H), 5.64 (bs, 1H), 5.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.89-1.23 (m, 12H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3CN): d 33.463. LC/MS = 759 (M++1). Ejemplo 113: Preparación del Compuesto 113.

La amina del fosfinato P1 se preparó como se describe en el Ejemplo 18, y se acopló con el VI. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.36 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m 1H), 7.39 (dd, J= 2.1, 9.6 Hz, 1H), 6.63-6.41 (m, 1H), 5.96 (m, 2H), 5.81 (bs, 1H), 5.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.44 (bs, 1 H), 4.15 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.69-1.33 (m, 8H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) : d 33.412. LC/MS = 759 (M++1). Ejemplo 114: Preparación del Compuesto 114. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.84 (bs, 1H), 5.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.69-1.33 (m, 8H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 10.616. LC/MS = 757 (M++1). Ejemplo115: Preparación del Compuesto 115.

La amina del fosfinato P1 se preparó como se describe en el Ejemplo 35, y se acopló con el VI. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.38 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.65 (m 1H), 7.55 (m 1H), 7.24 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.69-1.33 (m, 10H), 1.05 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.676. LC/MS = 809 (?++1). Ejemplo 116: Preparación del Compuesto 116.

La amina del fosfinato P1 se preparó como se describe en el Ejemplo 83, y se acopló con el VI. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.10. (dd, J = 1.2 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.77 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.30 (m, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.20 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.51 (b, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.41-1.78 (m, 8H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 39.32. LC/MS = 799 (M++1). Ejemplo 117: Preparación del Compuesto 117.

La amina del fosfinato P1 se preparó como se describe en el Ejemplo 87, y se acopló con el VI. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.2 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.77 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.89 (br, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.10 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.51 (b, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 1.41-1.78 (m, 8H), 1.04 (s, 9H). 31P RMN (121.4 Hz, CD3OD) d 24.93. LC/MS = 830 (M++1). Ejemplo 118: Preparación del Compuesto 118.

La amina del fosfinato P1 se preparó como se describe en el Ejemplo 88, y se acopló con el VI. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.37 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 8.05-8.17 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H, J= 9.3 y 2.1 Hz), 5.89 (br, 1H), 5.72 (dt, 1H, J= 17.1 y 9.9 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.70-5.04 (m, 4H), 4.51 (br, 1H), 4.21 (br, 1 H), 4.04-4.18 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.36-3.50 (m, 2H), 2.82-2.94 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.09 (br m, 1H), 1.32-1.80 (m, 9H), 1.05 (s, 9H).3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD): 533.449. LC/MS = 830 (M++1). Ejemplo 119: Preparación del Compuesto 119.

El ácido VI (85 miligramos, 0.14 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (133 miligramos, 0.35 milimoles), el ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-carbamoil-metil-fosfínico (59 miligramos, 0.29 milimoles), seguido por NMM (77 microlitros, 0.70 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 119 (30 miligramos, 27 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.62 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 1.05 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 36.428. Ejemplo 120: Preparación del Compuesto 120.

El ácido VI (76 miligramos, 0.13 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (123 miligramos, 0.32 milimoles), el ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-metil-carbamoil-metil-fosfínico (56 miligramos, 0.26 milimoles), seguido por NMM (71 microlitros, 0.65 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 120 (93 miligramos, 91 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.62 (m, 2H,), 1.40 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.05 (si 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 37.802. Ejemplo 121: Preparación del Compuesto 121.

El ácido VI (100 miligramos, 0.17 milimoles) se suspendió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida. Se agregaron HATU (161 miligramos, 0.42 milimoles), ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-dimetil-carbamoil-metil-fosfínico (78 miligramos, 0.34 milimoles), seguido por NMM (93 microlitros, 0.85 milimoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de Gilson, para obtener el 121 (112 miligramos, 82 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.20(d, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.87 (s, 3H),2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.1 0 (m, 1H), 1.62 (m, 2H.) 1.40 (m, 2H) 1.05 (s, 9H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 37.043. Ejemplo 122: Preparación del Compuesto 122.

El compuesto 94 (200 miligramos, 0.27 milimoles) se disolvió en acetonitrilo (5 mililitros), seguido por la adición de trietil-amina (1 mililitro), y la solución se calentó a 70°C durante 10 minutos. A la solución calentada, se le agregó cloro-metil-carbonato de isobutilo, y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente durante 5 horas. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa, seguida por liofiiización, para proporcionar 102 miligramos del pro-fármaco de fosfinato en un rendimiento del 49 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.01-7.95 (m, 3H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.98-5.55 (m, 4H), 5.35-5.10 (m, 2H), 4.74-4.64 (s, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.38-2.13 (m, 2H), 1.99-1.33(m, 12H), 1.31-0.80 (m, 18H). 3,P RMN (121.4 MHz, CD3OD): 53.15 (s, 31P); LC/MS: M +1 = 863. Ejemplo 123: Preparación del Compuesto 123.

Paso 1. Al dipéptido (1.0 gramos, 2.70 milimoles) disuelto en 20 mililitros de tetrahídrofurano, se le agregó DCC (1.38 gramos, 5.40 milimoles), seguido por NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral) (270 miligramos, 6.75 milimoles). La reacción se puso a reflujo durante 6 horas, se apagó mediante la adición de 120 mililitros de una solución 1M de HCI en agua, se extrajo mediante EtOAc, y se secó utilizando sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró al vacío, se disolvió en 6 mililitros de dicloro-metano, y se agregó a un matraz para microondas. A la solución se le agregó la 2-piperidin-1 -il-5-trifluoro-metil-fenil-amina (1.98 miligramos, 8.10 milimoles). El matraz para microondas se selló y se puso sobre el aparato de microondas. La reacción se calentó a 65°C durante 1 hora. La reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando Si02 (eluida con del 0 al 100 por ciento de EtOAc/hexano), para dar el producto crudo como un sólido amarillo (1.0 gramos, 58 por ciento). LC/MS = 641 (M++1). Paso 2. Al producto crudo (100 miligramos, 0.156 milimoles) disuelto en 1.5 mililitros de piridina, se le agregó Nal (467 miligramos, 3.12 milimoles). La reacción se calentó a 115°C durante 6 horas. Después de enfriarse de regreso a temperatura ambiente, se removió la piridina bajo un alto vacío. El producto crudo se disolvió en 2 mililitros de H20, y se lavó con dietil-éter (5 mililitros, dos veces), y se ajustó a un pH = 2 mediante la adición de una solución de HCI 3M en agua. El ácido crudo se aisló mediante extracción con EtOAc (30 mililitros, dos veces), y se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. Al ácido crudo se le agregaron el ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-metil-fosfínico (Ejemplo 1) (50 miligramos, 0..312 milimoles), HATU (148 miligramos, 0.390 milimoles), NMM (79 miligramos, 0.78 milimoles), y ?,?-dimetil-formamida (5 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de la reacción se filtró y se purificó mediante HPLC en fase inversa (eluida con del 10 por ciento al 75 por ciento de H20/CH3CN), para dar el 123 como un sólido blanco (45 miligramos, 37 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3CN): d 7.39 (m, 3H), 6.11 (br, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.41 (bs, 2H), 5.21 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.90-4.40 (m, 6H), 4.33 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 6H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.85-1.33 (m, 17H), 1.02 (s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3CN): d 51.297. LC/MS: 770 (M++1). Ejemplo 124: Preparación del Compuesto 124.

Paso l. El terbutil-éster del ácido 5-h¡drox¡-1 ,3-dihidroxi-isoindol-2-carboxílico (2.00 gramos, 0.85 milimoles), y el clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetil-etil-amina (1.47 gramos, 1.02 milimoles), se disolvieron en 20 mililitros de CH3CN. Se agregó carbonato de cesio (6.92 gramos, 2.12 milimoles), y la solución se calentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en el 15 por ciento de MeOH/CH2CI2, se lavó con H20 (dos veces), se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice con CH2CI2/MeOH, para dar la amina (2.50 gramos, 19 por ciento) como un sólido ceroso color café. 1H R N (300 Hz, CDCI3): d 7.16 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.61 (t, 4H), 4.08 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.51 (s, 9H). Paso 2. La amina (480 miligramos, 1.57 milimoles) se trató con 5 mililitros de HCI 4N/1 ,4-dioxano, y 2 mililitros de CH2CI2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y se co-evaporó con tolueno (dos veces), CHCI3, y se secó al vacío, para dar la diamina (416 miligramos, 95 por ciento) como un sólido oscuro. Paso 3. El dipéptido, metil-éster del ácido 1 -(2-ciclopentiloxi-carbonil-amino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico (200 miligramos, 0.54 milimoles), se disolvió en 2 mililitros de CH2CI2, y se agregó CDI (109 miligramos, 0.67 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la reacción se le agregó una mezcla de trietil-amina (0.24 mililitros, 1.72 milimoles), y la diamina (377 miligramos, 1.35 milimoles) en 1 mililitro de CH2CI2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró, y el producto se dividió entre H20 y el 15 por ciento de MeOH/CH2CI2 (tres veces). La capa orgánica se concentró y se purificó utilizando una HPLC de Gilson, para dar el éster (277 miligramos, 85 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). Paso 4. El éster (275 miligramos, 0.46 milimoles) se disolvió en 4 mililitros de H20/CH3CN (1/1), y se agregó NaH (183 miligramos, 4.60 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El CH3CN se removió al vacío, y la capa acuosa se acidificó utilizando HCI 1N. El producto se extrajo con el 15 por ciento de MeOH/CH2CI2 (tres veces), se secó sobre Na2S04,se filtró, y se concentró. El producto crudo (201 miligramos, 75 por ciento) se acopló con el ácido fosfínico (Ejemplo 1), para dar el 124 (52 miligramos, 21 por ciento) como una espuma blanca. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.14 (S, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.04 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 47.57. Ejemplo 125: Preparación del Compuesto 125.

El ácido fosfínico (10 miligramos, 1.3 micromoles) se disolvió en H20 (0.2 mililitros), y se trató con NaOH 0.1N para ajustar el pH = 11. La mezcla se liofilizó, se disolvió en NMP (0.3 mililitros), y se calentó a 60°C. Se agregaron trietil-amina (7 microlitros) y cloro-metil-carbonato de isobutilo (19 miligramos, 0.013 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se purificó mediante HPLC, para dar 4.5 miligramos del 125 en un rendimiento del 39 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05-5.60 (m, 4H), 5.40 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.45 (amplio, s, 1H), 4.20-4.00 (m, 7H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-1.45 (m, 10H), 1.40-1.22 (m, 14H), 1.00 (m, 10H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 57.17, 52.94; LC/MS: 913. Ejemplo 126: Preparación del Compuesto 126.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 125, se prepararon 18.4 miligramos del compuesto 126. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.91-8.15 (m, 5H), 7.31-7.66 (m, 7H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.79-6.10 (m, 3H), 5.45-5.56 (br m, 1H), 5.34 y 5.28 (dos d, 1H, J= -11 Hz), 5.17 y 5.08 (dos d, 1H, J= -11 Hz), 4.73 (br m, 1H), 4.46-4.57 (br m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.95 y 3.91 (dos s, 3H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.23-2.38 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.37-1.83 (m, 13H), 1.05 y 1.02 (dos s, 9H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): 557.517, 53.031. LC/MS = 867 (M++1). Ejemplo 127: Preparación del Compuesto 127.

El compuesto 94 (200 miligramos, 0.27 milimoles) se disolvió en acetonitrilo (5 mililitros), seguido por la adición de trietil-amina (1 mililitro), y la solución se calentó a 70°C durante 10 minutos. A la solución calentada, se le agregó el cloro-metil-carbonato de isobutilo, y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente durante 5 horas. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa, seguida por liofilización, para proporcionar 102 miligramos del pro-fármaco de fosfinato en un rendimiento del 49 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.06-8.01 (m, 3H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.21-7.01 (m, 3H), 6.14-6.08 (m, 1H), 5.87-4.98 (m, 6H), 4.59-3.97 (s, 8H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.20-1.96 (m, 1H), 1.70-1.04 (m, 26H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): 51.12 (s, 3 P); LC/MS: M+1 = 835, M + Na = 857. Ejemplo 128: Preparación del Compuestol 28.

El compuesto 94 (100 miligramos, 0.14 milimoles) se disolvió en piridina (3 mililitros), seguida por la adición de m-CI fenol (175 miligramos, 1.37 milimoles), y la solución se calentó a 60°C durante 10 minutos. A la solución calentada se le agregó diciclo-hexil-carbodi-imida (169 miligramos, 0.82 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente durante 3 horas. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y los sólidos se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y se purificó el producto crudo sobre una Combi-Flash con EtOAc/hexanos, para proporcionar 46 miligramos del pro-fármaco de fosfinato en un rendimiento del 40 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.10-7.99 (m, 2H), 7.57-6.99 (m, 10H), 5.89-5.83 (m, 1H), 5.41-4.93 (m, 4H), 4.73-3.96 (m, 5H), 3.15-2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.05-0.91 (m, 27H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): 51.12 (s, 3 P); LC/MS: M + 1 = 843. Ejemplo 129: Preparación del Compuesto 129.

El compuesto de ácido 58 (128 miligramos, 0.14 milimoles) se disolvió en CH3CN (2.5 mililitros), y se calentó a 65°C durante 10 minutos. Se agregaron trietil-amina (0.2 mililitros, 1.41 milimoles) y BOMCI (480 miligramos, 2.82 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 24 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se apagó con H20, y los solventes orgánicos se evaporaron. La capa acuosa se extrajo con EtAOc. La capa acuosa se llevó hasta un pH = 2, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 10 miligramos del 129. Ejemplo 130: Preparación del Compuesto 130.

A una solución del compuesto 35 (725 miligramos, 0.831 milimoles) en CH3CN (20 mililitros) se le agregó trietil-amina (1.16 mililitros, 0.831 milimoles), y la solución se calentó a 70°C durante 10 minutos. Entonces se agregó POC-CI a la mezcla de reacción, y se continuó el calentamiento durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y se purificó sobre HPLC en fase inversa, para proporcionar 219 miligramos del pro-fármaco de fosfinato en un rendimiento del 27 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.89 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 6.03-5.77 (m, 2H), 5.57-5.28 (m, 3H) ,5.15-5.01 (m, 2H), 4.86-4.65 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.22-4.05 (m, 5H), 3.65-3.20 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.77-1.23 (m, 23H), 1.19-0.97 (m, 10H). 31P RMN (12.1.4 MHz, CD3OD): 48.55; LC/MS: M + 1 = 989. Ejemplo 131: Preparación del Compuesto 131.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 130, se prepararon 15 miligramos del compuesto 131. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.05 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.48 y 7.46 (dos s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 9.6 Hz), 5.76-6.06 (m, 1H), 5.56-5.76 (m, 2H), 5.48 (br, 1H), 5.26-5.38 (m, 1H), 5.14 (appt t, 1H, J= -12 Hz), 4.78 (br, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (br d, 1H, J= -11 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.88-4.00 (m, 1H), 3.80 y 3.72 (dos s, 3H), 2.94 (br m, 0.5H), 2.62-2.75 (m, 1.5H), 2.22-2.42 (m, 1H), 2.06-2.22 (m, 1H), 1.42-1.84 (m, 10H), 1.32 (d, 6H, J= 6.6 Hz), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.20 (appt t, 1H, J= 7.4 Hz), 1.06 y 1.04 (dos s, 9H). 31P R N (121.4 MHz, CD3OD): d 57.608,' 53.232. LC/MS = 885 (IVP+1). Ejemplo 132: Preparación del Compuesto 132.

El ácido fosfínico (500 miligramos, 5.73 milimoles) y el alcohol (1.87 gramos, 57.3 milimoles) se disolvieron en N,N-dimet¡l-formamida (3 mililitros). Se agregaron PyBop (843 miligramos, 20.06 milimoles), trietil-amina (0.4 mililitros, 28.65 milimoles), y DMAP (14 miligramos, 1.15 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró. El producto se dividió entre salmuera y CH2CI2 (tres veces). La capa orgánica se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 406 miligramos del intermediario de silil-éter en un rendimiento del 60 por ciento. El silil-éter resultante (406 miligramos, 3.44 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se agregó TBAF 1.0M en tetrahidrofurano (0.43 mililitros, 4.3 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y se concentró. El producto se dividió entre H20 y CH2CI2. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC, para dar 227 miligramos del 132 en un rendimiento del 70 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.80 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.45-7.17 (m, 6H), 5.80-5.65 (m, 2H), 5.40-5.05 (m, 4H), 4.65 (m, 2H), 4.40-3.95 (m, 8H), 3.60-3.20 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80-1.35 (m, 13H), 1.05-0.95 (m, 16H); 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 50.24, 48.92; LC/MS: 943. Ejemplo 133: Preparación del Compuesto 133.

Paso 1. El 4,5-dimetil-2-oxo-1 ,3-dioxol (5 gramos, 43.82 milimoies), NBS (8.19 gramos, 46.01 milimoies), y peróxido de benzoílo (20 miligramos) se disolvieron en CCI4 (30 mililitros), y se calentaron a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice, para dar 8.29 gramos del 4-bromo-metil-5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol como un aceite amarillo. Se agregó por goteo trietil-amina (12 mililitros, 86.1 milimoies) a una solución del 4-bromo-metil-5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol (6 gramos, 31.09 milimoies), y ácido fórmico (3.36 mililitros) en CH3CN (96 mililitros), mientras que se mantenía la temperatura debajo de 20°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró. El producto se dividió entre H20 y EtOAc (tres veces). La capa orgánica se secó con Na2S04, se concentró, y se secó al vacío para dar el formato crudo. El formato resultante se disolvió en MeOH (40 mililitros), y se agregaron 0.5 mililitros de HCI concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró, y se co-evaporó con tolueno. El producto crudo se purificó mediante columna de gel de sílice para dar 2.8 gramos del 4-hidroxi-metil-5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol en un rendimiento del 69 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 4.40 (s, 2H), 2.60 (amplia, s, 1H), 2.20 (s, 3H). - El ácido fosfínico (150 miligramos, 0.17 milimoies) y el 4-hidroxi-metil-5-metil-2-oxo- ,3-dioxol (112 miligramos, 0.85 milimoies) se disolvieron en N,N-dimet¡l-formamida (1 mililitro). Se agregaron PyBop (179 miligramos, 0.34 milimoies), trietii-amina (0.07 mililitros, 0.51 milimoies), y DMAP (7 miligramos). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se dividió entre NaHC03 acuoso y EtOAc (tres veces). La capa orgánica se lavó con NH4CI y salmuera, se secó con Na¿S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, seguida por columna de gel de sílice, para dar 40 miligramos del (133) en un rendimiento del 24 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.95-5.80 (m, 2H), 5.40-5.10 (m, 5H), 5.00 (amplia, s, 1H), 4.70-4.40 (m, 5H), 4.00 (s, 5H), 3.70 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.00-1.35 (m, 16H), 1.05 (m, 12H); 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 50.81 , 47.39; LC/MS: M + 1 = 985.

Ejemplo 134: milimoles 134.

Paso 1. El 1 -bencil-éster del ácido 2-terbutoxi-carbonil-amino-pentanodioico (4.06 gramos, 12 milimoles) y trietil-amina (5 mililitros, 35.87 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (60 mililitros), y se enfriaron a 0°C. Se agregó por goteo cloro-formato de etilo (3.4 mililitros, 35.7 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó NaBH4 (1.88 gramos, 49.7 milimoles), seguido por la adición de una gota de H2C\ La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCI 4N a 0°C, y se extrajo con EtAOc (100 mililitros). La capa acuosa se lavó con H20 (100 mililitros), NaOH (100 mililitros, dos veces), H20 (100 mililitros), y salmuera (100 mililitros). La capa orgánica se secó con Na2S04l se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.89 gramos del bencil-éster del ácido 2-terbutoxi-carbonil-amino-5-hidroxi-pentanoico en un rendimiento del 75 por ciento. A una solución del alcohol de bencil-éster del ácido 2-terbutoxi-carbonil-amino-5-hidroxi-pentanoico (1.64 gramos, 5.07 milimoles) en éter 815 mililitros), se le agregaron Ag20 (4.08 gramos, 17.61 mil¡moles).-.,y bromuro de alilo (2.6 mililitros, 29.87 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash para dar 940 miligramos del bencil-éster del ácido 5-aliloxi-2-terbutoxoi-carbonil-amino-pentanoico. Paso 2. A una solución del bencil-éster del ácido 5-aliloxi-2-terbutoxi-carbonil-amino-pentanoico (5.95 gramos, 16.38 milimoles) en CH2CI2 (100 mililitros) se le agregó HCI 1N en 1,4-dioxano (100 mililitros, 400 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, y se secó al vacío, para dar la sal de HCI de la amina. La sal de HCI de la amina resultante se disolvió en tetrahidrofurano (150 mililitros) y H20 (25 mililitros). Se agregaron trietil-amina (7 mililitros, 50.2 milimoles) y 2, 5-dioxo-pirrolidin-1 -il-éster de ciclopentil-éster del ácido carbónico (3.92 gramos, 17.25 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó H20 (200 mililitros), y el solvente orgánico se redujo sobre un evaporador giratorio. La mezcla restante se extrajo con EtAOc (150 mililitros, tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con HCI 1 , H20, y salmuera, se secó con Na2S04, se concentró, y se secó, para dar 6.41 gramos del éster como un producto crudo. El éster (6.41 gramos, 17.07 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (65 mililitros)/H20 (75 mililitros), y se agregó LiOH (1.63 gramos, 38.85 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se diluyó con EtAOc. La mezcla de reacción se acidificó a un pH = 2 con HCI 1N, y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , se concentraron, y se secaron al vacío, para dar 4.87 gramos del ácido 5-aliloxi-ciclopentiloxi-carbonil-amino-pentanoico. Paso 3. A una solución del intermediario XII (2.25 gramos, 3.07 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros), se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (20 mililitros, 80 milimoles). La mezcla-de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró, y se secó al vacío, para dar la sal de HCI de la amina. La sal de HCI de la amina resultante y el ácido (1.05 gramos, 3.67 milimoles) se disolvieron en ?,?-dimetil-formamida (30 mililitros). Se agregaron HATU (2.36 gramos, 6.20 milimoles) y NMM (1.56 gramos, 15.46 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con LiCI al 20 por ciento (100 mililitros, dos veces). La capa orgánica se lavó con NH CI acuoso (200 mililitros), se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.5 gramos del diono en un rendimiento del 94 por ciento. Paso 4. El dieno (2.59 gramos, 2.87 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (300 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó G1 de Grubb (664.5 miligramos, 0.73 milimoles), y se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosfina (5.03 gramos, 40.54 milimoles), seguida por la adición de trietil-amina (11.2 mililitros, 80.35 milimoles) y H20 (47 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.03 gramos del fosfinato macrocíclico. Paso 5. Una solución del fosfinato (1.00 gramos, 1.15 milimoles) y 8-cloro-2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-qu'inolin-4-ol (469 miligramos) en NMP (12 mililitros), se trató con Cs2C03 (1.20 gramos). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con LiCI al 5por ciento (150 mililitros), y se extrajo con EtAOc (50 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 964.3 miligramos del producto deseado. A una solución del producto obtenido anteriormente (964.3 miligramos, 0.98 milimoles) en DME (10 mililitros)/H20 (1 mililitro), se le agregaron p-tolil-hidrazida (1.37 gramos, 7.36 milimoles) y NaOAc (1.22 gramos, 14.8 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (125 milimoles), y se lavó con NaHC03 saturado (50 mililitros, dos veces). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mililitros). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 mililitros), se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 437.6 miligramos del 134. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.36 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.1 9 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.3-3.95 (m, 8H), 3.60 (bs, 3H), 3.55-3.35 (m, 5H), 2.81 (m, 1H), 2.68 (m, 1H) 2.15-1.1 (m, 25H). LC/MS = 959.29 ( + + 1). LC/MS = 959.29 (M++1). Ejemplo 135: Preparación del Compuesto 135.

Al fosfinato completamente protegido (sintetizado como se describe en el Ejemplo 58, con el grupo de protección de Boc), se trató con HCI, para remover el grupo de protección de Boc. La amina resultante se utilizó para preparar los compuestos 135-141. A una solución de esta amina (390 miligramos, 0.47 milimoles) en EtOAc (50 mililitros) se le agregó NaHC03 saturado (60 mililitros), y se agitó vigorosamente. Se agregó cloruro de ciclopentil-acetilo (76 miligramos, 0.52 milimoles) en EtOAc (1 mililitro), y se agitó durante 15 minutos. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo seco se disolvió en CH3CN (5 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-silano (0.60 mililitros, 2.37 miiimoies). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó 2,6-lutidina (1.5 mililitros, 4.73 miiimoies), seguida por la adición de MeOH (5 mililitros). La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC, para dar 337.2 miligramos del compuesto 135. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.99 (m, 1H), 5.78 (brs, 1H), 5.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), .2.75 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.0-2.4 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.4-1.7 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.95-1.15 (brs, 11H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.091 ; LC/MS = 907 (M++1). Ejemplo 136: Preparación del Compuesto 136.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 135, se preparó el compuesto 136. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.80 (brs, 1H), 5.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 8H), 1.07 (s, 9H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.043. Ejemplo 137: Preparación del Compuesto 137.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 135, se preparó el compuesto 137. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.81 (brs, 1H), 5.31 (dd, J = 1.4, 17.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 1.4, 10.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.41 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.952. Ejemplo 138: Preparación del Compuesto 138.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 135, se preparó el compuesto 138. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.79 (brs, 1H), 5.32 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H, 0.80 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.077; LC/MS = 895 (M++1). Ejemplo 139: Preparación del Compuesto 139.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a descritos para la preparación del compuesto 135, se preparó compuesto 139. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.79 (brs, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.00 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.59 (m, 3H), 2.19 (m, 1 H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H); 31P RMN (121.4 Hz, CD3OD): d 38.190, 40.829.' Ejemplo 140: Preparación del Compuesto 140.

Paso 1. El clorhidrato de etil-acetimidato (1.23 gramos, 9.95 milimoles) y el clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-etil-amina (1.35 gramos, 9.95 milimoles) se disolvieron en CH2CI2 (32 mililitros)/H20 (3.2 mililitros). Se agregó K2C03 (0.69 gramos, 4.98 milimoles), y se agitó durante 30 minutos. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mililitros, dos veces). La capa orgánica combinada se secó con Na2S04 y se concentró, para dar 1.48 gramos del amidato deseado como un líquido amarillo claro en un rendimiento del 87 por ciento. Paso 2. El fosfinato (500 miligramos, 0.54 milimoles)se disolvió en CH3CN (5 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-tri meti l-silano (0.77 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó 2,6-lutidina (1.30 mililitros), seguida por la adición de MeOH (5 mililitros). La mezcla se concentró, se co-evaporó con CH2CI2 (dos veces), y se secó al vacío, para dar el ácido amino- fosfínico deseado como la sal de 2,6-lutidina.

Paso 3. El ácido amino-fosfínico obtenido del paso 2 (80 miligramos, 0.025 m¡limoles)se disolvió en N,N-dimetil-formamida (0.45 mililitros) y regulador de fosfato 0.1N (0.9 mililitros). Se agregó NaOH 2N (86 microlitros) para ajustar el pH a 9. Se agregó una solución del amidato obtenido del paso 1 (150 miligramos, 0.89 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.1 mililitros), y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, y él filtrado se purificó mediante HPLC, para dar 8.8 miligramos del compuesto 140. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.79 (brs, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.829. Ejemplo 141: Preparación del Compuesto 141.

Paso 1. Una mezcla del a-quetoéster de metil-éster del ácido oxo-fenil-acético (820 miligramos, 5 milimoles) y desoxo-flúor (2.43 gramos, 11 milimoles) se calentó a 45°C, y se agitó bajo N2 durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada, y se agregó CH2CI2 (40 mililitros). La capa de CH2CI2 se recolectó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 536 miligramos del difluoro-éster correspondiente como un aceite incoloro. A una solución del difluoro-éster (536 miligramos, 2.88 milimoles) en tolueno (20 mililitros) a -78°C, se le agregó DIBAL 1.0M en CH2CI2, y se agitó durante 2 horas a -78°C. La mezcla de reacción se vertió en HCI 6N helado (100 mililitros), y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se filtraron a través de Celite, se concentraron hasta un volumen de 40 mililitros, y se utilizaron para la reacción del siguiente paso. Paso 2. A una solución del ácido amino-fosfínico (Ejemplo 140, paso 2) (65 miligramos, 0.02 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro), se le agregó una solución del aldehido obtenido del paso 1, en CH2Cl2/tolueno (1 mililitro). Se agregaron ácido trifluoro-acético (50 microlitros) y NaBH(OAc)3 (21 miligramos), y se agitaron durante 16 horas. Se agregaron NaBH(OAc)3 (63 miligramos) y la solución de aldehido en CH2CI2/tolueno (2 mililitros) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mililitros), y se lavó con NaHC03 saturado. Las capas orgánicas se lavaron con HCI 0.1N, y se concentraron. El residuo se disolvió en CH2CI2, se filtró a través de Acrodisk, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 28.2 miligramos del (141). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.84 (brs, 1H), 5.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H); 3 1 P (121.4 MHz, CD3OD): d 40.804. Ejemplo 142: Preparación del Compuesto 142.

Una solución del 92 (600 miligramos, 0.61 milimoles) en DME (9.1 mililitros) y H20 (1.02 mililitros), se le agregaron p-tosil-hidrazida (856 miligramos, 4.57 milimoles) y NaOAc (749 miligramos, 9.14 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se disolvió en CH2CI2, se lavó con H2C\ y luego con H20 ligeramente ácida. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash en fase inversa, seguida por HPLC, para dar el ácido 142 (366 miligramos, 61 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.31 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.95 (dd, 3 = 6, 10.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.04 (quinteto, J = 6.6 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 15 Hz, 1H), 3.33, (t, J = 15 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 7.5, 14.7 Hz, 1H), 2.56-2.74 (brm, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.40-1.79 (brm ,10H), 1.37 (dd, J = 1.8, 6.6 Hz, 6H), 1.31 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6Hz, 3H), 1.00 (m, 1H). 3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 39.8. LC/MS = 987.1 ( ++1). Ejemplo 143: Preparación del Compuesto 143.

Paso 1. Una mezcla del intermediario VIII (1.96 gramos, 5.36 milimoles), etil-éster del ácido bencil-(1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-fosfínico (730 miligramos, 2.75 milimoles), ácido 2-etil-hexanoico de sodio (300 miligramos), tolueno (5 mililitros), y agua (10 mililitros), se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 5 por ciento. La capa orgánica se lavó en secuencia con NaOH 0.5N helado, HCI 1N, y salmuera, y luego se concentró, proporcionando el compuesto deseado (1.15 gramos, 66 por ciento) como un aceite. Paso 2. A una solución del alcohol obtenido del paso 1 (1.15 gramos, 1.82 milimoles) y DABCO (410 miligramos, 3.66 milimoles) en tolueno (2 mililitros), se le agregó una solución del cloruro de 4-bromo-bencen-sulfonilo (840 miligramos, 3.38 milimoles) en tolueno (2 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó en secuencia con NaOH 0.5N helado, HCl 1N, y salmuera, y luego se concentró, para proporcionar el producto brosilado (1.38 gramos, 89 por ciento). Paso 3. Una solución del intermediario obtenido del paso 2 (589 miligramos, 0.69 milimoles) en CH2CI2 (60 mililitros) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó un catalizador de rutenio (G1, 110 miligramos, 0.14 milimoles), y la mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas. Después de enfriarse, se agregaron tri-(h idroxi-metil)-fosfina (860 miligramos, 6.9 milimoles), trietil-amina (0.96 mililitros, 6.9 milimoles), y agua (20 mililitros), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 4 horas. La capa orgánica se absorbió, se lavó con HCl 1N y luego con salmuera, y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-Flash, proporcionando 328 miligramos del macrociclo deseado como un aceite. Pasó 4. Una mezcla del compuesto brosilado obtenido del paso 3 (348 miligramos, 0.42 milimoles), 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-¡l)-7-metoxi-quinolin-4-ol (133 miligramos, 0.42 milimoles), y carbonato de cesio (210 miligramos, 0.63 milimoles) en NMP (3 mililitros), se agitó a 60°C durante 3 horas. Se agregó ácido acético (0.1 mililitros), y la mezcla se diluyó con agua (0.5 mililitros) y N,N-dimetil-formamida (2 mililitros). La solución cruda se sometió a purificación mediante HPLC, proporcionando el producto deseado (132 miligramos, 35 por ciento).

Paso 5. A una suspensión del compuesto obtenido del paso 4 (170 miligramos, 0.19 milimoles) en CH3CN (10 mililitros), se le agregó bromo-trimetil-silano (0.2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se calentó a 50°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó MeOH (1 mililitro). La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (5 mililitros). El producto crudo se purificó mediante HPLC, y las fracciones deseadas que contenían el ácido amino-fosfínico deseado se combinaron y se concentraron hasta un volumen de 20 mililitros, el cual se utilizó para la siguiente reacción. Paso 6. El compuesto obtenido del paso 5 estaba en agua ácida. Se agregó trietil-amina (1 mililitro) para llevar la solución hasta un pH = 9. Se agregó por goteo cloro-formato de ciclopentilo (0.1 mililitros), con agitación, hasta que el material de partida se convirtió completamente hasta el producto. La mezcla se concentró hasta un volumen de 10 mililitros. El producto se dividió entre EtOAc y NH4CI saturado. La capa acuosa se extrajo con EtAOc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC, para dar 16 miligramos del compuesto 143 como un polvo amarillo esponjoso. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 6H), 5.83 (brs, 1H), 5.70 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.03-4.22 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.39 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.18 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.2-1 -.7 (m, 23H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.259; LC/MS = 885 (M++1). Ejemplo 144: Preparación del Compuesto 144.

Paso 1. A una solución del fosfinato (paso 4, Ejemplo 143, 132 miligramos, 0.15 milimoles) y 2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfonil-hidrazida (440 miligramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se le agregó trietil-amina (0.2 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 4 horas. Se agregaron hidrazida (440 miligramos) y trietil-amina (0.2 mililitros) adicionales, y se agitaron durante 16 horas a 55°C. Se agregó más hidrazida (400 miligramos) y trietil-amina (0.2 mililitros), y se agitaron durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se pasó por cromatografía, proporcionando una fracción que contenía una mezcla del material de partida, el producto deseado, y el subproducto de ácido bencen-sulfónico. Después de la remoción de los solventes, el material se volvió a disolver en tetrahidrofurano. La hidrazida (440 miligramos) y la trietil-amina (0.4 mililitros) se agregaron en secuencia. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 16 horas. Para impulsar la reacción hasta terminar, se agregaron hidrazida (660 miligramos) y trietil-amina (0.4 mililitros) adicionales, y se agitaron durante 6 horas a 55°C. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se pasó por cromatografía, proporcionando una fracción que contenía el producto deseado. Después de la remoción de los solventes, el residuo se dividió entre CH2CI2 (100 mililitros) y NaOH 0.5N helado (20 mililitros). La capa de CH2CI2 se lavó con NaOH 0.5N (20 mililitros) y salmuera (30 mililitros), y se concentró. Se obtuvieron 93 miligramos del macrociclo saturado deseado como un sólido amarillo. Paso 2. A una solución del macrociclo saturado obtenido del paso 1 (93 miligramos, 0.1 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agregó bromo-trimetil-silano (0.2 milHitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó 2,6-lutidina (0.1 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LCMS mostró el producto deseado con ácido fosfínico protegido por ter-Boc como un producto menor. Se agregó bromo-trimetil-silano adicional (0.1 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se agregó MeOH (3 mililitros), y se concentró. El producto crudo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros) y H20 (0.5 mililitros), y se purificó mediante HPLC, para dar 27 miligramos del ácido amino-fosfínico deseado como un sólido esponjoso. Paso 3. A una solución del ácido amino-fosf ínico obtenido del paso 2, y trietil-amina (0.2 mililitros) en CH3CN (10 mililitros) y H20 (1 mililitro), se le agregó cloro-formato de ciclopentilo (50 microlitros) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó cloro-formato de ciclopentilo adicional (50 microlitros), y se agitó durante 1 hora. Después de la remoción de los solventes, el residuo se dividió en ?,?-dimetil-formamida (1.8 mililitros) y H20 (Ó.2 mililitros), y se purificó mediante HPLC, para dar 12 miligramos del compuesto 144. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 6H), 5.82 (brs, 1H), 4.85 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (brs, 1H), 4.04-4.23 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.34 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.22 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.1-2.0 (m, 27H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 44.791; LC/MS = 887 (M++1). Ejemplo 145: Preparación del Compuesto 145.

A una solución amarilla del VIH (1.67 gramos, 4.56 milimoles) y la amina del etil-éster del ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-fluoro-bencil)-fosfínico (972 miligramos, 3.5 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se le agregó una solución de 2-etil-hexanoato de sodio (871 miligramos, 5.25 milimoles) en H20 (30 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.47 gramos del alcohol en un rendimiento del 65 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.68 (s, 1H) 7.43-7.34 (m, 2H), 7.24-6.98 (m, 2H), 6.07-5.98 (m, 1H), 5.82-5.60 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 5.19-5.09 (m, 2H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.96-4.91 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.43-3.09 (m, 2H), 2.39-2.07 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.21 (m, 2H), 1.16 (m, 3H); 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.47 (s, 31P), 42.84 (s, 31P). LC/MS: M + 1 = 650. El alcohol (992 miligramos, 1.53 milimoles) y DABCO (550 miligramos, 4.89 milimoles) se disolvieron en tolueno (8 mililitros). Se agregó por goteo una solución en tolueno (8 mililitros) de cloruro de brosilo (1.25 gramos, 4.89 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con NaHC03 saturado. Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Ftash, para dar 764 miligramos del brosilato, en un rendimiento del 58 por ciento. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.81-7.7 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26-6.96 (m, 5 H), 6.10-6.04 (m, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.18-4.87 (m, 6H), 4.64 (m, 1H), 4.30-3.78 (m, 7H), 3.29-3.06 (m, 4H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39-1.10 (m, 4H); 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 46.34 (s, 31P), 43.32 (s, 3 P). LC/MS: M + 1 = 870. El brosilato (760 miligramos, 0.87 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (56 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó G1 de Grubb (180 miligramos, 0.22 milimoles), y se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosfina (1.35 gramos, 11 milimoles), seguida por la adición de trietil-amina (3.1 mililitros, 22 milimoles) y H20 (10 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 487 miligramos de la olefina ciclada en un rendimiento del 66 por ciento. 1H R N (300 MHz, CDCI3): d 7.82-7.68 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.32-6.96 (m, 3 H), 6.60-6.54 (m, 1H), 5.66-4.98 (m, 6H), 4.46-3.97 (m, 8H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.44-3.13 (m, 3H), 2.53-2.32 (m, 4H), 2.09-1.07 (m, 18H); 3IP RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.34 (s, 31P), 43.41 (S5 31P). LC/MS: M + 1 = 842. Una solución de la olefina (798 miligramos, 0.95 milimoles), y 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (300 miligramos, 0.95 milimoles) en NMP (10 mililitros) se trató con Cs2CC>3 (310 miligramos, 0.95 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20. La capa acuosa se llevó hasta un pH = 4 con HCI 1N, y se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 625 miligramos del producto deseado en un rendimiento del 72 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.02-7.98 m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34-6.96 (m, 7 H), 5.69-5.60 (m, 1H), 5.40-5.25 (m, 4H), 4.51-4.07 (m, 3H), 4.03-3.71 (m, 8H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.40-1.07 (m, 28H); 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.15 (s, 31P), 44.29 (s, 3 P). LC/MS: M + 1 = 919. A una solución del producto obtenido anteriormente (625 miligramos, 0.68 milimoles) en CH3CN (10 mililitros) a 0°C, se le agregó yodo-trimetil-silano (0.5 mililitros, 3.4 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos. Se agregó 2,6-lutidina (0.48 mililitros), y se agitó durante 1 hora. Se agregaron trietil-amina (2 mililitros) y MeOH (3 mililitros), y se agitaron durante 30 minutos. La mezcla se concentró, se co-evaporó con tolueno y CH3CN, y se secó durante 20 minutos, para dar el ácido crudo. El ácido crudo se disolvió en CH3CN (5 mililitros). Se agregó Na2C03 saturado en H20 (5 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó la solución en tetrahidrofurano del cloro-formato de ciclopentilo recién preparado. La reacción se completó dentro de 0.5 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, y se agregó HCI 1.0N para ajustar el pH = 2. Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 327 miligramos del producto 145 en un rendimiento del 53 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d. 8.89 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.39-7.02 (m, 5H), 5.84 (br s, 1H), 5.77 (dt, J = 8.9 Hz, 9.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.22-4.03 (m, 6H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.58-1.33 (m, 24H); 31P RMN (121.4 Hz, CD3OD): d 41.98 (s, 3 P). LC/MS: M + 1 = 903. Ejemplo 146: Preparación del Compuesto 146.

A una solución del 145 (30 miligramos, 0.033 milimoles) en DME (1 milil¡tro)/H20 (0.1 mililitros), se le agregaron p-tosil-hidrazida (31 miligramos, 0.17 milimoles) y NaOAc (19 miligramos, 0.23 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron unas cuantas gotas de HCI 3N para ajustar el pH = 2. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 4 miligramos del ácido 146. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.39-7.04 (m, 5H), 5.84 (br s, 1H), 4.81-4.68 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 4.25-4.04 (m, 7H), 3.47-3.23 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.95-1.33 (m, 30H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 43.74 (s, 31P). LC/MS: M + 1 = 905. Ejemplo 147: Preparación del Compuesto 147.

El compuesto 147 se preparó como se describe para el Ejemplo 145, con el fosfinato del Ejemplo 58. 1H N (300 MHz, CD3OD) d 8.32 (d, 1H, J = 10 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 6.94 (t, 2H, J= 8 Hz), 5.85 (br s, 1H), 5.74 (app q, 1H, J= 8 Hz), 5.32 (t, 1H, J= 10 Hz), 4.74 (t, 1H, J= 8 Hz), 4.40 (br s, 1H), 4.23-4.05 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.58 (t, 1H, J= 14 Hz), 3.36-3.22 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.69-1.37 (m, 17H), 1.34 (d, 6K, J= 7 Hz); 19F RMN (282.6 MHz, CD3OD) d -114.6; 31P (121.4 MHz, CD3OD) d 40.7; El MS (m/z) 920.6 [MH+]. Ejemplo 148: Preparación del Compuesto 148.

El compuesto se preparó como se describe para el 146. LC/MS: 923 ( + 1). Ejemplo 149: Preparación del Compuesto 149.

El brosilato del Ejemplo 147 (1.49 gramos, 1.73 miiimoies) y la fluoro-quinolina (la síntesis se describe más adelante) (0.58 gramos, 1.73 miiimoies), se absorbieron en NMP (18 mililitros) con carbonato de cesio (0.57 gramos, 1.73 miiimoies). La reacción se agitó a 60°C durante 15 horas, se enfrió, y se absorbió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución de bicarbonato y agua, se secó, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea, para proporcionar la Boc-amina deseada (0.942 gramos, 57 por ciento). La Boc-amina (0.942 gramos, 0.098 miiimoies) se absorbió en dicloro-metano (10 mililitros), y se agregó HCI 4N en dioxano (2.5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró. El residuo se absorbió en acetonitrilo (10 mililitros) y agua (10 mililitros). Se agregaron cloroformato de ciclopentilo (5 equivalentes) y carbonato de sodio (125 gramos, 1.17 miiimoies), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dividió en H20 y acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. Este residuo se absorbió en acetonitrilo (10 mililitros), y se sometió a T SI (70 mililitros, 4.93 miiimoies) durante 15 minutos, en cuyo tiempo se agregó la 2,6-lutidina (10 equivalentes). La reacción se apagó con metanol, se concentró, y se purificó mediante HPLC, para proporcionar el compuesto de fosfinato deseado 149 (533 miligramos, 58 por ciento en tres pasos). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.62 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.79 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 22H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 6H). 31P RMN (75 MHz, CD3OD) d 40.807. LCMS: 940 (M-1). La quinolina se preparó de la siguiente manera: el ácido 2-fluoro-3-metoxi-benzoico (10 gramos, 58.8 milimoles) y base de Hunig (12.3 mililitros, 70.5 milimoles) se absorbieron en tolueno (50 mililitros) y terbutanoi (50 mililitros), y se agitaron sobre tamices moleculares de 4 Ángstroms activados durante 1 hora. Se agregó la difenil-fosforil-azida (15.2 mililitros, 70.5 milimoles), y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió, se filtró, y se concentró. El residuo entonces se absorbió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó, y se concentró, para proporcionar 15.6 gramos del material crudo. Entonces esta Boc-anilina se sometió a HCI 4N en dioxano (260 mililitros) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró, luego se absorbió en acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio seguida por salmuera, se secó, y se concentró, para proporcionar la anilina (10 gramos). Esta anilina cruda (10 gramos, 71 milimoles) se absorbió en metanol (200 mililitros), y se agregó dicarboxilato de dimetil-acetileno (10.4 mililitros, 85 milimoles). La mezcla se puso a reflujo durante 2 horas, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos), para proporcionar el producto deseado (11.64 gramos, 58 por ciento). Esta olefina (11.6 gramos) se absorbió en difenil-éter (80 mililitros). Se preparó un baño de arena, y se calentó a 350°C. La reacción se colocó en este baño de arena caliente, y se monitoreó la temperatura interna. Cuando la temperatura interna alcanzó 240°C, se arrancó un cronómetro 5 minutos. Después de este tiempo, la reacción se removió del baño de arena, y se dejó enfriar. Se precipitó un sólido color café, y éste se filtró y se lavó extensamente con dietil-éter, para proporcionar el ácido 8-fluoro-4-hidroxi-7-metoxi-quinolin-2-carboxílico (5.5 gramos). Este metil-éster (3.95 gramos, 15.7 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano (50 mililitros), y agua (50 mililitros), y se agregaron metanol (50 mililitros) y LiOH (3.3 gramos, 79 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se acidificó utilizando HCI. El producto se precipitó a partir de la solución, y entonces se filtró y se secó mediante liofilización, para proporcionar el ácido (3.57 gramos, 96 por ciento). Este ácido (3.57 gramos, 15 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano (150 mililitros) a 0°C. Se agregaron trietil-amina (4.6 mililitros, 33.1 milimoles) y cloro-formato de isobutilo (4.3 mililitros, 33.1 milimoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora. En este tiempo, se agregó una solución de diazometano (2.2 equivalentes) en éter (preparada a partir de NNG). La reacción se agitó a 0°C durante 0 minutos, y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la mezcla se concentró, para proporcionar la diazo-cetona-quinolina, con carbonato de isobutilo protegiendo al hidroxilo. Esta diazo-cetona (15 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano (100 mililitros), y se agregó HBr concentrado (8.5 mililitros, 75.3 milimoles) a 0°C. La reacción se agitó durante 1 hora, luego se absorbió en acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato, se secó, y se concentró. El residuo se absorbió en isopropanol, y se agregó isopropil-tiourea (3.5 gramos, 30 milimoles). La reacción se calentó a 75°C durante 1 hora, y luego se enfrió durante la noche. El sólido color naranja se filtró y se secó para proporcionar la amino-tiazol-quinolina (1.7 gramos, 33 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.62 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.79 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.76. (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 2.81 (m 2H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 22H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 6H). 31P RMN (75 MHz, CD3OD) 540.807. LC/MS: 940 (M-1). Ejemplo 150: Preparación del Compuesto 150.

El compuesto 149 (528 miligramos, 0.56 milimoles) se absorbió en DME (5 mililitros) y agua (0.5 mililitros). Se agregaron acetato de sodio (0.69 gramos, 8.43 milimoles) y tosil-hidrazida (0.785 gramos, 4.21 milimoles), y la reacción se calentó a 95°C. La reacción se monitoreó mediante LCMS, y se determinó que estaba completa después de 5 horas, en cuyo tiempo, se enfrió a 0°C, y se agregó HCI (1.4 mililitros de una solución 6N), y la reacción se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC, para proporcionar el compuesto del producto saturado deseado 150 (390 miligramos, 74 por ciento). ? R.MN (300 MHz, CD3OD) d 8.16 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (s,m, 4H), 4.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.37 (m, 31H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 42.381. LCMS: 942 (M + 1). Ejemplo 151: Preparación del Compuesto 151.

Paso 1. A una mezcla del intermediario VIII (22.03 gramos, 60.12 milimoles) y el etil-éster del ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(2,6-difluoro-bencil)-fosfínico (descrito en el Ejemplo 58, 12.97 gramos, 40.48 milimoles) en tolueno (160 mililitros), se le agregaron 2-etil-hexanoato de sodio (10.01 gramos, 60.26 milimoles) y H20 (240 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 80°C, y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (400 mililitros), y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtAOc (200 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1N (400 mililitros), NaHC03 (300 mililitros), salmuera (400 mililitros), se secaron con Na2S04, y se concentraron al vacío. El producto del acoplamiento (23.25 gramos) se obtuvo como el producto crudo. LCMS (M + 1): 667.97. Paso 2. El producto obtenido anteriormente (23.25 gramos, 34.82 milimoles) y DABCO (6.26 gramos, 55.79 milimoles) se disolvieron en tolueno (55 mililitros). Se agregó una solución en tolueno (15 mililitros) de cloruro de 4-bromo-bencen-sulfonilo (12.48 gramos, 48.9 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, sobre lo cual, se agregaron cloruro de 4-bromo-bencen-sulfonilo (7.14 gramos, 39.12 milimoles) y DABCO (3.13 gramos, 27.9 milimoles) adicionales. La reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (350 mililitros), y se agregó HCI 0.5N (400 mililitros). Las dos capas se separaron. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (400 mililitros), se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos) , para dar 20.38 gramos del brosilato. LCMS (M + 1): 887.75. Paso 3. El brosilato (11.96 gramos, 13.49 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (1.33 litros), y la solución se desgasificó durante 30 minutos. La solución se calentó a 40°C, y se agregó catalizador G1 de Grubb (2.78 gramos, 3.38 milimoles). La reacción se calentó a 45°C, y se agitó durante la noche. Se agregó catalizador G1 de Grubb adicional (567 miligramos), y se agitó durante 7 horas a 45°C. Se agregaron tris-hidroxi-metil-tosfina (25.24 gramos, 0.17 milimoles), trietil-amina (57 mililitros, 0.34 milimoles), y H20 (200 mililitros), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche, sobre lo cual, se enfrió a temperatura ambiente, y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 (200 mililitros, dos veces) y salmuera (400 mililitros), se secó con Na2S04, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos), para dar 5.79 gramos de la olefina macrocíclica en un rendimiento del 50 por ciento. LC S (M + 1): 857.88. Paso 4. La olefina macrocíclica (5.78 gramos, 6.74 milimoles) y el metil-éster del ácido 8-cloro-4-hidroxi-7-metox¡-quinolin-2-carboxílico (2.17 gramos, 8.10 milimoles) se disolvieron en NMP (68 mililitros), y se agregó Cs2C03 (2.21 gramos, 6.77 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C, y se agitó durante 6 horas. Se agregó Cs2C03 adicional (219 miligramos, 0.68 milimoles), y se agitó a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H2G7salmuera (900 mililitros/100 mililitros), y se extrajo con EtOAc (250 mililitros, tres veces). La capa orgánica se lavó con LiCI al 2 por ciento (300 mililitros), NaHC03 (300 mililitros), salmuera (300 mililitros), se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos), para dar 4.11 gramos del éster en un rendimiento del 69 por ciento. LCMS (M + 1): 889.14. Paso 5. A una solución del éster obtenido anteriormente (4.11 gramos, 4.62 milimoies) en CH2CI2 (23 mililitros), se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (23 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y se concentró al vacío. La sal de HCI cruda se disolvió en CH3CN (46 mililitros)/Na2C03 saturado (46 mililitros), y se agregó una solución del cloroformato de ciclopentilo en tetrahidrofurano (46 mililitros). La reacción se completó dentro de 20 minutos. El producto orgánico se decantó a partir del sólido que se precipitó, y se concentró al vacío después de lavar el sólido con CH3CN y CH2CI2. El sólido que se precipitó se disolvió en H20 (250 mililitros), y se extrajo con CH2CI2 (125 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos), para dar 4.00 gramos del carbamato de ciclopentilo. LCMS (M + 1): 901.13. Paso 6. El carbonato de ciclopentilo (4.39 gramos, 4.87 milimoies) se disolvió en tetrahidrofurano (48 mililitros)/H20 (48 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó NaOH (200 miligramos, 5.0 milimoies). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos, y se agregó NaOH adicional (200 miligramos, 5.0 milimoies). La reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (200 mililitros), se acidificó a un pH = 2 con HCI 1N, y se extrajo con EtOAc (300 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, se concentraron, y se secaron al vacío, para dar 4.26 gramos del ácido en un rendimiento del 98 por ciento. Paso 7. A una solución del ácido (2.20 gramos, 2.48 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) a 0°C, se le agregó trietil-amina (0.38 mililitros, 2.73 milimoles), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó por goteo cloro-formato de isobutilo (0.36 mililitros, 2.75 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a 0°C. Se agregó una solución en éter de diazometano (5 mililitros, 5 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en EtAOc (400 mililitros). La capa de EtOAc se lavó con NaHC03 saturado (150 mililitros), H20 (150 mililitros), salmuera (150 mililitros), se secó con Na2S04, y se concentró, para dar 2.22 gramos del producto de diazocetona crudo. LCMS (M + 1): 911.33. Paso 8. La diazocetona (2.22 gramos, 2.44 m¡limoles)se disolvió en tetrahidrofurano (25 mililitros), y se enfrió a 0°C, sobre lo cual, se agregó por goteo HBr acuoso (1.38 mililitros, 48 por ciento, 12.2 milimoles), y la reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 mililitros), y se lavó con NaHC03. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 , se filtraron, y se concentraron, y se secaron al vacío, para dar 2.36 gramos de la a-bromo-cetona. LCMS (M + 1): 965.01. Paso 9. Una mezcla de la a-bromo-cetona (2.36 gramos, 2.44 milimoles) e isopropil-tiourea (580 miligramos, 4.91 moles) en 2-propanol (25 mililitros), se calentó a 75°C, y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (300 mililitros), y se lavó con NaHC03 (350 mililitros). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mililitros), se secaron con Na2S04l y se concentraron, para dar 2.64 gramos del producto de éster. LCMS (M + 1 ): 983.31. Paso 10. El éster (2.64 gramos, 2.68 milimoles) se disolvió en CH3CN (18 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (1.95 mililitros, 13.7 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 35 minutos. Se agregaron 2,6-lutidina (4 mililitros) y MeOH (4 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 1.78 gramos del compuestol 51. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.38 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 5.84 (bs, 1H), 5.73 (bq, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 9.9, 9.9 Hz, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.27 (bs, 1H), 4.20-3.78 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.93-1.71 (m, 2H) 1.71-1.20 (m, 17H) 1.38 (d, J= 6.6 Hz, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 40.5; LCMS (M + 1): 955.43.

Ejemplo 152: Preparación del Compuesto 152.

Paso 1. El intermediario XI (17.42 gramos, 28.30 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (136 mililitros), y se enfrió a 0°C. A la solución se le agregó N-metil-morfolina (4.7 mililitros,. 42.7 milimoles). Después de 10 minutos a 0°C, se agregó por goteo cloro-formato de isobutilo (4.05 mililitros, 30.96 milimoles). Después de 1 hora adicional, se agregó lentamente el etil-éster del ácido (1-amino-2-vinil-ciclopropil)-(2,6-difluoro-bencil)-fosfínico (descrito en el Ejemplo 58, 8.94 gramos, 29.70 milimoles) como una solución en tetrahidrofurano (20 mililitros). La suspensión se calentó a temperatura ambiente, y, después de 2 horas, se dividió entre H20 (400 mililitros) y acetato de etilo (200 mililitros). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mililitros, dos veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI (1N, 225 mililitros), y H20 (200 mililitros). El lavado ácido y el lavado acuoso se combinaron y se retro-extrajeron con acetato de etilo (175 mililitros, dos veces; 100 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 mililitros), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío, proporcionando 25.06 gramos del producto de dieno en un rendimiento crudo del 98.5 por ciento. LCMS (M + 1): 898.06. Paso 2. El producto de dieno crudo (12.91 gramos, 14.36 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (1,440 mililitros), y la solución se desgasificó durante 30 minutos. La solución se calentó a 40°C, y se agregó catalizador G1 de Grubb (2.95 gramos, 3.59 milimoles). La reacción se puso a reflujo durante 17 horas, sobre lo cual, se agregaron tris-hidroxi-metil-fosfina (22.3 gramos, 18.0 milimoles), trietil-amina (50 mililitros, 35.9 milimoles), y H20 (400 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 (400 mililitros) y salmuera (300 mililitros), se secó sobre gS0 , y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 8.30 gramos del producto de olefina macrocíclica en un rendimiento del 66 por ciento. LCMS (M + 1): 870.09. Paso 3. La olefina macrocíclica (7.34 gramos, 8.42 milimoles) se disolvió en acetato de etilo (105 mililitros), y se agregó rodio sobre alúmina (al 5 por ciento en peso, 2.945 gramos, 0.40 por ciento en peso). El sistema se evacuó y se inundó con H20 (1 atmósfera, tres veces). Al sistema, después de 3 horas, se le agregó más rodio sobre albúmina (al 5 por ciento en peso, 842 miligramos, 0.10 por ciento en peso), y se evacuó e inundó con H2 (1 atmósfera, tres veces). Después de 1 hora adicional, la suspensión se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 6.49 gramos del macrociclo reducido en un rendimiento crudo del 88 por ciento. LCMS (M + 1): 872.04. Paso 4. El macrociclo de brosilato (6.49 gramos, 7.67 milimoles) se disolvió en N-metil-pirrolidinona (25.0 mililitros) y se agregó 8-cloro-2-(2-isoprop¡l-amino-tiazol-4-¡l)-7-metoxi-quinolin-4-ol (2.564 gramos, 7.33 milimoles), seguido por Cs2C03 (4.40 gramos, 13.50 milimoles). La mezcla se calentó a 65°C durante 6 horas, luego se diluyó con acetato de etilo (200 mililitros), y se lavó con LiCI (5 por ciento, 250 mililitros). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, dos veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mililitros), se secaron sobre Na2S04/MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol), proporcionando 4.39 gramos del producto de amino-tiazol en un rendimiento del 58 por ciento. LCMS (M + 1): 985.28. Paso 5. El éster de fosfinato (23.7 gramos, 24.05 milimoles) se disolvió en CH3CN (240 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-silano (17.4 mililitros, 122.3 milimoles) a un paso por goteo rápido, seguido por, después de 10 minutos, 2,6-lutidina (17.0 mililitros, 146.4 milimoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora; luego se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (11.1 mililitros, 95.6 milimoles), seguida por eOH (24 mililitros). La solución se concentró al vacío, y el residuo crudo se purificó mediante HPLC, para proporcionar 12.68 gramos del compuesto 152 en un rendimiento del 55 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.35 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 5.85 (bs, 1H), 4.82-4.71 (m, 2H), 4.33 (bs, 1H), 4.28-3.99 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.57-3.28 (m, 2H), 2.90-2.78 m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.91-170 (m, 2H), 1.70-1.13 (m, 22H), 1.37 (d, J=6.9 Hz, 6H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 42.4; LCMS (M + 1): 957.35. Ejemplo 153: Preparación del Compuesto 153.

El brosilato del Ejemplo 147 (603.2 miligramos, 0.70 milimoles), y el metil-éster del ácido 8-bromo-4-hidroxi-7-metoxi-quinolin-2-carboxílico (263.4 miligramos, 0.84 milimoles) se disolvieron en NMP (7.0 mililitros), y se agregó Cs2C03 (251.5 miligramos, 0.77 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C, y se agitó durante l noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en H20 (175 mililitros)/salmuera (25 mililitros), y se extrajo con EtOAc (100 mililitros, tres veces). La capa orgánica se lavó con LiCI al 2 por ciento (125 mililitros), NaHC03 8150 mililitros), salmuera (100 mililitros), se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró, para dar 655 miligramos del producto crudo. LCMS (M + 1): 934.94.

A una solución del producto obtenido anteriormente (655 miligramos, 0.70 milimoles) en CH2CI2 (3.6 mililitros), se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (3.4 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró al vacío. La sal de HCI cruda se disolvió en CH3CN (7 m¡lilitros)/Na2C03 saturado (7 mililitros), y se agregó una solución del cloro-formato de ciclopentilo en tetrahidrofurano. La reacción se completó dentro de 20 minutos. El producto orgánico se decantó a partir del Na2C03 que se precipitó, y se concentró al vacío después de lavar el sólido con CH3CN y CH2CI2. El Na2C03 sólido se disolvió en H20 (75 mililitros), y se extrajo con CH2CI2 (75 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mililitros), se secaron con Na2S0 , y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 473 miligramos del carbamato de ciclopentilo en un rendimiento al 71 por ciento. LCMS (M + 1): 945.10. El metil-éster obtenido anteriormente (473 miligramos, 0.5 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (1.6 mil¡litros)/H20 (1.7 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó LiOH (60.4 miligramos, 2.52 milimoles) en H20 (1.7 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos, y se agregó NaOH adicional (200 miligramos, 5.0 milimoles). La reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (20 mililitros), se acidifico a un pH. = 1 con HCI 1N, y se extrajo con EtOAc (25 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, se concentraron, y se secaron al vacío, para dar el ácido. A una solución del ácido (466 miligramos, 0.50 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) a 0°C, se le agregó trietil-amina (77 microlitros, 0.55 milimoles), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó por goteo cloro-formato de isobutilo (72 microlitros, 0.55 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Se agregó una solución en éter de diazometano (2.70 mililitros, 1.08 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc (75 mililitros). La capa de EtOAc se lavó con NaHC03 saturado (60 mililitros), H20 (50 mililitros), salmuera (50 mililitros), se secó con Na2S04, y se concentró, para dar el producto crudo. La diazocetona cruda (478 miligramos, 0.5 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se enfrió a 0°C; se agregó por goteo HBr (0.29 mililitros, 2.52 milimoles), y la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mililitros), y se lavó con NaHC03 (75 mililitros). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, se concentraron, y se secaron al vacío, para dar 403.4 miligramos de la bromo-cetona. LCMS (M + 1): 1008.91. Una mezcla de la bromo-cetona (403.4 miligramos, 0.4 milimoles) e isopropil-tiourea (94.4 miligramos, 0.8 moles) en 2-propanol (25 mililitros) se calentó a 75°C, y se agitó durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (150 mililitros), y se lavó con NaHC03 (30 mililitros). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (150 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron con Na2S04, y se concentraron, para dar 424.1 miligramos del producto deseado. LC S (M + 1): 1029.17. El éster obtenido anteriormente (424.1 miligramos, 0.41 milimoles) se disolvió en CH3CN (4.1 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (0.3 mililitros, 2.07 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 minutos, y se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (0.5 mililitros) y MeOH (0.5 mililitros), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 232.1 miligramos del compuesto 153 en un rendimiento del 46 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.43 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 9.3, 9.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 4.24-4.01 (m, 7H), 3.60 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.96-1.61 (m, 2H), 1.61-1.15 (m, 17H) 1.38 (d, J= 6.6 Hz, 6H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 40.9; LCMS (M+): 1001.20. Ejemplo 154: Preparación del Compuesto 154.

Una mezcla del 153 (221.3 miligramos, 0.22 milimoles), acetato de sodio (274.1 miligramos, 3.34 milimoles), y p-tosil-hidrazina (310.7 miligramos, 1.67 milimoles) en DME (2 mililitros) y H20 (0.2 mililitros), se calentó a 95°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con HCI 4N (0.8 mililitros). El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 101 miligramos del 154 en un rendimiento del 47 por ciento. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.40 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 6.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.86 (bs, 1H), 4.83-4.70 (m, 1H), 4.31-4.00 (m, 5H), 4.17 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.69-1.12 (m, 22H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 6H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d.42.2. Ejemplo 155: Preparación del Compuesto 155.

Una solución del fosfinato macrocíclico (Ejemplo 147) (212.6 miligramos, 0.25 milimoles), y 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7- metoxi-8-metil-quinolin-4-ol (82.0 miligramos, 0.25 milimoles) en NMP (3 mililitros), se trató con Cs2C03 (81.3 miligramos, 0.25 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con LiCI al 5 por ciento (10 milimoles), y se extrajo con EtOAc (10 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 166.1 miligramos del producto deseado en un rendimiento del 70 por ciento. A una solución del compuesto obtenido anteriormente (1.383 gramos, 1.45 milimoles) en CH2CI2 (7.5 mililitros), se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (7.5 mililitros, 30 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, se secó al vacío durante 20 minutos, y luego se disolvió en CH3CN (15 mililitros). Se agregó NaHC03 saturado en H20 (15 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó el cloro-formato de ciclopentilo recién preparado (7.7 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros). La reacción se completó dentro de 1 hora. El solvente se removió sobre un evaporador giratorio, y el residuo se diluyó con EtOAc. La mezcla se llevó hasta un pH = 2 con HCI 1N, y las dos capas se separaron. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04> se filtraron, y se concentraron. Se obtuvo el carbamato de ciclopentilo (1.21 gramos) como el producto crudo. A una solución del carbamato de ciclopentilo (194.9 miligramos, 0.20 milimoles) en CH3CN 82 mililitros) a 0°C, se le agregaron 5 equivalentes de yodo-trimetil-silano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 35 minutos. Se agregó 2,6-lutidina (0.4 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó MeOH (0.4 mililitros), y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se concentró, y el ácido crudo se purificó mediante HPLC, para dar 97.4 miligramos del ácido 155 en un rendimiento del 51 por ciento. LC/MS = 935.40 (M++ 1). Ejemplo 156. Preparación del Compuesto 156.

A una solución del 155 (46.8 miligramos, 0.05 milimoles) en DME (0.5 mililitros)/H20 (0.05 mililitros), se le agregaron p-tosil-hidrazina (69.7 miligramos, 0.80 milimoles) y NaOAc (81.8 miligramos, 0.75 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 2.5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron unas cuantas gotas de HCI 3N para ajustar el pH = 2. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 20.6 miligramos del ácido 156 en un rendimiento del 44 por ciento. LC/MS = 937.33 (M++1). Ejemplo 157: Preparación del Compuesto 157.

El ácido I (3.09 gramos, 5.03 milimoles) y NMM (0.78 mililitros, 7.06 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (40 mililitros), y se enfriaron a 0°C. Se agregó por goteo cloro-formato de isobutilo (0.69 mililitros, 5.3 milimoles), y se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregó lentamente el etil-éster del ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(2,3,6-trifluoro-bencil)-fosfínico (preparado como se describe en el Ejemplo 68 con DMS (1.75 gramos, 5.48 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCI 1N, NaHC03 saturado/salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash para dar 2.7 gramos del compuesto de dieno en un rendimiento del 59 por ciento. El compuesto de dieno (2.7 gramos, 2.94 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (300 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó G1 de Grubb (970 miligramos, 1.18 milimoles), y se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de de reacción se calentó a 45°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosf ina (9 gramos), seguida por la adición de trietil-amina (20 mililitros) y H20 (40 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.01 gramos del compuesto macrocíclico en un rendimiento del 77 por ciento.

Una solución del compuesto macrocíclico (2.0 gramos, 2.25 mililitros) y 8-cloro-2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (780 miligramos, 2.23 milimoles) en NMP (11 mililitros) se trató con Cs2C03 (880 miligramos, 2.7 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. Se agregó Cs2C03 adicional (1.13 gramos, 3.47 milimoles), y se agitó a 60°C durante 1.5 horas. La temperatura se bajó hasta 40°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con LiCI al 5 por ciento (tres veces), y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró. El producto crudo se utilizó directamente para la reacción del siguiente paso. El residuo (2.07 gramos, 2.07 milimoles) se disolvió en CH3CN (20 milimoles) a 0°C. A esta mezcla se le agregó yodo-trimetil-silano (1.48 mililitros, 10.39 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos. Se agregó 2,6-lutidina (1.44 mililitros, 12.46 milimoles), y se agitó durante 1.5 horas. Se agregó MeOH, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en un mínimo de MeOH, y se dividió en dos porciones. Una porción se purificó mediante HPLC, para dar 404 miligramos del 157. LC/MS = 973 (M++1). Ejemplo 157X: Preparación del Compuesto 157X.

El compuesto 157 se redujo para dar el 157X, como se describe para el Ejemplo 156. LC/MS = 973 (M++1). Ejemplo 158: Preparación del Compuesto 158.

A una solución del éster del ácido (1 -benciloxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropil)-(3-cloro-2,6-difluoro-bencil)-fosfínico (Ejemplo 65) (8 gramos, 17.1 milimoles) en ácido trifluoro-acético (46 mililitros, 614 milimoles) a 0°C, se le agregó DMS (12.1 mililitros, 164.2 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en HCI 4N helado (500 mililitros), y se extrajo con 1/1 de iPrOH/hexano (500 mililitros). Las capas orgánicas se lavaron con HCI 4N (500 mililitros, cinco veces). Las capas acuosas combinadas se llevaron hasta un pH = 10 en un baño frío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 mililitros, cinco veces). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron para dar 4.1 gramos de la amina en un rendimiento del 66 por ciento. El ácido del intermediario X (8.4gramos, 13.86 milimoles) y la amina obtenida anteriormente (3.9 gramos, 11.55 milimoles) se disolvieron en N ,N-dimetil-formamida (100 mililitros). Se agregaron HATU (10.97 gramos, 28.88 milimoles) y N M (5.9 gramos, 57.75 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con LiCI al 20 por ciento (500 mililitros, dos veces). La capa orgánica se NH4CI acuoso (500 mililitros), se secó con Na2S04l y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 8.2 gramos de tripéptido. H RMN (300 MHz, CDCI3).: d 7.74 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.78 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 9H), 1.25 (m, 3H). 31P (121.4 MHz, CDCI3): d 45.110, 44.254 diaestereómeros. El tripéptido (5.0 gramos, 5.43 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (600 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 30 minutos. Se agregó G1 de Grubb (1.34 gramos, 1.63 milimoles), y se desgasificó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosfina (9.9 gramos, 80.1 milimoles), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó trietil-amina (16.5 gramos, 162.9 milimoles), y se agitó durante 20 minutos, seguida por la adición de H20 (60 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 5.1 gramos del compuesto ciclado. 1H RMN (300 MHz, CDOD3). : d 7.87 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.37 (m, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.5 1 (m, 1H) 3.22 (m, 2H), 2.24 (m, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 9H), 1.25 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDOD3): d 45.978, 45.613 diaestereómeros. Una solución del fosfinato cíclico (2.1 gramos, 2.35 miiimoles), y 8-cloro-2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (820 miligramos, 2.35 miiimoles) en NMP (50 mililitros) se agitó con Cs2C03 (1.53 gramos, 4.7 miiimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20. La capa acuosa se llevó hasta un pH = 4 con HCI 1N, y se extrajo con MeOH al 10 por ciento/EtOAc (200 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron. El material crudo se disolvió en CH2CI2 (1 litro), se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se secó al vacío, y se llevó adelante para la reacción del siguiente paso. A una solución del producto crudo obtenido anteriormente (1.5 gramos, 1.5 miiimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (5 mililitros, 20 miiimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se concentró, se secó al vacío durante 20 minutos, y luego se disolvió en CH3CN 820 mililitros). Se agregó Na2C03 (1.5 gramos, 18 miiimoles) en H20 (30 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó una solución en tetrahidrofurano del cloro-formato de ciclopentilo recién preparado (1.11 gramos, 7.5 milimoles). La reacción se completó dentro de 1 hora. El solvente se removió sobre un evaporador giratorio, y el residuo se diluyó con EtAOc. La mezcla se llevó hasta un pH = 2 con HCI 1N, y las dos capas se separaron. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se secó al vacío durante la noche, y se disolvió en CH3CN 83 mililitros)/CH2CI2 (1 mililitro). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó yodo-trimetil-silano (1.1 mililitros, 7.5 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, y se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (1 mililitro) y MeOH (1 mililitro), y se agitaron durante 10 minutos. La mezcla se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 560 miligramos del producto 158. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.91 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.6Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.38 (m, 1 H), 4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.57 (m, 1H) 1.98-1.37 (m, 21H), 1.33 (m, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.23 1; LC/MS = 989 (M++1). Ejemplo 159: Preparación del Compuesto 159.

A una solución del 158 (771 miligramos, 0.79 milimoles) en DME (5 mililitros)/H20 (0.4 mililitros),' se le agregaron p-tosil-hidrazida (737 miligramos, 3.96 milimoles) y NaOAc (650 miligramos, 7.93 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 1.5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron unas cuantas gotas de HCI 3N para ajustar el pH = 2. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 587 miligramos del ácido 159 en un rendimiento del 76 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.89 (s, 1H), 8.39 (d, J=9.5Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.5Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (m, 1H) 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 23H), 1.35 (m, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.136; LC/MS = 991 (M++1). Ejemplo 160: Preparación del Compuesto 160.

Paso l. Una solución de la N-Boc-L-serina (10.26 gramos, 50 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (200 mililitros) se trató con NaH (4 gramos, 100 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregó 5-bromo-1 -penteno (6 mililitros, 50 milimoles). Se agregó NaH adicional (4 gramos, 100 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (200 mililitros), y se apagó lentamente con HzO. Se agregó EtOAc (200 mililitros), y se agregó HCI 1N para ajustar el pH = 2. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con NaOH 0.1N (200 mililitros), y se extrajo con hexano (200 mililitros, dos veces). La capa acuosa se llevó hasta un pH = 2 con HCI 1N, y se extrajo con EtOAc (200 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró, para dar 8 gramos del ácido.1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 5.7 (m, 1H), 5.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.41 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 21.6 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.34 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.52 (dt, J = 7.8, 14.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H). LC/MS = 369.9 (??G+1), 392.0 (M++Na). Paso 2. El intermediario IX (6.0 gramos, 12.9 milimoles) se trató con HCI 4N/1 ,4-dioxano (32 mililitros), y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío durante 20 minutos. La sal de HCI de la amina cruda se disolvió en N,N-dimetil-formamida (70 mililitros), y se agregó el ácido (7.1 gramos, 25.8 milimoles). Se agregaron HATU (12 gramos, 32.25 milimoles) y NMM (6.6 gramos, 64.5 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (300 mililitros), se lavó con HCI 1N (200 mililitros), NaHC03 saturado, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 7.5 gramos del dipéptido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.76 (m, 4H), 5.81 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.48 (m, 9H). A una solución del dipéptido (7.1 gramos, 11.5 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) se le agregó HCI 4N en 1 ,4-dioxano (29 mililitros, 115 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró al vacío durante 20 minutos. Se disolvieron ciclopentanol (4.9 gramos, 57.3 milimoles) en tetrahidrofurano (70 mililitros), y fosgeno (9.7 gramos, 97.8 milimoles) en tolueno. La reacción se agitó durante 1.5 horas, y se concentró hasta la mitad del volumen para remover el fosgeno. La sal de HCI de la amina cruda se disolvió en EtOAc (200 mililitros). Se agregó Na2C03 (17.1 gramos, 138 milimoles) en H20 (100 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó la solución en tetrahidrofurano del cloro-formato de ciclopentilo recién preparado. La reacción se completó dentro de 1.5 horas. Las dos capas se separaron. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 3.9 gramos del producto. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.76 (m, 4H), 5.81 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m. 3H), 2.41 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.67-1.3 1 (m, 10H). El éster obtenido anteriormente (3.9 gramos, 6.2 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), H20 (30 mililitros), y MeOH (10 mililitros), y se agregó LiOH (1.3 gramos, 31 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se acidificó a un pH = 2 con HCI 1N, y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , se concentraron, y se secaron al vacío, para dar el ácido. El ácido crudo y la amina (Ejemplo 147, paso 1) (2.1 gramos, 6.8 milimoles) se disolvieron en ?,?-dimetil-formamida (50 mililitros). Se agregaron HATU (5.9 gramos, 15.5 milimoles) y NM (3.1 gramos, 31 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCI 1N, NaHC03 saturado/salmuera, se secó con Na2S04, se secó, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 3.7 gramos del compuesto de dieno deseado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.76 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.95-5.62 (m, 3H), 5.49-5.20 (m, 3H), 5.19 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.19-3.82 (m, 3H), 3.79-3.21 (m, 7H), 2.41 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m. 2H), 1.83-1.31 (m, 12H). 1.09 (m, 3H). 31P RMN (1 21.4 MHz, CDCI3): d 45.168, 43.313 diaestereómeros. El dieno (3.7 gramos, 4.3 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (400 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 30 minutos. Se agregó G1 de Grubb (1.1 gramos, 1.3 milimoles), y se desgasificó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosfina (8.0 gramos, 64.5 milimoles), seguida por la adición de trietil-amina (13.1 gramos, 129 milimoles) y H20 (30 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y se separaron dos capas. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.7 gramos del compuesto ciclado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.76 (m, 4H), 7.1 9 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.19-3.82 (m, 3H), 3.79-3.21 (m, 7H), 2.41 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.83-1.31 (m, 12H). 1.09 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.768, 41.813 diaestereómeros. Una solución del compuesto ciclado (1.7 gramos, 1.9 milimoles) y 8-cloro-2-(2-ciclopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (0.62 gramos, 1.8 milimoles) en NMP (40 mililitros) se trató con Cs2C03 (1.3 gramos, 3.8 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20. La capa acuosa se llevó a un pH = 4, y se extrajo con MeOH al 5 por ciento/EtOAc (200 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.6 gramos del producto. El éster obtenido anteriormente (1.6 gramos, 1.6 milimoles) se disolvió en CH3CN (3 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo yodo-trimetil-silano (1.6 gramos, 8.1 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 0.5 horas. La reacción se enfrió a 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (1 mililitro). Se agregó MeOH (1 mililitro), y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 600 miligramos del ácido, el cual se redujo con p-tosil-hidrazida (758 miligramos, 4.1 milimoles) y NaOAc (672 miligramos, 8.2 milimoles), para dar el 160 (390 miligramos). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.32 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.92 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.86 (s , 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.75 (m, 6H), 3.53 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.68-1.36 (m, 17H), 1.36 (m, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.637. LC/MS = 959 (M++1). Ejemplo 161: Preparación del Compuesto 161.

Paso 1. La sal de HCI de amina de 2-oxo-5-aza-biciclo-[2.2.1]-heptan-3-ona (1.0 gramos, 6.7 milimoles), y el ácido (Ejemplo 160, paso 1) (2.73 gramos, 10 milimoles), se disolvieron en CH2CI2 (60 mililitros)/N,N-dimetil-formamida (7 mililitros). Se agregaron HATU (7.64 gramos, 20.1 milimoles) y NMM (2.94 mililitros, 26.80 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con CH2CI2, y se lavó con LiCI al 5 por ciento (dos veces). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, seguida por HPLC, para dar 725 miligramos del compuesto en un rendimiento del 29 por ciento. Paso 2. A una solución amarilla del producto del paso 1 (725 miligramos, 1.97 milimoles), y la amina del Ejemplo 58 (1.0 gramos, 3.30 milimoles) en tolueno (5 mililitros), se le agregó una solución de hexanoato de sodio (327 miligramos, 1.97 milimoles) en H20 (15 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH CI saturado (dos veces), NaHC03 saturado (dos veces), y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04, se concentró, y se secó al vacío, para dar 520 miligramos del alcohol como un producto crudo. El alcohol (520 miligramos, 0.78 milimoles) y DABCO (279 miligramos, 2.48 milimoles) se disolvieron en tolueno (4 mililitros). Se agregó por goteo una solución en tolueno (4 mililitros) de cloruro de brosilo (635 miligramos, 2.48 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1. La reacción se diluyó con EtAOc, y se apagó con NaHC03 saturado. Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 621 miligramos del brosilato en un rendimiento del 90 por ciento. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 47.0, 44.5, 42.8, 41.6. LC/MS = 890.4 (M++1). Paso 3. El brosilato (620 miligramos, 0.70 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (70 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó G1 de Grubb (144 miligramos, 0.18 milimoles), y se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5.5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosfina (1.09 gramos), seguida por la adición de trietil-amina (2.44 mililitros) y H20 (10 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 504 miligramos de la olefina en un rendimiento del 84 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 31P (121.4 MHz, CDCI3): d Paso 4. Una solución del compuesto de olefina (504 miligramos, 0.59 milimoles) y 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (185 miligramos, 0.59 milimoles) en NMP (5.9 mililitros) se trató con Cs2C03 (191 miligramos, 0.59 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 63°C durante 7 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHC03. La capa orgánica se lavó con LiCI al 5 por ciento y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo (551 miligramos) se utilizó directamente para la reacción del siguiente paso.

A una solución del producto crudo obtenido anteriormente (551 miligramos 0.59 milimoles) en CH3CN (5.9 mililitros) a 0°C, se le agregó yodo-trimetil-silano (0.42 mililitros, 2.94 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, y se enfrió a 0°C. Se agregó 2,6-lutidina (0.69 mililitros, 5.87 milimoles), seguida por la adición de MeOH (3 mililitros), y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se secó al vacío, y luego se disolvió en CH3CN (3 mililitros). Se agregó Na2C03 saturado en H20 (3 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó una solución en tetrahidrofurano del cloro-formato de ciclopentilo recién preparado (4.11 milimoles). La reacción se completó dentro de 1 hora. El solvente se removió sobre un evaporador giratorio. El residuo se procesó y se purificó mediante HPLC, para dar 180 miligramos del 161. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 8.4, 9.9 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.17 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.26-3.73 (brm, 7H), 2.81 (dd, J = 7.8, 14.1 Hz, 1H), 2.5-2.7 (brm, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.4-1.7 (brm, 10H), 1.36 (d, J = 15.6 Hz). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 40.9. LC/MS = 925.5 (M++1). Ejemplo 162: Preparación del Compuesto 162.

A una solución del 161 (103 miligramos, 0.11 milimoles) en DME (18 mil¡litros)/H20 (1.8 mililitros), se le agregaron p-tosil-hidrazida (156 miligramos, 0.84 milimoles) y NaOAc (138 miligramos, 1.68 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se disolvió en CH2CI2, y se lavó con H20. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (dos veces). La capa orgánica se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 74 miligramos del ácido 162 en un rendimiento del 71 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.26 (qd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.7 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (brs, 2H), 4.52 (dd, J = 3.0, 3.6 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.67 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 7.8, 14.4 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 3.9, 8.7, 13.5 Hz, 1H), 1.4-2.0 (brm, 19H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz). 3,P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 42.9 LC/MS = 927.6 (M++1). Ejemplo 163: Preparación del Compuesto 163.

Una solución del 2-aliloxi-etanol (20 gramos, 196 milimoles) en piridina (3.48 mililitros, 43 milimoles), se agregó a PBr3 (7.45 mililitros, 78.4 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró. El producto orgánico se diluyó con éter, se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 6.3 gramos del 3-(2-bromo-etoxi)-propeno en un rendimiento del 85 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 5.85(m, 1H), 5.19-5.38 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H). LC/MS = 165 (M++1), 187 (M++Na).

Una solución de la N-Boc-L-serina (7 gramos, 34 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (100 mililitros) se trató con el 50 por ciento de NaH (1.36 gramos, 34 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregó el compuesto de 3-(2-bromo-etoxi)-propeno (5.6 gramos, 34 milimoles). Se agregó NaH adicional (1.36 gramos, 34 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó la noche. La reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con EtAOc, y se apagó lentamente con HCI 1N hasta un pH = 4. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con NaOH 0.3N, y se extrajo con hexano dos veces. La capa acuosa se llevó hasta un pH = 4 con HCI 1N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04, y se concentró, para dar 3.75 gramos del ácido. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 5.90 (m, 1H), 5.19-5.38 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.70 (d, 2H). LC/MS = 289.9 (M++1). A una solución del intermediario XI (4 gramos, 5.45 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros), se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (32 mililitros, 129 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se concentró, se secó al vacío durante 20 minutos, para dar la sal de HCI de la amina. La sal de HCI de la amina resultante y el ácido obtenido anteriormente (2.4 gramos, 8.42 milimoles) se disolvieron en N ,N-dimetil-formamida (30 mililitros). Se agregaron HATU (5 gramos, 13.1 milimoles) y NM (2.8 mililitros, 26 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 3.65 gramos del tripéptido en un rendimiento del 55 por ciento. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.80 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 5.98 (m, 2 H), 5.42-5.02 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.20-3.31 (m, 12H), 2.82 (s, 2H), 2.58-2.21 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38-1.08 (m, 5H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 44.89, 44.82. LC/MS = 905.80 (M++1), 928.13 (M++Na). A una solución del tripéptido (3.65 gramos, 4 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros) se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (20 mililitros, 80 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se concentró, se secó al vacío durante 20 minutos, y luego se disolvió en EtOAc (50 mililitros). Se agregó Na2C03 (5.9 gramos, 48 milimoles) en H20 (25 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó una solución en tetrahidrofurano del cloro-formato de ciclopentilo recién preparado (2.93 gramos, 19.73 milimoles). La reacción se completó dentro de 1.5 horas. El solvente se removió sobre un evaporador giratorio, y el residuo se diluyó con EtOAc. La mezcla se llevó hasta un pH = 2 con HCI 1N, y las dos capas se separaron. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. Se obtuvo el carbonato de ciclopentilo (3.5 gramos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.78 (m, 4H), 7.18 (m 1H), 6.90 (m, 2H), 6.18-5.85 (m, 2H), 5.58-4.90 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.20-3.25 (m, 13H), 2.81 (s, 2H), 2.60-2.20 (m, 2H), 1.9-1.3 (m, 9H), 1.30-1.05 (m, 5H) 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 44.70, 42.66. LC/MS = 917.93 (M+-H), 940.98 (M++Na). El carbamato de ciclopentilo (3.26 gramos, 3.56 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (450 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 30 minutos. Se agregó G1 de Grubb (880 miligramos, 1.07 milimoles), y se desgasificó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosfina (6.7 gramos, 53.4 milimoles), seguida por la adición de trietil-amina (15 mililitros, 107 milimoles) y H20 (50 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Las dos capas se separaron.

La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.73 gramos del tripéptido cíclico. Una solución del tripéptido cíclico (1.75 gramos, 1.97 milimoles), y el intermediario X (622 miligramos, 1.78 milimoles) en NMP (35 mililitros), se trató con Cs2C03 (1.24 gramos, 3.82 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas, y luego se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20. La capa acuosa se llevó a un pH = 4 con HCI 1N, y se extrajo con MeOH al 5 por ciento/EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 2.0 gramos del intermediario de olefina. A una solución del intermediario de olefina (487 miligramos, 0.49 milimoles) en CH3CN (2.5 mililitros) a 0°C, se le agregó yodo-trimetil-silano (0.34 mililitros, 2.4 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, y entonces se enfrió a 0°C. Se agregaron 2,6-lutidina (0.34 mililitros) y MeOH (2.5 mililitros), y se agitaron durante 10 minutos. El solvente se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 246 miligramos del ácido 163. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.47 (bs, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.99- 3.46 (m, 10H), 3.32 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.04-1.25 (m, 1 8H). 3 1P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.463. LC/MS = 975.30 (M+-H). Ejemplo 164: Preparación del Compuesto 164.

Una solución de 2.17 gramos (9.36 milimoles) del 2-terbutoxi-carbonil-amino-3-amino-propanoato de metilo, y 1.56 mililitros (11.19 milimoles) de trietil-amina en CH2CI2 (20 mililitros), se agitó a 0°C, a medida que se agregaba una solución del cloruro de 3-buten-sulfonilo en CH2CI2 (3 mililitros) mediante una cánula. Después de 30 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y se concentró. El residuo viscoso se disolvió en acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con HCI acuoso 0.3M. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros). Las fracciones orgánicas se lavaron con agua (una vez) y salmuera (una vez), se secaron (MgS04), y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi-Flash (columna de 120 gramos), utilizando hexanos y acetato de etilo, para obtener 1.54 gramos (49 por ciento) de la sulfonamida como sólidos color amarillo claro. El 3-(3-butenil-sulfonamido)-2-terbutoxi-carbonil-amino- propanoato de metilo (1.54 gramos, 4.58 milimoles) se disolvió en HCI 4N en dioxano, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. Después de secar el residuo en un alto vacío durante 20 minutos, el residuo y la trietil-amina (1.92 mililitros, 13.78 milimoles) se disolvieron en H20 (23 mililitros) y tetrahidrofurano (23 mililitros), y a la solución se le agregó la ciclopentiloxi-carboniloxi-succinamida (1.10 gramos, 4.83 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, y se concentró hasta la mitad del volumen antes de la dilución con H20 (30 mililitros). El producto se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, dos veces), y . los extractos se lavaron con H20 (50 mililitros, una vez), y NH CI acuoso saturado (50 mililitros, una vez), se secaron (MgS04), y se concentraron, para proporcionar 1.52 gramos (95 por ciento). El metil-éster (1.52 gramos, 4.36 milimoles) y LiOH (522.5 miligramos, 21.82 milimoles) se disolvieron en H20 (20 mililitros), metanol (20 mililitros), y tetrahidrofurano (20 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. La solución se concentró para remover el tetrahidrofurano y el metanol; la solución concentrada resultante se diluyó con H20 (30 mililitros), y se lavó con acetato de etilo (30 mililitros, una vez). Después de que se acidificó la fracción acuosa con HCI 6N (5 mililitros), el producto se extrajo con acetato de etilo (40 mililitros, tres veces). Los extractos se lavaron con salmuera (40 mililitros, una vez), se secaron ( gSO„), y se concentraron, para obtener 1.30 gramos (89 por ciento) del ácido.

El dipéptido XII (3.20 gramos, 4.36 milimoles) se disolvió en 16.5 mililitros de HCI 4N en dioxano, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se concentró y se secó al vacío. Se agregó una solución del residuo resultante en N,N-dimetil-formamida (7 mililitros) a una solución del ácido (1.30 gramos, 3.89 milimoles), HATU (2.22 gramos, 5.83 milimoles), y N-metil-morfolina (1.5 mililitros, 13.64 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (8 mililitros), a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se agitó con una solución acuosa de LiCI al 5 por ciento (60 mililitros) durante 20 minutos, y la mezcla se diluyó adicionalmente con H20 (50 mililitros) antes de la extracción con acetato de etilo (100 mililitros, dos veces). Los extractos orgánicos se lavaron con HCI 1N (100 mililitros, una vez), NaHC03 acuoso saturado (100 mililitros, una vez), y salmuera (100 mililitros, una vez), se secaron (MgS04), y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-Flash (columna de 120 gramos), para obtener 1.31 gramos (35.5 por ciento) del tripéptido. Una solución del tripéptido (1.30 gramos, 1.37 milimoles) en CH2CI2 (260 miligramos) se desgasificó durante 30 minutos, y se agregó a la solución el G1 de Grubb (283 miligramos, 0.344 milimoles). La solución se puso a reflujo durante 5 horas en un baño de 45°C, y se agregó catalizador adicional (112 miligramos, 0.37 milimoles), antes de calentar durante 4 horas adicionales. A la solución se le agregaron tris-(hidroxi-metil)-fosfina (2.98 gramos, 24 milimoles), trietil-amina (6.7 mililitros, 48.07 milimoles), y H20 (55 mililitros). La mezcla resultante se agitó en un baño a 50°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con H20 (200 mililitros) y NH4CI acuoso saturado (200 mililitros), y las dos capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (100 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas se lavaron con CH2CI2 (250 mililitros, una vez), se secaron ( gS04), y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-Flash, para obtener 456 miligramos (36 por ciento) del producto mayor. El producto obtenido 456 miligramos (36 por ciento) se disolvió en NMP (5 mililitros), y se agregaron a la solución 8-cloro-2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (173 miligramos, 0.495 milimoles), y Cs2C03 (323 miligramos, 0.991 milimoles). La mezcla resultante se agitó en un baño a 70°C durante 16 horas, y se diluyó con acetato de etilo (25 mililitros) antes de agitar con una solución acuosa de LiCI al 5 por ciento (20 mililitros) durante 30 minutos. Después de que se separaron las dos fases, la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, una vez). Las fracciones orgánicas se lavaron con H20 (una vez), se secaron (MgS04), y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-Flash, utilizando CH2CI2 y metanol, para obtener 259 miligramos del producto con algunas impurezas. Una mezcla del producto impuro (286 miligramos, 0.250 milimoles), tosil-hidrazida (350 miligramos, 1.88 milimoles), y acetato de sodio (308 miligramos, 3.75 milimoles) en DME (2.5 mililitros), y H20 (0.25 mililitros), se puso a reflujo en un baño a 95°C durante 3 horas. Se agregaron tosil-hidrazida (350 miligramos, 1.88 milimoles) y acetato de sodio (308 miligramos, 2.75 milimoles) adicionales a la mezcla, y la mezcla se puso a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con H20 (50 mililitros) y NaHC03 acuoso saturado (50 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (40 mililitros, dos veces). Los extractos se lavaron con H20 (una vez), se secaron (MgS0 ), y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-Flash en fase inversa (columna de 43 gramos), utilizando H20 y acetonitrilo con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento. Las fracciones combinadas se concentraron para remover el acetonitrilo, y el producto se extrajo con acetato de etilo (dos veces) a partir de la solución acuosa resultante, y se diluyeron con NaHC03 acuoso saturado, para obtener 135 miligramos del producto con algunas impurezas. Una solución del producto impuro (135 miligramos, 0.130 milimoles) y 2,6-lutidina (0.19 mililitros, 1.63 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros) se agitó a 0°C a medida que se agregaba TMSI (0.18 mililitros, 1.27 milimoles). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó metanol (2 milimoles), y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones que contenían al producto se reservaron, se concentraron, y se secaron por congelación, para obtener 74.6 miligramos (51 por ciento) como la sal de ácido trifluoro-acético. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.26 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (appt quinteto, 1H, J= 7.2 Hz), 6.92 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 5.83 (br, 1H), 4.67-4.78 (m, 2H), 4.74 (dd, 1?), 4.40 (br, 1H), 4.21 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 4.15 (s, 3H), 3.99 (hept, 1H, J= 6.3 Hz), 3.07-3.54 (m, 6H), 2.89 (dd, 1H, J= 12.9 y 6.9 Hz), 2.44-2.59 (m, 1H), 1.92-2.26 (m, 3H), 1.15-1.81 (m, 16H), 1.38 (d, 6H, J= 6.3 Hz). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 40.177. 19F (282 MHz, CD3OD): d -77.311 (sal de CF3COOH), -114.754. LC/MS = 1008 (M++1). Ejemplo 165: Preparación del Compuesto 165.

Paso l. A una solución amarilla del VIII (477 miligramos, 1.30 milimoles) y el etil-éster del ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil)-(2-metoxi-bencil)-fosfínico (Ejemplo 42) (274 miligramos, 0.93 milimoles) en tolueno (4.5 mililitros), se le agregó una solución de 2-etil-hexanoato de sodio (77 miligramos, 0.46 milimoles) en H20 (4.5 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 22 horas. Se agregó 2-etil-hexanoato adicional (100 miligramos), se agitó durante 22 horas a 70°C, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtAOc, se lavó con NH4CI saturado (dos veces), NaHC03 saturado (dos veces), y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar 368 miligramos del alcohol. LC/MS = 661.9 (M++1), 683.9 (M++Na). Paso 2. El alcohol (468 miligramos, 0.71 milimoles) y DABCO (255 miligramos, 2.27 milimoles) se disolvieron en tolueno (3.5 mililitros). Se agregó por goteo una solución en tolueno (3.5 mililitros) de cloruro de brosilo (580 miligramos, 2.27 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtAOc, y se apagó con NaHC03 saturado. Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 402 miligramos del brosilato en un rendimiento del 49 por ciento. 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 46.5, 44.1. LC/MS = 881.4 (M++1), 903.8 (M++Na). Paso 3. A una solución del brosilato (402 miligramos, 0.46 milimoles) en CH2CI2 (3.4 mililitros), se le agregó HCI 4M en 1,4-dioxano (3.4 mililitros, 17 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, se secó al vacío durante la noche, y luego se disolvió en tetrahidrofurano (3.4 mililitros). Se agregó el cloro-formato de ciclopentilo recién preparado (2.33 milimoles) en tetrahidrofurano (4.6 mililitros). A la mezcla dé reacción se le agregó trietil-amina (0.32 mililitros, 2.28 milimoles). La reacción se completó dentro de 1 hora. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI saturado, y se diluyó con EtAOc. Las dos capas se separaron. Las dos capas orgánicas se lavaron con NH4CI saturado y salmuera, se secaron con Na2S0 , y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 349 miligramos del carbamato de ciciopentilo en un rendimiento del 86 por ciento. 31P RMN (121.4 Hz, CDCI3) d 46.4, 44.1. LC/MS = 893.8 (M++1), 915.6 (M++Na). Paso 4. El carbamato de ciciopentilo (349 miligramos, 0.39 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (28 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó G1 de Grubb (80 miligramos, 0.10 milimoles), y se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6.5 horas. Se agregó G1 de Grubb adicional (40 miligramos), y se calentó a 60°C durante 8 horas. Se agregó más G1 de Grubb (40 miligramos), se agitó a 50°C durante 5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidrox¡-metil)-fosfina (1.21 gramos), seguida por la adición de trietil-amina (2.7 mililitros) y H20 (5 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 210 miligramos del compuesto de olefina en un rendimiento del 62 por ciento. LC/MS = 865.5 (M++H), 887.5 (M++Na). Paso 5. Una solución del compuesto de olefina (210 miligramos, 0.24 milimoles), y 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (77 miligramos, 0.24 milimoles) en NMP (2.4 mililitros), se trató con Cs2C03 (79 miligramos, 0.24 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 6 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtAOc, y se lavó con NaHC03. La capa orgánica se lavó con LiCI al 5 por ciento y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo (229 miligramos, 0.24 milimoles) se disolvió en CH3CN (3 mililitros), se agregó 2,6-lutidina a 0°C, seguida por yodo-trimetil-silano (0.52 mililitros, 3.65 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó 2,6-lutidina (0.2 mililitros), seguida por la adición de MeOH (2.5 mililitros), y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC, para dar 98 miligramos del producto 165 en un rendimiento del 44 por ciento. 1H RMN (300 MHZ, CD3OD) d 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.45 (q, J = 9 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.7 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.29 (t, J = 15 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 15 Hz, 1H), 2.6 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 3.6, 9.6, 13.5 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.22-1.46 (brm, 17H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 43.4. · · LC/ S = 914.6 (M++1). Ejemplo 166: Preparación del Compuesto 166.

A una solución del 165 (887 miligramos, 0.97 milimoles) en DME (87 mililitros)/H20 (8.7 mililitros) se le agregaron p-tosil-hidrazida (1.45 gramos, 7.28 milimoles), y NaOH (1.19 gramos, 14.57 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 4 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se disolvió en CH2CI2, y se lavó con H20. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (dos veces). La capa orgánica se secó con Na2S04, se concentró, y se secó al vacío durante 30 minutos. El residuo se disolvió en DME (60 mililitros) y H20 (6 mililitros). Se agregaron NaOAc (1.19 gramos, 14.57 milimoles) y p-tosil-hidrazida 81.45 gramos, 7.28 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 6 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se procesó y se purificó mediante HPLC, para dar 318 miligramos del ácido 166 en un rendimiento del 36 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD.) d 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 1.8, 7.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.8 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.1 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (t, J = 15 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 15 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 8.1, 14.4 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 3.6, 9, 13.2 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3Hz, 1H), 1.2-1.7 (m, 22H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 45.5. LC/MS = 915.3 (M++1). Ejemplo 167: Preparación del Compuesto 167.

El producto (Ejemplo 167) se proporcionó como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.32 (d, J =9.3Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 4.04 (s, 3H) 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.31 (m, 1H) 1.80 (m, 1H), 1.65-1.2 (m, 24H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 39.599. LC (ejecución de 6 minutos, r. t.= 3.67 minutos). MS (954.6, M + 1). Ejemplo 168: Preparación del Compuesto 168.

El producto (Ejemplo 168) se obtuvo como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, J =9.5Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (m, 1H) 4.38 (s, 1H) 4.11 (m, 3H), 4.04 (s, 3H) 3.30-3.62 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (m, 1?), 2.01 (m, 1H) 1.78 (m, 1H), 1.65-1.2 (m, 26H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.418 LC (ejecución de 6 minutos, r. t. = 3.65 minutos). MS (956.5, M + 1). Ejemplo 169: Preparación del Compuesto 169.

A una solución del fosfinato (descrito en el Ejemplo 51) (5.0 gramos, 11.55 milimoles) en ácido trifluoro-acético (31 mililitros, 416 milimoles) a temperatura ambiéntense le agregó DMS (8.2 mililitros, 111 milimoles), y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en HCI 4N helado (350 mililitros), y se extrajo con 1/1 de iPrOH/heptano (420 mililitros). Las capas orgánicas se lavaron con HCI 0.4N (500 mililitros, cinco veces). Las capas acuosas combinadas se llevaron hasta un pH = 10 en un baño frío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 mililitros, cinco veces). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04> y se concentraron, para dar 2.9 gramos de la amina en un rendimiento del 84 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDC13): d 7.58 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.83. (m, 1H), 1.32 (m, 3H), 1.19 (m, 2H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 49.684, 47.512.

A una solución amarilla del VIII (3.5 gramos, 9.56 milimoles) y la amina (2.2 gramos, 7.36 milimoles) en tolueno (20 mililitros), se le agregó una solución de hexanoato de sodio (1.83 gramos, 11.04 milimoles) en H20 (60 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 40 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, HCI 0.5N, y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 4.4 gramos del alcohol en un rendimiento del 69 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 5.78 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 9H), 1.25 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.191, 43.161 diaestereómeros. El alcohol (1.4 gramos, 2.1 milimoles) y DABCO (750 miligramos, 6.7 milimoles) se disolvieron en tolueno (20 mililitros). Se agregó por goteo una solución en tolueno del cloruro de brosilo (1.7 gramos, 6.7 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y se apagó con NaHC03 saturado. Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 1.3 gramos del brosiiato en un rendimiento del 70 por ciento. H RMN (300 MHz, CDCI3); d 7.74 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 2H, 6.07 (m, 1H), 5.78 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 9H), 1.25 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 46.216, 43.654 diaestereómeros. El brosilato (1.48 gramos, 1.61 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (200 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó G1 de Grubb (413 miligramos, 0.5 milimoles), y se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó la tris-(hidroxi-metil)-fosfina (3.4 gramos, 27.4 milimoles), seguida por la adición de trietil-amina (8 mililitros, 50 milimoles) y H20 (20 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI 0.5N, salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 907 miligramos del fosfinato cíclico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.76 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.37 (m, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.51 (m, 1H) 3.22 (m, 2H), 2.24 (m, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 9H), 1.25 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.216, 44.153 diaestereómeros.

Una solución del fosfinato cíclico (857 miligramos, 1.0 milimoles) y fenol (316 miligramos, 1.0 milimoles) en NMP (10 mililitros) se trató con Cs2C03 (651.6 miligramos, 2.0 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20. La capa acuosa se llevó hasta un pH = 4 con HCI 1N, y se extrajo con MeOH al 5 por ciento/EtOAc (50 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 670 miligramos del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4. 18 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.36 (m, 9H), 1.30 (m, 6H), 1.15 (m, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 45.1 52, 44.291 diastereómeros. A una solución del producto obtenido anteriormente (670 miligramos, 0.72 milimoles) en CH3CN (2 mililitros) a 0°C, se le agregó yodo-trimetil-silano (717 miligramos, 3.58 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Se agregaron 2,6-lutidina (1 mililitro) y MeOH (1 mililitro), se agitaron durante 20 minutos, se concentraron al vacío, y se secaron durante 20 minutos, para dar el ácido crudo. Se disolvió ciclopentanol (308 miligramos, 3.58 milimoles) en tetrahidrofurano (7.8 mililitros), y se agregó fosgeno (3.2 mililitros, 6.09 milimoles) en tolueno. La reacción se agitó durante 1 hora, y se concentró hasta la mitad del volumen para remover el fosgeno. El ácido crudo se disolvió en CH3CN (20 mililitros). Se agregó Na2C03 (1.1 gramos, 8.64 milimoles) en H20 (10 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó la solución en tetrahidrofurano del cloro-formato de ciclopentilo recién preparado. La reacción se completó dentro de 1 hora, y se concentró. El residuo se disolvió en EtAOc, y se agregó HCI 1.0N para ajustar el pH = 2. Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar el producto 169. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.89 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.5Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.3 1 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.29 (m, 1H) 1.95-1.37 (m, 21H), 1.34 (m, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.998 LC/MS = 919 (M++1). Ejemplo 170: Preparación del Compuesto 170.

A una solución del 169 (50 miligramos, 0.05 milimoles) en DME (1 mililitro)/H20 (0.1 mililitros), se le agregaron p-tosil-hidrazida (76 miligramos, 0.41 milimoles) y NaOAc (66 miligramos, 0.81 milimoles).

La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 1.5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron unas cuantas gotas de HCI 3N para ajustar el pH = 2. El producto crudo se purificó mediante HPLC para dar 25 miligramos del ácido 170. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.4Hz, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 21 H), 1.35 (m, 6H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 44.041. LC/MS = 921 (M++1). Ejemplo 171: Preparación del Compuesto 171.

Paso 1. Una solución del 1 -terbutil-éster del ácido 4-hidroxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (460 miligramos, 1.99 milimoles) y Et3N (417 microlitros, 2.99 milimoles) en tetrahidrofurano (13 mililitros) se agitó a -43°C, a medida que se agregaba el cloro-formato de etilo (209 microlitros, 2.19 milimoles). La mezcla se agitó entre -40°C y -25°C durante 30 minutos. A esta mezcla, se le agregó por goteo una solución del dietil-éster del ácido (1 -amino-2-vinil-ciclopropil) -fosfónico (480 miligramos, 2.19 milimoles) en tetrahidrofurano (13 mililitros), mientras que se mantenía la temperatura interna debajo de -35°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y se apagó con H20. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los lavados orgánicos combinado se extrajeron entonces con salmuera, HCI 1N (dos veces), y luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04. El producto crudo (760 miligramos, 88 por ciento) se utilizó sin mayor purificación. LC/MS = 433 (M++ 1), 454.9 (M++Na). Paso 2. A una solución del éster (760 miligramos, 7.75 milimoles) en CH2CI2 (4.40 mililitros), se le agregó HCI 4N/dioxano (4.40 mililitros, 17.5 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró, y el residuo se secó al vacío durante 2 horas. La amina cruda se utilizó sin mayor purificación. LC/MS = 333.3 (M+ base libre +1), 454.9 (M+ base libre + Na). Paso 3. A una solución de la amina (644 miligramos, 1.75 milimoles), ácido 2-terbutoxi-carbonil-amino-non-8-enoico, y HATU (665 miligramos, 1.75 milimoles) en CH2CI2 (13.125 mililitros) y N,N-dimetil-formamida (4.375 mililitros), se le agregó N-metil-morfolina (524 microlitros, 4.77 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó con LiCI al 5 por ciento (20 mililitros), y la mezcla se agitó hasta que se separaron las dos capas. Después de que se extrajo la mezcla con EtOAc (75 mililitros), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, y luego se secaron sobre MgS04. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna, para obtener el tripéptido (440 miligramos, 43 por ciento). 3 P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 22.3. LC/MS = 586.0 (M++1), 607.9 (M++Na). Paso 4. Una solución del tripéptido (2.4 gramos, 4.10 milimoles) en CH2CI2, que se había desgasificado mediante el burbujeo de N2 a través de la misma durante 20 minutos, y catalizador G1 de Grubb (844 miligramos, 1.025 milimoles) se calentó a 40°C. Después de que se hubo agitado la reacción a 40°C durante 4 horas, se agregó catalizador G1 de Grubb adicional (150 miligramos, 0.18 milimoles), y se continuó agitando la solución a 40°C durante la noche. Se agregó catalizador G1 de Grubb adicional (132 miligramos, 0.16 milimoles), y la solución se puso a reflujo en un baño de aceite a 50°C. Después de 4 horas, se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosfina (8.48 gramos, 68.34 milimoles), y la solución se agitó durante 10 minutos, antes de agregar Et3N (19 mililitros, 136 milimoles), seguido por H20 (20 mililitros). Después de que la mezcla se agitó bajo N2 a 50°C durante 2 horas, se agregó otra porción de H20 (10 mililitros), y la mezcla se calentó durante 4 horas adicionales a 50°C, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase acuosa se removió, y la fase orgánica se lavó con H20, HCI 0.5N, y NaHC03 saturado. La fase orgánica se secó entonces sobre MgS0 , y se concentró. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna, para proporcionar la olefina (1.85 gramos, 81 por ciento). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 22.160. LC/MS = 558.0 (M++1), 579.8 (M++Na). Paso 5. Una solución de la olefina (1.85 gramos, 3.32 milimoles) y yoduro de sodio (4.98 gramos, 33.2 milimoles) en piridina (33.2 mililitros) se calentó a 105°C durante 10 horas. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregó yoduro de sodio adicional (1.50 gramos, 10.0 milimoles), y la solución se calentó a 105°C durante 2 horas. Entonces la reacción se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se le agregaron 4-di-(metil-amino)-piridina (41 miligramos, 0.33 milimoles) y anhídrido acético (4.10 mililitros, 43.16 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se congeló durante la noche. La solución se descongeló, y se agregó EtOAc. Se agregó NaHC03 saturado para ajustar el pH a 7-8, y luego las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con H20, y las capas acuosas combinadas se acidificaron a un pH de 1 a 2 con HCI 1N. Las capas acuosas se extrajeron con 200 mililitros de acetato de etilo (cuatro veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El residuo se purificó utilizando HPLC en fase inversa, para dar el mono-ácido (1.15 gramos, 61 por ciento) como un sólido blanco.3 P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 21.3, 20.9. LC/MS = 571.8 (IVT+1). Paso 6. A una solución del cloruro de oxalilo (589 microlitros, 6.75 milimoles) en tolueno (16.9 mililitros), se le agregó por goteo dimetil-formamida (26 microlitros, 0.34 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó por goteo el mono-ácido (965 miligramos, 1.69 milimoles) en tolueno (8 mililitros) a la solución anterior, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se colocó bajo un alto vacío durante 20 minutos. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (16.9 mililitros), y se enfrió a -35°C. Se agregó por goteo cloruro de n-propil-magnesio (845 microlitros, 1.69 milimoles), y la reacción se agitó a -30°C durante 30 minutos. Se agregó cloruro de n-propil-magnesio adicional (845 microlitros, 1.69 milimoles), y la reacción se calentó a -25°C, y se agitó durante 20 minutos. Se agregó cloruro de n-propil-magnesio adicional (845 microlitros, 1.69 milimoles), y la reacción se agitó a -25°C durante 20 minutos. Se agregó más cloruro de n-propil-magnesio (845 microlitros, 1.69 milimoles), y se agitó durante 15 minutos adicionales a -25°C. Se condujo una adición final de cloruro de n-propil-magnesio (845 microlitros, 1.69 milimoles), y la solución se agitó a -30°C. Se utilizó NH4CI saturado para apagar la reacción a -30°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4CI saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. Se aisló el producto deseado (468 miligramos, 46 por ciento) a partir del residuo mediante cromatografía en columna, como una espuma blanca. LC/MS = 598.0 (M++1), 619.9 (M++Na). Paso 7. A una solución del producto obtenido anteriormente en CH2CI2 (9.8 mililitros), se le agregó HCI 4N/dioxano (4.90 mililitros, 19.58 milimoles), y se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró y se secó bajo un alto vacío. El sólido blanco se utilizó sin mayor purificación. LC/MS = 497.8 (M+ base libre +1), 519.9 (M+ base libre +Na). Paso 8. Una solución de la amina en CH3CN (7.83 mililitros), H20 (783 microlitros), y Et3N (273 mililitros, 1.96 milimoles), se agitó durante5 minutos, antes de agregar por goteo cloro-formato de ciclopentilo (173 microlitros, 1.17 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos y se concentró, y se absorbió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NH4CI saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El carbamato de ciclopentilo se purificó a partir del residuo mediante cromatografía en columna (388 miligramos, 86 por ciento en dos pasos). 31P RMN (121.4 MHz, CDCI3): d 50.2, 49.6, 48.8, 47.9. LC/MS = 609.8 (M++1), 631.0 (M++Na). Paso 9. Una solución del carbamato de ciclopentilo (388 miligramos, 0.64 milimoles) en tetrahidrofurano (9.54 mililitros) y MeOH (6.36 mililitros), se agitó a 0°C, a medida que se agregaba por goteo una solución de MeOH (27 miligramos, 0.64 milimoles) en H20 (3.16 mililitros). La reacción se agitó entonces durante 45 minutos. La reacción se apagó con NH4CI saturado, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El alcohol resultante se colocó en un alto vacío, y se utilizó sin mayor purificación. Paso 10. A una solución del alcohol (361 miligramos, 0.64 milimoles) y DABCO (200 miligramos, 1.78 milimoles) en tolueno (1.27 mililitros), se le agregó cloruro de 4-bromo-bencen-sulfonilo (455 miligramos, 1.78 mil¡moles)en tolueno (1.27 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con tolueno, y se apagó con Na2C03 1M. Entonces la capa orgánica se extrajo con Na2C03 1N, se diluyó con un pequeño volumen de tetrahidrofurano, y se lavó con HCI 0.5M. Luego la capa orgánica se lavó con H20, se secó con MgS04> y se concentró. El brosilato se purificó a partir del residuo mediante cromatografía en columna (323 miligramos, 65 por ciento) como una espuma blanca/sólido semi-cristalino. LC/MS = 685.5 (M++1). Paso 11. Una solución del brosilato (100 miligramos, 0.13 milimoles), 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (40 miligramos, 0.13 milimoles) y Cs2C03 (42 miligramos, 0.13 milimoles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (2 mililitros), se agitó a 60°C durante 10 horas, y luego durante la noche a temperatura ambiente. Entonces la reacción se volvió a calentar a 60°C, y se agitó durante otras 5 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución de 1:1 de H20 y NaHC03 saturado, y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se colocó en un alto vacío durante la noche. El producto crudo (110 miligramos, 0.03 milimoles) y 2,6-lutidina (148 microlitros, 1.27 milimoles) en CH3CN (2 mililitros) se agitaron a 0°C, a medida que se agregaba por goteo el yodo-trimetil-silano (181 microlitros, 1.27 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Luego la reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron 2,6-lutidina (74 microlitros, 0.64 milimoles) y yodo-trimetil-silano (91 microlitros, 0.64 milimoles) adicionales. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió a 0°C, y luego se agregaron Et3N (200 microlitros) y MeOH (2.5 mililitros). La reacción se concentró, y se aisló el 171 (47.6 miligramos, 45 por ciento) a partir del residuo mediante HPLC como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 8.1, 17.7 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.69 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.04-4.22 (brm, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 4.2, 9.9, 14.1 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.2-1.9 (brm, 23H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 48.2. LC/MS = 836.8 (M++1). Ejemplo 172: Preparación del Compuesto 172.

Un recipiente de reacción que contenía una solución del brosilato (40 miligramos, 0.05 milimoles) y Rh al 5 por ciento/AI203 (12 miligramos) en EtOAc (2 mililitros) se evacuó al vacío, y la atmósfera fue reemplazada con H2. Este ciclo de evacuación/re- presurización se repitió dos veces más. Entonces la reacción se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se filtró a través de un tapón de Celite 541, y el filtrado se concentró. El compuesto saturado (22 miligramos, 55 por ciento) se aisló a partir del residuo mediante cromatografía en columna como un sólido blanco. 3 P RMN (121.4 MHz, CDCI3) d 54.2, 50.8. LC/MS = 787.5 (M++1). El reemplazo y la desprotección como se describen para el Ejemplo 171, dieron el compuesto 172. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.81 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 2.7, 12.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 7.8, 15 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 3.9, 9.3, 13.8 Hz, 1H), 1.25-1.9 (brm, 29H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 50.3. LC/MS = 839.3 (M++1). Ejemplo 173: Preparación del Compuesto 173.

Una solución del tiofen-2-il-metanol (3.0 mililitros, 31.7 milimoles) en 15 mililitros de éter, se agitó a 0°C, a medida que se agregaba PBr3 durante 5 minutos. Después de 1.5 horas a 0°C, se agregó KOH acuoso al 50 por ciento (15 mililitros), y la capa orgánica se separó, la cual se secó sobre un gránulo de KOH durante 1 hora en el congelador. La solución cruda del 2-bromo-metil-tiofeno se utilizó para la siguiente reacción. Una solución del IV (2.78 gramos, 8.98 milimoles) y DIEA (3.75 mililitros, 21.53 milimoles) en 30 mililitros de CH2CI2, se agitó a temperatura ambiente, a medida que se agregaba TMSCI (2.55 mililitros, 20.09 milimoles). Después de 30 minutos, se agregó el bromuro crudo (16 mililitros), y la solución se agitó a 40°C durante 16 horas. La solución se concentró, y el residuo en agua (50 mililitros) se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, dos veces). Después de que se lavó la fracción orgánica con agua (50 mililitros), se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash, utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente, para obtener el fosfinato (2.191 gramos, 60 por ciento) como una mezcla de dos diaestereómeros. Una solución del fosfinato obtenido anteriormente (2.032 gramos, 5.01 milimoles) en 16 mililitros de ácido trifluoro-acético y 4 mililitros de e2S, se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se concentró a 25°C, y el residuo en acetato de etilo (60 mililitros) se lavó con NaOH 1N helado (60 mililitros, dos veces) y salmuera (60 mililitros). Las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (60 mililitros). Las tracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron, para obtener 1.22 gramos (90 por ciento) de la amina. A una mezcla del VIII (845 miligramos, 2.31 milimoles) y la amina (404.8 miligramos, 1.49 milimoles) en tolueno (2.7 mililitros), se le agregaron 2-etil-hexanoato de sodio (164 miligramos, 0.99 milimoles) y H20 (5.5 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 80°C, y se agitó durante 19 horas. Se agregó una cantidad adicional del VIII (150 miligramos) en tolueno (1 mililitro), y se agitó a 80°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con NH4CI 1N (50 mililitros), y se extrajo con EtOAc (40 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1N (40 mililitros). La capa acuosa se neutralizó con NaOH 2N (60 mililitros) antes de la extracción con EtOAc (50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (50 mililitros, dos veces) y salmuera (20 mililitros), se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 740.5 miligramos del alcohol tripeptídico en un rendimiento del 78 por ciento. El alcohol (740.8 miligramos, 1.16 milimoles) y DABCO (209.2 miligramos, 1.87 milimoles) se disolvieron en tolueno (1.1 mililitros). Se agregó por goteo una solución de cloruro de brosilo (476.8 miligramos, 1.87 milimoles) en tolueno (0.8 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtAOc (35 mililitros), y se lavó con Na2C03 1 . Las capas orgánicas se lavaron con HCI 1N (30 mililitros) y H20 (30 mililitros, dos veces), se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 915.9 miligramos del brosilato en un rendimiento del 92 por ciento.

El brosilato (915.9 miligramos, 1.07 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (150 mililitros), y se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó G1 de Grubb (221.2 miligramos, 0.27 milimoles), y se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tris-(hidroxi-metil)-fosfina (1.67 gramos, 3.45 milimoles), seguida por la adición de trietil-amina (3.75 mililitros, 26.9 milimoles) y H20 (30 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20, HCI 0.5N, y NaHC03 saturado, se secó con Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 753.4 miligramos del fosfinato cíclico en un rendimiento del 85 por ciento. Una solución del fosfinato cíclico (753.4 miligramos, 0.91 milimoles) y 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (301.5 miligramos, 0.96 milimoles) en NMP (10 mililitros) se trató con Cs2C03 (364.1 miligramos, 1.12 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mililitros) y H20 (70 mililitros), y se filtró a través de Celite. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 (70 mililitros) y NaHC03 saturado (70 mililitros, dos veces). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash sobre una columna C18, para dar 470.3 miligramos del compuesto. A una solución del producto obtenido anteriormente (470.3 miligramos, 0.52 miiimoies) en CH2CI2 (3.25 mililitros), se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (3.25 mililitros, 13 miiimoies). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y se concentró. El residuo se trituró con CH3CN, y se concentró. El residuo se secó al vacío durante 20 minutos, para dar la sal de HCI de la amina cruda. La sal de HCI de la amina cruda resultante se disolvió en CH3CN (5 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó Na2C03 (360 miligramos, 3.4 miiimoies) en H20 (5 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó una solución del cloro-formato de ciclopentilo recién preparado en CH3CN (5 mililitros, 2.64 miiimoies). La reacción se completó dentro de 1 hora, y se concentró. El residuo se disolvió en EtAOc (40 mililitros), y se lavó con H20 (40 mililitros) y salmuera (20 mililitros). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (20 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 286.9 miligramos del producto de carbamato de ciclopentanilo en un rendimiento del 60 por ciento. Una solución del carbamato de ciclopentanilo (87.9 miligramos, 0.096 miiimoies) y 2,6-lutidina (0.07 mililitros, 0.6 miiimoies) en CH3CN (3 mililitros), se agitó a 0°C, a medida que se agregaba el yodo-trimetil-silano (0.07 mililitros, 0.49 miiimoies). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron yodo- trimetil-silano (0.01 mililitros) y 2,6-lutidina (0.01 mililitros) adicionales. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó MeOH (1 mililitro), y se agitó durante 1 hora. La mezclase concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 71.2 miligramos del 173 en un rendimiento del 74 por ciento. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.79 (br, 1H), 5.65 (appt q, 1H, J= ~9 Hz), 5.23 (t, 1H, J= ~9 Hz), 4.88 (d, 1H, J= 12 Hz), 4.71 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 4.42 (br, 1H), 4.11-4.24 (m, 2H), 4.06 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.64 (t, 1H, J= 15.6 Hz ), 3.38 (t, 1H, J= 15.6 Hz), 2.72-2.90 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.17-2.30 (m, 1H), 1.81 (br m, 2H), 1.17-1.70 (m, 17H), 1.34 (d, 6H, J= 6.3 Hz). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 38.644. LC/MS = 891 (M++1). Ejemplo 174: Preparación del Compuesto 174.

Una solución de la olefina del Ejemplo 173 (193.6 miligramos, 0.21 milimoles) y p-tosil-hidrazida (1.26 gramos, 4.22 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros) se calentó a 60°C, a medida que se agregaba trietil-amina (0.59 mililitros, 4.23 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) en 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 27 horas. Se agregaron hidrazida (1.26 gramos, 4.22 milimoles) y trietil-amina (0.59 mililitros, 4.23 milimoles) adicionales, y se agitaron durante 24 horas a 60°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró algo de sólido. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 100.5 miligramos de una mezcla que contenía el material de partida con el producto deseado. La mezcla resultante se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros). Se agregaron hidrazida (655.2 miligramos, 2.20 milimoles) y trietil-amina (0.31 mililitros, 2.22 milimoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en CH2CI2. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 68.1 miligramos del compuesto saturado, el cual se hidrolizó con 2,6-lutidina (0.1 mililitros, 0.86 milimoles) en CH3CN (3 mililitros) y CH2CI2 (1.5 mililitros), y se agitó a 0°C, a medida que se agregaba el yodo-trimetil-silano (0.1 mililitros, 0.7 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1.5 horas. Se agregó MeOH (1 mililitro), y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 51.3 miligramos del ácido 174. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.22 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.25 (appt d, 2H, J = 3.8 Hz), 7.01 (br, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 5.78 (br, 1H), 4.80 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 4.67 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 4.45 (br, 1H), 4.03-4.27 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, 1H, J= 15.6 Hz), 3.44 (t, 1H, J= 15.6 Hz), 2.70-2.82 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 1.08- 1.96 (m, 25H), 1.34 (d, 6H, J= 6.3 Hz). 31P MN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.072. LC/MS = 893 (M + + 1). Ejemplo 175: Preparación del Compuesto 175.

Una solución de la lactona (VIII) (860 miligramos, 2.35 milimoles), la amina (preparada en el Ejemplo 83) (300 miligramos, 1.18 milimoles), y 2-etil-hexanoato de sodio (60 miligramos, 0.35 milimoles), se agitó en tolueno (10 mililitros) y H20 (10 mililitros) a 80°C durante 12 horas, y luego a temperatura ambiente durante 72 horas. Se agregó acetato de etilo (50 mililitros) a la solución, y se lavó con carbonato de sodio saturado (20 mililitros), HCI 1M (20 mililitros), y luego con salmuera (15 mililitros). La capa orgánica se secó y se concentró. A una solución del alcohol de dieno resultante (700 miligramos, 1.13 milimoles) y DABCO (200 miligramos, 1.58 milimoles) en tolueno (2 mililitros), se le agregó cloruro de 4-bromo-toluen-sulfonilo (400 miligramos, 1.81 milimoles) en tolueno (5 mililitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después de lo cual, la reacción se diluyó con tolueno, y se apagó con Na3C03 1M. La capa orgánica se lavó con Na2C03 1 M diluido con acetato de etilo, se lavó nuevamente con HCI 0.5M, y después con H20, se secó, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea para dar el brosilato deseado. Este dieno (290 miligramos, 0.35 milimoles) se colocó en CH2CI2 desgasificado (40 mililitros), y se agregó catalizador G1 de Grubb (7.1 miligramos, 0.09 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 15 horas. Se agregó catalizador al 5 por ciento molar adicional, y la solución se continuó agitando a 40°C durante 1.5 horas. Se agregó G1 de Grubb adicional (al 5 por ciento molar), y se continuó agitando la solución a 40°C durante 1.5 horas. Se agregaron tris-(hidroxi-metil)-fosfina (750 gramos, 1.12 milimoles), trietil-amina (1.7 mililitros), y H20 (25 mililitros). La solución se agitó durante 3 horas a 40°C, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la solución se lavó con H20; la capa orgánica se secó y se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC, para proporcionar el producto de la metátesis deseado (264 miligramos). Una solución de este brosilato macrocíclico (260 miligramos, 0.32 milimoles), Cs2C03 8104 miligramos, 0.32 milimoles), y amino-tiazol-quinolina (101 miligramos, 0.32 milimoles) en N-metil-pirrolidona (3 mililitros), se calentó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se apagó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato, y salmuera, luego se secó y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar el producto (128 miligramos, 42 por ciento en dos pasos). Una solución de la Boc-amina (128 miligramos, 0.14 milimoles) se agitó en CH2CI2 (1 mililitro), a medida que se agregaba el ácido trifluoro-acético (500 microlitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno (dos veces). El residuo se agitó en tetrahidrofurano (1 mililitro), y se agregaron cloroformato de ciclopentilo (0.72 milimoles), trietil-amina (240 microlitros, 1.73 milimoles) en tetrahidrofurano (500 microlitros), y se dejaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre H20 y acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar el carbamato de ciclopentilo (68 miligramos, 66 por ciento). A una solución de este fosfinato de etilo (68 miligramos, 0.08 milimoles) en CH3CN (1 mililitro), se le agregó TMSI (54 microlitros, 0.38 milimoles). Después de 30 minutos, se agregó 2,6-lutidina (500 microlitros), seguida por metanol. La mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente. El material crudo se purificó mediante HPLC, para dar el compuesto 175 (15 miligramos, 23 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.31 (d, J = 9.4Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.28 (m,'1H), 5.85 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.26 (m, 1H) 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 9H), 1.35 (m, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): 40.291; LCMS: 875.39 (M + 1). Ejemplo 176: Preparación del Compuesto 176.

El producto de la metátesis del Ejemplo 175 (1.2 gramos, 1.48 milimoles) se absorbió en acetato de etilo (15 mililitros), y se agregó rodio sobre alúmina tipo Degussa (0.6 gramos, 50 por ciento en peso/peso). El recipiente de reacción se evacuó y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Cuando estuvo completa la reacción, la solución se filtró a través de Celite, y se concentró para proporcionar 1.08 gramos, que se utilizaron directamente en el siguiente paso. Este brosilato (1.08 gramos, 1.33 milimoles) se absorbió en N-metil-pirrolidinona (15 mililitros), y se agregaron la amino-tiazol-quinolina (0.42 gramos, 1.33 milimoles) y carbonato de cesio (0.43 gramos, 1.33 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea para proporcionar el producto deseado (0.45 gramos, 38 por ciento en dos pasos). Esta Boc-amína (0.45 gramos, 0.5 milimoles) se absorbió en acetonitrilo (5 mililitros), y se agregó TMSI (0.36 mililitros, 2.5 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos (el análisis de LCMS mostró una conversión completa). Se agregó 2,6-lutidina (0.2 mililitros), seguida por apagado con metanol, concentración, y destilación azeotrópica con tolueno (20 mililitros, tres veces). Entonces el residuo se absorbió en acetonitrilo/agua (5 mililitros de cada uno). Se agregaron carbonato de sodio (0.64 gramos, 6 milimoles) y cloro-formato de ciclopentilo (5 equivalentes), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La LCMS mostró una conversión completa, y entonces la reacción se concentró, se filtró, y se purificó mediante HPLC, para proporcionar el compuesto 176 (180 miligramos, 41 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.30 (d, 1H, J=9.4Hz), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.42 (m, 24H), 1.34 (d, 6H, J=6.7Hz). 31P RMN (121.4 MHZ, CD3OD): d 42.676. LCMS: 877.16 (M + 1). Ejemplo 177: Preparación del Compuesto 177.

Una solución del brosilato cíclico (Ejemplo 173) (448.5 miligramos, 0.54 milimoles) y 7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-ol (145 miligramos, 0.58 milimoles) en NMP (6.8 mililitros) se trató con Cs2C03 (224 miligramos, 0.69 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 8 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 mililitros), y se lavó con H20 (100 mililitros, dos veces), seguida por NaHC03 saturado (100 mililitros, dos veces). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (80 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 295.7 miligramos del producto deseado en un rendimiento del 65 por ciento. A una solución del producto obtenido anteriormente (295.7 miligramos, 0.35 milimoles) en CH2CI2 (2.2 mililitros), se le agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (2.2 mililitros, 8.8 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró. El residuo se trituró con CH3CN, y se concentró. El residuo se secó al vacío durante 20 minutos, para dar la sal de HCI de la amina cruda. Se disolvió ciclopentanol (0.16 miligramos, 1.76 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros), y se agregó fosgeno al 20 por ciento en tolueno (1.5 mililitros, 2.84 milimoles). La reacción se agitó durante 1 hora, y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, y se concentró, para dar el cloro-formato de ciclopentilo crudo. La sal de HCI de la amina cruda se disolvió en CH3CN (2 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó Na2C03 (225 miligramos, 2.12 milimoles) en H20 (3 mililitros), y se agitó durante 5 minutos. Se agregó una solución del cloro-formato de ciclopentilo recién preparado en CH3CN (4 mililitros). La reacción se completó dentro de 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (30 mililitros), y se lavó con H20 (30 mililitros) y salmuera (20 mililitros). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 255.9 miligramos del producto. Una solución del producto obtenido anteriormente (97.5 miligramos, 0.11 milimoles) y 2,6-lutidina (0.08 mililitros, 0.69 milimoles) en CH3CN (2 mililitros) se agitó a 0°C, a medida que se agregaba el yodo-trimetil-silano (0.08 mililitros, 0.56 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6 horas, y luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó MeOH (1 mililitro), y se agitó durante, 20 minutos. La mezcla se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 96.1 miligramos del ácido 177 en un rendimiento del 90 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.43 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 8.09 (dd, 2H, J= 8.0 y 1.7 Hz), 7.71-7.82 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.38 (dd, 1H, J= 9.3 y 2.4 Hz), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 5.89 (br, 1H), 5.64 (appt q, 1H, J = ~9 Hz), 5.24 (appt t, 1H, J= 9.9 Hz), 4.96 (1H), 4.74 (dd, 1H, J= 9.3 y 7.5 Hz), 4.42 (br, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.62 (t, 1H, J= 15.3 Hz), 3.36 (t, 1H, J= 15.3 Hz), 2.74-2.88 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H), 1.80 (br m, 1H), 1.16-1.69 (m, 18H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 38.060. LC/MS = 827 (M++1).

Ejemplo 178: Preparación del Compuesto 178.

Una solución del fosfinato de etilo (Ejemplo 177, 158.1 miligramos, 0.18 milimoles) y p-tosil-hidrazida (551.9 miligramos, 1.85 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros) se calentó a 70°C, a medida que se agregaba trietil-amina (0.26 mililitros) en tetrahidrofurano (1 mililitro) en 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. Se agregaron hidrazida (555 miligramos) y trietil-amina (0.26 mililitros) en tetrahidrofurano (1 mililitro) adicionales, y se agitaron durante 16 horas a 60°C. Se agregó más hidrazida (552 miligramos) y trietil-amina (0.26 mililitros) en tetrahidrofurano (1 mililitro), y se agitaron a 60°C durante 9 horas. La mezcla se almacenó en el congelador durante 5.5 días. Se agregaron hidrazida (1.11 gramos) y trietil-amina (0.52 mililitros), y se agitaron a 60°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó en EtOAc, antes de lavar con NaOH 0.5N (50 mililitros, dos veces). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 88.3 miligramos de una mezcla que contenía el 10 por ciento del producto. La mezcla resultante se disolvió en CH3CN (5 mililitros). Se agregaron hidrazida (618 miligramos, 2.07 milimoles) y trietil-amina (0.29 mililitros). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc (30 mililitros). La solución se lavó con NaOH 1N helado (20 mililitros, dos veces) y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada, para dar 71.5 miligramos del compuesto saturado. Una solución del compuesto saturado (71.5 miligramos, 0.08 milimoles) y 2,6-lutidina (0.06 mililitros, 0.52 milimoles) en CH3CN (2 mililitros), se agitó a 0°C, a medida que se agregaba el yodo-trimetil-silano (0.06 mililitros, 0.42 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se agregó MeOH (1 mililitro), y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC, para dar 49.2 miligramos del ácido 178. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.36 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 8.09 (dd, 2H, J= 8.1 y 1.5 Hz), 7.68-7.81 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J= 9.3 y 2.1 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.00 (br, 1H), 6.95 (dd, 1H, J= 4.8 y 3.3 Hz), 5.89 (br, 1H), 4.87 (d, 1H, J= -12 Hz), 4.71 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 4.43 (br, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.56 (t, 1H, J= 15.6 Hz), 3.43 (t, 1H, J= 15.6 Hz), 2.81 (dd, 1H, J= 14.1 y 7.5 Hz), 2.44-2.56 (m, 1H), 1.10-1.96 (m, 25H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.123. LC/MS = 829 (M++1).

Ejemplo 179: Preparación del Compuesto 179.

Una solución del brosilato del Ejemplo 175 (255 miligramos, 0.31 milimoles), Cs2C03 (102 miligramos, 0.31 milimoles), y fenil-quinolina (79 miligramos, 0.31 milimoles) se agitó en N-metil-pirrolidona (3 mililitros) a 60°C. Después de 4 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo, y se apagó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (dos veces), y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar el producto deseado (114 miligramos, 41 por ciento). Una solución de la Boc-amina (114 miligramos, 0.14 milimoles) y ácido trifluoro-acético (500 microlitros) en CH2CI2 (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces la solución se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno (dos veces). El residuo se agitó en tetrahidrofurano (1 mililitro), y se agregaron en secuencia cloro-formato de ciclopentilo (0.69 milimoles), y trietil -amina (230 microlitros, 1.66 milimoles) en tetrahidrofurano (500 microlitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar el fosfinato de etilo (86 miligramos, 76 por ciento).

Una solución del fosfinato de etilo (39 miligramos, 0.04 milimoles) y TMSI (30 microlitros, 0.23 milimoles) en CH3CN (1 mililitro) se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó 2,6-lutidina (500 microlitros). La solución se concentró y se destiló azeotrópicamente con metanol y tolueno. El material crudo se purificó mediante HPLC, para dar el compuesto 179 (21 miligramos, 56 por ciento). 1H R N (300 MHz, CD3OD): d 8.40 (d, 1H, J=9.4Hz), 8.08 (m, 1H), 7.73 (m, 5H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.73 (m 1H), 5.26 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 5.24 (s, m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 14H). 31P RMN (121.4 MHz) d 40.245. LCMS.812 (M + 1). Ejemplo 180: Preparación del Compuesto 180.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 152, se preparó el compuesto 180. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.34 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.84 (bs, 1H), 4.84 (m, 1H), 4. 67 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 2H), 1.2-1.6 (m, 31H): 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 38.831; LCMS (M + 1): 956.2. Ejemplo 181: Preparación del Compuesto 181.

Una solución del brosilato (Ejemplo 171) (182 miligramos, 0.23 milimoles), Cs2C03 (76 miligramos, 0.23 milimoles), y 7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-ol (58 miligramos, 0.23 milimoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (2.3 mililitros), se agitó a 65°C durante 3.5 horas. La solución se diluyó con EtOAc, y se apagó con una solución de NaHC03 al 2.5 por ciento. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHC03 al 2.5 por ciento (dos veces), y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. Una solución del producto crudo (93 miligramos, 0.12 milimoles) y 2,6-lutidina (81 microlitros, 0.70 milimoles) en CH3CN (3 mililitros), se agitó a 0°C, a medida que se agregaba por goteo el yodo-trimetil-silano (99 microlitros, 0.70 milimoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1.5 horas. La solución se enfrió de regreso hasta 0°C, y se agregaron 2,6-lutidina (40 microlitros, 0.35 milimoles) y yodo-trimetil-silano (49 microlitros, 0.35 milimoles) adicionales. Entonces la solución se agitó nuevamente a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución se enfrió a 0°C, y se agregaron Et3N (500 microlitros) y MeOH (1 mililitro). La mezcla de reacción se concentró, y se obtuvo el 181 (70 miligramos, 78 por ciento) a partir del residuo mediante purificación con HPLC como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.54 (q, J = 9 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 4.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.2-2.0 (brm, 21H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 46.5 LC/MS = 773.8 (M++1). Ejemplo 182: Preparación del Compuesto 182.

Una solución del fosfinato (Ejemplo 181, 81 miligramos, 0.10 milimoles), y 2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfonil-hidrazida (292 miligramos, 0.98 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se agitó a 60°C, a medida que se agregaba por goteo Et3N (137 microlitros, 0.98 milimoles) durante 5 minutos. Después de 1 hora, la reacción se enfrió, y se agregó 2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfonil-hidrazida adicional (292 miligramos, 0.98 milimoles). Esto fue seguido por la adición lenta de más Et3N (137 microlitros, 0.98 milimoles). Después de 1 hora, se agregó más 2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfonil-hidrazida (292 miligramos, 0.98 milimoles) y Et3N (137 microlitros, 0.98 milimoles). Después de 1 hora, la reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4CI saturado (dos veces). Se agregó tetrahidrofurano a la capa orgánica, y se extrajo con NH4CI saturado, Na2C03 saturado, y H20. La solución monofásica resultante se extrajo con EtOAc. Los lavados orgánicos combinados se extrajeron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El fosfinato saturado (70 miligramos, 87 por ciento) se purificó a partir del residuo mediante HPLC, para proporcionar un sólido blanco vidriado. LC/MS = 802.7 (M++1), 824.4 (M++Na). Una solución del fosfinato saturado (70 miligramos, 0.09 milimoles) y 2,6-lutidina (61 microlitros, 0.52 milimoles) en CH3CN (3 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo el yodo-trimetil-silano (75 microlitros, 0.52 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron 2,6-lutidina (30 microlitros, 0.26 milimoles) y yodo-trimetil-silano (37 microlitros, 0.26 milimoles) adicionales. Entonces la solución se calentó de nuevo a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron Et3N (500 microlitros) y MeOH (1 mililitro). La reacción se concentró, y se aisló el 182 (46 miligramos, 69 por ciento) a partir del residuo mediante HPLC, como un sólido grisáceo. 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 8.37 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H), 5.89 (1H), 4.69 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 7.2, 14.4Hz), 2.50 (ddd, J = 4.2, 9.3, 13.8 Hz, 1H), 1.2-2.0 (brm, 28H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 50.36. LC/MS = 775.3 (M++1). Ejemplo 183: Preparación del Compuesto 183.

Paso l. A una solución del fosfinato protegido por Boc (descrito en el Ejemplo 143, 2.22 gramos, 2.46 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agregó HCI 4N 1,4-dioxano (50 mililitros, 200 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, se concentró, se co-evaporó con CH2CI2, y se secó al vacío, para dar la amina deseada como un sólido color café.

Paso 2. A una solución de la amina obtenida del paso 1 (60 miligramos, 0.075 milimoles) en CH2CI2 (0.7 mililitros) a 0°C, se le agregó isocianato de ciclopentilo 6.8M en CH2CI2 (0.2 mililitros, 0.062 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se mantuvo en el congelador a -20°C durante la noche, y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 50.6 miligramos del éster intermediario. El éster resultante (50 miligramos) se disolvió en CH3CN (2 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó yodo-trimetil-silano (0.2 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó trietil-amina (0.5 mililitros), seguida por la adición de MeOH (2 mililitros). La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC, para dar 11.6 miligramos del compuesto 183. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.15-7.42 (m, 6H), 5.82 (brs, 1H), 5.68 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07-4.23 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.38 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.17 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.2-1.9 (m, 26H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.114; LC/MS = 884 (M++1). Ejemplo 184: Preparación del Compuesto 184.

El ácido 4-trifluoro-butírico (15.5 miligramos, 0.11 milimoles) y la sal de HCI de la amina (Ejemplo 183, 70 miligramos, 0.084 milimoles) se disolvieron en CH2CI2 (1 mililitro)/N,N-dimetil-formamida (0.5 mililitros). Se agregaron HATU (47.88 miligramos, 0.13 milimoles) y DIPEA (0.06 mililitros, 0.34 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con LiCI al 5 por ciento, NaHC03 saturado, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 33.4 miligramos del éster intermediario. El éster resultante (33.4 miligramos, 0.036 milimoles) se disolvió en CH3CN (2 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-silano (0.2 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó trietil-amina (0.5 mililitros), seguida por la adición de MeOH (2 mililitros). La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC, para dar 17.7 miligramos del compuesto 184. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.15-7.42 (m, 6H), 5.85 (brs, 1H), 5.73 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 9.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05-4.22 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.39 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.18 (t, J =15.3 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.563; LC/MS = 897 (M + + 1). Ejemplo 185: Preparación del Compuesto 185.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 185. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.15-7.38 (m, 6H), 5.84 (brs, 1H), 5.73 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07-4.23 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.38 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.18 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.2-1.9 (m, 23H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42,453; LC/MS = 883 (M++1). Ejemplo 186: Preparación del Compuesto 186.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 186. LC/MS = 909 (M+ + 1). Ejemplo 187: Preparación del Compuesto 187.

Una solución de la amina (Ejemplo 185) (130 miligramos, 0.16 milimoles) y Boc-L-terleucina (45 miligramos, 0.20 milimoles), se disolvió en CH2CI2 (20 mililitros)/N,N-dimetil-formamida (0.5 mililitros). Se agregaron HATU (93 miligramos, 0.24 milimoles) y DIPEA (0.13 mililitros, 0.45 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con LiCI al 5 por ciento, NaHC03 saturado, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 133 miligramos del tetrapéptido en un rendimiento del 81 por ciento. El intermediario tetrapeptídico (133 miligramos, 0.13 milimoles) se disolvió en CH3CN (2 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-silano (0.2 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó trietil-amina (0.4 mililitros), seguida por la adición de MeOH (2 mililitros). La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC, para dar 82.6 miligramos del 187 en un rendimiento del 57 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H) 7.15-7.38 (m, 5H), 5.86 (brs, 1H), 5.78 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J. = 8.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.36 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.23-1.7 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.83 (s, 9H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.485; LC/MS = 886 (M + + 1). Ejemplo 188: Preparación del Compuesto 188.

A una mezcla de la amina preparada como se muestra en el Ejemplo 185 (60 miligramos, 0.075 milimoles), y ácido p-tolil-borónico (20 miligramos, 0.15 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros), se le agregaron tamices moleculares (150 miligramos), trietil-amina (0.2 mililitros), y Cu(OAc)2 en secuencia. La mezcla de reacción se agitó bajo aire con un tubo de secado durante 18 horas, se diluyó con CH2CI2, y se filtró a través de Celite. El filtrado se filtró y se concentró mediante HPLC, para dar 100 miligramos del éster intermediario. El éster (100 miligramos, 0.075 milimoles) y 2,6-lutidina (0.09 mililitros, 0.75 milimoles) se disolvieron en CH3CN (2 mililitros), y se enfriaron a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-silano (0.05 mililitros, 0.38 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y se enfrió a 0°C. Se agregó MeOH (0.2 mililitros), y calentó a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC, para dar 4.6 miligramos del 188 como un sólido amarillo. 1H R N (300 MHz, CD3OD): d 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 6H), 6.61 (m, 4H), 5.84 (brs, 1H), 5.78 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.47 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.39 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.18 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.7-2.1 (m, 3H), 1.2-1.7 (m, 14H); .31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) : d 42.409; LC/MS = 863 ( ++1). Ejemplo 189: Preparación del Compuesto 189.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 189. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.20 (s, 1H) 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 6H), 6:88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.94 (brs, 1H), 5.77 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.36 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.63-2.82 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.7-2.1 (m, 3H), 1.2-1.7 (m, 14H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.592; LC/MS = 917 (M++1). Ejemplo 190: Preparación del Compuesto 190.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 190. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.15-7.33 (m, 6H), 6.90 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.89 (brs, 1H), 5.75 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.49 (brs, 1H), 4.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.63-2.82 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.7-2.1 (m, 3H), 1.2-1.7 (m, 14H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.205; LC/MS = 917 (M++1). Ejemplo 191: Preparación del Compuesto 191.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 191. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.15-7.33 (m, 6H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.88 (brs, 1H), 5.75 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.35 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.63-2.82 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.7-2.1 (m, 3H), 1.2- 1.7 (m, 14H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.896; LC/MS = 917 (M++1). Ejemplo 192: Preparación del Compuesto 192.

A una solución de la amina preparada como el paso 1 del Ejemplo 185 (70 miligramos, 0.087 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregó tiocarbonil-di-imidazol, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó amonio 2.0M en MeOH (1 mililitro), y se agitó a 50°C durante 1 hora en un frasco tapado, y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (2 mililitros), se agregó la a-bromo-cetona (35 microlitros), se agitó a 50°C durante 1 hora, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Combi-Flash, para dar 80 miligramos del fosfinato. La desprotección con yodo-trimetil-silano (0.1 mililitros) proporcionó el 192. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.20 (s,1H),.8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18-7.38 (m, 6H), 5.95 (brs, 1H), 5.79 (dd, J = 8.6, 18.3 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 12.6, 3.3 Hz, 1H), 4.17 (m. 1H), 4.03 (s, 3H), 3.39 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.18 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.2-1.7 (m, 23H); 31 P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 42.306. Ejemplo 193: Preparación del Compuesto 193.

Una mezcla del compuesto 184 (308 miligramos, 0.305 milimoles), tosil-hidrazida (425 miligramos, 2.28 milimoles), y acetato de sodio (375 miligramos, 4.58 milimoles), en una mezcla de solventes de 1 ,2-dimetoxi-etano (5.5 mililitros) y agua (0.6 mililitros), se agitó a 95°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta un volumen de 3 mililitros, y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC, proporcionando 250 miligramos (81 por ciento) del compuesto 193. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H), 5.84 (brs, 1H), 4.83 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.24 (brs, 1H), 4.04-4.23 (m, 3H), 4.15 (m, 2H), 3.39 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.28 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 5H), 1.1-1.7 (m, 19H); 3 P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 44.910; LC/MS = 899 (M++1). Ejemplo 194: Preparación del Compuesto 194.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 194. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 6H), 5.82 (brs, 1H), 4.84 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.15 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.22 (t, J =15.9 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.04 (d, 2H), 1 J = 2.0 (m, 3H), 1.1-1.7 (m, 26H), 1.00 (m, 2H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 44.979; LC/MS = 885 (M++1). Ejemplo 195: Preparación del Compuesto 195.

El fosfinato macrocíclico completamente protegido (sintetizado como se describe en el Ejemplo 152, con el grupo de protección de Boc), se trató con HCI para remover el grupo de protección de Boc. La amina resultante se utilizó para preparar los compuestos 195 a 200. A una solución de esta amina (34 miligramos, 0.04 milimoles) en EtOAc (2 mililitros), se le agregó NaHC03 saturado (2 mililitros), y se agitó vigorosamente. Se agregó cloró-formato de 2,2-dimetil-propilo (7 microlitros), y se agitó durante 15 minutos. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró.

El residuo seco se disolvió en CH3CN (1 mililitro), y se enfrió a 0°C. Se agregó el yodo-trimetil-silano (0.20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a 0°C. Se agregó 2,6-lutidina (0.6 mililitros), seguida por la adición de MeOH (3 mililitros). La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC, para dar 25.2 miligramos del compuesto 195. LC/MS = 959.1 (M++1). Ejemplo 196: Preparación del Compuesto 196.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 196. LC/MS = 915.2 (M++1). Ejemplo 197: Preparación del Compuesto 197.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 197. LC/MS = 955.1 (M++1). Ejemplo 198: Preparación del Compuesto 198.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó compuesto 198. LC/MS = 983.1 (M++1). Ejemplo 199: Preparación del Compuesto 199.

Siguiendo procedimientos experimentales similares a los descritos para la preparación del compuesto 184, se preparó el compuesto 199. LC/MS = 944.3 (M+-H). Ejemplo 200: Preparación del Compuesto 200.

El compuesto 200 se preparó empleando un método similar descrito para el compuesto 194. LCMS (M + 1): 955.24.

Ejemplo 201: Preparación del Compuesto 201 El compuesto 201 se preparó empleando un método similar descrito para el compuesto 177. LCMS (M + 1): 821.36. Ejemplo 202: Preparación del Compuesto 202.

El compuesto 202 se preparó empleando un método similar al descrito para el compuesto 178. LCMS (M + 1): 823.37. Ejemplo 203: Preparación del Compuesto 203.

El compuesto 203 se preparó empleando el mismo método que el descrito para el compuesto 153. El desplazamiento del brosilato se llevó a cabo utilizando 6-metoxi-1 -naftol. Los siguientes pasos fueron análogos a los métodos previamente descritos. El producto final se purificó mediante HPLC en fase inversa (A: agua/ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento; B: acetonitrilo/ácido trifluoro-acético al 0.5 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.13 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 6H), 7.01 (d, J= 11 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.73 (q, J= 11 Hz, 1H), 5.42-5.34 (m, 2H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.32 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.39-3.11 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.45-2.24 (m, 2H), 1.95-1.25 (m, 19H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d.43.13. El MS (m/z) 743.7 [M + H] + , 765.7 [M + Na] *.· Ejemplo 204: Preparación del Compuesto 204.

El compuesto 204 se proporcionó como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.33 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 5.90 (bs, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (m, 1H) 2.31 (m, 1H), 1.86 (m, 2H) 1.65-1.2 (m, 18H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 39.386 LC (ejecución de 6 minutos, r. t.= 4.79 minutos). MS (781.2, M + 1). Ejemplo 205: Preparación del Compuesto 205.

El compuesto 205 se proporcionó como un sólido blanco. 1H RMN (300 Hz, CD3OD): d 8.28 (d, J =9.2Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 5.89 (bs, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.24 (m, 1H) 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H) 3.40 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.48 (m, 1 H) 1.99 (m, 1H), 1.79 (m, 2H) 1.65-1.2 (m, 22H); 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD): d 41.217. LC (ejecución de 6 minutos, r. t.= 4.74 minutos). MS (783.2, M + 1). Ejemplo 206: Preparación del Compuesto 206.

El compuesto 206 se preparó empleando un método similar al descrito para el compuesto 185. LCMS (M + 1): 953.32. Ejemplo 207: Preparación del Compuesto 207.

El compuesto 207 se preparó empleando procedimientos similares descritos en la presente. LCMS (M+1): 745. Ejemplo 208: Preparación del Compuesto 208.

El compuesto 208 se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en la presente. LCMS (M+1): 942. Ejemplo 209: Preparación del Compuesto 209. a. El aminoácido (702 miligramos, 3.16 milimoles) se formó en una pasta en MeCN (31 mililitros), y se agregó NaHC03 saturado (acuoso, 32 mililitros), seguido por N-ciclopentiloxi-(carboniloxi)-succinimida (1.00 gramos, 4.41 milimoles), en porciones. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío, y se dividió entre acetato de etilo (40 mililitros)/H20 (30 mililitros), sobre lo cual, se acidificó con HCI (1N) a un pH = 1. La capa acuosa se sacó y se extrajo con acetato de etilo (80 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mililitros), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío, proporcionando 1.32 gramos del ácido (R)-3-metil-8-nonenoico contaminado con N-ciclopentiloxi-(carboniloxi)-succinimida. LC S (M + 1): 297.88. b. El metil-éster de N-Boc-brosil-prolina (1.77 gramos, 3.80 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (16 mililitros), y se agregó lentamente HCI (4N en dioxano, 16 mililitros). Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío, y el sólido crudo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (32 mililitros). A esta solución se le agregó el ácido (R)-3-metil-8-nonenoico crudo (1.32 gramos, 3.16 milimoles), y HATU (2.40 gramos, 6.32 milimoles). La pasta acuosa se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo N-metil-morfolina (1.75 mililitros, 15.92 milimoles), sobre lo cual, se removió el baño frío. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la solución se vertió en LiCI (al 2 por ciento, acuoso, 250 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCI (al 2 por ciento, acuoso, 25 mililitros), NaHC03 saturado (100 mililitros), NH4CI saturado (100 mililitros), salmuera (100 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos), para proporcionar 1.99 gramos del producto de amida en un rendimiento del 98 por ciento. LCMS (M+1): 644.87 c. A una solución del metil-éster de prolina (1.98 gramos, 3.07 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) y MeOH (10 mililitros), se le agregó una solución de LiOH (379 miligramos, 0.915 milimoles, 10 mililitros de H20) por goteo. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la suspensión resultante se diluyó con H20, y se acidificó a un pH = 1. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, cuatro veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El sólido crudo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros), y se agregó amino-tosfinato (1.13 gramos, 3.74 milimoles), seguido por HATU (2.34 gramos, 6.14 milimoles). La pasta acuosa se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo N-metil-morfolina (1.70 mililitros, 15.46 milimoles), sobre lo cual, se removió el baño frío. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la solución se vertió en LiCI (al 5 por ciento, acuoso, 200 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCI (al 5 por ciento, acuoso, 100 mililitros), HCI (0.5N, 100 mililitros), NaHC03 saturado (100 mililitros), y salmuera (100 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos), para proporcionar 2.17 gramos del producto de amida en un rendimiento del 78 por ciento. LCMS ( + 1): 912.02. d. El fosfinato-dieno se disolvió en CH2CI2 (237 mililitros), y la solución se desgasificó durante 30 minutos. La solución se calentó a reflujo, y se agregó el catalizador G1 de Grubb (492 miligramos, 0.598 milimoles). Después de 20 horas a reflujo, se agregaron tris-(hídroxi-metil)-fosfina (3.71 gramos, 21.90 milim.oles), trietil-amina (8.6 mililitros, 59.8 milimoles), y HaO (100 mililitros), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con H20 (100 mililitros), NaHC03 medio-saturado (100 mililitros, dos veces), LiCI (al 5 por ciento, acuoso, 100 mililitros), se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos), para proporcionar 1.32 gramos del producto en un rendimiento del 63 por ciento. LCMS (M + 1): 884.01. e. El macrociclo (1.32 gramos, 1.49 milimoles), la hidroxi-quinolina (523 miligramos, 1.49 milimoles), y Cs2C03 (973 miligramos, 2.98 milimoles) se formaron en una pasta en NMP (5.0 mililitros), y se calentaron a 65°C durante 8 horas. La mezcla se vertió en LiCI (al 5 por ciento, acuoso, 50 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCI (al 5 por ciento, acuoso, 35 mililitros, tres veces), NaHC03 saturado (40 mililitros), NaHC03 medio-saturado (50 mililitros), y salmuera (50 mililitros), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos), para proporcionar 1.13 gramos del amino-tiazol en un rendimiento del 76 por ciento. LCMS (M + 1): 997.31. f. El amino-tiazol (1.13 gramos, 1.13 milimoles) se disolvió en MeCN (11.2 mililitros), y se enfrió a 0°C (se observó precipitación). A la pasta acuosa enfriada, se le agregó yoduro de trimetil-sililo (800 microlitros, 5.62 milimoles) por goteo, sobre lo cual, se removió el baño frío. Después de 35 minutos a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0°C, y se agregó 2,6-lutidina (1.3 mililitros, 11.2 milimoles), seguida por MeOH (1.3 mililitros). La solución se concentró al vacío, y se purificó mediante HPLC en fase inversa ( eCN-H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), proporcionando 1.002 gramos del ácido fosfínico en un rendimiento del 80 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 5.35 (dd, J= 9.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.15-4.01 (m, 3H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.75-1.22 (m, 23H), 1.19-1.01 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 3H); (M + 1): 969.42. Ejemplo 210: Preparación del Compuesto 210.

El ácido fosfínico (702 miligramos, 0.632 milimoles), acetato de sodio (778 miligramos, 9.48 milimoles), y tosil-hidrazida (886 miligramos, 4.76 milimoles), se formaron en una pasta en DME (5.75 mililitros) y H20 (575 microlitros), y se calentaron a 95°C durante 1.5 horas. Después de esto, se agregó más acetato de sodio (160 miligramos, 1.95 milimoles) y tosil-hidrazida (177 miligramos, 0.95 milimoles), y la mezcla se calentó a 95°C durante otras 1.2 horas. Se concentró al vacío, se disolvió en MeOH, se filtró, y se purificó mediante HPLC en fase inversa (MeCN-H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), proporcionando 371 miligramos del ácido fosfínico en un rendimiento del 53 por ciento. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.32 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 1H), 6.98 (dd, J= 7.8 H,5 2H), 5.85 (s, 1H), 4.73 (dd, J= 8.7, 8.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.12-3.98 (m, 3H), 3.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.43 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.85-1.04 (m, 24 H) 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.90 (d, J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (M + 1): 971.28. Ejemplo 211: Preparación del Compuesto 211. a. El metil-éster del prolina (4.85 gramos, 8.67 milimoles) se disolvió en MeOH (30 mililitros) y tetrahidrofurano (30 mililitros). A la solución orgánica se le agregó lentamente una solución de hidróxido de litio (3.60 gramos, 86.7 milimoles) en H20 (30 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, sobre lo cual, se diluyó con H20 (20 mililitros), se acidificó con HCI (1N) a un pH= 2, y se extrajo con acetato de etilo (40 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío, proporcionando 4.55 gramos del ácido en un rendimiento crudo del 96 por ciento. b. El fosfinato de vinil-ciclopropano (5.90 gramos, 13.6 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mililitros), y se agregó lentamente complejo de borano-tetrahidrofurano. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agregó lentamente peróxido de hidrógeno (al 30 por ciento en agua, 1.4 mililitros, 13.6 milimoles), seguido por hidróxido de sodio (1.0M, 17.7 mililitros, 17.7 milimoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. Entonces la mezcla se diluyó con H20 (100 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mililitros), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos), para proporcionar 4.19 gramos del alcohol en un rendimiento del 78 por ciento.

C. amino-alcohol (1.57 gramos, 3.47 milimoles), bromuro de alilo (1.50 mililitros, 17.3 milimoles), y tamices moleculares (de 4 Ángstroms), se agitaron en dicloro-metano (17 mililitros) durante 30 minutos. A la mezcla se le agregó óxido de plata (2.80 gramos, 12.14 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos), para proporcionar 465 miligramos del producto alilado en un rendimiento del 27 por ciento. d. Al amino-éter (1.43 gramos, 2.89 milimoles) se agitó en ácido trifluoro-acético (6 mililitros) y sulfuro de dimetilo (2 mililitros) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con acetato de isopropilo (30 mililitros)/heptanos (30 mililitros), y se extrajo con HCI (1N, 30 mililitros, dos veces). La capa orgánica se diluyó adicionalmente con heptanos (30 mililitros), y se extrajo con HCI (1N, 30 mililitros). La dilución con heptanos y la extracción con HCI se repitieron dos veces. Las capas acuosas combinadas se basificaron con hidróxido de sodio a un pH = 12, y se extrajeron con acetato de etilo (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mililitros), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío, para proporcionar 754 miligramos de la amina en un rendimiento del 72 por ciento. LCMS (M + 1): 360.07. e. El ácido de prolina (303 miligramos, 0.555 milimoles), y trietil-amina (85 microlitros, 0.61 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (4.0 mililitros), y se enfriaron a 0°C. A la solución se le agregó cloroformato de isobutilo (80 microlitros, 0.61 milimoles). Después de 40 minutos adicionales a 0°C, se agregó la amina (200 miligramos, 0.555 milimoles) como una solución en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. En seguida de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHC03 saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos), para proporcionar 306 miligramos del producto de amida en un rendimiento del 62 por ciento. LCMS (M + 1): 889.87. f. El fosfinato-dieno (986 miligramos, 1.11 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (100 mililitros), y la solución se desgasificó durante 30 minutos. La solución se calentó a reflujo, y se agregó catalizador G1 de Grubb (250 miligramos, 0.31 milimoles). Después de 16 horas a reflujo, se agregó más catalizador G1 de Grubb (45 miligramos, 0.055 milimoles). Después de 3 horas adicionales a reflujo, se agregó más catalizador G1 de Grubb (45 miligramos, 0.055 milimoles). Después de 3 horas adicionales a reflujo, se agregaron tris-(hidroxi-metil)-fosfina (2.3 gramos, 18.5 milimoles), trietil-amina (5.1 mililitros, 37 milimoles), y H20 (20 mililitros), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con dicloro-metano (50 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos), para proporcionar 440 miligramos del producto en un rendimiento del 46 por ciento. LCMS (M + 1): 859.93. g. El macrociclo (532 miligramos, 0.62 milimoles), hidroxi-quinolina (216 miligramos, 0.62 milimoles), y Cs2C03 (404 miligramos, 1.24 milimoles) se formaron en una pasta en NMP (6.0 mililitros), y se calentaron a 65°C durante 8 horas. La mezcla se vertió en LiCI (al 5 por ciento, acuoso, 60 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCI (al 5 por ciento, acuoso, 35 mililitros, tres veces), NaHC03 saturado (40 mililitros), salmuera (50 mililitros), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol-acetato de etilo), para proporcionar 456 miligramos del amino-tiazol en un rendimiento del 76 por ciento. LCMS (M + 1): 973.27. h. El macrociclo (456 miligramos, 0.468 milimoles) se disolvió en MeCN (5.0 mililitros), y se agregó por goteo TMSI (0.34 mililitros, 2.35 milimoles). Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se agregó 2,6-lutidi.na (0.27 mililitros, 2.33 milimoles), seguido por MeOH (0.27 mililitros), y la solución se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió en MeCN (3.0 mililitros), y se agregó NaHC03 saturado (3.0 mililitros). A la bicapa se le agregó N-ciclopentiloxi-(carboniloxi)-succinimida (127 miligramos, 0.56 milimoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, las capas se separaron, y la capa acuosa se acidificó a un pH = 2, y se extrajo con acetato de etilo (7 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo crudo se disolvió en ?,?-dimetil-formamida, y se purificó directamente mediante HPLC de preparación en fase inversa (columna: Phenomenex Gemini, 5 mieras, C18, 110A, 75 x 30 milímetros, gradiente: del 30 al 95 por ciento de acetonitrilo-agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), proporcionando 216 miligramos del ácido fosfínico en un rendimiento del 48 por ciento. LCMS (M + 1): 957.20. Ejemplo 212: Preparación del Compuesto 212.

El ácido fosfínico (210 miligramos, 0.22 milimoles), acetato de sodio (270 miligramos, 3.29 milimoles), y tosil-hidrazida (310 miligramos, 1.65 milimoles), se formaron en una pasta en DME (5.0 mililitros) y H20 (500 microlitros), y se calentaron a 95°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó HCI (6N, 550 microlitros, 3.29 milimoles), y se concentró al vacío, se disolvió en MeOH, se filtró, y se purificó mediante HPLC en fase inversa (columna: Phenomenex Gemini, 5 mieras, C18, 110A, 75 x 30 milímetros, gradiente: del 30 al 95 por ciento de acetonitrilo-agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), proporcionando 170 miligramos del ácido fosfínico en un rendimiento del 80 por ciento. LCMS (M + 1): 959.33.

Ejemplo 213: Preparación del Compuesto 213.

A una solución del (A) (250 miligramos, 0.272 milimoles) en CH3CN (3 mililitros, 0.1 M) a 0°C, se le agregó yodo-trimetil-silano (194 microlitros, 1.36 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos. Se agregó 2,6-lutidina (315 microlitros, 2.72 milimoles), y se agitó durante 1.5 horas. Se agrego MeOH, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró y se volvió en disolver en un mínimo de MeOH, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar 190 miligramos (70 por ciento) del (B) como una sal del ácido trifluoro-acético. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 08.15-8.0 (m, 4H), 7.49 (d, J = 7.3, 3H), 7.26-7.04 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 7.1 Hz, J = 8.2 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.62-4.36 (m, 3H), 4.25-3.99 (m, 5H), 3.48 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.73-1.23 (m, 22H); 31P RMN (75 MHz, CDCI3): d 42.04. LC/MS: M + 1 = 891. Ejemplo 213: Preparación del Compuesto 213.

A una solución del (C) (35 miligramos, 0.039 milimoles)en D E (1 mililitro)/H20 (0.1 mililitros), se les agregaron p-tosil-hidrazida (37 miligramos, 0.196 milimoles) y NaOAc (32 miligramos, 0.39 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 1.5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron unas cuantas gotas de HCI 1 para ajustar el pH = 2. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar 12.4 miligramos del ácido (D) en un rendimiento del 36 por ciento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.32-8.24 (m, 2H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.56-7.27 (m, 5H), 7.00 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.47-4.43 (m, 2H).4.14 (s, 3H), 3.39 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.79-1.19 (m, 31H); 31P RMN (75 MHz, CDCI3) d 42.77 (s, 1P). LC/MS: M + 1 = 893. Ejemplo 214: Preparación de los Compuestos 214 a 225. Empleando procedimientos similares a los descritos en la presente, también se pueden preparar los siguientes compuestos 214 a 225. 448 ENSAYOS BIOLÓGICOS Potencia Enzimática de NS3: Se forma complejo de la proteasa NS3 purificada con el péptido NS4A, y luego se incuba con diluciones en serie del compuesto (se utiliza sulfóxido de dimetilo como solvente). Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato peptídico con marca doble, y se mide el aumento cinético resultante en la fluorescente. Se llevan a cabo los datos de regresión de velocidad no lineal para calcular las IC50s. La actividad se prueba ¡nicialmente contra la proteasa del genotipo 1B. Dependiendo de la potencia obtenida contra el genotipo 1B, se pueden probar genotipos, adicionales (1a, 2a, 3), y/o las enzimas resistentes al inhibidor de proteasa (mutantes D168Y, D168V, ó A156T). Se utiliza BILN-2061 como un control durante todos los ensayos. Los compuestos representativos de la invención se evaluaron en este ensayo, y típicamente se encontró que tienen valores IC50 de menos de aproximadamente 1 µ?. Potencia de Replicón y Citotoxicidad: Las células Huh-luc (que replican establemente el replicón del genotipo 1b I389luc-ubi-neo/NS3-37ET de Bartenschiager) se tratan con diluciones en serie del compuesto (se utiliza sulfóxido de dimetilo como solvente) durante 72 horas. Se mide el número de copias del replicón mediante bioluminiscencia, y se lleva a cabo la regresión no lineal de los datos de velocidad para calcular las EC50s. Se ensayan placas paralelas tratadas con las mismas diluciones de fármaco para determinar la citotoxicidad, utilizando el ensayo de viabilidad celular Promega CelITiter-Glo. Dependiendo de la potencia alcanzada contra el replicón 1B, los compuestos se pueden probar contra un replicón de un genotipo 1a y/o replicones resistentes al inhibidor que codifiquen las mutaciones D168Y ó A156T. Se utiliza BILN-2061 como un control durante todos los ensayos. Los compuestos representativos de la invención se evaluaron en este ensayo, y se encontró que tienen típicamente valores IC50 de menos de aproximadamente 5 µ?. Efecto de las Proteínas de Suero Sobre la Potencia del Replicón: Se conducen ensayos de replicón en un medio de cultivo celular normal (DMEM + suero bovino fetal al 10 por ciento) complementado con concentraciones fisiológicas de albúmina de suero humano (40 miligramos/mililitro) o glicoproteína de a-ácido (1 miligramo/mililitro). Las EC50s en la presencia de las proteínas de suero humano se comparan con la EC50 en el medio normal para determinar el cambio de pliegue en la potencia. Selectividad Enzimática: Se mide la inhibición de las proteasas de mamífero, incluyendo Elastasa Pancreática Porcina, Elastasa de Leucocitos Humanos, Proteasa 3, y Catepsina D, a la Km para los sustratos respectivos para cada enzima. Se compara la IC50 para cada enzima con la IC50 obtenida con la proteasa NS3 1b, para calcular la selectividad. Los compuestos representativos de la invención han mostrado actividad. Citotoxicidad Celular de MT-4: Las células MT4 se tratan con diluciones en serie de los compuestos durante un período de 5 días. Se mide la viabilidad celular al final del período de tratamiento, utilizando el ensayo Promega CelITiter-Glo, y se lleva a cabo la regresión no lineal para calcular la CC50. Concentración del Compuesto Asociada con las Células a la ECsn: Los cultivos de Huh-luc se incuban con el compuesto en concentraciones iguales a la EC50. En múltiples puntos del tiempo (de 0 a 72 horas), las células se lavan dos veces con el medio frío, y se extraen con acetonitrilo al 85 por ciento; también se extrae una muestra del medio en cada punto del tiempo. Los extractos de células y medio se analizan mediante LC/MS/MS, para determinar la concentración molar de los compuestos en cada fracción. Los compuestos representativos de la invención han mostrado actividad. Solubilidad y Estabilidad: Se determina la solubilidad tomando una alícuota de una solución de suministro de sulfoxido de dimetilo 10 mM, y preparando el compuesto en una concentración final de 100 µ? en las soluciones del medio de prueba (suero regulado con fosfato, pH de 7.4, y HCI 0.1N, pH de 1.5), con una concentración total de sulfoxido de dimetilo del 1 por ciento. Las soluciones del medio de prueba se incuban a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. Luego las soluciones se centrifugan, y los sobrenadantes recuperados se ensayan en la HPLC/UV. La solubilidad se calculará comparando la cantidad de compuesto detectado en la solución de prueba definida, comparándose con la cantidad detectada en sulfoxido de dimetilo a la misma concentración. También se determinará la estabilidad de los compuestos después de 1 hora de incubación con suero regulado con fosfato a 37°C. Estabilidad en Hepatocitos Humanos, de Perro, y de Rata Crioconservados: Cada compuesto se incuba durante hasta 1 hora en suspensiones de hepatocitos (100 microlitros, 80,000 células por pozo) a 37°C. Los hepatocitos crioconservados se reconstituyen en el medio de incubación sin suero. La suspensión se transfiere a placas de 96 pozos (50 microlitros/pozo). Los compuestos se diluyen hasta 2 µ? en el medio de incubación, y luego se agregan a las suspensiones de hepatocitos para iniciar la incubación. Se toman muestras a los 0, 10, 30, y 60 minutos después del inicio de la incubación, y se apagará la reacción con una mezcla consistente en ácido fórmico al 0.3 por ciento en el 90 por ciento de acetonitrilo/10 por ciento de agua. La concentración del compuesto en cada muestra se analiza utilizando LC/MS/MS. La vida media de desaparición del compuesto en la suspensión de hepatocitos se determina ajustando los datos de concentración-tiempo con una ecuación exponencial monofásica. Los datos también se escalarán hacia arriba para representar la eliminación hepática intrínseca y/o la eliminación hepática total. Estabilidad en la Fracción Hepática S9 de Humano. Perro, y Rata: Cada compuesto se incuba durante hasta 1 hora en la suspensión S9 (500 microlitros, 3 miligramos de proteína/mililitro) a 37°C (n=3). Los compuestos se agregan a la suspensión S9 para iniciar la incubación. Se toman muestras a los 0, 10, 30, ó 60 minutos después del inicio de la incubación. Se analiza la concentración del compuesto en cada muestra utilizando LC/MS/MS. La vida media de desaparición del compuesto en la suspensión S9 se determina ajustando los datos de concentración-tiempo con una ecuación exponencial monofásica. Permeabilidad a Caco-2: Los compuestos se ensayan mediante un servicio por contrato (Absorption Systems, Exton, PA). Los compuestos son proporcionados al contratista de una manera ciega. Se medirá la permeabilidad tanto hacia adelante (A a B) como en reversa (B a A). Se cultivan monocapas de Caco-2 hasta la confluencia sobre membranas de policarbonato microporosas recubiertas con colágeno, en placas Costar Transwell® de 12 pozos. Los compuestos se dosifican sobre el lado apical para la permeabilidad hacia adelante (A a B), y se dosifican sobre el lado basolateral para la permeabilidad en reversa (B a A). Las células se incuban a 37°C con C02 al 5 por ciento en una incubadora humidificada. Al principio de la incubación y a una hora y a dos horas después de la incubación, se toma una alícuota de 200 microlitros de la cámara receptora, y se reemplaza con regulador de ensayo fresco. Se determina la concentración del compuesto con LC/MS/MS. Se calcula la permeabilidad aparente, Papp. Enlace de Proteína en Plasma: Se mide el enlace de proteína en plasma mediante diálisis de equilibrio. Cada compuesto se salpica en el plasma de control a una concentración final de 2 µ?. Se colocan el plasma salpicado y el regulador de fosfato en los lados opuestos de las celdas de diálisis ensambladas, las cuales entonces se girarán lentamente en un baño de agua a 37°C. Al final de la incubación, se determina la concentración del compuesto en plasma y en regulador de fosfato. Se calcula el porcentaje no enlazado utilizando la siguiente ecuación: % no enlazado 100 en donde Cf y Cb son las concentraciones libre y enlazada determinadas como las concentraciones en regulador y en plasma posteriores a la diálisis, respectivamente. Perfilación de CYP450: Cada compuesto se incuba con cada una de cinco enzimas humanas recombinantes CYP450, incluyendo CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, en la presencia y en ausencia de NADPH. Se toman muestras en serie de la mezcla de incubación al principio de la incubación, y a los 5, 15, 30, 45, y 60 minutos después del inicio de la incubación. Se determina la concentración del compuesto en la mezcla de incubación mediante LC/MS/MS. Se. calcula el porcentaje del compuesto restante después de la incubación en cada punto del tiempo mediante la comparación con el muestreo al inicio de la incubación. Estabilidad en Plasma de Rata, Perro, Mono, y Humano: Los compuestos se incubarán durante hasta 2 horas en plasma (de rata, perro, mono, o humano) a 37°C. Los compuestos se agregan al plasma en concentraciones finales de 1 y 10 microgramos/mililitro. Se toman alícuotas a los 0, 15, 30, 60, y 120 minutos después de agregar el compuesto. Se mide la concentración de los compuestos y de los metabolitos mayores en cada punto del tiempo mediante LC/MS/MS. Todas las publicaciones, patentes, y documentos de patente se incorporan como referencia a la presente, como si se incorporaran individualmente por referencia. La invención se ha descrito con referencia a diferentes modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones, mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (62)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, ó -S(0)2, opcionalmente sustituido con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, cicloalquilo, y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de los grupos alquilo puede estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que sea de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos-CH2-directamente enlazados uno con otro, puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno está enlazado con el átomo de nitrógeno con el que se une Rz por medio de cuando menos dos átomos de carbono, c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de c.arbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros, que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde estos grupos fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, NH-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))^ -CONH2, y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); en donde el alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o d) -S(0)2(A3); R3 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Y1 es independientemente O, S, N(A3), N(0)(A3), N(OA3), N(0)(OA3), o N(N(A3)(A3)); Z es O, S, ó NR3; Z se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ra es H o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rb es H, F, Cl, Br, O, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rc es H, ciano, F, Cl, Br, O, -C(=0)NRdRe, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rd y Re son cada uno independientemente H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); cada L es independientemente CH o N; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, ó N, o Z2a forma opcionalmente un heterociclo con uno o más de R1, R2, Q1 , o A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); o Q1 y Z2a, tomados junto con los átomos con los que están unidos, forman un heterociclo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de oxo ( = 0) o A3; A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, - OH, -C(0)OH, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1 )(A2)(OA2) , -CH2P(Y')(A2)(N(A )2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1 )(OA2)(OA2) , -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1)(OA2) (OA2), -C(0)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P(Y1 )(A )(N(A2)2), -CH2P(Y )(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y )(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1 ) (OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1 )(N(A2)2) (N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0) O-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -0-(CH2)r-0- C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y )(A2) (OA2), -P(Y1)(A )(N(A2)2), o P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=0)N(A2)2) , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, tioarilo, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O- (CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicioalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; opcionalmente, cada instancia independiente de A3 y Q1, se puede tomar junto con uno o más grupos A3 o Q1 para formar un anillo; A2 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; y m es de 0 a 6; en el entendido de que el compuesto no es un compuesto de cualquiera de las siguientes Fórmulas:

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el entendido además de que el compuesto no es un compuesto de la Fórmula (X) o (XI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rp es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); Z1 se selecciona a partir de las siguientes estructuras:

Ra es metoxilo; R es H; Rc es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono). 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 se ??

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde 7.\ se selecciona a partir de las siguientes estructuras:

5. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde:

Ri es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, cuyo R( está opcionalmente sustituido con uno o más Rg; cada Rg es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, tioarilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, NRhR¡, -C(=0)NRhR¡, en donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo; y cada Rh y R¡ es independientemente H, alquilo, o halo-alquilo. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde Rf es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cuyo Rf está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde Rf es alquilo, el cual está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo.

8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R( es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo.

9. El compuesto de la reivindicación 5, en donde Rt es bencilo o fenetilo que está opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo.

10. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R( es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropil-metilo, 3-butenilo, 2-metil-propilo, isopropilo, vinilo, c/s-1 -propenilo, trans-? -propenilo, c/s-1-butenilo, 2-metil-propenilo, 2-fenil-vinilo, 2-fenil-etinilo, 3-metil-2-butenilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, ciano-metilo, metoxi-metilo, N-(2,2,2-trifluoro-etil)-2-amino-etilo, fenetilo, 2-cloro-fenetilo, 2-fluoro-fenetilo, 2-metil-fenetilo, 2-cloro-6-fluoro-fenetilo, fenil-tiometilo, bencilo, 4-fluoro-bencilo, 3-fluoro-bencilo, 2-fluoro-bencilo, 4-ciano-bencilo, 3-ciano-bencilo, 2-ciano-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 2-metoxi-bencilo, 2-bromo-bencilo, 2-trifluoro-metoxi-bencilo, 2-isopropoxi-bencilo, 2-metil-bencilo, 3-metil-bencilo, 4-metil-bencilo, 2-etil-benciio, 4-trifluoro-metil-bencilo, 3-trifluoro-metil-bencilo, 2-tr¡fluoro-metil-bencilo, 4-cloro-bencilo, 3-cloro-bencilo, 2-cloro-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2-cloro-6-fluoro-bencilo, 2,6-dicloro-bencilo, 2-metoxi-6-fluoro-bencilo, 2,6-dimetil-bencilo, 2,6-difluoro-3-cloro-bencilo, 2,6-difluoro-4-cloro-bencilo, 2-cloro-3,6-difluoro-bencilo, 2,3 ,6-trifluoro-bencilo, 3-cloro-2 ,4-difluoro-bencilo, 2-cloro-3,6-difluoro-bencilo, 2,3-dicloro-6-fluoro-bencilo, 2-nitro-bencilo, 2-amino-bencilo, 2-tienil-metilo, 2-furil-metilo, 3-furil-metilo, 5-trifluoro-metií-fur-2-il-metilo, 5-pirazolil-metilo, 2-oxazolil- metilo, 4-metil-tiazol-2-il-metilo, 3-piridilo, 2-piridil-metilo, 3-hidroxi-2-piridil-metilo, 6-cloro-2-piridil-metilo, 2-pirazinil-metilo, 5- pirimidinil-metilo, 2-pirimidinil-metilo, 4-pirimidinil-metilo, fenilo, 2-tiazolilo, ?,?-dimetil-amino-carbonil-metilo, N-metil-amino-carbonil-metilo, amino-carbonil-metilo, 1-propinilo, o 2-metil-tiazol-4-il-metilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde un compuesto de la Fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: R¡ es ciclopentiloxi-carbonilo, 1 -[N-(2,2,2-trifluoro-etil)-imino]-etilo, a,a-difluoro-fenetilo, ciclopentil-acetilo, butanoílo, 4,4,4-trifluoro-bu taño ílo, 3,3,3-trifluoro-propil-sulfonilo, 3,3-dimetil-butanoílo, ciclopentil-amino-carbonilo, 2-norbornanil-acetilo, 2-amino-3,3-dimetil-butanoílo, 4-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 3,3,3-trifluoro-propanoílo, 5,5,5-trifluoro-pentanoílo, terbutil-amino-carbonilo, 2,2-dimetil-propoxi-carbonilo, o 4-terbutil-tiazol-2-ilo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde Z es A; Y es O; y Z2a y Z2 son cada uno hidrógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q1 es vinilo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q1 y Z2a, tomados junto con los átomos con los que están unidos, forman un heterociclo de 12 a 18 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más oxo (=0) o A3.

15. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (IX): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (X): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

17. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XII): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XIII): (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

20. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XIV): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (V): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

23. El compuesto de la reivindicación 19, el cual es un compuesto de la Fórmula (VI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: R( es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, cuyo Rf está opcionalmente sustituido con uno o más Rg; cada Rg es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, tioarilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, NR R¡, -C( = 0)NRhR¡, en donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo; y cada Rh y R¡ es independientemente H, alquilo, o halo-alquilo; y R, es ciclopentiloxi-carbonilo, 1-[N-(2,2,2-trifluoro-etil)-imino]-etilo, a,a-difluoro-fenetilo, ciclopentil-acetilo, butanoílo, 4,4,4-trifluoro-butanoílo, 3,3,3-trifluoro-propil-sulfonilo, 3,3-dimetil-butanoílo, ciclopentil-amino-carbonilo, 2-norbornanil-acetilo, 2-amino-3,3-dimetil-butanoílo, 4-metil-fenilo, 4-trifluoro-metii-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 3,3,3-trifluoro-propanoílo, 5,5,5-trifluoro-pentanoílo, terbutil-amino-carbonilo, 2,2-dimetil-propoxi-carbonilo, o 4-.terbutil-tiazol-2-ilo.

24. El compuesto de la reivindicación 20, el cual es un compuesto de la Fórmula (VII): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rf es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, cuyo Rf está opcionalmente sustituido con uno o más Rg; cada Rg es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, tioarilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, NRhR¡, -C(=0)NRhR¡, en donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo; y cada Rh y R¡ es independientemente H, alquilo, o halo-alquilo; y R, es ciclopentiloxi-carbonilo, 1 -[N-(2,2,2-trifluoro-etil)-imino]-etilo, a,a-difluoro-fenetilo, ciclopentil-acetilo, butanoílo, 4,4,4-trifluoro-bu taño ílo, 3,3,3-trifluoro-propil-sulfonilo, 3,3-dimetil-butanoílo, ciclopentil-amino-carbonilo, 2-norbornanil-acetilo, 2-amino-3,3-dimetil-butanoílo, 4-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 3,3,3-trifluoro-propanoíio, 5,5,5-trifluoro-pentanoílo, terbutil-amino-carbonilo, 2,2-dimetil-propoxi-carbonilo, o 4-terbutil-tiazol-2-ilo.

25. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XV): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

26. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XVI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

27. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XVII): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

28. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XVIII): (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

29. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XIX): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo; en donde: Ra es H o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rb es H, F, Cl, Br, I, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rf es alquilo, el cual está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo; R, es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono).

30. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XX): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo; en donde: Ra es H o alcoxiio (de 1 a 6 átomos de carbono); R es H, F, Cl, Br, I, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Rf es alquilo, el cual está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxiio, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo; Rw es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono).

31. El compuesto de la reivindicación 29 ó 30, en donde Ra es alcoxiio (de 1 a 6 átomos de carbono).

32. El compuesto de la reivindicación 29 ó 30, en donde Ra es metoxilo.

33. El compuesto de la reivindicación 29, en donde Rb es H, F, Cl, Br, I, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono).

34. El compuesto de la reivindicación 29, en donde R es H.

35. El compuesto de la reivindicación 29, en donde Rb es F, Cl, Br, ó I.

36. El compuesto de la reivindicación 29, en donde Rb es Cl.

37. El compuesto de la reivindicación 29, en donde Rb es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono).

38. El compuesto de la reivindicación 28, en donde Rf es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo.

39. El compuesto de la reivindicación 29, en donde R, es bencilo o fenetilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcanoiloxilo, halo-alquilo, o halo-alcoxilo.

40. El compuesto de la reivindicación 29, en donde Rf es 2,6-fluoro-bencilo.

41. El compuesto de la reivindicación 29, en donde Rw es metilo.

42. El compuesto de la reivindicación 29, en donde Rw es hidrógeno.

43. Un compuesto de la Fórmula (XXI): (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

44. Un compuesto de la Fórmula (XXII): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

45. Un compuesto de la Fórmula (XXIII): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

46. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es cualquiera de los compuestos 1 a 208, como se describen en los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos.

47. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un pro- fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

48. El compuesto de la reivindicación 1, el cual compuesto de la Fórmula (VIII): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, en donde: Rk es una fracción de pro-fármaco.

49. El compuesto de la reivindicación 48, en donde Rk es benciloxi-metilo, carbonato de pivaloiloxi-metilo, 2-metil-propiloxi-carboniloxi-metilo, 4-hidroxi-2-butenilo, benzoiloxi-metilo, etoxi-carboniloxi-metilo, fenilo, cloro-fenilo, o un grupo de la siguiente Fórmula:

50. El compuesto de la reivindicación 1 , el cual compuesto de la Fórmula (XXIV):

(XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo. 51. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XXV): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

52. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (XXVI): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo.

53. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 482 y las sales farmacéuticamente aceptables y pro-fármacos de los mismos.

54. Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto de la reivindicación 1, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

55. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 54, para utilizarse en el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C.

56. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 55, la cual comprende además un análogo de nucleósido.

57. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 56, la cual comprende además un interferón, o un interferón pegilado.

58. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el análogo de nucleósido mencionado se selecciona a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido, e isaturibina, y el interferón mencionado es a-interferón, o interferón pegilado.

59. Un método para el tratamiento de los trastornos asociados con hepatitis C, comprendiendo este método administrar a un individuo, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1.

60. Un compuesto o método sintético descrito en la presente.

61. Un compuesto como se describe en la reivindicación 1, para utilizarse en terapia médica.

62. El uso de un compuesto como se describe en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hepatitis C, o de un trastorno asociado con hepatitis C, en un animal.