MX2008000609A

MX2008000609A - Compuestos antivirales.

Info

Publication number: MX2008000609A
Application number: MX2008000609A
Authority: MX
Inventors: Choung U Kim; Xiaoning C Sheng; Aesop Cho
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2005-07-14
Filing date: 2006-07-14
Publication date: 2008-03-19
Also published as: JP2009501724A; CN101243096B; EP1907403A2; US20070072809A1; WO2007009109A3; AU2006267066A1; KR101345008B1; BRPI0613056A2; CN101243096A; NZ564830A; TWI389908B; WO2007009109A2; KR20080027947A; AR054838A1; EP1907403B1; CA2614276A1; TW200738741A

Abstract

La invencion se refiere a compuestos inhibidores del virus de hepatitis C (HCV), a composiciones que contienen tales compuestos, y a metodos terapeuticos que incluyen la administracion de estos compuestos, asi como a procesos e intermediarios utiles para la preparacion de tales compuestos (ver formula (I)).

Description

COMPUESTOS ANTIVIRALES Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/699,096, presentada el 14 de julio de 2005, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/700,559, presentada el 18 de julio de 2005. El contenido de cada una de estas solicitudes provisionales se incorpora a la presente en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mejora del suministro de fármacos y otros agentes a las células y tejidos objetivos ha sido el enfoque de una investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos por desarrollar métodos efectivos para importar moléculas biológicamente activas hacia dentro de las células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha sido enteramente satisfactorio. La optimización de la asociación del fármaco inhibidor con su objetivo intracelular, mientras que se minimice la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo, hacia las células vecinas, con frecuencia es difícil o ineficiente. La mayoría de los agentes actualmente administrados a un paciente parenteralmente no van dirigidos, lo cual da como resultado el suministro sistémico del agente a las células y a los tejidos del cuerpo donde no es necesario, y con frecuencia donde es indeseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del fármaco, y con frecuencia esto limita la dosis de un fármaco (por ejemplo, glucocorticoides y otros fármacos antiinflamatorios) que se puede administrar. En comparación, aunque la administración oral de los fármacos se reconoce en general como un método conveniente y económico de administración, la administración oral puede dar como resultado cualquiera de: (a) la absorción del fármaco a través de las barreras de las células y de los tejidos, por ejemplo la barrera hematoencefálica, epitelial, y de la membrana celular, dando como resultado una distribución sistémica indeseable, o (b) la residencia temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. De conformidad con lo anterior, una meta importante ha sido desarrollar métodos para dirigir específicamente los agentes hacia las células y tejidos. Los beneficios de este tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales del suministro inapropiado de tales agentes a otras células y tejidos, tales como las células no infectadas. La hepatitis C es reconocida como una enfermedad viral crónica del hígado, la cual se caracteriza por enfermedad hepática. Aunque se utilizan ampliamente fármacos que se dirigen al hígado, y han mostrado efectividad, su toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los métodos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia, o las cantidades del virus de hepatitis C son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para diagnosticar la presencia del virus de hepatitis C. Los inhibidores del virus de hepatitis C son útiles para limitar el establecimiento y progreso de la infección por el virus de hepatitis C, así como en los ensayos de diagnóstico para el virus de hepatitis C.

En términos generales, existe una necesidad de nuevos agentes terapéuticos para el virus de hepatitis C. Ciertos agentes pueden tener mejores propiedades inhibidoras o farmacocinéticas, tales como una mejor actividad contra el desarrollo de resistencia viral, una mejor biodisponibilidad oral , mayor potencia, o vida media efectiva prolongada in vivo. Los compuestos particulares pueden tener más pocos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, o pueden ser oralmente activos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos útiles para la inhibición del virus de hepatitis C , o que tienen una actividad terapéutica contra el virus de hepatitis C. De conformidad con lo anterior, en una modalidad, la invención proporciona un compuesto, incluyendo enantiómeros del mismo, de la fórmula I , I I , l l l , o IV: (0 o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituido con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1KA3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloa'lquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, hetero-arilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-hetero-arilo, en donde los grupos hetero-arilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, en donde los grupos fenilo y hetero-arilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2, y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituido con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o hetero-ciclo con Q1, o cualquier A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, -OH, -C(0)OH, -(CH2)m-, -C(0)O-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, hetero-arilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)-(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A )(OA2), -OCH2P(0)(A )(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)-(OA2)-(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P- (O)(A2)(N(A2)2), -CH2P(O)(OA2)-(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)-(N(A )2)-(N(A2)2), -C(O)-OCH2P(0)(N(A )2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquil0, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(0)(OA2(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(O)(A2)- (OA2), -P(O)(A2)(N(A2)2), o -P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(O)O-alquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquilo, alcoxilo, -N(R3)(R3), o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con -R1, o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; Y, es O, S, N(R2), N(OR2) o N(N(R2))2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; m es de 0 a 6; r es de 1 a 2; y q es de 1 a 10. En otra modalidad, la invención se refiere a la acumulación o retención de compuestos terapéuticos dentro de las células. La invención se refiere más particularmente a alcanzar altas concentraciones de moléculas de fosfonato en las células hepáticas. Esta dirección efectiva puede ser aplicable a una variedad de formulaciones y procedimientos terapéuticos. Las composiciones de la invención incluyen compuesto antivirales que tienen usualmente cuando menos un grupo fosfonato.

De conformidad con lo anterior, en una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la invención, el cual está enlazado a uno o más grupos fosfonato. DEFINICIONES A menos que se informe de otra manera, los siguientes términos y frases, como se utilizan en la presente, pretenden tener los siguientes significados: Cuando se utilizan nombres comerciales en la presente, los solicitantes pretenden incluir independientemente al producto del nombre comercial y a los ingredientes farmacéuticos activos del producto del nombre comercial. "Biodisponibilidad" es el grado hasta el cual el agente farmacéuticamente activo llega a estar disponible para el tejido objetivo después de la introducción del agente en el cuerpo. La mejora de la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente activo puede proporcionar un tratamiento más eficiente y efectivo para los pacientes debido a que, para una dosis dada, estará disponible más del agente farmacéuticamente activo en los sitios de los tejidos objetivos. Los términos "fosfonato" y "grupos fosfonato" incluyen a los grupos funcionales o fracciones dentro de una molécula que comprende un fósforo, que: 1 ) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un heteroátomo, 3) tiene un enlace individual con un heteroátomo, y 4) tiene un enlace individual con otro heteroátomo, en donde cada heteroátomo puede ser igual o diferente. Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" también incluyen a los grupos funcionales o fracciones que comprenden un fósforo en el mismo estado de oxidación que el fósforo descrito anteriormente, así como los grupos funcionales o fracciones que comprenden una fracción de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga las características descritas anteriormente. Por ejemplo, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen los grupos funcionales de ácido fosfónico, mono-éster fosfónico, di-éster fosfónico, fosfonamidato, y fosfonotioato. En una modalidad específica de la invención , los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" ¡ncluyen a los grupos funcionales o fracciones dentro de una molécula que comprende un fósforo que: 1 ) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un átomo de oxígeno, 3) tiene un enlace individual con un átomo de oxígeno, y 4) tiene un enlace individual con otro átomo de oxígeno, así como los grupos funcionales o fracciones que comprenden una fracción de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga tales características. En otra modalidad específica de la invención , los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen a los grupos funcionales o fracciones dentro de una molécula que comprende un fósforo que: 1 ) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un átomo de oxígeno, 3) tiene un enlace individual con un átomo de oxígeno o de nitrógeno , y 4) tiene un enlace individual con otro átomo de oxígeno o de nitrógeno, así como los grupos funcionales o fracciones que comprenden una fracción de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga estas características.

El término "PRT" se selecciona a partir de los términos "fracción de pro-fármaco" y "grupo protector", como se definen en la presente.

El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como resultado de las reacciones químicas espontáneas, las reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotolisis, y/o las reacciones químicas metabólicas. Por consiguiente, un pro-fármaco es un análogo covalentemente modificado o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo. "Fracción de pro-fármaco" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula, mediante hidrólisis, disociación enzimática, o mediante algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Druq Pesian and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Editores, Harwood Academic Publishers, páginas 113-191). Las enzimas que son capaces de tener un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención ¡ncluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfasas. Las fracciones de pro-fármaco pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorción, y la lipofilicidad, con el fin de optimizar el suministro, la biodisponibilidad, y la eficacia del fármaco. Una fracción de pro-fármaco puede incluir un metabolito activo o el fármaco mismo. Las fracciones de pro-fármaco de ejemplo incluyen los aciloxi- metil-ésteres hidrolíticamente sensibles o lábiles -CH2OC(=O)R9, y los carbonatos de aciloxi-metilo -CH2OC(=O)OR9, en donde R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, o arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido. El aciloxi-alquil-éster se utilizó primero como una estrategia de pro-fármaco para los ácidos carboxílicos, y luego fue aplicado a los fosfatos y fosfonatos por Farquhar y colaboradores (1983), J. Pharm. Sci., 72: 324; también las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4816570, 4968788, 5663159, y 5792756. Subsecuentemente, se utilizó el aciloxi-alquil-éster para suministrar ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares, y con el objeto de mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxi-alquil-éster, el alcoxi-carboniloxi-alquil-éster (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral como una fracción de pro-fármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloxi-metil-éster de ejemplo es el pivaloiloxi-metoxilo (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Una fracción de pro-fármaco de carbonato de aciloxi-metilo de ejemplo es el carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) -CH2OC(=O) OC(CH3)3. El grupo fosfonato puede ser una fracción de pro-fármaco de fosfonato. La fracción de pro-fármaco puede ser sensible a la hidrólisis, tal como, pero no limitándose a, un carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) o un grupo pivaloiloxi-metoxilo. De una manera alternativa, la fracción de pro-fármaco puede ser sensible a la disociación enzimáticamente potenciada, tal como un éster de lactato o un grupo éster de fosfonamidato. Se reporta que los aril-ésteres de los grupos fosforosos, en especial los fenil-ésteres, mejoran la biodisponibilidad oral (De Lombaert y colaboradores ( 1 994) , J. Med. Chem., 37: 498) . También se han descrito los fenil-ésteres que contienen un éster carboxílico orto paca el fosfato (Khamneí y Torrence, ( 1 996) , J. Med. Chem., 39: 4109-41 1 5) . Se reporta que los bencil-ésteres generan el ácido fosfónico progenitor. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto ó para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o con un fenol alquilado, pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de las enzimas, por ejemplo las esterasas, oxidasas, etc. , el cual a su vez sufre disociación en el enlace bencílico C-O para generar el ácido fosfórico y el intermediario de quinona-metida. Los ejemplos de esta clase de pro-fármacos son descritos por Mitchell y colaboradores ( 1 992) , J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier, Publicación Internacional Número WO 91 /1 9721 . Se han descrito todavía otros pro-fármacos bencílicos que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier, Publicación Internacional Número WO 91 /1 9721 ) . Se reporta que los profármacos que contienen tio son útiles para el suministro intracelular de los fármacos de fosfonato. Estas proteínas contienen un grupo tioetilo, en donde el grupo tiol se esterifica con un grupo acilo, o bien se combi na con otro grupo tiol para formar un disulfu ro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera el intermediario tio libre, el cual subsecuentemente se descompone hasta el ácido fosfórico y el episulfuro (Puech y colaboradores ( 1 993) , Antiviral Res., 22: 1 55-1 74; Benzaria y colaboradores ( 1 996) , J. Med. Chem., 39: 4958) . Los esteres de fosfonato cíclicos también se han descrito como pro-fármacos de los compuestos que contienen fósforo (Erion y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero 6,31 2,662) . "Grupo protector" se refiere a una fracción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional, o las propiedades del compuesto como un todo. Los grupos protectores químicos y las estrategias para la protección/desprotección , son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Protective G roups in Orqanic Chemistrv, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, I nc. , N ueva York, 1 991 . Los grupos protectores se utilizan con frecuencia para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, con el fin de asistir en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, hacer y romper enlaces químicos en una forma ordenada y planeada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades f ísicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, la lipof ilicidad (hidrofobicidad) , y otras propiedades que se pueden medir mediante herramientas analíticas comunes. Los intermediarios químicamente protegidos pueden ser ellos mismos biológicamente activos o inactivos.

Los compuestos protegidos pueden también exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos optimizadas, in vitro e in vivo, tales como el paso a través de las membranas celulares y la resistencia a la degradación enzimática o al secuestramiento. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos pretendidos, pueden ser referidos como pro-fármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco progenitor en un profármaco, mediante lo cual, se libera el fármaco progenitor después de la conversión del pro-fármaco in vivo. Debido a que los pro-fármacos pueden ser absorbidos más efectivamente que el fármaco progenitor, los pro-fármacos pueden poseer una mayor potencia in vivo que el fármaco progenitor. Los grupos protectores se remueven ya sea in vitro, en el caso de los intermediarios qu ímicos, o bien in vivo, en el caso de los pro-fármacos. Con los intermediarios químicos, no es particularmente importante q ue los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo los alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable que los productos sean farmacológicamente inocuos. Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos de la invención también incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Los ejemplos de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen las sales derivadas a partir de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio) , un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio) , amonio, y NX4+ (en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o de un grupo amino incluyen las sales de los ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico, y succínico; de los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, y p-toluensulfónico; y de los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxilo incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como Na+ y NXJ (en donde X se selecciona independientemente a partir de H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán las sales derivadas a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sean derivadas o no a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. "Alquilo" es un hidrocarburo de 1 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos. Los ejemplos son metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, - CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2 CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metilJ-butilo (-CH2CH2CH (CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2 CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH (CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH (CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3. "Alquenilo" es un hidrocarburo de 2 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 de carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH = CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). "Alquinilo" es un hidrocarburo de 2 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp de carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH). "Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 1 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alcano progenitor. Los radicales de alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1 ,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares. "Alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 2 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno progenitor. Los radicales de alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 2 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alquino progenitor. Los radicales de alquinileno típicos incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C=C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-). "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono derivado mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, los radicales derivados a partir de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares. "Aril-alquilo" se refiere a un radical de alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical de arilo. Los grupos aril-alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-fenil-etan-1 -ilo, naftil-metilo, 2-naftil-etan-1 -ilo, naftobencilo, 2-nafto-fenil-etan-1 -ilo, y similares. El grupo arilalquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción de alquilo, incluyendo los grupos alcanilo, alquenilo, o alquinilo, del grupo aril-alquilo, es de 1 a 6 átomos de carbono, y la fracción de arilo es de 5 a 14 átomos de carbono. "alquilo sustituido", "arilo sustituido", y "arilalquilo sustituido" significan alquilo, arilo, y aril-alquilo, respectivamente, en donde uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con un sustituyente que no es hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R, -O", -OR, -SR, -S", -NR2, -IMR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=0)20\ -S(=O)2OH, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=0)02RR, -P(=0)02RR, -P(=0)(0 )2, -P(=0)(OH)2, -C(=0)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(0)O", -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, ó I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, un grupo protector, o una fracción de pro-fármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar también similarmente sustituidos. "Heterociclo", como se utiliza en la presente, incluye, a manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocyclic Chemistrv (W. A. Benjamín, Nueva York, 1968), en particular los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistrv of Heterocyclic Compounds, A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. En una modalidad específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en la presente, en donde uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, ó 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S).

Los ejemplos de los heterociclos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidro-piridilo, tetrahidro-piridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-tiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-isoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5- tiadiazinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzo-furanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinílo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo, y bis-tetrahidro-furanilo: A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con carbono se enlazan en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina; en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina; en la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina; en la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol, o tetrahidropirrol; en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol, o tiazol; en la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol; en la posición 2 ó 3 de una aziridina; en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina; en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina; o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridi lo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ó 5-tiazolilo. A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol; en la posición 2 de un isoindol, o isoindolina; en la posición 4 de una morfolina; y en la posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con nitrógeno incluyen 1 -azi ridilo, 1-azetidilo, 1 -pirrolilo, 1-imidazolilo, 1 -pírazolilo, y 1 -piperidinilo. ' "Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado, o aromático, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del anillo, y todavía más típicamente 5 ó 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo configurados como un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6], o 9 ó 10 átomos del anillo configurados como un sistema bicíclico [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de los carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -ciclopent-1 -enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciciohexilo, 1 -ciclohex-1 -enilo, 1 -ciclohex-2-enilo, 1 -ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo, y naftilo. "Enlazador" o "enlace" se refiere a una fracción química que comprende un enlace covalente o una cadena o grupo de átomos que une covalentemente un grupo fosfonato a un fármaco. Los enlazadores incluyen las porciones de sustituyentes A1 y A3, que incluyen fracciones tales como: unidades de repetición de alquiloxilo (por ejemplo, polietilenoxilo, PEG, polimetilenoxilo), y alquil-amino (por ejemplo, polietilenamino, JeffamineMR); y éster de diácido y amidas, incluyendo succinato, succinamida, diglicolato, malonato, y caproamida. El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no-superimponibilidad del componente de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden superponer sobre su componente de imagen de espejo. El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el espacio. "Diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad, y cuyas moléculas no son imágenes de espejo unas de otras. Los diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía. "Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo que no se pueden superponer, uno del otro. El término "tratamiento" o "tratar", hasta el grado en que se refiera a una enfermedad o condición, incluye impedir que se presente la enfermedad o condición, inhibir la enfermedad o condición, eliminar la enfermedad o condición, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o condición. Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en la presente en general se encuentran en S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel E. y Wilen, S., Stereochemistry of Orqanic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L ó R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y 1 ó (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) ó 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con un prefijo (+) ó d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes de espejo uno del otro. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de estos isómeros con frecuencia se denomina como una mezcla enantiomérica. Una mezcla de enantiómeros 50:50 es referida como una mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estéreo-especificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica. Grupos Protectores En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen las fracciones de pro-fármaco y los grupos protectores químicos. Los grupos protectores están disponibles, son comúnmente conocidos y usados, y se utilizan opcionalmente para prevenir las reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir, las rutas o los métodos para preparar los compuestos de la invención. Para la mayor parte, la decisión sobre cuáles grupos proteger, cuándo hacerlo, y la naturaleza del grupo protector químico "PG" , dependerán de la química de la reacción contra la que se vayan a proteger (por ejemplo, condiciones acidas, básicas, oxidativas, reductivas, u otras condiciones) , y de la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y en general no son iguales si el compuesto está sustituido con múltiples grupos protectores. En general, los grupos protectores se utilizarán para proteger a los grupos funcionales, tales como los grupos carboxilo, hidroxilo, tio, o amino, y por lo tanto, para prevenir las reacciones secundarias, o para facilitar de otra manera la eficiencia sintética. El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos libres, depende de la dirección pretendida de la síntesis, y de las condiciones de reacción que se vayan a encontrar, y puede presentarse en cualquier orden, como sea determinado por el experto. Diferentes grupos funcionales de los compuestos de la invención se pueden proteger. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, u otras funciones) incluyen a los "grupos formadores de éter o de éster". Los grupos formadores de éter o de éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos estipulados en la presente. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como será entendido por los expertos en este campo, y se incluyen con las amidas, discutidas más adelante. Un número muy grande de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida, y las reacciones de disociación química correspondientes, se describen en Protective Groups in Orqanic Svnthesis. Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Ver también Kocienski, Philip J.; Protectinq Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), el cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente. En particular el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico, y otros grupos protectores para ácidos, ver Greene como se estipula más adelante. Estos grupos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, esteres, amidas, hidrazidas, y similares. Grupos protectores formadores de éter y éster Los grupos formadores de éster incluyen: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, tales como esteres de fosfonamidato, esteres de fosforotioato, esteres de fosfonato, y fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster de carboxilo, y (3) grupos formadores de éster de azufre, tales como sulfonato, sulfato, y sulfinato. Las fracciones de fosfonato opcionales de los compuestos de la invención pueden o no ser fracciones de pro-fármaco, es decir, pueden o no ser susceptibles a la disociación o modificación hidrolítica o enzimática. Ciertas fracciones de fosfonato son estables bajo la mayoría o casi todas las condiciones metabólicas. Por ejemplo, un fosfonato de dialquilo, en donde los grupos alquilo son dos o más átomos de carbono, y pueden tener una estabilidad apreciable in vivo debido a un lento índice de hidrólisis.

Dentro del contexto de las fracciones de pro-fármaco de fosfonato, se han descrito un gran número de pro-fármacos estructuralmente diversos para los ácidos fosfónicos (Freeman y Ross, en Proqress in Medicinal Chemistrv 34: 112-147 (1997), y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Un grupo formador de éster de fosfonato de ejemplo es el carbociclo de fenílo en la sub-estructura A3, que tiene la fórmula: en donde Ry puede ser h o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8, y el carbociclo de fenilo está sustituido con 0 a 3 grupos R2. En donde Yy es N(R2), N(OR2), o N(N(R2)2, resulta un fosfonamidato. En' su papel formador de éster, un grupo protector típicamente se enlaza con cualquier grupo ácido, tal como, a manera de ejemplo y no de limitación, un grupo -C02H o -C(S)OH, dando como resultado de esta manera -C02Rx, en donde Rx se define en la presente. También, Rx incluye, por ejemplo, los grupos éster enumerados en la Publicación Internacional Número WO 95/07920. Los ejemplos de los grupos protectores incluyen: heterociclo de 3 a 12 átomos de carbono (descrito anteriormente) o arilo. Estos grupos aromáticos son opcionalmente policíclicos o monocíclicos. Los ejemplos incluyen fenilo, espirilo, 2-y 3-pirrolilo, 2- y 3-tienilo, 2- y 4-¡midazolilo, 2-, 4-, y 5-oxazolilo, 3-y 4-isoxazolilo, 2-, 4-, y 5-tiazolilo, 3-, 4-, y 5-isotiazolilo, 3- y 4-pirazolilo, 1-, 2-, 3-, y 4-piridinilo, y 1-, 2-, 4-, y 5-pirimidinilo, heterociclo de 3 a 12 átomos de carbono o arilo sustituido con halógeno, R1, R1-0-alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono, CN, N02, OH, carboxilo, carboxiéster, tiol, tioéster, halo-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (de 1 a 6 átomos de halógeno), alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono. Estos grupos incluyen 2-, 3-, y 4-alcoxi-fenilo (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono), 2-, 3-, y 4-metoxi-fenilo, 2-, 3-, y 4-etoxi-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dietoxi-fenilo, 2- y 3-carboetoxi-4-hidroxi-fenilo, 2- y 3-etoxi-4-hidroxi-fenilo, 2- y 3-etoxi-5-hidroxi-fenilo, 2- y 3-etoxi-6-hidroxi-fenilo, 2-, 3-, y 4-O-acetil-fenilo, 2-, 3-, y 4-dimetil-amino-fenilo, 2-, 3-, y 4-metil-mercapto-fenilo, 2-, 3-, y 4-halofenilo (incluyendo 2-, 3-, y 4-fluoro-fenilo y 2-, 3-, y 4-cloro-fenilo), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dimetil-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-bis-carboxi-etil-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dimetoxi-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dihalofenilo (incluyendo 2,4-difluoro-fenilo y 3,5-difluoro-fenilo), 2-, 3-, y 4-halo-alquil-fenilo (de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono incluyendo 4-trifluoro-metil-fenilo), 2-, 3-, y 4-ciano-fenilo, 2-, 3-, y 4-nitro-fenilo, 2-, 3-, y 4-halo-alquil-bencilo (de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono incluyendo 4-trifluoro-metil-bencilo y 2-, 3-, y 4-tricloro-metil-fenilo y 2-, 3-, y 4-tricloro-metil-fenilo), 4-N-metil-piperidinilo, 3-N-metil-piperidinilo, 1 -etil-piperazinilo, bencilo, alquil-sal icil-f eni lo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo 2-, 3-, y 4-etil-salicil-fenilo), 2-, 3-, y 4-acetil-fenilo, 1 ,8-dihidroxi-naftilo (-C10H6-OH) y ariloxi-etilo [arilo de 6 a 9 átomos de carbono (incluyendo fenoxi-etilo)], 2,2'-dihidroxi-bifenilo, 2-, 3-, y 4-N.N-dialquil-amino-fenol, -C6H4CH2-N(CH3)2, trimetoxi-bencilo, trietoxi-bencilo, 2-alquil-piridinilo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); esteres de 4 a 8 átomos de carbono de 2-carboxi-fenilo; y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 3 a 6 átomos de carbono (incluyendo bencilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-tienilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-piridinilo, y -CH2-pirimidinilo) sustituido en la fracción de arilo por 3 a 5 átomos de halógeno o de 1 a 2 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono (incluyendo metoxilo y etoxilo), ciano, nitro, OH, halo-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (de 1 a 6 átomos de halógeno; incluyendo -CH2-CCI3), alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (¡ncluyendo metilo y etilo), alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; alcoxi-etilo [alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo -CH2-CH2-0-CH3 (metoxi-etilo)]; alquilo sustituido por cualquiera de los grupos estipulados anteriormente para arilo, en particular OH, o por 1 a 3 átomos de halógeno (incluyendo -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)sCH3, -CH2CH2F, . — v -CH2CH2CI, -CH2CF3, y -CH2CCI3); Xo '. -N-2-propil-morfolino, 2,3-dihidro-6-hidroxi-indeno, sesamol, monoéster de catecol, -CH2-C(0)-N(R )2, -CH2-S(0)(R1), -CH2-S(0)2(R ), -CH2-CH(OC(0)CH2R1)-CH2(OC(0)CH2R1), colesterilo, enolpiruvato (HOOC-C( = CH2)-), glicerol; un monosacárido, disacárido, u oligosacárido (de 3 a 9 residuos de monosacárido), de 5 ó 6 átomos de carbono; triglicéridos, tales como a-D-ß-diglicéridos (en donde los ácidos grasos que componen los lípidos de glicérido son en general ácidos grasos de 6 a 26 átomos de carbono, de 6 a 18 átomos cíe carbono, o de 6 a 10 átomos de carbono, que se presentan naturalmente, saturados o insaturados, tales como ácidos linoleico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oleico, palmitoleico, linolénico, y ácidos grasos similares) enlazados con el acilo de los compuestos progenitores de la presente a través de un oxígeno de glicerilo del triglicérido; fosfolípidos enlazados con el grupo carboxilo a través del fosfato del fosfolípido; ftalidilo (mostrado en la Tabla 1 de Clayton y colaboradores, Antimicrob. Agents Chemo. (1974) 5(6): 670-671); carbonatos cíclicos, tales como (5-Rd-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)-metil-ésteres (Sakamoto y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. (1984) 32(6): 2241-2248), en donde Rd es R,, R4, o arilo; y Los grupos hidroxilo de los compuestos de esta invención opcionalmente están sustituidos con uno de los grupos lll, IV, ó V dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 94/21604, o con isopropilo. La Tabla A enlista los ejemplos de las fracciones de éster de grupos protectores que, por ejemplo, se pueden enlazar por medio de oxígeno con grupos -C(0)0- y P(0)(0-)2. También se muestran varios amidatos, los cuales se enlazan directamente con -C(O)- o -P(0)2. Los esteres de las estructuras 1 a 5, 8 a 10, y 16, 17, 19 a 22, se sintetizan mediante la reacción del compuesto de la presente que tiene un hidroxilo libre, con el haluro correspondiente (cloruro, o cloruro de acilo, y similares), y N,N-diciclohexil-N-morfolin-carboxamidina (u otra base, tal como DBU, trietil-amina, CsC03, N,N-dimetil-anilina, y similares), en dimetil-formamida (u otro solvente, tal como acetonitrilo o N-metil-pirrolidona). Cuando el compuesto que se va a proteger es un fosfonato, los esteres de las estructuras 5 a 7, 11 , 12, 21 , y 23 a 26 se sintetizan mediante la reacción del alcohol o de la sal de alcóxido (o las aminas correspondientes en el caso de los compuestos tales como 13, 14, y 15) con el mono-cloro-fosfonato o di-cloro-fosfonato (u otro fosfonato activado).

TABLA A . 3-piridilo . N-etil-morfolino -CH,-0-C(Q) X 22. . -CH2-0-C(0)-C6H5 JN . -CH2-0-C(0)-CH2CH3 -CH,CH. 23. 10. -CH2-0-C(0)-C(CH3)3 x2> 13. -NH-CH2-C(0)0-CH2CH3 CH,CH,0(0) rC»-- 14. -N(CH3)-CH2-C(0)0- 25. CH2C H3 18. -CH2-C#H(OC(0)CH2R1)- CH2-(0C(0)CH2RJ* / — ^ -C? (0)N O 19. # - el centro quiral es (R), (S), o racemato. Otros esteres que son adecuados para utilizarse en la presente se describen en la Patente Europea Número 632,048. Los grupos protectores también incluyen las profuncionalidades formadoras de "doble éster", tales como -CH2OC(0)OCH3, -CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2, o los grupos alquil- o aril-aciloxi-alquilo de la estructura -CH(R1 ó W5)0((CO)R37) o -CH(R1 ó W5)((CO)OR38) (enlazado con el oxígeno del grupo ácido), en donde R37 y R38 son grupos alquilo, arilo, o alquil-arilo (ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,968,788). Con frecuencia R37 y R38 son grupos voluminosos, tales como alquilo ramificado, arilo orfo-sustituido, arilo mefa-sustituido, o combinaciones de los mismos, incluyendo los alquilos normales, secundarios, iso, y terciarios de 1 a 6 átomos de carbono. Un ejemplo es el grupo pivaloiloxi-metilo. Éstos son de uso particular con los pro-fármacos para la administración oral. Los ejemplos de estos grupos protectores útiles son los alquil-aciloxi-metil-ésteres y sus derivados, incluyendo -CH(CH2CH2OCH3)OC(0) C(CH3)3, - -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(0) C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(0)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(0)C(CH3)3, -CH2OC(0)CH2CH(CH3)2, -CH20C(0)C6Hn , -CH2OC(0)C6H5, -CH2OC (O)C10H1S, -CH2OC(0)CH2CH3, -CH2OC(0)CH(CH3)2, -CH2OC(0)C (CH3)3, y -CH2OC(0)CH2C6H5. En algunas modalidades, el grupo ácido protegido es un éster del grupo ácido, y es el residuo de una funcionalidad que contenga hidroxilo. En otras modalidades, se utiliza un compuesto de amino para proteger la funcionalidad de ácido. Los residuos de las funcionalidades que contienen hidroxilo o amino adecuadas se estipulan anteriormente, o se encuentran en la Publicación Internacional Número WO 95/07920. Son de un interés particular los residuos de aminoácidos, los esteres de aminoácidos, los polipéptidos, o los alcoholes arílicos. Los residuos de aminoácidos esterificados con aminoácido, polipéptido y carboxilo típicos se describen en las páginas 11 a 18 y en el texto relacionado de la Publicación Internacional Número WO 95/07920 como los grupos L1 ó L2. La Publicación Internacional Número WO 95/07920 enseña expresamente los amidatos de los ácidos fosfónicos, pero se entenderá que estos amidatos se forman con cualquiera de los grupos ácido estipulados en la presente, y los residuos de aminoácidos estipulados en la Publicación Internacional Número WO95/07920. Los esteres típicos para proteger las funcionalidades acidas también se describen en la Publicación Internacional Número WO95/07920, nuevamente entendiendo que se pueden formar los mismos esteres con los grupos ácidos en la presente, como con el fosfonato de la publicación '920. Los grupos éster típicos se definen cuando menos en la Publicación Internacional Número WO 95/07920, páginas 89-93 (bajo R31 ó R35), la tabla de la página 105, y páginas 21 a 23 (como R). Son de un interés particular los esteres de arilo insustituido tal como fenilo o aril-alquilo, tal como bencilo, o los hidroxi-, halo-, alcoxi-, carboxi-, y/o alquil-esteres de arilo o alquilarilo sustituido por carboxilo, en especial fenilo, orío-etoxi-fenilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-éster-carboxi-fenilo (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-esteres de salicilato). Los grupos ácidos protegidos, en particular cuando se utilizan los esteres o las amidas de la Publicación Internacional Número WO 95/07920, son útiles como pro-fármacos para administración oral. Sin embargo, no es esencial que el grupo ácido sea protegido con el objeto de que se administren efectivamente los compuestos de esta invención por la vía oral. Cuando los compuestos de la invención que tienen grupos protegidos, en particular amidatos de aminoácidos o aril-ésteres sustituidos o insustituidos, se administran sistémicamente u oralmente, son capaces de tener una disociación hidrolítica in vivo, para proporcionar el ácido libre. Uno o más de los hidroxilos ácidos están protegidos. Si se protege más de un hidroxilo ácido, entonces se emplea el mismo o diferente grupo protector, por ejemplo los esteres pueden ser diferentes o iguales, o se puede utilizar un amidato y éster mixto. Los grupos protectores de hidroxilo típicos descritos en Greene (páginas 14-118) incluyen metil- y alquil-éteres sustituidos; bencil-éteres sustituidos, silil-éteres, esteres que incluyen esteres de ácido sulfónico, y carbonatos. Por ejemplo: • Éteres (metilo, terbutilo, alilo); • Metil-éteres sustituidos (metoxi-metilo, metil-tiometilo, te rbut i I -ti o meti lo, (fenil-dimetil-silil)-metoxi-metilo, benci loxi- met i lo, p-metoxi-benciloxi-metilo, (4-metoxi-fenoxi)-metilo, guayacol-metilo, terbutoxi-metilo, 4-penteniloxi-metilo, siloxi-metilo, 2-metoxi-etoxi-metilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-metilo, bis-(2-cloro-etoxi)-metilo, 2-(trimetil-silil)-etoxi-metilo, tetrahidro-piranilo, 3-bromo-tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, 1 -metoxi-ciclohexilo, 4-metoxi-tetrahidro-piranilo, 4-metoxi-tetrahidro-tiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxi-tetrahidro-tiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)-fenil]-4-metoxi-piperidin-4-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrotiof uran i lo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metano-benzofuran-2-ilo)); • Etil-éteres sustituidos (1 -etoxi-etilo, 1 -(2-cloro-etoxi)-etilo, 1 -metil-1 -metox i-etilo, 1 -metil-1 -benciloxi- etilo, 1 -metil-1 -benciloxi-2-fluoro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-trimetil-silil-etilo, 2-(fenil-selenil)-etilo; • p-Cloro-fenilo, p-metoxi-fenilo, 2,4-dinitro-fenilo, bencilo; • Bencil-éteres sustituidos (p-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, o-nitro-bencilo, p-nitro-bencilo, p-halo-bencilo, 2,6-dicloro-bencilo, p-ciano-bencilo, p-fenil-bencilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo, N-óxido, difenil-metilo, p,p'-dinitro-benzhidrilo, 5-dibenzo-suberilo, trifenil-metilo, oc-naftil-difenil-metilo, p-metoxi-fenil-difenil-metilo, di-(p-metoxi-fenil)-fenil-metilo, tri-(p-metoxi-fenil)-metilo, 4- (4'-bromo-fenaciloxi)-fenil-difenil-metilo, 4,4',4"-tris-(4,5-dicloro-ftalimido-fenil)-metilo, 4,4',4"-tris-(levulinoiloxi-fenil)-metilo, 4, 4', 4"-tris-(benzoiloxi-fenil) -metilo, 3- (i midazol- 1-il metil) -bis-(4', 4" -di metoxi-fenil)-metilo, 1 J-bis-(4-metoxi-fenil)-1 '-pirenil-metilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)-xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)-antrilo, 1 ,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de benzisotiazolilo); • Silil-éteres (trimetil-sililo, trieti l-sil ilo, tri-isopropil-sililo, dimetil-isopropil-sililo, dietil-isopropil-sililo, dimetil-hexil-sililo, terbutil-dimetil-sililo, terbutil-difenil-sililo, tri bencil-sili lo , tri-p-xilil-sililo, trif enil-si lilo, difenil-metil-sililo, terbutil-metoxi-fenil-sililo); • Esteres (formato, benzoil-formato, acetato, cloro-acetato, dicloro-acetato, tricloro-acetato, trifluoro-acetato, metoxi-acetato, trifenil-metoxi-acetato, fenoxi-acetato, p-cloro-fenoxi-acetato, p-poli-fenil-acetato, 3-fenil-propionato, 4-oxo-pentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)-pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, p-fenil-benzoato, 2,4,6-trimetil-benzoato (mesitoato)); • Carbonatos (metilo, 9-fluorenil-metilo, etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetil-silil)-etilo, 2-(fenil-sulfonil)-etilo, 2-(trifenil-fosfonio)-etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitro-fenilo, bencilo, p-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, o-nitro-bencilo, p-nitro-bencilo, S-bencil-tiocarbonato, 4-etoxi-1-naftilo, metil-ditiocarbonato); • Grupos con disociación asistida (2-yodo-benzoato, 4-azido-butirato, 4-nitro-4-metil-pentanoato, o-(dibromo-metil)-benzoato, 2-formil-bencen-sulfonato, 2-(metil-tiometoxi)-etil- carbonato, 4-( meti 1-t iom etoxi) -but i rato, 2-(metil-tiometoxi-metil)-benzoato); esteres varios (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi-acetato, 2,6-dicloro-4-(1 ,1 ,3, 3-tetrametil -buti I) -fenoxi -acetato, 2,4-bis-(1 J -dimetil-propil)-fenoxi-acetato, cloro-difenil-acetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metox¡-carbonil)-benzoato, p-poli-benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil-N, N, N', N'-tet ram eti I -fosf o rodi amidato, N-fenil-carbamato, borato, dimetil-fosfino-tioílo, 2,4-dinitro-fenil-sulfenato); y • Sulfonatos (sulfato, metansulfonato (mesilato), bencil-sulfonato, tosilato). Los grupos protectores de 1,2-diol típicos (y por lo tanto, en general en donde dos grupos OH se toman juntos con la funcionalidad de protección) se describen en Greene en las páginas 118-142, e incluyen los acétales y cetales cíclicos (metileno, etilideno, 1-terbutil-etilideno, 1-fenil-etilideno, (4-metoxi-fenil)-etilideno, 2,2,2-tricloro-etilideno, acetonida (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxi-bencilideno, 2,4-dimetoxi-bencilideno, 3,4-dimetoxi-bencilideno, 2-nitro-bencilideno); orfs-ésteres cíclicos (metoxi-metileno, etoxi-metileno, dimetoxi-metileno, 1 -metoxi-etilideno, 1-etoxi-etilidino, 1 ,2-dimetoxi-etilideno, a-metoxi-bencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetil-amino)-etilideno, derivado de a-(N,N-dimetil-amino)-bencilideno, 2-oxa-ciclopentilideno); derivados de sililo (grupo diterbutíl-silileno, 1 ,3-(1 J ,3,3-tetraisopropil-disiloxanilideno), y tetra-terbutoxi-disiloxan-1 ,3-di-ilideno), carbonatos cíclicos, boronatos cíclicos, etil-boronato, y fenil-boronato. Más típicamente, los grupos protectores de 1,2-diol incluyen aquéllos mostrados en la Tabla B, y todavía más típicamente epóxidos, acetonidas, cetales cíclicos, y aril-acetales.

TABLA B en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Grupos protectores de amino Otro conjunto de grupos protectores incluye a cualquiera de los grupos protectores de amino típicos descritos por Greene en las páginas 315 a 385. Éstos incluyen: • Carbamatos: (metilo y etilo, 9-fluorenil-metilo, 9-(2-sulfo)-fluorenil-metilo, 9-(2,7-dibromo)-fluorenil-metilo, 2,7-diterbutil-[9-(10J0-dioxo-10J0J0J0-tetrahidro-tioxantil)]-metilo, 4- metoxi -fenacilo); • Etilo sustituido: (2,2,2-tricloro-etilo, 2-trimetil-silil-etilo, 2-fenil-etilo, 1-(1-adamantil)-1-metil-etilo, 1 J-dimetil-2-haloetilo, 1J- dimetil-2,2-dibromo-etilo, 1 J -di meti I -2, 2,2-t ric loro-e ti lo, 1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etilo, 1 -(3,5-diterbutil-fenil)-1 -metil-etilo, 2-(2'- y 4'-piridil)-etilo, 2-(N,N-diciclohexil-carboxamido)-etilo, terbutilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropil-alilo, cinamilo, 4-nitro-cinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxi-piperidinilo, ditioalquilo, bencilo, p-metoxi-bencilo, p-nitro-bencilo, p-bromo-bencilo, p-cloro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 4-metil-sulfinil-behcilo, 9-antril-metilo, difenil-metilo); • Grupos con disociación asistida: (2-metil-tioetilo, 2-metil-sulfonil-etilo, 2-(p-toluen-sulfonil)-etilo, [2-(1 ,3-ditianil)]-metilo, 4-metil-tiofenilo, 2,4-dimetil-tiofenilo, 2-fosfonio-etilo, 2-trifenil-fosfonio-i sopropilo, 1J-dimetil-2-ciano-etilo, m -cloro -p-aciloxi-bencilo, p-(dihidroxi-boril)-bencilo, 5-benzisoxazolil-metilo, 2-(trifluoro-metil)-6-cromonil-metilo); • Grupos capaces de tener disociación fotolítica: (m-nitro-fenilo, 3,5-dimetoxi-bencilo, o-nitro-bencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitro-bencilo, fenil-(o-nitrofenil)-metilo); derivados tipo urea (fenotiazinil-(IO)-carbonilo, N'-p-toluensulfonil-amino-carbonilo, N'-fenil-amino-tiocarbonilo); • Carbamatos varios: (teramilo, S-bencil-tiocarbamato, p-ciano-bencilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropil-metilo, p-deciloxi-bencilo, di-isopropil-metilo, 2,2-dimetoxi-carbonil-vinilo, o-(N,N-di-metil-carboxamido)-bencilo, 1 J -di meti 1-3- (N, N-di meti I-carboxamido)-propilo, 1 J -dimetil-propinilo, di-(2-piridil)-metilo, 2-furanil-metilo, 2-yodo-etilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxi-fenilazo)-bencilo, 1 -metil-ciclobutilo, 1 -metil-ciclohexilo, 1- metil-1 -ciclopropil-metilo, 1 -metil-1 -(3, 5-dimetoxi-fen¡l)-etilo, 1-metil-1-(p-fenilazo-fenil)-etilo, 1 -metil-1 -fen i l-eti lo, 1 -metil-1 -(4-pi ridi I)-etilo, fenilo, p-(fenilazo)-bencilo, 2,4,6-triterbutil-fenilo, 4-(trimetil-amo nio) -benci lo, 2,4,6-trimetil-bencilo); • Amidas: (N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloro-acetilo, N-trifluoro-acetilo, N-fenil-acetilo, N-3-fenil-propionilo, N-picolinoílo, N-3-piridil-carboxamida, N-benzoil-fenil-alanilo, N-benzoílo, N-p-fenil-benzoílo); • Amidas con disociación asistida: (N-o-nitro-fenil-acetilo, N-o-nitro-fenoxi-acetilo, N-aceto-acetilo, (N'-ditiobenciloxi-carbonil-amino)-acetilo, N-3-(p-hidroxi-fenil)-propionilo, N-3-(o-nitro-fenil)-propionilo, N-2-metil-2-(o-nitro-fenoxi)-propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazo-fenoxi)-propionilo, N-4-cloro -butirilo, N-3-metil-3-nitro-butirilo, N-o-nitro-cinamoílo, N-acetil-metionina, N-o-nitro-benzoílo, N-o-(benzoilox¡-metil)-benzoílo, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona); • Derivados de imida cíclicos (N-ftalimida, N-ditiasuccinoílo, N-2,3-difenil-maleoílo, N-2,5-dimetil-pirrolilo, aducto de N-1J,4,4-tetrametil-disilil-aza-ciclopentano, 1 ,3-dimetil-1 ,3,5-triaza-ciclo-hexan-2-ona 5-sustituida, 1 ,3,dibencil-1 ,3,5-triaza-ciclo-hexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridonilo 1 -sustituido); • N-alquil- y N-aril-aminas: (N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetil-silil)-etoxi]-metilo, N-3-acetoxi-propilo, N-(1 -isopropil -4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di-(4-metoxi-fenil)-metilo, N-5-dibenzo-suberilo, N-trifenil-metilo, N-(4-metoxi-fenil)-difenil-metilo, N-9-fenil-fluorenilo, N-2,7-dicloro-9- fluorenil-metileno, N-ferrocenil-metilo, N'-óxido de N-2-picolil-amina); • Derivados de imina: (N-1 J-dimetil-tiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxi-bencilideno, N-difenil-metileno, N-[(2-pi r?dil)-mesitilj-metileno, N-(N',N'-dimetil-amino-metileno, N,N'-iso-propilideno, N-p-nitro-bencilideno, N-salicilideno, N-5-cloro-salicil ideno, N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-fenil-metileno, N-ciclo-hexilideno); • Derivados de enamina: (N-(5,5-dimetil-3-oxo-1 -ciciohexenilo)); • Derivados de N-metal (derivados de n-borano, derivados de ácido N-difenil-borónico, N-[fenil-(penta-carbonil-cromo- o -tungsteno)]-carbenilo, quelato de N-cobre o de N-zinc); • Derivados de N-N: (N-nitro, N-nitroso, N-óxido); • Derivados de N-P: (N-difenil-fosfinilo, N-dimetil-tio-fosfinilo, N-difenil-tiofosfinilo, N-dialquil-fosforilo, N-dibencil-fosforilo, N-difenil-fosforilo); • Derivados de N-Si, derivados de N-S, y derivados de N-sulfenilo (N-bencensulfenilo, N-o-nitro-bencensulfenilo, N-2,4-dinitro-bencensulfenilo, N-pentacloro-bencensulfenilo, N-2-nitro-4-metoxi-bencensulfenilo, N-trifenil-metil-sulfenilo, N-3-nitro-piridin-sulfenilo); y derivados de N-sulfonilo (N-p-toluensulfonilo, N-bencensulfonilo, N-2,3,6-trimetil-4-metoxi-bencensulfonilo, N-2,4,6-trimetoxi-bencen-sulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxi-bencensulfonilo, N -penta meti I-bencensulfonilo, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoxi-bencensulfonilo, N-4-metoxi-bencensulfonilo, N-2,4,6-trimetil-bencensulfonilo, N-2,6- d i metox i-4- meti I -bencensulfonilo, N-2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-sulfonilo, N-metansulfonilo, N-ß-trimetil-silil-etansulfonilo, N-9-antracen-sulfonilo, N-4-(4',8'-dimetoxi-naftil-metil)-bencensulfonilo, N -be nci I -sulfon i lo, N -trif luoro- metil-sulfonilo, N-fenacil-sulfonilo). Más típicamente, los grupos amino protegidos incluyen carbamatos y amidas, y todavía más típicamente -NHC(0)R1 o -N = CR1N(R1)2. Otro grupo protector, también útil como un profármaco para amino o -NH(R5), es: Ver, por ejemplo, Alexander, J. y colaboradores (1996); J. Med. Chem. 39: 480-486.

Grupos protectores de aminoácidos y polipéptidos. y conjugados Un grupo protector de aminoácido o polipéptido de un compuesto de la invención tiene la estructura R15NHCH(R16)C(0)-, en donde R15 es H, un residuo de aminoácido o polipéptido, o R5, y R16 se define en seguida. R16 es alquilo inferior, o alquilo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con amino, carboxilo, amida, carboxil-éster, hidroxilo, arilo de 6 a 7 átomos de carbono, guanidinilo, imidazolilo, indolilo, sulfhidrilo, sulfóxido, y/o alquil-fosfato. R10 también se toma junto con el aminoácido a N para formar un residuo de prolina (R10 = -(CH2)3-). Sin embargo, R10 es en general el grupo lateral de un aminoácido que se presenta naturalmente, tal como H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH^CeHs, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2, y -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2. R10 también incluye 1 -guanidino-prop-3-ilo, bencilo, 4-hidroxi-bencilo, imidazol-4-ilo, indol-3-ilo, metoxi-fenilo, y etoxi-fenilo. Otro conjunto de grupos protectores incluye al residuo de un compuesto que contiene amino, en particular un aminoácido, un polipéptido, un grupo protector, -NHSOzR, NHC(0)R, -N(R)2, NH2, o -NH(R)(H), en donde, por ejemplo, se hace reaccionar un ácido carboxílico, es decir, se acopla, con la amina, para formar una amida, como en C(0)NR2. Un ácido fosfónico se puede hacer reaccionar con la amina para formar un fosfonamidato, como en -P(0)(OR)(NR2). En general, los aminoácidos tienen la estructura R17C(0)CH(R16)NH-, en donde R17 es -OH, -OR, un aminoácido, o un residuo de polipéptido. Los aminoácidos son compuestos de bajo peso molecular, del orden de menos de aproximadamente 1,000 MW, que contienen cuando menos un grupo amino o imino y cuando menos un grupo carboxilo. En términos generales, los aminoácidos se encontrarán en la naturaleza, es decir, se pueden detectar en un material biológico, tal como en bacterias u otros microbios, plantas, animales, o en el hombre. Los aminoácidos adecuados son típicamente los alfa-aminoácidos, es decir, los compuestos caracterizados por un átomo de nitrógeno de amino o imino separado del átomo de carbono de un grupo carboxilo por un solo átomo de carbono alfa sustituido o insustituido. Son de un interés particular los residuos hidrofóbicos, tales como los mono- o di-alquil- o ari I-aminoácidos, cicloalquil-aminoácidos, y similares. Estos residuos contribuyen a la permeabilidad celular mediante el aumento del coeficiente de división del fármaco progenitor. Típicamente, el residuo no contiene un sustituyente de sulfhidrilo o guanidino. Los residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente son los residuos que se encuentran naturalmente en las plantas, animales, o microbios, en especial las proteínas de los mismos. Los polipéptidos más típicamente se compondrán sustancialmente de los residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente. Estos aminoácidos son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico, lisina, hidroxi-lisina, arginina, histidina, fenil-alanina, tirosina, triptófano, prolina, asparagina, glutamina, e hidroxi-prolina. Adicionalmente, también se incluyen los aminoácidos no naturales, por ejemplo valanina, fenil-glicina, y homoarginina. También se pueden utilizar en la presente invención los aminoácidos comúnmente encontrados que no estén codificados genéticamente. Todos los aminoácidos utilizados en la presente invención pueden ser el isómero óptico D ó L. En adición, otros peptidomiméticos también son útiles en la presente invención. Para una revisión general, ver Spatola, A. F., en Chemistrv and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, editores, Marcel Dekker, Nueva York, página 267 ( 1 983) . Cuando los grupos protectores son residuos de aminoácidos individuales o polipéptidos, opcionalmente están sustituidos en R3 de los sustituyentes A1 , A2, ó A3, en un compuesto de la invención. Estos conjugados se producen mediante la formación de un enlace de amida entre un grupo carboxilo del aminoácido (o el aminoácido C-terminal de un polipéptido, por ejemplo). De una manera similar, los conjugados se forman entre R3 y un grupo amino de un aminoácido o polipéptido. En general, solamente uno de cualquier sitio en la molécula progenitora es amidado con un aminoácido como se describe en la presente, aunque está dentro del alcance de esta ¡nvención introducir aminoácidos en más de un sitio permitido. Usualmente, un grupo carboxilo de R3 se amida con un aminoácido. En general , el grupo a-amino o a-carboxilo del aminoácido, o el grupo amino o carboxilo terminal de un polipéptido, se enlazan con las funcionalidades progenitoras, es decir, los grupos carboxilo o amino en las cadenas laterales de aminoácidos generalmente no utilizadas para formar los enlaces de amida con el compuesto progenitor (aunque estos grupos pueden necesitar protegerse durante la síntesis de los conjugados como se describe adicionalmente más adelante) . Con respecto a las cadenas laterales que contienen carboxilo de los ami noácidos o polipéptidos, se entenderá que el grupo carboxilo opcionalmente será bloqueado, por ejemplo por R1 , esterificado con R5, o amidado. De una manera similar, las cadenas laterales de amino R 6 opcionalmente serán bloqueadas con R1 o sustituidas con R5. Los enlaces de éster o amida con los grupos amino o carboxilo de la cadena lateral, como los esteres o amidas con la molécula progenitora, opcionalmente son hidrolizables in vivo o in vitro bajo condiciones acidas (pH < 3) o básicas (pH > 1 0) . De una manera alternativa, son sustancialmente estables en el tracto gastrointestinal de los seres humanos, pero se hidrolizan enzimáticamente en la sangre o en el medio ambiente intracelular. Los esteres o los amidatos de aminoácidos o polipéptidos también son útiles como intermediarios para la preparación de la molécula progenitora que contiene los grupos amino o carboxilo libres. El ácido o base libre del compuesto progenitor, por ejemplo, se forma fácilmente a parti r de los esteres o conjugados de aminoácidos o polipéptidos de esta invención, mediante los procedimientos convencionales de hidrólisis.

Cuando un residuo de aminoácido contiene uno o más centros quirales, se puede utilizar cualquiera de los racematos, escalamatos D, L, meso, treo, o eritro (según sea apropiado) , o mezclas de los mismos. En general , si los intermediarios se van a hidrolizar no enzimáticamente (como sería el caso en donde las amidas se usan como intermediarios químicos para los ácidos libres o las aminas libres), son útiles los isómeros D. Por otra parte, los isómeros L son más versátiles debido a que pueden ser susceptibles tanto a la hidrólisis no enzimática como enzimática, y son más eficientemente transportados mediante los sistemas de transporte de aminoácidos o dipeptidílicos en el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de los aminoácidos adecuados cuyos residuos están representados por Rx o Ry, incluyen los siguientes: Glicina; Ácidos amino-policarboxílicos, por ejemplo ácido aspártico, ácido ß-hidroxi-aspártico, ácido glutámico, ácido ß-hidroxi-glutámico, ácido ß-metil-aspártico, ácido ß-metil-glutámico, ácido ß,ß-dimetil-aspártico, ácido ?-hidroxi-glutámico, ácido ß,?-dihidroxi-glutámico, ácido ß-fenil-glutámico, ácido ?-metilen-glutámico, ácido 3-amino-adípico, ácido 2-amino-pimélico, ácido 2-amino-subérico, y ácido 2-amino-sebácico; Amidas de aminoácidos, tales como glutamina y asparagina; Ácidos poliamino- o polibásicos-monocarboxílicos, tales como arginina, lisina, ß-amino-alanina, ?-amino-butirina, ornitina, citrulina, homoarginina, homocitrulina, hidroxi-lisina, alo-hidroxi-lisina, y ácido diamino-butírico; Otros residuos de aminoácidos básicos, tales como histidina; Ácidos diamino-dicarboxílicos, tales como ácido a,a'-diamino-succínico, ácido a,a'-diamino-glutárico, ácido a,a'-diamino-adípico, ácido a,a'-diamino-pimélico, ácido a,a'-diamino-ß-hidroxi-pimélico, ácido a,a'-diamino-subérico, ácido a,a'-diamino-azelaico, y ácido a,a'-diamino-sebácico; Imino-ácidos, tales como prolina, hidroxi-prolina, alo-hidroxi-prolina, ?-metil-prolina, ácido pipecólico, ácido 5-hidroxi-pipecólico, y ácido azetidin-2-carboxílico; Un mono- o di-alquil- (típicamente de 1 a 8 átomos de carbono ramificado o normal) aminoácido, tal como alanina, valina, leucina, alil-glicina, butirina, norvalina, norleucina, heptilina, a-metil-serina, ácido a-amino-a-metil-?-hidroxi-valérico, ácido a-amino-a-metil-d-hidroxi-valérico, ácido a-amino-a-metil-e-hidroxi-caproico, isovalina, ácido a-metil-glutámico, ácido a-amino-isobutírico, ácido a-amino-dietil-acético, ácido a-amino-di-isopropil-acético, ácido a-amino-di-n-propil-acético, ácido a-amino-di-isobutil-acético, ácido a-amino-di-n-butil-acético, ácido a-amino-etil-isopropil-acético, ácido a-amino-n-propil-acético, ácido a-amino-di-isoamil-acético, ácido a-metil-aspártico, ácido a-metil-glutámico, ácido 1-amino-ciclopropan-1-carboxílico, isoleucina, alo-isoleucina, terleucina, ß-metil-triptófano, y ácido a-amino-ß-fenil-propiónico; ß-fenil-serinilo; a-amino-ß-hidroxi-ácidos alifáticos, tales como serina, ß-hidroxi-leucina, ß-hidroxi-norleucina, ß-hidroxi-norvalina, y ácido a-amino-ß-hidroxi-esteárico; a-amino, a-, ?-, d-, ó e-hidroxi-ácidos, tale como residuos de homoserina, d-hidroxi-norvalina, ?-hidroxi-norvalina, y e-hidroxi-norleucina; canavina y canalina; ?-hidroxi-ornitina; Ácidos 2-hexosamínicos, tales como ácido D-glucosamínico o ácido D-galactosamínico; a-amino-ß-tioles, tales como penicilamina, ß-tiolnorvalina, o ß- tiolbutirina; Otros residuos de aminoácidos que contienen azufre, incluyendo cisteína; homocisteína, ß-fenil-metionina, metionina, sulfóxido de S-alil-L-cisteína, 2-tiol-histidina, cistationina, y tiol -éteres de cisteína u homocisteína; Fenilalanina, triptófano, y a-aminoácidos sustituidos por anillo, tales como los fenil- o ciclohexil-aminoácidos: ácido a-amino-fenil-acético, ácido a-amino-ciclohexil-acético, y ácido a-amino-ß-ciclohexil-propiónico; análogos de fenilalanina y derivados que comprenden arilo, alquilo inferior, hidroxilo, guanidino, oxialquil-éter, nitro, azufre, o fenilo sustituido por halógeno (por ejemplo, tirosina, metil-tirosina, y o-cloro-, p-cloro-, 3,4-dicloro-, o-, m- ó p-metil-, 2,4,6-trimetil-, 2-etoxi-5-nitro-, 2-hidroxi-5-nitro-, y p-nitro-fenil-alanina); furil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, purinil-, o naftil-alaninas; y análogos de triptófano y derivados, incluyendo quinurenina, 3-hidroxi-quinurenina, 2-hidroxi-triptófano, y 4-carboxi-triptófano; Aminoácidos sustituidos por a-amino, incluyendo sarcosina (N-metil-glicina), N-bencil-glicina, N-metil-alanina, N-bencil-alanina, N-metil-fenil-alanina, N-bencíl-fenil-alanina, N-metil-valina, y N-bencil-valina; y a-hidroxi-aminoácidos y a-hidroxi-aminoácidos sustituidos, incluyendo serina, treonina, alo-treonina, fosfoserina, y fosfotreonina. Los polipéptidos son polímeros de aminoácidos en donde un grupo carboxilo de un monómero de aminoácido se enlaza con un grupo amino o imino del siguiente monómero de aminoácido mediante un enlace de amida. Los polipéptidos incluyen dipéptidos, polipéptidos de bajo peso molecular (de un peso molecular de aproximadamente 1 500 a 5000) , y proteínas. Las proteínas contienen opcionalmente 3, 5, 1 0, 50, 75, 1 00, ó más residuos, y adecuadamente son sustancialmente homólogos en secuencia con las proteínas humanas, animales, de plantas, o microbianas. Incluyen enzimas (por ejemplo, peroxidasa de hidrógeno) , así como inmunógenos, tales como KLH , o anticuerpos o proteínas de cualquier tipo contra los cuales se desea elevar una respuesta inmune. La naturaleza e identidad del polipéptido pueden variar ampliamente. Los amidatos de polipéptidos son útiles como inmunógenos para elevar los anticuerpos contra ya sea el polipéptido (si no es inmunogénico en el animal al que se administre), o bien contra los epítopos sobre el resto del compuesto de esta invención. Los anticuerpos capaces de enlazarse con el compuesto no peptidílico progenitor se utilizan para separar el compuesto progenitor de las mezclas, por ejemplo en el diagnóstico o en la fabricación del compuesto progenitor. Los conjugados del compuesto progenitor y el polipéptido en general son más inmunogénicos que los polipéptidos en los animales cercanamente homólogos, y por consiguiente, hacen al polipéptido más inmunogénico para facilitar la elevación de los anticuerpos contra él . De conformidad con lo anterior, el polipéptido o la proteína puede no necesitar ser inmunogénica en un animal típicamente utilizado para reproducir anticuerpos, por ejemplo, conejo, ratón, caballo, o rata, pero el conjugado del producto final debe ser inmunogénico en cuando menos uno de estos animales. El polipéptido contiene opcionalmente un sitio de disociación enzimática peptidolítico en el enlace peptídico entre los primero y segundo residuos adyacentes al heteroátomo ácido. Estos sitios de disociación están flanqueados por las estructuras de reconocimiento enzimáticas, por ejemplo una secuencia de residuos particular reconocida por una enzima peptidolítica. Las enzimas peptidolíticas para disociar los conjugados de polipéptido de esta invención son bien conocidas, y en particular incluyen las carboxi-peptidasas. Las carboxi-peptidasas digieren los polipéptidos mediante la remoción de los residuos C-terminales, y son específicas en muchos casos para las secuencias C-terminales particulares. Estas enzimas y sus requerimientos de sustrato en general son bien conocidas. Por ejemplo, un dipéptido (que tenga un par dado de residuos y un término carboxilo libre) se enlaza covalentemente a través de su grupo a-amino con los átomos de fósforo o de carbono de los compuestos de la presente. En las modalidades en donde W, es fosfonato, se espera que este péptido será disociado por la enzima peptidolítica apropiada, dejando el carboxilo del residuo de aminoácido proximal para disociar auto-catalíticamente el enlace de fosfonoamidato. Los grupos dipeptidilo adecuados (designados por su código de una sola letra) son AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, Al, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, Rl, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, Cl, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES, EX EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, Ql, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, Gl, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, Hl, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, Ll, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, Kl, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, Ml, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, Fl, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, Pl, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, Sl, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, Wl, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, Yl, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY y VV. Los residuos de tripéptido también son útiles como grupos protectores. Cuando se va a proteger un fosfonato, la secuencia -X4-pro-X5- (en donde X4 es cualquier residuo de aminoácido, y X5 es un residuo de aminoácido, un carboxil-éster de prolina, o hidrógeno) será disociada por la carboxi-peptidasa luminal, para dar X4 con un carboxilo libre, que a su vez se espera que disocie auto-catalíticamente el enlace de fosfonoamidato. El grupo carboxilo de X5 se esterifica opcionalmente con bencilo. Se pueden seleccionar especies de dipéptido o tripéptido con base en las propiedades de transporte conocidas y/o la susceptibilidad a las peptidasas que pueden afectar el transporte hacia la mucosa intestinal u otros tipos de células. Los dipéptidos y tripéptidos que carecen de un grupo a-amino, son los sustratos de transporte para el transportador peptídico encontrado en la membrana límite del pincel de las células mucosas intestinales (Bai, J. P. F., (1992) Pharm. Res. 9: 969-978). Por consiguiente, se pueden utilizar péptidos de transporte competentes para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos de amidato. Los di- o tri-péptidos que tienen uno o más aminoácidos en la configuración D también son compatibles con el transporte peptídico, y se pueden utilizar en los compuestos de amidato de esta invención. Los aminoácidos en la configuración D se pueden utilizar para reducir la susceptibilidad de un di- o tri-péptido a la hidrólisis mediante las proteasas comunes al límite de pincel, tal como la aminopeptidasa N.

En adición, los di- o tri-péptidos se seleccionan alternativamente con base en su resistencia relativa a la hidrólisis por parte de las proteasas encontradas en el lumen del intestino. Por ejemplo, los tripéptidos o polipéptidos que carecen de asp y/o glu son malos sustratos para la aminopeptidasa A, los di- o tri-péptidos que carecen de residuos de aminoácidos sobre el lado N-terminal de los aminoácidos hidrofóbicos (leu, tyr, phe, val, trp) son malos sustratos para la endopeptidasa, y los péptidos que carecen de un residuo pro en la penúltima posición en un término carboxilo libre, son malos sustratos para la carboxi-peptidasa P. También se pueden aplicar consideraciones similares a la selección de los péptidos que son relativamente resistentes o relativamente susceptibles a la hidrólisis por parte de las peptidasas citosólicas, renales, hepáticas, de suero, u otras peptidasas. Estos amidatos de polipéptido pobremente disociados son inmunógenos, y son útiles para enlazarse con las proteínas con el fin de preparar los inmunógenos. Modalidades Específicas de la Invención Los valores específicos para los radicales, sustituyentes , e intervalos, así como las modalidades específicas de la invención descritas en la presente, son solamente para ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos. En una modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: MIZb En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: y W5a es un carbociclo o heterociclo, en donde W5a está independientemente sustituido con 0 ó 1 grupo R2. Un valor específico para M12a es 1. En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: M12b En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: en donde W5a es un carbociclo independientemente sustituido con 0 ó 1 grupo R2; En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: en donde Y2b es O o N(R2); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la ¡nvención, A1 es de la fórmula: en donde W ;53a es un carbociclo independientemente sustituido con 0 ó 1 grupo R2; En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: en donde W5a es un carbociclo o heterociclo, en donde W5a está independientemente sustituido con 0 ó 1 grupo R2. En otra modalidad específica de la invención, A1 es de la fórmula: en donde Y es O o N(R2); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En una modalidad específica de la invención, A2 es de la fórmula: M12b En otra modalidad específica de la invención, A , 2 es de la fórmula: M12t>. En otra modalidad específica de la invención, M12b es 1. En otra modalidad específica de la invención, M12b es 0, Y2 es un enlace, y W5 es un carbociclo o heterociclo, en donde W5 está opcionalmente e independientemente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R2. En otra modalidad específica de la invención, A2 es de la fórmula: M12a en donde W5a es un carbociclo o heterociclo, en donde W5a está opcionalmente e independientemente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R2. En otra modalidad específica de la invención, M12a es 1. En otra modalidad específica de la invención, A2 se selecciona a partir de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, piridilo, y piridilo sustituido. En otra modalidad específica de la invención, A2 es de la fórmula: MI 2b En otra modalidad específica de la invención, A2 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención, M12b es 1. En una modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: b En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12a En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12a en donde Yla es O o S; e Y¿a es O, N(RX), o S En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12a ; en donde Y es O o N(RX). En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12d en donde Y2 es O o N(RX); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12d en donde Y2b es O o N(RX); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la invención, M12d es 1. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12b En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12b En otra modalidad específica de la invención, W5 es un carbociclo.

En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12b En otra modalidad específica de la invención, W5 es fenilo. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y1a es O o S; e Y2a es O, N(RX), o S. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y2 es O o N(RX). En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y2b es O o N(RX); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la invención, R1 es H. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde el carbociclo de fenilo está sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos R2. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención , A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la ¡nvención , A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención , A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención , A3 es de la fórmula: M12a en donde Y1a es O o S; e Y2a es O, N(R2), o S. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12a en donde Y?a es O o S; Y¿b es O o N(R¿); e Y¿c es O, N(Ry), o S. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12d en donde Y1a es O o S; Y2b es O o N(R2); Y2d es O o N(Ry); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y2b es O o N(R2); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y2b es O o N(R2). En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: M12a En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y1a es O o S; e Y2a es O, N(R2), o S. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y1a es O o S; Y2b es O o N(R2); e Y2c es O, N(Ry), o S.

En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y1a es O o S; Y2 es O o N(R2); Y2d es O o N(Ry); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y2b es O o N(R2); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde Y¿D es O o N(R¿).

En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde: Y b es O o N(RX); y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde el carbociclo de fenilo está sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos R2. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: en donde el carbociclo de fenilo está sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos R2. En otra modalidad específica de la invención, A3 es de la fórmula: En una modalidad específica de la ¡nvención, A° es de la fórmula: tr- -( wCHxiaz)>l-10 en donde cada R es independientemente alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono). En una modalidad específica de la invención, Rx es independientemente H, R1, W3, un grupo protector, o la fórmula: en donde: Ry es independientemente H, W3, R2, o un grupo protector; R es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; R2 es independientemente H, R1, R3, o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3, o tomados juntos en un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbono, y el anillo puede estar sustituido con 0 a 3 grupos R3; en donde R3 es como se define en la presente. En una modalidad específica de la invención, R es de la fórmula: en donde Y1a es O o S; e Y2c es O, N(Ry), o S. En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: en donde Y1a es O o S; e Y2d es O o N(Ry). En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: En una modalidad específica de la invención, Ry es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: En una modalidad específica de la invención, Y1 es O o S.

En una modalidad específica de la invención, Y2 es O, N(Ry), o S. En una modalidad específica de la invención, Rx es un grupo de la fórmula: en donde: mía, m1b, míe, mld, y míe son independientemente 0 ó 1; m12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 0 12; Ry es H, W3, R2, o un grupo protector; en donde W3, R2, Y1, e Y2 son como se definen en la presente; en el entendido de que: si mía, m12c, y mld son 0, entonces m1b, míe, y míe son 0; si mía y m12c son 0, y mld no es 0, entonces m1b y míe son 0; si mía y mld son 0, y m12c no es 0, entonces m1b y cuando menos uno de míe y míe son 0; si mía es 0, y m12c y mld no son 0, entonces m1b es 0; si m12c y mld son 0, y mía no es 0, entonces cuando menos dos de m1b, míe, y míe son 0; si m12c es 0, y mía y mld no son 0, entonces cuando menos uno de m1b y míe son 0; y si mld es 0, y mía y m12c no son 0, entonces cuando menos uno de míe y míe son 0. En los compuestos de la invención, los carbociclos W5 y los heterociclos W5 pueden estar independientemente sustituidos con 0 a 3 grupos R2. W5 puede ser un anillo saturado, insaturado, o aromático, que comprende un carbociclo o heterociclo mono- o bicíclico. W5 puede tener de 3 a 10 átomos del anillo, por ejemplo de 3 a 7 átomos del anillo. Los anillos W5 están saturados cuando contienen 3 átomos del anillo, saturados o mono-insaturados cuando contienen 4 átomos del anillo, saturados o mono- o di-insaturados cuando contienen 5 átomos del anillo, y saturados, mono- o di-insaturados, o aromáticos cuando contienen 6 átomos del anillo. Un heterociclo W5 puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros del anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, P, y S), o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros del anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, P, y S). Los monociclos heterocíclicos W5 pueden tener de 3 a 6 átomos del anillo (de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S); o 5 ó 6 átomos del anillo (de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N y S). Los biciclos heterocíclicos W5 tienen de 7 a 10 átomos del anillo (de 6 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S) configurados como un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6], ó [6,6]; o de 9 a 10 átomos del anillo (de 8 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N y S) configurados como un sistema bicíclico [5,6] ó [6,6]. El heterociclo W5 puede estar enlazado a Y2 a través de un átomo de carbono, nitrógeno, azufre, u otro átomo, mediante un enlace covalente estable. Los heterociclos W5 incluyen, por ejemplo, piridilo, isómeros de dihidropiridilo, piperidina, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofuranilo, tienilo, y pirrolilo. W5 también incluye, pero no se limita a, ejemplos tales como: Los carbociclos y heterociclos W pueden estar independientemente sustituidos con 0 a 3 grupos R2, como se definen anteriormente. Por ejemplo, los carbociclos W5 sustituidos incluyen: , .< J — N SH J — S02 Los ejemplos de los carbociclos de fenilo sustituidos incluyen: En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 es alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o R2 es fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcíonalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2d opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con R1, R2, Q1, o cualquier A3, Z2b es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alqumilo (de 2 a 8 átomos de carbono), Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono), A3 se selecciona independientemente a partir de H, -OH, -C(O), -C(0)OH, -(CH2)r-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alqumilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, aplo, aralquilo, alcoxilo, aploxilo, heterociclo, heteroaplo, -C(A2)2, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A )2), -CH2P(0)(0A2)(0A2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH?P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alqu?lo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alqu?lo, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alqu?l0, -(CH2)mO-C(0)-0-alqu?lo, -(CH2)mO-C(0)-0-c?cloalqu?lo, -N(H)C(Me)C(0)0-alqu?lo, o alcoxi-apl-sulfonamida, mientras que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con- R1, -P(0)(0A2)(0A2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A2)2)(N(A )2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; y m es de 0 a 6. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H,. alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 es alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o R2 es fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NHJalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; L1 se selecciona independientemente a partir de C, O, S, o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con R1, R2, Q1, o cualquier A3; Z es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de H, -OH, -C(O), -C(0)OH, -(CH2)r-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)2, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA )(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A )(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-O-alquilo, -O-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, mientras que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con: R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril -sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulf onamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O- (CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o ari I -sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; m es de 0 a 6; r es de 1 a 2; y q es de 1 a 10. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula lll: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 es alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o R2 es fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con R1, R2, Q1, o cualquier A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de H, -OH, -C(O), -C(0)OH, -(CH2)r-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)2, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA )(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A )(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -O-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, mientras que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con: R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A )2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A )2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, ari I -sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquil0, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida; opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o a ri I -sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; y m es de 0 a 6. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto, incluyendo enantiómeros del mismo, de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o pro-fármaco del mismo, en donde: R se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o R2 es fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con Q1, o cualquier A3; Z2b es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de H, -OH, -C(O), -C(0)OH, -(CH2)r-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(0A2)(0A2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A )(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A )(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)(N(A )2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-O-alquil0, -O-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril -sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -O(CH2)mOC(O)O-alquil0, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-alquil0, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; Y, es O, S, N(R2), N(OR2), o N(N(R2))2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; y m es de O a 6. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto, incluyendo enantiómeros del mismo, de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NHJalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; L1 se selecciona independientemente a partir de C, O, S, o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con Q1, o cualquier A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, -OH, -C(0)OH, -(CH2)m-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A )(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A )(OA2), -OCH2P(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)0- CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-O-alquil0, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquil0, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, JCH=^O-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A )2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulf onamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, JCH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquil0, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; Y1 es O, S, N(R2), N(OR2), o N(N(R2)2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxílo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; m es de 0 a 6; r es de 1 a 2; y q es de 1 a 10. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto, incluyendo enantiómeros del mismo, de la fórmula lll: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquíl-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenílo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; ZZa es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con Q1, o cualquier A3; Z2b es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, -OH, -C(0)OH, -(CH2)m-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A )2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P- (0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA )(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)O- CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(Q)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -O- (CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquil0, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A )2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, ari I -sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-alquil0, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; Y1 es O, S, N(R2), N(OR2), o N(N(R2))2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o arilsulf onam ida , opcionalmente sustituidos con A3; y m es de 0 a 6. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto, incluyendo enantiómeros del mismo, de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con Q1, o cualquier A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, -OH, -C(0)OH, -(CH2)m-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA )(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A )2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -O-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA )(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alqu¡lo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; » Y1 es O, S, N(R2), N(OR2), o N(N(R2))2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; y m es de 0 a 6. Grupos de Enlace y Enlazadores La ¡nvención proporciona conjugados que comprenden un compuesto inhibidor del virus de hepatitis C que está opcionalmente enlazado con uno o más grupos fosfonato, ya sea directamente (por ejemplo, a través de un enlace covalente), o bien a través de un grupo de enlace (es decir, un enlazador). La naturaleza del enlazador no es crítica, en el entendido de que no interfiera con la capacidad del compuesto que contiene fosfonato para funcionar como un agente terapéutico. El fosfonato o el enlazador se puede enlazar al compuesto (por ejemplo, un compuesto de la fórmula A) en cualquier posición sintéticamente factible sobre el compuesto, mediante la remoción de un hidrógeno o de cualquier porción del compuesto con el fin de proporcionar una valencia abierta para la unión del fosfonato o del enlazador. En una modalidad de la invención , el grupo de enlace o enlazador (el cual se puede designar como "L") puede inclui r todos o porciones de los grupos A°, A1 , A2, o W3, descritos en la presente. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador tiene un peso molecular de aproximadamente 20 dáltones a aproximadamente 400 dáltones. En otra modalidad de la invención , el grupo de enlace o enlazador tiene una longitud de aproximadamente 5 Ángstroms a aproximadamente 300 Ángstroms. En otra modalidad de la invención , el grupo de enlace o enlazador separa al FÁRMACO y un residuo P(=Y1 ) por aproximadamente 5 Ángstroms a aproximadamente 200 Ángstroms inclusive, de longitud. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador es una cadena de hidrocarburo divalente, ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, que tiene de 2 a 25 átomos de carbono, en donde uno o más (por ejemplo, 1 , 2 , 3, ó 4) de los átomos de carbono es opcionalmente reemplazado por (-O-), y en donde la cadena está opcionalmente sustituida sobre carbono con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) sustituyentes seleccionados a partir de alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoiloxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, tioalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), azido, ciano, nitro, halógeno, hidroxilo, oxo (=0), carboxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, y heteroariloxilo. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador es de la fórmula W-A, en donde A es alquilo (de 1 a 24 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 24 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 24 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), o una combinación de los mismos, en donde W es -N(R)C(=0)-, -C(=0)N(R)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(R)-, -C(=0)-, o un enlace directo; en donde cada R es independientemente H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono). En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador es un radical divalente formado de un péptido. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador es un radical divalente formado de un aminoácido. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador es un radical divalente formado de poli-L-ácido glutámico, poli-L-ácido aspártico, poli-L-histidina, poli-L-ornitina, poli-L-serina, poli-L-treonina, poli-L-tirosina, poli-L-leucina, poli-L-lisina-L-fenil-alanina, poli-L-lisina, o poli-L-lisina-L-tirosina. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador es de la fórmula W-(CH2)p, en donde n es entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10; y W es -N(R)C(=0)-, -C(=0)N(R)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -N(R)-, o un enlace directo; en donde cada R es independientemente H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono). En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador es metileno, etileno, o propileno. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o enlazador se une al grupo fosfonato a través de un átomo de carbono del enlazador. Dirección Intracelular El grupo fosfonato de los compuestos de la invención, puede disociarse in vivo en etapas después de haber llegado al sitio deseado de acción, es decir, dentro de una célula. Un mecanismo de acción dentro de una célula puede implicar una primera disociación, por ejemplo mediante esterasa, para proporcionar un intermediario "asegurado adentro" negativamente cargado. La disociación de una agrupación de éster terminal en un compuesto de la invención, por consiguiente, proporciona un intermediario inestable que libera un intermediario "asegurado adentro" negativamente cargado. Después de pasar hacia dentro de una célula, la disociación o modificación enzimática intracelular del compuesto de fosfonato o de 11 pro-fármaco, puede dar como resultado una acumulación intracelular del compuesto disociado o modificado, mediante un mecanismo de "atrape". Entonces el compuesto disociado o modificado se puede "asegurar adentro" de la célula, mediante un cambio significativo en la carga, polaridad, u otro cambio de propiedades físicas que disminuya la velocidad a la cual el compuesto disociado o modificado pueda salir de la célula, en relación con la velocidad a la cual entró como el pro-fármaco de fosfonato. También pueden ser operativos otros mecanismos mediante los cuales se logre un efecto terapéutico. Las enzimas que son capaces de tener un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de pro-fármaco de fosfonato de la invención incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfatasas. A partir de lo anterior, será aparente que se pueden derivar muchos fármacos diferentes de acuerdo con la presente invención. Numerosos de estos fármacos se mencionan específicamente en la presente. Sin embargo, se debe entender que la discusión de las familias de fármacos y sus miembros específicos para derivación de conformidad con esta invención, no pretende ser exhaustiva, sino meramente ilustrativa. Compuestos Inhibidores del virus de hepatitis C Los compuestos de la invención incluyen aquéllos con una actividad inhibidora del virus de hepatitis C. Los compuestos de la invención tienen opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) grupos fosfonato, los cuales pueden ser una fracción de pro-fármaco. El término "compuesto inhibidor del virus de hepatitis C" incluye los compuestos que inhiben al virus de hepatitis C . Típicamente, los compuestos de la invención tienen un peso molecular de aproximadamente 400 amu a aproximadamente 1 0,000 amu ; en una modalidad específica de la invención , los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 5,000 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 2,500 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 1 ,000 amu ; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 800 amu; en otra modalidad específica de la invención , los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu; y en otra modalidad específica de la invención , los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu y un peso molecular mayor de aproximadamente 400 amu . Los compuestos de la invención también tienen típicamente un logD (polaridad) menor de aproximadamente 5. En una modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen un logD menor de aproximadamente 4; en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen un logD menor de aproximadamente 3; en otra modalidad , la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente -5; en otra modalidad, la invención 13 proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente -3; y en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente 0 y menor de aproximadamente 3. Los sustítuyentes seleccionados dentro de los compuestos de la invención están presentes hasta un grado recursivo. En este contexto, "sustituyente recursivo" significa que un sustituyente puede mencionar otra instancia de sí mismo. Debido a la naturaleza recursiva de estos sustituyentes, teóricamente, puede estar presente un gran número en cualquier modalidad dada. Por ejemplo, Rx contiene un sustituyente Ry. Ry puede ser R2, el cual a su vez puede ser R3. Si R3 se selecciona para ser R3c, entonces se puede seleccionar una segunda instancia de Rx. Un experto ordinario en el campo de la química medicinal entiende que el número total de estos sustituyentes está razonablemente limitado por las propiedades deseadas del compuesto pretendido. Estas propiedades incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, las propiedades físicas, tales como el peso molecular, la solubilidad o log P, las propiedades de aplicación, tales como la actividad contra el objetivo pretendido, y las propiedades prácticas, tales como la facilidad de síntesis. A manera de ejemplo y no de limitación, W3, Ry, y R3, son todos sustituyentes recursivos en ciertas modalidades. Típicánente, cada uno de éstos se puede presentar independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ó 0 veces en una modalidad dada. Más típicamente, cada uno de éstos puede 14 presentarse independientemente 12 o menos veces en una modalidad dada. Más típicamente todavía, W3 se presentará de 0 a 8 veces, Ry se presentará de 0 a 6 veces, y R3 se presentará de 0 a 10 veces en una modalidad dada. Todavía más típicamente, W3 se presentará de 0 a 6 veces, Ry se presentará de 0 a 4 veces, y R3 se presentará de 0 a 8 veces en una modalidad dada. Los sustituyentes recursivos son un aspecto pretendido de la o invención. Un experto ordinario en el campo de la química medicinal entiende la versatilidad de estos sustituyentes. Hasta el grado en que estén presentes los sustituyentes recursivos en una modalidad de la invención, el número total será determinado como se estipula anteriormente. Siempre que un compuesto descrito en la presente esté sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R1" o "R6a", entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona de una manera independiente. Las líneas onduladas indican el sitio de uniones de enlace covalente con los grupos, fracciones, o átomos adjuntos. En una modalidad de la invención, el compuesto está en una forma aislada y purificada. En general, el término "aislado y purificado" significa que el compuesto está sustancialmente libre de materiales biológicos (por ejemplo, sangre, tejido, células, etc.). En una modalidad específica de la invención, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está cuando menos 15 aproximadamente el 50 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o el conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 75 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o el conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 90 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o el conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 98 por ciento en peso libre de materiales biológicos; y en otra modalidad, el término significa que el compuesto o el conjugado de la invención está cuando menos aproximadamente el 99 por ciento en peso libre de materiales biológicos. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto o conjugado de la invención que se ha preparado sintéticamente (por ejemplo, ex vivo). Acumulación Celular En una modalidad, la invención proporciona compuestos capaces de acumularse en las PBMC (células mononucleares de sangre periférica) humanas. Las células mononucleares de sangre periférica se refieren a las células sanguíneas que tienen linfocitos y monocitos redondos. Fisiológicamente, las células mononucleares de sangre periférica son componentes críticos del mecanismo contra la infección. Las células mononucleares de sangre periférica se pueden aislar a partir de la sangre entera heparinizada de los donadores normales sanos o de recubrimientos esponjosos, mediante centrifugación de gradiente de densidad estándar, y se cosechan de la interfase, se lavan (por ejemplo, con suero regulado con fosfato) , y se almacenan en un medio de congelación. Las células mononucleares de sangre periférica se pueden cultivar en placas de múltiples pozos. En diferentes tiempos del cultivo, el sobrenadante se puede remover para la evaluación, o bien las células se pueden cosechar y analizar (Smith R. y colaboradores (2003) , Blood, 1 02(7): 2532-2540) . Los compuestos de esta modalidad pueden comprender además un fosfonato o un pro-fármaco de fosfonato. Más típicamente, el fosfonato o el pro-fármaco de fosfonato puede tener la estructura A3, como se describe en la presente. Típicamente, los compuestos de la invención demuestran una mejor vida media intracelular de los compuestos o metabolitos intracelulares de los compuestos en las células mononucleares de sangre periférica humanas, al compararse con los análogos de los compuestos que no tengan el fosfonato o el pro-fármaco de fosfonato. Típicamente, la vida media se mejora por cuando menos aproximadamente el 50 por ciento, más típicamente por cuando menos en el intervalo del 50 al 1 00 por ciento, todavía más típicamente por cuando menos aproximadamente el 1 00 por ciento, y todavía muy típicamente por más de aproximadamente el 100 por ciento. En una modalidad de la invención, la vida media intracelular de un metabolito del compuesto en las células mononucleares de sangre periférica humanas, se mejora cuando se compara con un análogo del compuesto que no tenga el fosfonato o el pro-fármaco de fosfonato. En estas modalidades, el metabolito se puede generar intracelularmente, por ejemplo, se puede generar dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas. El metabol ito puede ser un producto de la disociación de un pro-fármaco de fosfonato dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas. El pro-fármaco de fosfonato se puede disociar para formar un metabolito que tenga cuando menos una carga negativa a un pH fisiológico. El pro-fármaco de fosfonato se puede disociar enzimáticamente dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas para formar un fosfonato que tenga cuando menos un átomo de hidrógeno activo de la forma P-OH. Estereoisómeros Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o de fósforo quirales. Los compuestos de la invención, por lo tanto, incluyen las mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diaestereómeros, y atropisómeros. En adición , los compuestos de la invención incluyen a los isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes a partir de las ilustraciones, se proporcionan como los isómeros quirales o las mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas y diaestereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus componentes enantioméricos o diaestereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales sustancialmente puros ópticamente a través de técnicas bien conocidas, tales como, por ejemplo, la separación de las sales diaestereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, por ejemplo ácidos o bases, seguido por la conversión de regreso hasta las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, empezando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado. Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque solamente se puede ilustrar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas son contempladas dentro del alcance de la invención . Por ejemplo, pueden existir los tautómeros de eno-amina para los sistemas de purina, pi rimidina, imidazol , guanidina, amidina, y tetrazol , y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención. Sales e Hidratos Las composiciones de esta invención opcionalmente comprenden las sales de los compuestos en la presente, en especial las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables que contienen, por ejemplo, NaJ Li + , KJ Ca+2, y Mg+2. Estas sales pueden incluir aquéllas derivadas mediante la combinación de los cationes apropiados, tales como los iones de metales alcalinos y alcalinotérreos, o los iones de amonio y de amino cuaternario con una fracción de anión de ácido, típicamente un ácido carboxílico. Se prefieren las sales monovalentes si se desea una sal soluble en agua. Las sales de metales típicamente se preparan mediante la reacción del hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de las sales de metales que se preparan de esta manera son las sales que contienen Li + , Na*, y KJ Se puede precipitar una sal de metal menos soluble a partir de la solución de una sal más soluble, mediante la adición del compuesto de metal adecuado. En adición , se pueden formar sales a partir de la adición de ácido con ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2S04, H3P04, o ácidos sulfónicos orgánicos, a los centros básicos, típicamente las aminas, o a los grupos ácidos. Finalmente, se debe entender que las composiciones de la presente comprenden a los compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwiteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos. También se incluyen dentro del alcance de esta invención las sales de los compuestos progenitores con uno o más aminoácidos. Son adecuados cualesquiera de los aminoácidos descritos anteriormente, en especial los aminoácidos que se presentan naturalmente encontrados como componentes de proteína, aunque el aminoácido típicamente es uno que tenga una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo lisina, arginina, o ácido glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina. Métodos de Inhibición del Virus de Hepatitis C Otro aspecto de la invención se refiere a los métodos para inhibir la actividad del virus de hepatitis C, los cuales comprenden el paso de tratar una muestra de la que se sospeche que contiene el virus de hepatitis C, con una composición de la invención. Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibidores del virus de hepatitis C, como intermediarios para tales inhibidores, o pueden tener otras utilidades, como se describen más adelante. Los inhibidores en general se enlazarán con localizaciones sobre la superficie o en una cavidad del hígado. Las composiciones que se enlacen en el hígado, pueden enlazarse con diferentes grados de reversibilidad. Estos compuestos que se enlazan de una manera sustancialmente irreversible, son candidatos ideales para utilizarse en este método de la invención. Una vez marcadas, las composiciones de enlace sustancialmente irreversible, son útiles como sondas para la detección del virus de hepatitis C. De conformidad con lo anterior, la invención se refiere a métodos para detectar NS3 en una muestra de la que se sospeche que contiene el virus de hepatitis C, los cuales comprenden los pasos de: tratar una muestra de la que se sospeche que contiene el virus de hepatitis C, con una composición que comprenda un compuesto de la invención enlazado a una marca; y observar el efecto de la muestra sobre la actividad de la marca. Las marcas adecuadas son bien conocidas en el campo del diagnóstico, e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimiluminiscentes, y cromógenos. Los compuestos de la presente se marcan de una forma convencional utilizando grupos funcionales, tales como hidroxilo o amino. Dentro del contexto de la invención, las muestras de las que se sospecha que contienen el virus de hepatitis C incluyen materiales naturales o hechos por el hombre, tales como organismos vivos; cultivos de tejido o celulares; muestras biológicas, tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido, y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua, o de aire; muestras de bioproductos, tales como extractos de células, en particular células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra contiene el virus de hepatitis C. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de solvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos, tales como seres humanos, y materiales hechos por el hombre, tales como cultivos celulares. El paso de tratamiento de la invención comprende agregar la composición de la invención a la muestra, o comprende agregar un precursor de la composición a la muestra. El paso de adición comprende cualquier método de administración, como se describe anteriormente. Si se desea, la actividad del virus de hepatitis C después de la aplicación de la composición, se puede observar mediante cualquier método, incluyendo los métodos directos e indirectos de detección de la actividad del virus de hepatitis C. Se contemplan los métodos cuantitativo, cualitativo, y semi-cuantitativo para determinar la actividad del virus de hepatitis C. Típicamente, se aplica uno de los métodos de rastreo descritos anteriormente; sin embargo, también es aplicable cualquier otro método, tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo. Muchos organismos contienen el virus de hepatitis C. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o en la profilaxis de las condiciones asociadas con la activación del virus de hepatitis C en animales o en el hombre. Sin embargo, en el rastreo de los compuestos capaces de inhibir el virus de hepatitis C, se debe tener en mente que los resultados de los ensayos enzimáticos pueden no correlacionarse con los ensayos de cultivo celular. Por consiguiente, un ensayo basado en células debe ser la herramienta primaria del rastreo. Rastreos de Inhibidores del Virus de Hepatitis C Las composiciones de la invención se rastrean para determinar su actividad inhibidora contra el virus de hepatitis C, mediante cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. Dentro del contexto de la invención, típicamente primero se rastrean las composiciones para determinar la inhibición del virus de hepatitis C in vitro, y l uego se rastrean las composiciones que muestren una actividad inhibidora, para determinar su actividad in vivo. Para utilizarse in vivo, se prefieren las composiciones que tengan una Ki (constante de inhibición) in vitro de menos de aproximadamente 5 x 1 0"6 M, típicamente menos de aproximadamente 1 x 10"7 M, y de preferencia menos de aproximadamente 5 x 10'8 M. Se han descrito con detalle los rastreos in vitro útiles. Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, los cuales se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, derrapantes, rellenos, aglutinantes, y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en una forma estéril, y cuando se pretenden para suministrarte mediante una administración diferente de la oral , en general serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes, tales como aquéllos estipulados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients ( 1 986) . Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxi-alquil-celulosa, hidroxi-alquil-metil-celulosa, ácido esteárico, y similares. El pH de las formulaciones está en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 1 1 , pero ordinariamente es de aproximadamente 7 a 1 0.

Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como humano, comprenden cuando menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables para el mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación , y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos. Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. , Easton, PA) . Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general , las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para administración oral , se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o tabletas, cada una conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta. Una tableta se hace mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de actividad superficial, o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir o marcar, y opcionalmente se formulan para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de las mismas. Para administrarse a los ojos o a otros tejidos externos, por ejemplo a la boca y a la piel, las formulaciones de preferencia se aplican como un ungüento o crema tópica que contenga a los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0.075 al 20 por ciento en peso/peso (incluyendo los ingredientes activos en un intervalo de entre el 0J por ciento y el 20 por ciento en incrementos del 0J por ciento en peso/peso, tal como el 0.6 por ciento en peso/peso, el 0.7 por ciento en peso/peso, etc.), de preferencia del 0.2 al 15 por ciento en peso/peso, y muy preferiblemente del 0.5 al 10 por ciento en peso/peso. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de ungüento parafínica o miscible con agua. De una manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, cuando menos el 30 por ciento en peso/peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de los mejoradore de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de cuando menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De preferencia, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsionantes con o sin estabilizantes, forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante, la cual forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema. Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo, y lauril-sulfato de sodio. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema de preferencia debe ser un producto no graso, que no manche, y lavable, con una consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros contenedores. Se pueden utilizar alquil-esteres mono- o di-básicos de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los esteres preferidos los tres últimos. Éstos se pueden utilizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De una manera alternativa, se utilizan lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida, u otros aceites minerales. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención , junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contengan al ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se utilizan para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o el íxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar una preparación agradable al paladar. Son aceptables las tabletas que contengan al ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, que sea adecuado para la fabricación de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas pueden7 no estar recubiertas, o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación para demorar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal, y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas de la invención contienen a los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes ó humectantes, tales como fosfatida que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, hepta-deca- etilenoxi-cetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores, tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o de propi lo normal, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y u no o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones en aceite se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal , tal como aceite de araqu is, aceite de oliva, aceite de ajonjol í, o aceite de coco, o en un aceite mineral , tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas , parafina dura, o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, tales como los estipulados anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables de la ¡nvención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión , y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los dados a conocer anteriormente. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen las gomas que se presentan naturalmente, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan naturalmente, tales como lecitina de semilla de soya, esteres o esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y los productos de la condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, un saborizante, o un agente colorante. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados, los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 ,3-butano-diol, o se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se pueden emplear aceites fijos estériles como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, de la misma manera se pueden utilizar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación en tiempo pretendida para administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 miligramos del material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, la cual puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 microgramos del ingrediente activo por mililitro de solución, con el objeto de que se pueda presentar la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mililitros/hora. Las formulaciones adecuadas para administrarse a los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo de preferencia está presente en estas formulaciones en una concentración del 0.5 al 20 por ciento, convenientemente del 0.5 al 10 por ciento, y en particular de aproximadamente el 15 por ciento en peso/peso. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal, tienen un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 0J a 500 mieras (incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 0J y 500 mieras en incrementos de mieras, tales como 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), las cuales se administran mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca, para llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o de polvo seco se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de las condiciones asociadas con la actividad del virus de hepatitis C. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol que contengan, en adición al ingrediente activo, vehículos tales como los que se conocen en la técnica como apropiados. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral ¡ncluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH , bacteriostáticos y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) , requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, granulos, y tabletas de la clase previamente descrita. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis unitaria diaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. Se debe entender que, en adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. La invención proporciona además composiciones veteri narias que comprenden cuando menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con un veh ículo veterinario para el mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición, y pueden ser materiales sólidos, l íquidos, o gaseosos, los cuales de otra manera sean i nertes o aceptables en la técnica veterinaria, y sean compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente, parenteralmente, o por cualquier otra vía deseada.

Los compuestos de la invención también se pueden formular para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo, con el fin de permitir una dosificación menos frecuente, o con el objeto de mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención, formulados para su liberación sostenida o controlada. La dosis efectiva del ingrediente activo depende cuando menos de la naturaleza de la condición que se esté tratando, de la toxicidad, de si el compuesto se está utilizando profilácticamente (dosis más bajas) , del método de suministro, y de la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico empleando estudios de escala de dosis convencionales. Se puede esperar que sea de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1 00 miligramos/ kilogramo de peso corporal al día. Típicamente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 0 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de aproximadamente 70 kilogramos de peso corporal estará en el intervalo de 1 miligramo a 1000 miligramos, de preferencia entre 5 miligramos y 500 miligramos, y puede tomar la forma de dosis individuales o m últiples.

Vías de Administración Uno o más compuestos de la invención (referidos en la presente como los ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar oralmente.

Terapia de Combinación Los ingredientes activos de la invención también se utilizan en combinación con otros ingredientes activos. Estas combinaciones se seleccionan basándose en la condición que se vaya a tratar, las reactividades cruzadas de los ingredientes, y las propiedades farmacológicas de la combinación. También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más ingredientes activos diferentes en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea o en secuencia a un paciente. La terapia de combinación se puede administrar como un régimen simultáneo o en secuencia. Cuando se administra en secuencia, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. La terapia de combinación puede proporcionar "sinergismo" y un "efecto sinérgico", es decir, el efecto que se logra cuando los ingredientes activos utilizados juntos, es mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por separado. Se puede obtener un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos: ( 1 ) se co-formulan y administran o suministran de una manera simultánea en una formulación combinada; (2) se suministran mediante la administración alternada o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) se suministran mediante algún otro régimen . Cuando se suministran en una terapia alternada, se puede obtener un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o se suministran en secuencia, por ejemplo en tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, du rante la terapia alternada, se administra una dosificación efectiva de cada ingrediente activo en secuencia, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, se administran juntas dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos.

Metabolitos de los Compuestos de la Invención También cayendo dentro del alcance de esta invención están los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción , hidrólisis, amidación , esterificación, y similares, del compuesto administrado, primordialmente debido a los procesos enzimáticos. De conformidad con lo anterior, la invención incluye los compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta ¡nvención con un mam ífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos típicamente se identifican mediante la preparación de un compuesto de la invención radiomarcado (por ejemplo, C14 ó H3) , administrarlo parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 miligramos/kilogramo) a un animal, tal como una rata, ratón , cobayo, mono, o al hombre, dando suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) , y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre, o de otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente, debido a que están marcados (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazarse con los epítopos sobrevivientes en el metabolito) . Las estructuras del metabolito se determinan de una forma convencional , por ejemplo, mediante análisis de MS o RMN . En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en este campo. Los productos de la conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, inclusive cuando no posean una actividad inhibidora del virus de hepatitis C por sí mismos. Se conocen las recetas y los métodos para determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones gastrointestinales subrogadas. Los compuestos se definen en la presente como estables en el tracto gastrointestinal, cuando se desprotege menos de aproximadamente el 50 por ciento molar de los grupos protegidos en el jugo intestinal o gástrico subrogado después de la incubación durante 1 hora a 37°C. Simplemente debido a que los compuestos son estables en el tracto gastrointestinal, esto no significa que no puedan hidrolizarse in vivo. Los pro-fármacos de fosfonato de la invención típicamente serán estables en el sistema digestivo, pero se hidrolizan sustancialmente hasta el fármaco progenitor en el lumen digestivo, en el hígado, o en otro órgano metabólico, o dentro de las células en general.

Métodos de Eiemplo para Elaborar los Compuestos de la Invención La invención también se refiere a los métodos para elaborar las composiciones de la invención. Las composiciones se preparan mediante cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de estas técnicas son bien conocidas en la materia. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en Compendium of Oroanic Svnthetic Methods (John Wiley & Sons, Nueva York), Volumen 1, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Volumen 2, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Volumen 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1 977; Volumen 4, Leroy G . Wade, J r. , 1 980; Volumen 5, Leroy G. Wade, Jr. , 1 984; y Volumen 6, Michael B. Smith; así como March , J. , Advanced Orqanic Chemistrv, Tercera Edición , (John Wiley & Sons, Nueva York, 1 985) , Comprehensive Orqanic Svnthesis. Selectivitv, Strateqy & Efficiencv in Modern Oroanic Chemistrv. En 9 Volúmenes, Barry M. Trost, Editor en Jefe (Pergamon Press, Nueva York, 1993 en impresión) . Más adelante se proporciona un número de mé'todos de ejemplo para la preparación de las composiciones de la invención. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de estas preparaciones , y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables. En general, las condiciones de reacción, tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los solventes, los procedimientos para el procesamiento , y similares, serán aquéllos comunes en la técnica para la reacción particular que se vaya a llevar a cabo. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de - 1 00°C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El procesamiento típicamente consiste en apagar cualesquiera reactivos sin reaccionar, seguido por la división entre un sistema en capas de agua/orgánica (extracción) , y separar la capa que contenga el producto . Las reacciones de oxidación y reducción típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para las reducciones de hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de 0°C a -100°C; los solventes son típicamente apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas. Las reacciones de condensación típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes, también son comunes las temperaturas reducidas (de 0CC a -100°C). Los solventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones equilibrantes) o apróticos (comunes en las reacciones cinéticamente controladas). Las técnicas sintéticas convencionales, tales como la remoción azeotrópica de los subproductos de la reacción, y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán cuando sean aplicables.

Esquemas y Ejemplos Los aspectos generales de estos métodos de ejemplo se describen más adelante y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos opcionalmente se separa, se aisla, y/o se purifica antes de usarse en los procesos subsecuentes. En general, las condiciones de reacción, tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los solventes, los procedimientos de procesamiento, y similares, serán aquéllos comunes en la técnica para la reacción particular que se vaya a llevar a cabo. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El procesamiento típicamente consiste en apagar cualesquiera reactivos sin reaccionar, seguido por la división entre un sistema en capas de agua/orgánica (extracción), y separar la capa que contenga el producto. Las reacciones de oxidación y reducción típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para las reducciones de hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de 0°C a -100°C; los solventes son típicamente apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas. Las reacciones de condensación típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes, también son comunes las temperaturas reducidas (de 0°C a -100°C). Los solventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones equilibrantes) o apróticos (comunes en las reacciones cinéticamente controladas). Las técnicas sintéticas convencionales, tales como la remoción azeotrópica de los subproductos de la reacción, y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán cuando sean aplicables. Los términos "tratado", "tratar", "tratamiento", y similares, cuando se utilicen en relación con una operación sintética química, significan poner en contacto, mezclar, hacer reaccionar, permitir que reaccione, llevar hasta el contacto, y otros términos comunes en la materia para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se convierten en una o mas entidades químicas diferentes. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones comunes en el ámbito de la síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno "se trató", "se hizo reaccionar", "se permitió reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, tratar indica la manera razonable y usual en la que se permite que reaccionen los productos químicos orgánicos. A menos que se indique de otra manera, se pretenden concentraciones normales (de 0.01 M a 10 M, típicamente de 0J M a 1 M), temperaturas normales (de -100°C a 250°C, típicamente de -78°C a 150°C, más típicamente de -78°C a 100°C, y todavía muy típicamente de 0°C a 100°C), recipientes de reacción normales (típicamente de vidrio, plástico, metal), solventes, presiones, atmósferas normales (típicamente aire para reacciones insensibles al oxígeno y al agua, o nitrógeno o argón para las sensibles al oxígeno y al agua), etc. En la selección de las condiciones y aparatos para el "tratamiento" en un proceso dado, se utiliza el conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica. En particular, un experto ordinario en el campo de la síntesis orgánica selecciona las condiciones y aparatos razonablemente esperados para llevar a cabo con éxito las reacciones químicas de los procesos descritos, basándose en el conocimiento en la materia. Las modificaciones de cada uno de los esquemas de ejemplo y en los ejemplos (referidos posteriormente en la presente como "esquemas de ejemplo") conducen a diferentes análogos de los materiales de ejemplo específicos producidos. Las citas anteriormente mencionadas que describen los métodos adecuados de síntesis orgánica, son aplicables a tales modificaciones. En cada uno de los esquemas de ejemplo, puede ser conveniente separar los productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o se purifican (posteriormente en la presente, se separan) hasta el grado de homogeneidad deseado, mediante las técnicas comunes en este campo. Típicamente, estas separaciones involucran extracción en múltiples fases, cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos, incluyendo, por ejemplo: en fase inversa y en fase normal; por exclusión de tamaños; de intercambio de iones; los métodos y aparatos de cromatografía de líquidos a presión alta, media, y baja; analítica a pequeña escala; de lecho en movimiento simulado (SMB), y cromatografía de capa delgada o gruesa de preparación, así como las técnicas de cromatografía de capa delgada a pequeña escala y por evaporación instantánea. Otra clase de métodos de separación involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para enlazarse con, o para hacer de otra manera separable, un producto deseado, un material de partida sin reaccionar, un subproducto de reacción, o similares. Estos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio de iones, o similares. De una manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de enlace tales como anticuerpos, proteínas de enlace, quelantes selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de iones de líquido/líquido (LIX), o similares. La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, el punto de ebullición, y el peso molecular en la destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción en múltiples fases, y similares. Un experto en la materia aplicará las técnicas que tengan más probabilidades de lograr la separación deseada. Se puede obtener un solo estereoisómero, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, mediante la resolución de la mezcla racémica empleando un método tal como la formación de diaestereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbón Compounds, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H. (1975), J. Chromatogr., 113: (3) 283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diaestereoméricas iónicas con compuestos quirales, y separación mediante cristalización fraccionaria u otros métodos, (2) formación de compuestos diaestereoméricos con reactivos de derivación quiral, separación de los diaestereómeros, y conversión hasta los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. De acuerdo con el método (1), se pueden formar sales diaestereoméricas mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-ß-fenil-etil-amina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que tengan funcionalidad acida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diaestereoméricas se pueden inducir para separarse mediante cristalización fraccionaria o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos de amino, la adición de los ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diaestereoméricas. De una manera alternativa, mediante el método (2) , el sustrato que se va a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diaestereomérico ( Eliel , E. y Wilen, S . (1 994) Stereochemistry of Orqanic Compounds. John Wiley & Sons, Inc. , página 322) . Los compuestos diaestereoméricos se pueden formar mediante la reacción de los compuestos asimétricos con reactivos de derivación quiral enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separación de los diaestereómeros y la hidrólisis para proporcionar el xanteno enantioméricamente enriquecido libre. Un método para determinar la pureza óptica involucra elaborar esteres quirales, tales como un mentil-éster, por ejemplo, cloroformato de (-)mentilo, en la presencia de una base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenilo (Jacob l l l . ( 1 982) , J. Org. Chem. , 47: 41 65) , de la mezcla racémica, y analizar el espectro de resonancia magnética nuclear con el objeto de determinar la presencia de los dos diaestereómeros atropisoméricos. Los diaestereómeros estables de ios compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía en fase normal y en fase inversa, siguiendo los métodos para la separación de las naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., Publicación Internacional Número WO 96/15111). Mediante el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatoqraphv (1989), W. J. Lough, Editor Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, (1990), J. of Chromatogr., 513: 375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante los métodos empleados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.

Sección General de Ejemplos En la presente se proporcionan un número de métodos de ejemplo para la preparación de los compuestos de la invención, por ejemplo, en los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones, y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables. Ciertos compuestos de la invención se pueden utilizar como intermediarios para la preparación de otros compuestos de la invención. Por ejemplo, en seguida se ilustra la interconversión de diferentes compuestos de fosfonato de la invención.

INTERCONVERSIONES DE LOS FOSFONATOS R-ENLACE-P(0)(OR1),. R-ENLACE-P(OHOR)(OH). Y R-ENLACE-PÍOKOH1,. Los siguientes esquemas 32 a 38 describen la preparación de los esteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P(0)(OR1)2, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R1 unidos a un éster de fosfonato, o a precursores para el mismo, se pueden cambiar empleando las transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversión de los fosfonatos se ilustran en el Esquema S32. El grupo R en el Esquema 32 representa la subestructura, es decir, el andamiaje de fármaco con el que se une el sustituyente de enlace-P(0)(OR1)2, ya sea en los compuestos de la invención, o bien en los precursores para los mismos. En el punto de la ruta sintética de conducir una interconversión de fosfonato, se pueden proteger ciertos grupos funcionales en R. Los métodos empleados para una transformación de fosfonato dada dependen de la naturaleza del sustituyente R1, y del sustrato con el que se una el grupo fosfonato. La preparación e hidrólisis de los esteres de fosfonato se describen en Orqanic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976, páginas 9 y siguientes. En general, la síntesis de los esteres de fosfonato se logra mediante el acoplamiento de una amina o alcohol de nucleófilo con el precursor electrofílico de fosfonato activado correspondiente. Por ejemplo, la adición de cloro-fosfonato sobre el 5'-hidroxilo del nucleósido es un método bien conocido para la preparación de los monoésteres de fosfato de nucleósido. El precursor activado se puede preparar mediante varios métodos bien conocidos. Los cloro-fosfonatos útiles para la síntesis de los pro-fármacos se preparan a partir del 1 ,3-propanodiol sustituido (Wissner y colaboradores (1992), J. Med. Chem., 35: 1650). Los cloro-fosfonatos se elaboran mediante la oxidación de los cloro-fosfolanos correspondientes (Anderson y colaboradores (1984), J. Org. Chem., 49: 1304), los cuales se obtienen mediante la reacción del diol sustituido con tricloruro de fósforo. De una manera alternativa, el agente de cloro-fosfonato se elabora mediante el tratamiento de los 1,3-dioles sustituidos con oxicloruro de fósforo (Patois y colaboradores (1990), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). También se pueden generar especies de cloro-fosfonato in situ a partir de los fosfitos cíclicos correspondientes (Silverburg y colaboradores (1996), Tetrahedron Lett., 37: 771-774), los cuales a su vez se pueden elaborar a partir del intermediario de clorofosfolano o fosforamidato. El intermediario de fosforofluoridato preparado ya sea a partir de pirofosfato o bien de ácido fosfórico, también puede actuar como precursor en la preparación de los pro-fármacos cíclicos (Watanabe y colaboradores (1988), Tetrahedron Lett., 29: 5763-66). Los pro-fármacos de fosfonato de la presente invención también se pueden preparar a partir del ácido libre mediante las reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu (1981), Synthesis, 1; Campbell (1992), J. Org. Chem., 47: 6331), y otros reactivos de acoplamiento con ácido, incluyendo, pero no limitándose a, carbodi-imidas (Alexander y colaboradores (1994), Collect. Czech. Chem. Commun., 59: 1853; Casara y colaboradores (1992), Bioorg. Med. Chem. Lett., 2: 145; Ohashi y colaboradores (1988), Tetrahedron Lett., 29: 1189), y sales de benzotriazoliloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (Campagne y colaboradores (1993), Tetrahedron Lett., 34: 6743). Los haluros de arilo sufren una reacción catalizada por Ni+2 con los derivados de fosfito, para dar compuestos que contienen fosfonato de arilo (Balthazar y colaboradores (1980), J. Org. Chem., 45: 5425). Los fosfonatos también se pueden preparar a partir del cloro-fosfonato en la presencia de un catalizador de paladio utilizando triflatos aromáticos (Petrakis y colaboradores (1987), J. Am. Chem. Soc, 109: 2831; Lu y colaboradores (1987), Synthesis 726). En otro método, los esteres de fosfonato de arilo se preparan a partir de los fosfatos de arilo bajo condiciones de reconfiguración aniónica (Melvin (1981), Tetrahedron Lett., 22: 3375; Casteel y colaboradores (1991), Synthesis, 691). Las sales de N-alcoxi-arilo con derivados de metales alcalinos del fosfonato de alquilo cíclico, proporcionan la síntesis general para los enlazadores de 2-fosfonato de heteroarilo (Redmore (1970), J. Org. Chem., 35: 4114). Estos métodos anteriormente mencionados también pueden extenderse a los compuestos en donde el grupo W5 es un heterociclo. Los profármacos de 1 ,3-propanilo cíclico de los fosfonatos también se sintetizan a partir de los diácidos fosfónicos y los propano-1 ,3-dioles sustituidos utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como 1 ,3-d i-ciclo-hexil-carbodi-imida (DCC) en la presencia de una base (por ejemplo, piridina). Otros agentes de acoplamiento basados en carbodi-imida, como la 1 ,3-di-isopropil-carbodi-imida, o el reactivo soluble en agua, clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI), también se pueden utilizar para la síntesis de pro-fármacos de fosfonato cíclico. La conversión de un diéster de fosfonato S32J en el monoéster de fosfonato correspondiente S32.2 (Esquema 32, Reacción 1), se lleva a cabo mediante un número de métodos. Por ejemplo, el éster S32.1, en donde R1 es un grupo aralquilo, tal como bencilo, se convierte en el compuesto de monoéster S32.2 mediante su reacción con una base orgánica terciaria, tal como diazabiciclo-octano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. (1995), 60: 2946. La reacción se lleva a cabo en un solvente de hidrocarburo inerte, tal como tolueno o xileno, a aproximadamente 110°C. La conversión del diéster S32J en donde R1 es un grupo arilo, tal como fenilo, o un grupo alquenilo, tal como alilo, en el monoéster S32.2, se efectúa mediante el tratamiento del éster S32J con una base, tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo, o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato S32.1, en donde uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, se convierten en los monoésteres S32.2 en donde R1 es alquilo, mediante hidrogenación, por ejemplo utilizando un catalizador de paladio sobre carbón. Los diésteres de fosfonato en donde ambos grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, se convierten en el monoéster S32.2 en donde R1 es alquenilo, mediante su tratamiento con cloro-tris-(trifenil-fosfina)-rodio (catalizador de Wilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en la presencia de diazabiciclo-octano, por ejemplo empleando el procedimiento descrito en J. Org. Chem. (1973), 38: 3224, para la disociación de los carboxilatos de alilo. La conversión de un diéster de fosfonato S32J o de un monoéster de fosfonato S32.2 en el ácido fosfónico correspondiente S32.3 (Esquema 32, Reacciones 2 y 3), se puede efectuar mediante la reacción del diéster o del monoéster con bromuro de trimetil-sililo, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm., (1979), 739. La reacción se conduce en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en la presencia de un agente sililante, tal como bis-(trimetil-silil)-trifluoro-acetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato S32.2 en donde R1 es aralquilo, tal como bencilo, se convierte en el ácido fosfónico correspondiente S32.3, mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o mediante su tratamiento con cloruro de hidrógeno, en un solvente etéreo, tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato S32.2 en donde R1 es aiquenilo, tal como, por ejemplo, alilo, se convierte en el ácido fosfónico S32.3 mediante su reacción con un catalizador de Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15 por ciento, o en etanol acuoso, por ejemplo empleando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta. (1985), 68: 618. La hidrogenólisis catalizada por paladio de los esteres de fosfonato S32J en donde R1 es bencilo, se describe en J.

Org. Chem. (1959), 24: 434. La hidrogenólisis catalizada por platino de los esteres de fosfonato S32J en donde R1 es fenilo, se describe en J. Am. Chem. Soc. (1956), 78: 2336. La conversión de un monoéster de fosfonato S32.2 en un diéster de fosfonato S32J (Esquema 32, Reacción 4), en donde el grupo R1 recién introducido es alquilo, aralquilo, halo-alquilo tal como cloroetilo, o aralquilo, se efectúa mediante un número de reacciones en donde el sustrato S32.2 se hace reaccionar con un compuesto de hidroxilo R1OH, en la presencia de un agente de acoplamiento. Típicamente, el segundo grupo éster de fosfonato es diferente del primer grupo éster de fosfonato introducido, es decir, R1 es seguido por la introducción de R2, en donde cada uno de R1 y R2 es alquilo, aralquilo, halo-alquilo tal como cloroetilo, o aralquilo (Esquema 32, Reacción 4a), en donde S32.2 se convierte hasta S32Ja. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquéllos empleados para la preparación de los esteres de carboxilato, e incluyen una carbodi-imida, tal como diciclo-hexil-carbodi-imida, en cuyo caso, la reacción de preferencia se conduce en un solvente orgánico básico, tal como piridina, o hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)-tri-pirrolidino-fosfonio (PYBOP, Sigma), en cuyo caso, la reacción se lleva a cabo en un solvente polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base orgánica terciaria, tal como di-isopropil-etil-amina, o Aldritiol-2 (Aldrich), en cuyo caso, la reacción se conduce en un solvente básico, tal como piridina, en la presencia de una triaril-fosfina, tal como trifenil-fosfina. De una manera alternativa, la conversión del monoéster de fosfonato S32.2 hasta el diéster S32J se efectúa mediante el uso de la reacción de Mitsunobu, como se describe anteriormente. El sustrato se hace reaccionar con el compuesto de hidroxilo R1OH, en la presencia de azodicarboxilato de dietilo y una triaril-fosfina tal como trifenilfosfina. De una manera alternativa, el monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el diéster de fosfonato S32J, en donde el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, mediante la reacción del monoéster con el haluro R1Br, en donde R1 es alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se conduce en un solvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida o acetonitrilo, en la presencia de una base, tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se transforma en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos pasos. En el primer paso, el monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el análogo de cloro RP(0)(OR1)CI, mediante su reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y similares, como se describe en Orqanic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976, página 17, y el producto así obtenido, RP(0)(OR1)CI, se hace entonces reaccionar con el compuesto de hidroxilo R1OH, en la presencia de una base, tal como trietil-amina, para proporcionar el diéster de fosfonato S32J. Un ácido fosfónico R-enlace-P(0)(OH)2, se transforma en un monoéster de fosfonato RP(0)(OR1)(OH) (Esquema 32, Reacción 5), por medio de los métodos descritos anteriormente para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P(0)(OR1)2 S32J, excepto que solamente se emplea una proporción molar del componente R1OH ó R1Br. Los fosfonatos de dialquilo se pueden preparar de acuerdo con los métodos de: Quast y colaboradores (1974), Synthesis 490; Stowell y colaboradores (1990), Tetrahedron Lett., 3261; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5663159. Un ácido fosfónico R-enlace-P(0)(OH)2 S32.3, se transforma en un diéster de fosfonato R-enlace-P(0)(OR1)2 S32.1 (Esquema 32, Reacción 6), mediante una reacción de acoplamiento con el compuesto de hidroxiio R1OH, en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenil-fosfina. La reacción se conduce en un solvente básico, tal como piridina. De una manera alternativa, los ácidos fosfónicos S32.3 se transforman en los esteres fosfónicos S32J en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento que emplea, por ejemplo, diciclo-hexil-carbodi-imida en piridina a aproximadamente 70°C. Alternativamente, los ácidos fosfónicos S32.3 se transforman en los esteres fosfónicos S32J en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácido fosfónico se hace reaccionar con el bromuro de alquenilo R1Br en un solvente orgánico polar tal como una solución de acetonitrilo, a la temperatura de reflujo, en la presencia de una base, tal como carbonato de cesio, para proporcionar el éster fosfónico S32J.

E sq uema 32 O O R-enlace — -OR1 -i--. R-enlace — P-OR1 OR1 OH S32.2 S32.1 O R-enlace — -OR1 -*~ R-enlace — -OH OR1 OH S32.3 S32.1 R-enlace O R-enlace — ¡Y-OR% R-enlace — ft-OR1 OH OR1 S32.1 S32.2 O O R-enlace - -OR1 -if »- R-enlace — V-OR1 OH ORz S32.1a S32.2 O II R-enlace — p-OH -*- R-enlace — p-OR1 OH OH S32.2 S32.3 O O R-enlace - -OH R-enlace — P-OR1 OH OR> S32.3 S32.1 Preparación de carbamatos de fosfonato Los esteres de fosfonato pueden contener un enlace de ca rbamato. La preparación de los carbamatos se describe en Comp rehensive Orqanic Functional Group Transformations, A . R . Katritzky, editor, Pergamon, 1995, Volumen 6, páginas 416 y siguientes, y en Orqanic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1 986, páginas 260 y siguientes. El grupo carbamoílo se puede formar mediante la reacción de un grupo hidroxilo de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, incluyendo las enseñanzas de Ellis, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2002/0103378 A1, y de Hajima, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6018049. El Esquema 33 ilustra diferentes métodos mediante los cuales se sintetiza el enlace de carbamato. Como se muestra en el Esquema 33, en la reacción general que genera carbamatos, un alcohol S33J se convierte en el derivado activado S33.2 en donde Lv es un grupo saliente, tal como halógeno, imidazolilo, benzotriazolilo, y similares, como se describe en la presente. El derivado activado S33.2 se hace reaccionar entonces con una amina S33.3, para proporcionar el producto de carbamato S33.4. Los Ejemplos 1 a 7 del Esquema 33, ilustran métodos mediante los cuales se efectúa la reacción general. Los Ejemplos 8 a 10 ilustran métodos alternativos para la preparación de los carbamatos. El Esquema 33, Ejemplo 1, ilustra la preparación de carbamatos empleando un derivado de cloroformilo del alcohol S33.5. En este procedimiento, el alcohol S33.5 se hace reaccionar con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a aproximadamente 0°C, como se describe en Orq. Syn. Coll., Volumen 3, 167, 1965, o con un reactivo equivalente, tal como cloroformato de tricloro-metoxilo, como se describe en Orq. Syn. Coll., Volumen 6, 715, 1988, para proporcionar el cloroformato S33.6. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con el componente de amina S33.3, en la presencia de una base orgánica o inorgánica, para proporcionar el carbamato S33.7. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo S33.6 se hace reaccionar con la amina S33.3 en un solvente miscible con agua, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Orq. Syn. Coll., Volumen 3, 167, 1965, para proporcionar el carbamato S33.7. De una manera alternativa, la reacción se lleva a cabo en dicloro-metano, en la presencia de una base orgánica, tal como di-isopropil-etil-amina o dimetil-amino-piridina. El Esquema 33, Ejemplo 2, ilustra la reacción del compuesto de cloroformato S33.6 con imidazol, para producir la imidazolida S33.8. Entonces el producto de imidazolida se hace reaccionar con la amina S33.3, para dar el carbamato S33.7. La preparación de la imidazolida se lleva a cabo en un solvente aprótico, tal como dicloro-metano, a 0°C, y la preparación del carbamato se conduce en un solvente similar, a temperatura ambiente, opcionalmente en la presencia de una base, tal como dimetil-amino-piridina, como se describe en J. Med. Chem., 1989, 32, 357. El Esquema 33, Ejemplo 3, ilustra la reacción del cloroformato S33.6 con un compuesto de hidroxilo activado R'OH, para proporcionar el éster de carbonato mixto S33J0. La reacción se conduce en un solvente orgánico inerte, tal como éter o dicloro-metano, en la presencia de una base, tal como diciclo-hexil-amina o trietil-amina. El componente de hidroxilo R"OH se selecciona a partir del grupo de compuestos S33J9 a S33.24 mostrados en el Esquema 33, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"OH es hidroxi-benzotriazol S33J9, N-hidroxi-succinimida S33.20, o pentacloro-fenol S33.21, se obtiene el carbonato mixto S33J0 mediante la reacción del cloroformato con el compuesto de hidroxilo en un solvente etéreo, en la presencia de diciclo-hexil-amina, como se describe en Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Una reacción similar en donde el componente ROH es penta-fluoro-fenol S33.22 o 2-hidroxi-piridina S33.23, se lleva a cabo en un solvente etéreo, en la presencia de trietil-amina, como se describe en Syn., 1986, 303, y Chem. Ber., 118, 468, 1985. El Esquema 33, Ejemplo 4, ilustra la preparación de carbamatos en donde se emplea un alquiloxi-carbonil-imidazol S33.8. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol S33.5 con una cantidad equimolar de carbonil-di-imidazol S33J1, para preparar el intermediario S33.8. La reacción se conduce en un solvente orgánico aprótico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano. Entonces el aciloxi-imidazol S33.8 se hace reaccionar con una cantidad equimolar de la amina R'NH2, para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, como se describe en Tet. Lett., 42, 2001, 5227, para proporcionar el carbamato S33.7. El Esquema 33, Ejemplo 5, ilustra la preparación de carbamatos por medio de un intermediario de alcoxi-carbonil-benzotriazol S33J3. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol ROH a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de benzotriazol-carbonilo S33J2, para proporcionar el producto de alcoxi-carbonilo S33J3. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico, tal como benceno o tolueno, en la presencia de una amina orgánica terciaria, tal como trietil-amina, como se describe en Synthesis, 1 977, 704. Entonces el producto se hace reaccionar con la amina R'NH2 para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se conduce en tolueno o etanol , desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C, como se describe en Synthesis, 1 977, 704. El Esquema 33, Ejemplo 6, ilustra la preparación de carbamatos en donde se hace reaccionar un carbonato (R"0)2CO, S33J 4, con un alcohol S33.5, para proporcionar el intermediario de alquiloxi-carbonilo S33J 5. Este últi mo reactivo se hace entonces reaccionar con la amina R'N H2, para proporcionar el carbamato S33.7. El procedimiento en donde se deriva el reactivo S33J 5 a partir del hidroxi-benzotriazol S33J 9 se describe en Synthesis, 1 993 , 908; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33J 5 a partir de la N-hidroxi-succinimida S33.20, se describe en Tet. Lett. , 1 992 , 2781 ; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33J 5 a partir de la 2-hidroxi-piridina S33.23 se describe en Tet. Lett. , 1 991 , 4251 ; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33J 5 a partir del 4-nitro-fenol S33.24 se describe en Synthesis, 1 993, 1 03. La reacción entre cantidades equimolares del alcohol ROH y el carbonato S33J 4 se conduce en un solvente orgánico inerte a temperatu ra ambiente. El Esquema 33, Ejemplo 7, ilustra la preparación de carbamatos a partir de alcoxi-carbonil-azidas S33J 6. En este procedimiento, el cloroformato S33.6 se hace reaccionar con una azida, por ejemplo azida de sodio, para proporcionar la alcoxi-carbonil-azida S33J 6. Este último compuesto se hace entonces reaccionar con una cantidad equimolar de la amina R'NH2, para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se conduce a temperatura ambiente, en un solvente aprótico polar, tal como sulfóxido de dimetilo, por ejemplo como se describe en Synthesis, 1 982 , 404. El Esquema 33, Ejemplo 8, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina S33J 7. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Orqanic Chemistrv, R . B. Wagner, H . D . Zook, Wiley, 1 953, página 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico, tal como acetonitrilo, en la presencia de una base, tal como trietil-amina, para proporcionar el carbamato S33.7. El Esquema 33, Ejemplo 9, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y un isocianato S33J 8. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Orqanic Chemistrv, R . B. Wagner, H . D. Zook, Wiley, 1 953, página 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico, tal como éter o dicloro-metano y similares, para proporcionar el carbamato S33.7. El Esquema 33, Ejemplo 10, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y una amina R'N H2. En este procedimiento, el cual se describe en Chem.

Lett. , 1 972, 373, los reactivos se combi nan a temperatu ra ambiente , en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofu rano, en la presencia de u na base terciaria, tal como trietil-ami na, y selenio . Se pasa monóxido de carbono a través de la sol ución, y la reacción procede para proporcionar el carbamato S33.7. Esquema 33. Preparación de carbamatos Reacción general R'NH: ROH *- ROCOLv ROCONHR' S33.3 S33.2 S33.1 S33.4 Ejem plos R'NH2 S33.3 (1) ROH *- ROCOCl *- ROCONHR' S33.5 S33.6 S33.7 (2) R'NH2 S33.3 ROCONHR' *" S33.7 R"OH R'NH2 (3) ROH »- ROCOCI ROCOOR^ »- ROCONHR' S33.5 S33.6 S33.9 S33.10 S33.3 S33.7 0 . A N O ^ R'NH2 S33 .3 W ROH S33.11 ROCONHR' S33.5 O S33.8 S33.7 (5) ROCONHR' S33.7 (6) ROH ROCONHR' S33.5 S33.7 (7) ROH ROCOCI ROCON3 S33.5 S33.6 S33J6 R'NH233.3 ROCONHR' *~ 33.7 (8) ROH R'NHCOCI ROCONHR' S33.5 S33.17 S33.7 R'NCO (9) ROH— *- ROCONHR' S33.18 S33.5 S33.7 R'NH2 (10) ROH- ROCONHR' S33.5 S33.3 S33.7 S33.19 S33.20 S33.21 S33.22 S33.23 S33.24 PREPARACIÓN DE BISAMIDATOS. MONOAMIDATOS. DIESTERES Y MONOÉSTERES DE FOSFONATO SUSTITUIDO POR CARBOALCOXILO Hay un número de métodos disponibles para la conversión de los ácidos fosfónicos en amidatos y esteres. En un grupo de métodos, el ácido fosfónico se convierte en un intermediario activado aislado, tal como cloruro de fosforilo, o el ácido fosfónico se activa in situ paca reaccionar con una amina o con un compuesto de hidroxilo.

La conversión de los ácidos fosfónicos en cloruros de fosforilo se lleva a cabo mediante la reacción con cloruro de tionilo, por ejemplo como se describe en J. Gen. Chem. USSR, 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, o en J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o mediante la reacción con cloruro de oxalilo, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 3251, o en J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o mediante la reacción con pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. Entonces los cloruros de fosforilo resultantes se hacen reaccionar con aminas o compuestos de hidroxilo, en la presencia de una base, para proporcionar los productos de amidato o éster. Los ácidos fosfónicos se convierten en derivados de imidazolilo activados mediante la reacción con carbonil-di-imidazol, como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, o en Nucleosides & Nucleotides (2000) 19: 1885. Los derivados de sulfoniloxilo activados se obtienen mediante la reacción de los ácidos fosfónicos con cloruro de tricloro-metil-sulfonilo o con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo, como se describe en Tet. Lett. (1996) 7857, o en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8: 663. Los derivados de sulfoniloxilo activados se hacen entonces reaccionar con aminas o compuestos de hidroxilo, para proporcionar los amidatos o esteres. De una manera alternativa, el ácido fosfónico y la amina o el reactivo de hidroxilo se combinan en la presencia de un agente de acoplamiento de di-imida. La preparación de los amidatos y esteres fosfónicos por medio de reacciones de acoplamiento en la presencia de diciclo-hexil-carbodi-imida se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc, Chem. Comm. (1991) 312, o en Coll. Czech. Chem. Comm. (1987) 52: 2792. El uso de la etil-dimetil-amino-propil-carbodi-imida para la activación y el acoplamiento de los ácidos fosfónicos se describe en Tet. Lett., (2001) 42: 8841, o en Nucleosides & Nucleotides (2000) 19: 1885. Se han descrito un número de reactivos de acoplamiento adicionales para la preparación de amidatos y esteres a partir de los ácidos fosfónicos. Los agentes ¡ncluyen Aldritiol-2, y PYBOP y BOP, como se describen en J. Org. Chem., 1995, 60, 5214, y en J. Med. Chem. (1997) 40: 3842, mesitilen-2-sulfonil-3-nitro-1 ,2,4-triazol (MSNT), como se describe en J. Med. Chem. (1996) 39: 4958, difenil-fosforil-azida, como se describe en J. Org. Chem. (1984) 49: 1158, 1-(2,4,6-tri-¡sopropil-bencen-sulfonil-3-n¡tro-1 ,2,4-triazol (TPS NT), como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8: 1013, hexafluorofosfato de bromo-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BroP), como se describe en Tet. Lett., (1996) 37: 3997, 2-cloro-5,5-dimetil-2-oxo-l,3,2-dioxafosfinano, como se describe en Nucleosides & Nucleotides 1995, 14, 871, y clorofosfato de difenilo, como se describe en J. Med. Chem., 1988, 31, 1305. Los ácidos fosfónicos se convierten en amidatos y esteres por medio de la reacción de Mitsuhobu, en donde el ácido fosfónico y el reactivo de amina o hidroxilo se combinan en la presencia de una triaril-fosfina y un azo-dicarboxilato de dialquilo. El procedimiento se describe en Org. Lett., 2001, 3, 643, o en J. Med. Chem., 1997, 40, 3842. Los esteres fosfónicos también se obtienen mediante la reacción entre los ácidos fosfónicos y compuestos de halógeno, en la presencia de una base adecuada. El método se describe, por ejemplo, en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o en J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o en Tet. Lett., 2002, 43, 1161. Los Esquemas 34 a 37 ilustran la conversión de los esteres de fosfonato y los ácidos fosfónicos en fosfon-bisamidatos sustituidos por carboalcoxilo (Esquema 34), fosfonamidatos (Esquema 35), monoésteres de fosfonato (Esquema 36), y diésteres de fosfonato (Esquema 37). El Esquema 38 ilustra la síntesis de reactivos de amino-fosfonato de dialquilo-gem. El Esquema 34 ilustra diferentes métodos para la conversión de los diésteres de fosfonato S34J en fosfon-bisamidatos S34.5. El diéster S34J, preparado como se describe anteriormente, se hidroliza, ya sea hasta el monoéster S34.2 o bien hasta el ácido fosfónico S34.6. Los métodos empleados para estas transformaciones se describen anteriormente. El monoéster S34.2 se convierte en el monoamidato S34.3 mediante la reacción con un aminoéster S34.9, en donde el grupo R2 es H o alquilo; el grupo R4 es una fracción de alquileno divalente tal como, por ejemplo, CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2, CH(CH2Ph), y similares, o un grupo de cadena lateral presente en los aminoácidos naturales o modificados; y el grupo R5 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o isobutilo; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, tal como fenilo, o fenilo sustituido; o arilalquilo de 6 a 20 átomos de carbono, tal como bencilo o benzhidrilo. Los reactivos se combinan en la presencia de un agente de acoplamiento tal como una carbodi-imida, por ejemplo diciclo-hexil-carbodi-imida, como se describe en J. Am. Chem. Soc, (1957) 79: 3575, opcionalmente en la presencia de un agente activador tal como hidroxi-benzotriazol, para proporcionar el producto de amidato S34.3. La reacción formadora de amidato también se efectúa en la presencia de agentes de acoplamiento tales como BOP, como se describe en J. Org. Chem. (1995) 60: 5214, Adritiol, PYBOP, y agentes de acoplamiento similares utilizados para la preparación de amidas y esteres. De una manera alternativa, los reactivos S34.2 y S34.9 se transforman en el monoamidato S34.3 por medio de una reacción de Mitsunobu. La preparación de los amidatos por medio de la reacción de Mitsunobu se describe en J. Med. Chem. (1995), 38: 2742. Se combinan cantidades equimolares de los reactivos en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una triaril-fosfina y un azodicarboxilato de dialquilo. El éster de monoamidato S34.3 así obtenido se transforma entonces en el amidato de ácido fosfónico S34.4. Las condiciones empleadas para la reacción de hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R1, como se describe anteriormente. Luego se hace reaccionar el amidato de ácido fosfónico S34.4 con un amino-éster S34.9, como se describe en lo anterior, para proporcionar el producto de bisamidato S34.5, en donde los sustituyentes de amino son iguales o diferentes. De una manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se puede tratar con dos reactivos de amino-éster diferentes de una manera simultánea, es decir, S34.9, en donde R2, R4 , o R5 son diferentes. La mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 se puede entonces separar, por ejemplo, mediante cromatografía. Esquema 34 0 R-«nlace- -OR1 — -R-entacß— -p-OR1 — - — -*-R-enlace — p-OH - 34.7 OR1 OH OH R-enlace R-onlaco R-onlac S34.S En el Esquema 34, Ejemplo 1, se muestra un ejemplo de este procedimiento. En este procedimiento, se hace reaccionar un fosfonato de dibencilo S34.14 con diaza-biciclo-octano (DABCO) en tolueno a reflujo, como se describe en J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, para proporcionar el fosfonato de mono-bencilo S34J5. Entonces el producto se hace reaccionar con cantidades equimolares de alaninato de etilo S34J6 y diciclo-hexil-carbodi-imida en piridina, para proporcionar el producto de amidato S34J7. Luego se remueve el grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenólisis sobre un catalizador de paladio, para dar el producto de monoácido S34.18, el cual puede ser inestable de acuerdo con J. Med. Chem. (1997) 40(23): 3842. Este compuesto S34J8 se hace reaccionar entonces en una reacción de Mitsunobu con leucinato de etilo S34J9, trifenilfosfina, y azodicarboxilato de dietilo, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, para producir el compuesto de bisamidato S34.20. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del leucinato de etilo S34J9 o del alaninato de etilo S34J6, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes. De una manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se convierte en el bisamidato S34.5 mediante el uso de las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un paso, en cuyo caso, los sustituyentes relacionados con nitrógeno presentes en el producto S34.5 son iguales, o en dos pasos, en cuyo caso los sustituyentes relacionados con nitrógeno pueden ser diferentes. En el Esquema 34, Ejemplo 2, se muestra un ejemplo del método. En este procedimiento, se hace reaccionar un ácido fosfónico S34.6 en una solución de piridina con un exceso de fenilalaninato de etilo S34.21 y diciclo-hexil-carbodi-imida, por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991, 1063, para dar el producto de bisamidato S34.22. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del fenilalaninato de etilo, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes. Como una alternativa adicional, el ácido fosfónico S34.6 se convierte en el derivado mono- o bis-activado S34.7, en donde Lv es un grupo saliente, tal como cloro, imidazolilo, tri-isopropil-bencen-sulfoniloxilo, etc. La conversión de los ácidos fosfónicos en cloruros S34.7 (Lv = Cl) se efectúa mediante la reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Orqanic Phosphorus Compounds, G . M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1 976, página 1 7. La conversión de los ácidos fosfónicos en monoimidazolidas S34.7 (Lv = imidazolilo) se describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1 284, y en J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 1 991 , 312. De una manera alternativa, el ácido fosfónico se activa mediante su reacción con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 1 0, 1 885. Entonces el producto activado se hace reaccionar con el amino-éster S34.9, en la presencia de una base, para dar el bisamidato S34.5. La reacción se lleva a cabo en un paso, en cuyo caso, los sustituyentes de nitrógeno presentes en el producto S34.5 son iguales, o en dos pasos, por medio del intermediario S34. H , en cuyo caso, los sustituyentes de nitrógeno pueden ser diferentes. Los ejemplos de estos métodos se muestran en el Esquema 34, Ejemplos 3 y 5. En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34, Ejemplo 3, se hace reaccionar un ácido fosfónico S34.6 con diez equivalentes molares de cloruro de tionilo, como se describe en Zh. Obschei Khim., 1 958, 28, 1063, para dar el compuesto de dicloro 534.23. Entonces el producto se hace reaccionar a la temperatura de reflujo en un solvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, y en la presencia de una base, tal como trietil-amina, con serinato de butilo 534.24, para proporcionar el producto de bisamidato S34.25. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del serinato de butilo S34.24, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.

En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34, Ejemplo 5, se hace reaccionar el ácido fosfónico S34.6, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1 991 , 31 2, con el carbonil-di-imidazol, para dar la imidazolida S34.S32. Luego el producto se hace reaccionar en una solución de acetonitrilo a temperatura ambiente, con un equivalente molar de alaninato de etilo S34.33, para dar el producto de monodesplazamiento S34.S34. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con carbonil-di-imidazol , para producir el intermediario activado S34.35, y luego se hace reaccionar el producto, bajo las mismas condiciones, con N-metil-alaninato de etilo S34.33a, para dar el producto de bisamidato S34.36. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del alaninato de etilo S34.33 o del N-metil-alaninato de etilo S34.33a, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes. El intermediario de monoamidato S34.3 también se prepara a partir del monoéster S34.2, primero convirtiendo el monoéster en el derivado activado S34.8, en donde Lv es un grupo saliente, tal como halógeno, imidazolilo, etc. , empleando los procedimientos descritos anteriormente. Entonces se hace reaccionar el producto S34.8 con un amino-éster S34.9, en la presencia de una base, tal como piridina, para dar un producto intermediario de monoamidato S34.3. Este último compuesto se convierte entonces, mediante la remoción del grupo R1 , y el acoplamiento del producto con el amino-éster S34.9, como se describe en lo anterior, en el bisamidato S34.5.

En el Esquema 34, Ejemplo 4, se muestra un ejemplo de este procedimiento, en donde el ácido fosfónico se activa mediante la conversión hasta el derivado de cloro S34.26. En este procedimiento, se hace reaccionar el mono-bencil-éster fosfónico S34J 5 en diclorometano, con cloruro de tionilo, como se describe en Tet. Letters, 1994, 35, 4097, para proporcionar el cloruro de fosforilo S34.26. Luego el producto se hace reaccionar en una solución de acetonitrilo a temperatura ambiente con un equivalente molar de 3-amino-2-metil-propionato de etilo S34.27, para proporcionar el producto de monoamidato S34.28. Este último compuesto se hidrogena en acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5 por ciento sobre carbón, para producir el producto de monoácido S34.29. El producto se somete a un procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu, con cantidades equimolares de alaninato de butilo S34.30, trifenil-fosfina, azo-dicarboxilato de dietilo, y trietil-amina en tetrahidrofurano, para dar el producto de bisamidato S34.31 . Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 3-amino-2-metil-propionato de etilo S34.27 o del alaninato de butilo S34.30, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes. El derivado de ácido fosfónico activado S34.7 también se convierte en el bisamidato S34.5 por medio del compuesto de diamino S34J 0. La conversión de los derivados de ácido fosfónico activados, tales como cloruros de fosforilo, en los análogos de amino S34J 0 correspondientes, mediante su reacción con amoníaco, se describe en Orqanic Phosphorus Compounds. G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976. Entonces se hace reaccionar el compuesto de bisamino S34J0 a una temperatura elevada con un haloéster S34J2 (Hal = halógeno, es decir, F, Cl, Br, I), en un solvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base, tal como 4,4-dimetil-amino-piridina (DMAP) o carbonato de potasio, para proporcionar el bisamidato S34.5. De una manera alternativa, el S34.6 se puede tratar con dos reactivos de aminoéster diferentes de una manera simultánea, es decir, S34J2, en donde R4b o R5 son diferentes. La mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 se puede entonces separar, por ejemplo, mediante cromatografía. En el Esquema 34, Ejemplo 6, se muestra un ejemplo de este procedimiento. En este método, se hace reaccionar un dicloro-fosfonato S34.23 con amoníaco, para proporcionar la diamida S34.37. La reacción se lleva a cabo en una solución acuosa, alcohólica acuosa, o alcohólica, a la temperatura de reflujo. Luego se hace reaccionar el compuesto de diamino resultante con dos equivalentes molares de 2-bromo-3-metil-butirato de etilo S34.38, en un solvente orgánico polar, tal como N-metil-pirrolidinona, a aproximadamente 150°C, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para proporcionar el producto de bisamidato S34.39. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-metil-butirato de etilo S34.38, diferentes haloésteres S34J 2, se obtienen los productos S34.5 correspondientes. Los procedimientos mostrados en el Esquema 34 también son aplicables a la preparación de los bisamidatos, en donde la fracción de amino-éster incorpora diferentes grupos funcionales. El Esquema 34, Ejemplo 7, ilustra la preparación de los bisamidatos derivados a partir de tirosina. En este procedimiento, la mono-imidazolida S34.32, se hace reaccionar con tirosinato de propilo S34.40, como se describe en el Ejemplo 5, para dar el monoamidato S34.41 . El producto se hace reaccionar con carbonil-di-imidazol, para dar la imidazolida S34.42, y este material se hace reaccionar con un equivalente molar adicional de tirosinato de propilo, para producir el producto de bisamidato S34.43. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del tirosinato de propilo S34.40, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes. Los aminoésteres empleados en las dos etapas del procedimiento anterior pueden ser iguales o diferentes, de tal manera que se preparan los bisamidatos con los mismos o diferentes sustituyentes de amino. El Esquema 35 ilustra los métodos para la preparación de los monoamidatos de fosfonato. En un procedimiento, un monoéster de fosfonato S34J se convierte, como se describe en el Esquema 34, en el derivado activado S34.8. Luego este compuesto se hace reaccionar, como se describe anteriormente, con un amino-éster S34.9, en la presencia de una base, para proporcionar el producto de monoamidato S35J El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 1 . En este método, se hace reaccionar un fosfonato de mono-fenilo S35.7 con, por ejemplo, cloruro de tionilo, como se describe en J. Gen. Chem. USSR, 1 983, 32, 367, para dar el producto de cloro S35.8. Luego el producto se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con el alaninato de etilo S3, para dar el amidato S35J 0. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del alaninato de etilo S35.9, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S35J correspondientes. De una manera alternativa, el monoéster de fosfonato S34J se acopla , como se describe en el Esquema 34, con un amino-éster S34.9, para producir el amidato S35J . Si es necesario, entonces se altera el sustituyente R1 , mediante una disociación inicial, para proporcionar el ácido fosfónico S35.2. Los procedimientos para esta transformación dependen de la naturaleza del grupo R1 , y se describen anteriormente. Luego se transforma el ácido fosfónico en el producto de amidato de éster S35.3, mediante su reacción con el compuesto de hidroxilo R3OH, en donde el grupo R3 es ari lo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, halo-alquilo, etc. , empleando los mismos procedimientos de acoplamiento (carbodi-imida, Aldritiol-2, PYBOP, reacción de Mitsunobu, etc.) , descritos en el Esquema 34 para el acoplamiento de ami nas y ácidos fosfónicos.

Esquema 34, Ejem plo 1 S3^14 S34.15 S34.17 Esquema 34, Ejemplo 2 Bn O H2NCH(Bn)C02Et O }-COOEt R-enlace— P-OH 334.2^ R-enlace— P?-NH OH NH Bn— COOEt S34.6 S34.22 Esq uema 34, Ejem plo 3 R-enlace S34.25 Esquema 34, Ejemplo 4 S34.2S Esquema 34, Ejemplo 5 R-enla Esquema 34, Ejemplo 6 R-enlac Esquema 34, Ejemplo 7 Los ejemplos de este método se muestran en el Esquema 35, Ejemplos 2 y 3. En la secuencia mostrada en el Ejemplo 2, un fosfonato de mono-bencilo S35J 1 se transforma mediante la reacción con alaninato de etilo, utilizando uno de los métodos descritos anteriormente, en el mono-amidato S35.12. Entonces se remueve el grupo bencilo mediante hidrogenación catalítica en una solución de acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5 por ciento sobre carbón, para proporcionar el amidato de ácido fosfónico S35J3. Entonces se hace reaccionar el producto en una solución de dicloro-metano a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de 1-(dimetil-amino-propil)-3-etíl-carbodi-imida y el trifluoro-etanol S35J4, por ejemplo como se describe en Tet. Lett., 2001, 42, 8841, para dar el éster de amidato S35J 5. En la secuencia mostrada en el Esquema 35, Ejemplo 3, se acopla el mono-amidato S35J 3, en una solución de tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de diciclo-hexil-carbodi-imida y 4-hidroxi-N-metil-piperidina S35J 6, para producir el producto de éster de amidato S35J 7. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del producto de alaninato de etilo S35J 2, diferentes mono-ácidos S35.2, y en lugar del trifluoro-etanol S35J 4 o la 4-hidroxi-N-metil-piperidina S35J 6 , diferentes compuestos de hidroxilo R3OH , se obtienen los productos correspondientes S35.3. De una manera alternativa, el éster de fosfonato activado S34.8 se hace reaccionar con amoníaco, para proporcionar el amidato S35.4. Luego se hace reaccionar el producto, como se describe en el Esquema 34, con un haloéster S35.5, en la presencia de una base, para producir el producto de amidato S35.6. Si es apropiado, se cambia la naturaleza del grupo R1 , empleando los procedimientos descritos anteriormente, para dar el producto S35.3. El método se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 4. En esta secuencia, el cloruro de mono-fenil-fosforilo S35J 8 se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con amon íaco, para dar el producto de amino S35J 9. Este material se hace entonces reaccionar en una solución de N-metil-pirrolidinona a 170°C con 2-bromo-3-fenil-propionato de butilo S35.20 y carbonato de potasio, para proporcionar el producto de amidato S35.21 .

Empleando estos procedimientos, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-fenil-propionato de butilo S35.20, diferentes halo-ésteres S35.5, se obtienen los productos S35.6 correspondientes. Los productos de mono-amidato S35.3 también se preparan a partir de los derivados de fosfonato doblemente activados S34.7. En este procedimiento, cuyos ejemplos se describen en Synlett., 1998, 1, 73, se hace reaccionar el intermediario S34.7 con una cantidad limitada del amino-éster S34.9, para dar el producto de mono-desplazamiento S34.11. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con el compuesto de hidroxilo R3OH, en un solvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base, tal como di-isopropil-etil-amina, para dar el éster de monoamidato S35.3. El método se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 5. En este método, el dicloruro de fosforilo S35.22 se hace reaccionar en una solución de dicloro-metano con un equivalente molar de N-metil-tirosinato de etilo S35.23 y dimetil-amino-piridina, para generar el mono-amidato S35.24. El producto se hace reaccionar entonces con el fenol S35.25 en dimetil-formamida conteniendo carbonato de potasio, para dar el producto de amidato de éster S35.26. Empleando estos procedimientos, pero utilizando, en lugar del N-metil-tirosinato de etilo S35.23 o el fenol S35.25, los aminoésteres 34.9 y/o los compuestos de hidroxilo R3OH, se obtienen los productos S35.3 correspondientes.

Esquema 35 S35.3 S35.3 Esquema 35, Ejemplo 1 Ejemplo 35, Ejemplo 2 R-enlac Ejemplo 35, Ejemplo 3 S35.13 S35.17 Ejemplo 35, Ejemplo 4 O O BrCH(Bn)C02Bu O H R-enlace — -OPh - -R-enlace— R-OPh . •». R-enlace — P— OPh Cl NH2 S35.20 NH Bn— < S35.18 S35.19 C02Bu S35.21 Esquema 35, Ejemplo 5 PhOH S35.25 El Esquema 36 ilustra los métodos para la preparación de diésteres de fosfonato sustituidos por carboalcoxilo, en donde uno de los grupos éster incorpora un sustituyente de carboalcoxilo. En un procedimiento, un mono-éster de fosfonato S34J, preparado como se describe anteriormente, se acopla, empleando uno de los métodos descritos en lo anterior, con un hidroxi-éster S36J, en donde los grupos R4 y R5 son como se describen en el Esquema 34. Por ejemplo, se acoplan cantidades equimolares de los reactivos en la presencia de una carbodi-imida, tal como diciclohexil- carbodi-imida, como se describe en Aust. J. Chem., 1963, 609, opcionalmente en la presencia de dimetil-amino-piridina, como se describe en Tet., 1999, 55, 12997. La reacción se conduce en un solvente inerte a temperatura ambiente. El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 1. En este método, se acopla un fosfonato de mono-fenilo S36.9, en una solución de dicloro-metano, en la presencia de diciclohexil-carbodi-imida, con el 3-hidroxi-2-metil-propionato de etilo S36J0, para proporcionar el diéster mixto de fosfonato S36J 1. Empleando este procedimiento, pero utilizando, en lugar del 3-hidroxi-2-metil-propionato de etilo S36J0, diferentes hidroxi-ésteres S33J, se obtienen los productos S33.2 correspondientes. La conversión del mono-éster de fosfonato S34J en un diéster mixto S36.2, también se lleva a cabo por medio de una reacción de acoplamiento de Mitsunobu con el hidroxi-éster S36J, como se describe en Org. Lett., 2001, 643. En este método, los reactivos 34J y S36J se combinan en un solvente polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una triaril-fosfina y un azo-dicarboxilato de dialquilo, para dar el diéster mixto S36.2. El sustituyente R1 se varía mediante disociación, empleando los métodos descritos previamente, para proporcionar el producto de mono-ácido S36.3. Entonces el producto se acopla, por ejemplo empleando los métodos descritos anteriormente, con el compuesto de hidroxilo R3OH, para dar el producto de diéster S36.4. El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 2. En este método, se acopla un fosfonato de mono-alilo S36J2 en una solución de tetrahidrofurano, en la presencia de trifenil-fosfina y azodicarboxilato de dietilo, con el lactato de etilo S36J3, para dar el diéster mixto S36J4. El producto se hace reaccionar con cloruro de tris-(trifenil-fosfina)-rodio (catalizador de Wilkinson) en acetonitrilo, como se describe previamente, para remover el grupo alilo y producir el producto de mono-ácido S36.15. Este último compuesto se acopla entonces, en una solución de piridina a temperatura ambiente, en la presencia de diciclohexil-carbodi-imida, con un equivalente molar de 3-hidroxi-piridina S36J6, para proporcionar el diéster mixto S36.17. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del lactato de etilo S36J3 o la 3-hidroxi-piridina, un hidroxi-éster diferente S36J y/o un compuesto de hidroxilo diferente R3OH, se obtienen los productos S36.4 correspondientes. Los diésteres mixtos S36.2 también se obtienen a partir de los mono-ésteres S34J , por intermediación de los mono-ésteres activados S36.5. En este procedimiento, el mono-éster S34.1 se convierte en el compuesto activado S36.5, mediante su reacción con, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo (Lv = Cl), o con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo en piridina, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, o con carbonil-di-imidazol, como se describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. El mono-éster activado resultante se hace reaccionar entonces con el hidroxi-éster S36J , como se describe en lo anterior, para proporcionar el diéster mixto S36.2. El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 3. En esta secuencia, se hace reaccionar un fosfonato de mono-fenilo S36.9, en una solución de acetonitrilo, a 70°C, con diez equivalentes de cloruro de tionilo, para producir el cloruro de fosforilo S36J9. Entonces el producto se hace reaccionar con el 4-carbamoil-2-hidroxi-butirato de etilo S36.20 en dicloro-metano conteniendo trietilamina, para dar el diéster mixto S36.21. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 4-carbamoil-2-hidroxi-butirato de etilo S36.20, diferentes hidroxi-ésteres S36J, se obtienen los productos S36.2 correspondientes. Los diésteres de fosfonato mixtos también se obtienen mediante una ruta alternativa para la incorporación del grupo R30 en los intermediarios S36.3, en donde ya se incorpora la fracción de hidroxi-éster. En este procedimiento, el intermediario de mono-ácido S36.3 se convierte en el derivado activado S36.6, en donde Lv es un grupo saliente, tal como cloro, imidazol, y similares, como se describe en lo anterior. Luego se hace reaccionar el intermediario activado con el compuesto de hidroxilo R3OH, en la presencia de una base, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.4. El método se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 4. En esta secuencia, el mono-ácido de fosfonato S36.22 se hace reaccionar con cloruro de tricloro-metan-sulfonilo en tetrahidrofurano conteniendo colidina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, para producir el producto de tricloro-metan-sulfoniloxilo S36.23. Este compuesto se hace reaccionar con el 3-(morfolino-metil)-fenol S36.24 en dicloro-metano conteniendo trietil-amina, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.25. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 3-(morfolino-metil)-fenol S36.24, diferentes alcoholes R3OH, se obtienen los productos S36.4 correspondientes. Los esteres de fosfonato S36.4 también se obtienen por medio de reacciones de alquilación llevadas a cabo sobre los mono-ésteres S34J. La reacción entre el mono-ácido S34J y el halo-éster S36.7, se lleva a cabo en un solvente polar, en la presencia de una base, tal como di-isopropil-etil-amina, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o trietil-amina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o en un solvente no polar, tal como benceno, en la presencia de 18-corona-6, como se describe en Syn. Comm., 1995, 25, 3565. El método se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 5. En este procedimiento, el mono-ácido S36.26 se hace reaccionar con el 2-bromo-3-fenil-propionato de etilo S36.27 y di-isopropil-etil-amina en dimetil-formamida a 80°C, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.28. Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-fenil-propionato de etilo S36.27, diferentes halo-ésteres S36.7, se obtienen los productos S36.4 correspondientes.

Esquema 36 R-enlace H Hal-R b-COOR5b S33.7 Esquema 36, Ejemplo 1 squema 36, Ejemplo 2 S36J4 S36J5 S36.16 squema 36, Ejemplo 3 O O R-enlace P—OPh SOCI5 II R-enlace p— OPh OH S36J8 Cl S36.9 S36.19 Et02CCH Esquema 36, Ejemplo 4 S36.22 S36.23 S36.25 Esquema 36, Ejemplo 5 S 36.26 S36.28 El Esquema 37 ilustra los métodos para la preparación de diésteres de fosfonato, en donde ambos sustituyentes de éster incorporan grupos carboalcoxilo . Los compuestos de preparan directa o indirectamente a partir de los ácidos fosfónicos S34.6. En una alternativa, el ácido fosfónico se acopla con el hidroxi-éster S37.2, empleando las condiciones descritas anteriormente en los Esquemas 34 a 36, tales como reacciones de acoplamiento, utilizando diciclohexil-carbodi-ímida o reactivos similares, o bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para proporcionar el producto de diéster S37.3, en donde los sustituyentes de éster son idénticos. Este método se ilustra en el Esquema 37, Ejemplo 1. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace reaccionar con tres equivalentes molares del lactato de butilo S37.5 en la presencia de Aldritiol-2 y trifenil-fosfina en piridina a aproximadamente 70CC, para proporcionar el diéster S37.6. Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del lactato de butilo S37.5, diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes. De una manera alternativa, los diésteres S37.3 se obtienen mediante la alquilación del ácido fosfónico S34.6 con un halo-éster S37J. La reacción de alquilación se lleva a cabo como se describe en el Esquema 36 para la preparación de los esteres S36.4. Este método se ilustra en el Esquema 37, Ejemplo 2. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace reaccionar con un exceso de 3-bromo-2-metil-propionato de etilo S37.7 y di-isopropil-etil-amina en dimetil-formamida a aproximadamente 80°C, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, para producir el diéster S37.8. Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 3-bromo-2-metil-propionato de etilo S37.7, diferentes halo-ésteres S37J, se obtienen los productos S37.3 correspondientes. Los diésteres S37.3 también se obtienen mediante reacciones de desplazamiento de los derivados activados S34.7 del ácido fosfónico con los hidroxi-ésteres S37.2. La reacción de desplazamiento se lleva a cabo en un solvente polar, en la presencia de una base adecuada, como se describe en el Esquema 36. La reacción de desplazamiento se lleva a cabo en la presencia de un exceso del hidroxi-éster, para proporcionar el producto de diéster S37.3, en donde los sustituyentes de éster son idénticos, o en secuencia con cantidades limitadas de diferentes hidroxi-ésteres, para preparar los diésteres S37.3, en donde los sustituyentes de éster son diferentes. Los métodos se ilustran en el Esquema 37, Ejemplos 3 y 4. Como se muestra en el Ejemplo 3, el dicloruro de fosforilo S35.22 se hace reaccionar con tres equivalentes molares del 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionato de etilo S37.9 en tetrahidrofurano conteniendo carbonato de potasio, para obtener el producto de diéster S37.10. Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionato de etilo S37.9, diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes. El Esquema 37, Ejemplo 4, ilustra la reacción de desplazamiento entre cantidades equimolares del dicloruro de fosforilo S35.22 y el 2-metil-3-hidroxi-propionato de etilo S37J 1 , para proporcionar el producto de mono-éster S37J 2. La reacción se conduce en acetonitrilo a 70°C , en la presencia de di-isopropil-etilamina. Entonces se hace reaccionar el producto S37J 2, bajo las mismas condiciones, con un equivalente molar de lactato de etilo S37J 3, para dar el producto de diéster S37J 4. Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 2-metil-3-hidroxi-propionato de etilo S37.1 1 y lactato de etilo S37J 3, reacciones en secuencia con diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.

Esquema 37 S34.7 S37.4 Esquema 37, Ejemplo 1 Esquema 37, Ejemplo 2 S37.8 Esquema 37, Ejemplo 3 H)CO2Et C02Et Esquema 37, Ejemplo 4 S35.22 S w3v7'J.i2* Los intermediarios de ácido 2,2-dimetil-2-amino-etil-fosfónico se pueden preparar mediante la ruta del Esquema 5. La condensación de la 2-metil-2-propan-sulfinamida con acetona da la sulfinil-imina S38J1 (J. Org. Chem., 1999, 64, 12). La adición del dimetil-metil-fosfonato de litio S38.11 proporciona el S38.12. La metanólisis acida del S38J2 proporciona la amina S38J3. La protección de la amina con un grupo Cbz, y la remoción de los grupos metilo, proporcionan el ácido fosfónico S38J4, el cual se puede convertir hasta el S38J5 deseado (Esquema 38a), empleando los métodos reportados anteriormente. En el Esquema 38b también se muestra una síntesis alternativa del compuesto S38J4. El 2-amino-2-metil-1 -propanol comercialmente disponible se convierte en las aziridinas S38J6 de acuerdo con los métodos de la literatura (J. Org. Chem., 1992, 57, 5813; Syn. Lett., 1997, 8, 893). La abertura de la aziridina con fosfito da el S38J7 (Tetrahedron Lett., 1980, 21, 1623). La reprotección del S38.17 proporciona el S38.14. Esquema 38a Esquema 38b S38.14 En otra modalidad, la invención proporciona un conjugado, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, es decir, un compuesto de las fórmulas I, II, lll, o IV. MODALIDADES DE EJEMPLO Las modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto, incluyendo enantiómeros del mismo, de las siguientes fórmulas generales I, II, lll, o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o pro-fármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituido con uno o más A3; R2 es alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2- directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o R2 es fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; L1 se selecciona independientemente a partir de C, O, S, o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con R1, R2, Q1, o cualquier A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de H, -OH, -C(O), -C(0)OH, -(CH2)r-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)2, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A )(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A )(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A )2)(N(A )2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquil0, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, mientras que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con: R1, -P(0)(OA )(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A )2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenílo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O- (CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; r es de 1 a 2; m es de 0 a 6; y q es de 1 a 10. La invención también proporciona un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: La invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto o conjugado de la invención , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también pertenece a un método para aumentar la acumulación y retención celular de un compuesto de fármaco, mejorando por consiguiente su valor terapéutico y de diagnóstico, el cual comprende enlazar el compuesto con uno o más grupos fosfonato. La invención también proporciona un método para inhibir el virus de hepatitis C , el cual comprende administrar a un mam ífero afligido con una condición asociada con la actividad del virus de hepatitis C , una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para inhibir el virus de hepatitis C . La invención también proporciona un compuesto de la invención para utilizarse en terapia médica (de preferencia para utilizarse en la inhibición del virus de hepatitis C, o en el tratamiento de una condición asociada con la actividad del virus de hepatitis C) , así como el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento útil para inhibir ei virus de hepatitis C, o para el tratamiento de una condición asociada con la actividad del virus de hepatitis C en un mam ífero. La invención también proporciona procesos e intermediarios novedosos dados a conocer en la presente , los cuales son útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Algunos de los compuestos de la invención son útiles para preparar otros compuestos de la invención. En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir la actividad del virus de hepatitis C en una muestra, el cual comprende tratar la muestra con un compuesto o conjugado de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES DE EJEMPLO Ahora se hará referencia con detalle a ciertas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a estas modalidades. Por el contrario, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención, como se define mediante las modalidades. Ahora se ilustrará la invención mediante los siguientes Ejemplos no limitantes: EJEMPLOS Ejemplo 108: Preparación del Compuesto 108.

Paso 1. A una solución de Na2S03 (6 gramos, 48 milimoles) en H20 (28 mililitros) se le agregó 6-bromo-1-hexeno (5.4 mililitros, 40 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con Et20 (20 mililitros). La fase acuosa se evaporó hasta obtener un sólido blanco, y se secó a 130°C al vacío durante 2 horas. El sólido blanco resultante se trató con POCI3 (40 mililitros) durante 4 horas a 130°C. El solvente se evaporó a sequedad. El residuo se absorbió en CH3CN (50 mililitros) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó por goteo NH3 acuoso (100 mililitros, 28 por ciento) en CH3CN (40 mililitros). Después de la adición, se agregó CH2CI2 (100 mililitros), y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con H20 (50 mililitros), salmuera (50 mililitros), y se secó sobre Na2S04. El producto crudo se recolectó después de la evaporación del solvente.

Paso 2. A una solución del ácido (2.0 gramos, 8.8 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) agitada a temperatura ambiente, se le agregó CDl (1.6 gramos, 9.7 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 2 horas. Se agregó una solución de sulfonamida (2.6 gramos, 15.3 milimoles) en tetrahidrofurano (5.0 mililitros), seguida por DBU (2.0 mililitros). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó durante 14 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S0 . El agente de secado se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante una columna de Si02 (10-20-35 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar el producto deseado (1.1 gramos). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 5.44-5.76 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.4-3.34 (m, 2H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

Paso 3. Una solución del material de partida (210 miligramos, 0.57 milimoles) en CH2CI2 (130 mililitros) se desgasificó con una corriente suave de N2 durante 40 minutos. Se agregó catalizador de Grubbs (G1, 93 miligramos, 0J 1 milimoles), y se desgasificó durante 30 minutos. Entonces la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante una columna de Si02 (20-35-45 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar el producto deseado (40 miligramos, 19 por ciento). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 10.2 (bs, 1H), 5.51-5.22 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.33-3.23 (t, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.28-1.7 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.4-1.15 (m, 2H).

Paso 4. A una solución de la acil-sulfonamida cíclica (100 miligramos) en CH2CI2 (5 mililitros) se le agregó ácido trifluoroacético (2.0 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con PhMe tres veces. La sal de ácido trifluoro-acético cruda se diluyó con dimetil-formamida (2.0 mililitros); a esta solución se le agregó ácido (100 miligramos, 0J5 milimoles), HATU (87 miligramos, 0.23 milimoles) y NMM (62 miligramos, 0.61 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4CI saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S04. El agente de secado se filtró, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC para dar el compuesto 108 como un sólido amarillo (15 miligramos, 11 por ciento). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 10.02 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.82-7.52 (m, 5H), 5.74 (s, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 5.24-5.02 (m, 2H), 4.73 (t, J - 8.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.2 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.9-2.6 (m, 3H), 2.3-1.5 (m, 6H), 1.42 (d, j = 6.6 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H). Ejemplo 109: Preparación del Compuesto 109.

Paso 1. Véase Ejemplo 108. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 5.8-5.48 (m, 2H), 5.3-4.9 (m, 5H), 3.4-3.2 (m, 2H), 2.18-1.58 (m, 7H), 1.44 (s, 9H).

Paso 2. Una solución del material de partida (982 miligramos, 2.54 milimoles) en CH2CI2 (100 mililitros) se desgasificó con una corriente suave de N2 durante 40 minutos. Se agregó catalizador de Grubbs (312 miligramos, 0.38 milimoles), y se desgasificó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó entonces a 65°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante una columna de Si02 (20-35-45 por ciento de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (510 miligramos, 56 por ciento). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.9 (s, 1H), 5.72-5.6 (m, 1H), 5.44-5.28 (m, 2H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.04-2.9 (m, 1H), 2.2-1.6 (m, 4H), 1.42 (9s, 9H), 1.22-1.14 (m, 2H).

Paso 3. A una solución de la acil-sulfonamida cíclica (92 miligramos) en CH2CI2 (4.0 mililitros) se le agregó ácido trifluoroacético (2.0 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con PhMe tres veces. La sal de ácido trifluoro-acético cruda se diluyó con dimetil-formamida (2.0 mililitros); a esta solución se le agregó ácido (100 miligramos, 0J5 milimoles), HATU (87 miligramos, 0.23 milimoles) y NMM (62 miligramos, 0.61 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4CI saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S04. El agente de secado se filtró, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC para dar el compuesto 109 como un sólido amarillo (38 miligramos, 16 por ciento). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.8 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, j = 9.4 Hz, 1H), 7.76-7.7 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.7-5.62 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.75-4.63 (m, 2H), 4.12- 4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56-3.54 (m, 1H), 2.9-2.67 (m, 2H), 2.05-1.21 (m, 8H), 0.93 (s, 9H). Ejemplo 110: Preparación del Compuesto 110.

Paso 1. A una solución de la acil-sulfonamida cíclica (230 miligramos, 0.64 milimoles) en tetrahidrofurano (2.0 mililitros) se le agregó 2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfonil-hidrazida (1J gramos, 3.85 milimoles). El matraz de la reacción se colocó entonces en un baño de aceite previamente calentado a 65°C. Se agregó lentamente Et3N (388 miligramos, 3.85 milimoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4CI, NaHC03, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó mediante una columna de Si02 (20-35-45 por ciento de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (162 miligramos, 70 por ciento). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.8 (s, 1H), 4.1-3.84 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 1.75-1.22 (m, 8H), 1.21 (9s, 9H).

Paso 2. A una solución de la acil-sulfonamida cíclica (80 miligramos, 0.22 milimoles) en CH2CI2 (4.0 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (2.0 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con PhMe tres veces. La sal de ácido trifluoro-acético cruda se diluyó con dimetilformamida (2.0 mililitros), a esta solución se le agregó ácido (217 miligramos, 0.33 milimoles), HATU (117 miligramos, 0.31 milimoles), y NMM (89 miligramos, 0.88 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4CI saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S04. El agente de secado se filtró, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC para dar un sólido amarillo (39 miligramos, 16 por ciento). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.82 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.4, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.02-2.63 (m, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.71-1.08 (m, 8H), 0.97 (s, 9H). DESCRIPCIÓN DE ENSAYO BIOLÓGICO Evaluación de Inhibidores de Proteasa: Potencia Enzimática de NS3: Se forma complejo de la proteasa NS3 purificada con el péptido NS4A, y luego se incuba con diluciones en serie del compuesto (se utiliza sulfóxido de dimetilo como solvente). Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato peptídico doblemente marcado, y se mide el aumento cinético resultante en la fluorescencia. Se lleva a cabo la regresión no lineal de los datos de velocidad para calcular las IC50s. La actividad se prueba inicialmente contra la proteasa del genotipo 1b. Dependiendo de la potencia obtenida contra el genotipo 1b, se pueden probar genotipos adicionales (1a, 2a, 3) y/o enzimas resistentes al inhibidor de proteasa (mutantes D168Y, D168V, o A156T). Se utiliza BILN-2061 como un control durante todos los ensayos. Los compuestos representativos se evaluaron en este ensayo, y se encontró que tienen una IC50 menor de aproximadamente 1 µM. Potencia y Citotoxicidad del Replicón: Las células Huh-luc (replicón del genotipo 1b de I389luc-ubi-neo/NS3-37ET de Bartenschlager que se replica establemente) se tratan con diluciones en serie del compuesto (se utiliza sulfóxido de dimetilo como solvente) durante 72 horas. Se mide el número de copias del replicón mediante bioluminiscencia, y se lleva a cabo la regresión no lineal para calcular las EC50s. Se ensayan placas paralelas tratadas con las mismas diluciones de fármaco para determinar la citotoxicidad, utilizando el ensayo de viabilidad Promega CelITiter-Glocell. Dependiendo de la potencia alcanzada contra el replicón 1b, los compuestos se pueden probar contra un replicón del genotipo 1a y/o contra replicones resistentes al inhibidor que codifiquen las mutaciones D168Y o A156T. Se utiliza BILN-2061 como un control durante todos los ensayos.

Efecto de las proteínas de suero sobre la potencia del replicón: Se conducen ensayos de replicón en un medio de cultivo celular normal (DMEM + suero bovino fetal al 10 por ciento) complementado con concentraciones fisiológicas de albúmina de suero humana (40 miligramos/mililitro) o con glicoproteína de @-ácido (1 miligramo/mililitro). Las EC50s en la presencia de las proteínas de suero humanas se comparan con la EC50 en el medio normal, para determinar el cambio de veces en la potencia. Selectividad Enzimática: Se mide la inhibición de las proteasas de mamífero, incluyendo Elastasa Pancreática Porcina, Elastasa de Leucocitos Humana, Proteasa 3, y Catepsina D, a la Km para los sustratos respectivos para cada enzima. La IC50 para cada enzima se compara con la IC50 obtenida con la proteasa NS3 1b, con el objeto de calcular la selectividad. Los compuestos representativos de la invención han mostrado actividad. Citotoxicidad de Células MT-4: Las células MT4 se tratan con diluciones en serie de los compuestos durante un período de cinco días. Se mide la viabilidad celular al final del período de tratamiento utilizando el ensayo Promega CellTiter-Glo, y se lleva a cabo la regresión no lineal para calcular la CC50. Concentración del Compuesto Asociado con las Células a la ECsn: Los cultivos de Huh-luc se incuban con el compuesto en concentraciones iguales a la EC50. En múltiples puntos del tiempo (de O a 72 horas), las células se lavan 2 veces con el medio frío, y se extraen con acetonitrilo al 85 por ciento; también se extraerá una muestra del medio en cada punto del tiempo. Los extractos celulares y el medio se analizan mediante LC/MS/MS para determinar la concentración molar de los compuestos en cada fracción. Los compuestos representativos de la invención han mostrado actividad. Solubilidad y Estabilidad: La solubilidad se determina tomando una alícuota de una solución de suministro de sulfóxido de dimetilo 10 mM, y preparando el compuesto en una concentración final de 100 µM en soluciones del medio de prueba (suero regulado con fosfato, pH de 7.4, y HCl OJN, pH de 1.5), con una concentración total de sulfóxido de dimetilo del 1 por ciento. Las soluciones del medio de prueba se incuban a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. Entonces las soluciones se centrifugarán, y los sobrenadantes recuperados se ensayan en la HPLC/UV. La solubilidad se calculará mediante una comparación de la cantidad de compuesto detectada en la solución de prueba definida, comparándose con la cantidad detectada en sulfóxido de dimetijp en la misma concentración. También se determinará la estabilidad de los compuestos después de 1 hora de incubación con suero regulado con fosfato a 37°C. Estabilidad en Hepatocitos Humanos, de Perro, y de Rata Crioconservados: Cada compuesto se incuba durante hasta 1 hora en suspensiones de hepatocitos (100 microlitros, 80,000 células por pozo) a 37°C . Los hepatocitos crioconservados se reconstituyen en el medio de incubación sin suero. La suspensión se transfiere a placas de 96 pozos (50 microlitros/pozo) . Los compuestos se diluyen hasta 2 µM en el medio de incubación, y luego se agregan a las suspensiones de hepatocitos para iniciar la incubación. Se toman muestras a los 0, 10, 30, y 60 minutos después del inicio de la incubación , y la reacción se apagará con una mezcla consistente en ácido fórmico al 0.3 por ciento en 90 por ciento de acetonitrilo/10 por ciento de agua. La concentración del compuesto en cada muestra se analiza utilizando LC/MS/MS. La vida media de desaparición del compuesto en la suspensión de hepatocitos se determina mediante el ajuste de los datos de concentración-tiempo, con una ecuación exponencial monofásica. Los datos también se escalarán hacia arriba para representar la eliminación hepática intrínseca y/o la eliminación hepática total. Estabilidad de la Fracción Hepática S9 de Humano, Perro, y Rata: Cada compuesto se incuba durante hasta 1 hora en la suspensión S9 (500 microlitros, 3 miligramos de proteína/milil itro) a 37°C (n = 3) . Los compuestos se agregan a la suspensión S9 para iniciar la incubación. Las m uestras se toman a los 0, 1 0, 30 , y 60 minutos después del inicio de la incubación. La concentración del compuesto en cada muestra se analiza utilizando LC/MS/MS. La vida media de desaparición del compuesto en la suspensión S9 se determina mediante el ajuste de los datos de concentración-tiempo con una ecuación exponencial monofásica.

Permeabil idad a Caco-2: Los compuestos se ensayan mediante un servicio por contrato (Absorption Systems, PA) . Los compuestos se proporcionan al contratista de una manera ciega. Se medirá la permeabilidad tanto hacia adelante (A a B) como en reversa (B a A). Se hacen crecer monocapas de Caco-2 hasta la confluencia sobre membranas de policarbonato microporosas recubiertas por colágeno en placas Costar Transwell® de 1 2 pozos. Los compuestos se dosifican sobre el lado apical para la permeabilidad hacia adelante (A a B) , y se dosifican sobre el lado basolateral para la permeabilidad en reversa (B a A) . Las células se incuban a 37°C con C02 al 5 por ciento en una incubadora humidificada. Al principio de la incubación, y 1 hora y 2 horas después de la incubación , se toma una alícuota de 200 microlitros de la cámara receptora, y se reemplaza con regulador de ensayo fresco. La concentración del compuesto en cada muestra se determina mediante LC/MS/MS. Se calcula la permeabilidad aparente, Papp. Enlace de Proteína en Plasma: Se mide el enlace de proteína en plasma mediante diálisis en equilibrio. Cada compuesto se salpica en plasma de control en una concentración final de 2 µM. El plasma salpicado y el regulador de fosfato se colocan en los lados opuestos de las celdas de diálisis ensambladas, las cuales se hacen girar entonces lentamente en u n baño de agua a 37°C . Al final de la incubación , se determina la concentración del compuesto en plasma y en regulador de fosfato. El porcentaje no enlazado se calcula utilizando la siguiente ecuación: % No Enlazado = en donde Cf y C son las concentraciones libre y enlazada, determinadas como las concentraciones de regulador y de plasma después de la diálisis, respectivamente. Perfilación de CYP450: Cada compuesto se incuba con cada una de 5 enzimas CYP450 humanas recombinantes, incluyendo CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6, y CYP2C19 en la presencia y en ausencia de NADPH. Se tomarán muestras en serie de la mezcla de incubación al principio de la incubación, y a los 5, 15, 30, 45, y 60 minutos después del inicio de la incubación. La concentración del compuesto en la mezcla de incubación se determina mediante LC/MS/MS. El porcentaje del compuesto restante después de la incubación en cada punto del tiempo se calcula comparando con el muestreo al inicio de la incubación. Estabilidad en Plasma de Rata, Perro, Mono, y Humano: Los compuestos se incubarán durante hasta 2 horas en plasma (de rata, perro, mono, o humano) a 37°C. Los compuestos se agregan al plasma en concentraciones finales de 1 y 10 microgramos/mililitro. Se toman alícuotas a los 0, 5, 15, 30, 60, y 120 minutos después de agregar el compuesto. La concentración de los compuestos y los metabolitos mayores en cada punto del tiempo se miden mediante LC/MS/MS.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto, incluyendo los enantiómeros del mismo, ula II, lll, o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquil- cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2-directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NHJalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; L1 se selecciona independientemente a partir de C, O, S, o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con Q1, o cualquier A3; Z2b es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, -OH, -C(0)OH, -(CH2)m-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A )(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)-(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)-(A2)(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(OA )(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)-(N(A )2)(N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)- (N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-alquil0, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(0)(OA )(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonami a, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamída, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; Y1 es O, S, N(R2), N(OR2), o N(N(R2)2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; m es de O a 6; r es de 1 a 2; y q es de 1 a 10.
2. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto, incluyendo los enantiómeros del mismo, de la fórmula II. o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alqui I-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2-directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NHJalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; L1 se selecciona independientemente a partir de C, O, S, o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con Q o cualquier A3; Z2b es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, -OH, -C(0)OH, -(CH2)m-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P-(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)-(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P-(0)(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)- (N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)- (N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquílo, -0-(CH2)m-0-C(O)-O-alquil0, -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A )2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-a Iqu i I -sulfo na mi da, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquil0, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; Y1 es O, S, N(R2), N(OR2), o N(N(R2)2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; m es de 0 a 6; r es de 1 a 2; y q es de 1 a 10.
3. El compuesto de la reivindicación 1, incluyendo los enantiómeros del mismo, de la fórmula lll: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquilcicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2-directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NHJalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquílo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con Q1, o cualquier A3; Z2b es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, -OH, -C(0)OH, -(CH )m-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterocíclo, heteroarilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)-(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)-(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A )(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)- (OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA )(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)- (N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)- (N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A )2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A )2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-O-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; Y1 es O, S, N(R2), N(OR2), o N(N(R )2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; m es de 0 a 6.
4. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un compuesto, incluyendo los enantiómeros del mismo, de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcíonalmente sustituidos con uno o más A3; R2 se selecciona a partir de: a) -C(Y1)(A3), b) alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alqu il-cicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2-directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o c) fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es PRT, H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con Q1, o cualquier A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de PRT, H, -OH, -C(0)OH, -(CH2)m-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)-(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A )(OA2), -OCH2P(0)-(A2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), - C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA )(N(A2)2), -OCH2P(0)-(OA2)(N(A2)2), -C(0)0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)- (N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)- (N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(O)O-alquil0, -0-(CH2)m-0-C(O)-O-alquil0, -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulf onamida, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 de: -R\ -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-a Iqu i I -sulfo na mida, ariloxí-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; Y1 es O, S, N(R2), N(OR2), o N(N(R2)2; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; m es de 0 a 6.
5. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en:
6. Un compuesto de la fórmula II: un compuesto de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 es alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquilcicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2-directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o R2 es fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; L1 se selecciona independientemente a partir de C, O, S, o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z2a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con R1, R2, Q1, o cualquier A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de H, -OH, -C(O), -C(0)OH, -(CH2)r-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)2, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A )(N(A )2), -CH2P(0)(OA2)-(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)- (N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(0)-(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)- (N(A )2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)-(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(O)-O-alquil0, -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-ari I -sulfonamida, mientras que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con: R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A2)-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquil-sulfonamida, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-alquil0, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R ; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; m es de 0 a 6; r es de 1 a 2; y q es de 1 a 10.
7. un compuesto de la fórmula lll: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, halo-alquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituidos con uno o más A3; R2 es alquilo (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo y el alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o en donde el alquilo, el cicloalquilo, y el alquilcicloalquilo pueden estar mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o en donde cada uno de estos grupos alquilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, o en donde cada uno de los grupos cicloalquilo que es de 5, 6, ó 7 miembros, no estando uno o dos grupos -CH2-directamente enlazados uno con el otro, puede ser reemplazado por -O-, de tal manera que el átomo de oxígeno se enlaza con el átomo de nitrógeno con el que está unido R2 por medio de cuando menos dos átomos de carbono, o R2 es fenilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-fenilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo son de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde los grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), y -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); L se selecciona independientemente a partir de C o N, en el entendido de que no hay más de tres átomos de nitrógeno consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más A3; Z es O, S, C o N, opcionalmente sustituidos con A3; Z2a es H, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado con un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, o Z a opcionalmente forma un carbociclo o heterociclo con R1, R2, Q\ o cualquier A3; Z2 es H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); Q1 es alquilo (de 1 átomo de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono); A3 se selecciona independientemente a partir de H, -OH, -C(O), -C(0)OH, -(CH2)r-, -C(0)0-, -NH-, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo, -C(A2)2, -C(A2)2-C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(0)(A2)(OA2), -CH2P(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA2)-(OA2), -OCH2P(0)(OA2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)(OA2), -OCH2P(0)(A2)-(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(OA2), -C(0)OCH2P(0)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P-(0)(A2)(N(A2)2), -CH2P(0)(OA )(N(A2)2), -OCH2P(0)-(OA2)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(0)(N(A2)2)- (N(A2)2), -C(0)0-CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(0)(N(A2)2)- (N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)0-alquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aríl-sulfonamida, mientras que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con: R1, -P(0)(OA2)(OA2), -P(0)(OA2)(N(A2)2), -P(0)(A )-(OA2), -P(0)(A2)(N(A2)2), o P(0)(N(A )2)(N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquil-sulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-a Iqu i I -sulfo nami da, ariloxi-aril-sulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquil-sulfonamida, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)0-alquilo, -O-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-alquil0, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi-aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con R1; o A3 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con cualquier otro A3 o Q1; A2 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxilo, ariloxilo, ciano, halo-alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-sulfonamida, o aril-sulfonamida, opcionalmente sustituidos con A3; y m es de 0 a 6.
8. Un compuesto novedoso como se describe en la presente.
9. Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, y 3 a 7, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, para utilizarse en el tratamiento de trastornos asociados con el virus de hepatitis C.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, la cual comprende además un análogo de nucleósido.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, la cual comprende además un interferón, o un interferón pegilado.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde el análogo de nucleósido mencionado se selecciona a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido, e isatoribina, y el interferón mencionado es interferón-a o interferón pegilado.
14. Un método para el tratamiento de trastornos asociados con hepatitis C, comprendiendo este método administrar a un individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, y 3 a 7.
15. Un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, y 3 a 7, para utilizarse en terapia médica.
16. El uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con hepatitis C en un mamífero.