CN101243096A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及HCV抑制性化合物，包含这类化合物的组合物和包括给予这类化合物的治疗方法以及用于制备这类化合物的方法和中间体。

Description

抗病毒化合物
                 本发明的优先权
本申请要求2005年7月14日提交的美国临时申请号US60/,699,096和2005年7月18日提交的美国临时申请号US60/700,559的优先权。将这些临时申请各自完整地引入本文作为参考。
                    发明背景
改善药物和其它活性剂递送至靶细胞和组织作为大量研究的焦点已经有许多年了。尽管已经进行了许多尝试来研发将生物活性分子输入胞内和体外细胞的有效方法，但是没有一种证实有完全令人满意的效果。优化抑制性药物与其胞内靶标结合，同时将药物胞间重新分布至例如相邻细胞减少至最低限度通常是困难或无效的。
目前经非肠道对患者给予的大部分活性剂为非靶向的，导致不必要且通常不期望的将活性剂全身递送至身体的细胞和组织。这可以产生药物的不良副作用且通常限制了可以给予的药物的剂量(例如糖皮质类固醇和其它抗炎药)。通过比较，尽管一般公认药物的口服给药为便利和经济的给药方法，但是口服给药可以导致：(a)药物通过细胞和组织屏障，例如血/脑、上皮、细胞膜吸收，从而产生不需要的全身分布；或(b)药物在胃肠道内暂时居留。因此，主要目的已经在于研发使活性剂特异性靶向至细胞和组织的方法。这类治疗方法的有益性包括避免这类活性剂不适当地递送至细胞和组织、诸如未感染的细胞的全身药理学作用。
丙型肝炎被公认为特征在于肝脏疾病的肝的慢性病毒疾病。尽管靶向至肝的药物正在广泛应用并且已经证实为有效的，但是毒性和其它副作用已经限制了它们的有用性。
能够测定HCV存在、不存在或量的测定方法在寻找抑制剂和诊断HCV存在中具有实际应用。
HCV抑制剂用于限制HCV感染的建立和发展并且用于HCV诊断测定。
一般而言，对新的HCV治疗剂存在需求。某些活性剂具有改善的抑制或药代动力学特性，诸如针对病毒抗性发生增强的活性，改善的口服生物利用度，较高的功效或延长的有效体内半衰期。特定的化合物可以具有较少的副作用，复杂程度较低的给药方案或口服活性。
                    发明概述
本发明在一个实施方案中提供了用于抑制HCV或对HCV具有治疗活性的化合物，组合物和方法。因此，本发明在一个实施方案中提供了式I，II，III或IV的化合物，包括其对映体：
Figure S2006800298851D00021
Figure S2006800298851D00031
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
a)-C(Y1)(A3)；
b)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基、烷氧基、-N(R3)(R3)或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；
m为0-6；
r为1-2；且
q为1-10。
本发明在另一个实施方案中涉及治疗化合物在细胞内部的累积或保留。更具体地说，本发明涉及在肝细胞中获得高浓度的膦酸酯分子。这类有效靶向可以应用于各种治疗制剂和操作步骤。
本发明的组合物包括通常具有至少一个膦酸酯基的抗病毒化合物。因此，本发明在一个实施方案中提供了与一个或多个膦酸酯基连接的本发明的化合物。
                       定义
除非另作陈述，否则指定本文所用的下列术语和措词具有如下的含义：
当本文中使用商品名时，申请人的意图是独立地包括商品名产品和该商品名产品中的活性药物组分。
“生物利用度”为在活性剂导入体内后药物活性组分被靶组织利用的程度。药物活性剂生物利用度的增强可以为患者提供更有效力和有效性的治疗，因为就指定剂量而言，更多的药物活性剂将在靶向的组织部位上被利用。
术语“膦酸酯”和“膦酸酯基”包括在分子内包含磷的官能基或部分，所述的磷1)与碳单键键合；2)与杂原子双键键合；3)与杂原子单键键合；和4)与另一个杂原子单键键合，其中杂原子各自可以相同或不同。术语“膦酸酯”和“膦酸酯基”还包括包含与上述磷具有相同氧化态的磷的官能基或部分，以及包含前体药物部分的官能基或部分，所述前体药物部分可以从化合物中分离，使得该化合物保留具有上述特性的磷。例如，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基”包括膦酸，膦酸一酯，膦酸二酯，膦酸酰胺化物(phosphonamidate)和硫代膦酸酯官能基。在本发明的一个具体的实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基”包括：在分子内包含磷的官能基或部分，所述的磷1)与碳单键键合；2)与氧双键键合；3)与氧单键键合；和4)与另一个氧单键键合；以及包含前体药部分的官能基或部分，所述前体药物部分可以从化合物中分离，使得该化合物保留具有这类特性的磷。在本发明的另一个具体的实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基”包括：在分子内包含磷的官能基或部分，所述的磷1)与碳单键键合；2)与氧双键键合；3)与氧或氮单键键合；和4)与另一个氧或氮单键键合；以及包含前体药部分的官能基或部分，所述前体药物部分可以从化合物中分离，使得该化合物保留具有这类特性的磷。
术语“PRT”选自如本文定义的术语“前体药物部分”和“保护基”。
本文所用的术语“前体药物”意旨在对生物系统给药时产生所述的药物物质、即活性组分的任意化合物，作为结果有自发的化学反应，酶催化的化学反应，光解和/或代谢化学反应。前体药物由此为治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。
“前体药物部分”意旨通过在细胞内部通过全身，通过水解，酶促裂解或通过某些其它方法在代谢过程中从活性抑制性化合物中分离的不稳定官能基(Bundgaard，Hans，“Design和Application ofProdrugs”in A Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能够使用本发明膦酸酯前体药物化合物的酶促活化机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前体药物部分可以用于增强溶解性，吸收和亲油性以便优化药物递送，生物利用度和功效。前体药物部分可以包括活性代谢物或其药物。
典型的前体药物部分包括水解敏感性或不稳定的酰氧基甲基酯类-CH2OC(＝O)R9和碳酸酰氧基甲酯类-CH2OC(＝O)OR9，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰氧基烷基酯类首先在下列文献中用作羧酸的前体药物策略且然后应用于磷酸酯类和膦酸酯类：Farquhar等(1983)J.Pharm.Sci.72：324；还有美国专利US4816570，US4968788，US5663159和US5792756。随后酰氧基烷基酯用于递送膦酸跨过细胞膜并且用于促进口服生物利用度。酰氧基烷基酯，烷氧羰基氧基烷基酯(碳酸酯)的接近变体也可以作为本发明组合中的化合物中的前体药物部分用于促进口服生物利用度。典型的酰氧基甲基酯为新戊酰氧基甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。典型的碳酸酰氧基甲酯前体药物部分为新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
膦酸酯基可以为膦酸酯前体药物部分。该前体药物部分可以对水解敏感、诸如但不限于碳酸新戊酰氧基甲酯(POC)或POM基。或者，该前体药物部分可以对酶促强化的裂解敏感，诸如乳酸酯或膦酸酰胺化-酯基。
据报导磷基团的芳基酯类，尤其是苯基酯类可以促进口服生物利用度(De Lombaert等(1994)J.Med.Chem.37：498)。还描述了包含与磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯类(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。报导了苄基酯类产生母体膦酸。在某些情况中，邻位或对位上的取代基可以加速水解。具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物通过酶，例如酯酶、氧化酶等的作用产生酚类化合物，由此在苄型C-O键上发生裂解而生成磷酸和醌甲基化物中间体。该类前体药物的实例由Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.PerkinTrans.II 2345；Glazier WO 91/19721中描述。还描述了其它苄型前体药物，其包含含羧酸酯的与苄型亚甲基连接的基团(Glazier WO91/19721)。报导了含硫的前体药物用于膦酸酯药物的胞内递送。这些前酯类包含乙硫基，其中硫氢基被酰基酯化或与另一个硫氢基合并成二硫化物。这种二硫化物的脱酯化或还原生成游离硫代中间体，随后它分解成磷酸和环硫化物(episulfide)(Puech等(1993)AntiviralRes.，22：155-174；Benzaria等(1996)J.Med.Chem.39：4958)。也将环膦酸酯类描述为含磷的化合物的前体药物(Erion等，美国专利US 6312662)。
“保护基”意旨作为整体掩蔽或改变官能基特性或化合物特性的化合物的部分。化学保护基和保护/脱保护策略为本领域众所周知的。例如，参见Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基通常用于掩蔽某些功能性的反应性，辅助所需化学反应的效率，例如掩蔽和阻断有序和计划形式的化学键。保护化合物的官能基改变了包括被保护官能基的反应在内的其它物理特性性，诸如极性，亲脂性(疏水性)和可以通过通常的分析工具测定的其它特性。以化学方式被保护的中间体自身可以具有生物活性或无活性。
被保护的化合物还可以表现出改变的，并且在某些情况中表现出体外和体内的最佳特性，诸如通过细胞膜并且耐受酶促降解或螯合。在这种作用中，具有指定治疗作用的被保护的化合物可以称作前体药物。保护基的另一种功能在于将母体药物转化成前体药物，由此前体药物在体内转化时释放母体药物。因为活性前体药物可以比母体药物更有效地被吸收，所以前体药物在体内可以具有高于母体药物的功效。保护基就化学中间体而言在体外被除去，或就前体药物来说在体内被除去。就化学中间体而言，脱保护后所得的产物，例如醇类为生理学可接受的并不特别重要，不过，一般而言，如果产物为药理学无毒性的，那么它是更理想的。
任何涉及本发明的任意化合物也包括涉及其生理学可接受的盐。本发明化合物的生理学可接受的盐的实例包括来源于合适的碱，诸如碱金属(例如，钠)，碱土金属(例如，镁)，铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)的盐。氢原子或氨基的生理学可接受的盐包括有机羧酸、有机磺酸和无机酸的盐，所述的有机羧酸诸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸；且无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的生理学可接受的盐包括该化合物的阴离子与合适的阳离子，诸如Na+和NX4 +的组合(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)。
就治疗应用而言，本发明化合物活性组分的盐为生理学可接受的，即它们为来源于生理学可接受的酸或碱的盐。然而，例如，并非生理学可接受的酸或碱的盐也应用于制备或纯化生理学可接受的化合物。所有的盐，无论是否来源于生理学可接受的酸或碱，均属于本发明的范围。
“烷基”为包含正，仲，叔或环碳原子的C1-C18烃。实例为甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“链烯基”为包含正，仲，叔或环碳原子与至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键的C2-C18烃。实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”包含正，仲，叔或环碳原子与至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键的C2-C18烃。实例包括但不限于乙炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亚烷基”意旨1-18个碳原子并且带有通过从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价中心的饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”意旨2-18个碳原子并且带有通过从母体烯烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价中心的饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚烯基包括但不限于1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亚炔基”意旨2-18个碳原子并且带有通过从母体炔烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价中心的饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚炔基包括但不限于乙炔(-C≡C-)、炔丙基-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”意旨通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的6-20个碳原子的一价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于来源于苯、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“芳基烷基”意旨无环烷基，其中与碳原子，一般为末端或sp3碳原子键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基、链烯基或炔基为1-6个碳原子且芳基部分为5-14个碳原子。
“取代的烷基”，“取代的芳基”和“取代的芳基烷基”分别意旨烷基、芳基和芳基烷基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非-氢取代基取代。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN，-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中X各自独立为：卤素：F、Cl、Br或I；且R各自独立为-H、烷基、芳基、杂环、保护基或前体药物部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。
作为实例且并非限定，本文所用的“杂环”包括下列文献中所述的这些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是Chapters 1，3，4，6，7，和9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Mono graphs”(John Wiley & Sons，New York，1950 to present)，特别是Volumes 13，14，16，19，和28；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，2，3或4)碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。
作为实例且并非限定，杂环的实例包括吡啶基、二氢吡啶基(dihydroypyridyl)、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、偶氮辛英基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathiyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、吡唑烷酮基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：
Figure S2006800298851D00121
作为实例且并非限定，碳键合的杂环键合在吡啶的2，3，4，5或6位上，哒嗪的3，4，5或6位上，嘧啶的2，4，5或6位上，吡嗪的2，3，5或6位上，呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2，3，4或5位上，唑、咪唑或噻唑的2，4或5位上，异唑、吡唑或异噻唑的3，4或5位上，氮丙啶的2或3位上，氮杂环丁烷的2，3或4位上，喹啉的2，3，4，5，6，7或8位上或异喹啉的1，3，4，5，6，7或8位上。更一般的情况是，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例且并非限定，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位上；异吲哚或异二氢吲哚的2位上；吗啉的4位上；和咔唑或β-咔啉的9位上。更一般的情况是，氮键合的杂环包括1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁二烯基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”意旨具有作为单环的3-7个碳原子的；作为双环的7-12个碳原子的和作为多环的约达20个碳原子的饱和、不饱和或芳族环。单环碳环具有3-6个环原子，更一般的是具有5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系统或排列为双环[5，6]或[6，6]系统的9或10个环原子。单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺基和萘基。
“连接基”或“连接键”意旨包含膦酸酯基与药物共价结合的共价键或原子链或基团的化学部分。连接基包括取代基A1和A3的部分，它们包括如下部分：诸如：烷氧基(例如聚乙烯氧基，PEG，聚亚甲氧基)和烷基氨基(例如聚乙烯氨基，JeffamineTM)的重复单元；和二酸酯和酰胺类，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、醇酐二羧基乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。
术语“手性”意旨具有镜像配偶体的不可重叠性属性的分子，而术语“非手性”意旨在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”意旨具有相同化学组成，但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。
“非对映体”意旨具有两个或多个手性中心并且其分子彼此并非镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映体的混合物可以在高分辨率分析操作步骤，诸如电泳和色谱中分离。
“对映体”意旨彼此为不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
术语″治疗(treatment)″或“治疗(treating)”对疾病或病症所涉及的程度包括预防疾病或病症发生，抑制疾病或病症，消除疾病或病症和/或缓解疾病或病症的一种或多种症状。
本文所用的立体化学定义和规定一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以旋光形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物的过程中，字首D和L或R和S用于表示该分子的手性中心的绝对构型。字首d和1或(+)和(-)用于命名该化合物旋转平面偏振光的标志，其中(-)或1意旨该化合物为左旋的。以(+)或d为字首的化合物为右旋的。就指定的化学结构而言，这些立体异构体是相同的，但除外它们彼此为镜像的情况。具体的立体异构体也可以称作对映体，且这类异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50∶50混合物称作外消旋混合物或外消旋物，它们可以在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性中存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”意旨无旋光性的两种对映体种类的等摩尔混合物。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前体药物部分和化学保护基。
保护基为可利用的，通常已知和使用的并且任选用于防止在合成操作步骤过程中，即制备本发明化合物的途经或方法过程中与被保护基团发生副反应。就大部分情况而言，在做出保护基团的决定时，保护基团的决定和化学保护基“PG”的性质依赖于所针对保护的反应的化学性质(例如酸性，碱性，氧化，还原或其它条件)和指定合成的方向。如果该化合物被多个PG取代，PG基团并不需要、且一般不会相同。一般而言，PG用于保护官能基，诸如羧基、羟基、硫或氨基且由此防止副反应，或有利于合成效率。产生游离的脱保护基团的脱保护次序依赖于指定的合成方向和所遇到的反应条件，并且可以如本领域技术人员确定的任意顺序进行。
可以保护本发明化合物的各种官能基。例如，-OH保护基(无论是羟基，羧基，膦酸，还是其它官能基)包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团能够作为化学保护基在如本文所述的合成方案中起作用。然而，正如本领域技术人员所理解的，某些羟基和硫代官能基既非醚-形成基团，也非酯-形成基团，并且包括下述酰胺类。
大量羟基保护基和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(JohnWiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)中。也可参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，将该文献完整地引入本文作为参考。特别是在Chapter 1，Protecting Groups：An Overview，1-20页，Chapter 2，HydroxylProtecting Groups，21-94页，Chapter 3，Diol Protecting Groups，95-117页，Chapter 4，Carboxyl Protecting Groups，118-154页，Chapter 5，Carbonyl Protecting Groups，155-184页中。就羧酸，膦酸，膦酸酯，磺酸的保护基和其它酸的保护基而言，参见如下文所述的Greene。作为实例且并非限定，这类基团包括酯类、酰胺类、酰肼类等。
醚-和酯-形成保护基
酯-形成基团包括：(1)膦酸酯-形成基团，诸如膦酸酰胺化酯类、硫代磷酸酯类、膦酸酯类和膦酸-双-酰胺化物；(2)羧基酯-形成基团，和(3)硫酯-形成基团，诸如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。
本发明化合物的膦酸酯部分可以为，也可以不为前体药物部分，即它们可以对水解或酶促裂解或修饰敏感，也可以对其不敏感。某些膦酸酯部分在大部分或几乎所有代谢条件下是稳定的。例如，烷基为两个或多个碳的二烷基膦酸酯因水解速率缓慢而可以在体内具有可感觉到的稳定性。
在描述膦酸酯前体药物部分的上下文中，描述了大量用于膦酸的结构-不同的前体药物(Freeman和Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34：112-147(1997)，并且它们包括在本发明范围内。典型的膦酸酯-形成基团为具有下式的子结构A3中的苯基碳环：
Figure S2006800298851D00161
其中R1可以为H或C1-C12烷基；ml为1，2，3，4，5，6，7或8，且苯基碳环被0-3个R2基团取代。如果Y1为O，那么形成乳酸酯，而如果Y1为N(R2)、N(OR2)或N(N(R2)2，那么形成膦酸酰胺化酯。
保护基在其形成酯的作用中一般结合任意的酸性基团，诸如-CO2H或-C(S)OH基团，它们作为实例并且并非限定，由此得到-CO2Rx其中Rx如本文所定义。此外，Rx例如包括WO 95/07920中列举的酯基。
保护基的实例包括：
C3-C12杂环(上述)或芳基。这些芳族基团任选为多环或单环的。实例包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-唑基、3-和4-异唑基、2-，4-和5-噻唑基、3-，4-和5-异噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，3-和4-吡啶基和1-，2-，4-和5-嘧啶基；
被卤素、R1、R1-O-C1-C12亚烷基、C1-C12烷氧基、CN、NO2、OH、羧基、羧基酯、硫氢基、硫酯、C1-C12卤代烷基(1-6个卤原子)、C2-C12链烯基或C2-C12炔基取代的C3-C12杂环或芳基。这类基团包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)、2-，3-和4-甲氧基苯基、2-，3-和4-乙氧基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧基苯基、2-和3-乙酯基-4-羟基苯基、2-和3-乙氧基-4-羟基苯基、2-和3-乙氧基-5-羟基苯基、2-和3-乙氧基-6-羟基苯基、2-，3-和4-O-乙酰基苯基、2-，3-和4-二甲基氨基苯基、2-，3-和4-甲基巯基苯基、2-，3-和4-卤代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-双羧乙基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二卤代苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)、2-，3-和4-卤代烷基苯基(1-5个卤原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苯基)、2-，3-和4-氰基苯基、2-，3-和4-硝基苯基、2-，3-和4-卤代烷基苄基(1-5个卤原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苄基和2-，3-和4-三氯甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲基苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基、1-乙基哌嗪基、苄基、烷基水杨酰基苯基(C1-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水杨酰基苯基)、2-，3-和4-乙酰基苯基、1，8-二羟基萘基(-C10H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]、2，2′-二羟基联苯、2-，3-和4-N，N-二烷氨基苯酚、-C6H4CH2-N(CH3)2、三甲氧基苄基、三乙氧基苄基、2-烷基吡啶基(C1-4烷基)；
2-羧基苯基的C4-C8酯类；和在芳基部分上被3-5个卤原子或1-2个原子或基团取代的C1-C4亚烷基-C3-C6芳基(包括苄基、-CH2-吡咯基、-CH2-噻吩基、-CH2-咪唑基、-CH2-唑基、-CH2-异唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，所述的基团选自卤素、C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)、氰基、硝基、OH、C1-C12卤代烷基(1-6个卤原子；包括-CH2CCl3)、C1-C12烷基(包括甲基和乙基)、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基，包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被上述对芳基所述的任意基团、特别是OH或被1-3个卤原子取代的烷基(包括-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF3和-CH2CCl3)；
Figure S2006800298851D00181
-N-2-丙基吗啉代、2，3-二氢-6-羟基茚、芝麻酚、儿茶酚一酯、-CH2-C(O)-N(R1)2、-CH2-S(O)(R1)，-CH2-S(O)2(R1)、-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)、胆固醇基、烯醇丙酮酸(HOOC-C(＝CH2)-)、甘油；
5或6个碳的单糖、二糖或寡糖(3-9个单糖残基)；
甘油三酯类，诸如α-D-β-二脂酸甘油酯类(其中构成甘油酯脂质的脂肪酸-般为天然存在的饱和或不饱和C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，诸如亚油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚麻酸等脂肪酸)，它们通过甘油三酯的甘油基氧连接本文中的母体化合物的酰基；
通过磷脂的磷酸酯与羧基连接的磷脂类；
酞基(Clayton等的图1中所示，Antimicrob.AgentsChemo.(1974)5(6)：670-671)；
环碳酸酯类，诸如(5-Rd-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯类(Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)，其中Rd为R1、R4或芳基；和
Figure S2006800298851D00182
本发明化合物的羟基任选被WO 94/21604中披露的基团III、IV或V取代或被异丙基取代。
表A中列举了例如可以通过氧与-C(O)O-和-P(O)(O-)2基团键合的保护基酯部分的实例。还列出了几种酰胺化物，发现它们直接与-C(O)-或-P(O)2连接。通过使本文具有游离羟基的化合物与相应的卤化物(氯化物或酰基氯等)和N，N-二环己基-N-吗啉甲脒(或另一种碱，诸如DBU、三乙胺、CsCO3、N，N-二甲基苯胺等)在DMF(或其它溶剂，诸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反应合成结构1-5，8-10和16，17，19-22的酯类。当被保护的化合物为膦酸酯时，通过使醇或醇盐(或就诸如13，14和15这类化合物而言为相应的胺类)与一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一种活化的膦酸酯)反应合成结构5-7，11，12，21和23-26的酯类。
表A
1.-CH2-C(O)-N(R1)2*    10.-CH2-O-C(O)-C(CH3)3
2.-CH2-S(O)(R1)      11.-CH2-CCl3
3.-CH2-S(O)2(R1)     12.-C6H5
4.-CH2-O-C(O)-CH2-C6H5    13.-NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
5.3-胆固醇基      14.-N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3
6.3-吡啶基        15.-NHR1
7.N-乙基吗啉代       16.-CH2-O-C(O)-C10H15
8.-CH2-O-C(O)-C6H5   17.-CH2-O-C(O)-CH(CH3)2
9.-CH2-O-C(O)-CH2CH3    18.-CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2-
                  -(OC(O)CH2R1)*
Figure S2006800298851D00191
Figure S2006800298851D00201
#-手性中心为(R)，(S)或外消旋物。
施用于本文的其它酯类描述在EP 632048中。
保护基还包括形成“双酯”的前官能基(profunctionalities)，诸如结构-CH(R1或W5)O((CO)R37)或-CH(R1或W5)((CO)OR38)的-CH2OC(O)OCH3，
Figure S2006800298851D00202
-CH2SCOCH3，-CH2OCON(CH3)2或烷基-或芳基-酰氧基烷基(连接酸性基团的氧)，其中R37和R38为烷基、芳基或烷基芳基(参见美国专利US 4968788)。通常R37和R38为大基团，诸如支链烷基、邻位-取代的芳基、间位-取代的芳基或其组合，包括1-6个碳原子的正，仲，异-和叔烷基。实例为新戊酰氧基甲基。它们具有口服给药的前体药物的具体应用。这类有用的保护基的实例为烷基酰氧基甲酯类及其衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3，
Figure S2006800298851D00203
-CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)C(CH3)3，-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3，-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3，-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2，-CH2OC(O)C6H11，-CH2OC(O)C6H5，-CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)CH2CH3，-CH2OC(O)CH(CH3)2，-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。
在某些实施方案中，被保护的酸性基团为酸性基团的酯并且为包含羟基的官能基的残基。在其它实施方案中，氨基化合物用于保护所述的酸性官能基。包含合适的羟基或氨基的官能基的残基如上所述或在WO 95/07920中找到。特别关注的是氨基酸、氨基酸酯类、多肽类或芳基醇类。典型氨基酸、多肽和羧基-酯化的氨基酸残基在WO95/0792011-18页中和相关正文中描述为基团L1或L2。WO 95/07920中特别教导了膦酸的酰胺化物，但可以理解这类酰胺化物使用本文所述的任意酸性基团和WO 95/07920中所述的氨基酸残基形成。
用于保护酸性官能基的典型酯类还描述在WO 95/07920中，还理解可以如′920公开文献中使用的膦酸酯使用本文的酸性基团形成相同的酯类。典型的酯基至少定义在WO 95/07920 89-93页上(在R31或R35下)，105页的表上和21-23页上(作为R)。特别关注的是未取代的芳基的酯类，所述的未取代的芳基诸如苯基或芳基烷基，如苄基或羟基-，卤代-，烷氧基-，羧基-和/或烷基酯羧基-取代的芳基或烷基芳基，尤其是苯基，邻-乙氧基苯基或C1-C4烷基酯羧基苯基(水杨酸C1-C12烷基酯类)。
被保护的酸性基团，特别是在使用WO 95/07920的酯类或酰胺类时，用作口服给药的前体药物。然而，依次保护酸性基团对通过口服途经有效给予本发明的化合物而言并非必需的。当通过全身或口服给予具有被保护的基团的本发明化合物，特别是氨基酸酰胺化物或取代和未取代的芳基酯类时，它们能够在体内水解裂解而产生游离酸。
保护酸性羟基之一或多个。如果一个以上酸性羟基被保护，那么使用相同或不同的保护基，例如，酯类可以不同或相同或可以使用混合的酰胺化物和酯。
描述在Greene(14-118页)上的典型羟基保护基包括取代的甲基和烷基醚类；取代的苄基醚类；甲硅烷基醚类；酯类包括磺酸酯类和碳酸酯类。例如：
·醚类(甲基，叔-丁基，烯丙基)；
·取代的甲基醚类(甲氧基甲基，甲硫基甲基，叔-丁硫基甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基，对-甲氧基苄氧基甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，愈创木酚甲基，叔-丁氧基甲基，4-戊烯氧基甲基，甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，3-溴四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基(Tetrahydropthiopyranyl)，1-甲氧基环己基，4-甲氧基四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，1，4-二烷-2-基，四氢呋喃基，四氢硫代呋喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基))；
·取代的乙醚类(1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，-甲基-1-苄氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯基氢硒基)乙基；
·对-氯苯基，对-甲氧基苯基，2，4-二硝基苯基，苄基)；
·取代的苄基醚类(对-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对-卤代苄基，2，6-二氯苄基，对-氰基苄基，对-苯基苄基，2-和4-皮考啉基，3-甲基-2-皮考啉基N-氧化物，二苯基甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯基甲基，α-萘基二苯基甲基，对-甲氧基苯基二苯基甲基，二(对-甲氧基苯基)苯基甲基，三(对-甲氧基苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基，4，4′，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基，4，4′，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4”-二甲氧基苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧代)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基，苯并异噻唑基S，S-二氧化物)；
·甲硅烷基醚类(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)，叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；
·酯类(甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，对-氯苯氧基乙酸酯，对-聚-苯基乙酸酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯，新戊酰酯，金刚烷酸酯，巴豆酸酯，4-甲氧基巴豆酸酯，苯甲酸酯，对-苯基苯甲酸酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(酸酯(Mesitoate)))；
·碳酸酯类(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基磷基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对-硝基苯基，苄基，对-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，S-苄基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，硫代碳酸甲酯)；
·辅助裂解的基团(2-碘苯甲酸酯，4-叠氮基丁酸酯，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰基苯磺酸酯，2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯，2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯)；混合的酯类(2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯，2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，异丁酸酯，一琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)，邻-(甲氧羰基)苯甲酸酯，对-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基偶磷基二酰胺化物，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和
·磺酸酯类(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯(Mesylate))，苄基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。
典型的1，2-二醇保护基(因此，一般其中两个OH与保护官能基彼此结合)描述在Greene的118-142页上，并且包括环缩醛类(acetals)和酮缩醇类(亚甲基，亚乙基，1-叔-丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧基苯基)亚乙基，2，2，2-三氯亚乙基，丙酮化合物(异亚丙基)，环亚戊基，环亚己基，环亚庚基，亚苄基，对-甲氧基亚苄基，2，4-二甲氧基亚苄基，3，4-二甲氧基亚苄基，2-硝基亚苄基)；环原酸酯类(甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基(1-ethoxyethylidine)，1，2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基亚苄基，1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物，α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物，2-氧杂环亚戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亚甲硅烷基，1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚甲硅烷氧基)和四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)，环碳酸酯类，环硼酸酯类，硼酸乙酯和硼酸苯酯。
更典型的是，1，2-二醇保护基包括表B中所示的那些，更典型的是环氧化物，丙酮化合物，环缩酮类和芳基缩醛类。
                            表B
Figure S2006800298851D00241
其中R9为C1-C6烷基。
氨基保护基
另一组保护基包括Greene在315-385页上所述的典型氨基保护基。它们包括：
·氨基甲酸酯类：(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-磺基)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基)；
·取代的乙基：(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯基乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙基，叔-丁基，1-金刚烷基，乙烯基，烯丙基，1-异丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基肉桂基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苄基，对-甲氧基苄基，对-硝基苄基，对-溴苄基，对-氯苄基，2，4-二氯苄基，4-甲基亚磺酰基苄基，9-蒽基甲基，二苯基甲基)；
·辅助裂解的基团：(2-甲硫基乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲硫基苯基，2，4-二甲硫基苯基，2-磷基乙基，2-三苯基磷基异丙基，1，1-二甲基-2-氰基乙基，间-氯-对-酰氧基苄基，对-(二羟基硼烷基)苄基，5-苯并异唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；
·能够光解裂解的基团：(间-硝基苯基，3，5-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(邻-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基，N′-苯基氨基硫代羰基)；
·混合的氨基甲酸酯类：(叔-戊基，S-苄基硫代氨基甲酸酯，对-氰基苄基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸氧基苄基，二异丙基甲基，2，2-二甲氧羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟碱基，p-(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙基甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯基偶氮)苄基，2，4，6-三-t-丁基苯基，4-(三甲基铵)苄基，2，4，6-三甲基苄基)；
·酰胺类：(N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯基乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-皮考啉酰基，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯基丙氨酰基，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯甲酰基)；
·辅助裂解的酰胺类：(N-O-硝基苯基乙酰基，N-O-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟基苯基)丙酰基，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基，N-3-甲基-3-硝基丁酰基，N-O-硝基肉桂酰基，N-乙酰基甲硫氨酸，N-O-硝基苯甲酰基，N-O-(苯甲酰基甲基)苯甲酰基，4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮)；
·环二酰亚胺衍生物：(N-邻苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰基，N-2，3-二苯基马来酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮杂环己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；
·N-烷基和N-芳基胺类：(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苄基，N-二(4-甲氧基苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯基甲基，N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，N-2-吡考啉基胺N′-氧化物)；
·亚胺衍生物：(N-1，1-二甲硫基亚甲基，N-亚苄基，N-对-甲氧基亚苄基，N-二苯基亚甲基，N-[(2-吡啶基)基]亚甲基，N，(N′，N′-二甲基氨基亚甲基，N，N′-异亚丙基，N-对-硝基亚苄基，N-亚水杨酰基，N-5-氯亚水杨酰基，N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基，N-环亚己基)；
·烯胺衍生物：(N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基))；
·N-金属衍生物(N-硼烷衍生物，N-二苯基硼酸衍生物，N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]卡宾基，N-铜或N-锌螯合物)；
·N-N衍生物：(N-硝基，N-亚硝基，N-氧化物)；
·N-P衍生物：(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫基氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，N-二苯基磷酰基)；
·N-Si衍生物，N-S衍生物和N-亚氧硫基衍生物：(N-苯亚氧硫基，N-O-硝基苯亚氧硫基，N-2，4-二硝基苯亚氧硫基，N-五氯苯亚氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧基苯亚氧硫基，N-三苯基甲基亚氧硫基，N-3-硝基吡啶亚氧硫基)；和N-磺酰基衍生物(N-对-甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基，N-2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰基，N-苄基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，N-苯甲酰基甲基磺酰基)。
更典型的是，被保护的氨基包括氨基甲酸酯类和酰胺类，更典型的是-NHC(O)R1或-N＝CR1N(R1)2。另一种也用作氨基或-NH(R5)的保护基为：
Figure S2006800298851D00271
例如，参见Alexander，J.等(1996)J.Med.Chem.39：480-486。
氨基酸和多肽保护基和结合物
本发明化合物的氨基酸或多肽保护基具有结构R15NHCH(R16)C(O)-，其中R15为H、氨基酸或多肽残基或R5和R16如下所定义。
R16为被氨基、羧基、酰胺、羧基酯、羟基、C6-C7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、硫氢基、亚砜和/或烷基磷酸酯取代的低级烷基或低级烷基(C1-C6)。R10还与氨基酸
Figure S2006800298851D00272
彼此形成脯氨酸残基(R10＝-CH2)3-)。然而，R10一般为天然存在的氨基酸侧基，诸如H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH，-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH，-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R10还包括1-胍基丙-3-基、苄基、4-羟基苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。
另一组保护基包括含氨基的保护基，特别是氨基酸、多肽、保护基、-NHSO2R、NHC(O)R、-N(R)2、NH2或-NH(R)(H)，其中，例如羧酸与胺反应，即与之偶联形成酰胺，为C(O)NR2形式。可以使膦酸与胺反应而形成膦酸酰胺化酯(phosphonamidate)，如-P(O)(OR)(NR2)形式。
一般而言，氨基酸具有结构R17C(O)CH(R16)NH-，其中R17为-OH、-OR、氨基酸或多肽残基。氨基酸为低分子量化合物，相当于约1000MW并且包含至少一个氨基或亚氨基和至少一个羧基。一般而言，在自然界中可以发现所述氨基酸，即可以在生物材料，诸如细菌或其它微生物、植物、动物或人中检测到所述氨基酸。合适的氨基酸一般为α氨基酸，即化合物的特征在于一个氨基或亚氨基的氮原子被单取代或未被取代的α碳原子与一个羧基的碳原子分隔开。特别关注疏水残基，诸如一-或二-烷基或芳基氨基酸、环烷基氨基酸等。这些残基通过增加母体药物的分配系数提供了细胞渗透性。一般而言，所述的残基不含硫氢基或胍基取代基。
天然存在的氨基酸残基为那些天然在植物、动物或微生物，尤其是其蛋白质中发现的残基。多肽类一般大部分基本上由这类天然存在的氨基酸残基组成。这些氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和羟基脯氨酸。另外，还包括非天然的氨基酸，例如valanine、苯基甘氨酸和高精氨酸。通常遇到的并非基因编码的氨基酸也可以用于本发明。用于本发明的所有氨基酸均可以为D-或L-旋光异构体。此外，其它肽基模拟物也用于本发明。就一般综述而言，参见Spatola，A.F.，in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids，Peptides and Proteins，B.Weinstein，eds.，Marcel Dekker，New York，p.267(1983)。
当保护基为单一氨基酸残基或多肽类时，它们任选在本发明化合物的取代基A1，A2或A3的R3上被取代。这些结合物通过在氨基酸(或例如多肽的C-末端氨基酸)的羧基之间形成酰胺键产生。类似地，在氨基酸或多肽的R3与氨基之间形成结合物。一般而言，使用如本文所述的氨基酸使母体分子上的任意位置中的唯一一个酰胺化，不过，它在本发明在一个以上允许位置上引入氨基酸的范围内。通常使用氨基酸使R3的羧基酰胺化。一般而言，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基与母体官能基键合，即氨基酸侧链上的羧基或氨基并不用于与母体化合物形成酰胺键(不过，这些基团需要在如下文进一步所述合成结合物的过程中被保护)。
就氨基酸或多肽类的含羧基的侧链而言，可以理解羧基任选，例如被R1打断，被R5酯化或酰胺化。类似地，氨基侧链R16任选被R1打断或被R5取代。
这类与侧链氨基或羧基的酯或酰胺键合，如含有母体分子的酯类或酰胺类可任选在体内或体外在酸性(pH＜3)或碱性(pH＞10)条件下被水解。或者，它们在人的胃肠道中基本稳定，而在血液或胞内环境中被酶促水解。这些酯类或氨基酸或多肽酰胺化物也用作制备包含游离氨基或羧基的母体分子的中间体。易于通过水解操作步骤由本发明的酯类或氨基酸或多肽结合物形成母体化合物的游离酸或碱。
当氨基酸残基包含一个或多个手性中心时，可以使用D，L，内消旋，苏型或赤型(如果合适)外消旋物、scalemates或中的任意种其混合物。一般而言，如果以非酶促方式水解中间体(作为这种情况，将酰胺类用作游离酸或游离胺类的化学中间体)，那么D异构体是有用的。另一方面，L异构体更为通用，因为它们对非酶促和酶促水解均敏感并且可以更有效地被胃肠道中的氨基酸或二肽基转运系统转运。
残基由Rx或Ry表示的合适的氨基酸的实例包括如下：
甘氨酸；
氨基聚羧酸，例如天冬氨酸，β-羟基天冬氨酸，谷氨酸，β-羟基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，γ-羟基谷氨酸，β，γ-二羟基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亚甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；
氨基酸酰胺类，诸如谷氨酰胺和天冬酰胺；
聚氨基-或多元-一元羧酸，诸如精氨酸、赖氨酸、β-氨基丙氨酸、γ-氨基丁酸、鸟氨酸、瓜氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸、羟基赖氨酸、别羟赖氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸；
其它碱性氨基酸残基诸如组氨酸；
二氨基二羧酸，诸如α，α′-二氨基琥珀酸、α，α′-二氨基戊二酸、α，α′-二氨基己二酸、α，α′-二氨基庚二酸、α，α′-二氨基-β-羟基庚二酸、α，α′-二氨基辛二酸、α，α′-二氨基壬二酸和α，α′-二氨基癸二酸；
亚氨基酸，诸如脯氨酸、羟基脯氨酸、别羟脯氨酸、γ-甲基脯氨酸、哌可酸、5-羟基哌可酸和氮杂环丁烷-2-甲酸；
一-或二-烷基(一般为C1-C8支链或正)氨基酸，诸如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、烯丙基甘氨酸、丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、heptyline、α-甲基丝氨酸、α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸、异缬氨酸、α-甲基谷氨酸、α-氨基异丁酸、α-氨基二乙基乙酸、α-氨基二异丙基乙酸、α-氨基二-n-丙基乙酸、α-氨基二异丁基乙酸、α-氨基二-n-丁基乙酸、α-氨基乙基异丙基乙酸、α-氨基-n-丙基乙酸、α-氨基二异戊基乙酸、α-甲基天冬氨酸、α-甲基谷氨酸、1-氨基环丙烷-1-甲酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、叔-亮氨酸、β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；
β-苯基丝氨酰基；
脂族α-氨基-β-羟基酸，诸如丝氨酸、β-羟基亮氨酸、β-羟基正亮氨酸、β-羟基正缬氨酸和α-氨基-β-羟基硬脂酸；
α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羟基酸，诸如高丝氨酸、δ-羟基正缬氨酸、γ-羟基正缬氨酸和ε-羟基正亮氨酸残基；canavine和刀豆酸；γ-羟基鸟氨酸；
2-己糖胺酸，诸如D-葡糖胺酸或D-半乳糖胺酸；
α-氨基-β-硫醇类，诸如青霉胺、β-巯基正缬氨酸或β-巯基丁酸；
其它含硫的氨基酸残基包括半胱氨酸；高胱氨酸、β-苯基甲硫氨酸、甲硫氨酸、S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜、2-巯组氨酸、胱硫醚和半胱氨酸或高半胱氨酸的巯基醚类；
苯丙氨酸、色氨酸和环-取代的α-氨基酸，诸如苯基-或环己基氨基酸α-氨基苯基乙酸、α-氨基环己基乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；苯丙氨酸类似物和包含芳基、低级烷基、羟基、胍基、氧基烷基米、硝基、硫或卤素-取代的苯基的衍生物(例如酪氨酸、甲基酪氨酸和邻-氯-，对-氯-，3，4-二氯，邻-，间-或对-甲基-；2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羟基-5-硝基-和对-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-，吡啶基-，嘧啶基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和包括犬尿素、3-羟基犬尿素、2-羟基色氨酸和4-羧基色氨酸的色氨酸类似物和衍生物；
α-氨基取代的氨基酸，包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、N-苄基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-苄基丙氨酸、N-甲基苯基丙氨酸、N-苄基苯基丙氨酸、N-甲基缬氨酸和N-苄基缬氨酸；和
α-羟基和取代的α-羟基氨基酸，包括丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。
多肽类为氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸单体的羧基与下一个氨基酸单体的氨基或亚氨基通过酰胺键键合。多肽类包括二肽类、低分子量多肽类(约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选包含3，5，10，50，75，100或100个以上残基，并且合适的是基本上与人、动物、植物或微生物蛋白具有序列同源性。它们包括酶(例如过氧化氢酶)和免疫原，诸如KLH或抗体或希望提高免疫应答所针对的任意类型的蛋白质。多肽的性质和同一性可以广泛改变。
多肽酰胺化物用作增加对多肽(如果它在所给予的动物中不为免疫原性的)或对本发明化合物剩余部分上的表位的抗体的免疫原。
能够结合母体非肽基化合物的抗体用于例如在诊断或制备母体化合物中从混合物中分离母体化合物。母体化合物与多肽的结合物的免疫原性一般高于接近同源的动物中的多肽类，且由此使得多肽更具免疫原性，以便有利于增加针对它的抗体。因此，多肽或蛋白质可以无需在一般用于增加抗体的动物，例如家兔、小鼠、马或大鼠中为免疫原性的，但最终的产物结合物在这类动物中的至少一种中应为免疫原性的。多肽任选在与酸性杂原子相邻的第一和第二个残基之间的肽键上包含解肽的酶切割位点。这类切割位点位于酶促识别结构、例如由解肽酶识别的特定残基序列的侧翼。
用于裂解本发明多肽结合物的解肽酶为众所周知的并且特别包括羧肽酶。羧肽酶通过除去C-末端残基消化多肽类，并且在许多情况中对特定的C-末端序列具有特异性。这类酶及其底物的要求一般为众所周知的。例如，二肽(具有指定的残基对和游离羧基末端)通过其α-氨基与本文化合物的磷或碳原子共价键合。在W1为膦酸酯的实施方案中，预计该肽被合适的解肽酶裂解，得到邻近氨基酸残基的羧基以自动催化裂解膦酸酰胺化物键。
合适的二肽基(根据其单一字母码命名)为AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，二，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。
三肽残基也用作保护基。当膦酸酯被保护时，序列-X4-pro-X5-(其中X4为任意的氨基酸残基且X5为氨基酸残基，脯氨酸的羧基酯或氢)被腔内羧肽酶裂解而得到具有游离羧基的X4，由此预计它可自动催化裂解膦酸酰胺化物键。X5的羧基任选被苄基酯化。
可以基于已知的转运特性和/或对可以影响转运至肠粘膜或其它细胞类型的肽酶的敏感性选择二肽或三肽种类。缺乏α-氨基的二肽类和三肽类为肠粘膜细胞的刷状缘膜中发现的肽转运蛋白的转运底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm Res.9：969-978)。转运感受态肽类(transport competent peptides)由此可以用于提高酰胺化物化合物的生物利用度。在D构型上具有一个或多个氨基酸的二-或三肽类也与肽转运相容并且可以用于本发明的酰胺化物化合物。D构型中的氨基酸可以用于降低二-或三肽对常用于刷状缘的蛋白酶、诸如氨肽酶N水解的敏感性。此外，二-或三肽可选地基于其对在肠腔内发现的蛋白酶水解的相对抗性进行选择。例如，缺乏asp和/或glu的三肽类或多肽类难以成为氨肽酶A的底物，在疏水氨基酸(leu，tyr，phe，val，trp)N-末端侧缺乏氨基酸残基的二-或三肽类难以成为内肽酶的底物，且在游离羧基末端的次末端上缺乏pro残基的肽类难以成为羧肽酶P的底物。还可以将类似的考虑应用于对胞质，肾，肝，血清或其它肽酶水解具有相对抗性或相对敏感性的肽类的选择。这类难以裂解的多肽酰胺化物为免疫原或用于键合蛋白质以便制备免疫原。
本发明的具体实施方案
对基团、取代基和范围所述的具体值和本文所述的本发明具体实施方案仅用于解释；它们并不排除其它定义的值或在限定范围内的其它值。
在本发明的一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00351
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00352
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00353
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00361
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00362
且W5a为碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2基团取代。M12a的具体值为1。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00363
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00371
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
其中W5a为独立地被0或1个R2基团取代的碳环；
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00373
其中Y2b为O或N(R2)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00374
其中W5a为独立地被0或1个R2取代的碳环；
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00381
其中W5a为碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2取代。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A1具有下式：
Figure S2006800298851D00382
其中Y2b为O或N(R2)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的一个具体的实施方案中，A2具有下式：
Figure S2006800298851D00391
在本发明的另一个具体的实施方案中，A2具有下式：
Figure S2006800298851D00392
在本发明的另一个具体的实施方案中，M12b为1。
在本发明的另一个具体的实施方案中，M12b为0，Y2为键且W5为碳环或杂环，其中W5任选和独立地被1，2或3个R2取代。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A2具有下式：
Figure S2006800298851D00393
其中W5a为碳环或杂环，其中W5a任选和独立地被1，2或3个R2取代。
在本发明的另一个具体的实施方案中，M12a为1。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A2选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、吡啶基和取代的吡啶基。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A2具有下式：
在本发明的另一个具体的实施方案中，A2具有下式：
Figure S2006800298851D00402
在本发明的另一个具体的实施方案中，M12b为1。
在本发明的一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00403
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00411
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00412
其中Y1a为O或S；且Y2a为O、N(Rx)或S。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00413
其中Y2b为O或N(Rx)。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00414
其中Y2b为O或N(Rx)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
其中Y2b为O或N(Rx)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，M12d为1。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00422
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00423
在本发明的另一个具体的实施方案中，W5为碳环。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00431
在本发明的另一个具体的实施方案中，W5为苯基。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00432
其中Y1a为O或S；且Y2a为O、N(Rx)或S。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
其中Y2b为O或N(Rx)。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00434
其中Y2b为O或N(Rx)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，R1为H。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00441
其中苯基碳环被0，1，2或3个R2取代。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00451
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00452
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00461
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00462
其中Y1a为O或S；且Y2a为O、N(R2)或S。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
其中Y1a为O或S；Y2b为O或N(R2)；且Y2c为O、N(Ry)或S。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00464
其中Y1a为O或S；Y2b为O或N(R2)；Y2d为O或N(Ry)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00471
其中Y2b为O或N(R2)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
其中Y2b为O或N(R2)。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00481
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00482
其中Y1a为O或S；且Y2a为O、N(R2)或S。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00491
其中Y1a为O或S；Y2b为O或N(R2)；且Y2c为O、N(Ry)或S。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00492
其中Y1a为O或S；Y2b为O或N(R2)；Y2d为O或N(Ry)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00493
其中Y2b为O或N(R2)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00494
其中Y2b为O或N(R2)。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
其中：Y2b为O或N(Rx)；且M12d为1，2，3，4，5，6，7或8。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
其中苯基碳环被0，1，2或3个R2取代。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00511
其中苯基碳环被0，1，2或3个R2取代。
在本发明的另一个具体的实施方案中，A3具有下式：
Figure S2006800298851D00512
在本发明的一个具体的实施方案中，A0具有下式：
Figure S2006800298851D00513
其中R各自独立为(C1-C6)烷基。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rx独立为H、R1、W3、保护基或下式：
其中：
Ry独立为H、W3、R2或保护基；
R1独立为H或1-18个碳原子的烷基；
R2独立为H、R1、R3或R4，其中R4各自独立地被0-3个R3取代或彼此结合在碳原子上，两个R2形成3-8个碳的环并且该环可以被0-3个R3取代；
其中R3如本文所定义。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rx具有下式：
Figure S2006800298851D00522
其中Y1a为O或S；且Y2c为O、N(Ry)或S。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rx具有下式：
Figure S2006800298851D00523
其中Y1a为O或S；且Y2d为O或N(Ry)。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rx具有下式：
在本发明的一个具体的实施方案中，Ry为氢或1-10个碳的烷基。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rx具有下式：
Figure S2006800298851D00532
在本发明的一个具体的实施方案中，Rx具有下式：
Figure S2006800298851D00533
在本发明的一个具体的实施方案中，Rxu具有下式：
Figure S2006800298851D00534
在本发明的一个具体的实施方案中，Y1为O或S。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y2为O、N(Ry)或S。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rx为下式的基团：
Figure S2006800298851D00541
其中：
m1a，m1b，m1c，m1d和m1e独立为0或1；
m12c为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
Ry为H、W3、R2或保护基；
其中W3、R2、Y1和Y2如本文所定义；
条件是：
如果m1a，m12c和m1d为0，那么m1b，m1c和m1e为0；
如果m1a和m12c为0且m1d不为0，那么m1b和m1c为0；
如果m1a和m1d为0和m12c不为0，那么m1b和m1c和m1e中的至少一个为0；
如果m1a为0和m12c且m1d不为0，那么m1b为0；
如果m12c和m1d为0和m1a不为0，那么m1b，m1c和m1e中至少两个为0；
如果m12c为0且m1a和m1d不为0，那么m1b和m1c中至少一个为0；且
如果m1d为0且m1a和m12c不为0，那么m1c和m1e中至少一个为0。
在本发明的化合物中，W5碳环和W5杂环可以独立地被0-3个R2取代。W5可以为包含单-或双环碳环或杂环的饱和，不饱和或芳族环。W5可以具有3-10个环原子，例如3-7个环原子。当包含3个环原子时，W5环为饱和的；当包含4个环原子时，为饱和或单-不饱和的；当包含5个环原子时，为饱和或单-或二-不饱和的；并且当包含6个环原子时，为饱和、单-或二-不饱和或芳族的。
W5杂环可以为具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环。W5杂环单环可以具有3-6个环原子(2-5个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或5或6个环原子(3-5个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。W5杂环双环具有排列为双环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系统的7-10个环原子(6-9个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或排列为双环[5，6]或[6，6]系统的9-10个环原子(8-9个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。W5杂环可以通过碳，氮，硫与Y2键合或通过稳定的共价键与其它原子键合。
W5杂环包括：例如吡啶基、二氢吡啶基异构体、哌啶、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、唑基、咪唑基、噻唑基、异唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。W5还包括，但不限于诸如如下实例：
W5碳环和杂环可以如上述所定义的独立地被0-3个R2取代。例如，取代的W5碳环包括：
Figure S2006800298851D00561
取代的苯基碳环的实例包括：
Figure S2006800298851D00562
在本发明的另一个具体的实施方案中提供了式I的化合物，
Figure S2006800298851D00571
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中，
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的烷基各自可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连2个-CH2-基团被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
R2为苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z1a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH，、-(CH2)r-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
而可以各自任选被如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)，-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺，烷基磺酰胺，烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
在本发明的另一个具体的实施方案中提供了式II的化合物，
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中，
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的烷基各自可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
R2为苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
L1独立地选自C、O、S或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、-(CH2)r-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、-C(A2)2-C(O)A2、C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
而可以各自任选被如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)，-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被取代R1；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；
m为0-6；
r为1-2；且
q为1-10。
在本发明的另一个具体的实施方案中提供了式III的化合物，
Figure S2006800298851D00621
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中，
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的烷基各自可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
R2为苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、-(CH2)r-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
而可以各自任选被如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
在本发明的另一个具体的实施方案中提供了式I的化合物，包括其对映体，
Figure S2006800298851D00641
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
c)-C(Y1)(A3)；
d)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代；或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基，-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺，-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
在本发明的另一个具体的实施方案中提供了式II的化合物，包括其对映体，
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
e)-C(Y1)(A3)；
f)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个取代A3；
L1独立地选自C、O、S或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H，(C1-10)烷基，(C2-10)链烯基，(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O，S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；
m为0-6；
r为1-2；且
q为1-10。
在本发明的另一个具体的实施方案中提供了式III的化合物，包括其对映体，
Figure S2006800298851D00691
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
g)-C(Y1)(A3)；
h)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团各自被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基，-NH2，-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
在本发明的另一个具体的实施方案中提供了式IV的化合物，包括其对映体：
Figure S2006800298851D00721
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
i)-C(Y1)(A3)；
j)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基，-NH2，-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
连接基团和连接基
本发明提供了包含抑制HCV的化合物的结合物(conjugate)，所述的化合物任选与一个或多个膦酸酯基直接(例如通过共价键)或通过连接基团(即连接基)连接。连接基的性质并不关键，只要它不干扰包含膦酸酯的化合物起治疗剂作用的能力。膦酸酯或连接基可以在化合物上任意合成可行的位置上与该化合物(例如式A的化合物)连接，该过程通过除去化合物的氢或任意的部分来进行以便为膦酸酯或连接基的连接提供开放的化合价。
在本发明的一个实施方案中，连接基团或连接基(可以命名为“L”)可以包括本文所述的基团A0，A1，A2或W3的全部或部分。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基具有约20道尔顿-约400道尔顿的分子量。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基具有约5埃-约300埃的长度。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基使药物与P(＝Y1)残基在长度上间隔约5埃-约200埃，包括端点。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基为具有2-25个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1，2，3或4个)任选被(-O-)替代，且其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1，2，3或4个)取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧代(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基具有式W-A，其中A为(C1-C24)烷基、(C2-C24)链烯基、(C2-C24)炔基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或其组合，其中W为-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)-、-C(＝O)-或直接的键；其中R各自独立为H或(C1-C6)烷基。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基为由肽形成的二价基团。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基为由氨基酸形成的二价基团。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基为由聚-L-谷氨酸、聚-L-天冬氨酸、聚-L-组氨酸、聚-L-鸟氨酸、聚-L-丝氨酸、聚-L-苏氨酸、聚-L-酪氨酸、聚-L-亮氨酸、聚-L-赖氨酸-L-苯基丙氨酸、聚-L-赖氨酸或聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸形成的二价基团。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基具有式W-(CH2)n，其中n为约1-约10；且W为-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-N(R)-或直接键；其中R各自独立为H或(C1-C6)烷基。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基通过连接基的碳原子与膦酸酯基团连接。
胞内靶向
本发明化合物的膦酸酯基可以在它们达到所需作用部位、即细胞内部后的体内阶段裂解。在细胞内部的一种作用机制可能需要例如通过酯酶进行第一次裂解，以便提供带负电荷的″闭锁″中间体。因此，本发明的化合物中的末端酯基的裂解提供不稳定的中间体，它释放带负电荷的“闭锁”中间体。
在细胞内部通过之后，细胞内酶促裂解或修饰膦酸酯或前体药物化合物可能通过“捕获”机制导致裂解或修饰的化合物的细胞内蓄积。然后通过电荷、极性的显著改变或者其它物理性能的改变，裂解或修饰的化合物可以被“闭锁”细胞内，相对于作为膦酸酯前体药物进入细胞的速率而言，所述的改变降低了裂解或修饰的化合物离开细胞的速率。其它实现治疗效果的机制也可能是有效的。能够用本发明膦酸酯前体药物化合物进行酶促激活的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。
根据前述，可以明显看出可以按照本发明衍生许多不同的药物。这里特别指出许多这类药物。但是应该理解，对药物家族和它们的用于本发明衍生的特定成员的讨论不意在穷举，而仅仅是例示。
HCV-抑制性化合物
本发明的化合物包括那些具有HCV-抑制剂活性的化合物。本发明的化合物任选带有一个或多个(例如1，2，3或4个)膦酸酯基，其可以为前体药物部分。
术语“HCV-抑制性化合物”包括那些抑制HCV的化合物。
一般而言，本发明的化合物具有400amu-约10,000amu的分子量；在本发明的一个具体的实施方案中，化合物具有小于约5000amu的分子量；在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约2500amu的分子量；在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约1000amu的分子量；在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约800amu的分子量；在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约600amu的分子量；且在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约600amu的分子量和大于约400amu的分子量。
本发明的化合物一般还具有低于约5的logD(极性)。在本发明的一个实施方案中提供了具有小于约4的logD的化合物；在本发明的另一个实施方案中提供了具有小于约3的logD的化合物；在本发明的一个实施方案中提供了具有大于约-5的logD的化合物；在本发明的一个实施方案中提供了具有大于约-3的logD的化合物；且在本发明的一个实施方案中提供了具有大于约0和小于约3的logD的化合物。
本发明化合物内选择的取代基表现为一定的递归(recursive)程度。在上下文中，“递归取代基”意旨取代基本身可以再次重复。由于这种取代基的递归性质，所以理论上任何给定的实施方案中可以存在大量的化合物。例如，Rx包含Ry取代基。Ry可以是R2，进而可以是R3。如果选择R3为R3c，则Rx可以第二次选择。药物化学领域的普通技术人员理解这类取代基的总数合理地受目标化合物的预期性能限制。这类性能包括作为实例但不限制，物理性能如分子量、溶解度或logP，应用性能如抗目标靶体的活性和实用性能如容易合成。
作为实例但不限定，W3、Ry和R3在某些实施方案中都是递归取代基。一般而言，在一个确定的实施方案中这些基团中的每个可以独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，在一个指定的实施方案中这些基团中的每个可以出现12次或更少次。进一步更典型地，在一个指定的实施方案中，W3出现0-8次，Ry出现0-6次，而R3出现0-10次。甚至更典型地，在一个指定的实施方案中，W3出现0-6次，Ry出现0-4次，而R3出现0-8次。
递归取代基是本发明的一个目标方面。药物化学领域的普通技术人员理解这类取代基的通用性。在一定程度上，递归取代基在本发明实施方案中存在的总数如上述确定。
无论本文所述的化合物是否被相同命名的基团中的一个以上取代，例如“R1”或“R6a”，应理解这些基团可以相同或不同，即每个基团独立地选择。波浪线表示与相邻基团、部分或原子的共价键结合位置。
在本发明的一个实施方案中，化合物为分离和纯化的形式。一般而言，术语“分离的和纯化的”意旨化合物基本上不含生物物质(例如血液，组织，细胞等)。在本发明的一个具体的实施方案中，该术语意旨本发明的化合物或结合物至少不含约50wt.％的生物物质；在另一个具体的实施方案中，该术语意旨本发明的化合物或结合物至少不含约75wt.％的生物物质；在另一个具体的实施方案中，该术语意旨本发明的化合物或结合物至少不含约90wt.％的生物物质；在另一个具体的实施方案中，该术语意旨本发明的化合物或结合物至少不含约98wt.％的生物物质；且在另一个具体的实施方案中，该术语意旨本发明的化合物或结合物至少不含约99wt.％的生物物质。本发明在另一个具体的实施方案中提供了已经通过合成(例如离体)制备的本发明的化合物或结合物。
细胞蓄积
在一个实施方案中，本发明提供了能够在人PBMC(外周血单核细胞)中蓄积的化合物。PBMC意旨具有圆形淋巴细胞和单核细胞的血细胞。从生理学上讲，PBMC为抗感染的机制中的关键成分。可以通过标准密度梯度离心从正常健康供体或血沉棕黄层(buffy coats)的肝素化全血中分离PBMC，并且从界面上收集，洗涤(例如磷酸缓冲盐水)且储存在冷冻的培养基中。在多孔平板上培养PBMC。在培养的不同时间，取出上清液用于评价，或收集并且分析细胞(Smith R.等(2003)Blood102(7)：2532-2540)。该实施方案的化合物可以进一步包含膦酸酯或膦酸酯前体药物。更典型地，膦酸酯或膦酸酯前体药物可以具有如本文所述的结构A3。
一般而言，本发明的化合物与不具有膦酸酯或膦酸酯前体药物的化合物的类似物相比表现出改善的在人PBMC内化合物的胞内半衰期或化合物的胞内代谢。典型地，半衰期改善至少大约50％，更典型为至少50-100％，更典型地至少大约100％，更典型大于大约100％。
在本发明的一个实施方案中，与不具有膦酸酯或膦酸酯前体药物的化合物的类似物相比，所述化合物在人PBMC中代谢的胞内半衰期得到改善。在这类实施方案中，代谢物一般典型地在胞内产生，例如在人PBMC内产生。代谢物可以为人PBMC内膦酸酯前体药物的裂解产物。膦酸酯前体药物可以被裂解成在生理pH下带至少一个负电的代谢物。膦酸酯前体药物在人PBMC内可以被酶促裂解成P-OH形式的具有至少一个活性氢原子的膦酸酯。
立体异构体
本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此本发明化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。此外，本发明化合物包括富集的或拆分的任何或所有不对称、手性原子。换句话说，提供根据描述清楚的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物。外消旋和非对映异构体混合物以及分离或合成的各光学异构体，基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体，它们都在本发明的范围之内。通过众所周知的技术将外消旋混合物分离成它们的单独的、基本上光学纯的异构体，例如分离与光学活性添加剂、例如酸或碱形成的非对映异构体盐，然后将其转化回至光学活性物质。在大部分情况下，所需旋光异构体通过立体特异性反应完成，其起始于适宜的所需原料的立体异构体。
本发明化合物在某些情况下还可以以互变异构体存在。虽然仅描述了一种非定域共振结构，但是所有这类形式均被认为在本发明的范围之内。例如嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，且它们的所有互变异构形式在本发明的范围之内。
盐和水合物
本发明的组合物任选包含本发明化合物的盐类，特别是药学上可接受的无毒盐，例如其包含Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。这类盐可以包括由适宜的阳离子如碱和碱土金属离子或铵和季氨基离子与酸阴离子部分，典型为羧酸组合衍生的盐。如果期望水溶性盐，则优选一价盐。
金属盐一般通过金属氢氧化合物与本发明化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是包含Li+、Na+和K+的盐。水溶性较小的金属盐可以通过加入适宜的金属化合物从溶解度较大的盐的溶液中沉淀出来。
此外，盐可以通过将某些有机和无机酸，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸酸加入到碱性中心，典型为胺，或者加到酸性基团来形成。最后，应该理解这里的组合物包含非离子化和两性离子形式的本发明化合物，并结合化学计算量的水，如在水合物中。
本发明范围内还包括具有一个或多个氨基酸的母体化合物的盐。尽管氨基酸一般具有带碱性或酸性基团的侧链，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或者中性基团如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸，但是任何上述氨基酸是适宜的，特别是发现作为蛋白质成分的天然存在的氨基酸。
HCV抑制方法
本发明的另一方面涉及抑制HCV活性的方法，该方法包含用本发明的组合物处理怀疑含有HCV的样品的步骤。
本发明的组合物可以用作HCV抑制剂，用作这类抑制剂的中间体，或者如下述应用。所述抑制剂一般结合在肝的表面或腔内。结合在肝中的组合物可以具有不同的可逆程度结合。基本上不可逆结合的那些化合物是用于本发明的理想候选物。一旦进行标记，则基本上不可逆结合的化合物用作检测HCV的探针。因此，本发明涉及检测怀疑含有HCV的样品中的NS3的方法，该方法包含如下步骤：用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理怀疑含有HCV的样品；并观测样品对标记物活性的影响。适宜的标记物在诊断领域是众所周知的，它包括稳定的游离基团、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。以常规的方式使用官能基、如羟基或氨基标记这里的化合物。
在本发明的上下文中，怀疑含有HCV的样品包括天然或人造材料，例如活有机体；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血液、血清、尿、脑脊液、眼泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产物样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。典型地，样品为怀疑含有HCV。样品可以包含在任意的介质、包括水和有机溶剂/水混合物中。样品包括活的有机体，诸如人，和人造材料，诸如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括将本发明的组合物加到样品，或者包括将组合物的前体加到样品中。加入步骤包含上述任何施用方法。
如果需要，可以在施用组合物之后通过任何方法，包括检测HCV活性的直接和间接的方法观测HCV的活性。检测HCV活性的定量、定性和半定量方法均被考虑。典型地，应用上述的一种筛选方法，但是任何其它方法、例如观察活有机体的生理性能也是可以应用的。
许多有机体包含HCV。本发明的化合物用于治疗或预防与动物或人的HCV活化相关的疾病。
然而，在能够抑制人HCV的化合物的筛选中，应该记住酶测定的结果与细胞培养测定的结果可能不相关。因此，基于细胞的测定应是主要的筛选工具。
HCV抑制剂的筛选
通过用于评价酶活性的任何常规技术对本发明的组合物进行关于抗HCV的抑制活性筛选。在本发明的上下文中，一般首先筛选组合物对HCV的体外抑制作用和表现抑制活性的组合物，然后筛选体内活性。具有体外Ki(抑制常数)小于大约5×10-6M，典型为小于大约1×10-7M，且优选小于大约5×10-8M的组合物优选用于体内应用。
有用的体外筛选已作详细描述。
药物制剂
将本发明的化合物与根据常规实践选择的常规载体和赋形剂一起制剂。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂制成无菌形式，并一般在待用于除口服之外的递送时是等渗的。所有的制剂任选包含赋形剂，例如在″Handbook of Pharmaceutical Excipients″(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，糖类如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为大约3至大约11，但通常为大约7-10。
当活性成分可能用于单独给药时，优选将它们作为药物制剂提供。因此，作兽和人用的本发明的制剂包含至少一种以上定义的活性组分和一种或多种可接受的载体，和任选的其它治疗组分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者而言是生理学上无害的。
所述制剂包括适于前述给药途径的制剂。该制剂可以常规地以单位剂型提供，并可以通过任何药学技术中已知的方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.，Easton，PA)。这类方法包括使活性组分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般地，制剂通过以下方法制备：使活性组分与液体载体或细分固体载体或者二者均匀而紧密地结合，然后，如果需要的话，使产物成形。
适于口服的本发明的制剂可以作为以下分散单位提供：诸如各自含有预定量的活性组分的胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳液。活性组分还可以作为大丸药、干药糖剂或糊剂给药。
片剂通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片可以通过用适宜的机器压制自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性组分来制备，该活性组分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过用适宜的机器模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末活性成分的混合物来制备。片剂可以任选包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性组分从其中缓慢或控制释放。
对于眼或其它外部组织，例如口和皮肤而言，该制剂优选用作包含诸如以下数量活性组分的局部用软膏或霜剂：0.075-20％w/w(包括范围为0.1％-20％，而增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等的活性组分)，优选0.2-15％w/w，且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏时，可以将活性组分与石蜡或与水混溶的软膏基质一起应用。或者，可以将活性组分配制成在水包油型霜剂基质中的霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，即具有二个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以期望包括增强活性组分通过皮肤和其它影响部位吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明乳液的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。虽然相可以仅包含乳化剂(emulsifier)(或者已知为乳化剂(emulgent))，它期望包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油二者的混合物。优选亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包含。还优选同时包含油和脂肪。一起含有或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，而一起含有油和脂肪的蜡组成所谓的乳化软膏基质，它形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween 60、Span80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、甘油基一硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的适宜的油或脂肪的选择基于获得所需化妆品的性能。霜剂应该优选是具有适宜稠度以避免从管或其它容器中泄漏的非油性、非着色和可洗涤产品。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯类，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或称作Crodamol CAP的支链酯的掺合物，最后三种酯是优选的酯。这些酯可以根据所要求的性能而单独或组合使用。或者，可以使用高熔点脂类，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性组分的药物制剂可以是任何适于指定给药方法的剂型。当用于口服时，例如可以制备片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。欲用于口服应用的组合物可以根据制备药物组合物的技术中已知的任何方法制备，且这些组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。适宜制备片剂的包含与无毒的药学上可接受的赋形剂的活性组分的片剂是可接受的。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者由已知技术包衣，包括微囊化以在胃肠道内延迟崩解和吸收，且由此提供较长时间的持续作用。例如，延时材料如甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯可以单独或与蜡一起使用。
口用制剂的还可以作为以下剂型提供：硬明胶胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合；或者软明胶囊胶囊，其中活性组分与水或油介质如花生油、液体石油或橄榄油混合。
本发明的水悬浮液包含与适于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂包括：悬浮剂，诸如基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，诸如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性组分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油如液体石蜡中配制油悬浮液。口服悬服液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上述的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂，诸如抗坏血酸来防腐。
通过加入水得到的适于制备水悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供活性组分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂如以上公开的那些为典型。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可以是水包油型乳剂形式。油相可以是植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨醇单油酸酯；和这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这些制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射剂的形式，例如无菌注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射剂还可以是在非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁-二醇中的溶液，或者制成一种冻干粉。这些可以使用的可接受的赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固化油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固化油，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射的制剂。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性组分的数量随治疗宿主和特定的给药方式而变。例如，欲用于对人进行口服给药的延时释放制剂可以包含占组合物总量的大约1-1000mg活性材料与大约5至大约95％的适宜和方便数量的载体材料的混合物(重量：重量)。可以制备药物组合物以提供容易测定的给药量。例如，欲用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可以包含大约3-500μg活性组分，以便以大约30ml/小时的速率输注适宜体积。
适于对眼进行局部给药的制剂还包括滴眼液，其中活性组分溶于或悬浮在适宜的载体、特别是活性组分的水性溶剂中。活性组分优选在这类制剂中存在的浓度为0.5-20％，有利地为0.5-10％，特别是大约1.5％w/w。
适于对口进行局部给药的制剂包括含有在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性组分的糖锭；包含在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分的软锭剂；和包含在适宜的液体载体中的活性组分的漱口药。
用于直肠给药的制剂可以作为含适宜基质的栓剂提供，所述基质例如包含可可油或水杨酸酯。
适于肺内或鼻给药的制剂的粒径范围例如为0.1-500微米(包括0.1-500微米范围内以诸如0.5、1、30、35微米等递增的颗粒大小)，所述给药通过鼻通道快速吸入或通过口吸入以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性组分的水性或油性溶液。适于喷雾剂或干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，并可以与其它治疗剂如下述的迄今用于治疗或预防与HCV活性相关病症的化合物一起递送。
适于阴道给药的制剂可以作为包含活性组分和本领域中已知合适的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂提供。
适于非肠道给药的制剂包括：水和非水无菌注射溶液，它可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与指定受试者的血液等渗的溶质(其可以包括悬浮剂和增稠剂)的水和非水无菌悬浮液。
制剂在单元剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中提供，并可以在冻干(freeze-dried)(冻干(lyophilized))条件下储存，仅要求加入无菌液体载体，例如注射用水，然后立即使用。即时注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单元剂量制剂是本文上述的包含日剂量或单元日亚剂量或其适宜部分的活性组分的制剂。
应该理解除了上述特别指出的组分之外，本发明的制剂还可以根据考虑的制剂类型包括其它本领域中常规的试剂，例如适于口服给药的试剂可以包括矫味剂。
本发明还提供兽用组合物，该组合物包含至少一种如上述定义的活性组分及其兽用载体。
兽用载体是用于组合物给药目的的材料，它可以是固体、液体或气体材料，它在兽医领域中是惰性的或可接受的，并且与活性组分相容。这些兽用组合物可以口服给药、非肠道给药或通过任何其它所需的途径给药。
还可以将本发明化合物配制成可控释活性组分，以便允许较少频率的服药，或者改善活性组分的药代动力学或毒理学曲线。因此，本发明还提供了包含本发明的一种或多种化合物的为缓释或控释配制的组合物。
活性组分的有效剂量至少取决于治疗的疾病、毒性、化合物是否用于预防(较低剂量)、递送方法和药物制剂，并由临床医生利用常规剂量逐步增加研究来确定。它预计为大约0.0001至大约100mg/kg体重/天。典型为大约0.01至大约10mg/kg体重/天。更典型为.01至大约5mg/kg体重/天。更典型为大约.05至大约0.5mg/kg体重/天。例如，大约70kg体重的成人的每日候选剂量范围为1mg-1000mg，优选5mg-500mg，并可以采用单一或多剂量形式。
给药途径
可以通过任何适于待治疗疾病的途径对一种或多种本发明化合物(本文称作活性组分)进行给药。适宜的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬脑膜外)等。可以认识到优选的途径可以例如随受试者的疾病而变化。本发明化合物的优点是它们可口服生物利用和可以口服给药。
联合疗法
本发明的组合物还与其它活性组分联用。这些联合用药基于待治疗的疾病、成分的交叉反应性和联合用药的药学性能来选择。
还能够将任何本发明化合物与一种或多种其它活性组分组合成单元剂型，用于同时或依次对患者给药。联合疗法可以作为同时或依次方案给药。如果依次给药，则可以将联合用药分二次或多次给药。
联合疗法可以提供“协同作用(synergy)”和“协作效应(synergistic effect)”，即当活性组分一起使用时取得的效果大于分别使用化合物导致的效果的总和。协同效果可以在活性组分为如下情况时获得：(1)一起配制并将以组合制剂同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)采用其它方案。如果采用交替治疗递送，则当化合物在依次给药或递送时获得协同效果，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊进行给药或递送，或者通过在单独的注射器中进行不同的注射。一般而言，在交替治疗期间，将各活性组分的有效剂量依次、即连续给药，而在联合疗法中，将二种或更多种活性组分的有效剂量一起给予。
本发明化合物的代谢产物
同样在本发明范围之内的是本文所述化合物的体内代谢产物。这类产物可以由给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，其主要原因是酶促过程。因此，本发明包括通过包括以下步骤的方法产生的化合物：使本发明化合物与哺乳动物接触充足的时间以产生其代谢产物。这类产物一般通过以下方法鉴定：制备放射性标记的(例如14C或3H)本发明化合物，以可检测量(例如大于大约0.5mg/kg)对动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人进行非肠道给药，使其在充足的时间内发生代谢(典型地为大约30秒至30小时)，并从尿、血液或其它生物样品中分离转化产物。这些产物是容易分离的，因为它们作了标记(其它产物通过使用能与存活于代谢物中的表位结合的抗体来分离)。按照常规方式，例如通过MS或NMR分析测定代谢物结构。一般而言，以与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物分析。转化产物只要没有在体内被发现，就可用于诊断分析本发明化合物的治疗剂量，即使它们本身不具有HCV抑制活性。
用于测定化合物在替代性胃肠分泌物中的稳定性的处方和方法是已知的。化合物在此定义为在胃肠道中是稳定的，其中至少大约50mole％受保护的基团在替代性肠和胃液中在37℃下培养1小时时脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们在体内不能水解。本发明的膦酸酯前体药物一般在消化系统中稳定，但一般可以在消化腔、肝或其它代谢器官或细胞内基本上水解成母体药物。
制备本发明化合物的典型方法
本发明还涉及制备本发明组合物的方法。组合物通过任何可应用的有机合成技术制备。许多这类技术在本领域中是已知的，例如其在以下文献中详述″Compendium of Organic Synthetic Methods″(JohnWiley & Sons，New York)，Vol.1，Ian T.Harrison and ShuyenHarrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和Vol.6，Michael B.Smith；以及March，J.，″Advanced Organic Chemistry，Third Edition ″，(John Wiley & Sons，New York，1985)，″Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes″，BarryM.Trost，Editor-in-Chief(Pergamon Press，New York，1993，处于印刷中)。
下文中提供了制备本发明组合物的许多典型方法。指定这些方法用于例示这类制备的性质，但并不指定它们用来限定可应用方法的范围。
一般而言，反应条件，诸如温度、反应时间、溶剂、后处理操作步骤等是在本领域中常见的用于实施特定的反应。引述的参考资料和其中引述的资料中包含对这些条件的详述描述。典型地，温度为-100℃至200℃，溶剂是质子惰性的或质子性的，而反应时间为10秒至10天。后处理一般由以下步骤组成：终止任何未反应试剂反应，然后用水/有机层系统分配(萃取)，并分离包含产物的层。
氧化和还原反应一般在接近室温(大约20℃)的温度下完成，不过，对于金属氢化物还原而言通常温度降到0℃至-100℃，还原反应的溶剂一般是质子惰性的，而氧化的溶剂可以是质子性或质子惰性的。调节反应时间以实现所需的转化。
缩合反应一般在接近室温的温度下完成，不过，对于不平衡、动力学控制的缩合而言低温(0℃至-100℃)也是常见的。溶剂可以是质子性的(在平衡反应中常见)或质子惰性的(在动力学控制反应中常见)。
标准合成技术，诸如共沸除去反应副产物和使用无水反应条件(例如惰性气体环境)在本领域中是常见的，并可以在可应用时使用。
方案和实施例
下文和实施例中描述了这些典型方法的一般方面。下列方法中的产物各自可以任选被分开，分离和/或纯化，此后应用于随后的过程。
一般而言，反应条件，诸如温度、反应时间、溶剂、后处理操作步骤等是在本领域中常见的用于实施特定的反应。引述的参考资料和其中引述的资料中包含对这些条件的详述描述。典型地，温度为-100℃至200℃，溶剂是质子惰性的或质子性的，而反应时间为10秒至10天。后处理一般由以下步骤组成：终止任何未反应试剂反应，然后用水/有机层系统分配(萃取)，并分离包含产物的层。
氧化和还原反应一般在接近室温(大约20℃)的温度下完成，不过，对于金属氢化物还原而言通常温度降到0℃至-100℃，还原反应的溶剂一般是质子惰性的，而氧化的溶剂可以是质子性或质子惰性的。调节反应时间以实现所需的转化。
缩合反应一般在接近室温的温度下完成，不过，对于不平衡、动力学控制的缩合而言低温(0℃至-100℃)也是常见的。溶剂可以是质子性的(在平衡反应中常见)或质子惰性的(在动力学控制反应中常见)。
标准合成技术，诸如共沸除去反应副产物和使用无水反应条件(例如惰性气体环境)在本领域中是常见的，并可以在可应用时使用。
术语“处理(treated)”、“处理(treating)”、“处理(treatment)”等在用于化学合成操作时意旨接触、混合、反应、使其反应、发生接触和其它在本领域中常见的用于表示以这类方式处理一种或多种化学实体以将其转化为一种或多种其它化学实体的术语。这意味着“用化合物2处理化合物1”是“使化合物1与化合物2反应”、“使化合物1与化合物2接触”、“使化合物1与化合物2反应”和其它在有机合成中常见的用于适当地表示用化合物2使化合物1“被处理”、“反应”、“被允许反应”等的术语的同义词。例如，处理表示使有机化学物质反应的合理和常规的方式。除非另作陈述，否则正常浓度(0.01M至10M，典型为0.1M-1M)、温度(-100℃至250℃，典型为-78℃至150℃，更典型为-78℃至100℃，更典型为0℃至100℃)、反应容器(典型为玻璃、塑料、金属)、溶剂、压力、气压(典型地，对于氧和水不敏感反应为空气，或者对氧或水敏性反应为氮或氩)等是所指的。在有机合成领域中已知的类似反应的知识用于在指定的方法中进行“处理”的条件和设备。具体而言，有机合成技术中的普通技术人员基于本领域中的知识选择条件和设备，以合理期望成功地完成所述方法中的化学反应。
对各典型方案和实施例(下文的“典型方案”)的修改导致产生特定的例示性材料的多种类似物。描述适宜的有机合成方法的以上引述的引文适用于这些修改。
在各典型方案中，可能有利的是彼此和/或从原料中分离反应产物。通过本领域中常规技术将各步骤或系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文为分离)至期望的均一程度。典型地，这类分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以包括任何数量的方法，例如包括反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和设备；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法。
另一类分离方法包括用所选择的试剂处理混合物以便所需产物、未反应原料、反应副产物等的结合或者分离。这类试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，试剂可以为在碱性材料的情况下的酸、在酸性材料的情况下的碱、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液/液离子萃取试剂(LIX)等。
适宜的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。例如沸点和蒸馏和升华中的分子量、色谱中极性官能基的存在或不存在、多相萃取中酸性和碱性介质中的材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最可能实现所需分离的技术。
单一立体异构体，例如对映异构体，基本上无它的立体异构体，可以通过使用一种方法进行拆分，例如用光学活性拆分试剂形成非对映异构体来获得(″StereoChemistry of Carbon Compounds，″(1962)E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适宜的方法分开和分离，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性、非对映异构体盐，并通过分步结晶法或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化为纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯或富集的立体异构体。
在方法(1)中，非对映异构体盐可以通过对映异构体纯手性碱如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与含酸官能基的不对称化合物如羧酸和磺酸反应来形成。非对映异构体盐可以通过分步结晶法或离子色谱法分离。为分离氨基化合物的旋光异构体，加入手性羧酸或磺酸，诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映异构体盐。
或者，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一个对映异构体反应形成非对映异构体对(Eliel，E.and Wilen，S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非对映异构体化合物可以通过以下方法形成：使不对称化合物与对映异构体纯手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，然后分离非对映异构体，并水解得到游离、对映异构体富集的呫吨。一种测定光学纯度的方法包括在碱或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯，外消旋混合物存在下制备手性酯，例如薄荷基酯，如(-)氯甲酸孟基酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并分析二种阻转异构体非对映异构体存在的NMR光谱。稳定的阻转异构体化合物的非对映异构体可以通过正相和反相色谱法，然后通过分离阻转异构体萘基-异喹啉类的方法来分开和分离(Hoye，T.，WO 96/15111)。通过方法(3)，可以通过色谱法使用手性固定相分离二种对映异构体的外消旋混合物(Chrial Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，New York；Okamoto，(1990)J.OF Chromatogr.513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可以通过用于区分其它具有不对称碳原子的手性分子的方法、诸如光学旋转和圆二色性来区分。
实施例总体部分
本文、例如在下文实施例中提供了用于制备本发明化合物的许多典型方法。这些方法指定用于例示这类制备的性质，但不用来限定可应用方法的范围。本发明的某些化合物可以用作制备本发明其它化合物的中间体。例如，本发明的各种膦酸酯化合物的相互转化如下所示。
膦酸酯类R-LINK-P(O)(OR1)2，R-LINK-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的相互转化
下列方案32-38描述了一般结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯类的制备，其中基团R1可以相同或不同。R1基团可以与膦酸酯或其前体连接，可以使用确立的化学转化改变R1基团。膦酸酯类的相互转化反应例示在方案S32中。方案32中的基团R表示亚结构，即本发明化合物或其前体中取代基连接基-P(O)(OR1)2连接的药物“骨架。在该合成途径中进行膦酸酯相互转化时，R上的某些官能基可以被保护。用于指定膦酸酯转化的方法依赖于取代基R1和膦酸酯基连接的底物的性质。膦酸酯类的制备和水解描述在Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff中。
一般而言，通过使亲核体胺或醇与相应活化的膦酸酯亲电子前体偶联实现膦酸酯类的合成。例如，氯膦酸酯在核苷的5′-羟基上的加成为制备核苷磷酸一酯类的众所周知的方法。可以通过几种众所周知的方法制备活化的前体。用于合成前体药物的氯膦酸酯类由取代的-1，3-丙二醇制备(Wissner，等，(1992)J.Med Chem.35：1650)。通过氧化相应的氯氮杂环戊烷制备氯膦酸酯类(Anderson，等，(1984)J.Org.Chem.49：1304)，所述的氯磷杂环戊烷通过取代的二醇与三氯化磷反应获得。或者，通过用磷酰氯处理取代的-1，3-二醇类制备氯膦酸酯试剂(Patois，等，(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯类还可以由相应的环亚磷酸酯类在原位产生(Silverburg，等(1996)Tetrahedron lett.，37：771-774)，所述的环亚磷酸酯类依次由氯磷杂环戊烷或氨基磷酸酯中间体制备。由焦磷酸酯或磷酸制备的氟磷酸酯(phosphoroflouridate)中间体还可以作为制备环状前体药物中的前体起作用(Watanabe等(1988)Tetrahedron lett，29：5763-66)。
本发明的膦酸酯前体药物还可以由游离酸通过Mitsunobu反应(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.57：6331)和其它偶联试剂制备，所述的其它偶联试剂包括但不限于碳二亚胺类(Alexander，等，(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59：1853；Casara等，(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett. 2：145；Ohashi等，(1988)Tetrahedron Lett.，29：1189)和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷盐(Campagne等(1993)Tetrahedron Lett.34：6743)。
芳基卤经历与亚磷酸酯衍生物的Ni+2催化的反应而得到包含芳基膦酸酯的化合物(Balthazar，等(1980)J.Org.Chem.45：5425)。膦酸酯类还可以在有钯催化剂存在下使用芳族三氟甲磺酸酯类由氯膦酸酯制备(Petrakis等(1987)J.Am.Chem.Soc.109：2831；Lu等(1987)Synthesis 726)。在另一种方法中，芳基膦酸酯类由磷酸芳基酯类在阴离子重排条件下制备(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.22：3375；Casteel等(1991)Synthesis，691)。与环烷基膦酸酯的碱金属衍生物形成的N-烷氧基芳基盐提供了杂芳基-2-膦酸酯连接基的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.35：4114)。上述这些方法还可以扩展至化合物，其中W5基团为杂环。膦酸酯类的环-1，3-丙烷基前体药物也使用偶联试剂、诸如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)在有碱(例如吡啶)存在下由膦酸二酸(phosphonic diacid)和取代的丙-1，3-二醇类合成。其它基于碳二亚胺的偶联试剂，如1，3-二异丙基碳二亚胺或水溶性试剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)也可以用于合成环膦酸酯前体药物。
通过许多方法将膦酸酯二酯S32.1转化成相应的膦酸酯一酯S32.2(方案32，反应1)。例如，如J.Org.Chem.(1995)60：2946中所述，通过与叔有机碱，诸如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将其中R1为芳烷基，诸如苄基的酯S32.1转化成一酯化合物S32.2。该反应在约110℃下的惰性烃溶剂，诸如甲苯或二甲苯中进行。通过用碱，诸如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理酯S32.1将其中R1为芳基，诸如苯基或链烯基，诸如烯丙基的二酯S32.1转化成一酯S32.2。通过例如使用钯/碳催化剂进行氢化将基团R1之一为芳烷基，诸如苄基且另一个为烷基的膦酸酯二酯类S32.1转化成一酯类S32.2，其中R1为烷基。通过在回流状态下，在任选有二氮杂双环辛烷存在下的乙醇水溶液中用氯三(三苯基膦)铑(威尔金森催化剂)处理，例如，通过使用J.Org.Chem.(1973)38：3224用于裂解羧酸烯丙酯类中所述的操作步骤将基团R1为链烯基，诸如烯丙基的膦酸酯二酯类转化成一酯S32.2，其中R1为链烯基。
如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所述，通过使所述的二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴化物反应将膦酸酯二酯S32.1或膦酸酯一酯S32.2转化成相应的膦酸S32.3(方案32，反应2和3)。该反应在环境温度下，在任选有甲硅烷基化试剂，诸如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下的惰性溶剂，诸如，例如二氯甲烷中进行。通过用钯催化剂氢化或通过在醚溶剂，诸如二烷中用氯化氢处理将R1为芳烷基，诸如苄基的膦酸酯一酯S32.2转化成相应的膦酸S32.3。通过在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液或在含水乙醇中与威尔金森催化剂反应，例如使用Helv.Chim.Acta.(1985)68：618中所述的操作步骤将其中R1为链烯基，诸如，例如烯丙基的膦酸酯一酯S32.2转化成膦酸S32.3。钯催化的膦酸酯类S32.1(其中R1为苄基)的氢解描述在J.Org.Chem.(1959)24：434中。钯催化的膦酸酯类S32.1(其中R1为苯基)的氢解描述在J.Am.Chem.Soc.(1956)78：2336中。
通过许多反应将膦酸酯一酯S32.2转化成膦酸酯二酯S32.1(方案32，反应4)，其中新引入的R1基团为烷基，芳烷基，卤代烷基，诸如氯乙基或芳烷基，在所述的许多反应中，使底物32.2与羟基化合物R1OH在有偶联试剂存在下反应。一般而言，第二种膦酸酯基不同于首次引入的膦酸酯基，即在R1后引入R2，其中R1和R2各自为烷基，芳烷基，卤代烷基，诸如氯乙基或芳烷基(方案32，反应4a)，由此将S32.2转化成S32.1a。合适的偶联试剂为用于制备羧酸酯类的那些并且包括：碳二亚胺，诸如二环己基碳二亚胺，在该情况下，所述反应优选在碱性有机溶剂，诸如吡啶或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷六氟磷酸盐(PYBOP，Sigma)中进行，在该情况下，所述反应在有叔有机碱，诸如二异丙基乙胺或Aldrithio1-2(Aldrich)存在下的极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺中进行，其中该反应在有三芳基膦，诸如三苯基膦存在下的碱性溶剂，诸如吡啶中进行。或者，通过如上所述使用Mitsunobu反应将膦酸酯一酯S32.2转化成二酯S32.1。在有偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦，诸如三苯基膦存在下使底物与羟基化合物R1OH反应。或者，通过使一酯与卤化物R1Br(其中R1为链烯基或芳烷基)反应，使膦酸酯一酯S32.2转化成膦酸酯二酯S32.1，其中引入的R1基团为链烯基或芳烷基。该烷基化反应在有碱，诸如碳酸铯存在下的极性有机溶剂，诸如二甲基甲酰胺或乙腈中进行。或者，在两步骤操作中将膦酸酯一酯转化成膦酸酯二酯。在第一步中，如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯S32.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，且随后使由此获得的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH在有碱，诸如三乙胺存在下反应而得到膦酸酯二酯S32.1。
通过上述用于制备膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2S32.1中所述的方法将膦酸R-link-P(O)(OH)2转化成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案32，反应5)，但仅使用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br。可以按照Quast等(1974)Synthesis 490；Stowell等(1990)Tetrahedron Lett.3261；US 5663159的方法制备二烷基膦酸酯类。
通过在有偶联试剂，诸如Aldrithio1-2(Aldrich)和三苯基膦存在下与羟基化合物R1OH的偶联反应将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2S32.3转化成膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2S32.1(方案32，反应6)。该反应在碱性溶剂，诸如吡啶中进行。或者，通过在约70℃下使用例如在吡啶中的二环己基碳二亚胺的偶联反应将膦酸S32.3转化成膦酸酯类S32.1，其中R1为芳基。或者，通过烷基化反应将膦酸S32.3转化成膦酸酯类S32.1，其中R1为链烯基。使膦酸与链烯基溴R1Br在回流温度下，在有碱，诸如碳酸铯存在下的极性有机溶剂，诸如乙腈溶液中反应而得到膦酸酯S32.1。
方案32
Figure S2006800298851D00981
膦酸酯氨基甲酸酯类的制备
膦酸酯类可以包含氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯类的制备描述在Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Ka三tzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff；和Organic Functional Group Preparations，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。通过本领域中公知的方法，包括Ellis，US2002/0103378 A1和Hajima，US6018049的教导通过使羟基反应形成氨基甲酰基。
方案33例示了各种方法，通过这些方法合成氨基甲酸酯键。正如方案33中所示，在产生氨基甲酸酯类的般反应中，如本文所述，将醇S33.1转化成活化的衍生物S33.2，其中Lv为离去基团，诸如卤素，咪唑基，苯并三唑基等。随后使活化的衍生物S33.2与胺S33.3反应而得到氨基甲酸酯产物S33.4。方案33中的实施例1-7描述了进行一般反应的方法。实施例8-10例示了制备氨基甲酸酯类的备选方法。
方案33，实施例1例示了使用醇S33.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯类。在该操作步骤中，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965中所述，使醇S33.5在约0℃下和惰性溶剂，诸如甲苯中与光气反应或如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988中所述与等量的试剂，诸如氯甲酸三氯甲氧基酯反应而得到氯甲酸酯S33.6。然后使后一种化合物与胺成分S33.3在有有机或无机碱存在下反应而得到氨基甲酸酯S33.7。例如，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965中所述，使氯甲酰基化合物S33.6在有氢氧化钠水溶液存在下的与水混溶的溶剂，诸如四氢呋喃中反应得到氨基甲酸酯S33.7。或者，该反应在有有机碱，诸如二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下的二氯甲烷中进行。
方案33，实施例2描述了氯甲酸酯化合物S33.6与咪唑反应而产生咪唑交酯(imidazolide)S33.8。然后使该咪唑交酯产物与胺S33.3反应而得到氨基甲酸酯S33.7。如J.Med.Chem.，1989，32，357中所述，咪唑交酯的制备在0℃下和质子惰性溶剂，诸如二氯甲烷中进行，且氨基甲酸酯的制备在环境温度下和任选有碱，诸如二甲氨基吡啶存在下的类似溶剂中进行。
方案33，实施例3描述了氯甲酸酯S33.6与活化的羟基化合物R”OH反应而得到混合的碳酸酯S33.10。该反应在有碱，诸如二环己胺或三乙胺存在下的惰性有机溶剂，诸如乙醚或二氯甲烷中进行。羟基成分R″OH选自方案33中所示的化合物S33.19-S33.24和类似化合物。例如，如Can.J.Chem.，1982，60，976中所述，如果成分R″OH为羟基苯并三唑S33.19，N-羟基琥珀酰亚胺S33.20或五氯苯酚S33.21，那么通过氯甲酸酯与羟基化合物在有二环己胺存在下的醚溶剂中反应获得混合的碳酸酯S33.10。如Syn.，1986，303和Chem.Ber.118，468，1985中所述，类似的反应在有三乙胺存在下的醚溶剂中进行，其中成分R″OH为五氟苯酚S33.22或2-羟基吡啶S33.23。
方案33，实施例4例示了氨基甲酸酯类的制备，其中使用烷氧基羰基咪唑S33.8。在该操作步骤中，使醇S33.5与等摩尔量的羰基二咪唑S33.11反应以便制备中间体S33.8。该反应在质子惰性有机溶剂，诸如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑S33.8与等摩尔量的胺R′NH2反应而得到氨基甲酸酯S33.7。如Tet.Lett.，42，2001，5227中所述，该反应在质子惰性有机溶剂，诸如二氯甲烷中进行，得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33，实施例5例示了通过中间体烷氧基羰基苯并三唑S33.13制备氨基甲酸酯类。在该操作步骤中，在环境温度下使醇ROH与等摩尔量的苯并三唑羰基氯S33.12反应而得到烷氧基羰基产物S33.13。如Synthesis.，1977，704中所述，该反应在有叔有机胺，诸如三乙胺存在下的有机溶剂，诸如苯或甲苯中进行。然后使产物与胺R′NH2反应而得到氨基甲酸酯S33.7。如Synthesis.，1977，704酯所述，该反应在环境温度-约80℃下的甲苯或乙醇中进行。
方案33，实施例6例示了氨基甲酸酯类的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，S33.14与醇S33.5反应而得到中间体烷氧基羰基中间体S33.15。然后使后一种试剂与胺R′NH2反应而得到氨基甲酸酯S33.7。该操作步骤描述在Synthesis，1993，908中，其中试剂S33.15衍生自羟基苯并三唑S33.19；该操作步骤描述在Tet.Lett.，1992，2781中，其中试剂S33.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺S33.20；该操作步骤描述在Tet.Lett.，1991，4251中，其中试剂S33.15衍生自2-羟基吡啶S33.23；该操作步骤描述在Synthesis.1993，103中，其中试剂S33.15衍生自4-硝基苯酚S33.24。等摩尔量的醇ROH与碳酸酯S33.14之间的反应在环境温度下和惰性有机溶剂中进行。
方案33，实施例7例示了由烷氧基羰基叠氮化物S33.16制备氨基甲酸酯类。在该操作步骤中，使烷基氯甲酸酯S33.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应而得到烷氧基羰基叠氮化物S33.16。然后使后一种化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应而得到氨基甲酸酯S33.7。例如，如Synthesis.，1982，404中所述，该反应在环境温度下和极性质子惰性溶剂，诸如二甲亚砜中进行。
方案33实施例8例示了通过醇ROH与胺S33.17的氯甲酰基衍生物之间的反应制备氨基甲酸酯类。在描述在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647的操作步骤中，在环境温度下和有碱，诸如三乙胺存在下的质子惰性溶剂，诸如乙腈中合并反应剂而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33，实施例9例示了通过醇ROH与异氰酸酯S33.18之间的反应制备氨基甲酸酯类。在描述在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645的操作步骤中，在环境温度下和质子惰性溶剂，诸如乙醚或二氯甲烷等中合并反应剂而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33，实施例10例示了通过醇ROH与胺R′NH2之间的反应制备氨基甲酸酯类。在描述在Chem.Lett.1972，373的操作步骤中，在环境温度下和有叔碱，诸如三乙胺和硒存在下的质子惰性溶剂，诸如四氢呋喃中合并反应物。使一氧化碳通过该溶液并且使反应进行而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33.氨基甲酸酯类的制备
一般反应
Figure S2006800298851D01021
实施例
Figure S2006800298851D01022
Figure S2006800298851D01031
烷氧羰基-取代的膦酸酯双酰胺化物，一酰胺化物，二酯类和一酯 类的制备
可利用许多方法将膦酸酯类转化成酰胺化物和酯类。在一组方法中，将膦酸转化成分离的活化中间体，诸如磷酰氯，或使膦酸在原位活化以便与胺或羟基化合物反应。
将膦酸转化成磷酰氯通过下列方式进行：例如，如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述与亚硫酰氯反应；或如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述与草酰氯反应，或如J.Org.Chem.，2001，66，329或J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述与五氯化磷反应。然后使所得磷酰氯与胺类或羟基化合物在有碱存在下反应而得到酰胺化物或酯产物。
如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Nucleosides &Nucleotides(2000)19：1885中所述，通过与羰基二咪唑反应将膦酸转化成活化的咪唑基衍生物。如Tet.Lett.(1996)7857或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8：663中所述，通过使膦酸与三氯甲基磺酰氯或与三异丙基苯磺酰氯反应获得活化的磺酰氧基衍生物。然后使活化的磺酰氧基衍生物与胺类或羟基化合物反应而得到酰胺化物或酯类。
或者，在有二亚胺偶联试剂存在下合并膦酸和胺或羟基反应剂。通过在有二环己基碳二亚胺存在下的偶联反应制备膦酸酰胺化物和酯类描述在如下文献中：例如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Coll.Czech.Chem.Comm.(51987)52：2792。乙基二甲氨基丙基碳二亚胺在活化和偶联膦酸中的应用描述在Tet.Lett.，(2001)42：8841或Nucleosides & Nucleotides(2000)19：1885中。
描述了许多由膦酸制备酰胺化物和酯类的额外的偶联试剂。该试剂包括：Aldrithio1-2和PYBOP和BOP，如J.Org.Chem.，1995，60，5214，和J.Med.Chem.(1997)40：3842中所述；-2-磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Med.Chem.(1996)39：4958中所述；二苯基磷酰基叠氮化物，如J.Org.Chem.(1984)49：1158中所述；1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8：1013中所述；溴三(二甲氨基)磷六氟磷酸酯(BroP)，如Tet.Lett.，(1996)37：3997中所述；2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-dioxaphosphinane，如NucleosidesNucleotides 1995，14，871中所述；和氯磷酸二苯酯，如J.Med.Chem.，1988，31，1305酯所述。
通过Mitsunobu反应将膦酸转化成酰胺化物和酯类，其中在有三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在下合并膦酸和胺或羟基反应剂。该操作步骤描述在Org.Lett.，2001，3，643或J.Med.Chem.，1997，40，3842酯。
还通过膦酸与卤代化合物之间在有合适的碱存在下反应获得膦酸酯类。该方法描述在例如Anal.Chem.，1987，59，1056或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303或J.Med.Chem.，1995，38，1372或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
方案34-37例示了将膦酸酯类和膦酸转化成烷氧羰基-取代的膦酸双酰胺化物(方案34)、膦酸酰胺化物(方案35)、膦酸酯一酯类(方案36)和膦酸酯二酯类(方案37)。方案38例示了偕-二烷氨基膦酸酯试剂的合成。
方案34例示了将膦酸酯二酯类S34.1转化成膦酸双酰胺化物S34.5的各种方法。如上所述制备的二酯S34.1被水解成一酯S34.2或膦酸S34.6。用于这些转化的方法如上所述。通过与氨基酯S34.9反应将一酯S34.2转化成一酰胺化物S34.3，其中基团R2为H或烷基；基团R4b为二价亚烷基部分，诸如，例如CHCH3、CHCH2CH3、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)等或存在于天然或修饰的氨基酸上的侧链基团；且基团R5b为C1-C12烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基；C6-C20芳基，诸如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，诸如苄基或二苯甲基。任选在有活化剂，诸如羟基苯并三唑存在下的如J.Am.Chem.Soc.，(1957)79：3575中所述的偶联试剂，诸如碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺存在下合并反应剂而得到酰胺化物产物S34.3。还在有如J.Org.Chem.(1995)60：5214中所述的偶联试剂，诸如BOP，Aldrithiol、PYBOP和用于制备酰胺类和酯类的类似偶联试剂存在下进行形成酰胺化物的反应。或者，通过Mitsunobu反应将反应剂S34.2和S34.9转化成一酰胺化物S34.3。通过Mitsunobu反应制备酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)38：2742中。在有三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在下的惰性溶剂，诸如四氢呋喃中合并等摩尔量的反应剂。然后将由此获得的一酰胺化酯S34.3转化成酰胺化膦酸S34.4。用于水解反应的条件取决于如上所述的R1基团的性质。然后如上所述使膦酸酰胺化物S34.4与氨基酯S34.9反应而得到双酰胺化物产物S34.5，其中氨基取代基相同或不同。或者，用两种不同的氨基酯试剂，即S34.9同时处理膦酸S34.6，其中R2、R4b或R5b不同。然后可例如通过色谱法分离所得双酰胺化物产物S34.5的混合物。
方案34
Figure S2006800298851D01061
该操作步骤的实施例如方案34实施例1中所示。在该操作步骤中，如J.Org.Chem.，1995，60，2946中所述，使膦酸二苄酯S34.14与二氮杂环辛烷(DABCO)在回流状态下的甲苯中反应而得到膦酸一苄酯S34.15。然后使产物与等摩尔量的丙氨酸乙酯S34.16和二环己基碳二亚胺在吡啶中反应而得到酰胺化物产物S34.17。然后，例如通过用钯催化剂氢解除去苄基，从而得到一元酸产物S34.18，按照J.Med.Chem.(1997)40(23)：3842所述，它可能是不稳定的。然后如J.Med.Chem.，1995，38，2742中所述使化合物S34.18在Mitsunobu反应中与亮氨酸乙酯S34.19，三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反应而产生双酰胺化物产物S34.20。
使用上述操作步骤，但使用不同的氨基酯类S34.9替代亮氨酸乙酯S34.19或丙氨酸乙酯S34.16获得相应的产物S34.5。
或者，通过使用上述偶联反应将膦酸S34.6转化成双酰胺化物S34.5。该反应按照一步进行，在该情况下存在于产物S34.5上的氮相关取代基是相同的；或该反应按照两步进行，其中氮-相关取代基可以不同。
该方法的实例如方案34实施例2中所示。在该操作步骤中，例如，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中所述，使膦酸S34.6在吡啶溶液中与过量的苯丙氨酸乙酯S34.21和二环己基碳二亚胺反应而得到双酰胺化物产物S34.22。
使用上述操作步骤，但使用不同的氨基酯类S34.9替代苯丙氨酸乙酯获得相应的产物S34.5。
作为另一种备选，将膦酸S34.6转化成一或双-活化的衍生物S34.7，其中Lv为离去基团，诸如氯、咪唑基、三异丙基苯磺酰氧基等。如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸转化成氯化物S34.7(Lv＝Cl)。将膦酸转化成一咪唑交酯S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。或者，如Nucleosides andNucleotides，2000，10，1885中所述，通过与三异丙基苯磺酰氯反应活化膦酸。然后在有碱存在下使活化的产物与氨基酯S34.9反应而得到双酰胺化物S34.5。该反应按照一步进行，其中存在于产物S34.5上的氮取代基是相同的；或该反应按照两步使用中间体S34.11进行，其中氮取代基可以不同。
这些方法的实例如方案34，实施例3和5中所示。在方案34，实施例3中例示的操作步骤中，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063中所述，使膦酸S34.6与10摩尔当量的亚硫酰氯反应而得到二氯化合物S34.23。然后使产物在回流温度下和极性质子惰性溶剂，诸如乙腈中和有碱，诸如三乙胺存在下与丝氨酸丁酯S34.24反应而得到双酰胺化物产物S34.25。
使用上述操作步骤，但使用不同的氨基酯类S34.9替代丝氨酸丁酯获得相应的产物S34.5。
在方案34，实施例5中例示的操作步骤中，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中所述，使膦酸S34.6与羰基二咪唑反应而得到咪唑交酯S34.S32。然后使产物在环境温度下的乙腈溶液中与1摩尔当量的丙氨酸乙酯S34.33反应而得到单取代产物S34.S34。然后使后一种化合物与羰基二咪唑反应而产生活化的中间体S34.35，，且然后使产物在相同条件下与N-甲基丙氨酸乙酯S34.33a反应而得到双酰胺化物产物S34.36。
使用上述操作步骤，但使用不同的氨基酯类S34.9替代丙氨酸乙酯S34.33或N-甲基丙氨酸乙酯S34.33a获得相应的产物S34.5。
还通过下列步骤由一酯S34.2制备中间体一酰胺化物S34.3：首先使用上述操作步骤将一酯转化成活化的衍生物S34.8，其中Lv为离去基团，诸如卤素、咪唑基等。然后在有碱，诸如吡啶存在下使产物S34.8与氨基酯S34.9反应而得到中间体一酰胺化物产物S34.3。然后如上所述通过除去R1基团并且使产物与氨基酯S34.9偶联将后一种化合物转化成双酰胺化物S34.5。
该操作步骤的实例如方案34，实施例4中所示，其中通过转化成氯衍生物S34.26活化膦酸。在该操作步骤中，如Tet.Letters.，1994，35，4097中所述，使膦酸一苄酯S34.15在二氯甲烷中与亚硫酰氯反应而得到磷酰氯S34.26。然后使产物在环境温度下和乙腈溶液中与1摩尔当量的3-氨基-2-甲基丙酸乙酯S34.27反应而得到一酰胺化物产物S34.28。用5％钯/碳催化剂在乙酸乙酯中氢化后一种化合物而产生一元酸产物S34.29。对产物与等摩尔量的丙氨酸丁酯S34.30，三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯和三乙胺在四氢呋喃中进行Mitsunobu偶联操作步骤而得到双酰胺化物产物S34.31。
使用上述操作步骤，但使用不同的氨基酯类S34.9替代3-氨基-2-甲基丙酸乙酯S34.27或丙氨酸丁酯S34.30获得相应的产物S34.5。
还通过二氨基化合物S34.10将活化的膦酸衍生物S34.7转化成双酰胺化物S34.5。通过与氨反应将活化的膦酸衍生物，诸如磷酰氯转化成相应的氨基类似物S34.10描述在Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。然后在升温下使双氨基化合物S34.10与卤代酯S34.12(Hal＝卤素，即F、Cl、Br、I)在有碱，诸如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾存在下的极性有机溶剂，诸如二甲基甲酰胺中反应而得到双酰胺化物S34.5。或者，可以用不同的氨基酯试剂，即S34.12，其中R4b或R5b不同，同时处理S34.6。然后例如可通过色谱法分离所得双酰胺化物产物S34.5的混合物。
该操作步骤的实例如方案34，实施例6中所示。在该方法中，使二氯膦酸酯S34.23与氨反应而得到二酰胺S34.37。该反应在回流温度下在含水，水醇或醇溶液中进行。然后在约150℃下，在有碱，诸如碳酸钾存在和任选有催化量的碘化钾存在下使所得二氨基化合物与2摩尔当量的2-溴-3-甲基丁酸乙酯S34.38在极性有机溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮中反应而得到双酰胺化物产物S34.39。
使用上述操作步骤，但使用不同的卤代酯类S34.12替代2-溴-3-甲基丁酸乙酯S34.38获得相应的产物S34.5。
方案34中所示的操作步骤也应用于制备双酰胺化物，其中氨基酯部分引入了不同的官能基。方案34，实施例7例示了衍生自酪氨酸的双酰胺化物的制备。在该操作步骤中，如实施例5中所述，使一咪唑交酯S34.32与酪氨酸丙酯S34.40反应而得到一酰胺化物S34.41。使产物与羰基二咪唑反应而得到咪唑交酯S34.42并且使该物质与另一摩尔当量的酪氨酸丙酯反应而产生双酰胺化物产物S34.43。
使用上述操作步骤，但使用不同的氨基酯类S34.9替代酪氨酸丙酯S34.40获得相应的产物S34.5。在上述操作步骤的两个阶段中使用的氨基酯类可以相同或不同，以便制备具有相同或不同氨基取代基的双酰胺化物。
方案35例示了制备膦酸酯一酰胺化物的方法。
在一种操作步骤中，如方案34中所述，将膦酸酯一酯S34.1转化成活化的衍生物S34.8。然后如上所述使该化合物在有碱存在下与氨基酯S34.9反应而得到一酰胺化物产物S35.1。
该操作步骤例示在方案35，实施例1中。在该方法中，例如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中所述，使如膦酸一苯酯S35.7与亚硫酰氯反应而得到氯产物S35.8。然后如方案34中所述使产物与丙氨酸乙酯S3反应而得到酰胺化物S35.10。
使用上述操作步骤，但使用不同的氨基酯类S34.9替代丙氨酸乙酯S35.9获得相应的产物S35.1。
或者，如方案34中所述，使膦酸酯一酯S34.1与氨基酯S34.9偶联而产生酰胺化物S335.1。如果必要，然后通过初步裂解改变R1取代基而得到膦酸S35.2。用于该转化的操作步骤取决于R1基团的性质并且如上所述。然后通过使用方案34对偶联胺类和膦酸所述相同的偶联操作步骤(碳二亚胺，Aldrithio1-2，PYBOP，Mitsunobu反应等)与羟基化合物R3OH反应将膦酸转化成酯酰胺化物产物S35.3，其中基团R3为芳基、杂环、烷基、环烷基、卤代烷基等。
方案34实施例1
Figure S2006800298851D01111
方案34实施例2
Figure S2006800298851D01112
方案34实施例3
方案34实施例4
Figure S2006800298851D01122
方案34实施例5
Figure S2006800298851D01123
方案34实施例6
Figure S2006800298851D01124
方案34实施例7
该方法的实例如方案35，实施例2和3中所示。在实施例2中所述的顺序中，通过使用上述方法之一与丙氨酸乙酯反应将膦酸一苄酯S35.11转化成一酰胺化物S35.12。然后通过在乙酸乙酯溶液中用5％钯/碳催化剂进行氢化除去苄基而得到膦酸酰胺化物S35.13。然后例如，如Tet.Lett.，2001，42，8841在环境温度下使产物在二氯甲烷溶液中与等摩尔量的1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和三氟乙醇S35.14反应而得到酰胺化物酯S35.15。
在方案35，实施例3中所示的顺序中，在环境温度下使一酰胺化物S35.13与等摩尔量的二环己基碳二亚胺和4-羟基-N-甲基哌啶S35.16反应而产生酰胺化物酯产物S35.17。
使用上述操作步骤，但使用不同的一元酸S35.2替代丙氨酸乙酯S35.12并且使用不同的羟基化合物R3OH替代三氟乙醇S35.14或4-羟基-N-甲基哌啶S35.16获得相应的产物S35.3。
或者，使活化的膦酸酯S34.8与氨反应而得到酰胺化物S35.4。然后如方案34中所示，在有碱存在下使产物与卤代酯S35.5反应而产生酰胺化物产物S35.6。如果合适，使用上述操作步骤改变R1基团的性质而得到产物S35.3。该方法例示在方案35，实施例4中，在该顺序中，如方案34中所示，使一苯基磷酰氯S35.18与氨反应而得到氨基产物S35.19。然后在170℃下使该物质在N-甲基吡咯烷酮溶液中与2-溴-3-苯基丙酸丁酯S35.20和碳酸钾反应而得到酰胺化物产物S35.21。
使用这些操作步骤，但使用不同的卤代酯类S35.5替代2-溴-3-苯基丙酸丁酯S35.20获得相应的产物S35.6。
一酰胺化物产物S35.3还由双重活化的膦酸酯衍生物S34.7制备。在该操作步骤中，使描述在Synlett.，1998，1，73中的实例，中间体S34.7与有限量的氨基酯S34.9反应而得到单-取代产物S34.11。然后使后一种化合物与羟基化合物R3OH在有碱，诸如二异丙基乙胺存在下的极性有机溶剂，诸如二甲基甲酰胺中反应而得到一酰胺化物酯S35.3。
该方法例示在方案35，实施例5中。在该方法中，使磷酰基二氯S35.22在二氯甲烷溶液中与1摩尔当量的N-甲基酪氨酸乙酯S35.23和二甲氨基吡啶反应而生成一酰胺化物S35.24。然后使产物与苯酚S35.25在包含碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应而得到酯酰胺化物产物S35.26。
使用这些操作步骤，但使用氨基酯类34.9和/或羟基化合物R3OH替代N-甲基酪氨酸乙酯S35.23或苯酚S35.25获得相应的产物S35.3。
方案35
Figure S2006800298851D01151
方案35实施例1
Figure S2006800298851D01152
方案35实施例2
Figure S2006800298851D01153
方案35实施例3
Figure S2006800298851D01161
方案35实施例4
Figure S2006800298851D01162
方案35实施例5
Figure S2006800298851D01163
方案36例示了用于制备烷氧羰基-取代的膦酸二酯类的方法，其中酯基之一引入了烷氧羰基取代基。
在一种操作步骤中，使用上述方法之一使如上所述制备的膦酸酯一酯S34.1与羟基酯S36.1偶联，其中基团R4b和R5b如方案34中所述。例如，如Aust.J.Chem.，1963，609中所述，使等摩尔量的反应剂在有碳二亚胺，诸如二环己基碳二亚胺存在下，如Tet.，1999，55，12997中所述，任选在有二甲氨基吡啶存在下偶联。该反应在环境温度下和惰性溶剂中进行。
该操作步骤例示在方案36，实施例1中。在该方法中，使膦酸一苯酯S36.9在有二环己基碳二亚胺存在下的二氯甲烷溶液中与3-羟基-2-甲基丙酸乙酯S36.10偶联而得到膦酸酯混合的二酯S36.11。
使用这些操作步骤，但使用不同的羟基酯类S33.1替代3-羟基-2-甲基丙酸乙酯S36.10获得相应的产物S33.2。
还如Org.Lett.，2001，643中所述，通过与羟基酯S36.1的Mitsunobu偶联反应将膦酸一酯S34.1转化成混合的二酯S36.2。在该方法中，在有三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在下的极性溶剂，诸如四氢呋喃中合并反应剂34.1和S36.1而得到混合的二酯S36.2。通过使用上述方法裂解改变R1取代基而得到一元酸产物S36.3。然后，例如使用上述方法使产物与羟基化合物R3OH偶联而得到二酯产物S36.4。
该操作步骤例示在方案36，实施例2中。在该方法中，使膦酸一烯丙酯S36.12在有三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下的四氢呋喃溶液中与乳酸乙酯S36.13偶联而得到混合的二酯S36.14。如上所述使产物与三(三苯基膦)铑氯化物(威尔金森催化剂)在乙腈中反应以便除去烯丙基并且产生一元酸产物S36.15。然后在环境温度下，在有二环己基碳二亚胺存在下使后一种混合物与1摩尔当量的3-羟基吡啶S36.16在吡啶溶液中偶联而得到混合的二酯S36.17。
使用该操作步骤，但使用不同的羟基酯S36.1和/或不同的羟基化合物R3OH替代乳酸乙酯S36.13或3-羟基吡啶获得相应的产物S36.4。
混合的二酯类S36.2还通过活化的一酯类S36.5居间中间性由一酯类S34.1获得。在该操作步骤中，通过如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述与例如五氯化磷，或如Nucleosides and Nucleotides，2000，19，1885中所述与亚硫酰氯或草酰氯(Lv＝Cl)或与三异丙基苯磺酰氯在吡啶中，或如J.Med.Chem.，2002，45，1284中所述与羰基二咪唑反应将一酯S34.1转化成活化的化合物S36.5。然后如上所述使所得活化的一酯与羟基酯S36.1反应而得到混合的二酯S36.2。
该操作步骤例示在方案36，实施例3中。在该顺序中，在70℃下使膦酸一苯酯S36.9在乙腈溶液中与10当量的亚硫酰氯反应，以便产生磷酰氯S36.19。然后使产物与4-氨基甲酰基-2-羟基丁酸乙酯S36.20在包含三乙胺的二氯甲烷中反应而得到混合的二酯S36.21。
使用上述操作步骤，但使用不同的羟基酯类S36.1替代4-氨基甲酰基-2-羟基丁酸乙酯S36.20获得相应的产物S36.2。
还通过将R3O基团引入已经引入了羟基酯部分的中间体S36.3的备选途经获得混合的膦酸酯二酯类。在该操作步骤中，如上所述将一元酸中间体S36.3转化成活化的衍生物S36.6，其中Lv为离去基团，诸如氯、咪唑等。然后使活化的中间体与羟基化合物R3OH在有碱存在下反应而得到混合的二酯产物S36.4。
该方法例示在方案36，实施例4中。在该顺序中，如J.Med.Chem.，1995，38，4648中所述，使膦酸一元酸S36.22与三氯甲烷磺酰氯在包含可力丁的四氢呋喃中反应而产生三氯甲烷磺酰氧基产物S36.23。使该化合物与3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24在包含三乙胺的二氯甲烷中反应而得到混合的二酯产物S36.25。
使用上述操作步骤，但使用不同的醇类R3OH替代3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24获得相应的产物S36.4。
膦酸酯类S36.4还通过对一酯类S34.1进行的烷基化反应获得。如一元酸S34.1与卤代酯S36.7之间的反应如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述在有碱，诸如二异丙基乙胺或如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述在有三乙胺存在下的极性溶剂中或如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述有18-冠-6存在下的非极性溶剂，诸如苯中进行。
该方法例示在方案36，实施例5中。在该操作步骤中，在80℃下使一元酸S36.26与2-溴-3-苯基丙酸乙酯S36.27和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反应而得到混合的二酯产物S36.28。
使用上述操作步骤，但使用不同的卤代酯类S36.7替代2-溴-3-苯基丙酸乙酯S36.27获得相应的产物S36.4。
方案36
Figure S2006800298851D01191
方案36实施例1
Figure S2006800298851D01201
方案36实施例2
Figure S2006800298851D01202
方案36实施例3
Figure S2006800298851D01203
方案36实施例4
Figure S2006800298851D01211
方案36实施例5
方案37例示了用于制备膦酸二酯类的方法，其中两种酯取代基均引入了烷氧羰基。
由膦酸S34.6直接或间接制备化合物。在一种选择中，使用上述方案34-36中所述的条件，诸如使用二环己基碳二亚胺或类似试剂的偶联反应或在Mitsunobu反应条件下使膦酸与羟基酯S37.2偶联而得到二酯产物S37.3，其中酯取代基相同。
该方法例示在方案37，实施例1中。在该操作步骤中，在约70℃下使膦酸S34.6与3摩尔当量的乳酸丁酯S37.5在有Aldrithio1-2和三苯基膦存在下的吡啶中反应而得到二酯S37.6。
使用上述操作步骤，但使用不同的羟基酯类S37.2替代乳酸丁酯S37.5获得相应的产物S37.3。
或者，通过使用卤代酯S37.1使膦酸S34.6烷基化获得二酯类S37.3。如方案36中所述进行烷基化反应以便制备酯类S36.4。
该方法例示在方案37，实施例2中。在该操作步骤中，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，在约80℃下使膦酸S34.6与过量的3-溴-2-甲基丙酸乙酯S37.7和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反应而产生二酯S37.8。
使用上述操作步骤，但使用不同的卤代酯类S37.1替代3-溴-2-甲基丙酸乙酯S37.7获得相应的产物S37.3。
还通过膦酸活化的衍生物S34.7与羟基酯类S37.2的取代反应获得二酯类S37.3。如方案36中所述，取代反应在有合适的碱存在下的极性溶剂中进行。取代反应在有过量羟基酯存在下进行而得到二酯产物S37.3，其中酯取代基相同，或依次使用有限量的不同羟基酯类进行，以便制备二酯类S37.3，其中酯取代基不同。
这些方法例示在方案37，实施例3和4中。正如实施例3中所示，磷酰基二氯S35.22与3摩尔当量的3-羟基-2-(羟甲基)丙酸乙酯S37.9在包含碳酸钾的四氢呋喃中反应而得到二酯产物S37.10。
使用上述操作步骤，但使用不同的羟基酯类S37.2替代3-羟基-2-(羟甲基)丙酸乙酯S37.9获得相应的产物S37.3。
方案37，实施例4描述了等摩尔量的磷酰基二氯S35.22与2-甲基-3-羟基丙酸乙酯S37.11之间的取代反应，从而得到一酯产物S37.12。该反应在70℃下和有二异丙基乙胺存在下的乙腈中进行。然后在相同条件下使产物S37.12与1摩尔当量的乳酸乙酯S37.13反应而得到二酯产物S37.14。
使用上述操作步骤，但使用不同的羟基酯类S37.13替代2-甲基-3-羟基丙酸乙酯S37.11和乳酸乙酯依次进行反应获得相应的产物S37.3。
方案37
Figure S2006800298851D01231
方案37实施例1
Figure S2006800298851D01232
方案37实施例2
Figure S2006800298851D01233
方案37实施例3
方案37实施例4
2，2-二甲基-2-氨基乙基膦酸中间体可以通过方案5中的途经制备。2-甲基-2-丙亚磺酰胺与丙酮缩合而得到亚磺酰亚胺S38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。二甲基甲基膦酸锂与S38.11加成得到S38.12。S38.12的酸性甲醇解得到胺S38.13。用Cbz基团保护胺并且除去甲基得到膦酸S38.14，可以使用上述报导的方法将其转化成所需的S38.15(方案38a)。化合物S38.14的备选合成也如方案38b中所示。按照文献方法将商购的2-氨基-2-甲基-1-丙醇转化成氮丙啶类S38.16(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)。使用亚磷酸酯使氮丙啶开放得到S38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保护)得到S38.14。
方案38a
方案38b
Figure S2006800298851D01252
本发明在另一个实施方案中提供了为式I，II，III或IV的化合物的结合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
                 典型实施方案
本发明的典型实施方案包括下式I，II，III或IV的化合物，包括其对映体：
Figure S2006800298851D01271
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中，
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团可以被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
R2为苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
L1独立地选自C、O、S或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、-(CH2)r-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
而可以各自任选被如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；
r为1-2；
m为0-6；且
q为1-10。
本发明还提供了选自如下的化合物：
本发明还提供了包含有效量的本发明化合物或结合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及增加药物化合物的细胞蓄积和保留，由此改善其治疗和诊断价值的方法，包含使所述化合物与一个或多个膦酸酯基连接。
本发明还提供了抑制HCV的方法，包含对患有与HCV活性相关的病症的哺乳动物给予本发明的有效抑制HCV的用量的化合物。
本发明还提供了用于医学疗法(优选用于抑制HCV或治疗与HCV活性相关的病症)的本发明的化合物以及本发明的化合物在制备用于抑制哺乳动物HCV或治疗哺乳动物与HCV活性相关的病症的药物中的应用。
本发明还提供了本文披露的用于制备本发明的化合物的方法和新的中间体。本发明的某些化合物用于制备本发明的其它化合物。
本发明在另一个方面中提供了抑制样品中HCV活性的方法，包含用本发明的化合物或结合物处理所述样品。
              典型实施方案的详细描述
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实施例例示在附带的结构和式中。尽管结合所列实施方案描述了本发明，但是应理解它们并不指定用于将本发明限于那些实施方案。相反，本发明指定覆盖所有备选、修改和等效技术方案，它们均可以包括在如所述实施方案定义的本发明范围内。
现在通过下列非限制性实施例例示本发明：
                     实施例
实施例108：化合物108的制备
Figure S2006800298851D01301
步骤1.向Na2SO3(6g，48mmol)在H2O(28mL)中的溶液中加入6-溴-1-己烯(5.4mL，40mmol)。将该反应混合物加热至回流4小时。将该反应混合物冷却至rt，并且用Et2O(20mL)萃取。蒸发水相至得到白色固体并且在130℃下和真空中干燥2小时。在130℃下用POCl3(40mL)将所得白色固体处理4小时。蒸发溶剂至干。将残余物溶于CH3CN(50mL)并且冷却至0℃。向该溶液中滴加在CH3CN(40mL)中的NH3水(100mL，28％)。在添加后，加入CH2Cl2(100mL)并且分离两相。用H2O(50mL)，盐水(50mL)洗涤有机相并且用Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后收集粗产物。
Figure S2006800298851D01311
步骤2.向在rt下搅拌的酸(2.0g，8.8mmol)在THF(30(mL)中的溶液中加入CDI(1.6g，9.7mmol)。将该反应混合物加热至65℃下2小时。加入磺酰胺(2.6g，15.3mmol)在THF(5.0mL)中的溶液，随后加入DBU(2.0mL)。在添加后，将该反应混合物在65℃加热14小时。将该反应混合物冷却至rt并且用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl，盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并且蒸发溶剂。通过SiO2柱(10-20-35％在己烷中的EtOAc)纯化残余物而得到所需产物(1.1g)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.44-5.76(m，2H)，5.21(d，1H)，5.06(d，1H)，4.96-4.86(m，2H)，3.4-3.34(m，2H)，2.14-1.92(m，2H)，1.86-1.66(m，2H)，1.38(s，9H)。
Figure S2006800298851D01312
步骤3.用缓慢的N2气流给原料(210mg，0.57mmol)在CH2Cl2(130mL)中的溶液脱气40分钟。加入Grubbs催化剂(G1，93mg，0.11mmol)并且脱气30分钟。然后将该反应混合物在65℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至rt并且蒸发出溶剂。通过SiO2柱(20-35-45％在己烷中的EtOAc)纯化残余物而得到所需产物(40mg，19％)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ10.2(bs，1H)，5.51-5.22(m，1H)，5.25(s，1H)，3.33-3.23(t，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.28-1.7(m，6H)，1.43(s，9H)，1.4-1.15(m，2H)。
Figure S2006800298851D01321
步骤4.向环酰基磺酰胺(100mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(2.0(mL)。将该反应混合物在rt下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将残余物与PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀释粗TFA盐，向该溶液中加入酸(100mg，0.15mmol)，HATU(87mg，0.23mmol)和NMM(62mg，0.61mmol)。将所得反应混合物在rt下搅拌14小时。用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl、盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并且蒸发溶剂。通过HPLC纯化粗产物而得到化合物108，为黄色固体(15mg，11％)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ10.02(bs，1H)，8.76(s，1H)，7.82-7.52(m，5H)，5.74(s，1H)，5.6-5.5(m，1H)，5.24-5.02(m，2H)，4.73(t，J＝8.2Hz，1H)，4.61(d，J＝12.3Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.95(s，3H)，3.6-3.5(m，1H)，3.2(t，J＝12Hz，1H)，2.9-2.6(m，3H)，2.3-1.5(m，6H)，1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(s，9H)。
实施例109：化合物109的制备
步骤1.参见实施例108
HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.8-5.48(m，2H)，5.3-4.9(m，5H)，3.4-3.2(m，2H)，2.18-1.58(m，7H)，1.44(s，9H)。
Figure S2006800298851D01332
步骤2.用缓慢的N2气流给原料(982mg，2.54mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液脱气40分钟。加入Grubbs催化剂(312mg，0.38mmol)并且脱气30分钟。然后将该反应混合物在65℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至rt并且蒸发出溶剂。通过SiO2柱(20-35-45％在己烷中的EtOAc)纯化残余物而得到所需产物(510mg，56％)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.9(s，1H)，5.72-5.6(m，1H)，5.44-5.28(m，2H)，3.7-3.6(m，1H)，3.04-2.9(m，1H)2.2-1.6(m，4H)，1.429s，9H)，1.22-1.14(m，2H)。
Figure S2006800298851D01333
步骤3.向环酰基磺酰胺(92mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(2.0(mL)。将该反应混合物在rt下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将残余物与PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀释粗TFA盐，向该溶液中加入酸(100mg，0.15mmol)，HATU(87mg，0.23mmol)和NMM(62mg，0.61mmol)。将所得反应混合物在rt下搅拌14小时。用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl、盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并且蒸发溶剂。通过HPLC纯化粗产物而得到化合物109，为黄色固体(38mg，16％)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.8(s，1H)，8.66(s，1H)，8.13(d，J＝9.4Hz，1H)，7.76-7.7(m，2H)，5.76(s，1H)，5.7-5.62(m，1H)，5.31(dd，J＝16.5，7.3Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.04(s，1H)，4.75-4.63(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.95(s，3H)，3.56-3.54(m，1H)，2.9-2.67(m，2H)，2.05-1.21(m，8H)，0.93(s，9H)。
实施例110：化合物110的制备
Figure S2006800298851D01341
步骤1.向环酰基磺酰胺(230mg，0.64mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入2，4，6-三异丙基苯磺酰基酰肼(1.1g，3.85mmol)。然后将反应烧瓶放入预加热的65℃油浴中。缓慢加入Et3N(388mg，3.85mmol)。在添加后，将该反应混合物冷却至rt，用EtOAc稀释并且用NH4Cl、NaHCO3、盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相。通过SiO2柱(20-35-45％在己烷中的EtOAc)纯化残余物而得到所需产物(162mg，70％)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.8(s，1H)，4.1-3.84(m，2H)，3.14-3.02(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)1.75-1.22(m，8H)，1.21(9s，9H)。
Figure S2006800298851D01351
步骤2.向环酰基磺酰胺(80mg，0.22mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在rt下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将残余物与PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀释粗TEA盐，向该溶液中加入酸(217mg，0.33mmol)，HATU(117mg，0.31mmol)和NMM(89mg，0.88mmol)。将所得反应混合物在rt下搅拌14小时。用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl，盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并且蒸发溶剂。通过HPLC纯化粗产物而得到黄色固体(39mg，16％)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.82(bs，1H)，8.66(s，1H)，8.13(d，J＝9.4，1H)，7.76(d，J＝3.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.4(s，1H)，5.73(s，1H)，5.25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.45(s，1H)，4.09-3.93(m，2H)，3.91(s，3H)，3.56-3.45(m，1H)，3.02-2.63(m，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.71-1.08(m，8H)，0.97(s，9H)。
                    生物试验描述
蛋白酶抑制剂的评价：
NS3酶促功效：
使纯化的NS3蛋白酶与NS4A肽复合且然后与系列稀释的化合物(DMSO用作溶剂)一起孵育。通过添加双重标记的肽底物启动反应并且测定所得荧光的动力学增加。对速率数据进行非线性回归以便计算IC50s。开始测试对基因型1b蛋白酶的活性。根据对基因型1b获得的功效的不同，可以测试额外的基因型(1a，2a，3)和或蛋白酶抑制剂抗性酶(D168Y，D168V或A156T突变体)。在所有试验过程中将BILN-2061用作对照品。在本试验中评价有代表性的化合物并且发现它们具有的IC50低于约1μm。
复制子效能和细胞毒性：
用系列稀释的化合物(DMSO用作溶剂)将Huh-luc细胞(稳定复制Bartenschlager’s I3891uc-ubi-neo/NS3-3′/ET基因型1b复制子)处理72小时。通过生物发光测定复制子拷贝数并且进行非线性回归以便计算EC50s。使用Promega CellTiter-Glo细胞存活测定对使用相同药物稀释液处理的平行的平板测定细胞毒性。根据对1b复制子获得的效能的不同，可以测试对基因型1a复制子和/或编码D168Y或A156T突变的抑制剂抗性复制子测试化合物。在所有试验过程中将BILN-2061用作对照品。
血清蛋白对复制子效能的作用：
在补充了生理浓度的人血清白蛋白(40mg/mL)或
Figure S2006800298851D01361
-酸性糖蛋白(1mg/mL)的正常细胞培养基(DMEM+10％FBS)中进行复制子测定。或将在有人血清白蛋白存在下的EC50s与在正常培养基中的EC50进行比较以便测定效能折叠改变。
酶促选择性：
在对每种酶的各自底物的Km下测定哺乳动物蛋白酶，包括猪胰腺弹性酶、人白细胞弹性酶、蛋白酶3和组织蛋白酶D的抑制。每种酶的IC50与使用NS31b蛋白酶获得的IC50进行比较以便计算选择性。本发明有代表性的化合物已经表现出活性。
MT-4细胞的细胞毒性：
用系列稀释的化合物将MT4细胞处理5天期限。在处理期结束时使用Promega CellTiter-Glo测定法测定细胞存活率并且进行非线性回归以便计算CC50。
在EC50下与细胞相关的化合物浓度：
将Huh-luc培养物与等于EC50的浓度的化合物一起孵育。在多个时间点(0-72小时)时，用冷培养基将细胞洗涤2X并且用85％乙腈提取；还提取了每一时间点时的培养基样品。通过LC/MS/MS分析细胞和培养基提取物以便测定每一级分中的化合物的摩尔浓度。本发明的有代表性的化合物已经表现出活性。
溶解度和稳定性：
通过取10mM DMSO储备溶液的等分试样并且使用1％的总DMSO浓度制备在测试介质溶液(PBS，pH7.4和0.1N HCl，pH1.5)中100μM终浓度的化合物测定溶解度。将测试介质溶液在室温下通过振摇孵育1小时。然后离心该溶液并且使用HPLC/UV检测回收的上清液。通过比较在确定的测试溶液中检测的化合物的量与相同浓度的DMSO中检测的量计算溶解度。还测定了在37℃下与PBS孵育1小时后的化合物的稳定性。
冷藏保存的人，狗和大鼠肝细胞中的稳定性：
在37℃下将每种化合物在肝细胞悬浮液(100μl，80,000个细胞/孔)中孵育达1小时。在不含血清的孵育养基中重配冷藏保存的肝细胞。将该悬浮液转入96-孔平板(50μL/孔)。将化合物在孵育培养基中稀释至2μM且然后加入到肝细胞悬浮液中以便开始孵育。在孵育开始后0，10，30和60分钟时采样，并且使用由在90％乙腈/10％水中0.3％甲酸组成的混合物使反应猝灭。使用LC/MS/MS分析化合物在每一样品中的浓度。通过使浓度-时间数据与单相指数等式拟合确定化合物在肝细胞悬浮液中的消除半衰期。还将该数据按比例放大以表示内在肝清除率和/或总的肝清除率。
来自人、狗和大鼠的肝S9级分中的稳定性：
在37℃下将每一化合物在S9悬浮液(500μl，3mg蛋白质/mL)中孵育达1小时(n＝3)。将该化合物加入到S9悬浮液中以便开始孵育。在孵育开始后0，10，30和60分钟时采样。使用LC/MS/MS分析化合物在每一样品中的浓度。通过使浓度-时间数据与单相指数等式拟合确定化合物在S9悬浮液中的消除半衰期。
Caco-2渗透性：
由合约服务(Absorption Systems，Exton，PA)测定化合物。以盲性方式将化合物提供给合约人。测定正向(A-到-B)和反向(B-到-A)渗透性。使Caco-2单层在胶原蛋白包被的12-孔Costar Transwell平板中微孔聚碳酸酯膜上生长至汇合。对于正向渗透性(A-到-B)在顶侧上给予化合物，并且对于反向渗透性(B-到-A)在基底外侧上给予化合物。将细胞在37℃下与5％ CO2在加湿保温箱内孵育。在孵育开始时和孵育后1小时和2小时时，从接受室中取200-μL等分试样并且用新鲜测定缓冲液替代。使用LC/MS/MS测定化合物在每一样品中的浓度。计算表观渗透性Papp。
血浆蛋白结合：
通过平衡透析测定血浆蛋白结合。将每种化合物以2μM终浓度掺入空白血浆。将掺入的血浆和磷酸盐缓冲液置于组合的透析单元格的对侧，然后在37℃下的水浴中缓慢旋转。在孵育结束时，测定化合物在血浆和磷酸盐缓冲液中的浓度。使用下列等式计算未结合的百分比：
其中Cf和Cb分别为测定为透析后缓冲液和血浆浓度的游离和结合浓度。
CYP450分布型：
将每种化合物各自与5种重组人CYP450酶，包括CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19一起在有和没有NADPH存在下孵育。在孵育开始时并且在孵育开始后5，15，30，45和60分钟时从孵育混合物中系列取样。通过LC/MS/MS测定化合物在孵育混合物中的浓度。通过与孵育开始时的取样比较计算在每一时间点孵育后剩余的化合物百分比。
大鼠、狗、猴子和人血浆中的稳定性：
在37℃下将化合物在血浆(大鼠，狗，猴子或人)中孵育达2小时。以1和10μg/mL的终浓度将化合物加入到血浆中。在添加化合物后0，5，15，30，60和120分钟时取等分试样。通过LC/MS/MS测定在每一时间点时的化合物和主要代谢物的浓度。

Claims (18)

1.式I，II，III或IV的化合物，包括其对映体：
Figure S2006800298851C00011
Figure S2006800298851C00021
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
k)-C(Y1)(A3)；
l)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的烷基各自可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基、烷氧基、-N(R3)(R3)或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；
m为0-6；
r为1-2；且
q为1-10。
2.权利要求1所述的化合物，为式I的化合物，包括其对映体：
Figure S2006800298851C00041
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
m)-C(Y1)(A3)；
n)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代基，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的烷基各自可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团可以被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被-个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
3.权利要求1所述的化合物，为式II的化合物，包括其对映体：
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
o)-C(Y1)(A3)；
p)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二取代；或
其中所述的烷基各自可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团可以被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
L1独立地选自C、O、S或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2，-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；
m为0-6；
r为1-2；且
q为1-10。
4.权利要求1所述的化合物，为式III的化合物，包括其对映体：
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，杂环，卤素，卤代烷基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，任选被一个或多个A3取代；
R2选自
q)-C(Y1)(A3)；
r)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的烷基各自可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团可以被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)，-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1，-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代o；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
5.权利要求1所述的化合物，为式IV的化合物，包括其对映体：
Figure S2006800298851C00121
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2选自
s)-C(Y1)(A3)；
t)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团可以被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为PRT、H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
其中A3各自可以任选被1-4个如下基团取代：-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或-P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基，-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，其任选被-R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
Y1为O、S、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2))2；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
6.选自如下的化合物：
Figure S2006800298851C00141
7.式I的化合物，
Figure S2006800298851C00151
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团可以被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
R2为苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、-(CH2)r-、-C(O)O-，-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、亚氨基(imido)、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
而可以各自任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)，-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
8.式II的化合物，
Figure S2006800298851C00171
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；
R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代，或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团可以被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
R2为苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
L1独立地选自C、O、S或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基、其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、-(CH2)r-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)-m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
而各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)，-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)，-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基，-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被取代R1；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；
m为0-6；
r为1-2；且
q为1-10。
9.式III的化合物，
Figure S2006800298851C00201
或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物，
其中：
R1独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，任选被一个或多个A3取代；
R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基；
其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以被(C1-3)烷基单-，二-或三-取代或
其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或
其中所述的各自烷基可以被卤素单-，二-或三-取代；或
其中所述的环烷基各自为5-，6-或7-元的，1个或彼此不直接相连的2个-CH2-基团可以被-O-替代，使得O-原子与R2通过至少两个C-原子与之连接的N原子连接；或
R2为苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元的，具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-，二-或三取代；
R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是至多有三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
Z为任选被A3取代的O、S、C或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基，其中任意的碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；
Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；
Q1为(C1)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、-(CH2)r-、-C(O)O-、-NH-、氰基、烷基、链烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)，-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)-m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；
而可以各自任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或
A3与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；
A2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；且
m为0-6。
10.如本文所述的新化合物。
11.药物组合物，包含如权利要求1-10中任意一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
12.权利要求11所述的药物组合物，用于治疗与HCV相关的障碍。
13.权利要求12所述的药物组合物，进一步包含核苷类似物。
14.权利要求13所述的药物组合物，进一步包含干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述的核苷类似物选自利巴韦林、viramidine levovirin、L-核苷和艾沙托立宾，且所述的干扰素为α-干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
16.治疗与丙型肝炎相关的障碍的方法，该方法包含对个体给予药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1-10中任意一项所述的化合物。
17.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物，用于医学疗法。
18.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物用于制备治疗哺乳动物与丙型肝炎相关的障碍的药物的应用。
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