CN1780631A

CN1780631A - 抗癌膦酸酯类似物

Info

Publication number: CN1780631A
Application number: CN 200480011236
Authority: CN
Inventors: C·G·布加姆拉; C·E·坎尼扎罗; J·M·陈; X·陈; A·.丘; L·S·宗; M·法迪斯; A·X·黄; C·X·金; T·A·基尔施伯格; S·克劳茨基克; C·P·李; K－Y·林; R·L·麦克曼; D·Y·马科维奇; P·H·纳尔逊; D·欧里; V·K·普拉萨德; H-J·朴; A·S·雷
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2003-04-25
Filing date: 2004-04-26
Publication date: 2006-05-31

Abstract

本发明涉及磷取代的抗癌化合物，含有该化合物的组合物，和包括施用该化合物的治疗方法，和涉及适用于制备该化合物的方法和中间体。

Description

抗癌膦酸酯类似物

根据35U.S.C.§119(e)，这一非临时申请要求享有下列申请的优先权的利益：美国临时专利申请序列号60/465,588；60/465,594；60/465,465；60/465,569；60/465,467；60/465,631；60/465,714；60/465,589；60/465,586；60/465,607；60/465,668；60/465,287；60/465,343；60/465,471；60/465,567；60/465,545；60/465,394；60/465,603；60/465,614；60/465,339；60/465,325；60/465,377；60/465,415；60/465,575；60/465,844；60/465,559；60/495,387；以及60/465,531；全部于2003年4月25日提出申请；和美国临时专利申请序列号60/493,303和60/493,310；两者于2003年8月7日提出申请；和美国临时专利申请序列号60/495,382；60/495,685；60/495,527；60/495,686；60/495,525；60/495,629；60/495,484；60/495,644；60/495,297；60/495,682；60/495,784；60/495,751；60/495,565；60/495,789；60/495,736；60/495,769；60/495,647；60/495,645；60/495,362；60/495,339；60/495,534；60/495,669；60/495,425；60/495,524；60/495,426；60/495,393；60/495,387；以及60/495,416；全部于2003年8月15日提出申请；和美国临时专利申请序列号60/514,462；60/513,971；60/513,969；60/514,394；60/514,393；60/513,944；60/513,956；60/513,923；60/514,202；60/514,247；60/514,461；60/514,369；60/514,452；60/514,439；60/513,948；60/514,424；60/513,972；60/513,925；60/513,926；60/513,927；60/514,368；60/514,207；60/514,115；60/513,980；60/514,131；60/514,105；60/514,280；60/513,963；60/514,145；60/514,159；60/514,083；60/513,949；60/514,144；60/514,481；60/513,974；60/514,108；60/513,979；60/514,084；60/514,161；60/514,304；60/514,235；60/514,325；60/514,359；60/514,113；60/514,114；60/514,112；60/513,968；60/514,345；60/514,346；60/513,564；60/513,588；60/514,298；60/514,330；60/513,932；60/513,976；60/513,562；60/514,258；和60/514,258；全部于2003年10月24日提出申请；和美国临时专利申请序列号60/519,476和60/519,476；于2003年11月12日提出申请；和美国临时专利申请序列号60/524,340；于2003年11月20日提出申请；和美国临时专利申请序列号60/532,230；60/531,960；60/532,160；和60/531,940；全部于2003年12月22日提出申请；和美国临时专利申请序列号60/532,591；于2003年12月23日提出申请；和美国临时专利申请序列号60/536,007；60/536,006；60/536,005；60/536,054和60/536,054；全部于2004年1月12日提出申请。以上列出的所有临时专利申请的全部被引入这里供参考。

???????????????????????本发明的领域

本发明一般性涉及具有抗癌活性的化合物。

???????????????????????本发明的背景

许多年来改善药物和其他药剂到靶细胞和组织的输送一直是大量研究的焦点。尽管进行了许多尝试以开发将生物活性分子输入细胞的方法，既有体内的和也有体外的，但是没有一种方法证实是完全让人满意的。优化药物与其细胞内靶的结合，而最小化药物细胞间重新分布到例如邻近细胞，常常是困难的或无效力的。

当前胃肠道外给予患者的大部分药剂不是靶向的，导致了药剂全身性输送到机体的细胞和组织，在这些地方它是非必要的并通常是不希望的。这可能导致不利的药物副作用，并常常限制可能被施用的药物的剂量(例如糖皮质类固醇和其他抗炎药)。相比较，尽管口服给药被普遍认为是一种方便和经济的给药方法，但口服给药可能导致(a)药物通过细胞和组织屏障，例如血/脑、上皮细胞、细胞膜的吸收，导致不希望的的全身分布，或(b)药物在胃肠道内的短暂停留。因此，一个主要的目标是开发将药剂特异性靶向细胞和组织的方法。这类治疗的益处包括避免了这类药剂的不适当输送至其它细胞和组织，例如未感染的细胞的全身性生理效应。

细胞内靶向可通过允许生物活性剂蓄积或停留在细胞内的方法和组合物来实现。

用于细胞增殖疾病如牛皮癣和癌症的目前治疗方案中的许多采用抑制DNA合成的化合物。此类化合物一般对于细胞是有毒性的，但它们对于快速分裂细胞如肿瘤细胞的毒性效应则可能是有益的。通过DNA合成的抑制以外的机理起作用的抗增殖药剂的另一种获取途径已经有可能显示增强的作用选择性。

近年来已经发现，借助于细胞的DNA的一部分转变成致癌基因即在激活时导致恶性肿瘤细胞的形成的基因，该细胞变可能成癌细胞(Bradshaw，Mutagenesis?1986，1，91)。几种此类致癌基因会导致属于生长因子的受体的肽类的产生。生长因子受体配合物随后导致细胞增殖增加。例如已知的是：几种致癌基因编码酪氨酸激酶和某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等人，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等人，Ann.Reports?in?Med.Chem.1989，chpt.13)。

受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的生物化学信号的传播中是重要的。它们是跨细胞膜的大型酶并具有生长因子如表皮生长因子(EGF)的细胞外结合域以及用作蛋白质中磷酸化酪氨酸氨基酸的激酶的细胞内部分，因此影响到细胞增殖。各种类型的受体酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances?in?Cancer?Research，1993，60，43-73)，以结合于不同的受体酪氨酸激酶上的生长因子的家族为基础。该分类包括：包括EGF家族的受体酪氨酸激酶如EGF、TGF.α、NEU、erbB、Xmrk、HER和let23受体在内的I类受体酪氨酸激酶，包括胰岛素家族的受体酪氨酸激酶如胰岛素、IGFI和胰岛素相关受体(IRR)受体在内的II类受体酪氨酸激酶，以及包括血小板衍生生长因子(PDGF)家族的受体酪氨酸激酶如PDGF.α、PDGF.β和集落刺激因子1(CSF1)受体在内的III类受体酪氨酸激酶。已知的是，I类激酶如EGFR家族的受体酪氨酸激酶常常存在于普通的人癌症如乳腺癌(Sainsbury等人，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等人，Oncogene?Res.，1988，3，21和Klijn等人，Breast?Cancer?Res.Treat.，1994，29，73)，非小细胞肺癌类(NSCLCs)(包括腺癌(Cerny等人，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等人，Int.J.Cancer，1990，45，269；和Rusch等人，Cancer?Research，1993，53，2379))和肺的鳞状上皮细胞癌(Hendler等人，Cancer?Cells，1989，7，347)，膀胱癌(Neal等人，Lancet，1985，366)，食道癌(Mukaida等人，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌(Bolen等人，Oncogene?Res.，1987，1，149)，前列腺癌(Visakorpi等人，Histochem.J.，1992，24，481)，白血病(Konaka等人，Cell，1984，37，1035)和卵巢、支气管或胰腺癌(欧洲专利说明书No.0400586)中。至于人肿瘤组织被测试EGF家族的受体酪氨酸激酶，可以预期，它们的广泛延伸的流行将在其它癌症如甲状腺癌和子宫癌中形成。也已知的是，EGF型酪氨酸激酶活性很少在正常细胞中检测到，而更常常在恶性细胞中检测到(Hunter，Cell，1987，50，823)。新近(W.J.Gullick，Brit.Med.Bull.，1991，47，87)已表明，具有酪氨酸激酶活性的EGF受体在许多人癌症如脑肿瘤、肺鳞状上皮细胞肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、乳腺肿瘤、头和颈肿瘤、食道肿瘤、妇科学肿瘤和甲状腺肿瘤中过表达。

因此已经认识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂应该很有价值地作为哺乳动物癌细胞的生长的选择性抑制剂(Yaish等人，Science，1988，242，933)。这一观点的支持来源于以下证明：制表菌素，一种EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，特定地衰减在表达EGF受体酪氨酸激酶的被移植的人乳房癌的无胸腺裸鼠中的生长，但对于不表达EGF受体酪氨酸激酶的另一种癌的生长没有影响(Toi等人，Eur.J.Cancer?Clin.Oncol.，1990，26，722.)。苯乙烯的各种衍生物据称具有酪氨酸激酶抑制性能(欧洲专利申请号0211363，0304493和0322738)和可用作抗肿瘤药剂。属于EGF受体酪氨酸激酶抑制剂的两种此类苯乙烯衍生物的活体内抑制效果已证明可以抵抗已接种到裸鼠体内的人鳞状细胞癌的生长(Yoneda等人，Cancer?Research，1991，51，4430)。各种已知的酪氨酸激酶抑制剂已公开在更近的评述中，T.R.BurkeJr.(Drugs?of?the?Future，1992，17，119)。

癌症是世界范围的主要的健康问题。虽然靶向肿瘤和癌细胞的药物已经广泛地使用，并显示了有效性，但毒性和副作用限制了它们的用途。

能够确定癌症的存在、不存在或量的分析方法在抗癌化合物的寻找中以及在诊断癌症的存在中具有实际的用途。

肿瘤生长的抑制剂适用于限制癌症的形成和发展，以及用于癌症的诊断分析中。

仍然需要一些抗癌治疗剂即药物，它们具有改进的抗癌以及药物动力学性能，其中包括增强的对抗癌症的发展的活性，改进的口服生物利用度，更大的效价和延长的活体内有效半衰期。此类抗癌化合物应该对于各种癌症有活性，具有明显的抵抗特征，更少的副作用，不太复杂的给药方案，和口服活性。尤其，还需要更不麻烦的剂量方案，如一粒药丸，每天一次。

???????????????????本发明的概述

细胞内靶向可通过允许生物活性剂蓄积或停留在细胞内的方法和组合物来实现。本发明提供了抗癌化合物的新型类似物。此类新型抗癌化合物类似物具有抗癌化合物的全部用处并且任选地提供以上所述的细胞蓄积作用。另外，本发明提供了治疗癌症或抗癌症的治疗活性的组合物和方法。

本发明一般性涉及治疗化合物在细胞内的蓄积或保留。本发明更具体地涉及在癌细胞中达到含膦酸酯的分子的高浓度。这类有效性靶向可以适用于各种治疗制剂和程序。

因此，在一个实施方案中本发明提供本发明的化合物，该化合物是包含连接于一个或多个膦酸酯基团上的化疗剂的共轭物。

在另一个实施方案中，本发明提供了通式500-601中任何一个的化合物：

它被一个或多个基团A⁰取代，

其中：

A⁰是A¹，A²或W³，条件是所述共轭物包括至少一个A¹；

A¹是：

A²是：

A³是：

Y¹独立地是O，S，N(R^x)，N(O)(R^x)，N(OR^x)，N(O)(OR^x)，或N(N(R^x)(R^x))；

Y²独立地是键，O，N(R^x)，N(O)(R^x)，N(OR^x)，N(O)(OR^x)，N(N(R^x)(R^x))，-S(O)_M2-，或-S(O)_M2-S(O)_M2-；和当Y²联接两个亚磷原子时Y²也可以是C(R²)(R²)；

R^x独立地是H，R¹，R²，W³，保护基，或如下通式：

其中：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R²独立地是H，R¹，R³或R⁴，其中各R⁴独立地被0到3个R³基团取代或一起连在碳原子上，两个R²基团形成3到8个碳的环和该环可以被0到3个R³基团取代；

R³是R^3a，R^3b，R^3c或R^3d，条件是当R³结合到杂原子上时，则R³是R^3c或R^3d；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3c是-R^x，-N(R^x)(R^x)，-SR^x，-S(O)R^x，-S(O)₂R^x，-S(O)(OR^x)，-S(O)₂(OR^x)，-OC(Y¹)R^x，-OC(Y¹)OR^x，-OC(Y¹)(N(R^x)(R^x))，-SC(Y¹)R^x，-SC(Y¹)OR^x，-SC(Y¹)(N(R^x)(R^x))，-N(R^x)C(Y¹)R^x，-N(R^x)C(Y¹)OR^x，或-N(R^x)C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁴是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO_M2R⁵，或-SO_M2W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是独立地被1、2或3个A³基团取代的W³；

M2是0，1或2；

M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

在另一个实施方案中，本发明提供以下通式的化合物：

???????????????????[DRUG]-(A⁰)_nn

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，其中

DRUG是通式500-601中任何一个通式的化合物；

nn是1，2，或3；

A⁰是A¹，A²或W³，条件是所述共轭物包括至少一个A¹；

A¹是：

A²是：

A³是：

Y²独立地是键，O，N(R^x)，N(O)(R^x)，N(OR^x)，N(O)(OR^x)，N(N(R^x)(R^x))，-S(O)_M2-，或-S(O)_M2-S(O)_M2-；和当Y²联接两个亚磷原子时，Y²也可以是C(R²)(R²)；

R^x独立地是H，R¹，R²，W³，保护基，或如下通式：

其中：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO_M2R⁵，或-SO_M2W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是独立地被1、2或3个A³基团取代的W³；

M2是0，1或2；

M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。

在另一个实施方案中，本发明提供了通式1-336中任何一个的化合物：

其中：

A⁰是A¹；

A¹是：.

A³是：

R^x独立地是H，R²，W³，保护基，或如下通式：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R²独立地是H，R³或R⁴，其中各R⁴独立地被0到3个R³基团取代；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

R^5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基，2到18个碳原子的亚链烯基，或2到18个碳原子亚炔基，亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任何一个可以被0-3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO₂R⁵，或-SO₂W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是独立地被1、2或3个A³基团取代的W³；

M2是0，1或2；

M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

X⁵⁰是H，F，或Cl；和

X⁵¹是H或Cl。

本发明提供药物组合物，它包含有效量的本发明的化合物，或它的药物学上可接受的盐，和药物学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了增加药物化合物的细胞蓄积和保留，因此改进它们的治疗和诊断价值的一种方法，它包括将该化合物连接于一个或多个(例如，1，2，3或4个)膦酸酯基团上。

本发明还涉及增加化疗剂的细胞蓄积和保留的方法，它包括将化合物连接到一个或多个膦酸酯基团上。

本发明还提供了治疗哺乳动物中癌症的方法，它包括对所述哺乳动物施用本发明的化合物。

本发明还提供用于医学治疗，优选用于治疗癌症的本发明化合物，以及本发明化合物用于制造适用于治疗癌症的药物的用途。

在另一个方面，本发明还提供抑制癌症活性的方法，它包括使需要这样治疗的样品与本发明的化合物或组合物接触。

本发明还提供了在这里公开的适用于制备本发明化合物的方法和新型中间体。本发明的化合物中的一些适用于制备本发明的其它化合物。本发明还提供了本发明化合物的新型合成方法。

??????????????????????详细描述

下面将详细参照本发明的某些权利要求，在附随的结构和式中举例说明它们的实施例。虽然将结合列举的权利要求描述本发明，但将要理解的是它们并不意旨将本发明限制于那些权利要求。相反，本发明意旨覆盖全部替代方案、修饰和等同物，它们可以被包括在权利要求限定的本发明的范围内。

定义

除非另作陈述，否则下述本文应用的术语和短语意旨具有如下含义：

当本文使用商品名称时，申请意指独立包括商品名称产品和商品名称产品的活性药物成分。

“生物利用度”是在药物活性物质进入体内后，靶组织对所述物质可利用的程度。药物活性物质的生物利用度的增加能够对患者提供更有效率和更有效的治疗，因为对于给定的剂量，在靶组织位点将有更多的药物活性物质被利用。

术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到杂原子上，3)单键连接到杂原子上，和4)单键连接到另一个杂原子上，其中每个杂原子可以是相同的或不同的。术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”也包括官能团或部分，其包含呈与上面所述三价磷相同的氧化状态的三价磷，以及包含前药部分的官能团或部分，前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有上面描述的特性的三价磷。例如，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括膦酸、膦酸单酯、膦酸二酯、膦酸酰胺化物、硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能团。在本发明的一个特殊实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到氧上，3)单键连接到氧上，和4)单键连接到另一个氧上，以及官能团或部分，该官能团或部分包含前药部分，该前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有如此特性的三价磷。在本发明的另一个特殊实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到氧上，3)单键连接到氧或氮上，和4)单键连接到另一个氧或氮上，以及官能团或部分，该官能团或部分包含前药部分，该前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有如此特性的三价磷。

本发明应用的术语“前药”指当被给予生物系统时，由于自发的化学反应、酶催化的化学反应、光解作用，和/或代谢化学反应而产生药物物质，即活性成分的任何化合物。因此前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。

“前药部分”是指不稳定的官能团，它在通过水解作用、酶促裂解或通过一些其他过程的细胞内系统地新陈代谢的过程中与活性抑制化合物分离(Bundgaard，Hans，“Design?and?Application?of?Prodrugs”inA?Textbook?of?Drug?Design?and?Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen?and?H.Bundgaard，Eds.Harwood?AcademicPublishers，pp.113-191)。能与本发明的膦酸酯前药化合物酶激活机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、胆碱酯酶、和磷酸酶(phosphases)。前药部分能够起增加溶解度、吸收和亲脂性的作用，以优化药物递送、生物利用度和功效。前药部分可以包括活性代谢产物或药物自身。

示范性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧甲基酯-CH₂OC(＝O)R⁹和酰氧甲基碳酸酯-CH₂OC(＝O)OR⁹，其中R⁹是C₁-C₆烷基，C₁-C₆取代的烷基，C₆-C₂₀芳香基或C₆-C₂₀取代的芳香基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前药策略，之后被Farquhar等.(1983)J.Pharm.Sci.72：324；也被美国专利号4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸酯。之后，酰氧烷基酯被用于递送膦酸穿过细胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的一个接近的变体，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作为发明组合的化合物中的前药部分，也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，(POM)-CH₂OC(＝O)C(CH₃)₃。示范性的酰氧甲基碳酸酯前药部分是新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)-CH₂OC(＝O)OC(CH₃)₃。

膦酸酯基团可以是一种膦酸酯前药部分。该前药部分可能对水解敏感，例如但不限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基团。可选择的是，该前药部分可能对酶加强的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺酯基团。

磷基团的芳基酯，特别是苯基酯，被报道具有提高口服生物利用度的作用(De?Lombaert?et?al.(1994)J.Med.Chem.37：498)。含有邻位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯也有描述(Khamnei?and?Torrenee，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。苯甲基酯被报道能够产生母体膦酸。在一些情况下，邻位或对位的取代基可以加速水解作用。具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苯甲基类似物可通过酶如脂酶、氧化酶等的作用，产生酚类化合物，其依次经历在苯甲基的C-O键处的分裂产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前药的例子被Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.Perkin?Trans.II2345；Glazier?WO?91/19721描述。含有与苯甲基亚甲基连接的含羧酸酯基团的其他苯甲基前药也已被描述(Glazier?WO?91/19721)。含硫的前药被报道适用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯类含有乙硫基，其中硫醇基或被酰基酯化，或与另一个硫醇基结合形成一个二硫化物。二硫化物的脱脂化或还原产生游离的硫中间体，该中间体随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等(1993)Antiviral?Res.，22：155-174；Benzaria等(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环膦酸酯也被描述为含磷化合物的前药(Erion等，美国专利No.6312662)。

“保护基团”指掩盖或改变官能团的性质或整体化合物的性质的化合物的部分。用于保护/脱保护的化学保护基团和策略是本领域公知的。例如参见， Protective?Groups?in?Organic?Chemistry，Theodora?W.Greene，John?Wiley?&?Sons，Inc.，New?York，1991。保护基团通常被用作掩盖某些官能团的反应性，以有助于想要的化学反应的效率，例如以有次序和计划的方式生成和断裂化学键。化合物官能团的保护改变了除受保护的官能团的反应性以外的其它物理性质，例如极性，亲脂性(疏水性)，以及可以通过普通分析工具测量的其他性质。化学保护的中间体它们自身可以是生物学活性的或非活性的。

受保护的化合物也可以呈现改变的，并且在一些情况下，优化的体外和体内性质，诸如通过细胞膜和抗酶的降解作用或多价螯合作用。在这种角色中，具有预期疗效的受保护的化合物可被称作为前药。保护基团的另一种功能是将母体药物转变为前药，由此前药在体内转化时释放母体药物。因为活性药物比母体药物可被更有效地吸收，所以前药在体内比母体药物具有更大的效价。在化学中间体的情况下，在体外除去保护基团，或在前药的情况下，在体内除去保护基团。对于化学中间体，脱保护后得到的产物，例如醇是生理学上可以接受的，并不特别重要，尽管通常更理想的是该产物是药理学上无害的。

任何提到本发明的任何化合物也包括提到它的生理学上可以接受的盐。本发明化合物的生理学上可以接受的盐的示例包括源于适宜碱的盐，所述碱例如碱金属(如，钠)、碱土金属(如，镁)、铵和NX₄ ⁺(其中X是C₁-C₄烷基)。生理学上可接受的氢原子或氨基的盐包括有机羧酸的盐，所述有机羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有机的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸；和无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合的阳离子，例如Na⁺和NX₄ ⁺(其中X独立选自H或C₁-C₄烷基)结合。

为了治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐将是生理学上可以接受的，亦即它们将是源于生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可能发现是有用的，例如，在生理学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否源于生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。

“烷基”是C₁-C₁₈烃，包含正、仲、叔或环碳原子。例子是甲基(Me，-CH₃)，乙基(Et，-CH₂CH₃)，1-丙基( n-Pr， n-丙基，-CH₂CH₂CH₃)，2-丙基( i-Pr， i-丙基，-CH(CH₃)₂)，1-丁基( n-Bu， n-丁基，-CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-1-丙基( i-Bu， i-丁基，-CH₂CH(CH₃)₂)，2-丁基( s-Bu， s-丁基，-CH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙基( t-Bu， t-丁基，-C(CH₃)₃)，1-戊基( n戊基，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃。

“烯基”是C₂-C₁₈烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp²双键。实例包括但不限于，亚乙基或乙烯基(-CH＝CH₂)，烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，环戊烯基(-C₅H₇)和5-己烯基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH＝CH₂)。

“炔基”是C₂-C₁₈烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp三键。实例包括但不限于，炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)。

“亚烷基”指的是1-18个碳原子的饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烷烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH₂-)1，2-乙基(-CH₂CH₂-)，1，3-丙基(-CH₂CH₂CH₂-)，1，4-丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)，及其类似的基团。

“亚烯基”指的是2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烯烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烯基包括但不限于1，2-亚乙基(-CH＝CH-)。

“亚炔基”指的是2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体炔的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚炔基包括但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH₂C≡C-)，和4-戊炔基(-CH₂CH₂CH₂C≡CH-)。

“芳基”指6-20个碳原子的一价芳烃基，源自从母体芳环系统的单一碳原子上除去1个氢原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、联苯和类似基团的基团。

“芳基烷基”指非环状烷基，其中与碳原子，典型的是末端或sp3碳原子连接的氢原子中的一个被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基和类似基团。芳基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6个碳原子，并且芳基部分是5到14碳原子。

“取代的烷基”，“取代的芳香基”，和“取代的芳基烷基”各自代表着烷基、芳基，和芳基烷基，其中一个或多个氢原子分别独立被非氢取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-X，-R，-O^-，-OR，-SR，-S^-，-NR₂，-NR₃，＝NR，-CX₃，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO₂，＝N₂，-N₃，NC(＝O)R，-C(＝O)R，-C(＝O)NRR-S(＝O)₂O^-，-S(＝O)₂OH，-S(＝O)₂R，-OS(＝O)₂OR，-S(＝O)₂NR，-S(＝O)R，-OP(＝O)O₂RR，-P(＝O)O₂RR-P(＝O)(O^-)₂，-P(＝O)(OH)₂，-C(＝O)R，-C(＝O)X，-C(S)R，-C(O)OR，-C(O)O^-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(NR)NRR，其中每一X独立地是卤素：F，Cl，Br，或I；并且每一R独立地是-H，烷基，芳香基，杂环，保护基团或前药部分。亚烷基，亚烯基，和亚炔基基团也可以被相似地取代。

此处使用的“杂环”包括，作为例子而不限于Paquette，Leo?A.；Principles?of?Modern?Heterocyclic?Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别地第1、3、4、6、7和9章； The?Chemistry?of Heterocyclic?Compounds，A?Series?of?Monographs”(John?Wiley&Sons，New?York，1950?to?present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中描述的这些杂环。在本发明的一个特别的实施方案中，“杂环”包括本申请中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3、或4)碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。

杂环的例子包括，作为例子而不限于，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶(哌啶基)，噻唑基，四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)，硫氧化的四氢苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，异喹啉，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛因，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，phenoxathinyl，2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2，3-二氮杂萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁啶基，吗啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，靛红酰(isatinoyl)，和双-四氢呋喃：

举例但不限于，碳键合的杂环是在吡啶的2，3，4，5，或6位，哒嗪的3，4，5，或6位，嘧啶的2，4，5，或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃，四氢呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氢吡咯的2，3，4，或5位，噁唑，咪唑或噻唑的2，4，或5位，异噁唑，吡唑，或异噻唑的3，4，或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或异喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被键合。然而更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，6-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，或5-噻唑基。

举例和不限于，氮键合的杂环是在吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氢吲哚，1H-吲唑，氮丙啶的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，和咔唑，或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基，1-吖丁啶基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。

“碳环”指饱和的、不饱和的或芳环，作为单环具有3到7个碳原子，作为双环有7到12个碳原子，作为多环至多约20个碳原子。单环碳环具有3到6个环原子，更加典型地，5或6个环原子。双环碳环具有7到12个环原子，例如，排列为双环-[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系统，或排列为双环-[5，6]或[6，6]系统的9或10个环原子。单环碳环的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，苯，螺烷基(spiryl)和萘基。

“连接体”或“连接基”指包括共价键的化学结构部分或以共价键将膦酸酯基团连接于药物上的原子基团的。连接基包括取代基A¹和A³的一部分，它包括结构部分如：烷氧基的重复单元(例如，聚氧化乙烯，PEG，聚亚甲基氧基)和烷基氨基(例如，聚亚乙基胺，杰夫胺JeffamineTM)；和二酸酯和酰胺，其中包括琥珀酸盐，琥珀酰胺，二乙醇酸盐，丙二酸盐，和己酰胺。

术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。

术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。

“非对映体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，和反应性。非对映体的混合物在高分辨率的分析方法下，例如电泳和色谱法，可以分离。

“对映体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。

术语“治疗”或“治疗”，在某种程度上它涉及一种疾病或状况，包括预防疾病或状况发生，抑制疾病或状况，消除疾病或状况，和/或解除疾病或状况的一种或多种症状。

此处应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill?Dictionary?of?Chemical?Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.， Stereochemistry?of?Organic Compounds(1994)John?Wiley?&?Sons，Inc.，纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，(-)或l表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋化物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。

保护基团

在本发明的上下文中，保护基团包括前药部分和化学保护基团。保护基团是可以获得的，通常是已知的和被使用过的，并且在合成过程中，亦即制备本发明化合物的途径与方法，被任选用于阻止受保护的基团发生副反应。对于大部分情况，对于要保护哪个基团的决定，何时实施，和化学保护基团“PG”的性质将取决于要被对抗的反应的化学(例如，酸性的，碱性的，氧化的，还原的或其他条件)和合成的预期方向。PG基团不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多个PG取代。通常，PG将被用于保护官能团诸如羧基，羟基，硫代，或氨基的基团，并且因此被用于阻止副反应或者另外促进合成的效率。脱保护产生游离的、脱保护基团的顺序取决于合成的预期方向和将要遇到的反应条件，并且可以本领域技术人员决定的任何顺序发生。

本发明化合物的不同的官能团可以被保护。例如，-OH基的保护基团(不论是羟基，羧酸，膦酸，还是其他官能)包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团在本申请提出的合成方案中能够起化学保护基团的功能。然而，正如本领域技术人员熟知的，一些羟基和硫代保护基团既不是醚-形成基团，也不是酯-形成基团，并且包括在下面讨论的酰胺。

非常大量的羟基保护基团和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应都被描述在 Protective?Groups?in?Organic?Synthesis，Theodora?W.Greene(John?Wiley?&?Sons，Inc.，New?York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可见于Kocienski，Philip?J.； protecting group?(Georg?Thieme?Verlag?Stuttgart，New?York，1994)，通过引用以其整体将它并入本申请。特别是第1章，保护基团：概述第1-20页，第2章，羟基保护基团，第21-94页，第3章，二醇保护基团，第95-117页，第4章，羧基保护基团，第118-154页，第5章，羰基保护基团，第155-184页。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保护基团和关于酸的其他保护基团见下面开始叙述的Greene。这样的基团包括，举例和不限于酯类、酰胺类、酰肼类等。

醚-和酯-形成保护基团

酯-形成基团包括：(1)膦酸酯-形成基团，例如膦酸酰胺化物酯、磷硫酰酯、膦酸酯，和膦酸-二-酰胺化物；(2)羧基酯-形成基团，和(3)硫酯-形成基团，例如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。

本发明化合物的膦酸酯部分可以是或可以不是前药部分，亦即它们可以或可能对水解或酶解或修饰敏感。某些膦酸酯部分在大部分或几乎全部代谢条件下是稳定的。例如，二烷基膦酸酯，当烷基是两个或多个碳时，由于慢速水解，可能具有可察觉的体内稳定性。

在膦酸酯前药部分的上下文中，大量关于膦酸的结构多样的前药已经被描述，(Freeman?and?Ross?in? Progress?in?Medicinal?Chemistry34：112-147(1997))并且被包括在本发明的保护范围内。示范性膦酸酯-形成基团是具有下式的亚结构A₃中的苯基碳环，：

其中R₁可以是H或C₁-C₁₂烷基；m1是1，2，3，4，5，6，7或8，并且苯基碳环被0到3个R₂基团取代。当Y₁是O时，形成乳酸酯，和当Y₁是N(R₂)，、N(OR₂)或N(N(R₂)₂时，得到膦酸酰胺化物酯。

在其酯-形成的角色中，保护基团典型地与任意酸性基团结合，例如，举例和不限制于，-CO₂H或-C(S)OH基团，因此导致-CO₂R^x其中R^x如本申请中所定义。同样，R^x例如包括WO?95/07920中列举的酯基。

保护基团的例子包括：

C₃-C₁₂杂环(上面描述的)或芳基。这些芳基可以任选是多环的或单环的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-噁唑基、3-和4-异噁唑基、2-，4-和5-噻唑基，3-，4-和5-异噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，3-和4-吡啶基，和1-，2-，4-和5-嘧啶基，

被卤素取代的C₃-C₁₂杂环或芳基，R¹，R¹-O-C₁-C₁₂亚烷基，C₁-C₁₂烷氧基，CN，NO₂，OH，羧基，羧基酯，硫醇，硫酯，C₁-C₁₂卤代烷基(1-6个卤素原子)，C₂-C₁₂链烯基或C₂-C₁₂炔基。这类基团包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C₁-C₁₂烷基)，2-，3-和4-甲氧苯基，2-，3-和4-乙氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧苯基，2-和3-碳乙氧基(carboethoxy)-4-羟苯基，2-和3-乙氧基-4-羟苯基，2-和3-乙氧基-5-羟苯基，2-和3-乙氧基-6-羟苯基，2-，3-和4-O-乙酰苯基，2-，3-和4-二甲基氨基苯基，2-，3-和4-甲基巯基苯基，2-，3-和4-卤代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-双羧基乙基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二卤苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C₁-C₁₂烷基包括4-三氟甲基苯基)，2-，3-和4-氰基苯基，2-，3-和4-硝基苯基，2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C₁-C₁₂烷基包括4-三氟甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苯甲基，烷基水杨基苯基(C₁-C₄烷基，包括2-，3-和4-乙基水杨基苯基)，2-，3-和4-乙酰苯基，1，8-二羟基萘基(-C₁₀H₆-OH)和芳氧基乙基[C₆-C₉芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2′-二羟基联苯基，2-，3-和4-N，N-二烷基氨基酚，-C₆H₄CH₂-N(CH₃)₂，三甲氧苯甲基，三乙氧苯甲基，2-烷基吡啶基(C_1-4烷基)；2-羧基苯基的C₄-C₈酯；和C₁-C₄亚烷基-C₃-C₆芳基(包括苯甲基，-CH₂-吡咯基，-CH₂-噻吩基，-CH₂-咪唑基，-CH₂-噁唑基，-CH₂-异噁唑基，-CH₂-噻唑基，-CH₂-异噻唑基，-CH₂-吡唑基，-CH₂-吡啶基和-CH₂-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5卤原子取代或被1到2个选自下述的原子或基团取代：卤素，C₁-C₁₂烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，OH，C₁-C₁₂卤代烷基(1到6个卤原子；包括-CH₂CCl₃)，C₁-C₁₂烷基(包括甲基和乙基)，C₂-C₁₂链烯基或C₂-C₁₂炔基；烷氧基乙基[C₁-C₆烷基包括-CH₂-CH₂-O-CH₃(甲氧基乙基)]；被关于芳基的上述基团的任一种，特别是OH或被1到3个卤原子取代的烷基(包括-CH₃，-CH(CH₃)₂，-C(CH₃)₃，-CH₂CH₃，-(CH₂)₂CH₃，-(CH₂)₃CH₃，-(CH₂)₄CH₃，-(CH₂)₅CH₃，-CH₂CH₂F，-CH₂CH₂Cl，-CH₂CF₃，和-CH₂CCl₃)；

-N-2-丙基吗啉代，2，3-二氢-6-羟基茚，芝麻酚，儿茶酚单酯，-CH₂-C(O)-N(R¹)₂，-CH₂-S(O)(R¹)，-CH₂-S(O)₂(R¹)，-CH₂-CH(OC(O)CH₂R¹)-CH₂(OC(O)CH₂R¹)，胆甾烯基，烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH₂)-)，丙三醇；

5或6碳单糖，二糖或低聚糖(3到9个单糖基)；

甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂类的脂肪酸通常是天然地存在的饱和的或不饱和的C_6-26，C_6-18或C_6-10脂肪酸，诸如亚油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，棕榈油酸，亚麻酸和类似的脂肪酸)，其通过甘油三酯的甘油基氧被连接到此处的母体化合物的酰基上；

通过磷脂的磷酸酯连接到羧基上的磷脂；

2-苯并[c]呋喃酮基(显示在Clayton?et?al.，Antimicrob.AgentsChemo.(1974)5(6)：670-671的图1中；

环状碳酸酯，例如(5-R_d-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamoto?et?al.，Chem.Pharm.Bull(1984)32(6)2241-2248)其中R_d是R₁，R₄或芳基；和

本发明化合物的羟基任选被WO?94/21604中公开的基团III，IV或V中的一个或被异丙基取代。

表A列举了保护基团酯部分的例子，该部分例如可以通过氧被连接到-C(O)O-和-P(O)(O-)₂基团上。也显示了几个酰胺化物，其直接连接到-C(O)-或-P(O)₂上。结构1-5，8-10和16，17，19-22的酯通过使本文具有游离羟基的化合物与相应的卤化物(氯化物或酰氯和类似物)和N，N-二环己基-N-吗啉羧基脒(carboxamidine)(或另一种碱诸如DBU，三乙胺，CsCO₃，N，N-二甲基苯胺和类似物)在DMF(或其它溶剂诸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反应来合成。当被保护的化合物是一种膦酸酯时，结构5-7，11，12，21，和23-26的酯是通过醇或醇盐(或在化合物例如13，14和15的情况下为相应的胺)与一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一个激活的膦酸酯)的反应而合成的。

?????????????????????????表A

1.-CH₂-C(O)-N(R₁)₂ ^*??????10.-CH₂-O-C(O)-C(CH₃)₃

2.-CH₂-S(O)(R₁)???????????11.-CH₂-CCl₃

3.-CH₂-S(O)₂(R₁)?????????12.-C₆H₅

4.-CH₂-O-C(O)-CH₂-C₆H₅??13.-NH-CH₂-C(O)O-CH₂CH₃

5.?3-胆甾烯基????????????????14.-N(CH₃)-CH₂-C(O)O-CH₂CH₃

6.?3-吡啶基??????????????????15.-NHR₁

7.N-乙基吗啉基???????????????16.-CH₂-O-C(O)-C₁₀H₁₅

8.-CH₂-O-C(O)-C₆H₅???????17.-CH₂-O-C(O)-CH(CH₃)₂

9.-CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃?????18.-CH₂-C#H(OC(O)CH₂R₁)-CH₂-

?????????????????????????????-(OC(O)CH₂R₁)^*

#-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。

其它适合此处应用的酯类被描述在EP?632048中。保护基团也包括形成前官能度(profunctionalities)的“双酯”(“double?ester”)，例如-CH₂OC(O)OCH₃，

-CH₂SCOCH₃，-CH₂OCON(CH₃)₂，或结构式-CH(R¹或W⁵)O((CO)R³⁷)或-CH(R¹或W⁵)((CO)OR³⁸)的烷基-或芳基-酰氧烷基(其结合到酸性基团的氧上)，其中R³⁷和R³⁸是烷基，芳基，或烷基芳基(见美国专利No.4,968,788)。经常地R³⁷和R³⁸是大体积基团(bulky?groups)，例如分枝的烷基，邻-取代的芳香基，间位-取代的芳香基，或它们的组合，包括1-6个碳原子的正、仲、异和叔烷基。一个例子就是新戊酰氧甲基基团。对于口服给药的前药，这些特别有用。此类有用的保护基团的例子是烷基酰氧甲基酯和它们的衍生物，包括-CH(CH₂CH₂OCH₃)OC(O)C(CH₃)₃， -CH₂OC(O)C₁₀H₁₅，-CH₂OC(O)C(CH₃)₃，-CH(CH₂OCH₃)OC(O)C(CH₃)₃，-CH(CH(CH₃)₂)OC(O)C(CH₃)₃，-CH₂OC(O)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂OC(O)C₆H₁₁，-CH₂OC(O)C₆H₅，-CH₂OC(O)C₁₀H₁₅，-CH₂OC(O)CH₂CH₃，-CH₂OC(O)CH(CH₃)₂，-CH₂OC(O)C(CH₃)₃和-CH₂OC(O)CH₂C₆H₅。

在一些权利要求中，被保护的酸性基团是酸性基团的酯和包含羟基的官能度的残基。在其它的权利要求中，氨基化合物被用于保护酸性官能度。适宜的含有羟基的或含有氨基的官能度的残基在上面被阐明或可见于WO?95/07920。特别感兴趣的是氨基酸、氨基酸酯、多肽、或芳基醇的残基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸残基作为基团L1或L2被描述在WO?95/07920的第11-18页与相关的文本中。WO?95/07920清楚地教导了膦酸的酰胺化物，但是将要理解的是此类酰胺化物是与本文所阐述的任意酸基团和WO?95/07920中阐述的氨基酸残基一起形成。

典型的用于保护酸性官能度的酯也被描述在WO?95/07920中，再次理解用此处讨论的酸性基团以及与′920公开物的膦酸酯能够形成同样的酯类。典型的酯类基团至少在WO?95/07920第89-93页(在R³¹或R³⁵之下)，第105页的表格，和第21-23页(如R)被定义。特别感兴趣的是未取代的芳香基的酯，诸如苯基或芳基烷基如苯甲基，或羟基，卤素-，烷氧基-，羧基和/或烷基酯羧基取代的芳香基或烷基芳基，特别地苯基，邻-乙氧苯基，或C₁-C₄烷基酯羧基苯基(水杨酸酯C₁-C₁₂烷基酯)。

受保护的酸性基团，特别地当使用WO?95/07920中的酯类或酰胺时，适用作口服给药的前药。然而，为了使本发明的化合物通过口服途径给药有效，保护酸性基团不是必需的。当具有受保护的基团，特别地氨基酸酰胺化物或取代的和未取代的芳香基酯的本发明的化合物，被全身或口服地给药时，它们能够在体内水解裂解产生游离酸。

一种或多种酸性羟基是受保护的。如果超过一种酸性羟基是受保护的，那么相同的或不同的保护基团被应用，例如，酯类可以是不同的或相同的，或混合的酰胺化物和酯可以被应用。

在Greene(第14-118页)中描述的典型羟基保护基团包括取代的甲基和烷基醚，取代的苯甲基醚，甲硅烷基醚，酯类包括磺酸酯，和碳酸酯。例如：

●醚(甲基，叔丁酰基，烯丙基)；

●取代的甲基醚(甲氧甲基，甲硫甲基，叔丁基硫甲基，(苯二甲基甲硅烷基)甲氧甲基，苄氧甲基，对甲氧基苄氧甲基，(4-甲氧苯氧基)甲基，邻甲氧基苯酚甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯氧甲基，甲硅烷氧甲基，2-甲氧基乙氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，四氢化吡喃基，3-溴四氢化吡喃基，四氢硫化吡喃基，1-甲氧环己基，4-甲氧四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基，甲氧基四氢硫代吡喃基S，S二氧桥，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]4-甲氧哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氢呋喃基，四氢呋硫代喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基))；

●取代的乙基醚(1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲基-1-苄氧乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-(苯氧氢硒基)乙基，

●对-氯苯基，对甲氧苯基，2，4-二硝基苯基，苄基)；

●取代的苄基醚(对甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，对硝基苄基，对卤代苯甲基，2，6-二氯苯甲基，对氰苯甲基，对苯基苯甲基，2-和4-吡咯甲基，3-甲基-2-吡咯甲基?N-氧桥，二苯甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，对甲氧苯基二苯甲基，二(对甲氧苯基)苯基甲基，三(对甲氧苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基，4，4′，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基，4，4′，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4”-三(苯甲酰苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4”-二甲氧苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧苯基)-1′-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基，苯并异噻唑基S，S-二氧桥)；

●甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基1，1，2-三甲基丙甲硅烷基基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基)；

●酯(甲酸酯，苯甲酰甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧乙酸酯，三苯基甲氧乙酸酯，苯氧乙酸酯，对氯苯氧乙酸酯，对聚乙酸苯酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯(Pivaloate)，金刚烷酸酯(Adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，对苯甲酸苯酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(间-三甲苯甲酸酯))；

●碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基磷鎓基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对硝基苯基，苯甲基，对甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，对硝基苄基，S-苯甲基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，甲基二硫代碳酸酯)；

●具有辅助裂解的基团(2-碘苯甲酸酯，4-叠氮基丁酸基，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯类(2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3四甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4-二(1，1-二甲丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，异丁酸酯，单琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate)，邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，对-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和

●磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，苯甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。

典型的1，2-二醇保护基团(因此，通常两个OH与保护官能度连在一起)被记述在Greene第118-142页，和包括环状的缩醛和缩酮(亚甲基，亚乙基，1-叔-丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧苯基)亚乙基，2，2，2-三氯亚乙基，丙酮化合物(异亚丙基)，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，苯亚甲基，对-甲氧苯亚甲基，2，4-二甲氧基苯亚甲基，3，4-一甲氧基苯亚甲基，2-硝基苯亚甲基)；环状原酸酯(甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基，1，2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基苯亚甲基，1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物，α-(N，N-二甲氨基)苯亚甲基衍生物，2-噁亚环戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亚甲硅基)，1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)，和四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)，环碳酸酯，环硼酸酯，乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。

更加典型地，1，2-二醇保护基团包括那些表B中列举的，还更加典型地，环氧化物，丙酮化合物，环状的缩酮和芳基缩醛。

表B

其中R⁹是C₁-C₆烷基。

氨基保护基团

另一套护基团包括Greene第315-385页中记述的任意一种典型的氨基保护基团。它们包括：

●氨基甲酸酯：(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-硫)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢硫氧杂蒽基)]甲基，4-甲氧苯甲酰甲基)；

●取代的乙基：(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-苯乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基，叔-丁基，1-金刚烷基，乙烯基、烯丙基，1-异丙基烯丙基，桂皮酰基，4-硝基桂皮酰基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苯甲基，对-甲氧苯甲基，对-硝基苄基，对-溴苯甲基，对-氯苯甲基，2，4-二氯苯甲基，4-甲基亚磺酰基苯甲基，9-蒽基甲基，二苯甲基)；

●具有辅助裂解的基团：(2-甲基硫乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基异丙基，1，1-二甲基-2-氰乙基，间-氯-对-酰氧苯甲基，对-(二羟基硼烷基)苯甲基，5-苯基异噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；

●能够光解裂解的基团：(间-硝基苯基，3，5-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(邻-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基，N′-苯基氨基硫羰基)；

●其它氨基甲酸酯类：(叔-戊基，S-苯甲基硫代氨基甲酸酯，对-氰基苯甲基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸氧基苯甲基，二异丙甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟酰基，对-(p′-甲氧苯偶氮基)苯甲基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基，1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯偶氮基)苯甲基，2，4，6-三-叔-丁基苯基，4-(三甲基铵)苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基)；

●酰胺：(N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-picolinoyl，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯丙氨酰基，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯酰基)；

●具有辅助裂解的酰胺：(N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫苄氧羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟苯基)丙酰，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰，N-4-氯丁酰，N-3-甲基-3-硝基丁酰，N-邻-硝基肉桂酰，N-乙酰蛋氨酸，N-邻-硝基苯甲酰，N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰，4，5-联苯-3-噁唑啉-2-酮)；

●环酰亚胺衍生物：(N-邻-苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰，N-2，3-二苯基顺丁烯二酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮杂环己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；

●N-烷基和N-芳基胺：(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯甲基，N-(4-甲氧苯基)二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，N-2-吡啶甲胺N′-氧化物)；

●亚胺衍生物：(N-1，1-二甲基硫亚甲基，N-苯亚甲基，N-对-甲氧基亚苯基，N-二苯亚甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亚甲基，N，(N′，N′-二甲基氨基亚甲基，N，N′-异亚丙基，N-对-硝基苯亚甲基，N-亚水杨基，N-5-氯亚水杨基，N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基，N-亚环己基)；

●烯胺衍生物：(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-环己烯基))；

●N-金属衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-二苯基borinic?acid衍生物，N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]碳烯基，N-铜或N-锌螯合物)；

●N-N衍生物：(N-硝基，N-亚硝基，N-氧化物)；

●N-P衍生物：(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫代氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，N-联二苯磷酰基)；

●N-Si衍生物，N-S衍生物，和N-亚氧硫基衍生物：(N-苯亚氧硫基，N-邻-硝基苯亚氧硫基，N-2，4-二硝基苯亚氧硫基，N-五氯苯亚氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧苯亚氧硫基，N-三苯甲基亚氧硫基，N-3-硝基吡啶亚氧硫基)；和N-磺酰基衍生物(N-对-甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6-二甲氧基-4-甲苯磺酰基，N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基，N-苯甲基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，N-苯甲酰磺酰基)。

更加典型地，受保护的氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更典型地，-NHC(O)R¹或-N＝CR¹N(R¹)₂。另一个保护基团，也适用作氨基或-NH(R⁵)的前药，是：

见例如Alexander，J.et?al.(1996)J.Med.Chem.39：480-486。

氨基酸和多肽保护基团和共轭物

本发明化合物的氨基酸或多肽保护基团具有R¹⁵NHCH(R¹⁶)C(O)-结构，其中R¹⁵是H、氨基酸或多肽残基，或R⁵，和R¹⁶是下面定义的。

R¹⁶是低级烷基或被氨基取代的低级烷基(C₁-C₆)，羧基，酰胺，羧基酯，羟基，C₆-C₇芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巯基，亚砜，和/或烷基磷酸酯。R¹⁰也与氨基酸αN共同形成一个脯氨酸残基(R¹⁰＝-CH₂)₃-)。然而，R¹⁰通常是天然形成的氨基酸的侧基例如H，-CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂-CH(CH₃)₂，-CHCH₃-CH₂-CH₃，-CH₂-C₆H₅，-CH₂CH₂-S-CH₃，-CH₂OH，-CH(OH)-CH₃，-CH₂-SH，-CH₂-C₆H₄OH，-CH₂-CO-NH₂，-CH₂-CH₂-CO-NH₂，-CH₂-COOH，-CH₂-CH₂-COOH，-(CH₂)₄-NH₂和-(CH₂)₃-NH-C(NH₂)-NH₂。R₁₀也包括1-胍基丙-3-基，苯甲基，4-羟基苯甲基，咪唑-4-基，吲哚-3-基，甲氧苯基和乙氧苯基。

另一组保护基团包括含氨基化合物残基，特别是一种氨基酸，多肽，保护基团，-NHSO₂R，NHC(O)R，-N(R)₂，NH₂或-NH(R)(H)，其中例如羧酸，与胺反应，亦即偶合，形成酰胺，如在C(O)NR₂。膦酸可以与胺反应形成膦酰胺，如在-P(O)(OR)(NR₂)。

通常，氨基酸具有结构R¹⁷C(O)CH(R¹⁶)NH-，其中R¹⁷是-OH，-OR，氨基酸或多肽残基。氨基酸是低分子量化合物，约为少于大约1000MW并且它包含至少一个氨基或亚氨基和至少一个羧基。通常氨基酸是自然状态被发现，亦即，能够在生物材料中被检测到例如细菌或其它微生物，植物，动物或人。适宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一个氨基或亚氨基氮原子通过单个的取代的或未取代的α-碳原子与一个羧基的碳原子分离的化合物。特别感兴趣的是疏水残基例如一或二烷基或芳基氨基酸，环烷基氨基酸和类似物。这些残基通过增加母体药物的分配系数促进细胞渗透性。典型地，该残基不包括巯基或胍基取代基。

天然形成的氨基酸残基是那些天然地在植物、动物或微生物中发现的残基，特别是它的蛋白质。多肽最典型地是基本上由那些天然形成的氨基酸残基组成。这些氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，赖氨酸，羟基赖氨酸，精氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺和羟基脯氨酸。另外，非天然的氨基酸，例如，valanine，苯基甘氨酸和高精氨酸也被涵盖在内。通常遇到的不是基因编码的氨基酸也可以用于本发明。用于本发明的所有氨基酸可以或者是D-或L-旋光异构体。另外，其它肽模拟物也适用于本发明。有关的一般性综述，见Spatola，A.F.，在 Chemistry?and Biochemistry?of?amino?acid s，Peptides?and?Proteins，B.Weinstein，eds.，Marcel?Dekker，New?York，p.267(1983)。

当保护基团是单个氨基酸残基或多肽时，它们在本发明化合物取代基A¹，A²或A³的R³被任选取代。这些共轭物通过在氨基酸的羧基(或例如多肽的C-端氨基酸)间形成酰胺键而产生。相似地，共轭物形成于R³和氨基酸或多肽的氨基基团之间。通常，母体分子任意位置中仅有一个被此处描述的氨基酸酰胺化，尽管在超过一个允许的位点引入氨基酸也落在本发明的保护范围内。通常，R³基团的羧基被氨基酸酰胺化。通常，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被键合到母体官能度上，亦即，在氨基酸侧链上的羧基或氨基通常不用于生成与母体化合物之间的酰胺键(尽管在下面进一步描述的共轭物的合成过程中这些基团可能需要被保护)。

关于氨基酸或多肽的包含羧基的侧链，可以理解的是羧基将任选例如，被R¹封闭，用R⁵酯化，或被酰胺化。相似地，氨基侧链R¹⁶将任选用R¹封闭或用R⁵取代。

与侧链氨基或羧基的这样的酯或酰胺键，像与母体分子的酯或酰胺，在体内或在体外在酸(pH＜3)或碱(pH＞10)条件下可任选是水解的。可选择地，在人类胃肠道中它们是充分稳定的，但是在血液中或细胞内环境中它们被酶促水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物也适用作制备包含游离氨基或羧基的母体分子的中间体。母体化合物游离的酸或碱，例如，可以通过常规的水解程序从本发明的酯或氨基酸或多肽的共轭物容易地生成。

当氨基酸残基包含一个或多个手性中心，D，L，内消旋，苏型或赤型(作为适当的)外消旋物，scalemates或它的混合物中的任意一种可以被使用。通常，如果中间体被非酶促水解(当酰胺被用作游离酸或游离胺的化学中间体是也将是这种情况)，D异构体是有用的。在另一方面，L异构体具有更多用途，原因是它们对非酶水解和酶水解都敏感并且能更有效率地在胃肠道通过氨基酸或二肽基转运系统转运。

它的残基通过R^x或R^y表示的适宜的氨基酸的例子，包括以下氨基酸：

甘氨酸；

氨基多羧酸，例如，天冬氨酸，β-羟基天冬氨酸，谷氨酸，β-羟基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，γ-羟基谷氨酸，β，γ-二羟基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亚甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；

氨基酸酰胺如谷氨酰胺和天门冬酰胺；

多氨基-或多碱基-一元羧酸如精氨酸，赖氨酸，β-氨基丙氨酸，γ-氨基丁酸，鸟氨酸，瓜氨酸(citruline)，高精氨酸，高瓜氨酸，羟基赖氨酸，别羟赖氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸；

其它碱性的氨基酸残基例如组氨酸；

二氨基二羧酸例如α，α′-二氨基琥珀酸，α，α′-二氨基戊二酸，α，α′-二氨基己二酸，α，α′-二氨基庚二酸，α，α′-二氨基-β-羟基庚二酸，α，α′-二氨基辛二酸，α，α′-二氨基壬二酸，和α，α′-二氨基癸二酸；

亚氨基酸例如脯氨酸，羟基脯氨酸，别羟脯氨酸，γ-甲基脯氨酸，哌可酸，5-羟基哌扣立酸，和铃兰氨酸；

一-或二-烷基(典型地C₁-C₈支链的或正)氨基酸，例如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，烯丙基甘氨酸，α-氨基丁酸，正缬氨酸，正亮氨酸，heptyline，α-甲基丝氨酸，α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸，异缬氨酸，α-甲基谷氨酸，α-氨基异丁酸，α-氨基二乙基乙酸，α-氨基二异丙基乙酸，α-氨基二-正-丙基乙酸，α-氨基二异丁基乙酸，α-氨基二-正-丁基乙酸，α-氨基乙基异丙基乙酸，α-氨基-正-丙基乙酸，α-氨基异戊基乙酸，α-甲基天冬氨酸，α-甲基谷氨酸，1-氨基环丙烷-1-羧酸，异亮氨酸，别异亮氨酸，叔-亮氨酸，β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；

β-苯基丝氨酸基(phenylserinyl)；

脂肪族的α-氨基-β-羟基酸例如丝氨酸，β-羟基亮氨酸，β-羟基正亮氨酸，β-羟基正缬氨酸，和α-氨基-β-羟硬脂酸；

α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羟基酸例如高丝氨酸，δ-羟基正缬氨酸，γ-羟基正缬氨酸和ε-羟基正亮氨酸残基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羟基鸟氨酸；

2-氨基己糖酸例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；

α-氨基-β-硫醇，例如青霉胺，β-巯基正缬氨酸或β-巯基氨基丁酸；

其它含硫的氨基酸残基包括半胱氨酸；高胱氨酸，β-苯基甲硫氨酸，甲硫氨酸，S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜，2-巯基组氨酸，胱硫醚，和半胱氨酸或高胱氨酸的巯基醚；

苯丙氨酸，色氨酸和环-取代的α-氨基酸，例如苯基-或环己基氨基酸α-氨基苯乙酸，α-氨基环己乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；苯丙氨酸类似物和衍生物，包含芳基，低级烷基，羟基，胍基，氧基烷基醚，硝基，硫或卤素取代的苯基(例如，酪氨酸，甲基酪氨酸和邻-氯-，对-氯-，3，4-二氯，邻-，间-或对-甲基-，2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羟基-5-硝基-和对-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-，吡啶基-，嘧啶基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸类似物和衍生物包括犬尿素，3-羟基犬尿氨酸，2-羟色氨酸和4-羧基色氨酸；

α-氨基取代的氨基酸包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苯甲基甘氨酸，N-甲基丙氨酸，N-苯甲基丙氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-苯甲基苯丙氨酸，N-甲基缬氨酸和N-苯甲基缬氨酸；和

α-羟基和取代的α-羟基氨基酸，包括丝氨酸，苏氨酸，别苏氨酸，磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。

多肽是氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸单体的羧基通过一个酰胺键被键合到邻近氨基酸单体的氨基或亚氨基上。多肽包括二肽，低分子量多肽(大约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选包含3，5，10，50，75，100或更多残基，并且适宜地人，动物，植物或微生物的蛋白质基本上是序列同源。它们包括酶(例如，过氧化氢酶)也包括免疫原，例如KLH，或对抗希望产生免疫应答的任何类型的抗体或蛋白质。多肽的性质和同一性具有很大程度的不同。

多肽酰胺化物在产生抗体中适用作免疫原，所树抗体对抗多肽(如果它在给药动物体内不是致免疫的)或对抗在本发明化合物残余部分上的表位。

能够连接到母体非-肽基化合物的抗体被用于从混合物中分离母体化合物，例如在母体化合物的诊断或制造中。母体化合物和多肽的共轭物在接近地同源的动物体内通常比多肽更加容易致免疫的，并且因此使多肽更能致免疫，有利于产生对抗它的抗体。相应地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于产生抗体的动物中，例如，兔，小鼠，马，或大鼠，但是最终产物共轭物在这些动物中的至少一种中应该是致免疫的。多肽在邻近酸性杂原子的第一和第二残基之间的肽键上任选包含一个解肽酶切割位点。这样的切割位点在侧面具有酶的识别结构，例如，被解肽酶识别的残基的特殊序列。

裂解本发明多肽共轭物的解肽酶是公知的，并且特别是包括羧肽酶。羧肽酶通过除去C-末端残基消化多肽，并且在许多情况下对特殊的C-末端序列是特异的。此类酶和它们的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有给定的残基对和游离的羧基端)通过它的α-氨基被共价键合到此处的化合物的磷原子或碳原子上。在权利要求中W₁是膦酸酯，该肽将通过适宜的解肽酶被裂解是意料之中的，保留邻近的氨基酸残基的羧基自动催化地裂解膦酸酰胺键。

适宜的二肽基基团(用它们单个的字母代码表示)是AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。

三肽残基也适用作保护基团。当膦酸酯是被保护的，序列-X²⁰⁰-脯氨酸-X²⁰¹-(其中X²⁰⁰是任意氨基酸残基并且X²⁰¹是氨基酸残基，脯氨酸的羧基酯，或氢)被鲁米那羧肽酶裂解生成具有游离羧基的X²⁰⁰，依次自动催化地裂解膦酸酰胺键是可预料的。X²⁰¹的羧基任选用苯甲基酯化。

二肽或三肽类是基于已知的对能够影响到肠粘膜或其它细胞类型的转运的肽酶的转运性能和/或易感性进行选择的。缺少α-氨基的二肽和三肽是在肠粘膜细胞的刷状缘膜发现的肽转运蛋白的转运底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm?Res.9：969-978)。有转运能力的肽因此能够被用于增加酰胺化合物的生物利用度。含有一个或多个D构型氨基酸的二肽或三肽也是与肽转运相容并且能被用在本发明的酰胺化合物中。D构型氨基酸能够被用于降低二肽或三肽对蛋白酶水解的敏感性，所述蛋白酶对刷状缘，例如氨肽酶N是共同的。另外，二肽或三肽可替代地是基于它们对在肠腔中发现的的蛋白酶水解的相对抗性而被选择的。例如，缺少天冬氨酸和/或谷氨酸的三肽或多肽是氨肽酶A的不良底物，在疏水氨基酸(亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，缬氨酸，色氨酸)的N-端一侧的缺少氨基酸残基的二肽或三肽是内肽酶的不良底物，和在游离羧基末端的倒数第二位置缺少脯氨酸残基的肽是羧肽酶P的不良底物。类似的考虑也被应用到肽的选择中，该肽对胞液的、肾脏的、肝脏的、血清的或其它肽酶水解是或相对抵抗的或相对敏感的。这类不良裂解的多肽酰胺化物就是免疫原或适用于连接到蛋白上用以制备免疫原。

本发明特定实施方案

描述根、取代基和范围的特定值，和这里描述的本发明特定实施方案一样仅为举例说明；他们不排除其他确定值或其他确定范围内的值。

在本发明一特定实施方案中，共轭物是被一个或多个膦酸酯基团直接或间接通过连接体取代；而且任选被一个或多个A⁰基团取代的化合物；或者它的药学上可接受的盐，其中：

A⁰是A¹、A²或W³；

A¹是：

A²是：

A³是：

Y¹独立地是O、S、N(R^x)、N(O)(R^x)、N(OR^x)、N(O)(OR^x)或N(N(R^x)(R^x))；

Y²独立地是键，O、N(R^x)、N(O)(R^x)、N(OR^x)、N(O)(OR^x)、N(N(R^x)(R^x))、-S(O)_M2-或-S(O)_M2-S(O)_M2-；

R^x独立地是H、R¹、W³、保护基团或如下通式：

其中：

R^y独立地是H、W³、R²或保护基团；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R²独立地是H、R¹、R³或R⁴，其中每一R⁴独立地被0到3个R³基团取代或两个R²基团在碳原子位置被结合到一起，形成一个3到8个碳的环并且该环可被0到3个R³基团取代；

R³是R^3a、R^3b、R^3c或R^3d，条件是当R³与杂原子结合时，那么R³是R^3c或R^3d；

R^3a是F、Cl、Br、I、-CN、N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3c是-R^x、-N(R^x)(R^x)、-SR^x、-S(O)R^x、-S(O)₂R^x、-S(O)(OR^x)、-S(O)₂(OR^x)、-OC(Y¹)R^x、-OC(Y¹)OR^x、-OC(Y¹)(N(R^x)(R^x))、-SC(Y¹)R^x、-SC(Y¹)OR^x、-SC(Y¹)(N(R^x)(R^x))、-N(R^x)C(Y¹)R^x、-N(R^x)C(Y¹)OR^x或-N(R^x)C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R^3d是-C(Y¹)R^x、-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中每个R⁴被0到3个R³基团取代；

R^5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基、2到18个碳原子的亚烯基、或2到18个碳原子的亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基中的任意一个被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵、-C(Y¹)R⁵、-C(Y¹)W⁵、-SO₂R⁵或-SO₂W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是W³，独立地被1、2或3个A³基团取代；

M2是0、1或2；

M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

M1a、M1c、和M1d独立地是0或1；并且

M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

在本发明另一特定实施方案中A¹具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式：

而且W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到1个R²基团取代。

M12a的特定值(velue)是is?1。

在本发明另一特定实施方案中A¹具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式：

其中W^5a是独立被0或1个R²基团取代的碳环；

在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R²)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式：

其中W^5a是取代被0或1个R²基团独立的碳环；

在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式：

其中W^5a是碳环或杂环，其中W^5a独立地被0或1个R²基团取代；

在本发明另一特定实施方案中A1具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R²)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中A²具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A²具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中M12b是1。

在本发明另一特定实施方案中M12b是0，Y²是键而且W^5a是碳环或杂环，其中W^5a任选和独立地被1、2或3个R²基团取代。

在本发明另一特定实施方案中A2具有以下通式：

其中W^5a是碳环或杂环，其中W^5a任选和独立地被1、2或3的R²基团取代。

在本发明另一特定实施方案中M12a是1。

在本发明另一特定实施方案中A²从苯基、取代的苯基、苯甲基、取代的苯甲基、吡啶基和取代的吡啶基中选择。

在本发明另一特定实施方案中A2具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中M12b是1。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；并且Y^2a是O、N(R^x)或S。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R^x)。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R^x)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R^x)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中M12d是l。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中W⁵是碳环。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中W⁵是苯基。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；并且Y^2a是O、N(R^x)或S。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R^x)。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R^x)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中R¹是H。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中苯基碳环被0、1、2或3个R²基团取代。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；且Y^2a是O、N(R²)或S。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；Y^2b是O或N(R²)；且Y^2c是O、N(R^y)或S。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；Y^2b是O或N(R²)；Y^2d是O或N(R^y)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R²)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R²)。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；且Y^2a是O、N(R²)或S。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；Y^2b是O或N(R²)；且Y^2c是O、N(R^y)或S。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R²)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R²)。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中：Y^2b是O或N(R^x)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中苯基碳环被0、1、2或3个R²基团取代。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

其中苯基碳环被0、1、2或3个R²基团取代。

在本发明另一特定实施方案中A³具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中A⁰具有以下通式：

其中每一R独立地是(C₁-C₆)烷基。

在本发明另一特定实施方案中R^x独立地是H、R¹、W³、保护基团或以下通式：

其中：

R^y独立地是H、W³、R²或保护基团；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R²独立地是H、R¹、R³或R⁴其中每一R⁴独立地被0到3个R³基团取代或二个R²基团在一碳原子上结合到一起，形成3到8个碳原子的环且该环可被0到3个R³基团取代；

在本发明另一特定实施方案中R^x具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；且Y^2c是O、N(R^y)或S。

在本发明另一特定实施方案中R^x具有以下通式：

其中Y^1a是O或S；且Y^2d是O或N(R^y)。

在本发明另一特定实施方案中R^x具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中R^y是氢或1到10个碳的烷基。

在本发明另一特定实施方案中R^x具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中R^x具有以下通式：

在本发明另一特定实施方案中Y¹是O或S

在本发明另一特定实施方案中Y²是O、N(R^y)或S。

在本发明另一特定实施方案中R^x具有以下通式：

其中：

m1a、m1b、m1c、m1d和m1e独立地是0或1；

m12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

R^y是H、W³、R²或保护基团；

条件是：

如果m1a、m12c和m1d是0，那么m1b、m1c和m1e是0；

如果m1a和m12c是0且m1d不是0，那么m1b和m1c是0；

如果m1a和m1d是0且m12c不是0，那么m1b和m1c和m1e中至少一个是0；

如果m1a是0且m12c和m1d不是0，那么m1b是0；

如果m12c和m1d是0且m1a不是0，那么m1b、m1c和m1e中至少二个是0；

如果m12c是0且m1a和m1d不是0，那么m1b和m1c中至少一个是0；并且

如果m1d是0且m1a和m12c不是0，那么m1c和m1e中至少一个是0。

在另一特定实施方案中，本发明提供如下通式的化合物：

[DRUG]-(A⁰)_nn

或者它的药学上可接受的盐，其中，

DRUG是具有500-601中任何一个通式的化合物：

nn是1，2，或3；

A⁰是A¹，A²或W³，条件是所述化合物包括至少一个A¹；

A¹是：

A²是：

A³是：

Y²独立地是键，O，N(R^x)，N(O)(R^x)，N(OR^x)，N(O)(OR^x)，N(N(R^x)(R^x))，-S(O)_M2-，或-S(O)_M2-S(O)_M2-；

R^x独立地是H，R¹，W³，保护基，或如下通式：

其中：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R²独立地是H，R¹，R³或R⁴，其中各R⁴独立地被0到3个R³基团取代或一起连在碳原子上，两个R²基团形成具有3到8个碳的环和该环可以被0到3个R³基团取代；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

R^5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基，2到18个碳原子的亚链烯基，或2到18个碳原子亚炔基，亚烷基、亚链烯基或亚炔基中任何一个可以被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO₂R⁵，或-SO₂W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是独立地被1、2或3个A³基团取代的W³；

M2是0，1或2；

M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。

在另一个特定的实施方案中，本发明提供了通式1-336的化合物：

或它的药物学上可接受的盐，其中：

A⁰是A¹；

A¹是：

A³是：

R^x独立地是H，W³，保护基，或如下通式：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

R^5a独立地是1-18个碳原子的亚烷基，2-18个碳原子的亚链烯基，或2-18个碳原子亚炔基，亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任何一个可以被0-3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO₂R⁵，或-SO₂W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是独立地被1、2或3个A³基团取代的W³；

M2是0，1或2；

M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。

3.通式1-336中任何一个的化合物，其中：

A⁰是A¹；

A¹是：

A³是：

R^x独立地是H，W³，保护基，或如下通式：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO₂R⁵，或-SO₂W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是独立地被1、2或3个A³基团取代的W³；

M2是0，1或2；

M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。

在另一个特定的实施方案中，本发明提供了以下通式的化合物：

[DRUG]-[L-P(＝Y¹)-Y²-R^x]_nn

或它的药物学上可接受的盐，其中

DRUG是通式500-601中任何一个通式的化合物；

R^x独立地是H，W³，保护基，或如下通式：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO₂R⁵，或-SO₂W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

M2是1，2，或3；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

nn是1，2，或3；和L是连接基团。

在另一个特定的实施方案中，本发明提供了以下通式的化合物：[DRUG]-(A⁰)_nn

或它的药物学上可接受的盐，其中

DRUG是具有500-601中任何一个通式的化合物；

nn是1，2，或3；

A⁰是A¹，A²，或W³，条件是所述化合物包括至少一个A¹；

A¹是：

A²是：

A³是：

R^x独立地是H，W³，保护基，或如下通式：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R³是R^3a，R^3b，R^3c或R^3d，条件是当R³键接于杂原子上时，则R³是R^3c或R^3d；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3c是-R^x，-N(R^x)(R^x)，-SR^x，-S(O)R^x，-S(O)₂R^x，-S(O)(OR^x)，-S(O)₂(OR^x)，-OC(Y¹)R^x，-OC(Y¹)OR^x，-OC(Y¹)(N(R^x)(R^x))，-SC(Y¹)R^x，-SC(Y¹)OR^x，-SC(Y¹)(N(R^x)(R^x))，-N(R^x)C(Y¹)R^x、-N(R^x)C(Y¹)OR^x，或-N(R^x)C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO₂R⁵，或-SO₂W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是独立地被1、2或3个A³基团取代的W³；

M2是0，1或2；

M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。

在本发明的化合物中，W⁵碳环和W⁵杂环可独立地被0到3个R²基团取代。W⁵可以是包括单环-或二环碳环或杂环的饱和的，不饱和的或芳族的环。W⁵可具有3到10个环上原子，例如，3到7个环上原子。W⁵在含有3个环上原子时是饱和的，在含有4个环上原子时是饱和的或单-不饱的，或在含有5个环原子时是饱和的，单-或二-不饱和的，和在含有6个环上原子时是饱和的，单-或二-不饱和的，或芳族的。

W⁵杂环可以是具有3到7个环上成员(2到6个碳原子和选自N，O，P和S中的1到3个杂原子)的单环或具有7到10个环上成员(4到9个碳原子和选自N，O，P和S中的1到3个杂原子)的双环。W⁵杂环单环可以具有3到6个环上原子(2到5个碳原子和选自N，O，和S中的1到2个杂原子)；或具有5或6个环上原子(3到5个碳原子和选自N和S中的1到2个杂原子)。W⁵杂环双环具有作为双环[4，5]，[5，5]，[5，6]，或[6，6]体系排列的7-10个环上原子(6到9个碳原子和选自N，O和S中的1到2个杂原子)；或作为双环[5，6]或[6，6]体系排列的9-10个环上原子(8到9个碳原子和选自N和S中的1到2个杂原子)。W⁵杂环可以经由碳，氮，硫或其它原子由稳定的共价键连接到Y²上。

W⁵杂环包括例如：吡啶基，二氢吡啶基异构体，哌啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，s-三嗪基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，呋喃基，硫代呋喃基，噻吩基，和吡咯基。W⁵还包括，但不限于，例如下列实例：

和

W⁵碳环和杂环可以独立地被0到3个R²基团(如以上所定义)取代。例如，取代的W⁵碳环包括：

取代的苯基碳环的例子包括：

通式I的共轭物

在一个实施方案中，本发明提供以下通式I的共轭物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

B选自腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-脱氮腺嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，7-脱氮-8-氮杂鸟嘌呤，7-脱氮-8-氮杂腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黄嘌呤，假尿嘧啶核苷，假胞嘧啶，假异胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，异胞嘧啶，异鸟嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鸟嘌呤，4-硫基胸腺嘧啶，4-硫基尿嘧啶，O⁶-甲基鸟嘌呤，N⁶-甲基腺嘌呤，O⁴-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氢胸腺嘧啶，5，6-二氢尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，和吡唑并[3，4-d]嘧啶；

X选自O，C(R^y)2，C＝C(R^y)2，NR和S；

Z¹独立地选自H，OH，OR，NR₂，CN，NO₂，SH，SR，F，Cl，Br，和I；

Z²选自H，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，和C₁-C₈取代的炔基，

Y¹独立地是O，S，NR，⁺N(O)(R)，N(OR)，⁺N(O)(OR)，或N-NR₂；

Y²独立地是键，O，CR₂，NR，⁺N(O)(R)，N(OR)，⁺N(O)(OR)，N-NR₂，S，S-S，S(O)，或S(O)₂；

M2是0，1或2；

R^y独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y¹)R，-C(＝Y¹)OR，-C(＝Y¹)N(R)₂，-N(R)₂，-⁺N(R)₃，-SR，-S(O)R，-S(O)₂R，-S(O)(OR)，-S(O)₂(OR)，-OC(＝Y¹)R，-OC(＝Y¹)OR，-OC(＝Y¹)(N(R)₂)，-SC(＝Y¹)R，-SC(＝Y¹)OR，-SC(＝Y¹)(N(R)₂)，-N(R)C(＝Y¹)R，-N(R)C(＝Y¹)OR，或-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂，氨基(-NH₂)，铵(-NH₃ ⁺)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，烷基砜(-SO₂R)，芳基砜(-SO₂Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO₂NR₂)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR₂)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N₃)，硝基(-NO₂)，C₁-C₈烷氧基(-OR)，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代的杂环，聚乙烯氧基，保护基(PG)，或W³；或当连在一起时，R^y形成了3到7个碳原子的碳环；

R^x独立地是R^y，保护基，或以下通式：

其中：

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；和

R是C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代的芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代的杂环，或保护基；和

W³是W⁴或W⁵，其中W⁴是R，-C(Y¹)R^y，-C(Y¹)W⁵，-SO₂R^y，或-SO₂W⁵；和W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R^y基团取代。

在一个特定的实例中，对于通式I的共轭物，其中C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀取代的芳基，和C₂-C₂₀取代的杂环独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自F，Cl，Br，I，OH，-NH₂，-NH₃+，-NHR，-NR₂，-NR₃ ⁺，C₁-C₈烷基卤，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，-SO₂R，-SO₂Ar，-SOAr，-SAr，-SO₂NR₂，-SOR，-CO₂R，-C(＝O)NR₂，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N₃，-NO₂，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈三氟烷基，C₁-C₈烷基，C₃-C₁₂碳环，C₆-C₂₀芳基，C₂-C₂₀杂环，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药结构部分。

在一个特定的实例中，对于通式I的共轭物，其中“保护基团，，选自羧基酯，甲酰胺，芳基醚，烷基醚，三烷基甲硅烷基醚，磺酸酯，碳酸酯，和氨基甲酸酯。

对于通式I的共轭物，在一个特定的实例中，W⁵选自以下结构：

和

对于通式I的共轭物，在一个特定的实例中，X是O和R^y是H。

对于通式I的共轭物，在一个特定的实例中，X是C＝CH₂和R^y是H。

对于通式I的共轭物，在一个特定的实例中，Z¹是OH。

对于通式I的共轭物，在一个特定的实例中，Z²是C₁-C₈烷基或C₁-C₈取代的烷基。

对于通式I的共轭物，在一个特定的实例中，Z²是CH₃。

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

其中，在更特定的实例中，Z¹是OH；Z²是C₁-C₈烷基或C₁-C₈取代的烷基；和Z²是CH₃。

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

其中R²是H或C₁-C₈烷基。

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

其中Y^2c是O，N(R^y)或S。

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

其中，在更特定的实例中，Y^2c是O；Y^2c是N(CH₃)；和R^y是H或C₁-C₈烷基。

对于通式I的共轭物，在一个特定的实例中，取代的三唑具有以下结构：

在一个特定的实例中，通式I的共轭物是以下通式的共轭物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

B选自腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-脱氮腺嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，7-脱氮-8-氮杂鸟嘌呤，7-脱氮-8-氮杂腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黄嘌呤，假尿嘧啶核苷，假胞嘧啶，假异胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，异胞嘧啶，异鸟嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鸟嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O⁶-甲基鸟嘌呤，N⁶-甲基腺嘌呤，O⁴-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氢胸腺嘧啶，5，6-二氢尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，和吡唑并[3，4-d]嘧啶；

R^y独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y¹)R，-C(＝Y¹)OR，-C(＝Y¹)N(R)₂，-N(R)₂，-⁺N(R)₃，-SR，-S(O)R，-S(O)₂R，-S(O)(OR)，-S(O)₂(OR)，-OC(＝Y¹)R，-OC(＝Y¹)OR，-OC(＝Y¹)(N(R)₂)，-SC(＝Y¹)R，-SC(＝Y¹)OR，-SC(＝Y¹)(N(R)₂)，-N(R)C(＝Y¹)R，-N(R)C(＝Y¹)OR，或-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂，氨基(-NH₂)，铵(-NH₃ ⁺)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，烷基砜(-SO₂R)，芳基砜(-SO₂Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO₂NR₂)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR₂)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N₃)，硝基(-NO₂)，C₁-C₈烷氧基(-OR)，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代的芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代的杂环，聚乙烯氧基，保护基(PG)，或W³；或当连在一起时，R^y形成了3到7个碳原子的碳环；

在一个特定的实例中，通式I的共轭物具有以下通式：

其中PG是保护基，该保护基选自醚形成基团，硫醚形成基团，酯形成基团，硫酯形成基团，甲硅烷基醚形成基团，酰胺形成基团，缩醛形成基团，酮缩醇形成基团，碳酸酯形成基团，氨基甲酸酯形成基团，脲形成基团，氨基酸共轭物，和多肽共轭物。

在一个特定的实例中，本发明提供具有以下通式中的一个的通式I共轭物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；其中B是腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-脱氮腺嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，7-脱氮-8-氮杂鸟嘌呤，7-脱氮-8-氮杂腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黄嘌呤，假尿嘧啶核苷，假胞嘧啶，假异胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，异胞嘧啶，异鸟嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鸟嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O⁶-甲基鸟嘌呤，N⁶-甲基腺嘌呤，O⁴-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氢胸腺嘧啶，5，6-二氢尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，或吡唑并[3，4-d]嘧啶；在附加的实施方案，化合物是分离和提纯的。

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；其中B是腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-脱氮腺嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，5-氟胞嘧啶，或c-丙基-2，6-二氨基嘌呤。在附加的实施方案，化合物是分离和提纯的。

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物。在附加的实施方案，化合物是分离和提纯的。

通式II的共轭物

在一个实施方案中，本发明提供以下通式II的共轭物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

X选自O，C(R^y)₂，OC(R^y)₂，NR和S；

Y¹独立地是O，S，NR，⁺N(O)(R)，N(OR)，⁺N(O)(OR)，或N-NR₂；

M2是0，1或2；

R^y独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y¹)R，-C(＝Y¹)OR，-C(＝Y¹)N(R)₂，-N(R)₂，-⁺N(R)₃，-SR，-S(O)R，-S(O)₂R，-S(O)(OR)，-S(O)₂(OR)，-OC(＝Y¹)R，-OC(＝Y¹)OR，-OC(＝Y¹)(N(R)₂)，-SC(＝Y¹)R，-SC(＝Y¹)OR，-SC(＝Y¹)(N(R)₂)，-N(R)C(＝Y¹)R，-N(R)C(＝Y¹)OR，或-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂，氨基(-NH₂)，铵(-NH₃+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，烷基砜(-SO₂R)，芳基砜(-SO₂Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO₂NR₂)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR₂)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N₃)，硝基(-NO₂)，C₁-C₈烷氧基(-OR)，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代的芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代的杂环，聚乙烯氧基，保护基(PG)，或W³；或当连在一起时，R^y形成了3到7个碳原子的碳环；

R^x独立地是R^y，保护基，或以下通式：

其中：

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；和

在一个特定的实例中，对于通式II的共轭物，其中C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀取代的芳基，和C₂-C₂₀取代的杂环独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自F，Cl，Br，I，OH，-NH₂，-NH₃+，-NHR，-NR₂，-NR₃ ⁺，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，-SO₂R，-SO₂Ar，-SOAr，-SAr，-SO₂NR₂，-SOR，-CO₂R，-C(＝O)NR₂，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N₃，-NO₂，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈三氟烷基，C₁-C₈烷基，C₃-C₁₂碳环，C₆-C₂₀芳基，C₂-C₂₀杂环，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药结构部分。

在一个特定的实例中，对于通式II的共轭物，其中“保护基团”选自羧基酯，甲酰胺，芳基醚，烷基醚，三烷基甲硅烷基醚，磺酸酯，碳酸酯，和氨基甲酸酯。

对于通式II的共轭物，在一个特定的实例中，W⁵选自以下结构：

和

对于通式II的共轭物，在一个特定的实例中，X是O和R^y是H。

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

其中，在更特定的实施方案中，Z¹是OH；和Z²是CH₃。

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

其中，在更特定的实施方案，Z²是C₁-C₈烷基或C₁-C₈取代的烷基。

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

其中R²是H或C₁-C₈烷基。

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

其中Y^2c是O，N(R^y)或S。

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

其中，在更特定的实施方案中，Y^2c是O；Y^2c是N(CH₃)。

在一个特定的实施方案，所述取代的三唑具有以下结构：

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

其中：

X^a选自O，NR和S；

R^y独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y¹)R，-C(＝Y¹)OR，-C(＝Y¹)N(R)₂，-N(R)₂，-⁺N(R)₃，-SR，-S(O)R，-S(O)₂R，-S(O)(OR)，-S(O)₂(OR)，-OC(＝Y¹)R，-OC(＝Y¹)OR，-OC(＝Y¹)(N(R)₂)，-SC(＝Y¹)R，-SC(＝Y¹)OR，-SC(＝Y¹)(N(R)₂)，-N(R)C(＝Y¹)R，-N(R)C(＝Y¹)OR，or-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂，氨基(-NH₂)，铵(-NH₃ ⁺)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，烷基砜(-SO₂R)，芳基砜(-SO₂Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO₂NR₂)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR₂)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N₃)，硝基(-NO₂)，C₁-C₈烷氧基(-OR)，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代的芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代代杂环，聚乙烯氧基，保护基(PG)，或W³；或当连在一起时，R^y形成了3到7个碳原子的碳环；

在一个特定的实例中，通式II的共轭物具有以下通式：

通式III的共轭物

在一个实施方案中，本发明提供以下通式III的共轭物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

X选自O，C(R^y)²，OC(R^y)²，NR和S；

Z独立地选自H，OH，OR，NR₂，CN，NO₂，SH，SR，F，Cl，Br，和I；

Y¹独立地是O，S，NR，⁺N(O)(R)，N(OR)，⁺N(O)(OR)，或N-NR₂；

Y²独立地是O，CR₂，NR，⁺N(O)(R)，N(OR)，⁺N(O)(OR)，N-NR₂，S，S-S，S(O)，或S(O)₂；

M2是0，1或2；

R^y独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，-C(＝Y¹)R，-C(＝Y¹)OR，-C(＝Y¹)N(R)₂，-N(R)₂，-⁺N(R)₃，-SR，-S(O)R，-S(O)₂R，-S(O)(OR)，-S(O)₂(OR)，-OC(＝Y¹)R，-OC(＝Y¹)OR，-OC(＝Y¹)(N(R)₂)，-SC(＝Y¹)R，-SC(＝Y¹)OR，-SC(＝Y¹)(N(R)₂)，-N(R)C(＝Y¹)R，-N(R)C(＝Y¹)OR，or-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂，氨基(-NH₂)，铵(-NH₃ ⁺)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，烷基砜(-SO₂R)，芳基砜(-SO₂Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO₂NR₂)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR₂)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N₃)，硝基(-NO₂)，C₁-C₈烷氧基(-OR)，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代的芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代的杂环，聚乙烯氧基，保护基(PG)，或W³；或当连在一起时，R^y形成了3到7个碳原子的碳环；

R^x独立地是R^y，保护基，或以下通式：

其中：

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；和

在一个特定的实例中，对于通式II的共轭物，其中C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀取代的芳基，和C₂-C₂₀取代的杂环独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自F，Cl，Br，I，OH，-NH₂，-NH₃+，-NHR，-NR₂，-NR₃ ⁺，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶翁，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，-SO₂R，-SO₂Ar，-SOAr，-SAr，-SO₂NR₂，-SOR，-CO₂R，-C(＝O)NR₂，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N₃，-NO₂，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈三氟烷基，C₁-C₈烷基，C₃-C₁₂碳环，C₆-C₂₀芳基，C₂-C₂₀杂环，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药结构部分。

在一个特定的实施方案中，对于通式III的共轭物，W⁵选自以下结构：

和

对于通式III的共轭物，在一个特定的实例中，X是O和各R^y是H。

在一个特定的实例中，通式III的共轭物是具有以下结构的拆分对映异构体：

在一个特定的实例中，通式III的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式III的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式III的共轭物具有以下通式：

其中R²是H或C₁-C₈烷基。

在一个特定的实例中，通式III的共轭物具有以下通式：

在一个特定的实例中，通式III的共轭物具有以下通式：

其中在更特定的实施方案中，Z是H和B是腺嘌呤。

在一个特定的实例中，通式III的共轭物具有以下通式：

其中Y^2c是O，N(R^y)或S。

在一个特定的实例中，通式III的共轭物具有以下通式：

其中，在更特定的实施方案中，Y^2c是O或N(CH₃)。

在一个特定的实施方案中，对于通式III的共轭物，取代三唑具有以下结构：

在一个特定的实例中，通式III的共轭物具有以下通式：

其中：

X选自O，C(R^y)2，OC(R^y)2，NR和S；

R^y独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，-C(＝Y¹)R，-C(＝Y¹)OR，-C(＝Y¹)N(R)₂，-N(R)₂，-⁺N(R)₃，-SR，-S(O)R，-S(O)₂R，-S(O)(OR)，-S(O)₂(OR)，-OC(＝Y¹)R，-OC(＝Y¹)OR，-OC(＝Y¹)(N(R)₂)，-SC(＝Y¹)R，-SC(＝Y¹)OR，-SC(＝Y¹)(N(R)₂)，-N(R)C(＝Y¹)R，-N(R)C(＝Y¹)OR，或-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂，氨基(-NH₂)，铵(-NH₃ ⁺)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，烷基砜(-SO₂R)，芳基砜(-SO₂Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO₂NR₂)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR₂)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N₃)，硝基(-NO₂)，C₁-C₈烷氧基(-OR)，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代的芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代的杂环，聚乙烯氧基，保护基(PG)，或W³；或当连在一起时，R^y形成了3到7个碳原子的碳环；

PG是保护基，该保护基选自醚形成基团，酯形成基团，甲硅烷基醚形成基团，酰胺形成基团，缩醛形成基团，酮缩醇形成基团，碳酸酯形成基团，氨基甲酸酯形成基团，氨基酸，和多肽。

连接基团和连接体

本发明提供共轭物，它包含直接(例如通过共价键)或经由连接基团(即连接体)连接于一个或多个膦酸酯基团上的抗癌化合物。连接体的性质不是关键的，只要它不干涉含有膦酸酯的化合物用作治疗剂的能力就行。膦酸酯或连接体能够，通过除去该化合物的氢或任何部分来提供为膦酸酯或连接体的连接所用的开放化合价，在任何合成可行的位置上连接到该化合物(例如通式500-601的化合物)上。

在本发明的一个实施方案中该连接基团或连接体(它能够被标明为“L”)能够包括这里所述的基团A⁰，A¹，A²或W³的全部或一部分。

在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体具有约20道尔顿到约400道尔顿的分子量。

在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体具有约5埃到约300埃的长度。

在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体以约5埃到约200埃(包括范围的端值)的长度分开DRUG和P(＝Y¹)残基。

在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接基是具有2到25个碳原子的二价的，支化或未支化的，饱和或不饱和的烃链，其中所述碳原子中的一个或多个(例如1，2，3或4个)任选地被(-O-)替代，和其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1，2，3或4个)取代基取代，该取代基选自(C₁-C₆)烷氧基，(C₃-C₆)环烷基，(C₁-C₆)烷酰基，(C₁-C₆)烷酰基氧基，(C₁-C₆)烷氧基羰基，(C₁-C₆)烷硫基，叠氮基，氰基，硝基，卤素，羟基，氧代(＝O)，羧基，芳基，芳氧基，杂芳基，和杂芳氧基。

在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体具有通式W-A，其中A是(C₁-C₂₄)烷基，(C₂-C₂₄)链烯基，(C₂-C₂₄)炔基，(C₃-C₈)环烷基，(C₆-C₁₀)芳基或它们的组合，其中W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，-N(R)-，-C(＝O)-，或直接的键；其中各R独立地是H或(C₁-C₆)烷基。

在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体是从肽形成的二价基团。

在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体是从氨基酸形成的二价基团。

在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体是从聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-组氨酸，聚-L-鸟氨酸，聚-L-丝氨酸，聚-L-苏氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-赖氨酸-L-苯基丙氨酸，聚-L-赖氨酸或聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸形成的二价基团。

在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体具有通式W-(CH₂)n，其中，n在约1和约10之间；和W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(＝O)-，-N(R)-，或直接的键；其中各R独立地是H或(C₁-C₆)烷基。

在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体是亚甲基，亚乙基或亚丙基。

在本发明的另一个实施方案中该连接基团或连接体经由连接体的碳原子连接到膦酸酯基团上。

细胞内靶向

本发明化合物的膦酸酯基团可以在化合物到达所期望的作用位置即在细胞内之后的阶段中在活体内裂解。在细胞内的一种作用机理可以包括首先的裂解，例如借助于酯酶，得到带负电荷的“被锁住”的中间体。在本发明化合物中末端酯基的裂解因此获得了不稳定的中间体，它释放出带负电荷的“被锁住”的中间体。

在细胞内通过后，膦酸酯或前药化合物的细胞内酶裂解或可能通过“捕获”机理导致裂解或修饰化合物的细胞内蓄积。该裂解或修饰化合物然后通过在电荷、极性或其它物理性质变化上的显著变化来“锁住”在细胞中，这降低了裂解或修饰化合物可能离开细胞的速率，相对于它们作为膦酸酯前药进入细胞中的速率而言。实现治疗效果的其它机理可以同样地起作用。能够与本发明的膦酸酯前药化合物发生酶催激活机理的酶类包括，但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶，和磷酸酶。

在药物属于核苷型的所选择情况下，例如在叠氮胸苷和很多其它抗逆转录病毒药的情况下，已知的是药物可通过磷酸化在活体内活化。这一活化可以在本体系中，通过“被锁住”的中间体利用磷酸激酶被酶催转化成活性膦酸酯二磷酸酯和/或通过在药物从如上所述的“被锁住”的中间体中释放出来之后该药物的磷酸化，来发生。在两种情况的任何一种情况中，最初的核苷型药物将经由本发明的衍生物转化成活性磷酸化物质。

从以上可以明显地看出，许多不同的药物能够根据本发明来衍生化。很多的此类药物具体地在这里提到。然而，应当理解，用于本发明的衍生化的药物家族和它们的特定的成员的讨论不是穷举，而仅仅是举例说明而已。

抗癌化合物

本发明的化合物包括具有抗癌活性的那些。尤其，这些化合物包括抗癌化合物。本发明的化合物携带一个或多个(例如1，2，3或4个)膦酸酯基团，它可以是前药结构部分。

典型地，本发明的化合物具有约400原子质量单位到约10,000原子质量单位的分子量；在本发明的特定的实施方案中，化合物具有小于约5000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有低于约2500原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有小于约1000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有小于约800原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有小于约600原子质量单位的分子量；和在本发明的另一个特定的实施方案中，化合物具有低于约600原子质量单位和大于约400原子质量单位的分子量。

本发明的化合物还典型地具有小于约5的logD(极性)。在一个实施方案中本发明提供logD小于约4的化合物；在另一个实施方案本发明提供logD小于约3的化合物；在另一个实施方案本发明提供logD大于约-5的化合物；在另一个实施方案本发明提供logD大于约-3的化合物；和在另一个实施方案本发明提供logD大于约0和低于约3的化合物。

在一个特定的实施方案中本发明提供了可落入术语抗癌化合物的通用定义中的化合物，但它进一步包括膦酸酯基团，例如，膦酸二酯，膦酸酰胺-酯前药，或膦酸二酰胺-酯(Jiang等人，US?2002/0173490A1)。

在本发明化合物中的所选择的取代基是在递归的程度上出现。在这一方面，“递归的取代基”意指取代基能够列举它本身的另一种情况。因为该取代基的递归性质，理论上，大量可以存在于任何给出的权利要求中。例如，R^x含有R^y取代基。R^y能够是R²，它进而能够是R³。如果R³被选择是R^3c，则R^x的第二种情况能够选择。在药物化学领域中的普通技术人员会理解，此类取代基的总数合理地由预定化合物的所需性能来限制。此类性能包括，举例但无限制意味，物理性能如分子量，溶解度或logP，应用性能如对于预定靶的活性，和实际性能如合成的难易。

举例但无限制意味，W³，R^y和R³在某些权利要求中全部是递归的取代基。典型地，这些取代基中的每一种可以独立地在给定的权利要求中出现20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1，或0次。更典型地，这些中的每一个可以独立地在给定的权利要求中出现12或12以下的次数。仍然更典型地，在给定的权利要求中W³将出现0到8次，R^y将出现0到6次和R³将出现0到10次。甚至更典型地，在给定的权利要求中W³将出现0到6次，R^y将出现0到4次和R³将出现0到8次。

递归的取代基是本发明的预定方面。药物化学领域中的普通技术人员会理解此类取代基的多变性。在递归取代基存在于本发明的权利要求中的程度上，总数按照以上所述来确定。

每当在这里描述的化合物被一个以上的相同标识的基团(例如，“R¹”或“R^6a”)取代时，则应该理解，这些基团可以是相同的或不同的，即，各基团是独立地选择的。波形线表示共价键连接于相邻基团、结构部分或原子上的位点。

该术语“抗癌化合物”不仅包括以上列举的一般公开内容，而且包括其中阐述的各种和每一种物质。膦酸酯基团可以是膦酸酯前药结构部分。前药结构部分对于水解可能是敏感的，如，但不限于，新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基团。另外地，该前药结构部分对于酶促进的裂解是敏感的，如乳酸酯或膦酸酰胺-酯基。

该术语“抗癌化合物”还包括gefitinib，imatinib，erlotinib，vatalanib，fosteabine，盐酸伊立替康和山梨醇注射剂，伊立替康，盐酸拓扑替慷，弗隆，来曲唑，法罗唑，泰莫佐罗，etopophos，阿拉曲唑，瑞宁得，卡铂，铂尔定，依西美坦，阿他美坦，表柔比星，阿霉素，多西他赛，紫杉醇，维诺利宾，ospemifene，曲格列酮，依托泊苷，依维莫司，长春新碱，西罗莫司，雷替曲塞(拓优得)，氨基蝶呤，alvocidib，bortezomib，VX-148，长春花碱，tipifarnib，米托蒽醌，长春地辛，lonafarib，merimepodib，白瑞夸尔，安沙可林，CEP-701，脱氧氮杂胞苷，替尼泊苷，米哚妥林，MLN-518，PD-184352，emetrexed(ALIMTA)，10-炔丙基-10-脱氮-氨基蝶呤(PDX)，tacedinaline，酞胺哌啶酮，TLK-286，pixantrone，脱氧助间型霉素，依诺他宾，clofarabine，BCX-1777，卢比替康，suberanilohydroxamic?acid，revimid，MS-275，地塞米松，LAQ-824，氟达拉滨，吡柔比星，特立氟胺，正定霉素HCL，伊达比星HCl，依沙替康，沙多齐特，阿霉素，甲基叶酸，咪唑立宾，枸橼酸他莫西芬/涛瑞米芬柠檬酸盐，雷洛昔芬盐酸盐，霉酚酸酯，地塞米松，氨甲喋呤，GLEEVEC，PNP-405，MDL-74428，9-(3，3-二甲基-5-膦酰基戊基)鸟嘌呤，DADMe-IMMG，盐酸伊立替康和山梨醇注射剂，伊达比星，来氟洛米，BAY-43-9006，双环核碱化合物，2-氟，2’，3’-二脱氢，4’膦酸酯核苷化合物，吉西他宾，克拉曲滨，罗非考昔，ANA-245，和丙酸卤倍他索。

在本发明的一个实施方案中，化合物不是激酶抑制剂，IMPDH，PMP，抗病毒药剂，或自身免疫系统增强剂。在本发明的另一个实施方案中，化合物不是通式501，519，597，541，518，558，591，593，592，503，504，505，506，542，544，545，546，516，或512的化合物。

细胞蓄积

在一个实施方案中，本发明提供了能够蓄积在人PBMC(外周血单核细胞)中的化合物。PBMC指具有圆形淋巴细胞和单核细胞的血细胞。在生理上，PBMC是抵抗感染的机理的关键组分。PBMC可以通过标准密度梯度离心从正常健康的供血者的肝素化全血或暗黄色中离析出来，并从该界面收集，洗涤(例如磷酸盐缓冲盐水)和贮存在冷冻介质中。PBMC可以在多孔板上培养。在培养的各个时间，上清液可以被取出进行分析，或细胞可以被采集和分析(Smith?R.等人(2003)Blood?102(7)：2532-2540)。这一权利要求的化合物进一步包括膦酸酯或膦酸酯前药。更典型地，该膦酸酯或膦酸酯前药能够具有在这里描述的结构A³。

典型地，当与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的那些化合物的类似物对比时，本发明的化合物显示出了该化合物或该化合物在人PBMC中的细胞内代谢物的增加的细胞内半衰期。典型地，半衰期被增加了至少约50％，更典型地至少在50-100％范围中，再典型地至少约100％，更典型地仍然大于约100％。

在本发明的一个实施方案中，该化合物在人PBMCs中的代谢物的细胞内半衰期被增加，当与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的化合物的类似物对比时。在这些权利要求中，该代谢物可以在细胞内产生，例如在人PBMC内产生。该代谢物可以是膦酸酯前药在人PBMCs内裂解的产物。膦酸酯前药可以裂解形成在生理pH下具有至少一个负电荷的代谢物。该膦酸酯前药可以在人PBMC内进行酶裂解而形成具有至少一个P-OH形式的活性氢原子的膦酸酯。

立体异构体

本发明的化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本发明的化合物因此包括全部立体异构体的外消旋混合物，其中包括对映异构体，非对映异构体，和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或全部不对称、手性原子上的富集或拆分旋光异构体。换句话说，在该叙述中出现的手性中心可作为手性异构体或外消旋混合物来提供。外消旋型和非对映异构型混合物两者，以及离析或合成的、基本上不含它们的对映异构体或非对映异构伙伴的单个旋光异构体，全部是在本发明范围内。该外消旋混合物可通过众所周知的技术，如用旋光活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映体盐的分离，随后转化成回到旋光活性物质，来转化成它们的单个、基本上旋光纯的异构体。大多数情况下，所需的旋光异构体利用立体特异性反应，从所需起始原料的合适的立体异构体开始，来合成的。

化合物的本发明在某些情况下也可以作为互变异构的异构体存在。虽然描述了仅仅一个离域共振结构，但是认为所有这些形式在本发明范围内。例如，烯-胺互变异构体对于嘌呤，嘧啶，咪唑，胍，脒类，和四唑体系都存在，并且全部它们的可能的互变异构形式是在本发明的范围之内。

盐和水合物

本发明的组合物任选地包括包括在这里化合物的盐，尤其含有例如Na⁺、Li⁺、K⁺、Ca⁺²和Mg⁺²的药物学上可接受的无毒盐。这些盐可以包括由合适的阳离子如碱和碱土金属离子或铵和季化氨基离子与酸阴离子结构部分(典型地羧酸)的结合所衍生的那些盐。如果水溶性盐类是所需的，则一价盐是优选的。

金属盐典型地通过金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备。以这一方式制备的金属盐的例子是含有Li⁺、Na⁺和K⁺的盐类。较低可溶性的金属盐能够通过添加合适金属化合物从更可溶性盐的溶液中沉淀得到。

另外，盐可以从某些有机和无机酸例如HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄或有机磺酸的酸加成到碱性中心(典型地为胺)或到酸性基团上来形成。最后，应当理解的是，在这里的组合物包括呈其未电离形式以及两性离子形式的本发明化合物，和它与作为水合物时的化学计量用量的水的组合。

也包括在本发明中的是母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。如上所述的氨基酸中的任何一种都是合适的，尤其作为蛋白质组分发现的天然氨基酸，虽然该氨基酸典型地是携带具有碱性或酸性基团的侧链的一种氨基酸，例如，赖氨酸，精氨酸或谷氨酸，或携带具有中性基团的侧链的氨基酸，如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，或亮氨酸。

治疗癌症的方法

本发明的另一个方面涉及治疗癌症的方法。本发明的组合物可以治疗癌症，可用作该治疗的中间体或具有如下所述的其它用处。该抗癌化合物将结合在具有对抗癌化合物独特的几何结构的癌细胞的表面上或空腔中的位置上。结合该抗癌化合物的组合物能够以不同程度的可逆性来结合。基本上不可逆转地结合的这些化合物是用于本发明方法中的理想备选物。一旦标记，基本上不可逆转地结合型组合物适用作癌症检测的探针。因此，本发明涉及检测在怀疑含有癌症的样品中的癌症的方法，包括以下步骤：用包括结合于标记物上的本发明化合物的组合物处理怀疑含有癌症的样品；和观察样品对标记物的活性的效果。合适的标记物在诊断学领域中是众所周知的，并且包括稳定的游离基团，荧光团，放射性同位素，酶，化学发光性基团和生色团。在这里的化合物是以普通的方式通过使用官能团如羟基或氨基来标记。

在本发明的范围内，怀疑含有癌症的样品包括天然或人造的物质如活生物；组织或细胞培养物；生物样品如生物材料样品(血液，血清，尿，脑脊髓液，泪液，痰液，唾液，组织样品，等)；实验室试样；食品，水，或空气样品；生物制品样品如细胞提取物，尤其合成所需糖蛋白的重组细胞；等等。典型地，样品将怀疑含有癌症。样品能够包含在任何介质中，该介质包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物如人，和人造的材料如细胞培养物。

本发明的处理步骤包括将本发明的组合物添加到样品中或它包括将组合物的前体添加到样品中。添加步骤包括如上所述的任何施用方法。

如果需要，在组合物的施用之后癌症的活性能够由包括直接和间接检测癌症活性的任何方法来观察。测定癌症活性的定量的，定性的和半定量的方法应该全部考虑。典型地，如上所述的筛选方法中的一种是可使用的，然而，任何其它方法如活生物的生理特性的观察也是适用的。

含有癌症的生物包括哺乳动物如人。本发明的的化合物适用于动物或在人中癌症的治疗或预防。

然而，在筛选能够治疗癌症的化合物时，应当记住，酶活性测定的结果与细胞培养试验不相关。因此，以细胞为基础的试验应该是主要筛选手段。

抗癌化合物的筛选

对本发明的组合物可通过评价酶活性的任何常规方法进行抗癌的活性筛选。在本发明的范围内，典型地，首先对组合物在活体外抗癌的活性进行筛选，然后对显示出活性的组合物进行活体内的活性筛选。有用的活体外筛选已经详细描述，在这里不在作详细说明。然而，实施例描述了合适的活体外分析。

药物制剂

本发明的组合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂，等等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药形式以外递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如 Handbook?of Pharmaceutical?Excipents(1986)中列举的。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸，等等。制剂的pH值范围从大约3到大约11，通常是大约7到10。

尽管活性成分有可能单独被给药，但可能优选以药物制剂的形式呈现它们。本发明兽用和人用的制剂包括至少一种如上定义的活性成分，以及一种或多种其可接受的载体和任选包含其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相容并且对它的接受者生理无害。

制剂包括适宜于上述给药途径的那些。制剂可常规地以合适的单位剂型呈现并可按药剂学领域的公知方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s?Pharmaceutical?Sciences(Mack?Publishing?Co.，Easton，PA)。这些方法包括将活性成分与构成一个或多个助剂的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过均一地和密切地使活性成分和液态载体或细碎的固态载体或这两者结合，然后，如果必要的话，将产物整形。

适合用于口服给药的本发明制剂可以分离的单位呈现，所述分离的单位如胶囊剂、扁胶囊或片剂，每一种包括预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂；含水或无水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以静脉推剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂形式给药。

可采用压制法或模塑法和任选与一种或多种助剂一起制备片剂。压制片剂可通过在适合的机器中将呈自由流动形式的活性成分，例如粉、或颗粒压缩，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合进行制备。模制片剂可通过在适当的机器中将用无活性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物塑型进行制备。为了从其中提供活性成分的慢释或控释，片剂可任选被包衣或刻痕，并任选被配制。

关于对眼睛或其它外部组织，例如口或皮肤给药，制剂优选以局部软膏剂或霜剂被应用，其包含的活性成分的量为，例如，0.075到20％w/w(包括从0.1％到20％范围内的活性成分，以0.1％w/w递增，例如0.6％w/w，0.7％w/w，等)，优选为0.2到15％w/w并且最优选为0.5到10％w/w。当以软膏剂被配制时，活性成分可与石蜡族的或水可混合的软膏剂基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油霜剂基质一起被配制呈霜剂。

如需要，霜剂基质的水相可包括，例如，至少30％w/w多元醇，即有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG?400)及它的混合物。局部制剂理想地可包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响部位的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂包括二甲基硫氧化物(sulphoxide)和相关类似物。

本发明乳剂的油相可用已知方法由公知成份构成。尽管该相可仅包含乳化剂(另外称为利泄药)，但它理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与脂肪和油二者的混合物。优选地，亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包括。也优选既包括油又包括脂肪。总共，有或无稳定剂的乳化剂制成所谓的乳化蜡，乳化蜡同油和脂肪一起制成所谓的乳化软膏剂基质，其形成霜剂的油性分散相。

适用于本发明制剂的利泄药和乳剂稳定剂包括Tween^_60、Span^_80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。

用于制剂的合适油或脂肪的选择基于获得想要的化妆品性质。霜剂应优选是非油腻的，非沾污的和可清洗的产品，具备适当的粘度以避免从管或其他容器泄漏。直链或支链，一-或二元烷基酯，例如二-异已二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol?CAP的支链酯的混合物可被使用，最后的三个是优选的酯。这些可以被单独应用或联合应用，取决于需要的性质。可选择地，使用高熔点类脂例如白凡士林和/或液体石蜡或其他的矿物油。

根据本发明的药物制剂包含一种或多种本发明的化合物，连同一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以呈适合预期给药方法的任何形式。举例说明，若用于口服应用时，可制备成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期口服应用的组合物可根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法制备，并且为得到口感好的制剂，这类组合物可含有一种或多种物质，该物质例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。含有与无毒的药学上可接受的适合片剂的制备的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，无活性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的或可通过公知技术，包括微胶囊化进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸咐，由此提供更长时间的持续释放。例如，时间延缓材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以单独被使用或同蜡一起被使用。

口服应用的制剂也可以硬明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分同无活性固体稀释剂，例如磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分同水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

本发明的水性混悬液含有与适宜于水性混悬液制备的赋形剂混合的活性物质。这类赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或湿润剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷同长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基十六醇、环氧乙烷同从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯)。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油混悬液可通过将活性成分悬于植物油中进行配制，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或悬于矿物油例如液体石蜡中。口服混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂，如上面所述的那些，和调味剂以得到口感好的制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂，例如抗坏血酸来保存。

适宜于通过加水制备水性混悬液的本发明可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上述的那些进行了举例说明。另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂，也可以存在。

本发明的药物组合物也可以呈水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油，例如液体石蜡、或这些的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、从脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，和这些偏酯同环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯。乳剂还可包括甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

本发明的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。该混悬液可根据使用如上所述的适合的分散剂或湿润剂和助悬剂的那些公知技术制备。无菌可注射的制剂也可以是无菌可注射的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，所述稀释剂或溶剂例如1，3-丁-二醇溶液，或被制备成冻干粉剂。可被使用的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类可常规地被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸在同样被用于制备可注射剂。

可与载体物质结合生产单一剂型的的活性成分的量，将因治疗的宿主和给药的特别模式而不同。例如，预期对人口服给药的时间-释放制剂可以包括大约1-1000mg的活性物质，该活性物质结合适宜的和方便量的载体物质，该载体物质占总组合物的大约5-大约95％(重量：重量)。可以制备药物组合物以轻易提供可测量的给药量。例如，预期静脉内输注的含水溶液可包含每毫升溶液大约3-500μg的活性成分，以可发生以大约30mL/hr的速率输注合适溶剂。

适合对眼给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适当的载体，特别是用于活性成分的水溶剂。活性成分优选以浓度0.5-20％，更有利地是0.5-10％特别是大约1.5％w/w存在于这样的制剂中。

适合于口中局部给药的制剂包括包含在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含在无活性基底，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；包含在适合液态载体中的活性成分的漱口剂。

用于直肠给药的制剂可以栓剂的形式呈现，该栓剂具有合适的包含例如，可可豆脂或水杨酸酯的基质。

适合于肺内或鼻给药的制剂的颗粒大小范围例如从0.1到500微米(包括颗粒大小范围在0.1和500微米之间，增量微米例如为0.5、1，30微米、35微米，等等)，它通过鼻通道快速吸入或通过口吸入而被给予以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水或油性溶液。适合于气雾剂或干粉剂给药的制剂可按照常规方法制备，并可同其他治疗药物一起递送，例如此前描述的化合物，如上所述该化合物用于治疗或预防癌症感染。

适合于阴道给药的制剂可以阴道栓剂、棉护垫、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式呈现，所述制剂除含活性成分之外还包含本领域公知的这类载体。

适合于胃肠外给药的制剂包括含水或无水无菌注射液，它可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与计划的接受者的血液等渗的溶质；和含水或无水无菌混悬液，它包含助悬剂和增稠剂。

制剂可以在存在于单位剂量或多剂量容器，例如，密封的安瓿和小瓶，也可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，即刻在使用前，只需要添加无菌液态载体，例如注射用水。临时的注射液和混悬液由无菌粉剂，颗粒和前述的那类片剂制备。优选的单位剂量制剂是包括日剂量或单位日次剂量，如上述，或它的适宜部分的活性成分的那些。

应该理解的是，除了上面特别提到的成分以外，本发明的制剂可包括与讨论的制剂类型有关领域中常规的其它物质，例如适合于口服给药的那些可包括调味剂。

本发明进一步提供了兽医用组合物，它包含至少一种上述活性成分及用于它的兽医用载体。

兽医用载体是适用于施用组合物的目的的物质并且可以是固体、液体或气态物质，它们在兽医领域中是其它无活性的或可接受的，并且同活性成分相容。这些兽医用组合物可被口服，肠胃外或通过任何其他希望的途径给药。

本发明化合物还可以被配制以提供活性成分的控制释放，允许更低频率给药或改善活性成分的药物动力学或毒性特征。因此，本发明还提供包含一种或多种本发明化合物的组合物，为达到持续或控制释放而被配制。

活性成分的有效量至少取决于被治疗状况的性质，毒性，不管组合物是预防使用(低剂量)或是对抗活性病毒感染，递送的方法，和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量增加实验来决定。期望每天大约0.0001到大约100mg/kg体重。典型的是每天大约0.01到大约10mg/kg体重。更典型的是每天大约.01到大约5mg/kg体重。更典型的是每天大约.05到大约0.5mg/kg体重。例如，对于大约70kg体重的成人来说，每天候选剂量范围将为1mg到1000mg，优选5mg到500mg，并且可采用单或多剂量形式。

给药途径

本发明一种或多种化合物(这里被称为活性成分)采用任意对治疗情况适合的途径给药。合适的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道的和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)，等等。将要理解，优选的途径可根据例如接受者的情况而变化。本发明化合物的优点在于它们可口服生物利用并能口服给药。

联合治疗

本发明的活性成分也可与其它活性成分联合使用。这些联合是以需要治疗的状况，各种成分的交叉反应性和该联合物的药学性能为基础来进行选择。例如，当治疗癌症时，本发明的组合物能够与其它化疗剂联合使用。第二种化疗剂能够是对于一种或多种形式的癌症有生物活性的任何合适化合物。

也有可能的是将本发明的任何化合物与一种或多种其它活性成分相结合用于单一剂型中，以便同时或顺序地施用于癌症患者。该联合治疗可以作为同时或顺序给药方式来施用。当顺序地施用时，该联合物可以在两次或多次施用中给药。联用的第二种和第三种活性成分可具有化学治疗活性并包括这里所述的附加化疗剂中的任何一种。与本发明的化合物联用的示例性活性成分将描述如下。

合适的附加化疗剂包括，例如，antracyclines(例如，多柔比星，柔红霉素，表柔比星，依达比星，和米托蒽醌)；(b)其它DNA嵌入剂(例如，沙那霉素C，D，B等；鬼臼毒素，和表鬼臼毒素类(依托泊苷，替尼泊苷，ctoposide))；(c)烷基化剂(例如，二氯甲二乙胺，苯丙氨酸氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，异环磷酰胺，亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，白消安，氮烯唑胺，顺氯氨铂，顺二氨环丁烷羧酸铂，奥沙利铂，异丙铂，和四铂)；(d)激素剂(例如，抗雌激素药/雌激素拮抗药(他莫昔芬和其它SERM)；LHRH激动药和拮抗药(亮丙立德乙酸盐，戈舍瑞林，阿巴瑞克)；芳香酶抑制剂；和抗雄激素；(e)化学预防药剂(例如，NSAIDs和cis-类视色素)；和f)细胞-周期化学预防剂。

另外地，附加的化疗剂能够包括，例如，抗肿瘤药。代表性抗肿瘤药包括，例如，辅助剂(例如，左旋咪唑，硝酸镓，格拉司琼，沙格司亭锶-89氯化物，非格司亭，匹鲁卡品，右雷佐生，和昂丹司琼)；雄性激素抑制剂(例如，氟他胺和亮丙立德乙酸盐)；抗生素衍生物(例如，多柔比星，博来霉素硫酸盐，柔红霉素，放线菌素D，和依达比星)；抗雌激素药(例如，枸橼酸他莫西芬，它的类似物，非甾类抗雌激素药，如托瑞米芬，屈洛昔芬和roloxifene)；抗代谢物(例如，氟达拉滨磷酸盐，干扰素α-2b重组体，氨甲喋呤钠，普卡霉素，巯基嘌呤，和2-氨基嘌呤-6-硫醇)；细胞毒性剂(例如，多柔比性，卡莫司汀[BCNU]，环己亚硝脲[CCNU]，阿糖胞苷USP，环磷酰胺，estramucine磷酸盐钠，六甲蜜胺，羟基脲，异环磷酰胺，丙卡巴肼，丝裂霉素，白消安，环磷酰胺，米托蒽醌，卡铂(carboplati)，顺铂(cisplati)，锡铂，干扰素α-2a重组体，紫杉醇，替尼泊苷，和链佐星(streptozoci))；激素(例如，醋酸甲羟孕酮，雌二醇，醋酸甲地孕酮，奥曲肽乙酸盐，己烯雌酚二磷酸盐，睾内酯，和醋酸戈舍瑞林)；免疫调节剂(例如，阿地白介素)；氮芥子气衍生物(例如，美法仑，苯丁酸氮芥，氮芥，和塞替派)和类甾醇(倍他米松磷酸钠和倍他米松乙酸盐)。

合适的附加化疗剂包括，例如，烷基化剂，抗有丝分裂剂，植物生物碱，生物制品，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，和合成物。

代表性烷基化剂包括，例如，asaley，AZQ，BCNU，白消安，bisulphan，carboxyphthalatoplatinum，CBDCA，CCNU，CHIP，苯丁酸氮芥，吡葡亚硝脲，顺铂，clomesone，cyanomorpholinodoxorubicin，cyclodisone，环磷酰胺，二去水卫矛醇，氟多潘(fluorodopan)，hepsulfam，海恩酮，异环磷酰胺，美法仑，甲基CCNU，丝裂霉素C，米托唑胺，氮芥子气，PCNU，哌嗪，哌嗪二酮，双溴丙基哌嗪，泊非霉素，spirohydantoin?mustard，链脲霉素，替罗昔隆，四铂，塞替派，曲他胺，尿嘧啶氮芥子气，和二丙胺磺酯。

代表性抗有丝分裂剂包括，例如，allocolchicine，halichondrin?B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，多拉司他汀10，美登素，根霉素，紫杉醇衍生物，紫杉醇，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，和硫酸长春新碱。

代表性植物生物碱包括，例如，放线菌素D，博来霉素，左天冬酰胺酶，4-去甲正定霉素，硫酸长春碱，硫酸醛基长春碱，光神霉素，氟尿嘧啶，道诺红菌素，VP-16-213，VM-26，异长春花碱和多西他赛。

代表性的生物制品包括，例如，α干扰素，BCG(卡介苗)，G-CSF(G-脑脊髓液)，GM-CSF，和白细胞素-2。

代表性拓林异构酶I抑制剂包括，例如，喜树碱，喜树碱衍生物，和吗啉代多柔比星。

代表性拓扑异构酶II抑制剂包括，例如，米托蒽醌，氨萘非特，m-AMSA，anthrapyrazole衍生物，吡唑啉吖啶，比生群HCL，柔红霉素，deoxydoxorubicin，美诺立尔，N，N-二苄基柔毛霉素，必散特隆，苯甲酰腙正定霉素，VM-26和VP-16。

代表性合成物包括，例如，羟基脲，普鲁苄肼，o，p’-DDD，氮烯唑胺，CCNU，BCNU，顺铂，米托蒽醌，CBDCA，左旋四咪唑，六甲三聚氰胺，全部-反式视黄酸，卡氮芥糯米纸胶囊剂和卟吩姆钠。

另外地，附加的化疗剂能够包括微管蛋白-结合药物和影响微管蛋白动力学性能和功能的药物。这包括与长春花生物碱和紫杉烷类(例如CP-248[依昔舒林的衍生物]和ILX-651)在化学上无关的各种药物。这些药物对于在G2M-阶段的细胞具有独特的影响并且对于在G1和/或S阶段中的细胞具有功能上独立的影响。

另外地，附加的化疗剂能够包括选择性凋亡抗癌药物(SAANDs)，它包括舒林酸，aptosyn，CP-461，CP-248和相关的舒林酸派生的化合物，后者抑制环鸟苷酸磷酸二酯酶(cGMP?PDE)类的下列同功酶当中的一种或多种：1，2，5。

另外地，该附加的化疗剂能够包括抑制蛋白体的药物(bortezomib或velcade)。蛋白体使为活性破坏而标记的许多遍在蛋白质发生降解。遍在蛋白质包括许多关键性的细胞周期调节分子和在细胞周期的特定阶段中调节编程性死亡的分子。尽管蛋白体可以在整个细胞周期中降解蛋白质，但是被蛋白体降解的蛋白质包括大部分关键性细胞周期调节蛋白质当中的一些。所谓的“细胞周期活性基本原理”可以应用于各种类型的疾病的治疗中，其中包括癌症，炎症性疾病/自身免疫疾病，和牵涉到无秩序的细胞周期和/或编程性死亡的神经学疾病。

另外地，附加的化疗剂能够包括抑制热休克蛋白90(HSP90)，该蛋白是一种在泛素媒介的蛋白体途径中参与‘客户(client)’蛋白质的降解中的‘伴侣蛋白(chaperonin)’。几种药物似乎通过抑制HSP90的固有的腺苷三磷酸酶(ATPase)活性，导致HSP90“客户蛋白质”经由泛有素蛋白体途径的降解，来发挥它们的抗肿瘤效果。例子包括：格尔德霉素，17-烯丙基氨基格尔德霉素，17-脱甲氧基格尔德霉素和根赤壳菌素。

合适的细胞周期依赖性生物药剂或程序依赖性生物制剂包括阻断，妨碍或另外干涉在细胞周期的G1-阶段，G1/S界面，S-相，G2/M界面，或M-阶段中的细胞周期进展的药物、蛋白质或其它分子。这些药物是细胞周期依赖性或程序依赖性的。

具体地说，合适的细胞周期依赖性生物药剂或程序依赖性生物制剂包括：

(1)尿嘧啶核苷的类似物，胸腺嘧啶核苷的类似物，以及尿嘧啶核苷和胸腺嘧啶核苷的类似物。这些化合物在肿瘤细胞，和可能新血管内皮细胞中的S-阶段起作用。这些化合物包括，例如，5-氟脱氧尿嘧啶核苷(5-氟脱氧尿苷，氟尿嘧啶脱氧核苷(FUDR))；5-氟脲嘧啶(5-FU)；5-FU的前药(例如卡培他滨，5’-脱氧-5-氟尿苷，替加氟，氟胞嘧啶)；溴苷(bromodeoxyuridine)；和碘脱氧尿苷(iododexoyuridine)。

(2)氟嘧啶的调节剂。这些化合物在肿瘤细胞，和可能在新血管内皮细胞中的S-阶段起作用。这些化合物包括，例如，leurovorin，氨甲蝶呤和其它叶酸酯；左旋四咪唑；阿西维辛；膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)；布喹那；5-乙炔基尿嘧啶；和尿嘧啶。

(3)胞嘧啶核苷类似物和胞嘧啶核苷核苷类似物。这些化合物在肿瘤细胞，和可能在新血管内皮细胞中的S-阶段起作用。这些化合物包括，例如，阿糖胞苷(Ara-C，阿糖胞苷)；吉西他滨(2’，2’-二氟脱氧胞嘧啶核苷)；和5-氮杂胞嘧啶核苷。

(4)嘌呤类似物和嘌呤核苷类似物。这些化合物在肿瘤细胞，和可能在新血管内皮细胞中的S-阶段起作用。这些化合物包括，例如，6-硫代鸟嘌呤；6-巯基嘌呤；咪唑硫嘌呤；腺苷阿糖胞苷(Ara-A)；2’，2’-二氟脱氧鸟嘌呤核苷；喷司他丁；克拉屈滨；和腺苷脱氨酶的抑制剂。

(5)抗叶酸物。这些化合物在肿瘤细胞，和可能在新血管内皮细胞中的S-阶段起作用。这些化合物包括，例如，氨甲蝶呤；氨基蝶呤；曲美沙特；依达曲沙；N10-炔丙基-5，8-二脱氮叶酸(CB3717)；ZD1694，5，8-二脱氮异叶酸(IAHQ)；5，10-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)；5-脱氮叶酸(FPGS的有效底物)；PT523(Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-Nδ-半邻苯二甲酰-L-鸟氨酸)；10-乙基-10-脱氮氨基蝶呤(DDATHF，洛美曲索)；吡曲克辛；10-EDAM；ZD1694；GW¹843；PDX(10-炔丙基-10-脱氮氨基蝶呤)；多标靶的叶酸(即LY²31514，permetrexed)；胸苷酸合酶的任何叶酸型抑制剂(TS)；二氢叶酸还原酶的任何叶酸型抑制剂(DHFR)；甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶的任何叶酸型抑制剂(GARTF)；叶酰基聚谷氨酸酯合成酶的任何抑制剂(FPGS)；和GAR甲酰基转移酶的任何叶酸型抑制剂(AICAR转甲酰酶)。

(6)其它抗代谢物。这些化合物在肿瘤细胞，和可能新血管内皮细胞中的S-阶段起作用。这些化合物包括，例如，羟基脲和多胺。

(7)S-阶段特定的放射性毒素(脱氧胸苷类似物)。这些化合物在经历DNA合成的全部细胞中的S-阶段起作用。该化合物在S-阶段中被引入到染色体DNA中。这些化合物包括，例如，[125I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[123I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[124I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[80mBr]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[131I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；和[211At]-砹-脱氧尿嘧啶核苷。

(8)参与在脱氧核苷/脱氧核苷酸新陈代谢的酶的抑制剂。这些化合物在肿瘤细胞，和可能在新血管内皮细胞中的S-阶段起作用。这些化合物包括，例如，胸苷酸合成酶的抑制剂(TS)；二氢叶酸还原酶的抑制剂(DHFR)；甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶的抑制剂(GARTF)；叶酰基聚谷氨酸酯合成酶的抑制剂(FPGS)；GAR甲酰基转移酶的抑制剂(AICAR转甲酰酶)；DNA聚合酶的抑制剂(DNAPol；例如蚜肠霉素)；核糖核苷酸还原酶的抑制剂(RNR)；胸苷激酶的抑制剂(TK)；以及局部异构酶I酶的抑制剂(例如喜树碱，伊立替康[CPT-11，伊立替康]，托泊替堪，NX-211[勒托替康]，卢比替康，等等)。

(9)DNA链终止核苷类似物。这些特定地对于S-阶段细胞起作用并在S-阶段中被引入到染色体DNA中；终止正在生长的DNA链条。这些化合物包括，例如，无环鸟苷；阿巴卡韦；伐昔洛韦；叠氮胸苷(AZT)；2′，3′-双脱氧肌苷(ddI，双脱氧胞嘧啶核苷)；2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)；双脱氧胸苷(D4T)；拉米夫定(3TC)；任何2’3’-双脱氧核苷类似物；和终止DNA合成的任何2’3’-双脱氧核苷类似物。这些化合物包括，例如，贯穿细胞周期的G1-阶段、G1/S界面或S-阶段调节进展的生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂(例如EGF受体，HER-2neu/c-erbB2受体，PDGF受体等；[例如trastusumab，iressa，erbitux，甲磺酸伊马替尼])；非-受体酪氨酸激酶的抑制剂(例如c-src家族的酪氨酸激酶；[例如Gleevec])；贯穿细胞周期的G1-阶段、G1/S界面或S-阶段调节进展的丝氨酸-苏氨酸激酶的抑制剂(例如G1细胞周期蛋白-依赖性激酶，G1/S细胞周期蛋白-依赖性激酶，和S细胞周期蛋白-依赖性激酶[例如CDK2，CDK4，CDK5，CDK6]；有丝分裂原-活化激酶；MAP激酶发信号途径)；G1-阶段，G1/S界面或S-阶段的抑制剂[例如D1，D2，D3，E，和A])；在细胞周期的G1-阶段、G1/S界面或S-阶段积极地调节细胞周期进展的G-蛋白质和cGMP膦酸二酯酶的抑制剂；抑制即时早期响应转录因子的诱导的药物(例如氨基-末端c-jun激酶，c-myc)；以及抑制会降解“负”细胞周期调节分子的蛋白体的药物(例如p53，p27/Kip1；[例如bortezomib])。

(10)在细胞周期的G1-阶段或G1/S界面抑制细胞周期进展的细胞因子，生长因子，抗血管生成因子和其它蛋白质。这些化合物在肿瘤细胞和有时候在新血管内皮细胞的细胞周期的G1，G1/S或S-阶段中起作用。这些化合物包括，例如，干扰素；白细胞介素；生长激素释放抑制激素和生长激素释放抑制激素类似物(奥曲肽，善宁LAR)；并且许多抗血管生成因子在细胞周期的G1或G1/S阶段中抑制内皮细胞的细胞增殖。

(11)在细胞周期的G2/M界面，或M-阶段中抑制细胞周期进展的药物和化合物。这些化合物在肿瘤细胞和有时候在新血管内皮细胞的细胞周期的G2/M界面或M-阶段中起作用。这些化合物包括，例如，(a)微小管-标靶药物-紫杉烷类(例如，紫杉醇，泰索帝，epothilones，和紫杉烷类和衍生物)；(b)微小管标靶药物-长春花生物碱(例如，长春花碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺；长春氟宁，维诺利宾，长春利定，nocadazole，和秋水仙碱)；(c)微小管标靶药物-其它(例如，雌氮芥，CP-248和CP-461)；(d)贯穿细胞周期的G2/M界面或M-阶段调节进展的丝氨酸-苏氨酸激酶的抑制剂(例如，G2/M细胞周期蛋白-依赖性激酶的抑制剂(例如CDC₂)；M-阶段细胞周期蛋白s的抑制剂(例如细胞周期蛋白B)和阻断、妨碍或另外干涉在细胞周期的G2/M界面，或M-阶段中的细胞周期进展的任何药物)。

(12)适用于放射治疗和/或诊断的放射性药物。利用被称为“Auger方法”或“Auger级联”的核蜕变方法来实现的合适类型的放射性同位素衰减。发射同位素的Auger产生短作用的电子，后者可以有效地分裂双螺旋DNA。合适的Auger-发射型放射性核素包括，例如，125-碘，123-碘和80m-溴。合适的相应卤代嘧啶和嘌呤核苷包括，例如，5-125碘-2’-脱氧尿嘧啶核苷，5-123碘-2’-脱氧尿嘧啶核苷，5-80m溴-2’-脱氧尿嘧啶核苷和8-80m溴-2’-胍。

生长因子

许多生长因子和细胞因子能够刺激恶性细胞经过在细胞周期中的特定的点。例如，G-CSF或GM-CSF能够在急性骨髓性白血病中刺激白血病未成熟细胞以经过该G1/S界面。这会提高细胞对于细胞周期特定的药物(如阿糖胞苷)的敏感性。相似的策略已经通过将EGF和细胞毒类药物用于实性肿瘤来进行了试验。为了响应该生长因子，细胞必须处于细胞周期的特定的阶段，例如，在G1/S界面。生长因子的连续存在可能是有益的，因为在任何给定的时间，只有一小组的未成熟细胞处在G1/S阶段。因此，生长因子以细胞周期特定的方式起作用。相似的逻辑能够适用于用来治疗中性白细胞减少症、贫血和血小板减少症的造血生长因子的应用中。

照这样，肽/蛋白质生长因子能够在本发明中用于促进正常非恶性的细胞谱系的存活。使用此类物质的一个益处是能够保护在骨髓，皮肤，口和胃肠粘膜，和毛囊中的正在增殖的细胞。

在这一分类之内的物质的例子包括，例如，造血生长因子：G-CSF，GM-CSF，红细胞生成素，促血小板生成素和这些肽的生物学上活性衍生物；用于粘膜炎的角质形成细胞生长因子(KGF)；B-淋巴细胞刺激肽(pepdie)(BLys)；血小板衍生的生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，TGF-α和相关的生长因子；白细胞介素(例如IL-2，IL-6)；刺激需要保护的非恶性细胞的增生的其它细胞因子，生长因子和肽。

治疗的生长因子/细胞因子

一些治疗学生长因子/细胞因子能够抑制癌细胞的细胞增殖和/或在细胞周期的特定阶段中的新血管细胞。例如，干扰素，生长激素释放抑制激素，奥曲肽和它的类似物，凝血栓蛋白和肌钙蛋白-I通过降低细胞进入S-阶段的速率来抑制新血管内皮细胞增殖。照这样，这些物质的任何一种或多种可用于本发明中。

联合治疗可以提供“协同作用”和“协同效应”，即当活性成分一起使用时所实现的效果大于单独使用化合物时所获得的结果的总和。可以获得协同效应，当这些活性成分：(1)在联合制剂中同时共同配制和施用或输送时；(2)作为单独的制剂交替或并行输送时；或(3)通过其它的方案时。对于在交替治疗中输送的情况，当化合物顺序地施用或输送，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过在单独的注射器中由不同的注射来施用或输送时，可以获得协同效应。一般说来，在交替治疗期间，有效剂量的各活性成分顺序地(即连续地)施用，而在联合治疗中，有效剂量的两种或多种活性成分一起施用。

本发明的化合物的代谢物

也属于本发明范围内的是在这里所述的化合物的活体内代谢产物。此类产物可以从例如所施用的化合物的氧化，还原，水解，酰胺化，酯化等产生，主要地由于酶催化的过程。因此，本发明包括一些由本发明的化合物与哺乳动物接触一段足以得到它的代谢产物的时间的方法所生产的化合物。此类产物典型地通过如下方法来鉴别：制备本发明的放射标记(例如，C¹⁴或H³)的化合物，通过胃肠外途径以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)施用于动物如大鼠，小鼠，豚鼠，猴子或人类，允许足够的时间让新陈代谢进行(典型地约30秒至30小时)，然后从尿，血液或其它生物样品中分离出它的转化产物。这些产物容易地分离出来，因为它们已标记(其它则通过使用能够结合在代谢物中残存的表位的抗体来分离)。该代谢物结构是以常规的方式，例如，由MS或NMR分析来测定的。一般说来，代谢物的分析是按照与本领域中常规技术人员公知的普通药物代谢研究相同的方式来进行的。转化产物，只要它们另外在活体内没有发现，适用于本发明化合物的治疗给药的诊断学分析，即使它们不具有它们本身的抗癌活性。

测定在代用物(surrogate)胃肠分泌中化合物的稳定性的配方和方法是已知的。当通过在37℃下孵育1小时之后有小于约50mol％的受保护基团在代用物肠或胃液中去保护时，该化合物在这里被定义为在胃肠道中是稳定的。简单地，因为化合物对胃肠道是稳定的并非意谓着它们不能在活体内水解。本发明的膦酸酯前药典型地在消化系统中是稳定的，但是，在消化腔，肝脏或其它代谢器官中，或一般说来在细胞内，基本上水解成母体药物。

在本发明的一个实施方案中，化合物是呈分离和提纯的形式。一般，该术语“分离和提纯的”意指该化合物基本上从生物材料(例如血液，组织，细胞，等等，)中游离出来。在本发明的一个特定的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约50wt％从生物材料中游离出来；在另一个特定的实施方案，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约75wt％从生物材料中游离出来；在另一个特定的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约90wt％从生物材料中游离出来；在另一个特定的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约98wt％从生物材料中游离出来；和在另一个实施方案中，该术语意指本发明的化合物或共轭物至少约99wt％从生物材料。在另一个特定的实施方案中，本发明提供已经以合成途径制得(例如离体)的本发明的化合物或共轭物。

制备本发明的化合物的示例性方法。

本发明还涉及制造本发明组合物的方法。组合物是通过任何适用的有机合成技术来制备的。许多此类技术在本领域中是大家所熟知的。然而，许多已知的技术已经详细地在文献中说明： Compendium?of Organic?Synthetic?Methods(John?Wiley?&?Sons，New?York)，Vol.1，Ian?T.Harrison?and?Shuyen?Harrison，1971；Vol.2，Ian?T.Harrisonand?Shuyen?Harrison，1974；Vol.3，Louis?S.Hegedus?and?Leroy?Wade，1977；Vol.4，Leroy?G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy?G.Wade，Jr.，1984；和Vol.6，Michael?B.Smith；以及March，J.， Advanced?Organic Chemistry，Third?Edition，(John?Wiley?&?Sons，New?York，1985)，Comprehensive?Organic?Synthesis.Selectivity，Strategy?& Efficiency?in?Modern?Organic?Chemistry.In?9Volumes，Barry?M.Trost，Editor-in-Chief(Pergamon?Press，New?York，1993printing)。

制备本发明组合物的许多示例性方法在下面提供。这些方法其目的是为了举例说明这些制备的性质，不打算限制可应用方法的范围。

一般，反应条件如温度，反应时间，溶剂，后处理程序等，将是现有技术领域中对于需要进行的具体反应所常用的那些。所列举的参考材料，连同在其中引用的参考材料，含有此类条件的详细说明。典型地该温度是-100℃到200℃，溶剂是质子惰性的或质子的，和反应时间是10秒至10天。后处理典型地由淬灭任何未反应的试剂，然后分配在水/有机层体系之间(萃取)之间和分离含有产物的层组成。

氧化和还原反应典型地在接近室温的温度(约20℃)下进行，虽然对于金属氢化物还原来说，常常该温度减低至0℃到-100℃，溶剂对于还原来说典型地是质子惰性的和对于氧化来说可以是质子的或质子惰性的。反应时间进行调节以实现所需转化率。

缩合反应典型地在接近室温的温度下进行，虽然对于非平衡的、动力学控制的缩合反应而言，降低的温度(0℃到-100℃)也是常用的。溶剂能够是质子的(在平衡的反应中是常用的)或质子惰性的(在动力学控制的反应是常用的)。

标准合成技术如反应副产物的共沸除去和无水反应条件(例如，惰性气体环境)的使用是现有技术中常见的并且当可适用时可以使用。

反应历程和实施例

这些示例性方法的一般方面描述在下面和在实施例中。下列过程的产物的每一种任选地在它用于后续过程中之前进行分离，离析，和/或提纯。

一般，反应条件如温度，反应时间，溶剂，后处理程序等，将是现有技术领域中对于需要进行的具体反应所常用的那些。所列举的参考材料，连同在其中引用的参考材料，含有此类条件的详细说明。典型地该温度是-100℃到200℃，溶剂是质子惰性的或质子的，和反应时间是10秒至10天。后处理典型地在于淬灭任何未反应的试剂，然后分配在水/有机层体系之间(萃取)和分离含有产物的层。

该术语“处理的(过去式)”，“处理(现在分词)”，“处理(名词)”，等等，当与化学合成操作关联使用时，是指接触，混合，反应，允许起反应，实施接触，和现有技术中常见的其它术语，该术语指明一种或多种化学实体以这样的方式进行处理从而将它转化成一种或多种其它化学实体。这指“用化合物2处理化合物1”在意义上与“让化合物1与化合物2反应”，“让化合物1与化合物2接触”，“化合物1与化合物2反应”，和在现有技术中常用于合理地指明化合物1用化合物2“处理”、“反应”、“允许反应”等的其它表达是相同的。例如，“处理”表明了允许有机化学品进行反应的合理的和常见的方式。标准浓度(0.01M到10M，典型地0.1M到1M)，温度(-100℃到250℃，典型地-78℃到150℃，更典型地-78℃到100℃，再更典型地0℃到100℃)，反应容器(典型地玻璃，塑料，金属)，溶剂，压力，气氛(典型地，对于氧和水不敏感的反应而言是空气，或对于氧或水敏感的反应而言是氮气或氩气)，等等，是预定的，除非另有说明。在有机合成领域中已知的类似反应的常识用于选择在给定的过程中“处理”用的条件和装置。尤其，有机合成领域中的技术人员可以根据现有技术中的常识来合理地选择预期可成功地进行所述过程的化学反应的条件和装置。

在示例性的反应历程的每一个中和在实施例(下面“示例性反应历程”)中的改进可导致生产出特定的示例性物质的各种类似物。描述有机合成的合适方法的以上列举的引用文献适用于此类改性。

在示例性反应历程的每一个中，有利的是将反应产物彼此分离和/或与起始原料实现分离。各步骤或系列步骤的所需产物利用现有技术领域中常用的技术被分离和/或提纯(以下分离)到所需均匀度。典型地该分离包括多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华，或色谱分离法。色谱分离法能够包括许多方法，其中包括例如：反相和正常相；尺寸排阻；离子交换；高压，中等压，和低压液相色谱分离方法和装置；小规模分析方法；模拟的移动床(SMB)和制备性的薄层或厚度层色谱法，以及小规模薄层色谱分离和急骤色谱分离的技术。

另一类的分离方法包括用所选择的试剂处理混合物，从而结合于所需产物，未反应的起始原料，反应副产物等上或另外使得它们变成可分离的。此类试剂包括吸附剂或吸收剂如活性炭，分子筛，离子交换介质，等等。另外地，该试剂对于碱性物质而言能够是酸，对于酸性物质而言是碱，结合试剂如抗体，结合蛋白质，选择性螯合剂如冠醚，液体/液体离子萃取试剂(LIX)，等等。

合适的分离方法的选择取决于所涉及的物质的性质。例如，在蒸馏和升华中的沸点和分子量，极性官能团在色谱分离法中的存在或不存在，在多相萃取中物质在酸性和碱性介质中的稳定性，等等。本领域中的技术人员很可能采用一些技术来实现所需的分离。

单个的立体异构体，例如，基本上不含它的立体异构体的对映异构体，可以通过使用例如用旋光活性拆分试剂形成非对映异构体的方法，由外消旋混合物的拆分来获得(Stereochemistry?of?CarbonCompounds，(1962)，E.L?Eliel，McGraw?Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)，J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物能够通过任何合适方法来分离和离析，其中包括：(1)用手性化合物形成离子型的、非对映异构的盐，和由分级结晶或其它方法实施分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构化合物，非对映异构体的分离，和转化成纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离实质上纯或富集的立体异构体。

按照方法(1)，非对映异构的盐能够通过对映异构纯的手性碱如番木鳖碱，奎宁，麻黄素，士的宁，α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与含有酸性官能度如羧酸和磺酸的不对称化合物反应来形成。非对映异构的盐可以由分级结晶或离子色谱分离法诱导分离。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，手性羧酸或磺酸，如樟脑磺酸，酒石酸，扁桃酸，或乳酸的添加能够导致非对映异构盐的形成。

另外地，由方法(2)，需要拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构体对(Eliel，E.and?Wilen，S.(1994)Stereochemistry?of?Organic?Comnounds，John?Wiley?&?Sons，Inc.，p.322)。非对映异构体化合物能够通过不对称化合物与对映异构纯度手性衍生化试剂如_基衍生物反应，随后分离非对映异构体和水解得到游离的、对映异构体富集的呫吨来形成。测定光学纯度的方法包括制备手性酯，如在碱存在下的_基酯，例如，(-)薄荷基氯甲酸酯，或该外消旋混合物的莫舍酯(Mosher?ester)，α-甲氧基-β-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob?III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并且分析有关两种阻旋异构(atropisomeric)非对映异构体的存在的NMR谱。阻旋异构化合物的稳定的非对映异构体能够按照阻旋异构萘基-异喹啉的分离方法(Hoye，T.，WO?96/15111)由通常的反向色谱法分离和离析。利用方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物能够通过使用手性固定相由色谱分离法分离( Chiral?Liquid?Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman?and?Hall，New?York；Okamoto，(1990)J.ofChromatogr.513：375-378)。富集或提纯的对映异构体能够通过用于鉴别具有不对称碳原子的其它手性分子的方法来鉴别，如旋光度和圆二色性。

实施例总述部分

在这里，例如在下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。这些方法其目的是为了举例说明这些制备的性质，不打算限制可应用方法的范围。本发明的某些化合物能够用作制备本发明的其它化合物用的中间体。例如，在下面举例说明了本发明的各种膦酸酯化合物的相互转化。

膦酸酯R-link-P(O)(OR1)2，R-link-P(O)(OR1)(OH)和R-link-P(O)(OH)2的相互转化。

以下的反应历程32-38描述一般结构R-link-P(O)(OR¹)₂的膦酸酯的制备，其中R¹基团可以相同或不同。附加到膦酸酯，或其前体的R¹基团，可以使用确定的化学转化进行改变。膦酸酯的互变反应见反应历程S32说明。反应历程32中R基团代表亚结构，换言之，与取代基-P(O)(OR¹)₂连接的药物“支架”，或在本发明化合物，或在其前体中。在进行膦酸酯互变合成路线中的点，在R上的某些官能团可被保护。对于给定的膦酸酯转化所用方法取决于取代基R¹以及膦酸酯所连接的底物的性质。制备和水解膦酸酯描述于有机磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。

一般而言，通过使亲核体胺或醇与相应活化的膦酸酯亲电子的前体偶联来实现膦酸酯的合成。例如，在核苷5′-羟基上添加氯膦酸酯是制备核苷磷酸单酯的已知方法。活化前体可由几个已知方法制备。用于合成前药的氯膦酸酯由取代-1，3-丙二醇制备(Wissner，et?al，(1992)J.Med?Chem.35：1650)。氯膦酸酯通过相应的氯磷磷杂环戊烷的氧化作用制备(Anderson，et?al，(1984)J.Org.Chem.49：1304)，氯磷磷杂环戊烷是由取代的二醇同三氯化磷反应获得。另外，氯膦酸酯物质通过用磷酰氯处理的取代的-1，3-二醇制备(Patois，et?al，(1990)J.Chem.Soc.Perkin?Trans.I，1577)。氯膦酸酯类也可以由相应的环亚磷酸酯原位产生(Silverburg，et?al.，(1996)Tetrahedron?lett.，37：771-774)，其依次可由氯磷磷杂环戊烷或氨基磷酸酯中间物制备。由焦磷酸或正磷酸制备的偶磷氟酸酯(flouridate)中间物，还可用作制备环状前药中的前体(Watanabe?et?al.，(1988)Tetrahedron?lett.，29：5763-66)。

本发明膦酸酯前药也可通过Mitsunobu反应由游离酸制备(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.57：6331)，和其他酸性偶合试剂包括，但不仅限于，碳化二亚胺(Alexander，et?al，(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59：1853；Casara?et?al，(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.2：145；Ohashi?et?al，(1988)Tetrahedron?Lett，29：1189)，和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷鎓盐(Campagne?et?al(1993)Tetrahedron?Lett.34：6743)。

芳基卤化物经过与亚磷酸酯衍生物的Ni⁺²催化反应得到含芳基膦酸酯的化合物(Balthazar，et?al(1980)J.Org.Chem.45：5425)。膦酸酯还可由氯膦酸酯在有钯催化剂情况下使用芳香三氟甲磺酸酯制备(Petrakis?et?al(1987)J.Am.Chem.Soc.109：2831；Lu?et?al(1987)Synthesis?726)。另一种方法，芳基膦酸酯在阴离子重排条件下由芳基磷酸酯制备(Melvin(1981)Tetrahedron?Lett.22：3375；Casteel?et?al(1991)Synthesis，691)。N-烷氧基芳香基盐和环烷基膦酸酯的碱金属衍生物得到杂芳基-2-膦酸酯连接体的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.35：4114)。上述这些方法也可扩展到W⁵基团是杂环的化合物。由膦二酸和取代的丙-1，3-二醇利用偶合试剂例如1，3-二环已基碳二亚胺(DCC)在碱基(例如，吡啶)存在下也可合成膦酸酯的环-1，3-丙基前药。其他基于碳化二亚胺的偶合试剂如1，3-二异丙基(disopropyl)碳化二亚胺或水溶性试剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(EDCI)，也可用于合成环膦酸酯前药。

膦酸二酯S32.1转化为相应的膦酸单酯S32.2(反应历程32，反应1)由很多方法完成。例如，R¹是芳烷基例如苯甲基的酯S32.1通过与叔有机碱例如二氮杂二环辛烷(DABCO)或喹宁环反应转化为单酯化合物S32.2，见于J.Org.Chem.(1995)60：2946。反应在无活性的烃类溶剂例如甲苯或二甲苯中，大约110℃进行。R¹是芳基例如苯基，或链烯基例如烯丙基的二酯S32.1转化为单酯S32.2，是通过用碱例如乙腈中的含水氢氧化钠或含水四氢呋喃中的氢氧化锂处理酯S32.1而实现的。膦酸二酯S32.1，其中R¹基团中的一个是芳烷基例如苯甲基，另一个是烷基，经例如使用碳钯催化剂的氢化作用转化为单酯S32.2，其中R¹是烷基。其中两个R¹基团都是(链)烯基，例如烯丙基的膦酸二酯，通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson′s催化剂)在回流下乙醇水溶液中，任选在二氮杂二环辛烷存在下，例如通过使用在J.Org.Chem.(1973)38：3224描述的关于分裂烯丙基羧化物的操作的处理，转化为R¹是链烯基的单酯S32.2。

膦酸二酯S32.1或膦酸单酯S32.2转化为相应的膦酸S32.3(反应历程32，反应2和3)可通过二酯或单酯同三甲基甲硅烷基溴化物反应而实现，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所描述。反应在惰性溶剂例如二氯甲烷，任选在甲硅烷基化试剂例如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下室温下进行。R¹是芳烷基例如苯甲基的膦酸单酯S32.2，经钯催化剂氢化作用或通过在醚溶剂例如二噁烷中用氯化氢处理，转化成相应的膦酸S32.3。R¹是链烯基例如烯丙基的膦酸单酯S32.2通过与Wilkinson′s催化剂在含水有机溶剂例如在15％乙腈水溶液，或在含水乙醇中反应，例如使用Helv.Chim.Acta.(1985)68：618中描述的操作，转化为膦酸S32.3。R¹是苯甲基的膦酸酯S32.1的钯催化氢解见J.Org.Chem.(1959)24：434中描述。R¹是苯基的膦酸酯S32.1的铂-催化氢解见J.Am.Chem.Soc.(1956)78：2336中描述。

膦酸单酯S32.2转化为新引入的R¹基团是烷基、芳烷基、卤烷基例如氯乙基或芳烷基的膦酸二酯S32.1(反应历程32，反应4)，是通过大量反应实现的，其中底物S32.2同羟基化合物R¹OH，在有偶合剂情况下反应。典型的是，第二膦酸酯基团不同于第一引入的膦酸酯基团，换言之，R¹接着引入R²，R¹和R²每一个是烷基、芳烷基、卤烷基例如氯乙基，或芳烷基(反应历程32，反应4a)，由此S32.2转化为S32.1a。适宜偶合剂是用于制备羧酸酯的那些，并包括碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂例如吡啶中进行，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PYBOP，Sigma)，这种情况下反应在极性溶剂例如二甲基甲酰胺，在叔有机碱例如二异丙基乙胺存在下进行，或Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂例如吡啶，在三芳基膦例如三苯基膦存在下进行。做为选择，通过使用Mitsunobu反应实现膦酸单酯S32.2转化为二酯S32.1，见上述(反应历程7)。在二乙基二偶氮羧化物和三芳基膦例如三苯基膦存在下，底物同羟基化合物R¹OH反应。做为选择，通过单酯同R¹是链烯基或芳烷基的卤化物R¹Br反应，膦酸单酯S32.2转化为引入的R¹基团是链烯基或芳烷基的膦酸二酯S32.1。烷基化反应在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈，在碱例如碳酸铯存在下进行。做为选择，膦酸单酯分两步操作转化为膦酸二酯。第一步，膦酸单酯S32.2同亚硫酰(二)氯或乙二酰氯等等反应转化为氯类似物RP(O)(OR¹)Cl，如 Organic?Phosphorus compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，然后由此获得产物RP(O)(OR¹)Cl同羟基化合物R¹OH，在碱例如三乙胺存在条件下反应，得到膦酸二酯S32.1。

膦酸R-link-P(O)(OH)₂用上述关于制备膦酸二酯R-link-P(O)(OR¹)₂?S32.1的方法，转化为膦酸单酯RP(O)(OR¹)(OH)(反应历程32，反应5)，除了仅用1摩尔比例的组分R¹OH或R¹Br以外。二烷基膦酸酯可根据Quast?et?al(1974)Synthesis?490；Stowell?etal(1990)Tetrahedron?Lett.3261；US?5663159的方法制备。

膦酸R-link-P(O)(OH)₂?S32.3在偶合剂例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下，通过同羟基化合物R¹OH的偶合反应，转化为膦酸二酯R-link-P(O)(OR¹)₂?S32.1(反应历程32，反应6)。反应在碱性溶剂例如吡啶中进行。做为选择，膦酸S32.3在约70℃使用偶合反应，使用例如，在吡啶中的二环己基碳化二亚胺，转化为R¹是芳基的膦酸酯S32.1。做为选择，膦酸S32.3通过烷基化反应转化为R¹是链烯基的膦酸酯S32.1，膦酸在极性有机溶剂例如乙腈溶液中，在回流温度下，在碱例如碳酸铯存在下，同链烯基溴化物R¹Br反应，得到膦酸酯S32.1。

反应历程32

制备膦酸酯氨基甲酸酯

膦酸酯可包括氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯的制备见于Comprehensive?Organic?Functional?Group?Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，卷6，p.416ff，和 Organic Functional?Group?Preparations，由S.R.Sandler和W.Karo，Academic出版，1986，p.260ff中的描述。根据本领域已知方法，包括Ellis，US?2002/0103378A1和Hajima，US?6018049中的教导，通过羟基反应可形成氨基甲酰基。

反应历程33举例说明合成氨基甲酸酯键的不同方法。如反应历程33所示，在产生氨基甲酸酯的一般反应中，醇S33.1，转化成活化的衍生物S33.2，其中Lv是离去基团，例如卤素、咪唑基、苯并三唑基和类似物，正如此处描述的。活化的衍生物S33.2然后同胺S33.3反应，得到氨基甲酸酯产物S33.4。反应历程33中实施例1-7描述了实现一般反应的方法。实施例8-10举例说明可选择的制备氨基甲酸酯的方法。

反应历程33，实施例1举例说明使用醇S33.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯的方法。在此过程中，醇S33.5在0℃下在惰性溶剂中例如甲苯同光气反应，见 Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965描述，或与等效试剂例如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，见 Org.Syn. Coll.Vol.6，715，1988描述，生成氯甲酸酯S33.6。后者化合物然后同胺组分S33.3，在有机或无机碱存在条件下反应，生成氨基甲酸酯S33.7。例如，将氯甲酰基化合物S33.6同胺S33.3在水混溶性溶剂例如四氢呋喃中，在含水氢氧化钠存在下反应，见 Org.Syn.Coll. Vol.3，167，1965所描述，产生氨基甲酸酯S33.7。可做为选择的是，反应在二氯甲烷中，在有机碱例如二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下反应。

反应历程33，实施例2描述氯甲酸酯化合物S33.6同咪唑反应生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。咪唑化物产物然后同胺S33.3反应生成氨基甲酸酯S33.7。制备咪唑化物是在0℃下，非质子溶剂中例如二氯甲烷中进行的，制备氨基甲酸酯是在室温下相似溶剂中，任选在碱例如二甲氨基吡啶存在下进行，见J.Med.Chem.，1989，32，357中的记述。

反应历程33实施例3，描述氯甲酸酯S33.6同活化的羟基化合物R”OH反应，得到混合的碳酸酯S33.10。反应在惰性有机溶剂例如醚或二氯甲烷中，在碱存在例如二环己基胺或三乙胺存在下进行。羟基组分R″OH从反应历程33所示的S33.19-S33.24化合物，和类似的化合物的组中选择。例如，假如组分R″OH是羟基苯并三唑S33.19，N-羟基琥珀酰亚胺S33.20，或五氯酚，S33.21，通过氯甲酸酯同羟基化合物在醚溶剂中在有二环己基胺情况下反应，如在Can.J.Chem.，1982，60，976中描述，得到混合的碳酸酯S33.10。其中组分R″OH是五氟酚S33.22或2-羟基吡啶S33.23的类似反应在醚溶剂中有三乙胺存在下进行，如Syn.，1986，303，和Chem.Ber.118，468，1985中所描述的。

反应历程33实施例4举例说明使用烷氧基羰基咪唑S33.8制备氨基甲酸酯。在此过程中，醇S33.5同等摩尔量的羰基二咪唑S33.11反应制备中间体S33.8。反应在非质子有机溶剂中，例如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。酰氧基咪唑S33.8然后同等摩尔量的胺R′NH₂反应生成氨基甲酸酯S33.7。反应在非质子有机溶剂中，例如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227中描述的，生成氨基甲酸酯S33.7。

反应历程33，实施例5说明有中间体烷氧基羰基苯并三唑S33.13制备氨基甲酸酯。在此过程中，室温下醇ROH同等摩尔量苯并三唑碳酰氯S33.12反应，得到烷氧基羰基产物S33.13。反应在有机溶剂例如苯或甲苯中，在叔机胺例如三乙胺存在条件下进行，如Synthesis.，1977，704.描述的。产物然后同胺R′NH₂反应得到氨基甲酸酯S33.7。反应在甲苯或乙醇中，从室温到大约80℃进行，如Synthesis.，1977，704.描述的。

反应历程33，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中碳酸酯(R″O)₂CO，S33.14，同醇S33.5反应得到中间体烷基氧羰基中间体S33.15。后者试剂然后同胺R′NH₂反应生成氨基甲酸酯S33.7。其中试剂S33.15衍生自羟基苯并三唑S33.19的方法描述在Synthesis，1993，908中；其中试剂S33.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺S33.20的方法描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中试剂S33.15衍生自2-羟基吡啶S33.23的方法描述在Tet.?Lett.，1991，4251中；其中试剂S33.15衍生自4-硝基酚S33.24的方法描述在Synthesis.1993，103中。反应在等摩尔量醇ROH和碳酸酯S33.14之间，在无活性有机溶剂中室温下进行。

反应历程33，实施例7说明从烷氧基羰基叠氮化物S33.16制备氨基甲酸酯。在此过程中，烷基氯甲酸酯S33.6同叠氮化物例如叠氮化纳反应，得到烷氧基羰基叠氮化物S33.16。后者化合物同等摩尔量胺R′NH₂反应得到氨基甲酸酯S33.7。反应在室温下极性非质子溶剂例如二甲基亚砜中进行，例如如Synthesis.，1982，404中所述。

反应历程33，实施例8说明经醇ROH和胺S33.17氯甲酰衍生物之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在 SYnthetic Organic?Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647中，反应物在室温下非质子溶剂例如乙腈中，在碱例如三乙胺存在条件下化合，得到氨基甲酸酯S33.7。

反应历程33，实施例9说明经醇ROH和异氰酸酯S33.18之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在 Synthetic?Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645中，反应物在室温下非质子溶剂例如乙醚或二氯甲烷等中化合，得到氨基甲酸酯S33.7。

反应历程33，实施例10说明经醇ROH和胺R′NH₂之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在Chem.Lett.1972，373中，反应物在室温下非质子有机溶剂例如四氢呋喃中，在叔碱例如三乙胺，和硒存在下化合。一氧化碳通过溶液并且反应继续进行得到氨基甲酸酯S33.7。

反应历程33氨基甲酸酯的制备

一般反应

实施例

制备碳烷氧基-取代的膦酸酯双酰胺化物、一酰胺化物、二酯和单酯

可用很多方法将膦酸转化为酰胺化物和酯。在一组方法中，膦酸转化成分离的活化的中间体例如磷酰氯，或膦酸原位激活用于与胺或羟基化合物反应。

通过同亚硫酰二氯反应，膦酸转化为磷酰氯，例如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei?Khim.，1958，28，1063，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或通过同乙二酰氯反应，如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或同五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329，或在J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述，生成物磷酰氯然后同胺或羟基化合物在有碱条件下反应得到酰胺化物或酯产物。

膦酸通过与羰基二咪唑反应转化为活化的咪唑基衍生物，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312，或Nucleosides?&?Nucleotides(2000)19：1885中所述。活化的磺酰氧衍生物通过膦酸同三氯甲磺酰氯或三异丙基苯磺酰氯反应而获得，如Tet.Lett.(1996)7857，或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8：663中描述的。活化的磺酰氧衍生物然后同胺或羟基化合物反应得到酰胺化物或酯类。

可以选择的是，膦酸和胺或羟基反应物在有二酰亚胺偶合剂存在条件下结合。通过偶合反应在有二环己基碳化二亚胺存在条件下制备膦酸酰胺化物和酯类描述，例如在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Coll.Czech.Chem.Comm.(1987)52：2792中。使用乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺激活并偶合膦酸描述在Tet.Lett.，(2001)42：8841，或Nucleosides?&?Nucleotides(2000)19：1885中。

许多从膦酸制备酰胺化物和酯类的许多另外的偶合试剂已经被描述。试剂包括Aldrithiol-2，和PYBOP和BOP，如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.(1997)40：3842中所述，均三甲苯-2-磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Med.Chem.(1996)39：4958所述，二苯基磷酰叠氮化物，如J.Org.Chem.(1984)49：1158，所述，1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8：1013所述，溴三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BroP)，如Tet.Lett.，(1996)37：3997描述，2-氯-5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧杂膦烷(phosphinane)，如NucleosidesNucleotides?1995，14，871所述，以及二苯基氯磷酸酯，如J.Med.Chem.，1988，31，1305描述。

膦酸经Mitsunobu反应转化为酰胺化物和酯类，其中膦酸和胺或羟基反应物在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下结合。该操作步骤描述在Org.Lett.，2001，3，643，或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。

在合适的碱存在条件下，通过膦酸和卤代化合物之间反应也得到膦酸酯。该方法被描述在，例如，Anal.Chem.，1987，59，1056，或J.Chem.Soc.Perkin?Trans.，I，1993，19，2303，或J.Med.Chem.，1995，38，1372，或Tet.Lett.，2002，43，1161中。

反应历程34-37说明磷酸酯和膦酸转化为碳烷氧基-取代的膦酸双酰胺化物(反应历程34)，膦酸酰胺化物(反应历程35)，膦酸单酯(方案36)和膦酸二酯，(反应历程37)。反应历程38说明合成偕-二烷基氨基膦酸酯试剂。

反应历程34说明膦酸二酯S34.1转化为膦酸双酰胺化物S34.5的不同方法。二酯S34.1，如前述方法制备，水解成为单酯S34.2或成为膦酸S34.6。这些转化所使用的方法如上所述。单酯S34.2通过与氨基酯S34.9反应转化为一酰胺化物S34.3，其中R²基团是H或烷基；R^4b基团是二价亚烷基部分，例如，CHCH₃、CHCH₂CH₃、CH(CH(CH₃)₂)、CH(CH₂Ph)，和类似物，或自然界中存在的或修饰的氨基酸中的侧链基团；和基团R^5b是C₁-C₁₂烷基，例如甲基、乙基、丙基，异丙基或异丁基；C₆-C₂₀芳香基，例如苯基或取代的苯基；或C₆-C₂₀芳基烷基，例如苯甲基或benzyhydryl。反应物在有偶合剂，例如碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺存在条件下，如J.Am.Chem.Soc.，(1957)79：3575中描述的，任选在激活剂，例如羟基苯并三唑存在下结合，生产酰胺化物产品S34.3。酰胺化物形成反应也在有偶合剂，例如BOP，如J.Org.Chem.(1995)60：5214中描述，Aldrithiol，PYBOP和用于制备酰胺化物和酯类的类似偶合剂存在条件下进行。可以选择的是，反应物S34.2和S34.9通过Mitsunobu反应转化为一酰胺化物S34.3。由Mitsunobu反应制备酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)38：2742中。等摩尔量反应物在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下化合。如此获得的一酰胺化物酯S34.3然后转化为酰胺化物膦酸S34.4。用于水解反应的条件取决于R¹基团的性质，如同前面描述的。膦酸酰胺化物S34.4然后同氨基酯S34.9反应，如上述，生成二酰胺类产物S34.5，其中氨基取代基是相同或不同的。可以选择的是，膦酸S34.6可以同两种不同的氨基酯试剂同时处理，亦即S34.9，其中R²、R^4b或R^5b是不同的。得到的二酰胺类产物S34.5的混合物然后可以例如通过色谱法分离。

反应历程34

此操作步骤的实施例见反应历程34，实施例1。在此过程中，二苯甲基膦酸酯S34.14同二氮杂二环辛烷(DABCO)在甲苯溶液中回流条件下反应，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，得到单苯甲基膦酸酯S34.15。产物然后同等摩尔量乙基丙氨酸酯(alaninate)S34.16和二环己基碳化二亚胺在吡啶中反应，生成酰胺化物S34.17。苯甲基然后被去除，例如用钯催化剂氢解，生成可能不稳定的一元酸产物S34.18，根据J.Med.Chem.(1997)40(23)：3842中记述的方法。该化合物S34.18然后在Mitsunobu反应中同乙基白酸酯S34.19、三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物反应，如J.Med.Chem.，1995.38，2742所述，生成双酰胺化物产物S34.20。

使用上面的步骤，但使用不同氨基酯S34.9代替乙基白酸酯S34.19或乙基丙氨酸酯S34.16，获得相应的产物S34.5。

可以选择的是，膦酸S34.6通过应用上述偶合反应转化为双酰胺化物S34.5。反应在一步中进行，在该情况下，产物S34.5中存在的氮相关取代基是相同的，或在两步中进行，在该情况下，氮相关取代基可以是不同的。

该方法的实施例见反应历程34，实施例2。在此过程中，膦酸S34.6在吡啶溶液中同过量乙基苯基丙氨酸酯S34.21和二环己基碳化二亚胺反应，例如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中描述的那样，生成双酰胺化物产物S34.22。

使用上面操作步骤，但用不同氨基酯S34.9代替乙基苯丙氨酸酯，可获得相应产物S34.5。

进一步选择，膦酸S34.6转化为单或双活化的衍生物S34.7，其中Lv是离去基团，例如氯、咪唑基、三异丙基苯磺酰氧，等等。通过膦酸同亚硫酰二氯或乙二酰氯等反应实现到氯化物S34.7(Lv＝Cl)的转化，见 Organic?Phosphorus?Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述。膦酸转化为单咪唑化物S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。可以选择的是，膦酸通过与三异丙基苯磺酰氯反应被活化，如Nucleosides?and?Nucleotides，2000，10，1885所述。活化产物然后同氨基酯S34.9，在有碱情况下反应生成双酰胺化物S34.5。反应在一步中进行，在这种情况下产物S34.5出现的氮相关取代基是相同的，或在两步中，经由中间体S34.11进行，在这种情况下氮取代基可以是不同的。

这些方法的实施例见反应历程34，实施例3和5。在反应历程34，实施例3中说明的步骤中，膦酸S34.6同10摩尔量的亚硫酰二氯反应，如Zh.Obschei?Khim.，1958，28，1063描述的那样，生成二氯化合物S34.23。在回流温度下非质子溶剂例如乙腈中有碱例如三乙胺存在条件下，该产物同丁基丝氨酸酯S34.24反应，得到双酰胺化物产物S34.25。

使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替丁基丝氨酸酯S34.24，得到相应产物S34.5。

在反应历程34，实施例5所述操作中，膦酸S34.6如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，和羰基二咪唑反应得到咪唑化物S34.S32。产物然后在乙腈溶液中室温下，和1摩尔量乙基丙氨酸酯S34.33反应生成单取代产物S34.S34。后者化合物然后同羰基二咪唑反应得到活化的中间体S34.35，该产物然后在相同条件下和乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a反应得到双酰胺化物产物S34.36。

使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸酯S34.33或乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a，得到相应产物S34.5。

使用上述操作，通过首先将单酯转化为其中Lv是离去基团例如卤素、咪唑基等等的活化衍生物S34.8，制备中间体一酰胺化物S34.3。产物S34.8然后和氨基酯S34.9在有碱例如吡啶条件下反应，得到中间体一酰胺化物产物S34.3。后者化合物通过除去R¹基团和产物与氨基酯S34.9的偶合，如上述，转化为双酰胺化物S34.5。

此过程实施例，其中膦酸通过转化为氯衍生物S34.26而被激活，显示在反应历程34，实施例4中。在此过程中，膦酸单苯甲基酯S34.15在二氯甲烷中同亚硫酰二氯反应，如Tet.Letters.，1994，35，4097中描述的那样，得到磷酰氯S34.26。产物然后在乙腈溶液中室温下和1摩尔当量乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27反应，得到一酰胺化物产物S34.28。在后产物在乙酸乙酯中用5％碳上钯催化剂氢化得到一元酸产物S34.29。产物经历Mitsunobu偶合步骤，和等摩尔量丁基丙氨酸酯S34.30，三苯基膦、二乙基偶氮二羧化物和三乙胺在四氢呋喃中得到双酰胺化物产物S34.31。

使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27或丁基丙氨酸S34.30，得到相应产物S34.5。

活化的膦酸衍生物S34.7也经由二氨基化合物S34.10转化为双酰胺化物S34.5。活化膦酸衍生物例如磷酰氯通过同氨反应转化为氨基类似物S34.10，描述在 Organic?Phosphorus?Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。双氨基化合物S34.10然后在提高温度下和卤酯S34.12(Hal＝卤素，也就是F、Cl、Br、I)，在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺，在碱例如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾存在条件下反应，得到双酰胺化物S34.5。可以选择的是，S34.6可被两种不同氨基酯试剂同时处理，换言之S34.12中的R^4b或R^5b是不同的。得到的二酰胺化物产物S34.5的混合物例如可通过色谱法分离。

这个过程的实施例显示在反应历程34，实施例6中。在这种方法中，二氯膦酸酯S34.23和氨反应得到二酰胺S34.37。反应在水、含水醇或醇溶液中、回流温度下进行。得到的二氨基化合物然后和两摩尔当量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，在极性有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中在大约150℃，在碱例如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在条件下反应得到二酰胺化物产物S34.39。

使用上面操作，但用不同的卤酯S34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，获得相应产物S34.5。

反应历程34所示操作也适用于制备其中氨基酯部分结合不同的官能团的双酰胺化物。反应历程34，实施例7说明从酪氨酸得到的双酰胺化物的制备。在此过程中，单咪唑化物S34.32同丙基酪氨酸酯S34.40反应，如实施例5中描述的那样，得到一酰胺化物S34.41。产物同羰基二咪唑反应得到咪唑化物S34.42，并且此物质和更多摩尔当量的丙基酪氨酸酯反应生成二酰胺化物产物S34.43。

使用上面操作，但用不同氨基酯S34.9代替丙基酪氨酸酯S34.40，获得相应产物S34.5。上述操作两阶段中使用的氨基酯可相同或不同，以便制备具有相同或不同氨基取代基的双酰胺化物。

反应历程35举例说明制备膦酸酯一酰胺的方法。

在一个操作步骤中，膦酸单酯S34.1如反应历程34所述转化为活化的衍生物S34.8。此化合物然后如上所述，和氨基酯S34.9在有碱存在条件下反应生成一酰胺产物S35.1。

此操作步骤见反应历程35，实施例1。在此方法中，一苯基膦酸酯S35.7例如，亚硫酰二氯，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中描述的那样反应得到氯产物S35.8。产物如反应历程34中描述的那样同乙基丙氨酸S3，反应生成酰胺化物S35.10。

使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸S35.9，可获得相应产物S35.1。

可以选择的是，膦酸一酯S34.1如反应历程34中描述的那样和氨基酯S34.9偶合生成酰胺化物S335.1。必要的话，R¹取代基可初期分裂改变生成膦酸S35.2。该转化过程取决于R¹基团，并在上面描述。膦酸和R³基团是芳基、杂环、烷基、环丙烷基、卤烷基等等的羟基化合物R³OH反应，通过相同的偶合过程(碳化二亚胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsunobu反应等等)见反应历程34，胺和膦酸偶合的描述，转化为酯酰胺化物S35.3。

反应历程34实施例1

反应历程34实施例2

反应历程34实施例4

反应历程34实施例5

反应历程34实施例6

反应历程34实施例7

此方法实施例显示在反应历程35，实施例2和3中。在实施例2所示的顺序中，单苯甲基膦酸酯S35.11通过同乙基丙氨酸酯反应，使用上述方法之一，转化为一酰胺化物S35.12。然后通过在乙酸乙酯溶液中用5％碳上钯催化剂，催化氢化除去苯甲基，得到膦酸酰胺化物S35.13。产物然后在二氯甲烷溶液中室温下和等摩尔量1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和三氟代乙醇S35.14反应，例如，如Tet.Lett.，2001，42，8841中描述的那样，生成酰胺化物酯S35.15。

在反应历程35，实施例3所示顺序中，一酰胺化物S35.13在四氢呋喃溶液中室温下，和等摩尔量二环己基碳化二亚胺和4-羟基-N-甲基哌啶S35.16偶合，生成酰胺化物酯产物S35.17。

使用上面操作，但使用不同的一元酸S35.2替换乙基丙氨酸酯产物S35.12，并且使用不同的羟基化合物R³OH替换三氟代乙醇S35.14或4-羟基-N-甲基哌啶S35.16，获得相应产物S35.3。

可以选择的是，活化膦酸酯S34.8和氨反应得到酰胺化物S35.4。产物然后，如反应历程3中所述，同卤酯S35.5，在有碱条件下反应，生成酰胺化物产物S35.6。如果适当，R¹基团的性质使用上述方法发生变化，得到产物S35.3。该方法被说明在反应历程35，实施例4中。在此顺序中，单苯基磷酰氯S35.18，如反应历程34中描述的那样，同氨反应，生成氨基产物S35.19。该物质然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中170°下和丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20和碳酸钾反应，生成酰胺化物产物S35.21。

使用这些操作，但使用不同的卤酯S35.5替换丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20，获得相应产物S35.6。

一酰胺化物产物S35.3也由双重激活的膦酸酯衍生物S34.7制备。在此方法中，其实施例描述在Synlett.，1998，1，73中，中间体S34.7同有限量的氨基酯S34.9反应得到单-取代产物S34.11。后者化合物然后同羟基化合物R³OH在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺中，在碱例如二异丙基乙胺存在条件下，得到一酰胺化物酯S35.3。

该方法被说明在反应历程35，实施例5中。在此方法中，磷酰二氯S35.22在二氯甲烷溶液中和1摩尔当量乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23和二甲氨基吡啶反应，产生一酰胺化物S35.24。产物然后和酚S35.25在含碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，得到酯酰胺化物产物S35.26。

使用这些操作，但用氨基酯34.9和/或羟基化合物R³OH替换乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23或酚S35.25，获得相应产物S35.3。

反应历程35

反应历程35实施例1

反应历程35实施例2

反应历程35实施例3

反应历程35实施例4

反应历程35实施例5

反应历程36说明制备其中酯基团之一结合碳烷氧基取代基的碳烷氧基-取代的膦酸二酯的方法。

一种方法中，膦酸单酯S34.1，如上述方法制备，使用上述方法之一，和其中R^4b与R^5b基团如反应历程34中所述的羟基酯S36.1偶合。例如，等摩尔量反应物在有碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺存在条件下，如Aust.J.Chem.，1963，609中描述的那样，任选在二甲氨基吡啶存在，如Tet.，1999，55，12997中描述的那样，进行偶合。反应在惰性溶剂室温下进行。

该方法被说明在反应历程36，实施例1中。在此方法中，单苯基膦酸酯S36.9在二氯甲烷溶液中，在二环己基碳化二亚胺存在下，和乙基3-羟基-2-甲基丙酸酯S36.10偶合，得到膦酸酯混合的二酯S36.11。

使用上述操作，但用不同的羟基酯S33.1替换乙基3-羟基-2-甲基丙酸酯S36.10，获得相应产物S33.2。

膦酸单酯S34.1转化为混合的二酯S36.2也由与羟基酯S36.1的Mitsunobu偶合反应，如Org.Lett.，Lett.，2001，643中描述的那样完成。在此方法中，反应物34.1和S36.1在极性溶剂例如四氢呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下结合，得到混合的二酯S36.2。R¹取代基通过分裂，使用如前所述的方法而发生变化，得到一元酸产物S36.3。该产物然后，例如使用上述方法，同羟基化合物R³OH偶合，得到二酯产物S36.4。

该方法被说明在反应历程36，实施例2中。在此方法中，单烯丙基膦酸酯S36.12在四氢呋喃溶液中，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物存在条件下，同乳酸乙酯S36.13偶合得到混合二酯S36.14。该产物同三(三苯基膦)氯化铑(Wilkinson催化剂)在乙腈中，如前述反应，除去烯丙基得到一元酸产物S36.15。在后化合物然后在吡啶溶液中室温下，在二环己基碳化二亚胺存在条件下，同1摩尔当量的3-羟基吡啶S36.16偶合得到混合的二酯S36.17。

使用上述方法，但用不同的羟基酯S36.1和/或不同的羟基化合物R³OH替换乳酸乙酯S36.13或3-羟基吡啶，获得相应的产物S36.4。

混合的二酯S36.2还由单酯S34.1经由活化的单酯S36.5的居间中间性获得。在此方法中，单酯S34.1通过与例如，五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述，或同亚硫酰二氯或乙二酰氯(Lv＝Cl)，或同吡啶中的三异丙基苯磺酰氯反应，如Nucleosidesand?Nucleotides，2000，19，1885中所述，或同羰基二咪唑反应，如J.Med.Chem.，2002，45，1284中描述的那样，转化为活化的化合物S36.5。得到的活化的单酯然后同羟基酯S36.1反应，如前所述，生成混合的二酯S36.2。

该方法被说明在反应历程36，实施例3中。在此顺序中，单苯基膦酸酯S36.9在乙腈溶液中70℃下，同十当量的亚硫酰二氯反应，得到磷酰氯S36.19。产物然后同乙基4-氨甲酰基-2-羟基丁酸酯S36.20在含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯S36.21。

使用上述操作，但用不同的羟基酯S36.1替换乙基4-氨甲酰基-2-羟基丁酸酯S36.20，获得相应产物S36.2。

混合的膦酸二酯也由将R³O基团结合到其中已经结合羟基酯部分的中间体S36.3中的选择性途径获得。在此方法中，一元酸中间体S36.3转化为活化的衍生物S36.6，其中Lv是离去基团，例如氯、咪唑、等等，如前所述。活化的中间体然后同羟基化合物R³OH，在碱存在条件下反应，得到混合的二酯产物S36.4。

该方法被说明在反应历程36，实施例4中。在此顺序中，膦酸酯一元酸S36.22同三氯甲磺酰氯在含可力丁的四氢呋喃中反应，如

Med.Chem.，1995，38，4648中所述，得到三氯甲磺酰氧产物S36.23。该化合物同3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24在含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯产物S36.25。

使用以上操作，但用不同的醇R³OH替换3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24，获得相应产物S36.4。

膦酸酯S36.4也通过在单酯S34.1上进行的烷基化反应获得。一元酸S34.1和卤酯S36.7之间的反应在极性溶剂中，在碱例如二异丙基乙胺，如Anal?Chem.，1987，59，1056中所述，或三乙胺，如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述存在下，或在非极性溶剂例如苯中，在18-冠-6存在下，如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述进行。

该方法被说明在反应历程36，实施例5中。在此过程中，一元酸S36.26同乙基2-溴-3-苯基丙酸酯酯S36.27和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中80℃下反应得到混合的二酯产物S36.28。

使用以上操作，但用不同的卤酯S36.7替换乙基2-溴-3-苯基丙酸酯S36.27，获得相应产物S36.4。

反应历程36

反应历程36实施例2

反应历程36实施例3

反应历程36实施例4

反应历程36实施例5

反应历程37说明制备其中酯取代基二者都结合碳烷氧基的膦酸二酯的方法。

所述化合物直接或间接从膦酸S34.6制备。在一种选择中，膦酸同羟基酯S37.2，使用反应历程34-36中前面描述的反应条件偶合，例如使用二环己基碳化二亚胺或类似试剂的偶合反应，或在Mitsunobu反应条件下，得到其中酯取代基相同的二酯产物S37.3。

该方法被说明在反应历程37，实施例1中。在此过程中，膦酸S34.6同三摩尔当量的乳酸丁酯S37.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中大约70℃下反应，得到二酯S37.6。

使用上面的步骤，但用不同的羟基酯S37.2替换乳酸丁酯S37.5，获得相应的产物S37.3。

可选择的是，二酯S37.3通过膦酸S34.6用卤酯S37.1烷基化获得。烷基化反应如反应历程36中关于制备酯S36.4所述的进行。

该方法被说明在反应历程37，实施例2中。在这个过程中，膦酸S34.6在大约.80℃下，同过量的乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反应，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，生成二酯S37.8。

使用上面的步骤，但用不同的卤酯S37.1替换乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7，获得相应的产物S37.3。

通过活化的膦酸衍生物S34.7同羟基酯S37.2的置换反应获得二酯S37.3。该置换反应在极性溶剂中，在合适的碱存在下进行，如反应历程36中所述。该置换反应在过量的羟酯存在下进行，得到二酯产物S37.3，其中酯取代基相同，或顺序地与有限量的不同羟基酯反应，来制备二酯S37.3，其中酯取代基不同。

该方法被说明在反应历程37，实施例3和4中。如实施例3中所示，磷酰二氯S35.22同3摩尔当量的乙基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯S37.9在含碳酸钾的四氢呋喃中反应，以获得二酯产物S37.10。

使用上述操作，但用不同的羟基酯S37.2替换乙基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯S37.9，获得相应的产物S37.3。

反应历程37，实施例4描述等摩尔量的磷酰二氯S35.22和乙基2-甲基-3-羟基丙酸酯S37.11之间置换反应，得到单酯产物S37.12。反应在70°于乙腈中，在二异丙基乙胺存在下进行。在相同的条件下，产物S37.12然后和1摩尔当量的乳酸乙酯S37.13反应，得到二酯产物S37.14。

使用上述操作，但用与不同的羟酯S37.2的顺序反应替换乙基2-甲基-3-羟基丙酸酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，获得相应的产物S37.3。

反应历程37

反应历程37实施例1

反应历程37实施例2

反应历程37实施例3

反应历程37实施例4

2，2-二甲基-2-氨乙基膦酸中间体可通过反应历程5中的途径来制备。2-甲基-2-丙基亚磺酰胺和丙酮的缩合得到亚磺酰基亚胺S38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。添加二甲基甲膦酸酯锂到S38.11得到S38.12。S38.12的酸性甲醇分解得到S38.13。用Cbz基团保护胺，并除去甲基产生膦酸S38.14，其使用前述方法可转化为想要的S38.15(反应历程38a)。化合物S38.14的替代性合成也显示在反应历程38b中。根据文献方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，商业可获得的2-氨基-2-甲基-1-丙醇转化为氮丙啶S38.16。氮丙啶用亚膦酸酯打开生成S38.17(Tetrahedron?Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保护得到S38.14。

反应历程38a

反应历程38b

现在将通过下面的非限制性实施例来举例说明本发明。

实施例

实施例1：本发明的示例性化合物的制备

反应历程1.1

反应历程1.1-1.3举例说明了类型1-12和1-56的靶分子的合成，其中该link是杂原子和碳链。1-1的制备已描述在美国专利No.5,770,596中。二醚1-1转化成单醚1-2，按照在“Protective?Groupsin?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，246页中所述，或利用在美国专利No.5,770,596中描述的方法。优选地，在甲磺酸中的二醚1-1用L-蛋氨酸在回流状态下处理，得到酚1-2。酚1-2然后作为乙酰基化合物1-3来加以保护，然后转化成氯化物1-4。这些程序已描述在美国专利No.5,770,596中。按照在美国专利No.5,770,596中所述，乙酰氧基化合物然后用苯胺1-5处理而得到胺1.6，随后是乙酰基的去保护而得到1-7。化合物1-7用表溴醇(epibromohydrin)1-8(Aldrich)在有碳酸钾存在的DMF中处理可得到环氧化物1-9。环氧化物1-9用吗啉在非质子溶剂中在碱如三乙胺存在下在回流状态下处理，获得醇1-10。醇1-10用一个当量的膦酸酯烷基化剂，其中Lv是诸如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲苯磺酰基等之类的离去基团，在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下在DMF中进行处理，得到其中link是氧和碳链的醚1-12。另外地，醇1-10氧化成酮1-13，按照在“Comprehensive?OrganicTransformations”，R.C.Larock，第二版(1999)，p.1234ff中所述。优选，醇1-10用Dess-martin?periodinone处理得到酮1-13。酮1-13然后与膦酸氨基烷基酯1-14在还原性氨基化条件下反应，得到其中link是氮和碳链的膦酸酯1-56。利用还原性氨基化程序制备胺类的方法例如描述在“Comprehensive?Organic?Transformations”，R.C.Larock，第二版，835页中。在这一程序中，胺组分和醛组分在还原剂例如硼烷、氰基硼氢钠或二异丁基氢化铝的存在下一起反应，得到胺产物。

反应历程1.2

例如，醇1-10利用在Tet.Lett.，1986，27，1497中所述方法制备的三氟甲磺酸酯1-15，和碳酸钾在DMF中进行处理，得到醚1-16。另外地，例如，该酮1-13用胺1-17(Acros)在甲醇中处理，然后经过一段时间后添加硼氢化钠，得到胺1-18。使用以上程序，但代替三氟甲磺酸酯1-15，或胺1-17，分别使用膦酸酯1-11和1-14，获得相应产物1-12和1-56。

反应历程1.4

反应历程1.5

在反应历程1.4-1.5中所示的反应示出了其中膦酸酯通过碳链和杂原子来连接的本发明化合物1-22的制备。酚1-7(反应历程1.1-1.3)通过使用在反应历程1.1-1.3中对于从1-7制备1-9所描述的条件用二溴化物1-19进行处理，得到溴化物1-20。溴化物1-20然后用二烷基羟基，硫基或氨基-取代膦酸烷基酯1-21处理，得到产物1-22。反应是在碱存在下，在极性非质子传递溶剂如二噁烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。用于该反应中的碱取决于反应物1-21的性质。例如，如果X是O，则使用强碱，例如六甲基二硅氮化锂或叔丁醇钾。如果X是S，NH或N-烷基，则使用无机碱如碳酸铯等。

例如，按照在反应历程1.1-1.3中所述，1-7用二溴乙烷1-23处理，得到溴化物1-24。溴化物1-24然后用按照在J.Org.Chem.2000，65，676中所述方法制得的DMF中的胺1-25，和碳酸钾在大约80℃下处理，得到膦酸酯1-26。另外地，溴化物1-24然后在回流状态下与等摩尔量的2-巯基乙基膦酸二烷基酯1-28(它的制备方法描述在Aust.J.Chem.，1990，43，1123)在碳酸钠存在下一起加热，获得硫醚产物1-28。通过使用以上程序，但代替该二溴乙烷1-23使用不同的二溴化合物1-19和/或使用不同的烷基膦酸酯1-21代替1-25或1-27，获得相应产物1-22。

反应历程1.7

反应历程1.6说明了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]或基团link-P(O)(OR¹)₂的靶分子1-32的合成。1-4的制备在反应历程1.1中举例说明。氯化物1-4用胺1-29在回流异丙醇中处理，得到胺1-30。其中A是基团link-P(O)(OR¹)₂的1-29的制备已描述在下面的反应历程1.8-1.12中。胺1-30根据在美国专利No.5,770.599中所述的条件的处理可以获得最终产物1-31。

示于反应历程1.6中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物1-31的制备。反应历程1.7描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物1-31转化成膦酸酯1-32的过程。在这一程序中，化合物1-31通过使用描述在反应历程1.1-1.6中的程序被转化成化合物1-32。

反应历程1.8-1.12描述了用于膦酸酯中间体1-32的制备中的含膦酸酯的衍生物1-29的制备方法。

反应历程1.8

反应历程1.8-1.10示出了其中膦酸酯经由杂原子例如O、S或N，和碳连接体来连接的化合物1-29的制备。在这一程序中任选地加以保护的苯胺与其中Lv是离去基团如三氟甲磺酸酯，Br，Cl，甲磺酰基等的膦酸烷基酯1-34在合适的碱存在下反应。用于这一转变所需要的碱取决于杂原子X的性质。例如，如果X是N或S，则在有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下多余的无机碱如碳酸钾是合适的。反应在室温至约80℃下进行以得到置换产物1-35。如果X是O，则在溶剂如四氢呋喃存在下使用等摩尔量的强碱，例如，六甲基二甲硅烷基叠氮化锂。胺基团的去保护，按照在“Protective?Groups?in?OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，第7章中所述，获得胺1-36。

反应历程1.9

例如，作为CBZ氨基甲酸酯加以保护(参见“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，531ff页)的二胺1-37(Aldrich)用等摩尔量的三氟甲磺酸酯1-38(它的制备描述在Tet.Lett.，1986，27，1497中)在含有过量碳酸钾的二甲基甲酰胺中，在大约60℃下处理，获得膦酸酯产物1-39。在钯/碳上在氢气存在下由还原作用所实现的去保护可以获得胺1-40。

反应历程1.10

另外地，作为如上所述的CBZ氨基甲酸酯加以保护的氨基苯酚1-41与一当量的三氟甲磺酸酯1-38反应，得到膦酸酯1-42。如上所述，在钯/碳上在氢气存在下利用催化还原作用除去CBZ基团可以获得胺1-43。

通过使用以上程序，但代替该苯胺1-37或酚1-41而使用不同的苯胺1-33，和/或使用不同的膦酸烷基酯1-34代替1-38，获得相应产物1-36。

反应历程1.11

反应历程1.11-1.12示出了其中膦酸酯经由不饱和的或饱和的碳连接体来连接的1-29的制备。在这一程序中，任选地加以保护的卤素取代的苯胺1-44，利用钯-催化的Heck反应，与链烯基膦酸二烷基酯1-45偶联，获得偶联产物1-46。芳基卤化物与烯烃利用Heck反应的偶联描述在例如“Advanced?Organic?Chemistry”，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum(2001)，503ff页中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。该芳基溴和烯烃在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，进行偶联而获得偶联产物1-46。苯胺的保护描述在“Protective?Groups?in?OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，第7章中。优选，苯胺用BOC试剂如BOC氯化物或BOC酸酐在DMAP和碱例如三乙胺存在下进行处理，获得保护的苯胺。任选地，该产物1-46能够被还原而获得饱和的膦酸酯1-47。用于碳-碳双键的还原的方法例如描述在“Comprehensive?Organic?Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，第6页中。该方法包括催化还原，和化学还原，后者例如使用乙硼烷或二酰亚胺。

反应历程1.12

例如，BOC保护的3-氯-4-氟-苯胺1-50(Aldrich)与丙烯基膦酸二烷基酯1-51(它的制备描述在J.Med.Chem.，1996，39，949中)在双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下进行反应，按照在J.Med.Chem.，1992，35，1371中所述，获得偶联产物1-52。苯胺的BOC保护是通过用BOC酸酐在DMAP存在下处理相应的苯胺来进行的。该产物1-52例如通过与二酰亚胺反应来还原，按照在J.Org.Chem.，1965，30，3965中所述，获得饱和产物1-53。用在THF或二噁烷中的TFA处理1-52和1-53来除去BOC，分别获得产物1-54和1-55。通过使用以上程序，但代替卤素苯胺化合物1-50，使用不同的苯胺1-44，和/或不同的膦酸酯1-45，获得相应产物1-48和1-49。

对于膦酸酯结构部分的引入所描述的程序(反应历程1.1-1.12)，利用本领域中技术人员已知的合适改进，可转变成不同的化学底物。因此，以上对于膦酸酯基团引入到1-12，1-56和1-22上所描述的方法也适用于膦酸酯结构部分引入到苯胺1-29之上，反之亦然。

实施例2：本发明的示例性化合物的制备????

反应历程2.1

反应历程2.2

反应历程2.1示出了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR¹)₂的化合物2-4的制备。该胺2-1按照在美国专利No.5,521,84中所述的方法来制备。胺2-1与酸2-2偶联，得到酰胺2-3。从羧酸类和衍生物制备酰胺的方法例如描述在“Organic?FunctionalGroup?Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic?Press，1968，第274页。该羧酸与该胺在非质子溶剂例如吡啶、DMF或二氯甲烷中，在活化剂例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺存在下，任选地在例如羟基苯并三唑存在下进行反应。

另外地，该羧酸可以首先转化成活化的衍生物如酰氯或酸酐，然后与胺在有机碱例如吡啶存在下反应，获得该酰胺。

羧酸转化成相应的酰氯是通过用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中处理羧酸来进行的。优选，该酸2-2用草酰氯在惰性溶剂如二氯甲烷中处理，随后添加几滴的DMF，然后用胺2-1处理，得到酰胺2-3。酸2-2根据在下面所示的反应历程2.7-2.8来制备。

示于反应历程2.1中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物2-3的制备。反应历程2.2描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物2-3转化成膦酸酯2-4的过程。在这一程序中，化合物2-3，通过使用如下所述的程序，反应历程2.7-2.12，被转化成化合物2-4。

反应历程2.4

反应历程2.3示出了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR¹)₂的化合物2-6的制备。该胺2-1用酸2-5处理，如上所述，反应历程2.1，得到酰胺2-6。酸2-5的制备已描述下面的反应历程2.9-2.10中。

示于反应历程2.3中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物2-6的制备。反应历程2.4描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物2-6转化成膦酸酯2-7的过程。在这一程序中，化合物2-6，通过使用如下所述的程序，反应历程2.7-2.12，被转化成化合物2-7。

反应历程2.6

反应历程2.5-2.6示出了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR¹)₂的化合物2-10的制备。该胺2-1用酸2-8处理，如上所述，反应历程2.1，得到酰胺2-9。酸2-8的制备已描述下面的反应历程2.1?1-2.12中。

示于反应历程2.5-2.6中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物2-9的制备。反应历程2.6描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物2-9转化成膦酸酯2-10的过程。在这一程序中，化合物2-9，通过使用如下所述的程序，反应历程2.7-2.12，被转化成化合物2-10。

反应历程2.7

反应历程2.8

反应历程2.7-2.8描述了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，或基团link-P(O)(OR¹)₂的含膦酸酯的衍生物2-2的制备，后者用于膦酸酯中间体2-4的制备。哌嗪2-11根据描述在“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，p.518ff中的方法用BOC基团加以保护。优选，哌嗪用1当量的BOC酸酐(在甲醇或DMF中)和一当量的三乙胺处理，得到BOC胺2-12。2-12用其中Lv是离去基团如三氟甲磺酸酯，Br，Cl，甲磺酰基等的膦酸烷基酯2-13在合适的碱存在下处理，获得产物2-14。这一转变所需要的碱典型地是在有机溶剂如二甲基甲酰胺中的无机碱例如碳酸钾。反应在环境温度到约80℃下进行，获得置换产物2-14。BOC-胺基的去保护，按照在“Protective?Groups?in?OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，p520ff中所述，获得胺2-15。该胺2-15然后与酸2-16(Aldrich)在碱存在下反应，得到产物酸2-17。例如，如上所述从哌嗪制备的2-12用溴膦酸酯2-18(按照在Syn，1999，9，909中所述方法制得)，和碳酸钾在THF中处理，得到胺2-19。该BOC胺2-19然后通过用三氟乙酸在二氯甲烷中处理进行去保护，得到胺2-20。该胺2-20然后与溴甲基苯甲酸2-16在THF或二噁烷中在三乙胺或含水碳酸钾存在下反应，得到酸2-21。使用以上程序但代替溴膦酸酯化合物2-18而使用不同的膦酸酯2-13，获得相应产物2-17。

反应历程2.9

反应历程2.9-2.10描述了其中膦酸酯经由杂原子和碳连接体来连接到支架上的酸2-5的制备方法。按照在“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，p.373ff.中所述的方法通过用苄醇在DCC和DMAP存在下在DMF中处理从相应酸制得的苄基保护酮2-22进一步用溴化剂处理，得到溴酮2-23。按照在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，p.312ff.中所述，酮作为环状二氧戊环(dioxalone)的保护可得到2-24。二氧戊环2-24然后用二烷基羟基，硫基或氨基-取代的膦酸烷基酯2-25处理，得到二氧戊环2-26。反应是在碱存在下，在极性非质子传递溶剂如二噁烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。用于该反应中的碱取决于反应物2-25的性质。

例如，如果X是O，则使用强碱，例如六甲基二硅氮化锂或叔丁醇钾。如果X是S，NH或N-烷基，则使用无机碱如碳酸铯等。按照在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley，第三版(1999)，p.317ff.中所述，二氧戊环(dioxalone)的去保护得到酮2-27，后者然后在还原氨基化条件下用N-甲基哌嗪处理，得到胺2-28。利用还原性氨基化程序制备胺类的方法例如描述在“Comprehensive?Organic?Transformations”，R.C.Larock，第二版，835页中。在这一程序中，胺组分和醛组分在还原剂例如硼烷、氰基硼氢钠或二异丁基氢化铝的存在下一起反应，得到胺产物。按照在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley，第三版(1999)，p.373ff中所述，酯基的去保护可获得酸2-29。

反应历程2.10

例如，4-乙酰基苯甲酸用苄基溴在碳酸钾存在下在含水THF中处理，得到酯2-22。酯2-22用在乙酸中的溴，或在CCl₄中的NBS和AIBN处理，获得溴化物2-23。溴化物2-23然后与1，2-乙二醇在甲苯中在回流状态下在迪安-斯达克蒸馏头(dean?stark?head)之下，有催化量的p-TsOH存在下，进行反应，得到二氧戊环2-24。二氧戊环2-24与2-氨基乙基膦酸二烷基酯2-30(按照在J.Org.Chem.，2000，65，676中所述制得)，在二甲基甲酰胺中在大约80℃下，在碳酸钾存在下进行反应，获得胺2-31。二氧戊环2-31用1N盐酸在THF中处理得到酮2-32。酮2-32与N-甲基哌嗪在三乙胺存在下反应，在30分钟后添加氰基硼氢化钠，得到胺2-33。通过使用在THF水溶液中的氢氧化钠由水解作用除去苄基酯，得到酸2-34。使用以上程序但代替氨基膦酸酯化合物2-30而使用不同的膦酸酯2-25，获得相应产物2-29。

反应历程2.11

反应历程2.11-2.12示出了其中膦酸酯经由不饱和的或饱和的碳连接体来连接的酸2-8的制备。在这一程序中，按照在反应历程2.7-2.8中对于2-17的制备方法所描述的那样，该酸2-16(Aldrich)用N-甲基哌嗪处理，得到酸2-35。酸2-35然后用溴或NBS进行溴化，得到溴化物2-36。溴化物2-36任选地作为苄基或叔丁基酯加以保护，按照在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，p373ff中所述，得到2-37。酯2-37然后利用钯-催化的Heck反应与链烯基膦酸二烷基酯2-38偶联，获得偶联产物2-39。芳基卤化物与烯烃利用Heck反应的偶联描述在例如“Advanced?Organic?Chemistry”，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum(2001)，503ff页中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。该芳基溴和烯烃在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，进行偶联而获得偶联产物2-39。任选地，该产物2-39能够被还原而获得饱和的膦酸酯2-40。用于碳-碳双键的还原的方法例如描述在“Comprehensive?OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH，1989，第6页中。该方法包括催化还原，和化学还原，后者例如使用乙硼烷或二酰亚胺。

反应历程2.12

例如，胺2-35然后用NBS和AIBN在四氯甲烷中在回流状态下处理，得到溴化物2-43。溴化物2-43然后在叔丁醇与DCC和DMAP反应，得到叔丁基酯2-44。酯2-44然后与丙烯基膦酸酯二烷基2-45(它的制备已描述在J.Med.Chem.，1996，39，949中)在双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下进行反应，按照在J.Med.Chem.，1992，35，1371中所述，获得偶联产物2-46。这一产物2-46然后用HCl水溶液在二噁烷中处理，得到酸2-48。任选地，烯烃2-46能够通过与二酰亚胺反应来还原，按照在J.Org.Chem.，1965，30，3965中所述，获得饱和产物2-47。如上所述的酯通过用HCl水溶液在二噁烷中处理的水解作用得到酸2-49。使用以上程序但代替膦酸酯化合物2-45而使用不同的膦酸酯2-38，获得相应产物2-41和2-42。

实施例3：本发明的示例性化合物

反应历程3.1

碳

杂原子连接的

反应历程3.1示出了本发明的示例性化合物，其中该膦酸酯基团能够分别经由碳原子或杂原子来连接。

反应历程3.2

反应历程3.3

反应历程3.2-3.3示出类型3-11的靶分子的合成，其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，或基团link-P(O)(OR¹)₂。下面描述其中A是膦酸酯的3-4的制备。化合物3-4转化成其中A是甲氧基甲基的化合物3-9的过程已描述在EP?0817775?B1并且类似的条件可用于制备其中A是基团link-P(O)(OR¹)₂的化合物3-9。二醚3-4的硝化得到硝基化合物3-5，它在按照在“Comprehensive?Organic?Transformations”，R.C.Larock，第二版(1999)，p821中所述的方法在标准还原条件下进行还原而获得胺3-6。

例如，3-4用冷硝酸在乙酸中处理，随后硝基产物在酸性乙醇中在氧化铂上在高压下的催化氢解得到胺3-6。分离出的盐酸盐然后在大约160℃下与甲酸铵和甲酰胺一起加热，产生喹唑啉3-7。按照在EP?0817775?B1中所述，该喹唑啉转化成氯化物3-8。优选地，喹唑啉，3-7，用草酰氯在氯仿和DMF中处理，得到氯化物3-8。该氯化物被胺3-10替换，则获得产物3-9。例如，将氯化物3-8与3-乙炔基-苯胺在异丙醇中在回流状态下一起加热，得到3-9。

示于反应历程3.2中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物3-9的制备。反应历程3.3描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物3-9转化成膦酸酯3-11的过程。在这一程序中，化合物3-9，通过使用如下所述的程序，反应历程3.10-3.21，被转化成化合物3-11。

反应历程3.4

反应历程3.5

反应历程3.4-3.5示出类型3-14的靶分子的合成，其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，或基团link-P(O)(OR¹)₂。通过使用以上对于3-4转化成3-9所述的条件(反应历程3.2)，3-12转化成3-13。下面在反应历程3.14-3.17中描述其中A是膦酸酯的3-12的制备。

示于反应历程3.4中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物3-13的制备。反应历程3.5描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物3-13转化成膦酸酯3-14的过程。在这一程序中，化合物3-13，通过使用如下所述的程序，反应历程3.10-3.13，被转化成化合物3-14。

反应历程3.7

反应历程3.6-3.7示出类型3-20的靶分子的合成，其中A是Br，Cl，[OH?]，[NH]，或基团link-P(O)(OR¹)₂。3-15的制备描述在EP?0817775?B1中。通过使用描述在EP?0817775?B1中的条件或按照以上所述的方法(反应历程3.2)，将二醚3-15转化成氯化物3-16。氯化物3-16用胺3-18在回流异丙醇中处理，得到化合物3-17。其中A是基团link-P(O)(OR¹)₂的化合物3-18的制备显示在下面的反应历程3.18-3.19中。

示于反应历程3.6中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物3-17的制备。反应历程3.7描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物3-17转化成膦酸酯3-20的过程。在这一程序中，化合物3-17，通过使用如下所述的程序，反应历程3.10-3.21，被转化成化合物3-20。

反应历程3.9

反应历程3.8-3.9示出类型3-24的靶分子的合成，其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，或基团link-P(O)(OR¹)₂。3-16的制备已描述在反应历程3.6中。通过用胺3-22在回流异丙醇中处理，氯化物3-16转化成胺3-23。其中A是基团link-P(O)(OR¹)₂的化合物3-22的制备显示在下面的反应历程3.20-3.21中。

示于反应历程3.8中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物3-23的制备。反应历程3.9描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物3-23转化成膦酸酯3-24的过程。在这一程序中，化合物3-23，通过使用下面在反应历程3.10-3.21中所述的程序，被转化成化合物3-24。

反应历程3.10

反应历程3.11

反应历程3.10-3.13描述了含有膦酸酯的衍生物3-19，3-30，3-69，3-70的制备方法，它们可用于膦酸酯中间体3-11的制备(反应历程3.3)。按照在EP?0817775?B1中所述，二羟基苯甲酸3-25用一个当量的膦酸酯烷基化剂，其中Lv是诸如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲苯磺酰基等之类的离去基团，在碱存在下进行处理，得到醚3-26。醚然后在2-溴乙基甲基醚(Aldrich)存在下经历同样的烷基化条件，得到二醚3-19，3-30，3-69和3-70。例如，在丙酮中的通过在浓HCI和乙醇中回流从相应的酸(Aldrich)制得的酯3-25用4-溴丁基膦酸二烷基酯3-28(按照在Syn，1999，9，909中所述制得)，碳酸钾和碘化四丁铵处理而得到醚3-29。醚3-29然后用2-溴乙基甲基醚(Aldrich)，碳酸钾和四丁基胺碘化物处理，得到二醚3-30。使用以上程序，但代替该溴丁基膦酸酯3-28，使用不同的膦酸酯3-27和3-37，获得相应产物3-4，3-19，3-69，3-70。

反应历程3.12

反应历程3.12-3.13也描述了含有膦酸酯的衍生物3-69，3-70的制备方法，它们可用于膦酸酯中间体3-11的制备(反应历程3.3)。该二羟基苯甲酸3-25用一个当量的醇3-31处理，按照在反应历程3.10-3.11中所述，得到醚3-32。按照在反应历程3.10-3.11中所述，这醚3-32然后进一步用一个当量的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)和一个当量的碱处理，得到二醚3-33。用其中Lv是离去基团如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲磺酰基等的膦酸酯烷基化剂3-27在碱存在下处理，获得醚3-69。

反应历程3.13

例如，按照以上在反应历程3.10中对于从3-25制备3-26所述的方法，在丙酮中的3-25用2-溴乙醇处理而得到3-35。然后与2-溴乙基甲基醚(Aldrich)，和一个当量的氢化钠在DMF中反应，获得二醚3-36。二醚3-36与按照在Tetrahedron?Lett.1986，27，1497中所述方法制备的三氟甲磺酸酯3-37，和碳酸钾在DMF中进行反应，得到醚3-70。使用以上程序，但代替该溴丁基膦酸酯3-28，使用不同的膦酸酯3-27，和代替醇3-34而使用不同的醇3-31，获得相应产物3-69。

反应历程3.14-3.17描述了含有膦酸酯的衍生物3-12，3-75，3-76的制备方法，它们可用于膦酸酯中间体3-14的制备(反应历程3.5)。

反应历程3.14

反应历程3.15

按照在反应历程3.10-3.11中所述，二羟基苯甲酸3-25首先用2-溴乙基甲基醚(Aldrich)处理，得到醚3-38。按照在EP?0817775?B1中所述，醚3-38然后用一个当量的膦酸酯烷基化剂，其中Lv是诸如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲苯磺酰基等之类的基团，在碱存在下进行处理，得到醚3-75。例如，醚3-38用按照在Tetrahedron?Lett.1986，27，1497中所述方法制备的三氟甲磺酸酯3-37，和碳酸钾在DMF中处理，得到醚3-39。使用以上程序但代替膦酸酯化合物3-37而使用不同的膦酸酯3-27，获得相应产物3-75。

反应历程3.16

反应历程3.17

反应历程3.16-3.17描述了含有膦酸酯的衍生物3-76的制备方法，它们可用于膦酸酯中间体3-13的制备(反应历程3.4)。按照以上(反应历程3.13)对于从3-25制备3-35所述的方法，醚3-38(反应历程3.14-3.15)与2-溴乙醇进行反应，得到3-40。二醚3-40用其中Lv是诸如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，Br，I，Cl，甲磺酰基等之类的基团的膦酸酯烷基化剂3-27在碱存在下处理，获得醚3-76。例如，按照以上(反应历程3.13)对于从3-25制备3-35所述的方法，在丙酮中的化合物3-38与2-碘乙醇进行反应，得到3-41。与溴丁基膦酸酯3-28反应，如上所述(反应历程3.10-3.11)，则获得3-42。使用以上程序，但代替该溴丁基膦酸酯3-28，使用不同的膦酸酯3-27，和代替醇3-66而使用不同的醇3-63，获得相应产物3-76。

反应历程3.18

反应历程3.18-3.19描述了含有膦酸酯的衍生物的制备方法，它们可用于膦酸酯中间体3-20的制备(反应历程3.6-3.7)。苯胺3-43首先使用描述在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，第7章中的方法来加以保护。在AIBN存在下，通过用溴在乙酸中或用NBS在四氯甲烷中在回流状态下处理，3-44被溴化而获得溴苯酚3-45。如上所述，反应历程3.10-3.11，用膦酸酯烷基化剂3-77的烷基化可获得膦酸酯3-46。通过钯媒介的反应，与TMS乙炔偶联而获得炔3-47，它然后使用在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley，第三版(1999)，7章中描述的条件进行去保护，得到胺3-48。芳基卤与炔的偶联描述在，例如“Comprehensive?OrganicSynthesis”，Eds.Trost和Fleming，Oxford，1991，3，part?2.4，521页中。

反应历程3.19

例如，3-氨基苯酚，3-49，用一个当量的甲磺酰氯在吡啶存在下进行处理，获得3-50。甲磺酰基化合物3-50然后用溴在乙酸中处理，得到溴化物3-51。如上所述(反应历程3.12-3.13)，溴化物3-51用3-37进行烷基化，得到膦酸酯3-52。3-52用TMS-乙炔在极性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾和碘化亚铜(I)存在下，进行处理而获得偶联产物3-53。通过用氢氧化钾在THF和水中处理，甲磺酰基的去保护得到胺3-54。使用以上程序，但代替膦酸酯3-37，使用不同的膦酸酯3-77，和代替醇3-49而使用不同的醇3-43，获得相应产物3-48。

反应历程3.20

反应历程3.20-3.21描述了含有膦酸酯的衍生物3-58的制备方法，它们可用于膦酸酯中间体3-24的制备(反应历程3.9)。3-碘苯胺首先使用描述在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，第7章中的方法来加以保护。如上所述(反应历程3.18-3.19)，通过钯媒介的反应与炔丙醇偶联，获得炔3-56。如上所述，反应历程3.10-3.11，用膦酸酯烷基化剂3-27的烷基化可获得膦酸酯3-57。最后，通过使用在“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，第7章中所述的条件进行去保护，获得胺3-58。

反应历程3.21

例如，3-碘苯胺(Aldrich)用BOC酸酐在吡啶和DMAP中处理，获得3-59。3-59用炔丙醇在极性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾和碘化亚铜(I)存在下，进行处理而获得偶联产物3-60。如上所述，反应历程3.12-3.13，化合物3-60用三氟甲磺酸酯3-37的烷基化可获得膦酸酯3-61。通过用TFA在THF或二噁烷中处理，BOC基团的去保护得到胺3-62。使用以上程序，但代替膦酸酯3-37，使用不同的膦酸酯3-27，和代替碘苯胺3-59而使用不同的苯胺3-55，获得相应产物3-58。

对于膦酸酯结构部分的引入所描述的程序(反应历程3.10-3.21)，利用本领域中技术人员已知的合适改进，可转变成不同的化学底物。因此，例如，以上对于膦酸酯基团引入到3-18和3-48的芳基环上所描述的方法也适用于膦酸酯结构部分引入到炔3-22和3-58之上，反之亦然。

实施例4：本发明的示例性化合物

反应历程4.1

反应历程4.1示出了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR¹)₂的化合物4-52的制备。这些化合物的制备按照描述在J.Med.Chem.2000，43，12，2310中的程序来进行。邻苯二甲酸酐4-1与其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR¹)₂的甲基吡啶4-2在高温下熔化，得到4-3。4-2的合成描述如下。产物4-3用肼在水和任选的乙醇中处理，然后重排，获得酮4-4。酮4-4然后通过用磷氯氧化物在惰性溶剂如乙腈中在大约50℃下处理而被转化成氯化物4-5。通过在胺存在下，任选地在高沸点溶剂如二甲苯或DMF中加热氯化物4-5，来引入胺4-7，得到胺4-6。另外地，按照在J.MedChem.，2000，43，12，2310中所述，在包括让苯胺4-7与吡啶酮在脱水剂如五氧化二磷存在下一起熔化的单步骤的程序中，吡啶酮4-4能够直接转化成产物4-6。

反应历程4.2

示于反应历程4.1中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物4-6的制备。反应历程4.2描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物4-6转化成膦酸酯4-52的过程。在这一程序中，化合物4-6，通过使用如下所述的程序，反应历程4.5-4.15，被转化成化合物4-52。

反应历程4.3示出了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR¹)₂的化合物4-12的制备。描述在J.Med.Chem.，2000，43，12，2310中的氯化物4-8用其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR¹)₂的苯胺4-9处理，按照以上在反应历程4.1中所述的方法，得到胺4-10。另外，描述在J.Med.Chem.，2000，43，12，2310页中的吡啶酮4-11用其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基团link-P(O)(OR¹)₂的苯胺4-9处理，按照以上在反应历程4.1中所述的方法，得到胺4-10。

反应历程4.4

示于反应历程4.3中的反应说明了其中取代基A是基团link-P(O)(OR¹)₂或前体如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物4-10的制备。反应历程4.4描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物4-10转化成膦酸酯4-12的过程。在这一程序中，化合物4-10，通过使用如下所述的程序，反应历程4.5-4.15，被转化成化合物4-12。

反应历程4.5-4.10描述了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，和基团link-P(O)(OR¹)₂的含膦酸酯的衍生物4-2的制备，后者用于膦酸酯中间体4-52的制备。

反应历程4.5

反应历程4.6

反应历程4.5-4.6描述了其中膦酸酯直接连接到环的化合物4-2的制备(反应历程4.1)。卤素吡啶4-13用亚磷酸二烷基酯4-14处理，得到膦酸酯4-15。偶联反应是在钯(0)催化剂存在下进行，例如按照在J.Med.Chem.，1992，35，1371中所述。例如，2-溴-4-甲基吡啶(Aldrich)4-16与等摩尔量的亚磷酸二烷基酯钠盐4-14a，在四(三苯基膦)钯(0)和三乙胺存在下，在甲苯中在回流状态下反应，得到膦酸酯4-17。使用以上程序但代替卤素吡啶化合物4-16而使用不同的吡啶4-13，和/或不同的亚磷酸二烷基酯钠盐4-14，获得相应产物4-15。

反应历程4.7

反应历程4.8

反应历程4.7-4.8示出了其中膦酸酯经由不饱和的或饱和的碳连接体来连接的4-2的制备。在这一程序中，卤素-取代的吡啶4-13利用钯-催化的Heck反应与链烯基膦酸二烷基酯4-18偶联。芳基卤化物与烯烃利用Heck反应的偶联描述在例如“Advanced?OrganicChemistry”，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum(2001)，503ff页中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。该芳基溴和烯烃在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，进行偶联而获得偶联产物4-19。任选地，该产物4-19能够被还原而获得饱和的膦酸酯4-20。用于碳-碳双键的还原的方法例如描述在“Comprehensive?Organic?Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，第6页中。该方法包括催化还原，和化学还原，后者例如使用乙硼烷或二酰亚胺。

例如，2-溴-4-甲基吡啶4-16与丁烯基膦酸二烷基酯4-21(它的制备方法描述在J.Med.Chem.，1996，39，949中)在双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下进行反应，按照在J.Med.Chem.，1992，35，1371中所述，获得偶联产物4-22。任选地，该产物4-22例如通过与二酰亚胺反应来还原，按照在J.Org.Chem.，1965，30，3965中所述，获得饱和产物4-23。??使用以上程序但代替卤素吡啶化合物4-16而使用不同的吡啶4-13，和/或不同的膦酸酯4-18，获得相应产物4-19和4-20。

反应历程4.9

反应历程4.10

反应历程4.9-4.10示出了其中膦酸酯经由杂原子例如O、S或N，和碳链来连接的化合物4-2的制备。在这一程序中，卤素-取代的吡啶4-13与二烷基羟基-或烷硫基膦酸酯4-24反应。由醇盐与卤代吡啶反应制备烷氧基吡啶的方法例如描述在J.Am.Chem.Soc.，1960，82，4414中。由卤代吡啶与硫醇反应制备吡啶硫醚的方法例如描述在“Chemistry?of?Heterocyclic?Compounds，Pyridine?and?itsDerivatives”，E.Klingsberg，Ed，part4，358页中。醇和硫醇转变成金属盐，例如钠或钾盐，然后与卤代吡啶底物在升高的温度下，任选在铜粉催化剂存在下，进行反应，获得醚或硫醚产物4-25。例如，3-溴-4-甲基吡啶4-26(Aldrich)的四氢呋喃溶液在回流下与等摩尔量的2-巯基乙基膦酸二烷基酯4-27(它的制备方法描述在Aust.J.Chem.，43，1123(1990)中)在碳酸钠存在下一起加热，获得硫醚产物4-28。使用以上程序但代替卤代吡啶4-26而使用不同的卤代吡啶4-13，和/或不同的羟基或烷硫基膦酸酯4-24，获得相应产物4-25。

反应历程4.11-4.15描述了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]，和基团link-P(O)(OR¹)₂的含膦酸酯的衍生物4-10的制备，后者用于膦酸酯中间体4-12的制备(反应历程4.3-4.4)。

反应历程4.11

反应历程4.1?1-4.13示出了其中膦酸酯经由杂原子例如O、S或N，和碳连接体来连接的化合物4-9的制备(反应历程4.3)。在这一程序中任选地加以保护的苯胺与其中Lv是离去基团如三氟甲磺酸酯，Br，Cl，甲磺酰基等的膦酸烷基酯4-30在合适的碱存在下反应。用于这一转变所需要的碱取决于杂原子X的性质。例如，如果X是N或S，则在有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下多余的无机碱如碳酸钾是合适的。反应在环境温度到约80℃下进行，获得置换产物4-31。如果X是O，则在溶剂如四氢呋喃存在下使用等摩尔量的强碱，例如，六甲基二甲硅烷基叠氮化锂。胺基的去保护，按照在“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，第7章中所述，获得胺4-32。

反应历程4.12

例如，作为CBZ氨基甲酸酯加以单-保护(按照在“ProtectiveGroups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，531ff页中所述)的二胺4-33(Aldrich)用等摩尔量的三氟甲磺酸酯4-34(它的制备描述在Tet.Lett.，1986，27，1497中)在含有过量碳酸钾的二甲基甲酰胺中，在大约60℃下处理，获得膦酸酯产物4-35。在钯/碳上在氢气存在下由还原作用所实现的去保护可以获得胺4-36。通过使用以上程序，但代替该苯胺4-33，使用不同的苯胺4-29，和/或使用不同的膦酸烷基酯4-30，获得相应产品4-32。

反应历程4.13

另外地，如上所述的作为CBZ氨基甲酸酯加以保护的氨基苯酚4-37与一当量的膦酸烷基酯4-34(如上所述)反应，得到膦酸酯4-38。在钯/碳上在氢气存在下利用催化还原作用除去CBZ基团可以获得胺4-39。

反应历程4.14

反应历程4.14-4.15示出了其中膦酸酯经由不饱和的或饱和的碳连接体来连接的4-9的制备。在这一程序中，任选地加以保护的卤素取代的苯胺4-40，利用钯-催化的Heck反应，与链烯基膦酸二烷基酯4-18偶联，如上所述(反应历程4.7-4.8)，获得偶联产物4-41。苯胺的保护描述在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，第7章中。优选，苯胺用BOC试剂如BOC氯化物或BOC酸酐在DMAP和碱例如三乙胺存在下进行处理，获得保护的苯胺。

任选，偶联产物4-41能够还原，如上所述(反应历程4.7-4.8)，获得饱和膦酸酯4-42。保护基团的除去，按照在“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版(1999)，第7章中所述，获得苯胺4-43和4-44。

反应历程4.15

例如，BOC保护的3-溴-4-氟-苯胺4-45(Aldrich)与丙烯基膦酸二烷基酯4-46(它的制备描述在J.Med.Chem.，1996，39，949中)在双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下进行反应，按照在J.Med.Chem.，1992，35，1371中所述，获得偶联产物4-47。苯胺的BOC保护是通过用BOC酸酐在DMAP存在下处理该苯胺来进行的。该产物4-47例如通过与二酰亚胺反应来还原，按照在J.Org.Chem.，1965，30，3965中所述，获得饱和产物4-48。4-47和4-48用TFA在THF或二噁烷中的处理可以分别获得产物4-49和4-50。通过使用以上程序，但代替卤素吡啶化合物4-45，使用不同的吡啶4-40，和/或不同的膦酸酯4-18，获得相应产物4-43和4-44。

对于膦酸酯结构部分的引入所描述的程序(反应历程4.5-4.15)，利用本领域中技术人员已知的合适改进，可转变成不同的化学底物。因此，以上对于膦酸酯基团引入到4-2的吡啶基环上所描述的方法适用于膦酸酯结构部分引入到苯胺4-9之上并且该逆转过程也是真实可行的。

实施例5：本发明的示例性化合物的制备

反应历程5.1

转化成前药的所需膦酸酯取代的类似物可通过呋喃阿糖胞嘧啶(arabinofuranosylcytosine)，5-1(按照在美国专利No.3,116,282，26栏65行到28栏25行中所述方法获得)与各自的烷基化试剂5-2的反应来制备。反应历程5.1-5.2显示膦酸酯经由5’羟基连接到5-1的过程。将三醇5-1溶于溶剂如DMF、THF中，然后用携带离去基团例如溴、甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基的膦酸酯试剂，在合适的有机或无机碱存在下进行处理。

例如溶于DMF中的5-1用8当量的氢化钠和2当量的(甲苯-4-磺酰基甲基)-膦酸二乙基酯5-5(根据在J.Org.Chem.1996，61，7697中的程序制得)处理，得到其中键是亚甲基的膦酸酯5-6。使用以上程序但使用不同的膦酸酯试剂5-2代替5-5，获得携带不同的连接基团的相应产物5-3。

反应历程5.3

R1＝H、烷基、芳香基、卤代烷基、烯基、芳烷基、芳香基

R2＝H、烷基、芳香基、卤代烷基、烯基、芳烷基、芳香基

用于转化成前药的所需膦酸酯取代的类似物可首先通过烯糖5-7(按照在J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213所述方法制得)与苯基硒氯化物反应反应，然后用各膦酸酯醇5-8在高氯酸银存在下进行处理(J.Org.Chem.1991，56，2642-2647)来制备。所获得的氯化物使用过氧化氢进行氧化，然后所形成的双键用MCPBA和水进行二羟基化，获得反-二醇(Synth.Commun.1989，19，1939)，它在用三唑，2-氯苯基二氯膦酸酯，吡啶和氨将尿嘧啶加以氨解之后(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，2567)可获得所需产物5-3。另外地，该反-二醇能够通过四氧化锇氧化，随后进行选择性保护和使用Mitsunobu条件逆转化来获取。

反应历程5.3-5.4显示了不同的膦酸酯连接体的引入。例如，溶于CH₂Cl₂中的5-7用一个当量的苯基硒氯化物在-70℃下处理，随后用高氯酸银在(羟甲基)膦酸二乙基酯存在下处理，产生5-12。该膦酸酯可通过首先用过氧化氢加以氧化，然后进行MCPBA氧化和最终让尿嘧啶转化成胞嘧啶得到所需产物5-13来转变成所需的类似物。使用以上程序但使用不同的膦酸酯试剂5-8代替5-11，获得携带不同的连接基团的相应产物5-10。在一些情况下，转化成所需前药的过程需要为胞嘧啶的氨基以及二醇使用合适的保护基。其它碱也可以用于产生5-3和5-10两种类型的相似的类似物。

实施例6：本发明的示例性化合物的制备

例如：

X＝Cl，Br，I，OMs，OTs，OTf

其中R₁＝烷基，芳香基

R₁＝H、烷基、芳香基、卤代烷基、烯基、芳烷基、芳香基

R₂＝?H、烷基、芳香基、卤代烷基、烯基、芳烷基、芳香基

碱基＝胸腺嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤、

??????胞嘧啶、尿嘧啶、肌苷、二氨基嘌呤

利用本领域技术人员熟知的保护基团及

条件使需保护基团的碱基得到适宜保护

本发明的代表性化合物能够按以上所示的方法来制备。所需的膦酸酯取代的类似物是通过中间体6-5(按照在US专利5,464,826中所述方法获得)与各自烷基化试剂6-6反应来制备的。以上所示的是膦酸酯经由5’-羟基连接到2’2’-二氟核苷贯上的制备过程。将描述在US专利5,464,826中的适当地保护的碱溶于溶剂如DMF，THF中，然后用携带离去基团例如溴、甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基的膦酸酯试剂在合适的有机或无机碱存在下处理。

例如溶于DMF中的6-1(按照在US专利5,464,826中所述方法获得)用2当量的氢化钠和1当量的(甲苯-4-磺酰基甲基)-膦酸二乙基酯6-8(根据在J.Org.Chem.1996，61，7697中的程序制得)处理，得到其中键是亚甲基的相应膦酸酯6-9。使用以上程序但使用不同的膦酸酯试剂6-6代替6-8，获得携带不同的连接基团的相应产物6-2。

实施例7：本发明的示例性化合物的制备

反应历程7.1

化合物7-3(X＝-CH₂CH₂-)按照在反应历程7.1中所示来制备。Camptosar(美国专利No.4,604,463)用氯甲酸对-硝基苯基酯在DMF和三乙基胺中活化，随后与氨基膦酸酯反应，得到化合物7-3。

反应历程7.2

化合物7-4通过已公开的程序(J.Chem.Soc.Perkin?Trans.2，1972，2035)来获得。化合物7-4的10-OH的活化，随后与胺7-21(作为它的酰氯)反应，得到7-5(美国专利No.4,604,463)。通过让化合物7-5和氨基乙基膦酸酯在DMF和DIPEA中回流来制备化合物7-6。

反应历程7.3

关键中间体是7-羟甲基-10-羟基喜树碱7-7，它根据Dallavele，S.等人的方法(J.Med.Chem.2000，43，3963-3969)制得。7-醛衍生物7-10通过将7-7在冰醋酸中回流来制备。7-10的进一步氧化得到酸7-11。用三苯基phosphoranylidene乙醛和叔丁氧基羰基亚甲基三苯基phosphorane处理7-10，分别地得到7-12和7-13。(J.Med.Chem.2000，43，3963)。

反应历程7.4

化合物7-7与7-22(美国专利No.4,604,463)反应，随后与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯和NaH反应，得到化合物7-8。

反应历程7.5

化合物7-19，7-18，7-17和7-16的合成在反应历程7.5中示出。醛7-10，酸7-11，延长的醛7-12，和酯7-13(化合物7-14)与7-22反应，得到7-15a，7-15b，7-15c和7-15d。通过7-15a用氨基甲基膦酸酯，NaBH₃CN和乙酸的还原氨基化作用来制备化合物7-19。化合物7-15b用BOP试剂活化，然后与氨基乙基膦酸酯反应，得到化合物7-18。7-15c利用氨基乙基膦酸酯的还原氨基化，随后在10％Pd/C存在下的氢化，可得到所需的7-17。7-15的氢化，随后用氨基乙基膦酸酯在偶联剂例如BOP试剂，DIC，存在下的处理，得到所需产物7-16。

在最终的去保护之后，对于膦酸酯结构部分能够进行进一步的处理。这些类型的转变更广泛地描述在这里的膦酸酯相互转化节段中。

实施例8：本发明的示例性化合物的制备

反应历程8.1

在C-10和O-20上的盐酸拓扑替康衍生物容易地从盐酸拓扑替康(美国专利No.5,004,758)制备，如在反应历程8.1-8.5中所示。盐酸拓扑替康与合适的三氟甲磺酸酯化的膦酸酯反应，得到8-2的类似物。盐酸拓扑替康用氯甲酸对-硝基苯基酯的活化，随后与合适的氨基膦酸酯亲核试剂反应，得到含有氨基甲酸酯键的所需类似物8-4。

反应历程8.2

在C-10上的OH基团转化成三氟甲磺酸酯衍生物，随后有CO插入，然后与氨基膦酸酯反应，得到类似物8-7。三氟甲磺酸酯由CO插入转化成醛，随后用氨基膦酸酯进行还原氨基化，得到8-6的类似物。在C-10上OH的保护和OH-20的活化，随后与氨基膦酸酯反应，得到8-8的所需类似物。

反应历程8.3

反应历程8.4

类似物8-12是从三氟甲磺酸酯化的8-10的PD-催化还原反应，随后O-20用氯甲酸对-硝基苯基酯活化，然后与氨基膦酸酯反应来合成的。通过用NaH、CH₃I在DMF中处理盐酸拓扑替康来将替康甲基化，获得10-OCH₃盐酸拓扑替康。按照与8-12同样的方法，类似物8-14是从OCH₃盐酸拓扑替康衍生物获得的。

反应历程8.5

类似物8-17的制备是通过10-羟基喜树碱与仲甲醛、甲胺和乙酸的反应，随后利用醛-膦酸酯的还原氨基化反应来进行的。

反应历程8.6

按照在反应历程8.6中所述，盐酸拓扑替康与二乙基膦酸酯在Cs₂CO₃存在下在乙腈中反应，获得化合物8-18。通过与氯甲酸对-硝基苯基酯在CH₂Cl₂中在DIPEA存在下反应将OH-10活化，然后与氨基膦酸酯反应，得到氨基甲酸酯8-20。

反应历程8.7

如在反应历程8.7中所示，盐酸拓扑替康的10-OH的三氟甲磺酸酯化(J.Am.Chem.Soc.，1984，106，7500)，随后的CO插入，得到醛中间体。(J.Org.Chem.1999，64，178)。醛与氨基膦酸酯的还原氨基化，随后酸处理，得到胺8-21。盐酸拓扑替康的三氟甲磺酸酯化和CO插入可得到羧酸，(J.Org.Chem.1994，59，6683)。所获得的羧酸用BOP-试剂活化，随后与氨基膦酸酯在DIPEA存在下反应，得到化合物8-22。10-OH用TMS-CI的保护，该20-OH用氯甲酸对-硝基苯基酯活化，随后与氨基膦酸酯反应，得到膦酸酯8-23。

反应历程8.8

8-24和8-25的合成(参见8-12和8-14)描述在反应历程8.8和8.9中。8-10的脱羟基是在DMF中用dppp，PD(OAc)2和Et3SiH进行，得到8-11。化合物8-24是从8-11用氯甲酸对-硝基苯基酯活化，然后与氨基膦酸酯偶联，和进行酸后续处理，来制备的。

反应历程8.9

盐酸拓扑替康用NaH在DMF中处理，然后与CH₃I反应，得到10-甲氧基衍生物(反应历程8.9)。这一10-甲氧基中间体用氯甲酸对-硝基苯基酯活化，然后与氨基膦酸酯反应和进行酸后续处理，得到所需膦酸酯8-25。

反应历程8.10

反应历程8.10描述了化合物8-26(类似物8-17的实例)的合成，9-甲基氨基甲基-10-羟基喜树碱8-16(它按照在美国专利No.5,004,758中所述，使用甲胺代替二甲胺，作为盐酸拓扑替康制得)用具有醛官能团的膦酸酯进行还原氨基化，得到所需产物8-26。

实施例9：本发明的示例性化合物的制备

反应历程9.1

R＝-O-芳香基，-O-杂芳香基，-氨基酸酯，-O-烷基R′＝-乳酸酯，-氨基酸酯，-O-烷基X＝linker部分

以上示出了本发明的示例性化合物。

反应历程9.2

类似物9-2到9-8的实例的合成示于反应历程9.2，9.3和9.4。酮9-9(Chem.Lett.1980，51)和1，2，4-三唑与正丁基锂在THF中在-78℃下的反应得到醇9-10。化合物9-10与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯和NaH反应，得到9-12，属于其中X＝-CH₂-的化合物9-7的实例。化合物9-10用氯甲酸对-硝基苯基酯活化，随后与氨基乙基膦酸酯在二异丙基乙胺(DIPEA)存在下反应，得到所需的产物9-11，属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物9-8的实例。

反应历程9.3

例如，1，2，4-四唑酯衍生物与α-溴-4-甲苯基氰在CH₂Cl₂中一起搅拌，得到9-13(美国专利No.4,978,672)。化合物9-13首先用LiOH皂化，产生酸9-14。该酸与应4-氟苯基氰根据在美国专利No.4,978,672中描述的程序进行反应，得到关键的中间体9-15。9-15，DIC，HOAt和氨基乙基膦酸酯的反应，得到9-16，属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物9-2的实例。9-15用硼烷在THF中还原，然后与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯和NaH反应，得到所需产物9-18，属于其中X＝-CH₂CH₂-的

类似物9-4的实例。

反应历程9.4

9-17用MnO₂的氧化获得醛衍生物9-19。用氨基乙基膦酸酯处理9-19产生9-22，属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物9-5的实例。醛9-19与羟氨反应，然后与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯反应，得到9-21，属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物9-6的实例。化合物9-20是通过9-19用氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和乙酸的还原氨基化来获得的。

实施例10：本发明的示例性化合物的制备

反应历程10.1

以上示出了本发明的示例性化合物。含有带有各种连接体X的膦酸酯的新化合物的合成在反应历程10.2，10.3和10.4中示出。按照在反应历程10.2，10.3和10.4中描述的方法合成该实例产物。

反应历程10.2

化合物10-14是按照先前已公开的程序(J.Med.Chem.1991，34，725)从10-12(J.Heterocyclic?Chem.1975，2，577)和10-13(Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1257)制备的。化合物10-14通过与苄基溴和Cs2CO₃反应来用苄基加以保护，随后用亚硫酰氯处理，然后用KOt-Bu环化(J.Med.Chem.1991，34，725)得到化合物10-15。氢化除去苄基，得到10-16。化合物10-16与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯，Cs2CO₃在CH₃CN中搅拌，得到所需产物10-17(属于X＝-CH₂-的类似物10-8的实例)。化合物10-16用氯甲酸对-硝基苯基酯在TEA存在下活化，然后与氨基乙基膦酸酯反应，得到10-18(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物10-7的实例)。

反应历程10.3

化合物10-20是按照与化合物10-14同样的方式，从10-12和10-19制备的。化合物10-21是根据以上对于10-15所述的程序来合成，然后在10％PD/C存在下进行氢化，得到关键的中间体10-22。10-22用醛膦酸酯，NaBH₃CN和乙酸的还原氨基化，得到所需产物10-23(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物10-9的实例)。化合物10-22与膦酸酯氯甲酸酯在TEA存在下反应，得到产物10-25(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物10-11的实例)。类似物10-10的实例(其中X＝-CH₂-)，10-24的化合物是通过10-22与膦酸酯羧酸和DIC反应来获得的。法罗唑啉与正丁基锂、DMF的甲酰化得到中间体醛10-26(J.Med.Chem.2000，43，2165)。10-26的进一步氧化得到酸，随后与氨基乙基膦酸酯，DIC和HOAt反应，得到所需产物10-31(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物10-5的实例)。10-26用醛膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH的还原氨基化，得到所需产物10-27(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物10-2的实例)。用氨基乙基膦酸酯处理10-26得到10-30(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物10-6的实例)。

反应历程10.4

10-26用NaBH₄的还原得到醇衍生物，然后与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯和NaH反应得到产物10-29(属于其中X＝-CH₂-的类似物10-4的实例)。在TEA存在下在化合物10-26和羟氨之间的缩合反应得到肟。肟用三氟甲磺酸酯化的膦酸酯和NaH的烷基化得到所需化合物10-28(属于其中X＝-CH₂-的类似物10-3的实例)。

实施例11：本发明的示例性化合物的制备

反应历程11.1

以上示出了本发明的示例性化合物。

反应历程11.2

泰莫佐罗，米托唑胺和它们的衍生物已经由几种个不同的合成路线合成(反应历程11.2)。5-氨基咪唑-4-carbozamide与烷基异氰酸酯反应，得到1-(N-烷基氨基甲酰基)衍生物。这些衍生物用亚硝酸钠处理，产生11-10(J.Org.Chem.1997，62，7288)。另外地，5-氨基咪唑-4-carbozamide用亚硝酸钠处理产生重氮盐，然后与烷基异氰酸酯反应得到酰胺11-10(美国专利No.5,260,291)。水解条件能够进行选择来将酰胺11-10水解成酸11-13(J.Med.Chem.1990，33，1393)。该酸11-13转化成醛，然后用氨基膦酸酯的还原氨基化得到类似物11-31，与氨基膦酸酯反应得到类似物11-41，然后与羟胺，三氟甲磺酸酯膦酸酯反应得到11-51。化合物11-13与氨基膦酸酯和偶联剂反应，得到类似物11-30。

分别属于11-30，11-51，11-41和11-31的实例的化合物11-15，11-17，11-18和11-19能够按照以下所示来制备(反应历程11.3)。

反应历程11.3

泰莫佐罗11-10逐步地，从5-氨基咪唑-4-carbozamide与异氰酸甲酯在乙腈中的反应，随后用亚硝酸钠在50％乙酸中的亚硝化，然后环化得到11-10来制备(J.Org.Chem.1997，63，7288)。泰莫佐罗通过11-10与亚硝酸钠在浓硫酸中的反应被转化成酸11-14。通过用亚硫酰氯和催化量的DMF处理酸11-14获得该酰氯(J.Med.Chem.1990，33，1393)。酰氯与氨基乙基膦酸酯的反应获得11-15。该酰氯能够与羟基甲基胺反应，随后与DIBAL在THF中反应，得到醛11-16。该醛进一步与氨基乙基膦酸酯反应，然后用氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH进行还原氨基化，分别获得11-18，和11-19。醛11-16能够与盐酸羟胺在TEA存在下反应，然后与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯和NaH反应，产生11-17。

反应历程11.4

属于类似物11-6和11-7的实例的化合物11-21和11-23按照以上在反应历程11.4中所示来合成。化合物11-10用正丁基锂在THF中在-78℃下锂化，随后与DMF反应，得到醛衍生物11-20。醛11-20与氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN，AcOH的还原氨基化可获得所需产物11-21(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物11-6的实例)。泰莫佐罗11-10也能够用正丁基锂在THF中锂化，然后与CO₂反应而获得酸衍生物11-22。酸11-22与氨基乙基膦酸酯在偶联剂例如DIC、HOAt的存在下进行反应，得到所需产物11-23(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物11-7的实例)。

实施例12：本发明的示例性化合物的制备

反应历程12.1

以上示出了本发明的示例性化合物。

反应历程12.2

分别属于类似物12-2(X＝-CH₂-)，12-3(X＝-CH₂CH₂-)，12-4(X＝-CH₂CH₂-)，12-5(X＝-CH₂-)和12-6(X＝-CH₂CH₂-)的实例的含有膦酸酯结构部分的化合物12-10，12-14，12-16，12-15和12-13的合成在以上示于反应历程12-2中。依托泊苷按照前面所述的程序来获得(美国专利No.3,408,441)。依托泊苷与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯和Cs₂CO₃在乙腈中反应，获得膦酸酯12-10。依托泊苷用氯甲酸对-硝基苯基酯活化，随后与氨基乙基膦酸酯在TEA存在下反应，得到12-13。化合物12-9用PhN(Tf)₂的三氟甲磺酸酯化，然后在Pd(OAc)₂、pdpp、TEA存在下在DMF-H₂O中进行CO插入，得到羧酸衍生物12-12。化合物12-12与氨基乙基膦酸酯，DIC和HOAt反应，获得12-16。依托泊苷的三氟甲磺酸酯化，然后在Pd(OAc)₂、pdpp、TEA和三乙基硅烷存在下在DMF中进行CO插入，得到醛中间体12-11。醛12-11与盐酸羟胺和二异丙基乙基胺(DIPEA)反应，然后与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯和NaH反应，得到膦酸酯12-15。12-11用氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH的还原氨基化获得所需化合物12-14。

反应历程12.3

按照在反应历程12.3中所述，化合物12-18是通过12-17(Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，2567)用适当保护的β-d-吡喃葡萄糖，BF₃-Et₂O在二氯乙烷中在-20℃下进行糖基化来制备(J.Med.Chem.1989，32，1418)。3’-糖羟基使用锌粉在2∶1?THF-乙酸中进行去保护，然后2’-糖氨基和膦酸酯的苄基在10％Pd/C存在下由氢化进行去保护，得到游离胺12-19。胺衍生物12-19用氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH的还原氨基化可获得膦酸酯12-20，属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物12-8的实例。

反应历程12.4

如在反应历程12.4中所示，化合物12-21是由在Bioor.Med.Chem.Lett.2001，11，2667和J.Med.Chem.1999，42，4640中描述的程序制备的。化合物12-22是由12-17用12-21，BF₃-Et₂O在二氯乙烷中在-20℃下的糖基化来获得的(J.Med.Chem.1989，32，1418)。2’-和3’-糖羟基使用锌粉在2:1?THF-乙酸中进行去保护，然后末端氨基的CBZ-基团和磷酸酯的苄基在10％Pd/C存在下由氢化作用来进行去保护，得到游离胺12-23。胺衍生物12-23用氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH的还原氨基化可获得所需化合物12-24，属于其中X＝-CH₂CH₂-和n＝1的类似物12-7的实例。

实施例13：本发明的示例性化合物的制备

反应历程13.1

以上示出了本发明的示例性化合物。类似物13-15，13-16，和13-9按照在反应历程13.2中所示的方法来制备。

反应历程13.2

反应历程13.3

化合物13-13是类似物13-15，13-16，和13-9的前体。各实例的合成示于反应历程13.3。化合物13-13是根据描述在美国专利No.Re.36,617中的程序，用苄基溴13-12将三唑实施烷基化，然后在10％Pd/C存在下由NO₂基团的氢化来合成。13-13用醛膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH的还原氨基化，得到13-40(属于其中X＝-CH₂-的类似物13-9的实例)。化合物13-13，羧基膦酸酯，DIC，HOAt的溶液在室温下搅拌，得到产物13-42(X＝-CH₂-的类似物13-8和13-16的实例)。羟基甲基膦酸酯用光气进行活化，然后与胺13-13在二异丙基乙基胺存在下在CH₂Cl₂中反应，获得13-41(13-7和13-15的实例，其中X＝-CH₂-)。

反应历程13.4

类似物13-2和13-4按照在反应历程13.4所示来制备。化合物13-18按所述程序来制备(美国专利No.Re.36,617)。酯13-18被皂化得到酸13-19，它是类似物13-2和13-4的关键前体。

反应历程13.5

如在反应历程13.5中所述，化合物13-18首先用LiOH皂化，得到13-19。化合物13-19与氨基乙基膦酸酯在偶联试剂DIC、HOAt存在下进行反应，得到13-21(13-2的实例，其中X＝-CH₂-)。酸13-19用BH₃-THF还原成醇，然后与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯，NaH在THF中在室温下进行反应，得到13-20(13-4的实例，其中X＝-CH₂-)。

反应历程13.6

化合物13-22是从酯13-18的还原获得的。醛衍生物13-22是类似物13-5和13-24的重要中间体。(反应历程13.6)。

反应历程13.7

如反应历程13.7中所示，醛13-22与氨基乙基膦酸酯反应，获得所需产物13-25(13-3和13-52的实例，其中X＝-CH₂CH₂-)。醛13-22与羟胺反应，然后与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯反应，得到13-50(类似物13-6和13-24的实例，其中X＝-CH₂CH₂-)。化合物13-23是通过13-22和氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和乙酸的还原氨基化来获得的。

反应历程13.8

溴衍生物13-27是通过对于阿那曲唑所述的程序来制备(美国专利No.Re.36,617)。化合物13-27与格利雅试剂R2MgBr，或R2CH＝CH₂在Pd催化剂存在下反应，得到乙烯基衍生物，随后进行臭氧分解，得到醛13-28。醛13-28通过使用描述在反应历程13.6和13.7中的程序被转化成类似物13-36和13-10。

反应历程13.9

如在反应历程13.9中所示，化合物13-27与CH₂＝CH₂在Pd(OAc)₂，n-Bu₃P，K₂CO₃在DMF中在100℃下偶联(TetrahedronLett.2002，43，3401)，然后进行臭氧分解，得到醛13-28。13-28与氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH的还原氨基化，得到所需产物13-32(属于其中X＝-CH₂CH₂-的类似物13-10和13-36的实例)。该醛使用NaBH₄的还原可得到醇衍生物。该醇衍生物与NaH和三氟甲磺酸酯化膦酸酯在THF中反应产生化合物13-31(类似物13-11和13-10的实例，其中X＝-CH₂-)。

实施例14：本发明的示例性化合物的制备

反应历程14.1

R＝-O-芳香基，-O-杂芳香基，-氨基酸酯，-O-烷基

R′＝-乳酸酯，-氨基酸酯，-O-烷基

X＝linker部分

以上示出了本发明的示例性化合物。

反应历程14.2

含有膦酸酯的新化合物的合成示于反应历程14.2。3-硝基环丁烷-1，1-二羧酸二乙基酯(J.Org.Chem.1989，54，2869)在两个步骤中容易地转变成3-氨基衍生物。化合物14-12是从3-氨基环丁烷-1，1-二羧酸钠盐和PtCl₂(NH₃)₂之间的反应获得的(美国专利No.4,625,927)。化合物14-12通过与适当的膦酸酯在一个或两个步骤中反应，容易地转化成类似物14-2，14-3和14-5。

反应历程14.3

如在反应历程14.3中所示，3-氨基-1，1-二羧酸是从3-硝基衍生物在2个步骤中获得的；首先用NaOH皂化，然后在10％Pd/C存在下氢化。该二羧酸首先被转化成它的二钠盐，然后根据以前报道的程序(美国专利No.4,657,729)与PtCl₂(NH₃)₂反应，得到卡铂类似物14-12。在14-12和膦酸酯羧酸，HOAt和DIC之间的反应可得到14-13(14-2的实例，其中X＝-CH₂-)。14-12与醛膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH的还原氨基化可获得所需化合物14-14(14-3的实例，其中X＝-CH₂CH₂-)。该羟甲基膦酸酯用三光气活化而形成氯甲酸酯衍生物，它与化合物14-12在TEA存在下反应，得到所需产物14-15(14-5的实例，其中X＝-CH₂-)。

反应历程14.4

3-氧杂环丁烷-1，1-二羧酸二乙基酯(J.Med.Chem.1990，33，2905)用氢氧化钠皂化，然后与盐酸羟胺在TEA存在下反应，得到肟中间体14-17。该肟二羧酸用氢氧化钠处理(形成二钠盐)，然后根据以前报道的程序(美国专利No.4,657,729)与PtCl₂(NH₃)₂反应，得到卡铂衍生物14-18。化合物14-18容易地被转化成类似物14-33。14-4的实例，膦酸酯14-19是通过用NaH和三氟甲磺酸酯化的膦酸酯处理14-12来制备的(反应历程14.4)。

反应历程14.5

在反应历程14.5中，3-羟基环丁烷-1，1-二羧酸二乙基酯(J.Med.Chem.1990，33，2905)用氢氧化钠皂化，该二羧酸二钠盐与PtCl₂(NH₃)₂根据以前报导的程序(美国专利No.4,657,729)进行反应，获得3-羟基顺二氨环丁烷羧酸铂类似物14-22。这一类似物通过与三氟甲磺酸酯化的膦酸酯反应容易地转化成14-6。羟基14-22是通过羟基的活化，然后与氨基膦酸酯反应被转化成类似物14-7。3-羟基环丁烷-1，1-二羧酸14-21被氧化成它的3-氧代衍生物和能够进一步被转化成14-23和14-24。化合物14-23与PtCl₂(NH₃)₂根据以前报导的程序(美国专利No.4,657,729)进行反应，随后进行氢化和还原氨基化，得到14-9。化合物14-24在3个步骤中，通过氢化，顺二氨环丁烷羧酸铂形成和与氨基膦酸酯反应，被转化成14-8。

反应历程14.6

如在反应历程14.6中所述，3-羟基环丁烷-1，1-二羧酸二乙基酯(J.Med.Chem.1990，33，2905)用氢氧化钠皂化。该二羧酸二钠盐与PtCl₂(NH₃)₂根据先前报导的程序(美国专利No.4,657,729)进行反应，得到3-羟基顺二氨环丁烷羧酸铂类似物14-22。这一类似物通过与NaH和三氟甲磺酸酯化的膦酸酯反应，容易地转变成14-25(14-6的实例，其中X＝-CH₂-)。羟基用氯甲酸对-硝基苯基酯的活化得到14-26。活化的酸衍生物14-26与氨基乙基膦酸酯在TEA存在下进行反应，获得所需产物14-27(14-7的实例，其中X＝-CH₂CH₂-)。3-氧杂环丁烷-1，1-二羧酸14-35与Ph₃P＝CHCHO或PH₃P＝CHCOOBn在CH₂Cl₂中反应，分别获得14-33和14-24。化合物14-33的二钠盐与PtCl₂(NH₃)₂反应形成顺二氨环丁烷羧酸铂衍生物，随后在10％Pd/C存在下氢化来还原该双键，和然后用氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH进行还原氨基化，获得所需14-28(14-9的实例，其中X＝-CH₂CH₂-)。化合物14-33的二钠盐与PtCl₂(NH₃)₂反应，然后与氨基乙基膦酸酯，NaBH₃CN和AcOH进行还原氨基化，得到14-29(14-28的不饱和类似物)。化合物14-30是从14-24通过在10％Pd/C存在下进行氢化，接着与PtCl₂(NH₃)₂反应，然后与氨基乙基膦酸酯，DIC，AcOH进行反应来合成的(14-8的实例，其中X＝-CH₂CH₂-)。

实施例15：本发明的示例性化合物的制备

反应历程15.1

反应历程15.2

膦酸酯类似物15-2容易地从1-链烷酰基氧基甲基类固醇15-3(美国专利No.4,591,585)制备，如在反应历程15.2中所示。在6位上亚甲基的引入能够根据在文献(Synthesis?1982，34)中报道的方法来实现。15-4的水解获得1-羟甲基类固醇15-5。15-5与膦酸酯试剂的烷基化获得所需化合物15-2。

反应历程15.3

反应历程15.3显示了依西美坦的膦酸酯类似物的制备方法的实例。1-乙酰氧基甲基类固醇15-6用甲醛缩醛，三氯氧化磷和乙酸钠在氯仿中处理，得到6-亚甲基化合物15-7。15-7用氢氧化钠的水解获得1-羟甲基类固醇15-5。15-5与膦酸酯三氟甲磺酸酯的烷基化获得所需产物15-8。

实施例16：本发明的示例性化合物的制备

反应历程16.1

反应历程16.2

膦酸酯类似物16-2容易地从1-乙酰氧基甲基类固醇16-3(美国专利No.4,591,585)制备，如在反应历程16.2中所示。16-3的水解得到1-羟甲基类固醇16-4。16-4与膦酸酯试剂的烷基化获得所需化合物16-2。

反应历程16.3

反应历程16.3显示了阿他美坦的膦酸酯类似物的制备方法的实例。1-乙酰氧基甲基类固醇16-3用氢氧化钠水解，得到1-羟甲基类固醇16-4。16-4与膦酸酯三氟甲磺酸酯的烷基化获得所需产物16-5。

实施例17：本发明的示例性化合物的制备

反应历程17.1

以上示出了本发明的示例性化合物。

反应历程17.2

如在反应历程17.2中所示，类型17-2的膦酸酯类似物通过表柔比星(17-1)与膦酸酯醛的还原性烷基化来容易地制备从该表柔比星制备。

反应历程17.3

例如(反应历程17.3)，表柔比星17-1与醛17-15的还原性烷基化反应(Synth.Commun.1992，22，2219)得到所需化合物17-5。

反应历程17.4

如在反应历程17.4中所示，类型17-3的膦酸酯类似物通过受保护的表柔比星17-6(可由报道在J.Org.Chem.1997，42，3653中的方法获得)与合适的膦酸酯试剂的烷基化来容易地从该保护的表柔比星制备。

反应历程17.5

例如(反应历程17.5)，三-保护的表柔比星17-7与膦酸酯三氟甲磺酸酯的烷基化，随后进行碱性(0.1N氢氧化钠)和酸性(80％乙酸)去保护，获得化合物17-8。

反应历程17.6

如在反应历程17.6中所示，类型17-4的膦酸酯类似物容易地从表柔比星中间体17-9(可由报道在J.Med.Chem.1985，28，1223中的方法获得)，通过离去基团X被合适的亲核试剂置换，来制备。

反应历程17.7

例如(反应历程17.7)，溴化物17-11与膦酸酯胺的反应，然后进行去保护，获得所需产物17-12。

实施例18：本发明的示例性化合物的制备

反应历程18.1

以上示出了本发明的示例性化合物。

反应历程18.2

如在反应历程18.2中所示，类型18-2的膦酸酯类似物通过阿霉素(18-1)与膦酸酯醛的还原性烷基化来容易地从该阿霉素制备。

反应历程18.3

例如(反应历程18.3)，阿霉素18-1与醛18-15的还原性烷基化反应(Synth.Commun.1992，22，2219)得到所需化合物18-5。

反应历程18.4

如在反应历程18.4中所示，类型18-3的膦酸酯类似物通过受保护的阿霉素18-6(J.Org.Chem.1997，42，3653)与合适的膦酸酯试剂的烷基化来容易地从该保护的阿霉素制备。

反应历程18.5

例如(反应历程18.5)，三-保护的阿霉素18-7与膦酸酯三氟甲磺酸酯的烷基化，随后进行碱性(0.1N氢氧化钠)和酸性(80％乙酸)去保护，获得化合物18-8。

反应历程18.6

如在反应历程18.6中所示，类型18-4的膦酸酯类似物容易地从阿霉素中间体18-9(J.Med.Chem.1985，28，1223)，通过离去基团X被合适的亲核试剂置换，来制备。

反应历程18.7

例如(反应历程18.7)，溴化物18-10与膦酸酯胺的反应，然后进行去保护，获得所需产物18-11。

实施例19：本发明的示例性化合物的制备

反应历程19.1

以上示出了本发明的示例性化合物。类型19-2，19-3和19-4的类似物容易地从多西他赛19-1制备。

反应历程19.2

19-1与膦酸酯试剂的直接烷基化得到作为主要产物的类型19-2的类似物(Tetrahedron?1993，49，2805)。多西他赛在位置C-2’上的选择性保护(J.Org.Chem.1995，60，761)得到19-6，它然后与膦酸酯试剂进行烷基化，随后进行去保护，获得类型19-3和19-4的类似物。

反应历程19.3

例如(反应历程19.3)，多西他赛19-1用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和三乙胺在DMF中处理，得到单-TBS保护的多西他赛19-7。19-7与膦酸酯三氟甲磺酸酯的烷基化，然后用四丁铵氟化物进行去保护，获得所需产物19-9和19-8。多西他赛19-1与膦酸酯三氟甲磺酸酯的直接烷基化能够获得类型19-2的类似物。

反应历程19.4

如在反应历程19.4中所示，类型19-5的类似物能够从多西他赛类似物19-12获得，后者可以根据在文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，479；Synlett?1992，761)中报道的方法从β-内酰胺19-10和浆果赤霉素III(19-11)获得。

反应历程19.5

例如(反应历程19.5)，使用4-硝基苯甲醛(代替苯甲醛)作为起始原料，β-内酰胺19-14可通过文献程序(Synlett?1992，761)制备。19-14与浆果赤霉素III?19-15在4-二甲基氨基吡啶存在下反应获得化合物19-16。19-16用锌在乙酸中还原，获得氨基化合物19-18。19-18与膦酸酯三氟甲磺酸酯试剂的烷基化，得到所需化合物19-17。

在最终的去保护之后，对于膦酸酯结构部分能够进行进一步的处理。这些类型的转变更广泛地描述在这里的膦酸酯相互转化节段中。反应历程？

实施例20：本发明的示例性化合物的制备

反应历程20.1

在最终的去保护之后，对于膦酸酯结构部分能够进行进一步的处理。这些类型的转变在下下面的节段中更广泛地描述。

如在反应历程20.2中所示，类型20-2，20-3和20-4的膦酸酯类似物容易地从紫杉醇20-1制备。20-1与膦酸酯试剂的直接烷基化得到作为主要产物的类型20-2的类似物(Tetrahedron，1993，49，2805)。紫杉醇在C-2’位上的选择性保护(J.Org.Chem.，1995，60，761)得到7，它然后与膦酸酯试剂进行烷基化，随后进行去保护，获得类型20-3的类似物。紫杉醇在位置C-2’和C-7上的完全保护得到20-8，然后20-8的C-10羟基被显露出来并与膦酸酯试剂进行烷基化，然后进行去保护，得到类型20-4的类似物。例如(反应历程20.3)，紫杉醇20-1用过量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和三乙胺在DMF中处理，得到双-TBS保护的紫杉醇8a。8a用肼在乙醇中处理，得到化合物20-11(J.Org.Chem.(1995)，60，761)。20-11与膦酸酯三氟甲磺酸酯的烷基化，然后用四丁铵氟化物进行去保护，获得所需产物20-10。

反应历程20.2

反应历程20.3

如在反应历程20.4中所示，类型20-5的类似物能够从紫杉醇类似物20-14获得，后者可以根据在文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.(1994)，4，479；Synlett(1992)，761)中报道的方法从β-内酰胺20-12和浆果赤霉素III(20-13，20-16)获得。例如(反应历程20.5)，使用4-硝基苯甲酰氯(代替苯甲酰氯)作为起始原料，β-内酰胺20-15可通过文献程序(Synlett?1992，761)制备。20-15与浆果赤霉素III在4-二甲基氨基吡啶存在下反应得到化合物20-17。20-17用锌在乙酸中还原，获得氨基化合物20-19。20-19与膦酸酯三氟甲磺酸酯试剂的烷基化，得到所需化合物20-18。

反应历程20.4

反应历程20.5

如在反应历程20.6和反应历程20.7中所示，类型20-6的类似物能够按照与类型20-5同样的方式来制备。

反应历程20.6

反应历程20.7

实施例21：本发明的示例性化合物的制备

反应历程21.1

在最终的去保护之前，对于膦酸酯结构部分作进一步的处理。这些类型的转变在下下面的节段中更广泛地描述。

如在反应历程21.2中所示，类型21-2的膦酸酯类似物的合成的策略是首先将膦酸酯结构部分引入到长春花碱21-5中得到21-7，它然后连接到文多林21-10上并通过使用与用于长春烯碱的合成中的相同方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2002)，12，505；Tetrahedron(1980)，36，3053)转化成最终的化合物21-2。

反应历程21.2

例如(反应历程21.3)，长春花碱21-5用氢氧化钠水解得到21-6。21-6与膦酸酯胺的偶联可获得21-9。21-9和文多林21-10转化成化合物21-11是通过3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)，三氟乙酸酐(TFAA)和硼氢化钠的顺序处理来实现的。21-11用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)处理，随后用四氟硼酸银处理，获得所需化合物21-12。

反应历程21.3

如在反应历程21.4中所示，相似的策略用于类型21-3的膦酸酯类似物的合成中。该膦酸酯结构部分首先被引入到温都林21-10中得到21-14，它然后连接到长春花碱21-5上和通过使用与用于长春烯碱的合成中的相同方法来转化成最终的化合物21-3。

反应历程21.4

例如(反应历程21.5)，文多林21-10用氢氧化钠水解，然后羟基进行再保护，得到21-20。21-20与膦酸酯胺的偶联可获得21-15。最后，21-15和21-5按照如上所述的相同方法转化成所需产物21-17。

反应历程21.5

如在反应历程21.6中，类型21-4的膦酸酯类似物容易地从维诺利宾21-1制备。21-1的水解得到21-18，它然后用膦酸酯试剂烷基化，获得类型21-4的类似物。

例如(反应历程21.7)，21-1用甲醇钠在无水甲醇中处理，得到化合物21-18。21-18用膦酸酯三氟甲磺酸酯在氢化钠存在下进行烷基化，获得所需化合物21-19。

反应历程21.6

反应历程21.7

实施例22：本发明的示例性化合物的制备

反应历程22.1

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程22.2-22.3中列出的一般路线，用描述在反应历程22.4-22.6中的实施例来制备的。

反应历程22.2：糖取代基的改性

反应历程22.3：连接到表鬼臼毒素核上

反应历程22.4：4，6葡萄糖缩醛结构部分的改性

葡萄糖派生的起始原料是从葡萄糖和苄基乙醛酸(J.Org.Chem.，(2002)，67，5408-5411)，根据描述在Chem.Lett.，(1987)，799-802中的方法来合成的。苷化反应是用4’氯乙酰基保护的表鬼臼毒素(描述在以上参考文献中)在三氟化硼的催化作用下(描述在以上参考文献中)来进行的。将这一反应的产物溶于有机溶剂如乙酸乙酯中，并在Pd/C存在下在氢气氛中氢化。粗反应混合物经赛力特硅藻土过滤，然后在真空中除去溶剂。将粗反应产物溶于有机溶剂如DMF或氯仿中和然后在～-10℃的温度下用叔胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)和氯甲酸异丁酯进行处理。在活化完成之后，添加2-氨基乙基膦酸二乙酯。在全部起始原料消耗之后，反应混合物用0.1M?HCl水溶液和碳酸氢盐水溶液洗涤。在溶剂的干燥和除去之后，获得偶联的粗产物。由色谱法进一步提纯。将该材料溶于有机溶剂如甲醇中，然后用乙酸锌在回流温度下处理。在反应结束时，混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。将粗反应产物溶于有机溶剂如氯仿中，所得溶液用0.1MHCl水溶液和碳酸氢盐水溶液洗涤。在溶剂的干燥和除去之后，获得粗的最终产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程22.5：葡萄糖核的改性

起始原料(根据Chem.Lett.，(1987)，799-804合成)在有机溶剂如DCM或THF中用二乙基膦酰基乙基羧醛和三乙酰氧基硼氢化钠进行处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。由色谱法进一步提纯。

反应历程22.6：连接到表鬼臼脂素核上

含胺的起始原料(根据在J.Med.Chem.，(1991)，34，3346-3350中所述方法获得)在有机溶剂如DCM或THF中用二乙基膦酰基乙基羧醛和三乙酰氧基硼氢化钠进行处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。由色谱法进一步提纯。

全部最终产物通过用磷酰基三氯化物在有机溶剂如MeCN中在叔有机胺碱如DIEA存在下处理这些化合物，然后用碳酸氢盐水溶液处理，被转化成相应的4’磷酸酯类似物，按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.，(1994)，21，2567-2572中所述。由色谱法实现最后的提纯。

实施例23：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程23.1-23.6中列出的一般路线，用描述在反应历程23.7-23.12中的实施例来制备的。

反应历程23.1：在C4上的改性

反应历程23.2：连接到C23上

反应历程23.3：连接到N1上

反应历程23.4：连接到C4’上

反应历程23.5：连接到C12’上

反应历程23.6：连接到C22’上

反应历程23.7：连接到C4上

根据J.Med.Chem.，(1991)，34，1001-1018，溶于有机溶剂如苯、四氢呋喃(THF)或氯仿中的2-二乙基膦酸根乙酸与叔胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)和二苯基phosphorazidate(1.2当量)掺混，然后在室温下搅拌。在形成酰基叠氮之后，添加4-脱乙酰基长春花碱(根据J.Med.Chem.，(2002)，45，4706-4715从长春花碱制备)，然后反应混合物被加热至～80℃保持～4小时(Biochemistry(2002)，41，14010-14018)。反应混合物冷却至室温和用盐酸水溶液(HCl)(1N)和碳酸氢盐水溶液洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如乙腈中，然后将溶液冷却至-20℃。添加强无机酸如高氯酸(2当量)，然后添加高氯酸铁和过氧化氢(过量)，根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?Bisindole?Alkaloidsfrom?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?SanDiego，(1990)。在反应结束之后添加氢氧化铵水溶液，反应混合物用有机溶剂如二氯甲烷(DCM)萃取。在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程23.8：连接到C23上

该起始原料(合成方法刊登于J.Med.Chem.，(1978)，21，88-96；从长春花碱起始)在有机溶剂如DCM或THF中用2-氨基乙基膦酸二乙酯在室温下处理，根据描述在J.Med.Chem，(1979)，22，391-400中的程序。在反应的末尾，溶液用水、碳酸氢盐水溶液和水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如DCM或THF中。添加吡啶，随后添加乙酸酐，并且反应在室温下搅拌，根据J.Med.Chem.，(1979)，22，391-400。在反应结束时，添加甲醇，在真空中除去溶剂。将粗物质溶于有机溶剂如DCM中，用水和碳酸氢盐水溶液洗涤并干燥。在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如乙腈中，然后将溶液冷却至-20℃。添加强无机酸如高氯酸(2当量)，然后添加高氯酸铁和过量过氧化氢，根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?Bisindole?Alkaloidsfrom?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?SanDiego，(1990)。在反应结束时添加氢氧化铵水溶液，反应混合物用有机溶剂如DCM萃取。在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程23.9：连接到N1上

根据J.Med.Chem.，(1991)，34，1001-1018，将2-二乙基膦酰乙酸溶于有机溶剂如苯、THF或氯仿中，与叔胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)和二苯基phosphorazidate(1.2当量)掺混，然后在室温下搅拌。在酰基叠氮化物已经形成之后，添加N-1-(β-羟基乙基硫基甲基)长春花碱(根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?BisindoleAlkaloids?from?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?San?Diego，(1990)，通过在甲醇存在下的CrO₃媒介的氧化反应和后续的甲氧基被β-羟基硫代乙醇的置换，从长春花碱制备)，然后反应混合物被加热至～80℃保持～4小时(Biochemistry(2002)，41，14010-14018)。反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液(1N)和碳酸氢盐水溶液洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程23.10：连接到C4’上

根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?Bisindole?Alkaloidsfrom?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?PressSan?Diego，(1990)(对于乙腈所述)的程序，在～0℃的温度下将长春花碱和(氰基甲基)膦酸二乙基酯(从市场上可买到)溶于浓硫酸中。当该起始原料消耗时，反应混合物小心地用水稀释和进一步中和。粗反应混合物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程23.11：连接于12’上

将C12’-碘-长春花碱(根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?ofBisindole?Alkaloids?from?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?San?Diego，(1990)，由长春花碱与高氯酸铁，四(正丙基)铵高碘酸盐和催化量的二氧化钌的碘化作用来制备)添加到碘化亚铜(I)和磷酸钾和2-氨基乙基膦酸二乙酯(市场上可买到的)的混合物中。反应混合物在惰性气体气氛中加热到～80oc，根据Buchwald在Org.Lett.，(2002)，4，581-584中的程序。在反应结束时，物质冷却至室温和在真空中除去溶剂。粗反应混合物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。将这一步骤的产物溶于有机溶剂如DCM或THF中。添加吡啶，随后添加乙酸酐，并且反应在室温下搅拌，根据J.Med.Chem.，(1979)，22，391-400。在反应结束时，添加甲醇，在真空中除去溶剂。将粗物质溶于有机溶剂如DCM中，用水和碳酸氢盐水溶液洗涤并干燥。在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如乙腈中，然后将溶液冷却至-20℃。添加强无机酸如高氯酸(3当量)，然后添加高氯酸铁和过量过氧化氢，根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?Bisindole?Alkaloidsfrom?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?SanDiego，(1990)。在反应结束时添加氢氧化铵水溶液，反应混合物用有机溶剂如DCM萃取。在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程23.12：连接到22’上

在室温下将起始原料(根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?ofBisindole?Alkaloids?from?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?San?Diego，(1990)，通过长春花碱在NaOH(5N)中在回流条件下的彻底水解制得)溶于有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中。添加甲基碘(1当量)，然后添加碳酸钾。在室温下继续搅拌。在反应结束时，反应进行过滤，然后在真空中除去溶剂。所需C24甲酯用色谱法提纯。将步骤1的产物溶于有机溶剂如DCM或DMF中，然后将溶液冷却至-10℃。添加叔胺碱如DIEA，然后添加偶联试剂如氯甲酸异丁基酯。在-10℃下继续搅，直至活化结束为止。添加氨基乙基膦酸二乙酯，继续搅拌，缓慢升至0℃。在反应结束时，溶液升至室温和在真空中除去溶剂。产物进一步用色谱法提纯。将这一步骤的产物溶于有机溶剂如DCM或THF中。添加吡啶，随后添加乙酸酐，并且反应在室温下搅拌，根据J.Med.Chem.，(1979)，22，391-400。在反应结束时，添加甲醇，在真空中除去溶剂。将粗物质溶于有机溶剂如DCM中，用水和碳酸氢盐水溶液洗涤并干燥。在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

实施例24：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够根据在反应历程24.1和24.3中列出的一般路线，用描述在反应历程24.2和24.4中的实施例来制备的。

反应历程24.1

反应历程24.2

该2-氯-2’-脱氧腺苷24-1(根据Ikehara，M.等人的程序，J.Am.Chem.Soc.，(1963)，85，2344，还参见Ikehara，M.等人，J.Am.Chem.Soc.，(1965)，87，3，606，来制备)能够在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中与碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯24-2，24-3。

反应历程24.3

化合物24-7，24-13的制备已描述在反应历程24.3中。化合物24-1(2-氯-2’-脱氧腺苷)能够按照在Ikehara，M.等人，J.Am.Chem.Soc.，(1963)，85，2344中所述；还参见Ikehara，M.等人，J.Am.Chem.Soc.，(1965)，87，3，606，来制备。5’-OH的氧化和随后消去，可得到烯糖24-4(参见Zemlicka?J.等人的程序，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。该氯腺嘌呤在6位上的保护，然后硒醚化，得到受保护的膦酸酯24-5，24-10(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，(1991)，56，2642)。苯基硒化物的氧化消去(按照在Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642所述)和随后进行立体有择的二羟基化得到二醇，后者然后被转化成3’单保护的糖。2’醇用硫代甲酸苯基酯的酰化可得到Robins脱氧的前体。后续的脱氧作用得到化合物24-6，24-12(Metteucci，M.D.等人，Tetrahedron?Lett.，(1987)，28，22，2469，也参见Robins，M.J.等人，J.Org.Chem.，(1995)，60，7902)。最后，除去保护基团。

反应历程24.4

具体地说，2-氯-2’-脱氧腺苷，化合物24-1能够用PtO₂氧化，得到羧酸24-8。脱羧消除通过使用二甲基甲酰胺二新戊乙缩醛在DMF中在高温下实现(Zemlicka?J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。一旦该furanoid烯糖24-4已获得，它首先使用PivCl条件在2-氯腺苷的6-位上加以保护，按照在Greene，T.，“Protective?groups?in?organic?synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述。受保护的烯糖用高氯酸银在(羟甲基)膦酸二乙基酯(Phillion，D.等人，Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477)存在下的处理得到膦酸酯24-5，24-10(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物的氧化消去和随后使用四氧化锇的二羟基化可得到二醇，它能够使用THP基团在3’位上进行单保护。该2’醇与苯基chlorothionoformate的进一步酰化得到用于Robins脱氧(用三丁基锡氢化物来进行)的前体，得到化合物24-6，24-12(Metteucci，M.D.等人，Tetrahedron?Lett.，(1987)，28，22，2469，也参见Robins，M.J.等人，J.Org.Chem.，(1995)，60，7902)。通过用甲醇钠处理来将新戊酰基团去保护(Greene，T.，Protective?groups?in?organicsynthesis，Wiley-Interscience，(1999))，接着进行了THP基团在乙酸中的最终去保护。

实施例25：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程25.1-25.5中列出的一般路线，用描述在反应历程25.2-25.5中的特定例子来制备的。最终的化合物，是它们的非对映异构体或对映异构体，可以由色谱分离方法来提纯。

反应历程25.1：获得全部化合物种类的一般途径

反应历程25.2：

起始羧酸能够在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。在活化完成时，添加2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和产物经色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

反应历程25.3：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加(2-氨基-乙基-硫基甲基)-膦酸二乙酯(通过2-氨基乙硫醇与根据Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477所制备的三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯的碱催化的偶联反应制得)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和该中间体经色谱法分离。另外地，该中间体能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。然后将中间体溶于水，DMF和乙酸的混合物中，用过氧化氢溶液(过量)处理。在除去溶剂之后，产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

反应历程25.4：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加(L)-2-氨基-6-(二乙基膦酸根)-己酸。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和产物经色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

反应历程25.5：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如DIEA在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加4-氨基-4-(二乙基膦酸根)-丁酸叔丁基酯(J.Am.Chem.Soc.，(1995)，117，10879-10888)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和中间体经色谱法分离。另外地，该中间体能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。然后将粗中间体溶于DMF中和用三氟乙酸(TFA)处理。在除去溶剂之后，产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

实施例26：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程26.1-26.5中列出的一般路线，用描述在反应历程2-4中的特定例子来制备的。最终的化合物，是它们的非对映异构体或对映异构体，可以由色谱分离方法来提纯。

反应历程s26.1：获得全部化合物种类的一般途径

对于直接偶联到氨基蝶呤上的过程受到游离仲胺在起始原料(R＝H)中的存在所妨碍时，这一实体暂时用叔丁氧基羰基基团(R＝BOC)或苄氧基羰基(R＝Cbz或Z)加以保护，根据标准方法(GreenWutts：Protective?groups?in?organic?chemistry)

反应历程26.2：

对于R＝Z的情况：将化合物溶于有机溶剂像DMF或NMP中和添加催化量的Pd/C。反应混合物在氢气氛中搅拌，直至起始原料消耗为止。该Pd/C由过滤分出，在真空中蒸发除去溶剂。产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

反应历程26.3：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加(2-氨基-乙基-硫基甲基)-膦酸二乙酯(通过2-氨基乙硫醇与根据Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477所制备的三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯的碱催化的偶联反应制得)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和中间体经色谱法分离。另外地，该中间体能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。然后将中间体溶于水，DMF和乙酸的混合物中，用过氧化氢溶液(过量)处理。在除去溶剂之后，产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

对于R＝Z的情况：将化合物溶于有机溶剂像DMF或NMP中和添加催化量的Pd/C。反应混合物在氢气氛中搅拌，直至起始原料消耗为止。该Pd/C由过滤分出，在真空中蒸发掉溶剂。产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

反应历程26.4：

反应历程26.5：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如DIEA在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加4-氨基-4-(二乙基膦酸酯基)-丁酸叔丁基酯(J.Am.Chem.Soc.，(1995)，117，10879-10888)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和中间体经色谱法分离。另外地，该中间体能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。然后将粗中间体溶于DMF中和用TFA(过量)处理。在除去溶剂之后，产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂如二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

对于R＝Z的情况：将化合物溶于有机溶剂像DMF或NMP中和添加催化量的Pd/C。反应混合物在氢气氛中搅拌，直至起始原料消耗为止。将Pd/C分出，在真空中蒸发掉溶剂。产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

实施例27：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程27.1和27.3中列出的一般路线来制备，在反应历程27.2和反应历程27.4-27.6中举例说明。

反应历程27.1

flavopiridol(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，10，1037)的双-茴香醚衍生物用作将膦酸酯结构部分连接到哌啶氮上的理想起始点。在醇的保护之后，叔胺进行脱甲基化和与所选择的试剂进行衍生化。在醇上甲基醚和保护基团的除去得到所希望的类似物。

在反应历程27.2中说明了有膦酸酯结构部分以这一方式连接到哌啶氮上的alvocidib类似物的实施例。

反应历程27.2

醇作为乙酸酯在标准条件下保护(参见Greene，T.，“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999)。N-甲基哌啶的脱甲基作用是通过与氯甲酸α-氯乙基酯在碱如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)存在下反应，随后在酸性甲醇中简单地加热来实现的。释放的仲胺与(2-氧代-乙基)-膦酸二乙酯在还原性条件下，如通过在溶剂如甲醇或二甲基甲酰胺中使用氰基硼氢钠所实现的那些条件(参见Tet.Lett.(1990)，31，5595)下进行缩合。醇通过用乙醇钠在乙醇中处理来脱乙酰化。最后，通过与吡啶盐酸盐一起加热来实现双-脱甲基化(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，10，1037)。

反应历程27.3

2-羟苯乙酮(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，10，1037)用合适的含膦酸酯的苯甲酰氯衍生物处理。黄酮环体系是由环化形成的，然后除去甲基。

这一合成在反应历程27.4中举例说明。

反应历程27.4

与[4-(2-氯羰基-苯氧基)-丁-2-烯基]-膦酸二乙酯(下面合成)缩合，然后相继用氢化钠、盐酸和碳酸钠处理，产生5，7-二甲氧基黄酮。脱甲基化得到5，7-二羟黄酮最终产物是按照在反应历程27.2中来实现的(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，10，1037)。

反应历程27.5.[4-(2-氯羰基-苯氧基)-丁-2-烯基]-膦酸二乙酯的合成

水杨酸甲酯在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱法分离出单-烷基化产物。所形成的一溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?ofCarbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。甲酯用氢氧化锂皂化，通过用草酰氯在溶剂如二氯甲烷中在催化量的二甲基甲酰胺存在下处理产生酰氯。

另一种合适酰氯的合成在下面举例说明。

反应历程27.6

该酚在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据TetrahedronLett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯。

类似地，适合于产生有膦酸酯结构部分连接于在黄酮2-位上苯基环的4-位上的一种类似物的试剂可以从4-羟基苯甲酸甲酯产生。

实施例28：本发明的示例性化合物的制备

剂量的减少和/或功效的改进可通过长春花碱的类似物的前药的使用来实现，它在靶细胞内解离之后得到具有延长的细胞内半衰期的药剂。此类化合物描述如下。

反应历程28.1

L＝linker；长度为1-8个原子，优选2-4个

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程28.2-28.7中列出的一般路线，用描述在反应历程28.8-28.13中的实施例来制备的。

反应历程28.2：在C4上改性

反应历程28.3：连接到C23上

反应历程28.4：连接到N1上

反应历程28.5：连接到C4’上

反应历程28.6：连接到C12’上

反应历程28.7：连接到C22’上

反应历程28.8：连接到C4上

根据J.Med.Chem.，(1991)，34，1001-1018，将2-二乙基膦酸根乙酸溶于有机溶剂如苯、四氢呋喃(THF)或氯仿中，与叔胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)和二苯基phosphorazidate(1.2当量)掺混，然后在室温下搅拌。在形成酰基叠氮之后，添加4-脱乙酰基长春花碱(根据J.Med.Chem.，(2002)，45，4706-4715从长春花碱制备)，然后反应混合物被加热至～80℃保持～4小时(Biochemistry(2002)，41，14010-14018)。反应混合物冷却至室温和用盐酸水溶液(HCl)(1N)和碳酸氢盐水溶液洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程28.9：连接到C23上

该起始原料(合成方法刊登于J.Med.Chem.，(1978)，21，88-96；从长春花碱起始)在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)或THF中用2-氨基乙基膦酸二乙酯在室温下处理，根据描述在J.Med.Chem，(1979)，22，391-400中的程序。在反应的末尾，溶液用水、碳酸氢盐水溶液和水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程28.10：连接到N1上

根据J.Med.Chem.，(1991)，34，1001-1018，将2-二乙基膦酸根乙酸溶于有机溶剂如苯、THF或氯仿中，与叔胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)和二苯基phosphorazidate(1.2当量)掺混，然后在室温下搅拌。在酰基叠氮已经形成之后，添加N-1-(β-羟基乙基硫基甲基)长春花碱(根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?Bisindole?Alkaloids?fromCatharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?San?Diego，(1990)，通过在甲醇存在下的CrO₃媒介的氧化反应和后续的甲氧基被β-羟基硫代乙醇的置换，从长春花碱制备)，然后反应混合物被加热至～80℃保持～4小时(Biochemistry(2002)，41，14010-14018)。反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液(1N)和碳酸氢盐水溶液洗涤，然后

干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程28.11：连接到C4’上

在～0℃的温度下经长春花碱和羟基甲基膦酸二乙基酯(可商购)溶于浓硫酸中，根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?BisindoleAlkaloids?from?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，AcademicPress?San?Diego，(1990)中的程序。当该起始原料消耗时，反应混合物小心地用水稀释和进一步中和。粗反应混合物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程28.12：连接到12’上

将C12’-碘-长春花碱(根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?ofBisindole?Alkaloids?from?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?San?Diego，(1990)，由长春花碱与高氯酸铁，四(正丙基)铵高碘酸盐和催化量的二氧化钌的碘化作用来制备)添加到碘化亚铜(I)和磷酸钾和2-氨基乙基膦酸二乙酯(市场上可买到的)的混合物中。反应混合物在惰性气体气氛中加热到～80℃，根据Buchwald在Org.Lett.，(2002)，4，581-584中的程序。在反应结束时，物质冷却至室温和在真空中除去溶剂。粗反应混合物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。将这一步骤的产物溶于有机溶剂如DCM或THF中。添加吡啶，随后添加乙酸酐，并且反应在室温下搅拌，根据J.Med.Chem.，(1979)，22，391-400。在反应结束时，添加甲醇，在真空中除去溶剂。将粗物质溶于有机溶剂如DCM中，用水和碳酸氢盐水溶液洗涤并干燥。在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程28.13：连接到22’上

实施例29：本发明的示例性化合物的制备

剂量的减少和/或功效的改进可通过tipifarnib的类似物的前药的使用来实现，它在靶细胞内解离之后得到具有延长的细胞内半衰期的药剂。此类化合物描述如下。

反应历程29.1

link长度为1-8个原子，优选2-6个

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程29.2，29.4，29.6，29.8和29.10中列出的一般路线来制备，采用在反应历程29.3，29.5，29.7，29.9和29.11中示出的具体范例。

反应历程29.2

反应历程29.3

喹诺酮(参见美国专利No.5,968,952)在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中用碱如碳酸钾处理。添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱法分离出单-烷基化产物。该溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。随后，该叔醇通过使用描述在Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2003)，13，1543中的方法经由氯化物转化成胺。所需的对映异构体通过色谱法或由使用手性酸如莰酮磺酸的传统拆分方法来离析。

反应历程29.4

反应历程29.5

N-甲基喹诺酮(参见美国专利No.5,968,952，通过在反应历程29.3中用甲基碘和碳酸钾在溶剂如DMF中处理起始原料来制备)用所示的锂化的咪唑(通过相继用正丁基锂、氯三乙基硅烷和正丁基锂处理从1-(3-四氢吡喃基氧基)丙基)咪唑制得；参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2003)，13，1543)进行处理。在醚保护基的水解之后，释放的伯醇在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯。随后，该叔醇通过使用描述在Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2003)，13，1543中的方法经由氯化物转化成胺。所需的对映异构体通过色谱法或由使用手性酸如莰酮磺酸的传统拆分方法来离析。

反应历程29.6

反应历程29.7

伯胺与(2-氧代-乙基)-膦酸二乙酯在还原性条件下，如通过在溶剂如甲醇或二甲基甲酰胺中使用氰基硼氢钠所实现的那些条件(参见Tet.Lett.(1990)，31，5595)下进行缩合。

反应历程29.8

反应历程29.9

该喹诺酮(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2003)，13，1543)在标准条件下，如用碘代甲烷和碳酸钾在DMF中处理，进行N-甲基化，和用三溴化硼处理释放该酚。这按照在以上反应历程29.3中一样来烷基化，后面的步骤也是相似的。

反应历程29.10

反应历程29.11

5-氯-1-戊炔用亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中处理(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorusBonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。这一乙炔与所示tipifarnib的含溴的类似物(按照与Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2003)，13，1543中一样的方法制得，但从2-溴-4-氯-4’-硝基二苯甲酮开始)在例如由Sonagashira(Sonagashira，K.；Tohda，Y；Hagihara，N.Tetrahedron?Lett.，(1975)，4467)首先报道的那些条件下进行偶联。

实施例30：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照在反应历程30.1-30.3中一般性描述的方法，用描述在反应历程30.4-30.6中的实例来制备。

反应历程30.1：一个氨基取代基的置换

反应历程30.2：在一个仲烷基胺上的连接

反应历程30.3：链延伸

反应历程30.4：一个氨基取代基的置换

该起始原料(合成方法描述在J.Med.Chem.，(1999)，42，3494-3501中)在有机溶剂如四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中用二乙基膦酰基乙基甲醛(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。干燥和除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于三氟乙酸(TFA)中和在室温下搅拌，根据J.Med.Chem.，(1999)，42，3494-3501。在反应结束时，添加苯，在真空中除去溶剂。该粗物质具有足够的纯度，可用于下一步。

将粗物质溶于N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，水和N-(β-羟乙基)-N-(β-氨基乙基)胺的混合物，所得混合物被加热回流几个小时，根据J.Med.Chem.，(1999)，42，3494-3501的程序。在反应结束时，添加氯仿和反应混合物用盐酸水溶液和水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程30.5：在一个仲烷基胺上的连接

米托蒽醌在有机溶剂如THF或DCM中用二乙基膦酰基乙基羧醛(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。干燥和除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程30.6：链延伸

该起始原料(合成方法描述在J.Med.Chem.，(1999)，42，3494-3501中)在有机溶剂如THF或DCM中用氯乙醛(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。干燥和除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中。添加3-氨基丙基膦酸二乙酯，然后添加碳酸钾和碘化钠。反应混合物被加热至～50-60℃的较高温度。在反应结束时，混合物冷却至室温。添加氯仿和反应混合物用盐酸水溶液和水洗涤。干燥和除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

实施例31：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够一般性按照在反应历程31.1-31.6中所述，用描述在反应历程31.7-31.12中的实例来制备。

反应历程31.1：在C4上的改性

反应历程31.2：连接到C23上

反应历程31.3：连接到N1上

反应历程31.4：连接到C4’上

反应历程31.5：连接到C12’上

反应历程31.6：连接到C22’上

反应历程31.7：连接到C4上

根据J.Med.Chem.，(1991)，34，1001-1018，将2-二乙基膦酰乙酸溶于有机溶剂如苯、四氢呋喃(THF)或氯仿中，与叔胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)和二苯基phosphorazidate(1.2当量)掺混，然后在室温下搅拌。在酰基叠氮已经形成之后，添加去乙酰长春酰胺，反应混

合物被加热至～80℃保持～4小时(Biochemistry(2002)，41，14010-14018)。反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液(1N)和碳酸氢盐水溶液洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程31.8：连接到C23上

反应历程31.9：连接到N1上

根据J.Med.Chem.，(1991)，34，1001-1018，将2-二乙基膦酸根乙酸溶于有机溶剂如苯、THF或氯仿中，与叔胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)和二苯基phosphorazidate(1.2当量)掺混，然后在室温下搅拌。在酰基叠氮已经形成之后，添加N-1-(β-羟基乙基硫基甲基)长春花碱(根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?Bisindole?Alkaloids?fromCatharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?San?Diego，(1990)，通过在甲醇存在下的CrO₃媒介的氧化反应和后续的甲氧基被β-羟基硫代乙醇的置换，从长春花碱制备)，然后反应混合物被加热至～80℃保持～4小时(Biochemistry(2002)，41，14010-14018)。反应混合物冷却至室温，用盐酸水溶液(HCl)(1N)，碳酸氢盐水溶液洗涤，

然后干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于无水有机溶剂如甲醇中，然后添加干燥液氨。反应混合物在密封的反应容器中加热到～100℃的较高温度，根据J.Med.Chem.，(1978)，21，88-96的程序。在反应结束时，混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。由色谱法进一步提纯。

反应历程31.10：连接到C4’上

根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?Bisindole?Alkaloids?fromCatharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?San?Diego，(1990)(对于乙腈所述)的程序，在～0℃的温度下将去乙酰长春酰胺(Vindesine)和(氰基甲基)膦酸二乙基酯(从市场上可买到)溶于浓硫酸中。当该起始原料消耗时，反应混合物小心地用水稀释和进一步中和。粗反应混合物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程31.11：连接到12’上

将C12’-碘-长春花碱(根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?ofBisindole?Alkaloids?from?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?San?Diego，(1990)，由长春花碱与高氯酸铁，四(正丙基)铵高碘酸盐和催化量的二氧化钌的碘化作用来制备)添加到碘化亚铜(I)和磷酸钾和2-氨基乙基膦酸二乙酯(市场上可买到的)的混合物中。反应混合物在惰性气体气氛中加热到～80℃，根据Buchwald在Org.Lett.，(2002)，4，581-584中的程序。在反应结束时，物质冷却至室温和在真空中除去溶剂。粗反应混合物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥。除去溶剂，

得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于无水有机溶剂如甲醇中，然后添加干燥液氨。反应混合物在密封的反应容器中加热到～100℃的较高温度，根据J.Med.Chem.，(1978)，21，88-96的程序。在反应结束时，混合物

冷却至室温和在真空中除去溶剂。由色谱法进一步提纯。

反应历程31.12：连接到22’上

将去乙酰长春酰胺悬浮于氢氧化钠水溶液(5N)中，然后加热回流几个小时，根据Pearce，“Medicinal?Chemistry?of?Bisindole?Alkaloidsfrom?Catharanthus”，The?Alkaloids，37卷，145，Academic?Press?SanDiego，(1990)(对于长春花碱所述)。在反应结束时添加水，反应混合物用有机溶剂如DCM或氯仿萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥。在真空中除去溶剂，得到粗酸。由色谱法进一步提纯。将步骤1的产物溶于有机溶剂如DCM或二甲基甲酰胺中，然后将溶液冷却至-10℃。添加叔胺碱如DIEA，然后添加偶联试剂如氯甲酸异丁基酯。在-10℃下继续搅，直至活化结束为止。添加氨基乙基膦酸二乙酯，继续搅拌，缓慢升至0℃。在反应结束时，溶液升至室温和在真空中除去溶剂。产物进一步用色谱法提纯。

实施例32：本发明的示例性化合物的制备

反应历程32.1

反应历程32.2

5-氯-1-戊炔用亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中处理(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorusBonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。这一乙炔与lonafarnib在Sonagashira最先介绍的那些条件下进行偶联(Sonogashira，K.；Tohda，Y；Hagihara，N.Tetrahedron?Lett.(1975)，4467)。

反应历程32.3

反应历程32.4

根据例如描述在J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604中的程序，所示的哌嗪(参见J.Med.Chem.，1998，41，4890)用活化的二乙基膦酰基乙酸进行酰化，得到所需的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酰基乙酸能够通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯和碱如二异丙基乙胺在室温下处理而获得。

反应历程32.5

反应历程32.6

4-烯丙基-哌啶-1，4-二羧酸单-叔丁基酯与2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)，采用用于形成仲酰胺的标准试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)，在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶联。该烯烃用臭氧加以氧化来生产羧酸，它然后与所示的哌啶试剂偶联(参见J.Med.Chem.，(1998)，41，4890)。最后，该哌啶氮在标准条件下用三氟乙酸加以保护，和形成伯脲，按照在J.Med.Chem.，(1998)，41，4890中所述。

反应历程32.7

反应历程32.8

4-羧甲基-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(可商购)通过用酸性甲醇处理来进行单保护。剩下的酸与2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)，采用用于形成仲酰胺的标准试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)，在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶联。该甲酯然后皂化和偶联于所示的哌嗪上(参见J.Med.Chem.，(1998)，41，4890)。最后，该哌啶氮在标准条件下用三氟乙酸加以保护，和形成伯脲，按照在J.Med.Chem.，(1998)，41，4890中所述。

实施例33：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程33.1-33.4中列出的一般路线，用描述在反应历程33.5-33.8中的实例来制备的。

反应历程33.1：酚取代基的改性

反应历程33.2：胺取代基的改性

反应历程33.3：其它取代基的引入

反应历程33.4：在吖啶核上的改性

反应历程33.5

安沙可林能够在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(MeCN)，或二氯甲烷(DCM)中用过量的碘三甲基硅烷处理，按照在Synthesis，(1985)，274中所述。在用碳酸氢钠水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱法进一步提纯游离醇。这一物质然后用叔丁氧基羰基酸酐在有机溶剂如DMF中和在叔胺碱如吡啶存在下进行处理(Green?and?Wutts：Protective?Groups?in?Organicchemistry)。在真空中除去溶剂和产物进一步用色谱法提纯。然后通过用氢化钠(NaH)(～1当量)在有机溶剂如THF或DMF中处理来产生醇盐阴离子，然后用三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477制得)处理。当起始原料消耗时，反应用水淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。可以包括最终的色谱法提纯。根据标准程序(Green?and?Wutts：Protective?Groups?inOrganic?chemistry)，叔丁氧基羰基保护基用三氟乙酸(TFA)在DCM中被除去。

反应历程33.6

安沙可林通过用NaH(～1当量)在有机溶剂如四氢呋喃(THF)中处理来进行去除质子化，然后用三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477制得)处理，根据例如报道在J.Med.Chem.，(2000)，43，489中的程序。当起始原料已消耗时，反应用水淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。可以包括最终的色谱法提纯。

反应历程33.7

2，5-二硝基酚通过用NaH处理，在合适的有机溶剂如THF中被转化成钠盐。该盐然后与二氧化碳在Kolbe?Schmitt条件下反应(J.Chem.Soc.(1954)，3145)。该羧酸产物然后用合适的偶联试剂如氯甲酸异丁酯在有机溶剂如DMF中和在叔胺碱如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)存在下在～-10℃的较低温度下进行活化。活化的中间体然后与2-氨基乙基膦酸二乙酯反应，让反应混合物升至0℃和然后升至室温。在真空中除去溶剂，将粗物质溶于有机溶剂如乙酸乙酯中和用洗盐酸洗涤。根据需要，产物由色谱法提纯。将该物质溶于有机溶剂如THF中，然后用碳酸钠和甲基碘或硫酸二甲酯处理。在反应完成之后，过滤分出固体物，滤液真空浓缩。根据需要，产物由色谱法提纯。然后将这一物质溶于溶剂如乙酸乙酯或DMF中，并在Pd/C存在下在氢气氛中氢化。粗反应混合物经赛力特硅藻土过滤，然后在真空中除去溶剂。对于产物纯度不足够的情况，由色谱法实现进一步提纯。该胺然后在有机溶剂如DMF中在叔胺碱如DIEA存在下与9-氯吖啶进行反应，根据J.Med.Chem.(1999)，42，4741-4748。在真空中除去溶剂和该粗物质用色谱法提纯。产物然后用甲烷磺酰氯在有机溶剂如DCM或THF中在叔胺碱像DIEA存在下进行处理。在除去溶剂之后，由色谱法分离最终产物。

反应历程33.8

在反应历程33.8中的起始原料可以根据J.Med.Chem.(1999)，42，4741-4748，通过9-氧代acrididan-4-甲基-5-羧酰氯和2-氨基乙基膦酸二乙酯反应来获得。这一物质然后用亚硫酰氯处理，得到相应9-氯吖啶衍生物，按照在以上参考文献中所述。然后将该粗物质溶于有机溶剂如氯仿、DCM或THF中，然后用2-甲氧基-4-硝基苯胺处理。该粗产物经沉淀分离，和能够进一步用色谱法提纯。将这一物质溶于有机溶剂如DMF中，并在Pd/C存在下在氢气氛中还原。在由赛力特硅藻土过滤该反应混合物之后，在真空中除去溶剂。产物能够由色谱法进一步提纯。然后将这一物质溶于有机溶剂如THF或氯仿中，然后在叔胺碱如DIEA存在下用甲烷磺酰氯处理。在除去溶剂之后，由色谱法分离最终产物。

实施例34：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程34.1-34.3中列出的一般路线，用描述在反应历程34.4-34.6中的实例来制备的。

反应历程34.1

反应历程34.2

反应历程34.3

反应历程34.4

CEP-701能够在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用两当量的碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，过量添加苄基溴，得到双重保护的中间体。在用碱如叔丁醇镁进一步处理之后，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯。按照在Greene，T.，“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中利用氢化的最终去保护，得到所需产物。

反应历程34.5

CEP-701能够在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用一个当量的碱如氢化钠或碳酸铯处理。添加苄基溴，得到N-苄化的产物。在用碱如叔丁醇镁进一步处理之后，添加三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯，得到所需的膦酸酯二酯。利用在Greene(参见上面)中描述的方法，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中利用氢化作用的最终去保护，得到想望的产物。

反应历程34.6

(4-甲酰基-苯氧基甲基)-膦酸二乙酯是通过4-羟基苯甲醛在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠和三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯处理来产生。产物与CEP-701在溶剂如甲苯中，在催化量的对甲苯磺酸存在下进行缩合，以共沸方式除去所形成的水，得到所希望的缩醛。

在最终的去保护之后，对于膦酸酯结构部分能够进行进一步的处理。

实施例35：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程35.1和35.3中列出的一般路线，用描述在反应历程35.2和35.4中的实例来制备的。

反应历程35.1

反应历程35.2

根据Winkley，M.W.，Robins，R.K.，J.Org.Chem.(1970)，35，2，491(也参见Ben-Hattar?J.，Jiricny，J.，J.Org.Chem.(1986)，51，3211)制备的适当地保护的5-氮杂-2’-脱氧胞苷能够在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。新戊酰基化合物35-1的形成能够用新戊酰基团保护5-氮杂-2’-脱氧胞苷来实现(Greene，T.，Protective?groups?in?organic?synthesis，Wiley-Interscience，(1999))。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到受保护的产物。该新戊酰基基团能够用乙醇钠除去，得到所需的膦酸酯二酯35-2，35-3。

反应历程35.3

化合物35-9的制备已描述在反应历程35.3中。化合物35-15可以是新戊酰基保护的5-氮杂-2’-脱氧胞苷，它描述在Winkley，M.W.，Robins，R.K.，J.Org.Chem.(1970)，35，2，491和Ben-Hattar?J.，Jiricny，J.，J.Org.Chem.(1986)，51，3211中。5’羟基的保护，随后2’醇的保护，可得到化合物35-4。5’保护基的除去可得到游离的伯醇。Corey单步骤氧化程序(Corey，E.J.等人，J.Org.Chem.，(1984)，49，4735)能够用于将该伯醇转变成酯35-6。去酯化，然后使用改进的亨斯狭克反应(Chu，C.K.等人，Tetrahedron?Lett.，(1991)，32，3791)进行氧化脱羰作用，将35-7转化成乙酸酯35-8。在路易斯酸条件下Vorbruggen糖基化的立体化学是通过在4’位上的保护基团引入来控制的。最终的去保护得到所需的前药35-9。

反应历程35.4

具体地说，通过使用新戊酰氯按照在Winkley，M.W.，Robins，R.K.，J.Org.Chem.，(1970)，35，2，491和Ben-Hattar，J.，Jiricny，J.，J.Org.Chem.(1986)，51，3211中所述的方法制得的5-氮杂-2’-脱氧胞苷的保护所制备的化合物35-1，能够用叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团保护，得到5’-O-TBDPS类似物。该3’醇用苯甲酰基团的进一步保护可得到化合物35-10(Teng，K.，Cook，D.J.Org.Chem.(1994)，59，278)。该完全保护的化合物35-10暴露于HF-吡啶试剂中有选择地将该5’羟基去保护，它然后使用Corey-Samuelsson氧化条件被氧化成叔丁基酯(Corey，E.J.，Samuelsson，B.J.Org.Chem.，(1984)，49，4735)。氧化产物使用三氟乙酸(TFA)的去酯化可得到化合物35-12。使用改进的亨斯狭克反应(Chu，C.K.等人，Tetrahedron?Lett.，(1991)，32，3791)的氧化脱羧反应可以将游离酸转化成乙酸酯35-13，后者可以是在5’上的各种异构物的混合物。尽管异构物的分离可通过由柱色谱分析来实现，但不是必须这样做的。由于邻位促进作用，Vorbruggen糖基化的立体化学的结果可通过该4’-苯甲酰基团的立体化学来控制，使得该异构体的分离是不必要的。使用羟甲基膦酸二乙酯的Vorbruggen糖基化可得到保护的膦酸酯。除去新戊酸根和苯甲酸根的最终皂化完成了化合物35-20的合成(Greene，T.，Protective?groups?in?organic?synthesis，Wiley-Interscience，(1999))。

实施例36：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程36.1-36.2中列出的一般路线，用描述在反应历程36.3-36.5中的实例来制备的。

反应历程36.1：糖取代基的改性

反应历程36.2：连接到表鬼臼毒素核上

反应历程36.3：4，6葡萄糖-缩醛结构部分的改性

根据描述在Chem.Lett.，(1987)，799-802中的方法，该葡萄糖派生的起始原料是从葡萄糖和5-溴甲基噻吩-2-甲醛(可以使用Organikum，17版，167页的程序从5-甲基噻吩-2-羧醛和N-溴琥珀酰亚胺获得)合成的。苷化反应是用4’-氯乙酰基保护的表鬼臼毒素(描述在以上参考文献中)在三氟化硼的催化作用下(描述在以上参考文献中)来进行的。将这一反应的产物溶于有机溶剂如甲醇中，然后用乙酸锌在回流温度下处理。在反应结束时，混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。将粗反应产物溶于有机溶剂如氯仿中，所得溶液用0.1MHCl水溶液和碳酸氢盐水溶液洗涤。在溶剂的干燥和除去之后，获得偶联的粗产物。由色谱法进一步提纯。将粗反应产物溶于有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或氯仿中和然后在～-40℃的温度下用碱如碳酸钠处理，并与氨基乙基二乙基膦酸酯反应。在全部起始原料消耗之后，反应混合物用0.1M?HCl水溶液和碳酸氢盐水溶液洗涤。在溶剂的干燥和除去之后，获得反应的粗产物。由色谱法进一步提纯。

反应历程36.4：葡萄糖核的改性

该起始原料(根据Chem.Lett.，(1987)，799-804；从葡糖胺和噻吩-2-甲醛(可商购)合成)在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)中用二乙基膦酰基乙基甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。由色谱法进一步提纯。

反应历程36.5：连接到表鬼臼脂素核上

该含胺的起始原料(按照在J.Med.Chem.，(1991)，34，3346-3350中所述方法获得)在有机溶剂如THF或DCM中用二乙基膦酰基乙基甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。由色谱法进一步提纯。

全部最终产物通过用磷酰基三氯化物在有机溶剂如乙腈中在叔有机胺碱如N，N-二异丙基乙胺存在下处理这些化合物，然后用碳酸氢盐水溶液处理，被转化成相应的4’磷酸酯类似物，按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.，(1994)，21，2567-2572中所述。最终产物提纯通过色谱法来实现。

实施例37：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程37.1-37.5中给出的一般路线来制备。

反应历程37.1

星形孢菌素用活化的苯甲酸衍生物如苯甲酰氯在溶剂如氯仿中，在碱如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)存在下进行酰化(Bioorg.Med.Chem.Lett.，(1994)，4，399)。在下面的反应历程37.2?37.3中示出了用于合适的含膦酸酯的midostaurin类似物的合成中的苯甲酰氯的实施例。

反应历程37.2

4-羟基苯甲酸甲酯用叔丁醇镁和三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477制得)在溶剂如四氢呋喃中处理。所形成的4-(二乙氧基磷酰基甲氧基)苯甲酸甲酯用氢氧化锂在乙醇中皂化，和从该苯甲酸与草酰氯在溶剂如二氯甲烷中反应(由二甲基甲酰胺催化)产生酰氯。

反应历程37.3

3-羟基苯甲酸甲酯在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱法分离出单-烷基化产物。溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?ofCarbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基氧基]-苯甲酸甲酯。剩余步骤类似于描述在反应历程37.2中的那些。

反应历程37.4

在星形孢菌素的仲胺上的烷基化已经在各种标准条件下进行：参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(1994)，4，399。在反应历程37.5中示出了含有膦酸酯的烷基衍生物的合成的实施例。

反应历程37.5

星形孢菌素用三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯在碱如DIEA存在下烷基化。

实施例38：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照一般性在反应历程38.1和38.4和反应历程38.2、38.3和38.5中所述方法来制备。

反应历程38.1

在喹唑啉7-位上的含膦酸酯的结构单元的引入最适宜通过在脲形成之前合适地保护的4-哌嗪基喹唑啉的烷基化来实现。

反应历程38.2

6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与三溴化硼反应，得到单-脱甲基化产物的混合物。虽然这些可以通过在这一阶段的色谱法来分离，该分离可以更方便地对于从该反应得到的乙酸盐和乙酰化试剂如乙酰氯的混合物在碱如吡啶存在下来实现。所需的异构体与亚硫酰氯反应(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2001)，11，1911)和所获得的4-氯喹唑啉用哌嗪-1-羧酸苄基酯处理。乙酰基保护基团在标准条件下如通过用氨在甲醇中处理可以被除去(参见Greene，T.，“ProtectiveGroups?in?Organic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999)，产生中间体A。

通过用碱如叔丁醇镁和三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477制得)处理，含膦酸酯的结构部分在喹唑啉7-位上被引入。其后，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中的氢化作用(参见Greene，在本文的出处)让苄基氨基甲酸酯保护基被除去和与4-异丙氧基苯胺(从市场上可买到)和氯甲酸4-硝基苯基酯缩合，得到所需的化合物。

反应历程38.3

中间体A可以通过与4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二异丙基酯和三苯基膦存在下反应而在酚上被烷基化，按照Mitsunobu所述方法(Bull.Chem.Soc.Japan.，(1971)，44，3427)。在用三氟乙酸去保护之后，释放的仲胺与(2-氧代-乙基)-膦酸二乙酯在还原性条件下，如通过在溶剂如甲醇或二甲基甲酰胺中使用氰基硼氢钠所实现的那些条件(参见Tet.Lett.(1990)，31，5595)下进行缩合。剩余步骤类似于描述在反应历程38.2中的那些。

反应历程38.4

路线类似于在反应历程38.1-38.3中示出的，但利用在6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的6-位上的选择性脱甲基作用(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2001)，11，1911)。在反应历程38.5中给出了这一合成的特定例子。

反应历程38.5

在选择性的脱甲基作用之后，这些步骤类似于在前面的实施例中讨论的一直到在酚被烷基化的点为止的那些步骤。然而，在这一实施例中，烷基化用E-1，4-二溴丁烯来进行和一溴化物产物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中反应(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。其后，各个步骤再次类似于在先前的实施例中描述的那些。

实施例39：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照一般性在反应历程39.1和39.3中所述方法来制备，使用在反应历程39.2和39.4中的范例。

反应历程39.1

X＝H，Cl或Me

X′＝用于膦酸酯部分

?????后续引入的官能基

苯胺与2，3，4-三氟苯甲酸的偶联是在过量的碱如二异丙基氨基化锂存在下在溶剂如四氢呋喃中，和在环境温度或低于环境温度下，按照在专利申请WO?2001-美国专利No.22948中所述来进行。膦酸酯结构部分的后续引入可通过各种方式，如下面的反应历程39.2列出的那些，来实现。其后，按照在专利申请WO?2000-US专利No.18347(20000705)所述，通过用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺和二异丙基乙胺在偶联试剂如苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)存在下在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中处理苯甲酸，随后用盐酸乙醇溶液处理，产生异羟肟酸酯。

反应历程39.2

在2，3，4-三氟苯甲酸与2-碘-5-硝基茴香醚(可商购)偶联之后，甲基醚在标准条件下如通过用氢溴酸在乙酸中处理可以被除去(参见Greene，T.，“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999)。苯甲酸通过溶解在酸性甲醇中来酯化。该酚然后在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯。苯甲酸的皂化(备用于偶联以形成异羟肟酸酯；参见反应历程39.1)是用氢氧化锂在溶剂如四氢呋喃或乙醇中来实现的。

反应历程39.3

在PD-184352中给出的碘取代基可用于含膦酸酯的结构部分的引入，如在下面的反应历程39.4中所述。

反应历程39.4

5-氯-1-戊炔用亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中处理(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?ofCarbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。这一乙炔与39.5在Sonagashira最先介绍的那些条件下进行偶联(Sonogashira，K.；Tohda，Y；Hagihara，N.TetrahedronLett.(1975)，4467)。

实施例40：本发明的示例性化合物的制备

化合物能够按照在反应历程40.1-40.5中一般性描述的方法，用描述在反应历程40.2-40.4中的特定实施例来制备。最终的化合物，是它们的非对映异构体或对映异构体，可以由色谱分离方法来提纯。

反应历程40.1：获得全部化合物种类的一般途径

对于直接偶联到氨基蝶呤上的过程受到游离仲胺在起始原料(R＝H)中的存在所妨碍时，这一实体暂时用叔丁氧基羰基基团(R＝BOC)或苄氧基羰基(R＝Cbz或Z)加以保护，根据标准方法(Green?Wutts：Protective?groups?in?organic?chemistry)。

反应历程40.2：类型A的特定例子

对于R＝Z的情况，将化合物溶于有机溶剂像DMF或NMP中和添加催化量的Pd/C。反应混合物在氢气氛中搅拌，直至起始原料消耗为止。将Pd/C分出，在真空中蒸发掉溶剂。产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

反应历程40.3：类型A的第二个特定实施例

反应历程40.4

反应历程40.5

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如DIEA在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加4-氨基-4-(二乙基膦酸根)-丁酸叔丁基酯(J.Am.Chem.Soc.，(1995)，117，10879-10888)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和中间体经色谱法分离。另外地，该中间体能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。然后将粗中间体溶于DMF中和用TFA(过量)处理。在除去溶剂之后，产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂如二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

实施例41：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够根据在反应历程41.1-41.5中列出的一般路线，用描述在反应历程41.2-41.4中的特定实施例来制备的。最终的化合物，是它们的非对映异构体或对映异构体，可以由色谱分离方法来提纯。

反应历程41.1：获得本发明的化合物的一般途径

反应历程41.2：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。在活化完成时，添加2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和产物经色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

反应历程41.3：

反应历程41.4：

反应历程41.5：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如DIEA在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加4-氨基-4-(二乙基膦酸根)-丁酸叔丁基酯(J.Am.Chem.Soc.，(1995)，117，10879-10888)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和中间体经色谱法分离。另外地，该中间体能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。然后将粗中间体溶于DMF中和用TFA(过量)处理。在除去溶剂之后，产物经由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

实施例42：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照在反应历程42.1中一般性描述的方法，用描述在反应历程42.2中的实例来制备。

反应历程42.1

tacedinaline的特定的前药的制备示于反应历程42.1中。该合成是需要计划的，这样该前药结构部分的连接是随后在合成中进行的。硝基的还原意味着该合成的完成。在文献中已经报道了许多方法用于该还原；氢化，拉内镍和氯化锡二水合物是这些方法中的几种(Suzuki，T.等人，J.Med.Chem.，(1999)，42，3001)。

反应历程42.2

特定的前药连接的tacedinaline的制备更详细地示于反应历程42.2中。化合物42-1能够根据美国专利No.5,137,918来制备。化合物42-1在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯42-2，42-5。硝基的还原是通过氢化或拉内镍条件来实现的，得到所需的前药。

实施例43：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照在反应历程43.1中一般性描述的方法，用描述在反应历程43.2中的实例来制备。

反应历程43.1

反应历程43.2

按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625中报道的程序，5-硝基-异苯并呋喃-1，3-二酮(市场上可买到)转化成5-氨基-2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮。这一胺中间体与二乙基膦酰基-乙醛(从烯丙基膦酸二乙基酯的臭氧分解获得)在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行还原性氨基化，得到所需的胺连接体类似物(J.Org.Chem.，1996，61，3849)。另外地，根据在J.Med.Chem.，1982，25，960和J.Med.Chem.，1984，27，600中描述的程序，该胺用活化的二乙基膦酰基乙酸加以乙酰化，得到所需的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酰基乙酸能够通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯和碱如二异丙基乙胺在室温下处理而获得。

2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊二酸(市场上可买到的)在溶剂如乙腈中用三乙胺，1-羟基苯并三唑，4-甲氧基苄基胺，和1，3-双环己基碳二亚胺处理。在反应完成之后，除去溶剂和残留物由色谱法提纯得到所需类似物35.3，根据在J.Med.Chem.，2003，46，3793中报道的程序。

实施例44：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照在反应历程44.1中一般性描述的方法，用描述在反应历程44.2中的实例来制备。

反应历程44.1

反应历程44.2

TLK-286的前药的合成示于反应历程44.1和44.2中。由于在前药结构部分中存在的两种羧酸，偶联产物的混合物由HPLC分离，得到所需产物。氨基乙基二乙基膦酸酯可作为草酸盐从Fluka商购，它能够通过使用三乙基胺在反应介质中释放出来。肽偶联反应典型地在二甲基甲酰胺(DMF)中通过添加二氯甲烷来进行。碳化二亚胺偶联试剂可以在二甲基氨基吡啶存在下用于加速该反应。外消旋化的防止可通过使用羟基苯并三唑(HOBt)来实现。

实施例45：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照在反应历程45.1-45.2中一般性描述的方法，用描述在反应历程45.3中的实例来制备。

反应历程45.1：一个氨基乙基取代基的改性

反应历程45.2：在吡啶结构部分上的季铵化

反应历程45.3：在氨基乙基取代基上的改性

Pixantrone在有机溶剂如四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中用(2-氧代乙基)膦酸二乙酯(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，

产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。产物，另一种区域异构体(regioisomer)和双烷基化的物质的分离是通过色谱法来实现的。

反应历程45.4：吡啶结构部分的改性

pixantrone溶于有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，THF，或氯仿中，然后根据标准文献程序(Greene，T.W.：Protective?Groups?in?Organicchemistry，Wiley-Interscience，1999)用叔丁氧基羰基酸酐处理。在真空中除去溶剂。将粗物质溶于有机溶剂如氯仿中，所得溶液用0.1NHCl水溶液和碳酸氢盐水溶液洗涤。溶液干燥，然后在真空中除去溶剂。根据需要，产物进一步用色谱法提纯。将步骤1的产物溶于有机溶剂如DMF中，然后添加溴乙酸(1当量)。溶液在升高的温度如50-70℃下在惰性气体如氮气的气氛中加热。当反应完成时，在真空中除去溶剂和产物进一步用色谱法提纯。将这一物质溶于有机溶剂如氯仿或DMF中并与2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)在偶联试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)，有机叔胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)，和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行反应。在反应结束时，反应混合物进行过滤，然后在真空中除去溶剂。将粗物质溶于DCM中，然后用三氟乙酸在室温下根据该标准(Greene，T.W.：ProtectiveGroups?in?Organic?chemistry，Wiley-Interscience(1999))来处理。在反应结束时，在真空中除去溶剂得到粗的最终产物，它进一步用色谱法提纯。

实施例46：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照在反应历程46.1和46.3中一般性描述的方法，用描述在反应历程46.2和46.4中的实例来制备。

反应历程46.1

反应历程46.2

根据美国专利No.3,923,785制得(也报道在Chan，E.等人，J.Org.Chem.，(1982)，47，3457中)的适当地保护的2’-脱氧助间型霉素能够在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。完全保护的化合物46-1，46-3的形成能够采用由Truong，T.V.等人，J.Org.Chem.(1993)，58，6090制得的(8R)-6-(叔丁氧基羰基)-8-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-d]-[1，3]二氮杂_(diazapine)，通过在Chan，E.等人，J.Org.Chem.，(1982)，47，3457中描述的Vorbruggen糖基化反应来实现。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯46-1，46-3。

反应历程46.3

化合物46-9的制备已描述在反应历程46.3中。化合物46-1，(8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(4-羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-3H-咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂_-6-羧酸叔丁基酯)能够按照在Truong，T.V.等人，J.Org.Chem.，(1993)，58，6090和Chan，E.等人，J.Org.Chem.，(1982)，47，3457中制备。5’-OH的氧化和随后消去羧酸，可得到烯糖46-5(参见Zemlicka?J.等人的程序，J.Am.Chem.Soc.，1972，95，9，3213)。硒醚化(selenoetherification)得到受保护的膦酸酯46-6(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。苯基硒化物的氧化消去(按照在Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642所述)和随后进行立体有择的二羟基化得到二醇，后者然后被转化成单四氢吡喃保护的化合物46-7。2’醇用硫代甲酸苯基酯的酰化可得到Robins脱氧的前体。后续的脱氧作用得到化合物46-8(Metteucci，M.D.等人，Tetrahedron?Lett.，(1987)，28，22，2459，也参见Robins，M.J.等人，J.Org.Chem.，(1995)，60，7902)。如果第一次保护仅仅在2’位上进行，则该3’保护的醇的形成和硫代碳酸酯形成的顺序也能够颠倒。在这种情况下，首先形成该2’硫代碳酸酯，然后是3’羟基的保护和最终的Robins脱氧作用。三氟乙酸(TFA)-媒介的去保护将除去全部三个保护基，得到化合物46-9。

反应历程46.4

具体地说，化合物46-3(Truong，T.V.等人，J.Org.Chem.，(1993)，58，6090和Chan，E.等人，J.Org.Chem.，(1982)，47，3457)用PtO₂氧化，得到羧酸2.2。脱羧消除通过使用二甲基甲酰胺二新戊乙缩醛在DMF中在高温下实现(Zemlicka?J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。一旦获得该furanoid烯糖46-11，它用苯基硒氯化物处理进行硒醚化，然后用高氯酸银在二乙基(羟甲基)膦酸酯存在下处理(Phillion，D.等人，Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477)得到膦酸酯46-12(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，(1991)，56，2642)。硒化物的氧化消去，随后使用四氧化锇的二羟基化，可得到二醇，它转化成单保护的四氢吡喃基醚化合物46-13。该2’醇与苯基chlorothionoformate的酰化得到用于Robins脱氧的前体，它用三丁基锡氢化物来进行，得到化合物46-14(Metteucci，M.D.等人，Tetrahedron?Lett.，(1987)，28，22，2459，也参见Robins，M.J.等人，J.Org.Chem.，(1995)，60，7902)。全部保护基团的除去通过使用TFA来实现，得到化合物46-9(Greene，T.，Protective?groups?inorganic?synthesis，Wiley-Interscience，(1999))。

实施例47：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程47.1和47.3中列出的一般路线，用描述在反应历程47.2和47.4中的实例来制备的。

反应历程47.1

反应历程47.2

N-(1-(-D-呋喃阿糖基-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)二十二烷羧酰胺(美国专利No.3,991,045，也参见Akiyama，M.等人，Chem.Pharm.Bull.，(1978)，26，3，981)在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯47-2，47-3。

反应历程47.3

化合物47-9的制备已描述在反应历程47.3中。化合物47-1能够根据美国专利No.3,991,045来制备。5’羟基的保护，随后2’和3’醇的保护，可得到化合物47-4。5’保护基的除去可为氧化提供游离的伯醇前体。Corey单步骤氧化程序(Corey，E.J.等人，J.Org.Chem.，(1984)，49，4735)能够用于将该伯醇转变成酯47-6。去酯化，然后使用改进的亨斯狭克反应(Chu，C.K.等人，Tetrahedron?Lett.，(1991)，32，3791)进行氧化脱羰作用，将47-7转化成乙酸酯47-8。通过使用路易斯酸条件所进行的Vorbruggen糖基化是通过在4’位上的保护基团引入来控制的。最终的去保护得到所需的前药47-9。

反应历程47.4

具体地说，化合物47-1，N-(1-(-D-呋喃阿糖基-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)二十二烷羧酰胺(美国专利No.3,991,045)有选择地用叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团保护，得到5’-O-TBDPS类似物。该3’和4’醇作为苯甲酸酯的进一步保护可得到化合物47-10(Teng，K.，Cook，D.J.Org.Chem.(1994)，59，278)。该完全保护的化合物47-10暴露于HF-吡啶试剂中有选择地将该5’羟基去保护，它然后使用Corey-Samuelsson氧化条件被氧化成叔丁基酯(Corey，E.J.，Samuelsson，B.J.Org.Chem.，(1984)，49，4735)。氧化产物使用三氟乙酸(TFA)的去酯化可得到化合物47-13。使用改进的亨斯狭克反应(Chu，C.K.等人，Tetrahedron?Lett.，(1991)，32，3791)的氧化脱羧反应可以将游离酸转化成乙酸酯47-14，后者可以是在5’上的各种异构物的混合物。尽管异构物的分离可通过由柱色谱分析来实现，但不是必须这样做的。由于邻位促进作用，Vorbruggen糖基化的立体化学的结果可通过该4’-苯甲酰基团的立体化学来控制，使得该异构体的分离是不必要的。使用羟甲基膦酸二乙酯的Vorbruggen糖基化可得到保护的膦酸酯。使用水解条件的最终去保护完成了化合物47-15的合成。

实施例48：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程48.1和48.3中列出的一般路线，用描述在反应历程48.2和48.4中的实例来制备的。

反应历程48.1

反应历程48.2

适当地保护的2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-(-D-呋喃阿糖基)-9H-嘌呤-6-胺48-1，根据美国专利No.5,034,518制得(也描述在WO?03011877中)在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。新戊酰基化合物48-1的形成是通过用新戊酰基团保护2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-(-D-呋喃阿糖基)-9H-嘌呤-6-胺来实现(Greene，T.，Protective?groups?inorganic?synthesis，Wiley-Interscience，(1999))。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到受保护的产物48-2，48-3。该新戊酰基团能够用乙醇钠除去，得到所需的膦酸酯二酯48-2，48-3。

反应历程48.3

化合物48-8的制备已描述在反应历程48.3中。化合物48-4，9-(2-脱氧-(-D-呋喃核糖基)-2-氟腺嘌呤，按照在Montgomery，J.等人，J.Med.Chem.，(1969)，12，3，498中描述的方法来制备。5’-OH的氧化和随后消去，可得到烯糖48-5(参见Zemlicka?J.等人的程序，J.Am.Chem.Soc.，1972，95，9，3213)。氯腺嘌呤在6位上的保护，然后硒醚化，得到受保护的膦酸酯48-6(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，(1991)，56，2642)。苯基硒化物的氧化消去(按照在Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642所述)和随后进行立体有择的二羟基化得到二醇，后者然后被转化成2’保护的醇。3’醇的保护，随后在2’羟基上的保护基团的除去，可得到化合物48-7。氟化作用和在2’位上立体化学的反转能够同时通过该化合物与二甲基氨基硫三氟化物(DAST)和吡啶接触来实现(Pankiewicz，K.W.等人，J.Org.Chem.，(1992)，57，553，也参见Pankiewicz，K.W.等人，J.Org.Chem.，(1992)，57，7315)。最后，保护基团被除去，得到化合物48-8。

反应历程48.4

具体地说，9-(2-脱氧-(-D-呋喃核糖基)2-氟腺嘌呤，化合物48-4(Montgomery，J.等人，J.Med.Chem.，(1969)，12，3，498)，用PtO₂氧化得到羧酸48-9。脱羧消除通过使用二甲基甲酰胺二新戊乙缩醛在二甲基甲酰胺中在高温下实现(Zemlicka?J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。一旦该furanoid烯糖48-5已获得，它首先使用描述在Greene，T.，“Protective?groups?in?organic?synthesis”，Wiley-Interscience(1999中的条件，用新戊酰氯在2-氯腺苷的6-位上加以保护。受保护的烯糖用高氯酸银在(羟甲基)膦酸二乙基酯(Phillion，D.等人，Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477)存在下的处理得到膦酸酯48-10(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物的氧化消去，随后使用四氧化锇的二羟基化，可得到二醇，它通过首先在2’-OH基团上的甲硅烷基化、然后该3’醇用乙酸酯的保护和后续的甲硅烷基团的去保护而被转化为单保护的乙酸酯48-12。2’醇转化成具有相反的立体化学的2’氟化物能够用DAST来进行(Pankiewicz，K.W.等人，J.Org.Chem.，(1992)，57，553，也参见Pankiewicz，K.W.等人，J.Org.Chem.，(1992)，57，7315)。将该新戊酰基团去保护的条件(Greene，T.，Protective?groups?in?organicsynthesis，Wiley-Interscience，(1999))也除去该3’乙酸酯，得到化合物48-13。

实施例49：本发明的示例性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够根据在反应历程49.1和49.3中列出的一般路线，用描述在反应历程49.2和49.4中的实例来制备的。

反应历程49.1

反应历程49.2

BOC-保护的(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇，化合物49-1，49-3，是通过将(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇(WO?9,919,338和Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053，也报道在Evans，G.B.等人，J.Med.Chem.2003，46，3412中)与BOC酸酐一起搅拌来制备的，按照在Greene，T.，“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述。化合物49-1，49-3在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，在使用三氟乙酸(TFA)实现的BOC基团的去保护之后，得到

所想望的膦酸二酯49-2，49-4。

反应历程49.3

化合物49-16的制备已描述在反应历程49.3中。使用二-叔丁基重碳酸酯在二氯甲烷中制备受保护的化合物49-5((1R)-1-(9-脱氮次黄嘌呤-9-基)-1，2，4-三脱氧-1，4-亚氨基-D-赤戊糖醇，作为该盐酸盐制得)，按照在Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053中所述。5，-OH的氧化和随后消去，可得到烯糖49-6(参见Zemlicka?J.等人的程序，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。硒醚化得到受保护的膦酸酯49-7(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。苯基硒化物的氧化消去(按照在Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642所述)和随后进行立体有择的二羟基化得到所需二醇49-9。最后，除去保护基团。

反应历程49.4

具体地说，(1R)-1-(9-脱氮次黄嘌呤-9-基)-1，2，4-三脱氧-1，4-亚氨基-D-赤戊糖醇，作为HCl盐按照在Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053中所述方法制得，首先加以保护和然后用PtO₂氧化，得到羧酸49-11。脱羧消除通过使用二甲基甲酰胺二新戊乙缩醛在二甲基甲酰胺中在高温下实现(Zemlicka?J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。硒醚化，然后，受保护的烯糖用高氯酸银在(羟甲基)膦酸二乙基酯(Phillion，D.等人，Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477)存在下的处理得到膦酸酯49-13(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物的氧化消去，和随后的使用四氧化锇的二羟基化可得到二醇49-15。根据Greene，T.，“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999的程序，胺保护基团的除去可得到化合物49-16。

实施例50：本发明的示例性化合物的制备

反应历程50.1

linker?长度为1-8个原子

优选2-6个

本发明的化合物能够根据在反应历程50.2-50.4中列出的一般路线，用描述在反应历程50.5-50.7中的实施例来制备的。

反应历程50.2：在C10上的改性

反应历程50.3：硝基的官能化

反应历程50.4：在C7上的改性

反应历程50.5：在C10上的改性

将10-羟基喜树碱(根据J.Org.Chem.，(1995)，60，5739-5740从可商购的喜树碱制得)溶于用冰冷却的硫酸和硝酸的混合物中。在反应结束时，将粗反应溶液倾倒在冰中。收集沉淀物，用水、冷乙醇和二乙醚洗涤。根据需要，产物进一步由重结晶(J.Med.Chem.，(2001)，44，1594-602)提纯。将步骤1的产物溶于有机溶剂如四氢呋喃(THF)、乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)中，然后用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据TetrahedronLett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸酯。产物进一步用色谱法提纯。

反应历程50.6：在C9上硝基的改性。

将Rubetican溶于有机溶剂如DMF或乙酸乙酯中，并在Pd/C存在下在氢气氛中氢化。在反应结束时，粗悬浮液经赛力特硅藻土过滤，然后在真空中除去溶剂。根据需要，产物进一步用色谱法提纯。将步骤1的产物溶于有机溶剂如THF、乙腈或DMF中，然后用(2-氧代乙基)膦酸二乙酯(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物作为沉淀物来收集。产物进一步用色谱法提纯。

反应历程50.7：在C7上的改性

根据文献方案(J.Med.Chem.，(2000)，43，3963-3969)将10-羟基喜树碱转化成相应C7醛。将这一步骤的产物溶于有机溶剂如THF、乙腈或DMF中，然后用氨基乙基膦酸二乙酯(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物由色谱法提纯。将这一步骤的产物溶于用冰冷却的硫酸和硝酸的混合物中。在反应结束时，将粗反应溶液倾倒在冰中。收集沉淀物，用水、冷乙醇和二乙醚洗涤。根据需要，产物进一步由重结晶(J.Med.Chem.，(2001)，44，1594-602)提纯。

进一步转化成C10还原产物(根据J.Med.Chem.，(1991)，34，98-107)。

在惰性气氛中将以上合成的游离C10羟基化合物溶于有机溶剂如DMF中。添加有机叔胺碱如2，6二甲基吡啶，然后添加N-苯基三氟甲磺酰胺。反应混合物在室温下搅拌一夜。当全部起始原料消耗时，添加第二种有机叔胺碱如三乙胺，随后添加钯(II)物质如Pd(OAc)₂和膦如三苯基膦，和浓甲酸。反应混合物被加热至大约60℃的较高温度。在反应结束时，在真空中除去溶剂和粗产物与少量水一起研磨，然后干燥。产物进一步用色谱法提纯。

实施例51：本发明的示例性化合物的制备

剂量的减少和/或功效的改进可通过BAY-43-9006的类似物的前药的使用来实现，它在靶细胞内解离之后得到具有延长的细胞内半衰期的药剂。此类化合物描述如下。

反应历程51.1

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程51.2，51.4，51.6和51.8中列出的一般路线，采用在反应历程51.3，51.5，51.7和51.9中示出的具体实施例来制备。

反应历程51.2

反应历程51.3

该酸与2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)，采用用于形成仲酰胺的标准试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)，在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶联。

反应历程51.4

含膦酸酯结构部分的苯胺与4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(US专利2002/0165394)在试剂如光气存在下，在溶剂如甲苯中偶联，形成脲(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2001)，11，2775)。通过4-羟基吡啶-2-羧酸甲基酰胺用4-氟硝基苯在碱如碳酸铯存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中进行烷基化，随后该硝基用氯化锡(II)在溶剂如乙醇中还原，形成4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。合适的含膦酸酯的苯胺的合成在反应历程51.5中示出。

反应历程51.5

2-氯-5-硝基苯酚用过量的E-1，4-二溴丁烯在溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如碳酸钾存在下烷基化。一溴化物产物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)。最后，该硝基用氯化锡(II)在溶剂如乙醇中还原。

反应历程51.6

按照类似于反应历程51.4中所示的方式，4-氯-3-三氟甲基苯胺与含有膦酸酯结构部分的4-苯氧基-取代的苯胺偶联形成脲。合适的含膦酸酯的苯胺的合成在反应历程51.7中示出。

反应历程51.7

(3-苄氧基)苯酚用叔丁醇镁和三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477制得)在溶剂如四氢呋喃中处理。按照在Greene，T.，“Protective?Groups?in?OrganicSynthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中的氢化作用除去苄基，所形成的酚与4-氟硝基苯用碱如碳酸钾在溶剂如二甲基甲酰胺中烷基化。最后，该硝基按照在反应历程51.5中那样还原。

反应历程51.8

按照类似于反应历程51.4中所示的方式，4-氯-3-三氟甲基苯胺与含有膦酸酯结构部分的4-苯氧基-取代的苯胺偶联形成脲。合适的含膦酸酯的苯胺的合成在反应历程51.9中示出。

反应历程51.9

2-氯-5-硝基苯甲酰氯与2-氨基乙基膦酸二乙酯反应。其后，利用与4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺在碱如碳酸钾存在下在溶剂如四氢呋喃中的反应所实现的该氯化物的置换将产生二芳基醚主体，与前面实施例中一样该硝基的还原将露出该苯胺，后者即可用于在脲形成步骤中的偶联。

实施例52：本发明的示例性化合物的制备

剂量的减少和/或功效的改进可通过SAHA的类似物的前药的使用来实现，它在靶细胞内解离之后得到具有延长的细胞内半衰期的药剂。此类膦酸酯前药化合物描述如下。

反应历程52.1

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程52.2和52.4中列出的一般路线，用描述在反应历程52.3和52.5中的实施例来制备的。

反应历程52.2

反应历程52.3

前药52-3，52-13的合成示于反应历程52.2(WO?118,171和WO03,032,921)。差别保护的辛二酸(报道在美国专利No.23,232中)能够单去保护，得到52-6，52-11。一元酸与4-氨基苯酚使用标准肽偶联条件的偶联可得到化合物52-7，52-12。剩余酯的水解，然后受保护的羟基酰胺的形成，可得到化合物52-9。酚结构部分用于后来在合成中的前药单元的连接。

具体地说，辛二酸叔丁基酯甲基酯通过使用三氟乙酸(TFA)进行单去保护，得到化合物52-6，52-11。游离酸偶联到4-(甲基氨基)苯酚上(Nag，A.等人，Indian?J.Chem.Sect.B.，(1989)，64，1以及美国专利No.2,397,911)得到酰胺52-7，52-12。甲酯的水解能够通过使用LiOH来实现，得到酸52-8。TBDPS-保护的异羟肟酸的形成是通过使用TBDPSO-NH₂，碳化二亚胺如EDC和N，N-二甲基氨基吡啶，由肽偶联条件来进行的，形成化合物52-9。酚52-9在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到受保护的膦酸酯二酯52-3，52-13。TBDPS基团的除去能够通过使用TFA来实现，得到化合物52-3，52-13。

反应历程52.4

化合物52-4，52-16，52-17能够从是制备从报道在WO?0118171中的高级中间体52-14制备。羟基酰胺的保护，然后Cbz基团的除去，可得到化合物52-15，52-19。使用醛52-18，52-20(从Digital?SpecialtyChemicals获得)所进行的还原氨基化，然后在羟基酰胺上保护基团的除去，可得到前药52-4，52-16，52-17。

反应历程52.5

Cbz保护的52-14能够按照在WO?0118171中所述来制备。羟基酰胺使用TBDPS的封闭(Greene，T.，Protective?groups?in?organicsynthesis，Wiley-Interscience，(1999))，然后Cbz基团的除去，可得到化合物52-15，52-19。52-15，52-19的游离胺能够与可从DigitalSpecialty?Chemicals获得(也报道在Olson，G.L.等人，J.Med.Chem.，(1995)，38，15，2866中)的醛52-18，52-20进行还原氨基化，形成前药52-4，52-16，52-17。

实施例53：本发明的示例性化合物的制备

剂量的减少和/或功效的改进可通过酞胺哌啶酮的类似物的前药的使用来实现，它在靶细胞内解离之后得到具有延长的细胞内半衰期的药剂。此类化合物描述如下。

反应历程53.1

link包括1个或多个原子；优选2个或多个

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程53.2中列出的一般路线，用描述在反应历程53.3中的实施例来制备的。

反应历程53.2

反应历程53.3

按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.，(1999)，9，1625中报道的程序，2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(可从市场上买到)转化成3-(5-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。这一胺中间体与二乙基膦酰基-乙醛(从烯丙基膦酸二乙基酯的臭氧分解获得)在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行还原性氨基化，得到所需的胺连接体类似物(J.Org.Chem.，1996，61，3849)。另外地，根据在J.Med.Chem.，1982，25，960和J.Med.Chem.，1984，27，600中描述的程序，该胺用活化的二乙基膦酰基乙酸加以乙酰化，得到所需的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酰基乙酸能够通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯和碱如二异丙基乙胺在室温下处理而获得。

2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(市场上可买到的)在溶剂如四氯化碳中用N-溴琥珀酰亚氨基在光照下处理，得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。这一苄基溴化物在溶剂如二甲基甲酰胺中用[2-(3-氨基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯(对于这一化合物的制备参见下文)在碱如三乙胺存在下处理。偶联的产物然后通过氢化来还原(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625)，获得所需的类似物。根据在J.Med.Chem.，2003，46，3793中报道的程序，获得[2-(3-氨基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯。因此，苄氧基羰基保护的戊二酸在溶剂如乙腈中用三乙胺，1-羟基苯并三唑，2-氨基乙基膦酸二乙酯和1，3-二环己基碳二亚胺处理。在反应结束之后，除去溶剂和由色谱法提纯得到环状产物，它在钯催化下接触氢而获得所需中间体。

实施例54：本发明的示例性化合物的制备

剂量的减少和/或功效的改进可通过MS-275的类似物的前药的使用来实现，它在靶细胞内解离之后得到具有延长的细胞内半衰期的药剂。此类膦酸酯前药化合物描述如下。

反应历程54.1

????????????????前体药物的一般结构

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????link＝1-8个原子；

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????优选2-6个

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????通过吡啶鎓环的邻-或间位

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????连接的特异前药

诸如这些之类的化合物是根据在反应历程54.2中列出的一般路线，用描述在反应历程54.3中的实施例来制备的。

反应历程54.2

MS-275的前药的制备示于反应历程54.2中。化合物54-4(根据CH?569714和Chem?Abstr.78，16049制得)通过羰基咪唑中间体的形成将该醇活化，随后加成4-(氨基甲基)苯甲酸而被转变成氨基甲酸酯54-5。羧酸54-5与2-氨基苯胺的后续偶联得到化合物54-6。酯的水解，随后该酸与氨基膦酸酯前药的偶联，可实现前药54-2的合成。

反应历程54.3

前药连接的MS-275的制备更详细地示于反应历程54.3中。化合物54-7根据已报道的方法(CH?569714和Chem?Abstr.78，16049)制备。54-7与4-(氨基甲基)苯甲酸(从Aldrich获得)使用1，1’-羰二咪唑的缩合可得到羧酸54-8(Suzuki，T.等人，J.Med.Chem.，(1999)，42，3001)。酸54-8通过用草酰氯处理被转化成酰氯，随后与咪唑反应形成酰基咪唑中间体。这然后与2-氨基苯胺在三氟乙酸(TFA)存在下进行反应，形成54-9。甲酯的水解，随后与二乙基氨基乙基膦酸酯(从Fluka获得)偶联，得到前药54-10。

前药54-3的形成，按照与如上所述的那些程序相类似的程序。起始原料，5-羟甲基烟酸甲酯，能够根据Hemel?J.V.等人，NucleosidesNucleotides，(1996)，15，1203制备。后面的步骤示于反应历程54.3。

实施例55：本发明的示例性化合物的制备

本发明的代表性化合物是根据在反应历程55.1中列出的一般路线，用描述在反应历程55.2中的实施例来制备的。

反应历程55.1

前药55-7的制备示于反应历程55.1中。化合物55-1，4-甲酰基肉桂酸首先酯化得到醛55-2(WO?03039599)。该醛与3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇(可以从Aldrich获得)进行还原氨基化，得到化合物55-3。仲胺在55-3中使用受保护的2-溴乙醇的烷基化可得到化合物55-4。酚55-4在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加二烷基膦酸酯如三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所需的膦酸二酯55-5。N-羟基酰胺的形成通过使用羟胺在碱中进行，得到化合物55-6。在伯醇上保护基团的最终除去可得到前药55-7。

反应历程55.2

LAQ-824的前药的详细合成情况示于反应历程55.2中。4-甲酰基肉桂酸首先酯化，得到甲酯52-14(WO?03039599)。52-14的醛与3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇(可以从Aldrich获得)的还原氨基化，可得到胺55-8。该胺用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷的烷基化得到化合物55-9。该酚55-9用膦酰基甲基三氟甲磺酸酯的烷基化可得到膦酸酯55-10。N-羟基酰胺的形成通过使用羟胺在碱性反应介质中进行。最终的TBDMS除去得到前药55-12。

其它合成能够按照以上示出的相同合成路径，例如通过将1H-吲哚-6-醇(可以从Toronto?Research?Chemicals获得)用作相应起始原料来进行。

实施例56：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程56.1和56.3中列出的一般路线，用描述在反应历程56.2和56.4中的实施例来制备的。

反应历程56.1

呋喃阿糖基-2-氟腺嘌呤56-1(根据Montgomery，J.等人，J.Med.Chem.，(1969)，12，3，498的程序制得)在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯56.2。

反应历程56.3

化合物56-8的制备已描述在反应历程56.3中。化合物56-4(9-(2-脱氧-(-D-呋喃核糖基)2-氟腺嘌呤)按照在Montgomery，J.等人，J.Med.Chem.，(1969)，12，3，498和美国专利No.4,210,745中所述方法来制备。5’-OH的氧化和随后消去，可得到烯糖56-5(参见Zemlicka?J.等人的程序，J.Am.Chem.Soc.，1972，95，9，3213)。氟腺嘌呤在6位上的保护，然后硒醚化，得到受保护的膦酸酯56-6(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，(1991)，56，2642)。苯基硒化物的氧化消去(按照在Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642所述)和随后进行立体有择的二羟基化得到二醇，后者被转化成单三氟甲磺酸酯。3’醇的保护可得到化合物56-7。在2’位上立体化学的转化是通过让该化合物与LiOAc接触以得到产物的受保护的所需立体异构体来实现的。最后，除去保护基团。

反应历程56.4

具体地说，9-(2-脱氧-(-D-呋喃核糖基)2-氟腺嘌呤，化合物56-4，(Montgomery，J.等人，J.Med.Chem.，(1969)，12，3，498以及美国专利No.4,210,745)用PtO₂氧化，得到羧酸56-9。脱羧消除通过使用二甲基甲酰胺二新戊乙缩醛在DMF中在高温下实现(Zemlicka?J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。一旦该furanoid烯糖56-5已获得，它首先使用描述在Greene，T.，“Protective?groups?in?organic?synthesis”，Wiley-Interscience(1999中的PivCl条件，在2-氟腺苷的6-位上加以保护。受保护的烯糖用高氯酸银在(羟甲基)膦酸二乙基酯(Phillion，D.等人，TetrahedronLett.，1986，27，1477)存在下的处理得到膦酸酯56.10(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物的氧化消去，随后使用四氧化锇的二羟基化，可得到二醇，它转化成单保护的三氟甲磺酸酯56-12。该2’醇的构型的反转能够通过三氟甲磺酸酯用乙酸酯基团的置换来实现。新戊酰基团的去保护(Greene，T.，Protective?groups?inorganic?synthesis，Wiley-Interscience，(1999))同样除去新设置的2’乙酸酯。THP基团的最终去保护能够在酸性介质中实现。

实施例57：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照在反应历程57.1中一般性描述的方法，用描述在反应历程57.2中的实例来制备。

反应历程57.1

反应历程57-2

化合物的制备通过吡柔比星本身由含膦酸酯的醛的还原氨基化来实现。此类醛能够根据Synth.Commun.(1992)，22，2219来制备。

实施例58：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按下面反应历程中一般性描述来制备。

反应历程58.1

反应历程58.2

柔红霉素在氨基糖结构部分上使用Cbz保护基团加以保护，按照在Greene，T.，Protective?groups?in?organic?synthesis，Wiley-Intersciencepublication，(1999)中所述，产生58-7。醇然后在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，在提纯之后得到所需的膦酸二酯58-6。利用Greene等人的方法，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中利用氢化作用的最终去保护，得到想望的产物。

氨基糖氮的烷基衍生物已经报导(Farquhar，D.等人，J.Med.Chem.，(1998)，41，6，965)。膦酸酯前药结构部分经烷基化连接到该胺上的过程示于反应历程58.3中。58-9的制备的特定例子被提供在反应历程58.4中。

反应历程58.3

反应历程58.4

前药58-9的制备通过使用柔红霉素本身由含膦酸酯的醛的还原氨基化来实现。此类醛能够根据Synth.Commun.(1992)，22，2219来制备。

在最终的去保护之前，对于膦酸酯结构部分作进一步的处理。这些类型的转变在下面更广泛地描述。

实施例59：本发明的示例性化合物的制备

通式59-4、59-7的代表性化合物能够根据在反应历程59.1中列出的一般路线，用描述在反应历程59.2中的实施例来制备的。

反应历程59.1

????????????????????????反应历程59.2

依达比星在氨基糖结构部分上使用Cbz保护基团加以保护，按照在Greene，T.，Protective?groups?in?organic?synthesis，Wiley-Interscience?publication，(1999)中所述，产生59-5。醇然后在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据TetrahedronLett.，1986，27，1477制得)，在提纯之后得到所需的膦酸二酯59-6。利用Greene等人的方法，通过在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中利用氢化作用的最终去保护，得到想望的产物。

氨基糖氮的烷基衍生物已经报导(Farquhar，D.等人，J.Med.Chem.，(1998)，41，6，965)。膦酸酯前药结构部分经烷基化连接到该胺上的过程示于反应历程59.3中。59-9的制备的特定例子被提供在反应历程59.4中。

反应历程59.3

反应历程59.4

前药59-9的制备通过使用依达比星本身由含膦酸酯的醛的还原氨基化来实现。此类醛能够根据Synth.Commun.(1992)，22，2219来制备。

实施例60：本发明的示例性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够根据在反应历程60.1-60.3中列出的一般路线，用描述在反应历程60.4-60.6中的实施例来制备的。

?????????????反应历程60.1：在C7上的改性

?????????????反应历程60.2：硝基的官能化

?????????????反应历程60.3：在C10上的改性

?????????????反应历程60.4：在C7上的改性

将Exatecan溶于有机溶剂如四氢呋喃(THF)、乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)中，然后用(2-氧代乙基)膦酸二乙酯(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。产物进一步用色谱法提纯。

?????????????反应历程60.5：在C9上硝基的改性

将Exatecan溶于有机溶剂如四氯化碳中。添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，然后添加偶氮二异丁腈(AIBN)，根据Organikum，17版，Deutscher?Verlag?der?Wissenschaften，(1988)，167的程序。反应被加热至回流温度保持几个小时。在反应结束时，混合物冷却至室温。反应进行过滤，然后在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法实现从区域异构产物的进一步分离。

将步骤1的产物溶于有机溶剂如乙腈或DMF中，然后用氨基乙基膦酸二乙酯(过量)、碘化钠(1当量)和碳酸钠(1当量)处理。反应混合物被加热至～50-60℃的较高温度。在反应结束时，混合物冷却至室温和进行过滤。将粗反应产物溶于有机溶剂如二氯甲烷(DCM)，氯仿或苯中，所得溶液用盐酸(HCl)水溶液(0.1N)洗涤，然后干燥。过滤和在真空中除去溶剂，得到粗产物。产物进一步用色谱法提纯。

????????????反应历程60.6：在C10上改性

将Exatecan溶于有机溶剂如DMF，DCM或乙腈中。添加叔丁氧基羰基酸酐，随后添加催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(Green?and?Wuts，Protective?groups?in?organic?synthesis，Wiley?andSons，NY，(1999))。在室温下继续搅拌。在反应结束时添加水，粗反应混合物用有机溶剂如DCM或氯仿萃取，然后干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将步骤1的产物溶于有机溶剂如四氢呋喃(THF)、DMF或氯仿中，然后用氢氧化钠(NaOH)水溶液处理。在室温下继续搅拌，直到观察到转化成开环的内酯为止。在真空中除去溶剂，粗物质溶于有机溶剂如甲醇或DMF中。添加氨基乙基膦酸二乙酯，反应被加热至回流保持一段较长的时间，根据J.Am.Chem.Soc.，(1957)，79，385-391的程序的改进形式。在反应结束时，混合物冷却至室温和用HCl水溶液酸化。继续搅拌直至观察到内酯的形成为止，根据J.Am.Chem.Soc.，(1966)，88，3888-3890。在真空中除去溶剂，混合物被分配在有机溶剂如氯仿或DCM和HCl水溶液(0.1N)之间。分离有机层，然后在真空中除去溶剂。将粗物质溶于有机溶剂如DCM或氯仿中，用三氟乙酸(TFA)处理(Green?and?Wuts，Protective?groups?in?organicsynthesis，Wiley?and?Sons，NY，(1999))。在反应结束时，添加固体碳酸氢钠，反应进行过滤。在真空中除去溶剂。产物由色谱法进一步提纯。

实施例61：本发明的示例性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够根据在反应历程61.1-61.3中列出的一般路线，用描述在反应历程61.4-61.6中的实施例来制备的。

????????反应历程61.1：在ω胍氮上的改性

????????反应历程61.2：在α胍氮上的改性

???????????反应历程61.3：连接到C2上

??????????反应历程61.4：在ω胍氮上的改性

?????????????芳族起始原料(1)的合成：

在惰性气体气氛中将2-氰基苯基溴(可商购)溶于有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)中。添加碳酸钠，三苯基膦和丙烯酸甲酯，然后添加钯(II)乙酸盐(Pd(OAc)₂)。反应混合物被加热至～100-140℃的较高温度，根据Chem.Rev.，(2000)，100，3009的程序。在反应结束，反应混合物冷却至室温，经由赛力特硅藻土过滤。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

在惰性气体气氛中将步骤1的粗物质溶于有机溶剂如苯和乙醇的混合物中。添加Wilkinson催化剂[RhCl(PPh3)3]，将反应混合物置于～60-80psi的氢气氛中，然后加热至～60℃的较高温度，根据描述在J.Org.Chem.，(1969)，34，3684-3685中的程序。在反应结束时，反应混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。粗物质与二乙醚一起研磨，经赛力特硅藻土过滤来除去催化剂。除去溶剂，得到粗物质。由色谱法进一步提纯。

将步骤2的粗物质溶于多磷酸中，在惰性气体气氛中被加热至～90℃的较高温度，根据Org.Lett.，(2001)，3，279-281的程序。在反应结束时，混合物冷却至室温，并倾倒在冰上，然后用有机溶剂如二乙醚萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

?????????????????胍基衍生物(2)的合成：

将二(咪唑-1-基)甲基亚胺(methanimine)溶于有机溶剂如四氢呋喃(THF)中，然后与2-氨乙基膦酸二乙酯在室温下进行反应，根据描述在J.Org.Chem.，(2002)，67，7553-7556中的程序。在反应结束时，添加水，产物用有机溶剂如二氯甲烷(DCM)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液，水和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗物质。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如DMF中，然后与肼在密封容器中在～100℃的较高温度下进行反应，根据以上参考文献的稍加改进的程序。在反应结束时，混合物冷却至室温，添加水。产物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液，水和盐水洗涤，

然后干燥。除去溶剂，得到粗物质。由色谱法进一步提纯。

??????????????????最终的精细处理(3)：

将反应序列(1)和(2)的产物溶于有机溶剂如乙醇中，用催化量的浓硫酸处理。将该混合物加热至回流状态保持最小量的时间，按照在J.Med.Chem.，(1993)，36，46-54中所述。反应混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。将产物溶于有机溶剂如乙酸乙酯或氯仿中，用水洗涤。干燥有机层，然后在真空中除去溶剂。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如二乙醚和乙醇的混合物中。溶液用氯化氢气体在0℃下饱和，在这一温度下保持一段较长的时间。在反应结束时，添加二乙醚来诱导产物沉淀。收集沉淀物，在真空中干燥。将粗物质溶于有机溶剂如乙醇中，添加铵饱和的乙醇。混合物加热至～70℃的较高温度保持几个小时。在反应结束时，混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。产物进一步通过从乙醇/二乙醚混合物中重结晶或由色谱法来提纯。

???????????反应历程61.5：在α胍氮上的改性

??????????????胍衍生物(1)的合成。

肼基甲酸叔丁基酯(可商购)在有机溶剂如DCM或THF中用二乙基膦酰基乙基甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，(1996)，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如THF中，然后与二(咪唑-1-基)甲基亚胺进行反应，根据描述在J.Org.Chem.，(2002)，67，7553-7556中的程序。在反应结束时，添加水，产物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液，水和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗物质。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如DMF中，然后与氨在密封容器中在～100℃的较高温度下进行反应，根据以上参考文献的稍加改进的程序。在反应结束时，混合物冷却至室温，添加水。产物用有机溶剂如DCM萃取。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液，水和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到粗物质。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如DCM中，然后用三氟乙酸(TFA)处理，根据Green?and?Wuts，Protective?groups?in?organicsynthesis的程序。在反应结束时，添加碳酸氢钠，反应混合物进行过滤。在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

????????????????最终的精细处理(3)：

将以上反应的产物溶于有机溶剂如乙醇，然后用催化量的浓硫酸处理。将该混合物加热至回流状态保持最小量的时间，根据描述在J.Med.Chem.，(1993)，36，46-54中的程序。反应混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。将产物溶于有机溶剂如乙酸乙酯或氯仿中，用水洗涤。干燥有机层，然后在真空中除去溶剂。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物溶于有机溶剂如二乙醚和乙醇的混合物中。溶液用氯化氢气体在0℃下饱和，在0℃温度下保持一段较长的时间。在反应结束时，添加二乙醚来诱导产物沉淀。收集沉淀物，在真空中干燥。将粗物质溶于有机溶剂如乙醇中，添加铵饱和的乙醇。混合物加热至～70℃的较高温度保持几个小时。在反应结束时，混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。产物进一步通过从乙醇/二乙醚混合物中重结晶或由色谱法来提纯。

??????????反应历程61.6：连接到C2上

??将在反应历程61.4中序列(1)的产物溶于有机溶剂如THF中，所得溶液冷却至-78℃。添加二异丙基氨基化锂溶液，反应混合物搅拌几分钟。当去质子化完成时，添加过量的E-1，4二溴丁烯，让反应升至室温。反应用氯化铵水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯或氯仿萃取。干燥和除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一步骤的产物与亚磷酸三乙基酯一起在有机溶剂如甲苯中加热到～110℃的较高温度，根据在Engel，R.，Synthesis?of?carbonphosphorus?bonds，CRC?press(1988)中列出的程序。在反应结束时，混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将这一反应的产物和氨基胍溶于有机溶剂如乙醇中，然后用催化量的浓硫酸处理。将该混合物加热至回流状态保持最小量的时间，根据描述在J.Med.Chem.，(1993)，36，46-54中的程序。反应混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。将产物溶于有机溶剂如乙酸乙酯或氯仿中，用水洗涤。干燥有机层，然后在真空中除去溶剂。由色谱法进一步提纯。

实施例62：本发明的示例性化合物的制备

通式62-4、62-7的代表性化合物能够根据在反应历程62.1中列出的一般路线，用描述在反应历程62.2中的实施例来制备的。

??????????????????????反应历程62.1

?????????????????????????反应历程62.2

阿霉素在氨基糖结构部分上使用Cbz保护基团加以保护，按照在Greene，T.，Protective?groups?in?organic?synthesis，Wiley-Intersciencepublication，(1999)中所述。伯醇使用乙酸酯保护基团的保护来制备62-5的过程已有描述(美国专利No.4,303,785)。醇然后在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，在提纯之后得到所需的膦酸二酯62-6。通过利用Greene等人的方法在催化剂如钯/炭上在溶剂如甲醇中利用氢化作用的最终去保护，和然后该化合物与碳酸钾的接触，可得到所需产物。

氨基糖氮的烷基衍生物已经报导(Farquhar，D.等人，J.Med.Chem.，(1998)，41，6，965)。膦酸酯前药结构部分经烷基化连接到该胺上的过程示于反应历程62.3中。62-9的制备的特定例子被提供在反应历程62.4中。

反应历程62.3

反应历程62.4

前药62-9的制备通过使用阿霉素本身由含膦酸酯的醛的还原氨基化来实现。此类醛能够根据Synth.Commun.(1992)，22，2219来制备。

实施例63：本发明的示例性化合物的制备

支架化合物的背景和用途

某些三芳基亚乙基来可作为选择性的雌激素受体蛋白调节剂来用于高胆固醇血和骨质疏松症的治疗中。一种此类衍生物，Ospemifene，已描述在WO01/36360，3页5行。本发明提供Ospemifene的新型类似物，63-1。由结构63-2，63-3和63-4描述的此类新型Ospemifene类似物具有AGI-1067的全部用途和任选地提供如下所述的细胞聚集作用。

制造新化合物的方法：

Ospemifene，63-1的合成已描述在WO01/36360中。如反应历程63.1-63.2中所示，化合物63-1用三氟甲磺酸二烷基膦酰基烷基酯在溶剂如吡啶或非碱性溶剂如含有碱如三乙胺的二氯甲烷中处理，得到63-1的醚。该烷基利用三甲基甲硅烷基溴在溶剂如DMF或乙腈中从膦酸酯结构部分中除去，所得混合物通过使用如下所述的膦酸酯和酰胺化物形成方法被转化成所需的前药63-2，63-3，63-4。

反应历程63.2描述了化合物63-9的合成，它属于由结构63-2，63-3，63-4描述的同属类型化合物中的一种具体成员。化合物63-1用二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯，63-5，在吡啶中处理，得到醚63-6。化合物63-6用三甲基甲硅烷基溴化物在乙腈中处理，得到游离的膦酸63-7。化合物63-7然后用二环己基碳二亚胺和苯酚在DMF中处理，得到单酚酯63-8，它然后与丙氨酸的异丙基酯用aldrithiol和三苯基膦在DMF中进行缩合，得到所需的前药63-9。

反应历程63.1

反应历程63.2

实施例64：本发明的示例性化合物的制备

此类膦酸酯的实施例的合成序列已描述在反应历程64.1中。

反应历程64.1.

雷帕霉素，everolimus的合成前体，按以上所示通过根据例如描述在Bioorg.Med.Chem.Lett，(1995)，5，1035中的程序使用合适的芳基铋试剂进行O-芳基化。3-(二甲基-叔丁基甲硅氧基)溴苯用镁在二乙醚中或用丁基锂在四氢呋喃中处理，和所形成的有机金属试剂与三氯化铋反应产生triarybismuthine。在用1-1.2当量的过乙酸处理后，该铋(V)试剂然后与雷帕霉素和乙酸铜(II)混合。让反应在室温下进行一天，或如果必要，在回流下反应，获得所需的3-(二甲基-叔丁基甲硅氧基)苯基醚。在二甲基-叔丁基甲硅烷基保护基团的除去后，O-烷基化用(溴甲基)膦酸二乙基酯在氧化银存在下实现，获得含有膦酸二乙酯的所需everolimus类似物。银离子协助的反应已经用于媒介在结构类似于雷帕霉素的免疫抑制性大环内酯之上的O-烷基化：参见J.Med.Chem.，1998，41，1764。

反应历程64.2.

按照与前面实施例中所述类似的方式，例外的是关键的三吲哚基

中间体是按照在J.Org.Chem.1998，63，6721中描述的程序从5-溴吲哚获得的，根据在反应历程64.2中描述的方法制备everolimus吲哚基醚的膦酸酯衍生物。

实施例65：本发明的示例性化合物的制备

此类膦酸酯的实施例的合成序列已描述在反应历程65.1中。

反应历程65.1.

西罗莫司，按以上所示通过根据例如描述在Bioorg.Med.Chem.Lett，(1995)，5，1035中的程序使用合适的芳基铋试剂进行O-芳基化。3-(二甲基-叔丁基甲硅氧基)溴苯用镁在二乙醚中或用丁基锂在四氢呋喃中处理，和所形成的有机金属试剂与三氯化铋反应产生三芳基

在用1-1.2当量的过乙酸处理后，该铋(V)试剂然后与西罗莫司和乙酸铜(II)混合。让反应在室温下进行一天，或如果必要，在回流下反应，获得所需的3-(二甲基-叔丁基甲硅氧基)苯基醚。在二甲基-叔丁基甲硅烷基保护基团的除去后，O-烷基化用(溴甲基)膦酸二乙基酯在氧化银存在下实现，获得含有膦酸二乙酯的所需西罗莫司类似物。银离子协助的反应已经用于媒介在结构类似于西罗莫司的免疫抑制性大环内酯之上的O-烷基化：参见J.Med.Chem.，1998，41，1764。

反应历程65.2.

按照与前面实施例中所述类似的方式，例外的是关键的三吲哚基中间体是按照在J.Org.Chem.1998，63，6721中描述的程序从5-溴吲哚获得的，根据在反应历程65.2中描述的方法制备西罗莫司吲哚基醚的膦酸酯衍生物。

实施例66：本发明的示例性化合物的制备

对于诸如这些化合物之类的化合物的合成方法已描述在WO?09/613266中，在反应历程66.1-66.3中列出的总体途径。

反应历程66.1

合适的含膦酸酯的苯基丙氨酸衍生物的合成的实施例显示如下。

反应历程66.2

保护的酪氨酸衍生物能够在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯。羧酸酯使用氢氧离子的来源物如氢氧化锂在溶剂如乙醇中的后续选择性水解能够以适合用于bortezomib类似物的合成中的形式得到含膦酸酯的试剂。

反应历程66.3

保护的酪氨酸衍生物能够在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱法分离出单-烷基化产物。它然后与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?ofCarbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。羧酸酯使用氢氧离子的来源物如氢氧化锂在溶剂如乙醇中的后续选择性水解能够以适合用于bortezomib类似物的合成中的形式得到含膦酸酯的试剂。

实施例67：本发明的示例性化合物的制备

剂量的减少和/或功效的改进可通过VX-148的类似物的前药的使用来实现，它在靶细胞内解离之后得到具有延长的细胞内半衰期的药剂。此类化合物描述如下。

反应历程67.1

link包括0-8个原子；

优选2-6个

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程67.2，67.4和67.5中列出的总体途径，用描述在反应历程67.3和67.6中的合适试剂的合成方法来制备。

????????????????????????反应历程67.2.

3，5-二官能化硝基苯衍生物为含有在所希望的位置上连接到苯基环上的膦酸酯结构部分的一种试剂提供合适的起始点，该试剂准备着使用对于母体化合物所开发的方法引入到完全精心构造(fully-crafted)的VX-148类似物中。

???????????????????反应历程67.3

3-羟基-5-硝基-苯甲酸在亚硫酰氯中简短地加热，产生酰氯。它然后与O，N-二甲基-羟胺在碱如三乙胺存在下缩合，产生魏因雷布(Weinreb)酰胺，后者通过与甲基锂反应而得到乙酰苯衍生物。它然后用碱如碳酸钾在偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在过量的E-1，4-二溴丁烯的存在下处理。一溴化物通过色谱法分离和然后用亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中进行处理(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。之后，乙酰苯的羰基通过使用合适的纯手性oxazaborolidine如Corey所述的化合物(J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5551)进行对映选择性还原，所获得的醇通过使用例如Mitsunobu描述的方法被叠氮化物置换(Bull.Chem.Soc.Japan.，1971，44，3427)。该叠氮化物按照Staudinger条件(Helv.Chim.Act.，1919，2，635)被还原成胺，然后作为叔丁基碳酸酯加以保护。最后，所需的苯胺通过硝基苯的锡(II)-媒介还原来产生。

反应历程67.4.

适合用于膦酸酯类似物的合成中的试剂可从2-羟基-5-硝基-苯甲酸开始，通过与反应历程67.3中所示的相类似的路线来制备。

反应历程67.5.

与美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中一样，偶联反应用的合适试剂的合成的实施例在下面的反应历程67.6中示出。

反应历程67.6

通过使用供仲酰胺的形成用的标准试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)，3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸(市场上可买到的)与2-氨基乙基膦酸二乙基酯(市场上可买到的)在溶剂如二甲基甲酰胺中偶联。硝基的后续还原按照与在反应历程67.3中所述的方法类似的方式来进行。

实施例68：本发明的示例性化合物的制备

诸如这些之类的化合物能够根据在反应历程68.1，68.3和68.4中列出的总体途径，用描述在反应历程68.2和68.5中的合适试剂的合成方法来制备。

?????????????????????????反应历程68.1.

3，5-二官能化硝基苯衍生物为含有在所希望的位置上连接到苯基环上的膦酸酯结构部分的一种试剂提供合适的起始点，该试剂准备着使用对于母体化合物所开发的方法引入到完全精心构造(fully-crafted)的merimepodib类似物中。

?????????????????????反应历程68.2

3-羟基-5-硝基-苯甲酸在酸性甲醇中简短地加热，产生甲酯。它然后用碱如碳酸钾在偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在过量的E-1，4-二溴丁烯的存在下处理。一溴化物通过色谱法分离和然后用亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中进行处理(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。其后，该苯甲酸酯被皂化和还原，和所形成的醇通过使用诸如由Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan.，(1971)，44，3427)描述的的方法之类的方法被叠氮化物置换。该叠氮化物按照Staudinger条件(Helv.Chim.Act.，1919，2，635)被还原成胺，然后作为叔丁基碳酸酯加以保护。最后，所需的苯胺通过硝基苯的锡(II)-媒介还原来产生。

反应历程68.3.

适合用于II型的膦酸酯类似物的合成中的试剂可从2-羟基-5-硝基-苯甲酸开始，通过与反应历程68.2中所示的相类似的路线来制备。

反应历程68.4.获得III型类似物的总体途径

与美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中一样，偶联反应用的合适试剂的合成的实施例在下面的反应历程68.5中示出。

反应历程68.5

3-硝基苯甲醛与格利雅试剂反应而引入携带受保护醇的系绳(tether)和同时产生苄基醇，如以上所示。按照与对于反应历程68.2所述的方法相类似的方法，醇被叠氮化物置换。在去保护后，释放的醇通过使用碱如叔丁基镁在溶剂如四氢呋喃中用三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)烷基化。叠氮化物和硝基的后续转变按照与在反应历程68.2中所述的方法类似的方式来进行。

实施例69：本发明的示例性化合物的制备

对于诸如这些之类的化合物的合成方法是以Batt等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，(1995)，5，1549描述的方法为基础的。典型的总体途径示于反应历程69.1中。

反应历程69.1

合适的含膦酸酯的类似物的合成的实施例显示如下。

反应历程69.2

初始Pfitzinger缩合在传统上是在单个步骤中通过使用氢氧化钾与酸性后处理来实现的，如以上所示。另外地，初始醛醇缩合可以使用二乙胺在乙醇中进行，并且该喹啉环可以在由酸如盐酸媒介的第二步骤中在溶剂如1，4-二噁烷中形成。在苄基保护基通过氢化被除去之后，苯酚能够在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据TetrahedronLett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯。羧酸酯通过用氢氧化锂在乙醇中处理进行去保护。

反应历程69.3

该合成与在反应历程69.2中所述的合成类似，只是在苯酚的去质子化之后，添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱法分离出单-烷基化产物。所形成的溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热，产生所需膦酸二乙酯，和该羧酸与前面一样进行去保护。

实施例70：本发明的示例性化合物的制备

地塞米松70-1(美国专利No.3,007,923)，和膦酸酯70-4的结构在反应历程70.1中示出，其中取代基R¹是H，烷基，链烯基，芳基或芳烷基。化合物70-4利用可变的连接基团(在所附结构中表示为“link”)来引入被连接到核上的膦酸酯结构部分(R¹O)₂P(O)。

反应历程70.1

反应历程70.2?70.12示出了本发明的膦酸酯化合物和用于它们的合成中的中间化合物的合成。

反应活性取代基的保护。

取决于所使用的反应条件，需要在所述的序列之前利用保护措施保护某些反应活性取代基避免发生不希望有的反应，和之后将该取代基去保护，根据本领域中技术人员的公知常识。官能团的保护和去保护例如描述在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版，1999。甾族酮类和醇类的保护和去保护已描述在Organic?Reactions?in?Steroid?Chemistry，1卷，J.Friedand?J.A.Edwards，van?Nostrand?Reinhold，(1972)，p.375ff中。可以加以保护的反应活性取代基示于所附的反应历程中，例如作为[OH]，[O]，等等。例如，反应历程70.1描述了保护-去保护序列，其中类固醇侧链作为双-亚甲基二氧基(BMD)结构部分来保护。在这一序列中，地塞米松70-1与仲甲醛和酸催化剂如盐酸，按照在“ProtectiveGroups?in?Organic?Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223页中所述，进行反应而得到BMD衍生物70-2。膦酸酯结构部分然后通过使用如下所述的程序被引入，生产出膦酸酯70-3。BMD结构部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液处理，按照在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，p.223页中所述，获得三醇70-4。膦酸酯70-7，70-14，70-18，70-20，70-120，70-22和70-27的制备。

反应历程70.2-70.6描述了膦酸酯的制备，其中膦酸酯借助于亚氨基或亚氨基氧基和可变的碳链来连接。在这一程序中，BMD保护的衍生物70-2与胺或羟胺70-5反应，其中R2是烷基、链烯基、环烷基或环烯基，任选地引入杂原子O、S或N，或官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或任选取代的芳基、杂芳基或芳烷基，任选地引入杂原子O、S或N，以及X或者是膦酸酯基团或者是随后可转化成含膦酸酯的取代基的一种基团。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基等等。该反应是在等摩尔量的反应物之间在非质子传递溶剂如吡啶或二甲苯中，或在醇溶剂如乙醇中，任选在酸催化剂存在下，来进行，得到亚胺或肟。甾族3-酮的肟的制备已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。BMD保护的侧链化合物70-6然后，按照在反应历程70.1中所述，被转化成三醇70-7。

反应历程70.2-70.6也示出了引入了膦酸酯基团的羟胺醚的制备。在这一程序中，其中Lv是离去基团如溴或三氟甲基磺酰基氧基的膦酸酯70-8与BOC-羟胺70-9(Aldrich)反应，生产醚70-10。反应是在等摩尔量的反应物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在下进行。然后进行去保护(例如通过用三氟乙酸处理)，得到羟胺醚70-11。

反应历程70.2膦酸酯A2

方法

反应历程70.3示出了其中膦酸酯通过亚氨基氧基来连接的膦酸酯70-14的制备。在这一程序中，底物70-2与如上所述从膦酸二烷基三氟甲基磺酰基氧基甲基酯(Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477)和BOC-羟胺制得的二烷基膦酰基甲基羟胺70-12进行反应，获得肟70-13，后者加以保护而获得三醇70-14。该肟形成反应是在环境温度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩尔量的反应物之间进行的。使用以上程序但代替羟胺醚70-12而使用不同的肟醚70-5，获得相应产物70-7。

反应历程70.3

反应历程70.4示出了其中膦酸酯基团经由吡啶基甲氧基来连接的化合物70-18，70-20和70-180的制备。在这一程序中，该二烯酮70-2，如上所述，与按照以上所述方法从3-溴-5-溴甲基吡啶(WO95/28400)制得的O-(3-溴-5-吡啶基甲基)-羟胺70-15进行反应，在侧链的去保护后获得肟70-16。该产物然后在钯催化剂存在下与亚磷酸二烷基酯70-17反应，获得膦酸酯70-18。通过在芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶联反应制备芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，35，1371(1992)中。反应在惰性溶剂如甲苯中，在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在下进行。

另外地，溴化合物70-16与乙烯基膦酸二烷基酯70-19(Aldrich)偶联，获得膦酸酯70-20。芳基卤化物与烯烃利用Heck反应的偶联描述在例如“Advanced?Organic?Chemistry”，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum(2001)，503ff页中和在Acc.Chem.Res.，12，146，(1979)中。该芳基溴和烯烃在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，进行偶联。任选，在产物70-20中存在的styrenoid双键例如通过与二酰亚胺反应而被还原，得到饱和的类似物70-120。烯键的还原已描述在“ComprehensiveOrganic?Transformations”，R.C.Larock，VCH，(1989)，p.6ff中。该转变利用催化氢化，例如通过使用钯/碳催化剂和氢或氢给体，或通过利用二酰亚胺或乙硼烷来进行。

通过使用以上程序，但代替溴吡啶基氧基试剂70-15，使用不同的溴取代的芳基或杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的链烯基膦酸二烷基酯，获得了与化合物70-18、70-20和70-120类似的产物。

反应历程70.4

反应历程70.5描述了其中膦酸酯通过亚氨基来连接的膦酸酯70-22的制备。在这一程序中，底物70-2与2-氨基苯基膦酸二烷基酯70-21(Syn.，1999，1368)反应，在去保护后获得亚胺产物70-22。该反应在烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在回流温度下，在碱性催化剂如甲醇钠，或酸催化剂如甲苯磺酸存在下，在共沸条件下进行。

通过使用以上程序，但代替2-氨基苯基膦酸酯70-21，使用不同的氨基取代的芳基或杂芳基膦酸酯，获得与70-22类似的产物。

反应历程70.5

反应历程70.6示出了其中膦酸酯通过肟基和酰胺键来连接的膦酸酯70-27的制备。在这一程序中，该二烯酮70-2与O-(2-羧基乙基)-羟胺70-23(J.Med.Chem.，1990，33，1423)进行反应，得到肟70-24。甾族1，4-二烯-3-酮与取代的羟胺的反应已描述在J.Steroid?Bioch.，1976，7，795中；反应是在等摩尔量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或甲醇中，任选在乙酸或乙酸钠存在下进行。该肟然后与氨基甲基膦酸二烷基酯70-25(AsInEx)偶联，得到酰胺肟70-26。从羧酸类和衍生物制备酰胺的方法例如描述在“Organic?Functional?GroupPreparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic?Press，1968，第274页，和“Comprehensive?Organic?Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。该羧酸与该胺在活化剂例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺存在下，任选地在例如羟基苯并三唑、N-羟基-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮存在下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中进行反应，获得酰胺。

另外地，该羧酸可以首先转化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑化物(imidazolide)等，然后与胺在有机碱例如吡啶存在下反应，获得该酰胺。羧酸转化成相应的酰氯的过程可通过用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，任选在催化量二甲基甲酰胺存在下处理羧酸来进行的。

酰胺产物70-26然后，按照在反应历程70.1中所述，被转化成三醇70-27。

通过使用以上程序，但代替羟胺70-25，使用不同的羧基取代的羟胺，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，获得与70-27类似的产物。

反应历程70.6

膦酸酯70-33，70-35，70-40，70-41，70-47，70-147和70-48的制备。

反应历程70.7?70.9示出了其中膦酸酯基团借助于芳族或杂芳族基团、杂原子和可变的碳链连接于吡唑环的1’或2’位上的膦酸酯的制备。在这一程序中，该BMD保护的二烯酮70-2被还原，获得1，2-二氢产物70-74。该催化氢化反应通过三(三苯基膦)铑(I)氯化物的使用来进行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。该产物然后与甲酸乙酯和碱如氢化钠，在惰性溶剂如甲苯或二甲基甲酰胺中进行反应，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，获得2-甲酰基产物70-28。这一化合物然后与烷基，芳烷基，芳基或杂芳基肼70-29反应，其中取代基X是膦酸酯基团或可以随后转变成含膦酸酯的取代基的一种基团。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基等等。反应得到异构体2’-和1’-芳基吡唑70-30和70-31。该吡唑形成反应是在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。该吡唑70-30和70-31然后，例如通过描述在反应历程70.8-70.9中的程序，经由BMD保护的中间体70-34和70-32，被转化成膦酸酯70-35和70-33。

反应历程70.7.膦酸酯M3和M4

方法

反应历程70.8示出了其中膦酸酯利用苯基环和烷氧基或炔键来连接的膦酸酯类的制备。在这一程序中，该酮醛70-28，如上所述，与3-羟基苯基肼70-36(日本专利JP?03011081)反应，得到吡唑70-70和70-37。该2’-取代的异构体70-70然后在二氯甲烷溶液中在环境温度下与一摩尔当量的三氟甲基磺酰氯和二甲基氨基吡啶进行反应，得到三氟甲磺酸酯70-39。该产物然后在甲苯溶液中与丙炔基膦酸二烷基酯70-71(Syn.，1999，2027)，三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)进行反应，得到炔产物70-73。芳基三氟甲磺酸酯与末端乙炔的钯-催化的偶联反应已描述在WO?0230930中。该BMD保护基然后被除去，得到三醇70-41。

另外地，该1’-取代的吡唑70-37，按照Mitsonobu反应的方式，与2-羟乙基膦酸二烷基酯70-72(Epsilon)进行反应，获得醚70-38。利用Mitsonobu反应制备芳族醚的方法例如描述在“ComprehensiveOrganic?Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，448页中，和在“Advanced?Organic?Chemistry”，部分B，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，153-4页中和在Org.React.，1992，42，335中。该酚和醇组分一起在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反应，获得醚或硫醚产物。该程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。产物70-38然后去保护，得到三醇70-40。

通过使用以上程序，但使用不同的炔或羟基取代的膦酸酯，获得与70-41和70-40类似的产物。该官能化程序在吡唑底物70-70和70-37之间是可互换的。

反应历程70.8

反应历程70.9示出了膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团借助于苄基或苄基和饱和或不饱和的碳链来连接。在这一程序中，该酮醛70-28，如上所述，与3-溴苄基肼70-75(美国专利No.4,370,339)进行反应，生产吡唑70-42和70-43。该1’-取代的异构体70-42，在钯催化剂的存在下，与乙烯基膦酸二烷基酯70-76(Aldrich)偶联，得到膦酸酯70-46。产物然后去保护，获得三醇70-47。任选地，在产物70-47中存在的styrenoid双键例如按照以上所述方法来还原，得到饱和的类似物70-147。

另外地，该2’-取代的吡唑70-43，在钯催化剂存在下，与亚磷酸二烷基酯偶联，制备膦酸酯70-44，它在去保护之后得到三醇70-48。通过在芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶联反应制备芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，35，1371(1992)中。这一反应在惰性溶剂如甲苯中，在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在下进行。

通过使用以上程序，但代替溴苄基试剂70-75，使用不同的溴取代的芳烷基、芳基或杂芳基烷氧基肼，和/或不同的链烯基膦酸二烷基酯，获得了与化合物70-47、70-147和70-48类似的产物。

反应历程70.9

反应历程70.10-70.12示出了其中膦酸酯基团利用可变的碳键来连接的膦酸酯的制备。在这一程序中，该酮醛70-28与肼反应，获得吡唑衍生物70-49。甾族2-甲酰基-3-酮与肼的反应已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反应是在乙酸中在环境温度下进行的。该吡唑产物然后与其中R2和X如上所定义的溴甲基化合物70-77进行反应，得到烷基化产物70-50和70-51。取代的吡唑的烷基化例如描述在Heterocyclic?Chemistry，T.L.Gilchrist，(1992)，309页中。反应在等摩尔量的底物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂等存在下进行。产物70-50和70-51，只是X是二烷基膦酰基的情况除外，通过使用这里所述的程序被转化成膦酸酯70-52和70-53，然后去保护，获得三醇70-54和70-55。

反应历程70.10膦酸酯M3和M4

方法

如反应历程70.11中所示，该吡唑70-49，如上所述，与一摩尔当量的溴丙酮基膦酸二烷基酯70-78(Tet.，1978，34，649)进行反应，得到烷基化吡唑70-82和70-83。去保护得到三醇70-84和70-85。

反应历程70.11

如反应历程70.12中所示，该吡唑70-49，如上所述，与1，4-双(溴甲基)苯70-86反应，得到吡唑70-87和70-56。该产物进行阿尔布佐夫(Arbuzov)反应，其中溴甲基取代基通过与亚磷酸三烷基酯在120℃下反应被转化成二烷基膦酰基甲基取代基，在侧链的去保护之后制备出膦酸酯70-57和70-58。阿尔布佐夫反应已描述在Handb.Organophosphorus?Chem.，1992，115-72中。在该程序中，底物在60℃到约160℃下与五倍到五十倍摩尔过量的亚磷酸三烷基酯一起加热。

通过使用以上程序，但代替二溴化物70-86，使用不同的二溴化物，获得与70-57和70-58类似的产物。

反应历程70.12

实施例72：本发明的示例性化合物的制备

对于诸如这些化合物之类的化合物的合成方法已由Westwood等人，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621进行描述，根据反应历程72.1中列出的一般路线。

反应历程72.1

合适的含膦酸酯的苯胺的合成的实施例显示如下。

反应历程72.2

反应历程72.3

实施例73：本发明的示例性化合物的制备

本发明的化合物能够按照由Westwood等人，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621一般描述的方法，根据反应历程73.1中列出的一般路线来制备。

反应历程73.1

合适的含膦酸酯的苯胺的合成的实施例显示如下。

反应历程73.2

3-硝基苯酚用E-1，4-二溴丁烯进行烷基化和所得一溴化物与亚磷酸三乙基酯一起在溶剂如甲苯中反应(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。最后，所需的苯胺通过硝基苯的锡(II)-媒介还原来产生。

反应历程73.3

3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的甲酯用氯化锡(II)处理，得到相应的苯胺。3-碘苯甲酸通过重氮化和用碘化钾处理来产生。膦酸二乙基酯使用钯催化经由乙炔连接体来连接，和在苯甲酸酯的皂化之后，酰基叠氮的柯歇斯(Curtius)重排显露出了适合引入到三氟酰胺(teriflunomide)类似物的合成中的苯胺。

实施例74：本发明的示例性化合物的制备

反应历程74.1：获得全部化合物种类的一般途径

反应历程74.2：通式M1的特定例子

根据J.Am.Chem.Soc.，(1948)，70，1922-1926合成的起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。在活化完成时，添加2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商购)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和产物经色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

?????????????????反应历程74.3：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加(2-氨基-乙基-硫基甲基)-膦酸二乙酯(通过2-氨基乙硫醇与根据Tetrahedron?Lett.，(1986)，27，1477所制备的三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯的碱催化的偶联反应制得)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和该中间体经色谱法分离。另外地，该中间体能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。然后将中间体溶于水，DMF和乙酸的混合物中，用过氧化氢溶液(过量)处理。在除去溶剂之后，产物由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

???????????????????反应历程74.4：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如DIEA在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加(L)-2-氨基-6-(二乙基膦酰)-己酸。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和产物经色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

??????????????????反应历程74.5：

起始羧酸能够在溶剂如DMF或NMP中用偶联试剂如氰基膦酸二乙基酯或氯甲酸异丁酯和碱如DIEA在室温下进行处理(J.Med.Chem.，(1982)，25，960-964和J.Med.Chem.，(1984)，27，600-604)。当该活化完成时，添加4-氨基-4-(二乙基膦酰)-丁酸叔丁基酯(J.Am.Chem.Soc.，(1995)，117，10879-10888)。在观察到活化物质的消耗之后，在真空中除去溶剂和该中间体经色谱法分离。另外地，该中间体能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。然后将粗中间体溶于DMF中和用TFA(过量)处理。在除去溶剂之后，产物由色谱法分离。另外地，产物能够通过用有机溶剂像二乙醚等从反应溶液中沉淀来分离。

实施例75：本发明的示例性化合物的制备

通过烷基化反应从母体化合物合成含有磷的merimepodib类似物75-2。由描述在美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中的程序获得Merimepodib?75-1。反应历程75.1-75.2显示了75-2和75-4的合成的程序。merimepodib?75-1的甲氧基通过使用合适的试剂如三溴化硼进行脱甲基，得到酚式OH。该膦酸酯结构部分在合适的非质子传递溶剂如DMF中被引入到酚式OH上，然后用携带离去基团例如溴、甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基的膦酸酯试剂75-40、75-41，在合适的有机或无机碱存在下进行处理。

反应历程75.1

例如，75-1在二氯甲烷中的溶液用三溴化硼处理，获得脱甲基化合物75-3。化合物75-3然后用碳酸铯和一个当量的(三氟甲磺酰基氧基)甲基膦酸二乙酯75-41处理，得到其中连接键是亚甲基团的merimepodib-膦酸酯75-4，如反应历程75.2中所示。使用以上程序但使用不同的膦酸酯试剂75-40，获得携带不同的连接基团的相应产物75-2。

反应历程75.2

merimepodib类似物75-2，75-12和75-13的合成示于反应历程75.3-75.4中。含有咪唑的中间体75-7是由在Tetrahedron?Lett.1993，34，595中的Shih的程序从醛75-6合成的。化合物75-6是通过描述在美国专利No.5,807,876，美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中的两步骤程序来制备的。该咪唑通过使用合适试剂例如2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基(SEM)氯化物来保护，和化合物75-8通过在美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中对于75-1的合成所描述的类似程序被转化成75-10。在75-10的咪唑上的保护基团被除去之后，含有膦酸酯的结构部分被引入到咪唑中，如反应历程75.4中所示。

反应历程75.3

例如，化合物75-10用四丁铵氟化物在THF中在回流条件处理，所得75-11用75-41，75-42通过使用氢化钠作为碱来进行烷基化而获得两种异构体75-12和75-13，它由色谱法分离。

反应历程75.4

反应历程75.5-75.6显示了merimepodib类似物75-17的制备。四取代的苯衍生物是通过文献程序来获得的(Ichikawa?and?IchibagaseYakugaku?Zasshi(1963)，83，103；Norio，A.等人Tetrahedron?Lett.(1992)，33(37)，5403)。在酚式OH用合适的保护基例如苄基保护之后，化合物75-16由描述在美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中的75-1的合成程序相同的程序来合成。在保护基团被除去之后，含有膦酸酯的结构部分通过使用携带合适离去基团的膦酸酯试剂75-45被引入到酚式OH。

例如，化合物75-18(它由Norio等人的程序(Tetrahedron?Lett.1992，33(37)，5403)获得)的溶液用氢化钠和一个当量的苄基溴在DMF中处理，得到75-19。化合物75-19通过在美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中对于从75-6合成75-1的方法所报道的一系列步骤被转化成75-20。在由催化氢化除去75-20的苄基保护基之后，通过所获得的酚在DMF中用氢化钠和一个当量的(三氟甲磺酰基氧基)-甲基膦酸二乙酯75-42进行烷基化来连接含膦酸酯的结构部分，得到75-21。

反应历程75.5

反应历程75.6

merimepodib类似物75-26的合成示于反应历程75.7-75.8中。化合物75-22，在75-1的合成中的中间体，用羰二咪唑或三光气处理，随后用化合物75-23处理，后者具有连接膦酸酯结构部分的柄。含有额外取代基的化合物75-23是从具有氰基和硝基的三取代酚合成的，后者可从市场上买到的或由文献程序合成(zolfigol，M.A.等人，IndianJ.Chem.Sect.B?2001，40，1191；DE?Jongh，R.O.等人Recl.Tray.Chim.Pays-Bas?1968，87，1327)。所得化合物75-24是通过描述在美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中的用于75-1的合成中的程序被转化成75-25。在75-25的苄基的去保护之后，75-26的膦酸酯结构部分连接上去。

例如，化合物75-27的溴取代基通过De?Jongh，R.O.等人的程序(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas?1968，87，1327)用氰基基团替代和该甲氧基转化成作为保护基的苄氧基，获得化合物75-28。在氰基由硼烷选择性还原成氨基甲基后，该氨基用BOC基团保护，然后该硝基使用氯化锡(II)还原，产生化合物75-29。这一取代的苯胺75-29然后用化合物75-22和羰二咪唑的反应混合物处理，按照在美国专利No.6,054,472和美国专利No.6,344,465中对于75-1的合成所述的方法，形成脲75-30。化合物75-30容易地被转化成75-31，含苄氧基的75-1的类似物。苄基使用催化氢化的去保护，然后在碳酸铯存在下使用75-41，75-42让膦酸酯结构部分连接上去，生产75-32。

反应历程75.7

反应历程75.8

实施例76：本发明的示例性化合物的制备

他莫昔芬和托米芬柠檬酸盐的膦酸酯前药的制备。

他莫昔芬的许多类似物已经制备和试验。在化合物的氨基乙基部分上对于取代观察到高度的灵活性(Meegan等人，Anti-CancerDrug?Design，(2001)，16，57)。以可得到的SAR为基础，这一位置被选择为供前药结构部分的连接用的一个柄。很多他莫昔芬类似物已经报导，其中许多具有良好的药效谱。有关许多他莫昔芬类似物的评述，请参见Meegan，M.J.，Lloyd，D.G.，Current?MedicinalChemistry，(2003)，10，181。考虑到这些类似物与他莫昔芬相似，在与他莫昔芬相同的位点上该前药的附接能够适用于它们。在他莫昔芬核上的许多附加位点可供该前药基团的连接用。考虑到对于他莫昔芬而言已十分成熟的按比例放大方法，前药经由氨基乙醇基团连接在B环上是一个选择。他莫昔芬的最初合成(Harper等人，GB1064629和Harper等人，GB1013907)最近已经改进(Smyth，T.P.，Corby，B.W.，Organic?Process?Research?&?Development，(1997)，1，264)。这一新方法是为了大规模的制备而开发。另外，连接于B环上的氨基乙基的安装随后在合成中进行，这对于一种前药合成是有利的。反应历程76.1(在这一反应历程中的全部化合物数字仅仅指本实施例)

在以上示出了(反应历程76.1的)化合物如膦酸酯1的合成。(反应历程76.1的)化合物1.1和1.2通过使用三氟醋酐来缩合，按照在Smyth等人，Organic?Process?Research?&?Development，(1997)，1，264中所述。卤素被氨基-连接体-膦酸酯置换可得到化合物1.4(在反应历程76.1中)。最终的格利雅反应引入最后的芳族基团，随后在酸性介质中的脱水，可得到(反应历程76.1的)化合物1。最后两个步骤的顺序能够转换。首先，能够进行格利雅反应来安装四取代的烯烃，随后是卤素的置换(McCague?R.，J.Chem.Res.，1986，0771)。最终产物是由结晶分离的顺反异构体的混合物。另外，在芳族A环上的进一步多样性是通过连接到芳基溴(它用于格利雅反应中)上的取代基的选择来引入的。

反应历程76.2(在这一反应历程中的全部化合物数字仅仅指本实施例)

具体地说，(反应历程76.2的)化合物1.3的制备是按照在文献中所述方法来完成。进行着采用氨基乙基膦酸酯的烷基化，替换在1.3中的氯化物，以形成1.4(反应历程76.2)。与溴苯的格利雅反应得到(反应历程76.2的)化合物1.5，它在酸性条件下脱水，得到作为HCl盐的(反应历程76.2的)化合物1。柠檬酸盐是另一种有用的化合物。其它盐也可以产生。

反应历程76.3(在这一反应历程中的全部化合物数字仅仅指本实施例)

许多托米芬类似物的合成已详细地描述在美国专利No.4,696,949中。托米芬的前药的合成示于以上的反应历程76.3中。该前药早期在合成中安装。有可能最初保护该4-羟基二苯甲酮和在合成序列即将结束之前除去保护基团。在这种情况下，该前药基团是在合成即将结束之前被安装。示于反应历程76.3中的制备方法采用4-羟基二苯甲酮作为起始原料。两个碳的连接体被连接上去，随后活化以便实施(反应历程76.3的)化合物2.3的合成。在这一阶段中(反应历程76.3的)氨基膦酸酯2.1.1的引入完成了该分子的左边一半。肉桂醛添加到氢化铝锂中，随后添加二苯甲酮2.4而得到二醇2.5(两者都属于反应历程76.3)。2.5的脱水和该4-OH转化成氯化物是通过亚硫酰氯的添加来进行的，得到(反应历程76.3的)化合物2.6。最终产物2(反应历程76.3)是通过所需盐的形成来制备的。

反应历程76.4(在这一反应历程中的全部化合物数字仅仅指本实施例)

具体地说，4-羟基二苯甲酮与1-甲磺酰基乙烷二醇在CH₂Cl₂中反应，得到(反应历程76.4的)2.2。醇2.2(反应历程76.4)活化成甲磺酸酯2.3(反应历程76.4)是通过使用甲磺酰氯在CH₂Cl₂中，将TEA作为清除剂来进行的。甲磺酸酯2.3用(反应历程76.4的)N-甲基氨基乙基膦酸酯2.1.1在EtOH中在80℃下很好地进行烷基化，得到化合物2.4(反应历程76.4)。在室温下搅拌30分钟之后，将2.4(1当量)添加到肉桂醛(1当量)和氢化锂铝(0.55当量)在THF中的混合物中得到(反应历程76.4的)化合物2.5。，2.5(反应历程76.4)使用亚硫酰氯在甲苯中的脱水是在80℃下经过3小时之后完成的，得到化合物2.6(反应历程76.4)。随后制备各种的盐托米芬的柠檬酸盐是一种举例性的化合物。膦酸酯前药的进一步改性可得到膦酸酯二酯，双酰胺化物或单酰胺化物，如以上所示。

实施例77：本发明的示例性化合物的制备

雷洛苷芬盐酸盐的膦酸酯前药的制备

雷洛苷芬的许多结构改性已经进行了研究，这一组的药物的SAR是充分确定的。简言之，雷洛苷芬的芳基环的羟基取代基预计对于化合物的有效活性是关键的。按照与雌二醇的3-OH同样的方式，该C-6OH在定位后键接于ER残基对Arg?394/Glu?343上。同样地，该4’-OH，它模仿雌二醇的17β-OH，与His?524结合，这可由晶体结构研究来证明(Anzo等人，J.Natl.Cancer?Inst.，(1996)，88，123)。哌啶环的胺对于结合于雌激素(estrgen)受体的天冬氨酸酯351上也是重要的。该胺还在组织特异性上起一定作用。然而，雷洛苷芬的许多N，N-二烷基类似物显示出了与母体化合物同等的活性。因此，在化合物的末端上前药基团的取代是这一工作的优选实施方案。

在这里阐述三种类型的取代。两种是前药与叔胺区域的连接方式的变型(反应历程77.1)。在雷洛苷芬上的另一个连接位点是该羰基位置。考虑到这一羰基结构部分能够容易地被简单的氧所取代，这一位置能够用作膦酸酯前药的潜在柄(Palkowitz等人，J.Med.Chem.，(1997)，40，10，1407)。

按照总体反应历程77.2-77.3来制备第一种膦酸酯前药。由Williamson醚合成方法，适当地保护的二醇连接到4-羟基苯甲酸甲酯的酚位置上。保护基团的除去可产生化合物77-5。将羟基转换成合适的离去基团，如甲磺酰基，溴，或三氟甲基磺酰基，随后加成氨基膦酸酯前药结构部分，得到化合物77-6，77-50。释放该甲酯，随后通过酰氯的形成来活化该酸的过程可以按照在文献中报道的方法来进行(Jones等人，J.Med.Chem.，1984，27，1057)。利用属于重排产物的化合物77-7，77-33，77-25来实施的Friedal-Crafts芳酰基化(Kost等人，Zh.Org.Khim，1970，6，1503)，(Jones，C.D.，EP?0062503)可以顺利地进行，得到保护的所需化合物。最终的去保护得到化合物77-9。能够制备不同的盐，来促进最终化合物的溶解度。

以上总体途径的具体实例示于反应历程77.3。化合物77-4用TMS保护的二醇77-23通过使用K2CO₃在DMF中进行烷基化。甲硅烷基保护基的除去可以用TFA纯净地进行，以得到前体77-5。化合物77-5通过使用MsCl和TEA在CH₂Cl₂中形成甲磺酸酯，随后添加氨基乙基膦酸酯77-22，77-32来实施的活化可以很好地进行，产生胺77-6，77-50。77-6，77-50的甲酯保护基的除去，随后是使用硫代乙醇的Friedal-Crafts芳酰基化-去保护的单釜两步骤反应，可以非常好地进行，以便产生最终化合物77-10，77-35的HCl盐。

哌嗪基(piperazyl)膦酸酯前药的产生是按照与化合物77-10，77-35同样的方式来进行的。77-24，77-40的合成是通过使用单保护的哌嗪和2-羟乙基膦酸酯来进行的。在该合成中的后续步骤与反应历程77.2-77.3中所述的相同。具体地说，化合物77-24，77-40添加到在CH₂Cl₂中的77-5中，使用TEA作为清除剂，可得到77-12，77-42。甲酯的去保护，酸用亚硫酰氯的活化和Friedal-Crafts芳酰基化与前面一样地进行。化合物77-15，77-16是通过使用三乙基硅烷由甲基醚的就地去保护来产生的。最终产物转化成双-HCl盐可改进溶解度。

膦酸酯前药77-18，77-19的产生是从商购的雷洛苷芬盐酸盐实现的。用氨基膦酸酯的还原氨基化产生所需产物。该反应使用77-15，77-16当量的氰基硼氢钠在CH₂Cl₂中进行。所产生的两种对映异构体由手性色谱法来分离。

反应历程77.1

?

????????????77-1????式IIa???????????????????????????????????????77-2????式IIb

?????????????式IIIa?????????77-3

反应历程77.2

反应历程77.3

反应历程77.4

反应历程77.5

反应历程77.6

反应历程77.7

实施例78：本发明的示例性化合物的制备

麦考酚酸吗啉乙酯的膦酸酯前药的制备

麦考酚酸吗啉乙酯的三个区域可用于让膦酸酯前药连接到霉酚酸上，正如化合物78-178-4(反应历程78.1)所表明。同时，该羧酸被膦酸置换，它属于前药结构部分的一部分，与在化合物78-3中一样。作为前药来改进生物利用率的吗啉代乙基结构部分被膦酸酯前药柄(handle)所替换，如在反应历程78.2-78.3中所示。霉酚酸例如可以从Sigma?Chemical?Company，St.Louis，Mo商购。羧酸78-5在游离酚存在下的活化，然后携带膦酸酯基团的醇的添加，会导致所需产物(美国专利No.4,786,637)的形成。具体地说，将霉酚酸78-5溶于二氯甲烷中。添加亚硫酰氯，然后添加催化量的DMF。反应混合物在室温下搅拌3小时，在此之后挥发性组分在真空下被除去。将膦酸酯-醇溶于二氯甲烷中和在冰浴上冷却到4℃。将霉酚酰氯78-7溶于二氯甲烷中和添加到冷却的溶液中。在4℃下搅拌90分钟后，反应混合物用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机溶液进行干燥和蒸发，得到膦酸酯前药78-6，78-8。

该C-4酚位置为其它类似物提供反应活性柄(handle)(反应历程78.4-78.5)。一旦该羧酸被吗啉代乙基封闭(如在化合物78-9中一样)或被膦酸酯前药封闭(如在化合物78-6，78-8中一样)，该酚在碱性条件下烷基化。可以使用碱如吡啶，碳酸钾或三乙胺。离去基团如三氟甲基磺酸酯，甲磺酸酯，溴，或碘连接于该膦酸酯前药亚单元上并在碱存在下与化合物78-9进行反应。化合物78-2，78-45能够直接使用，或以盐的形式使用。在能够制备的几种盐当中，氯化物盐和硫酸氢盐是特别理想的。

化合物78-10，78-11的制备更详细地列于反应历程78.5中。按照在反应历程78.3中所述来制备化合物78-7。将吗啉代乙醇在二氯甲烷中的溶液冷却到4℃。将霉酚酰氯78-7溶于二氯甲烷中和添加到冷却的溶液中。将该溶液90分钟，得到化合物78-9。反应混合物用水洗涤，并用硫酸钠干燥。溶剂的除去得到了化合物78-9。在78-9的酚位置上的烷基化是通过将该化合物悬浮于吡啶中来实现的。三氟甲磺酸酯78-30被添加到溶液中和混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合物倾倒在水中和产物用乙酸乙酯萃取。有机层的除去得到了化合物78-2，78-45。还制备了78-2，78-45的盐酸盐。将化合物78-2，78-45溶于异丙醇中，溶液被添加到氯化氢在异丙醇中的混合物中。盐酸盐78-10，78-11经过滤收集，并在真空下干燥。

霉酚酸的羧酸能够被也可用作前药柄的膦酸替换。为了除去含有羧酸的侧链，该酰氯78-7转化成酯78-13，78-33。该酚用甲硅烷基团的保护，随后二羟基化和该二醇的劈裂，将产生醛78-15，78-19(Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，2002，45，703)，(Patterson等人，美国专利No.5,444,072)(反应历程78.6-78.7)。与含有适当地保护的膦酸酯的内鎓盐(ylide)78-50，78-31的维蒂希(wittig)反应将得到所需化合物78-16，78-20。最终的去保护得到化合物78-17。

通过将酰氯78-7与MeOH一起搅拌，制备霉酚酸酯78-13，78-33。然后，霉酚酸酯的苯位置被甲硅烷基如TBS保护，得到化合物78-14，78-18。一旦该酚位置被保护，使用四氧化锇进行二羟基化，随后进行高碘酸盐(periodinate)劈裂，得到醛78-15，78-19。醛78-15，78-19和过量的该内鎓盐78-50，78-31在苯中在回流状态下加热24小时。反应混合物进行浓缩和该残留物由柱色谱法提纯，得到烯烃78-16，78-20(Pankiewics等人，J.Med.Chem.，2002，45，703)。使用HF-吡啶的最终去保护将得到最终产物78-17。

在霉酚酸酯78-9(反应历程78.8-78.9)的脱甲基之后，化合物的另一个连接点被解除封闭。为此，该4-OH需要用保护基如甲硅烷基基团来掩蔽。一旦该6-MeO脱甲基和烷基化，在4位上的保护基团被除去以露出最终产物。该morphonyl乙醇基团在早期安装并通过烷基化步骤来承载。起着保护基团的作用的不同基团可以最初安装和随后除去。在这种情况下，最后的步骤是吗啉代乙基酯前药的形成。

化合物78-4的合成示于反应历程78.9中。酚78-9通过使用咪唑作为碱在CH₂Cl₂中用TBS基团加以保护。通过使用硫醇盐亲核试剂进行脱甲基作用，产生化合物78-26，78-22。各种其它方法也在文献中找到，如在Greene?and?Wuts的Protective?Groups?in?OrganicSynthesis所述。该6-OH采用膦酸酯前药的三氟甲磺酸酯的烷基化可通过使用K2CO₃或TEA来很好地进行。最终的去保护除去TBS基团，得到产物78-27，78-24。

反应历程78.1

反应历程78.2

反应历程78.3

反应历程78.4

反应历程78.5

反应历程78.6

反应历程78.7

反应历程78.8

反应历程78.9

实施例79：本发明的示例性化合物的制备

在C-21羟基上的衍生化是通过用合适膦酸酯将地塞米松79-1烷基化来实现的，得到79-2型的类似物。(反应历程79.1)

反应历程79.1

在化合物79-1中的伯羟基质子的氢化钠夺去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯获得醚79-3。(反应历程79.2)

反应历程79.2

连接到C-11羟基上的膦酸酯附接部分是通过在地塞米松79-1上使用保护基来形成的。(反应历程79.3)在伯羟基的保护之后，受保护的中间体79-4在更加暴露的C-11羟基位点上被烷基化。最终的去保护得到所需产物79-6。

反应历程79.3

地塞米松(79-1)通过使用标准TBSCl和咪唑条件作为它的甲硅烷基醚来保护。(J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190)(反应历程79.4)在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯进行烷基化后，所形成的中间体79-8用TBAF处理，得到二醇79-9。

反应历程79.4

79-12型的C-21膦酸酯类似物的合成示于反应历程79.5中。这一次地塞米松79-1在较少位阻的位点上实施保护得到醇79-10，它在唯一暴露的羟基上用合适膦酸酯进行烷基化。保护基团的除去完成了类似物79-12的构造。

反应历程79.5

再次，地塞米松79-1作为它的TBS醚来保护；然而保护，更苛刻的条件用于双-保护。(反应历程79.6)在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯进行烷基化后，所形成的中间体79-14用TBAF处理，得到所需膦酸酯79-15。

反应历程79.6

实施例81：本发明的示例性化合物的制备

含有膦酸酯的PNP抑制剂的前药的实验结果

将二酸(100mg，0.304mmol)，氨基酸(100mg，0.651mmol)，苯酚(145mg，1.54mmol)，和三乙胺(510μL，3.66mmol)溶于吡啶(5mL)中。混合物被加热至60℃保持5分钟。向这一反应混合物中添加由三苯基膦(560mg，2.14mmol)和Aldrithiol(2)(470mg，2.13mmol)溶于吡啶(5mL)中所获得的溶液。反应然后在60℃下加热12小时。反应混合物在EtOAc中稀释，用H₂O、饱和NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤。有机层进行干燥(MgSO₄)，浓缩和用色谱法在硅胶上提纯(1％MeOH/CH₂Cl₂→10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到单酰胺化物(monoamidate)81-1(5mg，3％)和双酰胺化物(bisamidate)81-2(5mg，3％)。对于81-1：¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.78(1H，m)，7.35(2H，m)，7.20(3H，m)，4.18-3.95(5H，m)，2.24-1.90(2H，m)，1.87-1.62(4H，m)，1.38-1.18(6H，m)，1.02(6H，m)；³¹P?NMR(121MHz，CD₃OD)δ36.3，35.3；LC-MS(方法：0.5min?95％H₂O/5％MeCN→5min0％H₂O/100％MeCN，rt＝2.18min.。对于C₂₃H₃₄N₆O₅P(MH⁺)的MS计算值：505.2。实测值505.2。对于81-2：¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.77(1H，s)，4.23-3.92(8H，m)，2.04-1.50(6H，m)，1.42(3H，d)，1.40(3H，d)，1.28(3H，t)，1.22(3H，t)，1.02(3H，s)，1.01(3H，s)；³¹PNMR(121MHz，CD₃OD)δ33.9；LC-MS(方法：0.5min?95％H₂O/5％MeCN→5min?0％H₂O/100％MeCN，rt＝1.79min。对于C₂₂H₃₉N₇O₆P(MH⁺)的MS计算值：528.3。实测值528.3。

将二酸(25mg，0.072mmol)，氨基酸(25mg，0.16mmol)，苯酚(38mg，0.40mmol)，和三乙胺(127μL，0.911mmol)溶于吡啶(1.25mL)中。混合物被加热至60℃保持5分钟。向这一反应混合物中添加由三苯基膦(140mg，0.534mmol)和Aldrithiol(2)(119mg，0.540mmol)溶于吡啶(1.25mL)中所获得的溶液。反应然后在60℃下加热12小时。另一批的二酸(12mg，0.035mmol)按照如上所述来处理。来自两批的反应混合物被合并，并在EtOAc中稀释，用H₂O、饱和NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤。有机层进行干燥(MgSO₄)，浓缩和用色谱法在硅胶上提纯(1％MeOH/CH₂Cl₂→10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到单酰胺化物81-3(3mg，8％)和双酰胺化物81-4(8mg，20％)。对于81-3：¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.38-8.08(1H，m)，7.78-7.60(2H，m)，7.50-7.18(8H，m)，6.67-6.05(1H，m)，5.60-5.30(2H，m)，4.63(1H，bs)，4.25-3.95(3H，m)，1.37(3H，m)，1.18(3H，m)；³¹P?NMR(121MHz，CD₃OD)δ21.5，20.2；LC-MS(方法：0.5min?95％H₂O/5％MeCN→5min?0％H₂O/100％MeCN，rt＝1.98min.。对于C₂₅H₂₈N₆O₅P(MH⁺)的MS计算值：523.2。实测值：523.2。对于81-4：¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.15(1H，dd)，7.72(1H，s)，7.67(1H，m)，7.39(2H，m)，7.28(1H，m)，6.44(1H，dd)，5.40(2H，s)，4.23-3.90(6H，m)，1.42(6H，m)，1.27(3H，t)，1.18(3H，t)；³¹P?NMR(121MHz，CD₃OD)δ19.7；LC-MS(方法：0.5min?95％H₂O/5％MeCN→5min?0％H₂O/100％MeCN，rt＝1.86min.。对于C₂₄H₃₃N₇O₆P(MH⁺)的MS计算值：546.2。实测值546.2。

前药劈裂分析

PBMC萃取物的离析：

新鲜的人PBMCs是从遭受leukophoresis的患者体内获得；细胞置于血浆中并在抽取后的26小时内进行处理。通过使用菲可帕克(Ficoll-Paque)方法来实现提纯：通过在1200Xg下离心处理5分钟来收集PBMC细胞，然后通过再悬浮在RBC溶胞缓冲剂(155mMNH₄Cl，0.1mM?EDTA，10mM?KHCO₃)中来洗涤三次。将洗涤过的细胞悬浮于溶胞缓冲剂(在1mL的10mM?Tris，pH?7.4，150mMNaCl，20mM?CaCl₂，1mM?DTT和1％NP40中0.2×10⁹个细胞)中并在冰上培养20分钟。PBMC粗提取物在1000Xg下离心处理30分钟以除去未溶解的细胞和该上清液在100,000Xg下处理1小时。该100,000Xg上清液(PBMC提取物：P0)被收集，在液氮中紧压冷冻和在-70℃下贮存。

前药被PBMC提取物劈裂的测量规程：

反应混合物在100μl的最终体积中含有25mM?MesNa(pH?6.5)，100mM?NaCl，1mM?DTT，0.1％NP-40，30μM底物，和变化量的酶。该酶催反应是在37℃下进行10-120分钟，和在3-4个的各个时点通过添加180μl的冰冷的甲醇来停止。样品在-20℃下培养30分钟，和在13,000RPM下离心处理30分钟(在4℃下)。该上清液被转移到96孔板上并在真空下通过使用真空离心蒸发浓缩器来进行蒸发。将沉淀物溶于100μl的20mM?CH₃COONH₄+5％AcCN中。由HPLC(在260nm处监测)测量前药的消失。PBMC提取物对于所试验的前药的比活性被定义为：v(裂解速度)/μg蛋白质＝p?mol/min/μg。

结果

??化合物	??人PBMC提取物比活性??(pmol/min/μg)
??化合物	??人PBMC提取物比活性??(pmol/min/μg)	??81-1	??3.48
??81-2	??0.65	??81-1	??3.48
??81-2	??0.65	??81-3	??4.9
??81-4	??0.38	??81-3	??4.9

实施例82：本发明的示例性化合物的制备

PNP的一系列抑制剂合理地设计，来模仿酶的过渡状态。这一类型总称immucillins。取决于用于抑制剂的合理设计中的酶，建议和合成了稍有不同的结构。称作DADMe-ImmG，具有以下的结构，抑制来自结核分枝杆菌(Mycobacterium?tuberculosis)的PNP酶(MtPNP)的高度有效的类似物最近已制得(Lewandowics?A.等人，Biochemistry，(2003)，42，6057)。

????????????????????反应历程82.1

剂量的减少和/或功效的改进可通过前药DADMe-ImmG的使用来实现，它在靶细胞内裂解之后得到具有增加的细胞内半衰期的药剂。此类膦酸酯前药化合物显示如下(反应历程82.2)。

??????????????????反应历程82.2：

??????????????DADMe的前药的一般结构

诸如82-1之类的化合物是根据在反应历程82.3中列出的一般路线，用描述在反应历程82.4中的实施例来制备的。

???????????????????反应历程82.3

???????????????????反应历程82.4

DADMe-ImmG的制备已在Lewandowics?A.等人，Biochemistry，2003，42，6057中报道。该环的叔氮不会干涉仲醇的烷基化和在这种情况下不需要加以保护，如果需要的话可以使用在Greene，T.，ProtectiveGroups?in?Organic?Synthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的标准保护和去保护规程。伯醇82-3与碱的反应，然后合适地活化的膦酸酯的加成，得到受保护的产物。总的去保护得到所需的膦酸酯82-4。诸如82-2之类的化合物是根据在反应历程82.5中列出的一般路线，用描述在反应历程82.6中的实施例来制备的。

??????????????????????反应历程82.5

DADMe-ImmG的制备已在Lewandowics?A.等人，Biochemistry，2003，42，6057中报道。伯醇的封闭能够通过描述在Greene，T.，Protectivegroups?in?organic?synthesis，Wiley-Interscience，(1999)中的方法来实现。仲醇在碱中的反应，然后合适地活化的膦酸酯的加成，得到受保护的所需产物。去保护得到所需的膦酸酯。

??????????????????????反应历程82.6

具体地说，保护的DADMe衍生物能够在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸酯。保护基团的除去能够按照在Greene，T.，ProtectiveGroups?in?Organic?Synthesis，Wiley-Interscience，1999中所述进行，得到所需膦酸酯。

实施例83：本发明的示例性化合物的制备

反应历程83.1

母体分子：

总体靶结构：

??????????????优选2-8个

获得特定靶83-8和83-9的合成反应历程在下面示出：

???????????????????反应历程83.2

这些反应的参考文献：J.Med.Chem.(1996)，39，4608

附加化合物：靶83-13和83-14的合成在下面显示。

反应历程83.3

实施例84：本发明的示例性化合物的制备

来氟洛米(下面的结构，和它的活性代谢物)(参见美国专利No.4,284,786)是异噁唑的衍生物，它通过二氢乳清酸酯脱氢酶的抑制来抑制各种T-淋巴细胞功能(Copeland等人，Biochem.，(1996)，35，1270)。

反应历程84.1

来氟洛米?????????????????????????A771726(活性代谢物)??????????????????????????FK778(MNA-715)

来氟洛米的活性代谢物(A771726，也已知为来氟洛米，参见美国专利No.6,288,098)在人体内具有非常长久的半衰期，并且这是产生对于该化合物已经指出的副作用的相关原因，这些副作用包括皮疹，瘙痒，腹泻，腹痛，噁心，呕吐物，重量损失，高血压，眩晕，和可逆的脱发。也已经报道的更严重的不利的事件包括肋膜牵连(pleuralinvolvement)，血管炎和肝脏毒性的几种情况。也已经描述了斯-约二氏综合征和中毒性表皮坏死溶解的罕见案例。

剂量的减少和/或功效的改进可通过来氟洛米或它的代谢物的类似物的前药的使用来实现，它在靶细胞内裂解之后得到具有增加的细胞内半衰期的药剂。相同的概念适用于FK778(MNA-715)(参见美国专利No.5,308,865)，具有相似的作用方式的药剂。此类化合物描述如下。

反应历程84.2

??????????在任何情况下，link包括1个或多个原子；

??????????优选2-8个

对于诸如这些化合物之类的化合物的合成方法已由Westwood等人，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621进行描述，根据反应历程84.3-84.5中列出的一般路线。

反应历程84.3

合适的含膦酸酯的苯胺的合成的实施例显示如下。

反应历程84.4

反应历程84.5

实施例85：本发明的示例性化合物的制备

白瑞夸尔(以下结构，参见美国专利No.4,680,299和美国专利No.5,032,597)是二氢乳清酸酯脱氢酶的抑制剂(BiochemicalPharmacology?1990，40，709-714)。

反应历程85.1

化合物已经在临床上作为免疫抑制剂或作为抗癌剂进行研究，但是它的功效已经令人失望，归因于由于过分长的半衰期(排除较高的剂量)所引起的窄治疗窗口。

这些问题可通过白瑞夸尔的类似物的前药以及二氢乳清酸酯脱氢酶的其它喹啉抑制剂的使用来解决，它们在靶细胞内发生裂解而得到具有增加(相对于血浆水平)的细胞内半衰期的活性实体。与白瑞夸尔本身相比，此类药剂的治疗指数可以显著地改进。此类化合物描述如下。

反应历程85.2

X，X′＝H，F，Cl，CF₃，CN，Me，tBu????在任何情况下，link包括1个或多个原子；

????????????????????????????????????????????????优选2-8个

link＞1个原子间隔基，

?????????????????????????????????????????????????link＞1个原子间隔基，

最好＞2

?????????????????????????????????????????????????最好＝3或更多

对于诸如这些之类的化合物的合成方法是以Batt等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，(1995)，5，1549描述的方法为基础的。典型的总体途径示于反应历程85.3-85.5中。

反应历程85.3

合适的含膦酸酯的类似物的合成的实施例显示如下。

反应历程85.4

反应历程85.5

实施例86：本发明的示例性化合物的制备

反应历程86.1：(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-甲基)-膦酸二乙酯

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(67.0mg，177μmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(34.8μL，230μmol)和二异丙基乙胺(Hunig碱，DIEA，30.4μL，177μmol)。溶液在环境温度下搅拌4小时，此时添加(氨基甲基)-膦酸二乙基酯(45.4mg，177μmol)。溶液搅拌另外4小时，之后观察到起始原料的完全消耗。反应通过在真空中除去溶剂和由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)提纯残留物来进行后处理。从这一色谱分离步骤中收集的产物具有足够的纯度，可以输送到下一反应。少量的产物(20mg)由RP?HPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到12.9mg(76％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.19(t，6H，J＝7.2Hz)，3.21(s，3H)，3.70(m，2H)，4.00(q，4H，J＝7.2Hz)，4.81(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，8.40(br?s，1H)，8.61(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ23.4。MS(m/z)475.2[M+H]⁺，597.2[M+Na]⁺。

反应历程86.2：(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-甲基)-膦酸

在环境温度下，向经历硅石柱色谱法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基)-膦酸二乙酯(60mg，126μmol)在干燥DMF(0.90mL)中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(溴三甲基硅烷，TMSBr，130.6μL，1,010μmol)。溶液然后在70℃下加热4.0小时，在此之后将反应混合物冷却到室温。溶剂体积在真空中减少至～700μL，然后用H₂O(100μL)稀释。该溶液由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到26.8mg(51％)黄色固体形式的所需化合物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.18(s，3H)，3.50(m，2H)，4.77(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，8.07(br?s，1H)，8.56(s，1H)；MS(m/z)419.2[M+H]⁺。

反应历程86.3：(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基)-膦酸二乙酯

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(61.2mg，161μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(31.8μL，210μmol)和DIEA(27.8μL，161μmol)。溶液在环境温度下搅拌4小时，此时添加(氨基乙基)膦酸二乙基酯(43.8mg，161μmol)。溶液搅拌另外3小时，之后观察到起始原料的完全消耗。反应通过在真空中除去溶剂和由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)提纯残留物来进行后处理。从这一色谱分离步骤中收集的产物具有足够的纯度，可以输送到下一反应。少量的产物(32mg)由RPHPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到19mg(70％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.21(t，6H，J＝7Hz)，1.95-2.05(m，2H)，3.20(s，3H)，3.13-3.22(m，2H)，3.98(appt?septet，4H，J＝7Hz)，4.79(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)，8.20(brs，1H)，8.60(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ28.9。MS(m/z)489.2[M+H]⁺，511.2[M+Na]⁺。

反应历程86.4：(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基)-膦酸

在环境温度下，向经历硅石柱色谱法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基)-膦酸二乙酯(61mg，126μmol)在干燥DMF(1.00mL)中的溶液添加TMSBr(129.0μL，999.2μmol)。溶液然后在70℃下加热5.5小时，那之后LCMS分析表明反应已完成90％。反应混合物冷却到室温和搅拌另外12小时。该反应通过在真空中除去溶剂和将残留物溶于DMF/H₂O(800μL，1∶1)和1N?NaOH水溶液(15μL)中来进行后处理。该产物由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到29mg(53％)黄色固体形式的所需化合物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.67-1.85(m，2H)，3.19(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，4.76(s，2H)，6.71(br?s，2H)，5.80(d，2H，J＝9Hz)，7.64(d，2H，J＝9Hz)，7.73(br?s，2H)，8.15(br?s，1H)，8.56(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ23.0。MS(m/z)431.3[M-H]^-。

反应历程86.5：(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-丙基)-膦酸二乙酯

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(61.2mg，161μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(31.8μL，210μmol)和DIEA(27.8μL，161μmol)。溶液在环境温度下搅拌3小时，此时添加(氨基丙基)膦酸二乙基酯(34.9mg，122.6μmol)。溶液搅拌另外2小时，之后观察到起始原料的完全消耗。反应通过在真空中除去溶剂和由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)提纯残留物来进行后处理。从这一色谱分离步骤中收集的产物(65.5mg)具有足够的纯度，可以输送到下一反应。少量的产物(32.8mg)由RP?HPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到23.2mg(75％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.20(t，6H，J＝7.2Hz)，1.64-1.75(m，4H)，3.22(s，3H)，3.41(m，2H)，3.98(apptseptet，4H，J＝7.2Hz)，4.85(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.68(d，2H，J＝9Hz)，8.17(br?s，1H)，8.70(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ31.9；MS(m/z)503.2[M+H]⁺。

反应历程86.6：(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-丙基)-膦酸

在环境温度下，向经历硅石柱色谱法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-丙基)-膦酸二乙酯(32.2mg，66.2μmol)在干燥DMF(0.50mL)中的溶液添加TMSBr(68.0μL，529.6μmol)。溶液然后在70℃下加热1.0小时，那之后LCMS分析表明反应已完成。反应混合物冷却到室温，然后添加水(60μL)和甲醇(60μL)。粗反应混合物由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到11.2mg(38％)黄色固体形式的所需化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.50(m，2H)，1.61(m，2H)，3.22(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，4.84(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.69(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br?s，1H)，8.69(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.3。MS(m/z)447.3[M-H]^-。

反应历程86.7：2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基-氨基]苯甲酰基氨基-乙基)苯氧基膦酰基氧基]-丙酸乙酯[在磷上的非对映异构混合物]

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(60.0mg，158.3μmol)在DMF(2.5mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(31.2μL，205.7μmol)和DIEA(81.8μL，474.9μmol)。溶液在环境温度下搅拌3.5小时，之后将(S)-2-[(2-氨基乙基)苯氧基膦酰基氧基]-丙酸乙酯单乙酸盐(57.1mg，158.3μmol；混合物的非对映异构体在磷)在DMF(200μL)中的溶液添加进去。溶液搅拌另外1.5小时，之后观察到起始原料的完全消耗。在真空中除去溶剂和该粗物质由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)来提纯。少量的产物(24.8mg)由RP?HPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到15.8mg(65％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.17-1.27(m，3H)，1.32(d，2H，J＝7.5Hz)，1.42(d，1H，J＝7.5Hz)2.27(m，2H)，3.19(s，3H)，3.53(m，2H)，4.08-4.14(m，2H)，4.77(s，2H)，4.98(m，1H)，6.72(br?s，1H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.21(m，3H)，7.36(m，2H)，7.66(d，2H，J＝9Hz)，8.26(br?s，1H)，8.56(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.6，27.4。MS(m/z)609.2[M+H]⁺。

反应历程86.8：2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基-氨基]苯甲酰基氨基-乙基)苯氧基膦酰基氧基]-丙酸乙酯[在磷上的非对映异构混合物]

向2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基-氨基]苯甲酰基氨基}乙基)苯氧基-膦酰基氧基]丙酸乙酯(在磷上非对映异构体的混合物；40.0mg，65.7μmol)在DMF(0.4mL)，乙腈(0.2mL)和水(0.2mL)中的溶液添加氢氧化钠水溶液(1N，131.4μL)。溶液在环境温度下搅拌4小时。在真空中除去溶剂，粗产物由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到23.7mg(71.3％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.30(d，2H，J＝6.9Hz)，1.79(m，2H)，3.21(s，3H)，3.37(m，2H)，4.61(m，1H)，4.81(s，2H)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.64(d，2H，J＝9.7Hz)，8.25(br?s，1H)，8.63(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ25.1。MS(m/z)505.2[M+H]⁺。

反应历程86.9：2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]-苯甲酰基氨基}乙基)苯氧基膦酰基氧基]丙酸乙酯[在磷上非对映异构纯]

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(101.9mg，268.9μmol)在DMF(3.3mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(53.0μL，349.5μmol)和DIEA(138.0μL，806.7μmol)。溶液在环境温度下搅拌2.5小时，之后将(S)-2-[(2-氨基乙基)苯氧基膦酰基氧基]-丙酸乙酯单乙酸盐(在磷上非对映异构纯；268.9μmol)在DMF(500μL)中的溶液添加进去。溶液搅拌另外30分钟，之后观察到起始原料的完全消耗。在真空中除去溶剂和该粗物质由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)来提纯。少量的产物(40.0mg)由RPHPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到28.7mg(75.1％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.15(t，3H，J＝7.2Hz)，1.44(d，3H，J＝6.9Hz)，2.26(m，2H)，3.23(s，3H)，3.51(m，2H)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，4.86(s，2H)，5.01(m，1H)，6.81(d，2H，J＝9.3Hz)，7.21(m，3H)，7.35(m，2H)，7.68(d，2H，J＝9.3Hz)，8.29(br?s，1H)，8.71(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.6。MS(m/z)609.2[M+H]⁺。

反应历程86.10：2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]-苯甲酰基氨基-乙基)-苯氧基膦酰基氨基]丙酸乙酯(在磷上非对映异构体的混合物)

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(39.6mg，104.0(mol)在DMF(1.2mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(20.6μL，136.1μmol)和DIEA(36.0μL，209.4μmol)。溶液在环境温度下搅拌3小时，之后将(S)-2-[(2-氨基乙基)苯氧基膦酰基氨基]丙酸乙酯单乙酸盐(在磷上非对映异构体的混合物；104.0μmol)在DMF(200μL)中的溶液添加进去。溶液搅拌另外30分钟，之后观察到起始原料的完全消耗。等分部分(66％)的反应混合物由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)提纯，得到27.2mg的粗产物。少量的产物(10mg)由RP?HPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到4.2mg(26％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，1.18(d，3H，J＝7.2Hz)，2.06-2.17(m，2H)，3.20(s，3H)，3.51(m，2H)，3.88(m，1H)，4.02(m，2H)，4.79(s，2H)，5.61(m，1H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，6.98(br?s，1H)，7.18(m，3H)，7.32(m，2H)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br?s，1H)，8.59(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ29.5，30.1。MS(m/z)608.2[M+H]⁺。

反应历程86.11：2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6-(二乙氧基-磷酰基)-己酸

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(63.0mg，166.2μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(30.8μL，199.4μmol)和DIEA(85.8μL，498.6μmol)。溶液在环境温度下搅拌3.5小时，之后添加(L)-2-氨基-6-二乙基磷酸根己酸(44.3mg，166.2μmol)。溶液搅拌另外48小时。反应通过在真空中除去溶剂和由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)提纯残留物来进行后处理。从这一色谱分离步骤中收集的产物(87mg)具有足够的纯度，可以输送到下一反应。等分部分的产物(51.0mg)由RP?HPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到24.7mg(44％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.18(t，6H，J＝6.9Hz)，1.42(m，4H)，1.65(m，4H)，3.20(s，3H)，3.92(m，4H)，4.29(m，1H)，4.78(s，2H)，6.72(br?s，1H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ31.8；MS(m/z)574.3[M]⁺。

反应历程86.12：2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]-苯甲酰基氨基-6-(磷酰基)己酸

在环境温度下，向经历硅石柱色谱法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基})-2’(L)-(6’-(膦酸二乙酯)己酸)(20mg，34.6μmol)在干燥DMF(0.60mL)中的溶液添加TMSBr(18.0μL，139.2μmol)。溶液然后在70℃下加热18小时，在此之后将反应混合物冷却到室温。在真空中除去溶剂和溶于DMF(400μL)和水(60μL)中。该溶液由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到8.9mg(49％)黄色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.45(m，6H)，1.75(m，2H)，3.20(s，3H)，4.25(m，1H)，4.77(s，2H)，6.62(br?s，1H)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，8.14(br?s，1H)，8.55(s，1H)；MS(m/z)519.2[M+H]⁺。

反应历程86.13：2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基-膦酸酯)己酸

乙基-TMS酯在适宜条件下水解，得到本发明的相应酸。

中间体2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯能够如下制备。

a.(L)-2-Cbz-氨基-己酸-6-膦酸。

在环境温度下向(L)-2-氨基-6-(二乙氧基膦酰基)己酸(106mg，396.8μmol)在干燥DMF(2.00mL)中的悬浮液添加TMSBr(307.0mL，2,381.0μmol)。溶液然后在70℃下加热2小时，在此之后将反应混合物冷却到室温。在真空中除去溶剂。将粗物质溶于水(0.25mL)和NaOH(1-N，2.50mL)中。添加氯甲酸苄基酯(79.3μL，555.5μmol)并在室温下继续搅拌。在2小时后，溶液用乙醚(2mL)洗涤和水层用HCl水溶液酸化到pH?1。该水层用EtOAc萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，它具有足够的纯度可用于进一步的转变。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.42-1.65(m，8H)，3.90(m，1H)，5.02(s，2H)，7.32(s，5H)，7.55(m，1H)，7.94(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.5；MS(m/z)345.6[M+H]⁺。

b.(L)-2--氨基-己酸2’TMS乙基酯6-膦酸单苯基酯

向(L)-2-Cbz-氨基-己酸-6-膦酸(137.3mg，397.9μmol)在2-TMS乙醇(2.5mL)中的溶液添加乙酰氯(50μL)。在室温下继续搅拌。在22小时之后观察到完全的转化。在真空中除去溶剂。该粗物质具有足够的纯度，可用于下一步。

将粗物质的一半(198.9μmol)在室温下溶于甲苯(3.0mL)中。添加亚硫酰氯(167.2mg，1，416.0μmol)，反应混合物在70℃(油浴)下加热。在4小时后，反应冷却至室温和在真空中除去溶剂。将该粗物质再溶于二氯甲烷(2.0mL)中，然后将酚(36.6mg，389.0μmol)和DIEA(67.0μL，389.0μmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液添加进去。在室温下继续搅拌。在4小时之后，在真空中除去溶剂。

将粗物质溶于四氢呋喃(THF)(3.0mL)中和添加氢氧化钠水溶液(1N，0.885mL)。在室温下继续搅拌。在14小时之后在真空中除去溶剂得到粗膦酸酯单苯酯(63.8mg)。将该物质溶于2-TMS乙醇(1.0mL)和添加乙酰氯(20μL)。在室温下继续搅拌。在22小时后观察到已完全转化成羧酸酯。在真空中除去溶剂。该物质具有足够的纯度，可用于下一步。

将粗物质的一半(75μmol)溶于乙醇(1.5mL)中。添加Pd/C(5％，20mg)，让反应处于氢气氛中。在1.5小时之后添加赛力特硅藻土，该粗反应混合物由赛力特硅藻土过滤。在真空中除去溶剂，粗物质无需进一步提纯就可用于下一步。

c.2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(22.7mg，60.0μmol)在DMF(0.80mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(12.4μL，78.0μmol)和DIEA(31.0μL，180.0μmol)。溶液在环境温度下搅拌1小时，之后将已悬浮在DMF(0.2mL)中的(L)-2-氨基-6-单苯氧基膦酸根己酸2’TMS乙基酯(70.5μmol)添加进去。溶液搅拌另外3.5小时。粗反应混合物用RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(5-95％)提纯，得到19.4mg(46％)的2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.0(s，9H)，0.91(t，2H，J＝8.1Hz)，1.42-1.53(m，4H)，1.67-1.76(m，4H)，3.24(s，3H)，4.10(t，2H，J＝8.1Hz)，4.29(m，1H)，4.86(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.12(m，3H)，7.31(m，2H)，7.74(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.2；MS(m/z)695.2[M]⁺。

反应历程86.14：2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基单(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)己酸

乙基-TMS酯在适宜条件下水解，得到本发明的相应酸。

中间体2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基单(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯能够如下制备。

2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基单(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯

向2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯(14.5mg，20.8μmol，实施例225)在DMF(0.70mL)中的溶液添加PyBOP(32.4mg，62.4μmol)，DIEA(21.4mg，166.4μmol)和(S)乙基乳酸酯(19.6mg，166.4μmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。该粗反应混合物由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(5-95％)提纯，得到13.5mg(81％)的纯产物，为在磷上非对映异构体的混合物(～4∶1)。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.0(s，9H)，1.02(t，2H，J＝8.7Hz)，1.23(t，3H，J＝9.3Hz)，1.35(d，2.4H，J＝6.6Hz)，1.42-1.53(m，4.6H)，1.67-1.86(m，4H)，3.14(s，3H)，4.03-4.27(m，4H)，4.71(br?s，3H)，4.98(m，0.8H)，5.10(m，0.2H)，6.57(d，2H，J＝7.5Hz)，7.00(m，1H)，7.16(m，3H)，7.30(m，2H)，7.63(d，2H，J＝7.5Hz)，8.43(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ30.5，29.2；MS(m/z)795.2[M]⁺。

实施例87：本发明的示例性化合物的制备

最近的PNP抑制剂PNP-405(也描述为PNU-405)已公开在the?ACSmeeting，(2000)。这些化合物以20nM的IC₅₀抑制嘌呤核苷酸磷酸化酶(以下结构)。

?????????????????????反应历程87.1

剂量的减少和/或功效的改进可通过前药PNP-405的使用来实现，它在靶细胞内解离之后得到具有延长的细胞内半衰期的药剂。此类膦酸酯前药化合物显示如下(反应历程87.2)。

???????????????????反应历程87.2

化合物如87-2，87-5能够根据在反应历程87.3中列出的一般路线，用描述在反应历程87.4中的实施例来制备的。

???????????????????反应历程87.3

?????????????????????反应历程87.4

PNP-405根据Littler，B.J.等人，7th?International?Conference?onOrganic?Process?Research?and?Development，New?Orleans，LA，March16-19，2003的方法来制备。PNP-405在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所需产物化合物87-6。

反应历程87.2的化合物(其中X＝O，Z＝CH₂OH)，能够根据Littler，B.J.等人，7th?International?Conference?on?Organic?Process?Researchand?Development，New?Orleans，LA，March?16-19，2003的程序(反应历程87.5和87.6)来制备。该起始原料，2-苄氧基苯基乙酸(由Avocado提供)能够，用三乙胺作为碱，经由混合酸酐用所示的oxazolidinone在80-85℃下酰化。用溴乙腈的低温烷基化会导致化合物87-9的形成，有良好的非对映体比率。在还原性条件下手性助剂的除去得到化合物87-10，没有外消旋作用。所获得的醇用三苯甲基基团的保护得到化合物87-11。后续的吡咯环构造以及制备六员2-氨基嘧啶酮环的环胍化反应是按照在反应历程87.6中所示来进行的。

??????????????????????反应历程87.5：

反应历程87.2的化合物(其中X＝O，Z＝H)能够根据以上列出的一般路线来制备。该起始原料，3-(2-苄氧基-苯基)-丙腈，可以通过根据1954年出版的美国专利No.2,789,995，酚与丙烯腈的路易斯酸媒介反应来获得。中间体87-11能够按照这里列出的相同合成步骤来进行，获得反应历程87.1和87.1的化合物。

吡咯环构造能够在三个步骤中从3-(2-苄氧基-苯基)-丙腈完成。3-羟基-丙烯腈87-13的形成能够通过87-12暴露于LDA和甲酸乙酯来实现。这一产物与2-氨基-丙二酸二乙酯在EtOH和乙酸钠中的缩合会得到化合物87-14，后者在NaOH和EtOH的碱性介质中进行脱羧环化，得到吡咯87-15。在一些合成中，在这一阶段中在苄基醇上的三苯甲基保护基被除去。随后，使用氨基氰的胍化反应得到化合物87-16，它在用氢氧化钠处理之后环化，形成2-氨基嘧啶酮环(化合物87-17)。在氢解条件下酚保护基的除去得到游离酚，它用作前药基团的连接位点。各种的连接体可以用于将前药结构部分连接到骨架分子上。在下面示出了其中三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯用作起始原料的特殊实施例。因此，化合物87-18在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠或碳酸铯处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到反应历程87.2的化合物。

????????????????????反应历程87.6：

反应历程87.2的化合物(其中X＝O，Y＝H，Z＝CH₂OH)能够从4-苄氧基苯基乙酸(可以从Aldrich获得)制备。按照与在反应历程87.7中所示的类似的序列，能够制备中间体87-24(反应历程87.7)。用反应历程87.6中所示的序列继续进行，化合物87-24能够转化成反应历程87.2的所需产物。

?????????????????????反应历程87.7：

实施例88：本发明的示例性化合物的制备

通过烷基化反应从母体化合物合成含有磷的噻唑烷二酮衍生物88-2。该母体化合物88-1是由描述在美国专利4,572,912中的程序获得的。反应历程88.1显示了膦酸酯键连接于88-1的酚OH上，得到通式88-2的化合物。将化合物88-1溶于合适的非质子传递溶剂如DMF中，然后用携带离去基团例如溴、甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基的膦酸酯试剂(88-30)，在合适的有机或无机碱存在下进行处理。在这一实施例的反应历程中，Ao-LG指膦酸酯化合物，所描述的是连接于离去基团，例如卤素，三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯上的这一说明。

反应历程88.1

例如，88-3在DMF中的溶液用碳酸铯和一个当量的(三氟甲磺酰基氧基)甲基膦酸二乙酯88-18，88-25处理，得到其中键是亚甲基团的曲格列酮-膦酸酯88-4，如反应历程88.2中所示。使用以上程序但使用不同的88-1和膦酸酯试剂88-30，88-40，能够获得含有不同取代基和连接基团的相应产物88-2。

反应历程88.2

反应历程88.3显示了类型88-7，88-20的含有磷的噻唑烷二酮衍生物的制备。该母体化合物88-5是由描述在美国专利4,572,912中的程序获得的。该酚OH和噻唑烷二酮单元用合适的保护基，例如SEM基团加以保护，和在色满醇类似物的C4位置上的羟基通过使用合适的还原剂例如硼氢化钠由羰基的还原来产生。醇88-6然后用合适的氯甲酸酯酯，例如氯甲酸苯基酯或氯甲酸对-硝基苯基酯，或碳酸酯，如双(对-硝基苯基)碳酸酯，进行处理以产生活性碳酸酯。所得活性碳酸酯与含有氨基88-35的膦酸酯试剂反应，和保护基的后续去保护可得到类型88-7，88-20的膦酸酯。

反应历程88.3

例如，88-8在THF中的溶液用二异丙基乙胺和两当量的2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物处理，来保护该酚OH和噻唑烷二酮单元。受保护产物在甲醇中的溶液然后使用硼氢化钠来还原，获得醇88-9。醇88-9用氯甲酸苯基酯得到苯基碳酸酯，它与2-氨基乙基膦酸酯二乙酯88-12反应而获得保护的膦酸酯衍生物，后者由四丁铵氟化物在THF中去保护而得到88-10。使用以上程序但使用不同的88-5和膦酸酯试剂88-35，能够获得含有不同取代基和连接基团的相应产物88-7，88-20。

反应历程88.4

反应历程88.5显示了含有磷的噻唑烷二酮衍生物的制备。具有含磷的结构部分的噻唑烷二酮88-13是通过噻唑烷二酮88-11在合适非质子传递溶剂如DMF中的烷基化，和然后用含有离去基团例如溴、甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基的膦酸酯试剂88-30，88-40，在合适有机或无机碱存在下进行处理来产生的。化合物88-13然后与在对位上具有保护酚的苯甲醛88-14进行反应。保护基团R88能够是酚OH的任何保护基团，例如烷氧基烷基团，如甲氧基甲基团；芳烷基，如苄基；2-四氢吡喃基团；和酰基，如乙酰基或苯甲酰基，优选苄基。反应是在非质子传递溶剂如甲苯中，适宜地在升高的温度下，如溶剂的回流温度，和优选在合适催化剂如哌啶鎓乙酸盐或苯甲酸盐的存在下进行。有利地，在反应中产生的水从反应混合物中除去，例如用迪安-斯达克装置。88-15到88-16的还原是用合适催化剂如钯/碳催化剂，优选10％钯/炭催化剂，由催化还原来完成。(美国专利6,288,095)88-16与色满醇同系物88-17的偶联是通过使用Mitsunobu条件来进行的，该同系物是由描述在J.American?OilChemical?Society(1974)，51，200或在美国专利No.4,572,912中的程序获得的，和其中醇官能团适宜按照在美国专利No.4,572,912中所述来加以保护。

反应历程88.5

?????????????????????LG为离去基团

例如，88-11在DMF中的溶液用氢化钠和一个当量的(三氟甲磺酰基氧基)甲基膦酸二乙酯88-18，88-25处理，得到其中连接键是亚甲基团的噻唑烷二酮-膦酸酯88-19，如反应历程88.6中所示。该噻唑烷二酮-膦酸酯88-19然后与含有苄氧基取代基的苯甲醛88-20在甲苯中在回流条件下在催化剂哌啶鎓乙酸盐存在下用迪安-斯达克装置进行反应，得到88-21。88-21在二噁烷中在10％钯/炭存在下由催化氢化法的还原可得到88-22。在88-22和色满醇类似物88-23之间的在偶氮二羧酸二乙基酯和三苯基膦存在下的反应，然后SEM基团由TBAF的去保护，可得到88-24。使用以上程序但使用不同的色满醇类似物和膦酸酯试剂88-30，88-40，能够获得含有不同取代基和连接基团的相应产物88-2。

反应历程88.6

实施例89：本发明的示例性化合物的制备

反应历程K2-K4示出了根据本发明的膦酸酯化合物K2-K4以及用于它们的合成中的中间化合物的合成。

反应活性取代基的保护。

取决于所使用的反应条件，需要在所述的序列发生反应之前利用保护措施保护某些反应活性取代基避免发生不希望有的反应，和之后将该取代基去保护，根据本领域中技术人员的公知常识。官能团的保护和去保护例如描述在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M?Wuts，Wiley，第三版，1999。甾族酮类和醇类的保护和去保护已描述在Organic?Reactions?in?Steroid?Chemistry，1卷，J.Fried?and?J.A.Edwards，van?Nostrand?Reinhold，(1972)，p.375ff中。可以加以保护的反应活性取代基示于所附的反应历程中，例如作为[OH]，[O]，等等。

反应历程K1.

例如，反应历程K1描述了保护-去保护序列，其中类固醇侧链作为双-亚甲基二氧基(BMD)结构部分来保护。在这一序列中，6α，9α-二氟-16β-甲基-11β，17α，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，21-二酮，K1.1(美国专利No.4,619,921)，与仲甲醛和酸催化剂如盐酸进行反应，按照在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，223页中所述，得到BMD衍生物，K1.2。膦酸酯结构部分然后通过使用如下所述的程序被引入，生产出膦酸酯K1.3。BMD结构部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液处理，按照在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，p.223页中所述，获得三醇K1.4。后一种化合物然后通过使用在Chem.Pharm.Bull.，1986，34，1613中描述的程序被转化成17，21-环状原酸酯K1.5。该底物在二甲基甲酰胺中在70℃下与两摩尔当量的原丙酸三乙酯和催化量的对甲苯磺酸进行反应。该产物然后与过量的三甲基甲硅烷基氯化物在二甲基甲酰胺中在环境温度中进行反应，生产出21-氯17-丙酸酯产物，K1.6。

另外地，底物K1.4用在J.Med.Chem.，1987，30：1581中描述的方法被转化成产物K1.6。在这一程序中，该21-羟基通过与甲磺酰氯在吡啶中反应被转化成21-甲磺酸酯来活化；该甲磺酸酯基团然后通过与氯化锂在二甲基甲酰胺中反应被置换而得到21-氯中间体，和该17-羟基被酯化得到21-氯-17-丙酸酯衍生物，K1.6。17α羟基在11β羟基的存在下的选择性酰化已描述在J.Med.Chem.，1987，30：1581中。

膦酸酯K2的制备

反应历程K2膦酸酯K2的制备

反应历程K2描述了膦酸酯K2的制备，其中膦酸酯借助于亚氨基或亚氨基氧基和可变的碳链来连接。在这一程序中，BMD保护的衍生物K1.2与胺或羟胺K2.1反应，其中R2是烷基、链烯基、环烷基或环烯基，任选地引入杂原子O、S或N，或官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或任选取代的芳基、杂芳基或芳烷基，任选地引入杂原子O、S或N，以及X或者是膦酸酯基团或者是随后可转化成含膦酸酯的取代基的一种基团。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基等等。该反应是在等摩尔量的反应物之间在非质子传递溶剂如吡啶或二甲苯中，或在醇溶剂如乙醇中，任选在酸催化剂存在下，来进行，得到亚胺或肟。甾族3-酮的肟的制备已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。该BMD保护的侧链化合物K2.2然后转化成三醇K2.3a，和然后转化成21-氯17-丙酸酯产物K2.3b，按照反应历程K1中所述。

反应历程K2也示出了引入膦酸酯基团的羟胺醚的制备。在这一程序中，其中Lv是离去基团如溴或三氟甲基磺酰基氧基的膦酸酯K2.4与BOC-羟胺K2.5(Aldrich)反应，生产醚K2.6。反应是在等摩尔量的反应物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在下进行。然后进行去保护(例如通过用三氟乙酸处理)，得到羟胺醚K2.7。

反应历程K2

实施例89-A

反应历程K2，实施例89-A示出了其中膦酸酯经由亚胺氧基连接的膦酸酯K2的制备。在这一程序中，底物K1.2与二烷基膦酰基甲基羟胺K2.8(按照以上所述从三氟甲基磺酰基氧基甲基膦酸二烷基酯(Tet.Lett.，27：1477(1986))和BOC-羟胺制得)进行反应，获得肟K2.9。然后进行去保护获得三醇K2.10a，从它制备21-氯17-丙酸酯化合物K2.10b。该肟形成反应是在环境温度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩尔量的反应物之间进行的。

使用以上程序，但代替羟胺醚K2.8而使用不同的肟醚K2.1，获得相应产物K2.3b。

反应历程K2

实施例89-B

反应历程K2，实施例89-B示出了其中膦酸酯经由噻吩基甲氧基肟基团连接的化合物K2的制备。在这一程序中，二烯酮K1.2，如上所述，与如上所述从4-溴-2-溴甲基噻吩(WO?9420456)和BOC保护的羟胺制得的O-(4-溴-2-噻吩基甲氧基)羟胺K2.11，进行反应，在侧链的去保护后，得到肟K2.12。该产物然后在钯催化剂存在下与亚磷酸二烷基酯K2.13反应，获得膦酸酯K2.14a。通过在芳基溴和亚磷酸二烷基酯之间的偶联反应制备芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，35：1371(1992)中。反应在惰性溶剂如甲苯中，在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在下进行。该21-羟基化合物K2.14a然后按照反应历程K1所述被转化成21-氯17-丙酸酯衍生物K2.14b。

另外地，溴化合物K2.12与丁烯基膦酸二烷基酯K2.15(Org.Lett.3：217(2001))偶联，获得膦酸酯K2.16a。芳基卤化物与烯烃利用Heck反应的偶联已描述在例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，“AdvancedOrganic?Chemistry”，503ff(Plenum，2001)中和在Acc.Chem.Res.，12：146(1979)中。该芳基溴和烯烃在极性溶剂中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，进行偶联。任选，在产物K2.16a中存在的双键例如通过与二酰亚胺反应而被还原，得到饱和类似物K2.17a。烯键的还原已描述在R.C.Larock，“Comprehensive?Organic?Transformations”，6ff(VCH?1989)中。该转变利用催化氢化，例如通过使用钯/碳催化剂和氢或氢给体，或通过利用二酰亚胺或乙硼烷来进行。该产物K2.16a和K2.17a然后转化成21-氯17-丙酸酯类似物K2.16b和K2.17b。

通过使用以上程序，但代替溴噻吩基甲氧基试剂K2.11，使用不同的溴取代的芳基或杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的链烯基膦酸二烷基酯，获得了与化合物K2.14b、K2.16b和K2.17b类似的产物。

反应历程K2

实施例89-C

反应历程K2，实施例89-C描述了其中膦酸酯经由亚胺氧基连接的膦酸酯K2的制备。在这一程序中，底物K1.2与通过在4-氨基-2-溴噻吩(Tet.，43：3295(1987))和亚磷酸二烷基酯之间的钯催化偶联反应(如上所述)所制得的4-氨基-2-噻吩基膦酸二烷基酯K2.18进行反应，在去保护后，得到亚胺产物K2.19a。该亚胺形成反应在烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在回流温度下，在碱性催化剂如甲醇钠，或酸催化剂如甲苯磺酸存在下，在共沸条件下进行。该产物然后被转化成21-氯17-丙酸酯化合物K2.19b。

通过使用以上程序，但代替4-氨基噻吩基膦酸酯K2.18，使用不同的氨基取代的芳基或杂芳基膦酸酯，获得与K2.19b类似的产物。

反应历程K2，实施例89-D

反应历程K2，实施例89-D示出了其中膦酸酯经由肟基和酰胺键连接的膦酸酯K2的制备。在这一程序中，该二烯酮K1.2与O-(4-氨基丁基)-羟胺K2.20(Pol.J.Chem.，55：1163，(1981))进行反应，得到肟K2.21。甾族1，4-二烯-3-酮与取代的羟胺的反应已描述在J.SteroidBioch.，7：795(1976)中；反应是在等摩尔量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或甲醇中，任选在乙酸或乙酸钠存在下进行。该产物然后与2-羟乙基膦酸二烷基酯K2.22(Epsilon)和羰基二咪唑进行偶联，得到氨基甲酸酯肟K2.23。氨基甲酸酯的制备方法已描述在A.R.Katritzky，“Comprehensive?Organic?Functional?GroupTransformations”，6：416ff(Pergamon，1995)中，和在S.R.Sandier和W.Karo，“Organic?Functional?Group?Preparations”，260ff(Academic?Press，1986)中。在该程序，该胺在惰性非质子传递溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，与光气或它的官能化等同物如羰基二咪唑、三光气、五氟苯基碳酸酯等反应，获得相应的活化的酰基胺。后一化合物然后与醇反应，得到氨基甲酸酯。氨基甲酸酯产物K2.23然后按照反应历程K1所述被转化成21-氯17-丙酸酯产物K2.24b。

通过使用以上程序，但代替羟胺K2.22，使用不同的氨基取代的羟胺，和/或不同的羟基取代的膦酸酯，获得与K2.24b类似的产物。

反应历程K3

膦酸酯K3和K4的制备

方法

反应历程K3示出了其中膦酸酯基团借助于芳族或杂芳族基团、杂原子和/或可变的碳链连接于吡唑环的1’或2’位上的膦酸酯K3和K4的制备。在这一程序中，该BMD保护的二烯酮K1.2被还原，获得1，2-二氢产物K3.1。该催化氢化反应通过三(三苯基膦)铑(I)氯化物的使用来进行，例如按照在J.Med.Chem.，44：602(2001)中所述。该产物然后与甲酸乙酯和碱如氢化钠，在惰性溶剂如甲苯或二甲基甲酰胺中进行反应，按照在J.Am.Chem.Soc.86：1520(1964)中所述，获得2-甲酰基产物K3.2。这一化合物然后与烷基，芳烷基，芳基或杂芳基肼K3.3反应，其中取代基X是膦酸酯基团或可以随后转变成含膦酸酯的取代基的一种基团。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基等等。反应得到异构体2’-和1’-芳基吡唑，K3.4和K3.5。该吡唑形成反应是在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行，按照在J.Am.Chem.Soc.，86：1520(1964)中所述。该吡唑K3.4和K3.5然后，例如通过在实施例89-E和89-F中描述的程序，经由BMD保护的中间体K3.6和K3.7，被转变成21-氯17-丙酸酯膦酸酯K3.8b和K3.9b。

反应历程K3

反应历程K3，实施例89-E示出了其中膦酸酯经由酰胺键连接的膦酸酯K3和K4的制备。在这一程序中，该酮醛K3.2，如上所述，与3-羧基丙基肼K3.10(Ind.J.Exp.Biol.，32：218(1994))进行反应，得到吡唑K3.11和K3.12。该2’-取代的异构体K3.11然后在二甲基甲酰胺溶液中在环境温度下与一摩尔当量的4-氨基苯基膦酸二烷基酯K3.13(Epsilon)，和二环己基碳二亚胺进行反应，得到酰胺K3.14。从羧酸类和衍生物制备酰胺的方法例如描述在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic?Functional?Group?Preparations”，274(Academic?Press，1968)，和R.C.Larock，“Comprehensive?Organic?Transformations”，972ff(VCH，1989)中。该羧酸与该胺在活化剂例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺存在下，任选地在例如羟基苯并三唑、N-羟基-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮存在下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中进行反应，获得酰胺。

另外地，该羧酸可以首先转化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑化物等，然后与胺在有机碱例如吡啶存在下反应，获得该酰胺。

羧酸转化成相应的酰氯的过程可通过用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，任选在催化量二甲基甲酰胺存在下处理羧酸来进行的。

该BMD保护基然后被除去和该产物转化成21-氯17-丙酸酯产物K3.16b。

另外地，该1’-取代吡唑k3.12，如上所述，与氨基甲基膦酸二烷基酯K3.17(Interchim)偶联，获得酰胺K3.18。该产物K3.18然后进行去保护得到三醇K3.19a，和后一种化合物被转化成21-氯17-丙酸酯K3.19b。

通过使用以上程序，但使用不同的氨基取代的膦酸酯，和/或不同的羧基取代的肼，获得与K3.16b和K3.19b类似的产物。官能化程序在吡唑底物K3.11和K3.12之间是可相互变化的。

反应历程K3

实施例89-F

反应历程K3，实施例89-F示出了其中膦酸酯基团经由芳基环和丙烯基键所连接的膦酸酯K3和K4的制备。在这一程序中，该酮醛K3.2，如上所述，与烯丙基肼K3.20(zh.Org.Khim.，3：983(1967))反应，生产吡唑K3.21和K3.22。该1’-取代的异构体K3.21，按照在反应历程K2中所述，与3-溴苯基膦酸二烷基酯K3.23(Epsilon)偶联，得到膦酸酯K3.24。

该产物然后被去保护而获得三醇K3.25a，它转化成21-氯17-丙酸酯化合物K3.25b。

另外地，该2’-取代吡唑K3.22，如上所述，与5-溴-2-噻吩基膦酸二烷基酯K3.26(Syn.，455(2003))反应来制备膦酸酯K3.27，后者进行去保护，和该产物转化成21-氯17-丙酸酯类似物K3.28b。

通过使用以上程序，但代替丙烯基肼K3.20，使用不同的链烯基肼，和/或不同的溴取代的膦酸二烷基酯，获得与化合物K3.25b和K3.28b类似的产物。

反应历程K4

膦酸酯K3和K4的制备

方法

反应历程K4示出了其中膦酸酯基团利用可变的碳连接链来连接的膦酸酯K3和K4的制备。在这一程序中，该酮醛K3.2与肼反应，获得吡唑衍生物K4.1。甾族2-甲酰基-3-酮与肼的反应已描述在J.Am.Chem.Soc，86：1520(1964)中。反应是在乙酸中在环境温度下进行的。该吡唑产物然后与其中R2和X如上所定义的溴甲基化合物K4.2进行反应，得到烷基化产物K4.3和K4.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在T.L.Gilchrist，“Heterocyclic?Chemistry”，309(Longman，1992)中。反应在等摩尔量的底物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂等存在下进行。该产物K4.3和K4.4，只是X是二烷基膦酰基的情况除外，通过使用这里所述的程序被转化成膦酸酯K4.5和K4.6，然后去保护/氯化/酰化，获得21-氯17-丙酸酯化合物K4.7b和K4.8b。

反应历程K4

实施例89-G

如反应历程K4，实施例89-G中所示，该吡唑K4.1与2-溴苄基溴化物K4.9进行反应，得到吡唑K4.10和K4.11。该产物然后，如上所述，与亚磷酸二烷基酯进行偶联，在侧链去保护和改性后，按照这里所述，获得21-氯17丙酸酯K4.12b和K4.13b。

反应历程K4?实施例89-H

如反应历程K4，实施例89-H中所示，该吡唑K4.1在四氢呋喃溶液中，如上所述，与4-溴甲基环己酮K4.14(WO?9737959)进行反应，得到烷基化产物K4.14和K4.15。该1’-取代的异构体K4.15，然后在还原氨基化反应中，与氨基甲基膦酸二烷基酯K.19(Interchim)和氰基硼氢钠进行反应，在去保护和侧链改性后，得到21-氯17-丙酸酯K4.17b。

由还原氨基化程序制备胺的方法例如已描述在R.C.Larock，“Comprehensive?Organic?Transformations”，421(VCH，1989)中，和在F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced?Organic?Chemistry”，部分B，269(Plenum，2001)中。在这一程序中，该胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化铝存在下，任选在路易斯酸如钛四异丙醇盐存在下进行反应，按照在J.Org.Chem.，55：2552(1990)中所述。

该2’-取代的吡唑K4.16经历相同系列的反应，得到胺膦酸酯K4.18b。

通过使用以上程序，但使用不同的溴甲基-取代的醛或酮，和/或不同的氨基-取代的膦酸酯，获得与K4.17b和K4.18b类似的产物。

实施例90：本发明的示例性化合物的制备

反应历程1和2示出了本发明的膦酸酯化合物M1和M2的合成方法和在它们的合成中所需要的中间化合物的合成方法。

反应活性取代基的保护

取决于所使用的反应条件，需要在所述的序列之前利用保护措施保护某些反应活性取代基避免发生不希望有的反应，和之后将该取代基去保护，根据本领域中技术人员的公知常识。官能团的保护和去保护例如描述在T.W.Greene和P.G.M?Wuts，“Protective?Groups?inOrganic?Synthesis”，(Wiley，第三版，1991)。甾族酮类的保护和去保护已描述在J.Fried?and?J.A.Edwards，Organic?Reactions?inSteroid?Chemistry，1卷，p.375ff(van?Nostrand?Reinhold，1972)中。可以加以保护的反应活性取代基示于所附的反应历程中，例如作为[OH]，[O]，等等。

膦酸酯M1的制备

反应历程1

反应历程1实施例90-A

反应历程1描述了膦酸酯M1(在反应历程1中化合物1)的制备。反应历程1，实施例90-A描述反应历程1的实施例。在反应历程1，实施例90-A中，该5-羟基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-甲酰胺1.1(根据美国专利No.3,888,843制得)能够在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯1。

膦酸酯M2的制备

反应历程2

反应历程2示出了膦酸酯M2(在反应历程2中的化合物2)的制备。通过咪唑碱(JP?Kokai?7688965)在3，5-双保护的2-脱氧-D-赤-呋喃戊糖基氯化物(Hayashi，M.等人，Chem.Pharm.Bull.，1975，23，1，245；Montgomery，J.A.等人，J.Med.Chem.，1969，12，3，498；和Iwamoto，R.H.等人，J.Med.Chem.，1963，6，684)上的加成能够制备化合物2.1，5-羟基-1-(4-羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺。化合物2.1然后在咪唑-4-醇上加以保护。5’-OH的氧化和随后消去，可得到烯糖2.3(参见Zemlicka?J.等人的程序，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。硒醚化(selenoetherification)得到受保护的膦酸酯2.4(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。苯基硒化物的氧化消去(按照在Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642所述)和随后进行立体有择的二羟基化，可得到所需的二醇2.6。最后，保护基团被除去，得到化合物2。

反应历程2，实施例90-C

反应历程2，实施例90-C示出了膦酸酯M2(在本实施例中的化合物2)的制备。具体地说，通过咪唑碱(JP?Kokai?7688965；还有Schipper，E.等人，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，350)在3，5-双保护的2-脱氧-D-赤-呋喃戊糖基氯化物(Hayashi，M.等人，Chem.Pharm.Bull.，1975，23，1，245；Montgomery，J.A.等人，J.Med.Chem.，1969，12，3，498；和Iwamoto，R.H.等人，J.Med.Chem.，1963，6，684)上的加成所制备的化合物2.1，5-羟基-1-(4-羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺，可以首先使用TBS基团加以保护。用PtO₂的后续氧化得到羧酸2.2。脱羧消除通过使用二甲基甲酰胺二新戊乙缩醛在DMF中在高温下实现(Zemlicka?J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。一旦呋喃型化合物(furanoid)烯糖(glycal)2.3已获得，它用高氯酸银在(羟甲基)膦酸二乙基酯(Phillion，D.等人，TetrahedronLett.，1986，27，1477)存在下进行处理，得到膦酸酯2.4(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物的氧化消除，然后用四氧化锇的二羟基化，可得到具有所需的立体化学的二醇。TBS基团的去保护能够通过使用TBAF来实现，得到化合物2。

实施例91：本发明的示例性化合物的制备

反应历程I

实施例91-A?[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯

N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺(30mg，0.06mmol，Zimmermann等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1221)，2-溴乙基膦酸二乙基酯(30μL，0.12mmol)和K₂CO₃(20mg，0.16mmol)在2.5mL的DMF中在110℃下加热8小时，此时由LCMS分析判断大部分的起始原料已消耗。固体物质被滤出。该滤液用水稀释，然后用EtOAc萃取。该有机层在Na₂SO₄上干燥和浓缩至干燥。粗物质使用10％MeOH/CH₂Cl₂由硅胶色谱法提纯，得到28mg(55％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.32(t，6H)，1.92-20.3(m，4H)，2.35(s，3H)，2.5(bs，6H)，2.64(m，2H)，3.56(s，2H)，4.05-4.14(m，4H)，7.07(s，1H)，7.18(d，2H，J＝5Hz)，7.30(dd，1H，J＝6，8Hz)，7.33-7.45(m，3H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，8.01(s，1H)，8.51(dd，2H，J＝4，9Hz)，8.58(d，1H，J＝2Hz)，8.70(dd，1H，J＝2，5Hz)，9.25(s，1H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ30.5；MS(m/z)644[M+H]⁺。

实施例91-B?[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-膦酸

在室温下向[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯(8mg，0.012mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加TMSBr(15μL，0.12mmol)。反应在室温下进行14小时。添加另一部分的TMSBr(20μL)和然后在110℃下加热12小时，此时由LCMS检测到反应的完成。反应冷却至室温和添加MeOH来淬灭。反应混合物在减压下干燥和残留物用H₂O-乙腈(5-100％)的梯度使用C18柱由RP?HPLC经过20分钟提纯，得到4.2mg(50％)作为单-TFA盐的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.80-1.84(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，2.23(s，3H)，3.07(bs，4H)，3.30-3.32(2H，可能与溶剂重叠)，3.89(m，2H)，4.01(s，2H)，6.87(s，1H)，7.23-7.3(m，3H)，7.52-7.60(m，3H)，8.01(d，2H，J＝8Hz)，8.08(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.30(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5Hz)，8.89(d，1H，J＝2Hz)，9.22(dd，1H，J＝2，5Hz)，9.63(s，1H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ21.9；MS(m/z)588[M+H]⁺。

反应历程II

实施例91-C?2-{[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯

N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺(20mg，0.04mmol)和2-[(2-氧代-乙基)-苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙酯(60mg，0.2mmol)在1％乙酸/DMF(1.5mL)溶液中的溶液能够在室温下搅拌7小时，随后添加NaCNBH₃(30mg，0.24mmol)。所得混合物搅拌另外30分钟，此时由LCMS观察到反应的完成。在蒸发溶剂后，该残留物调和在CH₂Cl₂中，然后用饱和NaHCO₃水溶液萃取。有机萃取液在真空中干燥和残留物使用MeOH-CH₂Cl₂(7％)由硅胶色谱法提纯到，获得8mg(26％)的产物。³¹P?NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ27.2，28.6；MS(m/z)764[M+H]⁺。

实施例91-D?2-{羟基-[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-膦酰基氧基}-丙酸

向2-{[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯(6mg，0.008mmol)在2∶1乙腈/水(0.3mL)中的溶液添加1N?NaOH(50μL，0.048mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，此时由LCMS观察到反应的完成。反应由1N?HCl(50μL)溶液酸化，然后用H₂O-乙腈(5-100％)的梯度使用C18柱由RP?HPLC经过20分钟提纯，得到2mg(38％)的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.51(d，3H，J＝7Hz)，2.04(m，2H)，2.33(s，3H)，2.96(bs，4H)，3.31(m，2H)，3.4(bs，4H)，3.89(s，2H)，4.88(1H，可能与溶剂重叠)，7.30(m，2H)，7.48-7.57(m，4H)，7.96-7.99(m，4H)，8.32(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5Hz)，8.86(d，1H，J＝2Hz)，9.10(dd，1H，J＝2，5Hz)，9.59(s，1H)；³¹p(121.4MHz，CD₃OD)δ20.0；MS(m/z)660[M+H]⁺。

实施例92：本发明的示例性化合物的制备

反应历程I

实施例92-A?6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯

向6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯(222mg，0.66mmol)，PPh3(260mg，0.996mmol)，和偶氮二羧酸二乙基酯(173mg，0.996mmol)在THF(3mL)中的0℃溶液添加三甲基甲硅烷基乙醇(142μL，0.996mmol)在THF(3mL)中的溶液。让所获得的黄色溶液升至室温和搅拌一夜。反应通过浓缩该溶液至干燥和然后添加乙醚和己烷，来进行后处理。三苯基氧膦由过滤除去，该滤液进行浓缩和由硅胶色谱法提纯，得到248mg澄明油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)。

实施例92-B?[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛

根据Smith，D.B.等人，J.Org.Chem.，1996，61，6，2236的程序，6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯(618mg，1.42mmol)在MeOH(10mL)，CH₂Cl₂(10mL)和吡啶(50μL，0.618mmol)中的溶液通过使用干冰/丙酮浴被冷却至-70℃。经由气相分散管将臭氧气流鼓泡通入反应中，直至反应变成蓝色为止(15分钟)。该臭氧管线用氮气流置换并继续鼓泡另外15分钟，在此时蓝色已消失。在-78℃下将硫脲(75.7mg，0.994mmol)作为一份添加到该溶液中，然后移走冷却浴。反应升至室温和搅拌15小时。反应由过滤除去固体硫脲S-二氧化物来进行后处理，并分配在CH₂Cl₂和水之间。除去有机层。水层再一次用CH₂Cl₂洗涤，合并各有机萃取液。该有机层用1N?HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机萃取液在真空中干燥，残留物由硅胶色谱法提纯，获得357mg(75％)白色固体形式的产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)。

实施例92-C?4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛

[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(70mg，0.21mmol)在甲苯(2mL)中的溶液在100℃下与2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(72.9mg，0.23mmol)一起加热一夜。添加第二份的2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(33mg，0.11mmol)，反应混合物加热另外1天。在浓缩后，该残留物由硅胶色谱法提纯，得到54mg(83％)浅黄色油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)。

实施例92-D?6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

将4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(103mg，0.27mmol)在甲醇(5mL)中的溶液冷却到0℃。添加CeCl₃(0.68mL，MeOH∶H₂O，9∶1)的溶液，随后添加LiBH₄(0.14mL，0.28mmol的在THF中2M溶液)。移走冰浴，让反应混合物升至室温。反应混合物进一步搅拌另外40分钟，此时TLC指示起始醛的完全消耗。反应通过添加1N?HCl水溶液(0.5mL)进行后处理，产物用CH₂Cl₂萃取。该有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩和该残留物由硅胶色谱法提纯，得到100mg(97％)的产物，为澄清液。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.81(s，3H)，2.13(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.17-5.44(m，1H)。

实施例92-E?亚磷酸单-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯

向6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(75mg，0.20mmol)和DIEA(49μL，0.28mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液添加2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧杂phosphorin-4-酮(56.7mg，0.28mmol)，根据Shadid，B.等人，Tetrahedron，1989，45，12，3889的程序。在10分钟后，添加另一部分的2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧杂phosphorin-4-酮(40mg，0.20mmol)和DIEA(35μL，0.20mmol)。反应在室温下进行另外1小时，之后通过添加H₂O来淬灭反应。溶液搅拌另外10分钟，然后真空浓缩到较小体积。产物与二乙醚一起研磨，从乙腈(4×10mL)中共同蒸发而得到产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，1.08-1.30(m，2H)，1.84(br?s，3H)，2.17(s，3H)，3.46(br?s，2H)，3.76(s，3H)，4.21-4.39(m，4H)，5.12(s，2H)，5.43-5.60(m，1H)，7.83(br?s，1H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ7.22；MS(m/z)441[M-H]^-。

实施例92-F?磷酸单-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯

亚磷酸单-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯(27mg，0.06mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液与DIEA(21μL，0.12mmol)和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29μL，0.12mmol)在室温下搅拌3小时。向反应溶液中添加2，2’-二吡啶基二硫化物(16mg，0.072mmol)，让混合物在室温下搅拌另外2小时。反应混合物通过添加H₂O来稀释，该溶液搅拌另外2小时，之后进行浓缩。将残留物溶于10％TFA/CH₂Cl₂的溶液中，然后在室温下搅拌9小时。反应混合物在减压下干燥和产物用反相HPLC提纯，得到白色固体形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.79(s，3H)，4.28(d，2H，J＝6Hz)，5.26(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ0.50；MS(m/z)357[M-H]^-。

实施例92-G?6-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

向[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(97mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液添加在THF中2M?LiBH₄的等分部分(150μL，0.300mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，此时由TLC观察到起始原料的完全消耗。反应混合物通过添加1N?HCl水溶液和用EtOAc萃取来进行后处理。有机层在真空中干燥，残留物由硅胶色谱法提纯得到产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，9Hz)，2.07(br?s，1H)，2.14(s，3H)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，3.76(t，2H，J＝6Hz)，3.77(s，3H)，4.32(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)。

实施例92-H?{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙氧基甲基}-膦酸二异丙基酯

6-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(79mg，0.23mmol)与溴甲基膦酸二异丙基酯(120mg，0.46mmol)的混合物在DMF(2mL)中在叔丁醇锂(22mg，0.27mmol)存在下在70℃下加热一夜。反应混合物由反相HPLC提纯，得到所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.13-1.25(m，2H)，1.26(t，12H，J＝6Hz)，2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.60-3.73(m，4H)，3.77(s，3H)，4.05-4.16(m，2H)，4.62-4.74(m，2H)，5.07(s，2H)；MS(m/z)539[M+Na]⁺。

实施例92-I?[2-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-乙氧基甲基]-膦酸

在室温下向{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙氧基甲基}-膦酸二异丙基酯(7.5mg，0.014mmol)在乙腈(2mL)和2，6-二甲基吡啶(25μL，0.21mmol)中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(27μL，0.21mmol)。让反应继续进行18小时，此时由LCMS指示反应已完成。反应通过添加MeOH来淬灭，然后浓缩。该残留物使用C18柱由反相HPLC提纯。将收集的产物分配在10％TFA/CH₂Cl₂的溶液中，确保TMSE基团的完全劈裂。反应混合物冻干得到所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.66-3.76(m，4H)，3.78(s，3H)，5.21(s，2H)；MS(m/z)331[M-H]^-。

?反应历程II

实施例92-J?6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮

聚合物担载的三苯基膦(3mmol/g，0.5g)在二氯甲烷(10mL)浸泡1小时。7-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(100mg，0.36mmol)和四溴化碳(143mg，0.43mmol)顺序地被添加进去，混合物在室温下摇振1小时。添加更多的四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物进一步摇振1小时。将混合物过滤，滤液进行浓缩。该残留物在硅胶(0％到60％乙酸乙酯/己烷)上色层分离，获得油形式的6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(52mg，42％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(brs，1H)。

实施例92-K?[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲酯

6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(33mg，0.097mmol)在亚磷酸三甲基酯(1.0mL，8.5mmol)作的溶液被加热至100℃保持1小时，之后由LCMS显示了完全的反应。反应通过在减压下除去多余的亚磷酸三甲基酯来进行后处理，该残留物使用EtOAc-己烷(20-100％)由硅胶色谱法提纯得到20mg(60％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.90(s，3H)，2.09(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.38(t，2H，J＝6Hz)，3.64(d，6H，J＝11Hz)，3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.33(q，1H，J＝6Hz)，7.65(br?s，1H)；MS(m/z)371[M+H]⁺。

[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸(LC-2095-49)：

在0℃下向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲酯(18mg，0.049mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加TMSBr(63μL，0.49mmol)和2，6-二甲基吡啶(85μL，0.73mmol)。反应溶液升至环境温度。溶液在室温下搅拌2小时，此时由LCMS观察到反应的完成。反应冷却至0℃和添加MeOH来淬灭。反应混合物在减压下干燥和残留物用H₂O-乙腈(5-0％)的梯度使用C18柱由RP?HPLC经过20分钟提纯，得到12.2mg(73％)的产物。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.44(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.24(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)，6.87(br?s，1H)；MS(m/z)341[M-H]^-。

[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二异丙基酯：

7-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮1A(50mg，0.18mmol，Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，2002，45，703)，溴甲基膦酸二异丙基酯(93mg，0.36mmol)和叔丁醇锂(在THF中1M浓度，0.54mL)在DMF(3mL)中的混合物在70℃下加热5小时。反应用1N?HCl淬灭。将混合物倾倒在5％氯化锂水溶液中，用乙酸乙酯萃取，和浓缩。该残留物用色谱法在硅胶上提纯，获得油形式的[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二异丙基酯(25mg，32％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃).1.25(m，12H)，1.79(s，3H)，2.05(s，3H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，4.68(m，2H)，5.19(s，2H)，5.45(t，J＝6.6Hz，1H)，7.83(s，1H)。

实施例92-L?[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸

在0℃下向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二异丙基酯1B(25mg，0.055mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.18mL，1.65mmol)在乙腈中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(0.126mL，1.1mmol)。混合物升至室温和搅拌4小时。反应用0℃的甲醇淬灭，然后该合成混合物进行浓缩。该残留物由制备性反相HPLC提纯，在除去溶剂之后获得[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸，为油状物(17mg，83％)；¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)1.81(s，3H)，2.06(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)；MS(m/z)371[M-H]^-。

实施例92-M?[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单苯基酯和[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二苯酯

向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸(49mg，0.13mmol)在DMF(0.4mL)和苯酚(62mg，0.65mmol)中的溶液在0℃下慢慢地添加二环己基碳化二亚胺(107mg，0.52mmol)和DMAP(8mg，0.065mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液。反应溶液升至室温，然后加热至140℃保持10小时。在冷却到室温之后混合物进行过滤，然后用1N?NaOH水溶液萃取。水层用1N?HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取。该有机层在Na₂SO₄上干燥和浓缩至干燥。该残留物用反相HPLC提纯得到18.5mg作为浅黄色固体的[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单苯基酯(主要产物)和4.1mg也作为浅黄色固体的[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二苯酯(次要产物)。主要产物：¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.82(s，3H)，2.16(s，3H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.70(d，2H，J＝8Hz)，3.77(s，3H)，3.96(s，2H)，5.25(s，2H)，5.52(t，1H，J＝8Hz)，7.10-7.21(m，3H)，7.30(t，2H，J＝8Hz)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ17.3；MS(m/z)449.0[M+H]⁺，471.2[M+Na]⁺。次要产物：¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.82(s，3H)，2.15(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.98-4.06(m，4H)，5.25(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)，7.10-7.25(m，6H)，7.30-7.41(m，4H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ16.3；MS(m/z)525.2[M+H]⁺，547.2[M+Na]⁺。

实施例92-N?2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯

向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单苯基酯(18.5mg，0.040mmol)和(S)-(-)-乳酸乙基酯(47μL，0.400mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液添加PyBOP(32mg，0.060mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，然后添加附加部分的PyBOP(21mg，0.040mmol)。溶液搅拌另一小时，然后浓缩。该残留物用HPLC提纯，得到7.5mg澄明油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.22和1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.42和1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.82和1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.78(s，3H)，3.89(d，1H，J＝8Hz)，3.93-4.02(m，3H)，4.10-4.22(m，2H)，4.94-5.08(m，1H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.33-7.41(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ18.9，20.3；MS(m/z)549.2[M+H]⁺，571.3[M+Na]⁺。

B.反应历程III

实施例92-O?[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯

在-20℃下将正丁基锂(在己烷中1.6M浓度，1mL)添加到同等体积的THF中。然后将甲基膦酸二乙基酯(220mg，1.45mmol)在THF(1mL)中的溶液滴加进去，混合物搅拌30分钟。在-60℃下冷却之后，溶液经由移液管转移到含有碘化亚铜(I)(276mg，1.45mmol)的管形瓶中，所形成的混合物搅拌在-30℃下搅拌1小时。将6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮3B(50mg，0.15mmol)在THF(1mL)中的溶液添加进去，让混合物升至0℃保持2小时，之后添加饱和氯化铵水溶液。反应混合物用2N?HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液进行浓缩和残留物在硅胶上进行色层分离(40％到100％乙酸乙酯/己烷)，获得油形式的[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯3C(27mg，被起始甲基膦酸二乙基酯污染)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)1.32(m，6H)，1.8-1.9(m，5H)，2.18(s，3H)，2.25(m，2H)，3.42(d，J＝7.2，2H)，3.78(s，3H)，4.15(m，4H)，5.21(s，2H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)。

实施例92-P?[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸单乙基酯

[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯(27mg，0.066mmol)，LiOH(200mg)，MeOH(3mL)和水(1mL)的混合物在70℃下搅拌4小时。在冷却之后，反应溶液用2N?HCl酸化，与盐水混合，和用乙酸乙酯/乙腈萃取。该有机萃取液进行浓缩和残留物用制备性反相HPLC提纯(乙腈和0.1％CF3COOH水溶液)，获得[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸单乙基酯(7mg，28％)；¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)1.28(t，J＝6.9，3H)，1.7-1.9(m，5H)，2.20(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，3.41(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.02(m，2H)，5.2-5.3(m，3H)。

II.反应历程IV

实施例92-O?[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯

向四甲基亚甲基二膦酸酯(102mg，0.44mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的THF溶液(1.0M，0.44mL)。在搅拌30分钟后，将4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯醛(30mg，0.11mmol，Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，45，703)在THF(2.5mL)中的溶液添加进去，然后继续搅拌另外15分钟。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。在蒸发溶剂后，残留物由色谱法在硅胶上用乙酸乙酯(50％到100％)/己烷洗脱来提纯，获得油形式的[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯(30mg，71％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)1.80(s，3H)，2.04(s，3H)，3.45(d，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.88(d，6H)，5.20(s，3H)，5.55(m，1H)，5.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.65(s，1H)。

实施例92-R?[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸

在0℃下向[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯(22mg，0.057mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.22mL，1.71mmol)在乙腈中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(0.183mL，1.71mmol)。混合物升至室温和搅拌1小时。反应用0℃的甲醇淬灭，然后该合成混合物进行浓缩。该残留物用制备性反相HPLC提纯，在除去溶剂后获得固体形式的[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸(13mg，65％)；¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)1.91(s，3H)，2.10(s，3H)，3.55(d，J＝6.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，5.2(s，2H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9(m，1H)。

III.

反应历程I

实施例92-S?2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯

向霉酚酸甲酯(138mg，0.41mmol)在THF(2.5mL)中的冷却了(-78℃)的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M，0.98mL)的THF溶液。在搅拌30分钟后，将1，4-二溴-2-丁烯(950mg，4.1mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加进去并继续搅拌10分钟。所形成的混合物升至-30℃和在这一温度下贮存16小时。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，在蒸发溶剂后获得残留物，后者由在硅胶上的色谱法用乙酸乙酯(0％到40％)/己烷洗脱来提纯，获得油形式的2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯(150mg，78％)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)1.75(s，3H)，2.0-2.4(m，8H)，2.62(m，1H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.76(s，3H)，3.88(d，J＝4.8Hz，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)，7.67(s，1H)。

实施例92-T?2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯

在N2气氛中，2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(490mg，1.05mmol)在亚磷酸三甲基酯(2.5mL，21.1mmol)中的溶液在120℃下加热1小时。让反应冷却到室温。反应混合物通过在真空中除去溶剂来进行后处理，随后使用EtOAc-己烷进行色谱分离，得到460mg(88％)的油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.77(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.15(s，3H)，2.52(d，1H，J＝22Hz)，2.54(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.36(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，3H)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.20-5.26(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)，7.69(s，1H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ30.1；MS(m/z)497.2[M+H]⁺，519.2[M+Na]⁺。

实施例92-U?2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(460mg，0.927mmol)在1∶1∶2的H₂O/MeOH/THF(8mL)的溶液中的混合物与LiOH.H₂O(78mg，1.86mmol)一起在环境温度下搅拌12小时。添加第二批的LiOH.H₂O(40mg，0.952mmol)。反应混合物在室温下搅拌另外16小时，在此之后没有观察到进一步的进展。通过添加NH₄Cl的饱和水溶液来淬灭反应。该有机层在真空中被除去，产物用EtOAc从水层中萃取，该水层已通过添加5滴2N?HCl来酸化。该产物进一步用色谱法提纯，得到所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.79(s，3H)，2.08-2.38(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝22Hz)，2.60(d，1H，J＝22Hz)，2.57-2.64(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.27(t，1H，J＝6Hz)，5.36-5.63(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ30.5；MS(m/z)481.2[M-H]^-。

实施例92-V?2-[4-(2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

向2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(25mg，0.052mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加2，6-二甲基吡啶(60μL，0.52mmol)和TMSBr(67μL，0.52mmol)。让反应继续进行45分钟，此时由LCMS判断反应已结束。反应混合物在减压下浓缩和用NaOH水溶液(1mL)淬灭反应。产物由反相HPLC使用C18柱提纯，得到14.2mg(60％)固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.81(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.16(s，3H)，2.45(d，1H，J＝22Hz)，2.47(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.20-5.36(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ25.4；MS(m/z)453[M-H]^-。

实施例92-W?2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(160mg，0.332mmol)和三甲基甲硅烷基乙醇(160mg，1.36mmol)在THF(8.00mL)中的溶液与三苯基膦(345mg，1.33mmol)一起搅拌。在0℃下向该溶液中添加偶氮二羧酸二乙基酯(230μL，1.33mmol)。混合物升至室温和搅拌16小时。添加另外的三苯基膦(180mg，0.692mmol)，三甲基甲硅烷基乙醇(160mg，1.36mmol)，和偶氮二羧酸二乙基酯(115μL，0.665mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌另外1天。该反应通过在真空中除去溶剂来进行后处理，由硅胶色谱法提纯残留物，得到192mg(85％)的澄明油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.93-0.96(m，2H)，1.20-1.29(m，2H)，1.78(s，3H)，2.01-2.32(m，4H)，2.17(s，3H)，2.51(d，1H，J＝22Hz)，2.58(d，1H，J＝22Hz)，2.50-2.60(m，1H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.08(appt?t，2H，J＝8Hz)，4.30(apptt，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.15-5.25(m，1H)，5.36-5.63(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ29.3；MS(m/z)705.3[M+Na]⁺。

实施例92-X?2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙基酯

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(184mg，0.270mmol)在叔丁胺(2.8mL，27mmol)中的混合物在60℃下加热24小时。让溶液冷却至室温和进行浓缩。该残留物使用MeOH/CH₂Cl₂(0-30％)由硅胶柱色谱分析法提纯，得到75mg的澄明油的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.01(s，9H)，0.04(s，9H)，0.89(appt?t，2H，J＝9Hz)，1.23(appt?t，2H，J＝9Hz)，1.77(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.36(d，1H，J＝22Hz)，2.38(d，1H，J＝22Hz)，2.52(septet，1H，J＝9Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.51(d，3H，J＝11Hz)，4.01-4.08(m，2H)，4.30(dd，2H，J＝8，9Hz)，5.11(s，2H)，5.19(br?t，1H，J＝6Hz)，5.33-5.56(m，2H)，8.49(br?s，1H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ22.1；MS(m/z)667.4[M+Na]⁺。

实施例92-Y?2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯

2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(67mg，0.10mmol)和PyBOP(234mg，0.450mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液与(S)-(-)-乳酸乙基酯(53mg，0.45mmol)和DIEA(174μL，1.00mmol)在环境温度下搅拌1小时，此时观察到起始原料的完全消耗。该反应通过饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯的添加来进行后处理。分离出有机层，用5％氯化锂水溶液洗涤。有机层在真空中干燥和残留物由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(0-20％)提纯，得到57mg(74％)澄明油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.02(s，9H)，0.05(s，9H)，0.88-0.94(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50-2.58(m，1H)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.67(d，1H，J＝22Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.69and?3.77(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(appt?t，2H，J＝7Hz)，4.20(dq，2H，J＝3，7Hz)，4.29(appt?t，2H，J＝9Hz)，4.85-4.99(m，1H)，5.12(s，2H)，5.19(brt，1H，J＝6Hz)，5.33-5.61(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ28.9，29.9；MS(m/z)791.4[M+Na]⁺。

实施例92-Z?2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(14mg，0.018mmol)在THF(1mL)中的溶液与TBAF在THF中的1M溶液(55μL，0.055mmol)一起搅拌1小时。反应混合物通过在真空中浓缩反应混合物，然后用EtOAc从1N?HCl水溶液中萃取产物来进行后处理。有机层用盐水洗涤并干燥。产物由硅胶柱色谱分析法EtOH-EtOAc(0-10％)提纯。通过将产物溶于CH₂Cl₂中并让化合物流过具有0.45μm尼龙膜的13mm?Acrodisc针筒式滤器来进行进一步提纯，得到8mg(77％)的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.30(d，3H，J＝8Hz)，1.79(s，3H)，2.10-2.39(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝8Hz)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.68(d，1H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.70and?3.74(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(m，2H)，4.96(dq，1H，J＝7Hz)，5.20(s，2H)，5.27(br?t，1H，J＝7Hz)，5.33-5.55(m，2H)，7.51-7.56(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ29.0，30.1；MS(m/z)569.2[M+H]⁺，591.3[M+Na]⁺。

实施例92-AA?2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙基酯(12mg，0.016mmol)在叔丁胺(1mL，9.6mmol)中的溶液在65℃下加热16小时。让溶液冷却到室温和浓缩，得到油形式的粗产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)0.03(s，9H)，0.04(s，9H)，0.86-0.98(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.05-2.30(m，4H)，2.10(s，3H)，2.48-2.63(m，3H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.08(apptt，2H，J＝9Hz)，4.25-4.33(m，2H)，4.75-4.84(m，1H)，5.13(s，2H)，5.15-5.23(m，1H)，5.33-5.55(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ28.9；MS(m/z)725.3[M-H]^-。

实施例92-AB?2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

粗2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(AC-2101-59)和四丁铵氟化物在THF(1M，54μL，0.054mmol)中的溶液与THF(1mL)一起在环境温度下搅拌2小时，此时添加额外量的四丁铵氟化物在THF中的溶液(54μL，0.054mmol)。反应搅拌另外16小时，在此时反应已完成。反应混合物真空浓缩和该产物使用Phenomenex?Synergi?5μHydro?RP?80A柱(50×21.2mm)，用H₂O，0.1％TFA-CH₃CN，0.1％TFA的洗脱剂，由反相HPLC提纯，得到澄明油形式的产物(8.0mg)。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)1.51(d，3H，J＝7Hz)，1.79(s，3H)，2.05-2.40(m，4H)，2.11(s，3H)，2.49-2.71(m，3H)，3.38(d，2H，J＝6Hz)，3.76(s，3H)，4.85(br?s，1H)，5.20(s，2H)，5.21-5.30(m，1H)，5.33-5.63(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ27.7；MS(m/z)525.2[M-H]^-。

反应历程II

实施例92-AC?2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯

2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(20mg，0.030mmol)，PyBOP(62.4mg，0.120mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液与L-丙氨酸乙酯盐酸盐(18mg，0.12mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)一起在环境温度下搅拌1小时，此时观察到起始原料的完全消耗。该反应通过添加水来进行后处理，直到反应溶液变成浑浊为止。添加最低量的DMF，直到反应再次变透明为止。反应混合物经Acrodisc(具有0.45微米尼龙膜的13mm针筒式过滤器)进行过滤，然后使用Phenomenex?Synergi?5μHydro?RP80A柱(50×21.2mm)，用水和乙腈洗脱，由反相HPLC提纯。含有产物的级分被收集在一起，然后在真空中干燥以除去乙腈。水层用氯化钠饱和，和用EtOAc和乙腈萃取，得到7.2mg的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.923(apptt，2H，J＝8Hz)，1.18-1.31(m，5H)，1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.03-2.36(m，4H)，2.18(s，3H)，2.43-2.63(m，3H)，3.10-3.30(m，1H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.62and?3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.20(dq，2H，J＝2，7Hz)，4.29(apptt，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.18-5.28(m，1H)，5.33-5.67(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ30.4，31.2；MS(m/z)790.4[M+Na]⁺。

实施例92-AD?2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

在室温下向2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷酰基]-]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(7.2mg，9.38mmol)在THF(1mL)中的溶液添加TBAF(40μL，在THF中1M浓度溶液)。反应混合物进一步搅拌20分钟，此时由LCMS观察起始原料完全地转化成所需产物。反应混合物在真空中干燥和再溶于DMF中。该产物通过使用Phenomenex?Synergi?5μHydro?RP?80A(50×21.2mm)，用H₂O-CH₃CN的洗脱剂，由RP?HPLC提纯。含有所需产物的级分被收集，进一步在已填充在4.5cm×2cm柱上的Dowex50WX8-400上提纯，以H₂O-MeOH(1∶1)洗脱该钠盐，得到3.2mg所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.26(dd，3H，J＝4，7Hz)，1.37(t，3H，J＝8Hz)，1.80(s，3H)，2.00-2.22(m，4H)，2.10(s，3H)，2.25-2.60(m，3H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.60?and?3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.74(s，3H)，3.83-3.96(m，1H)，4.18(q，2H，J＝8Hz)，5.15(s，2H)，5.25-5.42(m，2H)，5.55-5.69(m，1H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ33.8，34.2；MS(m/z)568.2[M+H]⁺，590.3[M+Na]⁺。

实施例92-AE?6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-4-甲基-己-4-烯酸

在室温下向2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙基酯(11mg，0.016mmol)在THF(1mL)中的溶液添加TBAF(50μL，在THF中1M溶液)。溶液搅拌16小时，然后浓缩。溶液在减压下干燥和再悬浮在DMF(0.8mL)和水(0.25mL)中。溶液经Acrodisc(具有0.45微米尼龙膜的13mm针筒式过滤器)进行过滤，然后使用Phenomenex?Synergi?5μHydro?RP80A柱(50×21.2mm)，用H₂O，0.1％TFA-CH₃CN，0.1％TFA的洗脱剂，由RP?HPLC提纯。来自柱中的产物通过使用2×4.5cm柱，用H₂O-MeOH(1∶1)洗脱，进行离子交换色谱法(钠盐形式的Dowex50WX8-400)，得到7.5mg油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)1.80(s，3H)，2.01-2.29(m，5H)，2.11(s，3H)，2.35(d，2H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.53(d，3H，J＝11Hz)，3.75(s，3H)，5.19(s，2H)，5.26(t，1H，J＝6Hz)，5.43-5.54(m，2H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ23.5；MS(m/z)469.2[M+H]⁺，491.3[M+Na]⁺。

反应历程III

实施例92-AF??2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯：

2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4B(140mg，0.30mmol)和亚磷酸三乙基酯(600mg，3.6mmol)在甲苯(30mL)中的溶液在回流状态下搅拌20小时。混合物进行浓缩，在硅胶上用乙酸乙酯(60％到100％)/己烷洗脱来进行色层分离，获得油形式的2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(70mg，43％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃).1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.52(s，3H)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.20m，3H)，5.45(m，2H)。

实施例92-AG?2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4C(33mg，0.063mmol)和氢氧化锂(44mg)在THF(6mL)和水(1mL)的混合溶剂中的混合物在室温下搅拌6小时。将有机溶剂除去，该残留物被分配在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间。水层用2N?HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液进行浓缩，获得油形式的2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(30mg，100％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃).1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.19(s，2H)，5.25(m，1H)，5.44(m，1H)，5.55(m，1H)，5.45(m，2H)。

实施例92-AH?2-[4-(乙氧基-羟基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4C(25mg，0.048mmol)和氢氧化锂(200mg)在甲醇(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中的混合物在70℃下搅拌2小时。将有机溶剂除去，然后用2N?HCl酸化，和用乙酸乙酯/乙腈萃取。有机萃取液进行浓缩，残留物用制备性反相HPLC提纯(乙腈和0.1％CF3COOH水溶液)，获得油形式的2-[4-(乙氧基-羟基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(15mg，89％)；¹HNMR(300MHz，CD₃OD)1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.81(s，3H)，2.1-2.6(m，8H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)。

实施例93：本发明的示例性化合物的制备

图1

????????????????link长度为1-8个原子

??????????????????优选用2-6个

化合物如1是根据在反应历程1中列出的一般路线，用描述在反应历程1中的实施例来制备的。

反应历程1：

反应历程2：

BOC-保护的(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇，化合物1.1.1，是通过将(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇(WO?9,919,338和Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053，还报道在Evans，G.B.等人，J.Med.Chem.2003，46，3412中)与BOC酸酐一起搅拌来制备，按照在Greene，T.，“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述。化合物1.1.1然后在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，在使用三氟乙酸(TFA)所进行的BOC基团的去保护之后得到所需的膦酸酯二酯1。

化合物如2和3是根据在反应历程3中列出的一般路线，用描述在反应历程4中的实施例来制备的。

????????????????????反应历程3：

????????????????????反应历程4：

BOC-保护的(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇，化合物1.1，是通过将(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇(WO?9,919,338和Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053，还报道在Evans，G.B.等人，J.Med.Chem.2003，46，3412中)与BOC酸酐一起搅拌来制备，按照在Greene，T.，“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述。伯醇使用TBS基团的后续保护能够通过在溶剂如CH₂Cl₂中使用TBSCl和咪唑来实现，按照在Greene，T.，“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述，从而得到化合物1.1。化合物1.1然后在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根据Tetrahedron?Lett.，1986，27，1477制得)，在使用三氟乙酸(TFA)所进行的BOC基团的去保护之后得到所需的膦酸酯二酯2和3的混合物。化合物2和3也能够经由化合物1.1的更复杂2‘OH保护的类似物，然后用三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯进行烷基化而仅仅得到化合物2来制备。化合物3也能够通过在3‘OH位上附接不同的保护基团，随后是2‘OH的去保护和在2’中心上用三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯进行烷基化，随后进行总的去保护来制备。

实施例94：本发明的示例性化合物的制备

IV.母体分子：

总体靶结构：

??????????????????????link长度为1-8个原子

????????????????????????优选用2-6个

在下面给出了对于特定靶的合成反应历程：

???????????????????反应历程1

对于O-烷基化推荐的程序：将苯酚和Cs₂CO₃(约1∶1.2)在DMF中进行混合，在0℃下充分搅拌30分钟。添加该三氟甲磺酸酯(1.2当量)。反应应该在一小时内完成。

单独提供三氟甲磺酰基氧基膦酸甲酯的实验。

附加化合物：在靶I的初始生物学评价之后，制备下面的靶II。

反应历程2

靶II

喜树碱-7-醛的参考文献：Chem.Pharm.Bull.1991，39，2574。维蒂希内鎓盐与喜树碱醛反应的参考文献：J.Med.Chem.2000，43，3963。

实施例95：本发明的示例性化合物的制备

V.母体分子：

总体靶结构：

???????????????????????link＝1-8个原子

??????????????????????????优选2-6个

在下面给出了对于特定靶的合成反应历程：

???????????????????反应历程1

蒽环霉素类的还原氨基化的参考文献：J.Med.Chem.1998，41，965。提供从烯丙基膦酸酯得到的醛中间体的实验。

附加化合物：在靶I的初始生物学评价之后，制备下面的两种靶II和III。

蒽环霉素类的N-酰化的参考文献：J.Med.Chem.1980，23，1166

实施例96：本发明的示例性化合物的制备

母体分子：

靶种类：

?????????????????????????Link＝1-8个原子，优选2-6个

在下面给出了对于特定靶的合成反应历程。

???????????????????????反应历程1

有关靶I的合成的参考文献：Org.Pro.Res.Dev.web?publication将会提供。

附加化合物：在靶I和II的初始生物学评价之后，制备下面的靶III和IV。

反应历程2

反应历程3

霉酚酸酯

具有下列通式的本发明的代表性化合物能够按照在实施例201-204中所述制备。

例如，麦考酚酸吗啉乙酯的三个区域能够用于由以上所示化合物D、E和G来示范的膦酸酯前药的连接。同样，该羧酸能够与在化合物F中一样被膦酸替换。

实施例201通式204的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按以上所示的方法来制备。该吗啉代乙基结构部分能够作为前药官能团来改进生物利用率并能够被如上所示的膦酸酯前药柄(handle)所替换。霉酚酸例如可以从Sigma?ChemicalCompany，St.Louis，Mo商购。羧酸201.1在游离酚存在下的活化，然后携带膦酸酯基团的醇的添加，会导致所需产物201.3(美国专利No.4,786,637)的形成。本发明的特定化合物能够如下制备。

将霉酚酸201.1溶于二氯甲烷中。添加亚硫酰氯，然后添加催化量的DMF。反应混合物在室温下搅拌3小时，在此之后挥发性组分在真空下被除去。将膦酸酯-醇溶于二氯甲烷中和在冰浴上冷冻到约4℃。将该霉酚酰氯201.2溶于二氯甲烷中和添加到冷冻的溶液中。在约4℃下搅拌90分钟后，反应混合物用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。该有机溶液进行干燥和蒸发，得到膦酸酯201.3。

实施例202通式207的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按以上所示的方法来制备。该C-4酚位置为以上所示的其它类似物提供反应活性柄(handle)。一旦202.1的羧酸被吗啉代乙基封闭，如在化合物202.2中，该酚能够在碱性条件下烷基化。可以使用碱如吡啶，碳酸钾或三乙胺。离去基团如三氟甲基磺酸酯，甲磺酸酯，溴，或碘连接于该膦酸酯前药亚单元上并在碱存在下与化合物202.2进行反应。化合物202.3能够直接使用，或以盐化合物202.4的形式使用。在能够制备的大量的盐中，氯化物和硫酸氢盐是本发明的一个具体实例。本发明的特定化合物能够如下制备。

类似于化合物201.2(描述在实施例201中)，制备化合物202.5。吗啉代乙醇在二氯甲烷中的溶液被冷却到约4℃。将霉酚酰氯202.5溶于二氯甲烷中和添加到冷却了的溶液中。将该溶液约90分钟，得到化合物202.2。反应混合物用水洗涤，并用硫酸钠干燥。溶剂的除去得到了离析的化合物202.2。在202.2的酚位置上的烷基化是通过将该化合物悬浮于吡啶中来实现的。三氟甲磺酸酯202.6被添加到溶液中和混合物在室温下搅拌约90分钟。将反应混合物倾倒在水中和产物用乙酸乙酯萃取。有机层的除去得到了化合物202.7。能够任选地制备202.7的盐酸盐。将化合物202.7溶于异丙醇中，将所得溶液添加到氯化氢在异丙醇中的混合物之中。过滤收集盐酸盐202.8，在真空下干燥。

实施例203通式205的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按以上所示的方法来制备。霉酚酸的羧酸能够被也可用作前药柄的膦酸替换。为了除去含羧酸的侧链，该酰氯202.5(在实施例202中制得)转化成酯203.1。该酚用甲硅烷基团的保护，随后二羟基化和该二醇的劈裂，将产生醛203.3(Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，2002，45，703)，(Patterson等人，美国专利No.5,444,072)(实施例20)。与携带适当地保护的膦酸酯的内鎓盐(ylide)203.4之间的维蒂希(Wittig)反应会得到所需化合物203.5。最终的去保护得到化合物203.6。本发明的特定化合物能够如下制备。

霉酚酸酯203.8能够简单地通过将该酰氯203.7与MeOH一起搅拌来制备。然后，霉酚酸酯的酚位置被甲硅烷基如TBS保护，得到化合物203.9。一旦该酚位置被保护，使用四氧化锇进行二羟基化，随后进行高碘酸盐(periodinate)劈裂，得到醛203.10。醛203.10和过量的内鎓盐203.11在苯中在回流下加热约24小时。反应混合物进行浓缩和该残留物由柱色谱法提纯，得到烯烃203.12(Pankiewics等人，J.Med.Chem.，2002，45，703)。使用HF-吡啶的最终去保护将得到最终产物203.13。

实施例204通式208的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按以上所示的方法来制备。在以上所示的霉酚酸酯204.2的脱甲基之后，化合物的另一个连接点能够解除封闭。为此，该4-OH需要用保护基(P)如甲硅烷基基团来掩蔽。一旦该6-MeO脱甲基和烷基化，在4位上的保护基团被除去以露出最终产物204.4。该morphonyl乙醇基团在早期安装并通过烷基化步骤来承载。不同的保护基可以最初安装和随后除去。在后一类型的合成中，最后的步骤是吗啉代乙基酯前药的形成。本发明的特定化合物能够按如下所述来制备。

酚204.5通过使用咪唑作为碱在CH₂Cl₂中用TBS基团加以保护，得到204.6。通过使用硫醇盐亲核试剂进行脱甲基，产生化合物204.7。各种其它方法也在文献中找到，如在Greene?and?Wuts的ProtectiveGroups?in?Organic?Synthesis所述。该6-OH采用膦酸酯前药的三氟甲磺酸酯的烷基化可通过使用K2CO₃或TEA来很好地进行，得到204.8。最终的去保护以除去TBS基团可以得到产物204.9。

实施例251：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按以上所示的方法来制备。

[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二异丙基酯

7-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮1A(50mg，0.18mmol，Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，45，703)，溴甲基膦酸二异丙基酯(93mg，0.36mmol)和叔丁醇锂(在THF中1M浓度，0.54mL)在DMF(3mL)中的混合物在70℃下加热5小时。反应用1N?HCl淬灭。将混合物倾倒在5％氯化锂水溶液中，用乙酸乙酯萃取，和浓缩。该残留物用色谱法在硅胶上提纯，获得[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二异丙基酯1B(25mg，32％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.25(m，12H)，1.79(s，3H)，2.05(s，3H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，4.68(m，2H)，5.19(s，2H)，5.45(t，J＝6.6Hz，1H)，7.83(s，1H)ppm。

[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸和[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单异丙基酯

在0℃下向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二异丙基酯1B(25mg，0.055mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.18mL，1.65mmol)在乙腈中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(0.126mL，1.1mmol)。混合物升至室温和搅拌4小时。反应用0℃的甲醇淬灭，然后该合成混合物进行浓缩。该残留物由制备性反相HPLC提纯，在除去溶剂之后获得[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸1C，为油状物(17mg，83％)；¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.81(s，3H)，2.06(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)和[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单异丙基酯1D，为油状物(2mg，7％)；

¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.23(d，6H)，1.81(s，3H)，2.08(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.90(s，2H)，4.50(m，1H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)ppm。

实施例252：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯

向四甲基亚甲基二膦酸酯(102mg，0.44mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的THF溶液(1.0M，0.44mL)。在搅拌30分钟后，将4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯醛2A(30mg，0.11mmol，Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，45，703)在THF(2.5mL)中的溶液添加进去，然后继续搅拌另外15分钟。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。在蒸发溶剂后，残留物由色谱法在硅胶上用乙酸乙酯(50％到100％)/己烷洗脱来提纯，获得油形式的[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯2B(30mg，71％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.80(s，3H)，2.04(s，3H)，3.45(d，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.88(d，6H)，5.20(s，3H)，5.55(m，1H)，5.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.65(s，1H)ppm。

[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸

在0℃下向[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯2B(22mg，0.057mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.22mL，1.71mmol)在乙腈中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(0.183mL，1.71mmol)。混合物升至室温和搅拌1小时。反应用0℃的甲醇淬灭，然后该合成混合物进行浓缩。该残留物用制备性反相HPLC提纯，在除去溶剂后获得固体形式的[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸2C(13mg，65％)；¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.91(s，3H)，2.10(s，3H)，3.55(d，J＝6.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，5.2(s，2H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9(m，1H)ppm.

实施例253：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮

将聚合物担载的三苯基膦(3mmol/g，0.5g)在二氯甲烷(10mL)中浸泡1小时，顺序地添加7-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮1A(100mg，0.36mmol)和四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物在室温下摇振1小时。添加更多的四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物进一步摇振1小时。将混合物过滤，滤液进行浓缩。该残留物在硅胶(0％到60％乙酸乙酯/己烷)上色层分离，获得油形式的6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮3B(52mg，42％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(brs，1H)ppm。

[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯

在-20℃下将正丁基锂(在己烷中1.6M浓度，1mL)添加到同等体积的THF中。然后将甲基膦酸二乙基酯(220mg，1.45mmol)在THF(1mL)中的溶液滴加进去，溶液搅拌30分钟。在-60℃下冷却之后，溶液经由移液管转移到含有碘化亚铜(I)(276mg，1.45mmol)的管形瓶中，所形成的混合物搅拌在-30℃下搅拌1小时。将6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮3B(50mg，0.15mmol)在THF(1mL)中的溶液添加进去，让混合物升至0℃保持2小时，之后添加饱和氯化铵水溶液。反应混合物用2N?HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液进行浓缩和残留物在硅胶上进行色层分离(40％到100％乙酸乙酯/己烷)，获得油形式的[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯3C(27mg，被起始甲基膦酸二乙基酯污染)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.32(m，6H)，1.8-1.9(m，5H)，2.18(s，3H)，2.25(m，2H)，3.42(d，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.15(m，4H)，5.21(s，2H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)ppm。

[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸单乙基酯

[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯3C(27mg，0.066mmol)，LiOH(200mg)，MeOH(3mL)和水(1mL)的混合物在70℃下搅拌4小时。在冷却之后，反应溶液用2N?HCl酸化，与盐水混合，和用乙酸乙酯/乙腈萃取。该有机萃取液进行浓缩和残留物用制备性反相HPLC提纯(乙腈和0.1％CF3COOH水溶液)，获得[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸单乙基酯3D(7mg，28％)；¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.7-1.9(m，5H)，2.20(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，3.41(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.02(m，2H)，5.2-5.3(m，3H)ppm。

[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸

向{5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(20mg，0.039mmol)在DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液添加TMSBr(50.5μL，0.39mmol)，随后添加2，6-二甲基吡啶(45.3μL，0.39mmol)。让反应继续进行1小时，此时由LCMS判断反应已结束。反应混合物用MeOH淬灭，和浓缩到干燥。残留物用制备性反相HPLC提纯。含有所需产物的级分进行浓缩和用10％TFA/DCM处理5分钟。在浓缩后，该残留物用制备性反相HPLC提纯，得到固体形式的7mg(50％)的[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.66-1.78(m，5H)，2.10(s，3H)，2.16-2.22(m，2H)，3.34(d，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，5.16(s，2H)，5.20(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ31.57ppm；MS(m/z)355[M-H]^-，357[M+H]⁺。

实施例254：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯

向霉酚酸甲酯4A(138mg，0.41mmol)在THF(2.5mL)中的冷却了(-78℃)的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M，0.98mL)的THF溶液。在搅拌30分钟后，将1，4-二溴-2-丁烯(950mg，4.1mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加进去并继续搅拌10分钟。所形成的混合物升至-30℃和在这一温度下贮存16小时。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，在蒸发溶剂后获得残留物，后者由在硅胶上的色谱法用乙酸乙酯(0％到40％)/己烷洗脱来提纯，获得油形式的2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯4B(150mg，78％)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.75(s，3H)，2.0-2.4(m，8H)，2.62(m，1H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.76(s，3H)，3.88(d，J＝4.8Hz，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)，7.67(s，1H)ppm。

2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯

2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4B(140mg，0.30mmol)和亚磷酸三乙基酯(600mg，3.6mmol)在甲苯(30mL)中的溶液在回流状态下搅拌20小时。混合物进行浓缩，在硅胶上用乙酸乙酯(60％到100％)/己烷洗脱来进行色层分离，获得油形式的2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4C(70mg，43％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.52(s，3H)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.20m，3H)，5.45(m，2H)ppm。

2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4C(33mg，0.063mmol)和氢氧化锂(44mg)在THF(6mL)和水(1mL)的溶剂混合物中的混合物在室温下搅拌6小时。将有机溶剂除去，该残留物被分配在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间。水层用2N?HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液进行浓缩，获得油形式的2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸4D(30mg，100％)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.19(s，2H)，5.25(m，1H)，5.44(m，1H)，5.55(m，1H)，5.45(m，2H)ppm。

2-[4-(乙氧基-羟基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4C(25mg，0.048mmol)和氢氧化锂(200mg)在甲醇(3mL)和水(1mL)的溶剂混合物中的混合物在70℃下搅拌2小时。有机溶剂进行蒸发和残留物用HCl酸化，并用乙酸乙酯/乙腈萃取。有机萃取液进行浓缩，残留物用制备性反相HPLC提纯(乙腈和0.1％CF3COOH水溶液)，获得油形式的2-[4-(乙氧基-羟基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸4E(15mg，89％)；¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.81(s，3H)，2.1-2.6(m，8H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)ppm。

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯

在N2气氛中，2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(490mg，1.05mmol)在亚磷酸三甲基酯(2.5mL，21.1mmol)中的溶液在120℃下加热1小时。让反应冷却到室温。反应混合物通过在真空中除去溶剂来进行后处理，随后使用EtOAc-己烷进行色谱分离，得到460mg(88％)的油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.77(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.15(s，3H)，2.52(d，1H，J＝22Hz)，2.54(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.36(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，3H)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.20-5.26(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)，7.69(s，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ30.1?ppm；MS(m/z)497.2[M+H]⁺，519.2[M+Na]⁺。

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(460mg，0.927mmol)在1∶1∶2的H₂O，MeOH，THF(8mL)的溶液中的混合物与LiOH.H₂O(78mg，1.86mmol)一起在环境温度下搅拌12小时。添加第二批的LiOH.H₂O(40mg，0.952mmol)。反应混合物在室温下搅拌另外16小时，在此之后没有观察到进一步的进展。通过添加NH₄Cl的饱和水溶液来淬灭反应。该有机层在真空中被除去，产物用EtOAc从水层中萃取，该水层已通过添加5滴2N?HCl来酸化。该产物进一步用色谱法提纯，得到所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.79(s，3H)，2.08-2.38(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝22Hz)，2.60(d，1H，J＝22Hz)，2.57-2.64(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.27(t，1H，J＝6Hz)，5.36-5.63(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ30.5ppm；MS(m/z)481.2[M-H]^-。

2-[4-(2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

向2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(25mg，0.052mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加2，6-二甲基吡啶(60μL，0.52mmol)和TMSBr(67μL，0.52mmol)。让反应继续进行45分钟，此时由LCMS判断反应已结束。反应混合物在减压下浓缩和用NaOH水溶液(1mL)淬灭反应。该产物用RP?HPLC(使用C18柱，梯度为：H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA)提纯，得到14.2mg(60％)固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.81(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.16(s，3H)，2.45(d，1H，J＝22Hz)，2.47(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.20-5.36(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ25.4ppm；MS(m/z)453[M-H]^-。

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(160mg，0.332mmol)和三甲基甲硅烷基乙醇(160mg，1.36mmol)在THF(8.00mL)中的溶液与三苯基膦(345mg，1.33mmol)一起搅拌。在0℃下向该溶液中添加偶氮二羧酸二乙基酯(230μL，1.33mmol)。混合物升至室温和搅拌16小时。添加另外的三苯基膦(180mg，0.692mmol)，三甲基甲硅烷基乙醇(160mg，1.36mmol)，和偶氮二羧酸二乙基酯(115μL，0.665mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌另外1天。该反应通过在真空中除去溶剂来进行后处理，由硅胶色谱法提纯残留物，得到192mg(85％)的澄明油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.93-0.96(m，2H)，1.20-1.29(m，2H)，1.78(s，3H)，2.01-2.32(m，4H)，2.17(s，3H)，2.51(d，1H，J＝22Hz)，2.58(d，1H，J＝22Hz)，2.50-2.60(m，1H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.08(appt?t，2H，J＝8Hz)，4.30(apptt，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.15-5.25(m，1H)，5.36-5.63(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ29.3ppm；MS(m/z)705.3[M+Na]⁺。

2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙基酯

2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(184mg，0.270mmol)在叔丁胺(2.8mL，27mmol)中的混合物在60℃下加热24小时。让溶液冷却至室温和进行浓缩。该残留物使用MeOH/CH₂Cl₂(0-30％)由硅胶柱色谱分析法提纯，得到75mg的澄明油的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.01(s，9H)，0.04(s，9H)，0.89(apptt，2H，J＝9Hz)，1.23(appt?t，2H，J＝9Hz)，1.77(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.36(d，1H，J＝22Hz)，2.38(d，1H，J＝22Hz)，2.52(septet，1H，J＝9Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.51(d，3H，J＝11Hz)，4.01-4.08(m，2H)，4.30(dd，2H，J＝8，9Hz)，5.11(s，2H)，5.19(br?t，1H，J＝6Hz)，5.33-5.56(m，2H)，8.49(br?s，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ22.1?ppm；MS(m/z)667.4[M+Na]⁺。

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯

2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(67mg，0.10mmol)和PyBOP(234mg，0.450mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液与(S)-(-)-乳酸乙基酯(53mg，0.45mmol)和DIEA(174μL，1.00mmol)在环境温度下搅拌1小时，此时观察到起始原料的完全消耗。该反应通过饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯的添加来进行后处理。分离出有机层，用5％氯化锂水溶液洗涤。有机层在真空中干燥和残留物由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(0-20％)提纯，得到57mg(74％)澄明油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.02(s，9H)，0.05(s，9H)，0.88-0.94(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50-2.58(m，1H)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.67(d，1H，J＝22Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.69和3.77(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(apptt，2H，J＝7Hz)，4.20(dq，2H，J＝3，7Hz)，4.29(apptt，2H，J＝9Hz)，4.85-4.99(m，1H)，5.12(s，2H)，5.19(br?t，1H，J＝6Hz)，5.33-5.61(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ28.9，29.9ppm；MS(m/z)791.4[M+Na]⁺。

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(14mg，0.018mmol)在THF(1mL)中的溶液与TBAF在THF中的1M溶液(55μL，0.055mmol)一起搅拌1小时。反应混合物进行浓缩，用1N?HCl酸化和用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并干燥。产物由硅胶柱色谱分析法EtOH-EtOAc(0-10％)提纯。通过将产物溶于CH₂Cl₂中并让化合物流过具有0.45μm尼龙膜的13mm?Acrodisc针筒式滤器来进行进一步提纯，得到8mg(77％)的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.30(d，3H，J＝8Hz)，1.79(s，3H)，2.10-2.39(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝8Hz)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.68(d，1H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.70and?3.74(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(m，2H)，4.96(dq，1H，J＝7Hz)，5.20(s，2H)，5.27(br?t，1H，J＝7Hz)，5.33-5.55(m，2H)，7.51-7.56(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ29.0，30.1ppm；MS(m/z)569.2[M+H]⁺，591.3[M+Na]⁺。

2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙基酯(12mg，0.016mmol)在叔丁胺(1mL，9.6mmol)中的溶液在65℃下加热16小时。让溶液冷却到室温和浓缩，得到油形式的粗产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，0.04(s，9H)，0.86-0.98(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.05-2.30(m，4H)，2.10(s，3H)，2.48-2.63(m，3H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.08(apptt，2H，J＝9Hz)，4.25-4.33(m，2H)，4.75-4.84(m，1H)，5.13(s，2H)，5.15-5.23(m，1H)，5.33-5.55(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ28.9ppm；MS(m/z)725.3[M-H]^-。

2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

粗2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(AC-2101-59)和四丁铵氟化物在THF(1M，54μL，0.054mmol)中的溶液与THF(1mL)一起在环境温度下搅拌2小时，此时添加更多的四丁铵氟化物在THF中的溶液(54μL，0.054mmol)。反应搅拌另外16小时，在此时反应已完成。反应混合物真空浓缩和该产物使用Phenomenex?Synergi?5μHydro?RP?80A柱(50×21.2mm)，用H₂O，0.1％TFA-CH₃CN，0.1％TFA的洗脱剂，由RP?HPLC提纯，得到澄明油形式的产物(8.0mg)。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.51(d，3H，J＝7Hz)，1.79(s，3H)，2.05-2.40(m，4H)，2.11(s，3H)，2.49-2.71(m，3H)，3.38(d，2H，J＝6Hz)，3.76(s，3H)，4.85(br?s，1H)，5.20(s，2H)，5.21-5.30(m，1H)，5.33-5.63(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ27.7ppm；MS(m/z)525.2[M-H]^-。

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯

2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(20mg，0.030mmol)，PyBOP(62.4mg，0.120mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液与L-丙氨酸乙酯盐酸盐(18mg，0.12mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)一起在环境温度下搅拌1小时，此时观察到起始原料的完全消耗。该反应通过添加水来进行后处理，直到反应溶液变成浑浊为止。滴加DMF，直至混合物再次变透明为止。反应混合物经Acrodisc(具有0.45微米尼龙膜的13mm针筒式过滤器)进行过滤，然后使用Phenomenex?Synergi?5μHydro?RP?80A柱(50×21.2mm)，用水和乙腈洗脱，由RP?HPLC提纯。含有产物的级分被收集在一起，然后真空浓缩以除去乙腈。剩余的溶液用氯化钠饱和，和用EtOAc和乙腈萃取，得到7.2mg的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.923(apptt，2H，J＝8Hz)，1.18-1.31(m，5H)，1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.03-2.36(m，4H)，2.18(s，3H)，2.43-2.63(m，3H)，3.10-3.30(m，1H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.62和3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.20(dq，2H，J＝2，7Hz)，4.29(appt?t，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.18-5.28(m，1H)，5.33-5.67(m，2H)ppm，³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ30.4，31.2ppm，MS(m/z)790.4[M+Na]⁺。

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸

在室温下向2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(7.2mg，9.38mmol)在THF(1mL)中的溶液添加TBAF(40μL，在THF中1M浓度溶液)。反应混合物进一步搅拌20分钟，此时由LCMS判断起始原料完全地转化成所需产物。反应混合物在真空中干燥和再溶于DMF中。该产物通过使用Phenomenex?Synergi?5μHydro?RP?80A(50×21.2mm)，用H₂O-CH₃CN的洗脱剂，由RP?HPLC提纯。含有所需产物的级分被收集，进一步在已填充在4.5cm×2cm柱上的Dowex50WX8-400上提纯，以H₂O-MeOH(1∶1)洗脱该钠盐，得到3.2mg所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.26(dd，3H，J＝4，7Hz)，1.37(t，3H，J＝8Hz)，1.80(s，3H)，2.00-2.22(m，4H)，2.10(s，3H)，2.25-2.60(m，3H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.60和3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.74(s，3H)，3.83-3.96(m，1H)，4.18(q，2H，J＝8Hz)，5.15(s，2H)，5.25-5.42(m，2H)，5.55-5.69(m，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ33.8，34.2ppm；MS(m/z)568.2[M+H]⁺，590.3[M+Na]⁺。

6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-4-甲基-己-4-烯酸

在室温下向2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙基酯(11mg，0.016mmol)在THF(1mL)中的溶液添加TBAF(50μL，在THF中1M溶液)。溶液搅拌16小时，然后浓缩。溶液在减压下干燥和再悬浮在DMF(0.8mL)和水(0.25mL)中。溶液经Acrodisc(具有0.45微米尼龙膜的13mm针筒式过滤器)进行过滤，然后使用Phenomenex?Synergi?5μHydro?RP80A柱(50×21.2mm)，用H₂O，0.1％TFA-CH₃CN，0.1％TFA的洗脱剂，由RP?HPLC提纯。来自柱中的产物通过使用2×4.5cm柱，用H₂O-MeOH(1∶1)洗脱，进行离子交换色谱法(钠盐形式的Dowex50WX8-400)，得到7.5mg油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.80(s，3H)，2.01-2.29(m，5H)，2.11(s，3H)，2.35(d，2H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.53(d，3H，J＝11Hz)，3.75(s，3H)，5.19(s，2H)，5.26(t，1H，J＝6Hz)，5.43＝5.54(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ23.5ppm；MS(m/z)469.2[M+H]⁺，491.3[M+Na]⁺。

6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯

向6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯(222mg，0.66mmol)，三苯基膦(260mg，0.996mmol)，和偶氮二羧酸二乙基酯(173mg，0.996mmol)在THF(3mL)中的0℃溶液添加2-三甲基甲硅烷基乙醇(142μL，0.996mmol)在THF(3mL)中的溶液。让所获得的黄色溶液升至室温和搅拌一夜。反应浓缩到干燥和添加乙醚和己烷。三苯基氧膦由过滤除去，该滤液进行浓缩和由硅胶色谱法提纯，得到248mg无色油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)ppm。

[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛

根据Smith，D.B.等人，J.Org.Chem.，1996，61，6，2236的程序，6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯(618mg，1.42mmol)在MeOH(10mL)，CH₂Cl₂(10mL)和吡啶(50μL，0.618mmol)中的溶液通过使用干冰/丙酮浴被冷却至-70℃。经由气相分散管将臭氧气流鼓泡通入反应中，直至反应变成蓝色为止(15分钟)。该臭氧管线用氮气流置换并继续鼓泡另外15分钟，在此时蓝色已消失。在-70℃下将硫脲(75.7mg，0.994mmol)作为一份添加到该溶液中，然后移走冷却浴。反应升至室温和搅拌15小时。反应由过滤除去固体硫脲S-二氧化物来进行后处理，并分配在CH₂Cl₂和水之间。除去有机层。水层再一次用CH₂Cl₂洗涤，合并各有机萃取液。该有机层用1N?HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机萃取液在真空中干燥，残留物由硅胶色谱法提纯，获得357mg(75％)白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)ppm。

4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛

[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(70mg，0.21mmol)在甲苯(2mL)中的溶液在100℃下与2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(72.9mg，0.23mmol)一起加热一夜。添加第二份的2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(33mg，0.11mmol)，反应混合物加热另外1天。在浓缩后，该残留物由硅胶色谱法提纯，得到54mg(83％)浅黄色油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)ppm。

6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

将4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(103mg，0.27mmol)在甲醇(5mL)中的溶液冷却到0℃。添加CeCl₃(0.68mL，MeOH∶H₂O，9∶1)的溶液，随后添加LiBH₄(0.14mL，0.28mmol的在THF中2M溶液)。移走冰浴，让反应混合物升至室温。反应混合物进一步搅拌另外40分钟，此时TLC指示起始醛的完全消耗。反应通过添加1N?HCl水溶液(0.5mL)进行后处理，产物用CH₂Cl₂萃取。该有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩和该残留物由硅胶色谱法提纯，得到100mg(97％)的产物，为澄清液。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.81(s，3H)，2.13(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.17-5.44(m，1H)ppm。

6-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

向[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(97mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液添加在THF中2M?LiBH₄的等分部分(150μL，0.300mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，此时由TLC观察到起始原料的完全消耗。反应混合物通过添加1N?HCl水溶液和用EtOAc萃取来进行后处理。有机层在真空中干燥，残留物由硅胶色谱法提纯得到产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，9Hz)，2.07(br?s，1H)，2.14(s，3H)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，3.76(t，2H，J＝6Hz)，3.77(s，3H)，4.32(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)ppm。

{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙氧基甲基}-膦酸二异丙基酯

6-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(79mg，0.23mmol)与溴甲基膦酸二异丙基酯(120mg，0.46mmol)的混合物在DMF(2mL)中在叔丁醇锂(22mg，0.27mmol)存在下在70℃下加热一夜。反应混合物用RP?HPLC(乙腈和0.1％CF3COOH水溶液)提纯，得到所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.13-1.25(m，2H)，1.26(t，12H，J＝6Hz)，2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.60-3.73(m，4H)，3.77(s，3H)，4.05-4.16(m，2H)，4.62-4.74(m，2H)，5.07(s，2H)ppm；MS(m/z)539[M+Na]⁺。

实施例255：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[2-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-乙氧基甲基]-膦酸

在室温下向{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙氧基甲基}-膦酸二异丙基酯(7.5mg，0.014mmol)在乙腈(2mL)和2，6-二甲基吡啶(25μL，0.21mmol)中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(27μL，0.21mmol)。让反应继续进行18小时，此时由LCMS指示反应已完成。反应通过添加MeOH来淬灭，然后浓缩。该残留物使用C18柱由RP-HPLC提纯。将收集的产物溶解在10％TFA/CH₂Cl₂的溶液中，确保完全的去保护。反应混合物冻干得到所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.66-3.76(m，4H)，3.78(s，3H)，5.21(s，2H)ppm；MS(m/z)331[M-H]^-。

实施例256：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

将聚合物担载的三苯基膦(3mmol/g，0.5g)在二氯甲烷(10mL)中浸泡1小时，顺序地添加7-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮1A(100mg，0.36mmol)和四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物在室温下摇振1小时。添加更多的四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物进一步摇振1小时。将混合物过滤，滤液进行浓缩。该残留物在硅胶(0％到60％乙酸乙酯/己烷)上色层分离，获得油形式的6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(52mg，42％)；¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(brs，1H)ppm。

[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲酯

6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(33mg，0.097mmol)在亚磷酸三甲基酯(1.0mL，8.5mmol)作的溶液被加热至100℃保持1小时，之后由LCMS显示了完全的反应。反应通过在减压下除去多余的试剂来进行后处理，该残留物使用EtOAc-己烷(20-100％)由硅胶色谱法提纯得到20mg(60％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.90(s，3H)，2.09(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.38(t，2H，J＝6Hz)，3.64(d，6H，J＝11Hz)，3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.33(q，1H，J＝6Hz)，7.65(br?s，1H)ppm；MS(m/z)371[M+H]⁺。

实施例257：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸

在0℃下向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲酯(18mg，0.049mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加TMSBr(63μL，0.49mmol)和2，6-二甲基吡啶(85μL，0.73mmol)。反应溶液升至室温和搅拌2小时，此时由LCMS观察到反应的完成。反应冷却至0℃和添加MeOH来淬灭。反应混合物在减压下浓缩和残留物用H₂O-乙腈(5-0％)的梯度使用C18柱由RPHPLC经过20分钟提纯，得到12.2mg(73％)的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.44(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.24(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)，6.87(br?s，1H)ppm；MS(m/z)341[M-H]^-。

实施例258：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单苯基酯和[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二苯酯

向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸(49mg，0.13mmol)在DMF(0.4mL)和苯酚(62mg，0.65mmol)中的溶液在0℃下慢慢地添加二环己基碳化二亚胺(107mg，0.52mmol)和DMAP(8mg，0.065mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液。反应溶液升至室温，然后加热至140℃保持10小时。在冷却到室温之后混合物进行过滤，然后用1N?NaOH水溶液萃取。水层用1N?HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取。该有机层在Na₂SO₄上干燥和浓缩至干燥。该残留物用RP?HPLC提纯得到18.5mg作为浅黄色固体的[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单苯基酯(主要产物，实施例8)和4.1mg也作为浅黄色固体的[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二苯酯(次要产物)。主要产物：¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.82(s，3H)，2.16(s，3H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.70(d，2H，J＝8Hz)，3.77(s，3H)，3.96(s，2H)，5.25(s，2H)，5.52(t，1H，J＝8Hz)，7.10-7.21(m，3H)，7.30(t，2H，J＝8Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ17.3ppm；MS(m/z)449.0[M+H]⁺，471.2[M+Na]⁺。次要产物：¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.82(s，3H)，2.15(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.98-4.06(m，4H)，5.25(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)，7.10-7.25(m，6H)，7.30-7.41(m，4H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ16.3ppm；MS(m/z)525.2[M+H]⁺，547.2[M+Na]⁺。

实施例259：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯

向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单苯基酯(18.5mg，0.040mmol)和(S)-(-)-乳酸乙基酯(47μL，0.400mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液添加PyBOP(32mg，0.060mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，然后添加附加部分的PyBOP(21mg，0.040mmol)。溶液搅拌另一小时，然后浓缩。该残留物用HPLC提纯，得到7.5mg澄明油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.22和1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.42和1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.82和1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.78(s，3H)，3.89(d，1H，J＝8Hz)，3.93-4.02(m，3H)，4.10-4.22(m，2H)，4.94-5.08(m，1H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.33-7.41(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ18.9，20.3ppm(在磷上非对映异构体)；MS(m/z)549.2[M+H]⁺，571.3[M+Na]⁺。

实施例260：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-苯氧基-膦酰基氨基-丙酸乙酯

向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单苯基酯(20mg，0.045mmol)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(68.5mg，0.45mmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液添加PyBOP(70mg，0.14mmol)。在搅拌一夜后，混合物进行浓缩和残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到3.6mg的产物，为无色凝胶。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.17-1.3(m，6H)，1.8-1.9(m，3H)，2.16(s，3H)，3.17(m，1H)，3.47(d，2H)，3.72-3.8(m，5H)，3.92-4.2(m，4H)，5.25(s，2H)，5.54(m，1H)，7.18(m，3H)，7.33(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ24.1，25.0ppm(在磷上非对映异构体)；MS(m/z)546.2[M-H]⁺。

实施例261：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸单甲基酯

向[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二苯酯(53mg，0.1mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液添加1N?NaOH水溶液(300μL)。在搅拌一夜后，混合物进行浓缩和残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到5mg无色凝胶形式的产物，还有膦酸单苯基酯(7mg)和膦酸二甲基酯(14.5mg)。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.84(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.6(d，2H，J＝12Hz)，3.75(d，3H，J＝11Hz)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，5.26(s，2H)，5.53(t，1H，J＝7Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ21.5ppm；MS(m/z)385.2[M-H]⁺，387.1[M+H]⁺。

实施例262：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯

在室温下向4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(84mg，0.22mmol)，(2-氨基-乙基)-膦酸二乙酯草酸盐(91mg，0.33mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加乙酸(60μL，1.0mmol)。溶液搅拌2天，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc来淬灭反应。分离出有机层，在减压下浓缩。该残留物是由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到115mg(96％)的油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.04(s，9H)，1.16-1.27(m，2H)，1.34(t，6H，J＝7Hz)，1.94(s，3H)，2.18(s，3H)，2.20-2.31(m，2H)，3.13-3.31(m，2H)，3.48(d，2H，J＝7Hz)，3.54(s，2H)，3.78(s，3H)，4.14(pent，4H，J＝7Hz)，4.30-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.65(t，1H，J＝7Hz)，6.23(br?s，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ27.8ppm；MS(m/z)542.3[M+H]⁺，564.2[M+Na]⁺。

{2-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酸

(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(30mg，0.055mmol)，TMSBr(72μL，0.55mmol)，和2，6-二甲基吡啶(64μL，0.55mmol)在CH₂Cl₂(1mL)和DMF(0.5mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时。反应混合物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到7.8mg白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.96(s，3H)，1.95-2.07(m，2H)，2.16(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，2H)，3.81(s，3H)，5.25(s，2H)，5.73(t，1H，J＝7Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ20.2ppm；¹⁹F?NMR(282.6MHz，CD₃OD)δ-74.0ppm；MS(m/z)386.3[M+H]⁺。

实施例263：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[2-(甲磺酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯

(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(45mg，0.092mmol)在CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液与甲烷磺酰氯(21μL，0.28mmol)和吡啶(45μL，0.55mmol)一起在环境温度下搅拌一夜。反应通过添加2滴水来淬灭。反应混合物进行浓缩，然后由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到36mg的产物(63％)，为澄明凝胶。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.05(s，9H)，1.18-1.29(m，2H)，1.29(t，6H，J＝7Hz)，1.85(s，3H)，2.00-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)，2.85(s，3H)，3.32-3.43(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.69(s，2H)，3.79(s，3H)，4.05(pent，4H，J＝7Hz)，4.30-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.45(t，1H，J＝7Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃Cl)δ27.5ppm；MS(m/z)642.2[M+Na]⁺。

(2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-膦酸

[2-(甲磺酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(18mg，0.029mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液与TMSBr(38μL，0.29mmol)和2，6-二甲基吡啶(34μL，0.29mmol)一起在室温下搅拌2小时。反应通过添加EtOAc和1N?HCl水溶液来进行后处理。有机层用盐水洗涤并在真空中除去溶剂。将残留物在10％TFA-CH₂Cl₂的溶液中悬浮10分钟，之后干燥得到9.9mg白色固体形式的所需产物(73％)。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76(s，3H)，1.76-1.88(m，2H)，2.10(s，3H)，2.87(s，3H)，3.24-3.35(m，2H)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，5.22(s，2H)，5.41-5.48(m，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，DMSO-d6)δ21.4ppm；MS(m/z)464.1[M+H]⁺。

实施例264：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[2-(乙酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯

向(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(32mg，0.059mmol)在乙酸(0.5mL)中的溶液添加乙酸酐(0.5mL)。溶液在室温下搅拌90分钟，然后通过添加2滴水来淬灭。溶液在真空中干燥和该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到28mg澄明凝胶的产物(81％)。这一化合物的NMR数据显示了按70∶30比率的两种旋转异构体。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ0.05(s，9H)，1.17-1.27(m，2H)，1.30和1.31(t，6H，J＝7Hz)，1.70-1.79(m，2H)，1.76(s，3H)，2.00(s，3H)，2.18(s，3H)，3.40-3.52(m，2H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.79和3.93(s，3H)，4.07(pent，4H，J＝7Hz)，4.27-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.22-5.30(m，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ27.5和28.9ppm；MS(m/z)584.1[M+H]⁺，606.2[M+Na]⁺。

(2-{乙酰基-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸

向[2-(乙酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(14mg，0.024mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液添加TMSBr(31μL，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(28μL，0.24mmol)。溶液在室温下搅拌1小时。反应通过添加甲醇和1N?HCl水溶液来淬灭。产物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物在Na₂SO₄上干燥，然后真空浓缩。产物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到5.4mg的产物(53％)，为白色固体。这一化合物的NMR数据显示两种旋转异构体。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67和1.73(s，3H)，1.85-2.12(m，5H)，2.13(s，3H)，3.30-3.61(m，4H)，3.75(s，3H)，3.76(br?s，2H)，5.17(s，2H)，5.31(br?s，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ27.5和28.8ppm；MS(m/z)428.2[M+H]⁺，450.2[M+Na]⁺。

实施例265：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[2-(苄基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯

(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(30mg，0.055mmol)，苯甲醛(5.6μL，0.055mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(23mg，0.11mmol)的溶液与在DMF(0.5mL)中的乙酸(15.7μL，0.28mmol)一起在室温下搅拌一夜。反应用10％Na₂CO₃水溶液淬灭，产物用EtOAc萃取。干燥有机层，在减压下浓缩。产物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到15mg的产物(43％)，为澄明的凝胶。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.02(s，9H)，1.18-1.25(m，2H)，1.24(t，6H，J＝7Hz)，1.86(s，3H)，1.88-2.02(m，2H)，2.16(s，3H)，2.65-2.74(m，2H)，3.93(s，2H)，3.46(br?d，4H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.00(pent，4H，J＝7Hz)，4.25-4.34(m，2H)，5.11(s，2H)，5.34-5.43(m，1H)，7.18-7.33(m，5H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ30.9ppm；MS(m/z)632.4[M+H]⁺，654.3[M+Na]⁺。

(2-{苄基-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸

(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(15mg，0.024mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液用TMSBr(31μL，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(28μL，0.24mmol)处理。溶液在环境温度下搅拌1小时，之后它用甲醇淬灭。溶剂在减压下被除去和该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到11mg的产物(93％)，为白色固体。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.89(s，3H)，2.03-2.15(m，2H)，2.14(s，3H)，3.30-3.47(m，2H)，3.50(br?s，2H)，3.62(br?s，2H)，3.79(s，3H)，4.28(s，2H)，5.23(s，2H)，5.76(br?s，1H)，7.46(br?s，5H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ20.1ppm；MS(m/z)476.3[M+H]⁺，498.3[M+Na]⁺。

实施例266：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[2-(甲酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯

向(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(74mg，0.14mmol)在甲酸(1mL)中的溶液添加甲酸酐(1mL)，所得溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物进行浓缩和该粗产物被输送到下一步。这一化合物的NMR数据显示了按70∶30与比率的两种旋转异构体。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.05(s，9H)，1.18-1.28(m，2H)，1.28和1.30(t，6H，J＝7Hz)，1.74(s，3H)，1.84-2.08(m，2H)，2.19(s，3H)，3.34-3.45(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.72和3.87(s，2H)，3.78和3.79(s，3H)，4.06和4.07(pent，4H，J＝7Hz)，4.26-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.30-5.46(m，1H)，8.03和8.19(s，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ27.5和28.1ppm；MS(m/z)570.1[M+H]⁺，592.2[M+Na]⁺。

(2-{甲酰基-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸

向粗[2-(甲酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(78mg，0.14mmol)在乙腈(1mL)中的溶液添加TMSBr(177μL，1.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(163μL，1.4mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，之后它用甲醇和1N?HCl水溶液淬灭。产物用EtOAc萃取和由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到29mg的产物，为白色固体。这一化合物的NMR数据显示了按大约70∶30与比率的两种旋转异构体。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.62和1.64(s，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.16(s，3H)，3.38-3.55(m，4H)，3.78(s，3H)，3.80和3.91(s，2H)，5.22(s，2H)，5.39-5.52(m，1H)，8.03和8.18(s，1H)ppm；MS(m/z)414.2[M+H]⁺，436.2[M+Na]⁺。

实施例267：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-甲基)-膦酸二乙酯

在室温下向4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(500mg，1.33mmol)，(2-氨基甲基)膦酸二乙酯草酸盐(376mg，1.46mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(563mg，2.66mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加乙酸(380μL，6.65mmol)。溶液搅拌一夜，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc来淬灭反应。分离出有机层，在减压下浓缩。残留物由硅胶色谱法提纯，得到500mg(71％)的油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.13-1.23(m，2H)，1.25和1.27(t，6H，J＝7Hz)，1.65-1.75(m，2H)，1.77(s，3H)，2.13(s，3H)，2.80(s，1H)，3.14(s，2H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.73(s，3H)，4.08和4.09(pent，4H，J＝7Hz)，4.20-4.30(m，2H)，5.08(s，2H)，5.30(t，1H，J＝7Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ26.5ppm；MS(m/z)528.1[M+H]⁺，550.2[M+Na]⁺。

{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-甲基}-膦酸

向({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-甲基)-膦酸二乙酯(20mg，0.038mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液添加TMSBr(49μL，0.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(44μL，0.38mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，之后它通过添加甲醇来淬灭。产物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到5.6mg白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD和CDCl₃)δ1.93(s，3H)，2.13(s，3H)，2.94(br?d，2H，J＝11Hz)，3.42-3.53(m，2H)，3.60(s，2H)，3.78(s，3H)，5.22(s，2H)，5.71(br?s，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ8.5ppm；MS(m/z)372.2[M+H]⁺，743.2[2M+H]⁺。

实施例268：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-({2-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-苯氧基-膦酰基氧基)-丙酸乙酯

4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(188mg，0.5mmol)与2-[(2-氨基乙基)苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙酯乙酸盐(315.8mg，0.75mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(159mg，0.75mmol)添加到溶液中，让反应进行1小时。反应通过添加饱和NaHCO₃水溶液来淬灭，产物用EtOAc萃取。该有机层在减压下除去和残留物再悬浮在10％TFA/CH₂Cl₂中达1小时。反应混合物进行浓缩和产物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到198mg的产物，为白色固体。这一化合物的NMR数据显示了按照大约45∶55比率的在磷上的两种非对映异构体。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.23和1.24(t，3H，J＝7Hz)，1.38和1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.97和1.98(s，3H)，2.14(s，3H)，2.44-2.66(m，2H)，3.31-3.48(m，2H)，3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.66(d，2H，J＝5Hz)，3.80(s，3H)，4.10-4.27(m，2H)，4.90-5.10(m，1H)，5.20(s，2H)，5.73-5.82(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.35-7.45(m，2H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ22.6，24.3ppm；MS(m/z)561.9[M+H]⁺。

实施例269：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-[羟基-(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酰基氧基]-丙酸乙酯

4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(38mg，0.1mmol)与2-[(2-氨基乙基)-苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙酯乙酸(63mg，0.15mmol)一起在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)添加到溶液中，让反应进行1小时。反应通过添加饱和NaHCO₃水溶液来淬灭，产物用EtOAc萃取。该有机层在减压下除去和残留物再悬浮在10％TFA/CH₂Cl₂中达1小时。反应混合物进行浓缩和该产物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到15mg的产物(154-2)。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.04(s，9H)，1.15-1.24(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7Hz)，1.48(d，3H，J＝7Hz)，1.93(s，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.18(s，3H)，3.10-3.31(m，2H)，3.48(d，2H，J＝7Hz)，3.48-3.61(m，2H)，3.77(s，3H)，4.04-4.21(m，2H)，4.29-4.40(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，5.13(s，2H)，5.64(t，1H，J＝7Hz)，8.70-9.11(m，3H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ21.9ppm；MS(m/z)586.3[M+H]⁺，1171.4[2M+H]⁺。

2-(羟基-{2-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酰基氧基)-丙酸

2-[羟基-(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酰基氧基]-丙酸乙酯(15mg，0.026mmol)在10％TFA-CH₂Cl₂(1mL)中的溶液在环境温度下搅拌10分钟。反应通过除去溶剂来进行后处理。将残留物溶于THF(0.5mL)和水(0.4mL)中，添加1N?NaOH水溶液(0.1mL)。溶液在室温下搅拌20分钟，此时用1N?HCl水溶液酸化。所形成的溶液由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到6.8mg白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.38(d，3H，J＝7Hz)，1.91(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12-2.28(m，2H)，3.12-3.33(m，2H)，3.41(d，2H，J＝6Hz)，3.56(br?s，2H)，3.75(s，3H)，4.71-4.88(m，1H)，5.16(s，2H)，5.58-5.71(m，1H)，7.88(br?s，3H)，8.60(br?s，1H)，8.78(br?s，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ22.0ppm；MS(m/z)458.3[M+H]⁺，480.3[M+Na]⁺。

实施例270：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯

向羟基甲基膦酸二乙基酯(241mg，1.38mmol)在THF(1mL)中的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的THF溶液(1.0m，1.13mL，1.15mmol)。在搅拌30分钟后，将溶液滴加到6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(100mg，0.23mmol)在THF(1mL)中的溶液中。所形成的混合物在室温下搅拌1小时，之后添加饱和氯化铵水溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取。该有机层在硫酸钠上和浓缩至干燥。该残留物由硅胶柱色谱分析法提纯，获得110mg(90％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.04(s，9H)，1.24(dd，J＝7，8Hz，2H)，1.36(t，6H)，1.86(s，3H)，2.17(s，3H)，2.43-2.57(m，2H)，3.04-3.17(m，1H)，3.47(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.12-4.37(m，6H)，5.13(s，2H)，5.44(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ18.18ppm；MS(m/z)560[M+Na]⁺。

[1-氰基-5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯

将{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(25mg，0.047mmol)溶于10％TFA/CH₂Cl₂的溶液(5mL)中并在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下干燥和产物由RP-HPLC提纯，得到16mg(80％)白色固体形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.38(t，6H)，1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.40-2.58(m，2H)，3.01-3.14(m，1H)，3.45(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.18-4.30(m，4H)，5.21(s，2H)，5.48(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ18.09ppm；MS(m/z)436[M-H]^-，438[M+H]⁺。

实施例271：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[1-氰基-5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸

向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(35mg，0.065mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加TMSBr(180μL，1.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(160μL，1.38mmol)。反应溶液在室温下搅拌1小时，之后用MeOH淬灭。反应混合物在减压下干燥和该残留物由RPHPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到15mg(60％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.38-2.57(m，2H)，3.17-3.28(m，1H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，5.25(s，2H)，5.47(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ15.28ppm；MS(m/z)380[M-H]^-，382[M+H]⁺。

实施例272：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯

向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(45mg，0.084mmol)在THF(0.5mL)中的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0m，1.13mL，1.15mmol)。在搅拌20分钟后，滴加碘代甲烷(52μL，0.84mmol)，所获得的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。该有机层在硫酸钠上和浓缩至干燥。该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，获得6.6mg(23％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.16(dd，J＝7，8Hz，2H)，1.31(t，6H)，1.38(d，3H)，1.92(s，3H)，2.17(s，3H)，2.23(m，1H)，2.65(m，1H)，3.30-3.42(m，2H)，3.73(s，3H)，4.14-4.27(m，6H)，5.08(s，2H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ22.26ppm；MS(m/z)574[M+Na]⁺。

[1-氰基-5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-1，3-二甲基-戊-3-烯基]-膦酸

向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(18mg，0.04mmol)在DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液添加

TMSBr(51μL，0.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(46μL，0.4mmol)。反应溶液在室温下搅拌一夜，之后用MeOH淬灭。反应混合物在减压下干燥和该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到4.5mg(33％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.37(d，3H)，1.87(s，3H)，2.13(s，3H)，2.26(m，1H)，2.64(m，1H)，3.39(m，2H)，3.75(s，3H)，5.18(s，2H)，5.34(m，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ21.47ppm；MS(m/z)422[M-H]^-，424[M+H]⁺。

实施例273：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛

[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(1.5g，4.46mmol)在甲苯(14mL)中的溶液在100℃下与2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(1.68g，5.35mmol)一起加热一夜。添加第二部分的2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(495mg，1.49mmol)，反应混合物加热另外一天。在浓缩后，该残留物由硅胶色谱法提纯，得到1.3g(83％)油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.01(s，9H)，1.03(t，3H)，1.10-1.21(m，2H)，2.15(s，3H)，2.15-2.44(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，5.10(s，2H)，6.34-6.38(m，1H)，9.28(s，1H)ppm。

6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

将2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(1.3g，3.30mmol)在甲醇(10mL)和THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。添加CeCl₃(8.25mL，0.4M，MeOH∶H₂O，9∶1)的溶液，随后添加LiBH₄(1.66mL，3.30mmol的在THF中2M溶液)。移走冰浴，让反应混合物升至室温。反应混合物进一步搅拌另外40分钟，此时TLC指示起始醛的完全消耗。反应通过1N?HCl水溶液的添加来进行后处理，产物用EtOAc萃取。该有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。该有机层在减压下浓缩和残留物由硅胶色谱法得到948mg(73％)无色油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.07(t，3H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，2.13(s，3H)，2.38-2.50(m，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.34(t，J＝7.2Hz，1H)ppm。

6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

将聚合物担载的三苯基膦(3mmol/g，0.66g)在二氯甲烷(6mL)中浸泡1小时，顺序地添加6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(260mg，0.66mmol)和四溴化碳(657mg，1.98mmol)，和混合物在室温下摇振1小时。将混合物过滤，滤液进行浓缩。该残留物由硅胶色谱法提纯，得到233mg(77％)白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.08(t，3H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，2.14(s，3H)，2.35-2.43(m，2H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.73(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.53(t，J＝7.2Hz，1H)ppm。

[2-乙基-4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基]-膦酸

将6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(230mg，0.5mmol)在亚磷酸三甲基酯(1.5mL，12.75mmol)中的溶液加热至100℃保持4小时。反应通过在减压下除去过量的亚磷酸三甲基酯来进行后处理。将残留物溶于乙腈(1mL)中和在0℃下添加TMSBr(646μL，5.0mmol)和2，6-二甲基吡啶(580μL，5.0mmol)。反应溶液升至室温和搅拌4小时。反应冷却至0℃和添加MeOH来淬灭。反应混合物在减压下干燥和该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到77mg(58％)的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.08(t，3H)，2.16(s，3H)，2.43(m，2H)，2.48(d，2H，22Hz)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.25(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)ppm.；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ25.65ppm.；MS(m/z)355[M-H]^-，357[M+H]⁺。

实施例274：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

{1-氰基-3-乙基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯

向羟基甲基膦酸二乙基酯(233mg，1.32mmol)在THF(1mL)中的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的THF溶液(1.0m，1.21mL，1.21mmol)。在搅拌30分钟后，将该溶液滴加到6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(100mg，0.22mmol)在THF(1mL)中的溶液之中。所形成的混合物在室温下搅拌一夜，之后添加饱和氯化铵水溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取。该有机层在硫酸钠上和浓缩至干燥。该残留物用制备性反相HPLC提纯，获得51mg(42％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.04(s，9H)，1.07(t，3H)，1.24(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.36(t，6H)，2.12(m，1H)，2.18(s，3H)，2.35-2.47(m，2H)，2.67(m，1H)，3.00-3.14(m，1H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.79(s，3H)，4.12-4.37(m，6H)，5.13(s，2H)，5.38(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ18.26ppm；MS(m/z)574[M+Na]⁺。

[1-氰基-3-乙基-5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-戊-3-烯基]-膦酸

将{1-氰基-3-乙基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(19.5mg，0.035mmol)溶于10％TFA/CH₂Cl₂(2mL)的溶液中并在室温下搅拌10分钟。反应混合物在减压下干燥和由RP-HPLC提纯，得到9.5mg(61％)的所需产物。将该物质溶于DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中和添加TMSBr(27μL，0.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(23μL，0.2mmol)。反应溶液在室温下搅拌一夜，之后用MeOH淬灭。反应混合物在减压下干燥和该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到5.1mg(65％)白色固体形式的所需产物体。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.10(t，3H)，2.16(s，3H)，2.23-2.52(m，3H)，2.67(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，3.48(d，J＝7.2，2H)，3.81(s，3H)，5.26(s，2H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ14.18ppm；MS(m/z)394[M-H]^-，396[M+H]⁺。

实施例275：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

{2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氧基甲基}-膦酸二异丙基酯

向溴甲基膦酸二异丙基酯(680mg，2.62mmol)和6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(688mg，1.75mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加叔丁醇锂(在THF中1.0M；2.6ml)。反应在70℃加热2小时。在冷却至环境温度之后，添加更多的溴甲基膦酸二异丙基酯(680mg，2.62mmol)和叔丁醇锂(在THF中1.0M；2.6ml)。反应混合物在70℃下加热另外一小时，冷却，倾倒在氯化锂的溶液(5％水溶液)中和用乙酸乙酯萃取。有机萃取液进行干燥和产物用硅胶色谱法，用己烷-乙酸乙酯洗脱提纯，得到347mg(35％)无色油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.04(s，9H)，1.09(t，3H，J＝7.5Hz)，1.20-1.26(m，2H)，1.31(t，12H，J＝6Hz)，2.18(s，3H)，2.29(q，2H，J＝7.5Hz)，3.5(m，2H)，3.59(d，2H，J＝8.7Hz)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，4.28-4.35(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.13(s，2H)，5.4(t，1H，J＝7Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ20.26ppm；M3(m/z)593.3[M+Na]⁺。

[2-乙基-4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸

向{2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氧基甲基}-膦酸二异丙基酯(347mg，0.61mmol)在乙腈(5mL)中的溶液添加2，6-二甲基吡啶(0.71mL，6.1mmol)和溴三甲基硅烷(0.786mL，6.1mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，用甲醇(5mL)淬灭，浓缩，并且分配在乙酸乙酯和1N?HCl(水溶液)之间。有机层进行浓缩得到无色油形式的游离膦酸(205mg，70％)。将该物质(20mg)溶于三氟乙酸(0.3ml)和二氯甲烷(2.7ml)的溶液中，和在环境温度下搅拌30分钟。在浓缩后，该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，在冷冻干燥后，获得白色固体形式的产物(10mg)。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.007(t，3H，J＝7.5Hz)，2.13(s，3H)，2.32(q，2H，J＝7.5Hz)，3.41(d，2H，J＝6.3Hz)，3.56(d，2H，J＝9Hz)，3.75(s，3H)，3.95(s，2H)，5.16(s，2H)，5.43(t，1H，J＝6.3Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ22.8ppm；MS(m/z)385.2[M-H]⁺，387.1[M+H]⁺。

实施例276：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

6-烯丙氧基-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-邻苯二甲酸二甲基酯

在0℃下向6-烯丙氧基-4-羟基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲酯(8.06g，28.8mmol)[根据J.W.Patterson，Tetrahedron，1993，49，4789-4798来合成]和吡啶(11.4g，144.0mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液添加三氟甲磺酸酐(triflic?anhydride)(12.19g，43.2mmol)。反应在0℃下搅拌2小时，在此之后添加附加的三氟甲磺酸酐(3mL)。在0℃下继续搅拌另外一小时。将反应混合物倾倒在DCM和HCl(1N)的混合物中。分离各层，水层用DC萃取M。合并的有机层在硫酸钠上干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂得到粗产物，它由硅胶色谱法提纯得到8.39g油形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.32(s，3H)，3.89(s，6H)，4.60(m，2H)，5.33(d，J＝9.3Hz，1H)，5.41(d，J＝18.6Hz，1H)，5.95(m，1H)，6.95(s，1H)ppm；¹⁹F?NMR(282MHz，CDCl₃)：δ＝-74ppm。

6-羟基-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-邻苯二甲酸二甲酯

在氮气氛中在室温下向6-烯丙氧基-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-邻苯二甲酸二甲酯(8.39g，20.3mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加四(三苯基膦)钯(0.47g，0.40mmol)和二乙胺(2.97g，40.86mmol)。在室温下继续搅拌，直到全部起始原料消耗为止。粗反应混合物被分配在二乙醚和HCl(0.1N)之间。有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂得到粗物质，它由硅胶色谱法提纯，得到4.16g(55％)灰白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.20(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，7.01(s，1H)ppm；¹⁹F?NMR(282MHz，CDCl₃)：δ＝-74ppm。

6-羟基-3-甲基-4-乙烯基-邻苯二甲酸二甲酯

向6-羟基-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-邻苯二甲酸二甲酯(2.17g的话，5.85mmol)在N-甲基吡咯烷酮(15mL)中的溶液添加氯化锂(743mg，17.5mmol)和三苯胂(179mg，0.585mmol)。添加三丁基乙烯基锡(2.04g，6.43mmol)，随后添加三(三苯甲叉基丙酮)二钯(O)-氯仿加合物(90mg添加，0.087mmol)。将反应置于氮气氛中并在60℃下加热18小时。让反应冷却至室温和倾倒在冰(20g)，EtOAc(40mL)，和氟化钾(1g)的混合物中。继续搅拌1小时。水层用EtOAc萃取和有机萃取液经由赛力特硅藻土过滤。合并的有机层用水洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂得到粗物质，它由硅胶色谱法提纯，得到1.27g(87％)灰白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.16(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，5.46(dd，J＝11.1，1.2Hz，1H)，5.72(dd，J＝17.1，0.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.1，11.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，10.79(s，1H)ppm。

4-乙基-6-羟基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲酯

将6-羟基-3-甲基-4-乙烯基-邻苯二甲酸二甲酯(1.27g，5.11mmol)溶于苯(10mL)和EtOAc(10mL)中。添加三(三苯基膦)三氯化铑(150mg)，将反应置于氢气氛中。在室温下继续搅拌。在14小时后，在真空中除去溶剂和粗物质由硅胶色谱法提纯，得到1.14g(88％)灰白色固体形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.19(t，J＝7.8Hz，3H)，2.10(s，3H)，2.60(q，J＝7.8Hz，2H)，3.89(s，6H)，6.87(s，1H)，10.79(s，1H)ppm。

1?6-烯丙氧基-4-乙基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲酯

将4-乙基-6-羟基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲酯(1.01g，4.02mmol)溶于DMF(5mL)中。添加碳酸钾(3.33g，24.14mmol)，随后添加烯丙基溴(2.92g，24.14mmol)。悬浮液在60℃下加热。在14小时后，反应冷却至室温和进行过滤。在真空中除去溶剂，粗物质由硅胶色谱法提纯，得到0.976g(83％)无色油的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.62(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.57(m，2H)，5.26(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，5.41(dd，J＝13.5，1.5Hz，1H)，5.98(m，1H)，6.82(s，1H)ppm。

4-烯丙基-5-乙基-3-羟基-6-甲基-邻苯二甲酸二甲酯

6-烯丙氧基-4-乙基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲酯(1.25g，4.28mmol)在210℃下在氮气氛中加热。在14小时后，反应冷却至室温。粗物质由硅胶色谱法提纯，得到0.971g(77％)无色油形式的所需产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.14(t，J＝7.8Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.68(q，J＝7.8Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，4.89-5.01(m，2H)，5.93(m，1H)，11.22(s，1H)ppm。

5?6-烯丙基-5-乙基-7-羟基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮

在室温下将4-烯丙基-5-乙基-3-羟基-6-甲基-邻苯二甲酸二甲酯(0.971g，3.32mmol)溶于MeOH(8mL)中。添加氢氧化钠(0.798g，19.95mmol)在水(10mL)中的溶液，悬浮液在55℃下加热。在16小时后，反应冷却至室温和用二乙醚洗涤。水层被酸化(1N?HCl)和该悬浮液用EtOAc萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂得到所需的双酸，为白色固体(0.846g，98％，M⁺＝263)。

将该双酸溶于乙酸(6mL)和HCl(浓，1.5mL)中。反应在80℃下加热。经过7小时，每小时分几份添加Zn粉(0.635g，9.72mmol，各份)。在80℃下继续搅拌另外10小时。反应冷却至室温，和添加水。所形成的悬浮液用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂而得到粗产物，它由硅胶色谱法提纯可得到0.375g(50％)白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，2H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.98(m，1H)，7.66(s，1H)ppm。

5?6-烯丙基-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

在0℃向6-烯丙基-5-乙基-7-羟基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(199mg，0.857mmol)，PPh3(337mg，1.286mmol)，和2-三甲基甲硅烷基乙醇在THF(3mL)中的溶液添加偶氮二羧酸二异丙基酯(259mg，1.286mmol)。所获得的黄色溶液升至室温和搅拌1小时。在真空中除去溶剂，将该粗物质溶于二乙醚(3mL)中。添加己烷(1.5mL)。三苯基氧膦由过滤除去，该滤液进行浓缩和由硅胶色谱法提纯，得到所需产物(261mg除去，92％)，为澄明油。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(m，2H)，2.20(s，3H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，3.54(m，2H)，4.28(m，2H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.95(m，1H)ppm。

[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛

根据Smith，D.B.等人，J.Org.Chem.，1996，61，6，2236的程序，使用干冰/丙酮浴将6-烯丙基-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(261mg，0.788mmol)在MeOH(5mL)，CH₂Cl₂(5mL)和吡啶(50μL)中的溶液冷却至-78℃。经由气相分散管将臭氧气流鼓泡通入反应中，直至反应变成蓝色为止(15分钟)。该臭氧管线用氮气流置换并继续鼓泡另外15分钟，在此时蓝色已消失。在-78℃下将硫脲(59.9mg，0.788mmol)作为一份添加到该溶液中，然后移走冷却浴。反应升至室温和搅拌15小时。反应混合物进行过滤，然后分配在CH₂Cl₂和水之间。该水层再一次用CH₂Cl₂萃取，合并有机萃取液，用1N?HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂而得到粗产物，它由硅胶色谱法提纯可得到181g(69％)白色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.04(s，9H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(m，2H)，2.21(s，3H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，2H)，4.36(m，2H)，5.18(s，2H)，9.71(s，1H)ppm。

4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛

[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(90mg，0.269mmol)和2-(三苯基-phosphorylidene)-丙醛(72.9mg，0.23mmol)在甲苯(3mL)中在100℃下加热。在15小时之后，添加第二份的2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(33mg，0.11mmol)，反应混合物加热另外9小时。在真空中除去甲苯，残留物由硅胶色谱法提纯，得到77.6mg(77％)的所需产物，为浅黄色油。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.03(s，9H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21(m，2H)，1.93(s，3H)，2.21(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.82(d，J＝6.9Hz，2H)，4.34(m，2H)，5.18(s，2H)，6.38(m，1H)，9.35(s，1H)ppm。

5-乙基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

将4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(77.6mg，0.207mmol)溶于MeOH(4mL)中。将CeCl₃(51.1mg，0.207mmol)在MeOH/水(9/1，0.66mL)中的溶液添加进去，所得溶液冷却至0℃。将硼氢化锂在THF(2M，0.105mL)中的溶液滴加进去。在15分钟后，反应用1N?HCl(0.5mL)淬灭。在真空中除去MeOH，粗物质被分配在DCM和水之间。水层用DCM萃取，合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗油，它由硅胶色谱法提纯而得到57.2mg(73％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.86(s，3H)，2.19(s，3H)，2.72(q，J＝7.8Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.34(m，2H)，5.14(s，2H)，5.32(m，1H)ppm。

6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

将5-乙基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(57.2mg，0.152mmol)溶于DCM(3.5mL)中。将聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g，152.1mg)添加进去，混合物在室温下机械搅拌。添加四溴化碳(151.3mg，0.456mmol)，所得溶液在室温下搅拌。在2小时后，反应进行过滤，然后在真空中除去溶剂。粗物质由硅胶色谱法提纯，得到58.0mg(87％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.95(s，3H)，2.20(s，3H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.28(m，2H)，5.14(s，2H)，5.50(m，1H)ppm。

{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸

4-[6’-乙基-7’-甲基-3’-氧代-4’-(2”-三甲基硅烷基-乙氧基)-1’，3’-二氢-异苯并呋喃-5’-基]-2-甲基-丁-2-烯基溴化物(58mg，0.132mmol)在亚磷酸三甲基酯(0.8mL)中的溶液在110℃下加热。在2小时之后反应完成。反应冷却至室温和在真空中除去过量的亚磷酸三甲基酯。该粗物质无需进一步提纯就可用于下一步。

将阿尔布佐夫反应的粗产物溶于MeCN(0.8mL)中。添加三甲基甲硅烷基溴化物(202.2mg，1.321mmol)，反应在室温下搅拌。在15分钟后，添加二甲基吡啶(155.7mg，1.453mmol)并在室温下继续搅拌。在2小时后，添加另外的三甲基甲硅烷基溴化物(202.2mg，1.321mmol)并在室温下继续搅拌。在4小时后，反应用MeOH(2mL)淬灭。在真空中蒸发溶剂，和粗物质由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN)。含有产物的级分被合并，然后冻干，得到2.3mg(5.1％)的游离膦酸。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(s，3H)，2.14(s，3H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，3.34(m，4H)，5.06(m，1H)，5.25(s，2H)ppm；³¹P?NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ＝22.19ppm；MS＝341[M⁺+1]。

实施例277：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

[2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛

[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(90mg，0.269mmol)和2-(三苯基-phosphorylidene)-丁醛(98.4mg，0.296mmol)在甲苯(3mL)中在100℃下加热。在15小时之后，添加第二份的2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(98.4mg，0.296mmol)，反应混合物加热另外33小时。在浓缩后，该残留物由硅胶色谱法提纯，得到50.3mg(48％)浅黄色油形式的所需产物。

5-乙基-6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

将2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(50.3mg，0.129mmol)溶于MeOH(3mL)中。将CeCl₃(31.9mg，0.129mmol)在MeOH/水(9/1，0.66mL)中的溶液添加进去，所得溶液冷却至0℃。将硼氢化锂在THF(2M，0.065mL)中的溶液滴加进去。在10分钟后，反应用1N?HCl(0.5mL)淬灭。在真空中除去甲醇，粗物质被分配在DCM和水之间。水层用DCM萃取，合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂，得到粗油，它由硅胶色谱法提纯而得到35.4mg(70％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.04(s，9H)，1.10-1.19(m，6H)，1.26(m，2H)，2.19(s，3H)，2.32(q，J＝7.5Hz，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.54(d，J＝6.6Hz，2H)，4.05(s，2H)，4.26(m，2H)，5.14(s，2H)，5.27(m，1H)ppm。

6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮

将5-乙基-6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(35.4mg，0.090mmol)溶于DCM(3.0mL)中。将聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g，90.7mg)添加进去，混合物在室温下机械搅拌。添加四溴化碳(90.2mg，0.272mmol)，所得溶液在室温下搅拌。在2小时后，反应进行过滤，然后在真空中除去溶剂。粗物质由硅胶色谱法提纯，得到32.0mg(78％)的所需产物。该粗物质无需进一步表征就可用于下一步。

[2-乙基-4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基]-膦酸

将6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(32mg，0.070mmol)在亚磷酸三甲基酯(0.8mL)中的溶液在110℃下加热。在2小时之后，反应完成。反应冷却至室温和在真空中除去过量的亚磷酸三甲基酯。该粗物质无需进一步提纯就可用于下一步。

将阿尔布佐夫反应的粗产物溶于MeCN(0.8mL)中。添加三甲基甲硅烷基溴化物(108.0mg，0.706mmol)，反应在室温下搅拌。在2小时后，添加第二批的三甲基甲硅烷基溴化物(108.0mg，0.706mmol)。在3小时后，反应用MeOH(2mL)淬灭。在真空中蒸发溶剂，和粗物质由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN)。含有产物的级分被合并，然后冻干，得到15.7mg(63％)的产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.98-1.09(m，6H)，2.10(s，3H)，2.30(m，2H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，3.38(m，4H)，5.03(m，1H)，5.25(s，2H)ppm；³¹P?NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ＝22.26ppm；MS＝355[M⁺+1]。

实施例278：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

(2-{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯

将4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(19.7mg，0.052mmol)和氨基乙基膦酸二乙酯草酸盐(15.6mg，0.057mmol)溶于DMF(0.5mL)中。添加乙酸(15.7mg，0.263mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.3mg，0.105mmol)。在4小时后，该粗反应混合物由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN)，在冷冻干燥之后得到27.7mg(97％)的所需产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.04(s，9H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，6H)，1.95(s，3H)，2.19(s，3H)，2.23(m，2H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.53(s，2H)，4.13(m，4H)，4.28(m，2H)，5.15(s，2H)，5.51(m，1H)ppm；³¹P?NMR(121MHz，CDCl₃)：δ＝27.39ppm；MS＝540[M⁺+1]。

{2-[4-(6-Ethyl-4-hydroxy-7-methyl-3-oxo-1，3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-2-methyl-but-2-enylamino]-ethyl}-phosphonic?acid：

将(2-{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(27.7mg，0.051mmol)溶于DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中。添加三甲基甲硅烷基溴化物(78.3mg，0.512mmol)，反应在室温下搅拌。在20小时后，反应用MeOH(0.3mL)淬灭。在真空中蒸发溶剂，和粗物质由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN)。含有产物的级分被合并，然后冻干得到14.2mg(57％)的游离膦酸[MS：484M⁺+1]。

将该物质溶于DCM(0.5mL)中。添加TFA(0.05mL)并在室温下继续搅拌。在20分钟后，在真空中除去溶剂和该粗物质由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将含有产物的级分合并，冻干得到7.6mg(52％)产物，为TFA盐。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(s，3H)，1.90(m，2H)，2.11(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99(m，2H)，3.43(d，J＝6.3Hz，2H)，3.51(s，2H)，5.26(s，2H)，5.45(m，1H)ppm；³¹P?NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ＝20.02ppm；MS＝384[M⁺+1]。

(2-{2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯

将2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(26.6mg，0.068mmol)和氨基乙基膦酸二乙酯草酸盐(20.4mg，0.075mmol)溶于DMF(0.8mL)中。添加乙酸(20.5mg，0.342mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(27.6mg，0.137mmol)。在8小时后，该粗反应混合物由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN)，在冷冻干燥之后得到24.9mg(65％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.05(s，9H)，1.10-1.24(m，8H)，1.35(t，J＝7.5Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.23(m，2H)，2.35(q，J＝7.8Hz，2H)，2.70(q，J＝7.2Hz，2H)，3.25(m，2H)，3.56(m，4H)，4.15(m，4H)，4.29(m，2H)，5.15(s，2H)，5.47(m，1H)ppm；³¹P?NMR(121MHz，CDCl₃)：δ＝27.71ppm；MS＝554[M⁺+1]。

{2-[2-乙基-4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酸

将(2-{2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(24.9mg，0.045mmol)溶于DMF(0.5mL)和DCM(0.5ml)中。添加三甲基甲硅烷基溴化物(68.7mg，0.449mmol)，反应在室温下搅拌。在20小时后，反应用MeOH(0.15mL)淬灭。在真空中蒸发溶剂，和粗物质由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN)。含有产物的级分被合并，然后冻干得到8.0mg的游离膦酸[MS：498M⁺+1]。

将该物质溶于DCM(0.5mL)中。添加TFA(0.05mL)，然后在室温下继续搅拌。在20分钟后，在真空中除去溶剂和该粗物质由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将含有产物的级分合并，冻干得到4.4mg(54％)产物，为TFA盐。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(m，6H)，1.60(m，2H)，2.10(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.63(q，J＝6.9Hz，2H)，2.93(m，2H)，3.45(m，4H)，5.24(s，2H)，5.36(m，1H)ppm.；³¹P?NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ＝16.93ppm；MS＝398[M⁺+1]。

实施例279：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-({4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰基氨基)-丙酸乙酯

将4-[6’-乙基-7’-甲基-3’-氧代-4’-(2”-三甲基硅烷基-乙氧基)-1’，3’-二氢-异苯并呋喃-5’-基]-2-甲基-丁-2-烯-膦酸(44.8mg，0.101mmol)，二环己基碳二亚胺(52.6mg，0.254mmol)，和苯酚(95.8mg，1.018mmol)溶于吡啶(0.3mL)中和在70℃下加热4小时。反应混合物冷却至室温，在真空中除去吡啶。粗物质被分配在DCM和HCl(0.1N)之间。水层用DCM萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂得到粗物质，它无需进一步提纯就可用于下一步。

将粗物质溶于MeCN(0.8mL)和水(0.3mL)中。分几份(0.2mL)添加氢氧化钠水溶液(2N，0.8mL)。在全部的起始原料消耗之后，在真空中除去有机溶剂，然后粗物质被分配在氯仿和HCl水溶液(1N)之间。水层用氯仿萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，为单苯基酯和对称的酸酐的混合物。

将前一步骤的粗物质和(L)-丙氨酸乙基酯盐酸盐(78.1mg，0.509mmol)溶于DMF(0.4mL)中。添加DMAP(1.2mg，催化作用的)，随后添加二异丙基乙胺(131.3mg，1.018mmol)。在室温下继续搅拌。在20分钟后，观察到酸酐的完全转化。在2小时后，添加PyBOP(101mg，0.202mmol)并在室温下继续搅拌。反应进行过滤，粗反应溶液由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN)。将含有产物的级分合并，冻干得到产物(15.7mg，经过三个步骤达25％收率)，为白色粉末。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.03(s，9H)，1.13-1.28(m，8H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.62-2.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(m，3H)，4.30(m，2H)，5.14(s，2H)，5.31(m，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.25-7.30(m，2H)ppm；³¹P?NMR(121MHz，CDCl₃)：δ＝27.04，27.73ppm；MS＝615[M⁺+1]。

2-{[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰基氨基-丙酸乙酯

在-20℃下将2-({4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰基氨基)-丙酸乙酯(7.5mg，0.012mmol)溶于TFA/DCM(10％，0.3mL)中。反应混合物升至0℃和在这一温度下搅拌45分钟。添加吡啶(0.09mL)，在真空中除去溶剂。该粗物质由RP-HPLC提纯(洗脱剂：水/MeCN)。将含有产物的级分合并，冻干得到白色粉末(5.5mg，87％)。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.12-1.29(m，6H)，2.03(s，3H)，2.17(s，3H)，2.65-2.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(m，3H)，5.22(s，2H)，5.36(m，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.72(m，1H)ppm；³¹P?NMR(121MHz，CDCl₃)：δ＝27.11，27.57ppm；MS＝515[M⁺+1]。

实施例280：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸

将6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]4-甲基-己-4-烯酸甲酯(1.5g，3.45mmol)和氢氧化钠(552mg)在由甲醇(20mL)和水(7mL)组成的混合物中的混合物在室温下搅拌一小时。溶液用1N?HCl酸化。由抽滤收集沉淀物，用水洗涤得到所需产物(1.2g，83％)。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.02(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.76(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12-2.28(m，2H)，2.35-2.41(m，2H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.71(s，3H)，4.22-4.28(m，2H)，5.07(s，2H)，5.13-5.17(m，1H)ppm；MS(m/z)419.3[M-H]^-，443.2[M+Na]⁺。

({6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-甲基)-膦酸二乙酯

在0℃下向6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(50mg，0.12mmol)在THF(1mL)中的溶液添加氯甲酸异丁酯(17μL，0.13mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)。在0℃下搅拌2小时后，添加(氨基甲基)膦酸二乙基酯草酸盐(62mg，0.26mmol)，然后在室温下继续搅拌20分钟。在除去溶剂后，该残留物用制备性反相HPLC提纯，获得54.8mg(81％)的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.31(t，6H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.30(m，4H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.65(dd，2H，J＝6，12Hz)，3.77(s，3H)，3.77-4.16(m，4H)，4.26-4.32(m，2H)，5.12(s，2H)，5.17-5.19(m，1H)，5.86(bs，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ23.01ppm；MS(m/z)568[M-H]^-，592[M+Na]⁺。

{[6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酰氨基]-甲基}-膦酸

向({6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-甲基)-膦酸二乙酯(40mg，0.07mmol)在乙腈(1mL)中的溶液添加TMSBr(91μL，0.7mmol)，然后添加2，6-二甲基吡啶(81.5μL，0.7mmol)。让反应继续进行一夜，此时由LCMS判断反应已结束。反应混合物用MeOH淬灭，和浓缩到干燥。该残留物用制备性反相HPLC提纯，获得2.6mg(9％)的所需产物，为白色固体。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.67(s，3H)，2.17(m，5H)，2.30-2.46(m，2H)，2.80-2.86(m，2H)，3.55(m，2H)，3.82(s，3H)，5.26(s，3H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ10.27ppm；MS(m/z)412[M-H]^-，414[M+H]⁺。

实施例281：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

(2-{6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯

在0℃下向6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(50mg，0.12mmol)在THF(1mL)中的溶液添加氯甲酸异丁酯(17μL，0.13mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)。在0℃下搅拌2小时后，添加(氨基乙基)膦酸二乙基酯草酸盐(62mg，0.26mmol)，然后在室温下继续搅拌1小时。在除去溶剂后，该残留物用制备性反相HPLC提纯，获得37mg(54％)白色固体形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.31(t，6H)，1.81(s，3H)，1.85-1.93(m，2H)，2.18(s，3H)，2.30(m，4H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.48-3.54(m，2H)，3.77(s，3H)，3.77-4.16(m，4H)，4.26-4.32(m，2H)，5.12(s，2H)，5.17-5.19(m，1H)，6.30(bs，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ29.91ppm；MS(m/z)584[M+H]⁺。

{2-[6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酰氨基]-乙基}-膦酸

向(2-{6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(36.6mg，0.063mmol)在乙腈(1mL)中的溶液添加TMSBr(81μL，0.63mmol)，随后添加2，6-二甲基吡啶(73μL，0.63mmol)。让反应继续进行一夜，此时由LCMS判断反应已结束。反应混合物用MeOH淬灭，和浓缩到干燥。该残留物用制备性反相HPLC提纯，获得5.8mg(29％)的所需产物，为白色固体。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.80(s，3H)，2.14(m，5H)，2.25(m，4H)，3.35(m，2H)，3.38-3.38(m，2H)，3.75(s，3H)，5.23(s，3H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ26.03ppm；MS(m/z)426[M-H]^-，428[M+H]⁺。

实施例282：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸二苯酯

向[{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸(260mg，0.59mmol)在DMF(6mL)和苯酚(555mg，5.9mmol)中的溶液添加二环己基碳二亚胺(1.21g，5.9mmol)和DMAP(36mg，0.295mmol)。反应混合物被加热至140℃保持30分钟。在冷却到室温之后，混合物被分配在EtOAc/己烷(1∶1)和5％LiCl水溶液之间。该有机层反复地用5％LiCl水溶液洗涤，然后用Na2SO₄干燥。在除去溶剂后，该残留物由硅胶色谱法提纯得到75mg(21％)的所需产物。MS(m/z)617[M+Na]⁺。

{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸单苯基酯

向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸二苯酯(75mg，0.126mmol)在THF(5mL)中的溶液添加1N?NaOH(0.1mL)溶液。混合物在室温下搅拌16小时。添加EtOAc，所获得的混合物用1H?HCl洗涤。该有机层浓缩至干燥和该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯而得到24.8mg(38％)的所需产物。MS(m/z)517[M-H]^-，541[M+Na]⁺。

2-({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰基氧基)-丙酸乙酯

向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸单苯基酯(25mg，0.048mmol)和(S)-(-)-乳酸乙基酯(34mg，0.288mmol)在吡啶(1mL)中的溶液添加PyBOP(125mg，0.24mmol)。溶液在室温下搅拌16小时和浓缩。该残留物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到24mg(83％)的所需产物。MS(m/z)641[M+Na]⁺。

2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯

向2-({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰基氧基)-丙酸乙酯(24mg，0.039mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)，然后混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物在减压下干燥和该残留物由RP-HPLC提纯，得到18mg(90％)澄明油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.18-1.34(m，3H)，1.36-1.48(dd，3H)，2.02(m，3H)，2.17(s，3H)，2.78-2.98(dd，2H)，3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.05-4.25(m，2H)，4.97(m，1H)，5.21(s，2H)，5.48(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.18(m，5H)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ24.59，26.13ppm；MS(m/z)517[M-H]^-，519[M+H]⁺。

实施例283：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸

向2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯(10mg，0.019mmol)在THF(3mL)中的溶液添加1N?NaOH(232μL)，然后混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下干燥和该残留物由RP-HPLC提纯，得到6mg(77％)澄明油形式的所需产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.41(d，J＝7Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.16(s，3H)，2.59(d，J＝22Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.83(m，1H)，5.26(s，2H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ27.02ppm；MS(m/z)413[M-H]^-，415[M+H]⁺。

实施例284：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰基氨基-丙酸乙酯

{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸单苯基酯(1g，～1.9mmol)与PyBOP(2g，4mmol)和DMAP(120mg，0.96mmol)掺混。将L-丙氨酸乙酯盐酸盐(2.9g，19mmol)和二异丙基乙胺(6.7mL，38mmol)在吡啶(5mL)中的溶液添加到该一元酸混合物中，然后反应在室温下搅拌12小时。反应混合物然后浓缩和由柱色谱分析两次提纯(1％MeOH/CH₂Cl₂3％MeOH/CH₂Cl₂)。在-40℃下将所获得的油溶于10％TFA/CH₂Cl₂(30mL)的剧烈搅拌溶液中。反应逐渐地升至0℃。在约3小时之后，反应完成。添加吡啶(4.5mL)，反应混合物进行浓缩。产物用制备TLC(5％MeOH/CH₂Cl₂)提纯，然后浓缩得到210mg(21％)的所需产物，为浅黄色油。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.83-7.70(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.18-7.03(m，3H)，5.60-5.35(m，1H)，5.21(s，2H)，4.17-3.95(m，3H)，3.79(s，3H)，3.60-3.40(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.17(m，3H)，2.01(m，3H)，1.30-1.10(m，6H)ppm；³¹P?NMR(121MHz，CDCl₃)δ28.0，27.5ppm；MS(m/z)516[M-H]^-。

实施例285：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-(二甲氧基-磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯

在环境温度下向三甲基膦酰基乙酸酯(63μL，0.39mmol)在THF(1mL)中的溶液添加NaN(TMS)₂(0.39mmol，0.39mL)。在30分钟后，将6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(69mg，0.156mmol)在THF(1mL)中的溶液添加进去。反应混合物搅拌2小时，之后观察到沉淀。反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液和用EtOAc萃取产物来进行后处理。有机萃取液进行干燥，产物通过使用硅胶色谱法以0-100％EtOAc-己烷来提纯，得到40mg的所需产物，为无色油。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.05(s，9H)，1.20-1.26(m，2H)，1.79(s，3H)，2.17(s，3H)，2.42-2.72(m，2H)，3.19(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.75(s，3H)，3.77-3.84(m，6H)，4.27-4.34(m，2H)，5.12(s，2H)，5.24(t，1H，J＝7Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ25.1ppm；MS(m/z)565.2[M+Na]⁺。

6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-膦酰基己-4-烯酸甲酯

向2-(二甲氧基-磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(30mg，0.055mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(0.18mL)。在10分钟后，在环境温度下将2，6-二甲基吡啶(0.16mL)添加到反应中。反应进行16小时，之后浓缩至干燥。将残留物再悬浮在DMF∶H₂O(8∶2，1mL)的溶液中，然后由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到18mg白色粉末形式的产物。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.81(s，3H)，2.16(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.63(dt，1H，J＝6，17Hz)，3.07(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.38(3，2H，J＝7Hz)，3.52(s，3H)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.28(t，1H，J＝7Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ19.5ppm；MS(m/z)415.2[M+H]⁺，437.2[M+Na]⁺。

实施例286：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

2-(双-(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯

向[双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-乙酸甲酯(186μL，0.88mmol)在无水THF(2mL)中的溶液添加由1N?NaN(TMS)溶于THF(0.88mL，0.88mmol)中所获得的溶液。溶液在室温下搅拌30分钟，之后添加6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(98mg，0.22mmol)在THF(1mL)中的溶液。反应混合物搅拌一夜，之后观察到沉淀。反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液和用EtOAc萃取产物来进行后处理。有机萃取液进行干燥和产物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到72mg(48％)的产物，为无色油。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.05(s，9H)，1.22(t，3H，J＝7Hz)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.3(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，3.76(s，3H)，4.29-5.13(m，6H)，5.13(s，2H)，5.28(t，1H，J＝7Hz)ppm；MS(m/z)701.2[M+Na]⁺。

2-(双-(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-羟基氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯

[将2-(双-(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(70mg)溶于在二氯甲烷(5ml)中10％三氟乙酸溶液中。在10分钟后，混合物进行浓缩和产物由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，得到45mg(75％)的产物，为无色油。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.81(s，3H)，2.16(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.3(ddd，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，3.77(s，3H)，4.33-4.43(m，4H)，5.21(s，2H)，5.33(t，1H，J＝7Hz)ppm；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ25.8ppm；MS(m/z)601.2[M+Na]⁺。

实施例287：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-[羟基-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-4-甲基-己-4-烯酸

向[双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-乙酸甲基酯(186μL，0.88mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液添加1N?NaOH(水溶液；0.06mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)的溶液。在6.5小时后，添加另一个等分部分的1N?NaOH(0.06ml)，混合物搅拌一夜。在浓缩后，将残留物悬浮于DMF(＜1mL)中，用几滴的TFA来中和，然后由RP?HPLC使用C18柱以H₂O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提纯，在冻干之后得到5.6mg(72％)的产物，为白色粉末。¹H?NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.59-2.70(m，1H)，3.13(ddd，1H)，3.40(d，2H)，3.76(s，3H)，4.36-4.47(m，2H)，5.25(s，2H)，5.34(t，1H，J＝7Hz)ppm；MS(m/z)505.2[M+Na]⁺。

实施例288：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

亚磷酸单-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯

实施例289：本发明的代表性化合物的制备

本发明的代表性化合物能够按在下面所示的方法来制备。

磷酸单-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯

实施例290：本发明的特定的实施方案

下面给出了本发明的几种化合物。

实施例291：本发明的代表性化合物的制备

根据下面给出的方法能够制备本发明的其它代表性化合物，和它们的中间体。

linker＝0-8个原子；优选1-6个

R₁＝OMe，OEt，乙烯基，Et，环丙基，NHMe，NHCHO

R₂＝Me，Cl，CF₃

R₃＝H，Me，环丙基，Et，乙烯基，CF₃

R₄＝H，Cl，Me，Et，环丙基，乙烯基，烯丙基，

在R ¹ ，R ₂ 上有变体的苯乙醛类的合成

如下所示，该母体化合物(R¹＝OMe；R₂＝Me)可通过由半合成法从霉酚酸获得：

在氮气氛中向霉酚酸(500g，1.56mol)在MeOH(4L)中的溶液中滴加硫酸(10mL)，然后所得悬浮液在室温下搅拌。在2小时后，反应变成均匀的，不久以后形成沉淀。反应在室温下搅拌10小时，在此之后TLC指明了完全的反应。反应在冰浴中冷却到10℃，然后使用布氏漏斗进行过滤。该滤饼用冰冷的甲醇(750mL)，随后用己烷(750mL)洗涤，然后干燥得到497g(95％)固体形式的所需产物：¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37-2.50(m，4H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，5.13(s，2H)，5.22(m，1H)，7.17(s，1H)。

在0℃下向化合物(3.99g，11.9mmol)，PPh3(4.68g，17.9mmol)，和偶氮二羧酸二异丙基酯(3.46mL，17.9mmol)在THF(60mL)中的溶液添加2-三甲基甲硅烷基乙醇(2.05mL，14.3mmol)在THF(20mL)中的溶液。所获得的黄色溶液升至室温和搅拌4小时。反应通过浓缩该溶液至干燥和然后添加乙醚和己烷，来进行后处理。三苯基氧膦由过滤除去，该滤液进行浓缩并由硅胶色谱法提纯，得到4.8g(100％)澄明油形式的产物：¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)。

使用干冰/丙酮浴将化合物(9.6g，22mmol)在MeOH(90mL)，CH₂Cl₂(90mL)和吡啶(0.7mL)中的溶液冷却至-70℃。经由气相分散管将臭氧气流鼓泡通入反应中，直至反应变成蓝色为止(1.5小时)。该臭氧管线用氮气流置换并继续鼓泡另外30分钟，在此时蓝色已消失。在-78℃下将硫脲(1.2g，15.4mmol)作为一份添加到该溶液中，然后移走冷却浴。反应升至室温和搅拌15小时。反应由过滤除去固体硫脲S-二氧化物来进行后处理，并分配在CH₂Cl₂和水之间。除去有机层。该水层再一次用CH₂Cl₂萃取，合并有机萃取液，用1N?HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，并在真空中干燥。该残留物由硅胶色谱法提纯，获得7.3g(99％)白色固体形式的产物：¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)。

R ¹ 变体

通过使用与以上所述的那些方法类似的方法将起始原料，根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成，转化成所需的醛。

将该醛溶于有机溶剂如甲醇中，然后添加硼氢化钠。在反应结束之后，添加HCl水溶液，在真空中除去溶剂。由色谱法进一步提纯。

将所形成的醇溶于有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中。添加吡啶和乙酸酐，并在室温下继续搅拌。在反应结束时添加另外的DCM，所得溶液用HCl水溶液、碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤和在真空中蒸发溶剂，得到该粗产物。由色谱法进一步提纯。

将乙酸酯溶于DCM中和添加溴，根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序。在反应结束时，添加另外的DCM，所得溶液用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗物质。由色谱法进一步提纯。

根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，将前一步骤的产物，氯化锂，三苯胂，三丁基乙烯基锡，和三(二苄叉基丙酮)二钯(O)-氯仿加合物在有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在大约55℃的稍高温度下加热。在反应结束时，混合物冷却至室温，然后倾倒在冰，氟化钾，水和乙酸乙酯的混合物中。继续搅拌一小时。悬浮液经赛力特硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂和该粗物质进一步用色谱法提纯。

将前一步骤的产物溶于有机溶剂如DCM或THF中。根据J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的程序，添加1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)，所得溶液在室温下搅拌。在反应结束时，添加二乙醚，随后添加氢氧化钠水溶液。分离两层和有机层用氢氧化钠水溶液、水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将起始原料溶于有机溶剂如甲苯中。根据J.Org.Chem.，2003，68，452-459的程序，添加P(异丁基NCH₂CH₂)₃N，乙酸钯(II)，叔丁醇钠，和苄胺，混合物在80℃下加热。在反应结束时，混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。粗物质用色谱法提纯。通过用甲醇钠甲醇溶液简单处理来除去任何残留乙酸盐。

将苄基保护的苯胺溶于有机溶剂如DMF中。添加钯/碳，反应混合物放置在氢气氛中。在反应结束时，混合物经由赛力特硅藻土过滤。在真空中除去溶剂。由色谱法进一步提纯。

将所获得的伯苯胺溶于有机溶剂如THF、乙腈或DMF中，并用甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠处理，按照在J.Org.Chem，1996，61，3849-3862中所述。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，产物用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。该粗物质用二叔丁基重碳酸酯在有机溶剂如二甲基甲酰胺和氢氧化钠水溶液中处理。所形成的氨基甲酸酯用色谱法提纯。

将伯醇产物溶于有机溶剂如DCM或THF中。根据J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的程序，添加1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)，所得溶液在室温下搅拌。在反应结束时，添加二乙醚，随后添加氢氧化钠水溶液。分离两层和有机层用氢氧化钠水溶液、水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

根据Recl.Trav.Chem.Pay-Bas，1982，101，460的程序，将起始原料溶于有机溶剂如DCM或THF中并用甲酸和特戊酸的混合酸酐处理。在反应结束时，在真空中除去溶剂和全部的挥发分，粗产物进一步用色谱法提纯。

将产物溶于有机溶剂如DCM或THF中。根据J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的程序，添加1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)，所得溶液在室温下搅拌。在反应结束时，添加二乙醚，随后添加氢氧化钠水溶液。分离两层和有机层用氢氧化钠水溶液、水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

R ₂ 变体

根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，将起始原料溶于有机溶剂如DMF中并与N-氯琥珀酰亚胺反应。在起始原料消耗之后，将反应混合物倾倒在水中和产物用二乙醚萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗反应产物。

将步骤1的产物溶于有机溶剂如甲醇，DCM和吡啶的混合物中。将溶液冷却至-78℃，然后将臭氧鼓泡通入到溶液中，直到蓝色存留为止。多余的臭氧用氮气流除去。反应混合物升至室温，添加硫脲。在室温下继续搅拌。反应混合物进行过滤，然后分配在DCM和水之间。该水层用DCM萃取，合并的有机层用HCl(1N)，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗醛。由色谱法进一步提纯。

将起始原料溶于有机溶剂如甲醇，DCM和吡啶的混合物中。将溶液冷却至-78℃，然后将臭氧鼓泡通入到溶液中，直到蓝色存留为止。多余的臭氧用氮气流除去。反应混合物升至室温，添加硫脲。在室温下继续搅拌。反应混合物进行过滤，然后分配在DCM和水之间。该水层用DCM萃取，合并的有机层用HCl(1N)，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗醛。由色谱法进一步提纯。

将步骤1的产物溶于有机溶剂如苯中。添加三氟甲烷磺酰氯和二氯三(三苯基膦)钌，所得溶液被脱气。根据J.Chem.Soc.，Perkin?Trans.1，1994，1339-1346的程序，将反应混合物在120℃下加热。在反应结束时，混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。产物由色谱法进一步提纯。

连接到膦酸酯上的烯烃和连接体的合成

将在甲苯(50mL)中的苯乙醛(5.3g，15.8mmol)在100℃下与2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(6.8g，20.5mmol)一起加热一夜。在浓缩后，残留物由硅胶色谱法提纯，得到4.24g(72％)浅黄色固体形式的不饱和醛。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)。

根据例如在Tetrahedron，1995，51，2099中报道的程序，三甲基甲硅烷基乙基保护的醛用亚磷酸二乙基酯在溶剂如乙腈中在碱如三乙胺存在下处理，获得羟基膦酸酯。该羟基膦酸酯进行O-烷基化，然后通过用三氟乙酸或四丁铵氟化物处理除去保护基团来产生所需的甲氧基膦酸酯类似物。

另外地，该醛与(2-氨基乙基)膦酸二乙基酯混合并用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠处理，产生氨基膦酸酯类似物。

将聚合物担载的三苯基膦在DCM中浸泡1小时。顺序地添加烯丙基醇和四溴化碳。当反应完成时，混合物进行过滤和该滤液进行浓缩。根据需要，该溴化物由色谱法提纯。

根据例如描述在WO?9522538中的程序，该烯丙基溴在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中用二乙氧基磷酰基乙酸乙基酯(由二乙氧基磷酰基乙酸乙基酯与六甲基二硅氮化钠或氢化钠反应制得)的碱金属盐处理，获得乙氧基羰基膦酸酯。根据通常用于酰胺形成和酯还原的方法，将羧酸酯基团转化成羧酰胺和羟甲基基团。例如，该羧酸酯用氢氧化锂水溶液皂化。该酸用氯甲酸乙酯活化，并用硼氢化钠还原，在保护基团的除去后，产生羟甲基膦酸酯类似物。该酸也转化成它的酰氯，然后与乙基胺反应，获得酰胺类似物。

根据例如在Synthesis，1999，282中描述的程序，该芳基乙醛与2-(二乙氧基磷酰基)-丁-3-烯酸乙酯偶联，产生2-乙烯基取代的酯。在环丙烷化条件如在Tetrahedron?Lett.1998，39，8621中描述的那些条件下，2-乙烯基转化成2-环丙基基团。该酯转化成醇，它任选地还进行一些反应，如在下面描述的反应，产生各种含膦酸酯的霉酚酸类似物。

该烯丙基醇用溴甲基膦酸二异丙基酯在碱如叔丁醇锂存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中处理。该苯酚保护基然后通过用三氟乙酸处理来除去。

根据例如在J.Org.Chem.1987，52，849中报道的程序，该苯乙醛另外转化成烯丙基膦盐。该膦盐然后用商购的3，3，3-三氟-2-氧代-丙酸乙酯和碱如氢化钠处理，产生2-三氟甲基取代的酯。该酯转化成醇，它任选地还进行一些前面描述的反应，产生具有含膦酸酯基团的各种侧链的霉酚酸类似物。

R4变量的引入

根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，将烯酮(在Tetrahedron，1985，41，4881-4889中评述的合成)和二烯(Chem.Pharm.Bull.，1989，37，2948-2951)溶于有机溶剂如甲苯中，在室温下搅拌24小时和加热到回流保持另外5小时。反应混合物冷却至室温和在真空中除去溶剂。粗反应产物进一步用色谱法提纯。

根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，将步骤1的产物溶于有机溶剂如DCM中和添加间-氯过苯甲酸。在反应结束时，将溶液倾倒在亚硫酸氢钠水溶液中。该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物。

根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，将粗产物溶于有机溶剂如甲苯中并用二氯二氰基醌(DDQ)处理。在反应结束时，在真空中除去溶剂和粗物质进一步用色谱法提纯。

根据J.Med.Chem.，1996，39，46-55的改进程序，将产物溶于有机溶剂如DCM中和用三氯化硼在回流温度下处理。在反应结束时，溶液用HCl水溶液洗涤。溶液用硫酸钠干燥。溶剂的除去得到了粗反应产物。由色谱法进一步提纯。

将前一步骤的产物和三苯基膦溶于有机溶剂如四氢呋喃(THF)中。在0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)。继续搅拌。将2-三甲基甲硅烷基乙醇在THF中的溶液添加进去，继续搅拌。在反应结束时，在真空中除去溶剂。粗反应固体用有机溶剂如己烷和二乙醚的混合物来萃取。洗液被合并，在真空中除去溶剂。所需产物进一步由色谱法从不希望有的区域异构体中提纯和分离。

根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，将起始原料溶于有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中并与N-氯琥珀酰亚胺反应。在起始原料消耗之后，将反应混合物倾倒在水中和产物用二乙醚萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

根据J.Am.Chem.Soc.，1966，88，5855-5866的程序，将起始原料溶于有机溶剂如苯中并与二甲亚砜(DMSO)，二环己基碳二亚胺(DCC)，和正磷酸进行反应。在反应结束时，悬浮液进行过滤和有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗物质。由色谱法进一步提纯。

根据在Chem.Rev.，1962，62，347-404中评述的程序，将步骤1的产物溶于有机溶剂如DCM或THF中和用拉内镍处理。当全部的起始原料消耗时，反应进行过滤，在真空中除去溶剂。由色谱法进一步提纯。

将起始原料溶于有机溶剂如DCM中和添加溴，根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序。在反应结束时，添加另外的DCM，所得溶液用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗物质。产物由硅胶上的色谱法进一步提纯。

根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，将该起始原料，氯化锂，三苯胂，三丁基乙烯基锡，和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物在有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在大约55℃的稍高温度下加热。在反应结束时，混合物冷却至室温，然后倾倒在冰，氟化钾，水和乙酸乙酯的混合物中。继续搅拌1小时。悬浮液经赛力特硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂和该粗物质进一步用色谱法提纯。

将步骤2的产物溶于有机溶剂如苯和乙酸乙酯的混合物中。根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，添加三(三苯基膦)铑(I)氯化物，让反应处于氢气氛中。在真空中除去溶剂和该粗反应混合物经由硅胶过滤。由色谱法进一步提纯。

将起始原料溶于有机溶剂如DMF中。根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，添加碳酸钾和烯丙基溴并在室温下继续搅拌。在全部的起始原料消耗之后，添加HCl水溶液和二乙醚，收集有机层和在真空中除去溶剂。

将粗物质溶于N，N二乙苯胺中和反应混合物在约180℃的升高温度下加热。在反应结束时，混合物冷却至室温和倾倒在HCl水溶液(2N)和乙酸乙基酯的混合物中。有机层用HCl水溶液(2N)洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤和除去溶剂，得到粗产物。由色谱法进一步提纯。

将步骤2的产物溶于有机溶剂如甲醇，DCM和吡啶的混合物中。将溶液冷却至-78℃，然后将臭氧鼓泡通入到溶液中，直到蓝色存留为止。多余的臭氧用氮气流除去。反应混合物升至室温，添加硫脲。在室温下继续搅拌。反应混合物进行过滤，然后分配在DCM和水之间。该水层用DCM萃取，合并的有机层用HCl(1N)，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗醛。由色谱法进一步提纯。

根据在Chem.Rev.，1989，89，863-927中评述的程序，将该醛溶于有机溶剂如THF中并与三苯基磷鎓仲丁基溴化物和叔丁醇钾反应。在反应结束时，在真空中除去溶剂和粗物质进一步用色谱法提纯。

连接体在膦酸酯上的引入

在这里所示的酚类可以任选地用所选择的试剂加以烷基化。任选地，膦酸酯结构部分将是此类试剂的一部分。另外地，它将在后续步骤中通过各种方式引入，在以上描述了其中的三种。例如，烷基卤可以与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?of?Carbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)。另外地，环氧化物可以与二烷基亚膦酸盐的阴离子反应。在另一个实例中，该膦酸酯试剂可以时亲电子试剂，例如，乙炔化物阴离子可以与三氯氧化磷缩合，中间体二氯膦酸酯用乙醇淬灭可产生所需膦酸二乙酯。

实施例316：本发明的附加代表性霉酚酸酯化合物的制备。

本发明的特定化合物能够如下制备。

[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸

这一产物通过使用与这里，例如在实施例251和276中描述的那些方法类似的方法来制备。MS(负模式)：369.3[M⁺-1].

实施例317：本发明的附加代表性霉酚酸酯化合物的制备。

本发明的特定化合物能够如下制备。

2-{[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-苯氧基-膦酰基氨基-丙酸乙酯

通过使用与这里，例如在实施例261中描述的那些方法类似的方法，从实施例316开始制备所需产物。MS(正模式)：546.3[M⁺+1]&?568.3[M⁺+Na]。

实施例318：本发明的附加代表性霉酚酸酯化合物的制备。

本发明的特定化合物能够如下制备：

2-({2-[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-苯氧基-膦酰基氨基)-丙酸乙酯

通过采用与在这里，例如在实施例268和316中描述的那些方法类似的方法，在还原氨基化步骤中使用2-[(2-氨基-乙基)-苯氧基-膦酰基氨基]-丙酸乙酯，来制备这一产物。

MS(正模式)：559.4[M⁺+1]&?581.3[M⁺+Na]。

实施例319：本发明的附加代表性霉酚酸酯化合物的制备。

本发明的特定化合物能够如下制备：

2-((1-乙氧基羰基-乙基氨基)-{2-[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酰基氨基)-丙酸乙酯

通过采用与在这里，例如在实施例318中描述的那些方法类似的方法，在还原氨基化步骤中使用2-[(2-氨基乙基)-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-膦酰基氨基]-丙酸乙酯，来制备这一产物。MS(正模式)：582.4[M⁺+1]&?604.3[M⁺+Na]。

实施例330?本发明的示例性化合物的合成

本发明的代表性化合物330.4能够按如上所示和以下所述的方法来制备。

在氩气氛中将化合物330.3(250mg，0.65mmol)溶于10mL的无水乙醇(15mL)中。在NaOH(29mg，0.72mmol)的添加之后，反应混合物在室温下搅拌一夜。TLC(CHCl₃/MeOH，9∶1)显示反应的完成。反应混合物浓缩成固体和溶于乙酸乙酯(20mL)中。溶液用去离子水(2×10mL)洗涤并在Na2SO₄上干燥。浓缩得到固体，它由硅胶柱色谱分析(CHCl₃/MeOH，4∶1)提纯，获得纯化合物330.4，为固体物(188mg，75％)。ESI-MSm/z383[M+H]⁺。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.32(1H，s，ArH)，6.96(2H，s，ArH)，4.31(2H，d，J＝9.9Hz，OCH₂)，4.18-4.08(4H，m，2xOCH₂)，2.08(3H，s，CH₃)，2.00(3H，s，CH₃)，1.26(6H，t，J＝7.0Hz，CH₃).³¹P?NMR(121.7MHz，DMSO-d₆/externalH₃PO₄)δppm??20.0-20.4(m)；HPLC：93％纯(Sphereclone?5μL，H₂O：MeCN，10-90％MeCN的20min线性，1.0mL/min)。

中间化合物330.3能够如下制备。

a.化合物330.1的合成。在氩气氛中将2-甲基-5-硝基苯酚(2.00g，13.05mmol)溶于无水DMF(10mL)中，和冷却到0℃。顺序地添加二乙基磷酰基甲基-O-三氟甲磺酸酯(4.70gm，15.66mmol)和碳酸铯(6.38gm，19.58mmol)。反应混合物在0℃下搅拌4小时。TLC(环己烷/EtOAc，1∶1)显示反应的完成。添加去离子水(15mL)，混合物用EtOAc萃取(2×50mL)。该有机层用1N?HCl(20mL)，随后用水(2×20mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥和浓缩成半固体。由硅胶柱色谱分析(环己烷/EtOAc，1∶1)提纯，获得油形式的纯化合物330.1(3.86g，97％)。ESI-MS?m/z?304[M+H]⁺。

b.化合物330.2的合成。在氩气氛中将化合物330.1(2.8g，9.24mmol)溶于15mL的绝对乙醇(15mL)和6N?HCl(2mL)中。在SnCl₂·2H₂O(5.26g，27.72mmol)的添加之后，反应混合物在室温下搅拌一夜。TLC(CHCl₃/MeOH，9∶1)显示反应的完成。混合物浓缩成半固体和溶于乙酸乙酯(30mL)中。乙酸乙酯层用去离子水(10mL)和饱和的NaHCO₃(10mL)洗涤并在Na2SO₄上干燥。浓缩得到固体物，它无需提纯就可使用。ESI-MS?m/z?274[M+H]⁺。

c.化合物330.3的合成。在氩气氛中将粗化合物K-105-48(900mg，3.38mmol)溶于15mL的无水THF(15mL)中。在5-甲基异噁唑-4-羧酸(381mg，3.00mmol)和二异丙基碳二亚胺(511μL，3.30mmol)的添加之后，反应混合物在室温下搅拌6小时。TLC(CHCl₃/MeOH，9∶1)显示反应的完成。反应混合物进行过滤，该滤液被浓缩得到固体，它溶于乙酸乙酯(25mL)中。溶液用去离子水(2×10mL)洗涤并在Na2SO₄上干燥。浓缩得到固体，它由硅胶柱色谱分析(CHCl₃/MeOH，95∶5)提纯，获得纯化合物330.3，为浅黄色固体(680mg，55％)。ESI-MSm/z?383[M+H]⁺.¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.11(1H，s，ArH)，7.06(2H，s，ArH)，4.29-4.20(4H，m，OCH₂)，4.14(2H，d，J＝10.4Hz，OCH₂)，2.76(3H，s，CH₃)，2.14(3H，s，CH₃)，1.37(6H，t，J＝7.0Hz，CH₃).³¹P?NMR(121.7MHz，DMSO-d6/external?H₃PO₄)δ.ppm19.7-20.0(m)；HPLC：98％纯(Sphereclone?5μL，H₂O：MeCN，从10-90％MeCN的20min线性，1.0mL/min)。

实施例331?本发明的代表性强的松化合物的合成

本发明的代表性化合物能够按以上所示的方法来制备。在C-21羟基上的衍生化是通过用合适膦酸酯将强的松331.1进行烷基化，得到本发明的化合物331.2来实现的。本发明的特定化合物能够如下制备。

在化合物331.1中的伯羟基质子的氢化钠夺去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯获得醚331.4。

实施例332?本发明的代表性强的松化合物的合成

本发明的代表性化合物332.3能够按以上所示的方法来制备。强的松332.1在较少位阻的伯位上实施保护得到醇332.5，它在唯一暴露的羟基上用合适膦酸酯烷基化，得到332.6。保护基团的除去完成了类似物332.3的构造。特定的化合物能够如下制备。

强的松332.1作为它的TBS醚332.7来单保护。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯进行烷基化后，所形成的中间体332.8用TBAF处理，得到所需的膦酸酯332.9。

实施例500?本发明的示例性化合物的合成

(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-甲基)-膦酸二乙酯的制备。

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(67.0mg，177μmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(34.8μL，230μmol)和二异丙基乙胺(Hunig碱，DIEA，30.4μL，177μmol)。溶液在环境温度下搅拌4小时，此时添加(氨基甲基)-膦酸二乙基酯(45.4mg，177μmol)。溶液搅拌另外4小时，之后观察到起始原料的完全消耗。反应通过在真空中除去溶剂和由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)提纯残留物来进行后处理。从这一色谱分离步骤中收集的产物具有足够的纯度，可以输送到下一反应。少量的产物(20mg)由RP?HPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到12.9mg(76％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.19(t，6H，J＝7.2Hz)，3.21(s，3H)，3.70(m，2H)，4.00(q，4H，J＝7.2Hz)，4.81(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，8.40(br?s，1H)，8.61(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ23.4.MS(m/z)475.2[M+H]⁺，597.2[M+Na]⁺。

实施例501?本发明的示例性化合物的合成

(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-甲基)-膦酸的制备

在环境温度下，向经历硅石柱色谱法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基)-膦酸二乙酯(60mg，126μmol)在干燥DMF(0.90mL)中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(溴三甲基硅烷，TMSBr，130.6μL，1,010μmol)。溶液然后在70℃下加热4.0小时，在此之后将反应混合物冷却到室温。溶剂体积在真空中减少至～700μL，然后用H₂O(100μL)稀释。该溶液由RPHPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到26.8mg(51％)黄色固体形式的所需化合物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.18(s，3H)，3.50(m，2H)，4.77(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，8.07(br?s，1H)，8.56(s，1H)；MS(m/z)419.2[M+H]⁺。

实施例502?本发明的示例性化合物的合成

(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基)-膦酸二乙酯的制备

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(61.2mg，161μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(31.8μL，210μmol)和DIEA(27.8μL，161μmol)。溶液在环境温度下搅拌4小时，此时添加(氨基乙基)膦酸二乙基酯(43.8mg，161μmol)。溶液搅拌另外3小时，之后观察到起始原料的完全消耗。反应通过在真空中除去溶剂和由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)提纯残留物来进行后处理。从这一色谱分离步骤中收集的产物具有足够的纯度，可以输送到下一反应。少量的产物(32mg)由RPHPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到19mg(70％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.21(t，6H，J＝7Hz)，1.95-2.05(m，2H)，3.20(s，3H)，3.13-3.22(m，2H)，3.98(appt?septet，4H，J＝7Hz)，4.79(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br?s，1H)，8.60(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ28.9.MS(m/z)489.2[M+H]⁺，511.2[M+Na]⁺。

实施例503?本发明的示例性化合物的合成

(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基}-膦酸的制备

在环境温度下，向经历硅石柱色谱法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基}-膦酸二乙酯(61mg，126μmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液添加TMSBr(129.0μL，999.2μmol)。溶液然后在70℃下加热5.5小时，那之后LCMS分析表明反应已完成90％。反应混合物冷却到室温和搅拌另外12小时。该反应通过在真空中除去溶剂和将残留物溶于DMF/H₂O(800μL，1∶1)和1N?NaOH水溶液(15μL)中来进行后处理。该产物由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到29mg(53％)黄色固体形式的所需化合物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.67-1.85(m，2H)，3.19(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，4.76(s，2H)，6.71(br?s，2H)，5.80(d，2H，J＝9Hz)，7.64(d，2H，J＝9Hz)，7.73(br?s，2H)，8.15(br?s，1H)，8.56(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ23.0。MS(m/z)431.3[M-H]^-。

实施例504?本发明的示例性化合物的合成

(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-丙基)-膦酸二乙酯的制备

实施例505?本发明的示例性化合物的合成

(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-丙基)-膦酸的制备

在环境温度下，向经历硅石柱色谱法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-丙基)-膦酸二乙酯(32.2mg，66.2μmol)在干燥DMF(0.50mL)中的溶液添加TMSBr(68.0μL，529.6μmol)。溶液然后在70℃下加热1.0小时，那之后LCMS分析表明反应已完成。反应混合物冷却到室温，然后添加水(60μL)和甲醇(60μL)。粗反应混合物由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到11.2mg(38％)黄色固体形式的所需化合物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.50(m，2H)，1.61(m，2H)，3.22(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，4.84(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.69(d，2H，J＝9Hz)，8.20(bF?s，1H)，8.69(s，1H)。³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.3。MS(m/z)447.3[M-H]^-。

实施例506?本发明的示例性化合物的合成

2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基-氨基]苯甲酰基氨基-乙基)苯氧基膦酰基氧基]-丙酸乙酯[在磷上的非对映异构混合物]的制备

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(60.0mg，158.3μmol)在DMF(2.5mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(31.2μL，205.7μmol)和DIEA(81.8μL，474.9μmol)。溶液在环境温度下搅拌3.5小时，之后将(S)-2-[(2-氨基乙基)苯氧基膦酰基氧基]-丙酸乙酯单乙酸盐(57.1mg，158.3μmol；在磷上非对映异构体的混合物)在DMF(200μL)中的溶液添加进去。溶液搅拌另外1.5小时，之后观察到起始原料的完全消耗。在真空中除去溶剂和该粗物质由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)来提纯。少量的产物(24.8mg)由RP?HPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到15.8mg(65％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.17-1.27(m，3H)，1.32(d，2H，J＝7.5Hz)，1.42(d，1H，J＝7.5Hz)2.27(m，2H)，3.19(s，3H)，3.53(m，2H)，4.08-4.14(m，2H)，4.77(s，2H)，4.98(m，1H)，6.72(br?s，1H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.21(m，3H)，7.36(m，2H)，7.66(d，2H，J＝9Hz)，8.26(br?s，1H)，8.56(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.6，27.4。MS(m/z)609.2[M+H]⁺。

实施例507?本发明的示例性化合物的合成

2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]苯甲酰基氨基}乙基)-苯氧基膦酰基氧基]丙酸[在磷上非对映异构体的混合物]的制备

实施例508?本发明的示例性化合物的合成

2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]苯甲酰基氨基}乙基)-苯氧基膦酰基氧基]丙酸乙酯[在磷上非对映异构体纯]的制备

实施例509?本发明的示例性化合物的合成

2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]苯甲酰基氨基}乙基)-苯氧基膦酰基氧基]丙酸乙酯[在磷上非对映异构体的混合物]的制备

实施例510?本发明的示例性化合物的合成

2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6-(二乙氧基-磷酰基)-己酸的制备

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(63.0mg，166.2μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(30.8μL，199.4μmol)和DIEA(85.8μL，498.6μmol)。溶液在环境温度下搅拌3.5小时，之后添加(L)-2-氨基-6-二乙基磷膦酰己酸(44.3mg，166.2μmol)。溶液搅拌另外48小时。反应通过在真空中除去溶剂和由硅胶色谱法使用MeOH-CH₂Cl₂(10-30％)提纯残留物来进行后处理。从这一色谱分离步骤中收集的产物(87mg)具有足够的纯度，可以输送到下一反应。等分部分的产物(51.0mg)由RP?HPLC在C18柱上通过使用H₂O/乙腈(2-95％)再提纯，得到24.7mg(44％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.18(t，6H，J＝6.9Hz)，1.42(m，4H)，1.65(m，4H)，3.20(s，3H)，3.92(m，4H)，4.29(m，1H)，4.78(s，2H)，6.72(br?s，1H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ31.8；MS(m/z)574.3[M]⁺。

实施例511?本发明的示例性化合物的合成

2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]苯甲酰基氨基-6-(磷酰基)己酸的制备

在环境温度下，向经历硅石柱色谱法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基})-2’(L)-(6’-(膦酸二乙酯)己酸)(20mg，34.6μmol)在无立DMF(0.60mL)中的溶液添加TMSBr(18.0μL，139.2μmol)。溶液然后在70℃下加热18小时，在此之后将反应混合物冷却到室温。在真空中除去溶剂和溶于DMF(400μL)和水(60μL)中。该溶液由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(2-95％)提纯，得到8.9mg(49％)黄色固体形式的产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.45(m，6H)，1.75(m，2H)，3.20(s，3H)，4.25(m，1H)，4.77(s，2H)，6.62(br?s，1H)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，8.14(br?s，1H)，8.55(s，1H)；MS(m/z)519.2[M+H]⁺。

实施例512?本发明的示例性化合物的合成

(L)-2-Cbz-氨基-己酸-6-膦酸的制备

在环境温度下向(L)-2-氨基-6-(二乙氧基膦酰基)己酸(106mg，396.8μmol)在干燥DMF(2.00mL)中的悬浮液添加TMSBr(307.0mL，2,381.0μmol)。溶液然后在70℃下加热2小时，在此之后将反应混合物冷却到室温。在真空中除去溶剂。将粗物质溶于水(0.25mL)和NaOH(1-N，2.50mL)中。添加氯甲酸苄基酯(79.3μL，555.5μmol)并在室温下继续搅拌。在2小时后，溶液用乙醚(2mL)洗涤和水层用HCl水溶液酸化到pH1。该水层用EtOAc萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，它具有足够的纯度可用于进一步的转变。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.42-1.65(m，8H)，3.90(m，1H)，5.02(s，2H)，7.32(s，5H)，7.55(m，1H)，7.94(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.5；MS(m/z)345.6[M+H]⁺。

实施例513?本发明的示例性化合物的合成

(L)-2--氨基-己酸2’TMS乙基酯6-膦酸单苯基酯的制备

将粗物质的一半(198.9μmol)在室温下溶于甲苯(3.0mL)中。添加亚硫酰氯(167.2mg，1,416.0μmol)，反应混合物在70℃(油浴)下加热。在4小时后，反应冷却至室温和在真空中除去溶剂。将该粗物质再溶于二氯甲烷(2.0mL)中，然后将酚(36.6mg，389.0μmol)和DIEA(67.0μL，389.0μmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液添加进去。在室温下继续搅拌。在4小时之后，在真空中除去溶剂。

实施例514?本发明的示例性化合物的合成

2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯的制备

向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半盐酸盐二水合物(22.7mg，60.0μmol)在DMF(0.80mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(12.4μL，78.0μmol)和DIEA(31.0μL，180.0μmol)。溶液在环境温度下搅拌1小时，之后将已悬浮在DMF(0.2mL)中的(L)-2-氨基-6-单苯氧基膦酰己酸2’TMS乙基酯(70.5μmol)添加进去。溶液搅拌另外3.5小时。粗反应混合物由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(5-95％)提纯，得到19.4mg(46％)的纯产物。¹H?NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.0(s，9H)，0.91(t，2H，J＝8.1Hz)，1.42-1.53(m，4H)，1.67-1.76(m，4H)，3.24(s，3H)，4.10(t，2H，J＝8.1Hz)，4.29(m，1H)，4.86(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.12(m，3H)，7.31(m，2H)，7.74(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ26.2；MS(m/z)695.2[M]⁺。

实施例515?本发明的示例性化合物的合成

2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基单(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯的制备

向2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(单苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯(14.5mg，20.8μmol)在DMF(0.70mL)中的溶液添加PyBOP(32.4mg，62.4μmol)，DIEA(21.4mg，166.4μmol)和(S)乙基乳酸酯(19.6mg，166.4μmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。该粗反应混合物由RP?HPLC在C18柱上使用H₂O/乙腈(5-95％)提纯，得到13.5mg(81％)的纯产物，为在磷上非对映异构体的混合物(～4∶1)。¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.0(s，9H)，1.02(t，2H，J＝8.7Hz)，1.23(t，3H，J＝9.3Hz)，1.35(d，2.4H，J＝6.6Hz)，1.42-1.53(m，4.6H)，1.67-1.86(m，4H)，3.14(s，3H)，4.03-4.27(m，4H)，4.71(br?s，3H)，4.98(m，0.8H)，5.10(m，0.2H)，6.57(d，2H，J＝7.5Hz)，7.00(m，1H)，7.16(m，3H)，7.30(m，2H)，7.63(d，2H，J＝7.5Hz)，8.43(s，1H)；³¹P(121.4MHz，DMSO-d₆)δ30.5，29.2；MS(m/z)795.2[M]⁺。

实施例516?本发明的示例性化合物的合成

本发明的化合物能够一般按以上所示的方法来制备。例如，本发明的特定化合物能够如下制备。

Rofecoxib在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱法分离出单-烷基化产物。所形成的溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesis?ofCarbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。

实施例517?本发明的示例性化合物的合成

本发明的化合物能够一般按以上所示(也参见，Ind.J.Chem.，Sect?B，1990，10，954)来制备。用于上述方法中的特定的中间体能够如下制备。

4-羟基苯基乙酸乙酯在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，添加过量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化铵水溶液淬灭反应和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物之后，由色谱法分离出单-烷基化产物。所形成的溴化物与亚磷酸三乙基酯在溶剂如甲苯中加热(或其它Arbuzov反应条件：参加Engel，R.，“Synthesisof?Carbon-phosphorus?Bonds”，CRC?press，1988)，产生所希望的膦酸二乙酯。

实施例518?本发明的示例性化合物的合成

反应历程518-1

合适的氧化剂能够将在518-1.3中所示的伯醇(5‘-羟基)转化成羧酸或它的相应酯。对于酯而言，附加的去保护步骤将得到羧酸518-1.4。各种的氧化程序已在文献中存在并且能够在这里使用。这些包括但不限于下列方法：(i)吡啶鎓重铬酸盐在Ac2O，t-BuOH和二氯甲烷中生产叔丁基酯，随后使用试剂如三氟乙酸进行去保护，将该酯转化成相应的羧酸(参见Classon等人，Acta?Chem.Scand.Ser.B；1985，39，501-504.Cristalli等人，J.Med.Chem.，1988，31，1179-1183)；(ii)碘代苯双乙酸酯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基氧基，自由基(TEMPO)在乙腈中，生产羧酸(参见Epp等；J.Org.Chem.64；1999；293-295.Jung等；J.Org.Chem.；66；2001；2624-2635.)；(iii)高碘酸钠，氯化钌(III)在氯仿中生产羧酸(参见Kim等，J?Med.Chem.，37；1994；4020-4030.Homma等；J.Med.Chem.；35；1992；2881-2890)；(iv)三氧化铬在乙酸中生产羧酸(参见Olsson等；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Gallo-Rodriguez等；J.Med.Chem.；37；1994；636-646)；(v)高锰酸钾在氢氧化钾水溶液中生产羧酸(参见Ha等人；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Franchetti等人；J.Med.Chem.；41；1998；1708-1715.)；(vi)来自S.maltophilia的核苷氧化酶，得到羧酸(参见Mahmoudian等人；Tetrahedron；54；1998；8171-8182.)

从化合物518-1.4开始，使用铅(IV)四乙酸盐(LG＝OAc)制备化合物518-1.5的方法已由Teng等人进行描述；J.Org.Chem.；59；1994；278-280和Schultz等人；J.Org.Chem.；48；1983；3408-3412。当铅(IV)四乙酸盐与氯化锂(参见Kochi等人；J.Am.Chem.Soc.；87；1965；2052)一起使用时，获得相应氯化物(1.5，LG＝Cl)铅(IV)四乙酸盐与N-氯琥珀酰亚氨基相结合，生产相同的产物(1.5，LG＝Cl)(参见Wang等人；Tet.Asym.；1；1990；527和Wilson等人；Tet.Asym.；1；1990；525)。另外地，该乙酸酯离去基团(LG)也能够转化成其它离去基团，如通过三甲基甲硅烷基溴化物的处理得到518-1.5来转化成溴(参见Spencer等人；J.Org.Chem.；64；1999；3987-3995)。

518-1.5(LG＝OAc)与各种亲核体的偶联已由Teng等人；Synlett；1996；346-348和美国专利No.6,087,482；54栏64行到55栏20行进行描述。具体地说，描述了在518-1.5和羟基甲基膦酸二乙基酯之间在三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMS-OTf)存在下的偶联。也能够设想到，具有HO-连接基-POR^P1R^P2的一般结构的其它化合物也能够使用，只要在这些化合物中的官能团与偶联反应条件相适应就行。在已出版的文献中有许多的实施例描述了518-1.5(LG＝卤素)与各种醇类的偶联。这些反应能够用许多试剂来促进，如银(I)盐(参见Kim等人；J.Org.Chem.；56；1991；2642-2647，Toikka等人；J.Chem.Soc.Perkins?Trans.1；13；1999；1877-1884)，汞(II)盐(参见Veeneman等人；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；106；1987；129-131)，三氟化硼二乙醚合物(参见Kunz等人；Hel.Chim?Acta；68；1985；283-287)，氯化锡(II)(参见O’Leary等人；J.Org.Chem.；59；1994；6629-6636)，醇盐(参见Shortnacy-Fowler等人；Nucleosides?Nucleotides；20；2001；1583-1598)，和碘(参见Kartha等人；Chem.Soc.Perkins?Trans.1；2001；770-772)。这些方法能够有选择地与用于形成具有各种离去基团(LG)的518-1.5的不同方法相结合使用，生产518-1.6。

保护基引入化合物中和从该化合物中除去的方法是在有机合成中常用的技术。现有技术信息的许多来源可以在已出版的文献，例如Greene?and?Wuts，Protecting?Groups?in?Organic?Synthesis，第三版，John?Wiley?&?Sons，Inc.，1999中获得。主要的目的是暂时转变官能团，这样它经受得住一组的后续的反应程序。然后，最初的官能团能够由预想的去保护程序来恢复。因此，从518-1.1转变成518-1.2，从518-1.2转变成518-1.3，和从518-1.6转变成518-A的过程希望让这些转变(从518-1.3到518-1.6)的核组分得以出现，同时保护早以在化合物结构中存在的官能团。

三氮唑核苷(518-2)的2‘-和3‘-羟基能够有选择地由合适的保护基加以保护。产物，518-3，能够用苯甲酰氯，合适的碱，在催化的量的4-二甲基氨基吡啶存在下进行处理，将2’-和3’-羟基转化成它们的相应苯甲酰基酯，518-4。该5’-羟基能够有选择地去保护而得到518-5。按照对于在US6,087,482，图2中的类似化合物所描述的程序，518-4能够在三步骤程序中转化成518-7。化合物518-7用偶联剂如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，在含有膦酸酯基团的合适醇存在下进行处理，能够生产518-8。最后，518-8用氢氧化钠水溶液处理，能够将2’-和3’-羟基去保护，得到518-1。重要的是应当指出，在518-8和518-1中的R^P1和R^P2没有必要是相同的。

具有一般结构518-1.1的各种化合物可以使用在文献中描述的程序来制备，或从商业来源购买。下面是与制备一般结构518-1.1的各种化合物的现有技术有关的信息的较好来源，Townsend，Chemistry?ofNucleosides?and?Nucleotides，Plenum?Press，1994；和Vorbruggen?andRuh-Pohlenz，Handbook?of?Nucleoside?Synthesis，John?Wiley?&?Sons，Inc.，2001。一些举例性质的前体，起始原料和它们的商业来源包括：

购自Aldrich???????????????LG＝OH?Aldrich?Cat?No?R175-7

Cat?No?85729-7????????????????????????????????????????????????????????基于ACD检索

??????????????????????????LG＝OAc，R＝苯甲酰基，Aldrich???????????????从各种商业来源可获得约300

??????????????????????????Cat.No.15,901-8

在反应历程518-2中的化合物518-2.1通过使用所述方法来制备(WO?01/90121，115页，表)。在518-2.1中的5’-羟基是作为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚来保护。该2’-和3’-羟基能够作为苯甲酰基(Bz)酯来保护，得到518-2.2。该5’-羟然后有选择地去保护而得到518-2.3。使用碘代苯双乙酸酯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基氧基，自由基(TEMPO)的氧化反应将伯醇转化成相应酸518-2.4。518-2.4使用四乙酸铅的进一步氧化能够生产518-2.5。由TMS-OTf进行的在518-2.5和羟基甲基膦酸二乙基酯(可以从Sigma-Aldrich，Cat.No.39，262-6)之间的偶联能够获得518-2.6。用TMS-Br处理518-2.6可将该磷酸二酯转化成相应的膦酸518-2.7。2’-和3’-羟基的去保护得到作为一般结构518-A的例子的518-2.8，其中碱是腺嘌呤，R¹、R⁵和R⁶是氢，R²是甲基，R³和R⁴是羟基，连接体是亚甲基团，以及R^P1和R^P2两者都是羟基。

反应历程518-2

在518-2.7和518-2.8中的膦酸作为举例用的例子。其它形式的膦酸酯能够经由膦酸，或其它形式如这里所述的相应二酯，来获得。有关详细情况参见节段“(膦酸酯的相互转化)INTERCONVERSIONSOF?PHOSPHONATES”。

在其L-构型中具有糖结构部分的一般结构518-1.1的许多化合物可以从市场上购买或能够由描述在已出版的文献中的程序来制备。先前讨论的L-核苷类似物的相反D-构型对映异构体能够从属于518-3.1，518-3.2和518-3.3的相反对映异构体的前体制备。反应历程518-3描述了518-3.1，518-3.2和518-3.3的相反对映异构体的制备。

B. 反应历程518-3

市场上可买到的起始原料518-4.1能够通过使用以上在反应历程518-3中的反应顺序被转化成518-4.4，它是518-3.1的相反对映异构体。四氧化锇催化的二羟基化反应应该将该二醇有选择地在相反面上引入到羟甲基团的叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚上。在中间体518-4.3中的二醇能够作为TBDMS醚来保护。内酯在低温下的二异丁基氢化铝还原应该产生518-4.6，它能够由乙酰化反应转化成518-4.6。518-4.6的去保护应该生产L-核糖(518-4.7)。酰化反应能够将在518-4.7中的全部羟基团转化成相应的苯甲酰基酯。与各种核碱(nucleobases)的标准偶联可生产518-4.10，它是518-3.3的相反对映异构体。

反应历程518-4

3-氰基-1-(2，3，5-三-O-乙酰基-(-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑(518-2)的合成已描述在US?2002/0156030A1，6页，段落0078到段落0079。通过使用这一起始原料，能够使用分别在反应历程518-4和518-5中给出的化学转变序列来合成甲酰胺化合物518-1(反应历程518-4)或甲脒化合物518-1(反应历程518-5)。

反应历程518-5

合适的保护，去保护程序(参见Greene?and?Wuts，(1999)Protective?groups?in?organic?synthesis，)能够用来制备518-3，其中5’-羟基加以保护，而该2’和3’-羟基不保护(反应历程518-4和518-5)。后续的保护、去保护程序能够将保护基如苯甲酰基团引入到2’-和3’-羟基，并且留下该5’-羟基为非保护状态，与在518-4中一样。氧化反应能够将在518-4中的伯醇转化成相应羧酸或它的酯。酯的任选的去保护能够得到作为产物的酸518-5。使用氧化剂如四乙酸铅的进一步氧化能够将518-5转化成518-6，其中离去基团是乙酸酯。518-6用含有膦酸酯结构部分的醇在合适的偶联剂如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯存在下进行处理，得到作为产物的化合物518-8。最后，518-8用描述在US?2002/0156030A1，6页，段落0081中的程序进行处理，应该得到作为产物的518-1。重要的是应当指出，在518-7、518-8和518-1中的R^P1和R^P2没有必要是相同的。

反应历程518-6

在室温下将叔丁基氢过氧化物(t-BuOOH)在苯中的溶液(68％，3当量)滴加到烯丙基醇518-1(按照在Tet.Letters(1997)38：2355-58中所述方法合成)和VO(acac)2在苯中的溶液中(最终浓度0.1M)(反应历程518-6)。在室温下搅拌1小时之后，将饱和的Na₂S₂O₃水溶液添加到反应混合物中。所获得的溶液用EtOAc萃取，用H₂O洗涤，和在硫酸钠上干燥。在溶剂除去后，粗产物518-2用柱色谱法在硅石上提纯。

将环氧化物518-2和对-茴香基氯二苯基甲烷(1.5当量)溶于无水吡啶(0.17M)中和在25℃下搅拌2天。溶剂在减压下被除去，将残留物溶于EtOAc。有机层用水，饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在溶剂除去后，粗产物518-3用柱色谱法在硅石上提纯。

向处于-78℃下的甲基三苯基磷鎓溴化物(2当量)在无水THF中的溶液添加正丁基锂(2.2当量)。溶液升至室温和搅拌20分钟。在再冷却到-78℃后，将该溶液添加到完全保护的环氧化物518-3在THF中的溶液中(最终浓度0.06M)。让反应混合物升至室温和搅拌12小时，在此时添加H₂O和用二乙醚萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥。在溶剂除去后，粗产物518-4用柱色谱法在硅石上提纯。

将氢化钠(1设备)和2-氨基-4-氯-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶(1当量)溶于无水DMF中(0.06M)，然后在120℃下搅拌10分钟。然后将518-4在DMF中的溶液添加进去，反应混合物在120℃下搅拌12小时，之后在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于CH₂Cl₂中，用H₂O洗涤，和在硫酸钠上干燥。在溶剂除去后，粗产物518-5用柱色谱法在硅石上提纯。

将化合物518-5溶于二氯甲烷中并添加到1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Aldrich，Dess-Martin?periodinane，4当量)在二氯甲烷中的溶液中(最终浓度0.06M)。反应混合物在室温下搅拌4天，之后用EtOAc稀释并倾倒在由硫代硫酸钠溶于饱和碳酸氢钠水溶液中所形成的溶液之中。分离有机层并在硫酸钠上干燥。在溶剂除去后，粗产物518-6用柱色谱法在硅石上提纯。

在-78℃下将酮518-6在无水THF中的溶液添加到甲基镁溴化物(4当量)在无水THF中的溶液(0.1M)中。反应混合物在-60℃下搅拌12小时，之后反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。混合物在赛力特硅藻土上进行过滤，和用EtOAc洗涤。合并的有机层用饱和NH₄Cl水溶液、水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在溶剂除去后，粗产物用柱色谱法在硅石上提纯。

醇518-7在无水THF中的溶液(0.06M)在室温下用四丁铵氟化物(1.5当量)在THF中的溶液处理。反应混合物搅拌3小时，之后蒸发溶剂。粗的脱甲硅烷基化的(desilylated)二醇518-8用柱色谱法在硅石上提纯。

向二醇518-8和苯磺酸二异丙氧基-磷酰基甲基酯(1.2当量)在无水DMF(0.1M)中的溶液添加叔丁醇镁(1当量)。反应混合物加热至80℃保持12小时。在冷却到室温之后，添加1N柠檬酸并用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO₃水溶液中和，用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在溶剂除去后，粗产物518-9用柱色谱法在硅石上提纯。

将化合物518-9溶于80％乙酸中和在室温下搅拌12小时。在溶剂除去后，粗产物518-10用柱色谱法在硅石上提纯。

将膦酸酯518-10和2，6-二甲基吡啶(8当量)溶于CH₃CN中，然后用三甲基甲硅烷基碘化物(8当量)处理。在室温下搅拌3小时后，添加三乙胺(8当量)，随后添加甲醇。在溶剂除去后，粗产物518-11用柱色谱法在硅石上提纯。

将膦二酸518-11溶于1，4-二噁烷中，用4N?NaOH处理和加热到100℃保持4小时。在冷却到室温之后，反应混合物用4N?HCl中和。在溶剂除去后，粗产物518-11用柱色谱法在硅石上提纯，得到518-12。

反应历程518-7

化合物518-13(Paquette等人，J.Org.Chem.(1997)62：1730-1736)用对-甲氧苯甲基溴化物(1.5当量)，氢化钠(1.4当量)在干燥DMF中在室温下处理(反应历程518-7)。反应由TLC监测518-13的消失。通过添加饱和氯化铵水溶液来淬灭反应。用二乙醚萃取获得粗产物，它能够由硅胶色谱法提纯，得到518-14。

在氮气氛中在-78℃下将518-14在THF中的溶液添加到n-BuLi(1.2当量)在THF中的溶液。溶液在-78℃下搅拌1小时。添加过量的HMPA(1.4当量)。在10分钟后，将MeI(5当量)在THF中的溶液添加进去。在-78℃下另外5小时过后，添加20％NaH₂PO₄水溶液，混合物升至室温。用二乙醚萃取获得粗产物，它能够由硅胶色谱法提纯，得到518-15。

将二氯二氰基醌(DDQ)添加到化合物518-15在二氯甲烷和水中的混合物中。在室温下搅拌2小时后。混合物用二氯甲烷萃取获得粗产物，它能够由硅胶色谱法提纯，得到518-16。

在室温下向518-16在二噁烷中的溶液添加三苯基膦(2当量)，2-氨基-6-氯嘌呤(2当量)。由注射器滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(2当量，DIAD)。混合物在室温下搅拌另外3小时。添加水来淬灭反应。用乙酸乙酯萃取获得粗产物，它能够由硅胶色谱法提纯，得到518-17。

另外地，核碱可通过描述在Crimmins，M.T.(1998)Tetrahedron54：9229-9272中的方法，如钯偶联于环戊基乙酸酯上，来加成。

在室温下向化合物518-17在THF中的溶液添加四丁铵氟化物(1.2当量，TBAF)的1M溶液。在另外不多的几个小时之后，添加氯化铵的饱和溶液。用乙酸乙酯萃取获得粗产物，它能够由硅胶色谱法提纯，得到518-18。

将化合物518-18，溴甲基膦酸二乙基酯(1.5当量)，和叔丁醇锂(1.5当量)顺序地添加到DMF中。混合物在80℃下搅拌几个小时。在混合物冷却至室温之后，添加KH₂PO₄的1M溶液。用乙酸乙酯萃取获得粗产物，它能够由硅胶色谱法提纯，得到518-19。

相518-19在丙酮中的溶液添加N-甲基吗啉N-氧化物(2当量)和四氧化锇(0.2当量)。混合物在室温下搅拌16小时。添加亚硫酸钠的1M水溶液。在室温下搅拌另一个小时之后，混合物蒸发以除去大部分的丙酮。含水的残留物冷冻和冻干得到粗产物，它由反相HPLC提纯得到518-20。

将碘三甲基硅烷(8当量，TMS-I)添加到518-20，2，6-二甲基吡啶(8当量)和乙腈的混合物中。在室温下搅拌2小时后，将混合物倾倒在冰上。混合物然后冷冻和冻干得到残留物，它由反相HPLC提纯得到518-21。

将518-21溶于4N?NaOH水溶液中，回流处理几个小时。混合物冷却至室温，用4N?HCl中和，并且由反相HPLC提纯，得到518-22。

化合物518-22能够通过使用已知的程序被转化成相应二膦酰基膦酸酯(diphosphophosphonate)518-23，和前药。

反应历程518-8

3-环戊烯-1-醇518-24(108μl，1.2mmol，1.2当量)溶于5mL的无水THF中(反应历程518-8)。溶液冷却至0℃。由注射器添加正丁基锂(0.89mL，1.2mmol，1.2当量)的1.35M溶液。在10分钟以后，添加对-甲苯磺酸二异丙基膦酰基甲基酯(350mg，1.0mmol，1.0当量)。混合物在45℃的浴中搅拌3.5小时。反应用pH?7含水磷酸盐缓冲液淬灭。用二乙醚萃取得到粗产物，它由硅胶色谱法提纯(用在己烷中45％乙酸乙酯洗脱)得到178mg的518-25(68％)。

向518-25(168mg，0.69mmol，1当量)在12mL的丙酮中的溶液添加在8mL的水中的273mg的NaHCO₃。混合物冷却至0℃。Oxone(519mg，0.85mmol，1.3当量)在4mL的水中的溶液经过5分钟分几份添加进去。混合物剧烈搅拌2.5小时。混合物然后在真空中蒸发，以除去大部分的丙酮。含水的残留物用乙酸乙酯萃取得到粗产物，它由硅胶色谱法提纯，得到518-26，为澄明油。

向518-26(21mg，0.076mmol，1.0当量)在0.25mL的DMF中的溶液添加胞嘧啶(13mg，1.5当量)和碳酸铯(6mg，0.25当量)和叔丁醇镁。混合物被加热至140℃保持几个小时。在冷却到室温之后，反应混合物用反相HPLC提纯，得到12.5mg的518-27(42％)。¹H?NMR(CDCl₃)：δ9.60(br?s，1H)，8.96(br?s，1H)，7.87(d，1H)，6.21(d，1H)，4.84(m，1H)，4.78(m，2H)，4.43(m，1H)，4.08(s，1H)，3.72(m，2H)，2.82(m，1H)，2.33(m，1H)，1.83(m，2H)，1.38(m，12H)ppm。

另外地，在WO?03/105770中的方法能够用于将具有亲核性胺的核碱加成到环戊基环氧化物上。

从518-27到518-28的转化已描述在以上反应历程518-2中。518-28转化成相应二膦酰基膦酸酯518-29和磷前药例如518-30的过程能够通过使用这里所述的程序来实现。

环戊基中间体518-31可以通过与描述在US5206244和US5340816中的那些程序相似的程序来制备(反应历程518-4)。二醇518-31转化成环戊烯酮518-32和用IBr在合适的膦酸酯醇存在下进行处理，得到518-33。碘化物518-33反转置换，得到环戊酮中间体518-34。Nysted亚甲基化(US?3865848；Aldrichim.Acta(1993)26：14)得到环外的亚甲基518-35，它可以去保护而得到518-36。

环戊酮518-34可以是通过还原成环戊基518-37或Wittig或Grubb烯化成链烯基518-38来形成本发明其它化合物的多用途的中间体。

反应历程518-9

反应历程518-10显示了中间体518-39转化成乌苷基环戊烯酮518-40(J.Am.Chem.Soc.(1972)94：3213)，然后用IBr和二乙基膦酰基甲醇处理得到碘化物518-41(J.Org.Chem.(1991)56：2642)。用AgOAc的亲核取代可获得乙酸酯518-42。在使用Nysted(US3865848；Aldrichim.Acta?1993，26，14)的程序进行亚甲基化之后，得到518-43，该乙酸酯基团通过添加甲醇钠被除去，所得醇通过Mitsunobo规程来逆转，和第二次乙酸酯去保护可生产518-44。518-44的用四丁基铵氟化物(TBAF)的脱甲硅基作用可得到518-45。

反应历程518-10

VII.特定的实施方案

VIII.

实施例519?本发明的示例性化合物的合成

519-1的合成：向3’-脱氧尿嘧啶核苷(995mg，4.36mmol)在8mL的无水吡啶中的溶液添加叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(TBDPS-Cl，1.38g，5.01mmol)，和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，27mg，0.22mmol)。混合物在23℃下搅拌14小时，然后在冰-水浴中冷却到0℃。向该混合物中添加苯甲酰氯(735mg，0.61mL，5.2mmol)。混合物升至23℃和搅拌另外2小时。混合物真空浓缩得到浆料，它被分配在水和乙酸乙酯之间。水层随后用乙酸乙酯萃取一次。合并的乙酸乙酯层依次用1M柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。它用无水硫酸钠干燥和真空浓缩，得到黄色油形式的粗产物。由硅胶色谱法(在己烷中15-65％乙酸乙酯)提纯，得到无色油。得到1.35g(54％)。¹H?NMR(DMSO-d6)：δ11.38(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.40(m，13H)，5.99(s，1H)，5.58(m，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.03(m，1H)，3.84(m，1H)，2.43(m，1H)，2.21(m，1H)，1.03(s，9H)ppm。MS(m/z)571.1(M+H⁺)，593.3(M+Na⁺)。

实施例520?本发明的示例性化合物的合成

520-2的合成：向519-1(1.31g，2.3mmol)在5mL的无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液添加苄基氯甲基醚(0.54g，3.45mmol)，N，N-二异丙基乙胺(446mg，0.60mL，3.45mmol)。混合物在23℃下搅拌4小时。添加水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1M柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。它用无水硫酸钠干燥和真空浓缩，得到黄色油形式的粗产物，该粗产物无需进一步提纯就可用于下一步。

将以上所获得的粗产物溶于9mL的THF中。溶液冷却至0℃。用注射器添加TBAF(4.6mL，4.6mmol)的1M溶液。混合物升至23℃和搅拌另外2小时。添加另外的2.3mL的1M?TBAF。混合物23℃下搅拌另外2小时。将饱和氯化铵水溶液添加到该溶液中。混合物在真空中蒸发，除去大部分的THF。水相用乙酸乙酯萃取。水层用盐水洗涤。它用无水硫酸钠干燥和真空浓缩，得到黄色油形式的粗产物。由硅胶色谱法(在己烷中30-80％乙酸乙酯)提纯，得到白色固体。520-2的产量：805mg(对于两个步骤达77％)。¹H?NMR(DMSO-d6)：δ8.04(m，3H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.30(m，5H)，5.98(s，1H)，5.78(d，J＝7.9Hz，1H)，5.55(m，1H)，5.31(s，2H)，5.22(m，1H)，4.57(s，2H)，4.41(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60(m，1H)，2.31(m，1H)，2.15(m，1H)ppm。MS(m/z)453.1(M+H⁺)，475.3(M+Na⁺)。

实施例521?本发明的示例性化合物的合成

521-3的合成：向520-2(800mg，1.77mmol)在3.5mL的乙腈/水1∶1混合物中的溶液添加碘代苯双乙酸酯(1.25g，3.89mmol)，和TEMPO(55mg，0.35mmol)。混合物在23℃下搅拌14小时。混合物然后在-78℃浴中冷冻和冻干，得到固体残留物。该残留物由硅胶色谱法提纯(在二氯甲烷中0-15％甲醇)。获得白色固体形式的产物521-3。产量：735mg(89％)。¹H?NMR(DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，2H)，7.68(m，1H)，7.58(t，J＝7.0Hz，2H)，7.29(m，5H)，6.04(s，1H)，5.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.62(m，1H)，5.31(s，2H)，4.87(m，1H)，4.58(s，2H)，2.40-2.20(m，2H)ppm。MS(m/z)467.1(M+H⁺)，489.3(M+Na⁺)。

实施例522?本发明的示例性化合物的合成

522-4的合成：向521-3(730mg，1.57mmol)和吡啶(0.51mL，6.26mmol)在7mL的无水DMF中的脱氧溶液添加四乙酸铅(3.47g，7.83mmol)。混合物在遮光条件下在23℃下搅拌14小时。混合物用15mL的乙酸乙酯和10mL的水稀释。这一混合物经赛力特硅藻土的垫片过滤和分离。水相用另外10mL的乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发，得到油形式的粗产物。粗产物522-4由硅胶色谱法提纯(在己烷中10-50％乙酸乙酯)。两种非对映异构体的产物作为白色泡沫体来获得。产量：400mg(53％)。¹H?NMR(DMSO-d6)：δ8.01(m，2H)，7.82-7.63(m，2H)，7.57(m，2H)，7.31(m，5H)，6.58(m，1H)，6.17(m，1H)，5.83(m，1H)，5.65(m，1H)，5.31(s，2H)，4.59(s，2H)，2.76和2.28(m，1H)，2.10(m，1H)，2.07(s，3H)ppm。MS(m/z)481.0(M+H⁺)，503.3(M+Na⁺)。

实施例523?本发明的示例性化合物的合成

523-5a的合成：向522-4(300mg，0.63mmol)在6mL的无水二氯甲烷中的溶液添加羟基甲基膦酸二乙基酯(0.37mL，2.5mmol)，然后添加三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.34mL，1.88mmol)。混合物在23℃下搅拌6小时。添加三乙胺(0.44mL，3.15mmol)，然后添加水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1M柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。它用无水硫酸钠干燥和真空蒸发得到残留物。该粗产物由硅胶色谱法提纯(在己烷中75-95％乙酸乙酯)得到两种产物，它们是以上所示的彼此的非对映异构体(523-5a和523-5b)。523-5a的产量：53mg(14％)。523-5b的产量：129mg(35％)。

5a的分析数据：¹H?NMR(乙腈-d3)：δ8.04(d，J＝7.0Hz，2H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，5H)，6.38(d，J＝4.0Hz，1H)，5.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(m，1H)，5.52(m，1H)，5.41(s，2H)，4.64(s，2H)，4.17(m，4H)，4.08(dd，J＝13.8，10.1Hz，1H)，3.92(dd，J＝13.7，9.5Hz，1H)，2.66-2.42(m，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。MS(m/z)589.2(M+H⁺)，611.3(M+Na⁺)。523-5a的立体化学通过附加的2D?NMR实验来证实。

523-5b的分析数据：¹H?NMR(乙腈-d3)：δ8.08(d，J＝7.3Hz，2H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(m，5H)，6.11(d，J＝2.4Hz，1H)，5.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.57(m，2H)，5.41(s，2H)，4.66(s，2H)，4.12(m，5H)，3.88(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.25(m，1H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。MS(m/z)589.0(M+H⁺)，611.2(M+Na⁺)。

实施例524?本发明的示例性化合物的合成

524-6的合成：向523-5a(110mg，0.19mmol)在3mL的乙腈中的溶液添加2，6-二甲基吡啶(0.43mL，3.74mmol)，随后添加碘三甲基硅烷(0.53mL，3.74mmol)。在23℃下搅拌30分钟后，混合物被加热至40℃并在该温度下搅拌另外4小时。反应混合物冷却至23℃。添加三乙胺(0.52mL，3.74mmol)，然后添加水(10mL)。含水混合物两次用5mL的二乙醚萃取。所得水溶液然后在-78℃浴中冷冻和冻干，得到黄色固体。粗产物用反相HPLC提纯，得到浅黄色固体形式的524-6。产量26mg(34％)。MS(m/z)411.3(M-H^-)。

实施例525?本发明的示例性化合物的合成

525-7的合成：将膦酸酯524-6(12mg，0.029mmol)，羰二咪唑(47mg，0.29mmol)，和三-正丁基胺(5.4mg，0.029mmol)溶于0.3mL的无水二甲基甲酰胺(DMF)中。混合物在23℃下搅拌4小时。添加MeOH(0.020mL)，混合物搅拌另外30分钟。将三丁基铵焦磷酸盐(159mg，0.29mmol)在0.63mL的无水DMF中的溶液添加进去。所得混合物在23℃下搅拌14小时。混合物在真空中蒸发，除去大部分的DMF。将残留物溶于5mL的水中和由离子交换色谱法(DEAE-纤维素树脂，0-50％三乙基铵碳酸氢盐水溶液)提纯，得到白色固体，它直接用于下一反应中。

将以上所获得的产物溶于2mL的水中。将0.3mL的1M氢氧化钠水溶液添加进去。混合物在23℃下搅拌40分钟。添加乙酸调节溶液的pH到5。溶液用水稀释和由离子交换柱(DEAE-纤维素树脂，050％三乙基铵碳酸氢盐水溶液)提纯，得到二膦酰基膦酸酯525-7(为白色固体)，它是以上所示结构的三乙基铵盐。产量10mg(对于两个步骤为45％)。¹H?NMR(D₂O)：δ7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.89(m，1H)，5.85(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(m，1H)，4.49(m，1H)，4.02-3.65(m，2H)，3.06(m，18H)，2.20(m，2H)，1.14(m，27H)ppm。³¹P?NMR(D₂O)：δ7.46(d，1P)，-9.45(d，1P)，-23.11(t，1P)ppm。MS(m/z)467.0(M-H^-)。

实施例526?本发明的示例性化合物的合成

526-8的合成：向524-6(16mg，0.039mmol)在0.4mL的水中的溶液添加NaOH(7.8mg，0.19mmol)。溶液在23℃下搅拌1小时。将乙酸(0.012mL)添加到该溶液中。混合物由反相HPLC(用100％水洗脱)提纯，得到4.6mg的526-8，为白色固体(38％收率)。¹H?NMR(D₂O)：δ7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.86(d，J＝3.4Hz，1H)，5.82(d，J＝7.9Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.68(m，1H)，3.37(m，1H)，2.16(m，2H)ppm。³¹PNMR(D₂O)：δ12.60(s，1P)ppm。MS(m/z)615.1(2M-H^-)。

反应历程526-1

在室温下将叔丁基氢过氧化物(t-BuOOH)在苯中的溶液(68％，3当量)滴加到烯丙基醇526-1(按照在Tet.Lett.，38：2355(1997)中所述方法合成)和VO(acac)2在苯中的溶液中(最终浓度0.1M)(反应历程526-1)。在室温下搅拌1小时后，将饱和Na2S2O₃水溶液添加到反应混合物中。所得溶液用EtOAc萃取，用H₂O洗涤，和在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物526-2由柱色谱法在硅石上提纯。

将环氧化物526-2和对-茴香基氯二苯基甲烷(1.5当量)溶于无水吡啶(0.17m)中，在25℃下搅拌2天。在减压下除去溶剂，将残留物溶于EtOAc。所得有机层用水，饱和NaHCO₃水溶液洗涤，和在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物526-3由柱色谱法在硅石上提纯。

向处于-78℃下的甲基三苯基磷鎓溴化物(2当量)在无水THF中的溶液添加正丁基锂(2.2当量)。溶液升至室温和搅拌20分钟。在再冷却到-78℃后，将该溶液添加到在THF中的完全保护的环氧化物526-3中(最终浓度0.06M)。反应混合物升至室温和搅拌12小时，在此之后添加H₂O和用二乙醚萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物526-4由柱色谱法在硅石上提纯。

将氢化钠(1当量)和2-氨基-4-氯-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶(1当量)溶于无水DMF(0.06m)中，在120℃下搅拌10分钟。将526-4在DMF中的溶液添加进去，反应混合物在120℃下搅拌12小时，之后在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于CH₂Cl₂中，用H₂O洗涤，和在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物526-5由柱色谱法在硅石上提纯。

将化合物526-5溶于二氯甲烷中并添加到1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Aldrich，Dess-Martin?periodinane，4当量)在二氯甲烷中的溶液中(最终浓度0.06M)。反应混合物在室温下搅拌4天，之后用EtOAc稀释，然后倾倒在硫代硫酸钠在饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液中。分离出有机层，并在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物6由柱色谱法在硅石上提纯。

在-78℃下将酮526-6在无水THF中的溶液添加到甲基镁溴化物(4当量)在无水THF中的溶液(0.1M)中。反应混合物在-60℃下搅拌12小时，之后反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。混合物经赛力特硅藻土过滤，然后用EtOAc洗涤。合并的有机层用饱和NH₄Cl水溶液、水洗涤，和在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物526-7由柱色谱法在硅石上提纯。

在室温下醇7在无水THF中的溶液(0.06M)用四丁铵氟化物(1.5当量)在THF中的溶液处理。反应混合物搅拌3小时，之后蒸发溶剂。粗的脱甲硅烷基化的二醇526-8用柱色谱法在硅石上提纯。

向二醇526-8和苯磺酸二异丙氧基磷酰基甲基酯(1.2当量)在无水DMF中的溶液(0.1M)添加叔丁醇镁(1当量)。反应混合物被加热至80℃保持12小时。在冷却到室温之后，添加1N柠檬酸和用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO₃水溶液中和，用饱和NaCl水溶液洗涤，和在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物526-9由柱色谱法在硅石上提纯。

将化合物526-9溶于80％乙酸中，在室温下搅拌12小时。在除去溶剂后，粗产物526-10由柱色谱法在硅石上提纯。

将膦酸酯526-10和2，6-二甲基吡啶(8当量)溶于CH₃CN中，用三甲基甲硅烷基碘(8当量)处理。在室温下搅拌3小时后，添加三乙胺(8当量)，然后添加甲醇。在除去溶剂后，粗产物526-11由柱色谱法在硅石上提纯。

将膦二酸526-11溶于1，4-二噁烷中，用4N?NaOH处理，然后加热到100℃保持4小时。在冷却到室温之后，反应混合物用4N?HCl中和。在除去溶剂后，粗产物由柱色谱法在硅石上提纯，得到526-12。

反应历程526-2

化合物526-13(Paquette等人，在J.Org.Chem.(1997)62：1730-1736)用对-甲氧苯甲基溴化物(1.5当量.)，氢化钠(1.4当量)在无水DMF中在室温下处理(反应历程526-2)。反应由TLC监测526-13的消失。反应通过添加饱和氯化铵水溶液来淬灭。用二乙醚萃取获得粗产物，它能够由硅胶色谱法提纯得到526-14。

526-14在THF中的溶液在氮气氛中被滴加到正丁基锂(1.2当量)在THF中的已冷却在-78℃的溶液中。溶液在-78℃下搅拌1小时。添加过量的HMPA(1.4当量)。在10分钟后，将MeI(5当量)在THF中的溶液添加进去。在-78℃下经过另外5小时之后，添加20％NaH₂PO₄水溶液，和混合物升至室温。用二乙醚萃取获得粗产物，它能够与硅胶色谱法提纯得到526-15。

将二氯二氰基醌(DDQ)添加到化合物526-15在二氯甲烷和水中的混合物之中。在室温下搅拌2小时后。混合物用二氯甲烷萃取获得粗产物，它能够与硅胶色谱法提纯，得到526-16。

在室温下向526-16在二噁烷中的溶液添加三苯基膦(2当量)，2-氨基-6-氯嘌呤(2当量)。经由注射器滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(2当量，DIAD)。混合物在室温下搅拌另外3小时。添加水来淬灭反应。用乙酸乙酯萃取获得粗产物，它由硅胶色谱法提纯，得到526-17。

在室温下向526-17在THF中的溶液添加四丁铵氟化物(1.2当量，TBAF)的1M溶液。在另外几个小时之后，添加氯化铵的饱和溶液。用乙酸乙酯萃取获得粗产物，它由硅胶色谱法提纯，得到526-18。

依次将化合物526-18，溴甲基膦酸二乙基酯(1.5当量)，和叔丁醇锂(1.5当量)添加到DMF中。混合物在80℃下搅拌几个小时。在混合物冷却至室温之后，添加KH₂PO₄的1M溶液。用乙酸乙酯萃取获得粗产物，它由硅胶色谱法提纯，得到526-19。

向526-19在丙酮中的溶液添加N-甲基吗啉N-氧化物(2当量)和四氧化锇(0.2当量)。混合物在室温下搅拌另外16小时。添加亚硫酸钠的1M水溶液。在室温下搅拌另外一个小时后，混合物蒸发以除去大部分的丙酮。含水的残留物经冷冻和冻干得到粗产物，它由反相HPLC提纯得到526-20。

将碘三甲基硅烷(8当量，TMS-I)添加到526-20，2，6-二甲基吡啶(8当量)和乙腈的混合物中。在室温下搅拌2小时，混合物被倾倒在冰上。混合物经冷冻和冻干得到残留物，它由反相HPLC提纯得到526-21。

将526-21溶于4N?NaOH水溶液中和回流几个小时。混合物冷却至室温，用4N?HCl中和，并且用反相HPLC提纯得到526-22。

化合物526-22能够使用已知的程序被转化成相应二膦酰基膦酸酯526-23，和前药。

反应历程526-3

将3-环戊烯-1-醇526-24(108μl，1.2mmol，1.2当量)溶于5mL的干燥THF中。溶液冷却至0℃。用注射器添加正丁基锂(0.89mL，1.2mmol，1.2当量)的1.35M溶液。在10分钟后，添加对-甲苯磺酸二异丙基膦酰基甲基酯(350mg，1.0mmol，1.0当量)。混合物在45℃浴中搅拌3.5小时。反应用pH7含水磷酸盐缓冲液淬灭。用二乙醚萃取得到粗产物，它由硅胶色谱法提纯(用在己烷中45％乙酸乙酯洗脱)，得到178mg的526-25(68％)。

向526-25(168mg，0.69mmol，1当量)在12mL的丙酮中的溶液添加在8mL的水中的273mg的NaHCO₃。混合物然后冷却至0℃。Oxone(519mg，0.85mmol，1.3当量)在4mL的水中的溶液经5分钟分几份添加进去。混合物剧烈搅拌2.5小时。混合物在真空中蒸发，除去大部分的丙酮。含水的残留物用乙酸乙酯萃取得到粗产物，它由硅胶色谱法提纯，得到526-26，为澄明油。

向526-26(21mg，0.076mmol，1.0当量)在0.25mL的DMF中的溶液添加胞嘧啶(13mg，1.5当量)和碳酸铯(6mg，0.25当量)和叔丁醇镁。混合物被加热至140℃保持几个小时。在冷却到室温之后，反应混合物用反相HPLC提纯，得到12.5mg的526-27(42％)。¹H?NMR(CDCl₃)：δ9.60(br?s，1H)，8.96(br?s，1H)，7.87(d，1H)，6.21(d，1H)，4.84(m，1H)，4.78(m，2H)，4.43(m，1H)，4.08(s，1H)，3.72(m，2H)，2.82(m，1H)，2.33(m，1H)，1.83(m，2H)，1.38(m，12H)ppm.

从526-27到526-28的转化已描述在以上反应历程526-2中。化合物526-28转化成相应二膦酰基膦酸酯526-29和磷前药例如526-30的过程能够通过使用在这里描述的程序来实现。

环戊基中间体526-31可以通过与描述在US5206244和US5340816(反应历程526-4)的那些程序相似的程序来制备。二醇526-31转化成环戊烯酮526-32，然后在合适的膦酸酯醇存在下用IBr处理，得到526-33。碘化物526-33用反转来置换，得到环戊酮中间体526-34。Nysted亚甲基化(US?3865848；Aldrichim.Acta(1993)26：14)得到环外的亚甲基526-35，它可以去保护而得到526-36。

环戊酮526-34可以是通过还原成环戊基526-37或通过Wittig或Grubb烯化成链烯基526-38来形成本发明的其它化合物的多用途的中间体。

反应历程526-4

反应历程526-5显示中间体526-39转化成乌苷基环戊烯酮526-40(J.Am.Chem.Soc.(1972)94：3213)，然后用IBr和二乙基膦酰基甲醇处理，得到碘化物526-41(J.Org.Chem.(1991)56：2642)。用AgOAc的亲核取代获得乙酸酯526-42。在使用Nysted的程序进行亚甲基化之后(US3865848；Aldrichim.Acta?1993，26，14)，得到526-43，该乙酸酯基团通过添加甲醇钠来除去和所得的醇由Mitsunobo方案来逆转，和第二次乙酸酯去保护可生产526-44。526-44的用四-丁基铵氟化物(TBAF)的脱甲硅基作用将得到526-45。

反应历程526-5

2’-C-Me-UP的合成

实施例527?本发明的示例性化合物的合成

化合物527-1的合成：将L-木糖(36.2g)和无水CuSO₄放置于500mL圆底烧瓶中。添加丙酮(220mL)。向在室温下搅拌的该淤浆中添加3.6mL的96％硫酸。混合物在室温下在氮气氛中搅拌另外24小时。混合物由过滤除去固体材料。固体用50mL的丙酮洗涤。向合并的滤液中添加25.3mL的浓氢氧化铵。沉淀物被过滤除去。滤液在真空中蒸发得到油，它两次与无水乙醇共蒸发，得到黄色油。以上粗产物与160mL的0.06M?HCl水溶液在室温下剧烈搅拌2.5小时。反应混合物在反应结束时是均匀的。固体NaHCO₃(3.26g)分几份添加进去。在气体逸出已经停止后，混合物进行过滤。该滤液冷冻和冻干一夜可得到糊浆，它溶于乙酸乙酯并在无水Na₂SO₄上干燥，得到所需的二醇，为黄色油。质子NMR显示产物＞95％纯度。该粗产物的产量：44.5g(96％)。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：5.79(d，J＝3.6Hz，1H)，5.13(d，J＝4.9Hz，1H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，4.36(d，J＝3.6Hz，1H)，4.10-3.91(m，2H)，3.60(m，1H)，3.51(m，1H)，1.37(s，3H)，1.22(s，3H)ppm。

实施例528?本发明的示例性化合物的合成

化合物528-2的合成：将1，2-O-异丙叉基-L-木糖(5g，26.3mmol，1.0当量.)和2-碘苯酰氯(7.01g，26.3mmol)溶于无水二氯甲烷(25mL)中。溶液在冰-水浴中冷却。用注射器滴加三乙胺(3.85mL，27.6mmol，1.05当量)。混合物在0℃下搅拌30分钟和经1小时慢慢地升至室温。水被添加到反应混合物中。混合物用1M?HCl水溶液洗涤。含水的洗液用20mL的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用20mL的盐水和5mL的饱和碳酸氢钠水溶液的混合物洗涤。有机层用无水Na2SO₄干燥，过滤，和真空浓缩，得到棕色油。该粗产物由硅胶色谱法提纯(用在己烷中的0-50％EtOAc洗脱)，得到所需的单酯，为黄色油。产量：7.6g(69％)。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.3Hz，1H)，7.29(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，5.88(d，J＝3.7Hz，1H)，5.51(m，1H)，4.45(m，2H)，4.12(m，1H)，1.38(s，3H)，1.24(s，3H)ppm。MS(m/z)：计算的420.01(M+H⁺)，443.00(M+Na⁺)，实测420.9(M+H⁺)，443.0(M+Na⁺)。

实施例529?本发明的示例性化合物的合成

???????????????????529-3

化合物529-3的合成：将在前面步骤中获得的产物(7.6g，18.1mmol，1.0当量)溶于35mL的无水二氯甲烷中。添加Dess-Martinperiodinane(9.6g，22.6mmol，1.25当量)。混合物在室温下搅拌14小时。添加亚硫酸钠的1M溶液(7.5mL)。所得混合物在室温下搅拌另外2小时。将NaHCO₃的饱和溶液分几份添加，从而调节水相的pH到6。将两层分离。水相两次用15mL的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，在无水Na2SO₄上干燥4小时且同时加以充分搅拌。它然后进行过滤，并且用过量的无水MgSO₄干燥一夜且同时有充分的搅拌。混合物进行过滤和真空浓缩得到澄明油状的产物，它无需进一步提纯就可用于后续的步骤中。产量：6.7g(89％)。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.29(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.16(d，J＝4.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.63(d，J＝4.6Hz，1H)，4.54(dd，J＝12.2，2.7Hz，1H)，4.42(dd，J＝12.2，4.3Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)ppm。MS(m/z)：计算值458.99(M+H₂O+Na⁺)，实测值459.03(M+H₂O+Na⁺)。

实施例530?本发明的示例性化合物的合成

化合物530-4的合成：将在前面步骤中获得的产物(6.15g，14.7mmol，1.0当量)溶于29mL的无水THF中。溶液在冰-水浴中冷却。用注射器将溴化甲基镁在二乙醚中的3.0M溶液(5.39mL，16.2mmol，1.1当量.)滴加进去。混合物在0℃下搅拌2小时。将柠檬酸水溶液(1M，10mL)添加到反应混合物中。所得混合物在真空中蒸发，除去大部分的THF。含水残留物两次用10mL的EtOAc萃取。有机萃取液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，和在真空中蒸发，得到白色固体形式的产物。产量：6.11g(96％)。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.01(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.29(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，5.72(d，J＝3.7Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.46(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.7，8.5Hz，1H)，4.12(d，J＝3.6Hz，1H)，4.08(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.26(s，3H)，1.06(s，3H)ppm。MS(m/z)：计算值457.01(M+Na⁺)，实测值457.27(M+Na⁺)。

实施例531?本发明的示例性化合物的合成

化合物531-5的合成：向530-4(6.1g，14.1mmol)在20mL的无水吡啶中的溶液添加三乙胺(3.13mL，22.5mmol)，DMAP(0.343g，2.8mmol)，随后添加苯甲酰氯(2.61mL，22.5mmol)。混合物在70℃下搅拌36小时，然后冷却到室温。混合物在真空中蒸发，除去大部分的吡啶。残留物用1M柠檬酸水溶液酸化。所得混合物两次用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后在真空中蒸发，得到粗产物。该粗产物由硅胶色谱法提纯(在己烷中0-35％乙酸乙酯)，得到7.0g(92％)的5。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.5(m，3H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，5.92(d，J＝3.7Hz，1H)，4.92(d，J＝3.5Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.46(m，2H)，1.50(s，3H)，1.39(s，3H)，1.25(s，3H)ppm。MS(m/z)589.2(M+H⁺)，611.3(M+Na⁺)。MS(m/z)：计算值561.04(M+Na⁺)，

实测值561.06(M+Na⁺)。

实施例532?本发明的示例性化合物的合成

化合物532-6的合成：向531-5(7.0g，13mmol)在26mL的冰醋酸中的溶液添加乙酸酐(7.7mL)。溶液在冰-水浴中冷却。浓硫酸(1.9mL)用注射器经10分钟滴加进去。冷却水浴被移走，溶液升至室温并在该温度下搅拌另外20小时。将反应混合物倾倒在75mL的二乙醚和75g的冰的混合物中。分离各层，水层用75mL二乙醚萃取。合并的乙醚萃取液与250mL的水一起搅拌。固体NaHCO₃分几份添加，直至气体逸出已经停止为止。将两层分离。水层用75mL二乙醚萃取。合并的乙醚萃取液用盐水洗涤，在无水MgSO₄上干燥，真空浓缩，得到黄色泡沫体形式的化合物6。同样分子量的两种非对映异构体存在于产物混合物中，推测为两种异构物。产量：6.76g(89％)。该粗产物无需进一步提纯就可使用。MS(m/z)：计算值605.03(M+Na⁺)，实测值604.93(M+Na⁺)。

实施例533?本发明的示例性化合物的合成

化合物533-7的合成：将532-6(6.76g，11.6mmol)溶于22mL的二氯甲烷中。溶液在冰-水浴中冷却。SnCl₄在二氯甲烷(1.0m，29mL，29mmol)中的溶液用注射器添加。冷却浴被移走，混合物升至室温并搅拌另外1小时。混合物再次冷却至0℃。用注射器添加三乙胺(15mL)。将所得溶液倾倒在75g的冰和75mL的EtOAc的混合物中。混合物经由赛力特硅藻土的垫片进行过滤。固体用EtOAc彻底地洗涤。合并的滤液用饱和NaHCO₃，盐水洗涤，在Na2SO₄上干燥，和真空浓缩得到粗产物，它由硅胶色谱法提纯(在己烷中25-75％EtOAc)得到浅黄色泡沫体形式的7。产量：6.0g(75％)。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.07(s，1H)，4.65(m，2H)，4.49(m，1H)，4.10-3.90(m，5H)，3.83(dd，J＝13.9，9.0Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.69(s，3H)，1.18(t，J＝6.9Hz，6H)ppm。MS(m/z)：计算值713.06(M+Na⁺)，实测值713.08(M+Na⁺)。

实施例534?本发明的示例性化合物的合成

化合物534-8的合成：向533-7(4.7g，6.8mmol)在30mL的二氯甲烷中的溶液添加27.2mL的KH₂PO₄的1.0M水溶液。将NaOCl的0.8M水溶液添加进去。混合物在室温下搅拌1小时。添加甲醇(10mL)。固体K₂CO₃分几份添加，直至水相的pH达到9-10为止。混合物在室温下搅拌另外1小时。添加Na₂SO₃(10mL)的1M水溶液，混合物在室温下搅拌另外30分钟。将两层分离。水层进一步用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，然后在真空中蒸发得到黄色泡沫体形式的534-8，它无需进一步提纯就直接用于下一步。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：7.94(d，J＝7.8Hz，2H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，5.28(d，J＝1.0Hz，1H)，5.05(d，J＝1.2Hz，1H)，4.98(t，J＝5.6Hz，1H)，4.34(dd，J＝6.5，4.6Hz，1H)，4.11-3.95(m，5H)，3.86(dd，J＝13.7，8.8Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.63(m，1H)，1.93(s，3H)，1.64(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。³¹P?NMR(DMSO-d₆)：20.63(s，1P)ppm。MS(m/z)：计算值483.14(M+Na⁺)，实测值483.30(M+Na⁺)。

实施例535?本发明的示例性化合物的合成

化合物535-9的合成：向以上获得的533-8和6.8mL的乙腈和6.8mL的水的混合物中添加碘代苯双乙酸酯(4.97g，15mmol)，和TEMPO(0.213g，1.36mmol)。混合物在室温下剧烈搅拌6小时。它然后冷冻和冻干得到橙色的固体，然后溶于二氯甲烷中和由硅胶色谱法提纯(在CH₂Cl₂中0-10％MeOH)，得到534-9，为浅黄色固体。产量：2.8g(对于两个步骤的产率87％)。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：

13.39(br?s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，2H)，5.35(s，1H)，5.16(s，1H)，4.89(s，1H)，4.18(dd，J＝13.7，8.8Hz，1H)，4.06(m，4H)，3.88(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.69(s，3H)，1.24(dt，J＝7.0，2.7Hz，6H)ppm。³¹P?NMR(DMSO-d₆)：20.79(s，1P)ppm。MS(m/z)：计算值473.12(M-H^-)，实测值472.95(M-H^-)。

实施例536?本发明的示例性化合物的合成

化合物536-10的合成：向535-9(474mg，1.0mmol)在2.0mL的无水DMF中的溶液添加吡啶(238mg，3.0mmol)，和四乙酸铅(1.33g，3.0mmol)。混合物在避光的情况下在室温下搅拌7小时。然后将它倾倒在10g冰和10mL二乙醚的混合物中。混合物由过滤除去沉淀物。将滤液的双层分离。水相两次用醚萃取。合并的乙醚萃取液用1M柠檬酸水溶液，饱和NaHCO₃水溶液，和盐水洗涤。再次用无水MgSO₄干燥，醚溶液真空浓缩得到无色油形式的粗536-10，它无需进一步提纯就可使用。产量：255mg(52％)。MS(m/z)：计算值511.13(M+Na⁺)，实测值511.11(M+Na⁺)。

实施例537?本发明的示例性化合物的合成

化合物537-11的合成：向536-10(211mg，0.43mmol)在2.0mL的无水乙腈中的溶液添加O，O-双(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶(443mg，1.73mmol)，和TMS-OTf(384mg，1.73mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。将另外443mg的O，O-双(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶添加进去，混合物在室温下搅拌另外4小时。用注射器滴加2，6-二甲基吡啶(371mg，3.46mmol)，随后添加TMS-I(259mg，1.3mmol)。混合物在室温下搅拌另一个小时，然后倾倒在10g的冰上。混合物冷冻和经由赛力特硅藻土的垫片进行过滤。该滤液冷冻和冻干得到黄色固体，它溶于水中和用反相HPLC提纯，得到白色固体形式的537-11。产量：20mg(10％)。MS(m/z)：计算值483.08(M-H^-)，实测值483.34(M-H^-)。

实施例538?本发明的示例性化合物的合成

化合物538-12的合成：向537-11(17mg，0.035mmol)在0.3mL水中的溶液添加NaOH(4.3mg，0.11mmol)。在室温下搅拌2小时之后，混合物用三氟乙酸加以酸化和用HPLC提纯，得到白色粉末形式的538-12。产量：5mg(42％)。¹H?NMR(D₂O，300MHz)：7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10(d，J＝4.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝12.9，10.0Hz，1H)，3.78(d，J＝4.7Hz，1H)，3.65(dd，J＝12.7，9.3Hz，1H)，1.10(s，3H)ppm。³¹P?NMR?(D₂O)：14.60(s，1P)ppm。MS(m/z)：计算值337.04(M-H^-)，实测值337.38(M-H^-)。

实施例539：本发明的示例性化合物的合成

3，-脱氧-CP的合成

X.

XI.

实施540?本发明的示例性化合物的合成

XII.

??????????????540-2

化合物540-2的合成：在氮气氛中向527-1(50mg，0.11mmol)在1mL的乙腈中的溶液添加2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(65mg，0.21mmol)，DMAP(26mg，0.21mmol)，和三乙胺(22mg，0.21mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。添加氨水(29％，1mL)。混合物在室温下搅拌2小时。用EtOAc萃取，然后由硅胶色谱法提纯得到白色固体形式的540-2。MS(m/z)：计算值468.15(M+H⁺)，实测值468.0(M+H⁺)。

实施例541?本发明的示例性化合物的合成

化合物541-3的合成：向以上获得的540-2在乙腈中的溶液添加2，6-二甲基吡啶(118mg，1.10mmol)和TMS-I(165mg，0.84mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。添加三乙胺，然后添加水。混合物然后冷冻和冻干，得到固体残留物。粗产物用反相HPLC提纯，得到白色固体形式的541-3。产量44mg(对于两个步骤而言产率为97％)。MS(m/z)：计算值410.1(M-H^-)，实测值410.2(M-H^-)。

实施例542?本发明的示例性化合物的合成

化合物542-4的合成：向541-3(40mg，0.097mmol)在0.5mL的水中的溶液添加NaOH(20mg，0.5mmol)。溶液在室温下搅拌30分钟。反相HPLC提纯，得到542-4，为白色固体。产量：28mg(94％)。¹HNMR(D₂O，300MHz)7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.95(d，J＝7.6Hz，1H)，5.88(d，J＝2.8Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.42(m，1H)，3.78(dd，J＝12.8，9.8Hz，1H)，3.55(dd，J＝13.1，9.7Hz，1H)，2.20-2.05(m，2H)ppm。³¹P?NMR(D₂O，300MHz)14.66ppm。MS(m/z)：计算值306.05(M-H^-)，实测值305.8(M-H^-)。

实施例543?本发明的示例性化合物的合成

化合物543-5的合成：向膦二酸542-4(9mg，0.029mmol)在0.25mL的DMF中的溶液添加三丁基胺(5.4mg，0.03mmol)，随后添加羰二咪唑(48mg，0.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时，之后添加MeOH(0.010mL)并搅拌另外30分钟。将三丁基铵焦磷酸盐(161mg，0.3mmol)在DMF(0.64mL)中的溶液添加进去，反应混合物搅拌14小时。在溶剂真空蒸发之后，粗产物由离子交换HPLC(0?40％TEAB)提纯，得到543-5的三乙基铵盐，为白色固体。产量：3mg。¹H?NMR(D₂O，300MHz)7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.02(d，J＝7.6Hz，1H)，5.88(d，J＝2.9Hz，1H)，5.42(m，1H)，4.41(m，1H)，4.05-3.62(m，2H)，3.05(q，J＝7.4Hz，三乙基铵)，2.23-1.95(m，2H)，1.13(t，J＝7.4Hz，三乙基铵)ppm。³¹P?NMR(D₂O，300MHz)7.58(d)，-8.34(d)，-22.71(t)ppm。MS(m/z)：计算值465.98(M-H^-)，实测值466.16(M-H^-)。

实施例544?本发明的示例性化合物的合成

3’-脱氧-CP的合成

实施例545?本发明的示例性化合物的合成

化合物545-2的合成：在氮气氛中向1-O-甲基-2’-脱氧-D-核糖(23.9g，161.41mmol)在吡啶中的搅拌溶液中滴加叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(48mL，186mmol)。当加料结束时，将N，N-二甲基-4-氨基吡啶作为固体添加进去。反应在室温下搅拌12小时并由TLC监测。当由TLC监测到反应已完成时，将吡啶在真空下除去。将油性残留物悬浮于乙酸乙酯(150mL)中，形成白色固体。混合物进行过滤和固体用50mL附加乙酸乙酯洗涤。固体然后被废弃。有机滤液被合并和用水(2×100mL)，1N?HCl(水溶液)(2×100ml)和碳酸氢钠(饱和溶液)(2×100ml)洗涤。收集有机相，在MgSO₄(无水)上干燥。蒸发和由柱色谱分析法提纯，得到非对映异构体545-2的所需混合物：产量31.15g(500％)。¹H?NMR(CD₃CN，300MHz)：1.08m，9H)；1.85m?1H；2.27m?2H；3.3s?3H；3.7m?2H；3.90m?1H；4.27m?1H；5.06m?1H，7.45m6H；7.76m?4H.ppm.

实施例546?本发明的示例性化合物的合成

化合物546-3的合成：在氮气氛中在室温下将醇545-2(5.00g，12.95mmol)和三苯基膦(6.79g，25.9mmol)溶于无水THF(50mL)中。向这一搅拌溶液中滴加已溶于无水THF(30mL)中的苯甲酸(3.162g，25.9mmol)和偶氮二羧酸二异丙基酯。在加料结束之后，反应在室温下搅拌12hr。在由TLC监测到反应已完成时，在真空下除去溶剂。将残留物悬浮于二乙醚(60mL)中。添加己烷(120mL)，所形成的固体被过滤出来和废弃。旋转蒸发除去溶剂，和产物546-3用柱色谱法(在己烷中2％-15％EtOAc)提纯：产量3.074g(48.4％)。¹H?NMR(CD₃CN，300MHz)：0.98m?9H；2.07m?1H；2.42m?2H；3.35s?3H；3.85m?1H；3.99m?1H；4.4m?1H；5.10m?1H；5.69m?1H；7.30m?1H；7.47m?5H；7.65m?6H；7.80m?1H；7.95m?1H；8.22m?1H?ppm。

实施例547?本发明的示例性化合物的合成

化合物547-4的合成：将缩醛546-3(6.88g，12.95mmol)和羟基甲基膦酸酯二乙酯(7.76mL，52.65mmol)溶于200mL的甲苯中。在70℃下在真空下由旋转蒸发除去甲苯，将反应体积减少至约25mL。反应冷却至室温，对甲苯磺酸一水合物(0.490g，2.58mmol)作为固体与甲苯(200mL)一起添加进去。在70℃下在真空下由旋转蒸发除去甲苯，再一次将反应体积减少至约25mL。将两个附加的等分部分的甲苯添加进去，每次重复蒸发除去操作。反应由TLC监测，当反应完成时将残留物悬浮于乙酸乙酯(100mL)中。有机层用碳酸氢钠(饱和)，盐水洗涤，然后在MgSO₄(无水)上干燥。所需膦酸酯547-4用柱色谱法(在己烷中10％-90％EtOAc)提纯：产量2.89g(33％)。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：0.92s?9H；1.25t?6H；2.35t?2H；3.84m?4H；4.05m?4H；4.32q?1H；5.37t?1H；5.62q?1H；7.26t?2H；7.30-7.55m8H；7.60d?2H；7.65t?1H；7.82d?2H?ppm。

实施例548?本发明的示例性化合物的合成

化合物548-5的合成：将甲硅烷基醚547-4(2.86g，4.57mmol)溶于最小量的甲醇(15mL)中，在室温下在氮气氛中搅拌。将氟化铵(1.69g，45.7mmol)作为固体添加进去，反应在室温下搅拌12hr。反应由TLC监测，当反应完成时在氮气流中除去甲醇。添加6mL的1N乙酸(水溶液)和用乙酸乙酯萃取水相(2×125mL)。合并有机萃取液，在Na₂SO₄(无水)上干燥。最终产物558-5用柱色谱法(在己烷中50％-100％EtOAc)提纯：产量1.59g(90％)。¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)：1.21t?6H；2.35t?2H；3.62-3.82m?4H；4.05m?4H；4.12q1H；5.30t?1H；5.49q?1H；7.47t?2H；7.65t?1H；7.90d?2H。

实施例549?本发明的示例性化合物的合成

化合物549-6的合成：在氮气氛中将伯醇548-5(1.43g，3.69mmol)溶于乙腈和水(10mL)的1∶1混合物。双乙酰基碘苯(2.61g，8.12mmol)作为固体与催化量的TEMPO(0.115g，0.74mmol)一起添加。反应在室温下搅拌12小时并由TLC监测。当反应完成时，它被冷冻和冻干。羧酸549-6用柱色谱法(在二氯甲烷中0％-10％甲醇)提纯：产量0.750g(51％)。¹H?NMR(CD₃CN，300MHz)：1.30t?6H；2.45t?2H；3.84m1H；4.00-4.20m?5H；4.82d?1H；5.50t?1H；5.82q?1H；7.54t?2H；7.65t1H；7.96d?2H。

实施例550?本发明的示例性化合物的合成

化合物550-7的合成：向酸549-6(88mg，0.22mmol)在DMF(3.1mL，0.07m)中的溶液添加无水吡啶(0.027mL，0.33mmol)，随后添加四乙酸铅(146mg，0.33mmol)。在室温下14小时后，添加Et₂O/H₂O(1∶1，3mL)。分离出有机层，用1M柠檬酸水溶液，饱和NaHCO₃水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤，和在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物7(50mg，54％)直接用于下一个反应中。

实施例551?本发明的示例性化合物的合成

化合物551-8的合成：N-乙酰氧基-二苯基氨基甲酰基胍(43mg，0.11mmol)，按照在Can.J.Chem.65：1436(1987)中所述方法合成，在二氯乙烷(1.1mL，0.1M)中用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.054mL，0.22mmol)处理。反应混合物被加热至80℃保持20分钟，在此之后在真空中除去溶剂。粗的甲硅烷基化的受保护的鸟嘌呤与膦酸酯550-7(50mg，0.12mmol)在二氯乙烷(1.1mL，0.1M)进行掺混，在其中添加TMSOTf(28mL，0.153mmol)。反应混合物加热至60℃保持5小时，在此之后反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。所得溶液用CH₂Cl₂萃取，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，和在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后，粗产物用柱色谱法在硅石上提纯(2％MeOH/CH₂Cl₂)，得到膦酸酯二酯类551-8(18mg，22％)。¹H?NMR(CDCl₃，300MHz)8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)8.00(s，1H)，7.35-7.62(m，12H)，6.43(d，1H)，6.02(m，1H)，5.65(m，1H)，4.18(q，4H)，3.78-4.01(m，2H)，2.86(m，1H)，2.63(m，1H)，2.53(s，3H)，1.37(t，6H)ppm。³¹P?NMR(CDCl₃，300MHz)20.07(s)ppm。MS(m/z)：计算值744.2(M+H⁺)，实测值744.9(M+H⁺)。

实施例552?本发明的示例性化合物的合成

化合物552-9的合成：膦酸酯551-8(14mg，0.02mmol)用NH₃在MeOH(2mL，2.0N)中在室温下处理9小时。在真空中除去溶剂后，粗产物由柱色谱法在硅石上提纯(10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到552-9。¹H?NMR(CD₃OD，300MHz)7.89(s，1H)，5.96(d，1H)，5.45(m，1H)，4.10-4.21(q，4H)，3.84-4.02(m，2H)，2.92-2.47(m，2H)，1.33(t，6H)ppm。³¹P?NMR(CD₃OD，300MHz)21.75ppm。MS(m/z)：计算值404.1(M+H⁺)，实测值404.2(M+H⁺)。

实施例553?本发明的示例性化合物的合成

化合物553-10的合成：向在无水乙腈(0.15mL，0.1M)中的膦酸酯鸟嘌呤核苷衍生物552-9(5.8mg，0.02mmol)添加2，6-二甲基吡啶(0.014mL，0.12mmol)，随后添加碘三甲基硅烷(0.016mL，0.12mmol)。在搅拌15分钟后，添加三乙胺(0.12mmol)和甲醇(0.020mL)，在真空中除去溶剂。粗产物用反相柱色谱法在C18上提纯(010％MeOH/H₂O-1％乙酸)，得到膦二酸553-10。¹H?NMR(D₂O，300MHz)7.91(s，1H)，5.86(d，1H)，5.41(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，2.25-2.36(m，2H)ppm。³¹P?NMR(D₂O，300MHz)15.16ppm。MS(m/z)：计算值346.1(M-H^-)，实测值346.3(M-H^-)。

实施例554?本发明的示例性化合物的合成

化合物554-11的合成：向膦二酸553-10(2.5mg，7.2mmol)在DMF(144mL，0.05m)中的溶液添加三丁基胺(0.0086mL，0.036mmol)，随后添加羰二咪唑(12mg，0.072mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，之后添加MeOH(0.005mL)并搅拌另外30分钟。将三丁基铵焦磷酸盐(0.040mg，72mmol)在DMF(0.16mL)中的溶液添加进去，反应混合物搅拌1小时。在溶剂真空蒸发之后，粗产物由离子交换HPLC(060％TEAB)提纯，得到双膦酰基膦酸酯554-11。¹H?NMR(D₂O，300MHz)7.94(s，1H)，5.85(d，1H)，4.47(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，2.27-2.39(m，2H)ppm。³¹P?NMR(D₂O，300MHz)8.09(d)，7.71(s)，-22.04(t)ppm。MS(m/z)：计算值505.99(M-H^-)，实测值506.2(M-H^-)。

实施例555?本发明的示例性化合物的合成

下面的反应历程555-5到555-9描述了制备通式555-I和555-II化合物的[3.1.0]双环己烷支架的一般方法。对于这里的叙述所选择的示例性结构，中间体，取代基，保护基，试剂，和合成路线仅仅是为了举例说明一般制备方法，无论如何不希望将优选情况限于或表示为该方法。

[3.1.0]双环己烷支架可以通过由重氮1，3-酮酯(Moon等人(2000)Organic?Letters?2(24)：3793-3796)的分解产生的卡宾的分子内环丙烷化来合成。必不可少的1，3-酮酯555-5.1可以从乙酰乙酸酯阴离子加成烯-醛例如丙烯醛上来制备(反应历程555-5a)。例如，乙酰乙酸乙酯用2当量的二异丙基氨基化锂在-78℃下处理，然后用一个当量的丙烯醛处理，得到1，3-酮酯555-5.1(Yoshimura等人(2002)Jour.Org.Chem.，67：5938-5945)。羟基的保护可以用苯基二甲基硅烷基氯化物来完成，得到555-5.2，其中PG是苯基二甲基甲硅烷基(PhMe₂Si-)。其它三烷基甲硅烷基保护基是有用的。用对-甲苯磺酰基叠氮化物的重氮化可得到555-5.3。555-5.3用carbenoid插入催化剂，例如CuSO₄或Rh(OAc)₂处理，得到555-5.4，为非对映异构体的混合物。

实施例555-5a

555-5.4的酯可以水解成羟甲基555-5.5或直接皂化成羧酸555-5.6(反应历程555-5b)。合适的氧化剂能够将伯醇555-5.5转化成羧酸555-5.6或它的相应酯。对于酯而言，附加的去保护步骤将得到羧酸555-5.6。各种的氧化程序已在文献中存在并且能够在这里使用。这些包括但不限于下列方法：(i)吡啶鎓重铬酸盐在Ac2O，t-BuOH和二氯甲烷中生产叔丁基酯，随后使用试剂如三氟乙酸进行去保护，将该酯转化成相应的羧酸(参见Classon等人，Acta?Chem.Scand.Ser.B；1985，39，501-504.Cristalli等人，J.Med.Chem。，1988，31，1179-1183)；(ii)碘代苯双乙酸酯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基氧基，自由基(TEMPO)在乙腈中，生产羧酸(参见Epp等；J.Org.Chem.64；1999；293-295.Jung等；J.Org.Chem.；66；2001；2624-2635.)；(iii)高碘酸钠，氯化钌(III)在氯仿中生产羧酸(参见Kim等，J?Med.Chem.，37；1994；4020-4030.Homma等；J.Med.Chem.；35；1992；2881-2890)；(iv)三氧化铬在乙酸中生产羧酸(参见Olsson等；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Gallo-Rodriguez等；J.Med.Chem.；37；1994；636-646)；(v)高锰酸钾在氢氧化钾水溶液中生产羧酸(参见Ha等人；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Franchetti等人；J.Med.Chem.；41；1998；1708-1715.)；(vi)来自S.maltophilia的核苷氧化酶，得到羧酸(参见Mahmoudian等人；Tetrahedron；54；1998；8171-8182.)

羧酸555-5.6可通过使用铅(IV)四乙酸盐由脱羧作用转化成乙酸酯555-5.7(Teng；(1994)J.Org.Chem.；59：278-280；Schultz等人；J.Org.Chem.；48；1983；3408-3412)。当铅(IV)四乙酸盐与氯化锂(参见Kochi等人；J.Am.Chem.Soc.；87；1965；2052)一起使用时，获得相应氯化物555-5.8。铅(IV)四乙酸盐与N-氯琥珀酰亚氨基相结合，也能够生产555-5.8(参见Wang等人；Tet.Asym.；1；1990；527和Wilson等人；Tet.Asym.；1；1990；525)。另外地，该乙酸根也能够转化成其它离去基团，如通过三甲基甲硅烷基溴化物的处理(参见Spencer等人；J.Org.Chem.；64；1999；3987-3995)。

反应历程555-5b

中间体555-5.7和555-5.8可以与各种亲核体进行反应，如由Teng等人；Synlett；1996；346-348和US?6087482；54栏64行到55栏20行所述。具体地说，555-5.7可以与二乙基羟基甲基膦酸酯在三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(TMS-OTf)进行反应，得到555-5.9(反应历程555-5c)。也能够设想到，具有HO-连接基-POR^P1R^P2的一般结构的其它化合物也能够使用，只要在这些化合物中的官能团与偶联反应条件相适应就行。在已出版的文献中有许多的实施例描述了1’乙酰基呋喃糖苷基化合物与各种醇类的偶联。这些反应能够用许多试剂来促进，如银(I)盐(参见Kim等人；(1991)J.Org.Chem.；56：2642-2647，Toikka等人；(1999)J.Chem.Soc.Perkins?Trans.1；13：1877-1884)，汞(II)盐(参见Veeneman等人；(1987)Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；106：129-131)，三氟化硼二乙醚合物(参见Kunz等人；(1985)Hel.ChimActa；68：283-287)，氯化锡(II)(参见O’Leary等人；(1994)J.Org.Chem.；59：6629-6636)，醇盐(参见Shortnacy-Fowler等人；(2001)Nucleosides?&?Nucleotides；20：1583-1598)，和碘(参见Kartha等人；(2001)Chem.Soc.Perkins?Trans.1；770-772)。这些方法能够有选择地与用于形成具有各种离去基团(LG)的中间体555-5.6的不同方法相结合使用。

反应历程555-5c

保护基(在这里的结构中表示为PG)引入到化合物中和从化合物中除去是在有机合成中常用的技术。该技术的信息的许多来源可以在已出版的文献中获得，例如Greene?and?Wuts，Protecting?Groups?inOrganic?Synthesis，第三版，John?Wiley?&?Sons，Inc.，1999。主要目的是暂时将官能团转变并掩蔽它的反应性，这样它可以经受得住一组的后续的反应程序。然后，最初的官能团能够由预想的保护程序来恢复。因此，在反应历程555-(5a-C)中的转变是构造具有合适潜在官能团的[3.1.0]支架或反应性组分。

某些中间体的酮基团，例如555-5.4可以衍生化得到呋喃核糖型的类似物555-6.1，其中z1例如是各羟基或受保护的羟基(反应历程555-6)。羟基能够作为苯甲酰基(Bz)酯来保护而得到555-6.2。桥头的羧酸酯能则直角水解得到555-6.3或还原成羟甲基555-6.4。555-6.4的氧化，例如通过使用碘代苯双乙酸酯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基氧基，自由基(TEMPO)，可以将伯醇转化成相应酸555-6.3。555-6.3使用四乙酸铅的进一步氧化能够生产乙酸酯555-6.5。在555-6.5和羟烷基膦酸二烷基酯化合物例如羟基甲基膦酸二乙基酯(可以从Sigma-Aldrich，Cat.No.39，262-6获得)和TMS-OTf之间的偶联能够获得555-6.6。用TMS-Br处理555-6.6可将磷酸二酯转化成相应的膦酸555-6.7。该2’-和3’-羟基的在甲醇中的去保护(NH₃)可得到555-6.8。

反应历程555-6

在555-(6.6-6.8)中的膦酸用作举例目的的一个实例。其它形式的膦酸酯能够经由膦酸，或其它形式如这里所述的相应二酯，来获得。对于膦酸酯结构部分的示例性相互转化可参见反应历程555-A和555-(1-4)。

化合物如555-6.6能够由PG的选择性去保护和核碱结构部分(B)的引入来进一步衍生化。例如，当PG是三烷基甲硅烷基，例如三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，或苯基二甲基甲硅烷基时，555-6.6用氟化物试剂，例如四丁铵氟化物在THF中的处理可以有选择地除去PG。所得羟基可以被转化成离去基团(LG)如氯或乙酸酯555-7.1在Vorbruggen型反应条件下或羟基555-7.2就地(例如Mitsunobu条件)与核碱或受保护的核碱试剂进行反应，形成碳-氮键，生产出555-7.3(反应历程555-7)。合适核碱或受保护的核碱试剂(B)包括胸腺嘧啶核苷，胞嘧啶，腺嘌呤，鸟嘌呤，和它们的甲硅烷基化的形式。所形成的共价键连接可以是9-嘌呤基或1-嘧啶基。可以得到其它位置异构物，普通的分离方法可用于产生纯555-7.3化合物。该2’和3’保护基(Bz＝苯甲酰基)可以用含水的碱从中间体555-7.3中除去，得到555-7.4。555-7.4的乙基可用脱烷基化试剂如三甲基甲硅烷基溴化物除去而得到膦酸555-7.5，后者可以根据在反应历程555-A和1-4中所示的反应来进一步衍生化，得到其它膦酸酯结构部分，其中包括双膦酰基膦酸酯和膦酰基膦酸酯化合物。

反应历程555-7

反应历程555-8显示了获得2’-β-甲基去，2’-3’羟基双环腺嘌呤化合物的示例性途径。腺苷555-8.1(Kim，等人(2002)J.Med.Chem.45：208-218)的[3.1.0]双环类似物的3’和5’羟基可以有选择地甲硅烷基化而得到555-8.2。该2’羟基可以在Dess-Martinperiodinane条件下氧化，得到555-8.3。555-8.3的2’酮可以用维悌希(Wittig)试剂进行亚甲基化，然后脱甲硅烷基化，得到555-8.4。555-8.4的环氧化得到555-8.5。在环氧化物555-8.5的亚甲基碳上的氢化物攻击可得到具有2’，3’-α-二羟基，2’-β-甲基主体的555-8.6。这一合成路线可以用于各种2’，3’-α-二羟基，2’-β-甲基[3.1.0]双环化合物的制备中，其中B＝任何保护或未保护的核碱。

反应历程555-8

2’，3’-α-二羟基，2’-β-甲基[3.1.0]双环化合物，例如555-8.6，的5’羟甲基团可通过选择性反应例如在反应历程555-9中所示的那些反应来衍生化。该5’碳可以通过氧化脱羧来除去，让膦酸酯结构部分经由氧原子直接键接于该[3.1.0]支架上。555-8.6的5’羟基可以有选择地作为5’叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)来保护，然后，该2’和3’羟基可以作为甲氧基甲基醚来保护得到555-9.1。该5’TBDPSi基团可以用四丁基氟化铵(TBAF)除去，所形成的羟甲基用periodinane试剂，PhI(OAc)2和TEMPO氧化成该羧酸555-9.2。555-9.2用四乙酸铅的氧化脱羧和用氢氧化锂的处理可得到555-9.3。555-9.3的羟基用溴甲基膦酸二乙基酯的烷基化可得到555-9.4。膦酸酯的乙基和该2’，3’甲氧基甲基(MOM)保护基可以用碘三甲基硅烷除去，得到555-9.5。555-9.5的膦酸基团可以用例如羰二咪唑(CDI)活化，并与焦磷酸盐阴离子反应，得到二膦酰基膦酸酯555-9.6。其它膦酸转化可以按照在反应历程555-A和555(1-4)中所示来进行。

反应历程555-9

中间体555-8.2广泛用于2’羟基[3.1.0]双环化合物的制备(反应历程555-10)。该2’羟基用对-甲氧苯甲基溴化物的保护，然后用TBAF的甲硅烷基除去，可得到555-10.1。该5’羟基用TBDPSi基团加以保护，得到555-10.2。555-10.2的3’硫酯是用苯基chlorothionoformate形成，然后用三丁基氢化锡和AIBN还原，得到555-10.3。用TBAF的脱甲硅基作用和用BAIB和TEMPO的氧化可得到羧酸555-10.4。

反应历程555-10

555-10.4用四乙酸铅的氧化脱羧，随后用氢氧化锂处理，得到羟基555-11.1(反应历程555-11)。555-11.1的羟基用溴甲基膦酸二乙基酯的烷基化可得到555-11.2。碘三甲基硅烷从膦酸二乙基酯中分裂乙基和硝酸高铈铵将555-11.2的对-甲氧基苄基去保护，得到555-11.3。膦酸酯用CDI活化和添加焦磷酸酯，得到2’-羟基双膦酰基膦酸酯[3.1.0]化合物555-11.4。

反应历程555-11

实施例556?本发明的示例性化合物的合成

下面的反应历程描述了制备本发明的化合物的2’氟，2’-3’二脱氢核苷支架的一般方法。

在核糖核苷和核苷类似物的2’位上引入氟的方法已描述于US5824793；US?5859233；Choo，H.et?al?Journal?of?Medicinal?Chemistry(2003)，46(3)，389-398；Moon，H.etal?Journal?of?the?Chemical?Society，Perkin?Transactions?1(2002)，(15)，1800-1804；Lee，Kyeong；Choi，Y.et?al?Journal?of?Medicinal?Chemistry(2002)，45(6)，1313-1320；Lee，Kyeong；Choi，Yongseok；Hong，J.etal?Nucleosides?&Nucleotides(1999)，18(4?&?5)，537-540；Lee，K.etal?Journal?ofMedicinal?Chemistry(1999)，42(7)，1320-1328；Choi，Y.etalTetrahedron?Letters(1998)，39(25)，4437-4440；Chen，Shu-Huietal?Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters(1998)，8(13)，1589-1594；Siddiqui，Maqbool?etal?Tetrahedron?Letters(1998)，39(13)，1657-1660；Nakayama，Toshiaki?etal?Nucleic?AcidsSymposium?Series(1991)，25(Symp.Nucleic?Acids?Chem.，18th，1991)，191-2；Huang，Jai?Tung?etal?Journal?of?Medicinal?Chemistry(1991)，34(5)，1640-6；Sterzycki，Roman?Z?etal?Journal?ofMedicinal?Chemistry(1990)，33(8)，2150-7；Martin，Joseph?A?etalJournal?of?Medicinal?Chemistry(1990)，33(8)，2137-45；Watanabe，Kyoichi?etal?Journal?of?Medicinal?Chemistry(1990)，33(8)，2145-50；Zemlicka?etal?Journal?of?the?American?Chemical?Society(1972)94(9)：3213-3218。

反应历程556(A-F)显示了已经用于制备这里所示的示例性实例的合成路线。

反应历程556-A

腺苷556-A.1的(-)对映异构体在腺嘌呤环外胺的N-6和5’羟基上用在吡啶中的过量三苯甲基(Tr，三苯甲基，Ph₃C-)氯化物与二甲基氨基吡啶进行三苯甲基化，得到双-三苯甲基556-A.2，后者用三氟甲磺酸酐在二氯甲烷和DMAP中处理，得到556-A.3(反应历程556-A)。该2’三氟甲磺酸酯基团用在THF中的四-丁基铵氟化物在室温下处理而被氟化物置换，得到556-A.4。

反应历程556-B

反应历程556-C

反应历程556-D

反应历程556-E

反应历程556-F

实施例600

作为实例但不是限制，下面以表格的形式(表100)命名本发明的具体方案。这些具体方案具有通式“MBF”：

MBF的每一具体方案被描述为取代的核(Sc)。Sc在这里的通式1-336中被描述，其中A⁰是Sc与Lg的共价连接的点，同样见于下面的表1.1-1.5中。对于在表100中描述的具体方案，Sc是被标以数字的核，并且每个取代基依次标以字母或数字。表格1.1-1.5是用于构成表100的具体方案的核的一览表。从表1.1至1.5中每一个核(Sc)被给定一个数字标号，且在每个具体方案名称中该标号首先出现。类似地，在表格10.1-10.19和20.1-20.36中列出了经选择的连接基团(Lg)和前体药物(Pd¹和Pd²)取代基，再分别用字母或数字标记。因此，通式MBF的化合物包括具有基于这里的通式1-336的核基团的化合物，以及按照下面表格100的化合物。在所有情况中，通式MBF的化合物都有下列表格中列出的基团Lg、Pd¹和Pd²。

因此，表格100中每个命名的具体方案都用标记表格1.1-1.5中的核的数字来描述，接着用标记表格10.1-10.19中的连接基团的字母来描述，并且标记表格20.1-20.36中的两个前体药物基团(Pd¹和Pd²)的两个数字。在图表形式，表格100中的每个具体方案都以具有如下句法的名称出现：

??????????Sc.Lg.Pd¹.Pd²

每一Sc基团被显示具有tilda(“-”)。Tilda是Sc与Lg的共价连接的点。应该理解，连接基团(Lg)的Q¹和Q²不代表基团或原子，仅是一种简单的标示。Q¹是至核(Sc)的共价键的位置，Q²是至通式MBF的亚磷原子的共价键的位置。每一前体药物基团(Pd¹和Pd²)都在符号(“-”)或A⁰符号处与MBF的亚磷原子共价结合。表10.1-10.19和20.1-20.36中的有些具体方案可能被标以字母与数字(表10.1-10.19)或数字与字母(表20.1-20.36)的组合。例如关于BJ1和BJ2有表格10条目。在任何情况下，表格10.1-10.19的条目总是以字母开头，并且表格20.1-20.36的那些总是以数字开头。当核(Sc)被显示包括在方括号(“[]”)内，并且共价键延伸到括号外时，Sc与Lg的共价连接的点可以在Sc上的任意可取代的位置。本申请描述了连接点的选择。作为实例但不局限于此，从方案和实施例中描述的那些选择连接的点。

表1.1

表1.2

表1.3

表1.4

表1.5

表10.1

表10.2

表10.3

表10.4

表10.5

表10.6

表10.7

表10.8

表10.9

表10.10

表10.11

表10.12

表10.13

表10.14

表10.15

表10.16

表10.17

表10.18

表10.19

XX.表20.1

表20.2

表20.3

表20.4

表20.5

表20.6

表20.7

表20.8

表20.9

表20.10

表20.11

表20.12

表20.13

表20.14

表20.15

表20.16

表20.17

表20.18

表20.19

表20.20

表20.21

表20.22

表20.23

表20.24

表20.25

表20.26

表20.27

表20.28

表20.29

表20.30

表20.31

表20.32

表20.33

表20.34

表20.35

表20.36

表20.37

表100

1.B的前药

1.B.228.228；??1.B.228.229；??1.B.228.230；??1.B.228.231；1.B.228.236；??1.B.228.237；??1.B.228.238；??1.B.228.239；1.B.228.154；??1.B.228.157；??1.B.228.166；??1.B.228.169；1.B.228.172；??1.B.228.175；??1.B.228.240；??1.B.228.244；1.B.229.228；??1.B.229.229；??1.B.229.230；??1.B.229.231；1.B.229.236；??1.B.229.237；??1.B.229.238；??1.B.229.239；1.B.229.154；??1.B.229.157；??1.B.229.166；??1.B.229.169；1.B.229.172；??1.B.229.175；??1.B.229.240；??1.B.229.244；1.B.230.228；??1.B.230.229；??1.B.230.230；??1.B.230.231；1.B.230.236；??1.B.230.237；??1.B.230.238；??1.B.230.239；1.B.230.154；??1.B.230.157；??1.B.230.166；??1.B.230.169；1.B.230.172；??1.B.230.175；??1.B.230.240；??1.B.230.244；1.B.231.228；??1.B.231.229；??1.B.231.230；??1.B.231.231；1.B.231.236；??1.B.231.237；??1.B.231.238；??1.B.231.239；1.B.231.154；??1.B.231.157；??1.B.231.166；??1.B.231.169；1.B.231.172；??1.B.231.175；??1.B.231.240；??1.B.231.244；1.B.236.228；??1.B.236.229；??1.B.236.230；??1.B.236.231；1.B.236.236；??1.B.236.237；??1.B.236.238；??1.B.236.239；1.B.236.154；??1.B.236.157；??1.B.236.166；??1.B.236.169；1.B.236.172；??1.B.236.175；??1.B.236.240；??1.B.236.244；1.B.237.228；??1.B.237.229；??1.B.237.230；??1.B.237.231；1.B.237.236；??1.B.237.237；??1.B.237.238；??1.B.237.239；1.B.237.154；??1.B.237.157；??1.B.237.166；??1.B.237.169；1.B.237.172；??1.B.237.175；??1.B.237.240；??1.B.237.244；1.B.238.228；??1.B.238.229；??1.B.238.230；??1.B.238.231；1.B.238.236；??1.B.238.237；??1.B.238.238；??1.B.238.239；1.B.238.154；??1.B.238.157；??1.B.238.166；??1.B.238.169；1.B.238.172；??1.B.238.175；??1.B.238.240；??1.B.238.244；1.B.239.228；??1.B.239.229；??1.B.239.230；??1.B.239.231；1.B.239.236；??1.B.239.237；??1.B.239.238；??1.B.239.239；1.B.239.154；??1.B.239.157；??1.B.239.166；??1.B.239.169；1.B.239.172；??1.B.239.175；??1.B.239.240；??1.B.239.244；1.B.154.228；??1.B.154.229；??1.B.154.230；??1.B.154.231；1.B.154.236；??1.B.154.237；??1.B.154.238；??1.B.154.239；1.B.154.154；??1.B.154.157；??1.B.154.166；??1.B.154.169；1.B.154.172；??1.B.154.175；??1.B.154.240；??1.B.154.244；1.B.157.228；??1.B.157.229；??1.B.157.230；??1.B.157.231；1.B.157.236；??1.B.157.237；??1.B.157.238；??1.B.157.239；1.B.157.154；??1.B.157.157；??1.B.157.166；??1.B.157.169；1.B.157.172；??1.B.157.175；??1.B.157.240；??1.B.157.244；1.B.166.228；??1.B.166.229；??1.B.166.230；??1.B.166.231；1.B.166.236；??1.B.166.237；??1.B.166.238；??1.B.166.239；1.B.166.154；??1.B.166.157；??1.B.166.166；??1.B.166.169；1.B.166.172；??1.B.166.175；??1.B.166.240；??1.B.166.244；1.B.169.228；??1.B.169.229；??1.B.169.230；??1.B.169.231；1.B.169.236；??1.B.169.237；??1.B.169.238；??1.B.169.239；1.B.169.154；??1.B.169.157；??1.B.169.166；??1.B.169.169；1.B.169.172；??1.B.169.175；??1.B.169.240；??1.B.169.244；1.B.172.228；??1.B.172.229；??1.B.172.230；??1.B.172.231；1.B.172.236；??1.B.172.237；??1.B.172.238；??1.B.172.239；1.B.172.154；??1.B.172.157；??1.B.172.166；??1.B.172.169；1.B.172.172；??1.B.172.175；??1.B.172.240；??1.B.172.244；1.B.175.228；??1.B.175.229；??1.B.175.230；??1.B.175.231；1.B.175.236；??1.B.175.237；??1.B.175.238；??1.B.175.239；1.B.175.154；??1.B.175.157；??1.B.175.166；??1.B.175.169；1.B.175.172；??1.B.175.175；??1.B.175.240；??1.B.175.244；1.B.240.228；??1.B.240.229；??1.B.240.230；??1.B.240.231；1.B.240.236；??1.B.240.237；??1.B.240.238；??1.B.240.239；1.B.240.154；??1.B.240.157；??1.B.240.166；??1.B.240.169；1.B.240.172；??1.B.240.175；??1.B.240.240；??1.B.240.244；1.B.244.228；??1.B.244.229；??1.B.244.230；??1.B.244.231；1.B.244.236；??1.B.244.237；??1.B.244.238；??1.B.244.239；1.B.244.154；??1.B.244.157；??1.B.244.166；??1.B.244.169；1.B.244.172；??1.B.244.175；??1.B.244.240；??1.B.244.244；

1.D的前药

1.D.228.228；??1.D.228.229；??1.D.228.230；??1.D.228.231；1.D.228.236；??1.D.228.237；??1.D.228.238；??1.D.228.239；1.D.228.154；??1.D.228.157；??1.D.228.166；??1.D.228.169；1.D.228.172；??1.D.228.175；??1.D.228.240；??1.D.228.244；1.D.229.228；??1.D.229.229；??1.D.229.230；??1.D.229.231；1.D.229.236；??1.D.229.237；??1.D.229.238；??1.D.229.239；1.D.229.154；??1.D.229.157；??1.D.229.166；??1.D.229.169；1.D.229.172；??1.D.229.175；??1.D.229.240；??1.D.229.244；1.D.230.228；??1.D.230.229；??1.D.230.230；??1.D.230.231；1.D.230.236；??1.D.230.237；??1.D.230.238；??1.D.230.239；1.D.230.154；??1.D.230.157；??1.D.230.166；??1.D.230.169；1.D.230.172；??1.D.230.175；??1.D.230.240；??1.D.230.244；1.D.231.228；??1.D.231.229；??1.D.231.230；??1.D.231.231；1.D.231.236；??1.D.231.237；??1.D.231.238；??1.D.231.239；1.D.231.154；??1.D.231.157；??1.D.231.166；??1.D.231.169；1.D.231.172；??1.D.231.175；??1.D.231.240；??1.D.231.244；1.D.236.228；??1.D.236.229；??1.D.236.230；??1.D.236.231；1.D.236.236；??1.D.236.237；??1.D.236.238；??1.D.236.239；1.D.236.154；??1.D.236.157；??1.D.236.166；??1.D.236.169；1.D.236.172；??1.D.236.175；??1.D.236.240；??1.D.236.244；1.D.237.228；??1.D.237.229；??1.D.237.230；??1.D.237.231；1.D.237.236；??1.D.237.237；??1.D.237.238；??1.D.237.239；1.D.237.154；??1.D.237.157；??1.D.237.166；??1.D.237.169；1.D.237.172；??1.D.237.175；??1.D.237.240；??1.D.237.244；1.D.238.228；??1.D.238.229；??1.D.238.230；??1.D.238.231；1.D.238.236；??1.D.238.237；??1.D.238.238；??1.D.238.239；1.D.238.154；??1.D.238.157；??1.D.238.166；??1.D.238.169；1.D.238.172；??1.D.238.175；??1.D.238.240；??1.D.238.244；1.D.239.228；??1.D.239.229；??1.D.239.230；??1.D.239.231；1.D.239.236；??1.D.239.237；??1.D.239.238；??1.D.239.239；1.D.239.154；??1.D.239.157；??1.D.239.166；??1.D.239.169；1.D.239.172；??1.D.239.175；??1.D.239.240；??1.D.239.244；1.D.154.228；??1.D.154.229；??1.D.154.230；??1.D.154.231；1.D.154.236；??1.D.154.237；??1.D.154.238；??1.D.154.239；1.D.154.154；??1.D.154.157；??1.D.154.166；??1.D.154.169；1.D.154.172；??1.D.154.175；??1.D.154.240；??1.D.154.244；1.D.157.228；??1.D.157.229；??1.D.157.230；??1.D.157.231；1.D.157.236；??1.D.157.237；??1.D.157.238；??1.D.157.239；1.D.157.154；??1.D.157.157；??1.D.157.166；??1.D.157.169；1.D.157.172；??1.D.157.175；??1.D.157.240；??1.D.157.244；1.D.166.228；??1.D.166.229；??1.D.166.230；??1.D.166.231；1.D.166.236；??1.D.166.237；??1.D.166.238；??1.D.166.239；1.D.166.154；??1.D.166.157；??1.D.166.166；??1.D.166.169；1.D.166.172；??1.D.166.175；??1.D.166.240；??1.D.166.244；1.D.169.228；??1.D.169.229；??1.D.169.230；??1.D.169.231；1.D.169.236；??1.D.169.237；??1.D.169.238；??1.D.169.239；1.D.169.154；??1.D.169.157；??1.D.169.166；??1.D.169.169；1.D.169.172；??1.D.169.175；??1.D.169.240；??1.D.169.244；1.D.172.228；??1.D.172.229；??1.D.172.230；??1.D.172.231；1.D.172.236；??1.D.172.237；??1.D.172.238；??1.D.172.239；1.D.172.154；??1.D.172.157；??1.D.172.166；??1.D.172.169；1.D.172.172；??1.D.172.175；??1.D.172.240；??1.D.172.244；1.D.175.228；??1.D.175.229；??1.D.175.230；??1.D.175.231；1.D.175.236；??1.D.175.237；??1.D.175.238；??1.D.175.239；1.D.175.154；??1.D.175.157；??1.D.175.166；??1.D.175.169；1.D.175.172；??1.D.175.175；??1.D.175.240；??1.D.175.244；1.D.240.228；??1.D.240.229；??1.D.240.230；??1.D.240.231；1.D.240.236；??1.D.240.237；??1.D.240.238；??1.D.240.239；1.D.240.154；??1.D.240.157；??1.D.240.166；??1.D.240.169；1.D.240.172；??1.D.240.175；??1.D.240.240；??1.D.240.244；1.D.244.228；??1.D.244.229；??1.D.244.230；??1.D.244.231；1.D.244.236；??1.D.244.237；??1.D.244.238；??1.D.244.239；1.D.244.154；??1.D.244.157；??1.D.244.166；??1.D.244.169；1.D.244.172；??1.D.244.175；??1.D.244.240；??1.D.244.244；

1.E的前药

1.E.228.228；??1.E.228.229；??1.E.228.230；??1.E.228.231；1.E.228.236；??1.E.228.237；??1.E.228.238；??1.E.228.239；1.E.228.154；??1.E.228.157；??1.E.228.166；??1.E.228.169；1.E.228.172；??1.E.228.175；??1.E.228.240；??1.E.228.244；1.E.229.228；??1.E.229.229；??1.E.229.230；??1.E.229.231；1.E.229.236；??1.E.229.237；??1.E.229.238；??1.E.229.239；1.E.229.154；??1.E.229.157；??1.E.229.166；??1.E.229.169；1.E.229.172；??1.E.229.175；??1.E.229.240；??1.E.229.244；1.E.230.228；??1.E.230.229；??1.E.230.230；??1.E.230.231；1.E.230.236；??1.E.230.237；??1.E.230.238；??1.E.230.239；1.E.230.154；??1.E.230.157；??1.E.230.166；??1.E.230.169；1.E.230.172；??1.E.230.175；??1.E.230.240；??1.E.230.244；1.E.231.228；??1.E.231.229；??1.E.231.230；??1.E.231.231；1.E.231.236；??1.E.231.237；??1.E.231.238；??1.E.231.239；1.E.231.154；??1.E.231.157；??1.E.231.166；??1.E.231.169；1.E.231.172；??1.E.231.175；??1.E.231.240；??1.E.231.244；1.E.236.228；??1.E.236.229；??1.E.236.230；??1.E.236.231；1.E.236.236；??1.E.236.237；??1.E.236.238；??1.E.236.239；1.E.236.154；??1.E.236.157；??1.E.236.166；??1.E.236.169；1.E.236.172；??1.E.236.175；??1.E.236.240；??1.E.236.244；1.E.237.228；??1.E.237.229；??1.E.237.230；??1.E.237.231；1.E.237.236；??1.E.237.237；??1.E.237.238；??1.E.237.239；1.E.237.154；??1.E.237.157；??1.E.237.166；??1.E.237.169；1.E.237.172；??1.E.237.175；??1.E.237.240；??1.E.237.244；1.E.238.228；??1.E.238.229；??1.E.238.230；??1.E.238.231；1.E.238.236；??1.E.238.237；??1.E.238.238；??1.E.238.239；1.E.238.154；??1.E.238.157；??1.E.238.166；??1.E.238.169；1.E.238.172；??1.E.238.175；??1.E.238.240；??1.E.238.244；1.E.239.228；??1.E.239.229；??1.E.239.230；??1.E.239.231；1.E.239.236；??1.E.239.237；??1.E.239.238；??1.E.239.239；1.E.239.154；??1.E.239.157；??1.E.239.166；??1.E.239.169；1.E.239.172；??1.E.239.175；??1.E.239.240；??1.E.239.244；1.E.154.228；??1.E.154.229；??1.E.154.230；??1.E.154.231；1.E.154.236；??1.E.154.237；??1.E.154.238；??1.E.154.239；1.E.154.154；??1.E.154.157；??1.E.154.166；??1.E.154.169；1.E.154.172；??1.E.154.175；??1.E.154.240；??1.E.154.244；1.E.157.228；??1.E.157.229；??1.E.157.230；??1.E.157.231；1.E.157.236；??1.E.157.237；??1.E.157.238；??1.E.157.239；1.E.157.154；??1.E.157.157；??1.E.157.166；??1.E.157.169；1.E.157.172；??1.E.157.175；??1.E.157.240；??1.E.157.244；1.E.166.228；??1.E.166.229；??1.E.166.230；??1.E.166.231；1.E.166.236；??1.E.166.237；??1.E.166.238；??1.E.166.239；1.E.166.154；??1.E.166.157；??1.E.166.166；??1.E.166.169；1.E.166.172；??1.E.166.175；??1.E.166.240；??1.E.166.244；1.E.169.228；??1.E.169.229；??1.E.169.230；??1.E.169.231；1.E.169.236；??1.E.169.237；??1.E.169.238；??1.E.169.239；1.E.169.154；??1.E.169.157；??1.E.169.166；??1.E.169.169；1.E.169.172；??1.E.169.175；??1.E.169.240；??1.E.169.244；1.E.172.228；??1.E.172.229；??1.E.172.230；??1.E.172.231；1.E.172.236；??1.E.172.237；??1.E.172.238；??1.E.172.239；1.E.172.154；??1.E.172.157；??1.E.172.166；??1.E.172.169；1.E.172.172；??1.E.172.175；??1.E.172.240；??1.E.172.244；1.E.175.228；??1.E.175.229；??1.E.175.230；??1.E.175.231；1.E.175.236；??1.E.175.237；??1.E.175.238；??1.E.175.239；1.E.175.154；??1.E.175.157；??1.E.175.166；??1.E.175.169；1.E.175.172；??1.E.175.175；??1.E.175.240；??1.E.175.244；1.E.240.228；??1.E.240.229；??1.E.240.230；??1.E.240.231；1.E.240.236；??1.E.240.237；??1.E.240.238；??1.E.240.239；1.E.240.154；??1.E.240.157；??1.E.240.166；??1.E.240.169；1.E.240.172；??1.E.240.175；??1.E.240.240；??1.E.240.244；1.E.244.228；??1.E.244.229；??1.E.244.230；??1.E.244.231；1.E.244.236；??1.E.244.237；??1.E.244.238；??1.E.244.239；1.E.244.154；??1.E.244.157；??1.E.244.166；??1.E.244.169；1.E.244.172；??1.E.244.175；??1.E.244.240；??1.E.244.244；

1.G的前药

1.G.228.228；??1.G.228.229；??1.G.228.230；??1.G.228.231；1.G.228.236；??1.G.228.237；??1.G.228.238；??1.G.228.239；1.G.228.154；??1.G.228.157；??1.G.228.166；??1.G.228.169；1.G.228.172；??1.G.228.175；??1.G.228.240；??1.G.228.244；1.G.229.228；??1.G.229.229；??1.G.229.230；??1.G.229.231；1.G.229.236；??1.G.229.237；??1.G.229.238；??1.G.229.239；1.G.229.154；??1.G.229.157；??1.G.229.166；??1.G.229.169；1.G.229.172；??1.G.229.175；??1.G.229.240；??1.G.229.244；1.G.230.228；??1.G.230.229；??1.G.230.230；??1.G.230.231；1.G.230.236；??1.G.230.237；??1.G.230.238；??1.G.230.239；1.G.230.154；??1.G.230.157；??1.G.230.166；??1.G.230.169；1.G.230.172；??1.G.230.175；??1.G.230.240；??1.G.230.244；1.G.231.228；??1.G.231.229；??1.G.231.230；??1.G.231.231；1.G.231.236；??1.G.231.237；??1.G.231.238；??1.G.231.239；1.G.231.154；??1.G.231.157；??1.G.231.166；??1.G.231.169；1.G.231.172；??1.G.231.175；??1.G.231.240；??1.G.231.244；1.G.236.228；??1.G.236.229；??1.G.236.230；??1.G.236.231；1.G.236.236；??1.G.236.237；??1.G.236.238；??1.G.236.239；1.G.236.154；??1.G.236.157；??1.G.236.166；??1.G.236.169；1.G.236.172；??1.G.236.175；??1.G.236.240；??1.G.236.244；1.G.237.228；??1.G.237.229；??1.G.237.230；??1.G.237.231；1.G.237.236；??1.G.237.237；??1.G.237.238；??1.G.237.239；1.G.237.154；??1.G.237.157；??1.G.237.166；??1.G.237.169；1.G.237.172；??1.G.237.175；??1.G.237.240；??1.G.237.244；1.G.238.228；??1.G.238.229；??1.G.238.230；??1.G.238.231；1.G.238.236；??1.G.238.237；??1.G.238.238；??1.G.238.239；1.G.238.154；??1.G.238.157；??1.G.238.166；??1.G.238.169；1.G.238.172；??1.G.238.175；??1.G.238.240；??1.G.238.244；1.G.239.228；??1.G.239.229；??1.G.239.230；??1.G.239.231；1.G.239.236；??1.G.239.237；??1.G.239.238；??1.G.239.239；1.G.239.154；??1.G.239.157；??1.G.239.166；??1.G.239.169；1.G.239.172；??1.G.239.175；??1.G.239.240；??1.G.239.244；1.G.154.228；??1.G.154.229；??1.G.154.230；??1.G.154.231；1.G.154.236；??1.G.154.237；??1.G.154.238；??1.G.154.239；1.G.154.154；??1.G.154.157；??1.G.154.166；??1.G.154.169；1.G.154.172；??1.G.154.175；??1.G.154.240；??1.G.154.244；1.G.157.228；??1.G.157.229；??1.G.157.230；??1.G.157.231；1.G.157.236；??1.G.157.237；??1.G.157.238；??1.G.157.239；1.G.157.154；??1.G.157.157；??1.G.157.166；??1.G.157.169；1.G.157.172；??1.G.157.175；??1.G.157.240；??1.G.157.244；1.G.166.228；??1.G.166.229；??1.G.166.230；??1.G.166.231；1.G.166.236；??1.G.166.237；??1.G.166.238；??1.G.166.239；1.G.166.154；??1.G.166.157；??1.G.166.166；??1.G.166.169；1.G.166.172；??1.G.166.175；??1.G.166.240；??1.G.166.244；1.G.169.228；??1.G.169.229；??1.G.169.230；??1.G.169.231；1.G.169.236；??1.G.169.237；??1.G.169.238；??1.G.169.239；1.G.169.154；??1.G.169.157；??1.G.169.166；??1.G.169.169；1.G.169.172；??1.G.169.175；??1.G.169.240；??1.G.169.244；1.G.172.228；??1.G.172.229；??1.G.172.230；??1.G.172.231；1.G.172.236；??1.G.172.237；??1.G.172.238；??1.G.172.239；1.G.172.154；??1.G.172.157；??1.G.172.166；??1.G.172.169；1.G.172.172；??1.G.172.175；??1.G.172.240；??1.G.172.244；1.G.175.228；??1.G.175.229；??1.G.175.230；??1.G.175.231；1.G.175.236；??1.G.175.237；??1.G.175.238；??1.G.175.239；1.G.175.154；??1.G.175.157；??1.G.175.166；??1.G.175.169；1.G.175.172；??1.G.175.175；??1.G.175.240；??1.G.175.244；1.G.240.228；??1.G.240.229；??1.G.240.230；??1.G.240.231；1.G.240.236；??1.G.240.237；??1.G.240.238；??1.G.240.239；1.G.240.154；??1.G.240.157；??1.G.240.166；??1.G.240.169；1.G.240.172；??1.G.240.175；??1.G.240.240；??1.G.240.244；1.G.244.228；??1.G.244.229；??1.G.244.230；??1.G.244.231；1.G.244.236；??1.G.244.237；??1.G.244.238；??1.G.244.239；1.G.244.154；??1.G.244.157；??1.G.244.166；??1.G.244.169；1.G.244.172；??1.G.244.175；??1.G.244.240；??1.G.244.244；

1.I的前药

1.I.228.228；??1.I.228.229；??1.I.228.230；??1.I.228.231；1.I.228.236；??1.I.228.237；??1.I.228.238；??1.I.228.239；1.I.228.154；??1.I.228.157；??1.I.228.166；??1.I.228.169；1.I.228.172；??1.I.228.175；??1.I.228.240；??1.I.228.244；1.I.229.228；??1.I.229.229；??1.I.229.230；??1.I.229.231；1.I.229.236；??1.I.229.237；??1.I.229.238；??1.I.229.239；1.I.229.154；??1.I.229.157；??1.I.229.166；??1.I.229.169；1.I.229.172；??1.I.229.175；??1.I.229.240；??1.I.229.244；1.I.230.228；??1.I.230.229；??1.I.230.230；??1.I.230.231；1.I.230.236；??1.I.230.237；??1.I.230.238；??1.I.230.239；1.I.230.154；??1.I.230.157；??1.I.230.166；??1.I.230.169；1.I.230.172；??1.I.230.175；??1.I.230.240；??1.I.230.244；1.I.231.228；??1.I.231.229；??1.I.231.230；??1.I.231.231；1.I.231.236；??1.I.231.237；??1.I.231.238；??1.I.231.239；1.I.231.154；??1.I.231.157；??1.I.231.166；??1.I.231.169；1.I.231.172；??1.I.231.175；??1.I.231.240；??1.I.231.244；1.I.236.228；??1.I.236.229；??1.I.236.230；??1.I.236.231；1.I.236.236；??1.I.236.237；??1.I.236.238；??1.I.236.239；1.I.236.154；??1.I.236.157；??1.I.236.166；??1.I.236.169；1.I.236.172；??1.I.236.175；??1.I.236.240；??1.I.236.244；1.I.237.228；??1.I.237.229；??1.I.237.230；??1.I.237.231；1.I.237.236；??1.I.237.237；??1.I.237.238；??1.I.237.239；1.I.237.154；??1.I.237.157；??1.I.237.166；??1.I.237.169；1.I.237.172；??1.I.237.175；??1.I.237.240；??1.I.237.244；1.I.238.228；??1.I.238.229；??1.I.238.230；??1.I.238.231；1.I.238.236；??1.I.238.237；??1.I.238.238；??1.I.238.239；1.I.238.154；??1.I.238.157；??1.I.238.166；??1.I.238.169；1.I.238.172；??1.I.238.175；??1.I.238.240；??1.I.238.244；1.I.239.228；??1.I.239.229；??1.I.239.230；??1.I.239.231；1.I.239.236；??1.I.239.237；??1.I.239.238；??1.I.239.239；1.I.239.154；??1.I.239.157；??1.I.239.166；??1.I.239.169；1.I.239.172；??1.I.239.175；??1.I.239.240；??1.I.239.244；1.I.154.228；??1.I.154.229；??1.I.154.230；??1.I.154.231；1.I.154.236；??1.I.154.237；??1.I.154.238；??1.I.154.239；1.I.154.154；??1.I.154.157；??1.I.154.166；??1.I.154.169；1.I.154.172；??1.I.154.175；??1.I.154.240；??1.I.154.244；1.I.157.228；??1.I.157.229；??1.I.157.230；??1.I.157.231；1.I.157.236；??1.I.157.237；??1.I.157.238；??1.I.157.239；1.I.157.154；??1.I.157.157；??1.I.157.166；??1.I.157.169；1.I.157.172；??1.I.157.175；??1.I.157.240；??1.I.157.244；1.I.166.228；??1.I.166.229；??1.I.166.230；??1.I.166.231；1.I.166.236；??1.I.166.237；??1.I.166.238；??1.I.166.239；1.I.166.154；??1.I.166.157；??1.I.166.166；??1.I.166.169；1.I.166.172；??1.I.166.175；??1.I.166.240；??1.I.166.244；1.I.169.228；??1.I.169.229；??1.I.169.230；??1.I.169.231；1.I.169.236；??1.I.169.237；??1.I.169.238；??1.I.169.239；1.I.169.154；??1.I.169.157；??1.I.169.166；??1.I.169.169；1.I.169.172；??1.I.169.175；??1.I.169.240；??1.I.169.244；1.I.172.228；??1.I.172.229；??1.I.172.230；??1.I.172.231；1.I.172.236；??1.I.172.237；??1.I.172.238；??1.I.172.239；1.I.172.154；??1.I.172.157；??1.I.172.166；??1.I.172.169；1.I.172.172；??1.I.172.175；??1.I.172.240；??1.I.172.244；1.I.175.228；??1.I.175.229；??1.I.175.230；??1.I.175.231；1.I.175.236；??1.I.175.237；??1.I.175.238；??1.I.175.239；1.I.175.154；??1.I.175.157；??1.I.175.166；??1.I.175.169；1.I.175.172；??1.I.175.175；??1.I.175.240；??1.I.175.244；1.I.240.228；??1.I.240.229；??1.I.240.230；??1.I.240.231；1.I.240.236；??1.I.240.237；??1.I.240.238；??1.I.240.239；1.I.240.154；??1.I.240.157；??1.I.240.166；??1.I.240.169；1.I.240.172；??1.I.240.175；??1.I.240.240；??1.I.240.244；1.I.244.228；??1.I.244.229；??1.I.244.230；??1.I.244.231；1.I.244.236；??1.I.244.237；??1.I.244.238；??1.I.244.239；1.I.244.154；??1.I.244.157；??1.I.244.166；??1.I.244.169；1.I.244.172；??1.I.244.175；??1.I.244.240；??1.I.244.244；

1.J的前药

1.J.228.228；??1.J.228.229；??1.J.228.230；??1.J.228.231；1.J.228.236；??1.J.228.237；??1.J.228.238；??1.J.228.239；1.J.228.154；??1.J.228.157；??1.J.228.166；??1.J.228.169；1.J.228.172；??1.J.228.175；??1.J.228.240；??1.J.228.244；1.J.229.228；??1.J.229.229；??1.J.229.230；??1.J.229.231；1.J.229.236；??1.J.229.237；??1.J.229.238；??1.J.229.239；1.J.229.154；??1.J.229.157；??1.J.229.166；??1.J.229.169；1.J.229.172；??1.J.229.175；??1.J.229.240；??1.J.229.244；1.J.230.228；??1.J.230.229；??1.J.230.230；??1.J.230.231；1.J.230.236；??1.J.230.237；??1.J.230.238；??1.J.230.239；1.J.230.154；??1.J.230.157；??1.J.230.166；??1.J.230.169；1.J.230.172；??1.J.230.175；??1.J.230.240；??1.J.230.244；1.J.231.228；??1.J.231.229；??1.J.231.230；??1.J.231.231；1.J.231.236；??1.J.231.237；??1.J.231.238；??1.J.231.239；1.J.231.154；??1.J.231.157；??1.J.231.166；??1.J.231.169；1.J.231.172；??1.J.231.175；??1.J.231.240；??1.J.231.244；1.J.236.228；??1.J.236.229；??1.J.236.230；??1.J.236.231；1.J.236.236；??1.J.236.237；??1.J.236.238；??1.J.236.239；1.J.236.154；??1.J.236.157；??1.J.236.166；??1.J.236.169；1.J.236.172；??1.J.236.175；??1.J.236.240；??1.J.236.244；1.J.237.228；??1.J.237.229；??1.J.237.230；??1.J.237.231；1.J.237.236；??1.J.237.237；??1.J.237.238；??1.J.237.239；1.J.237.154；??1.J.237.157；??1.J.237.166；??1.J.237.169；1.J.237.172；??1.J.237.175；??1.J.237.240；??1.J.237.244；1.J.238.228；??1.J.238.229；??1.J.238.230；??1.J.238.231；1.J.238.236；??1.J.238.237；??1.J.238.238；??1.J.238.239；1.J.238.154；??1.J.238.157；??1.J.238.166；??1.J.238.169；1.J.238.172；??1.J.238.175；??1.J.238.240；??1.J.238.244；1.J.239.228；??1.J.239.229；??1.J.239.230；??1.J.239.231；1.J.239.236；??1.J.239.237；??1.J.239.238；??1.J.239.239；1.J.239.154；??1.J.239.157；??1.J.239.166；??1.J.239.169；1.J.239.172；??1.J.239.175；??1.J.239.240；??1.J.239.244；1.J.154.228；??1.J.154.229；??1.J.154.230；??1.J.154.231；1.J.154.236；??1.J.154.237；??1.J.154.238；??1.J.154.239；1.J.154.154；??1.J.154.157；??1.J.154.166；??1.J.154.169；1.J.154.172；??1.J.154.175；??1.J.154.240；??1.J.154.244；1.J.157.228；??1.J.157.229；??1.J.157.230；??1.J.157.231；1.J.157.236；??1.J.157.237；??1.J.157.238；??1.J.157.239；1.J.157.154；??1.J.157.157；??1.J.157.166；??1.J.157.169；1.J.157.172；??1.J.157.175；??1.J.157.240；??1.J.157.244；1.J.166.228；??1.J.166.229；??1.J.166.230；??1.J.166.231；1.J.166.236；??1.J.166.237；??1.J.166.238；??1.J.166.239；1.J.166.154；??1.J.166.157；??1.J.166.166；??1.J.166.169；1.J.166.172；??1.J.166.175；??1.J.166.240；??1.J.166.244；1.J.169.228；??1.J.169.229；??1.J.169.230；??1.J.169.231；1.J.169.236；??1.J.169.237；??1.J.169.238；??1.J.169.239；1.J.169.154；??1.J.169.157；??1.J.169.166；??1.J.169.169；1.J.169.172；??1.J.169.175；??1.J.169.240；??1.J.169.244；1.J.172.228；??1.J.172.229；??1.J.172.230；??1.J.172.231；1.J.172.236；??1.J.172.237；??1.J.172.238；??1.J.172.239；1.J.172.154；??1.J.172.157；??1.J.172.166；??1.J.172.169；1.J.172.172；??1.J.172.175；??1.J.172.240；??1.J.172.244；1.J.175.228；??1.J.175.229；??1.J.175.230；??1.J.175.231；1.J.175.236；??1.J.175.237；??1.J.175.238；??1.J.175.239；1.J.175.154；??1.J.175.157；??1.J.175.166；??1.J.175.169；1.J.175.172；??1.J.175.175；??1.J.175.240；??1.J.175.244；1.J.240.228；??1.J.240.229；??1.J.240.230；??1.J.240.231；1.J.240.236；??1.J.240.237；??1.J.240.238；??1.J.240.239；1.J.240.154；??1.J.240.157；??1.J.240.166；??1.J.240.169；1.J.240.172；??1.J.240.175；??1.J.240.240；??1.J.240.244；1.J.244.228；??1.J.244.229；??1.J.244.230；??1.J.244.231；1.J.244.236；??1.J.244.237；??1.J.244.238；??1.J.244.239；1.J.244.154；??1.J.244.157；??1.J.244.166；??1.J.244.169；1.J.244.172；??1.J.244.175；??1.J.244.240；??1.J.244.244；

1.L的前药

1.L.228.228；??1.L.228.229；??1.L.228.230；??1.L.228.231；1.L.228.236；??1.L.228.237；??1.L.228.238；??1.L.228.239；1.L.228.154；??1.L.228.157；??1.L.228.166；??1.L.228.169；1.L.228.172；??1.L.228.175；??1.L.228.240；??1.L.228.244；1.L.229.228；??1.L.229.229；??1.L.229.230；??1.L.229.231；1.L.229.236；??1.L.229.237；??1.L.229.238；??1.L.229.239；1.L.229.154；??1.L.229.157；??1.L.229.166；??1.L.229.169；1.L.229.172；??1.L.229.175；??1.L.229.240；??1.L.229.244；1.L.230.228；??1.L.230.229；??1.L.230.230；??1.L.230.231；1.L.230.236；??1.L.230.237；??1.L.230.238；??1.L.230.239；1.L.230.154；??1.L.230.157；??1.L.230.166；??1.L.230.169；1.L.230.172；??1.L.230.175；??1.L.230.240；??1.L.230.244；1.L.231.228；??1.L.231.229；??1.L.231.230；??1.L.231.231；1.L.231.236；??1.L.231.237；??1.L.231.238；??1.L.231.239；1.L.231.154；??1.L.231.157；??1.L.231.166；??1.L.231.169；1.L.231.172；??1.L.231.175；??1.L.231.240；??1.L.231.244；1.L.236.228；??1.L.236.229；??1.L.236.230；??1.L.236.231；1.L.236.236；??1.L.236.237；??1.L.236.238；??1.L.236.239；1.L.236.154；??1.L.236.157；??1.L.236.166；??1.L.236.169；1.L.236.172；??1.L.236.175；??1.L.236.240；??1.L.236.244；1.L.237.228；??1.L.237.229；??1.L.237.230；??1.L.237.231；1.L.237.236；??1.L.237.237；??1.L.237.238；??1.L.237.239；1.L.237.154；??1.L.237.157；??1.L.237.166；??1.L.237.169；1.L.237.172；??1.L.237.175；??1.L.237.240；??1.L.237.244；1.L.238.228；??1.L.238.229；??1.L.238.230；??1.L.238.231；1.L.238.236；??1.L.238.237；??1.L.238.238；??1.L.238.239；1.L.238.154；??1.L.238.157；??1.L.238.166；??1.L.238.169；1.L.238.172；??1.L.238.175；??1.L.238.240；??1.L.238.244；1.L.239.228；??1.L.239.229；??1.L.239.230；??1.L.239.231；1.L.239.236；??1.L.239.237；??1.L.239.238；??1.L.239.239；1.L.239.154；??1.L.239.157；??1.L.239.166；??1.L.239.169；1.L.239.172；??1.L.239.175；??1.L.239.240；??1.L.239.244；1.L.154.228；??1.L.154.229；??1.L.154.230；??1.L.154.231；1.L.154.236；??1.L.154.237；??1.L.154.238；??1.L.154.239；1.L.154.154；??1.L.154.157；??1.L.154.166；??1.L.154.169；1.L.154.172；??1.L.154.175；??1.L.154.240；??1.L.154.244；1.L.157.228；??1.L.157.229；??1.L.157.230；??1.L.157.231；1.L.157.236；??1.L.157.237；??1.L.157.238；??1.L.157.239；1.L.157.154；??1.L.157.157；??1.L.157.166；??1.L.157.169；1.L.157.172；??1.L.157.175；??1.L.157.240；??1.L.157.244；1.L.166.228；??1.L.166.229；??1.L.166.230；??1.L.166.231；1.L.166.236；??1.L.166.237；??1.L.166.238；??1.L.166.239；1.L.166.154；??1.L.166.157；??1.L.166.166；??1.L.166.169；1.L.166.172；??1.L.166.175；??1.L.166.240；??1.L.166.244；1.L.169.228；??1.L.169.229；??1.L.169.230；??1.L.169.231；1.L.169.236；??1.L.169.237；??1.L.169.238；??1.L.169.239；1.L.169.154；??1.L.169.157；??1.L.169.166；??1.L.169.169；1.L.169.172；??1.L.169.175；??1.L.169.240；??1.L.169.244；1.L.172.228；??1.L.172.229；??1.L.172.230；??1.L.172.231；1.L.172.236；??1.L.172.237；??1.L.172.238；??1.L.172.239；1.L.172.154；??1.L.172.157；??1.L.172.166；??1.L.172.169；1.L.172.172；??1.L.172.175；??1.L.172.240；??1.L.172.244；1.L.175.228；??1.L.175.229；??1.L.175.230；??1.L.175.231；1.L.175.236；??1.L.175.237；??1.L.175.238；??1.L.175.239；1.L.175.154；??1.L.175.157；??1.L.175.166；??1.L.175.169；1.L.175.172；??1.L.175.175；??1.L.175.240；??1.L.175.244；1.L.240.228；??1.L.240.229；??1.L.240.230；??1.L.240.231；1.L.240.236；??1.L.240.237；??1.L.240.238；??1.L.240.239；1.L.240.154；??1.L.240.157；??1.L.240.166；??1.L.240.169；1.L.240.172；??1.L.240.175；??1.L.240.240；??1.L.240.244；1.L.244.228；??1.L.244.229；??1.L.244.230；??1.L.244.231；1.L.244.236；??1.L.244.237；??1.L.244.238；??1.L.244.239；1.L.244.154；??1.L.244.157；??1.L.244.166；??1.L.244.169；1.L.244.172；??1.L.244.175；??1.L.244.240；??1.L.244.244；

1.O的前药

1.O.228.228；??1.O.228.229；??1.O.228.230；??1.O.228.231；1.O.228.236；??1.O.228.237；??1.O.228.238；??1.O.228.239；1.O.228.154；??1.O.228.157；??1.O.228.166；??1.O.228.169；1.O.228.172；??1.O.228.175；??1.O.228.240；??1.O.228.244；1.O.229.228；??1.O.229.229；??1.O.229.230；??1.O.229.231；1.O.229.236；??1.O.229.237；??1.O.229.238；??1.O.229.239；1.O.229.154；??1.O.229.157；??1.O.229.166；??1.O.229.169；1.O.229.172；??1.O.229.175；??1.O.229.240；??1.O.229.244；1.O.230.228；??1.O.230.229；??1.O.230.230；??1.O.230.231；1.O.230.236；??1.O.230.237；??1.O.230.238；??1.O.230.239；1.O.230.154；??1.O.230.157；??1.O.230.166；??1.O.230.169；1.O.230.172；??1.O.230.175；??1.O.230.240；??1.O.230.244；1.O.231.228；??1.O.231.229；??1.O.231.230；??1.O.231.231；1.O.231.236；??1.O.231.237；??1.O.231.238；??1.O.231.239；1.O.231.154；??1.O.231.157；??1.O.231.166；??1.O.231.169；1.O.231.172；??1.O.231.175；??1.O.231.240；??1.O.231.244；1.O.236.228；??1.O.236.229；??1.O.236.230；??1.O.236.231；1.O.236.236；??1.O.236.237；??1.O.236.238；??1.O.236.239；1.O.236.154；??1.O.236.157；??1.O.236.166；??1.O.236.169；1.O.236.172；??1.O.236.175；??1.O.236.240；??1.O.236.244；1.O.237.228；??1.O.237.229；??1.O.237.230；??1.O.237.231；1.O.237.236；??1.O.237.237；??1.O.237.238；??1.O.237.239；1.O.237.154；??1.O.237.157；??1.O.237.166；??1.O.237.169；1.O.237.172；??1.O.237.175；??1.O.237.240；??1.O.237.244；1.O.238.228；??1.O.238.229；??1.O.238.230；??1.O.238.231；1.O.238.236；??1.O.238.237；??1.O.238.238；??1.O.238.239；1.O.238.154；??1.O.238.157；??1.O.238.166；??1.O.238.169；1.O.238.172；??1.O.238.175；??1.O.238.240；??1.O.238.244；1.O.239.228；??1.O.239.229；??1.O.239.230；??1.O.239.231；1.O.239.236；??1.O.239.237；??1.O.239.238；??1.O.239.239；1.O.239.154；??1.O.239.157；??1.O.239.166；??1.O.239.169；1.O.239.172；??1.O.239.175；??1.O.239.240；??1.O.239.244；1.O.154.228；??1.O.154.229；??1.O.154.230；??1.O.154.231；1.O.154.236；??1.O.154.237；??1.O.154.238；??1.O.154.239；1.O.154.154；??1.O.154.157；??1.O.154.166；??1.O.154.169；1.O.154.172；??1.O.154.175；??1.O.154.240；??1.O.154.244；1.O.157.228；??1.O.157.229；??1.O.157.230；??1.O.157.231；1.O.157.236；??1.O.157.237；??1.O.157.238；??1.O.157.239；1.O.157.154；??1.O.157.157；??1.O.157.166；??1.O.157.169；1.O.157.172；??1.O.157.175；??1.O.157.240；??1.O.157.244；1.O.166.228；??1.O.166.229；??1.O.166.230；??1.O.166.231；1.O.166.236；??1.O.166.237；??1.O.166.238；??1.O.166.239；1.O.166.154；??1.O.166.157；??1.O.166.166；??1.O.166.169；1.O.166.172；??1.O.166.175；??1.O.166.240；??1.O.166.244；1.O.169.228；??1.O.169.229；??1.O.169.230；??1.O.169.231；1.O.169.236；??1.O.169.237；??1.O.169.238；??1.O.169.239；1.O.169.154；??1.O.169.157；??1.O.169.166；??1.O.169.169；1.O.169.172；??1.O.169.175；??1.O.169.240；??1.O.169.244；1.O.172.228；??1.O.172.229；??1.O.172.230；??1.O.172.231；1.O.172.236；??1.O.172.237；??1.O.172.238；??1.O.172.239；1.O.172.154；??1.O.172.157；??1.O.172.166；??1.O.172.169；1.O.172.172；??1.O.172.175；??1.O.172.240；??1.O.172.244；1.O.175.228；??1.O.175.229；??1.O.175.230；??1.O.175.231；1.O.175.236；??1.O.175.237；??1.O.175.238；??1.O.175.239；1.O.175.154；??1.O.175.157；??1.O.175.166；??1.O.175.169；1.O.175.172；??1.O.175.175；??1.O.175.240；??1.O.175.244；1.O.240.228；??1.O.240.229；??1.O.240.230；??1.O.240.231；1.O.240.236；??1.O.240.237；??1.O.240.238；??1.O.240.239；1.O.240.154；??1.O.240.157；??1.O.240.166；??1.O.240.169；1.O.240.172；??1.O.240.175；??1.O.240.240；??1.O.240.244；1.O.244.228；??1.O.244.229；??1.O.244.230；??1.O.244.231；1.O.244.236；??1.O.244.237；??1.O.244.238；??1.O.244.239；1.O.244.154；??1.O.244.157；??1.O.244.166；??1.O.244.169；1.O.244.172；??1.O.244.175；??1.O.244.240；??1.O.244.244；

1.P的前药

1.P.228.228；??1.P.228.229；??1.P.228.230；??1.P.228.231；1.P.228.236；??1.P.228.237；??1.P.228.238；??1.P.228.239；1.P.228.154；??1.P.228.157；??1.P.228.166；??1.P.228.169；1.P.228.172；??1.P.228.175；??1.P.228.240；??1.P.228.244；1.P.229.228；??1.P.229.229；??1.P.229.230；??1.P.229.231；1.P.229.236；??1.P.229.237；??1.P.229.238；??1.P.229.239；1.P.229.154；??1.P.229.157；??1.P.229.166；??1.P.229.169；1.P.229.172；??1.P.229.175；??1.P.229.240；??1.P.229.244；1.P.230.228；??1.P.230.229；??1.P.230.230；??1.P.230.231；1.P.230.236；??1.P.230.237；??1.P.230.238；??1.P.230.239；1.P.230.154；??1.P.230.157；??1.P.230.166；??1.P.230.169；1.P.230.172；??1.P.230.175；??1.P.230.240；??1.P.230.244；1.P.231.228；??1.P.231.229；??1.P.231.230；??1.P.231.231；1.P.231.236；??1.P.231.237；??1.P.231.238；??1.P.231.239；1.P.231.154；??1.P.231.157；??1.P.231.166；??1.P.231.169；1.P.231.172；??1.P.231.175；??1.P.231.240；??1.P.231.244；1.P.236.228；??1.P.236.229；??1.P.236.230；??1.P.236.231；1.P.236.236；??1.P.236.237；??1.P.236.238；??1.P.236.239；1.P.236.154；??1.P.236.157；??1.P.236.166；??1.P.236.169；1.P.236.172；??1.P.236.175；??1.P.236.240；??1.P.236.244；1.P.237.228；??1.P.237.229；??1.P.237.230；??1.P.237.231；1.P.237.236；??1.P.237.237；??1.P.237.238；??1.P.237.239；1.P.237.154；??1.P.237.157；??1.P.237.166；??1.P.237.169；1.P.237.172；??1.P.237.175；??1.P.237.240；??1.P.237.244；1.P.238.228；??1.P.238.229；??1.P.238.230；??1.P.238.231；1.P.238.236；??1.P.238.237；??1.P.238.238；??1.P.238.239；1.P.238.154；??1.P.238.157；??1.P.238.166；??1.P.238.169；1.P.238.172；??1.P.238.175；??1.P.238.240；??1.P.238.244；1.P.239.228；??1.P.239.229；??1.P.239.230；??1.P.239.231；1.P.239.236；??1.P.239.237；??1.P.239.238；??1.P.239.239；1.P.239.154；??1.P.239.157；??1.P.239.166；??1.P.239.169；1.P.239.172；??1.P.239.175；??1.P.239.240；??1.P.239.244；1.P.154.228；??1.P.154.229；??1.P.154.230；??1.P.154.231；1.P.154.236；??1.P.154.237；??1.P.154.238；??1.P.154.239；1.P.154.154；??1.P.154.157；??1.P.154.166；??1.P.154.169；1.P.154.172；??1.P.154.175；??1.P.154.240；??1.P.154.244；1.P.157.228；??1.P.157.229；??1.P.157.230；??1.P.157.231；1.P.157.236；??1.P.157.237；??1.P.157.238；??1.P.157.239；1.P.157.154；??1.P.157.157；??1.P.157.166；??1.P.157.169；1.P.157.172；??1.P.157.175；??1.P.157.240；??1.P.157.244；1.P.166.228；??1.P.166.229；??1.P.166.230；??1.P.166.231；1.P.166.236；??1.P.166.237；??1.P.166.238；??1.P.166.239；1.P.166.154；??1.P.166.157；??1.P.166.166；??1.P.166.169；1.P.166.172；??1.P.166.175；??1.P.166.240；??1.P.166.244；1.P.169.228；??1.P.169.229；??1.P.169.230；??1.P.169.231；1.P.169.236；??1.P.169.237；??1.P.169.238；??1.P.169.239；1.P.169.154；??1.P.169.157；??1.P.169.166；??1.P.169.169；1.P.169.172；??1.P.169.175；??1.P.169.240；??1.P.169.244；1.P.172.228；??1.P.172.229；??1.P.172.230；??1.P.172.231；1.P.172.236；??1.P.172.237；??1.P.172.238；??1.P.172.239；1.P.172.154；??1.P.172.157；??1.P.172.166；??1.P.172.169；1.P.172.172；??1.P.172.175；??1.P.172.240；??1.P.172.244；1.P.175.228；??1.P.175.229；??1.P.175.230；??1.P.175.231；1.P.175.236；??1.P.175.237；??1.P.175.238；??1.P.175.239；1.P.175.154；??1.P.175.157；??1.P.175.166；??1.P.175.169；1.P.175.172；??1.P.175.175；??1.P.175.240；??1.P.175.244；1.P.240.228；??1.P.240.229；??1.P.240.230；??1.P.240.231；1.P.240.236；??1.P.240.237；??1.P.240.238；??1.P.240.239；1.P.240.154；??1.P.240.157；??1.P.240.166；??1.P.240.169；1.P.240.172；??1.P.240.175；??1.P.240.240；??1.P.240.244；1.P.244.228；??1.P.244.229；??1.P.244.230；??1.P.244.231；1.P.244.236；??1.P.244.237；??1.P.244.238；??1.P.244.239；1.P.244.154；??1.P.244.157；??1.P.244.166；??1.P.244.169；1.P.244.172；??1.P.244.175；??1.P.244.240；??1.P.244.244；

1.U的前药

1.U.228.228；??1.U.228.229；??1.U.228.230；??1.U.228.231；1.U.228.236；??1.U.228.237；??1.U.228.238；??1.U.228.239；1.U.228.154；??1.U.228.157；??1.U.228.166；??1.U.228.169；1.U.228.172；??1.U.228.175；??1.U.228.240；??1.U.228.244；1.U.229.228；??1.U.229.229；??1.U.229.230；??1.U.229.231；1.U.229.236；??1.U.229.237；??1.U.229.238；??1.U.229.239；1.U.229.154；??1.U.229.157；??1.U.229.166；??1.U.229.169；1.U.229.172；??1.U.229.175；??1.U.229.240；??1.U.229.244；1.U.230.228；??1.U.230.229；??1.U.230.230；??1.U.230.231；1.U.230.236；??1.U.230.237；??1.U.230.238；??1.U.230.239；1.U.230.154；??1.U.230.157；??1.U.230.166；??1.U.230.169；1.U.230.172；??1.U.230.175；??1.U.230.240；??1.U.230.244；1.U.231.228；??1.U.231.229；??1.U.231.230；??1.U.231.231；1.U.231.236；??1.U.231.237；??1.U.231.238；??1.U.231.239；1.U.231.154；??1.U.231.157；??1.U.231.166；??1.U.231.169；1.U.231.172；??1.U.231.175；??1.U.231.240；??1.U.231.244；1.U.236.228；??1.U.236.229；??1.U.236.230；??1.U.236.231；1.U.236.236；??1.U.236.237；??1.U.236.238；??1.U.236.239；1.U.236.154；??1.U.236.157；??1.U.236.166；??1.U.236.169；1.U.236.172；??1.U.236.175；??1.U.236.240；??1.U.236.244；1.U.237.228；??1.U.237.229；??1.U.237.230；??1.U.237.231；1.U.237.236；??1.U.237.237；??1.U.237.238；??1.U.237.239；1.U.237.154；??1.U.237.157；??1.U.237.166；??1.U.237.169；1.U.237.172；??1.U.237.175；??1.U.237.240；??1.U.237.244；1.U.238.228；??1.U.238.229；??1.U.238.230；??1.U.238.231；1.U.238.236；??1.U.238.237；??1.U.238.238；??1.U.238.239；1.U.238.154；??1.U.238.157；??1.U.238.166；??1.U.238.169；1.U.238.172；??1.U.238.175；??1.U.238.240；??1.U.238.244；1.U.239.228；??1.U.239.229；??1.U.239.230；??1.U.239.231；1.U.239.236；??1.U.239.237；??1.U.239.238；??1.U.239.239；1.U.239.154；??1.U.239.157；??1.U.239.166；??1.U.239.169；1.U.239.172；??1.U.239.175；??1.U.239.240；??1.U.239.244；1.U.154.228；??1.U.154.229；??1.U.154.230；??1.U.154.231；1.U.154.236；??1.U.154.237；??1.U.154.238；??1.U.154.239；1.U.154.154；??1.U.154.157；??1.U.154.166；??1.U.154.169；1.U.154.172；??1.U.154.175；??1.U.154.240；??1.U.154.244；1.U.157.228；??1.U.157.229；??1.U.157.230；??1.U.157.231；1.U.157.236；??1.U.157.237；??1.U.157.238；??1.U.157.239；1.U.157.154；??1.U.157.157；??1.U.157.166；??1.U.157.169；1.U.157.172；??1.U.157.175；??1.U.157.240；??1.U.157.244；1.U.166.228；??1.U.166.229；??1.U.166.230；??1.U.166.231；1.U.166.236；??1.U.166.237；??1.U.166.238；??1.U.166.239；1.U.166.154；??1.U.166.157；??1.U.166.166；??1.U.166.169；1.U.166.172；??1.U.166.175；??1.U.166.240；??1.U.166.244；1.U.169.228；??1.U.169.229；??1.U.169.230；??1.U.169.231；1.U.169.236；??1.U.169.237；??1.U.169.238；??1.U.169.239；1.U.169.154；??1.U.169.157；??1.U.169.166；??1.U.169.169；1.U.169.172；??1.U.169.175；??1.U.169.240；??1.U.169.244；1.U.172.228；??1.U.172.229；??1.U.172.230；??1.U.172.231；1.U.172.236；??1.U.172.237；??1.U.172.238；??1.U.172.239；1.U.172.154；??1.U.172.157；??1.U.172.166；??1.U.172.169；1.U.172.172；??1.U.172.175；??1.U.172.240；??1.U.172.244；1.U.175.228；??1.U.175.229；??1.U.175.230；??1.U.175.231；1.U.175.236；??1.U.175.237；??1.U.175.238；??1.U.175.239；1.U.175.154；??1.U.175.157；??1.U.175.166；??1.U.175.169；1.U.175.172；??1.U.175.175；??1.U.175.240；??1.U.175.244；1.U.240.228；??1.U.240.229；??1.U.240.230；??1.U.240.231；1.U.240.236；??1.U.240.237；??1.U.240.238；??1.U.240.239；1.U.240.154；??1.U.240.157；??1.U.240.166；??1.U.240.169；1.U.240.172；??1.U.240.175；??1.U.240.240；??1.U.240.244；1.U.244.228；??1.U.244.229；??1.U.244.230；??1.U.244.231；1.U.244.236；??1.U.244.237；??1.U.244.238；??1.U.244.239；1.U.244.154；??1.U.244.157；??1.U.244.166；??1.U.244.169；1.U.244.172；??1.U.244.175；??1.U.244.240；??1.U.244.244；

1.W的前药

1.W.228.228；??1.W.228.229；??1.W.228.230；??1.W.228.231；1.W.228.236；??1.W.228.237；??1.W.228.238；??1.W.228.239；1.W.228.154；??1.W.228.157；??1.W.228.166；??1.W.228.169；1.W.228.172；??1.W.228.175；??1.W.228.240；??1.W.228.244；1.W.229.228；??1.W.229.229；??1.W.229.230；??1.W.229.231；1.W.229.236；??1.W.229.237；??1.W.229.238；??1.W.229.239；1.W.229.154；??1.W.229.157；??1.W.229.166；??1.W.229.169；1.W.229.172；??1.W.229.175；??1.W.229.240；??1.W.229.244；1.W.230.228；??1.W.230.229；??1.W.230.230；??1.W.230.231；1.W.230.236；??1.W.230.237；??1.W.230.238；??1.W.230.239；1.W.230.154；??1.W.230.157；??1.W.230.166；??1.W.230.169；1.W.230.172；??1.W.230.175；??1.W.230.240；??1.W.230.244；1.W.231.228；??1.W.231.229；??1.W.231.230；??1.W.231.231；1.W.231.236；??1.W.231.237；??1.W.231.238；??1.W.231.239；1.W.231.154；??1.W.231.157；??1.W.231.166；??1.W.231.169；1.W.231.172；??1.W.231.175；??1.W.231.240；??1.W.231.244；1.W.236.228；??1.W.236.229；??1.W.236.230；??1.W.236.231；1.W.236.236；??1.W.236.237；??1.W.236.238；??1.W.236.239；1.W.236.154；??1.W.236.157；??1.W.236.166；??1.W.236.169；1.W.236.172；??1.W.236.175；??1.W.236.240；??1.W.236.244；1.W.237.228；??1.W.237.229；??1.W.237.230；??1.W.237.231；1.W.237.236；??1.W.237.237；??1.W.237.238；??1.W.237.239；1.W.237.154；??1.W.237.157；??1.W.237.166；??1.W.237.169；1.W.237.172；??1.W.237.175；??1.W.237.240；??1.W.237.244；1.W.238.228；??1.W.238.229；??1.W.238.230；??1.W.238.231；1.W.238.236；??1.W.238.237；??1.W.238.238；??1.W.238.239；1.W.238.154；??1.W.238.157；??1.W.238.166；??1.W.238.169；1.W.238.172；??1.W.238.175；??1.W.238.240；??1.W.238.244；1.W.239.228；??1.W.239.229；??1.W.239.230；??1.W.239.231；1.W.239.236；??1.W.239.237；??1.W.239.238；??1.W.239.239；1.W.239.154；??1.W.239.157；??1.W.239.166；??1.W.239.169；1.W.239.172；??1.W.239.175；??1.W.239.240；??1.W.239.244；1.W.154.228；??1.W.154.229；??1.W.154.230；??1.W.154.231；1.W.154.236；??1.W.154.237；??1.W.154.238；??1.W.154.239；1.W.154.154；??1.W.154.157；??1.W.154.166；??1.W.154.169；1.W.154.172；??1.W.154.175；??1.W.154.240；??1.W.154.244；1.W.157.228；??1.W.157.229；??1.W.157.230；??1.W.157.231；1.W.157.236；??1.W.157.237；??1.W.157.238；??1.W.157.239；1.W.157.154；??1.W.157.157；??1.W.157.166；??1.W.157.169；1.W.157.172；??1.W.157.175；??1.W.157.240；??1.W.157.244；1.W.166.228；??1.W.166.229；??1.W.166.230；??1.W.166.231；1.W.166.236；??1.W.166.237；??1.W.166.238；??1.W.166.239；1.W.166.154；??1.W.166.157；??1.W.166.166；??1.W.166.169；1.W.166.172；??1.W.166.175；??1.W.166.240；??1.W.166.244；1.W.169.228；??1.W.169.229；??1.W.169.230；??1.W.169.231；1.W.169.236；??1.W.169.237；??1.W.169.238；??1.W.169.239；1.W.169.154；??1.W.169.157；??1.W.169.166；??1.W.169.169；1.W.169.172；??1.W.169.175；??1.W.169.240；??1.W.169.244；1.W.172.228；??1.W.172.229；??1.W.172.230；??1.W.172.231；1.W.172.236；??1.W.172.237；??1.W.172.238；??1.W.172.239；1.W.172.154；??1.W.172.157；??1.W.172.166；??1.W.172.169；1.W.172.172；??1.W.172.175；??1.W.172.240；??1.W.172.244；1.W.175.228；??1.W.175.229；??1.W.175.230；??1.W.175.231；1.W.175.236；??1.W.175.237；??1.W.175.238；??1.W.175.239；1.W.175.154；??1.W.175.157；??1.W.175.166；??1.W.175.169；1.W.175.172；??1.W.175.175；??1.W.175.240；??1.W.175.244；1.W.240.228；??1.W.240.229；??1.W.240.230；??1.W.240.231；1.W.240.236；??1.W.240.237；??1.W.240.238；??1.W.240.239；1.W.240.154；??1.W.240.157；??1.W.240.166；??1.W.240.169；1.W.240.172；??1.W.240.175；??1.W.240.240；??1.W.240.244；1.W.244.228；??1.W.244.229；??1.W.244.230；??1.W.244.231；1.W.244.236；??1.W.244.237；??1.W.244.238；??1.W.244.239；1.W.244.154；??1.W.244.157；??1.W.244.166；??1.W.244.169；1.W.244.172；??1.W.244.175；??1.W.244.240；??1.W.244.244；

1.Y的前药

1.Y.228.228；??1.Y.228.229；??1.Y.228.230；??1.Y.228.231；1.Y.228.236；??1.Y.228.237；??1.Y.228.238；??1.Y.228.239；1.Y.228.154；??1.Y.228.157；??1.Y.228.166；??1.Y.228.169；1.Y.228.172；??1.Y.228.175；??1.Y.228.240；??1.Y.228.244；1.Y.229.228；??1.Y.229.229；??1.Y.229.230；??1.Y.229.231；1.Y.229.236；??1.Y.229.237；??1.Y.229.238；??1.Y.229.239；1.Y.229.154；??1.Y.229.157；??1.Y.229.166；??1.Y.229.169；1.Y.229.172；??1.Y.229.175；??1.Y.229.240；??1.Y.229.244；1.Y.230.228；??1.Y.230.229；??1.Y.230.230；??1.Y.230.231；1.Y.230.236；??1.Y.230.237；??1.Y.230.238；??1.Y.230.239；1.Y.230.154；??1.Y.230.157；??1.Y.230.166；??1.Y.230.169；1.Y.230.172；??1.Y.230.175；??1.Y.230.240；??1.Y.230.244；1.Y.231.228；??1.Y.231.229；??1.Y.231.230；??1.Y.231.231；1.Y.231.236；??1.Y.231.237；??1.Y.231.238；??1.Y.231.239；1.Y.231.154；??1.Y.231.157；??1.Y.231.166；??1.Y.231.169；1.Y.231.172；??1.Y.231.175；??1.Y.231.240；??1.Y.231.244；1.Y.236.228；??1.Y.236.229；??1.Y.236.230；??1.Y.236.231；1.Y.236.236；??1.Y.236.237；??1.Y.236.238；??1.Y.236.239；1.Y.236.154；??1.Y.236.157；??1.Y.236.166；??1.Y.236.169；1.Y.236.172；??1.Y.236.175；??1.Y.236.240；??1.Y.236.244；1.Y.237.228；??1.Y.237.229；??1.Y.237.230；??1.Y.237.231；1.Y.237.236；??1.Y.237.237；??1.Y.237.238；??1.Y.237.239；1.Y.237.154；??1.Y.237.157；??1.Y.237.166；??1.Y.237.169；1.Y.237.172；??1.Y.237.175；??1.Y.237.240；??1.Y.237.244；1.Y.238.228；??1.Y.238.229；??1.Y.238.230；??1.Y.238.231；1.Y.238.236；??1.Y.238.237；??1.Y.238.238；??1.Y.238.239；1.Y.238.154；??1.Y.238.157；??1.Y.238.166；??1.Y.238.169；1.Y.238.172；??1.Y.238.175；??1.Y.238.240；??1.Y.238.244；1.Y.239.228；??1.Y.239.229；??1.Y.239.230；??1.Y.239.231；1.Y.239.236；??1.Y.239.237；??1.Y.239.238；??1.Y.239.239；1.Y.239.154；??1.Y.239.157；??1.Y.239.166；??1.Y.239.169；1.Y.239.172；??1.Y.239.175；??1.Y.239.240；??1.Y.239.244；1.Y.154.228；??1.Y.154.229；??1.Y.154.230；??1.Y.154.231；1.Y.154.236；??1.Y.154.237；??1.Y.154.238；??1.Y.154.239；1.Y.154.154；??1.Y.154.157；??1.Y.154.166；??1.Y.154.169；1.Y.154.172；??1.Y.154.175；??1.Y.154.240；??1.Y.154.244；1.Y.157.228；??1.Y.157.229；??1.Y.157.230；??1.Y.157.231；1.Y.157.236；??1.Y.157.237；??1.Y.157.238；??1.Y.157.239；1.Y.157.154；??1.Y.157.157；??1.Y.157.166；??1.Y.157.169；1.Y.157.172；??1.Y.157.175；??1.Y.157.240；??1.Y.157.244；1.Y.166.228；??1.Y.166.229；??1.Y.166.230；??1.Y.166.231；1.Y.166.236；??1.Y.166.237；??1.Y.166.238；??1.Y.166.239；1.Y.166.154；??1.Y.166.157；??1.Y.166.166；??1.Y.166.169；1.Y.166.172；??1.Y.166.175；??1.Y.166.240；??1.Y.166.244；1.Y.169.228；??1.Y.169.229；??1.Y.169.230；??1.Y.169.231；1.Y.169.236；??1.Y.169.237；??1.Y.169.238；??1.Y.169.239；1.Y.169.154；??1.Y.169.157；??1.Y.169.166；??1.Y.169.169；1.Y.169.172；??1.Y.169.175；??1.Y.169.240；??1.Y.169.244；1.Y.172.228；??1.Y.172.229；??1.Y.172.230；??1.Y.172.231；1.Y.172.236；??1.Y.172.237；??1.Y.172.238；??1.Y.172.239；1.Y.172.154；??1.Y.172.157；??1.Y.172.166；??1.Y.172.169；1.Y.172.172；??1.Y.172.175；??1.Y.172.240；??1.Y.172.244；1.Y.175.228；??1.Y.175.229；??1.Y.175.230；??1.Y.175.231；1.Y.175.236；??1.Y.175.237；??1.Y.175.238；??1.Y.175.239；1.Y.175.154；??1.Y.175.157；??1.Y.175.166；??1.Y.175.169；1.Y.175.172；??1.Y.175.175；??1.Y.175.240；??1.Y.175.244；1.Y.240.228；??1.Y.240.229；??1.Y.240.230；??1.Y.240.231；1.Y.240.236；??1.Y.240.237；??1.Y.240.238；??1.Y.240.239；1.Y.240.154；??1.Y.240.157；??1.Y.240.166；??1.Y.240.169；1.Y.240.172；??1.Y.240.175；??1.Y.240.240；??1.Y.240.244；1.Y.244.228；??1.Y.244.229；??1.Y.244.230；??1.Y.244.231；1.Y.244.236；??1.Y.244.237；??1.Y.244.238；??1.Y.244.239；1.Y.244.154；??1.Y.244.157；??1.Y.244.166；??1.Y.244.169；1.Y.244.172；??1.Y.244.175；??1.Y.244.240；??1.Y.244.244；

2.B的前药

2.B.228.228；??2.B.228.229；??2.B.228.230；??2.B.228.231；2.B.228.236；??2.B.228.237；??2.B.228.238；??2.B.228.239；2.B.228.154；??2.B.228.157；??2.B.228.166；??2.B.228.169；2.B.228.172；??2.B.228.175；??2.B.228.240；??2.B.228.244；2.B.229.228；??2.B.229.229；??2.B.229.230；??2.B.229.231；2.B.229.236；??2.B.229.237；??2.B.229.238；??2.B.229.239；2.B.229.154；??2.B.229.157；??2.B.229.166；??2.B.229.169；2.B.229.172；??2.B.229.175；??2.B.229.240；??2.B.229.244；2.B.230.228；??2.B.230.229；??2.B.230.230；??2.B.230.231；2.B.230.236；??2.B.230.237；??2.B.230.238；??2.B.230.239；2.B.230.154；??2.B.230.157；??2.B.230.166；??2.B.230.169；2.B.230.172；??2.B.230.175；??2.B.230.240；??2.B.230.244；2.B.231.228；??2.B.231.229；??2.B.231.230；??2.B.231.231；2.B.231.236；??2.B.231.237；??2.B.231.238；??2.B.231.239；2.B.231.154；??2.B.231.157；??2.B.231.166；??2.B.231.169；2.B.231.172；??2.B.231.175；??2.B.231.240；??2.B.231.244；2.B.236.228；??2.B.236.229；??2.B.236.230；??2.B.236.231；2.B.236.236；??2.B.236.237；??2.B.236.238；??2.B.236.239；2.B.236.154；??2.B.236.157；??2.B.236.166；??2.B.236.169；2.B.236.172；??2.B.236.175；??2.B.236.240；??2.B.236.244；2.B.237.228；??2.B.237.229；??2.B.237.230；??2.B.237.231；2.B.237.236；??2.B.237.237；??2.B.237.238；??2.B.237.239；2.B.237.154；??2.B.237.157；??2.B.237.166；??2.B.237.169；2.B.237.172；??2.B.237.175；??2.B.237.240；??2.B.237.244；2.B.238.228；??2.B.238.229；??2.B.238.230；??2.B.238.231；2.B.238.236；??2.B.238.237；??2.B.238.238；??2.B.238.239；2.B.238.154；??2.B.238.157；??2.B.238.166；??2.B.238.169；2.B.238.172；??2.B.238.175；??2.B.238.240；??2.B.238.244；2.B.239.228；??2.B.239.229；??2.B.239.230；??2.B.239.231；2.B.239.236；??2.B.239.237；??2.B.239.238；??2.B.239.239；2.B.239.154；??2.B.239.157；??2.B.239.166；??2.B.239.169；2.B.239.172；??2.B.239.175；??2.B.239.240；??2.B.239.244；2.B.154.228；??2.B.154.229；??2.B.154.230；??2.B.154.231；2.B.154.236；??2.B.154.237；??2.B.154.238；??2.B.154.239；2.B.154.154；??2.B.154.157；??2.B.154.166；??2.B.154.169；2.B.154.172；??2.B.154.175；??2.B.154.240；??2.B.154.244；2.B.157.228；??2.B.157.229；??2.B.157.230；??2.B.157.231；2.B.157.236；??2.B.157.237；??2.B.157.238；??2.B.157.239；2.B.157.154；??2.B.157.157；??2.B.157.166；??2.B.157.169；2.B.157.172；??2.B.157.175；??2.B.157.240；??2.B.157.244；2.B.166.228；??2.B.166.229；??2.B.166.230；??2.B.166.231；2.B.166.236；??2.B.166.237；??2.B.166.238；??2.B.166.239；2.B.166.154；??2.B.166.157；??2.B.166.166；??2.B.166.169；2.B.166.172；??2.B.166.175；??2.B.166.240；??2.B.166.244；2.B.169.228；??2.B.169.229；??2.B.169.230；??2.B.169.231；2.B.169.236；??2.B.169.237；??2.B.169.238；??2.B.169.239；2.B.169.154；??2.B.169.157；??2.B.169.166；??2.B.169.169；2.B.169.172；??2.B.169.175；??2.B.169.240；??2.B.169.244；2.B.172.228；??2.B.172.229；??2.B.172.230；??2.B.172.231；2.B.172.236；??2.B.172.237；??2.B.172.238；??2.B.172.239；2.B.172.154；??2.B.172.157；??2.B.172.166；??2.B.172.169；2.B.172.172；??2.B.172.175；??2.B.172.240；??2.B.172.244；2.B.175.228；??2.B.175.229；??2.B.175.230；??2.B.175.231；2.B.175.236；??2.B.175.237；??2.B.175.238；??2.B.175.239；2.B.175.154；??2.B.175.157；??2.B.175.166；??2.B.175.169；2.B.175.172；??2.B.175.175；??2.B.175.240；??2.B.175.244；2.B.240.228；??2.B.240.229；??2.B.240.230；??2.B.240.231；2.B.240.236；??2.B.240.237；??2.B.240.238；??2.B.240.239；2.B.240.154；??2.B.240.157；??2.B.240.166；??2.B.240.169；2.B.240.172；??2.B.240.175；??2.B.240.240；??2.B.240.244；2.B.244.228；??2.B.244.229；??2.B.244.230；??2.B.244.231；2.B.244.236；??2.B.244.237；??2.B.244.238；??2.B.244.239；2.B.244.154；??2.B.244.157；??2.B.244.166；??2.B.244.169；2.B.244.172；??2.B.244.175；??2.B.244.240；??2.B.244.244；

2.D的前药

2.D.228.228；??2.D.228.229；??2.D.228.230；??2.D.228.231；2.D.228.236；??2.D.228.237；??2.D.228.238；??2.D.228.239；2.D.228.154；??2.D.228.157；??2.D.228.166；??2.D.228.169；2.D.228.172；??2.D.228.175；??2.D.228.240；??2.D.228.244；2.D.229.228；??2.D.229.229；??2.D.229.230；??2.D.229.231；2.D.229.236；??2.D.229.237；??2.D.229.238；??2.D.229.239；2.D.229.154；??2.D.229.157；??2.D.229.166；??2.D.229.169；2.D.229.172；??2.D.229.175；??2.D.229.240；??2.D.229.244；2.D.230.228；??2.D.230.229；??2.D.230.230；??2.D.230.231；2.D.230.236；2.D.230.237；2.D.230.238；2.D.230.239；2.D.230.154；2.D.230.157；2.D.230.166；2.D.230.169；2.D.230.172；2.D.230.175；2.D.230.240；2.D.230.244；2.D.231.228；2.D.231.229；2.D.231.230；2.D.231.231；2.D.231.236；2.D.231.237；2.D.231.238；2.D.231.239；2.D.231.154；2.D.231.157；2.D.231.166；2.D.231.169；2.D.231.172；2.D.231.175；2.D.231.240；2.D.231.244；2.D.236.228；2.D.236.229；2.D.236.230；2.D.236.231；2.D.236.236；2.D.236.237；2.D.236.238；2.D.236.239；2.D.236.154；2.D.236.157；2.D.236.166；2.D.236.169；2.D.236.172；2.D.236.175；2.D.236.240；2.D.236.244；2.D.237.228；2.D.237.229；2.D.237.230；2.D.237.231；2.D.237.236；2.D.237.237；2.D.237.238；2.D.237.239；2.D.237.154；2.D.237.157；2.D.237.166；2.D.237.169；2.D.237.172；2.D.237.175；2.D.237.240；2.D.237.244；2.D.238.228；2.D.238.229；2.D.238.230；2.D.238.231；2.D.238.236；2.D.238.237；2.D.238.238；2.D.238.239；2.D.238.154；2.D.238.157；2.D.238.166；2.D.238.169；2.D.238.172；2.D.238.175；2.D.238.240；2.D.238.244；2.D.239.228；2.D.239.229；2.D.239.230；2.D.239.231；2.D.239.236；2.D.239.237；2.D.239.238；2.D.239.239；2.D.239.154；2.D.239.157；2.D.239.166；2.D.239.169；2.D.239.172；2.D.239.175；2.D.239.240；2.D.239.244；2.D.154.228；2.D.154.229；2.D.154.230；2.D.154.231；2.D.154.236；2.D.154.237；2.D.154.238；2.D.154.239；2.D.154.154；2.D.154.157；2.D.154.166；2.D.154.169；2.D.154.172；2.D.154.175；2.D.154.240；2.D.154.244；2.D.157.228；2.D.157.229；2.D.157.230；2.D.157.231；2.D.157.236；2.D.157.237；2.D.157.238；2.D.157.239；2.D.157.154；2.D.157.157；2.D.157.166；2.D.157.169；2.D.157.172；2.D.157.175；2.D.157.240；2.D.157.244；2.D.166.228；2.D.166.229；2.D.166.230；2.D.166.231；2.D.166.236；2.D.166.237；2.D.166.238；2.D.166.239；2.D.166.154；2.D.166.157；2.D.166.166；2.D.166.169；2.D.166.172；2.D.166.175；2.D.166.240；2.D.166.244；2.D.169.228；2.D.169.229；2.D.169.230；2.D.169.231；2.D.169.236；2.D.169.237；2.D.169.238；2.D.169.239；2.D.169.154；2.D.169.157；2.D.169.166；2.D.169.169；2.D.169.172；2.D.169.175；2.D.169.240；2.D.169.244；2.D.172.228；2.D.172.229；2.D.172.230；2.D.172.231；2.D.172.236；2.D.172.237；2.D.172.238；2.D.172.239；2.D.172.154；2.D.172.157；2.D.172.166；2.D.172.169；2.D.172.172；2.D.172.175；2.D.172.240；2.D.172.244；2.D.175.228；2.D.175.229；2.D.175.230；2.D.175.231；2.D.175.236；2.D.175.237；2.D.175.238；2.D.175.239；2.D.175.154；2.D.175.157；2.D.175.166；2.D.175.169；2.D.175.172；2.D.175.175；2.D.175.240；2.D.175.244；2.D.240.228；2.D.240.229；2.D.240.230；2.D.240.231；2.D.240.236；2.D.240.237；2.D.240.238；2.D.240.239；2.D.240.154；2.D.240.157；2.D.240.166；2.D.240.169；2.D.240.172；2.D.240.175；2.D.240.240；2.D.240.244；2.D.244.228；2.D.244.229；2.D.244.230；2.D.244.231；2.D.244.236；2.D.244.237；2.D.244.238；2.D.244.239；2.D.244.154；2.D.244.157；2.D.244.166；2.D.244.169；2.D.244.172；2.D.244.175；2.D.244.240；2.D.244.244；

2.E的前药

2.E.228.228；2.E.228.229；2.E.228.230；2.E.228.231；2.E.228.236；2.E.228.237；2.E.228.238；2.E.228.239；2.E.228.154；2.E.228.157；2.E.228.166；2.E.228.169；2.E.228.172；2.E.228.175；2.E.228.240；2.E.228.244；2.E.229.228；2.E.229.229；2.E.229.230；2.E.229.231；2.E.229.236；2.E.229.237；2.E.229.238；2.E.229.239；2.E.229.154；2.E.229.157；2.E.229.166；2.E.229.169；2.E.229.172；2.E.229.175；2.E.229.240；2.E.229.244；2.E.230.228；2.E.230.229；2.E.230.230；2.E.230.231；2.E.230.236；2.E.230.237；2.E.230.238；2.E.230.239；2.E.230.154；2.E.230.157；2.E.230.166；2.E.230.169；2.E.230.172；2.E.230.175；2.E.230.240；2.E.230.244；2.E.231.228；2.E.231.229；2.E.231.230；2.E.231.231；2.E.231.236；2.E.231.237；2.E.231.238；2.E.231.239；2.E.231.154；2.E.231.157；2.E.231.166；2.E.231.169；2.E.231.172；2.E.231.175；2.E.231.240；2.E.231.244；2.E.236.228；2.E.236.229；2.E.236.230；2.E.236.231；2.E.236.236；2.E.236.237；2.E.236.238；2.E.236.239；2.E.236.154；2.E.236.157；2.E.236.166；2.E.236.169；2.E.236.172；2.E.236.175；2.E.236.240；2.E.236.244；2.E.237.228；2.E.237.229；2.E.237.230；2.E.237.231；2.E.237.236；2.E.237.237；2.E.237.238；2.E.237.239；2.E.237.154；2.E.237.157；2.E.237.166；2.E.237.169；2.E.237.172；2.E.237.175；2.E.237.240；2.E.237.244；2.E.238.228；2.E.238.229；2.E.238.230；2.E.238.231；2.E.238.236；2.E.238.237；2.E.238.238；2.E.238.239；2.E.238.154；2.E.238.157；2.E.238.166；2.E.238.169；2.E.238.172；2.E.238.175；2.E.238.240；2.E.238.244；2.E.239.228；2.E.239.229；2.E.239.230；2.E.239.231；2.E.239.236；2.E.239.237；2.E.239.238；2.E.239.239；2.E.239.154；2.E.239.157；2.E.239.166；2.E.239.169；2.E.239.172；2.E.239.175；2.E.239.240；2.E.239.244；2.E.154.228；2.E.154.229；2.E.154.230；2.E.154.231；2.E.154.236；2.E.154.237；2.E.154.238；2.E.154.239；2.E.154.154；2.E.154.157；2.E.154.166；2.E.154.169；2.E.154.172；2.E.154.175；2.E.154.240；2.E.154.244；2.E.157.228；2.E.157.229；2.E.157.230；2.E.157.231；2.E.157.236；2.E.157.237；2.E.157.238；2.E.157.239；2.E.157.154；2.E.157.157；2.E.157.166；2.E.157.169；2.E.157.172；2.E.157.175；2.E.157.240；2.E.157.244；2.E.166.228；2.E.166.229；2.E.166.230；2.E.166.231；2.E.166.236；2.E.166.237；2.E.166.238；2.E.166.239；2.E.166.154；2.E.166.157；2.E.166.166；2.E.166.169；2.E.166.172；2.E.166.175；2.E.166.240；2.E.166.244；2.E.169.228；2.E.169.229；2.E.169.230；2.E.169.231；2.E.169.236；2.E.169.237；2.E.169.238；2.E.169.239；2.E.169.154；2.E.169.157；2.E.169.166；2.E.169.169；2.E.169.172；2.E.169.175；2.E.169.240；2.E.169.244；2.E.172.228；2.E.172.229；2.E.172.230；2.E.172.231；2.E.172.236；2.E.172.237；2.E.172.238；2.E.172.239；2.E.172.154；2.E.172.157；2.E.172.166；2.E.172.169；2.E.172.172；2.E.172.175；2.E.172.240；2.E.172.244；2.E.175.228；2.E.175.229；2.E.175.230；2.E.175.231；2.E.175.236；2.E.175.237；2.E.175.238；2.E.175.239；2.E.175.154；2.E.175.157；2.E.175.166；2.E.175.169；2.E.175.172；2.E.175.175；2.E.175.240；2.E.175.244；2.E.240.228；2.E.240.229；2.E.240.230；2.E.240.231；2.E.240.236；2.E.240.237；2.E.240.238；2.E.240.239；2.E.240.154；2.E.240.157；2.E.240.166；2.E.240.169；2.E.240.172；2.E.240.175；2.E.240.240；2.E.240.244；2.E.244.228；2.E.244.229；2.E.244.230；2.E.244.231；2.E.244.236；2.E.244.237；2.E.244.238；2.E.244.239；2.E.244.154；2.E.244.157；2.E.244.166；2.E.244.169；2.E.244.172；2.E.244.175；2.E.244.240；2.E.244.244；

2.G的前药

2.G.228.228；2.G.228.229；2.G.228.230；2.G.228.231；2.G.228.236；2.G.228.237；2.G.228.238；2.G.228.239；2.G.228.154；2.G.228.157；2.G.228.166；2.G.228.169；2.G.228.172；2.G.228.175；2.G.228.240；2.G.228.244；2.G.229.228；2.G.229.229；2.G.229.230；2.G.229.231；2.G.229.236；2.G.229.237；2.G.229.238；2.G.229.239；2.G.229.154；2.G.229.157；2.G.229.166；2.G.229.169；2.G.229.172；2.G.229.175；2.G.229.240；2.G.229.244；2.G.230.228；2.G.230.229；2.G.230.230；2.G.230.231；2.G.230.236；2.G.230.237；2.G.230.238；2.G.230.239；2.G.230.154；2.G.230.157；2.G.230.166；2.G.230.169；2.G.230.172；2.G.230.175；2.G.230.240；2.G.230.244；2.G.231.228；2.G.231.229；2.G.231.230；2.G.231.231；2.G.231.236；2.G.231.237；2.G.231.238；2.G.231.239；2.G.231.154；2.G.231.157；2.G.231.166；2.G.231.169；2.G.231.172；2.G.231.175；2.G.231.240；2.G.231.244；2.G.236.228；2.G.236.229；2.G.236.230；2.G.236.231；2.G.236.236；2.G.236.237；2.G.236.238；2.G.236.239；2.G.236.154；2.G.236.157；2.G.236.166；2.G.236.169；2.G.236.172；2.G.236.175；2.G.236.240；2.G.236.244；2.G.237.228；2.G.237.229；2.G.237.230；2.G.237.231；2.G.237.236；2.G.237.237；2.G.237.238；2.G.237.239：2.G.237.154；2.G.237.157；2.G.237.166；2.G.237.169；2.G.237.172；2.G.237.175；2.G.237.240；2.G.237.244；2.G.238.228；2.G.238.229；2.G.238.230；2.G.238.231；2.G.238.236；2.G.238.237；2.G.238.238；2.G.238.239；2.G.238.154；2.G.238.157；2.G.238.166；2.G.238.169；2.G.238.172；2.G.238.175；2.G.238.240；2.G.238.244；2.G.239.228；2.G.239.229；2.G.239.230；2.G.239.231；2.G.239.236；2.G.239.237；2.G.239.238；2.G.239.239；2.G.239.154；2.G.239.157；2.G.239.166；2.G.239.169；2.G.239.172；2.G.239.175；2.G.239.240；2.G.239.244；2.G.154.228；2.G.154.229；2.G.154.230；2.G.154.231；2.G.154.236；2.G.154.237；2.G.154.238；2.G.154.239；2.G.154.154；2.G.154.157；2.G.154.166；2.G.154.169；2.G.154.172；2.G.154.175；2.G.154.240；2.G.154.244；2.G.157.228；2.G.157.229；2.G.157.230；2.G.157.231；2.G.157.236；2.G.157.237；2.G.157.238；2.G.157.239；2.G.157.154；2.G.157.157；2.G.157.166；2.G.157.169；2.G.157.172；2.G.157.175；2.G.157.240；2.G.157.244；2.G.166.228；2.G.166.229；2.G.166.230；2.G.166.231；2.G.166.236；2.G.166.237；2.G.166.238；2.G.166.239；2.G.166.154；2.G.166.157；2.G.166.166；2.G.166.169；2.G.166.172；2.G.166.175；2.G.166.240；2.G.166.244；2.G.169.228；2.G.169.229；2.G.169.230；2.G.169.231；2.G.169.236；2.G.169.237；2.G.169.238；2.G.169.239；2.G.169.154；2.G.169.157；2.G.169.166；2.G.169.169；2.G.169.172；2.G.169.175；2.G.169.240；2.G.169.244；2.G.172.228；2.G.172.229；2.G.172.230；2.G.172.231；2.G.172.236；2.G.172.237；2.G.172.238；2.G.172.239；2.G.172.154；2.G.172.157；2.G.172.166；2.G.172.169；2.G.172.172；2.G.172.175；2.G.172.240；2.G.172.244；2.G.175.228；2.G.175.229；2.G.175.230；2.G.175.231；2.G.175.236；2.G.175.237；2.G.175.238；2.G.175.239；2.G.175.154；2.G.175.157；2.G.175.166；2.G.175.169；2.G.175.172；2.G.175.175；2.G.175.240；2.G.175.244；2.G.240.228；2.G.240.229；2.G.240.230；2.G.240.231；2.G.240.236；2.G.240.237；2.G.240.238；2.G.240.239；2.G.240.154；2.G.240.157；2.G.240.166；2.G.240.169；2.G.240.172；2.G.240.175；2.G.240.240；2.G.240.244；2.G.244.228；2.G.244.229；2.G.244.230；2.G.244.231；2.G.244.236；2.G.244.237；2.G.244.238；2.G.244.239；2.G.244.154；2.G.244.157；2.G.244.166；2.G.244.169；2.G.244.172；2.G.244.175；2.G.244.240；2.G.244.244；

2.I的前药

2.I.228.228；2.I.228.229；2.I.228.230；2.I.228.231；2.I.228.236；2.I.228.237；2.I.228.238；2.I.228.239；2.I.228.154；2.I.228.157；2.I.228.166；2.I.228.169；2.I.228.172；2.I.228.175；2.I.228.240；2.I.228.244；2.I.229.228；2.I.229.229；2.I.229.230；2.I.229.231；2.I.229.236；2.I.229.237；2.I.229.238；2.I.229.239；2.I.229.154；2.I.229.157；2.I.229.166；2.I.229.169；2.I.229.172；2.I.229.175；2.I.229.240；2.I.229.244；2.I.230.228；2.I.230.229；2.I.230.230；2.I.230.231；2.I.230.236；2.I.230.237；2.I.230.238；2.I.230.239；2.I.230.154；2.I.230.157；2.I.230.166；2.I.230.169；2.I.230.172；2.I.230.175；2.I.230.240；2.I.230.244；2.I.231.228；2.I.231.229；2.I.231.230；2.I.231.231；2.I.231.236；2.I.231.237；2.I.231.238；2.I.231.239；2.I.231.154；2.I.231.157；2.I.231.166；2.I.231.169；2.I.231.172；2.I.231.175；2.I.231.240；2.I.231.244；2.I.236.228；2.I.236.229；2.I.236.230；2.I.236.231；2.I.236.236；2.I.236.237；2.I.236.238；2.I.236.239；2.I.236.154；2.I.236.157；2.I.236.166；2.I.236.169；2.I.236.172；2.I.236.175；2.I.236.240；2.I.236.244；2.I.237.228；2.I.237.229；2.I.237.230；2.I.237.231；2.I.237.236；2.I.237.237；2.I.237.238；2.I.237.239；2.I.237.154；2.I.237.157；2.I.237.166；2.I.237.169；2.I.237.172；2.I.237.175；2.I.237.240；2.I.237.244；2.I.238.228；2.I.238.229；2.I.238.230；2.I.238.231；2.I.238.236；2.I.238.237；2.I.238.238；2.I.238.239；2.I.238.154；2.I.238.157；2.I.238.166；2.I.238.169；2.I.238.172；2.I.238.175；2.I.238.240；2.I.238.244；2.I.239.228；2.I.239.229；2.I.239.230；2.I.239.231；2.I.239.236；2.I.239.237；2.I.239.238；2.I.239.239；2.I.239.154；2.I.239.157；2.I.239.166；2.I.239.169；2.I.239.172；2.I.239.175；2.I.239.240；2.I.239.244；2.I.154.228；2.I.154.229；2.I.154.230；2.I.154.231；2.I.154.236；2.I.154.237；2.I.154.238；2.I.154.239；2.I.154.154；2.I.154.157；2.I.154.166；2.I.154.169；2.I.154.172；2.I.154.175；2.I.154.240；2.I.154.244；2.I.157.228；2.I.157.229；2.I.157.230；2.I.157.231；2.I.157.236；2.I.157.237；2.I.157.238；2.I.157.239；2.I.157.154；2.I.157.157；2.I.157.166；2.I.157.169；2.I.157.172；2.I.157.175；2.I.157.240；2.I.157.244；2.I.166.228；2.I.166.229；2.I.166.230；2.I.166.231；2.I.166.236；2.I.166.237；2.I.166.238；2.I.166.239；2.I.166.154；2.I.166.157；2.I.166.166；2.I.166.169；2.I.166.172；2.I.166.175；2.I.166.240；2.I.166.244；2.I.169.228；2.I.169.229；2.I.169.230；2.I.169.231；2.I.169.236；2.I.169.237；2.I.169.238；2.I.169.239；2.I.169.154；2.I.169.157；2.I.169.166；2.I.169.169；2.I.169.172；2.I.169.175；2.I.169.240；2.I.169.244；2.I.172.228；2.I.172.229；2.I.172.230；2.I.172.231；2.I.172.236；2.I.172.237；2.I.172.238；2.I.172.239；2.I.172.154；2.I.172.157；2.I.172.166；2.I.172.169；2.I.172.172；2.I.172.175；2.I.172.240；2.I.172.244；2.I.175.228；2.I.175.229；2.I.175.230；2.I.175.231；2.I.175.236；2.I.175.237；2.I.175.238；2.I.175.239；2.I.175.154；2.I.175.157；2.I.175.166；2.I.175.169；2.I.175.172；2.I.175.175；2.I.175.240；2.I.175.244；2.I.240.228；2.I.240.229；2.I.240.230；2.I.240.231；2.I.240.236；2.I.240.237；2.I.240.238；2.I.240.239；2.I.240.154；2.I.240.157；2.I.240.166；2.I.240.169；2.I.240.172；2.I.240.175；2.I.240.240；2.I.240.244；2.I.244.228；2.I.244.229；2.I.244.230；2.I.244.231；2.I.244.236；2.I.244.237；2.I.244.238；2.I.244.239；2.I.244.154；2.I.244.157；2.I.244.166；2.I.244.169；2.I.244.172；2.I.244.175；2.I.244.240；2.I.244.244；

2.J的前药

2.J.228.228；2.J.228.229；2.J.228.230；2.J.228.231；2.J.228.236；2.J.228.237；2.J.228.238；2.J.228.239；2.J.228.154；2.J.228.157；2.J.228.166；2.J.228.169；2.J.228.172；2.J.228.175；2.J.228.240；2.J.228.244；2.J.229.228；2.J.229.229；2.J.229.230；2.J.229.231；2.J.229.236；2.J.229.237；2.J.229.238；2.J.229.239；2.J.229.154；2.J.229.157；2.J.229.166；2.J.229.169；2.J.229.172；2.J.229.175；2.J.229.240；2.J.229.244；2.J.230.228；2.J.230.229；2.J.230.230；2.J.230.231；2.J.230.236；2.J.230.237；2.J.230.238；2.J.230.239；2.J.230.154；2.J.230.157；2.J.230.166；2.J.230.169；2.J.230.172；2.J.230.175；2.J.230.240；2.J.230.244；2.J.231.228；2.J.231.229；2.J.231.230；2.J.231.231；2.J.231.236；2.J.231.237；2.J.231.238；2.J.231.239；2.J.231.154；2.J.231.157；2.J.231.166；2.J.231.169；2.J.231.172；2.J.231.175；2.J.231.240；2.J.231.244；2.J.236.228；2.J.236.229；2.J.236.230；2.J.236.231；2.J.236.236；2.J.236.237；2.J.236.238；2.J.236.239；2.J.236.154；2.J.236.157；2.J.236.166；2.J.236.169；2.J.236.172；2.J.236.175；2.J.236.240；2.J.236.244；2.J.237.228；2.J.237.229；2.J.237.230；2.J.237.231；2.J.237.236；2.J.237.237；2.J.237.238；2.J.237.239；2.J.237.154；2.J.237.157；2.J.237.166；2.J.237.169；2.J.237.172；2.J.237.175；2.J.237.240；2.J.237.244；2.J.238.228；2.J.238.229；2.J.238.230；2.J.238.231；2.J.238.236；2.J.238.237；2.J.238.238；2.J.238.239；2.J.238.154；2.J.238.157；2.J.238.166；2.J.238.169；2.J.238.172；2.J.238.175；2.J.238.240；2.J.238.244；2.J.239.228；2.J.239.229；2.J.239.230；2.J.239.231；2.J.239.236；2.J.239.237；2.J.239.238；2.J.239.239；2.J.239.154；2.J.239.157；2.J.239.166；2.J.239.169；2.J.239.172；2.J.239.175；2.J.239.240；2.J.239.244；2.J.154.228；2.J.154.229；2.J.154.230；2.J.154.231；2.J.154.236；2.J.154.237；2.J.154.238；2.J.154.239；2.J.154.154；2.J.154.157；2.J.154.166；2.J.154.169；2.J.154.172；2.J.154.175；2.J.154.240；2.J.154.244；2.J.157.228；2.J.157.229；2.J.157.230；2.J.157.231；2.J.157.236；2.J.157.237；2.J.157.238；2.J.157.239；2.J.157.154；2.J.157.157；2.J.157.166；2.J.157.169；2.J.157.172；2.J.157.175；2.J.157.240；2.J.157.244；2.J.166.228；2.J.166.229；2.J.166.230；2.J.166.231；2.J.166.236；2.J.166.237；2.J.166.238；2.J.166.239；2.J.166.154；2.J.166.157；2.J.166.166；2.J.166.169；2.J.166.172；2.J.166.175；2.J.166.240；2.J.166.244；2.J.169.228；2.J.169.229；2.J.169.230；2.J.169.231；2.J.169.236；2.J.169.237；2.J.169.238；2.J.169.239；2.J.169.154；2.J.169.157；2.J.169.166；2.J.169.169；2.J.169.172；2.J.169.175；2.J.169.240；2.J.169.244；2.J.172.228；2.J.172.229；2.J.172.230；2.J.172.231；2.J.172.236；2.J.172.237；2.J.172.238；2.J.172.239；2.J.172.154；2.J.172.157；2.J.172.166；2.J.172.169；2.J.172.172；2.J.172.175；2.J.172.240；2.J.172.244；2.J.175.228；2.J.175.229；2.J.175.230；2.J.175.231；2.J.175.236；2.J.175.237；2.J.175.238；2.J.175.239；2.J.175.154；2.J.175.157；2.J.175.166；2.J.175.169；2.J.175.172；2.J.175.175；2.J.175.240；2.J.175.244；2.J.240.228；2.J.240.229；2.J.240.230；2.J.240.231；2.J.240.236；2.J.240.237；2.J.240.238；2.J.240.239；2.J.240.154；2.J.240.157；2.J.240.166；2.J.240.169；2.J.240.172；2.J.240.175；2.J.240.240；2.J.240.244；2.J.244.228；2.J.244.229；2.J.244.230；2.J.244.231；2.J.244.236；2.J.244.237；2.J.244.238；2.J.244.239；2.J.244.154；2.J.244.157；2.J.244.166；2.J.244.169；2.J.244.172；2.J.244.175；2.J.244.240；2.J.244.244；

2.L的前药

2.L.228.228；2.L.228.229；2.L.228.230；2.L.228.231；2.L.228.236；2.L.228.237；2.L.228.238；2.L.228.239；2.L.228.154；2.L.228.157；2.L.228.166；2.L.228.169；2.L.228.172；2.L.228.175；2.L.228.240；2.L.228.244；2.L.229.228；2.L.229.229；2.L.229.230；2.L.229.231；2.L.229.236；2.L.229.237；2.L.229.238；2.L.229.239；2.L.229.154；2.L.229.157；2.L.229.166；2.L.229.169；2.L.229.172；2.L.229.175；2.L.229.240；2.L.229.244；2.L.230.228；2.L.230.229；2.L.230.230；2.L.230.231；2.L.230.236；2.L.230.237；2.L.230.238；2.L.230.239；2.L.230.154；2.L.230.157；2.L.230.166；2.L.230.169；2.L.230.172；2.L.230.175；2.L.230.240；2.L.230.244；2.L.231.228；2.L.231.229；2.L.231.230；2.L.231.231；2.L.231.236；2.L.231.237；2.L.231.238；2.L.231.239；2.L.231.154；2.L.231.157；2.L.231.166；2.L.231.169；2.L.231.172；2.L.231.175；2.L.231.240；2.L.231.244；2.L.236.228；2.L.236.229；2.L.236.230；2.L.236.231；2.L.236.236；2.L.236.237；2.L.236.238；2.L.236.239；2.L.236.154；2.L.236.157；2.L.236.166；2.L.236.169；2.L.236.172；2.L.236.175；2.L.236.240；2.L.236.244；2.L.237.228；2.L.237.229；2.L.237.230；2.L.237.231；2.L.237.236；2.L.237.237；2.L.237.238；2.L.237.239；2.L.237.154；2.L.237.157；2.L.237.166；2.L.237.169；2.L.237.172；2.L.237.175；2.L.237.240；2.L.237.244；2.L.238.228；2.L.238.229；2.L.238.230；2.L.238.231；2.L.238.236；2.L.238.237；2.L.238.238；2.L.238.239；2.L.238.154；2.L.238.157；2.L.238.166；2.L.238.169；2.L.238.172；2.L.238.175；2.L.238.240；2.L.238.244；2.L.239.228；2.L.239.229；2.L.239.230；2.L.239.231；2.L.239.236；2.L.239.237；2.L.239.238；2.L.239.239；2.L.239.154；2.L.239.157；2.L.239.166；2.L.239.169；2.L.239.172；2.L.239.175；2.L.239.240；2.L.239.244；2.L.154.228；2.L.154.229；2.L.154.230；2.L.154.231；2.L.154.236；2.L.154.237；2.L.154.238；2.L.154.239；2.L.154.154；2.L.154.157；2.L.154.166；2.L.154.169；2.L.154.172；2.L.154.175；2.L.154.240；2.L.154.244；2.L.157.228；2.L.157.229；2.L.157.230；2.L.157.231；2.L.157.236；2.L.157.237；2.L.157.238；2.L.157.239；2.L.157.154；2.L.157.157；2.L.157.166；2.L.157.169；2.L.157.172；2.L.157.175；2.L.157.240；2.L.157.244；2.L.166.228；2.L.166.229；2.L.166.230；2.L.166.231；2.L.166.236；2.L.166.237；2.L.166.238；2.L.166.239；2.L.166.154；2.L.166.157；2.L.166.166；2.L.166.169；2.L.166.172；2.L.166.175；2.L.166.240；2.L.166.244；2.L.169.228；2.L.169.229；2.L.169.230；2.L.169.231；2.L.169.236；2.L.169.237；2.L.169.238；2.L.169.239；2.L.169.154；2.L.169.157；2.L.169.166；2.L.169.169；2.L.169.172；2.L.169.175；2.L.169.240；2.L.169.244；2.L.172.228；2.L.172.229；2.L.172.230；2.L.172.231；2.L.172.236；2.L.172.237；2.L.172.238；2.L.172.239；2.L.172.154；2.L.172.157；2.L.172.166；2.L.172.169；2.L.172.172；2.L.172.175；2.L.172.240；2.L.172.244；2.L.175.228；2.L.175.229；2.L.175.230；2.L.175.231；2.L.175.236；2.L.175.237；2.L.175.238；2.L.175.239；2.L.175.154；2.L.175.157；2.L.175.166；2.L.175.169；2.L.175.172；2.L.175.175；2.L.175.240；2.L.175.244；2.L.240.228；2.L.240.229；2.L.240.230；2.L.240.231；2.L.240.236；2.L.240.237；2.L.240.238；2.L.240.239；2.L.240.154；2.L.240.157；2.L.240.166；2.L.240.169；2.L.240.172；2.L.240.175；2.L.240.240；2.L.240.244；2.L.244.228；2.L.244.229；2.L.244.230；2.L.244.231；2.L.244.236；2.L.244.237；2.L.244.238；2.L.244.239；2.L.244.154；2.L.244.157；2.L.244.166；2.L.244.169；2.L.244.172；2.L.244.175；2.L.244.240；2.L.244.244；

2.O的前药

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2.P的前药

2.P.228.228；2.P.228.229；2.P.228.230；2.P.228.231；2.P.228.236；2.P.228.237；2.P.228.238；2.P.228.239；2.P.228.154；2.P.228.157；2.P.228.166；2.P.228.169；2.P.228.172；2.P.228.175；2.P.228.240；2.P.228.244；2.P.229.228；2.P.229.229；2.P.229.230；2.P.229.231；2.P.229.236；2.P.229.237；2.P.229.238；2.P.229.239；2.P.229.154；2.P.229.157；2.P.229.166；2.P.229.169；2.P.229.172；2.P.229.175；2.P.229.240；2.P.229.244；2.P.230.228；2.P.230.229；2.P.230.230；2.P.230.231；2.P.230.236；2.P.230.237；2.P.230.238；2.P.230.239；2.P.230.154；2.P.230.157；2.P.230.166；2.P.230.169；2.P.230.172；2.P.230.175；2.P.230.240；2.P.230.244；2.P.231.228；2.P.231.229；2.P.231.230；2.P.231.231；2.P.231.236；2.P.231.237；2.P.231.238；2.P.231.239；2.P.231.154；2.P.231.157；2.P.231.166；2.P.231.169；2.P.231.172；2.P.231.175；2.P.231.240；2.P.231.244；2.P.236.228；2.P.236.229；2.P.236.230；2.P.236.231；2.P.236.236；2.P.236.237；2.P.236.238；2.P.236.239；2.P.236.154；2.P.236.157；2.P.236.166；2.P.236.169；2.P.236.172；2.P.236.175；2.P.236.240；2.P.236.244；2.P.237.228；2.P.237.229；2.P.237.230；2.P.237.231；2.P.237.236；2.P.237.237；2.P.237.238；2.P.237.239；2.P.237.154；2.P.237.157；2.P.237.166；2.P.237.169；2.P.237.172；2.P.237.175；2.P.237.240；2.P.237.244；2.P.238.228；2.P.238.229；2.P.238.230；2.P.238.231；2.P.238.236；2.P.238.237；2.P.238.238；2.P.238.239；2.P.238.154；2.P.238.157；2.P.238.166；2.P.238.169；2.P.238.172；2.P.238.175；2.P.238.240；2.P.238.244；2.P.239.228；2.P.239.229；2.P.239.230；2.P.239.231；2.P.239.236；2.P.239.237；2.P.239.238；2.P.239.239；2.P.239.154；2.P.239.157；2.P.239.166；2.P.239.169；2.P.239.172；2.P.239.175；2.P.239.240；2.P.239.244；2.P.154.228；2.P.154.229；2.P.154.230；2.P.154.231；2.P.154.236；2.P.154.237；2.P.154.238；2.P.154.239；2.P.154.154；2.P.154.157；2.P.154.166；2.P.154.169；2.P.154.172；2.P.154.175；2.P.154.240；2.P.154.244；2.P.157.228；2.P.157.229；2.P.157.230；2.P.157.231；2.P.157.236；2.P.157.237；2.P.157.238；2.P.157.239；2.P.157.154；2.P.157.157；2.P.157.166；2.P.157.169；2.P.157.172；2.P.157.175；2.P.157.240；2.P.157.244；2.P.166.228；2.P.166.229；2.P.166.230；2.P.166.231；2.P.166.236；2.P.166.237；2.P.166.238；2.P.166.239；2.P.166.154；2.P.166.157；2.P.166.166；2.P.166.169；2.P.166.172；2.P.166.175；2.P.166.240；2.P.166.244；2.P.169.228；2.P.169.229；2.P.169.230；2.P.169.231；2.P.169.236；2.P.169.237；2.P.169.238；2.P.169.239；2.P.169.154；2.P.169.157；2.P.169.166；2.P.169.169；2.P.169.172；2.P.169.175；2.P.169.240；2.P.169.244；2.P.172.228；2.P.172.229；2.P.172.230；2.P.172.231；2.P.172.236；2.P.172.237；2.P.172.238；2.P.172.239；2.P.172.154；2.P.172.157；2.P.172.166；2.P.172.169；2.P.172.172；2.P.172.175；2.P.172.240；2.P.172.244；2.P.175.228；2.P.175.229；2.P.175.230；2.P.175.231；2.P.175.236；2.P.175.237；2.P.175.238；2.P.175.239；2.P.175.154；2.P.175.157；2.P.175.166；2.P.175.169；2.P.175.172；2.P.175.175；2.P.175.240；2.P.175.244；2.P.240.228；2.P.240.229；2.P.240.230；2.P.240.231；2.P.240.236；2.P.240.237；2.P.240.238；2.P.240.239；2.P.240.154；2.P.240.157；2.P.240.166；2.P.240.169；2.P.240.172；2.P.240.175；2.P.240.240；2.P.240.244；2.P.244.228；2.P.244.229；2.P.244.230；2.P.244.231；2.P.244.236；2.P.244.237；2.P.244.238；2.P.244.239；2.P.244.154；2.P.244.157；2.P.244.166；2.P.244.169；2.P.244.172；2.P.244.175；2.P.244.240；2.P.244.244；

2.U的前药

2.U.228.228；2.U.228.229；2.U.228.230；2.U.228.231；2.U.228.236；2.U.228.237；2.U.228.238；2.U.228.239；2.U.228.154；2.U.228.157；2.U.228.166；2.U.228.169；2.U.228.172；2.U.228.175；2.U.228.240；2.U.228.244；2.U.229.228；2.U.229.229；2.U.229.230；2.U.229.231；2.U.229.236；2.U.229.237；2.U.229.238；2.U.229.239；2.U.229.154；2.U.229.157；2.U.229.166；2.U.229.169；2.U.229.172；2.U.229.175；2.U.229.240；2.U.229.244；2.U.230.228；2.U.230.229；2.U.230.230；2.U.230.231；2.U.230.236；2.U.230.237；2.U.230.238；2.U.230.239；2.U.230.154；2.U.230.157；2.U.230.166；2.U.230.169；2.U.230.172；2.U.230.175；2.U.230.240；2.U.230.244；2.U.231.228；2.U.231.229；2.U.231.230；2.U.231.231；2.U.231.236；2.U.231.237；2.U.231.238；2.U.231.239；2.U.231.154；2.U.231.157；2.U.231.166；2.U.231.169；2.U.231.172；2.U.231.175；2.U.231.240；2.U.231.244；2.U.236.228；2.U.236.229；2.U.236.230；2.U.236.231；2.U.236.236；2.U.236.237；2.U.236.238；2.U.236.239；2.U.236.154；2.U.236.157；2.U.236.166；2.U.236.169；2.U.236.172；2.U.236.175；2.U.236.240；2.U.236.244；2.U.237.228；2.U.237.229；2.U.237.230；2.U.237.231；2.U.237.236；2.U.237.237；2.U.237.238；2.U.237.239；2.U.237.154；2.U.237.157；2.U.237.166；2.U.237.169；2.U.237.172；2.U.237.175；2.U.237.240；2.U.237.244；2.U.238.228；2.U.238.229；2.U.238.230；2.U.238.231；2.U.238.236；2.U.238.237；2.U.238.238；2.U.238.239；2.U.238.154；2.U.238.157；2.U.238.166；2.U.238.169；2.U.238.172；2.U.238.175；2.U.238.240；2.U.238.244；2.U.239.228；2.U.239.229；2.U.239.230；2.U.239.231；2.U.239.236；2.U.239.237；2.U.239.238；2.U.239.239；2.U.239.154；2.U.239.157；2.U.239.166；2.U.239.169；2.U.239.172；2.U.239.175；2.U.239.240；2.U.239.244；2.U.154.228；2.U.154.229；2.U.154.230；2.U.154.231；2.U.154.236；2.U.154.237；2.U.154.238；2.U.154.239；2.U.154.154；2.U.154.157；2.U.154.166；2.U.154.169；2.U.154.172；2.U.154.175；2.U.154.240；2.U.154.244；2.U.157.228；2.U.157.229；2.U.157.230；2.U.157.231；2.U.157.236；2.U.157.237；2.U.157.238；2.U.157.239；2.U.157.154；2.U.157.157；2.U.157.166；2.U.157.169；2.U.157.172；2.U.157.175；2.U.157.240；2.U.157.244；2.U.166.228；2.U.166.229；2.U.166.230；2.U.166.231；2.U.166.236；2.U.166.237；2.U.166.238；2.U.166.239；2.U.166.154；2.U.166.157；2.U.166.166；2.U.166.169；2.U.166.172；2.U.166.175；2.U.166.240；2.U.166.244；2.U.169.228；2.U.169.229；2.U.169.230；2.U.169.231；2.U.169.236；2.U.169.237；2.U.169.238；2.U.169.239；2.U.169.154；2.U.169.157；2.U.169.166；2.U.169.169；2.U.169.172；2.U.169.175；2.U.169.240；2.U.169.244；2.U.172.228；2.U.172.229；2.U.172.230；2.U.172.231；2.U.172.236；2.U.172.237；2.U.172.238；2.U.172.239；2.U.172.154；2.U.172.157；2.U.172.166；2.U.172.169；2.U.172.172；2.U.172.175；2.U.172.240；2.U.172.244；2.U.175.228；2.U.175.229；2.U.175.230；2.U.175.231；2.U.175.236；2.U.175.237；2.U.175.238；2.U.175.239；2.U.175.154；2.U.175.157；2.U.175.166；2.U.175.169；2.U.175.172；2.U.175.175；2.U.175.240；2.U.175.244；2.U.240.228；2.U.240.229；2.U.240.230；2.U.240.231；2.U.240.236；2.U.240.237；2.U.240.238；2.U.240.239；2.U.240.154；2.U.240.157；2.U.240.166；2.U.240.169；2.U.240.172；2.U.240.175；2.U.240.240；2.U.240.244；2.U.244.228；2.U.244.229；2.U.244.230；2.U.244.231；2.U.244.236；2.U.244.237；2.U.244.238；2.U.244.239；2.U.244.154；2.U.244.157；2.U.244.166；2.U.244.169；2.U.244.172；2.U.244.175；2.U.244.240；2.U.244.244；

2.W的前药

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2.Y的前药

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3.B的前药

3.B.228.228；3.B.228.229；3.B.228.230；3.B.228.231；3.B.228.236；3.B.228.237；3.B.228.238；3.B.228.239；3.B.228.154；3.B.228.157；3.B.228.166；3.B.228.169；3.B.228.172；3.B.228.175；3.B.228.240；3.B.228.244；3.B.229.228；3.B.229.229；3.B.229.230；3.B.229.231；3.B.229.236；3.B.229.237；3.B.229.238；3.B.229.239；3.B.229.154；3.B.229.157；3.B.229.166；3.B.229.169；3.B.229.172；3.B.229.175；3.B.229.240；3.B.229.244；3.B.230.228；3.B.230.229；3.B.230.230；3.B.230.231；3.B.230.236；3.B.230.237；3.B.230.238；3.B.230.239；3.B.230.154；3.B.230.157；3.B.230.166；3.B.230.169；3.B.230.172；3.B.230.175；3.B.230.240；3.B.230.244；3.B.231.228；3.B.231.229；3.B.231.230；3.B.231.231；3.B.231.236；3.B.231.237；3.B.231.238；3.B.231.239；3.B.231.154；3.B.231.157；3.B.231.166；3.B.231.169；3.B.231.172；3.B.231.175；3.B.231.240；3.B.231.244；3.B.236.228；3.B.236.229；3.B.236.230；3.B.236.231；3.B.236.236；3.B.236.237；3.B.236.238；3.B.236.239；3.B.236.154；3.B.236.157；3.B.236.166；3.B.236.169；3.B.236.172；3.B.236.175；3.B.236.240；3.B.236.244；3.B.237.228；3.B.237.229；3.B.237.230；3.B.237.231；3.B.237.236；3.B.237.237；3.B.237.238；3.B.237.239；3.B.237.154；3.B.237.157；3.B.237.166；3.B.237.169；3.B.237.172；3.B.237.175；3.B.237.240；3.B.237.244；3.B.238.228；3.B.238.229；3.B.238.230；3.B.238.231；3.B.238.236；3.B.238.237；3.B.238.238；3.B.238.239；3.B.238.154；3.B.238.157；3.B.238.166；3.B.238.169；3.B.238.172；3.B.238.175；3.B.238.240；3.B.238.244；3.B.239.228；3.B.239.229；3.B.239.230；3.B.239.231；3.B.239.236；3.B.239.237；3.B.239.238；3.B.239.239；3.B.239.154；3.B.239.157；3.B.239.166；3.B.239.169；3.B.239.172；3.B.239.175；3.B.239.240；3.B.239.244；3.B.154.228；3.B.154.229；3.B.154.230；3.B.154.231；3.B.154.236；3.B.154.237；3.B.154.238；3.B.154.239；3.B.154.154；3.B.154.157；3.B.154.166；3.B.154.169；3.B.154.172；3.B.154.175；3.B.154.240；3.B.154.244；3.B.157.228；3.B.157.229；3.B.157.230；3.B.157.231；3.B.157.236；3.B.157.237；3.B.157.238；3.B.157.239；3.B.157.154；3.B.157.157；3.B.157.166；3.B.157.169；3.B.157.172；3.B.157.175；3.B.157.240；3.B.157.244；3.B.166.228；3.B.166.229；3.B.166.230；3.B.166.231；3.B.166.236；3.B.166.237；3.B.166.238；3.B.166.239；3.B.166.154；3.B.166.157；3.B.166.166；3.B.166.169；3.B.166.172；3.B.166.175；3.B.166.240；3.B.166.244；3.B.169.228；3.B.169.229；3.B.169.230；3.B.169.231；3.B.169.236；3.B.169.237；3.B.169.238；3.B.169.239；3.B.169.154；3.B.169.157；3.B.169.166；3.B.169.169；3.B.169.172；3.B.169.175；3.B.169.240；3.B.169.244；3.B.172.228；3.B.172.229；3.B.172.230；3.B.172.231；3.B.172.236；3.B.172.237；3.B.172.238；3.B.172.239；3.B.172.154；3.B.172.157；3.B.172.166；3.B.172.169；3.B.172.172；3.B.172.175；3.B.172.240；3.B.172.244；3.B.175.228；3.B.175.229；3.B.175.230；3.B.175.231；3.B.175.236；3.B.175.237；3.B.175.238；3.B.175.239；3.B.175.154；3.B.175.157；3.B.175.166；3.B.175.169；3.B.175.172；3.B.175.175；3.B.175.240；3.B.175.244；3.B.240.228；3.B.240.229；3.B.240.230；3.B.240.231；3.B.240.236；3.B.240.237；3.B.240.238；3.B.240.239；3.B.240.154；3.B.240.157；3.B.240.166；3.B.240.169；3.B.240.172；3.B.240.175；3.B.240.240；3.B.240.244；3.B.244.228；3.B.244.229；3.B.244.230；3.B.244.231；3.B.244.236；3.B.244.237；3.B.244.238；3.B.244.239；3.B.244.154；3.B.244.157；3.B.244.166；3.B.244.169；3.B.244.172；3.B.244.175；3.B.244.240；3.B.244.244；

3.D的前药

3.D.228.228；3.D.228.229；3.D.228.230；3.D.228.231；3.D.228.236；3.D.228.237；3.D.228.238；3.D.228.239；3.D.228.154；3.D.228.157；3.D.228.166；3.D.228.169；3.D.228.172；3.D.228.175；3.D.228.240；3.D.228.244；3.D.229.228；3.D.229.229；3.D.229.230；3.D.229.231；3.D.229.236；3.D.229.237；3.D.229.238；3.D.229.239；3.D.229.154；3.D.229.157；3.D.229.166；3.D.229.169；3.D.229.172；3.D.229.175；3.D.229.240；3.D.229.244；3.D.230.228；3.D.230.229；3.D.230.230；3.D.230.231；3.D.230.236；3.D.230.237；3.D.230.238；3.D.230.239；3.D.230.154；3.D.230.157；3.D.230.166；3.D.230.169；3.D.230.172；3.D.230.175；3.D.230.240；3.D.230.244；3.D.231.228；3.D.231.229；3.D.231.230；3.D.231.231；3.D.231.236；3.D.231.237；3.D.231.238；3.D.231.239；3.D.231.154；3.D.231.157；3.D.231.166；3.D.231.169；3.D.231.172；3.D.231.175；3.D.231.240；3.D.231.244；3.D.236.228；3.D.236.229；3.D.236.230；3.D.236.231；3.D.236.236；3.D.236.237；3.D.236.238；3.D.236.239；3.D.236.154；3.D.236.157；3.D.236.166；3.D.236.169；3.D.236.172；3.D.236.175；3.D.236.240；3.D.236.244；3.D.237.228；3.D.237.229；3.D.237.230；3.D.237.231；3.D.237.236；3.D.237.237；3.D.237.238；3.D.237.239；3.D.237.154；3.D.237.157；3.D.237.166；3.D.237.169；3.D.237.172；3.D.237.175；3.D.237.240；3.D.237.244；3.D.238.228；3.D.238.229；3.D.238.230；3.D.238.231；3.D.238.236；3.D.238.237；3.D.238.238；3.D.238.239；3.D.238.154；3.D.238.157；3.D.238.166；3.D.238.169；3.D.238.172；3.D.238.175；3.D.238.240；3.D.238.244；3.D.239.228；3.D.239.229；3.D.239.230；3.D.239.231；3.D.239.236；3.D.239.237；3.D.239.238；3.D.239.239；3.D.239.154；3.D.239.157；3.D.239.166；3.D.239.169；3.D.239.172；3.D.239.175；3.D.239.240；3.D.239.244；3.D.154.228；3.D.154.229；3.D.154.230；3.D.154.231；3.D.154.236；3.D.154.237；3.D.154.238；3.D.154.239；3.D.154.154；3.D.154.157；3.D.154.166；3.D.154.169；3.D.154.172；3.D.154.175；3.D.154.240；3.D.154.244；3.D.157.228；3.D.157.229；3.D.157.230；3.D.157.231；3.D.157.236；3.D.157.237；3.D.157.238；3.D.157.239；3.D.157.154；3.D.157.157；3.D.157.166；3.D.157.169；3.D.157.172；3.D.157.175；3.D.157.240；3.D.157.244；3.D.166.228；3.D.166.229；3.D.166.230；3.D.166.231；3.D.166.236；3.D.166.237；3.D.166.238；3.D.166.239；3.D.166.154；3.D.166.157；3.D.166.166；3.D.166.169；3.D.166.172；3.D.166.175；3.D.166.240；3.D.166.244；3.D.169.228；3.D.169.229；3.D.169.230；3.D.169.231；3.D.169.236；3.D.169.237；3.D.169.238；3.D.169.239；3.D.169.154；3.D.169.157；3.D.169.166；3.D.169.169；3.D.169.172；3.D.169.175；3.D.169.240；3.D.169.244；3.D.172.228；3.D.172.229；3.D.172.230；3.D.172.231；3.D.172.236；3.D.172.237；3.D.172.238；3.D.172.239；3.D.172.154；3.D.172.157；3.D.172.166；3.D.172.169；3.D.172.172；3.D.172.175；3.D.172.240；3.D.172.244；3.D.175.228；3.D.175.229；3.D.175.230；3.D.175.231；3.D.175.236；3.D.175.237；3.D.175.238；3.D.175.239；3.D.175.154；3.D.175.157；3.D.175.166；3.D.175.169；3.D.175.172；3.D.175.175；3.D.175.240；3.D.175.244；3.D.240.228；3.D.240.229；3.D.240.230；3.D.240.231；3.D.240.236；3.D.240.237；3.D.240.238；3.D.240.239；3.D.240.154；3.D.240.157；3.D.240.166；3.D.240.169；3.D.240.172；3.D.240.175；3.D.240.240；3.D.240.244；3.D.244.228；3.D.244.229；3.D.244.230；3.D.244.231；3.D.244.236；3.D.244.237；3.D.244.238；3.D.244.239；3.D.244.154；3.D.244.157；3.D.244.166；3.D.244.169；3.D.244.172；3.D.244.175；3.D.244.240；3.D.244.244；

3.E的前药

3.E.228.228；3.E.228.229；3.E.228.230；3.E.228.231；3.E.228.236；3.E.228.237；3.E.228.238；3.E.228.239；3.E.228.154；3.E.228.157；3.E.228.166；3.E.228.169；3.E.228.172；3.E.228.175；3.E.228.240；3.E.228.244；3.E.229.228；3.E.229.229；3.E.229.230；3.E.229.231；3.E.229.236；3.E.229.237；3.E.229.238；3.E.229.239；3.E.229.154；3.E.229.157；3.E.229.166；3.E.229.169；3.E.229.172；3.E.229.175；3.E.229.240；3.E.229.244；3.E.230.228；3.E.230.229；3.E.230.230；3.E.230.231；3.E.230.236；3.E.230.237；3.E.230.238；3.E.230.239；3.E.230.154；3.E.230.157；3.E.230.166；3.E.230.169；3.E.230.172；3.E.230.175；3.E.230.240；3.E.230.244；3.E.231.228；3.E.231.229；3.E.231.230；3.E.231.231；3.E.231.236；3.E.231.237；3.E.231.238；3.E.231.239；3.E.231.154；3.E.231.157；3.E.231.166；3.E.231.169；3.E.231.172；3.E.231.175；3.E.231.240；3.E.231.244；3.E.236.228；3.E.236.229；3.E.236.230；3.E.236.231；3.E.236.236；3.E.236.237；3.E.236.238；3.E.236.239；3.E.236.154；3.E.236.157；3.E.236.166；3.E.236.169；3.E.236.172；3.E.236.175；3.E.236.240；3.E.236.244；3.E.237.228；3.E.237.229；3.E.237.230；3.E.237.231；3.E.237.236；3.E.237.237；3.E.237.238；3.E.237.239；3.E.237.154；3.E.237.157；3.E.237.166；3.E.237.169；3.E.237.172；3.E.237.175；3.E.237.240；3.E.237.244；3.E.238.228；3.E.238.229；3.E.238.230；3.E.238.231；3.E.238.236；3.E.238.237；3.E.238.238；3.E.238.239；3.E.238.154；3.E.238.157；3.E.238.166；3.E.238.169；3.E.238.172；3.E.238.175；3.E.238.240；3.E.238.244；3.E.239.228；3.E.239.229；3.E.239.230；3.E.239.231；3.E.239.236；3.E.239.237；3.E.239.238；3.E.239.239；3.E.239.154；3.E.239.157；3.E.239.166；3.E.239.169；3.E.239.172；3.E.239.175；3.E.239.240；3.E.239.244；3.E.154.228；3.E.154.229；3.E.154.230；3.E.154.231；3.E.154.236；3.E.154.237；3.E.154.238；3.E.154.239；3.E.154.154；3.E.154.157；3.E.154.166；3.E.154.169；3.E.154.172；3.E.154.175；3.E.154.240；3.E.154.244；3.E.157.228；3.E.157.229；3.E.157.230；3.E.157.231；3.E.157.236；3.E.157.237；3.E.157.238；3.E.157.239；3.E.157.154；3.E.157.157；3.E.157.166；3.E.157.169；3.E.157.172；3.E.157.175；3.E.157.240；3.E.157.244；3.E.166.228；3.E.166.229；3.E.166.230；3.E.166.231；3.E.166.236；3.E.166.237；3.E.166.238；3.E.166.239；3.E.166.154；3.E.166.157；3.E.166.166；3.E.166.169；3.E.166.172；3.E.166.175；3.E.166.240；3.E.166.244；3.E.169.228；3.E.169.229；3.E.169.230；3.E.169.231；3.E.169.236；3.E.169.237；3.E.169.238；3.E.169.239；3.E.169.154；3.E.169.157；3.E.169.166；3.E.169.169；3.E.169.172；3.E.169.175；3.E.169.240；3.E.169.244；3.E.172.228；3.E.172.229；3.E.172.230；3.E.172.231；3.E.172.236；3.E.172.237；3.E.172.238；3.E.172.239；3.E.172.154；3.E.172.157；3.E.172.166；3.E.172.169；3.E.172.172；3.E.172.175；3.E.172.240；3.E.172.244；3.E.175.228；3.E.175.229；3.E.175.230；3.E.175.231；3.E.175.236；3.E.175.237；3.E.175.238；3.E.175.239；3.E.175.154；3.E.175.157；3.E.175.166；3.E.175.169；3.E.175.172；3.E.175.175；3.E.175.240；3.E.175.244；3.E.240.228；3.E.240.229；3.E.240.230；3.E.240.231；3.E.240.236；3.E.240.237；3.E.240.238；3.E.240.239；3.E.240.154；3.E.240.157；3.E.240.166；3.E.240.169；3.E.240.172；3.E.240.175；3.E.240.240；3.E.240.244；3.E.244.228；3.E.244.229；3.E.244.230；3.E.244.231；3.E.244.236；3.E.244.237；3.E.244.238；3.E.244.239；3.E.244.154；3.E.244.157；3.E.244.166；3.E.244.169；3.E.244.172；3.E.244.175；3.E.244.240；3.E.244.244；

3.G的前药

3.G.228.228；3.G.228.229；3.G.228.230；3.G.228.231；3.G.228.236；3.G.228.237；3.G.228.238；3.G.228.239；3.G.228.154；3.G.228.157；3.G.228.166；3.G.228.169；3.G.228.172；3.G.228.175；3.G.228.240；3.G.228.244；3.G.229.228；3.G.229.229；3.G.229.230；3.G.229.231；3.G.229.236；3.G.229.237；3.G.229.238；3.G.229.239；3.G.229.154；3.G.229.157；3.G.229.166；3.G.229.169；3.G.229.172；3.G.229.175；3.G.229.240；3.G.229.244；3.G.230.228；3.G.230.229；3.G.230.230；3.G.230.231；3.G.230.236；3.G.230.237；3.G.230.238；3.G.230.239；3.G.230.154；3.G.230.157；3.G.230.166；3.G.230.169；3.G.230.172；3.G.230.175；3.G.230.240；3.G.230.244；3.G.231.228；3.G.231.229；3.G.231.230；3.G.231.231；3.G.231.236；3.G.231.237；3.G.231.238；3.G.231.239；3.G.231.154；3.G.231.157；3.G.231.166；3.G.231.169；3.G.231.172；3.G.231.175；3.G.231.240；3.G.231.244；3.G.236.228；3.G.236.229；3.G.236.230；3.G.236.231；3.G.236.236；3.G.236.237；3.G.236.238；3.G.236.239；3.G.236.154；3.G.236.157；3.G.236.166；3.G.236.169；3.G.236.172；3.G.236.175；3.G.236.240；3.G.236.244；3.G.237.228；3.G.237.229；3.G.237.230；3.G.237.231；3.G.237.236；3.G.237.237；3.G.237.238；3.G.237.239；3.G.237.154；3.G.237.157；3.G.237.166；3.G.237.169；3.G.237.172；3.G.237.175；3.G.237.240；3.G.237.244；3.G.238.228；3.G.238.229；3.G.238.230；3.G.238.231；3.G.238.236；3.G.238.237；3.G.238.238；3.G.238.239；3.G.238.154；3.G.238.157；3.G.238.166；3.G.238.169；3.G.238.172；3.G.238.175；3.G.238.240；3.G.238.244；3.G.239.228；3.G.239.229；3.G.239.230；3.G.239.231；3.G.239.236；3.G.239.237；3.G.239.238；3.G.239.239；3.G.239.154；3.G.239.157；3.G.239.166；3.G.239.169；3.G.239.172；3.G.239.175；3.G.239.240；3.G.239.244；3.G.154.228；3.G.154.229；3.G.154.230；3.G.154.231；3.G.154.236；3.G.154.237；3.G.154.238；3.G.154.239；3.G.154.154；3.G.154.157；3.G.154.166；3.G.154.169；3.G.154.172；3.G.154.175；3.G.154.240；3.G.154.244；3.G.157.228；3.G.157.229；3.G.157.230；3.G.157.231；3.G.157.236；3.G.157.237；3.G.157.238；3.G.157.239；3.G.157.154；3.G.157.157；3.G.157.166；3.G.157.169；3.G.157.172；3.G.157.175；3.G.157.240；3.G.157.244；3.G.166.228；3.G.166.229；3.G.166.230；3.G.166.231；3.G.166.236；3.G.166.237；3.G.166.238；3.G.166.239；3.G.166.154；3.G.166.157；3.G.166.166；3.G.166.169；3.G.166.172；3.G.166.175；3.G.166.240；3.G.166.244；3.G.169.228；3.G.169.229；3.G.169.230；3.G.169.231；3.G.169.236；3.G.169.237；3.G.169.238；3.G.169.239；3.G.169.154；3.G.169.157；3.G.169.166；3.G.169.169；3.G.169.172；3.G.169.175；3.G.169.240；3.G.169.244；3.G.172.228；3.G.172.229；3.G.172.230；3.G.172.231；3.G.172.236；3.G.172.237；3.G.172.238；3.G.172.239；3.G.172.154；3.G.172.157；3.G.172.166；3.G.172.169；3.G.172.172；3.G.172.175；3.G.172.240；3.G.172.244；3.G.175.228；3.G.175.229；3.G.175.230；3.G.175.231；3.G.175.236；3.G.175.237；3.G.175.238；3.G.175.239；3.G.175.154；3.G.175.157；3.G.175.166；3.G.175.169；3.G.175.172；3.G.175.175；3.G.175.240；3.G.175.244；3.G.240.228；3.G.240.229；3.G.240.230；3.G.240.231；3.G.240.236；3.G.240.237；3.G.240.238；3.G.240.239；3.G.240.154；3.G.240.157；3.G.240.166；3.G.240.169；3.G.240.172；3.G.240.175；3.G.240.240；3.G.240.244；3.G.244.228；3.G.244.229；3.G.244.230；3.G.244.231；3.G.244.236；3.G.244.237；3.G.244.238；3.G.244.239；3.G.244.154；3.G.244.157；3.G.244.166；3.G.244.169；3.G.244.172；3.G.244.175；3.G.244.240；3.G.244.244；

3.I的前药

3.I.228.228；3.I.228.229；3.I.228.230；3.I.228.231；3.I.228.236；3.I.228.237；3.I.228.238；3.I.228.239；3.I.228.154；3.I.228.157；3.I.228.166；3.I.228.169；3.I.228.172；3.I.228.175；3.I.228.240；3.I.228.244；3.I.229.228；3.I.229.229；3.I.229.230；3.I.229.231；3.I.229.236；3.I.229.237；3.I.229.238；3.I.229.239；3.I.229.154；3.I.229.157；3.I.229.166；3.I.229.169；3.I.229.172；3.I.229.175；3.I.229.240；3.I.229.244；3.I.230.228；3.I.230.229；3.I.230.230；3.I.230.231；3.I.230.236；3.I.230.237；3.I.230.238；3.I.230.239；3.I.230.154；3.I.230.157；3.I.230.166；3.I.230.169；3.I.230.172；3.I.230.175；3.I.230.240；3.I.230.244；3.I.231.228；3.I.231.229；3.I.231.230；3.I.231.231；3.I.231.236；3.I.231.237；3.I.231.238；3.I.231.239；3.I.231.154；3.I.231.157；3.I.231.166；3.I.231.169；3.I.231.172；3.I.231.175；3.I.231.240；3.I.231.244；3.I.236.228；3.I.236.229；3.I.236.230；3.I.236.231；3.I.236.236；3.I.236.237；3.I.236.238；3.I.236.239；3.I.236.154；3.I.236.157；3.I.236.166；3.I.236.169；3.I.236.172；3.I.236.175；3.I.236.240；3.I.236.244；3.I.237.228；3.I.237.229；3.I.237.230；3.I.237.231；3.I.237.236；3.I.237.237；3.I.237.238；3.I.237.239；3.I.237.154；3.I.237.157；3.I.237.166；3.I.237.169；3.I.237.172；3.I.237.175；3.I.237.240；3.I.237.244；3.I.238.228；3.I.238.229；3.I.238.230；3.I.238.231；3.I.238.236；3.I.238.237；3.I.238.238；3.I.238.239；3.I.238.154；3.I.238.157；3.I.238.166；3.I.238.169；3.I.238.172；3.I.238.175；3.I.238.240；3.I.238.244；3.I.239.228；3.I.239.229；3.I.239.230；3.I.239.231；3.I.239.236；3.I.239.237；3.I.239.238；3.I.239.239；3.I.239.154；3.I.239.157；3.I.239.166；3.I.239.169；3.I.239.172；3.I.239.175；3.I.239.240；3.I.239.244；3.I.154.228；3.I.154.229；3.I.154.230；3.I.154.231；3.I.154.236；3.I.154.237；3.I.154.238；3.I.154.239；3.I.154.154；3.I.154.157；3.I.154.166；3.I.154.169；3.I.154.172；3.I.154.175；3.I.154.240；3.I.154.244；3.I.157.228；3.I.157.229；3.I.157.230；3.I.157.231；3.I.157.236；3.I.157.237；3.I.157.238；3.I.157.239；3.I.157.154；3.I.157.157；3.I.157.166；3.I.157.169；3.I.157.172；3.I.157.175；3.I.157.240；3.I.157.244；3.I.166.228；3.I.166.229；3.I.166.230；3.I.166.231；3.I.166.236；3.I.166.237；3.I.166.238；3.I.166.239；3.I.166.154；3.I.166.157；3.I.166.166；3.I.166.169；3.I.166.172；3.I.166.175；3.I.166.240；3.I.166.244；3.I.169.228；3.I.169.229；3.I.169.230；3.I.169.231；3.I.169.236；3.I.169.237；3.I.169.238；3.I.169.239；3.I.169.154；3.I.169.157；3.I.169.166；3.I.169.169；3.I.169.172；3.I.169.175；3.I.169.240；3.I.169.244；3.I.172.228；3.I.172.229；3.I.172.230；3.I.172.231；3.I.172.236；3.I.172.237；3.I.172.238；3.I.172.239；3.I.172.154；3.I.172.157；3.I.172.166；3.I.172.169；3.I.172.172；3.I.172.175；3.I.172.240；3.I.172.244；3.I.175.228；3.I.175.229；3.I.175.230；3.I.175.231；3.I.175.236；3.I.175.237；3.I.175.238；3.I.175.239；3.I.175.154；3.I.175.157；3.I.175.166；3.I.175.169；3.I.175.172；3.I.175.175；3.I.175.240；3.I.175.244；3.I.240.228；3.I.240.229；3.I.240.230；3.I.240.231；3.I.240.236；3.I.240.237；3.I.240.238；3.I.240.239；3.I.240.154；3.I.240.157；3.I.240.166；3.I.240.169；3.I.240.172；3.I.240.175；3.I.240.240；3.I.240.244；3.I.244.228；3.I.244.229；3.I.244.230；3.I.244.231；3.I.244.236；3.I.244.237；3.I.244.238；3.I.244.239；3.I.244.154；3.I.244.157；3.I.244.166；3.I.244.169；3.I.244.172；3.I.244.175；3.I.244.240；3.I.244.244；

3.J的前药

3.J.228.228；3.J.228.229；3.J.228.230；3.J.228.231；3.J.228.236；3.J.228.237；3.J.228.238；3.J.228.239；3.J.228.154；3.J.228.157；3.J.228.166；3.J.228.169；3.J.228.172；3.J.228.175；3.J.228.240；3.J.228.244；3.J.229.228；3.J.229.229；3.J.229.230；3.J.229.231；3.J.229.236；3.J.229.237；3.J.229.238；3.J.229.239；3.J.229.154；3.J.229.157；3.J.229.166；3.J.229.169；3.J.229.172；3.J.229.175；3.J.229.240；3.J.229.244；3.J.230.228；3.J.230.229；3.J.230.230；3.J.230.231；3.J.230.236；3.J.230.237；3.J.230.238；3.J.230.239；3.J.230.154；3.J.230.157；3.J.230.166；3.J.230.169；3.J.230.172；3.J.230.175；3.J.230.240；3.J.230.244；3.J.231.228；3.J.231.229；3.J.231.230；3.J.231.231；3.J.231.236；3.J.231.237；3.J.231.238；3.J.231.239；3.J.231.154；3.J.231.157；3.J.231.166；3.J.231.169；3.J.231.172；3.J.231.175；3.J.231.240；3.J.231.244；3.J.236.228；3.J.236.229；3.J.236.230；3.J.236.231；3.J.236.236；3.J.236.237；3.J.236.238；3.J.236.239；3.J.236.154；3.J.236.157；3.J.236.166；3.J.236.169；3.J.236.172；3.J.236.175；3.J.236.240；3.J.236.244；3.J.237.228；3.J.237.229；3.J.237.230；3.J.237.231；3.J.237.236；3.J.237.237；3.J.237.238；3.J.237.239；3.J.237.154；3.J.237.157；3.J.237.166；3.J.237.169；3.J.237.172；3.J.237.175；3.J.237.240；3.J.237.244；3.J.238.228；3.J.238.229；3.J.238.230；3.J.238.231；3.J.238.236；3.J.238.237；3.J.238.238；3.J.238.239；3.J.238.154；3.J.238.157；3.J.238.166；3.J.238.169；3.J.238.172；3.J.238.175；3.J.238.240；3.J.238.244；3.J.239.228；3.J.239.229；3.J.239.230；3.J.239.231；3.J.239.236；3.J.239.237；3.J.239.238；3.J.239.239；3.J.239.154；3.J.239.157；3.J.239.166；3.J.239.169；3.J.239.172；3.J.239.175；3.J.239.240；3.J.239.244；3.J.154.228；3.J.154.229；3.J.154.230；3.J.154.231；3.J.154.236；3.J.154.237；3.J.154.238；3.J.154.239；3.J.154.154；3.J.154.157；3.J.154.166；3.J.154.169；3.J.154.172；3.J.154.175；3.J.154.240；3.J.154.244；3.J.157.228；3.J.157.229；3.J.157.230；3.J.157.231；3.J.157.236；3.J.157.237；3.J.157.238；3.J.157.239；3.J.157.154；3.J.157.157；3.J.157.166；3.J.157.169；3.J.157.172；3.J.157.175；3.J.157.240；3.J.157.244；3.J.166.228；3.J.166.229；3.J.166.230；3.J.166.231；3.J.166.236；3.J.166.237；3.J.166.238；3.J.166.239；3.J.166.154；3.J.166.157；3.J.166.166；3.J.166.169；3.J.166.172；3.J.166.175；3.J.166.240；3.J.166.244；3.J.169.228；3.J.169.229；3.J.169.230；3.J.169.231；3.J.169.236；3.J.169.237；3.J.169.238；3.J.169.239；3.J.169.154；3.J.169.157；3.J.169.166；3.J.169.169；3.J.169.172；3.J.169.175；3.J.169.240；3.J.169.244；3.J.172.228；3.J.172.229；3.J.172.230；3.J.172.231；3.J.172.236；3.J.172.237；3.J.172.238；3.J.172.239；3.J.172.154；3.J.172.157；3.J.172.166；3.J.172.169；3.J.172.172；3.J.172.175；3.J.172.240；3.J.172.244；3.J.175.228；3.J.175.229；3.J.175.230；3.J.175.231；3.J.175.236；3.J.175.237；3.J.175.238；3.J.175.239；3.J.175.154；3.J.175.157；3.J.175.166；3.J.175.169；3.J.175.172；3.J.175.175；3.J.175.240；3.J.175.244；3.J.240.228；3.J.240.229；3.J.240.230；3.J.240.231；3.J.240.236；3.J.240.237；3.J.240.238；3.J.240.239；3.J.240.154；3.J.240.157；3.J.240.166；3.J.240.169；3.J.240.172；3.J.240.175；3.J.240.240；3.J.240.244；3.J.244.228；3.J.244.229；3.J.244.230；3.J.244.231；3.J.244.236；3.J.244.237；3.J.244.238；3.J.244.239；3.J.244.154；3.J.244.157；3.J.244.166；3.J.244.169；3.J.244.172；3.J.244.175；3.J.244.240；3.J.244.244；

3.L的前药

3.L.228.228；3.L.228.229；3.L.228.230；3.L.228.231；3.L.228.236；3.L.228.237；3.L.228.238；3.L.228.239；3.L.228.154；3.L.228.157；3.L.228.166；3.L.228.169；3.L.228.172；3.L.228.175；3.L.228.240；3.L.228.244；3.L.229.228；3.L.229.229；3.L.229.230；3.L.229.231；3.L.229.236；3.L.229.237；3.L.229.238；3.L.229.239；3.L.229.154；3.L.229.157；3.L.229.166；3.L.229.169；3.L.229.172；3.L.229.175；3.L.229.240；3.L.229.244；3.L.230.228；3.L.230.229；3.L.230.230；3.L.230.231；3.L.230.236；3.L.230.237；3.L.230.238；3.L.230.239；3.L.230.154；3.L.230.157；3.L.230.166；3.L.230.169；3.L.230.172；3.L.230.175；3.L.230.240；3.L.230.244；3.L.231.228；3.L.231.229；3.L.231.230；3.L.231.231；3.L.231.236；3.L.231.237；3.L.231.238；3.L.231.239；3.L.231.154；3.L.231.157；3.L.231.166；3.L.231.169；3.L.231.172；3.L.231.175；3.L.231.240；3.L.231.244；3.L.236.228；3.L.236.229；3.L.236.230；3.L.236.231；3.L.236.236；3.L.236.237；3.L.236.238；3.L.236.239；3.L.236.154；3.L.236.157；3.L.236.166；3.L.236.169；3.L.236.172；3.L.236.175；3.L.236.240；3.L.236.244；3.L.237.228；3.L.237.229；3.L.237.230；3.L.237.231；3.L.237.236；3.L.237.237；3.L.237.238；3.L.237.239；3.L.237.154；3.L.237.157；3.L.237.166；3.L.237.169；3.L.237.172；3.L.237.175；3.L.237.240；3.L.237.244；3.L.238.228；3.L.238.229；3.L.238.230；3.L.238.231；3.L.238.236；3.L.238.237；3.L.238.238；3.L.238.239；3.L.238.154；3.L.238.157；3.L.238.166；3.L.238.169；3.L.238.172；3.L.238.175；3.L.238.240；3.L.238.244；3.L.239.228；3.L.239.229；3.L.239.230；3.L.239.231；3.L.239.236；3.L.239.237；3.L.239.238；3.L.239.239；3.L.239.154；3.L.239.157；3.L.239.166；3.L.239.169；3.L.239.172；3.L.239.175；3.L.239.240；3.L.239.244；3.L.154.228；3.L.154.229；3.L.154.230；3.L.154.231；3.L.154.236；3.L.154.237；3.L.154.238；3.L.154.239；3.L.154.154；3.L.154.157；3.L.154.166；3.L.154.169；3.L.154.172；3.L.154.175；3.L.154.240；3.L.154.244；3.L.157.228；3.L.157.229；3.L.157.230；3.L.157.231；3.L.157.236；3.L.157.237；3.L.157.238；3.L.157.239；3.L.157.154；3.L.157.157；3.L.157.166；3.L.157.169；3.L.157.172；3.L.157.175；3.L.157.240；3.L.157.244；3.L.166.228；3.L.166.229；3.L.166.230；3.L.166.231；3.L.166.236；3.L.166.237；3.L.166.238；3.L.166.239；3.L.166.154；3.L.166.157；3.L.166.166；3.L.166.169；3.L.166.172；3.L.166.175；3.L.166.240；3.L.166.244；3.L.169.228；3.L.169.229；3.L.169.230；3.L.169.231；3.L.169.236；3.L.169.237；3.L.169.238；3.L.169.239；3.L.169.154；3.L.169.157；3.L.169.166；3.L.169.169；3.L.169.172；3.L.169.175；3.L.169.240；3.L.169.244；3.L.172.228；3.L.172.229；3.L.172.230；3.L.172.231；3.L.172.236；3.L.172.237；3.L.172.238；3.L.172.239；3.L.172.154；3.L.172.157；3.L.172.166；3.L.172.169；3.L.172.172；3.L.172.175；3.L.172.240；3.L.172.244；3.L.175.228；3.L.175.229；3.L.175.230；3.L.175.231；3.L.175.236；3.L.175.237；3.L.175.238；3.L.175.239；3.L.175.154；3.L.175.157；3.L.175.166；3.L.175.169；3.L.175.172；3.L.175.175；3.L.175.240；3.L.175.244；3.L.240.228；3.L.240.229；3.L.240.230；3.L.240.231；3.L.240.236；3.L.240.237；3.L.240.238；3.L.240.239；3.L.240.154；3.L.240.157；3.L.240.166；3.L.240.169；3.L.240.172；3.L.240.175；3.L.240.240；3.L.240.244；3.L.244.228；3.L.244.229；3.L.244.230；3.L.244.231；3.L.244.236；3.L.244.237；3.L.244.238；3.L.244.239；3.L.244.154；3.L.244.157；3.L.244.166；3.L.244.169；3.L.244.172；3.L.244.175；3.L.244.240；3.L.244.244；

3.O的前药

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3.P的前药

3.P.228.228；3.P.228.229；3.P.228.230；3.P.228.231；3.P.228.236；3.P.228.237；3.P.228.238；3.P.228.239；3.P.228.154；3.P.228.157；3.P.228.166；3.P.228.169；3.P.228.172；3.P.228.175；3.P.228.240；3.P.228.244；3.P.229.228；3.P.229.229；3.P.229.230；3.P.229.231；3.P.229.236；3.P.229.237；3.P.229.238；3.P.229.239；3.P.229.154；3.P.229.157；3.P.229.166；3.P.229.169；3.P.229.172；3.P.229.175；3.P.229.240；3.P.229.244；3.P.230.228；3.P.230.229；3.P.230.230；3.P.230.231；3.P.230.236；3.P.230.237；3.P.230.238；3.P.230.239；3.P.230.154；3.P.230.157；3.P.230.166；3.P.230.169；3.P.230.172；3.P.230.175；3.P.230.240；3.P.230.244；3.P.231.228；3.P.231.229；3.P.231.230；3.P.231.231；3.P.231.236；3.P.231.237；3.P.231.238；3.P.231.239；3.P.231.154；3.P.231.157；3.P.231.166；3.P.231.169；3.P.231.172；3.P.231.175；3.P.231.240；3.P.231.244；3.P.236.228；3.P.236.229；3.P.236.230；3.P.236.231；3.P.236.236；3.P.236.237；3.P.236.238；3.P.236.239；3.P.236.154；3.P.236.157；3.P.236.166；3.P.236.169；3.P.236.172；3.P.236.175；3.P.236.240；3.P.236.244；3.P.237.228；3.P.237.229；3.P.237.230；3.P.237.231；3.P.237.236；3.P.237.237；3.P.237.238；3.P.237.239；3.P.237.154；3.P.237.157；3.P.237.166；3.P.237.169；3.P.237.172；3.P.237.175；3.P.237.240；3.P.237.244；3.P.238.228；3.P.238.229；3.P.238.230；3.P.238.231；3.P.238.236；3.P.238.237；3.P.238.238；3.P.238.239；3.P.238.154；3.P.238.157；3.P.238.166；3.P.238.169；3.P.238.172；3.P.238.175；3.P.238.240；3.P.238.244；3.P.239.228；3.P.239.229；3.P.239.230；3.P.239.231；3.P.239.236；3.P.239.237；3.P.239.238；3.P.239.239；3.P.239.154；3.P.239.157；3.P.239.166；3.P.239.169；3.P.239.172；3.P.239.175；3.P.239.240；3.P.239.244；3.P.154.228；3.P.154.229；3.P.154.230；3.P.154.231；3.P.154.236；3.P.154.237；3.P.154.238；3.P.154.239；3.P.154.154；3.P.154.157；3.P.154.166；3.P.154.169；3.P.154.172；3.P.154.175；3.P.154.240；3.P.154.244；3.P.157.228；3.P.157.229；3.P.157.230；3.P.157.231；3.P.157.236；3.P.157.237；3.P.157.238；3.P.157.239；3.P.157.154；3.P.157.157；3.P.157.166；3.P.157.169；3.P.157.172；3.P.157.175；3.P.157.240；3.P.157.244；3.P.166.228；3.P.166.229；3.P.166.230；3.P.166.231；3.P.166.236；3.P.166.237；3.P.166.238；3.P.166.239；3.P.166.154；3.P.166.157；3.P.166.166；3.P.166.169；3.P.166.172；3.P.166.175；3.P.166.240；3.P.166.244；3.P.169.228；3.P.169.229；3.P.169.230；3.P.169.231；3.P.169.236；3.P.169.237；3.P.169.238；3.P.169.239；3.P.169.154；3.P.169.157；3.P.169.166；3.P.169.169；3.P.169.172；3.P.169.175；3.P.169.240；3.P.169.244；3.P.172.228；3.P.172.229；3.P.172.230；3.P.172.231；3.P.172.236；3.P.172.237；3.P.172.238；3.P.172.239；3.P.172.154；3.P.172.157；3.P.172.166；3.P.172.169；3.P.172.172；3.P.172.175；3.P.172.240；3.P.172.244；3.P.175.228；3.P.175.229；3.P.175.230；3.P.175.231；3.P.175.236；3.P.175.237；3.P.175.238；3.P.175.239；3.P.175.154；3.P.175.157；3.P.175.166；3.P.175.169；3.P.175.172；3.P.175.175；3.P.175.240；3.P.175.244；3.P.240.228；3.P.240.229；3.P.240.230；3.P.240.231；3.P.240.236；3.P.240.237；3.P.240.238；3.P.240.239；3.P.240.154；3.P.240.157；3.P.240.166；3.P.240.169；3.P.240.172；3.P.240.175；3.P.240.240；3.P.240.244；3.P.244.228；3.P.244.229；3.P.244.230；3.P.244.231；3.P.244.236；3.P.244.237；3.P.244.238；3.P.244.239；3.P.244.154；3.P.244.157；3.P.244.166；3.P.244.169；3.P.244.172；3.P.244.175；3.P.244.240；3.P.244.244；

3.U的前药

3.U.228.228；3.U.228.229；3.U.228.230；3.U.228.231；3.U.228.236；3.U.228.237；3.U.228.238；3.U.228.239；3.U.228.154；3.U.228.157；3.U.228.166；3.U.228.169；3.U.228.172；3.U.228.175；3.U.228.240；3.U.228.244；3.U.229.228；3.U.229.229；3.U.229.230；3.U.229.231；3.U.229.236；3.U.229.237；3.U.229.238；3.U.229.239；3.U.229.154；3.U.229.157；3.U.229.166；3.U.229.169；3.U.229.172；3.U.229.175；3.U.229.240；3.U.229.244；3.U.230.228；3.U.230.229；3.U.230.230；3.U.230.231；3.U.230.236；3.U.230.237；3.U.230.238；3.U.230.239；3.U.230.154；3.U.230.157；3.U.230.166；3.U.230.169；3.U.230.172；3.U.230.175；3.U.230.240；3.U.230.244；3.U.231.228；3.U.231.229；3.U.231.230；3.U.231.231；3.U.231.236；3.U.231.237；3.U.231.238；3.U.231.239；3.U.231.154；3.U.231.157；3.U.231.166；3.U.231.169；3.U.231.172；3.U.231.175；3.U.231.240；3.U.231.244；3.U.236.228；3.U.236.229；3.U.236.230；3.U.236.231；3.U.236.236；3.U.236.237；3.U.236.238；3.U.236.239；3.U.236.154；3.U.236.157；3.U.236.166；3.U.236.169；3.U.236.172；3.U.236.175；3.U.236.240；3.U.236.244；3.U.237.228；3.U.237.229；3.U.237.230；3.U.237.231；3.U.237.236；3.U.237.237；3.U.237.238；3.U.237.239；3.U.237.154；3.U.237.157；3.U.237.166；3.U.237.169；3.U.237.172；3.U.237.175；3.U.237.240；3.U.237.244；3.U.238.228；3.U.238.229；3.U.238.230；3.U.238.231；3.U.238.236；3.U.238.237；3.U.238.238；3.U.238.239；3.U.238.154；3.U.238.157；3.U.238.166；3.U.238.169；3.U.238.172；3.U.238.175；3.U.238.240；3.U.238.244；3.U.239.228；3.U.239.229；3.U.239.230；3.U.239.231；3.U.239.236；3.U.239.237；3.U.239.238；3.U.239.239；3.U.239.154；3.U.239.157；3.U.239.166；3.U.239.169；3.U.239.172；3.U.239.175；3.U.239.240；3.U.239.244；3.U.154.228；3.U.154.229；3.U.154.230；3.U.154.231；3.U.154.236；3.U.154.237；3.U.154.238；3.U.154.239；3.U.154.154；3.U.154.157；3.U.154.166；3.U.154.169；3.U.154.172；3.U.154.175；3.U.154.240；3.U.154.244；3.U.157.228；3.U.157.229；3.U.157.230；3.U.157.231；3.U.157.236；3.U.157.237；3.U.157.238；3.U.157.239；3.U.157.154；3.U.157.157；3.U.157.166；3.U.157.169；3.U.157.172；3.U.157.175；3.U.157.240；3.U.157.244；3.U.166.228；3.U.166.229；3.U.166.230；3.U.166.231；3.U.166.236；3.U.166.237；3.U.166.238；3.U.166.239；3.U.166.154；3.U.166.157；3.U.166.166；3.U.166.169；3.U.166.172；3.U.166.175；3.U.166.240；3.U.166.244；3.U.169.228；3.U.169.229；3.U.169.230；3.U.169.231；3.U.169.236；3.U.169.237；3.U.169.238；3.U.169.239；3.U.169.154；3.U.169.157；3.U.169.166；3.U.169.169；3.U.169.172；3.U.169.175；3.U.169.240；3.U.169.244；3.U.172.228；3.U.172.229；3.U.172.230；3.U.172.231；3.U.172.236；3.U.172.237；3.U.172.238；3.U.172.239；3.U.172.154；3.U.172.157；3.U.172.166；3.U.172.169；3.U.172.172；3.U.172.175；3.U.172.240；3.U.172.244；3.U.175.228；3.U.175.229；3.U.175.230；3.U.175.231；3.U.175.236；3.U.175.237；3.U.175.238；3.U.175.239；3.U.175.154；3.U.175.157；3.U.175.166；3.U.175.169；3.U.175.172；3.U.175.175；3.U.175.240；3.U.175.244；3.U.240.228；3.U.240.229；3.U.240.230；3.U.240.231；3.U.240.236；3.U.240.237；3.U.240.238；3.U.240.239；3.U.240.154；3.U.240.157；3.U.240.166；3.U.240.169；3.U.240.172；3.U.240.175；3.U.240.240；3.U.240.244；3.U.244.228；3.U.244.229；3.U.244.230；3.U.244.231；3.U.244.236；3.U.244.237；3.U.244.238；3.U.244.239；3.U.244.154；3.U.244.157；3.U.244.166；3.U.244.169；3.U.244.172；3.U.244.175；3.U.244.240；3.U.244.244；

3.W的前药

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3.Y的前药

3.Y.228.228；3.Y.228.229；3.Y.228.230；3.Y.228.231；3.Y.228.236；3.Y.228.237；3.Y.228.238；3.Y.228.239；3.Y.228.154；3.Y.228.157；3.Y.228.166；3.Y.228.169；3.Y.228.172；3.Y.228.175；3.Y.228.240；3.Y.228.244；3.Y.229.228；3.Y.229.229；3.Y.229.230；3.Y.229.231；3.Y.229.236；3.Y.229.237；3.Y.229.238；3.Y.229.239；3.Y.229.154；3.Y.229.157；3.Y.229.166；3.Y.229.169；3.Y.229.172；3.Y.229.175；3.Y.229.240；3.Y.229.244；3.Y.230.228；3.Y.230.229；3.Y.230.230；3.Y.230.231；3.Y.230.236；3.Y.230.237；3.Y.230.238；3.Y.230.239；3.Y.230.154；3.Y.230.157；3.Y.230.166；3.Y.230.169；3.Y.230.172；3.Y.230.175；3.Y.230.240；3.Y.230.244；3.Y.231.228；3.Y.231.229；3.Y.231.230；3.Y.231.231；3.Y.231.236；3.Y.231.237；3.Y.231.238；3.Y.231.239；3.Y.231.154；3.Y.231.157；3.Y.231.166；3.Y.231.169；3.Y.231.172；3.Y.231.175；3.Y.231.240；3.Y.231.244；3.Y.236.228；3.Y.236.229；3.Y.236.230；3.Y.236.231；3.Y.236.236；3.Y.236.237；3.Y.236.238；3.Y.236.239；3.Y.236.154；3.Y.236.157；3.Y.236.166；3.Y.236.169；3.Y.236.172；3.Y.236.175；3.Y.236.240；3.Y.236.244；3.Y.237.228；3.Y.237.229；3.Y.237.230；3.Y.237.231；3.Y.237.236；3.Y.237.237；3.Y.237.238；3.Y.237.239；3.Y.237.154；3.Y.237.157；3.Y.237.166；3.Y.237.169；3.Y.237.172；3.Y.237.175；3.Y.237.240；3.Y.237.244；3.Y.238.228；3.Y.238.229；3.Y.238.230；3.Y.238.231；3.Y.238.236；3.Y.238.237；3.Y.238.238；3.Y.238.239；3.Y.238.154；3.Y.238.157；3.Y.238.166；3.Y.238.169；3.Y.238.172；3.Y.238.175；3.Y.238.240；3.Y.238.244；3.Y.239.228；3.Y.239.229；3.Y.239.230；3.Y.239.231；3.Y.239.236；3.Y.239.237；3.Y.239.238；3.Y.239.239；3.Y.239.154；3.Y.239.157；3.Y.239.166；3.Y.239.169；3.Y.239.172；3.Y.239.175；3.Y.239.240；3.Y.239.244；3.Y.154.228；3.Y.154.229；3.Y.154.230；3.Y.154.231；3.Y.154.236；3.Y.154.237；3.Y.154.238；3.Y.154.239；3.Y.154.154；3.Y.154.157；3.Y.154.166；3.Y.154.169；3.Y.154.172；3.Y.154.175；3.Y.154.240；3.Y.154.244；3.Y.157.228；3.Y.157.229；3.Y.157.230；3.Y.157.231；3.Y.157.236；3.Y.157.237；3.Y.157.238；3.Y.157.239；3.Y.157.154；3.Y.157.157；3.Y.157.166；3.Y.157.169；3.Y.157.172；3.Y.157.175；3.Y.157.240；3.Y.157.244；3.Y.166.228；3.Y.166.229；3.Y.166.230；3.Y.166.231；3.Y.166.236；3.Y.166.237；3.Y.166.238；3.Y.166.239；3.Y.166.154；3.Y.166.157；3.Y.166.166；3.Y.166.169；3.Y.166.172；3.Y.166.175；3.Y.166.240；3.Y.166.244；3.Y.169.228；3.Y.169.229；3.Y.169.230；3.Y.169.231；3.Y.169.236；3.Y.169.237；3.Y.169.238；3.Y.169.239；3.Y.169.154；3.Y.169.157；3.Y.169.166；3.Y.169.169；3.Y.169.172；3.Y.169.175；3.Y.169.240；3.Y.169.244；3.Y.172.228；3.Y.172.229；3.Y.172.230；3.Y.172.231；3.Y.172.236；3.Y.172.237；3.Y.172.238；3.Y.172.239；3.Y.172.154；3.Y.172.157；3.Y.172.166；3.Y.172.169；3.Y.172.172；3.Y.172.175；3.Y.172.240；3.Y.172.244；3.Y.175.228；3.Y.175.229；3.Y.175.230；3.Y.175.231；3.Y.175.236；3.Y.175.237；3.Y.175.238；3.Y.175.239；3.Y.175.154；3.Y.175.157；3.Y.175.166；3.Y.175.169；3.Y.175.172；3.Y.175.175；3.Y.175.240；3.Y.175.244；3.Y.240.228；3.Y.240.229；3.Y.240.230；3.Y.240.231；3.Y.240.236；3.Y.240.237；3.Y.240.238；3.Y.240.239；3.Y.240.154；3.Y.240.157；3.Y.240.166；3.Y.240.169；3.Y.240.172；3.Y.240.175；3.Y.240.240；3.Y.240.244；3.Y.244.228；3.Y.244.229；3.Y.244.230；3.Y.244.231；3.Y.244.236；3.Y.244.237；3.Y.244.238；3.Y.244.239；3.Y.244.154；3.Y.244.157；3.Y.244.166；3.Y.244.169；3.Y.244.172；3.Y.244.175；3.Y.244.240；3.Y.244.244；

4.B的前药

4.B.228.228；4.B.228.229；4.B.228.230；4.B.228.231；4.B.228.236；4.B.228.237；4.B.228.238；4.B.228.239；4.B.228.154；4.B.228.157；4.B.228.166；4.B.228.169；4.B.228.172；4.B.228.175；4.B.228.240；4.B.228.244；4.B.229.228；4.B.229.229；4.B.229.230；4.B.229.231；4.B.229.236；4.B.229.237；4.B.229.238；4.B.229.239；4.B.229.154；4.B.229.157；4.B.229.166；4.B.229.169；4.B.229.172；4.B.229.175；4.B.229.240；4.B.229.244；4.B.230.228；4.B.230.229；4.B.230.230；4.B.230.231；4.B.230.236；4.B.230.237；4.B.230.238；4.B.230.239；4.B.230.154；4.B.230.157；4.B.230.166；4.B.230.169；4.B.230.172；4.B.230.175；4.B.230.240；4.B.230.244；4.B.231.228；4.B.231.229；4.B.231.230；4.B.231.231；4.B.231.236；4.B.231.237；4.B.231.238；4.B.231.239；4.B.231.154；4.B.231.157；4.B.231.166；4.B.231.169；4.B.231.172；4.B.231.175；4.B.231.240；4.B.231.244；4.B.236.228；4.B.236.229；4.B.236.230；4.B.236.231；4.B.236.236；4.B.236.237；4.B.236.238；4.B.236.239；4.B.236.154；4.B.236.157；4.B.236.166；4.B.236.169；4.B.236.172；4.B.236.175；4.B.236.240；4.B.236.244；4.B.237.228；4.B.237.229；4.B.237.230；4.B.237.231；4.B.237.236；4.B.237.237；4.B.237.238；4.B.237.239；4.B.237.154；4.B.237.157；4.B.237.166；4.B.237.169；4.B.237.172；4.B.237.175；4.B.237.240；4.B.237.244；4.B.238.228；4.B.238.229；4.B.238.230；4.B.238.231；4.B.238.236；4.B.238.237；4.B.238.238；4.B.238.239；4.B.238.154；4.B.238.157；4.B.238.166；4.B.238.169；4.B.238.172；4.B.238.175；4.B.238.240；4.B.238.244；4.B.239.228；4.B.239.229；4.B.239.230；4.B.239.231；4.B.239.236；4.B.239.237；4.B.239.238；4.B.239.239；4.B.239.154；4.B.239.157；4.B.239.166；4.B.239.169；4.B.239.172；4.B.239.175；4.B.239.240；4.B.239.244；4.B.154.228；4.B.154.229；4.B.154.230；4.B.154.231；4.B.154.236；4.B.154.237；4.B.154.238；4.B.154.239；4.B.154.154；4.B.154.157；4.B.154.166；4.B.154.169；4.B.154.172；4.B.154.175；4.B.154.240；4.B.154.244；4.B.157.228；4.B.157.229；4.B.157.230；4.B.157.231；4.B.157.236；4.B.157.237；4.B.157.238；4.B.157.239；4.B.157.154；4.B.157.157；4.B.157.166；4.B.157.169；4.B.157.172；4.B.157.175；4.B.157.240；4.B.157.244；4.B.166.228；4.B.166.229；4.B.166.230；4.B.166.231；4.B.166.236；4.B.166.237；4.B.166.238；4.B.166.239；4.B.166.154；4.B.166.157；4.B.166.166；4.B.166.169；4.B.166.172；4.B.166.175；4.B.166.240；4.B.166.244；4.B.169.228；4.B.169.229；4.B.169.230；4.B.169.231；4.B.169.236；4.B.169.237；4.B.169.238；4.B.169.239；4.B.169.154；4.B.169.157；4.B.169.166；4.B.169.169；4.B.169.172；4.B.169.175；4.B.169.240；4.B.169.244；4.B.172.228；4.B.172.229；4.B.172.230；4.B.172.231；4.B.172.236；4.B.172.237；4.B.172.238；4.B.172.239；4.B.172.154；4.B.172.157；4.B.172.166；4.B.172.169；4.B.172.172；4.B.172.175；4.B.172.240；4.B.172.244；4.B.175.228；4.B.175.229；4.B.175.230；4.B.175.231；4.B.175.236；4.B.175.237；4.B.175.238；4.B.175.239；4.B.175.154；4.B.175.157；4.B.175.166；4.B.175.169；4.B.175.172；4.B.175.175；4.B.175.240；4.B.175.244；4.B.240.228；4.B.240.229；4.B.240.230；4.B.240.231；4.B.240.236；4.B.240.237；4.B.240.238；4.B.240.239；4.B.240.154；4.B.240.157；4.B.240.166；4.B.240.169；4.B.240.172；4.B.240.175；4.B.240.240；4.B.240.244；4.B.244.228；4.B.244.229；4.B.244.230；4.B.244.231；4.B.244.236；4.B.244.237；4.B.244.238；4.B.244.239；4.B.244.154；4.B.244.157；4.B.244.166；4.B.244.169；4.B.244.172；4.B.244.175；4.B.244.240；4.B.244.244；

4.D的前药

4.D.228.228；4.D.228.229；4.D.228.230；4.D.228.231；4.D.228.236；4.D.228.237；4.D.228.238；4.D.228.239；4.D.228.154；4.D.228.157；4.D.228.166；4.D.228.169；4.D.228.172；4.D.228.175；4.D.228.240；4.D.228.244；4.D.229.228；4.D.229.229；4.D.229.230；4.D.229.231；4.D.229.236；4.D.229.237；4.D.229.238；4.D.229.239；4.D.229.154；4.D.229.157；4.D.229.166；4.D.229.169；4.D.229.172；4.D.229.175；4.D.229.240；4.D.229.244；4.D.230.228；4.D.230.229；4.D.230.230；4.D.230.231；4.D.230.236；4.D.230.237；4.D.230.238；4.D.230.239；4.D.230.154；4.D.230.157；4.D.230.166；4.D.230.169；4.D.230.172；4.D.230.175；4.D.230.240；4.D.230.244；4.D.231.228；4.D.231.229；4.D.231.230；4.D.231.231；4.D.231.236；4.D.231.237；4.D.231.238；4.D.231.239；4.D.231.154；4.D.231.157；4.D.231.166；4.D.231.169；4.D.231.172；4.D.231.175；4.D.231.240；4.D.231.244；4.D.236.228；4.D.236.229；4.D.236.230；4.D.236.231；4.D.236.236；4.D.236.237；4.D.236.238；4.D.236.239；4.D.236.154；4.D.236.157；4.D.236.166；4.D.236.169；4.D.236.172；4.D.236.175；4.D.236.240；4.D.236.244；4.D.237.228；4.D.237.229；4.D.237.230；4.D.237.231；4.D.237.236；4.D.237.237；4.D.237.238；4.D.237.239；4.D.237.154；4.D.237.157；4.D.237.166；4.D.237.169；4.D.237.172；4.D.237.175；4.D.237.240；4.D.237.244；4.D.238.228；4.D.238.229；4.D.238.230；4.D.238.231；4.D.238.236；4.D.238.237；4.D.238.238；4.D.238.239；4.D.238.154；4.D.238.157；4.D.238.166；4.D.238.169；4.D.238.172；4.D.238.175；4.D.238.240；4.D.238.244；4.D.239.228；4.D.239.229；4.D.239.230；4.D.239.231；4.D.239.236；4.D.239.237；4.D.239.238；4.D.239.239；4.D.239.154；4.D.239.157；4.D.239.166；4.D.239.169；4.D.239.172；4.D.239.175；4.D.239.240；4.D.239.244；4.D.154.228；4.D.154.229；4.D.154.230；4.D.154.231；4.D.154.236；4.D.154.237；4.D.154.238；4.D.154.239；4.D.154.154；4.D.154.157；4.D.154.166；4.D.154.169；4.D.154.172；4.D.154.175；4.D.154.240；4.D.154.244；4.D.157.228；4.D.157.229；4.D.157.230；4.D.157.231；4.D.157.236；4.D.157.237；4.D.157.238；4.D.157.239；4.D.157.154；4.D.157.157；4.D.157.166；4.D.157.169；4.D.157.172；4.D.157.175；4.D.157.240；4.D.157.244；4.D.166.228；4.D.166.229；4.D.166.230；4.D.166.231；4.D.166.236；4.D.166.237；4.D.166.238；4.D.166.239；4.D.166.154；4.D.166.157；4.D.166.166；4.D.166.169；4.D.166.172；4.D.166.175；4.D.166.240；4.D.166.244；4.D.169.228；4.D.169.229；4.D.169.230；4.D.169.231；4.D.169.236；4.D.169.237；4.D.169.238；4.D.169.239；4.D.169.154；4.D.169.157；4.D.169.166；4.D.169.169；4.D.169.172；4.D.169.175；4.D.169.240；4.D.169.244；4.D.172.228；4.D.172.229；4.D.172.230；4.D.172.231；4.D.172.236；4.D.172.237；4.D.172.238；4.D.172.239；4.D.172.154；4.D.172.157；4.D.172.166；4.D.172.169；4.D.172.172；4.D.172.175；4.D.172.240；4.D.172.244；4.D.175.228；4.D.175.229；4.D.175.230；4.D.175.231；4.D.175.236；4.D.175.237；4.D.175.238；4.D.175.239；4.D.175.154；4.D.175.157；4.D.175.166；4.D.175.169；4.D.175.172；4.D.175.175；4.D.175.240；4.D.175.244；4.D.240.228；4.D.240.229；4.D.240.230；4.D.240.231；4.D.240.236；4.D.240.237；4.D.240.238；4.D.240.239；4.D.240.154；4.D.240.157；4.D.240.166；4.D.240.169；4.D.240.172；4.D.240.175；4.D.240.240；4.D.240.244；4.D.244.228；4.D.244.229；4.D.244.230；4.D.244.231；4.D.244.236；4.D.244.237；4.D.244.238；4.D.244.239；4.D.244.154；4.D.244.157；4.D.244.166；4.D.244.169；4.D.244.172；4.D.244.175；4.D.244.240；4.D.244.244；

4.E的前药

4.E.228.228；4.E.228.229；4.E.228.230；4.E.228.231；4.E.228.236；4.E.228.237；4.E.228.238；4.E.228.239；4.B.228.154；4.E.228.157；4.E.228.166；4.E.228.169；4.E.228.172；4.E.228.175；4.E.228.240；4.E.228.244；4.E.229.228；4.E.229.229；4.E.229.230；4.E.229.231；4.E.229.236；4.E.229.237；4.E.229.238；4.E.229.239；4.E.229.154；4.E.229.157；4.E.229.166；4.E.229.169；4.E.229.172；4.E.229.175；4.E.229.240；4.E.229.244；4.E.230.228；4.E.230.229；4.E.230.230；4.E.230.231；4.E.230.236；4.E.230.237；4.E.230.238；4.E.230.239；4.E.230.154；4.E.230.157；4.E.230.166；4.E.230.169；4.E.230.172；4.E.230.175；4.E.230.240；4.E.230.244；4.E.231.228；4.E.231.229；4.E.231.230；4.E.231.231；4.E.231.236；4.E.231.237；4.E.231.238；4.E.231.239；4.E.231.154；4.E.231.157；4.E.231.166；4.E.231.169；4.E.231.172；4.E.231.175；4.E.231.240；4.E.231.244；4.E.236.228；4.E.236.229；4.E.236.230；4.E.236.231；4.E.236.236；4.E.236.237；4.E.236.238；4.E.236.239；4.E.236.154；4.E.236.157；4.E.236.166；4.E.236.169；4.E.236.172；4.E.236.175；4.E.236.240；4.E.236.244；4.E.237.228；4.E.237.229；4.E.237.230；4.E.237.231；4.E.237.236；4.E.237.237；4.E.237.238；4.E.237.239；4.E.237.154；4.E.237.157；4.E.237.166；4.E.237.169；4.E.237.172；4.E.237.175；4.E.237.240；4.E.237.244；4.E.238.228；4.E.238.229；4.E.238.230；4.E.238.231；4.E.238.236；4.E.238.237；4.E.238.238；4.E.238.239；4.E.238.154；4.E.238.157；4.E.238.166；4.E.238.169；4.E.238.172；4.E.238.175；4.E.238.240；4.E.238.244；4.E.239.228；4.E.239.229；4.E.239.230；4.E.239.231；4.E.239.236；4.E.239.237；4.E.239.238；4.E.239.239；4.E.239.154；4.E.239.157；4.E.239.166；4.E.239.169；4.E.239.172；4.E.239.175；4.E.239.240；4.E.239.244；4.E.154.228；4.E.154.229；4.E.154.230；4.E.154.231；4.E.154.236；4.E.154.237；4.E.154.238；4.E.154.239；4.E.154.154；4.E.154.157；4.E.154.166；4.E.154.169；4.E.154.172；4.E.154.175；4.E.154.240；4.E.154.244；4.E.157.228；4.E.157.229；4.E.157.230；4.E.157.231；4.E.157.236；4.E.157.237；4.E.157.238；4.E.157.239；4.E.157.154；4.E.157.157；4.E.157.166；4.E.157.169；4.E.157.172；4.E.157.175；4.E.157.240；4.E.157.244；4.E.166.228；4.E.166.229；4.E.166.230；4.E.166.231；4.E.166.236；4.E.166.237；4.E.166.238；4.E.166.239；4.E.166.154；4.E.166.157；4.E.166.166；4.E.166.169；4.E.166.172；4.E.166.175；4.E.166.240；4.E.166.244；4.E.169.228；4.E.169.229；4.E.169.230；4.E.169.231；4.E.169.236；4.E.169.237；4.E.169.238；4.E.169.239；4.E.169.154；4.E.169.157；4.E.169.166；4.E.169.169；4.E.169.172；4.E.169.175；4.E.169.240；4.E.169.244；4.E.172.228；4.E.172.229；4.E.172.230；4.E.172.231；4.E.172.236；4.E.172.237；4.E.172.238；4.E.172.239；4.E.172.154；4.E.172.157；4.E.172.166；4.E.172.169；4.E.172.172；4.E.172.175；4.E.172.240；4.E.172.244；4.E.175.228；4.E.175.229；4.E.175.230；4.E.175.231；4.E.175.236；4.E.175.237；4.E.175.238；4.E.175.239；4.E.175.154；4.E.175.157；4.E.175.166；4.E.175.169；4.E.175.172；4.E.175.175；4.E.175.240；4.E.175.244；4.E.240.228；4.E.240.229；4.E.240.230；4.E.240.231；4.E.240.236；4.E.240.237；4.E.240.238；4.E.240.239；4.E.240.154；4.E.240.157；4.E.240.166；4.E.240.169；4.E.240.172；4.E.240.175；4.E.240.240；4.E.240.244；4.E.244.228；4.E.244.229；4.E.244.230；4.E.244.231；4.E.244.236；4.E.244.237；4.E.244.238；4.E.244.239；4.E.244.154；4.E.244.157；4.E.244.166；4.E.244.169；4.E.244.172；4.E.244.175；4.E.244.240；4.E.244.244；

4.G的前药

4.G.228.228；4.G.228.229；4.G.228.230；4.G.228.231；4.G.228.236；4.G.228.237；4.G.228.238；4.G.228.239；4.G.228.154；4.G.228.157；4.G.228.166；4.G.228.169；4.G.228.172；4.G.228.175；4.G.228.240；4.G.228.244；4.G.229.228；4.G.229.229；4.G.229.230；4.G.229.231；4.G.229.236；4.G.229.237；4.G.229.238；4.G.229.239；4.G.229.154；4.G.229.157；4.G.229.166；4.G.229.169；4.G.229.172；4.G.229.175；4.G.229.240；4.G.229.244；4.G.230.228；4.G.230.229；4.G.230.230；4.G.230.231；4.G.230.236；4.G.230.237；4.G.230.238；4.G.230.239；4.G.230.154；4.G.230.157；4.G.230.166；4.G.230.169；4.G.230.172；4.G.230.175；4.G.230.240；4.G.230.244；4.G.231.228；4.G.231.229；4.G.231.230；4.G.231.231；4.G.231.236；4.G.231.237；4.G.231.238；4.G.231.239；4.G.231.154；4.G.231.157；4.G.231.166；4.G.231.169；4.G.231.172；4.G.231.175；4.G.231.240；4.G.231.244；4.G.236.228；4.G.236.229；4.G.236.230；4.G.236.231；4.G.236.236；4.G.236.237；4.G.236.238；4.G.236.239；4.G.236.154；4.G.236.157；4.G.236.166；4.G.236.169；4.G.236.172；4.G.236.175；4.G.236.240；4.G.236.244；4.G.237.228；4.G.237.229；4.G.237.230；4.G.237.231；4.G.237.236；4.G.237.237；4.G.237.238；4.G.237.239；4.G.237.154；4.G.237.157；4.G.237.166；4.G.237.169；4.G.237.172；4.G.237.175；4.G.237.240；4.G.237.244；4.G.238.228；4.G.238.229；4.G.238.230；4.G.238.231；4.G.238.236；4.G.238.237；4.G.238.238；4.G.238.239；4.G.238.154；4.G.238.157；4.G.238.166；4.G.238.169；4.G.238.172；4.G.238.175；4.G.238.240；4.G.238.244；4.G.239.228；4.G.239.229；4.G.239.230；4.G.239.231；4.G.239.236；4.G.239.237；4.G.239.238；4.G.239.239；4.G.239.154；4.G.239.157；4.G.239.166；4.G.239.169；4.G.239.172；4.G.239.175；4.G.239.240；4.G.239.244；4.G.154.228；4.G.154.229；4.G.154.230；4.G.154.231；4.G.154.236；4.G.154.237；4.G.154.238；4.G.154.239；4.G.154.154；4.G.154.157；4.G.154.166；4.G.154.169；4.G.154.172；4.G.154.175；4.G.154.240；4.G.154.244；4.G.157.228；4.G.157.229；4.G.157.230；4.G.157.231；4.G.157.236；4.G.157.237；4.G.157.238；4.G.157.239；4.G.157.154；4.G.157.157；4.G.157.166；4.G.157.169；4.G.157.172；4.G.157.175；4.G.157.240；4.G.157.244；4.G.166.228；4.G.166.229；4.G.166.230；4.G.166.231；4.G.166.236；4.G.166.237；4.G.166.238；4.G.166.239；4.G.166.154；4.G.166.157；4.G.166.166；4.G.166.169；4.G.166.172；4.G.166.175；4.G.166.240；4.G.166.244；4.G.169.228；4.G.169.229；4.G.169.230；4.G.169.231；4.G.169.236；4.G.169.237；4.G.169.238；4.G.169.239；4.G.169.154；4.G.169.157；4.G.169.166；4.G.169.169；4.G.169.172；4.G.169.175；4.G.169.240；4.G.169.244；4.G.172.228；4.G.172.229；4.G.172.230；4.G.172.231；4.G.172.236；4.G.172.237；4.G.172.238；4.G.172.239；4.G.172.154；4.G.172.157；4.G.172.166；4.G.172.169；4.G.172.172；4.G.172.175；4.G.172.240；4.G.172.244；4.G.175.228；4.G.175.229；4.G.175.230；4.G.175.231；4.G.175.236；4.G.175.237；4.G.175.238；4.G.175.239；4.G.175.154；4.G.175.157；4.G.175.166；4.G.175.169；4.G.175.172；4.G.175.175；4.G.175.240；4.G.175.244；4.G.240.228；4.G.240.229；4.G.240.230；4.G.240.231；4.G.240.236；4.G.240.237；4.G.240.238；4.G.240.239；4.G.240.154；4.G.240.157；4.G.240.166；4.G.240.169；4.G.240.172；4.G.240.175；4.G.240.240；4.G.240.244；4.G.244.228；4.G.244.229；4.G.244.230；4.G.244.231；4.G.244.236；4.G.244.237；4.G.244.238；4.G.244.239；4.G.244.154；4.G.244.157；4.G.244.166；4.G.244.169；4.G.244.172；4.G.244.175；4.G.244.240；4.G.244.244；

4.I的前药

4.I.228.228；4.I.228.229；4.I.228.230；4.I.228.231；4.I.228.236；4.I.228.237；4.I.228.238；4.I.228.239；4.I.228.154；4.I.228.157；4.I.228.166；4.I.228.169；4.I.228.172；4.I.228.175；4.I.228.240；4.I.228.244；4.I.229.228；4.I.229.229；4.I.229.230；4.I.229.231；4.I.229.236；4.I.229.237；4.I.229.238；4.I.229.239；4.I.229.154；4.I.229.157；4.I.229.166；4.I.229.169；4.I.229.172；4.I.229.175；4.I.229.240；4.I.229.244；4.I.230.228；4.I.230.229；4.I.230.230；4.I.230.231；4.I.230.236；4.I.230.237；4.I.230.238；4.I.230.239；4.I.230.154；4.I.230.157；4.I.230.166；4.I.230.169；4.I.230.172；4.I.230.175；4.I.230.240；4.I.230.244；4.I.231.228；4.I.231.229；4.I.231.230；4.I.231.231；4.I.231.236；4.I.231.237；4.I.231.238；4.I.231.239；4.I.231.154；4.I.231.157；4.I.231.166；4.I.231.169；4.I.231.172；4.I.231.175；4.I.231.240；4.I.231.244；4.I.236.228；4.I.236.229；4.I.236.230；4.I.236.231；4.I.236.236；4.I.236.237；4.I.236.238；4.I.236.239；4.I.236.154；4.I.236.157；4.I.236.166；4.I.236.169；4.I.236.172；4.I.236.175；4.I.236.240；4.I.236.244；4.I.237.228；4.I.237.229；4.I.237.230；4.I.237.231；4.I.237.236；4.I.237.237；4.I.237.238；4.I.237.239；4.I.237.154；4.I.237.157；4.I.237.166；4.I.237.169；4.I.237.172；4.I.237.175；4.I.237.240；4.I.237.244；4.I.238.228；4.I.238.229；4.I.238.230；4.I.238.231；4.I.238.236；4.I.238.237；4.I.238.238；4.I.238.239；4.I.238.154；4.I.238.157；4.I.238.166；4.I.238.169；4.I.238.172；4.I.238.175；4.I.238.240；4.I.238.244；4.I.239.228；4.I.239.229；4.I.239.230；4.I.239.231；4.I.239.236；4.I.239.237；4.I.239.238；4.I.239.239；4.I.239.154；4.I.239.157；4.I.239.166；4.I.239.169；4.I.239.172；4.I.239.175；4.I.239.240；4.I.239.244；4.I.154.228；4.I.154.229；4.I.154.230；4.I.154.231；4.I.154.236；4.I.154.237；4.I.154.238；4.I.154.239；4.I.154.154；4.I.154.157；4.I.154.166；4.I.154.169；4.I.154.172；4.I.154.175；4.I.154.240；4.I.154.244；4.I.157.228；4.I.157.229；4.I.157.230；4.I.157.231；4.I.157.236；4.I.157.237；4.I.157.238；4.I.157.239；4.I.157.154；4.I.157.157；4.I.157.166；4.I.157.169；4.I.157.172；4.I.157.175；4.I.157.240；4.I.157.244；4.I.166.228；4.I.166.229；4.I.166.230；4.I.166.231；4.I.166.236；4.I.166.237；4.I.166.238；4.I.166.239；4.I.166.154；4.I.166.157；4.I.166.166；4.I.166.169；4.I.166.172；4.I.166.175；4.I.166.240；4.I.166.244；4.I.169.228；4.I.169.229；4.I.169.230；4.I.169.231；4.I.169.236；4.I.169.237；4.I.169.238；4.I.169.239；4.I.169.154；4.I.169.157；4.I.169.166；4.I.169.169；4.I.169.172；4.I.169.175；4.I.169.240；4.I.169.244；4.I.172.228；4.I.172.229；4.I.172.230；4.I.172.231；4.I.172.236；4.I.172.237；4.I.172.238；4.I.172.239；4.I.172.154；4.I.172.157；4.I.172.166；4.I.172.169；4.I.172.172；4.I.172.175；4.I.172.240；4.I.172.244；4.I.175.228；4.I.175.229；4.I.175.230；4.I.175.231；4.I.175.236；4.I.175.237；4.I.175.238；4.I.175.239；4.I.175.154；4.I.175.157；4.I.175.166；4.I.175.169；4.I.175.172；4.I.175.175；4.I.175.240；4.I.175.244；4.I.240.228；4.I.240.229；4.I.240.230；4.I.240.231；4.I.240.236；4.I.240.237；4.I.240.238；4.I.240.239；4.I.240.154；4.I.240.157；4.I.240.166；4.I.240.169；4.I.240.172；4.I.240.175；4.I.240.240；4.I.240.244；4.I.244.228；4.I.244.229；4.I.244.230；4.I.244.231；4.I.244.236；4.I.244.237；4.I.244.238；4.I.244.239；4.I.244.154；4.I.244.157；4.I.244.166；4.I.244.169；4.I.244.172；4.I.244.175；4.I.244.240；4.I.244.244；

4.J的前药

4.J.228.228；4.J.228.229；4.J.228.230；4.J.228.231；4.J.228.236；4.J.228.237；4.J.228.238；4.J.228.239；4.J.228.154；4.J.228.157；4.J.228.166；4.J.228.169；4.J.228.172；4.J.228.175；4.J.228.240；4.J.228.244；4.J.229.228；4.J.229.229；4.J.229.230；4.J.229.231；4.J.229.236；4.J.229.237；4.J.229.238；4.J.229.239；4.J.229.154；4.J.229.157；4.J.229.166；4.J.229.169；4.J.229.172；4.J.229.175；4.J.229.240；4.J.229.244；4.J.230.228；4.J.230.229；4.J.230.230；4.J.230.231；4.J.230.236；4.J.230.237；4.J.230.238；4.J.230.239；4.J.230.154；4.J.230.157；4.J.230.166；4.J.230.169；4.J.230.172；4.J.230.175；4.J.230.240；4.J.230.244；4.J.231.228；4.J.231.229；4.J.231.230；4.J.231.231；4.J.231.236；4.J.231.237；4.J.231.238；4.J.231.239；4.J.231.154；4.J.231.157；4.J.231.166；4.J.231.169；4.J.231.172；4.J.231.175；4.J.231.240；4.J.231.244；4.J.236.228；4.J.236.229；4.J.236.230；4.J.236.231；4.J.236.236；4.J.236.237；4.J.236.238；4.J.236.239；4.J.236.154；4.J.236.157；4.J.236.166；4.J.236.169；4.J.236.172；4.J.236.175；4.J.236.240；4.J.236.244；4.J.237.228；4.J.237.229；4.J.237.230；4.J.237.231；4.J.237.236；4.J.237.237；4.J.237.238；4.J.237.239；4.J.237.154；4.J.237.157；4.J.237.166；4.J.237.169；4.J.237.172；4.J.237.175；4.J.237.240；4.J.237.244；4.J.238.228；4.J.238.229；4.J.238.230；4.J.238.231；4.J.238.236；4.J.238.237；4.J.238.238；4.J.238.239；4.J.238.154；4.J.238.157；4.J.238.166；4.J.238.169；4.J.238.172；4.J.238.175；4.J.238.240；4.J.238.244；4.J.239.228；4.J.239.229；4.J.239.230；4.J.239.231；4.J.239.236；4.J.239.237；4.J.239.238；4.J.239.239；4.J.239.154；4.J.239.157；4.J.239.166；4.J.239.169；4.J.239.172；4.J.239.175；4.J.239.240；4.J.239.244；4.J.154.228；4.J.154.229；4.J.154.230；4.J.154.231；4.J.154.236；4.J.154.237；4.J.154.238；4.J.154.239；4.J.154.154；4.J.154.157；4.J.154.166；4.J.154.169；4.J.154.172；4.J.154.175；4.J.154.240；4.J.154.244；4.J.157.228；4.J.157.229；4.J.157.230；4.J.157.231；4.J.157.236；4.J.157.237；4.J.157.238；4.J.157.239；4.J.157.154；4.J.157.157；4.J.157.166；4.J.157.169；4.J.157.172；4.J.157.175；4.J.157.240；4.J.157.244；4.J.166.228；4.J.166.229；4.J.166.230；4.J.166.231；4.J.166.236；4.J.166.237；4.J.166.238；4.J.166.239；4.J.166.154；4.J.166.157；4.J.166.166；4.J.166.169；4.J.166.172；4.J.166.175；4.J.166.240；4.J.166.244；4.J.169.228；4.J.169.229；4.J.169.230；4.J.169.231；4.J.169.236；4.J.169.237；4.J.169.238；4.J.169.239；4.J.169.154；4.J.169.157；4.J.169.166；4.J.169.169；4.J.169.172；4.J.169.175；4.J.169.240；4.J.169.244；4.J.172.228；4.J.172.229；4.J.172.230；4.J.172.231；4.J.172.236；4.J.172.237；4.J.172.238；4.J.172.239；4.J.172.154；4.J.172.157；4.J.172.166；4.J.172.169；4.J.172.172；4.J.172.175；4.J.172.240；4.J.172.244；4.J.175.228；4.J.175.229；4.J.175.230；4.J.175.231；4.J.175.236；4.J.175.237；4.J.175.238；4.J.175.239；4.J.175.154；4.J.175.157；4.J.175.166；4.J.175.169；4.J.175.172；4.J.175.175；4.J.175.240；4.J.175.244；4.J.240.228；4.J.240.229；4.J.240.230；4.J.240.231；4.J.240.236；4.J.240.237；4.J.240.238；4.J.240.239；4.J.240.154；4.J.240.157；4.J.240.166；4.J.240.169；4.J.240.172；4.J.240.175；4.J.240.240；4.J.240.244；4.J.244.228；4.J.244.229；4.J.244.230；4.J.244.231；4.J.244.236；4.J.244.237；4.J.244.238；4.J.244.239；4.J.244.154；4.J.244.157；4.J.244.166；4.J.244.169；4.J.244.172；4.J.244.175；4.J.244.240；4.J.244.244；

4.L的前药

4.L.228.228；4.L.228.229；4.L.228.230；4.L.228.231；4.L.228.236；4.L.228.237；4.L.228.238；4.L.228.239；4.L.228.154；4.L.228.157；4.L.228.166；4.L.228.169；4.L.228.172；4.L.228.175；4.L.228.240；4.L.228.244；4.L.229.228；4.L.229.229；4.L.229.230；4.L.229.231；4.L.229.236；4.L.229.237；4.L.229.238；4.L.229.239；4.L.229.154；4.L.229.157；4.L.229.166；4.L.229.169；4.L.229.172；4.L.229.175；4.L.229.240；4.L.229.244；4.L.230.228；4.L.230.229；4.L.230.230；4.L.230.231；4.L.230.236；4.L.230.237；4.L.230.238；4.L.230.239；4.L.230.154；4.L.230.157；4.L.230.166；4.L.230.169；4.L.230.172；4.L.230.175；4.L.230.240；4.L.230.244；4.L.231.228；4.L.231.229；4.L.231.230；4.L.231.231；4.L.231.236；4.L.231.237；4.L.231.238；4.L.231.239；4.L.231.154；4.L.231.157；4.L.231.166；4.L.231.169；4.L.231.172；4.L.231.175；4.L.231.240；4.L.231.244；4.L.236.228；4.L.236.229；4.L.236.230；4.L.236.231；4.L.236.236；4.L.236.237；4.L.236.238；4.L.236.239；4.L.236.154；4.L.236.157；4.L.236.166；4.L.236.169；4.L.236.172；4.L.236.175；4.L.236.240；4.L.236.244；4.L.237.228；4.L.237.229；4.L.237.230；4.L.237.231；4.L.237.236；4.L.237.237；4.L.237.238；4.L.237.239；4.L.237.154；4.L.237.157；4.L.237.166；4.L.237.169；4.L.237.172；4.L.237.175；4.L.237.240；4.L.237.244；4.L.238.228；4.L.238.229；4.L.238.230；4.L.238.231；4.L.238.236；4.L.238.237；4.L.238.238；4.L.238.239；4.L.238.154；4.L.238.157；4.L.238.166；4.L.238.169；4.L.238.172；4.L.238.175；4.L.238.240；4.L.238.244；4.L.239.228；4.L.239.229；4.L.239.230；4.L.239.231；4.L.239.236；4.L.239.237；4.L.239.238；4.L.239.239；4.L.239.154；4.L.239.157；4.L.239.166；4.L.239.169；4.L.239.172；4.L.239.175；4.L.239.240；4.L.239.244；4.L.154.228；4.L.154.229；4.L.154.230；4.L.154.231；4.L.154.236；4.L.154.237；4.L.154.238；4.L.154.239；4.L.154.154；4.L.154.157；4.L.154.166；4.L.154.169；4.L.154.172；4.L.154.175；4.L.154.240；4.L.154.244；4.L.157.228；4.L.157.229；4.L.157.230；4.L.157.231；4.L.157.236；4.L.157.237；4.L.157.238；4.L.157.239；4.L.157.154；4.L.157.157；4.L.157.166；4.L.157.169；4.L.157.172；4.L.157.175；4.L.157.240；4.L.157.244；4.L.166.228；4.L.166.229；4.L.166.230；4.L.166.231；4.L.166.236；4.L.166.237；4.L.166.238；4.L.166.239；4.L.166.154；4.L.166.157；4.L.166.166；4.L.166.169；4.L.166.172；4.L.166.175；4.L.166.240；4.L.166.244；4.L.169.228；4.L.169.229；4.L.169.230；4.L.169.231；4.L.169.236；4.L.169.237；4.L.169.238；4.L.169.239；4.L.169.154；4.L.169.157；4.L.169.166；4.L.169.169；4.L.169.172；4.L.169.175；4.L.169.240；4.L.169.244；4.L.172.228；4.L.172.229；4.L.172.230；4.L.172.231；4.L.172.236；4.L.172.237；4.L.172.238；4.L.172.239；4.L.172.154；4.L.172.157；4.L.172.166；4.L.172.169；4.L.172.172；4.L.172.175；4.L.172.240；4.L.172.244；4.L.175.228；4.L.175.229；4.L.175.230；4.L.175.231；4.L.175.236；4.L.175.237；4.L.175.238；4.L.175.239；4.L.175.154；4.L.175.157；4.L.175.166；4.L.175.169；4.L.175.172；4.L.175.175；4.L.175.240；4.L.175.244；4.L.240.228；4.L.240.229；4.L.240.230；4.L.240.231；4.L.240.236；4.L.240.237；4.L.240.238；4.L.240.239；4.L.240.154；4.L.240.157；4.L.240.166；4.L.240.169；4.L.240.172；4.L.240.175；4.L.240.240；4.L.240.244；4.L.244.228；4.L.244.229；4.L.244.230；4.L.244.231；4.L.244.236；4.L.244.237；4.L.244.238；4.L.244.239；4.L.244.154；4.L.244.157；4.L.244.166；4.L.244.169；4.L.244.172；4.L.244.175；4.L.244.240；4.L.244.244；

4.O的前药

4.O.228.228；4.O.228.229；4.O.228.230；4.O.228.231；4.O.228.236；4.O.228.237；4.O.228.238；4.O.228.239；4.O.228.154；4.O.228.157；4.O.228.166；4.O.228.169；4.O.228.172；4.O.228.175；4.O.228.240；4.O.228.244；4.O.229.228；4.O.229.229；4.O.229.230；4.O.229.231；4.O.229.236；4.O.229.237；4.O.229.238；4.O.229.239；4.O.229.154；4.O.229.157；4.O.229.166；4.O.229.169；4.O.229.172；4.O.229.175；4.O.229.240；4.O.229.244；4.O.230.228；4.O.230.229；4.O.230.230；4.O.230.231；4.O.230.236；4.O.230.237；4.O.230.238；4.O.230.239；4.O.230.154；4.O.230.157；4.O.230.166；4.O.230.169；4.O.230.172；4.O.230.175；4.O.230.240；4.O.230.244；4.O.231.228；4.O.231.229；4.O.231.230；4.O.231.231；4.O.231.236；4.O.231.237；4.O.231.238；4.O.231.239；4.O.231.154；4.O.231.157；4.O.231.166；4.O.231.169；4.O.231.172；4.O.231.175；4.O.231.240；4.O.231.244；4.O.236.228；4.O.236.229；4.O.236.230；4.O.236.231；4.O.236.236；4.O.236.237；4.O.236.238；4.O.236.239；4.O.236.154；4.O.236.157；4.O.236.166；4.O.236.169；4.O.236.172；4.O.236.175；4.O.236.240；4.O.236.244；4.O.237.228；4.O.237.229；4.O.237.230；4.O.237.231；4.O.237.236；4.O.237.237；4.O.237.238；4.O.237.239；4.O.237.154；4.O.237.157；4.O.237.166；4.O.237.169；4.O.237.172；4.O.237.175；4.O.237.240；4.O.237.244；4.O.238.228；4.O.238.229；4.O.238.230；4.O.238.231；4.O.238.236；4.O.238.237；4.O.238.238；4.O.238.239；4.O.238.154；4.O.238.157；4.O.238.166；4.O.238.169；4.O.238.172；4.O.238.175；4.O.238.240；4.O.238.244；4.O.239.228；4.O.239.229；4.O.239.230；4.O.239.231；4.O.239.236；4.O.239.237；4.O.239.238；4.O.239.239；4.O.239.154；4.O.239.157；4.O.239.166；4.O.239.169；4.O.239.172；4.O.239.175；4.O.239.240；4.O.239.244；4.O.154.228；4.O.154.229；4.O.154.230；4.O.154.231；4.O.154.236；4.O.154.237；4.O.154.238；4.O.154.239；4.O.154.154；4.O.154.157；4.O.154.166；4.O.154.169；4.O.154.172；4.O.154.175；4.O.154.240；4.O.154.244；4.O.157.228；4.O.157.229；4.O.157.230；4.O.157.231；4.O.157.236；4.O.157.237；4.O.157.238；4.O.157.239；4.O.157.154；4.O.157.157；4.O.157.166；4.O.157.169；4.O.157.172；4.O.157.175；4.O.157.240；4.O.157.244；4.O.166.228；4.O.166.229；4.O.166.230；4.O.166.231；4.O.166.236；4.O.166.237；4.O.166.238；4.O.166.239；4.O.166.154；4.O.166.157；4.O.166.166；4.O.166.169；4.O.166.172；4.O.166.175；4.O.166.240；4.O.166.244；4.O.169.228；4.O.169.229；4.O.169.230；4.O.169.231；4.O.169.236；4.O.169.237；4.O.169.238；4.O.169.239；4.O.169.154；4.O.169.157；4.O.169.166；4.O.169.169；4.O.169.172；4.O.169.175；4.O.169.240；4.O.169.244；4.O.172.228；4.O.172.229；4.O.172.230；4.O.172.231；4.O.172.236；4.O.172.237；4.O.172.238；4.O.172.239；4.O.172.154；4.O.172.157；4.O.172.166；4.O.172.169；4.O.172.172；4.O.172.175；4.O.172.240；4.O.172.244；4.O.175.228；4.O.175.229；4.O.175.230；4.O.175.231；4.O.175.236；4.O.175.237；4.O.175.238；4.O.175.239；4.O.175.154；4.O.175.157；4.O.175.166；4.O.175.169；4.O.175.172；4.O.175.175；4.O.175.240；4.O.175.244；4.O.240.228；4.O.240.229；4.O.240.230；4.O.240.231；4.O.240.236；4.O.240.237；4.O.240.238；4.O.240.239；4.O.240.154；4.O.240.157；4.O.240.166；4.O.240.169；4.O.240.172；4.O.240.175；4.O.240.240；4.O.240.244；4.O.244.228；4.O.244.229；4.O.244.230；4.O.244.231；4.O.244.236；4.O.244.237；4.O.244.238；4.O.244.239；4.O.244.154；4.O.244.157；4.O.244.166；4.O.244.169；4.O.244.172；4.O.244.175；4.O.244.240；4.O.244.244；

4.P的前药

4.P.228.228；4.P.228.229；4.P.228.230；4.P.228.231；4.P.228.236；4.P.228.237；4.P.228.238；4.P.228.239；4.P.228.154；4.P.228.157；4.P.228.166；4.P.228.169；4.P.228.172；4.P.228.175；4.P.228.240；4.P.228.244；4.P.229.228；4.P.229.229；4.P.229.230；4.P.229.231；4.P.229.236；4.P.229.237；4.P.229.238；4.P.229.239；4.P.229.154；4.P.229.157；4.P.229.166；4.P.229.169；4.P.229.172；4.P.229.175；4.P.229.240；4.P.229.244；4.P.230.228；4.P.230.229；4.P.230.230；4.P.230.231；4.P.230.236；4.P.230.237；4.P.230.238；4.P.230.239；4.P.230.154；4.P.230.157；4.P.230.166；4.P.230.169；4.P.230.172；4.P.230.175；4.P.230.240；4.P.230.244；4.P.231.228；4.P.231.229；4.P.231.230；4.P.231.231；4.P.231.236；4.P.231.237；4.P.231.238；4.P.231.239；4.P.231.154；4.P.231.157；4.P.231.166；4.P.231.169；4.P.231.172；4.P.231.175；4.P.231.240；4.P.231.244；4.P.236.228；4.P.236.229；4.P.236.230；4.P.236.231；4.P.236.236；4.P.236.237；4.P.236.238；4.P.236.239；4.P.236.154；4.P.236.157；4.P.236.166；4.P.236.169；4.P.236.172；4.P.236.175；4.P.236.240；4.P.236.244；4.P.237.228；4.P.237.229；4.P.237.230；4.P.237.231；4.P.237.236；4.P.237.237；4.P.237.238；4.P.237.239；4.P.237.154；4.P.237.157；4.P.237.166；4.P.237.169；4.P.237.172；4.P.237.175；4.P.237.240；4.P.237.244；4.P.238.228；4.P.238.229；4.P.238.230；4.P.238.231；4.P.238.236；4.P.238.237；4.P.238.238；4.P.238.239；4.P.238.154；4.P.238.157；4.P.238.166；4.P.238.169；4.P.238.172；4.P.238.175；4.P.238.240；4.P.238.244；4.P.239.228；4.P.239.229；4.P.239.230；4.P.239.231；4.P.239.236；4.P.239.237；4.P.239.238；4.P.239.239；4.P.239.154；4.P.239.157；4.P.239.166；4.P.239.169；4.P.239.172；4.P.239.175；4.P.239.240；4.P.239.244；4.P.154.228；4.P.154.229；4.P.154.230；4.P.154.231；4.P.154.236；4.P.154.237；4.P.154.238；4.P.154.239；4.P.154.154；4.P.154.157；4.P.154.166；4.P.154.169；4.P.154.172；4.P.154.175；4.P.154.240；4.P.154.244；4.P.157.228；4.P.157.229；4.P.157.230；4.P.157.231；4.P.157.236；4.P.157.237；4.P.157.238；4.P.157.239；4.P.157.154；4.P.157.157；4.P.157.166；4.P.157.169；4.P.157.172；4.P.157.175；4.P.157.240；4.P.157.244；4.P.166.228；4.P.166.229；4.P.166.230；4.P.166.231；4.P.166.236；4.P.166.237；4.P.166.238；4.P.166.239；4.P.166.154；4.P.166.157；4.P.166.166；4.P.166.169；4.P.166.172；4.P.166.175；4.P.166.240；4.P.166.244；4.P.169.228；4.P.169.229；4.P.169.230；4.P.169.231；4.P.169.236；4.P.169.237；4.P.169.238；4.P.169.239；4.P.169.154；4.P.169.157；4.P.169.166；4.P.169.169；4.P.169.172；4.P.169.175；4.P.169.240；4.P.169.244；4.P.172.228；4.P.172.229；4.P.172.230；4.P.172.231；4.P.172.236；4.P.172.237；4.P.172.238；4.P.172.239；4.P.172.154；4.P.172.157；4.P.172.166；4.P.172.169；4.P.172.172；4.P.172.175；4.P.172.240；4.P.172.244；4.P.175.228；4.P.175.229；4.P.175.230；4.P.175.231；4.P.175.236；4.P.175.237；4.P.175.238；4.P.175.239；4.P.175.154；4.P.175.157；4.P.175.166；4.P.175.169；4.P.175.172；4.P.175.175；4.P.175.240；4.P.175.244；4.P.240.228；4.P.240.229；4.P.240.230；4.P.240.231；4.P.240.236；4.P.240.237；4.P.240.238；4.P.240.239；4.P.240.154；4.P.240.157；4.P.240.166；4.P.240.169；4.P.240.172；4.P.240.175；4.P.240.240；4.P.240.244；4.P.244.228；4.P.244.229；4.P.244.230；4.P.244.231；4.P.244.236；4.P.244.237；4.P.244.238；4.P.244.239；4.P.244.154；4.P.244.157；4.P.244.166；4.P.244.169；4.P.244.172；4.P.244.175；4.P.244.240；4.P.244.244；

4.U的前药

4.U.228.228；4.U.228.229；4.U.228.230；4.U.228.231；4.U.228.236；4.U.228.237；4.U.228.238；4.U.228.239；4.U.228.154；4.U.228.157；4.U.228.166；4.U.228.169；4.U.228.172；4.U.228.175；4.U.228.240；4.U.228.244；4.U.229.228；4.U.229.229；4.U.229.230；4.U.229.231；4.U.229.236；4.U.229.237；4.U.229.238；4.U.229.239；4.U.229.154；4.U.229.157；4.U.229.166；4.U.229.169；4.U.229.172；4.U.229.175；4.U.229.240；4.U.229.244；4.U.230.228；4.U.230.229；4.U.230.230；4.U.230.231；4.U.230.236；4.U.230.237；4.U.230.238；4.U.230.239；4.U.230.154；4.U.230.157；4.U.230.166；4.U.230.169；4.U.230.172；4.U.230.175；4.U.230.240；4.U.230.244；4.U.231.228；4.U.231.229；4.U.231.230；4.U.231.231；4.U.231.236；4.U.231.237；4.U.231.238；4.U.231.239；4.U.231.154；4.U.231.157；4.U.231.166；4.U.231.169；4.U.231.172；4.U.231.175；4.U.231.240；4.U.231.244；4.U.236.228；4.U.236.229；4.U.236.230；4.U.236.231；4.U.236.236；4.U.236.237；4.U.236.238；4.U.236.239；4.U.236.154；4.U.236.157；4.U.236.166；4.U.236.169；4.U.236.172；4.U.236.175；4.U.236.240；4.U.236.244；4.U.237.228；4.U.237.229；4.U.237.230；4.U.237.231；4.U.237.236；4.U.237.237；4.U.237.238；4.U.237.239；4.U.237.154；4.U.237.157；4.U.237.166；4.U.237.169；4.U.237.172；4.U.237.175；4.U.237.240；4.U.237.244；4.U.238.228；4.U.238.229；4.U.238.230；4.U.238.231；4.U.238.236；4.U.238.237；4.U.238.238；4.U.238.239；4.U.238.154；4.U.238.157；4.U.238.166；4.U.238.169；4.U.238.172；4.U.238.175；4.U.238.240；4.U.238.244；4.U.239.228；4.U.239.229；4.U.239.230；4.U.239.231；4.U.239.236；4.U.239.237；4.U.239.238；4.U.239.239；4.U.239.154；4.U.239.157；4.U.239.166；4.U.239.169；4.U.239.172；4.U.239.175；4.U.239.240；4.U.239.244；4.U.154.228；4.U.154.229；4.U.154.230；4.U.154.231；4.U.154.236；4.U.154.237；4.U.154.238；4.U.154.239；4.U.154.154；4.U.154.157；4.U.154.166；4.U.154.169；4.U.154.172；4.U.154.175；4.U.154.240；4.U.154.244；4.U.157.228；4.U.157.229；4.U.157.230；4.U.157.231；4.U.157.236；4.U.157.237；4.U.157.238；4.U.157.239；4.U.157.154；4.U.157.157；4.U.157.166；4.U.157.169；4.U.157.172；4.U.157.175；4.U.157.240；4.U.157.244；4.U.166.228；4.U.166.229；4.U.166.230；4.U.166.231；4.U.166.236；4.U.166.237；4.U.166.238；4.U.166.239；4.U.166.154；4.U.166.157；4.U.166.166；4.U.166.169；4.U.166.172；4.U.166.175；4.U.166.240；4.U.166.244；4.U.169.228；4.U.169.229；4.U.169.230；4.U.169.231；4.U.169.236；4.U.169.237；4.U.169.238；4.U.169.239；4.U.169.154；4.U.169.157；4.U.169.166；4.U.169.169；4.U.169.172；4.U.169.175；4.U.169.240；4.U.169.244；4.U.172.228；4.U.172.229；4.U.172.230；4.U.172.231；4.U.172.236；4.U.172.237；4.U.172.238；4.U.172.239；4.U.172.154；4.U.172.157；4.U.172.166；4.U.172.169；4.U.172.172；4.U.172.175；4.U.172.240；4.U.172.244；4.U.175.228；4.U.175.229；4.U.175.230；4.U.175.231；4.U.175.236；4.U.175.237；4.U.175.238；4.U.175.239；4.U.175.154；4.U.175.157；4.U.175.166；4.U.175.169；4.U.175.172；4.U.175.175；4.U.175.240；4.U.175.244；4.U.240.228；4.U.240.229；4.U.240.230；4.U.240.231；4.U.240.236；4.U.240.237；4.U.240.238；4.U.240.239；4.U.240.154；4.U.240.157；4.U.240.166；4.U.240.169；4.U.240.172；4.U.240.175；4.U.240.240；4.U.240.244；4.U.244.228；4.U.244.229；4.U.244.230；4.U.244.231；4.U.244.236；4.U.244.237；4.U.244.238；4.U.244.239；4.U.244.154；4.U.244.157；4.U.244.166；4.U.244.169；4.U.244.172；4.U.244.175；4.U.244.240；4.U.244.244；

4.W的前药

4.W.228.228；4.W.228.229；4.W.228.230；4.W.228.231；4.W.228.236；4.W.228.237；4.W.228.238；4.W.228.239；4.W.228.154；4.W.228.157；4.W.228.166；4.W.228.169；4.W.228.172；4.W.228.175；4.W.228.240；4.W.228.244；4.W.229.228；4.W.229.229；4.W.229.230；4.W.229.231；4.W.229.236；4.W.229.237；4.W.229.238；4.W.229.239；4.W.229.154；4.W.229.157；4.W.229.166；4.W.229.169；4.W.229.172；4.W.229.175；4.W.229.240；4.W.229.244；4.W.230.228；4.W.230.229；4.W.230.230；4.W.230.231；4.W.230.236；4.W.230.237；4.W.230.238；4.W.230.239；4.W.230.154；4.W.230.157；4.W.230.166；4.W.230.169；4.W.230.172；4.W.230.175；4.W.230.240；4.W.230.244；4.W.231.228；4.W.231.229；4.W.231.230；4.W.231.231；4.W.231.236；4.W.231.237；4.W.231.238；4.W.231.239；4.W.231.154；4.W.231.157；4.W.231.166；4.W.231.169；4.W.231.172；4.W.231.175；4.W.231.240；4.W.231.244；4.W.236.228；4.W.236.229；4.W.236.230；4.W.236.231；4.W.236.236；4.W.236.237；4.W.236.238；4.W.236.239；4.W.236.154；4.W.236.157；4.W.236.166；4.W.236.169；4.W.236.172；4.W.236.175；4.W.236.240；4.W.236.244；4.W.237.228；4.W.237.229；4.W.237.230；4.W.237.231；4.W.237.236；4.W.237.237；4.W.237.238；4.W.237.239；4.W.237.154；4.W.237.157；4.W.237.166；4.W.237.169；4.W.237.172；4.W.237.175；4.W.237.240；4.W.237.244；4.W.238.228；4.W.238.229；4.W.238.230；4.W.238.231；4.W.238.236；4.W.238.237；4.W.238.238；4.W.238.239；4.W.238.154；4.W.238.157；4.W.238.166；4.W.238.169；4.W.238.172；4.W.238.175；4.W.238.240；4.W.238.244；4.W.239.228；4.W.239.229；4.W.239.230；4.W.239.231；4.W.239.236；4.W.239.237；4.W.239.238；4.W.239.239；4.W.239.154；4.W.239.157；4.W.239.166；4.W.239.169；4.W.239.172；4.W.239.175；4.W.239.240；4.W.239.244；4.W.154.228；4.W.154.229；4.W.154.230；4.W.154.231；4.W.154.236；4.W.154.237；4.W.154.238；4.W.154.239；4.W.154.154；4.W.154.157；4.W.154.166；4.W.154.169；4.W.154.172；4.W.154.175；4.W.154.240；4.W.154.244；4.W.157.228；4.W.157.229；4.W.157.230；4.W.157.231；4.W.157.236；4.W.157.237；4.W.157.238；4.W.157.239；4.W.157.154；4.W.157.157；4.W.157.166；4.W.157.169；4.W.157.172；4.W.157.175；4.W.157.240；4.W.157.244；4.W.166.228；4.W.166.229；4.W.166.230；4.W.166.231；4.W.166.236；4.W.166.237；4.W.166.238；4.W.166.239；4.W.166.154；4.W.166.157；4.W.166.166；4.W.166.169；4.W.166.172；4.W.166.175；4.W.166.240；4.W.166.244；4.W.169.228；4.W.169.229；4.W.169.230；4.W.169.231；4.W.169.236；4.W.169.237；4.W.169.238；4.W.169.239；4.W.169.154；4.W.169.157；4.W.169.166；4.W.169.169；4.W.169.172；4.W.169.175；4.W.169.240；4.W.169.244；4.W.172.228；4.W.172.229；4.W.172.230；4.W.172.231；4.W.172.236；4.W.172.237；4.W.172.238；4.W.172.239；4.W.172.154；4.W.172.157；4.W.172.166；4.W.172.169；4.W.172.172；4.W.172.175；4.W.172.240；4.W.172.244；4.W.175.228；4.W.175.229；4.W.175.230；4.W.175.231；4.W.175.236；4.W.175.237；4.W.175.238；4.W.175.239；4.W.175.154；4.W.175.157；4.W.175.166；4.W.175.169；4.W.175.172；4.W.175.175；4.W.175.240；4.W.175.244；4.W.240.228；4.W.240.229；4.W.240.230；4.W.240.231；4.W.240.236；4.W.240.237；4.W.240.238；4.W.240.239；4.W.240.154；4.W.240.157；4.W.240.166；4.W.240.169；4.W.240.172；4.W.240.175；4.W.240.240；4.W.240.244；4.W.244.228；4.W.244.229；4.W.244.230；4.W.244.231；4.W.244.236；4.W.244.237；4.W.244.238；4.W.244.239；4.W.244.154；4.W.244.157；4.W.244.166；4.W.244.169；4.W.244.172；4.W.244.175；4.W.244.240；4.W.244.244；

4.Y的前药

4.Y.228.228；4.Y.228.229；4.Y.228.230；4.Y.228.231；4.Y.228.236；4.Y.228.237；4.Y.228.238；4.Y.228.239；4.Y.228.154；4.Y.228.157；4.Y.228.166；4.Y.228.169；4.Y.228.172；4.Y.228.175；4.Y.228.240；4.Y.228.244；4.Y.229.228；4.Y.229.229；4.Y.229.230；4.Y.229.231；4.Y.229.236；4.Y.229.237；4.Y.229.238；4.Y.229.239；4.Y.229.154；4.Y.229.157；4.Y.229.166；4.Y.229.169；4.Y.229.172；4.Y.229.175；4.Y.229.240；4.Y.229.244；4.Y.230.228；4.Y.230.229；4.Y.230.230；4.Y.230.231；4.Y.230.236；4.Y.230.237；4.Y.230.238；4.Y.230.239；4.Y.230.154；4.Y.230.157；4.Y.230.166；4.Y.230.169；4.Y.230.172；4.Y.230.175；4.Y.230.240；4.Y.230.244；4.Y.231.228；4.Y.231.229；4.Y.231.230；4.Y.231.231；4.Y.231.236；4.Y.231.237；4.Y.231.238；4.Y.231.239；4.Y.231.154；4.Y.231.157；4.Y.231.166；4.Y.231.169；4.Y.231.172；4.Y.231.175；4.Y.231.240；4.Y.231.244；4.Y.236.228；4.Y.236.229；4.Y.236.230；4.Y.236.231；4.Y.236.236；4.Y.236.237；4.Y.236.238；4.Y.236.239；4.Y.236.154；4.Y.236.157；4.Y.236.166；4.Y.236.169；4.Y.236.172；4.Y.236.175；4.Y.236.240；4.Y.236.244；4.Y.237.228；4.Y.237.229；4.Y.237.230；4.Y.237.231；4.Y.237.236；4.Y.237.237；4.Y.237.238；4.Y.237.239；4.Y.237.154；4.Y.237.157；4.Y.237.166；4.Y.237.169；4.Y.237.172；4.Y.237.175；4.Y.237.240；4.Y.237.244；4.Y.238.228；4.Y.238.229；4.Y.238.230；4.Y.238.231；4.Y.238.236；4.Y.238.237；4.Y.238.238；4.Y.238.239；4.Y.238.154；4.Y.238.157；4.Y.238.166；4.Y.238.169；4.Y.238.172；4.Y.238.175；4.Y.238.240；4.Y.238.244；4.Y.239.228；4.Y.239.229；4.Y.239.230；4.Y.239.231；4.Y.239.236；4.Y.239.237；4.Y.239.238；4.Y.239.239；4.Y.239.154；4.Y.239.157；4.Y.239.166；4.Y.239.169；4.Y.239.172；4.Y.239.175；4.Y.239.240；4.Y.239.244；4.Y.154.228；4.Y.154.229；4.Y.154.230；4.Y.154.231；4.Y.154.236；4.Y.154.237；4.Y.154.238；4.Y.154.239；4.Y.154.154；4.Y.154.157；4.Y.154.166；4.Y.154.169；4.Y.154.172；4.Y.154.175；4.Y.154.240；4.Y.154.244；4.Y.157.228；4.Y.157.229；4.Y.157.230；4.Y.157.231；4.Y.157.236；4.Y.157.237；4.Y.157.238；4.Y.157.239；4.Y.157.154；4.Y.157.157；4.Y.157.166；4.Y.157.169；4.Y.157.172；4.Y.157.175；4.Y.157.240；4.Y.157.244；4.Y.166.228；4.Y.166.229；4.Y.166.230；4.Y.166.231；4.Y.166.236；4.Y.166.237；4.Y.166.238；4.Y.166.239；4.Y.166.154；4.Y.166.157；4.Y.166.166；4.Y.166.169；4.Y.166.172；4.Y.166.175；4.Y.166.240；4.Y.166.244；4.Y.169.228；4.Y.169.229；4.Y.169.230；4.Y.169.231；4.Y.169.236；4.Y.169.237；4.Y.169.238；4.Y.169.239；4.Y.169.154；4.Y.169.157；4.Y.169.166；4.Y.169.169；4.Y.169.172；4.Y.169.175；4.Y.169.240；4.Y.169.244；4.Y.172.228；4.Y.172.229；4.Y.172.230；4.Y.172.231；4.Y.172.236；4.Y.172.237；4.Y.172.238；4.Y.172.239；4.Y.172.154；4.Y.172.157；4.Y.172.166；4.Y.172.169；4.Y.172.172；4.Y.172.175；4.Y.172.240；4.Y.172.244；4.Y.175.228；4.Y.175.229；4.Y.175.230；4.Y.175.231；4.Y.175.236；4.Y.175.237；4.Y.175.238；4.Y.175.239；4.Y.175.154；4.Y.175.157；4.Y.175.166；4.Y.175.169；4.Y.175.172；4.Y.175.175；4.Y.175.240；4.Y.175.244；4.Y.240.228；4.Y.240.229；4.Y.240.230；4.Y.240.231；4.Y.240.236；4.Y.240.237；4.Y.240.238；4.Y.240.239；4.Y.240.154；4.Y.240.157；4.Y.240.166；4.Y.240.169；4.Y.240.172；4.Y.240.175；4.Y.240.240；4.Y.240.244；4.Y.244.228；4.Y.244.229；4.Y.244.230；4.Y.244.231；4.Y.244.236；4.Y.244.237；4.Y.244.238；4.Y.244.239；4.Y.244.154；4.Y.244.157；4.Y.244.166；4.Y.244.169；4.Y.244.172；4.Y.244.175；4.Y.244.240；4.Y.244.244；

5.B的前药

5.B.228.228；5.B.228.229；5.B.228.230；5.B.228.231；5.B.228.236；5.B.228.237；5.B.228.238；5.B.228.239；5.B.228.154；5.B.228.157；5.B.228.166；5.B.228.169；5.B.228.172；5.B.228.175；5.B.228.240；5.B.228.244；5.B.229.228；5.B.229.229；5.B.229.230；5.B.229.231；5.B.229.236；5.B.229.237；5.B.229.238；5.B.229.239；5.B.229.154；5.B.229.157；5.B.229.166；5.B.229.169；5.B.229.172；5.B.229.175；5.B.229.240；5.B.229.244；5.B.230.228；5.B.230.229；5.B.230.230；5.B.230.231；5.B.230.236；5.B.230.237；5.B.230.238；5.B.230.239；5.B.230.154；5.B.230.157；5.B.230.166；5.B.230.169；5.B.230.172；5.B.230.175；5.B.230.240；5.B.230.244；5.B.231.228；5.B.231.229；5.B.231.230；5.B.231.231；5.B.231.236；5.B.231.237；5.B.231.238；5.B.231.239；5.B.231.154；5.B.231.157；5.B.231.166；5.B.231.169；5.B.231.172；5.B.231.175；5.B.231.240；5.B.231.244；5.B.236.228；5.B.236.229；5.B.236.230；5.B.236.231；5.B.236.236；5.B.236.237；5.B.236.238；5.B.236.239；5.B.236.154；5.B.236.157；5.B.236.166；5.B.236.169；5.B.236.172；5.B.236.175；5.B.236.240；5.B.236.244；5.B.237.228；5.B.237.229；5.B.237.230；5.B.237.231；5.B.237.236；5.B.237.237；5.B.237.238；5.B.237.239；5.B.237.154；5.B.237.157；5.B.237.166；5.B.237.169；5.B.237.172；5.B.237.175；5.B.237.240；5.B.237.244；5.B.238.228；5.B.238.229；5.B.238.230；5.B.238.231；5.B.238.236；5.B.238.237；5.B.238.238；5.B.238.239；5.B.238.154；5.B.238.157；5.B.238.166；5.B.238.169；5.B.238.172；5.B.238.175；5.B.238.240；5.B.238.244；5.B.239.228；5.B.239.229；5.B.239.230；5.B.239.231；5.B.239.236；5.B.239.237；5.B.239.238；5.B.239.239；5.B.239.154；5.B.239.157；5.B.239.166；5.B.239.169；5.B.239.172；5.B.239.175；5.B.239.240；5.B.239.244；5.B.154.228；5.B.154.229；5.B.154.230；5.B.154.231；5.B.154.236；5.B.154.237；5.B.154.238；5.B.154.239；5.B.154.154；5.B.154.157；5.B.154.166；5.B.154.169；5.B.154.172；5.B.154.175；5.B.154.240；5.B.154.244；5.B.157.228；5.B.157.229；5.B.157.230；5.B.157.231；5.B.157.236；5.B.157.237；5.B.157.238；5.B.157.239；5.B.157.154；5.B.157.157；5.B.157.166；5.B.157.169；5.B.157.172；5.B.157.175；5.B.157.240；5.B.157.244；5.B.166.228；5.B.166.229；5.B.166.230；5.B.166.231；5.B.166.236；5.B.166.237；5.B.166.238；5.B.166.239；5.B.166.154；5.B.166.157；5.B.166.166；5.B.166.169；5.B.166.172；5.B.166.175；5.B.166.240；5.B.166.244；5.B.169.228；5.B.169.229；5.B.169.230；5.B.169.231；5.B.169.236；5.B.169.237；5.B.169.238；5.B.169.239；5.B.169.154；5.B.169.157；5.B.169.166；5.B.169.169；5.B.169.172；5.B.169.175；5.B.169.240；5.B.169.244；5.B.172.228；5.B.172.229；5.B.172.230；5.B.172.231；5.B.172.236；5.B.172.237；5.B.172.238；5.B.172.239；5.B.172.154；5.B.172.157；5.B.172.166；5.B.172.169；5.B.172.172；5.B.172.175；5.B.172.240；5.B.172.244；5.B.175.228；5.B.175.229；5.B.175.230；5.B.175.231；5.B.175.236；5.B.175.237；5.B.175.238；5.B.175.239；5.B.175.154；5.B.175.157；5.B.175.166；5.B.175.169；5.B.175.172；5.B.175.175；5.B.175.240；5.B.175.244；5.B.240.228；5.B.240.229；5.B.240.230；5.B.240.231；5.B.240.236；5.B.240.237；5.B.240.238；5.B.240.239；5.B.240.154；5.B.240.157；5.B.240.166；5.B.240.169；5.B.240.172；5.B.240.175；5.B.240.240；5.B.240.244；5.B.244.228；5.B.244.229；5.B.244.230；5.B.244.231；5.B.244.236；5.B.244.237；5.B.244.238；5.B.244.239；5.B.244.154；5.B.244.157；5.B.244.166；5.B.244.169；5.B.244.172；5.B.244.175；5.B.244.240；5.B.244.244；

5.D的前药

5.D.228.228；5.D.228.229；5.D.228.230；5.D.228.231；5.D.228.236；5.D.228.237；5.D.228.238；5.D.228.239；5.D.228.154；5.D.228.157；5.D.228.166；5.D.228.169；5.D.228.172；5.D.228.175；5.D.228.240；5.D.228.244；5.D.229.228；5.D.229.229；5.D.229.230；5.D.229.231；5.D.229.236；5.D.229.237；5.D.229.238；5.D.229.239；5.D.229.154；5.D.229.157；5.D.229.166；5.D.229.169；5.D.229.172；5.D.229.175；5.D.229.240；5.D.229.244；5.D.230.228；5.D.230.229；5.D.230.230；5.D.230.231；5.D.230.236；5.D.230.237；5.D.230.238；5.D.230.239；5.D.230.154；5.D.230.157；5.D.230.166；5.D.230.169；5.D.230.172；5.D.230.175；5.D.230.240；5.D.230.244；5.D.231.228；5.D.231.229；5.D.231.230；5.D.231.231；5.D.231.236；5.D.231.237；5.D.231.238；5.D.231.239；5.D.231.154；5.D.231.157；5.D.231.166；5.D.231.169；5.D.231.172；5.D.231.175；5.D.231.240；5.D.231.244；5.D.236.228；5.D.236.229；5.D.236.230；5.D.236.231；5.D.236.236；5.D.236.237；5.D.236.238；5.D.236.239；5.D.236.154；5.D.236.157；5.D.236.166；5.D.236.169；5.D.236.172；5.D.236.175；5.D.236.240；5.D.236.244；5.D.237.228；5.D.237.229；5.D.237.230；5.D.237.231；5.D.237.236；5.D.237.237；5.D.237.238；5.D.237.239；5.D.237.154；5.D.237.157；5.D.237.166；5.D.237.169；5.D.237.172；5.D.237.175；5.D.237.240；5.D.237.244；5.D.238.228；5.D.238.229；5.D.238.230；5.D.238.231；5.D.238.236；5.D.238.237；5.D.238.238；5.D.238.239；5.D.238.154；5.D.238.157；5.D.238.166；5.D.238.169；5.D.238.172；5.D.238.175；5.D.238.240；5.D.238.244；5.D.239.228；5.D.239.229；5.D.239.230；5.D.239.231；5.D.239.236；5.D.239.237；5.D.239.238；5.D.239.239；5.D.239.154；5.D.239.157；5.D.239.166；5.D.239.169；5.D.239.172；5.D.239.175；5.D.239.240；5.D.239.244；5.D.154.228；5.D.154.229；5.D.154.230；5.D.154.231；5.D.154.236；5.D.154.237；5.D.154.238；5.D.154.239；5.D.154.154；5.D.154.157；5.D.154.166；5.D.154.169；5.D.154.172；5.D.154.175；5.D.154.240；5.D.154.244；5.D.157.228；5.D.157.229；5.D.157.230；5.D.157.231；5.D.157.236；5.D.157.237；5.D.157.238；5.D.157.239；5.D.157.154；5.D.157.157；5.D.157.166；5.D.157.169；5.D.157.172；5.D.157.175；5.D.157.240；5.D.157.244；5.D.166.228；5.D.166.229；5.D.166.230；5.D.166.231；5.D.166.236；5.D.166.237；5.D.166.238；5.D.166.239；5.D.166.154；5.D.166.157；5.D.166.166；5.D.166.169；5.D.166.172；5.D.166.175；5.D.166.240；5.D.166.244；5.D.169.228；5.D.169.229；5.D.169.230；5.D.169.231；5.D.169.236；5.D.169.237；5.D.169.238；5.D.169.239；5.D.169.154；5.D.169.157；5.D.169.166；5.D.169.169；5.D.169.172；5.D.169.175；5.D.169.240；5.D.169.244；5.D.172.228；5.D.172.229；5.D.172.230；5.D.172.231；5.D.172.236；5.D.172.237；5.D.172.238；5.D.172.239；5.D.172.154；5.D.172.157；5.D.172.166；5.D.172.169；5.D.172.172；5.D.172.175；5.D.172.240；5.D.172.244；5.D.175.228；5.D.175.229；5.D.175.230；5.D.175.231；5.D.175.236；5.D.175.237；5.D.175.238；5.D.175.239；5.D.175.154；5.D.175.157；5.D.175.166；5.D.175.169；5.D.175.172；5.D.175.175；5.D.175.240；5.D.175.244；5.D.240.228；5.D.240.229；5.D.240.230；5.D.240.231；5.D.240.236；5.D.240.237；5.D.240.238；5.D.240.239；5.D.240.154；5.D.240.157；5.D.240.166；5.D.240.169；5.D.240.172；5.D.240.175；5.D.240.240；5.D.240.244；5.D.244.228；5.D.244.229；5.D.244.230；5.D.244.231；5.D.244.236；5.D.244.237；5.D.244.238；5.D.244.239；5.D.244.154；5.D.244.157；5.D.244.166；5.D.244.169；5.D.244.172；5.D.244.175；5.D.244.240；5.D.244.244；

5.E的前药

5.E.228.228；5.E.228.229；5.E.228.230；5.E.228.231；5.E.228.236；5.E.228.237；5.E.228.238；5.E.228.239；5.E.228.154；5.E.228.157；5.E.228.166；5.E.228.169；5.E.228.172；5.E.228.175；5.E.228.240；5.E.228.244；5.E.229.228；5.E.229.229；5.E.229.230；5.E.229.231；5.E.229.236；5.E.229.237；5.E.229.238；5.E.229.239；5.E.229.154；5.E.229.157；5.E.229.166；5.E.229.169；5.E.229.172；5.E.229.175；5.E.229.240；5.E.229.244；5.E.230.228；5.E.230.229；5.E.230.230；5.E.230.231；5.E.230.236；5.E.230.237；5.E.230.238；5.E.230.239；5.E.230.154；5.E.230.157；5.E.230.166；5.E.230.169；5.E.230.172；5.E.230.175；5.E.230.240；5.E.230.244；5.E.231.228；5.E.231.229；5.E.231.230；5.E.231.231；5.E.231.236；5.E.231.237；5.E.231.238；5.E.231.239；5.E.231.154；5.E.231.157；5.E.231.166；5.E.231.169；5.E.231.172；5.E.231.175；5.E.231.240；5.E.231.244；5.E.236.228；5.E.236.229；5.E.236.230；5.E.236.231；5.E.236.236；5.E.236.237；5.E.236.238；5.E.236.239；5.E.236.154；5.E.236.157；5.E.236.166；5.E.236.169；5.E.236.172；5.E.236.175；5.E.236.240；5.E.236.244；5.E.237.228；5.E.237.229；5.E.237.230；5.E.237.231；5.E.237.236；5.E.237.237；5.E.237.238；5.E.237.239；5.E.237.154；5.E.237.157；5.E.237.166；5.E.237.169；5.E.237.172；5.E.237.175；5.E.237.240；5.E.237.244；5.E.238.228；5.E.238.229；5.E.238.230；5.E.238.231；5.E.238.236；5.E.238.237；5.E.238.238；5.E.238.239；5.E.238.154；5.E.238.157；5.E.238.166；5.E.238.169；5.E.238.172；5.E.238.175；5.E.238.240；5.E.238.244；5.E.239.228；5.E.239.229；5.E.239.230；5.E.239.231；5.E.239.236；5.E.239.237；5.E.239.238；5.E.239.239；5.E.239.154；5.E.239.157；5.E.239.166；5.E.239.169；5.E.239.172；5.E.239.175；5.E.239.240；5.E.239.244；5.E.154.228；5.E.154.229；5.E.154.230；5.E.154.231；5.E.154.236；5.E.154.237；5.E.154.238；5.E.154.239；5.E.154.154；5.E.154.157；5.E.154.166；5.E.154.169；5.E.154.172；5.E.154.175；5.E.154.240；5.E.154.244；5.E.157.228；5.E.157.229；5.E.157.230；5.E.157.231；5.E.157.236；5.E.157.237；5.E.157.238；5.E.157.239；5.E.157.154；5.E.157.157；5.E.157.166；5.E.157.169；5.E.157.172；5.E.157.175；5.E.157.240；5.E.157.244；5.E.166.228；5.E.166.229；5.E.166.230；5.E.166.231；5.E.166.236；5.E.166.237；5.E.166.238；5.E.166.239；5.E.166.154；5.E.166.157；5.E.166.166；5.E.166.169；5.E.166.172；5.E.166.175；5.E.166.240；5.E.166.244；5.E.169.228；5.E.169.229；5.E.169.230；5.E.169.231；5.E.169.236；5.E.169.237；5.E.169.238；5.E.169.239；5.E.169.154；5.E.169.157；5.E.169.166；5.E.169.169；5.E.169.172；5.E.169.175；5.E.169.240；5.E.169.244；5.E.172.228；5.E.172.229；5.E.172.230；5.E.172.231；5.E.172.236；5.E.172.237；5.E.172.238；5.E.172.239；5.E.172.154；5.E.172.157；5.E.172.166；5.E.172.169；5.E.172.172；5.E.172.175；5.E.172.240；5.E.172.244；5.E.175.228；5.E.175.229；5.E.175.230；5.E.175.231；5.E.175.236；5.E.175.237；5.E.175.238；5.E.175.239；5.E.175.154；5.E.175.157；5.E.175.166；5.E.175.169；5.E.175.172；5.E.175.175；5.E.175.240；5.E.175.244；5.E.240.228；5.E.240.229；5.E.240.230；5.E.240.231；5.E.240.236；5.E.240.237；5.E.240.238；5.E.240.239；5.E.240.154；5.E.240.157；5.E.240.166；5.E.240.169；5.E.240.172；5.E.240.175；5.E.240.240；5.E.240.244；5.E.244.228；5.E.244.229；5.E.244.230；5.E.244.231；5.E.244.236；5.E.244.237；5.E.244.238；5.E.244.239；5.E.244.154；5.E.244.157；5.E.244.166；5.E.244.169；5.E.244.172；5.E.244.175；5.E.244.240；5.E.244.244；

5.G的前药

5.G.228.228；5.G.228.229；5.G.228.230；5.G.228.231；5.G.228.236；5.G.228.237；5.G.228.238；5.G.228.239；5.G.228.154；5.G.228.157；5.G.228.166；5.G.228.169；5.G.228.172；5.G.228.175；5.G.228.240；5.G.228.244；5.G.229.228；5.G.229.229；5.G.229.230；5.G.229.231；5.G.229.236；5.G.229.237；5.G.229.238；5.G.229.239；5.G.229.154；5.G.229.157；5.G.229.166；5.G.229.169；5.G.229.172；5.G.229.175；5.G.229.240；5.G.229.244；5.G.230.228；5.G.230.229；5.G.230.230；5.G.230.231；5.G.230.236；5.G.230.237；5.G.230.238；5.G.230.239；5.G.230.154；5.G.230.157；5.G.230.166；5.G.230.169；5.G.230.172；5.G.230.175；5.G.230.240；5.G.230.244；5.G.231.228；5.G.231.229；5.G.231.230；5.G.231.231；5.G.231.236；5.G.231.237；5.G.231.238；5.G.231.239；5.G.231.154；5.G.231.157；5.G.231.166；5.G.231.169；5.G.231.172；5.G.231.175；5.G.231.240；5.G.231.244；5.G.236.228；5.G.236.229；5.G.236.230；5.G.236.231；5.G.236.236；5.G.236.237；5.G.236.238；5.G.236.239；5.G.236.154；5.G.236.157；5.G.236.166；5.G.236.169；5.G.236.172；5.G.236.175；5.G.236.240；5.G.236.244；5.G.237.228；5.G.237.229；5.G.237.230；5.G.237.231；5.G.237.236；5.G.237.237；5.G.237.238；5.G.237.239；5.G.237.154；5.G.237.157；5.G.237.166；5.G.237.169；5.G.237.172；5.G.237.175；5.G.237.240；5.G.237.244；5.G.238.228；5.G.238.229；5.G.238.230；5.G.238.231；5.G.238.236；5.G.238.237；5.G.238.238；5.G.238.239；5.G.238.154；5.G.238.157；5.G.238.166；5.G.238.169；5.G.238.172；5.G.238.175；5.G.238.240；5.G.238.244；5.G.239.228；5.G.239.229；5.G.239.230；5.G.239.231；5.G.239.236；5.G.239.237；5.G.239.238；5.G.239.239；5.G.239.154；5.G.239.157；5.G.239.166；5.G.239.169；5.G.239.172；5.G.239.175；5.G.239.240；5.G.239.244；5.G.154.228；5.G.154.229；5.G.154.230；5.G.154.231；5.G.154.236；5.G.154.237；5.G.154.238；5.G.154.239；5.G.154.154；5.G.154.157；5.G.154.166；5.G.154.169；5.G.154.172；5.G.154.175；5.G.154.240；5.G.154.244；5.G.157.228；5.G.157.229；5.G.157.230；5.G.157.231；5.G.157.236；5.G.157.237；5.G.157.238；5.G.157.239；5.G.157.154；5.G.157.157；5.G.157.166；5.G.157.169；5.G.157.172；5.G.157.175；5.G.157.240；5.G.157.244；5.G.166.228；5.G.166.229；5.G.166.230；5.G.166.231；5.G.166.236；5.G.166.237；5.G.166.238；5.G.166.239；5.G.166.154；5.G.166.157；5.G.166.166；5.G.166.169；5.G.166.172；5.G.166.175；5.G.166.240；5.G.166.244；5.G.169.228；5.G.169.229；5.G.169.230；5.G.169.231；5.G.169.236；5.G.169.237；5.G.169.238；5.G.169.239；5.G.169.154；5.G.169.157；5.G.169.166；5.G.169.169；5.G.169.172；5.G.169.175；5.G.169.240；5.G.169.244；5.G.172.228；5.G.172.229；5.G.172.230；5.G.172.231；5.G.172.236；5.G.172.237；5.G.172.238；5.G.172.239；5.G.172.154；5.G.172.157；5.G.172.166；5.G.172.169；5.G.172.172；5.G.172.175；5.G.172.240；5.G.172.244；5.G.175.228；5.G.175.229；5.G.175.230；5.G.175.231；5.G.175.236；5.G.175.237；5.G.175.238；5.G.175.239；5.G.175.154；5.G.175.157；5.G.175.166；5.G.175.169；5.G.175.172；5.G.175.175；5.G.175.240；5.G.175.244；5.G.240.228；5.G.240.229；5.G.240.230；5.G.240.231；5.G.240.236；5.G.240.237；5.G.240.238；5.G.240.239；5.G.240.154；5.G.240.157；5.G.240.166；5.G.240.169；5.G.240.172；5.G.240.175；5.G.240.240；5.G.240.244；5.G.244.228；5.G.244.229；5.G.244.230；5.G.244.231；5.G.244.236；5.G.244.237；5.G.244.238；5.G.244.239；5.G.244.154；5.G.244.157；5.G.244.166；5.G.244.169；5.G.244.172；5.G.244.175；5.G.244.240；5.G.244.244；

5.I的前药

5.I.228.228；5.I.228.229；5.I.228.230；5.I.228.231；5.I.228.236；5.I.228.237；5.I.228.238；5.I.228.239；5.I.228.154；5.I.228.157；5.I.228.166；5.I.228.169；5.I.228.172；5.I.228.175；5.I.228.240；5.I.228.244；5.I.229.228；5.I.229.229；5.I.229.230；5.I.229.231；5.I.229.236；5.I.229.237；5.I.229.238；5.I.229.239；5.I.229.154；5.I.229.157；5.I.229.166；5.I.229.169；5.I.229.172；5.I.229.175；5.I.229.240；5.I.229.244；5.I.230.228；5.I.230.229；5.I.230.230；5.I.230.231；5.I.230.236；5.I.230.237；5.I.230.238；5.I.230.239；5.I.230.154；5.I.230.157；5.I.230.166；5.I.230.169；5.I.230.172；5.I.230.175；5.I.230.240；5.I.230.244；5.I.231.228；5.I.231.229；5.I.231.230；5.I.231.231；5.I.231.236；5.I.231.237；5.I.231.238；5.I.231.239；5.I.231.154；5.I.231.157；5.I.231.166；5.I.231.169；5.I.231.172；5.I.231.175；5.I.231.240；5.I.231.244；5.I.236.228；5.I.236.229；5.I.236.230；5.I.236.231；5.I.236.236；5.I.236.237；5.I.236.238；5.I.236.239；5.I.236.154；5.I.236.157；5.I.236.166；5.I.236.169；5.I.236.172；5.I.236.175；5.I.236.240；5.I.236.244；5.I.237.228；5.I.237.229；5.I.237.230；5.I.237.231；5.I.237.236；5.I.237.237；5.I.237.238；5.I.237.239；5.I.237.154；5.I.237.157；5.I.237.166；5.I.237.169；5.I.237.172；5.I.237.175；5.I.237.240；5.I.237.244；5.I.238.228；5.I.238.229；5.I.238.230；5.I.238.231；5.I.238.236；5.I.238.237；5.I.238.238；5.I.238.239；5.I.238.154；5.I.238.157；5.I.238.166；5.I.238.169；5.I.238.172；5.I.238.175；5.I.238.240；5.I.238.244；5.I.239.228；5.I.239.229；5.I.239.230；5.I.239.231；5.I.239.236；5.I.239.237；5.I.239.238；5.I.239.239；5.I.239.154；5.I.239.157；5.I.239.166；5.I.239.169；5.I.239.172；5.I.239.175；5.I.239.240；5.I.239.244；5.I.154.228；5.I.154.229；5.I.154.230；5.I.154.231；5.I.154.236；5.I.154.237；5.I.154.238；5.I.154.239；5.I.154.154；5.I.154.157；5.I.154.166；5.I.154.169；5.I.154.172；5.I.154.175；5.I.154.240；5.I.154.244；5.I.157.228；5.I.157.229；5.I.157.230；5.I.157.231；5.I.157.236；5.I.157.237；5.I.157.238；5.I.157.239；5.I.157.154；5.I.157.157；5.I.157.166；5.I.157.169；5.I.157.172；5.I.157.175；5.I.157.240；5.I.157.244；5.I.166.228；5.I.166.229；5.I.166.230；5.I.166.231；5.I.166.236；5.I.166.237；5.I.166.238；5.I.166.239；5.I.166.154；5.I.166.157；5.I.166.166；5.I.166.169；5.I.166.172；5.I.166.175；5.I.166.240；5.I.166.244；5.I.169.228；5.I.169.229；5.I.169.230；5.I.169.231；5.I.169.236；5.I.169.237；5.I.169.238；5.I.169.239；5.I.169.154；5.I.169.157；5.I.169.166；5.I.169.169；5.I.169.172；5.I.169.175；5.I.169.240；5.I.169.244；5.I.172.228；5.I.172.229；5.I.172.230；5.I.172.231；5.I.172.236；5.I.172.237；5.I.172.238；5.I.172.239；5.I.172.154；5.I.172.157；5.I.172.166；5.I.172.169；5.I.172.172；5.I.172.175；5.I.172.240；5.I.172.244；5.I.175.228；5.I.175.229；5.I.175.230；5.I.175.231；5.I.175.236；5.I.175.237；5.I.175.238；5.I.175.239；5.I.175.154；5.I.175.157；5.I.175.166；5.I.175.169；5.I.175.172；5.I.175.175；5.I.175.240；5.I.175.244；5.I.240.228；5.I.240.229；5.I.240.230；5.I.240.231；5.I.240.236；5.I.240.237；5.I.240.238；5.I.240.239；5.I.240.154；5.I.240.157；5.I.240.166；5.I.240.169；5.I.240.172；5.I.240.175；5.I.240.240；5.I.240.244；5.I.244.228；5.I.244.229；5.I.244.230；5.I.244.231；5.I.244.236；5.I.244.237；5.I.244.238；5.I.244.239；5.I.244.154；5.I.244.157；5.I.244.166；5.I.244.169；5.I.244.172；5.I.244.175；5.I.244.240；5.I.244.244；

5.J的前药

5.J.228.228；5.J.228.229；5.J.228.230；5.J.228.231；5.J.228.236；5.J.228.237；5.J.228.238；5.J.228.239；5.J.228.154；5.J.228.157；5.J.228.166；5.J.228.169；5.J.228.172；5.J.228.175；5.J.228.240；5.J.228.244；5.J.229.228；5.J.229.229；5.J.229.230；5.J.229.231；5.J.229.236；5.J.229.237；5.J.229.238；5.J.229.239；5.J.229.154；5.J.229.157；5.J.229.166；5.J.229.169；5.J.229.172；5.J.229.175；5.J.229.240；5.J.229.244；5.J.230.228；5.J.230.229；5.J.230.230；5.J.230.231；5.J.230.236；5.J.230.237；5.J.230.238；5.J.230.239；5.J.230.154；5.J.230.157；5.J.230.166；5.J.230.169；5.J.230.172；5.J.230.175；5.J.230.240；5.J.230.244；5.J.231.228；5.J.231.229；5.J.231.230；5.J.231.231；5.J.231.236；5.J.231.237；5.J.231.238；5.J.231.239；5.J.231.154；5.J.231.157；5.J.231.166；5.J.231.169；5.J.231.172；5.J.231.175；5.J.231.240；5.J.231.244；5.J.236.228；5.J.236.229；5.J.236.230；5.J.236.231；5.J.236.236；5.J.236.237；5.J.236.238；5.J.236.239；5.J.236.154；5.J.236.157；5.J.236.166；5.J.236.169；5.J.236.172；5.J.236.175；5.J.236.240；5.J.236.244；5.J.237.228；5.J.237.229；5.J.237.230；5.J.237.231；5.J.237.236；5.J.237.237；5.J.237.238；5.J.237.239；5.J.237.154；5.J.237.157；5.J.237.166；5.J.237.169；5.J.237.172；5.J.237.175；5.J.237.240；5.J.237.244；5.J.238.228；5.J.238.229；5.J.238.230；5.J.238.231；5.J.238.236；5.J.238.237；5.J.238.238；5.J.238.239；5.J.238.154；5.J.238.157；5.J.238.166；5.J.238.169；5.J.238.172；5.J.238.175；5.J.238.240；5.J.238.244；5.J.239.228；5.J.239.229；5.J.239.230；5.J.239.231；5.J.239.236；5.J.239.237；5.J.239.238；5.J.239.239；5.J.239.154；5.J.239.157；5.J.239.166；5.J.239.169；5.J.239.172；5.J.239.175；5.J.239.240；5.J.239.244；5.J.154.228；5.J.154.229；5.J.154.230；5.J.154.231；5.J.154.236；5.J.154.237；5.J.154.238；5.J.154.239；5.J.154.154；5.J.154.157；5.J.154.166；5.J.154.169；5.J.154.172；5.J.154.175；5.J.154.240；5.J.154.244；5.J.157.228；5.J.157.229；5.J.157.230；5.J.157.231；5.J.157.236；5.J.157.237；5.J.157.238；5.J.157.239；5.J.157.154；5.J.157.157；5.J.157.166；5.J.157.169；5.J.157.172；5.J.157.175；5.J.157.240；5.J.157.244；5.J.166.228；5.J.166.229；5.J.166.230；5.J.166.231；5.J.166.236；5.J.166.237；5.J.166.238；5.J.166.239；5.J.166.154；5.J.166.157；5.J.166.166；5.J.166.169；5.J.166.172；5.J.166.175；5.J.166.240；5.J.166.244；5.J.169.228；5.J.169.229；5.J.169.230；5.J.169.231；5.J.169.236；5.J.169.237；5.J.169.238；5.J.169.239；5.J.169.154；5.J.169.157；5.J.169.166；5.J.169.169；5.J.169.172；5.J.169.175；5.J.169.240；5.J.169.244；5.J.172.228；5.J.172.229；5.J.172.230；5.J.172.231；5.J.172.236；5.J.172.237；5.J.172.238；5.J.172.239；5.J.172.154；5.J.172.157；5.J.172.166；5.J.172.169；5.J.172.172；5.J.172.175；5.J.172.240；5.J.172.244；5.J.175.228；5.J.175.229；5.J.175.230；5.J.175.231；5.J.175.236；5.J.175.237；5.J.175.238；5.J.175.239；5.J.175.154；5.J.175.157；5.J.175.166；5.J.175.169；5.J.175.172；5.J.175.175；5.J.175.240；5.J.175.244；5.J.240.228；5.J.240.229；5.J.240.230；5.J.240.231；5.J.240.236；5.J.240.237；5.J.240.238；5.J.240.239；5.J.240.154；5.J.240.157；5.J.240.166；5.J.240.169；5.J.240.172；5.J.240.175；5.J.240.240；5.J.240.244；5.J.244.228；5.J.244.229；5.J.244.230；5.J.244.231；5.J.244.236；5.J.244.237；5.J.244.238；5.J.244.239；5.J.244.154；5.J.244.157；5.J.244.166；5.J.244.169；5.J.244.172；5.J.244.175；5.J.244.240；5.J.244.244；

5.L的前药

5.L.228.228；5.L.228.229；5.L.228.230；5.L.228.231；5.L.228.236；5.L.228.237；5.L.228.238；5.L.228.239；5.L.228.154；5.L.228.157；5.L.228.166；5.L.228.169；5.L.228.172；5.L.228.175；5.L.228.240；5.L.228.244；5.L.229.228；5.L.229.229；5.L.229.230；5.L.229.231；5.L.229.236；5.L.229.237；5.L.229.238；5.L.229.239；5.L.229.154；5.L.229.157；5.L.229.166；5.L.229.169；5.L.229.172；5.L.229.175；5.L.229.240；5.L.229.244；5.L.230.228；5.L.230.229；5.L.230.230；5.L.230.231；5.L.230.236；5.L.230.237；5.L.230.238；5.L.230.239；5.L.230.154；5.L.230.157；5.L.230.166；5.L.230.169；5.L.230.172；5.L.230.175；5.L.230.240；5.L.230.244；5.L.231.228；5.L.231.229；5.L.231.230；5.L.231.231；5.L.231.236；5.L.231.237；5.L.231.238；5.L.231.239；5.L.231.154；5.L.231.157；5.L.231.166；5.L.231.169；5.L.231.172；5.L.231.175；5.L.231.240；5.L.231.244；5.L.236.228；5.L.236.229；5.L.236.230；5.L.236.231；5.L.236.236；5.L.236.237；5.L.236.238；5.L.236.239；5.L.236.154；5.L.236.157；5.L.236.166；5.L.236.169；5.L.236.172；5.L.236.175；5.L.236.240；5.L.236.244；5.L.237.228；5.L.237.229；5.L.237.230；5.L.237.231；5.L.237.236；5.L.237.237；5.L.237.238；5.L.237.239；5.L.237.154；5.L.237.157；5.L.237.166；5.L.237.169；5.L.237.172；5.L.237.175；5.L.237.240；5.L.237.244；5.L.238.228；5.L.238.229；5.L.238.230；5.L.238.231；5.L.238.236；5.L.238.237；5.L.238.238；5.L.238.239；5.L.238.154；5.L.238.157；5.L.238.166；5.L.238.169；5.L.238.172；5.L.238.175；5.L.238.240；5.L.238.244；5.L.239.228；5.L.239.229；5.L.239.230；5.L.239.231；5.L.239.236；5.L.239.237；5.L.239.238；5.L.239.239；5.L.239.154；5.L.239.157；5.L.239.166；5.L.239.169；5.L.239.172；5.L.239.175；5.L.239.240；5.L.239.244；5.L.154.228；5.L.154.229；5.L.154.230；5.L.154.231；5.L.154.236；5.L.154.237；5.L.154.238；5.L.154.239；5.L.154.154；5.L.154.157；5.L.154.166；5.L.154.169；5.L.154.172；5.L.154.175；5.L.154.240；5.L.154.244；5.L.157.228；5.L.157.229；5.L.157.230；5.L.157.231；5.L.157.236；5.L.157.237；5.L.157.238；5.L.157.239；5.L.157.154；5.L.157.157；5.L.157.166；5.L.157.169；5.L.157.172；5.L.157.175；5.L.157.240；5.L.157.244；5.L.166.228；5.L.166.229；5.L.166.230；5.L.166.231；5.L.166.236；5.L.166.237；5.L.166.238；5.L.166.239；5.L.166.154；5.L.166.157；5.L.166.166；5.L.166.169；5.L.166.172；5.L.166.175；5.L.166.240；5.L.166.244；5.L.169.228；5.L.169.229；5.L.169.230；5.L.169.231；5.L.169.236；5.L.169.237；5.L.169.238；5.L.169.239；5.L.169.154；5.L.169.157；5.L.169.166；5.L.169.169；5.L.169.172；5.L.169.175；5.L.169.240；5.L.169.244；5.L.172.228；5.L.172.229；5.L.172.230；5.L.172.231；5.L.172.236；5.L.172.237；5.L.172.238；5.L.172.239；5.L.172.154；5.L.172.157；5.L.172.166；5.L.172.169；5.L.172.172；5.L.172.175；5.L.172.240；5.L.172.244；5.L.175.228；5.L.175.229；5.L.175.230；5.L.175.231；5.L.175.236；5.L.175.237；5.L.175.238；5.L.175.239；5.L.175.154；5.L.175.157；5.L.175.166；5.L.175.169；5.L.175.172；5.L.175.175；5.L.175.240；5.L.175.244；5.L.240.228；5.L.240.229；5.L.240.230；5.L.240.231；5.L.240.236；5.L.240.237；5.L.240.238；5.L.240.239；5.L.240.154；5.L.240.157；5.L.240.166；5.L.240.169；5.L.240.172；5.L.240.175；5.L.240.240；5.L.240.244；5.L.244.228；5.L.244.229；5.L.244.230；5.L.244.231；5.L.244.236；5.L.244.237；5.L.244.238；5.L.244.239；5.L.244.154；5.L.244.157；5.L.244.166；5.L.244.169；5.L.244.172；5.L.244.175；5.L.244.240；5.L.244.244；

5.O的前药

5.O.228.228；5.O.228.229；5.O.228.230；5.O.228.231；5.O.228.236；5.O.228.237；5.O.228.238；5.O.228.239；5.O.228.154；5.O.228.157；5.O.228.166；5.O.228.169；5.O.228.172；5.O.228.175；5.O.228.240；5.O.228.244；5.O.229.228；5.O.229.229；5.O.229.230；5.O.229.231；5.O.229.236；5.O.229.237；5.O.229.238；5.O.229.239；5.O.229.154；5.O.229.157；5.O.229.166；5.O.229.169；5.O.229.172；5.O.229.175；5.O.229.240；5.O.229.244；5.O.230.228；5.O.230.229；5.O.230.230；5.O.230.231；5.O.230.236；5.O.230.237；5.O.230.238；5.O.230.239；5.O.230.154；5.O.230.157；5.O.230.166；5.O.230.169；5.O.230.172；5.O.230.175；5.O.230.240；5.O.230.244；5.O.231.228；5.O.231.229；5.O.231.230；5.O.231.231；5.O.231.236；5.O.231.237；5.O.231.238；5.O.231.239；5.O.231.154；5.O.231.157；5.O.231.166；5.O.231.169；5.O.231.172；5.O.231.175；5.O.231.240；5.O.231.244；5.O.236.228；5.O.236.229；5.O.236.230；5.O.236.231；5.O.236.236；5.O.236.237；5.O.236.238；5.O.236.239；5.O.236.154；5.O.236.157；5.O.236.166；5.O.236.169；5.O.236.172；5.O.236.175；5.O.236.240；5.O.236.244；5.O.237.228；5.O.237.229；5.O.237.230；5.O.237.231；5.O.237.236；5.O.237.237；5.O.237.238；5.O.237.239；5.O.237.154；5.O.237.157；5.O.237.166；5.O.237.169；5.O.237.172；5.O.237.175；5.O.237.240；5.O.237.244；5.O.238.228；5.O.238.229；5.O.238.230；5.O.238.231；5.O.238.236；5.O.238.237；5.O.238.238；5.O.238.239；5.O.238.154；5.O.238.157；5.O.238.166；5.O.238.169；5.O.238.172；5.O.238.175；5.O.238.240；5.O.238.244；5.O.239.228；5.O.239.229；5.O.239.230；5.O.239.231；5.O.239.236；5.O.239.237；5.O.239.238；5.O.239.239；5.O.239.154；5.O.239.157；5.O.239.166；5.O.239.169；5.O.239.172；5.O.239.175；5.O.239.240；5.O.239.244；5.O.154.228；5.O.154.229；5.O.154.230；5.O.154.231；5.O.154.236；5.O.154.237；5.O.154.238；5.O.154.239；5.O.154.154；5.O.154.157；5.O.154.166；5.O.154.169；5.O.154.172；5.O.154.175；5.O.154.240；5.O.154.244；5.O.157.228；5.O.157.229；5.O.157.230；5.O.157.231；5.O.157.236；5.O.157.237；5.O.157.238；5.O.157.239；5.O.157.154；5.O.157.157；5.O.157.166；5.O.157.169；5.O.157.172；5.O.157.175；5.O.157.240；5.O.157.244；5.O.166.228；5.O.166.229；5.O.166.230；5.O.166.231；5.O.166.236；5.O.166.237；5.O.166.238；5.O.166.239；5.O.166.154；5.O.166.157；5.O.166.166；5.O.166.169；5.O.166.172；5.O.166.175；5.O.166.240；5.O.166.244；5.O.169.228；5.O.169.229；5.O.169.230；5.O.169.231；5.O.169.236；5.O.169.237；5.O.169.238；5.O.169.239；5.O.169.154；5.O.169.157；5.O.169.166；5.O.169.169；5.O.169.172；5.O.169.175；5.O.169.240；5.O.169.244；5.O.172.228；5.O.172.229；5.O.172.230；5.O.172.231；5.O.172.236；5.O.172.237；5.O.172.238；5.O.172.239；5.O.172.154；5.O.172.157；5.O.172.166；5.O.172.169；5.O.172.172；5.O.172.175；5.O.172.240；5.O.172.244；5.O.175.228；5.O.175.229；5.O.175.230；5.O.175.231；5.O.175.236；5.O.175.237；5.O.175.238；5.O.175.239；5.O.175.154；5.O.175.157；5.O.175.166；5.O.175.169；5.O.175.172；5.O.175.175；5.O.175.240；5.O.175.244；5.O.240.228；5.O.240.229；5.O.240.230；5.O.240.231；5.O.240.236；5.O.240.237；5.O.240.238；5.O.240.239；5.O.240.154；5.O.240.157；5.O.240.166；5.O.240.169；5.O.240.172；5.O.240.175；5.O.240.240；5.O.240.244；5.O.244.228；5.O.244.229；5.O.244.230；5.O.244.231；5.O.244.236；5.O.244.237；5.O.244.238；5.O.244.239；5.O.244.154；5.O.244.157；5.O.244.166；5.O.244.169；5.O.244.172；5.O.244.175；5.O.244.240；5.O.244.244；

5.P的前药

5.P.228.228；5.P.228.229；5.P.228.230；5.P.228.231；5.P.228.236；5.P.228.237；5.P.228.238；5.P.228.239；5.P.228.154；5.P.228.157；5.P.228.166；5.P.228.169；5.P.228.172；5.P.228.175；5.P.228.240；5.P.228.244；5.P.229.228；5.P.229.229；5.P.229.230；5.P.229.231；5.P.229.236；5.P.229.237；5.P.229.238；5.P.229.239；5.P.229.154；5.P.229.157；5.P.229.166；5.P.229.169；5.P.229.172；5.P.229.175；5.P.229.240；5.P.229.244；5.P.230.228；5.P.230.229；5.P.230.230；5.P.230.231；5.P.230.236；5.P.230.237；5.P.230.238；5.P.230.239；5.P.230.154；5.P.230.157；5.P.230.166；5.P.230.169；5.P.230.172；5.P.230.175；5.P.230.240；5.P.230.244；5.P.231.228；5.P.231.229；5.P.231.230；5.P.231.231；5.P.231.236；5.P.231.237；5.P.231.238；5.P.231.239；5.P.231.154；5.P.231.157；5.P.231.166；5.P.231.169；5.P.231.172；5.P.231.175；5.P.231.240；5.P.231.244；5.P.236.228；5.P.236.229；5.P.236.230；5.P.236.231；5.P.236.236；5.P.236.237；5.P.236.238；5.P.236.239；5.P.236.154；5.P.236.157；5.P.236.166；5.P.236.169；5.P.236.172；5.P.236.175；5.P.236.240；5.P.236.244；5.P.237.228；5.P.237.229；5.P.237.230；5.P.237.231；5.P.237.236；5.P.237.237；5.P.237.238；5.P.237.239；5.P.237.154；5.P.237.157；5.P.237.166；5.P.237.169；5.P.237.172；5.P.237.175；5.P.237.240；5.P.237.244；5.P.238.228；5.P.238.229；5.P.238.230；5.P.238.231；5.P.238.236；5.P.238.237；5.P.238.238；5.P.238.239；5.P.238.154；5.P.238.157；5.P.238.166；5.P.238.169；5.P.238.172；5.P.238.175；5.P.238.240；5.P.238.244；5.P.239.228；5.P.239.229；5.P.239.230；5.P.239.231；5.P.239.236；5.P.239.237；5.P.239.238；5.P.239.239；5.P.239.154；5.P.239.157；5.P.239.166；5.P.239.169；5.P.239.172；5.P.239.175；5.P.239.240；5.P.239.244；5.P.154.228；5.P.154.229；5.P.154.230；5.P.154.231；5.P.154.236；5.P.154.237；5.P.154.238；5.P.154.239；5.P.154.154；5.P.154.157；5.P.154.166；5.P.154.169；5.P.154.172；5.P.154.175；5.P.154.240；5.P.154.244；5.P.157.228；5.P.157.229；5.P.157.230；5.P.157.231；5.P.157.236；5.P.157.237；5.P.157.238；5.P.157.239；5.P.157.154；5.P.157.157；5.P.157.166；5.P.157.169；5.P.157.172；5.P.157.175；5.P.157.240；5.P.157.244；5.P.166.228；5.P.166.229；5.P.166.230；5.P.166.231；5.P.166.236；5.P.166.237；5.P.166.238；5.P.166.239；5.P.166.154；5.P.166.157；5.P.166.166；5.P.166.169；5.P.166.172；5.P.166.175；5.P.166.240；5.P.166.244；5.P.169.228；5.P.169.229；5.P.169.230；5.P.169.231；5.P.169.236；5.P.169.237；5.P.169.238；5.P.169.239；5.P.169.154；5.P.169.157；5.P.169.166；5.P.169.169；5.P.169.172；5.P.169.175；5.P.169.240；5.P.169.244；5.P.172.228；5.P.172.229；5.P.172.230；5.P.172.231；5.P.172.236；5.P.172.237；5.P.172.238；5.P.172.239；5.P.172.154；5.P.172.157；5.P.172.166；5.P.172.169；5.P.172.172；5.P.172.175；5.P.172.240；5.P.172.244；5.P.175.228；5.P.175.229；5.P.175.230；5.P.175.231；5.P.175.236；5.P.175.237；5.P.175.238；5.P.175.239；5.P.175.154；5.P.175.157；5.P.175.166；5.P.175.169；5.P.175.172；5.P.175.175；5.P.175.240；5.P.175.244；5.P.240.228；5.P.240.229；5.P.240.230；5.P.240.231；5.P.240.236；5.P.240.237；5.P.240.238；5.P.240.239；5.P.240.154；5.P.240.157；5.P.240.166；5.P.240.169；5.P.240.172；5.P.240.175；5.P.240.240；5.P.240.244；5.P.244.228；5.P.244.229；5.P.244.230；5.P.244.231；5.P.244.236；5.P.244.237；5.P.244.238；5.P.244.239；5.P.244.154；5.P.244.157；5.P.244.166；5.P.244.169；5.P.244.172；5.P.244.175；5.P.244.240；5.P.244.244；

5.U的前药

5.U.228.228；5.U.228.229；5.U.228.230；5.U.228.231；5.U.228.236；5.U.228.237；5.U.228.238；5.U.228.239；5.U.228.154；5.U.228.157；5.U.228.166；5.U.228.169；5.U.228.172；5.U.228.175；5.U.228.240；5.U.228.244；5.U.229.228；5.U.229.229；5.U.229.230；5.U.229.231；5.U.229.236；5.U.229.237；5.U.229.238；5.U.229.239；5.U.229.154；5.U.229.157；5.U.229.166；5.U.229.169；5.U.229.172；5.U.229.175；5.U.229.240；5.U.229.244；5.U.230.228；5.U.230.229；5.U.230.230；5.U.230.231；5.U.230.236；5.U.230.237；5.U.230.238；5.U.230.239；5.U.230.154；5.U.230.157；5.U.230.166；5.U.230.169；5.U.230.172；5.U.230.175；5.U.230.240；5.U.230.244；5.U.231.228；5.U.231.229；5.U.231.230；5.U.231.231；5.U.231.236；5.U.231.237；5.U.231.238；5.U.231.239；5.U.231.154；5.U.231.157；5.U.231.166；5.U.231.169；5.U.231.172；5.U.231.175；5.U.231.240；5.U.231.244；5.U.236.228；5.U.236.229；5.U.236.230；5.U.236.231；5.U.236.236；5.U.236.237；5.U.236.238；5.U.236.239；5.U.236.154；5.U.236.157；5.U.236.166；5.U.236.169；5.U.236.172；5.U.236.175；5.U.236.240；5.U.236.244；5.U.237.228；5.U.237.229；5.U.237.230；5.U.237.231；5.U.237.236；5.U.237.237；5.U.237.238；5.U.237.239；5.U.237.154；5.U.237.157；5.U.237.166；5.U.237.169；5.U.237.172；5.U.237.175；5.U.237.240；5.U.237.244；5.U.238.228；5.U.238.229；5.U.238.230；5.U.238.231；5.U.238.236；5.U.238.237；5.U.238.238；5.U.238.239；5.U.238.154；5.U.238.157；5.U.238.166；5.U.238.169；5.U.238.172；5.U.238.175；5.U.238.240；5.U.238.244；5.U.239.228；5.U.239.229；5.U.239.230；5.U.239.231；5.U.239.236；5.U.239.237；5.U.239.238；5.U.239.239；5.U.239.154；5.U.239.157；5.U.239.166；5.U.239.169；5.U.239.172；5.U.239.175；5.U.239.240；5.U.239.244；5.U.154.228；5.U.154.229；5.U.154.230；5.U.154.231；5.U.154.236；5.U.154.237；5.U.154.238；5.U.154.239；5.U.154.154；5.U.154.157；5.U.154.166；5.U.154.169；5.U.154.172；5.U.154.175；5.U.154.240；5.U.154.244；5.U.157.228；5.U.157.229；5.U.157.230；5.U.157.231；5.U.157.236；5.U.157.237；5.U.157.238；5.U.157.239；5.U.157.154；5.U.157.157；5.U.157.166；5.U.157.169；5.U.157.172；5.U.157.175；5.U.157.240；5.U.157.244；5.U.166.228；5.U.166.229；5.U.166.230；5.U.166.231；5.U.166.236；5.U.166.237；5.U.166.238；5.U.166.239；5.U.166.154；5.U.166.157；5.U.166.166；5.U.166.169；5.U.166.172；5.U.166.175；5.U.166.240；5.U.166.244；5.U.169.228；5.U.169.229；5.U.169.230；5.U.169.231；5.U.169.236；5.U.169.237；5.U.169.238；5.U.169.239；5.U.169.154；5.U.169.157；5.U.169.166；5.U.169.169；5.U.169.172；5.U.169.175；5.U.169.240；5.U.169.244；5.U.172.228；5.U.172.229；5.U.172.230；5.U.172.231；5.U.172.236；5.U.172.237；5.U.172.238；5.U.172.239；5.U.172.154；5.U.172.157；5.U.172.166；5.U.172.169；5.U.172.172；5.U.172.175；5.U.172.240；5.U.172.244；5.U.175.228；5.U.175.229；5.U.175.230；5.U.175.231；5.U.175.236；5.U.175.237；5.U.175.238；5.U.175.239；5.U.175.154；5.U.175.157；5.U.175.166；5.U.175.169；5.U.175.172；5.U.175.175；5.U.175.240；5.U.175.244；5.U.240.228；5.U.240.229；5.U.240.230；5.U.240.231；5.U.240.236；5.U.240.237；5.U.240.238；5.U.240.239；5.U.240.154；5.U.240.157；5.U.240.166；5.U.240.169；5.U.240.172；5.U.240.175；5.U.240.240；5.U.240.244；5.U.244.228；5.U.244.229；5.U.244.230；5.U.244.231；5.U.244.236；5.U.244.237；5.U.244.238；5.U.244.239；5.U.244.154；5.U.244.157；5.U.244.166；5.U.244.169；5.U.244.172；5.U.244.175；5.U.244.240；5.U.244.244；

5.W的前药

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5.Y的前药

5.Y.228.228；5.Y.228.229；5.Y.228.230；5.Y.228.231；5.Y.228.236；5.Y.228.237；5.Y.228.238；5.Y.228.239；5.Y.228.154；5.Y.228.157；5.Y.228.166；5.Y.228.169；5.Y.228.172；5.Y.228.175；5.Y.228.240；5.Y.228.244；5.Y.229.228；5.Y.229.229；5.Y.229.230；5.Y.229.231；5.Y.229.236；5.Y.229.237；5.Y.229.238；5.Y.229.239；5.Y.229.154；5.Y.229.157；5.Y.229.166；5.Y.229.169；5.Y.229.172；5.Y.229.175；5.Y.229.240；5.Y.229.244；5.Y.230.228；5.Y.230.229；5.Y.230.230；5.Y.230.231；5.Y.230.236；5.Y.230.237；5.Y.230.238；5.Y.230.239；5.Y.230.154；5.Y.230.157；5.Y.230.166；5.Y.230.169；5.Y.230.172；5.Y.230.175；5.Y.230.240；5.Y.230.244；5.Y.231.228；5.Y.231.229；5.Y.231.230；5.Y.231.231；5.Y.231.236；5.Y.231.237；5.Y.231.238；5.Y.231.239；5.Y.231.154；5.Y.231.157；5.Y.231.166；5.Y.231.169；5.Y.231.172；5.Y.231.175；5.Y.231.240；5.Y.231.244；5.Y.236.228；5.Y.236.229；5.Y.236.230；5.Y.236.231；5.Y.236.236；5.Y.236.237；5.Y.236.238；5.Y.236.239；5.Y.236.154；5.Y.236.157；5.Y.236.166；5.Y.236.169；5.Y.236.172；5.Y.236.175；5.Y.236.240；5.Y.236.244；5.Y.237.228；5.Y.237.229；5.Y.237.230；5.Y.237.231；5.Y.237.236；5.Y.237.237；5.Y.237.238；5.Y.237.239；5.Y.237.154；5.Y.237.157；5.Y.237.166；5.Y.237.169；5.Y.237.172；5.Y.237.175；5.Y.237.240；5.Y.237.244；5.Y.238.228；5.Y.238.229；5.Y.238.230；5.Y.238.231；5.Y.238.236；5.Y.238.237；5.Y.238.238；5.Y.238.239；5.Y.238.154；5.Y.238.157；5.Y.238.166；5.Y.238.169；5.Y.238.172；5.Y.238.175；5.Y.238.240；5.Y.238.244；5.Y.239.228；5.Y.239.229；5.Y.239.230；5.Y.239.231；5.Y.239.236；5.Y.239.237；5.Y.239.238；5.Y.239.239；5.Y.239.154；5.Y.239.157；5.Y.239.166；5.Y.239.169；5.Y.239.172；5.Y.239.175；5.Y.239.240；5.Y.239.244；5.Y.154.228；5.Y.154.229；5.Y.154.230；5.Y.154.231；5.Y.154.236；5.Y.154.237；5.Y.154.238；5.Y.154.239；5.Y.154.154；5.Y.154.157；5.Y.154.166；5.Y.154.169；5.Y.154.172；5.Y.154.175；5.Y.154.240；5.Y.154.244；5.Y.157.228；5.Y.157.229；5.Y.157.230；5.Y.157.231；5.Y.157.236；5.Y.157.237；5.Y.157.238；5.Y.157.239；5.Y.157.154；5.Y.157.157；5.Y.157.166；5.Y.157.169；5.Y.157.172；5.Y.157.175；5.Y.157.240；5.Y.157.244；5.Y.166.228；5.Y.166.229；5.Y.166.230；5.Y.166.231；5.Y.166.236；5.Y.166.237；5.Y.166.238；5.Y.166.239；5.Y.166.154；5.Y.166.157；5.Y.166.166；5.Y.166.169；5.Y.166.172；5.Y.166.175；5.Y.166.240；5.Y.166.244；5.Y.169.228；5.Y.169.229；5.Y.169.230；5.Y.169.231；5.Y.169.236；5.Y.169.237；5.Y.169.238；5.Y.169.239；5.Y.169.154；5.Y.169.157；5.Y.169.166；5.Y.169.169；5.Y.169.172；5.Y.169.175；5.Y.169.240；5.Y.169.244；5.Y.172.228；5.Y.172.229；5.Y.172.230；5.Y.172.231；5.Y.172.236；5.Y.172.237；5.Y.172.238；5.Y.172.239；5.Y.172.154；5.Y.172.157；5.Y.172.166；5.Y.172.169；5.Y.172.172；5.Y.172.175；5.Y.172.240；5.Y.172.244；5.Y.175.228；5.Y.175.229；5.Y.175.230；5.Y.175.231；5.Y.175.236；5.Y.175.237；5.Y.175.238；5.Y.175.239；5.Y.175.154；5.Y.175.157；5.Y.175.166；5.Y.175.169；5.Y.175.172；5.Y.175.175；5.Y.175.240；5.Y.175.244；5.Y.240.228；5.Y.240.229；5.Y.240.230；5.Y.240.231；5.Y.240.236；5.Y.240.237；5.Y.240.238；5.Y.240.239；5.Y.240.154；5.Y.240.157；5.Y.240.166；5.Y.240.169；5.Y.240.172；5.Y.240.175；5.Y.240.240；5.Y.240.244；5.Y.244.228；5.Y.244.229；5.Y.244.230；5.Y.244.231；5.Y.244.236；5.Y.244.237；5.Y.244.238；5.Y.244.239；5.Y.244.154；5.Y.244.157；5.Y.244.166；5.Y.244.169；5.Y.244.172；5.Y.244.175；5.Y.244.240；5.Y.244.244；

6.B的前药

6.B.228.228；6.B.228.229；6.B.228.230；6.B.228.231；6.B.228.236；6.B.228.237；6.B.228.238；6.B.228.239；6.B.228.154；6.B.228.157；6.B.228.166；6.B.228.169；6.B.228.172；6.B.228.175；6.B.228.240；6.B.228.244；6.B.229.228；6.B.229.229；6.B.229.230；6.B.229.231；6.B.229.236；6.B.229.237；6.B.229.238；6.B.229.239；6.B.229.154；6.B.229.157；6.B.229.166；6.B.229.169；6.B.229.172；6.B.229.175；6.B.229.240；6.B.229.244；6.B.230.228；6.B.230.229；6.B.230.230；6.B.230.231；6.B.230.236；6.B.230.237；6.B.230.238；6.B.230.239；6.B.230.154；6.B.230.157；6.B.230.166；6.B.230.169；6.B.230.172；6.B.230.175；6.B.230.240；6.B.230.244；6.B.231.228；6.B.231.229；6.B.231.230；6.B.231.231；6.B.231.236；6.B.231.237；6.B.231.238；6.B.231.239；6.B.231.154；6.B.231.157；6.B.231.166；6.B.231.169；6.B.231.172；6.B.231.175；6.B.231.240；6.B.231.244；6.B.236.228；6.B.236.229；6.B.236.230；6.B.236.231；6.B.236.236；6.B.236.237；6.B.236.238；6.B.236.239；6.B.236.154；6.B.236.157；6.B.236.166；6.B.236.169；6.B.236.172；6.B.236.175；6.B.236.240；6.B.236.244；6.B.237.228；6.B.237.229；6.B.237.230；6.B.237.231；6.B.237.236；6.B.237.237；6.B.237.238；6.B.237.239；6.B.237.154；6.B.237.157；6.B.237.166；6.B.237.169；6.B.237.172；6.B.237.175；6.B.237.240；6.B.237.244；6.B.238.228；6.B.238.229；6.B.238.230；6.B.238.231；6.B.238.236；6.B.238.237；6.B.238.238；6.B.238.239；6.B.238.154；6.B.238.157；6.B.238.166；6.B.238.169；6.B.238.172；6.B.238.175；6.B.238.240；6.B.238.244；6.B.239.228；6.B.239.229；6.B.239.230；6.B.239.231；6.B.239.236；6.B.239.237；6.B.239.238；6.B.239.239；6.B.239.154；6.B.239.157；6.B.239.166；6.B.239.169；6.B.239.172；6.B.239.175；6.B.239.240；6.B.239.244；6.B.154.228；6.B.154.229；6.B.154.230；6.B.154.231；6.B.154.236；6.B.154.237；6.B.154.238；6.B.154.239；6.B.154.154；6.B.154.157；6.B.154.166；6.B.154.169；6.B.154.172；6.B.154.175；6.B.154.240；6.B.154.244；6.B.157.228；6.B.157.229；6.B.157.230；6.B.157.231；6.B.157.236；6.B.157.237；6.B.157.238；6.B.157.239；6.B.157.154；6.B.157.157；6.B.157.166；6.B.157.169；6.B.157.172；6.B.157.175；6.B.157.240；6.B.157.244；6.B.166.228；6.B.166.229；6.B.166.230；6.B.166.231；6.B.166.236；6.B.166.237；6.B.166.238；6.B.166.239；6.B.166.154；6.B.166.157；6.B.166.166；6.B.166.169；6.B.166.172；6.B.166.175；6.B.166.240；6.B.166.244；6.B.169.228；6.B.169.229；6.B.169.230；6.B.169.231；6.B.169.236；6.B.169.237；6.B.169.238；6.B.169.239；6.B.169.154；6.B.169.157；6.B.169.166；6.B.169.169；6.B.169.172；6.B.169.175；6.B.169.240；6.B.169.244；6.B.172.228；6.B.172.229；6.B.172.230；6.B.172.231；6.B.172.236；6.B.172.237；6.B.172.238；6.B.172.239；6.B.172.154；6.B.172.157；6.B.172.166；6.B.172.169；6.B.172.172；6.B.172.175；6.B.172.240；6.B.172.244；6.B.175.228；6.B.175.229；6.B.175.230；6.B.175.231；6.B.175.236；6.B.175.237；6.B.175.238；6.B.175.239；6.B.175.154；6.B.175.157；6.B.175.166；6.B.175.169；6.B.175.172；6.B.175.175；6.B.175.240；6.B.175.244；6.B.240.228；6.B.240.229；6.B.240.230；6.B.240.231；6.B.240.236；6.B.240.237；6.B.240.238；6.B.240.239；6.B.240.154；6.B.240.157；6.B.240.166；6.B.240.169；6.B.240.172；6.B.240.175；6.B.240.240；6.B.240.244；6.B.244.228；6.B.244.229；6.B.244.230；6.B.244.231；6.B.244.236；6.B.244.237；6.B.244.238；6.B.244.239；6.B.244.154；6.B.244.157；6.B.244.166；6.B.244.169；6.B.244.172；6.B.244.175；6.B.244.240；6.B.244.244；

6.D的前药

6.D.228.228；6.D.228.229；6.D.228.230；6.D.228.231；6.D.228.236；6.D.228.237；6.D.228.238；6.D.228.239；6.D.228.154；6.D.228.157；6.D.228.166；6.D.228.169；6.D.228.172；6.D.228.175；6.D.228.240；6.D.228.244；6.D.229.228；6.D.229.229；6.D.229.230；6.D.229.231；6.D.229.236；6.D.229.237；6.D.229.238；6.D.229.239；6.D.229.154；6.D.229.157；6.D.229.166；6.D.229.169；6.D.229.172；6.D.229.175；6.D.229.240；6.D.229.244；6.D.230.228；6.D.230.229；6.D.230.230；6.D.230.231；6.D.230.236；6.D.230.237；6.D.230.238；6.D.230.239；6.D.230.154；6.D.230.157；6.D.230.166；6.D.230.169；6.D.230.172；6.D.230.175；6.D.230.240；6.D.230.244；6.D.231.228；6.D.231.229；6.D.231.230；6.D.231.231；6.D.231.236；6.D.231.237；6.D.231.238；6.D.231.239；6.D.231.154；6.D.231.157；6.D.231.166；6.D.231.169；6.D.231.172；6.D.231.175；6.D.231.240；6.D.231.244；6.D.236.228；6.D.236.229；6.D.236.230；6.D.236.231；6.D.236.236；6.D.236.237；6.D.236.238；6.D.236.239；6.D.236.154；6.D.236.157；6.D.236.166；6.D.236.169；6.D.236.172；6.D.236.175；6.D.236.240；6.D.236.244；6.D.237.228；6.D.237.229；6.D.237.230；6.D.237.231；6.D.237.236；6.D.237.237；6.D.237.238；6.D.237.239；6.D.237.154；6.D.237.157；6.D.237.166；6.D.237.169；6.D.237.172；6.D.237.175；6.D.237.240；6.D.237.244；6.D.238.228；6.D.238.229；6.D.238.230；6.D.238.231；6.D.238.236；6.D.238.237；6.D.238.238；6.D.238.239；6.D.238.154；6.D.238.157；6.D.238.166；6.D.238.169；6.D.238.172；6.D.238.175；6.D.238.240；6.D.238.244；6.D.239.228；6.D.239.229；6.D.239.230；6.D.239.231；6.D.239.236；6.D.239.237；6.D.239.238；6.D.239.239；6.D.239.154；6.D.239.157；6.D.239.166；6.D.239.169；6.D.239.172；6.D.239.175；6.D.239.240；6.D.239.244；6.D.154.228；6.D.154.229；6.D.154.230；6.D.154.231；6.D.154.236；6.D.154.237；6.D.154.238；6.D.154.239；6.D.154.154；6.D.154.157；6.D.154.166；6.D.154.169；6.D.154.172；6.D.154.175；6.D.154.240；6.D.154.244；6.D.157.228；6.D.157.229；6.D.157.230；6.D.157.231；6.D.157.236；6.D.157.237；6.D.157.238；6.D.157.239；6.D.157.154；6.D.157.157；6.D.157.166；6.D.157.169；6.D.157.172；6.D.157.175；6.D.157.240；6.D.157.244；6.D.166.228；6.D.166.229；6.D.166.230；6.D.166.231；6.D.166.236；6.D.166.237；6.D.166.238；6.D.166.239；6.D.166.154；6.D.166.157；6.D.166.166；6.D.166.169；6.D.166.172；6.D.166.175；6.D.166.240；6.D.166.244；6.D.169.228；6.D.169.229；6.D.169.230；6.D.169.231；6.D.169.236；6.D.169.237；6.D.169.238；6.D.169.239；6.D.169.154；6.D.169.157；6.D.169.166；6.D.169.169；6.D.169.172；6.D.169.175；6.D.169.240；6.D.169.244；6.D.172.228；6.D.172.229；6.D.172.230；6.D.172.231；6.D.172.236；6.D.172.237；6.D.172.238；6.D.172.239；6.D.172.154；6.D.172.157；6.D.172.166；6.D.172.169；6.D.172.172；6.D.172.175；6.D.172.240；6.D.172.244；6.D.175.228；6.D.175.229；6.D.175.230；6.D.175.231；6.D.175.236；6.D.175.237；6.D.175.238；6.D.175.239；6.D.175.154；6.D.175.157；6.D.175.166；6.D.175.169；6.D.175.172；6.D.175.175；6.D.175.240；6.D.175.244；6.D.240.228；6.D.240.229；6.D.240.230；6.D.240.231；6.D.240.236；6.D.240.237；6.D.240.238；6.D.240.239；6.D.240.154；6.D.240.157；6.D.240.166；6.D.240.169；6.D.240.172；6.D.240.175；6.D.240.240；6.D.240.244；6.D.244.228；6.D.244.229；6.D.244.230；6.D.244.231；6.D.244.236；6.D.244.237；6.D.244.238；6.D.244.239；6.D.244.154；6.D.244.157；6.D.244.166；6.D.244.169；6.D.244.172；6.D.244.175；6.D.244.240；6.D.244.244；

6.E的前药

6.E.228.228；6.E.228.229；6.E.228.230；6.E.228.231；6.E.228.236；6.E.228.237；6.E.228.238；6.E.228.239；6.E.228.154；6.E.228.157；6.E.228.166；6.E.228.169；6.E.228.172；6.E.228.175；6.E.228.240；6.E.228.244；6.E.229.228；6.E.229.229；6.E.229.230；6.E.229.231；6.E.229.236；6.E.229.237；6.E.229.238；6.E.229.239；6.E.229.154；6.E.229.157；6.E.229.166；6.E.229.169；6.E.229.172；6.E.229.175；6.E.229.240；6.E.229.244；6.E.230.228；6.E.230.229；6.E.230.230；6.E.230.231；6.E.230.236；6.E.230.237；6.E.230.238；6.E.230.239；6.E.230.154；6.E.230.157；6.E.230.166；6.E.230.169；6.E.230.172；6.E.230.175；6.E.230.240；6.E.230.244；6.E.231.228；6.E.231.229；6.E.231.230；6.E.231.231；6.E.231.236；6.E.231.237；6.E.231.238；6.E.231.239；6.E.231.154；6.E.231.157；6.E.231.166；6.E.231.169；6.E.231.172；6.E.231.175；6.E.231.240；6.E.231.244；6.E.236.228；6.E.236.229；6.E.236.230；6.E.236.231；6.E.236.236；6.E.236.237；6.E.236.238；6.E.236.239；6.E.236.154；6.E.236.157；6.E.236.166；6.E.236.169；6.E.236.172；6.E.236.175；6.E.236.240；6.E.236.244；6.E.237.228；6.E.237.229；6.E.237.230；6.E.237.231；6.E.237.236；6.E.237.237；6.E.237.238；6.E.237.239；6.E.237.154；6.E.237.157；6.E.237.166；6.E.237.169；6.E.237.172；6.E.237.175；6.E.237.240；6.E.237.244；6.E.238.228；6.E.238.229；6.E.238.230；6.E.238.231；6.E.238.236；6.E.238.237；6.E.238.238；6.E.238.239；6.E.238.154；6.E.238.157；6.E.238.166；6.E.238.169；6.E.238.172；6.E.238.175；6.E.238.240；6.E.238.244；6.E.239.228；6.E.239.229；6.E.239.230；6.E.239.231；6.E.239.236；6.E.239.237；6.E.239.238；6.E.239.239；6.E.239.154；6.E.239.157；6.E.239.166；6.E.239.169；6.E.239.172；6.E.239.175；6.E.239.240；6.E.239.244；6.E.154.228；6.E.154.229；6.E.154.230；6.E.154.231；6.E.154.236；6.E.154.237；6.E.154.238；6.E.154.239；6.E.154.154；6.E.154.157；6.E.154.166；6.E.154.169；6.E.154.172；6.E.154.175；6.E.154.240；6.E.154.244；6.E.157.228；6.E.157.229；6.E.157.230；6.E.157.231；6.E.157.236；6.E.157.237；6.E.157.238；6.E.157.239；6.E.157.154；6.E.157.157；6.E.157.166；6.E.157.169；6.E.157.172；6.E.157.175；6.E.157.240；6.E.157.244；6.E.166.228；6.E.166.229；6.E.166.230；6.E.166.231；6.E.166.236；6.E.166.237；6.E.166.238；6.E.166.239；6.E.166.154；6.E.166.157；6.E.166.166；6.E.166.169；6.E.166.172；6.E.166.175；6.E.166.240；6.E.166.244；6.E.169.228；6.E.169.229；6.E.169.230；6.E.169.231；6.E.169.236；6.E.169.237；6.E.169.238；6.E.169.239；6.E.169.154；6.E.169.157；6.E.169.166；6.E.169.169；6.E.169.172；6.E.169.175；6.E.169.240；6.E.169.244；6.E.172.228；6.E.172.229；6.E.172.230；6.E.172.231；6.E.172.236；6.E.172.237；6.E.172.238；6.E.172.239；6.E.172.154；6.E.172.157；6.E.172.166；6.E.172.169；6.E.172.172；6.E.172.175；6.E.172.240；6.E.172.244；6.E.175.228；6.E.175.229；6.E.175.230；6.E.175.231；6.E.175.236；6.B.175.237；6.E.175.238；6.E.175.239；6.E.175.154；6.E.175.157；6.E.175.166；6.E.175.169；6.E.175.172；6.E.175.175；6.E.175.240；6.E.175.244；6.E.240.228；6.E.240.229；6.E.240.230；6.E.240.231；6.E.240.236；6.E.240.237；6.E.240.238；6.E.240.239；6.E.240.154；6.E.240.157；6.E.240.166；6.E.240.169；6.E.240.172；6.E.240.175；6.E.240.240；6.E.240.244；6.E.244.228；6.E.244.229；6.E.244.230；6.E.244.231；6.E.244.236；6.E.244.237；6.E.244.238；6.E.244.239；6.E.244.154；6.E.244.157；6.E.244.166；6.E.244.169；6.E.244.172；6.E.244.175；6.E.244.240；6.E.244.244；

6.G的前药

6.G.228.228；6.G.228.229；6.G.228.230；6.G.228.231；6.G.228.236；6.G.228.237；6.G.228.238；6.G.228.239；6.G.228.154；6.G.228.157；6.G.228.166；6.G.228.169；6.G.228.172；6.G.228.175；6.G.228.240；6.G.228.244；6.G.229.228；6.G.229.229；6.G.229.230；6.G.229.231；6.G.229.236；6.G.229.237；6.G.229.238；6.G.229.239；6.G.229.154；6.G.229.157；6.G.229.166；6.G.229.169；6.G.229.172；6.G.229.175；6.G.229.240；6.G.229.244；6.G.230.228；6.G.230.229；6.G.230.230；6.G.230.231；6.G.230.236；6.G.230.237；6.G.230.238；6.G.230.239；6.G.230.154；6.G.230.157；6.G.230.166；6.G.230.169；6.G.230.172；6.G.230.175；6.G.230.240；6.G.230.244；6.G.231.228；6.G.231.229；6.G.231.230；6.G.231.231；6.G.231.236；6.G.231.237；6.G.231.238；6.G.231.239；6.G.231.154；6.G.231.157；6.G.231.166；6.G.231.169；6.G.231.172；6.G.231.175；6.G.231.240；6.G.231.244；6.G.236.228；6.G.236.229；6.G.236.230；6.G.236.231；6.G.236.236；6.G.236.237；6.G.236.238；6.G.236.239；6.G.236.154；6.G.236.157；6.G.236.166；6.G.236.169；6.G.236.172；6.G.236.175；6.G.236.240；6.G.236.244；6.G.237.228；6.G.237.229；6.G.237.230；6.G.237.231；6.G.237.236；6.G.237.237；6.G.237.238；6.G.237.239；6.G.237.154；6.G.237.157；6.G.237.166；6.G.237.169；6.G.237.172；6.G.237.175；6.G.237.240；6.G.237.244；6.G.238.228；6.G.238.229；6.G.238.230；6.G.238.231；6.G.238.236；6.G.238.237；6.G.238.238；6.G.238.239；6.G.238.154；6.G.238.157；6.G.238.166；6.G.238.169；6.G.238.172；6.G.238.175；6.G.238.240；6.G.238.244；6.G.239.228；6.G.239.229；6.G.239.230；6.G.239.231；6.G.239.236；6.G.239.237；6.G.239.238；6.G.239.239；6.G.239.154；6.G.239.157；6.G.239.166；6.G.239.169；6.G.239.172；6.G.239.175；6.G.239.240；6.G.239.244；6.G.154.228；6.G.154.229；6.G.154.230；6.G.154.231；6.G.154.236；6.G.154.237；6.G.154.238；6.G.154.239；6.G.154.154；6.G.154.157；6.G.154.166；6.G.154.169；6.G.154.172；6.G.154.175；6.G.154.240；6.G.154.244；6.G.157.228；6.G.157.229；6.G.157.230；6.G.157.231；6.G.157.236；6.G.157.237；6.G.157.238；6.G.157.239；6.G.157.154；6.G.157.157；6.G.157.166；6.G.157.169；6.G.157.172；6.G.157.175；6.G.157.240；6.G.157.244；6.G.166.228；6.G.166.229；6.G.166.230；6.G.166.231；6.G.166.236；6.G.166.237；6.G.166.238；6.G.166.239；6.G.166.154；6.G.166.157；6.G.166.166；6.G.166.169；6.G.166.172；6.G.166.175；6.G.166.240；6.G.166.244；6.G.169.228；6.G.169.229；6.G.169.230；6.G.169.231；6.G.169.236；6.G.169.237；6.G.169.238；6.G.169.239；6.G.169.154；6.G.169.157；6.G.169.166；6.G.169.169；6.G.169.172；6.G.169.175；6.G.169.240；6.G.169.244；6.G.172.228；6.G.172.229；6.G.172.230；6.G.172.231；6.G.172.236；6.G.172.237；6.G.172.238；6.G.172.239；6.G.172.154；6.G.172.157；6.G.172.166；6.G.172.169；6.G.172.172；6.G.172.175；6.G.172.240；6.G.172.244；6.G.175.228；6.G.175.229；6.G.175.230；6.G.175.231；6.G.175.236；6.G.175.237；6.G.175.238；6.G.175.239；6.G.175.154；6.G.175.157；6.G.175.166；6.G.175.169；6.G.175.172；6.G.175.175；6.G.175.240；6.G.175.244；6.G.240.228；6.G.240.229；6.G.240.230；6.G.240.231；6.G.240.236；6.G.240.237；6.G.240.238；6.G.240.239；6.G.240.154；6.G.240.157；6.G.240.166；6.G.240.169；6.G.240.172；6.G.240.175；6.G.240.240；6.G.240.244；6.G.244.228；6.G.244.229；6.G.244.230；6.G.244.231；6.G.244.236；6.G.244.237；6.G.244.238；6.G.244.239；6.G.244.154；6.G.244.157；6.G.244.166；6.G.244.169；6.G.244.172；6.G.244.175；6.G.244.240；6.G.244.244；

6.I的前药

6.I.228.228；6.I.228.229；6.I.228.230；6.I.228.231；6.I.228.236；6.I.228.237；6.I.228.238；6.I.228.239；6.I.228.154；6.I.228.157；6.I.228.166；6.I.228.169；6.I.228.172；6.I.228.175；6.I.228.240；6.I.228.244；6.I.229.228；6.I.229.229；6.I.229.230；6.I.229.231；6.I.229.236；6.I.229.237；6.I.229.238；6.I.229.239；6.I.229.154；6.I.229.157；6.I.229.166；6.I.229.169；6.I.229.172；6.I.229.175；6.I.229.240；6.I.229.244；6.I.230.228；6.I.230.229；6.I.230.230；6.I.230.231；6.I.230.236；6.I.230.237；6.I.230.238；6.I.230.239；6.I.230.154；6.I.230.157；6.I.230.166；6.I.230.169；6.I.230.172；6.I.230.175；6.I.230.240；6.I.230.244；6.I.231.228；6.I.231.229；6.I.231.230；6.I.231.231；6.I.231.236；6.I.231.237；6.I.231.238；6.I.231.239；6.I.231.154；6.I.231.157；6.I.231.166；6.I.231.169；6.I.231.172；6.I.231.175；6.I.231.240；6.I.231.244；6.I.236.228；6.I.236.229；6.I.236.230；6.I.236.231；6.I.236.236；6.I.236.237；6.I.236.238；6.I.236.239；6.I.236.154；6.I.236.157；6.I.236.166；6.I.236.169；6.I.236.172；6.I.236.175；6.I.236.240；6.I.236.244；6.I.237.228；6.I.237.229；6.I.237.230；6.I.237.231；6.I.237.236；6.I.237.237；6.I.237.238；6.I.237.239；6.I.237.154；6.I.237.157；6.I.237.166；6.I.237.169；6.I.237.172；6.I.237.175；6.I.237.240；6.I.237.244；6.I.238.228；6.I.238.229；6.I.238.230；6.I.238.231；6.I.238.236；6.I.238.237；6.I.238.238；6.I.238.239；6.I.238.154；6.I.238.157；6.I.238.166；6.I.238.169；6.I.238.172；6.I.238.175；6.I.238.240；6.I.238.244；6.I.239.228；6.I.239.229；6.I.239.230；6.I.239.231；6.I.239.236；6.I.239.237；6.I.239.238；6.I.239.239；6.I.239.154；6.I.239.157；6.I.239.166；6.I.239.169；6.I.239.172；6.I.239.175；6.I.239.240；6.I.239.244；6.I.154.228；6.I.154.229；6.I.154.230；6.I.154.231；6.I.154.236；6.I.154.237；6.I.154.238；6.I.154.239；6.I.154.154；6.I.154.157；6.I.154.166；6.I.154.169；6.I.154.172；6.I.154.175；6.I.154.240；6.I.154.244；6.I.157.228；6.I.157.229；6.I.157.230；6.I.157.231；6.I.157.236；6.I.157.237；6.I.157.238；6.I.157.239；6.I.157.154；6.I.157.157；6.I.157.166；6.I.157.169；6.I.157.172；6.I.157.175；6.I.157.240；6.I.157.244；6.I.166.228；6.I.166.229；6.I.166.230；6.I.166.231；6.I.166.236；6.I.166.237；6.I.166.238；6.I.166.239；6.I.166.154；6.I.166.157；6.I.166.166；6.I.166.169；6.I.166.172；6.I.166.175；6.I.166.240；6.I.166.244；6.I.169.228；6.I.169.229；6.I.169.230；6.I.169.231；6.I.169.236；6.I.169.237；6.I.169.238；6.I.169.239；6.I.169.154；6.I.169.157；6.I.169.166；6.I.169.169；6.I.169.172；6.I.169.175；6.I.169.240；6.I.169.244；6.I.172.228；6.I.172.229；6.I.172.230；6.I.172.231；6.I.172.236；6.I.172.237；6.I.172.238；6.I.172.239；6.I.172.154；6.I.172.157；6.I.172.166；6.I.172.169；6.I.172.172；6.I.172.175；6.I.172.240；6.I.172.244；6.I.175.228；6.I.175.229；6.I.175.230；6.I.175.231；6.I.175.236；6.I.175.237；6.I.175.238；6.I.175.239；6.I.175.154；6.I.175.157；6.I.175.166；6.I.175.169；6.I.175.172；6.I.175.175；6.I.175.240；6.I.175.244；6.I.240.228；6.I.240.229；6.I.240.230；6.I.240.231；6.I.240.236；6.I.240.237；6.I.240.238；6.I.240.239；6.I.240.154；6.I.240.157；6.I.240.166；6.I.240.169；6.I.240.172；6.I.240.175；6.I.240.240；6.I.240.244；6.I.244.228；6.I.244.229；6.I.244.230；6.I.244.231；6.I.244.236；6.I.244.237；6.I.244.238；6.I.244.239；6.I.244.154；6.I.244.157；6.I.244.166；6.I.244.169；6.I.244.172；6.I.244.175；6.I.244.240；6.I.244.244；

6.J的前药

6.J.228.228；6.J.228.229；6.J.228.230；6.J.228.231；6.J.228.236；6.J.228.237；6.J.228.238；6.J.228.239；6.J.228.154；6.J.228.157；6.J.228.166；6.J.228.169；6.J.228.172；6.J.228.175；6.J.228.240；6.J.228.244；6.J.229.228；6.J.229.229；6.J.229.230；6.J.229.231；6.J.229.236；6.J.229.237；6.J.229.238；6.J.229.239；6.J.229.154；6.J.229.157；6.J.229.166；6.J.229.169；6.J.229.172；6.J.229.175；6.J.229.240；6.J.229.244；6.J.230.228；6.J.230.229；6.J.230.230；6.J.230.231；6.J.230.236；6.J.230.237；6.J.230.238；6.J.230.239；6.J.230.154；6.J.230.157；6.J.230.166；6.J.230.169；6.J.230.172；6.J.230.175；6.J.230.240；6.J.230.244；6.J.231.228；6.J.231.229；6.J.231.230；6.J.231.231；6.J.231.236；6.J.231.237；6.J.231.238；6.J.231.239；6.J.231.154；6.J.231.157；6.J.231.166；6.J.231.169；6.J.231.172；6.J.231.175；6.J.231.240；6.J.231.244；6.J.236.228；6.J.236.229；6.J.236.230；6.J.236.231；6.J.236.236；6.J.236.237；6.J.236.238；6.J.236.239；6.J.236.154；6.J.236.157；6.J.236.166；6.J.236.169；6.J.236.172；6.J.236.175；6.J.236.240；6.J.236.244；6.J.237.228；6.J.237.229；6.J.237.230；6.J.237.231；6.J.237.236；6.J.237.237；6.J.237.238；6.J.237.239；6.J.237.154；6.J.237.157；6.J.237.166；6.J.237.169；6.J.237.172；6.J.237.175；6.J.237.240；6.J.237.244；6.J.238.228；6.J.238.229；6.J.238.230；6.J.238.231；6.J.238.236；6.J.238.237；6.J.238.238；6.J.238.239；6.J.238.154；6.J.238.157；6.J.238.166；6.J.238.169；6.J.238.172；6.J.238.175；6.J.238.240；6.J.238.244；6.J.239.228；6.J.239.229；6.J.239.230；6.J.239.231；6.J.239.236；6.J.239.237；6.J.239.238；6.J.239.239；6.J.239.154；6.J.239.157；6.J.239.166；6.J.239.169；6.J.239.172；6.J.239.175；6.J.239.240；6.J.239.244；6.J.154.228；6.J.154.229；6.J.154.230；6.J.154.231；6.J.154.236；6.J.154.237；6.J.154.238；6.J.154.239；6.J.154.154；6.J.154.157；6.J.154.166；6.J.154.169；6.J.154.172；6.J.154.175；6.J.154.240；6.J.154.244；6.J.157.228；6.J.157.229；6.J.157.230；6.J.157.231；6.J.157.236；6.J.157.237；6.J.157.238；6.J.157.239；6.J.157.154；6.J.157.157；6.J.157.166；6.J.157.169；6.J.157.172；6.J.157.175；6.J.157.240；6.J.157.244；6.J.166.228；6.J.166.229；6.J.166.230；6.J.166.231；6.J.166.236；6.J.166.237；6.J.166.238；6.J.166.239；6.J.166.154；6.J.166.157；6.J.166.166；6.J.166.169；6.J.166.172；6.J.166.175；6.J.166.240；6.J.166.244；6.J.169.228；6.J.169.229；6.J.169.230；6.J.169.231；6.J.169.236；6.J.169.237；6.J.169.238；6.J.169.239；6.J.169.154；6.J.169.157；6.J.169.166；6.J.169.169；6.J.169.172；6.J.169.175；6.J.169.240；6.J.169.244；6.J.172.228；6.J.172.229；6.J.172.230；6.J.172.231；6.J.172.236；6.J.172.237；6.J.172.238；6.J.172.239；6.J.172.154；6.J.172.157；6.J.172.166；6.J.172.169；6.J.172.172；6.J.172.175；6.J.172.240；6.J.172.244；6.J.175.228；6.J.175.229；6.J.175.230；6.J.175.231；6.J.175.236；6.J.175.237；6.J.175.238；6.J.175.239；6.J.175.154；6.J.175.157；6.J.175.166；6.J.175.169；6.J.175.172；6.J.175.175；6.J.175.240；6.J.175.244；6.J.240.228；6.J.240.229；6.J.240.230；6.J.240.231；6.J.240.236；6.J.240.237；6.J.240.238；6.J.240.239；6.J.240.154；6.J.240.157；6.J.240.166；6.J.240.169；6.J.240.172；6.J.240.175；6.J.240.240；6.J.240.244；6.J.244.228；6.J.244.229；6.J.244.230；6.J.244.231；6.J.244.236；6.J.244.237；6.J.244.238；6.J.244.239；6.J.244.154；6.J.244.157；6.J.244.166；6.J.244.169；6.J.244.172；6.J.244.175；6.J.244.240；6.J.244.244；

6.L的前药

6.L.228.228；6.L.228.229；6.L.228.230；6.L.228.231；6.L.228.236；6.L.228.237；6.L.228.238；6.L.228.239；6.L.228.154；6.L.228.157；6.L.228.166；6.L.228.169；6.L.228.172；6.L.228.175；6.L.228.240；6.L.228.244；6.L.229.228；6.L.229.229；6.L.229.230；6.L.229.231；6.L.229.236；6.L.229.237；6.L.229.238；6.L.229.239；6.L.229.154；6.L.229.157；6.L.229.166；6.L.229.169；6.L.229.172；6.L.229.175；6.L.229.240；6.L.229.244；6.L.230.228；6.L.230.229；6.L.230.230；6.L.230.231；6.L.230.236；6.L.230.237；6.L.230.238；6.L.230.239；6.L.230.154；6.L.230.157；6.L.230.166；6.L.230.169；6.L.230.172；6.L.230.175；6.L.230.240；6.L.230.244；6.L.231.228；6.L.231.229；6.L.231.230；6.L.231.231；6.L.231.236；6.L.231.237；6.L.231.238；6.L.231.239；6.L.231.154；6.L.231.157；6.L.231.166；6.L.231.169；6.L.231.172；6.L.231.175；6.L.231.240；6.L.231.244；6.L.236.228；6.L.236.229；6.L.236.230；6.L.236.231；6.L.236.236；6.L.236.237；6.L.236.238；6.L.236.239；6.L.236.154；6.L.236.157；6.L.236.166；6.L.236.169；6.L.236.172；6.L.236.175；6.L.236.240；6.L.236.244；6.L.237.228；6.L.237.229；6.L.237.230；6.L.237.231；6.L.237.236；6.L.237.237；6.L.237.238；6.L.237.239；6.L.237.154；6.L.237.157；6.L.237.166；6.L.237.169；6.L.237.172；6.L.237.175；6.L.237.240；6.L.237.244；6.L.238.228；6.L.238.229；6.L.238.230；6.L.238.231；6.L.238.236；6.L.238.237；6.L.238.238；6.L.238.239；6.L.238.154；6.L.238.157；6.L.238.166；6.L.238.169；6.L.238.172；6.L.238.175；6.L.238.240；6.L.238.244；6.L.239.228；6.L.239.229；6.L.239.230；6.L.239.231；6.L.239.236；6.L.239.237；6.L.239.238；6.L.239.239；6.L.239.154；6.L.239.157；6.L.239.166；6.L.239.169；6.L.239.172；6.L.239.175；6.L.239.240；6.L.239.244；6.L.154.228；6.L.154.229；6.L.154.230；6.L.154.231；6.L.154.236；6.L.154.237；6.L.154.238；6.L.154.239；6.L.154.154；6.L.154.157；6.L.154.166；6.L.154.169；6.L.154.172；6.L.154.175；6.L.154.240；6.L.154.244；6.L.157.228；6.L.157.229；6.L.157.230；6.L.157.231；6.L.157.236；6.L.157.237；6.L.157.238；6.L.157.239；6.L.157.154；6.L.157.157；6.L.157.166；6.L.157.169；6.L.157.172；6.L.157.175；6.L.157.240；6.L.157.244；6.L.166.228；6.L.166.229；6.L.166.230；6.L.166.231；6.L.166.236；6.L.166.237；6.L.166.238；6.L.166.239；6.L.166.154；6.L.166.157；6.L.166.166；6.L.166.169；6.L.166.172；6.L.166.175；6.L.166.240；6.L.166.244；6.L.169.228；6.L.169.229；6.L.169.230；6.L.169.231；6.L.169.236；6.L.169.237；6.L.169.238；6.L.169.239；6.L.169.154；6.L.169.157；6.L.169.166；6.L.169.169；6.L.169.172；6.L.169.175；6.L.169.240；6.L.169.244；6.L.172.228；6.L.172.229；6.L.172.230；6.L.172.231；6.L.172.236；6.L.172.237；6.L.172.238；6.L.172.239；6.L.172.154；6.L.172.157；6.L.172.166；6.L.172.169；6.L.172.172；6.L.172.175；6.L.172.240；6.L.172.244；6.L.175.228；6.L.175.229；6.L.175.230；6.L.175.231；6.L.175.236；6.L.175.237；6.L.175.238；6.L.175.239；6.L.175.154；6.L.175.157；6.L.175.166；6.L.175.169；6.L.175.172；6.L.175.175；6.L.175.240；6.L.175.244；6.L.240.228；6.L.240.229；6.L.240.230；6.L.240.231；6.L.240.236；6.L.240.237；6.L.240.238；6.L.240.239；6.L.240.154；6.L.240.157；6.L.240.166；6.L.240.169；6.L.240.172；6.L.240.175；6.L.240.240；6.L.240.244；6.L.244.228；6.L.244.229；6.L.244.230；6.L.244.231；6.L.244.236；6.L.244.237；6.L.244.238；6.L.244.239；6.L.244.154；6.L.244.157；6.L.244.166；6.L.244.169；6.L.244.172；6.L.244.175；6.L.244.240；6.L.244.244；

6.O的前药

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6.P的前药

6.P.228.228；6.P.228.229；6.P.228.230；6.P.228.231；6.P.228.236；6.P.228.237；6.P.228.238；6.P.228.239；6.P.228.154；6.P.228.157；6.P.228.166；6.P.228.169；6.P.228.172；6.P.228.175；6.P.228.240；6.P.228.244；6.P.229.228；6.P.229.229；6.P.229.230；6.P.229.231；6.P.229.236；6.P.229.237；6.P.229.238；6.P.229.239；6.P.229.154；6.P.229.157；6.P.229.166；6.P.229.169；6.P.229.172；6.P.229.175；6.P.229.240；6.P.229.244；6.P.230.228；6.P.230.229；6.P.230.230；6.P.230.231；6.P.230.236；6.P.230.237；6.P.230.238；6.P.230.239；6.P.230.154；6.P.230.157；6.P.230.166；6.P.230.169；6.P.230.172；6.P.230.175；6.P.230.240；6.P.230.244；6.P.231.228；6.P.231.229；6.P.231.230；6.P.231.231；6.P.231.236；6.P.231.237；6.P.231.238；6.P.231.239；6.P.231.154；6.P.231.157；6.P.231.166；6.P.231.169；6.P.231.172；6.P.231.175；6.P.231.240；6.P.231.244；6.P.236.228；6.P.236.229；6.P.236.230；6.P.236.231；6.P.236.236；6.P.236.237；6.P.236.238；6.P.236.239；6.P.236.154；6.P.236.157；6.P.236.166；6.P.236.169；6.P.236.172；6.P.236.175；6.P.236.240；6.P.236.244；6.P.237.228；6.P.237.229；6.P.237.230；6.P.237.231；6.P.237.236；6.P.237.237；6.P.237.238；6.P.237.239；6.P.237.154；6.P.237.157；6.P.237.166；6.P.237.169；6.P.237.172；6.P.237.175；6.P.237.240；6.P.237.244；6.P.238.228；6.P.238.229；6.P.238.230；6.P.238.231；6.P.238.236；6.P.238.237；6.P.238.238；6.P.238.239；6.P.238.154；6.P.238.157；6.P.238.166；6.P.238.169；6.P.238.172；6.P.238.175；6.P.238.240；6.P.238.244；6.P.239.228；6.P.239.229；6.P.239.230；6.P.239.231；6.P.239.236；6.P.239.237；6.P.239.238；6.P.239.239；6.P.239.154；6.P.239.157；6.P.239.166；6.P.239.169；6.P.239.172；6.P.239.175；6.P.239.240；6.P.239.244；6.P.154.228；6.P.154.229；6.P.154.230；6.P.154.231；6.P.154.236；6.P.154.237；6.P.154.238；6.P.154.239；6.P.154.154；6.P.154.157；6.P.154.166；6.P.154.169；6.P.154.172；6.P.154.175；6.P.154.240；6.P.154.244；6.P.157.228；6.P.157.229；6.P.157.230；6.P.157.231；6.P.157.236；6.P.157.237；6.P.157.238；6.P.157.239；6.P.157.154；6.P.157.157；6.P.157.166；6.P.157.169；6.P.157.172；6.P.157.175；6.P.157.240；6.P.157.244；6.P.166.228；6.P.166.229；6.P.166.230；6.P.166.231；6.P.166.236；6.P.166.237；6.P.166.238；6.P.166.239；6.P.166.154；6.P.166.157；6.P.166.166；6.P.166.169；6.P.166.172；6.P.166.175；6.P.166.240；6.P.166.244；6.P.169.228；6.P.169.229；6.P.169.230；6.P.169.231；6.P.169.236；6.P.169.237；6.P.169.238；6.P.169.239；6.P.169.154；6.P.169.157；6.P.169.166；6.P.169.169；6.P.169.172；6.P.169.175；6.P.169.240；6.P.169.244；6.P.172.228；6.P.172.229；6.P.172.230；6.P.172.231；6.P.172.236；6.P.172.237；6.P.172.238；6.P.172.239；6.P.172.154；6.P.172.157；6.P.172.166；6.P.172.169；6.P.172.172；6.P.172.175；6.P.172.240；6.P.172.244；6.P.175.228；6.P.175.229；6.P.175.230；6.P.175.231；6.P.175.236；6.P.175.237；6.P.175.238；6.P.175.239；6.P.175.154；6.P.175.157；6.P.175.166；6.P.175.169；6.P.175.172；6.P.175.175；6.P.175.240；6.P.175.244；6.P.240.228；6.P.240.229；6.P.240.230；6.P.240.231；6.P.240.236；6.P.240.237；6.P.240.238；6.P.240.239；6.P.240.154；6.P.240.157；6.P.240.166；6.P.240.169；6.P.240.172；6.P.240.175；6.P.240.240；6.P.240.244；6.P.244.228；6.P.244.229；6.P.244.230；6.P.244.231；6.P.244.236；6.P.244.237；6.P.244.238；6.P.244.239；6.P.244.154；6.P.244.157；6.P.244.166；6.P.244.169；6.P.244.172；6.P.244.175；6.P.244.240；6.P.244.244；

6.U的前药

6.U.228.228；6.U.228.229；6.U.228.230；6.U.228.231；6.U.228.236；6.U.228.237；6.U.228.238；6.U.228.239；6.U.228.154；6.U.228.157；6.U.228.166；6.U.228.169；6.U.228.172；6.U.228.175；6.U.228.240；6.U.228.244；6.U.229.228；6.U.229.229；6.U.229.230；6.U.229.231；6.U.229.236；6.U.229.237；6.U.229.238；6.U.229.239；6.U.229.154；6.U.229.157；6.U.229.166；6.U.229.169；6.U.229.172；6.U.229.175；6.U.229.240；6.U.229.244；6.U.230.228；6.U.230.229；6.U.230.230；6.U.230.231；6.U.230.236；6.U.230.237；6.U.230.238；6.U.230.239；6.U.230.154；6.U.230.157；6.U.230.166；6.U.230.169；6.U.230.172；6.U.230.175；6.U.230.240；6.U.230.244；6.U.231.228；6.U.231.229；6.U.231.230；6.U.231.231；6.U.231.236；6.U.231.237；6.U.231.238；6.U.231.239；6.U.231.154；6.U.231.157；6.U.231.166；6.U.231.169；6.U.231.172；6.U.231.175；6.U.231.240；6.U.231.244；6.U.236.228；6.U.236.229；6.U.236.230；6.U.236.231；6.U.236.236；6.U.236.237；6.U.236.238；6.U.236.239；6.U.236.154；6.U.236.157；6.U.236.166；6.U.236.169；6.U.236.172；6.U.236.175；6.U.236.240；6.U.236.244；6.U.237.228；6.U.237.229；6.U.237.230；6.U.237.231；6.U.237.236；6.U.237.237；6.U.237.238；6.U.237.239；6.U.237.154；6.U.237.157；6.U.237.166；6.U.237.169；6.U.237.172；6.U.237.175；6.U.237.240；6.U.237.244；6.U.238.228；6.U.238.229；6.U.238.230；6.U.238.231；6.U.238.236；6.U.238.237；6.U.238.238；6.U.238.239；6.U.238.154；6.U.238.157；6.U.238.166；6.U.238.169；6.U.238.172；6.U.238.175；6.U.238.240；6.U.238.244；6.U.239.228；6.U.239.229；6.U.239.230；6.U.239.231；6.U.239.236；6.U.239.237；6.U.239.238；6.U.239.239；6.U.239.154；6.U.239.157；6.U.239.166；6.U.239.169；6.U.239.172；6.U.239.175；6.U.239.240；6.U.239.244；6.U.154.228；6.U.154.229；6.U.154.230；6.U.154.231；6.U.154.236；6.U.154.237；6.U.154.238；6.U.154.239；6.U.154.154；6.U.154.157；6.U.154.166；6.U.154.169；6.U.154.172；6.U.154.175；6.U.154.240；6.U.154.244；6.U.157.228；6.U.157.229；6.U.157.230；6.U.157.231；6.U.157.236；6.U.157.237；6.U.157.238；6.U.157.239；6.U.157.154；6.U.157.157；6.U.157.166；6.U.157.169；6.U.157.172；6.U.157.175；6.U.157.240；6.U.157.244；6.U.166.228；6.U.166.229；6.U.166.230；6.U.166.231；6.U.166.236；6.U.166.237；6.U.166.238；6.U.166.239；6.U.166.154；6.U.166.157；6.U.166.166；6.U.166.169；6.U.166.172；6.U.166.175；6.U.166.240；6.U.166.244；6.U.169.228；6.U.169.229；6.U.169.230；6.U.169.231；6.U.169.236；6.U.169.237；6.U.169.238；6.U.169.239；6.U.169.154；6.U.169.157；6.U.169.166；6.U.169.169；6.U.169.172；6.U.169.175；6.U.169.240；6.U.169.244；6.U.172.228；6.U.172.229；6.U.172.230；6.U.172.231；6.U.172.236；6.U.172.237；6.U.172.238；6.U.172.239；6.U.172.154；6.U.172.157；6.U.172.166；6.U.172.169；6.U.172.172；6.U.172.175；6.U.172.240；6.U.172.244；6.U.175.228；6.U.175.229；6.U.175.230；6.U.175.231；6.U.175.236；6.U.175.237；6.U.175.238；6.U.175.239；6.U.175.154；6.U.175.157；6.U.175.166；6.U.175.169；6.U.175.172；6.U.175.175；6.U.175.240；6.U.175.244；6.U.240.228；6.U.240.229；6.U.240.230；6.U.240.231；6.U.240.236；6.U.240.237；6.U.240.238；6.U.240.239；6.U.240.154；6.U.240.157；6.U.240.166；6.U.240.169；6.U.240.172；6.U.240.175；6.U.240.240；6.U.240.244；6.U.244.228；6.U.244.229；6.U.244.230；6.U.244.231；6.U.244.236；6.U.244.237；6.U.244.238；6.U.244.239；6.U.244.154；6.U.244.157；6.U.244.166；6.U.244.169；6.U.244.172；6.U.244.175；6.U.244.240；6.U.244.244；

6.W的前药

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6.Y的前药

6.Y.228.228；6.Y.228.229；6.Y.228.230；6.Y.228.231；6.Y.228.236；6.Y.228.237；6.Y.228.238；6.Y.228.239；6.Y.228.154；6.Y.228.157；6.Y.228.166；6.Y.228.169；6.Y.228.172；6.Y.228.175；6.Y.228.240；6.Y.228.244；6.Y.229.228；6.Y.229.229；6.Y.229.230；6.Y.229.231；6.Y.229.236；6.Y.229.237；6.Y.229.238；6.Y.229.239；6.Y.229.154；6.Y.229.157；6.Y.229.166；6.Y.229.169；6.Y.229.172；6.Y.229.175；6.Y.229.240；6.Y.229.244；6.Y.230.228；6.Y.230.229；6.Y.230.230；6.Y.230.231；6.Y.230.236；6.Y.230.237；6.Y.230.238；6.Y.230.239；6.Y.230.154；6.Y.230.157；6.Y.230.166；6.Y.230.169；6.Y.230.172；6.Y.230.175；6.Y.230.240；6.Y.230.244；6.Y.231.228；6.Y.231.229；6.Y.231.230；6.Y.231.231；6.Y.231.236；6.Y.231.237；6.Y.231.238；6.Y.231.239；6.Y.231.154；6.Y.231.157；6.Y.231.166；6.Y.231.169；6.Y.231.172；6.Y.231.175；6.Y.231.240；6.Y.231.244；6.Y.236.228；6.Y.236.229；6.Y.236.230；6.Y.236.231；6.Y.236.236；6.Y.236.237；6.Y.236.238；6.Y.236.239；6.Y.236.154；6.Y.236.157；6.Y.236.166；6.Y.236.169；6.Y.236.172；6.Y.236.175；6.Y.236.240；6.Y.236.244；6.Y.237.228；6.Y.237.229；6.Y.237.230；6.Y.237.231；6.Y.237.236；6.Y.237.237；6.Y.237.238；6.Y.237.239；6.Y.237.154；6.Y.237.157；6.Y.237.166；6.Y.237.169；6.Y.237.172；6.Y.237.175；6.Y.237.240；6.Y.237.244；6.Y.238.228；6.Y.238.229；6.Y.238.230；6.Y.238.231；6.Y.238.236；6.Y.238.237；6.Y.238.238；6.Y.238.239；6.Y.238.154；6.Y.238.157；6.Y.238.166；6.Y.238.169；6.Y.238.172；6.Y.238.175；6.Y.238.240；6.Y.238.244；6.Y.239.228；6.Y.239.229；6.Y.239.230；6.Y.239.231；6.Y.239.236；6.Y.239.237；6.Y.239.238；6.Y.239.239；6.Y.239.154；6.Y.239.157；6.Y.239.166；6.Y.239.169；6.Y.239.172；6.Y.239.175；6.Y.239.240；6.Y.239.244；6.Y.154.228；6.Y.154.229；6.Y.154.230；6.Y.154.231；6.Y.154.236；6.Y.154.237；6.Y.154.238；6.Y.154.239；6.Y.154.154；6.Y.154.157；6.Y.154.166；6.Y.154.169；6.Y.154.172；6.Y.154.175；6.Y.154.240；6.Y.154.244；6.Y.157.228；6.Y.157.229；6.Y.157.230；6.Y.157.231；6.Y.157.236；6.Y.157.237；6.Y.157.238；6.Y.157.239；6.Y.157.154；6.Y.157.157；6.Y.157.166；6.Y.157.169；6.Y.157.172；6.Y.157.175；6.Y.157.240；6.Y.157.244；6.Y.166.228；6.Y.166.229；6.Y.166.230；6.Y.166.231；6.Y.166.236；6.Y.166.237；6.Y.166.238；6.Y.166.239；6.Y.166.154；6.Y.166.157；6.Y.166.166；6.Y.166.169；6.Y.166.172；6.Y.166.175；6.Y.166.240；6.Y.166.244；6.Y.169.228；6.Y.169.229；6.Y.169.230；6.Y.169.231；6.Y.169.236；6.Y.169.237；6.Y.169.238；6.Y.169.239；6.Y.169.154；6.Y.169.157；6.Y.169.166；6.Y.169.169；6.Y.169.172；6.Y.169.175；6.Y.169.240；6.Y.169.244；6.Y.172.228；6.Y.172.229；6.Y.172.230；6.Y.172.231；6.Y.172.236；6.Y.172.237；6.Y.172.238；6.Y.172.239；6.Y.172.154；6.Y.172.157；6.Y.172.166；6.Y.172.169；6.Y.172.172；6.Y.172.175；6.Y.172.240；6.Y.172.244；6.Y.175.228；6.Y.175.229；6.Y.175.230；6.Y.175.231；6.Y.175.236；6.Y.175.237；6.Y.175.238；6.Y.175.239；6.Y.175.154；6.Y.175.157；6.Y.175.166；6.Y.175.169；6.Y.175.172；6.Y.175.175；6.Y.175.240；6.Y.175.244；6.Y.240.228；6.Y.240.229；6.Y.240.230；6.Y.240.231；6.Y.240.236；6.Y.240.237；6.Y.240.238；6.Y.240.239；6.Y.240.154；6.Y.240.157；6.Y.240.166；6.Y.240.169；6.Y.240.172；6.Y.240.175；6.Y.240.240；6.Y.240.244；6.Y.244.228；6.Y.244.229；6.Y.244.230；6.Y.244.231；6.Y.244.236；6.Y.244.237；6.Y.244.238；6.Y.244.239；6.Y.244.154；6.Y.244.157；6.Y.244.166；6.Y.244.169；6.Y.244.172；6.Y.244.175；6.Y.244.240；6.Y.244.244；

7.AH的前药

7.AH.4.157；7.AH.4.158；7.AH.4.196；7.AH.4.223；7.AH.4.240；7.AH.4.244；7.AH.4.243；7.AH.4.247；7.AH.5.157；7.AH.5.158；7.AH.5.196；7.AH.5.223；7.AH.5.240；7.AH.5.244；7.AH.5.243；7.AH.5.247；7.AH.7.157；7.AH.7.158；7.AH.7.196；7.AH.7.223；7.AH.7.240；7.AH.7.244；7.AH.7.243；7.AH.7.247；7.AH.15.157；?7.AH.15.158；?7.AH.15.196；?7.AH.15.223；7.AH.15.240；?7.AH.15.244；?7.AH.15.243；?7.AH.15.247；7.AH.16.157；?7.AH.16.158；?7.AH.16.196；?7.AH.16.223；7.AH.16.240；?7.AH.16.244；?7.AH.16.243；?7.AH.16.247；7.AH.18.157；?7.AH.18.158；?7.AH.18.196；?7.AH.18.223；7.AH.18.240；?7.AH.18.244；?7.AH.18.243；?7.AH.18.247；7.AH.26.157；?7.AH.26.158；?7.AH.26.196；?7.AH.26.223；7.AH.26.240；?7.AH.26.244；?7.AH.26.243；?7.AH.26.247；7.AH.27.157；?7.AH.27.158；?7.AH.27.196；?7.AH.27.223；7.AH.27.240；?7.AH.27.244；?7.AH.27.243；?7.AH.27.247；7.AH.29.157；?7.AH.29.158；?7.AH.29.196；?7.AH.29.223；7.AH.29.240；?7.AH.29.244；?7.AH.29.243；?7.AH.29.247；7.AH.54.157；?7.AH.54.158；?7.AH.54.196；?7.AH.54.223；7.AH.54.240；?7.AH.54.244；?7.AH.54.243；?7.AH.54.247；7.AH.55.157；?7.AH.55.158；?7.AH.55.196；?7.AH.55.223；7.AH.55.240；?7.AH.55.244；?7.AH.55.243；?7.AH.55.247；7.AH.56.157；?7.AH.56.158；?7.AH.56.196；?7.AH.56.223；7.AH.56.240；?7.AH.56.244；?7.AH.56.243；?7.AH.56.247；7.AH.157.157；7.AH.157.158；7.AH.157.196；7.AH.157.223；7.AH.157.240；7.AH.157.244；7.AH.157.243；7.AH.157.247；7.AH.196.157；7.AH.196.158；7.AH.196.196；7.AH.196.223；7.AH.196.240；7.AH.196.244；7.AH.196.243；7.AH.196.247；7.AH.223.157；7.AH.223.158；7.AH.223.196；7.AH.223.223；7.AH.223.240；7.AH.223.244；7.AH.223.243；7.AH.223.247；7.AH.240.157；7.AH.240.158；7.AH.240.196；7.AH.240.223；7.AH.240.240；7.AH.240.244；7.AH.240.243；7.AH.240.247；7.AH.244.157；7.AH.244.158；7.AH.244.196；7.AH.244.223；7.AH.244.240；7.AH.244.244；7.AH.244.243；7.AH.244.247；7.AH.247.157；7.AH.247.158；7.AH.247.196；7.AH.247.223；7.AH.247.240；7.AH.247.244；7.AH.247.243；7.AH.247.247；

7.AJ的前药

7.AJ.4.157；7.AJ.4.158；7.AJ.4.196；7.AJ.4.223；7.AJ.4.240；7.AJ.4.244；7.AJ.4.243；7.AJ.4.247；7.AJ.5.157；7.AJ.5.158；7.AJ.5.196；7.AJ.5.223；7.AJ.5.240；7.AJ.5.244；7.AJ.5.243；7.AJ.5.247；7.AJ.7.157；7.AJ.7.158；7.AJ.7.196；7.AJ.7.223；7.AJ.7.240；7.AJ.7.244；7.AJ.7.243；7.AJ.7.247；7.AJ.15.157；7.AJ.15.158；7.AJ.15.196；7.AJ.15.223；7.AJ.15.240；7.AJ.15.244；7.AJ.15.243；7.AJ.15.247；7.AJ.16.157；7.AJ.16.158；7.AJ.16.196；7.AJ.16.223；7.AJ.16.240；7.AJ.16.244；7.AJ.16.243；7.AJ.16.247；7.AJ.18.157；7.AJ.18.158；7.AJ.18.196；7.AJ.18.223；7.AJ.18.240；7.AJ.18.244；7.AJ.18.243；7.AJ.18.247；7.AJ.26.157；7.AJ.26.158；7.AJ.26.196；7.AJ.26.223；7.AJ.26.240；7.AJ.26.244；7.AJ.26.243；7.AJ.26.247；7.AJ.27.157；7.AJ.27.158；7.AJ.27.196；7.AJ.27.223；7.AJ.27.240；7.AJ.27.244；7.AJ.27.243；7.AJ.27.247；7.AJ.29.157；7.AJ.29.158；7.AJ.29.196；7.AJ.29.223；7.AJ.29.240；7.AJ.29.244；7.AJ.29.243；7.AJ.29.247；7.AJ.54.157；7.AJ.54.158；7.AJ.54.196；7.AJ.54.223；7.AJ.54.240；7.AJ.54.244；7.AJ.54.243；7.AJ.54.247；7.AJ.55.157；7.AJ.55.158；7.AJ.55.196；7.AJ.55.223；7.AJ.55.240；7.AJ.55.244；7.AJ.55.243；7.AJ.55.247；7.AJ.56.157；7.AJ.56.158；7.AJ.56.196；7.AJ.56.223；7.AJ.56.240；?7.AJ.56.244；?7.AJ.56.243；?7.AJ.56.247；7.AJ.157.157；7.AJ.157.158；7.AJ.157.196；7.AJ.157.223；7.AJ.157.240；7.AJ.157.244；7.AJ.157.243；7.AJ.157.247；7.AJ.196.157；7.AJ.196.158；7.AJ.196.196；7.AJ.196.223；7.AJ.196.240；7.AJ.196.244；7.AJ.196.243；7.AJ.196.247；7.AJ.223.157；7.AJ.223.158；7.AJ.223.196；7.AJ.223.223；7.AJ.223.240；7.AJ.223.244；7.AJ.223.243；7.AJ.223.247；7.AJ.240.157；7.AJ.240.158；7.AJ.240.196；7.AJ.240.223；7.AJ.240.240；7.AJ.240.244；7.AJ.240.243；7.AJ.240.247；7.AJ.244.157；7.AJ.244.158；7.AJ.244.196；7.AJ.244.223；7.AJ.244.240；7.AJ.244.244；7.AJ.244.243；7.AJ.244.247；7.AJ.247.157；7.AJ.247.158；7.AJ.247.196；7.AJ.247.223；7.AJ.247.240；7.AJ.247.244；7.AJ.247.243；7.AJ.247.247；

7.AN的前药

7.AN.4.157；7.AN.4.158；7.AN.4.196；7.AN.4.223；7.AN.4.240；7.AN.4.244；7.AN.4.243；7.AN.4.247；7.AN.5.157；7.AN.5.158；7.AN.5.196；7.AN.5.223；7.AN.5.240；7.AN.5.244；7.AN.5.243；7.AN.5.247；7.AN.7.157；7.AN.7.158；7.AN.7.196；7.AN.7.223；7.AN.7.240；7.AN.7.244；7.AN.7.243；7.AN.7.247；7.AN.15.157；7.AN.15.158；7.AN.15.196；7.AN.15.223；7.AN.15.240；7.AN.15.244；7.AN.15.243；7.AN.15.247；7.AN.16.157；7.AN.16.158；7.AN.16.196；7.AN.16.223；7.AN.16.240；7.AN.16.244；7.AN.16.243；7.AN.16.247；7.AN.18.157；7.AN.18.158；7.AN.18.196；7.AN.18.223；7.AN.18.240；7.AN.18.244；7.AN.18.243；7.AN.18.247；7.AN.26.157；7.AN.26.158；7.AN.26.196；7.AN.26.223；7.AN.26.240；7.AN.26.244；7.AN.26.243；7.AN.26.247；7.AN.27.157；7.AN.27.158；7.AN.27.196；7.AN.27.223；7.AN.27.240；?7.AN.27.244；?7.AN.27.243；?7.AN.27.247；7.AN.29.157；?7.AN.29.158；?7.AN.29.196；?7.AN.29.223；7.AN.29.240；?7.AN.29.244；?7.AN.29.243；?7.AN.29.247；7.AN.54.157；?7.AN.54.158；?7.AN.54.196；?7.AN.54.223；7.AN.54.240；?7.AN.54.244；?7.AN.54.243；?7.AN.54.247；7.AN.55.157；?7.AN.55.158；?7.AN.55.196；?7.AN.55.223；7.AN.55.240；?7.AN.55.244；?7.AN.55.243；?7.AN.55.247；7.AN.56.157；?7.AN.56.158；?7.AN.56.196；?7.AN.56.223；7.AN.56.240；?7.AN.56.244；?7.AN.56.243；?7.AN.56.247；7.AN.157.157；7.AN.157.158；7.AN.157.196；7.AN.157.223；7.AN.157.240；7.AN.157.244；7.AN.157.243；7.AN.157.247；7.AN.196.157；7.AN.196.158；7.AN.196.196；7.AN.196.223；7.AN.196.240；7.AN.196.244；7.AN.196.243；7.AN.196.247；7.AN.223.157；7.AN.223.158；7.AN.223.196；7.AN.223.223；7.AN.223.240；7.AN.223.244；7.AN.223.243；7.AN.223.247；7.AN.240.157；7.AN.240.158；7.AN.240.196；7.AN.240.223；7.AN.240.240；7.AN.240.244；7.AN.240.243；7.AN.240.247；7.AN.244.157；7.AN.244.158；7.AN.244.196；7.AN.244.223；7.AN.244.240；7.AN.244.244；7.AN.244.243；7.AN.244.247；7.AN.247.157；7.AN.247.158；7.AN.247.196；7.AN.247.223；7.AN.247.240；7.AN.247.244；7.AN.247.243；7.AN.247.247；

7.AP的前药

7.AP.4.157；7.AP.4.158；7.AP.4.196；7.AP.4.223；7.AP.4.240；7.AP.4.244；7.AP.4.243；7.AP.4.247；7.AP.5.157；7.AP.5.158；7.AP.5.196；7.AP.5.223；7.AP.5.240；7.AP.5.244；7.AP.5.243；7.AP.5.247；7.AP.7.157；7.AP.7.158；7.AP.7.196；7.AP.7.223；7.AP.7.240；7.AP.7.244；7.AP.7.243；7.AP.7.247；7.AP.15.157；7.AP.15.158；7.AP.15.196；7.AP.15.223；7.AP.15.240；?7.AP.15.244；?7.AP.15.243；?7.AP.15.247；7.AP.16.157；?7.AP.16.158；?7.AP.16.196；?7.AP.16.223；7.AP.16.240；?7.AP.16.244；?7.AP.16.243；?7.AP.16.247；7.AP.18.157；?7.AP.18.158；?7.AP.18.196；?7.AP.18.223；7.AP.18.240；?7.AP.18.244；?7.AP.18.243；?7.AP.18.247；7.AP.26.157；?7.AP.26.158；?7.AP.26.196；?7.AP.26.223；7.AP.26.240；?7.AP.26.244；?7.AP.26.243；?7.AP.26.247；7.AP.27.157；?7.AP.27.158；?7.AP.27.196；?7.AP.27.223；7.AP.27.240；?7.AP.27.244；?7.AP.27.243；?7.AP.27.247；7.AP.29.157；?7.AP.29.158；?7.AP.29.196；?7.AP.29.223；7.AP.29.240；?7.AP.29.244；?7.AP.29.243；?7.AP.29.247；7.AP.54.157；?7.AP.54.158；?7.AP.54.196；?7.AP.54.223；7.AP.54.240；?7.AP.54.244；?7.AP.54.243；?7.AP.54.247；7.AP.55.157；?7.AP.55.158；?7.AP.55.196；?7.AP.55.223；7.AP.55.240；?7.AP.55.244；?7.AP.55.243；?7.AP.55.247；7.AP.56.157；?7.AP.56.158；?7.AP.56.196；?7.AP.56.223；7.AP.56.240；?7.AP.56.244；?7.AP.56.243；?7.AP.56.247；7.AP.157.157；7.AP.157.158；7.AP.157.196；7.AP.157.223；7.AP.157.240；7.AP.157.244；7.AP.157.243；7.AP.157.247；7.AP.196.157；7.AP.196.158；7.AP.196.196；7.AP.196.223；7.AP.196.240；7.AP.196.244；7.AP.196.243；7.AP.196.247；7.AP.223.157；7.AP.223.158；7.AP.223.196；7.AP.223.223；7.AP.223.240；7.AP.223.244；7.AP.223.243；7.AP.223.247；7.AP.240.157；7.AP.240.158；7.AP.240.196；7.AP.240.223；7.AP.240.240；7.AP.240.244；7.AP.240.243；7.AP.240.247；7.AP.244.157；7.AP.244.158；7.AP.244.196；7.AP.244.223；7.AP.244.240；7.AP.244.244；7.AP.244.243；7.AP.244.247；7.AP.247.157；7.AP.247.158；7.AP.247.196；7.AP.247.223；7.AP.247.240；7.AP.247.244；7.AP.247.243；7.AP.247.247；

7.AZ的前药

7.AZ.4.157；7.AZ.4.158；7.AZ.4.196；7.AZ.4.223；7.AZ.4.240；7.AZ.4.244；7.AZ.4.243；7.AZ.4.247；7.AZ.5.157；7.AZ.5.158；7.AZ.5.196；7.AZ.5.223；7.AZ.5.240；7.AZ.5.244；7.AZ.5.243；7.AZ.5.247；7.AZ.7.157；7.AZ.7.158；7.AZ.7.196；7.AZ.7.223；7.AZ.7.240；7.AZ.7.244；7.AZ.7.243；7.AZ.7.247；7.AZ.15.157；?7.AZ.15.158；?7.AZ.15.196；?7.AZ.15.223；7.AZ.15.240；?7.AZ.15.244；?7.AZ.15.243；?7.AZ.15.247；7.AZ.16.157；?7.AZ.16.158；?7.AZ.16.196；?7.AZ.16.223；7.AZ.16.240；?7.AZ.16.244；?7.AZ.16.243；?7.AZ.16.247；7.AZ.18.157；?7.AZ.18.158；?7.AZ.18.196；?7.AZ.18.223；7.AZ.18.240；?7.AZ.18.244；?7.AZ.18.243；?7.AZ.18.247；7.AZ.26.157；?7.AZ.26.158；?7.AZ.26.196；?7.AZ.26.223；7.AZ.26.240；?7.AZ.26.244；?7.AZ.26.243；?7.AZ.26.247；7.AZ.27.157；?7.AZ.27.158；?7.AZ.27.196；?7.AZ.27.223；7.AZ.27.240；?7.AZ.27.244；?7.AZ.27.243；?7.AZ.27.247；7.AZ.29.157；?7.AZ.29.158；?7.AZ.29.196；?7.AZ.29.223；7.AZ.29.240；?7.AZ.29.244；?7.AZ.29.243；?7.AZ.29.247；7.AZ.54.157；?7.AZ.54.158；?7.AZ.54.196；?7.AZ.54.223；7.AZ.54.240；?7.AZ.54.244；?7.AZ.54.243；?7.AZ.54.247；7.AZ.55.157；?7.AZ.55.158；?7.AZ.55.196；?7.AZ.55.223；7.AZ.55.240；?7.AZ.55.244；?7.AZ.55.243；?7.AZ.55.247；7.AZ.56.157；?7.AZ.56.158；?7.AZ.56.196；?7.AZ.56.223；7.AZ.56.240；?7.AZ.56.244；?7.AZ.56.243；?7.AZ.56.247；7.AZ.157.157；7.AZ.157.158；7.AZ.157.196；7.AZ.157.223；7.AZ.157.240；7.AZ.157.244；7.AZ.157.243；7.AZ.157.247；7.AZ.196.157；7.AZ.196.158；7.AZ.196.196；7.AZ.196.223；7.AZ.196.240；7.AZ.196.244；7.AZ.196.243；7.AZ.196.247；7.AZ.223.157；7.AZ.223.158；7.AZ.223.196；7.AZ.223.223；7.AZ.223.240；7.AZ.223.244；7.AZ.223.243；7.AZ.223.247；7.AZ.240.157；7.AZ.240.158；7.AZ.240.196；7.AZ.240.223；7.AZ.240.240；7.AZ.240.244；7.AZ.240.243；7.AZ.240.247；7.AZ.244.157；7.AZ.244.158；7.AZ.244.196；7.AZ.244.223；7.AZ.244.240；7.AZ.244.244；7.AZ.244.243；7.AZ.244.247；7.AZ.247.157；7.AZ.247.158；7.AZ.247.196；7.AZ.247.223；7.AZ.247.240；7.AZ.247.244；7.AZ.247.243；7.AZ.247.247；

7.BF的前药

7.BF.4.157；7.BF.4.158；7.BF.4.196；7.BF.4.223；7.BF.4.240；7.BF.4.244；7.BF.4.243；7.BF.4.247；7.BF.5.157；7.BF.5.158；7.BF.5.196；7.BF.5.223；7.BF.5.240；7.BF.5.244；7.BF.5.243；7.BF.5.247；7.BF.7.157；7.BF.7.158；7.BF.7.196；7.BF.7.223；7.BF.7.240；7.BF.7.244；7.BF.7.243；7.BF.7.247；7.BF.15.157；7.BF.15.158；7.BF.15.196；7.BF.15.223；7.BF.15.240；7.BF.15.244；7.BF.15.243；7.BF.15.247；7.BF.16.157；7.BF.16.158；7.BF.16.196；7.BF.16.223；7.BF.16.240；7.BF.16.244；7.BF.16.243；7.BF.16.247；7.BF.18.157；7.BF.18.158；7.BF.18.196；7.BF.18.223；7.BF.18.240；7.BF.18.244；7.BF.18.243；7.BF.18.247；7.BF.26.157；7.BF.26.158；7.BF.26.196；7.BF.26.223；7.BF.26.240；7.BF.26.244；7.BF.26.243；7.BF.26.247；7.BF.27.157；7.BF.27.158；7.BF.27.196；7.BF.27.223；7.BF.27.240；7.BF.27.244；7.BF.27.243；7.BF.27.247；7.BF.29.157；7.BF.29.158；7.BF.29.196；7.BF.29.223；7.BF.29.240；7.BF.29.244；7.BF.29.243；7.BF.29.247；7.BF.54.157；7.BF.54.158；7.BF.54.196；7.BF.54.223；7.BF.54.240；7.BF.54.244；7.BF.54.243；7.BF.54.247；7.BF.55.157；?7.BF.55.158；?7.BF.55.196；?7.BF.55.223；7.BF.55.240；?7.BF.55.244；?7.BF.55.243；?7.BF.55.247；7.BF.56.157；?7.BF.56.158；?7.BF.56.196；?7.BF.56.223；7.BF.56.240；?7.BF.56.244；?7.BF.56.243；?7.BF.56.247；7.BF.157.157；7.BF.157.158；7.BF.157.196；7.BF.157.223；7.BF.157.240；7.BF.157.244；7.BF.157.243；7.BF.157.247；7.BF.196.157；7.BF.196.158；7.BF.196.196；7.BF.196.223；7.BF.196.240；7.BF.196.244；7.BF.196.243；7.BF.196.247；7.BF.223.157；7.BF.223.158；7.BF.223.196；7.BF.223.223；7.BF.223.240；7.BF.223.244；7.BF.223.243；7.BF.223.247；7.BF.240.157；7.BF.240.158；7.BF.240.196；7.BF.240.223；7.BF.240.240；7.BF.240.244；7.BF.240.243；7.BF.240.247；7.BF.244.157；7.BF.244.158；7.BF.244.196；7.BF.244.223；7.BF.244.240；7.BF.244.244；7.BF.244.243；7.BF.244.247；7.BF.247.157；7.BF.247.158；7.BF.247.196；7.BF.247.223；7.BF.247.240；7.BF.247.244；7.BF.247.243；7.BF.247.247；

7.CI的前药

7.CI.4.157；7.CI.4.158；7.CI.4.196；7.CI.4.223；7.CI.4.240；?7.CI.4.244；?7.CI.4.243；?7.CI.4.247；?7.CI.5.157；7.CI.5.158；?7.CI.5.196；?7.CI.5.223；?7.CI.5.240；?7.CI.5.244；7.CI.5.243；?7.CI.5.247；?7.CI.7.157；?7.CI.7.158；?7.CI.7.196；7.CI.7.223；?7.CI.7.240；?7.CI.7.244；?7.CI.7.243；?7.CI.7.247；7.CI.15.157；7.CI.15.158；7.CI.15.196；7.CI.15.223；7.CI.15.240；7.CI.15.244；7.CI.15.243；7.CI.15.247；7.CI.16.157；7.CI.16.158；7.CI.16.196；7.CI.16.223；7.CI.16.240；7.CI.16.244；7.CI.16.243；7.CI.16.247；7.CI.18.157；7.CI.18.158；7.CI.18.196；7.CI.18.223；7.CI.18.240；7.CI.18.244；7.CI.18.243；7.CI.18.247；7.CI.26.157；?7.CI.26.158；?7.CI.26.196；?7.CI.26.223；7.CI.26.240；?7.CI.26.244；?7.CI.26.243；?7.CI.26.247；7.CI.27.157；?7.CI.27.158；?7.CI.27.196；?7.CI.27.223；7.CI.27.240；?7.CI.27.244；?7.CI.27.243；?7.CI.27.247；7.CI.29.157；?7.CI.29.158；?7.CI.29.196；?7.CI.29.223；7.CI.29.240；?7.CI.29.244；?7.CI.29.243；?7.CI.29.247；7.CI.54.157；?7.CI.54.158；?7.CI.54.196；?7.CI.54.223；7.CI.54.240；?7.CI.54.244；?7.CI.54.243；?7.CI.54.247；7.CI.55.157；?7.CI.55.158；?7.CI.55.196；?7.CI.55.223；7.CI.55.240；?7.CI.55.244；?7.CI.55.243；?7.CI.55.247；7.CI.56.157；?7.CI.56.158；?7.CI.56.196；?7.CI.56.223；7.CI.56.240；?7.CI.56.244；?7.CI.56.243；?7.CI.56.247；7.CI.157.157；7.CI.157.158；7.CI.157.196；7.CI.157.223；7.CI.157.240；7.CI.157.244；7.CI.157.243；7.CI.157.247；7.CI.196.157；7.CI.196.158；7.CI.196.196；7.CI.196.223；7.CI.196.240；7.CI.196.244；7.CI.196.243；7.CI.196.247；7.CI.223.157；7.CI.223.158；7.CI.223.196；7.CI.223.223；7.CI.223.240；7.CI.223.244；7.CI.223.243；7.CI.223.247；7.CI.240.157；7.CI.240.158；7.CI.240.196；7.CI.240.223；7.CI.240.240；7.CI.240.244；7.CI.240.243；7.CI.240.247；7.CI.244.157；7.CI.244.158；7.CI.244.196；7.CI.244.223；7.CI.244.240；7.CI.244.244；7.CI.244.243；7.CI.244.247；7.CI.247.157；7.CI.247.158；7.CI.247.196；7.CI.247.223；7.CI.247.240；7.CI.247.244；7.CI.247.243；7.CI.247.247；

7.CO的前药

7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244；7.CO.4.243；7.CO.4.247；7.CO.5.157；7.CO.5.158；7.CO.5.196；7.CO.5.223；7.CO.5.240；7.CO.5.244；7.CO.5.243；7.CO.5.247；7.CO.7.157；7.CO.7.158；7.CO.7.196；7.CO.7.223；7.CO.7.240；7.CO.7.244；7.CO.7.243；7.CO.7.247；7.CO.15.157；?7.CO.15.158；?7.CO.15.196；?7.CO.15.223；7.CO.15.240；?7.CO.15.244；?7.CO.15.243；?7.CO.15.247；7.CO.16.157；?7.CO.16.158；?7.CO.16.196；?7.CO.16.223；7.CO.16.240；?7.CO.16.244；?7.CO.16.243；?7.CO.16.247；7.CO.18.157；?7.CO.18.158；?7.CO.18.196；?7.CO.18.223；7.CO.18.240；?7.CO.18.244；?7.CO.18.243；?7.CO.18.247；7.CO.26.157；?7.CO.26.158；?7.CO.26.196；?7.CO.26.223；7.CO.26.240；?7.CO.26.244；?7.CO.26.243；?7.CO.26.247；7.CO.27.157；?7.CO.27.158；?7.CO.27.196；?7.CO.27.223；7.CO.27.240；?7.CO.27.244；?7.CO.27.243；?7.CO.27.247；7.CO.29.157；?7.CO.29.158；?7.CO.29.196；?7.CO.29.223；7.CO.29.240；?7.CO.29.244；?7.CO.29.243；?7.CO.29.247；7.CO.54.157；?7.CO.54.158；?7.CO.54.196；?7.CO.54.223；7.CO.54.240；?7.CO.54.244；?7.CO.54.243；?7.CO.54.247；7.CO.55.157；?7.CO.55.158；?7.CO.55.196；?7.CO.55.223；7.CO.55.240；?7.CO.55.244；?7.CO.55.243；?7.CO.55.247；7.CO.56.157；?7.CO.56.158；?7.CO.56.196；?7.CO.56.223；7.CO.56.240；?7.CO.56.244；?7.CO.56.243；?7.CO.56.247；7.CO.157.157；7.CO.157.158；7.CO.157.196；7.CO.157.223；7.CO.157.240；7.CO.157.244；7.CO.157.243；7.CO.157.247；7.CO.196.157；7.CO.196.158；7.CO.196.196；7.CO.196.223；7.CO.196.240；7.CO.196.244；7.CO.196.243；7.CO.196.247；7.CO.223.157；7.CO.223.158；7.CO.223.196；7.CO.223.223；7.CO.223.240；7.CO.223.244；7.CO.223.243；7.CO.223.247；7.CO.240.157；7.CO.240.158；7.CO.240.196；7.CO.240.223；7.CO.240.240；7.CO.240.244；7.CO.240.243；7.CO.240.247；7.CO.244.157；7.CO.244.158；7.CO.244.196；7.CO.244.223；7.CO.244.240；7.CO.244.244；7.CO.244.243；7.CO.244.247；7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244；7.CO.4.243；7.CO.4.247；

8.AH的前药

8.AH.4.157；8.AH.4.158；8.AH.4.196；8.AH.4.223；8.AH.4.240；8.AH.4.244；8.AH.4.243；8.AH.4.247；8.AH.5.157；8.AH.5.158；8.AH.5.196；8.AH.5.223；8.AH.5.240；8.AH.5.244；8.AH.5.243；8.AH.5.247；8.AH.7.157；8.AH.7.158；8.AH.7.196；8.AH.7.223；8.AH.7.240；8.AH.7.244；8.AH.7.243；8.AH.7.247；8.AH.15.157；?8.AH.15.158；?8.AH.15.196；?8.AH.15.223；8.AH.15.240；?8.AH.15.244；?8.AH.15.243；?8.AH.15.247；8.AH.16.157；?8.AH.16.158；?8.AH.16.196；?8.AH.16.223；8.AH.16.240；?8.AH.16.244；?8.AH.16.243；?8.AH.16.247；8.AH.18.157；?8.AH.18.158；?8.AH.18.196；?8.AH.18.223；8.AH.18.240；?8.AH.18.244；?8.AH.18.243；?8.AH.18.247；8.AH.26.157；?8.AH.26.158；?8.AH.26.196；?8.AH.26.223；8.AH.26.240；?8.AH.26.244；?8.AH.26.243；?8.AH.26.247；8.AH.27.157；?8.AH.27.158；?8.AH.27.196；?8.AH.27.223；8.AH.27.240；?8.AH.27.244；?8.AH.27.243；?8.AH.27.247；8.AH.29.157；?8.AH.29.158；?8.AH.29.196；?8.AH.29.223；8.AH.29.240；?8.AH.29.244；?8.AH.29.243；?8.AH.29.247；8.AH.54.157；?8.AH.54.158；?8.AH.54.196；?8.AH.54.223；8.AH.54.240；?8.AH.54.244；?8.AH.54.243；?8.AH.54.247；8.AH.55.157；?8.AH.55.158；?8.AH.55.196；?8.AH.55.223；8.AH.55.240；?8.AH.55.244；?8.AH.55.243；?8.AH.55.247；8.AH.56.157；?8.AH.56.158；?8.AH.56.196；?8.AH.56.223；8.AH.56.240；?8.AH.56.244；?8.AH.56.243；?8.AH.56.247；8.AH.157.157；8.AH.157.158；8.AH.157.196；8.AH.157.223；8.AH.157.240；8.AH.157.244；8.AH.157.243；8.AH.157.247；8.AH.196.157；8.AH.196.158；8.AH.196.196；8.AH.196.223；8.AH.196.240；8.AH.196.244；8.AH.196.243；8.AH.196.247；8.AH.223.157；8.AH.223.158；8.AH.223.196；8.AH.223.223；8.AH.223.240；8.AH.223.244；8.AH.223.243；8.AH.223.247；8.AH.240.157；8.AH.240.158；8.AH.240.196；8.AH.240.223；8.AH.240.240；8.AH.240.244；8.AH.240.243；8.AH.240.247；8.AH.244.157；8.AH.244.158；8.AH.244.196；8.AH.244.223；8.AH.244.240；8.AH.244.244；8.AH.244.243；8.AH.244.247；8.AH.247.157；8.AH.247.158；8.AH.247.196；8.AH.247.223；8.AH.247.240；8.AH.247.244；8.AH.247.243；8.AH.247.247；

8.AJ的前药

8.AJ.4.157；8.AJ.4.158；8.AJ.4.196；8.AJ.4.223；8.AJ.4.240；8.AJ.4.244；8.AJ.4.243；8.AJ.4.247；8.AJ.5.157；8.AJ.5.158；8.AJ.5.196；8.AJ.5.223；8.AJ.5.240；8.AJ.5.244；8.AJ.5.243；8.AJ.5.247；8.AJ.7.157；8.AJ.7.158；8.AJ.7.196；8.AJ.7.223；8.AJ.7.240；8.AJ.7.244；8.AJ.7.243；8.AJ.7.247；8.AJ.15.157；8.AJ.15.158；8.AJ.15.196；8.AJ.15.223；8.AJ.15.240；8.AJ.15.244；8.AJ.15.243；8.AJ.15.247；8.AJ.16.157；8.AJ.16.158；8.AJ.16.196；8.AJ.16.223；8.AJ.16.240；8.AJ.16.244；8.AJ.16.243；8.AJ.16.247；8.AJ.18.157；8.AJ.18.158；8.AJ.18.196；8.AJ.18.223；8.AJ.18.240；8.AJ.18.244；8.AJ.18.243；8.AJ.18.247；8.AJ.26.157；8.AJ.26.158；8.AJ.26.196；8.AJ.26.223；8.AJ.26.240；8.AJ.26.244；8.AJ.26.243；8.AJ.26.247；8.AJ.27.157；8.AJ.27.158；8.AJ.27.196；8.AJ.27.223；8.AJ.27.240；8.AJ.27.244；8.AJ.27.243；8.AJ.27.247；8.AJ.29.157；8.AJ.29.158；8.AJ.29.196；8.AJ.29.223；8.AJ.29.240；?8.AJ.29.244；?8.AJ.29.243；?8.AJ.29.247；8.AJ.54.157；?8.AJ.54.158；?8.AJ.54.196；?8.AJ.54.223；8.AJ.54.240；?8.AJ.54.244；?8.AJ.54.243；?8.AJ.54.247；8.AJ.55.157；?8.AJ.55.158；?8.AJ.55.196；?8.AJ.55.223；8.AJ.55.240；?8.AJ.55.244；?8.AJ.55.243；?8.AJ.55.247；8.AJ.56.157；?8.AJ.56.158；?8.AJ.56.196；?8.AJ.56.223；8.AJ.56.240；?8.AJ.56.244；?8.AJ.56.243；?8.AJ.56.247；8.AJ.157.157；8.AJ.157.158；8.AJ.157.196；8.AJ.157.223；8.AJ.157.240；8.AJ.157.244；8.AJ.157.243；8.AJ.157.247；8.AJ.196.157；8.AJ.196.158；8.AJ.196.196；8.AJ.196.223；8.AJ.196.240；8.AJ.196.244；8.AJ.196.243；8.AJ.196.247；8.AJ.223.157；8.AJ.223.158；8.AJ.223.196；8.AJ.223.223；8.AJ.223.240；8.AJ.223.244；8.AJ.223.243；8.AJ.223.247；8.AJ.240.157；8.AJ.240.158；8.AJ.240.196；8.AJ.240.223；8.AJ.240.240；8.AJ.240.244；8.AJ.240.243；8.AJ.240.247；8.AJ.244.157；8.AJ.244.158；8.AJ.244.196；8.AJ.244.223；8.AJ.244.240；8.AJ.244.244；8.AJ.244.243；8.AJ.244.247；8.AJ.247.157；8.AJ.247.158；8.AJ.247.196；8.AJ.247.223；8.AJ.247.240；8.AJ.247.244；8.AJ.247.243；8.AJ.247.247；

8.AN的前药

8.AN.4.157；8.AN.4.158；8.AN.4.196；8.AN.4.223；8.AN.4.240；?8.AN.4.244；?8.AN.4.243；?8.AN.4.247；?8.AN.5.157；8.AN.5.158；?8.AN.5.196；?8.AN.5.223；?8.AN.5.240；?8.AN.5.244；8.AN.5.243；?8.AN.5.247；?8.AN.7.157；?8.AN.7.158；?8.AN.7.196；8.AN.7.223；?8.AN.7.240；?8.AN.7.244；?8.AN.7.243；?8.AN.7.247；8.AN.15.157；8.AN.15.158；8.AN.15.196；8.AN.15.223；8.AN.15.240；8.AN.15.244；8.AN.15.243；8.AN.15.247；8.AN.16.157；8.AN.16.158；8.AN.16.196；8.AN.16.223；8.AN.16.240；?8.AN.16.244；?8.AN.16.243；?8.AN.16.247；8.AN.18.157；?8.AN.18.158；?8.AN.18.196；?8.AN.18.223；8.AN.18.240；?8.AN.18.244；?8.AN.18.243；?8.AN.18.247；8.AN.26.157；?8.AN.26.158；?8.AN.26.196；?8.AN.26.223；8.AN.26.240；?8.AN.26.244；?8.AN.26.243；?8.AN.26.247；8.AN.27.157；?8.AN.27.158；?8.AN.27.196；?8.AN.27.223；8.AN.27.240；?8.AN.27.244；?8.AN.27.243；?8.AN.27.247；8.AN.29.157；?8.AN.29.158；?8.AN.29.196；?8.AN.29.223；8.AN.29.240；?8.AN.29.244；?8.AN.29.243；?8.AN.29.247；8.AN.54.157；?8.AN.54.158；?8.AN.54.196；?8.AN.54.223；8.AN.54.240；?8.AN.54.244；?8.AN.54.243；?8.AN.54.247；8.AN.55.157；?8.AN.55.158；?8.AN.55.196；?8.AN.55.223；8.AN.55.240；?8.AN.55.244；?8.AN.55.243；?8.AN.55.247；8.AN.56.157；?8.AN.56.158；?8.AN.56.196；?8.AN.56.223；8.AN.56.240；?8.AN.56.244；?8.AN.56.243；?8.AN.56.247；8.AN.157.157；8.AN.157.158；8.AN.157.196；8.AN.157.223；8.AN.157.240；8.AN.157.244；8.AN.157.243；8.AN.157.247；8.AN.196.157；8.AN.196.158；8.AN.196.196；8.AN.196.223；8.AN.196.240；8.AN.196.244；8.AN.196.243；8.AN.196.247；8.AN.223.157；8.AN.223.158；8.AN.223.196；8.AN.223.223；8.AN.223.240；8.AN.223.244；8.AN.223.243；8.AN.223.247；8.AN.240.157；8.AN.240.158；8.AN.240.196；8.AN.240.223；8.AN.240.240；8.AN.240.244；8.AN.240.243；8.AN.240.247；8.AN.244.157；8.AN.244.158；8.AN.244.196；8.AN.244.223；8.AN.244.240；8.AN.244.244；8.AN.244.243；8.AN.244.247；8.AN.247.157；8.AN.247.158；8.AN.247.196；8.AN.247.223；8.AN.247.240；8.AN.247.244；8.AN.247.243；8.AN.247.247；

8.AP的前药

8.AP.4.157；8.AP.4.158；8.AP.4.196；8.AP.4.223；8.AP.4.240；8.AP.4.244；8.AP.4.243；8.AP.4.247；8.AP.5.157；8.AP.5.158；8.AP.5.196；8.AP.5.223；8.AP.5.240；8.AP.5.244；8.AP.5.243；8.AP.5.247；8.AP.7.157；8.AP.7.158；8.AP.7.196；8.AP.7.223；8.AP.7.240；8.AP.7.244；8.AP.7.243；8.AP.7.247；8.AP.15.157；?8.AP.15.158；?8.AP.15.196；?8.AP.15.223；8.AP.15.240；?8.AP.15.244；?8.AP.15.243；?8.AP.15.247；8.AP.16.157；?8.AP.16.158；?8.AP.16.196；?8.AP.16.223；8.AP.16.240；?8.AP.16.244；?8.AP.16.243；?8.AP.16.247；8.AP.18.157；?8.AP.18.158；?8.AP.18.196；?8.AP.18.223；8.AP.18.240；?8.AP.18.244；?8.AP.18.243；?8.AP.18.247；8.AP.26.157；?8.AP.26.158；?8.AP.26.196；?8.AP.26.223；8.AP.26.240；?8.AP.26.244；?8.AP.26.243；?8.AP.26.247；8.AP.27.157；?8.AP.27.158；?8.AP.27.196；?8.AP.27.223；8.AP.27.240；?8.AP.27.244；?8.AP.27.243；?8.AP.27.247；8.AP.29.157；?8.AP.29.158；?8.AP.29.196；?8.AP.29.223；8.AP.29.240；?8.AP.29.244；?8.AP.29.243；?8.AP.29.247；8.AP.54.157；?8.AP.54.158；?8.AP.54.196；?8.AP.54.223；8.AP.54.240；?8.AP.54.244；?8.AP.54.243；?8.AP.54.247；8.AP.55.157；?8.AP.55.158；?8.AP.55.196；?8.AP.55.223；8.AP.55.240；?8.AP.55.244；?8.AP.55.243；?8.AP.55.247；8.AP.56.157；?8.AP.56.158；?8.AP.56.196；?8.AP.56.223；8.AP.56.240；?8.AP.56.244；?8.AP.56.243；?8.AP.56.247；8.AP.157.157；8.AP.157.158；8.AP.157.196；8.AP.157.223；8.AP.157.240；8.AP.157.244；8.AP.157.243；8.AP.157.247；8.AP.196.157；8.AP.196.158；8.AP.196.196；8.AP.196.223；8.AP.196.240；8.AP.196.244；8.AP.196.243；8.AP.196.247；8.AP.223.157；8.AP.223.158；8.AP.223.196；8.AP.223.223；8.AP.223.240；8.AP.223.244；8.AP.223.243；8.AP.223.247；8.AP.240.157；8.AP.240.158；8.AP.240.196；8.AP.240.223；8.AP.240.240；8.AP.240.244；8.AP.240.243；8.AP.240.247；8.AP.244.157；8.AP.244.158；8.AP.244.196；8.AP.244.223；8.AP.244.240；8.AP.244.244；8.AP.244.243；8.AP.244.247；8.AP.247.157；8.AP.247.158；8.AP.247.196；8.AP.247.223；8.AP.247.240；8.AP.247.244；8.AP.247.243；8.AP.247.247；

8.AZ的前药

8.AZ.4.157；8.AZ.4.158；8.AZ.4.196；8.AZ.4.223；8.AZ.4.240；8.AZ.4.244；8.AZ.4.243；8.AZ.4.247；8.AZ.5.157；8.AZ.5.158；8.AZ.5.196；8.AZ.5.223；8.AZ.5.240；8.AZ.5.244；8.AZ.5.243；8.AZ.5.247；8.AZ.7.157；8.AZ.7.158；8.AZ.7.196；8.AZ.7.223；8.AZ.7.240；8.AZ.7.244；8.AZ.7.243；8.AZ.7.247；8.AZ.15.157；8.AZ.15.158；8.AZ.15.196；8.AZ.15.223；8.AZ.15.240；8.AZ.15.244；8.AZ.15.243；8.AZ.15.247；8.AZ.16.157；8.AZ.16.158；8.AZ.16.196；8.AZ.16.223；8.AZ.16.240；8.AZ.16.244；8.AZ.16.243；8.AZ.16.247；8.AZ.18.157；8.AZ.18.158；8.AZ.18.196；8.AZ.18.223；8.AZ.18.240；8.AZ.18.244；8.AZ.18.243；8.AZ.18.247；8.AZ.26.157；8.AZ.26.158；8.AZ.26.196；8.AZ.26.223；8.AZ.26.240；8.AZ.26.244；8.AZ.26.243；8.AZ.26.247；8.AZ.27.157；8.AZ.27.158；8.AZ.27.196；8.AZ.27.223；8.AZ.27.240；8.AZ.27.244；8.AZ.27.243；8.AZ.27.247；8.AZ.29.157；8.AZ.29.158；8.AZ.29.196；8.AZ.29.223；8.AZ.29.240；8.AZ.29.244；8.AZ.29.243；8.AZ.29.247；8.AZ.54.157；8.AZ.54.158；8.AZ.54.196；8.AZ.54.223；8.AZ.54.240；8.AZ.54.244；8.AZ.54.243；8.AZ.54.247；8.AZ.55.157；8.AZ.55.158；8.AZ.55.196；8.AZ.55.223；8.AZ.55.240；8.AZ.55.244；8.AZ.55.243；8.AZ.55.247；8.AZ.56.157；?8.AZ.56.158；?8.AZ.56.196；?8.AZ.56.223；8.AZ.56.240；?8.AZ.56.244；?8.AZ.56.243；?8.AZ.56.247；8.AZ.157.157；8.AZ.157.158；8.AZ.157.196；8.AZ.157.223；8.AZ.157.240；8.AZ.157.244；8.AZ.157.243；8.AZ.157.247；8.AZ.196.157；8.AZ.196.158；8.AZ.196.196；8.AZ.196.223；8.AZ.196.240；8.AZ.196.244；8.AZ.196.243；8.AZ.196.247；8.AZ.223.157；8.AZ.223.158；8.AZ.223.196；8.AZ.223.223；8.AZ.223.240；8.AZ.223.244；8.AZ.223.243；8.AZ.223.247；8.AZ.240.157；8.AZ.240.158；8.AZ.240.196；8.AZ.240.223；8.AZ.240.240；8.AZ.240.244；8.AZ.240.243；8.AZ.240.247；8.AZ.244.157；8.AZ.244.158；8.AZ.244.196；8.AZ.244.223；8.AZ.244.240；8.AZ.244.244；8.AZ.244.243；8.AZ.244.247；8.AZ.247.157；8.AZ.247.158；8.AZ.247.196；8.AZ.247.223；8.AZ.247.240；8.AZ.247.244；8.AZ.247.243；8.AZ.247.247；

8.BF的前药

8.BF.4.157；8.BF.4.158；8.BF.4.196；8.BF.4.223；8.BF.4.240；8.BF.4.244；8.BF.4.243；8.BF.4.247；8.BF.5.157；8.BF.5.158；8.BF.5.196；8.BF.5.223；8.BF.5.240；8.BF.5.244；8.BF.5.243；8.BF.5.247；8.BF.7.157；8.BF.7.158；8.BF.7.196；8.BF.7.223；8.BF.7.240；8.BF.7.244；8.BF.7.243；8.BF.7.247；8.BF.15.157；8.BF.15.158；8.BF.15.196；8.BF.15.223；8.BF.15.240；8.BF.15.244；8.BF.15.243；8.BF.15.247；8.BF.16.157；8.BF.16.158；8.BF.16.196；8.BF.16.223；8.BF.16.240；8.BF.16.244；8.BF.16.243；8.BF.16.247；8.BF.18.157；8.BF.18.158；8.BF.18.196；8.BF.18.223；8.BF.18.240；8.BF.18.244；8.BF.18.243；8.BF.18.247；8.BF.26.157；8.BF.26.158；8.BF.26.196；8.BF.26.223；8.BF.26.240；8.BF.26.244；8.BF.26.243；8.BF.26.247；8.BF.27.157；?8.BF.27.158；?8.BF.27.196；?8.BF.27.223；8.BF.27.240；?8.BF.27.244；?8.BF.27.243；?8.BF.27.247；8.BF.29.157；?8.BF.29.158；?8.BF.29.196；?8.BF.29.223；8.BF.29.240；?8.BF.29.244；?8.BF.29.243；?8.BF.29.247；8.BF.54.157；?8.BF.54.158；?8.BF.54.196；?8.BF.54.223；8.BF.54.240；?8.BF.54.244；?8.BF.54.243；?8.BF.54.247；8.BF.55.157；?8.BF.55.158；?8.BF.55.196；?8.BF.55.223；8.BF.55.240；?8.BF.55.244；?8.BF.55.243；?8.BF.55.247；8.BF.56.157；?8.BF.56.158；?8.BF.56.196；?8.BF.56.223；8.BF.56.240；?8.BF.56.244；?8.BF.56.243；?8.BF.56.247；8.BF.157.157；8.BF.157.158；8.BF.157.196；8.BF.157.223；8.BF.157.240；8.BF.157.244；8.BF.157.243；8.BF.157.247；8.BF.196.157；8.BF.196.158；8.BF.196.196；8.BF.196.223；8.BF.196.240；8.BF.196.244；8.BF.196.243；8.BF.196.247；8.BF.223.157；8.BF.223.158；8.BF.223.196；8.BF.223.223；8.BF.223.240；8.BF.223.244；8.BF.223.243；8.BF.223.247；8.BF.240.157；8.BF.240.158；8.BF.240.196；8.BF.240.223；8.BF.240.240；8.BF.240.244；8.BF.240.243；8.BF.240.247；8.BF.244.157；8.BF.244.158；8.BF.244.196；8.BF.244.223；8.BF.244.240；8.BF.244.244；8.BF.244.243；8.BF.244.247；8.BF.247.157；8.BF.247.158；8.BF.247.196；8.BF.247.223；8.BF.247.240；8.BF.247.244；8.BF.247.243；8.BF.247.247；

8.CI的前药

8.CI.4.157；8.CI.4.158；8.CI.4.196；8.CI.4.223；8.CI.4.240；8.CI.4.244；8.CI.4.243；8.CI.4.247；8.CI.5.157；8.CI.5.158；8.CI.5.196；8.CI.5.223；8.CI.5.240；8.CI.5.244；8.CI.5.243；8.CI.5.247；8.CI.7.157；8.CI.7.158；8.CI.7.196；8.CI.7.223；8.CI.7.240；8.CI.7.244；8.CI.7.243；8.CI.7.247；8.CI.15.157；?8.CI.15.158；?8.CI.15.196；?8.CI.15.223；8.CI.15.240；?8.CI.15.244；?8.CI.15.243；?8.CI.15.247；8.CI.16.157；?8.CI.16.158；?8.CI.16.196；?8.CI.16.223；8.CI.16.240；?8.CI.16.244；?8.CI.16.243；?8.CI.16.247；8.CI.18.157；?8.CI.18.158；?8.CI.18.196；?8.CI.18.223；8.CI.18.240；?8.CI.18.244；?8.CI.18.243；?8.CI.18.247；8.CI.26.157；?8.CI.26.158；?8.CI.26.196；?8.CI.26.223；8.CI.26.240；?8.CI.26.244；?8.CI.26.243；?8.CI.26.247；8.CI.27.157；?8.CI.27.158；?8.CI.27.196；?8.CI.27.223；8.CI.27.240；?8.CI.27.244；?8.CI.27.243；?8.CI.27.247；8.CI.29.157；?8.CI.29.158；?8.CI.29.196；?8.CI.29.223；8.CI.29.240；?8.CI.29.244；?8.CI.29.243；?8.CI.29.247；8.CI.54.157；?8.CI.54.158；?8.CI.54.196；?8.CI.54.223；8.CI.54.240；?8.CI.54.244；?8.CI.54.243；?8.CI.54.247；8.CI.55.157；?8.CI.55.158；?8.CI.55.196；?8.CI.55.223；8.CI.55.240；?8.CI.55.244；?8.CI.55.243；?8.CI.55.247；8.CI.56.157；?8.CI.56.158；?8.CI.56.196；?8.CI.56.223；8.CI.56.240；?8.CI.56.244；?8.CI.56.243；?8.CI.56.247；8.CI.157.157；8.CI.157.158；8.CI.157.196；8.CI.157.223；8.CI.157.240；8.CI.157.244；8.CI.157.243；8.CI.157.247；8.CI.196.157；8.CI.196.158；8.CI.196.196；8.CI.196.223；8.CI.196.240；8.CI.196.244；8.CI.196.243；8.CI.196.247；8.CI.223.157；8.CI.223.158；8.CI.223.196；8.CI.223.223；8.CI.223.240；8.CI.223.244；8.CI.223.243；8.CI.223.247；8.CI.240.157；8.CI.240.158；8.CI.240.196；8.CI.240.223；8.CI.240.240；8.CI.240.244；8.CI.240.243；8.CI.240.247；8.CI.244.157；8.CI.244.158；8.CI.244.196；8.CI.244.223；8.CI.244.240；8.CI.244.244；8.CI.244.243；8.CI.244.247；8.CI.247.157；8.CI.247.158；8.CI.247.196；8.CI.247.223；8.CI.247.240；8.CI.247.244；8.CI.247.243；8.CI.247.247；

8.CO的前药

8.CO.4.157；8.CO.4.158；8.CO.4.196；8.CO.4.223；8.CO.4.240；8.CO.4.244；8.CO.4.243；8.CO.4.247；8.CO.5.157；8.CO.5.158；8.CO.5.196；8.CO.5.223；8.CO.5.240；8.CO.5.244；8.CO.5.243；8.CO.5.247；8.CO.7.157；8.CO.7.158；8.CO.7.196；8.CO.7.223；8.CO.7.240；8.CO.7.244；8.CO.7.243；8.CO.7.247；8.CO.15.157；?8.CO.15.158；?8.CO.15.196；?8.CO.15.223；8.CO.15.240；?8.CO.15.244；?8.CO.15.243；?8.CO.15.247；8.CO.16.157；?8.CO.16.158；?8.CO.16.196；?8.CO.16.223；8.CO.16.240；?8.CO.16.244；?8.CO.16.243；?8.CO.16.247；8.CO.18.157；?8.CO.18.158；?8.CO.18.196；?8.CO.18.223；8.CO.18.240；?8.CO.18.244；?8.CO.18.243；?8.CO.18.247；8.CO.26.157；?8.CO.26.158；?8.CO.26.196；?8.CO.26.223；8.CO.26.240；?8.CO.26.244；?8.CO.26.243；?8.CO.26.247；8.CO.27.157；?8.CO.27.158；?8.CO.27.196；?8.CO.27.223；8.CO.27.240；?8.CO.27.244；?8.CO.27.243；?8.CO.27.247；8.CO.29.157；?8.CO.29.158；?8.CO.29.196；?8.CO.29.223；8.CO.29.240；?8.CO.29.244；?8.CO.29.243；?8.CO.29.247；8.CO.54.157；?8.CO.54.158；?8.CO.54.196；?8.CO.54.223；8.CO.54.240；?8.CO.54.244；?8.CO.54.243；?8.CO.54.247；8.CO.55.157；?8.CO.55.158；?8.CO.55.196；?8.CO.55.223；8.CO.55.240；?8.CO.55.244；?8.CO.55.243；?8.CO.55.247；8.CO.56.157；?8.CO.56.158；?8.CO.56.196；?8.CO.56.223；8.CO.56.240；?8.CO.56.244；?8.CO.56.243；?8.CO.56.247；8.CO.157.157；8.CO.157.158；8.CO.157.196；8.CO.157.223；8.CO.157.240；8.CO.157.244；8.CO.157.243；8.CO.157.247；8.CO.196.157；8.CO.196.158；8.CO.196.196；8.CO.196.223；8.CO.196.240；8.CO.196.244；8.CO.196.243；8.CO.196.247；8.CO.223.157；8.CO.223.158；8.CO.223.196；8.CO.223.223；8.CO.223.240；8.CO.223.244；8.CO.223.243；8.CO.223.247；8.CO.240.157；8.CO.240.158；8.CO.240.196；8.CO.240.223；8.CO.240.240；8.CO.240.244；8.CO.240.243；8.CO.240.247；8.CO.244.157；8.CO.244.158；8.CO.244.196；8.CO.244.223；8.CO.244.240；8.CO.244.244；8.CO.244.243；8.CO.244.247；8.CO.247.157；8.CO.247.158；8.CO.247.196；8.CO.247.223；8.CO.247.240；8.CO.247.244；8.CO.247.243；8.CO.247.247；

9.AH的前药

9.AH.4.157；9.AH.4.158；9.AH.4.196；9.AH.4.223；9.AH.4.240；9.AH.4.244；9.AH.4.243；9.AH.4.247；9.AH.5.157；9.AH.5.158；9.AH.5.196；9.AH.5.223；9.AH.5.240；9.AH.5.244；9.AH.5.243；9.AH.5.247；9.AH.7.157；9.AH.7.158；9.AH.7.196；9.AH.7.223；9.AH.7.240；9.AH.7.244；9.AH.7.243；9.AH.7.247；9.AH.15.157；9.AH.15.158；9.AH.15.196；9.AH.15.223；9.AH.15.240；9.AH.15.244；9.AH.15.243；9.AH.15.247；9.AH.16.157；9.AH.16.158；9.AH.16.196；9.AH.16.223；9.AH.16.240；9.AH.16.244；9.AH.16.243；9.AH.16.247；9.AH.18.157；9.AH.18.158；9.AH.18.196；9.AH.18.223；9.AH.18.240；9.AH.18.244；9.AH.18.243；9.AH.18.247；9.AH.26.157；9.AH.26.158；9.AH.26.196；9.AH.26.223；9.AH.26.240；9.AH.26.244；9.AH.26.243；9.AH.26.247；9.AH.27.157；9.AH.27.158；9.AH.27.196；9.AH.27.223；9.AH.27.240；9.AH.27.244；9.AH.27.243；9.AH.27.247；9.AH.29.157；9.AH.29.158；9.AH.29.196；9.AH.29.223；9.AH.29.240；9.AH.29.244；9.AH.29.243；9.AH.29.247；9.AH.54.157；9.AH.54.158；9.AH.54.196；9.AH.54.223；9.AH.54.240；?9.AH.54.244；?9.AH.54.243；?9.AH.54.247；9.AH.55.157；?9.AH.55.158；?9.AH.55.196；?9.AH.55.223；9.AH.55.240；?9.AH.55.244；?9.AH.55.243；?9.AH.55.247；9.AH.56.157；?9.AH.56.158；?9.AH.56.196；?9.AH.56.223；9.AH.56.240；?9.AH.56.244；?9.AH.56.243；?9.AH.56.247；9.AH.157.157；9.AH.157.158；9.AH.157.196；9.AH.157.223；9.AH.157.240；9.AH.157.244；9.AH.157.243；9.AH.157.247；9.AH.196.157；9.AH.196.158；9.AH.196.196；9.AH.196.223；9.AH.196.240；9.AH.196.244；9.AH.196.243；9.AH.196.247；9.AH.223.157；9.AH.223.158；9.AH.223.196；9.AH.223.223；9.AH.223.240；9.AH.223.244；9.AH.223.243；9.AH.223.247；9.AH.240.157；9.AH.240.158；9.AH.240.196；9.AH.240.223；9.AH.240.240；9.AH.240.244；9.AH.240.243；9.AH.240.247；9.AH.244.157；9.AH.244.158；9.AH.244.196；9.AH.244.223；9.AH.244.240；9.AH.244.244；9.AH.244.243；9.AH.244.247；9.AH.247.157；9.AH.247.158；9.AH.247.196；9.AH.247.223；9.AH.247.240；9.AH.247.244；9.AH.247.243；9.AH.247.247；

9.AJ的前药

9.AJ.4.157；9.AJ.4.158；9.AJ.4.196；9.AJ.4.223；9.AJ.4.240；9.AJ.4.244；9.AJ.4.243；9.AJ.4.247；9.AJ.5.157；9.AJ.5.158；9.AJ.5.196；9.AJ.5.223；9.AJ.5.240；9.AJ.5.244；9.AJ.5.243；9.AJ.5.247；9.AJ.7.157；9.AJ.7.158；9.AJ.7.196；9.AJ.7.223；9.AJ.7.240；9.AJ.7.244；9.AJ.7.243；9.AJ.7.247；9.AJ.15.157；9.AJ.15.158；9.AJ.15.196；9.AJ.15.223；9.AJ.15.240；9.AJ.15.244；9.AJ.15.243；9.AJ.15.247；9.AJ.16.157；9.AJ.16.158；9.AJ.16.196；9.AJ.16.223；9.AJ.16.240；9.AJ.16.244；9.AJ.16.243；9.AJ.16.247；9.AJ.18.157；9.AJ.18.158；9.AJ.18.196；9.AJ.18.223；9.AJ.18.240；?9.AJ.18.244；?9.AJ.18.243；?9.AJ.18.247；9.AJ.26.157；?9.AJ.26.158；?9.AJ.26.196；?9.AJ.26.223；9.AJ.26.240；?9.AJ.26.244；?9.AJ.26.243；?9.AJ.26.247；9.AJ.27.157；?9.AJ.27.158；?9.AJ.27.196；?9.AJ.27.223；9.AJ.27.240；?9.AJ.27.244；?9.AJ.27.243；?9.AJ.27.247；9.AJ.29.157；?9.AJ.29.158；?9.AJ.29.196；?9.AJ.29.223；9.AJ.29.240；?9.AJ.29.244；?9.AJ.29.243；?9.AJ.29.247；9.AJ.54.157；?9.AJ.54.158；?9.AJ.54.196；?9.AJ.54.223；9.AJ.54.240；?9.AJ.54.244；?9.AJ.54.243；?9.AJ.54.247；9.AJ.55.157；?9.AJ.55.158；?9.AJ.55.196；?9.AJ.55.223；9.AJ.55.240；?9.AJ.55.244；?9.AJ.55.243；?9.AJ.55.247；9.AJ.56.157；?9.AJ.56.158；?9.AJ.56.196；?9.AJ.56.223；9.AJ.56.240；?9.AJ.56.244；?9.AJ.56.243；?9.AJ.56.247；9.AJ.157.157；9.AJ.157.158；9.AJ.157.196；9.AJ.157.223；9.AJ.157.240；9.AJ.157.244；9.AJ.157.243；9.AJ.157.247；9.AJ.196.157；9.AJ.196.158；9.AJ.196.196；9.AJ.196.223；9.AJ.196.240；9.AJ.196.244；9.AJ.196.243；9.AJ.196.247；9.AJ.223.157；9.AJ.223.158；9.AJ.223.196；9.AJ.223.223；9.AJ.223.240；9.AJ.223.244；9.AJ.223.243；9.AJ.223.247；9.AJ.240.157；9.AJ.240.158；9.AJ.240.196；9.AJ.240.223；9.AJ.240.240；9.AJ.240.244；9.AJ.240.243；9.AJ.240.247；9.AJ.244.157；9.AJ.244.158；9.AJ.244.196；9.AJ.244.223；9.AJ.244.240；9.AJ.244.244；9.AJ.244.243；9.AJ.244.247；9.AJ.247.157；9.AJ.247.158；9.AJ.247.196；9.AJ.247.223；9.AJ.247.240；9.AJ.247.244；9.AJ.247.243；9.AJ.247.247；

9.AN的前药

9.AN.4.157；9.AN.4.158；9.AN.4.196；9.AN.4.223；9.AN.4.240；9.AN.4.244；9.AN.4.243；9.AN.4.247；9.AN.5.157；9.AN.5.158；9.AN.5.196；9.AN.5.223；9.AN.5.240；9.AN.5.244；9.AN.5.243；9.AN.5.247；9.AN.7.157；9.AN.7.158；9.AN.7.196；9.AN.7.223；9.AN.7.240；9.AN.7.244；9.AN.7.243；9.AN.7.247；9.AN.15.157；?9.AN.15.158；?9.AN.15.196；?9.AN.15.223；9.AN.15.240；?9.AN.15.244；?9.AN.15.243；?9.AN.15.247；9.AN.16.157；?9.AN.16.158；?9.AN.16.196；?9.AN.16.223；9.AN.16.240；?9.AN.16.244；?9.AN.16.243；?9.AN.16.247；9.AN.18.157；?9.AN.18.158；?9.AN.18.196；?9.AN.18.223；9.AN.18.240；?9.AN.18.244；?9.AN.18.243；?9.AN.18.247；9.AN.26.157；?9.AN.26.158；?9.AN.26.196；?9.AN.26.223；9.AN.26.240；?9.AN.26.244；?9.AN.26.243；?9.AN.26.247；9.AN.27.157；?9.AN.27.158；?9.AN.27.196；?9.AN.27.223；9.AN.27.240；?9.AN.27.244；?9.AN.27.243；?9.AN.27.247；9.AN.29.157；?9.AN.29.158；?9.AN.29.196；?9.AN.29.223；9.AN.29.240；?9.AN.29.244；?9.AN.29.243；?9.AN.29.247；9.AN.54.157；?9.AN.54.158；?9.AN.54.196；?9.AN.54.223；9.AN.54.240；?9.AN.54.244；?9.AN.54.243；?9.AN.54.247；9.AN.55.157；?9.AN.55.158；?9.AN.55.196；?9.AN.55.223；9.AN.55.240；?9.AN.55.244；?9.AN.55.243；?9.AN.55.247；9.AN.56.157；?9.AN.56.158；?9.AN.56.196；?9.AN.56.223；9.AN.56.240；?9.AN.56.244；?9.AN.56.243；?9.AN.56.247；9.AN.157.157；9.AN.157.158；9.AN.157.196；9.AN.157.223；9.AN.157.240；9.AN.157.244；9.AN.157.243；9.AN.157.247；9.AN.196.157；9.AN.196.158；9.AN.196.196；9.AN.196.223；9.AN.196.240；9.AN.196.244；9.AN.196.243；9.AN.196.247；9.AN.223.157；9.AN.223.158；9.AN.223.196；9.AN.223.223；9.AN.223.240；9.AN.223.244；9.AN.223.243；9.AN.223.247；9.AN.240.157；9.AN.240.158；9.AN.240.196；9.AN.240.223；9.AN.240.240；9.AN.240.244；9.AN.240.243；9.AN.240.247；9.AN.244.157；9.AN.244.158；9.AN.244.196；9.AN.244.223；9.AN.244.240；9.AN.244.244；9.AN.244.243；9.AN.244.247；9.AN.247.157；9.AN.247.158；9.AN.247.196；9.AN.247.223；9.AN.247.240；9.AN.247.244；9.AN.247.243；9.AN.247.247；

9.AP的前药

9.AP.4.157；9.AP.4.158；9.AP.4.196；9.AP.4.223；9.AP.4.240；9.AP.4.244；9.AP.4.243；9.AP.4.247；9.AP.5.157；9.AP.5.158；9.AP.5.196；9.AP.5.223；9.AP.5.240；9.AP.5.244；9.AP.5.243；9.AP.5.247；9.AP.7.157；9.AP.7.158；9.AP.7.196；9.AP.7.223；9.AP.7.240；9.AP.7.244；9.AP.7.243；9.AP.7.247；9.AP.15.157；9.AP.15.158；9.AP.15.196；9.AP.15.223；9.AP.15.240；9.AP.15.244；9.AP.15.243；9.AP.15.247；9.AP.16.157；9.AP.16.158；9.AP.16.196；9.AP.16.223；9.AP.16.240；9.AP.16.244；9.AP.16.243；9.AP.16.247；9.AP.18.157；9.AP.18.158；9.AP.18.196；9.AP.18.223；9.AP.18.240；9.AP.18.244；9.AP.18.243；9.AP.18.247；9.AP.26.157；9.AP.26.158；9.AP.26.196；9.AP.26.223；9.AP.26.240；9.AP.26.244；9.AP.26.243；9.AP.26.247；9.AP.27.157；9.AP.27.158；9.AP.27.196；9.AP.27.223；9.AP.27.240；9.AP.27.244；9.AP.27.243；9.AP.27.247；9.AP.29.157；9.AP.29.158；9.AP.29.196；9.AP.29.223；9.AP.29.240；9.AP.29.244；9.AP.29.243；9.AP.29.247；9.AP.54.157；9.AP.54.158；9.AP.54.196；9.AP.54.223；9.AP.54.240；9.AP.54.244；9.AP.54.243；9.AP.54.247；9.AP.55.157；9.AP.55.158；9.AP.55.196；9.AP.55.223；9.AP.55.240；9.AP.55.244；9.AP.55.243；9.AP.55.247；9.AP.56.157；9.AP.56.158；9.AP.56.196；9.AP.56.223；9.AP.56.240；9.AP.56.244；9.AP.56.243；9.AP.56.247；9.AP.157.157；9.AP.157.158；9.AP.157.196；9.AP.157.223；9.AP.157.240；9.AP.157.244；9.AP.157.243；9.AP.157.247；9.AP.196.157；9.AP.196.158；9.AP.196.196；9.AP.196.223；9.AP.196.240；9.AP.196.244；9.AP.196.243；9.AP.196.247；9.AP.223.157；9.AP.223.158；9.AP.223.196；9.AP.223.223；9.AP.223.240；9.AP.223.244；9.AP.223.243；9.AP.223.247；9.AP.240.157；9.AP.240.158；9.AP.240.196；9.AP.240.223；9.AP.240.240；9.AP.240.244；9.AP.240.243；9.AP.240.247；9.AP.244.157；9.AP.244.158；9.AP.244.196；9.AP.244.223；9.AP.244.240；9.AP.244.244；9.AP.244.243；9.AP.244.247；9.AP.247.157；9.AP.247.158；9.AP.247.196；9.AP.247.223；9.AP.247.240；9.AP.247.244；9.AP.247.243；9.AP.247.247；

9.AZ的前药

9.AZ.4.157；9.AZ.4.158；9.AZ.4.196；9.AZ.4.223；9.AZ.4.240；9.AZ.4.244；9.AZ.4.243；9.AZ.4.247；9.AZ.5.157；9.AZ.5.158；9.AZ.5.196；9.AZ.5.223；9.AZ.5.240；9.AZ.5.244；9.AZ.5.243；9.AZ.5.247；9.AZ.7.157；9.AZ.7.158；9.AZ.7.196；9.AZ.7.223；9.AZ.7.240；9.AZ.7.244；9.AZ.7.243；9.AZ.7.247；9.AZ.15.157；9.AZ.15.158；9.AZ.15.196；9.AZ.15.223；9.AZ.15.240；9.AZ.15.244；9.AZ.15.243；9.AZ.15.247；9.AZ.16.157；9.AZ.16.158；9.AZ.16.196；9.AZ.16.223；9.AZ.16.240；9.AZ.16.244；9.AZ.16.243；9.AZ.16.247；9.AZ.18.157；9.AZ.18.158；9.AZ.18.196；9.AZ.18.223；9.AZ.18.240；9.AZ.18.244；9.AZ.18.243；9.AZ.18.247；9.AZ.26.157；9.AZ.26.158；9.AZ.26.196；9.AZ.26.223；9.AZ.26.240；9.AZ.26.244；9.AZ.26.243；9.AZ.26.247；9.AZ.27.157；9.AZ.27.158；9.AZ.27.196；9.AZ.27.223；9.AZ.27.240；9.AZ.27.244；9.AZ.27.243；9.AZ.27.247；9.AZ.29.157；?9.AZ.29.158；?9.AZ.29.196；?9.AZ.29.223；9.AZ.29.240；?9.AZ.29.244；?9.AZ.29.243；?9.AZ.29.247；9.AZ.54.157；?9.AZ.54.158；?9.AZ.54.196；?9.AZ.54.223；9.AZ.54.240；?9.AZ.54.244；?9.AZ.54.243；?9.AZ.54.247；9.AZ.55.157；?9.AZ.55.158；?9.AZ.55.196；?9.AZ.55.223；9.AZ.55.240；?9.AZ.55.244；?9.AZ.55.243；?9.AZ.55.247；9.AZ.56.157；?9.AZ.56.158；?9.AZ.56.196；?9.AZ.56.223；9.AZ.56.240；?9.AZ.56.244；?9.AZ.56.243；?9.AZ.56.247；9.AZ.157.157；9.AZ.157.158；9.AZ.157.196；9.AZ.157.223；9.AZ.157.240；9.AZ.157.244；9.AZ.157.243；9.AZ.157.247；9.AZ.196.157；9.AZ.196.158；9.AZ.196.196；9.AZ.196.223；9.AZ.196.240；9.AZ.196.244；9.AZ.196.243；9.AZ.196.247；9.AZ.223.157；9.AZ.223.158；9.AZ.223.196；9.AZ.223.223；9.AZ.223.240；9.AZ.223.244；9.AZ.223.243；9.AZ.223.247；9.AZ.240.157；9.AZ.240.158；9.AZ.240.196；9.AZ.240.223；9.AZ.240.240；9.AZ.240.244；9.AZ.240.243；9.AZ.240.247；9.AZ.244.157；9.AZ.244.158；9.AZ.244.196；9.AZ.244.223；9.AZ.244.240；9.AZ.244.244；9.AZ.244.243；9.AZ.244.247；9.AZ.247.157；9.AZ.247.158；9.AZ.247.196；9.AZ.247.223；9.AZ.247.240；9.AZ.247.244；9.AZ.247.243；9.AZ.247.247；

9.BF的前药

9.BF.4.157；9.BF.4.158；9.BF.4.196；9.BF.4.223；9.BF.4.240；9.BF.4.244；9.BF.4.243；9.BF.4.247；9.BF.5.157；9.BF.5.158；9.BF.5.196；9.BF.5.223；9.BF.5.240；9.BF.5.244；9.BF.5.243；9.BF.5.247；9.BF.7.157；9.BF.7.158；9.BF.7.196；9.BF.7.223；9.BF.7.240；9.BF.7.244；9.BF.7.243；9.BF.7.247；9.BF.15.157；9.BF.15.158；9.BF.15.196；9.BF.15.223；9.BF.15.240；9.BF.15.244；9.BF.15.243；9.BF.15.247；9.BF.16.157；?9.BF.16.158；?9.BF.16.196；?9.BF.16.223；9.BF.16.240；?9.BF.16.244；?9.BF.16.243；?9.BF.16.247；9.BF.18.157；?9.BF.18.158；?9.BF.18.196；?9.BF.18.223；9.BF.18.240；?9.BF.18.244；?9.BF.18.243；?9.BF.18.247；9.BF.26.157；?9.BF.26.158；?9.BF.26.196；?9.BF.26.223；9.BF.26.240；?9.BF.26.244；?9.BF.26.243；?9.BF.26.247；9.BF.27.157；?9.BF.27.158；?9.BF.27.196；?9.BF.27.223；9.BF.27.240；?9.BF.27.244；?9.BF.27.243；?9.BF.27.247；9.BF.29.157；?9.BF.29.158；?9.BF.29.196；?9.BF.29.223；9.BF.29.240；?9.BF.29.244；?9.BF.29.243；?9.BF.29.247；9.BF.54.157；?9.BF.54.158；?9.BF.54.196；?9.BF.54.223；9.BF.54.240；?9.BF.54.244；?9.BF.54.243；?9.BF.54.247；9.BF.55.157；?9.BF.55.158；?9.BF.55.196；?9.BF.55.223；9.BF.55.240；?9.BF.55.244；?9.BF.55.243；?9.BF.55.247；9.BF.56.157；?9.BF.56.158；?9.BF.56.196；?9.BF.56.223；9.BF.56.240；?9.BF.56.244；?9.BF.56.243；?9.BF.56.247；9.BF.157.157；9.BF.157.158；9.BF.157.196；9.BF.157.223；9.BF.157.240；9.BF.157.244；9.BF.157.243；9.BF.157.247；9.BF.196.157；9.BF.196.158；9.BF.196.196；9.BF.196.223；9.BF.196.240；9.BF.196.244；9.BF.196.243；9.BF.196.247；9.BF.223.157；9.BF.223.158；9.BF.223.196；9.BF.223.223；9.BF.223.240；9.BF.223.244；9.BF.223.243；9.BF.223.247；9.BF.240.157；9.BF.240.158；9.BF.240.196；9.BF.240.223；9.BF.240.240；9.BF.240.244；9.BF.240.243；9.BF.240.247；9.BF.244.157；9.BF.244.158；9.BF.244.196；9.BF.244.223；9.BF.244.240；9.BF.244.244；9.BF.244.243；9.BF.244.247；9.BF.247.157；9.BF.247.158；9.BF.247.196；9.BF.247.223；9.BF.247.240；9.BF.247.244；9.BF.247.243；9.BF.247.247；

9.CI的前药

9.CI.4.157；9.CI.4.158；9.CI.4.196；9.CI.4.223；9.CI.4.240；9.CI.4.244；9.CI.4.243；9.CI.4.247；9.CI.5.157；9.CI.5.158；9.CI.5.196；9.CI.5.223；9.CI.5.240；9.CI.5.244；9.CI.5.243；9.CI.5.247；9.CI.7.157；9.CI.7.158；9.CI.7.196；9.CI.7.223；9.CI.7.240；9.CI.7.244；9.CI.7.243；9.CI.7.247；9.CI.15.157；?9.CI.15.158；?9.CI.15.196；?9.CI.15.223；9.CI.15.240；?9.CI.15.244；?9.CI.15.243；?9.CI.15.247；9.CI.16.157；?9.CI.16.158；?9.CI.16.196；?9.CI.16.223；9.CI.16.240；?9.CI.16.244；?9.CI.16.243；?9.CI.16.247；9.CI.18.157；?9.CI.18.158；?9.CI.18.196；?9.CI.18.223；9.CI.18.240；?9.CI.18.244；?9.CI.18.243；?9.CI.18.247；9.CI.26.157；?9.CI.26.158；?9.CI.26.196；?9.CI.26.223；9.CI.26.240；?9.CI.26.244；?9.CI.26.243；?9.CI.26.247；9.CI.27.157；?9.CI.27.158；?9.CI.27.196；?9.CI.27.223；9.CI.27.240；?9.CI.27.244；?9.CI.27.243；?9.CI.27.247；9.CI.29.157；?9.CI.29.158；?9.CI.29.196；?9.CI.29.223；9.CI.29.240；?9.CI.29.244；?9.CI.29.243；?9.CI.29.247；9.CI.54.157；?9.CI.54.158；?9.CI.54.196；?9.CI.54.223；9.CI.54.240；?9.CI.54.244；?9.CI.54.243；?9.CI.54.247；9.CI.55.157；?9.CI.55.158；?9.CI.55.196；?9.CI.55.223；9.CI.55.240；?9.CI.55.244；?9.CI.55.243；?9.CI.55.247；9.CI.56.157；?9.CI.56.158；?9.CI.56.196；?9.CI.56.223；9.CI.56.240；?9.CI.56.244；?9.CI.56.243；?9.CI.56.247；9.CI.157.157；9.CI.157.158；9.CI.157.196；9.CI.157.223；9.CI.157.240；9.CI.157.244；9.CI.157.243；9.CI.157.247；9.CI.196.157；9.CI.196.158；9.CI.196.196；9.CI.196.223；9.CI.196.240；9.CI.196.244；9.CI.196.243；9.CI.196.247；9.CI.223.157；9.CI.223.158；9.CI.223.196；9.CI.223.223；9.CI.223.240；9.CI.223.244；9.CI.223.243；9.CI.223.247；9.CI.240.157；9.CI.240.158；9.CI.240.196；9.CI.240.223；9.CI.240.240；9.CI.240.244；9.CI.240.243；9.CI.240.247；9.CI.244.157；9.CI.244.158；9.CI.244.196；9.CI.244.223；9.CI.244.240；9.CI.244.244；9.CI.244.243；9.CI.244.247；9.CI.247.157；9.CI.247.158；9.CI.247.196；9.CI.247.223；9.CI.247.240；9.CI.247.244；9.CI.247.243；9.CI.247.247；

9.CO的前药

9.CO.4.157；9.CO.4.158；9.CO.4.196；9.CO.4.223；9.CO.4.240；9.CO.4.244；9.CO.4.243；9.CO.4.247；9.CO.5.157；9.CO.5.158；9.CO.5.196；9.CO.5.223；9.CO.5.240；9.CO.5.244；9.CO.5.243；9.CO.5.247；9.CO.7.157；9.CO.7.158；9.CO.7.196；9.CO.7.223；9.CO.7.240；9.CO.7.244；9.CO.7.243；9.CO.7.247；9.CO.15.157；9.CO.15.158；9.CO.15.196；9.CO.15.223；9.CO.15.240；9.CO.15.244；9.CO.15.243；9.CO.15.247；9.CO.16.157；9.CO.16.158；9.CO.16.196；9.CO.16.223；9.CO.16.240；9.CO.16.244；9.CO.16.243；9.CO.16.247；9.CO.18.157；9.CO.18.158；9.CO.18.196；9.CO.18.223；9.CO.18.240；9.CO.18.244；9.CO.18.243；9.CO.18.247；9.CO.26.157；9.CO.26.158；9.CO.26.196；9.CO.26.223；9.CO.26.240；9.CO.26.244；9.CO.26.243；9.CO.26.247；9.CO.27.157；9.CO.27.158；9.CO.27.196；9.CO.27.223；9.CO.27.240；9.CO.27.244；9.CO.27.243；9.CO.27.247；9.CO.29.157；9.CO.29.158；9.CO.29.196；9.CO.29.223；9.CO.29.240；9.CO.29.244；9.CO.29.243；9.CO.29.247；9.CO.54.157；9.CO.54.158；9.CO.54.196；9.CO.54.223；9.CO.54.240；9.CO.54.244；9.CO.54.243；9.CO.54.247；9.CO.55.157；9.CO.55.158；9.CO.55.196；9.CO.55.223；9.CO.55.240；?9.CO.55.244；?9.CO.55.243；?9.CO.55.247；9.CO.56.157；?9.CO.56.158；?9.CO.56.196；?9.CO.56.223；9.CO.56.240；?9.CO.56.244；?9.CO.56.243；?9.CO.56.247；9.CO.157.157；9.CO.157.158；9.CO.157.196；9.CO.157.223；9.CO.157.240；9.CO.157.244；9.CO.157.243；9.CO.157.247；9.CO.196.157；9.CO.196.158；9.CO.196.196；9.CO.196.223；9.CO.196.240；9.CO.196.244；9.CO.196.243；9.CO.196.247；9.CO.223.157；9.CO.223.158；9.CO.223.196；9.CO.223.223；9.CO.223.240；9.CO.223.244；9.CO.223.243；9.CO.223.247；9.CO.240.157；9.CO.240.158；9.CO.240.196；9.CO.240.223；9.CO.240.240；9.CO.240.244；9.CO.240.243；9.CO.240.247；9.CO.244.157；9.CO.244.158；9.CO.244.196；9.CO.244.223；9.CO.244.240；9.CO.244.244；9.CO.244.243；9.CO.244.247；9.CO.247.157；9.CO.247.158；9.CO.247.196；9.CO.247.223；9.CO.247.240；9.CO.247.244；9.CO.247.243；9.CO.247.247；

10.AH的前药

10.AH.4.157；10.AH.4.158；10.AH.4.196；10.AH.4.223；10.AH.4.240；?10.AH.4.244；?10.AH.4.243；?10.AH.4.247；10.AH.5.157；?10.AH.5.158；?10.AH.5.196；?10.AH.5.223；10.AH.5.240；?10.AH.5.244；?10.AH.5.243；?10.AH.5.247；10.AH.7.157；?10.AH.7.158；?10.AH.7.196；?10.AH.7.223；10.AH.7.240；?10.AH.7.244；?10.AH.7.243；?10.AH.7.247；10.AH.15.157；10.AH.15.158；10.AH.15.196；10.AH.15.223；10.AH.15.240；10.AH.15.244；10.AH.15.243；10.AH.15.247；10.AH.16.157；10.AH.16.158；10.AH.16.196；10.AH.16.223；10.AH.16.240；10.AH.16.244；10.AH.16.243；10.AH.16.247；10.AH.18.157；10.AH.18.158；10.AH.18.196；10.AH.18.223；10.AH.18.240；10.AH.18.244；10.AH.18.243；10.AH.18.247；10.AH.26.157；?10.AH.26.158；?10.AH.26.196；?10.AH.26.223；10.AH.26.240；?10.AH.26.244；?10.AH.26.243；?10.AH.26.247；10.AH.27.157；?10.AH.27.158；?10.AH.27.196；?10.AH.27.223；10.AH.27.240；?10.AH.27.244；?10.AH.27.243；?10.AH.27.247；10.AH.29.157；?10.AH.29.158；?10.AH.29.196；?10.AH.29.223；10.AH.29.240；?10.AH.29.244；?10.AH.29.243；?10.AH.29.247；10.AH.54.157；?10.AH.54.158；?10.AH.54.196；?10.AH.54.223；10.AH.54.240；?10.AH.54.244；?10.AH.54.243；?10.AH.54.247；10.AH.55.157；?10.AH.55.158；?10.AH.55.196；?10.AH.55.223；10.AH.55.240；?10.AH.55.244；?10.AH.55.243；?10.AH.55.247；10.AH.56.157；?10.AH.56.158；?10.AH.56.196；?10.AH.56.223；10.AH.56.240；?10.AH.56.244；?10.AH.56.243；?10.AH.56.247；10.AH.157.157；10.AH.157.158；10.AH.157.196；10.AH.157.223；10.AH.157.240；10.AH.157.244；10.AH.157.243；10.AH.157.247；10.AH.196.157；10.AH.196.158；10.AH.196.196；10.AH.196.223；10.AH.196.240；10.AH.196.244；10.AH.196.243；10.AH.196.247；10.AH.223.157；10.AH.223.158；10.AH.223.196；10.AH.223.223；10.AH.223.240；10.AH.223.244；10.AH.223.243；10.AH.223.247；10.AH.240.157；10.AH.240.158；10.AH.240.196；10.AH.240.223；10.AH.240.240；10.AH.240.244；10.AH.240.243；10.AH.240.247；10.AH.244.157；10.AH.244.158；10.AH.244.196；10.AH.244.223；10.AH.244.240；10.AH.244.244；10.AH.244.243；10.AH.244.247；10.AH.247.157；10.AH.247.158；10.AH.247.196；10.AH.247.223；10.AH.247.240；10.AH.247.244；10.AH.247.243；10.AH.247.247；

10.AJ的前药

10.AJ.4.157；10.AJ.4.158；10.AJ.4.196；10.AJ.4.223；10.AJ.4.240；10.AJ.4.244；10.AJ.4.243；10.AJ.4.247；10.AJ.5.157；10.AJ.5.158；10.AJ.5.196；10.AJ.5.223；10.AJ.5.240；??10.AJ.5.244；??10.AJ.5.243；??10.AJ.5.247；10.AJ.7.157；??10.AJ.7.158；??10.AJ.7.196；??10.AJ.7.223；10.AJ.7.240；??10.AJ.7.244；??10.AJ.7.243；??10.AJ.7.247；10.AJ.15.157；?10.AJ.15.158；?10.AJ.15.196；?10.AJ.15.223；10.AJ.15.240；?10.AJ.15.244；?10.AJ.15.243；?10.AJ.15.247；10.AJ.16.157；?10.AJ.16.158；?10.AJ.16.196；?10.AJ.16.223；10.AJ.16.240；?10.AJ.16.244；?10.AJ.16.243；?10.AJ.16.247；10.AJ.18.157；?10.AJ.18.158；?10.AJ.18.196；?10.AJ.18.223；10.AJ.18.240；?10.AJ.18.244；?10.AJ.18.243；?10.AJ.18.247；10.AJ.26.157；?10.AJ.26.158；?10.AJ.26.196；?10.AJ.26.223；10.AJ.26.240；?10.AJ.26.244；?10.AJ.26.243；?10.AJ.26.247；10.AJ.27.157；?10.AJ.27.158；?10.AJ.27.196；?10.AJ.27.223；10.AJ.27.240；?10.AJ.27.244；?10.AJ.27.243；?10.AJ.27.247；10.AJ.29.157；?10.AJ.29.158；?10.AJ.29.196；?10.AJ.29.223；10.AJ.29.240；?10.AJ.29.244；?10.AJ.29.243；?10.AJ.29.247；10.AJ.54.157；?10.AJ.54.158；?10.AJ.54.196；?10.AJ.54.223；10.AJ.54.240；?10.AJ.54.244；?10.AJ.54.243；?10.AJ.54.247；10.AJ.55.157；?10.AJ.55.158；?10.AJ.55.196；?10.AJ.55.223；10.AJ.55.240；?10.AJ.55.244；?10.AJ.55.243；?10.AJ.55.247；10.AJ.56.157；?10.AJ.56.158；?10.AJ.56.196；?10.AJ.56.223；10.AJ.56.240；?10.AJ.56.244；?10.AJ.56.243；?10.AJ.56.247；10.AJ.157.157；10.AJ.157.158；10.AJ.157.196；10.AJ.157.223；10.AJ.157.240；10.AJ.157.244；10.AJ.157.243；10.AJ.157.247；10.AJ.196.157；10.AJ.196.158；10.AJ.196.196；10.AJ.196.223；10.AJ.196.240；10.AJ.196.244；10.AJ.196.243；10.AJ.196.247；10.AJ.223.157；10.AJ.223.158；10.AJ.223.196；10.AJ.223.223；10.AJ.223.240；10.AJ.223.244；10.AJ.223.243；10.AJ.223.247；10.AJ.240.157；10.AJ.240.158；10.AJ.240.196；10.AJ.240.223；10.AJ.240.240；10.AJ.240.244；10.AJ.240.243；10.AJ.240.247；10.AJ.244.157；10.AJ.244.158；10.AJ.244.196；10.AJ.244.223；10.AJ.244.240；10.AJ.244.244；10.AJ.244.243；10.AJ.244.247；10.AJ.247.157；10.AJ.247.158；10.AJ.247.196；10.AJ.247.223；10.AJ.247.240；10.AJ.247.244；10.AJ.247.243；10.AJ.247.247；

10.AN的前药

10.AN.4.157；10.AN.4.158；10.AN.4.196；10.AN.4.223；10.AN.4.240；?10.AN.4.244；?10.AN.4.243；?10.AN.4.247；10.AN.5.157；?10.AN.5.158；?10.AN.5.196；?10.AN.5.223；10.AN.5.240；?10.AN.5.244；?10.AN.5.243；?10.AN.5.247；10.AN.7.157；?10.AN.7.158；?10.AN.7.196；?10.AN.7.223；10.AN.7.240；?10.AN.7.244；?10.AN.7.243；?10.AN.7.247；10.AN.15.157；10.AN.15.158；10.AN.15.196；10.AN.15.223；10.AN.15.240；10.AN.15.244；10.AN.15.243；10.AN.15.247；10.AN.16.157；10.AN.16.158；10.AN.16.196；10.AN.16.223；10.AN.16.240；10.AN.16.244；10.AN.16.243；10.AN.16.247；10.AN.18.157；10.AN.18.158；10.AN.18.196；10.AN.18.223；10.AN.18.240；10.AN.18.244；10.AN.18.243；10.AN.18.247；10.AN.26.157；10.AN.26.158；10.AN.26.196；10.AN.26.223；10.AN.26.240；10.AN.26.244；10.AN.26.243；10.AN.26.247；10.AN.27.157；10.AN.27.158；10.AN.27.196；10.AN.27.223；10.AN.27.240；10.AN.27.244；10.AN.27.243；10.AN.27.247；10.AN.29.157；10.AN.29.158；10.AN.29.196；10.AN.29.223；10.AN.29.240；10.AN.29.244；10.AN.29.243；10.AN.29.247；10.AN.54.157；10.AN.54.158；10.AN.54.196；10.AN.54.223；10.AN.54.240；10.AN.54.244；10.AN.54.243；10.AN.54.247；10.AN.55.157；10.AN.55.158；10.AN.55.196；10.AN.55.223；10.AN.55.240；10.AN.55.244；10.AN.55.243；10.AN.55.247；10.AN.56.157；10.AN.56.158；10.AN.56.196；10.AN.56.223；10.AN.56.240；?10.AN.56.244；?10.AN.56.243；?10.AN.56.247；10.AN.157.157；10.AN.157.158；10.AN.157.196；10.AN.157.223；10.AN.157.240；10.AN.157.244；10.AN.157.243；10.AN.157.247；10.AN.196.157；10.AN.196.158；10.AN.196.196；10.AN.196.223；10.AN.196.240；10.AN.196.244；10.AN.196.243；10.AN.196.247；10.AN.223.157；10.AN.223.158；10.AN.223.196；10.AN.223.223；10.AN.223.240；10.AN.223.244；10.AN.223.243；10.AN.223.247；10.AN.240.157；10.AN.240.158；10.AN.240.196；10.AN.240.223；10.AN.240.240；10.AN.240.244；10.AN.240.243；10.AN.240.247；10.AN.244.157；10.AN.244.158；10.AN.244.196；10.AN.244.223；10.AN.244.240；10.AN.244.244；10.AN.244.243；10.AN.244.247；10.AN.247.157；10.AN.247.158；10.AN.247.196；10.AN.247.223；10.AN.247.240；10.AN.247.244；10.AN.247.243；10.AN.247.247；

10.AP的前药

10.AP.4.157；10.AP.4.158；10.AP.4.196；10.AP.4.223；10.AP.4.240；?10.AP.4.244；?10.AP.4.243；?10.AP.4.247；10.AP.5.157；?10.AP.5.158；?10.AP.5.196；?10.AP.5.223；10.AP.5.240；?10.AP.5.244；?10.AP.5.243；?10.AP.5.247；10.AP.7.157；?10.AP.7.158；?10.AP.7.196；?10.AP.7.223；10.AP.7.240；?10.AP.7.244；?10.AP.7.243；?10.AP.7.247；10.AP.15.157；10.AP.15.158；10.AP.15.196；10.AP.15.223；10.AP.15.240；10.AP.15.244；10.AP.15.243；10.AP.15.247；10.AP.16.157；10.AP.16.158；10.AP.16.196；10.AP.16.223；10.AP.16.240；10.AP.16.244；10.AP.16.243；10.AP.16.247；10.AP.18.157；10.AP.18.158；10.AP.18.196；10.AP.18.223；10.AP.18.240；10.AP.18.244；10.AP.18.243；10.AP.18.247；10.AP.26.157；10.AP.26.158；10.AP.26.196；10.AP.26.223；10.AP.26.240；10.AP.26.244；10.AP.26.243；10.AP.26.247；10.AP.27.157；?10.AP.27.158；?10.AP.27.196；?10.AP.27.223；10.AP.27.240；?10.AP.27.244；?10.AP.27.243；?10.AP.27.247；10.AP.29.157；?10.AP.29.158；?10.AP.29.196；?10.AP.29.223；10.AP.29.240；?10.AP.29.244；?10.AP.29.243；?10.AP.29.247；10.AP.54.157；?10.AP.54.158；?10.AP.54.196；?10.AP.54.223；10.AP.54.240；?10.AP.54.244；?10.AP.54.243；?10.AP.54.247；10.AP.55.157；?10.AP.55.158；?10.AP.55.196；?10.AP.55.223；10.AP.55.240；?10.AP.55.244；?10.AP.55.243；?10.AP.55.247；10.AP.56.157；?10.AP.56.158；?10.AP.56.196；?10.AP.56.223；10.AP.56.240；?10.AP.56.244；?10.AP.56.243；?10.AP.56.247；10.AP.157.157；10.AP.157.158；10.AP.157.196；10.AP.157.223；10.AP.157.240；10.AP.157.244；10.AP.157.243；10.AP.157.247；10.AP.196.157；10.AP.196.158；10.AP.196.196；10.AP.196.223；10.AP.196.240；10.AP.196.244；10.AP.196.243；10.AP.196.247；10.AP.223.157；10.AP.223.158；10.AP.223.196；10.AP.223.223；10.AP.223.240；10.AP.223.244；10.AP.223.243；10.AP.223.247；10.AP.240.157；10.AP.240.158；10.AP.240.196；10.AP.240.223；10.AP.240.240；10.AP.240.244；10.AP.240.243；10.AP.240.247；10.AP.244.157；10.AP.244.158；10.AP.244.196；10.AP.244.223；10.AP.244.240；10.AP.244.244；10.AP.244.243；10.AP.244.247；10.AP.247.157；10.AP.247.158；10.AP.247.196；10.AP.247.223；10.AP.247.240；10.AP.247.244；10.AP.247.243；10.AP.247.247；

10.AZ的前药

10.AZ.4.157；10.AZ.4.158；10.AZ.4.196；10.AZ.4.223；10.AZ.4.240；10.AZ.4.244；10.AZ.4.243；10.AZ.4.247；10.AZ.5.157；10.AZ.5.158；10.AZ.5.196；10.AZ.5.223；10.AZ.5.240；10.AZ.5.244；10.AZ.5.243；10.AZ.5.247；10.AZ.7.157；10.AZ.7.158；10.AZ.7.196；10.AZ.7.223；10.AZ.7.240；??10.AZ.7.244；??10.AZ.7.243；??10.AZ.7.247；10.AZ.15.157；?10.AZ.15.158；?10.AZ.15.196；?10.AZ.15.223；10.AZ.15.240；?10.AZ.15.244；?10.AZ.15.243；?10.AZ.15.247；10.AZ.16.157；?10.AZ.16.158；?10.AZ.16.196；?10.AZ.16.223；10.AZ.16.240；?10.AZ.16.244；?10.AZ.16.243；?10.AZ.16.247；10.AZ.18.157；?10.AZ.18.158；?10.AZ.18.196；?10.AZ.18.223；10.AZ.18.240；?10.AZ.18.244；?10.AZ.18.243；?10.AZ.18.247；10.AZ.26.157；?10.AZ.26.158；?10.AZ.26.196；?10.AZ.26.223；10.AZ.26.240；?10.AZ.26.244；?10.AZ.26.243；?10.AZ.26.247；10.AZ.27.157；?10.AZ.27.158；?10.AZ.27.196；?10.AZ.27.223；10.AZ.27.240；?10.AZ.27.244；?10.AZ.27.243；?10.AZ.27.247；10.AZ.29.157；?10.AZ.29.158；?10.AZ.29.196；?10.AZ.29.223；10.AZ.29.240；?10.AZ.29.244；?10.AZ.29.243；?10.AZ.29.247；10.AZ.54.157；?10.AZ.54.158；?10.AZ.54.196；?10.AZ.54.223；10.AZ.54.240；?10.AZ.54.244；?10.AZ.54.243；?10.AZ.54.247；10.AZ.55.157；?10.AZ.55.158；?10.AZ.55.196；?10.AZ.55.223；10.AZ.55.240；?10.AZ.55.244；?10.AZ.55.243；?10.AZ.55.247；10.AZ.56.157；?10.AZ.56.158；?10.AZ.56.196；?10.AZ.56.223；10.AZ.56.240；?10.AZ.56.244；?10.AZ.56.243；?10.AZ.56.247；10.AZ.157.157；10.AZ.157.158；10.AZ.157.196；10.AZ.157.223；10.AZ.157.240；10.AZ.157.244；10.AZ.157.243；10.AZ.157.247；10.AZ.196.157；10.AZ.196.158；10.AZ.196.196；10.AZ.196.223；10.AZ.196.240；10.AZ.196.244；10.AZ.196.243；10.AZ.196.247；10.AZ.223.157；10.AZ.223.158；10.AZ.223.196；10.AZ.223.223；10.AZ.223.240；10.AZ.223.244；10.AZ.223.243；10.AZ.223.247；10.AZ.240.157；10.AZ.240.158；10.AZ.240.196；10.AZ.240.223；10.AZ.240.240；10.AZ.240.244；10.AZ.240.243；10.AZ.240.247；10.AZ.244.157；10.AZ.244.158；10.AZ.244.196；10.AZ.244.223；10.AZ.244.240；10.AZ.244.244；10.AZ.244.243；10.AZ.244.247；10.AZ.247.157；10.AZ.247.158；10.AZ.247.196；10.AZ.247.223；10.AZ.247.240；10.AZ.247.244；10.AZ.247.243；10.AZ.247.247；

10.BF的前药

10.BF.4.157；10.BF.4.158；10.BF.4.196；??10.BF.4.223；10.BF.4.240；??10.BF.4.244；??10.BF.4.243；??10.BF.4.247；10.BF.5.157；??10.BF.5.158；??10.BF.5.196；??10.BF.5.223；10.BF.5.240；??10.BF.5.244；??10.BF.5.243；??10.BF.5.247；10.BF.7.157；??10.BF.7.158；??10.BF.7.196；??10.BF.7.223；10.BF.7.240；??10.BF.7.244；??10.BF.7.243；??10.BF.7.247；10.BF.15.157；?10.BF.15.158；?10.BF.15.196；?10.BF.15.223；10.BF.15.240；?10.BF.15.244；?10.BF.15.243；?10.BF.15.247；10.BF.16.157；?10.BF.16.158；?10.BF.16.196；?10.BF.16.223；10.BF.16.240；?10.BF.16.244；?10.BF.16.243；?10.BF.16.247；10.BF.18.157；?10.BF.18.158；?10.BF.18.196；?10.BF.18.223；10.BF.18.240；?10.BF.18.244；?10.BF.18.243；?10.BF.18.247；10.BF.26.157；?10.BF.26.158；?10.BF.26.196；?10.BF.26.223；10.BF.26.240；?10.BF.26.244；?10.BF.26.243；?10.BF.26.247；10.BF.27.157；?10.BF.27.158；?10.BF.27.196；?10.BF.27.223；10.BF.27.240；?10.BF.27.244；?10.BF.27.243；?10.BF.27.247；10.BF.29.157；?10.BF.29.158；?10.BF.29.196；?10.BF.29.223；10.BF.29.240；?10.BF.29.244；?10.BF.29.243；?10.BF.29.247；10.BF.54.157；?10.BF.54.158；?10.BF.54.196；?10.BF.54.223；10.BF.54.240；?10.BF.54.244；?10.BF.54.243；?10.BF.54.247；10.BF.55.157；?10.BF.55.158；?10.BF.55.196；?10.BF.55.223；10.BF.55.240；?10.BF.55.244；?10.BF.55.243；?10.BF.55.247；10.BF.56.157；?10.BF.56.158；?10.BF.56.196；?10.BF.56.223；10.BF.56.240；?10.BF.56.244；?10.BF.56.243；?10.BF.56.247；10.BF.157.157；10.BF.157.158；10.BF.157.196；10.BF.157.223；10.BF.157.240；10.BF.157.244；10.BF.157.243；10.BF.157.247；10.BF.196.157；10.BF.196.158；10.BF.196.196；10.BF.196.223；10.BF.196.240；10.BF.196.244；10.BF.196.243；10.BF.196.247；10.BF.223.157；10.BF.223.158；10.BF.223.196；10.BF.223.223；10.BF.223.240；10.BF.223.244；10.BF.223.243；10.BF.223.247；10.BF.240.157；10.BF.240.158；10.BF.240.196；10.BF.240.223；10.BF.240.240；10.BF.240.244；10.BF.240.243；10.BF.240.247；10.BF.244.157；10.BF.244.158；10.BF.244.196；10.BF.244.223；10.BF.244.240；10.BF.244.244；10.BF.244.243；10.BF.244.247；10.BF.247.157；10.BF.247.158；10.BF.247.196；10.BF.247.223；10.BF.247.240；10.BF.247.244；10.BF.247.243；10.BF.247.247；

10.CI的前药

10.CI.4.157；10.CI.4.158；10.CI.4.196；10.CI.4.223；10.CI.4.240；?10.CI.4.244；?10.CI.4.243；?10.CI.4.247；10.CI.5.157；?10.CI.5.158；?10.CI.5.196；?10.CI.5.223；10.CI.5.240；?10.CI.5.244；?10.CI.5.243；?10.CI.5.247；10.CI.7.157；?10.CI.7.158；?10.CI.7.196；?10.CI.7.223；10.CI.7.240；?10.CI.7.244；?10.CI.7.243；?10.CI.7.247；10.CI.15.157；10.CI.15.158；10.CI.15.196；10.CI.15.223；10.CI.15.240；10.CI.15.244；10.CI.15.243；10.CI.15.247；10.CI.16.157；10.CI.16.158；10.CI.16.196；10.CI.16.223；10.CI.16.240；10.CI.16.244；10.CI.16.243；10.CI.16.247；10.CI.18.157；10.CI.18.158；10.CI.18.196；10.CI.18.223；10.CI.18.240；10.CI.18.244；10.CI.18.243；10.CI.18.247；10.CI.26.157；10.CI.26.158；10.CI.26.196；10.CI.26.223；10.CI.26.240；10.CI.26.244；10.CI.26.243；10.C?I.26.247；10.CI.27.157；10.CI.27.158；10.CI.27.196；10.CI.27.223；10.CI.27.240；10.CI.27.244；10.CI.27.243；10.CI.27.247；10.CI.29.157；?10.CI.29.158；?10.CI.29.196；?10.CI.29.223；10.CI.29.240；?10.CI.29.244；?10.CI.29.243；?10.CI.29.247；10.CI.54.157；?10.CI.54.158；?10.CI.54.196；?10.CI.54.223；10.CI.54.240；?10.CI.54.244；?10.CI.54.243；?10.CI.54.247；10.CI.55.157；?10.CI.55.158；?10.CI.55.196；?10.CI.55.223；10.CI.55.240；?10.CI.55.244；?10.CI.55.243；?10.CI.55.247；10.CI.56.157；?10.CI.56.158；?10.CI.56.196；?10.CI.56.223；10.CI.56.240；?10.CI.56.244；?10.CI.56.243；?10.CI.56.247；10.CI.157.157；10.CI.157.158；10.CI.157.196；10.CI.157.223；10.CI.157.240；10.CI.157.244；10.CI.157.243；10.CI.157.247；10.CI.196.157；10.CI.196.158；10.CI.196.196；10.CI.196.223；10.CI.196.240；10.CI.196.244；10.CI.196.243；10.CI.196.247；10.CI.223.157；10.CI.223.158；10.CI.223.196；10.CI.223.223；10.CI.223.240；10.CI.223.244；10.CI.223.243；10.CI.223.247；10.CI.240.157；10.CI.240.158；10.CI.240.196；10.CI.240.223；10.CI.240.240；10.CI.240.244；10.CI.240.243；10.CI.240.247；10.CI.244.157；10.CI.244.158；10.CI.244.196；10.CI.244.223；10.CI.244.240；10.CI.244.244；10.CI.244.243；10.CI.244.247；10.CI.247.157；10.CI.247.158；10.CI.247.196；10.CI.247.223；10.CI.247.240；10.CI.247.244；10.CI.247.243；10.CI.247.247；

10.CO的前药

10.CO.4.157；10.CO.4.158；10.CO.4.196；10.CO.4.223；10.CO.4.240；?10.CO.4.244；?10.CO.4.243；?10.CO.4.247；10.CO.5.157；?10.CO.5.158；?10.CO.5.196；?10.CO.5.223；10.CO.5.240；?10.CO.5.244；?10.CO.5.243；?10.CO.5.247；10.CO.7.157；?10.CO.7.158；?10.CO.7.196；?10.CO.7.223；10.CO.7.240；?10.CO.7.244；?10.CO.7.243；?10.CO.7.247；10.CO.15.157；10.CO.15.158；10.CO.15.196；10.CO.15.223；10.CO.15.240；?10.CO.15.244；?10.CO.15.243；?10.CO.15.247；10.CO.16.157；?10.CO.16.158；?10.CO.16.196；?10.CO.16.223；10.CO.16.240；?10.CO.16.244；?10.CO.16.243；?10.CO.16.247；10.CO.18.157；?10.CO.18.158；?10.CO.18.196；?10.CO.18.223；10.CO.18.240；?10.CO.18.244；?10.CO.18.243；?10.CO.18.247；10.CO.26.157；?10.CO.26.158；?10.CO.26.196；?10.CO.26.223；10.CO.26.240；?10.CO.26.244；?10.CO.26.243；?10.CO.26.247；10.CO.27.157；?10.CO.27.158；?10.CO.27.196；?10.CO.27.223；10.CO.27.240；?10.CO.27.244；?10.CO.27.243；?10.CO.27.247；10.CO.29.157；?10.CO.29.158；?10.CO.29.196；?10.CO.29.223；10.CO.29.240；?10.CO.29.244；?10.CO.29.243；?10.CO.29.247；10.CO.54.157；?10.CO.54.158；?10.CO.54.196；?10.CO.54.223；1O.CO.54.240；?10.CO.54.244；?10.CO.54.243；?10.CO.54.247；10.CO.55.157；?10.CO.55.158；?10.CO.55.196；?10.CO.55.223；10.CO.55.240；?10.CO.55.244；?10.CO.55.243；?10.CO.55.247；10.CO.56.157；?10.CO.56.158；?10.CO.56.196；?10.CO.56.223；1O.CO.56.240；?10.CO.56.244；?10.CO.56.243；?10.CO.56.247；10.CO.157.157；10.CO.157.158；10.CO.157.196；10.CO.157.223；10.CO.157.240；10.CO.157.244；10.CO.157.243；10.CO.157.247；10.CO.196.157；10.CO.196.158；10.CO.196.196；10.CO.196.223；10.CO.196.240；10.CO.196.244；10.CO.196.243；10.CO.196.247；10.CO.223.157；10.CO.223.158；10.CO.223.196；10.CO.223.223；10.CO.223.240；10.CO.223.244；10.CO.223.243；10.CO.223.247；10.CO.240.157；10.CO.240.158；10.CO.240.196；10.CO.240.223；10.CO.240.240；10.CO.240.244；10.CO.240.243；10.CO.240.247；10.CO.244.157；10.CO.244.158；10.CO.244.196；10.CO.244.223；10.CO.244.240；10.CO.244.244；10.CO.244.243；10.CO.244.247；10.CO.247.157；10.CO.247.158；10.CO.247.196；10.CO.247.223；10.CO.247.240；10.CO.247.244；10.CO.247.243；10.CO.247.247；

11.AH的前药

11.AH.4.157；11.AH.4.158；11.AH.4.196；11.AH.4.223；11.AH.4.240；??11.AH.4.244；??11.AH.4.243；??11.AH.4.247；11.AH.5.157；??11.AH.5.158；??11.AH.5.196；??11.AH.5.223；11.AH.5.240；??11.AH.5.244；??11.AH.5.243；??11.AH.5.247；11.AH.7.157；??11.AH.7.158；??11.AH.7.196；??11.AH.7.223；11.AH.7.240；??11.AH.7.244；??11.AH.7.243；??11.AH.7.247；11.AH.15.157；?11.AH.15.158；?11.AH.15.196；?11.AH.15.223；11.AH.15.240；?11.AH.15.244；?11.AH.15.243；?11.AH.15.247；11.AH.16.157；?11.AH.16.158；?11.AH.16.196；?11.AH.16.223；11.AH.16.240；?11.AH.16.244；?11.AH.16.243；?11.AH.16.247；11.AH.18.157；?11.AH.18.158；?11.AH.18.196；?11.AH.18.223；11.AH.18.240；?11.AH.18.244；?11.AH.18.243；?11.AH.18.247；11.AH.26.157；?11.AH.26.158；?11.AH.26.196；?11.AH.26.223；11.AH.26.240；?11.AH.26.244；?11.AH.26.243；?11.AH.26.247；11.AH.27.157；?11.AH.27.158；?11.AH.27.196；?11.AH.27.223；11.AH.27.240；?11.AH.27.244；?11.AH.27.243；?11.AH.27.247；11.AH.29.157；?11.AH.29.158；?11.AH.29.196；?11.AH.29.223；11.AH.29.240；?11.AH.29.244；?11.AH.29.243；?11.AH.29.247；11.AH.54.157；?11.AH.54.158；?11.AH.54.196；?11.AH.54.223；11.AH.54.240；?11.AH.54.244；?11.AH.54.243；?11.AH.54.247；11.AH.55.157；?11.AH.55.158；?11.AH.55.196；?11.AH.55.223；11.AH.55.240；?11.AH.55.244；?11.AH.55.243；?11.AH.55.247；11.AH.56.157；?11.AH.56.158；?11.AH.56.196；?11.AH.56.223；11.AH.56.240；?11.AH.56.244；?11.AH.56.243；?11.AH.56.247；11.AH.157.157；11.AH.157.158；11.AH.157.196；11.AH.157.223；11.AH.157.240；11.AH.157.244；11.AH.157.243；11.AH.157.247；11.AH.196.157；11.AH.196.158；11.AH.196.196；11.AH.196.223；11.AH.196.240；11.AH.196.244；11.AH.196.243；11.AH.196.247；11.AH.223.157；11.AH.223.158；11.AH.223.196；11.AH.223.223；11.AH.223.240；11.AH.223.244；11.AH.223.243；11.AH.223.247；11.AH.240.157；11.AH.240.158；11.AH.240.196；11.AH.240.223；11.AH.240.240；11.AH.240.244；11.AH.240.243；11.AH.240.247；11.AH.244.157；11.AH.244.158；11.AH.244.196；11.AH.244.223；11.AH.244.240；11.AH.244.244；11.AH.244.243；11.AH.244.247；11.AH.247.157；11.AH.247.158；11.AH.247.196；11.AH.247.223；11.AH.247.240；11.AH.247.244；11.AH.247.243；11.AH.247.247；

11.AJ的前药

11.AJ.4.157；11.AJ.4.158；11.AJ.4.196；11.AJ.4.223；11.AJ.4.240；?11.AJ.4.244；?11.AJ.4.243；?11.AJ.4.247；11.AJ.5.157；?11.AJ.5.158；?11.AJ.5.196；?11.AJ.5.223；11.AJ.5.240；?11.AJ.5.244；?11.AJ.5.243；?11.AJ.5.247；11.AJ.7.157；?11.AJ.7.158；?11.AJ.7.196；?11.AJ.7.223；11.AJ.7.240；?11.AJ.7.244；?11.AJ.7.243；?11.AJ.7.247；11.AJ.15.157；11.AJ.15.158；11.AJ.15.196；11.AJ.15.223；11.AJ.15.240；11.AJ.15.244；11.AJ.15.243；11.AJ.15.247；11.AJ.16.157；11.AJ.16.158；11.AJ.16.196；11.AJ.16.223；11.AJ.16.240；11.AJ.16.244；11.AJ.16.243；11.AJ.16.247；11.AJ.18.157；11.AJ.18.158；11.AJ.18.196；11.AJ.18.223；11.AJ.18.240；11.AJ.18.244；11.AJ.18.243；11.AJ.18.247；11.AJ.26.157；11.AJ.26.158；11.AJ.26.196；11.AJ.26.223；11.AJ.26.240；11.AJ.26.244；11.AJ.26.243；11.AJ.26.247；11.AJ.27.157；11.AJ.27.158；11.AJ.27.196；11.AJ.27.223；11.AJ.27.240；11.AJ.27.244；11.AJ.27.243；11.AJ.27.247；11.AJ.29.157；11.AJ.29.158；11.AJ.29.196；11.AJ.29.223；11.AJ.29.240；11.AJ.29.244；11.AJ.29.243；11.AJ.29.247；11.AJ.54.157；?11.AJ.54.158；?11.AJ.54.196；?11.AJ.54.223；11.AJ.54.240；?11.AJ.54.244；?11.AJ.54.243；?11.AJ.54.247；11.AJ.55.157；?11.AJ.55.158；?11.AJ.55.196；?11.AJ.55.223；11.AJ.55.240；?11.AJ.55.244；?11.AJ.55.243；?11.AJ.55.247；11.AJ.56.157；?11.AJ.56.158；?11.AJ.56.196；?11.AJ.56.223；11.AJ.56.240；?11.AJ.56.244；?11.AJ.56.243；?11.AJ.56.247；11.AJ.157.157；11.AJ.157.158；11.AJ.157.196；11.AJ.157.223；11.AJ.157.240；11.AJ.157.244；11.AJ.157.243；11.AJ.157.247；11.AJ.196.157；11.AJ.196.158；11.AJ.196.196；11.AJ.196.223；11.AJ.196.240；11.AJ.196.244；11.AJ.196.243；11.AJ.196.247；11.AJ.223.157；11.AJ.223.158；11.AJ.223.196；11.AJ.223.223；11.AJ.223.240；11.AJ.223.244；11.AJ.223.243；11.AJ.223.247；11.AJ.240.157；11.AJ.240.158；11.AJ.240.196；11.AJ.240.223；11.AJ.240.240；11.AJ.240.244；11.AJ.240.243；11.AJ.240.247；11.AJ.244.157；11.AJ.244.158；11.AJ.244.196；11.AJ.244.223；11.AJ.244.240；11.AJ.244.244；11.AJ.244.243；11.AJ.244.247；11.AJ.247.157；11.AJ.247.158；11.AJ.247.196；11.AJ.247.223；11.AJ.247.240；11.AJ.247.244；11.AJ.247.243；11.AJ.247.247；

11.AN的前药

11.AN.4.157；11.AN.4.158；11.AN.4.196；11.AN.4.223；11.AN.4.240；?11.AN.4.244；?11.AN.4.243；?11.AN.4.247；11.AN.5.157；?11.AN.5.158；?11.AN.5.196；?11.AN.5.223；11.AN.5.240；?11.AN.5.244；?11.AN.5.243；?11.AN.5.247；11.AN.7.157；?11.AN.7.158；?11.AN.7.196；?11.AN.7.223；11.AN.7.240；?11.AN.7.244；?11.AN.7.243；?11.AN.7.247；11.AN.15.157；11.AN.15.158；11.AN.15.196；11.AN.15.223；11.AN.15.240；11.AN.15.244；11.AN.15.243；11.AN.15.247；11.AN.16.157；11.AN.16.158；11.AN.16.196；11.AN.16.223；11.AN.16.240；?11.AN.16.244；?11.AN.16.243；?11.AN.16.247；11.AN.18.157；?11.AN.18.158；?11.AN.18.196；?11.AN.18.223；11.AN.18.240；?11.AN.18.244；?11.AN.18.243；?11.AN.18.247；11.AN.26.157；?11.AN.26.158；?11.AN.26.196；?11.AN.26.223；11.AN.26.240；?11.AN.26.244；?11.AN.26.243；?11.AN.26.247；11.AN.27.157；?11.AN.27.158；?11.AN.27.196；?11.AN.27.223；11.AN.27.240；?11.AN.27.244；?11.AN.27.243；?11.AN.27.247；11.AN.29.157；?11.AN.29.158；?11.AN.29.196；?11.AN.29.223；11.AN.29.240；?11.AN.29.244；?11.AN.29.243；?11.AN.29.247；11.AN.54.157；?11.AN.54.158；?11.AN.54.196；?11.AN.54.223；11.AN.54.240；?11.AN.54.244；?11.AN.54.243；?11.AN.54.247；11.AN.55.157；?11.AN.55.158；?11.AN.55.196；?11.AN.55.223；11.AN.55.240；?11.AN.55.244；?11.AN.55.243；?11.AN.55.247；11.AN.56.157；?11.AN.56.158；?11.AN.56.196；?11.AN.56.223；11.AN.56.240；?11.AN.56.244；?11.AN.56.243；?11.AN.56.247；11.AN.157.157；11.AN.157.158；11.AN.157.196；11.AN.157.223；11.AN.157.240；11.AN.157.244；11.AN.157.243；11.AN.157.247；11.AN.196.157；11.AN.196.158；11.AN.196.196；11.AN.196.223；11.AN.196.240；11.AN.196.244；11.AN.196.243；11.AN.196.247；11.AN.223.157；11.AN.223.158；11.AN.223.196；11.AN.223.223；11.AN.223.240；11.AN.223.244；11.AN.223.243；11.AN.223.247；11.AN.240.157；11.AN.240.158；11.AN.240.196；11.AN.240.223；11.AN.240.240；11.AN.240.244；11.AN.240.243；11.AN.240.247；11.AN.244.157；11.AN.244.158；11.AN.244.196；11.AN.244.223；11.AN.244.240；11.AN.244.244；11.AN.244.243；11.AN.244.247；11.AN.247.157；11.AN.247.158；11.AN.247.196；11.AN.247.223；11.AN.247.240；11.AN.247.244；11.AN.247.243；11.AN.247.247；

11.AP的前药

11.AP.4.157；11.AP.4.158；11.AP.4.196；11.AP.4.223；11.AP.4.240；??11.AP.4.244；??11.AP.4.243；??11.AP.4.247；11.AP.5.157；??11.AP.5.158；??11.AP.5.196；??11.AP.5.223；11.AP.5.240；??11.AP.5.244；??11.AP.5.243；??11.AP.5.247；11.AP.7.157；??11.AP.7.158；??11.AP.7.196；??11.AP.7.223；11.AP.7.240；??11.AP.7.244；??11.AP.7.243；??11.AP.7.247；11.AP.15.157；?11.AP.15.158；?11.AP.15.196；?11.AP.15.223；11.AP.15.240；?11.AP.15.244；?11.AP.15.243；?11.AP.15.247；11.AP.16.157；?11.AP.16.158；?11.AP.16.196；?11.AP.16.223；11.AP.16.240；?11.AP.16.244；?11.AP.16.243；?11.AP.16.247；11.AP.18.157；?11.AP.18.158；?11.AP.18.196；?11.AP.18.223；11.AP.18.240；?11.AP.18.244；?11.AP.18.243；?11.AP.18.247；11.AP.26.157；?11.AP.26.158；?11.AP.26.196；?11.AP.26.223；11.AP.26.240；?11.AP.26.244；?11.AP.26.243；?11.AP.26.247；11.AP.27.157；?11.AP.27.158；?11.AP.27.196；?11.AP.27.223；11.AP.27.240；?11.AP.27.244；?11.AP.27.243；?11.AP.27.247；11.AP.29.157；?11.AP.29.158；?11.AP.29.196；?11.AP.29.223；11.AP.29.240；?11.AP.29.244；?11.AP.29.243；?11.AP.29.247；11.AP.54.157；?11.AP.54.158；?11.AP.54.196；?11.AP.54.223；11.AP.54.240；?11.AP.54.244；?11.AP.54.243；?11.AP.54.247；11.AP.55.157；?11.AP.55.158；?11.AP.55.196；?11.AP.55.223；11.AP.55.240；?11.AP.55.244；?11.AP.55.243；?11.AP.55.247；11.AP.56.157；?11.AP.56.158；?11.AP.56.196；?11.AP.56.223；11.AP.56.240；?11.AP.56.244；?11.AP.56.243；?11.AP.56.247；11.AP.157.157；11.AP.157.158；11.AP.157.196；11.AP.157.223；11.AP.157.240；11.AP.157.244；11.AP.157.243；11.AP.157.247；11.AP.196.157；11.AP.196.158；11.AP.196.196；11.AP.196.223；11.AP.196.240；11.AP.196.244；11.AP.196.243；11.AP.196.247；11.AP.223.157；11.AP.223.158；11.AP.223.196；11.AP.223.223；11.AP.223.240；11.AP.223.244；11.AP.223.243；11.AP.223.247；11.AP.240.157；11.AP.240.158；11.AP.240.196；11.AP.240.223；11.AP.240.240；11.AP.240.244；11.AP.240.243；11.AP.240.247；11.AP.244.157；11.AP.244.158；11.AP.244.196；11.AP.244.223；11.AP.244.240；11.AP.244.244；11.AP.244.243；11.AP.244.247；11.AP.247.157；11.AP.247.158；11.AP.247.196；11.AP.247.223；11.AP.247.240；11.AP.247.244；11.AP.247.243；11.AP.247.247；

11.AZ的前药

11.AZ.4.157；11.AZ.4.158；11.AZ.4.196；11.AZ.4.223；11.AZ.4.240；?11.AZ.4.244；?11.AZ.4.243；?11.AZ.4.247；11.AZ.5.157；?11.AZ.5.158；?11.AZ.5.196；?11.AZ.5.223；11.AZ.5.240；?11.AZ.5.244；?11.AZ.5.243；?11.AZ.5.247；11.AZ.7.157；?11.AZ.7.158；?11.AZ.7.196；?11.AZ.7.223；11.AZ.7.240；?11.AZ.7.244；?11.AZ.7.243；?11.AZ.7.247；11.AZ.15.157；11.AZ.15.158；11.AZ.15.196；11.AZ.15.223；11.AZ.15.240；11.AZ.15.244；11.AZ.15.243；11.AZ.15.247；11.AZ.16.157；11.AZ.16.158；11.AZ.16.196；11.AZ.16.223；11.AZ.16.240；11.AZ.16.244；11.AZ.16.243；11.AZ.16.247；11.AZ.18.157；11.AZ.18.158；11.AZ.18.196；11.AZ.18.223；11.AZ.18.240；11.AZ.18.244；11.AZ.18.243；11.AZ.18.247；11.AZ.26.157；11.AZ.26.158；11.AZ.26.196；11.AZ.26.223；11.AZ.26.240；11.AZ.26.244；11.AZ.26.243；11.AZ.26.247；11.AZ.27.157；11.AZ.27.158；11.AZ.27.196；11.AZ.27.223；11.AZ.27.240；11.AZ.27.244；11.AZ.27.243；11.AZ.27.247；11.AZ.29.157；11.AZ.29.158；11.AZ.29.196；11.AZ.29.223；11.AZ.29.240；11.AZ.29.244；11.AZ.29.243；11.AZ.29.247；11.AZ.54.157；11.AZ.54.158；11.AZ.54.196；11.AZ.54.223；11.AZ.54.240；11.AZ.54.244；11.AZ.54.243；11.AZ.54.247；11.AZ.55.157；?11.AZ.55.158；?11.AZ.55.196；?11.AZ.55.223；11.AZ.55.240；?11.AZ.55.244；?11.AZ.55.243；?11.AZ.55.247；11.AZ.56.157；?11.AZ.56.158；?11.AZ.56.196；?11.AZ.56.223；11.AZ.56.240；?11.AZ.56.244；?11.AZ.56.243；?11.AZ.56.247；11.AZ.157.157；11.AZ.157.158；11.AZ.157.196；11.AZ.157.223；11.AZ.157.240；11.AZ.157.244；11.AZ.157.243；11.AZ.157.247；11.AZ.196.157；11.AZ.196.158；11.AZ.196.196；11.AZ.196.223；11.AZ.196.240；11.AZ.196.244；11.AZ.196.243；11.AZ.196.247；11.AZ.223.157；11.AZ.223.158；11.AZ.223.196；11.AZ.223.223；11.AZ.223.240；11.AZ.223.244；11.AZ.223.243；11.AZ.223.247；11.AZ.240.157；11.AZ.240.158；11.AZ.240.196；11.AZ.240.223；11.AZ.240.240；11.AZ.240.244；11.AZ.240.243；11.AZ.240.247；11.AZ.244.157；11.AZ.244.158；11.AZ.244.196；11.AZ.244.223；11.AZ.244.240；11.AZ.244.244；11.AZ.244.243；11.AZ.244.247；11.AZ.247.157；11.AZ.247.158；11.AZ.247.196；11.AZ.247.223；11.AZ.247.240；11.AZ.247.244；11.AZ.247.243；11.AZ.247.247；

11.BF的前药

11.BF.4.157；11.BF.4.158；11.BF.4.196；11.BF.4.223；11.BF.4.240；?11.BF.4.244；?11.BF.4.243；?11.BF.4.247；11.BF.5.157；?11.BF.5.158；?11.BF.5.196；?11.BF.5.223；11.BF.5.240；?11.BF.5.244；?11.BF.5.243；?11.BF.5.247；11.BF.7.157；?11.BF.7.158；?11.BF.7.196；?11.BF.7.223；11.BF.7.240；?11.BF.7.244；?11.BF.7.243；?11.BF.7.247；11.BF.15.157；11.BF.15.158；11.BF.15.196；11.BF.15.223；11.BF.15.240；11.BF.15.244；11.BF.15.243；11.BF.15.247；11.BF.16.157；11.BF.16.158；11.BF.16.196；11.BF.16.223；11.BF.16.240；11.BF.16.244；11.BF.16.243；11.BF.16.247；11.BF.18.157；11.BF.18.158；11.BF.18.196；11.BF.18.223；11.BF.18.240；?11.BF.18.244；?11.BF.18.243；?11.BF.18.247；11.BF.26.157；?11.BF.26.158；?11.BF.26.196；?11.BF.26.223；11.BF.26.240；?11.BF.26.244；?11.BF.26.243；?11.BF.26.247；11.BF.27.157；?11.BF.27.158；?11.BF.27.196；?11.BF.27.223；11.BF.27.240；?11.BF.27.244；?11.BF.27.243；?11.BF.27.247；11.BF.29.157；?11.BF.29.158；?11.BF.29.196；?11.BF.29.223；11.BF.29.240；?11.BF.29.244；?11.BF.29.243；?11.BF.29.247；11.BF.54.157；?11.BF.54.158；?11.BF.54.196；?11.BF.54.223；11.BF.54.240；?11.BF.54.244；?11.BF.54.243；?11.BF.54.247；11.BF.55.157；?11.BF.55.158；?11.BF.55.196；?11.BF.55.223；11.BF.55.240；?11.BF.55.244；?11.BF.55.243；?11.BF.55.247；11.BF.56.157；?11.BF.56.158；?11.BF.56.196；?11.BF.56.223；11.BF.56.240；?11.BF.56.244；?11.BF.56.243；?11.BF.56.247；11.BF.157.157；11.BF.157.158；11.BF.157.196；11.BF.157.223；11.BF.157.240；11.BF.157.244；11.BF.157.243；11.BF.157.247；11.BF.196.157；11.BF.196.158；11.BF.196.196；11.BF.196.223；11.BF.196.240；11.BF.196.244；11.BF.196.243；11.BF.196.247；11.BF.223.157；11.BF.223.158；11.BF.223.196；11.BF.223.223；11.BF.223.240；11.BF.223.244；11.BF.223.243；11.BF.223.247；11.BF.240.157；11.BF.240.158；11.BF.240.196；11.BF.240.223；11.BF.240.240；11.BF.240.244；11.BF.240.243；11.BF.240.247；11.BF.244.157；11.BF.244.158；11.BF.244.196；11.BF.244.223；11.BF.244.240；11.BF.244.244；11.BF.244.243；11.BF.244.247；11.BF.247.157；11.BF.247.158；11.BF.247.196；11.BF.247.223；11.BF.247.240；11.BF.247.244；11.BF.247.243；11.BF.247.247；

11.CI的前药

11.CI.4.157；11.CI.4.158；11.CI.4.196；11.CI.4.223；11.CI.4.240；11.CI.4.244；11.CI.4.243；11.CI.4.247；11.CI.5.157；??11.CI.5.158；??11.CI.5.196；??11.CI.5.223；11.CI.5.240；??11.CI.5.244；??11.CI.5.243；??11.CI.5.247；11.CI.7.157；??11.CI.7.158；??11.CI.7.196；??11.CI.7.223；11.CI.7.240；??11.CI.7.244；??11.CI.7.243；??11.CI.7.247；11.CI.15.157；?11.CI.15.158；?11.CI.15.196；?11.CI.15.223；11.CI.15.240；?11.CI.15.244；?11.CI.15.243；?11.CI.15.247；11.CI.16.157；?11.CI.16.158；?11.CI.16.196；?11.CI.16.223；11.CI.16.240；?11.CI.16.244；?11.CI.16.243；?11.CI.16.247；11.CI.18.157；?11.CI.18.158；?11.CI.18.196；?11.CI.18.223；11.CI.18.240；?11.CI.18.244；?11.CI.18.243；?11.CI.18.247；11.CI.26.157；?11.CI.26.158；?11.CI.26.196；?11.CI.26.223；11.CI.26.240；?11.CI.26.244；?11.CI.26.243；?11.CI.26.247；11.CI.27.157；?11.CI.27.158；?11.CI.27.196；?11.CI.27.223；11.CI.27.240；?11.CI.27.244；?11.CI.27.243；?11.CI.27.247；11.CI.29.157；?11.CI.29.158；?11.CI.29.196；?11.CI.29.223；11.CI.29.240；?11.CI.29.244；?11.CI.29.243；?11.CI.29.247；11.CI.54.157；?11.CI.54.158；?11.CI.54.196；?11.CI.54.223；11.CI.54.240；?11.CI.54.244；?11.CI.54.243；?11.CI.54.247；11.CI.55.157；?11.CI.55.158；?11.CI.55.196；?11.CI.55.223；11.CI.55.240；?11.CI.55.244；?11.CI.55.243；?11.CI.55.247；11.CI.56.157；?11.CI.56.158；?11.CI.56.196；?11.CI.56.223；11.CI.56.240；?11.CI.56.244；?11.CI.56.243；?11.CI.56.247；11.CI.157.157；11.CI.157.158；11.CI.157.196；11.CI.157.223；11.CI.157.240；11.CI.157.244；11.CI.157.243；11.CI.157.247；11.CI.196.157；11.CI.196.158；11.CI.196.196；11.CI.196.223；11.CI.196.240；11.CI.196.244；11.CI.196.243；11.CI.196.247；11.CI.223.157；11.CI.223.158；11.CI.223.196；11.CI.223.223；11.CI.223.240；11.CI.223.244；11.CI.223.243；11.CI.223.247；11.CI.240.157；11.CI.240.158；11.CI.240.196；11.CI.240.223；11.CI.240.240；11.CI.240.244；11.CI.240.243；11.CI.240.247；11.CI.244.157；11.CI.244.158；11.CI.244.196；11.CI.244.223；11.CI.244.240；11.CI.244.244；11.CI.244.243；11.CI.244.247；11.CI.247.157；11.CI.247.158；11.CI.247.196；11.CI.247.223；11.CI.247.240；11.CI.247.244；11.CI.247.243；11.CI.247.247；

11.CO的前药

11.CO.4.157；11.CO.4.158；11.CO.4.196；11.CO.4.223；11.CO.4.240；?11.CO.4.244；?11.CO.4.243；?11.CO.4.247；11.CO.5.157；?11.CO.5.158；?11.CO.5.196；?11.CO.5.223；11.CO.5.240；?11.CO.5.244；?11.CO.5.243；?11.CO.5.247；11.CO.7.157；?11.CO.7.158；?11.CO.7.196；?11.CO.7.223；11.CO.7.240；?11.CO.7.244；?11.CO.7.243；?11.CO.7.247；11.CO.15.157；11.CO.15.158；11.CO.15.196；11.CO.15.223；11.CO.15.240；11.CO.15.244；11.CO.15.243；11.CO.15.247；11.CO.16.157；11.CO.16.158；11.CO.16.196；11.CO.16.223；11.CO.16.240；11.CO.16.244；11.CO.16.243；11.CO.16.247；11.CO.18.157；11.CO.18.158；11.CO.18.196；11.CO.18.223；11.CO.18.240；11.CO.18.244；11.CO.18.243；11.CO.18.247；11.CO.26.157；11.CO.26.158；11.CO.26.196；11.CO.26.223；11.CO.26.240；11.CO.26.244；11.CO.26.243；11.CO.26.247；11.CO.27.157；11.CO.27.158；11.CO.27.196；11.CO.27.223；11.CO.27.240；11.CO.27.244；11.CO.27.243；11.CO.27.247；11.CO.29.157；11.CO.29.158；11.CO.29.196；11.CO.29.223；11.CO.29.240；11.CO.29.244；11.CO.29.243；11.CO.29.247；11.CO.54.157；11.CO.54.158；11.CO.54.196；11.CO.54.223；11.CO.54.240；11.CO.54.244；11.CO.54.243；11.CO.54.247；11.CO.55.157；11.CO.55.158；11.CO.55.196；11.CO.55.223；11.CO.55.24O；11.CO.55.244；11.CO.55.243；11.CO.55.247；11.CO.56.157；?11.CO.56.158；?11.CO.56.196；?11.CO.56.223；11.CO.56.240；?11.CO.56.244；?11.CO.56.243；?11.CO.56.247；11.CO.157.157；11.CO.157.158；11.CO.157.196；11.CO.157.223；11.CO.157.240；11.CO.157.244；11.CO.157.243；11.CO.157.247；11.CO.196.157；11.CO.196.158；11.CO.196.196；11.CO.196.223；11.CO.196.240；11.CO.196.244；11.CO.196.243；11.CO.196.247；11.CO.223.157；11.CO.223.158；11.CO.223.196；11.CO.223.223；11.CO.223.240；11.CO.223.244；11.CO.223.243；11.CO.223.247；11.CO.240.157；11.CO.240.158；11.CO.240.196；11.CO.240.223；11.CO.240.240；11.CO.240.244；11.CO.240.243；11.CO.240.247；11.CO.244.157；11.CO.244.158；11.CO.244.196；11.CO.244.223；11.CO.244.240；11.CO.244.244；11.CO.244.243；11.CO.244.247；11.CO.247.157；11.CO.247.158；11.CO.247.196；11.CO.247.223；11.CO.247.240；11.CO.247.244；11.CO.247.243；11.CO.247.247；

12.AH的前药

12.AH.4.157；12.AH.4.158；12.AH.4.196；12.AH.4.223；12.AH.4.240；?12.AH.4.244；?12.AH.4.243；?12.AH.4.247；12.AH.5.157；?12.AH.5.158；?12.AH.5.196；?12.AH.5.223；12.AH.5.240；?12.AH.5.244；?12.AH.5.243；?12.AH.5.247；12.AH.7.157；?12.AH.7.158；?12.AH.7.196；?12.AH.7.223；12.AH.7.240；?12.AH.7.244；?12.AH.7.243；?12.AH.7.247；12.AH.15.157；12.AH.15.158；12.AH.15.196；12.AH.15.223；12.AH.15.240；12.AH.15.244；12.AH.15.243；12.AH.15.247；12.AH.16.157；12.AH.16.158；12.AH.16.196；12.AH.16.223；12.AH.16.240；12.AH.16.244；12.AH.16.243；12.AH.16.247；12.AH.18.157；12.AH.18.158；12.AH.18.196；12.AH.18.223；12.AH.18.240；12.AH.18.244；12.AH.18.243；12.AH.18.247；12.AH.26.157；12.AH.26.158；12.AH.26.196；12.AH.26.223；12.AH.26.240；?12.AH.26.244；?12.AH.26.243；?12.AH.26.247；12.AH.27.157；?12.AH.27.158；?12.AH.27.196；?12.AH.27.223；12.AH.27.240；?12.AH.27.244；?12.AH.27.243；?12.AH.27.247；12.AH.29.157；?12.AH.29.158；?12.AH.29.196；?12.AH.29.223；12.AH.29.240；?12.AH.29.244；?12.AH.29.243；?12.AH.29.247；12.AH.54.157；?12.AH.54.158；?12.AH.54.196；?12.AH.54.223；12.AH.54.240；?12.AH.54.244；?12.AH.54.243；?12.AH.54.247；12.AH.55.157；?12.AH.55.158；?12.AH.55.196；?12.AH.55.223；12.AH.55.240；?12.AH.55.244；?12.AH.55.243；?12.AH.55.247；12.AH.56.157；?12.AH.56.158；?12.AH.56.196；?12.AH.56.223；12.AH.56.240；?12.AH.56.244；?12.AH.56.243；?12.AH.56.247；12.AH.157.157；12.AH.157.158；12.AH.157.196；12.AH.157.223；12.AH.157.240；12.AH.157.244；12.AH.157.243；12.AH.157.247；12.AH.196.157；12.AH.196.158；12.AH.196.196；12.AH.196.223；12.AH.196.240；12.AH.196.244；12.AH.196.243；12.AH.196.247；12.AH.223.157；12.AH.223.158；12.AH.223.196；12.AH.223.223；12.AH.223.240；12.AH.223.244；12.AH.223.243；12.AH.223.247；12.AH.240.157；12.AH.240.158；12.AH.240.196；12.AH.240.223；12.AH.240.240；12.AH.240.244；12.AH.240.243；12.AH.240.247；12.AH.244.157；12.AH.244.158；12.AH.244.196；12.AH.244.223；12.AH.244.240；12.AH.244.244；12.AH.244.243；12.AH.244.247；12.AH.247.157；12.AH.247.158；12.AH.247.196；12.AH.247.223；12.AH.247.240；12.AH.247.244；12.AH.247.243；12.AH.247.247；

12.AJ的前药

12.AJ.4.157；12.AJ.4.158；12.AJ.4.196；12.AJ.4.223；12.AJ.4.240；12.AJ.4.244；12.AJ.4.243；12.AJ.4.247；12.AJ.5.157；12.AJ.5.158；12.AJ.5.196；12.AJ.5.223；12.AJ.5.240；12.AJ.5.244；12.AJ.5.243；12.AJ.5.247；12.AJ.7.157；??12.AJ.7.158；??12.AJ.7.196；??12.AJ.7.223；12.AJ.7.240；??12.AJ.7.244；??12.AJ.7.243；??12.AJ.7.247；12.AJ.15.157；?12.AJ.15.158；?12.AJ.15.196；?12.AJ.15.223；12.AJ.15.240；?12.AJ.15.244；?12.AJ.15.243；?12.AJ.15.247；12.AJ.16.157；?12.AJ.16.158；?12.AJ.16.196；?12.AJ.16.223；12.AJ.16.240；?12.AJ.16.244；?12.AJ.16.243；?12.AJ.16.247；12.AJ.18.157；?12.AJ.18.158；?12.AJ.18.196；?12.AJ.18.223；12.AJ.18.240；?12.AJ.18.244；?12.AJ.18.243；?12.AJ.18.247；12.AJ.26.157；?12.AJ.26.158；?12.AJ.26.196；?12.AJ.26.223；12.AJ.26.240；?12.AJ.26.244；?12.AJ.26.243；?12.AJ.26.247；12.AJ.27.157；?12.AJ.27.158；?12.AJ.27.196；?12.AJ.27.223；12.AJ.27.240；?12.AJ.27.244；?12.AJ.27.243；?12.AJ.27.247；12.AJ.29.157；?12.AJ.29.158；?12.AJ.29.196；?12.AJ.29.223；12.AJ.29.240；?12.AJ.29.244；?12.AJ.29.243；?12.AJ.29.247；12.AJ.54.157；?12.AJ.54.158；?12.AJ.54.196；?12.AJ.54.223；12.AJ.54.240；?12.AJ.54.244；?12.AJ.54.243；?12.AJ.54.247；12.AJ.55.157；?12.AJ.55.158；?12.AJ.55.196；?12.AJ.55.223；12.AJ.55.240；?12.AJ.55.244；?12.AJ.55.243；?12.AJ.55.247；12.AJ.56.157；?12.AJ.56.158；?12.AJ.56.196；?12.AJ.56.223；12.AJ.56.240；?12.AJ.56.244；?12.AJ.56.243；?12.AJ.56.247；12.AJ.157.157；12.AJ.157.158；12.AJ.157.196；12.AJ.157.223；12.AJ.157.240；12.AJ.157.244；12.AJ.157.243；12.AJ.157.247；12.AJ.196.157；12.AJ.196.158；12.AJ.196.196；12.AJ.196.223；12.AJ.196.240；12.AJ.196.244；12.AJ.196.243；12.AJ.196.247；12.AJ.223.157；12.AJ.223.158；12.AJ.223.196；12.AJ.223.223；12.AJ.223.240；12.AJ.223.244；12.AJ.223.243；12.AJ.223.247；12.AJ.240.157；12.AJ.240.158；12.AJ.240.196；12.AJ.240.223；12.AJ.240.240；12.AJ.240.244；12.AJ.240.243；12.AJ.240.247；12.AJ.244.157；12.AJ.244.158；12.AJ.244.196；12.AJ.244.223；12.AJ.244.240；12.AJ.244.244；12.AJ.244.243；12.AJ.244.247；12.AJ.247.157；12.AJ.247.158；12.AJ.247.196；12.AJ.247.223；12.AJ.247.240；12.AJ.247.244；12.AJ.247.243；12.AJ.247.247；

12.AN的前药

12.AN.4.157；12.AN.4.158；12.AN.4.196；12.AN.4.223；12.AN.4.240；?12.AN.4.244；?12.AN.4.243；?12.AN.4.247；12.AN.5.157；?12.AN.5.158；?12.AN.5.196；?12.AN.5.223；12.AN.5.240；?12.AN.5.244；?12.AN.5.243；?12.AN.5.247；12.AN.7.157；?12.AN.7.158；?12.AN.7.196；?12.AN.7.223；12.AN.7.240；?12.AN.7.244；?12.AN.7.243；?12.AN.7.247；12.AN.15.157；12.AN.15.158；12.AN.15.196；12.AN.15.223；12.AN.15.240；12.AN.15.244；12.AN.15.243；12.AN.15.247；12.AN.16.157；12.AN.16.158；12.AN.16.196；12.AN.16.223；12.AN.16.240；12.AN.16.244；12.AN.16.243；12.AN.16.247；12.AN.18.157；12.AN.18.158；12.AN.18.196；12.AN.18.223；12.AN.18.240；12.AN.18.244；12.AN.18.243；12.AN.18.247；12.AN.26.157；12.AN.26.158；12.AN.26.196；12.AN.26.223；12.AN.26.240；12.AN.26.244；12.AN.26.243；12.AN.26.247；12.AN.27.157；12.AN.27.158；12.AN.27.196；12.AN.27.223；12.AN.27.240；12.AN.27.244；12.AN.27.243；12.AN.27.247；12.AN.29.157；12.AN.29.158；12.AN.29.196；12.AN.29.223；12.AN.29.240；12.AN.29.244；12.AN.29.243；12.AN.29.247；12.AN.54.157；12.AN.54.158；12.AN.54.196；12.AN.54.223；12.AN.54.240；12.AN.54.244；12.AN.54.243；12.AN.54.247；12.AN.55.157；12.AN.55.158；12.AN.55.196；12.AN.55.223；12.AN.55.240；12.AN.55.244；12.AN.55.243；12.AN.55.247；12.AN.56.157；12.AN.56.158；12.AN.56.196；12.AN.56.223；12.AN.56.240；12.AN.56.244；12.AN.56.243；12.AN.56.247；12.AN.157.157；12.AN.157.158；12.AN.157.196；12.AN.157.223；12.AN.157.240；12.AN.157.244；12.AN.157.243；12.AN.157.247；12.AN.196.157；12.AN.196.158；12.AN.196.196；12.AN.196.223；12.AN.196.240；12.AN.196.244；12.AN.196.243；12.AN.196.247；12.AN.223.157；12.AN.223.158；12.AN.223.196；12.AN.223.223；12.AN.223.240；12.AN.223.244；12.AN.223.243；12.AN.223.247；12.AN.240.157；12.AN.240.158；12.AN.240.196；12.AN.240.223；12.AN.240.240；12.AN.240.244；12.AN.240.243；12.AN.240.247；12.AN.244.157；12.AN.244.158；12.AN.244.196；12.AN.244.223；12.AN.244.240；12.AN.244.244；12.AN.244.243；12.AN.244.247；12.AN.247.157；12.AN.247.158；12.AN.247.196；12.AN.247.223；12.AN.247.240；12.AN.247.244；12.AN.247.243；12.AN.247.247；

12.AP的前药

12.AP.4.157；12.AP.4.158；12.AP.4.196；12.AP.4.223；12.AP.4.240；?12.AP.4.244；?12.AP.4.243；?12.AP.4.247；12.AP.5.157；?12.AP.5.158；?12.AP.5.196；?12.AP.5.223；12.AP.5.240；?12.AP.5.244；?12.AP.5.243；?12.AP.5.247；12.AP.7.157；?12.AP.7.158；?12.AP.7.196；?12.AP.7.223；12.AP.7.240；?12.AP.7.244；?12.AP.7.243；?12.AP.7.247；12.AP.15.157；12.AP.15.158；12.AP.15.196；12.AP.15.223；12.AP.15.240；12.AP.15.244；12.AP.15.243；12.AP.15.247；12.AP.16.157；12.AP.16.158；12.AP.16.196；12.AP.16.223；12.AP.16.240；12.AP.16.244；12.AP.16.243；12.AP.16.247；12.AP.18.157；12.AP.18.158；12.AP.18.196；12.AP.18.223；12.AP.18.240；12.AP.18.244；12.AP.18.243；12.AP.18.247；12.AP.26.157；12.AP.26.158；12.AP.26.196；12.AP.26.223；12.AP.26.240；12.AP.26.244；12.AP.26.243；12.AP.26.247；12.AP.27.157；12.AP.27.158；12.AP.27.196；12.AP.27.223；12.AP.27.240；?12.AP.27.244；?12.AP.27.243；?12.AP.27.247；12.AP.29.157；?12.AP.29.158；?12.AP.29.196；?12.AP.29.223；12.AP.29.240；?12.AP.29.244；?12.AP.29.243；?12.AP.29.247；12.AP.54.157；?12.AP.54.158；?12.AP.54.196；?12.AP.54.223；12.AP.54.240；?12.AP.54.244；?12.AP.54.243；?12.AP.54.247；12.AP.55.157；?12.AP.55.158；?12.AP.55.196；?12.AP.55.223；12.AP.55.240；?12.AP.55.244；?12.AP.55.243；?12.AP.55.247；12.AP.56.157；?12.AP.56.158；?12.AP.56.196；?12.AP.56.223；12.AP.56.240；?12.AP.56.244；?12.AP.56.243；?12.AP.56.247；12.AP.157.157；12.AP.157.158；12.AP.157.196；12.AP.157.223；12.AP.157.240；12.AP.157.244；12.AP.157.243；12.AP.157.247；12.AP.196.157；12.AP.196.158；12.AP.196.196；12.AP.196.223；12.AP.196.240；12.AP.196.244；12.AP.196.243；12.AP.196.247；12.AP.223.157；12.AP.223.158；12.AP.223.196；12.AP.223.223；12.AP.223.240；12.AP.223.244；12.AP.223.243；12.AP.223.247；12.AP.240.157；12.AP.240.158；12.AP.240.196；12.AP.240.223；12.AP.240.240；12.AP.240.244；12.AP.240.243；12.AP.240.247；12.AP.244.157；12.AP.244.158；12.AP.244.196；12.AP.244.223；12.AP.244.240；12.AP.244.244；12.AP.244.243；12.AP.244.247；12.AP.247.157；12.AP.247.158；12.AP.247.196；12.AP.247.223；12.AP.247.240；12.AP.247.244；12.AP.247.243；12.AP.247.247；

12.AZ的前药

12.AZ.4.157；12.AZ.4.158；12.AZ.4.196；12.AZ.4.223；12.AZ.4.240；12.AZ.4.244；12.AZ.4.243；12.AZ.4.247；12.AZ.5.157；12.AZ.5.158；12.AZ.5.196；12.AZ.5.223；12.AZ.5.240；12.AZ.5.244；12.AZ.5.243；12.AZ.5.247；12.AZ.7.157；12.AZ.7.158；12.AZ.7.196；12.AZ.7.223；12.AZ.7.240；12.AZ.7.244；12.AZ.7.243；12.AZ.7.247；12.AZ.15.157；?12.AZ.15.158；?12.AZ.15.196；?12.AZ.15.223；12.AZ.15.240；?12.AZ.15.244；?12.AZ.15.243；?12.AZ.15.247；12.AZ.16.157；?12.AZ.16.158；?12.AZ.16.196；?12.AZ.16.223；12.AZ.16.240；?12.AZ.16.244；?12.AZ.16.243；?12.AZ.16.247；12.AZ.18.157；?12.AZ.18.158；?12.AZ.18.196；?12.AZ.18.223；12.AZ.18.240；?12.AZ.18.244；?12.AZ.18.243；?12.AZ.18.247；12.AZ.26.157；?12.AZ.26.158；?12.AZ.26.196；?12.AZ.26.223；12.AZ.26.240；?12.AZ.26.244；?12.AZ.26.243；?12.AZ.26.247；12.AZ.27.157；?12.AZ.27.158；?12.AZ.27.196；?12.AZ.27.223；12.AZ.27.240；?12.AZ.27.244；?12.AZ.27.243；?12.AZ.27.247；12.AZ.29.157；?12.AZ.29.158；?12.AZ.29.196；?12.AZ.29.223；12.AZ.29.240；?12.AZ.29.244；?12.AZ.29.243；?12.AZ.29.247；12.AZ.54.157；?12.AZ.54.158；?12.AZ.54.196；?12.AZ.54.223；12.AZ.54.240；?12.AZ.54.244；?12.AZ.54.243；?12.AZ.54.247；12.AZ.55.157；?12.AZ.55.158；?12.AZ.55.196；?12.AZ.55.223；12.AZ.55.240；?12.AZ.55.244；?12.AZ.55.243；?12.AZ.55.247；12.AZ.56.157；?12.AZ.56.158；?12.AZ.56.196；?12.AZ.56.223；12.AZ.56.240；?12.AZ.56.244；?12.AZ.56.243；?12.AZ.56.247；12.AZ.157.157；12.AZ.157.158；12.AZ.157.196；12.AZ.157.223；12.AZ.157.240；12.AZ.157.244；12.AZ.157.243；12.AZ.157.247；12.AZ.196.157；12.AZ.196.158；12.AZ.196.196；12.AZ.196.223；12.AZ.196.240；12.AZ.196.244；12.AZ.196.243；12.AZ.196.247；12.AZ.223.157；12.AZ.223.158；12.AZ.223.196；12.AZ.223.223；12.AZ.223.240；12.AZ.223.244；12.AZ.223.243；12.AZ.223.247；12.AZ.240.157；12.AZ.240.158；12.AZ.240.196；12.AZ.240.223；12.AZ.240.240；12.AZ.240.244；12.AZ.240.243；12.AZ.240.247；12.AZ.244.157；12.AZ.244.158；12.AZ.244.196；12.AZ.244.223；12.AZ.244.240；12.AZ.244.244；12.AZ.244.243；12.AZ.244.247；12.AZ.247.157；12.AZ.247.158；12.AZ.247.196；12.AZ.247.223；12.AZ.247.240；12.AZ.247.244；12.AZ.247.243；12.AZ.247.247；

12.BF的前药

12.BF.4.157；12.BF.4.158；12.BF.4.196；12.BF.4.223；12.BF.4.240；??12.BF.4.244；??12.BF.4.243；??12.BF.4.247；12.BF.5.157；??12.BF.5.158；??12.BF.5.196；??12.BF.5.223；12.BF.5.240；??12.BF.5.244；??12.BF.5.243；??12.BF.5.247；12.BF.7.157；??12.BF.7.158；??12.BF.7.196；??12.BF.7.223；12.BF.7.240；??12.BF.7.244；??12.BF.7.243；??12.BF.7.247；12.BF.15.157；?12.BF.15.158；?12.BF.15.196；?12.BF.15.223；12.BF.15.240；?12.BF.15.244；?12.BF.15.243；?12.BF.15.247；12.BF.16.157；?12.BF.16.158；?12.BF.16.196；?12.BF.16.223；12.BF.16.240；?12.BF.16.244；?12.BF.16.243；?12.BF.16.247；12.BF.18.157；?12.BF.18.158；?12.BF.18.196；?12.BF.18.223；12.BF.18.240；?12.BF.18.244；?12.BF.18.243；?12.BF.18.247；12.BF.26.157；?12.BF.26.158；?12.BF.26.196；?12.BF.26.223；12.BF.26.240；?12.BF.26.244；?12.BF.26.243；?12.BF.26.247；12.BF.27.157；?12.BF.27.158；?12.BF.27.196；?12.BF.27.223；12.BF.27.240；?12.BF.27.244；?12.BF.27.243；?12.BF.27.247；12.BF.29.157；?12.BF.29.158；?12.BF.29.196；?12.BF.29.223；12.BF.29.240；?12.BF.29.244；?12.BF.29.243；?12.BF.29.247；12.BF.54.157；?12.BF.54.158；?12.BF.54.196；?12.BF.54.223；12.BF.54.240；?12.BF.54.244；?12.BF.54.243；?12.BF.54.247；12.BF.55.157；?12.BF.55.158；?12.BF.55.196；?12.BF.55.223；12.BF.55.240；?12.BF.55.244；?12.BF.55.243；?12.BF.55.247；12.BF.56.157；?12.BF.56.158；?12.BF.56.196；?12.BF.56.223；12.BF.56.240；?12.BF.56.244；?12.BF.56.243；?12.BF.56.247；12.BF.157.157；12.BF.157.158；12.BF.157.196；12.BF.157.223；12.BF.157.240；12.BF.157.244；12.BF.157.243；12.BF.157.247；12.BF.196.157；12.BF.196.158；12.BF.196.196；12.BF.196.223；12.BF.196.240；12.BF.196.244；12.BF.196.243；12.BF.196.247；12.BF.223.157；12.BF.223.158；12.BF.223.196；12.BF.223.223；12.BF.223.240；12.BF.223.244；12.BF.223.243；12.BF.223.247；12.BF.240.157；12.BF.240.158；12.BF.240.196；12.BF.240.223；12.BF.240.240；12.BF.240.244；12.BF.240.243；12.BF.240.247；12.BF.244.157；12.BF.244.158；12.BF.244.196；12.BF.244.223；12.BF.244.240；12.BF.244.244；12.BF.244.243；12.BF.244.247；12.BF.247.157；12.BF.247.158；12.BF.247.196；12.BF.247.223；12.BF.247.240；12.BF.247.244；12.BF.247.243；12.BF.247.247；

12.CI的前药

12.CI.4.157；12.CI.4.158；12.CI.4.196；12.CI.4.223；12.CI.4.240；?12.CI.4.244；?12.CI.4.243；?12.CI.4.247；12.CI.5.157；?12.CI.5.158；?12.CI.5.196；?12.CI.5.223；12.CI.5.240；?12.CI.5.244；?12.CI.5.243；?12.CI.5.247；12.CI.7.157；?12.CI.7.158；?12.CI.7.196；?12.CI.7.223；12.CI.7.240；?12.CI.7.244；?12.CI.7.243；?12.CI.7.247；12.CI.15.157；12.CI.15.158；12.CI.15.196；12.CI.15.223；12.CI.15.240；12.CI.15.244；12.CI.15.243；12.CI.15.247；12.CI.16.157；12.CI.16.158；12.CI.16.196；12.CI.16.223；12.CI.16.240；12.CI.16.244；12.CI.16.243；12.CI.16.247；12.CI.18.157；12.CI.18.158；12.CI.18.196；12.CI.18.223；12.CI.18.240；12.CI.18.244；12.CI.18.243；12.CI.18.247；12.CI.26.157；12.CI.26.158；12.CI.26.196；12.CI.26.223；12.CI.26.240；12.CI.26.244；12.CI.26.243；12.CI.26.247；12.CI.27.157；12.CI.27.158；12.CI.27.196；12.CI.27.223；12.CI.27.240；12.CI.27.244；12.CI.27.243；12.CI.27.247；12.CI.29.157；12.CI.29.158；12.CI.29.196；12.CI.29.223；12.CI.29.240；?12.CI.29.244；?12.CI.29.243；?12.CI.29.247；12.CI.54.157；?12.CI.54.158；?12.CI.54.196；?12.CI.54.223；12.CI.54.240；?12.CI.54.244；?12.CI.54.243；?12.CI.54.247；12.CI.55.157；?12.CI.55.158；?12.CI.55.196；?12.CI.55.223；12.CI.55.240；?12.CI.55.244；?12.CI.55.243；?12.CI.55.247；12.CI.56.157；?12.CI.56.158；?12.CI.56.196；?12.CI.56.223；12.CI.56.240；?12.CI.56.244；?12.CI.56.243；?12.CI.56.247；12.CI.157.157；12.CI.157.158；12.CI.157.196；12.CI.157.223；12.CI.157.240；12.CI.157.244；12.CI.157.243；12.CI.157.247；12.CI.196.157；12.CI.196.158；12.CI.196.196；12.CI.196.223；12.CI.196.240；12.CI.196.244；12.CI.196.243；12.CI.196.247；12.CI.223.157；12.CI.223.158；12.CI.223.196；12.CI.223.223；12.CI.223.240；12.CI.223.244；12.CI.223.243；12.CI.223.247；12.CI.240.157；12.CI.240.158；12.CI.240.196；12.CI.240.223；12.CI.240.240；12.CI.240.244；12.CI.240.243；12.CI.240.247；12.CI.244.157；12.CI.244.158；12.CI.244.196；12.CI.244.223；12.CI.244.240；12.CI.244.244；12.CI.244.243；12.CI.244.247；12.CI.247.157；12.CI.247.158；12.CI.247.196；12.CI.247.223；12.CI.247.240；12.CI.247.244；12.CI.247.243；12.CI.247.247；

12.CO的前药

12.CO.4.157；12.CO.4.158；12.CO.4.196；12.CO.4.223；12.CO.4.240；?12.CO.4.244；?12.CO.4.243；?12.CO.4.247；12.CO.5.157；?12.CO.5.158；?12.CO.5.196；?12.CO.5.223；12.CO.5.240；?12.CO.5.244；?12.CO.5.243；?12.CO.5.247；12.CO.7.157；?12.CO.7.158；?12.CO.7.196；?12.CO.7.223；12.CO.7.240；?12.CO.7.244；?12.CO.7.243；?12.CO.7.247；12.CO.15.157；12.CO.15.158；12.CO.15.196；12.CO.15.223；12.CO.15.240；12.CO.15.244；12.C0.15.243；12.CO.15.247；12.CO.16.157；?12.CO.16.158；?12.CO.16.196；?12.CO.16.223；12.CO.16.240；?12.CO.16.244；?12.CO.16.243；?12.CO.16.247；12.CO.18.157；?12.CO.18.158；?12.CO.18.196；?12.CO.18.223；12.CO.18.240；?12.CO.18.244；?12.CO.18.243；?12.CO.18.247；12.CO.26.157；?12.CO.26.158；?12.CO.26.196；?12.CO.26.223；12.CO.26.240；?12.CO.26.244；?12.CO.26.243；?12.CO.26.247；12.CO.27.157；?12.CO.27.158；?12.CO.27.196；?12.CO.27.223；12.CO.27.240；?12.CO.27.244；?12.CO.27.243；?12.CO.27.247；12.CO.29.157；?12.CO.29.158；?12.CO.29.196；?12.CO.29.223；12.CO.29.240；?12.CO.29.244；?12.CO.29.243；?12.CO.29.247；12.CO.54.157；?12.CO.54.158；?12.CO.54.196；?12.CO.54.223；12.CO.54.240；?12.CO.54.244；?12.CO.54.243；?12.CO.54.247；12.CO.55.157；?12.CO.55.158；?12.CO.55.196；?12.CO.55.223；12.CO.55.240；?12.CO.55.244；?12.CO.55.243；?12.CO.55.247；12.CO.56.157；?12.CO.56.158；?12.CO.56.196；?12.CO.56.223；12.CO.56.240；?12.CO.56.244；?12.CO.56.243；?12.CO.56.247；12.CO.157.157；12.CO.157.158；12.CO.157.196；12.CO.157.223；12.CO.157.240；12.CO.157.244；12.CO.157.243；12.CO.157.247；12.CO.196.157；12.CO.196.158；12.CO.196.196；12.CO.196.223；12.CO.196.240；12.CO.196.244；12.CO.196.243；12.CO.196.247；12.CO.223.157；12.CO.223.158；12.CO.223.196；12.CO.223.223；12.CO.223.240；12.CO.223.244；12.CO.223.243；12.CO.223.247；12.CO.240.157；12.CO.240.158；12.CO.240.196；12.CO.240.223；12.CO.240.240；12.CO.240.244；12.CO.240.243；12.CO.240.247；12.CO.244.157；12.CO.244.158；12.CO.244.196；12.CO.244.223；12.CO.244.240；12.CO.244.244；12.CO.244.243；12.CO.244.247；12.CO.247.157；12.CO.247.158；12.CO.247.196；12.CO.247.223；12.CO.247.240；12.CO.247.244；12.CO.247.243；12.CO.247.247.

13.B的前药

13.B.228.228；13.B.228.229；13.B.228.230；13.B.228.231；13.B.228.236；13.B.228.237；13.B.228.238；13.B.228.239；13.B.228.154；13.B.228.157；13.B.228.166；13.B.228.169；13.B.228.172；13.B.228.175；13.B.228.240；13.B.228.244；13.B.229.228；13.B.229.229；13.B.229.230；13.B.229.231；13.B.229.236；13.B.229.237；13.B.229.238；13.B.229.239；13.B.229.154；13.B.229.157；13.B.229.166；13.B.229.169；13.B.229.172；13.B.229.175；13.B.229.240；13.B.229.244；13.B.230.228；13.B.230.229；13.B.230.230；13.B.230.231；13.B.230.236；13.B.230.237；13.B.230.238；13.B.230.239；13.B.230.154；13.B.230.157；13.B.230.166；13.B.230.169；13.B.230.172；13.B.230.175；13.B.230.240；13.B.230.244；13.B.231.228；13.B.231.229；13.B.231.230；13.B.231.231；13.B.231.236；13.B.231.237；13.B.231.238；13.B.231.239；13.B.231.154；13.B.231.157；13.B.231.166；13.B.231.169；13.B.231.172；13.B.231.175；13.B.231.240；13.B.231.244；13.B.236.228；13.B.236.229；13.B.236.230；13.B.236.231；13.B.236.236；13.B.236.237；13.B.236.238；13.B.236.239；13.B.236.154；13.B.236.157；13.B.236.166；13.B.236.169；13.B.236.172；13.B.236.175；13.B.236.240；13.B.236.244；13.B.237.228；13.B.237.229；13.B.237.230；13.B.237.231；13.B.237.236；13.B.237.237；13.B.237.238；13.B.237.239；13.B.237.154；13.B.237.157；13.B.237.166；13.B.237.169；13.B.237.172；13.B.237.175；13.B.237.240；13.B.237.244；13.B.238.228；13.B.238.229；13.B.238.230；13.B.238.231；13.B.238.236；13.B.238.237；13.B.238.238；13.B.238.239；13.B.238.154；13.B.238.157；13.B.238.166；13.B.238.169；13.B.238.172；13.B.238.175；13.B.238.240；13.B.238.244；13.B.239.228；13.B.239.229；13.B.239.230；13.B.239.231；13.B.239.236；13.B.239.237；13.B.239.238；13.B.239.239；13.B.239.154；13.B.239.157；13.B.239.166；13.B.239.169；13.B.239.172；13.B.239.175；13.B.239.240；13.B.239.244；13.B.154.228；13.B.154.229；13.B.154.230；13.B.154.231；13.B.154.236；13.B.154.237；13.B.154.238；13.B.154.239；13.B.154.154；13.B.154.157；13.B.154.166；13.B.154.169；13.B.154.172；13.B.154.175；13.B.154.240；13.B.154.244；13.B.157.228；13.B.157.229；13.B.157.230；13.B.157.231；13.B.157.236；13.B.157.237；13.B.157.238；13.B.157.239；13.B.157.154；13.B.157.157；13.B.157.166；13.B.157.169；13.B.157.172；13.B.157.175；13.B.157.240；13.B.157.244；13.B.166.228；13.B.166.229；13.B.166.230；13.B.166.231；13.B.166.236；13.B.166.237；13.B.166.238；13.B.166.239；13.B.166.154；13.B.166.157；13.B.166.166；13.B.166.169；13.B.166.172；13.B.166.175；13.B.166.240；13.B.166.244；13.B.169.228；13.B.169.229；13.B.169.230；13.B.169.231；13.B.169.236；13.B.169.237；13.B.169.238；13.B.169.239；13.B.169.154；13.B.169.157；13.B.169.166；13.B.169.169；13.B.169.172；13.B.169.175；13.B.169.240；13.B.169.244；13.B.172.228；13.B.172.229；13.B.172.230；13.B.172.231；13.B.172.236；13.B.172.237；13.B.172.238；13.B.172.239；13.B.172.154；13.B.172.157；13.B.172.166；13.B.172.169；13.B.172.172；13.B.172.175；13.B.172.240；13.B.172.244；13.B.175.228；13.B.175.229；13.B.175.230；13.B.175.231；13.B.175.236；13.B.175.237；13.B.175.238；13.B.175.239；13.B.175.154；13.B.175.157；13.B.175.166；13.B.175.169；13.B.175.172；13.B.175.175；13.B.175.240；13.B.175.244；13.B.240.228；13.B.240.229；13.B.240.230；13.B.240.231；13.B.240.236；13.B.240.237；13.B.240.238；13.B.240.239；13.B.240.154；13.B.240.157；13.B.240.166；13.B.240.169；13.B.240.172；13.B.240.175；13.B.240.240；13.B.240.244；13.B.244.228；13.B.244.229；13.B.244.230；13.B.244.231；13.B.244.236；13.B.244.237；13.B.244.238；13.B.244.239；13.B.244.154；13.B.244.157；13.B.244.166；13.B.244.169；13.B.244.172；13.B.244.175；13.B.244.240；13.B.244.244；

13.D的前药

13.D.228.228；13.D.228.229；13.D.228.230；13.D.228.231；13.D.228.236；13.D.228.237；13.D.228.238；13.D.228.239；13.D.228.154；13.D.228.157；13.D.228.166；13.D.228.169；13.D.228.172；13.D.228.175；13.D.228.240；13.D.228.244；13.D.229.228；13.D.229.229；13.D.229.230；13.D.229.231；13.D.229.236；13.D.229.237；13.D.229.238；13.D.229.239；13.D.229.154；13.D.229.157；13.D.229.166；13.D.229.169；13.D.229.172；13.D.229.175；13.D.229.240；13.D.229.244；13.D.230.228；13.D.230.229；13.D.230.230；13.D.230.231；13.D.230.236；13.D.230.237；13.D.230.238；13.D.230.239；13.D.230.154；13.D.230.157；13.D.230.166；13.D.230.169；13.D.230.172；13.D.230.175；13.D.230.240；13.D.230.244；13.D.231.228；13.D.231.229；13.D.231.230；13.D.231.231；13.D.231.236；13.D.231.237；13.D.231.238；13.D.231.239；13.D.231.154；13.D.231.157；13.D.231.166；13.D.231.169；13.D.231.172；13.D.231.175；13.D.231.240；13.D.231.244；13.D.236.228；13.D.236.229；13.D.236.230；13.D.236.231；13.D.236.236；13.D.236.237；13.D.236.238；13.D.236.239；13.D.236.154；13.D.236.157；13.D.236.166；13.D.236.169；13.D.236.172；13.D.236.175；13.D.236.240；13.D.236.244；13.D.237.228；13.D.237.229；13.D.237.230；13.D.237.231；13.D.237.236；13.D.237.237；13.D.237.238；13.D.237.239；13.D.237.154；13.D.237.157；13.D.237.166；13.D.237.169；13.D.237.172；13.D.237.175；13.D.237.240；13.D.237.244；13.D.238.228；13.D.238.229；13.D.238.230；13.D.238.231；13.D.238.236；13.D.238.237；13.D.238.238；13.D.238.239；13.D.238.154；13.D.238.157；13.D.238.166；13.D.238.169；13.D.238.172；13.D.238.175；13.D.238.240；13.D.238.244；13.D.239.228；13.D.239.229；13.D.239.230；13.D.239.231；13.D.239.236；13.D.239.237；13.D.239.238；13.D.239.239；13.D.239.154；13.D.239.157；13.D.239.166；13.D.239.169；13.D.239.172；13.D.239.175；13.D.239.240；13.D.239.244；13.D.154.228；13.D.154.229；13.D.154.230；13.D.154.231；13.D.154.236；13.D.154.237；13.D.154.238；13.D.154.239；13.D.154.154；13.D.154.157；13.D.154.166；13.D.154.169；13.D.154.172；13.D.154.175；13.D.154.240；13.D.154.244；13.D.157.228；13.D.157.229；13.D.157.230；13.D.157.231；13.D.157.236；13.D.157.237；13.D.157.238；13.D.157.239；13.D.157.154；13.D.157.157；13.D.157.166；13.D.157.169；13.D.157.172；13.D.157.175；13.D.157.240；13.D.157.244；13.D.166.228；13.D.166.229；13.D.166.230；13.D.166.231；13.D.166.236；13.D.166.237；13.D.166.238；13.D.166.239；13.D.166.154；13.D.166.157；13.D.166.166；13.D.166.169；13.D.166.172；13.D.166.175；13.D.166.240；13.D.166.244；13.D.169.228；13.D.169.229；13.D.169.230；13.D.169.231；13.D.169.236；13.D.169.237；13.D.169.238；13.D.169.239；13.D.169.154；13.D.169.157；13.D.169.166；13.D.169.169；13.D.169.172；13.D.169.175；13.D.169.240；13.D.169.244；13.D.172.228；13.D.172.229；13.D.172.230；13.D.172.231；13.D.172.236；13.D.172.237；13.D.172.238；13.D.172.239；13.D.172.154；13.D.172.157；13.D.172.166；13.D.172.169；13.D.172.172；13.D.172.175；13.D.172.240；13.D.172.244；13.D.175.228；13.D.175.229；13.D.175.230；13.D.175.231；13.D.175.236；13.D.175.237；13.D.175.238；13.D.175.239；13.D.175.154；13.D.175.157；13.D.175.166；13.D.175.169；13.D.175.172；13.D.175.175；13.D.175.240；13.D.175.244；13.D.240.228；13.D.240.229；13.D.240.230；13.D.240.231；13.D.240.236；13.D.240.237；13.D.240.238；13.D.240.239；13.D.240.154；13.D.240.157；13.D.240.166；13.D.240.169；13.D.240.172；13.D.240.175；13.D.240.240；13.D.240.244；13.D.244.228；13.D.244.229；13.D.244.230；13.D.244.231；13.D.244.236；13.D.244.237；13.D.244.238；13.D.244.239；13.D.244.154；13.D.244.157；13.D.244.166；13.D.244.169；13.D.244.172；13.D.244.175；13.D.244.240；13.D.244.244；

13.E的前药

13.E.228.228；13.E.228.229；13.E.228.230；13.E.228.231；13.E.228.236；13.E.228.237；13.E.228.238；13.E.228.239；13.E.228.154；13.E.228.157；13.E.228.166；13.E.228.169；13.E.228.172；13.E.228.175；13.E.228.240；13.E.228.244；13.E.229.228；13.E.229.229；13.E.229.230；13.E.229.231；13.E.229.236；13.E.229.237；13.E.229.238；13.E.229.239；13.E.229.154；13.E.229.157；13.E.229.166；13.E.229.169；13.E.229.172；13.E.229.175；13.E.229.240；13.E.229.244；13.E.230.228；13.E.230.229；13.E.230.230；13.E.230.231；13.E.230.236；13.E.230.237；13.E.230.238；13.E.230.239；13.E.230.154；13.E.230.157；13.E.230.166；13.E.230.169；13.E.230.172；13.E.230.175；13.E.230.240；13.E.230.244；13.E.231.228；13.E.231.229；13.E.231.230；13.E.231.231；13.E.231.236；13.E.231.237；13.E.231.238；13.E.231.239；13.E.231.154；13.E.231.157；13.E.231.166；13.E.231.169；13.E.231.172；13.E.231.175；13.E.231.240；13.E.231.244；13.E.236.228；13.E.236.229；13.E.236.230；13.E.236.231；13.E.236.236；13.E.236.237；13.E.236.238；13.E.236.239；13.E.236.154；13.E.236.157；13.E.236.166；13.E.236.169；13.E.236.172；13.E.236.175；13.E.236.240；13.E.236.244；13.E.237.228；13.E.237.229；13.E.237.230；13.E.237.231；13.E.237.236；13.E.237.237；13.E.237.238；13.E.237.239；13.E.237.154；13.E.237.157；13.E.237.166；13.E.237.169；13.E.237.172；13.E.237.175；13.E.237.240；13.E.237.244；13.E.238.228；13.E.238.229；13.E.238.230；13.E.238.231；13.E.238.236；13.E.238.237；13.E.238.238；13.E.238.239；13.E.238.154；13.E.238.157；13.E.238.166；13.E.238.169；13.E.238.172；13.E.238.175；13.E.238.240；13.E.238.244；13.E.239.228；13.E.239.229；13.E.239.230；13.E.239.231；13.E.239.236；13.E.239.237；13.E.239.238；13.E.239.239；13.E.239.154；13.E.239.157；13.E.239.166；13.E.239.169；13.E.239.172；13.E.239.175；13.E.239.240；13.E.239.244；13.E.154.228；13.E.154.229；13.E.154.230；13.E.154.231；13.E.154.236；13.E.154.237；13.E.154.238；13.E.154.239；13.E.154.154；13.E.154.157；13.E.154.166；13.E.154.169；13.E.154.172；13.E.154.175；13.E.154.240；13.E.154.244；13.E.157.228；13.E.157.229；13.E.157.230；13.E.157.231；13.E.157.236；13.E.157.237；13.E.157.238；13.E.157.239；13.E.157.154；13.E.157.157；13.E.157.166；13.E.157.169；13.E.157.172；13.E.157.175；13.E.157.240；13.E.157.244；13.E.166.228；13.E.166.229；13.E.166.230；13.E.166.231；13.E.166.236；13.E.166.237；13.E.166.238；13.E.166.239；13.E.166.154；13.E.166.157；13.E.166.166；13.E.166.169；13.E.166.172；13.E.166.175；13.E.166.240；13.E.166.244；13.E.169.228；13.E.169.229；13.E.169.230；13.E.169.231；13.E.169.236；13.E.169.237；13.E.169.238；13.E.169.239；13.E.169.154；13.E.169.157；13.E.169.166；13.E.169.169；13.E.169.172；13.E.169.175；13.E.169.240；13.E.169.244；13.E.172.228；13.E.172.229；13.E.172.230；13.E.172.231；13.E.172.236；13.E.172.237；13.E.172.238；13.E.172.239；13.E.172.154；13.E.172.157；13.E.172.166；13.E.172.169；13.E.172.172；13.E.172.175；13.E.172.240；13.E.172.244；13.E.175.228；13.E.175.229；13.E.175.230；13.E.175.231；13.E.175.236；13.E.175.237；13.E.175.238；13.E.175.239；13.E.175.154；13.E.175.157；13.E.175.166；13.E.175.169；13.E.175.172；13.E.175.175；13.E.175.240；13.E.175.244；13.E.240.228；13.E.240.229；13.E.240.230；13.E.240.231；13.E.240.236；13.E.240.237；13.E.240.238；13.E.240.239；13.E.240.154；13.E.240.157；13.E.240.166；13.E.240.169；13.E.240.172；13.E.240.175；13.E.240.240；13.E.240.244；13.E.244.228；13.E.244.229；13.E.244.230；13.E.244.231；13.E.244.236；13.E.244.237；13.E.244.238；13.E.244.239；13.E.244.154；13.E.244.157；13.E.244.166；13.E.244.169；13.E.244.172；3.E.244.175；13.E.244.240；13.E.244.244；

13.G的前药

13.G.228.228；13.G.228.229；13.G.228.230；13.G.228.231；13.G.228.236；13.G.228.237；13.G.228.238；13.G.228.239；13.G.228.154；13.G.228.157；13.G.228.166；13.G.228.169；13.G.228.172；13.G.228.175；13.G.228.240；13.G.228.244；13.G.229.228；13.G.229.229；13.G.229.230；13.G.229.231；13.G.229.236；13.G.229.237；13.G.229.238；13.G.229.239；13.G.229.154；13.G.229.157；13.G.229.166；13.G.229.169；13.G.229.172；13.G.229.175；13.G.229.240；13.G.229.244；13.G.230.228；13.G.230.229；13.G.230.230；13.G.230.231；13.G.230.236；13.G.230.237；13.G.230.238；13.G.230.239；13.G.230.154；13.G.230.157；13.G.230.166；13.G.230.169；13.G.230.172；13.G.230.175；13.G.230.240；13.G.230.244；13.G.231.228；13.G.231.229；13.G.231.230；13.G.231.231；13.G.231.236；13.G.231.237；13.G.231.238；13.G.231.239；13.G.231.154；13.G.231.157；13.G.231.166；13.G.231.169；13.G.231.172；13.G.231.175；13.G.231.240；13.G.231.244；13.G.236.228；13.G.236.229；13.G.236.230；13.G.236.231；13.G.236.236；13.G.236.237；13.G.236.238；13.G.236.239；13.G.236.154；13.G.236.157；13.G.236.166；13.G.236.169；13.G.236.172；13.G.236.175；13.G.236.240；13.G.236.244；13.G.237.228；13.G.237.229；13.G.237.230；13.G.237.231；13.G.237.236；13.G.237.237；13.G.237.238；13.G.237.239；13.G.237.154；13.G.237.157；13.G.237.166；13.G.237.169；13.G.237.172；13.G.237.175；13.G.237.240；13.G.237.244；13.G.238.228；13.G.238.229；13.G.238.230；13.G.238.231；13.G.238.236；13.G.238.237；13.G.238.238；13.G.238.239；13.G.238.154；13.G.238.157；13.G.238.166；13.G.238.169；13.G.238.172；13.G.238.175；13.G.238.240；13.G.238.244；13.G.239.228；13.G.239.229；13.G.239.230；13.G.239.231；13.G.239.236；13.G.239.237；13.G.239.238；13.G.239.239；13.G.239.154；13.G.239.157；13.G.239.166；13.G.239.169；13.G.239.172；13.G.239.175；13.G.239.240；13.G.239.244；13.G.154.228；13.G.154.229；13.G.154.230；13.G.154.231；13.G.154.236；13.G.154.237；13.G.154.238；13.G.154.239；13.G.154.154；13.G.154.157；13.G.154.166；13.G.154.169；13.G.154.172；13.G.154.175；13.G.154.240；13.G.154.244；13.G.157.228；13.G.157.229；13.G.157.230；13.G.157.231；13.G.157.236；13.G.157.237；13.G.157.238；13.G.157.239；13.G.157.154；13.G.157.157；13.G.157.166；13.G.157.169；13.G.157.172；13.G.157.175；13.G.157.240；13.G.157.244；13.G.166.228；13.G.166.229；13.G.166.230；13.G.166.231；13.G.166.236；13.G.166.237；13.G.166.238；13.G.166.239；13.G.166.154；13.G.166.157；13.G.166.166；13.G.166.169；13.G.166.172；13.G.166.175；13.G.166.240；13.G.166.244；13.G.169.228；13.G.169.229；13.G.169.230；13.G.169.231；13.G.169.236；13.G.169.237；13.G.169.238；13.G.169.239；13.G.169.154；13.G.169.157；13.G.169.166；13.G.169.169；13.G.169.172；13.G.169.175；13.G.169.240；13.G.169.244；13.G.172.228；13.G.172.229；13.G.172.230；13.G.172.231；13.G.172.236；13.G.172.237；13.G.172.238；13.G.172.239；13.G.172.154；13.G.172.157；13.G.172.166；13.G.172.169；13.G.172.172；13.G.172.175；13.G.172.240；13.G.172.244；13.G.175.228；13.G.175.229；13.G.175.230；13.G.175.231；13.G.175.236；13.G.175.237；13.G.175.238；13.G.175.239；13.G.175.154；13.G.175.157；13.G.175.166；13.G.175.169；13.G.175.172；13.G.175.175；13.G.175.240；13.G.175.244；13.G.240.228；13.G.240.229；13.G.240.230；13.G.240.231；13.G.240.236；13.G.240.237；13.G.240.238；13.G.240.239；13.G.240.154；13.G.240.157；13.G.240.166；13.G.240.169；13.G.240.172；13.G.240.175；13.G.240.240；13.G.240.244；13.G.244.228；13.G.244.229；13.G.244.230；13.G.244.231；13.G.244.236；13.G.244.237；13.G.244.238；13.G.244.239；13.G.244.154；13.G.244.157；13.G.244.166；13.G.244.169；13.G.244.172；13.G.244.175；13.G.244.240；13.G.244.244；

13.I的前药

13.I.228.228；13.I.228.229；13.I.228.230；13.I.228.231；13.I.228.236；13.I.228.237；13.I.228.238；13.I.228.239；13.I.228.154；13.I.228.157；13.I.228.166；13.I.228.169；13.I.228.172；13.I.228.175；13.I.228.240；13.I.228.244；13.I.229.228；13.I.229.229；13.I.229.230；13.I.229.231；13.I.229.236；13.I.229.237；13.I.229.238；13.I.229.239；13.I.229.154；13.I.229.157；13.I.229.166；13.I.229.169；13.I.229.172；13.I.229.175；13.I.229.240；13.I.229.244；13.I.230.228；13.I.230.229；13.I.230.230；13.I.230.231；13.I.230.236；13.I.230.237；13.I.230.238；13.I.230.239；13.I.230.154；13.I.230.157；13.I.230.166；13.I.230.169；13.I.230.172；13.I.230.175；13.I.230.240；13.I.230.244；13.I.231.228；13.I.231.229；13.I.231.230；13.I.231.231；13.I.231.236；13.I.231.237；13.I.231.238；13.I.231.239；13.I.231.154；13.I.231.157；13.I.231.166；13.I.231.169；13.I.231.172；13.I.231.175；13.I.231.240；13.I.231.244；13.I.236.228；13.I.236.229；13.I.236.230；13.I.236.231；13.I.236.236；13.I.236.237；13.I.236.238；13.I.236.239；13.I.236.154；13.I.236.157；13.I.236.166；13.I.236.169；13.I.236.172；13.I.236.175；13.I.236.240；13.I.236.244；13.I.237.228；13.I.237.229；13.I.237.230；13.I.237.231；13.I.237.236；13.I.237.237；13.I.237.238；13.I.237.239；13.I.237.154；13.I.237.157；13.I.237.166；13.I.237.169；13.I.237.172；13.I.237.175；13.I.237.240；13.I.237.244；13.I.238.228；13.I.238.229；13.I.238.230；13.I.238.231；13.I.238.236；13.I.238.237；13.I.238.238；13.I.238.239；13.I.238.154；13.I.238.157；13.I.238.166；13.I.238.169；13.I.238.172；13.I.238.175；13.I.238.240；13.I.238.244；13.I.239.228；13.I.239.229；13.I.239.230；13.I.239.231；13.I.239.236；13.I.239.237；13.I.239.238；13.I.239.239；13.I.239.154；13.I.239.157；13.I.239.166；13.I.239.169；13.I.239.172；13.I.239.175；13.I.239.240；13.I.239.244；13.I.154.228；13.I.154.229；13.I.154.230；13.I.154.231；13.I.154.236；13.I.154.237；13.I.154.238；13.I.154.239；13.I.154.154；13.I.154.157；13.I.154.166；13.I.154.169；13.I.154.172；13.I.154.175；13.I.154.240；13.I.154.244；13.I.157.228；13.I.157.229；13.I.157.230；13.I.157.231；13.I.157.236；13.I.157.237；13.I.157.238；13.I.157.239；13.I.157.154；13.I.157.157；13.I.157.166；13.I.157.169；13.I.157.172；13.I.157.175；13.I.157.240；13.I.157.244；13.I.166.228；13.I.166.229；13.I.166.230；13.I.166.231；13.I.166.236；13.I.166.237；13.I.166.238；13.I.166.239；13.I.166.154；13.I.166.157；13.I.166.166；13.I.166.169；13.I.166.172；13.I.166.175；13.I.166.240；13.I.166.244；13.I.169.228；13.I.169.229；13.I.169.230；13.I.169.231；13.I.169.236；13.I.169.237；13.I.169.238；13.I.169.239；13.I.169.154；13.I.169.157；13.I.169.166；13.I.169.169；13.I.169.172；13.I.169.175；13.I.169.240；13.I.169.244；13.I.172.228；13.I.172.229；13.I.172.230；13.I.172.231；13.I.172.236；13.I.172.237；13.I.172.238；13.I.172.239；13.I.172.154；13.I.172.157；13.I.172.166；13.I.172.169；13.I.172.172；13.I.172.175；13.I.172.240；13.I.172.244；13.I.175.228；13.I.175.229；13.I.175.230；13.I.175.231；13.I.175.236；13.I.175.237；13.I.175.238；13.I.175.239；13.I.175.154；13.I.175.157；13.I.175.166；13.I.175.169；13.I.175.172；13.I.175.175；13.I.175.240；13.I.175.244；13.I.240.228；13.I.240.229；13.I.240.230；13.I.240.231；13.I.240.236；13.I.240.237；13.I.240.238；13.I.240.239；13.I.240.154；13.I.240.157；13.I.240.166；13.I.240.169；13.I.240.172；13.I.240.175；13.I.240.240；13.I.240.244；13.I.244.228；13.I.244.229；13.I.244.230；13.I.244.231；13.I.244.236；13.I.244.237；13.I.244.238；13.I.244.239；13.I.244.154；13.I.244.157；13.I.244.166；13.I.244.169；13.I.244.172；13.I.244.175；13.I.244.240；13.I.244.244；

13.J的前药

13.J.228.228；13.J.228.229；13.J.228.230；13.J.228.231；13.J.228.236；13.J.228.237；13.J.228.238；13.J.228.239；13.J.228.154；13.J.228.157；13.J.228.166；13.J.228.169；13.J.228.172；13.J.228.175；13.J.228.240；13.J.228.244；13.J.229.228；13.J.229.229；13.J.229.230；13.J.229.231；13.J.229.236；13.J.229.237；13.J.229.238；13.J.229.239；13.J.229.154；13.J.229.157；13.J.229.166；13.J.229.169；13.J.229.172；13.J.229.175；13.J.229.240；13.J.229.244；13.J.230.228；13.J.230.229；13.J.230.230；13.J.230.231；13.J.230.236；13.J.230.237；13.J.230.238；13.J.230.239；13.J.230.154；13.J.230.157；13.J.230.166；13.J.230.169；13.J.230.172；13.J.230.175；13.J.230.240；13.J.230.244；13.J.231.228；13.J.231.229；13.J.231.230；13.J.231.231；13.J.231.236；13.J.231.237；13.J.231.238；13.J.231.239；13.J.231.154；13.J.231.157；13.J.231.166；13.J.231.169；13.J.231.172；13.J.231.175；13.J.231.240；13.J.231.244；13.J.236.228；13.J.236.229；13.J.236.230；13.J.236.231；13.J.236.236；13.J.236.237；13.J.236.238；13.J.236.239；13.J.236.154；13.J.236.157；13.J.236.166；13.J.236.169；13.J.236.172；13.J.236.175；13.J.236.240；13.J.236.244；13.J.237.228；13.J.237.229；13.J.237.230；13.J.237.231；13.J.237.236；13.J.237.237；13.J.237.238；13.J.237.239；13.J.237.154；13.J.237.157；13.J.237.166；13.J.237.169；13.J.237.172；13.J.237.175；13.J.237.240；13.J.237.244；13.J.238.228；13.J.238.229；13.J.238.230；13.J.238.231；13.J.238.236；13.J.238.237；13.J.238.238；13.J.238.239；13.J.238.154；13.J.238.157；13.J.238.166；13.J.238.169；13.J.238.172；13.J.238.175；13.J.238.240；13.J.238.244；13.J.239.228；13.J.239.229；13.J.239.230；13.J.239.231；13.J.239.236；13.J.239.237；13.J.239.238；13.J.239.239；13.J.239.154；13.J.239.157；13.J.239.166；13.J.239.169；13.J.239.172；13.J.239.175；13.J.239.240；13.J.239.244；13.J.154.228；13.J.154.229；13.J.154.230；13.J.154.231；13.J.154.236；13.J.154.237；13.J.154.238；13.J.154.239；13.J.154.154；13.J.154.157；13.J.154.166；13.J.154.169；13.J.154.172；13.J.154.175；13.J.154.240；13.J.154.244；13.J.157.228；13.J.157.229；13.J.157.230；13.J.157.231；13.J.157.236；13.J.157.237；13.J.157.238；13.J.157.239；13.J.157.154；13.J.157.157；13.J.157.166；13.J.157.169；13.J.157.172；13.J.157.175；13.J.157.240；13.J.157.244；13.J.166.228；13.J.166.229；13.J.166.230；13.J.166.231；13.J.166.236；13.J.166.237；13.J.166.238；13.J.166.239；13.J.166.154；13.J.166.157；13.J.166.166；13.J.166.169；13.J.166.172；13.J.166.175；13.J.166.240；13.J.166.244；13.J.169.228；13.J.169.229；13.J.169.230；13.J.169.231；13.J.169.236；13.J.169.237；13.J.169.238；13.J.169.239；13.J.169.154；13.J.169.157；13.J.169.166；13.J.169.169；13.J.169.172；13.J.169.175；13.J.169.240；13.J.169.244；13.J.172.228；13.J.172.229；13.J.172.230；13.J.172.231；13.J.172.236；13.J.172.237；13.J.172.238；13.J.172.239；13.J.172.154；13.J.172.157；13.J.172.166；13.J.172.169；13.J.172.172；13.J.172.175；13.J.172.240；13.J.172.244；13.J.175.228；13.J.175.229；13.J.175.230；13.J.175.231；13.J.175.236；13.J.175.237；13.J.175.238；13.J.175.239；13.J.175.154；13.J.175.157；13.J.175.166；13.J.175.169；13.J.175.172；13.J.175.175；13.J.175.240；13.J.175.244；13.J.240.228；13.J.240.229；13.J.240.230；13.J.240.231；13.J.240.236；13.J.240.237；13.J.240.238；13.J.240.239；13.J.240.154；13.J.240.157；13.J.240.166；13.J.240.169；13.J.240.172；13.J.240.175；13.J.240.240；13.J.240.244；13.J.244.228；13.J.244.229；13.J.244.230；13.J.244.231；13.J.244.236；13.J.244.237；13.J.244.238；13.J.244.239；13.J.244.154；13.J.244.157；13.J.244.166；13.J.244.169；13.J.244.172；13.J.244.175；13.J.244.240；13.J.244.244；

13.L的前药

13.L.228.228；13.L.228.229；13.L.228.230；13.L.228.231；13.L.228.236；13.L.228.237；13.L.228.238；13.L.228.239；13.L.228.154；13.L.228.157；13.L.228.166；13.L.228.169；13.L.228.172；13.L.228.175；13.L.228.240；13.L.228.244；13.L.229.228；13.L.229.229；13.L.229.230；13.L.229.231；13.L.229.236；13.L.229.237；13.L.229.238；13.L.229.239；13.L.229.154；13.L.229.157；13.L.229.166；13.L.229.169；13.L.229.172；13.L.229.175；13.L.229.240；13.L.229.244；13.L.230.228；13.L.230.229；13.L.230.230；13.L.230.231；13.L.230.236；13.L.230.237；13.L.230.238；13.L.230.239；13.L.230.154；13.L.230.157；13.L.230.166；13.L.230.169；13.L.230.172；13.L.230.175；13.L.230.240；13.L.230.244；13.L.231.228；13.L.231.229；13.L.231.230；13.L.231.231；13.L.231.236；13.L.231.237；13.L.231.238；13.L.231.239；13.L.231.154；13.L.231.157；13.L.231.166；13.L.231.169；13.L.231.172；13.L.231.175；13.L.231.240；13.L.231.244；13.L.236.228；13.L.236.229；13.L.236.230；13.L.236.231；13.L.236.236；13.L.236.237；13.L.236.238；13.L.236.239；13.L.236.154；13.L.236.157；13.L.236.166；13.L.236.169；13.L.236.172；13.L.236.175；13.L.236.240；13.L.236.244；13.L.237.228；13.L.237.229；13.L.237.230；13.L.237.231；13.L.237.236；13.L.237.237；13.L.237.238；13.L.237.239；13.L.237.154；13.L.237.157；13.L.237.166；13.L.237.169；13.L.237.172；13.L.237.175；13.L.237.240；13.L.237.244；13.L.238.228；13.L.238.229；13.L.238.230；13.L.238.23l；13.L.238.236；13.L.238.237；13.L.238.238；13.L.238.239；13.L.238.154；13.L.238.157；13.L.238.166；13.L.238.169；13.L.238.172；13.L.238.175；13.L.238.240；13.L.238.244；13.L.239.228；13.L.239.229；13.L.239.230；13.L.239.231；13.L.239.236；13.L.239.237；13.L.239.238；13.L.239.239；13.L.239.154；13.L.239.157；13.L.239.166；13.L.239.169；13.L.239.172；13.L.239.175；13.L.239.240；13.L.239.244；13.L.154.228；13.L.154.229；13.L.154.230；13.L.154.231；13.L.154.236；13.L.154.237；13.L.154.238；13.L.154.239；13.L.154.154；13.L.154.157；13.L.154.166；13.L.154.169；13.L.154.172；13.L.154.175；13.L.154.240；13.L.154.244；13.L.157.228；13.L.157.229；13.L.157.230；13.L.157.231；13.L.157.236；13.L.157.237；13.L.157.238；13.L.157.239；13.L.157.154；13.L.157.157；13.L.157.166；13.L.157.169；13.L.157.172；13.L.157.175；13.L.157.240；13.L.157.244；13.L.166.228；13.L.166.229；13.L.166.230；13.L.166.231；13.L.166.236；13.L.166.237；13.L.166.238；13.L.166.239；13.L.166.154；13.L.166.157；13.L.166.166；13.L.166.169；13.L.166.172；13.L.166.175；13.L.166.240；13.L.166.244；13.L.169.228；13.L.169.229；13.L.169.230；13.L.169.231；13.L.169.236；13.L.169.237；13.L.169.238；13.L.169.239；13.L.169.154；13.L.169.157；13.L.169.166；13.L.169.169；13.L.169.172；13.L.169.175；13.L.169.240；13.L.169.244；13.L.172.228；13.L.172.229；13.L.172.230；13.L.172.231；13.L.172.236；13.L.172.237；13.L.172.238；13.L.172.239；13.L.172.154；13.L.172.157；13.L.172.166；13.L.172.169；13.L.172.172；13.L.172.175；13.L.172.240；13.L.172.244；13.L.175.228；13.L.175.229；13.L.175.230；13.L.175.231；13.L.175.236；13.L.175.237；13.L.175.238；13.L.175.239；13.L.175.154；13.L.175.157；13.L.175.166；13.L.175.169；13.L.175.172；13.L.175.175；13.L.175.240；13.L.175.244；13.L.240.228；13.L.240.229；13.L.240.230；13.L.240.231；13.L.240.236；13.L.240.237；13.L.240.238；13.L.240.239；13.L.240.154；13.L.240.157；13.L.240.166；13.L.240.169；13.L.240.172；13.L.240.175；13.L.240.240；13.L.240.244；13.L.244.228；13.L.244.229；13.L.244.230；13.L.244.231；13.L.244.236；13.L.244.237；13.L.244.238；13.L.244.239；13.L.244.154；13.L.244.157；13.L.244.166；13.L.244.169；13.L.244.172；13.L.244.175；13.L.244.240；13.L.244.244；

13.O的前药

13.O.228.228；13.O.228.229；13.O.228.230；13.O.228.231；13.O.228.236；13.O.228.237；13.O.228.238；13.O.228.239；13.O.228.154；13.O.228.157；13.O.228.166；13.O.228.169；13.O.228.172；13.O.228.175；13.O.228.240；13.O.228.244；13.O.229.228；13.O.229.229；13.O.229.230；13.O.229.231；13.O.229.236；13.O.229.237；13.O.229.238；13.O.229.239；13.O.229.154；13.O.229.157；13.O.229.166；13.O.229.169；13.O.229.172；13.O.229.175；13.O.229.240；13.O.229.244；13.O.230.228；13.O.230.229；13.O.230.230；13.O.030.231；13.O.230.236；13.O.230.237；13.O.230.238；13.O.230.239；13.O.230.154；13.O.230.157；13.O.230.166；13.O.230.169；13.O.230.172；13.O.230.175；13.O.230.240；13.O.230.244；13.O.231.228；13.O.231.229；13.O.231.230；13.O.231.231；13.O.231.236；13.O.231.237；13.O.231.238；13.O.231.239；13.O.231.154；13.O.231.157；13.O.231.166；13.O.231.169；13.O.231.172；13.O.231.175；13.O.231.240；13.O.231.244；13.O.236.228；13.O.236.229；13.O.236.230；13.O.236.231；13.O.236.236；13.O.236.237；13.O.236.238；13.O.236.239；13.O.236.154；13.O.236.157；13.O.236.166；13.O.236.169；13.O.236.172；13.O.236.175；13.O.236.240；13.O.236.244；13.O.237.228；13.O.237.229；13.O.237.230；13.O.237.231；13.O.237.236；13.O.237.237；13.O.237.238；13.O.237.239；13.O.237.154；13.O.237.157；13.O.237.166；13.O.237.169；13.O.237.172；13.O.237.175；13.O.237.240；13.O.237.244；13.O.238.228；13.O.238.229；13.O.238.230；13.O.238.231；13.O.238.236；13.O.238.237；13.O.238.238；13.O.238.239；13.O.238.154；13.O.238.157；13.O.238.166；13.O.238.169；13.O.238.172；13.O.238.175；13.O.238.240；13.O.238.244；13.O.239.228；13.O.239.229；13.O.239.230；13.O.239.231；13.O.239.236；13.O.239.237；13.O.239.238；13.O.239.239；13.O.239.154；13.O.239.157；13.O.239.166；13.O.239.169；13.O.239.172；13.O.239.175；13.O.239.240；13.O.239.244；13.O.154.228；13.O.154.229；13.O.154.230；13.O.154.231；13.O.154.236；13.O.154.237；13.O.154.238；13.O.154.239；13.O.154.154；13.O.154.157；13.O.154.166；13.O.154.169；13.O.154.172；13.O.154.175；13.O.154.240；13.O.154.244；13.O.157.228；13.O.157.229；13.O.157.230；13.O.157.231；13.O.157.236；13.O.157.237；13.O.157.238；13.O.157.239；13.O.157.154；13.O.157.157；13.O.157.166；13.O.157.169；13.O.157.172；13.O.157.175；13.O.157.240；13.O.157.244；13.O.166.228；13.O.166.229；13.O.166.230；13.O.166.231；13.O.166.236；13.O.166.237；13.O.166.238；13.O.166.239；13.O.166.154；13.O.166.157；13.O.166.166；13.O.166.169；13.O.166.172；13.O.166.175；13.O.166.240；13.O.166.244；13.O.169.228；13.O.169.229；13.O.169.230；13.O.169.231；13.O.169.236；13.O.169.237；13.O.169.238；13.O.169.239；13.O.169.154；13.O.169.157；13.O.169.166；13.O.169.169；13.O.169.172；13.O.169.175；13.O.169.240；13.O.169.244；13.O.172.228；13.O.172.229；13.O.172.230；13.O.172.231；13.O.172.236；13.O.172.237；13.O.172.238；13.O.172.239；13.O.172.154；13.O.172.157；13.O.172.166；13.O.172.169；13.O.172.172；13.O.172.175；13.O.172.240；13.O.172.244；13.O.175.228；13.O.175.229；13.O.175.230；13.O.175.231；13.O.175.236；13.O.175.237；13.O.175.238；13.O.175.239；13.O.175.154；13.O.175.157；13.O.175.166；13.O.175.169；13.O.175.172；13.O.175.175；13.O.175.240；13.O.175.244；13.O.240.228；13.O.240.229；13.O.240.230；13.O.240.231；13.O.240.236；13.O.240.237；13.O.240.238；13.O.240.239；13.O.240.154；13.O.240.157；13.O.240.166；13.O.240.169；13.O.240.172；13.O.240.175；13.O.240.240；13.O.240.244；13.O.244.228；13.O.244.229；13.O.244.230；13.O.244.231；13.O.244.236；13.O.244.237；13.O.244.238；13.O.244.239；13.O.244.154；13.O.244.157；13.O.244.166；13.O.244.169；13.O.244.172；13.O.244.175；13.O.244.240；13.O.244.244；

13.P的前药

13.P.228.228；13.P.228.229；13.P.228.230；13.P.228.231；13.P.228.236；13.P.228.237；13.P.228.238；13.P.228.239；13.P.228.154；13.P.228.157；13.P.228.166；13.P.228.169；13.P.228.172；13.P.228.175；13.P.228.240；13.P.228.244；13.P.229.228；13.P.229.229；13.P.229.230；13.P.229.231；13.P.229.236；13.P.229.237；13.P.229.238；13.P.229.239；13.P.229.154；13.P.229.157；13.P.229.166；13.P.229.169；13.P.229.172；13.P.229.175；13.P.229.240；13.P.229.244；13.P.230.228；13.P.230.229；13.P.230.230；13.P.230.231；13.P.230.236；13.P.230.237；13.P.230.238；13.P.230.239；13.P.230.154；13.P.230.157；13.P.230.166；13.P.230.169；13.P.230.172；13.P.230.175；13.P.230.240；13.P.230.244；13.P.231.228；13.P.231.229；13.P.231.230；13.P.231.231；13.P.231.236；13.P.231.237；13.P.231.238；13.P.231.239；13.P.231.154；13.P.231.157；13.P.231.166；13.P.231.169；13.P.231.172；13.P.231.175；13.P.231.240；13.P.231.244；13.P.236.228；13.P.236.229；13.P.236.230；13.P.236.231；13.P.236.236；13.P.236.237；13.P.236.238；13.P.236.239；13.P.236.154；13.P.236.157；13.P.236.166；13.P.236.169；13.P.236.172；13.P.236.175；13.P.236.240；13.P.236.244；13.P.237.228；13.P.237.229；13.P.237.230；13.P.237.231；13.P.237.236；13.P.237.237；13.P.237.238；13.P.237.239；13.P.237.154；13.P.237.157；13.P.237.166；13.P.237.169；13.P.237.172；13.P.237.175；13.P.237.240；13.P.237.244；13.P.238.228；13.P.238.229；13.P.238.230；13.P.238.231；13.P.238.236；13.P.238.237；13.P.238.238；13.P.238.239；13.P.238.154；13.P.238.157；13.P.238.166；13.P.238.169；13.P.238.172；13.P.238.175；13.P.238.240；13.P.238.244；13.P.239.228；13.P.239.229；13.P.239.230；13.P.239.231；13.P.239.236；13.P.239.237；13.P.239.238；13.P.239.239；13.P.239.154；13.P.239.157；13.P.239.166；13.P.239.169；13.P.239.172；13.P.239.175；13.P.239.240；13.P.239.244；13.P.154.228；13.P.154.229；13.P.154.230；13.P.154.231；13.P.154.236；13.P.154.237；13.P.154.238；13.P.154.239；13.P.154.154；13.P.154.157；13.P.154.166；13.P.154.169；13.P.154.172；13.P.154.175；13.P.154.240；13.P.154.244；13.P.157.228；13.P.157.229；13.P.157.230；13.P.157.231；13.P.157.236；13.P.157.237；13.P.157.238；13.P.157.239；13.P.157.154；13.P.157.157；13.P.157.166；13.P.157.169；13.P.157.172；13.P.157.175；13.P.157.240；13.P.157.244；13.P.166.228；13.P.166.229；13.P.166.230；13.P.166.231；13.P.166.236；13.P.166.237；13.P.166.238；13.P.166.239；13.P.166.154；13.P.166.157；13.P.166.166；13.P.166.169；13.P.166.172；13.P.166.175；13.P.166.240；13.P.166.244；13.P.169.228；13.P.169.229；13.P.169.230；13.P.169.231；13.P.169.236；13.P.169.237；13.P.169.238；13.P.169.239；13.P.169.154；13.P.169.157；13.P.169.166；13.P.169.169；13.P.169.172；13.P.169.175；13.P.169.240；13.P.169.244；13.P.172.228；13.P.172.229；13.P.172.230；13.P.172.231；13.P.172.236；13.P.172.237；13.P.172.238；13.P.172.239；13.P.172.154；13.P.172.157；13.P.172.166；13.P.172.169；13.P.172.172；13.P.172.175；13.P.172.240；13.P.172.244；13.P.175.228；13.P.175.229；13.P.175.230；13.P.175.231；13.P.175.236；13.P.175.237；13.P.175.238；13.P.175.239；13.P.175.154；13.P.175.157；13.P.175.166；13.P.175.169；13.P.175.172；13.P.175.175；13.P.175.240；13.P.175.244；13.P.240.228；13.P.240.229；13.P.240.230；13.P.240.231；13.P.240.236；13.P.240.237；13.P.240.238；13.P.240.239；13.P.240.154；13.P.240.157；13.P.240.166；13.P.240.169；13.P.240.172；13.P.240.175；13.P.240.240；13.P.240.244；13.P.244.228；13.P.244.229；13.P.244.230；13.P.244.231；13.P.244.236；13.P.244.237；13.P.244.238；13.P.244.239；13.P.244.154；13.P.244.157；13.P.244.166；13.P.244.169；13.P.244.172；13.P.244.175；13.P.244.240；13.P.244.244；

13.U的前药

13.U.228.228；13.U.228.229；13.U.228.230；13.U.228.231；13.U.228.236；13.U.228.237；13.U.228.238；13.U.228.239；13.U.228.154；13.U.228.157；13.U.228.166；13.U.228.169；13.U.228.172；13.U.228.175；13.U.228.240；13.U.228.244；13.U.229.228；13.U.229.229；13.U.229.230；13.U.229.231；13.U.229.236；13.U.229.237；13.U.229.238；13.U.229.239；13.U.229.154；13.U.229.157；13.U.229.166；13.U.229.169；13.U.229.172；13.U.229.175；13.U.229.240；13.U.229.244；13.U.230.228；13.U.230.229；13.U.230.230；13.U.230.231；13.U.230.236；13.U.230.237；13.U.230.238；13.U.230.239；13.U.230.154；13.U.230.157；13.U.230.166；13.U.230.169；13.U.230.172；13.U.230.175；13.U.230.240；13.U.230.244；13.U.231.228；13.U.231.229；13.U.231.230；13.U.231.231；13.U.231.236；13.U.231.237；13.U.231.238；13.U.231.239；13.U.231.154；13.U.231.157；13.U.231.166；13.U.231.169；13.U.231.172；13.U.231.175；13.U.231.240；13.U.231.244；13.U.236.228；13.U.236.229；13.U.236.230；13.U.236.231；13.U.236.236；13.U.236.237；13.U.236.238；13.U.236.239；13.U.236.154；13.U.236.157；13.U.236.166；13.U.236.169；13.U.236.172；13.U.236.175；13.U.236.240；13.U.236.244；13.U.237.228；13.U.237.229；13.U.237.230；13.U.237.231；13.U.237.236；13.U.237.237；13.U.237.238；13.U.237.239；13.U.237.154；13.U.237.157；13.U.237.166；13.U.237.169；13.U.237.172；13.U.237.175；13.U.237.240；13.U.237.244；13.U.238.228；13.U.238.229；13.U.238.230；13.U.238.231；13.U.238.236；13.U.238.237；13.U.238.238；13.U.238.239；13.U.238.154；13.U.238.157；13.U.238.166；13.U.238.169；13.U.238.172；13.U.238.175；13.U.238.240；13.U.238.244；13.U.239.228；13.U.239.229；13.U.239.230；13.U.239.231；13.U.239.236；13.U.239.237；13.U.239.238；13.U.239.239；13.U.239.154；13.U.239.157；13.U.239.166；13.U.239.169；13.U.239.172；13.U.239.175；13.U.239.240；13.U.239.244；13.U.154.228；13.U.154.229；13.U.154.230；13.U.154.231；13.U.154.236；13.U.154.237；13.U.154.238；13.U.154.239；13.U.154.154；13.U.154.157；13.U.154.166；13.U.154.169；13.U.154.172；13.U.154.175；13.U.154.240；13.U.154.244；13.U.157.228；13.U.157.229；13.U.157.230；13.U.157.231；13.U.157.236；13.U.157.237；13.U.157.238；13.U.157.239；13.U.157.154；13.U.157.157；13.U.157.166；13.U.157.169；13.U.157.172；13.U.157.175；13.U.157.240；13.U.157.244；13.U.166.228；13.U.166.229；13.U.166.230；13.U.166.231；13.U.166.236；13.U.166.237；13.U.166.238；13.U.166.239；13.U.166.154；13.U.166.157；13.U.166.166；13.U.166.169；13.U.166.172；13.U.166.175；13.U.166.240；13.U.166.244；13.U.169.228；13.U.169.229；13.U.169.230；13.U.169.231；13.U.169.236；13.U.169.237；13.U.169.238；13.U.169.239；13.U.169.154；13.U.169.157；13.U.169.166；13.U.169.169；13.U.169.172；13.U.169.175；13.U.169.240；13.U.169.244；13.U.172.228；13.U.172.229；13.U.172.230；13.U.172.231；13.U.172.236；13.U.172.237；13.U.172.238；13.U.172.239；13.U.172.154；13.U.172.157；13.U.172.166；13.U.172.169；13.U.172.172；13.U.172.175；13.U.172.240；13.U.172.244；13.U.175.228；13.U.175.229；13.U.175.230；13.U.175.231；13.U.175.236；13.U.175.237；13.U.175.238；13.U.175.239；13.U.175.154；13.U.175.157；13.U.175.166；13.U.175.169；13.U.175.172；13.U.175.175；13.U.175.240；13.U.175.244；13.U.240.228；13.U.240.229；13.U.240.230；13.U.240.231；13.U.240.236；13.U.240.237；13.U.240.238；13.U.240.239；13.U.240.154；13.U.240.157；13.U.240.166；13.U.240.169；13.U.240.172；13.U.240.175；13.U.240.240；13.U.240.244；13.U.244.228；13.U.244.229；13.U.244.230；13.U.244.231；13.U.244.236；13.U.244.237；13.U.244.238；13.U.244.239；13.U.244.154；13.U.244.157；13.U.244.166；13.U.244.169；13.U.244.172；13.U.244.175；13.U.244.240；13.U.244.244；

13.W的前药

13.W.228.228；13.W.228.229；13.W.228.230；13.W.228.231；13.W.228.236；13.W.228.237；13.W.228.238；13.W.228.239；13.W.228.154；13.W.228.157；13.W.228.166；13.W.228.169；13.W.228.172；13.W.228.175；13.W.228.240；13.W.228.244；13.W.229.228；13.W.229.229；13.W.229.230；13.W.229.231；13.W.229.236；13.W.229.237；13.W.229.238；13.W.229.239；13.W.229.154；13.W.229.157；13.W.229.166；13.W.229.169；13.W.229.172；13.W.229.175；13.W.229.240；13.W.229.244；13.W.230.228；13.W.230.229；13.W.230.230；13.W.230.231；13.W.230.236；13.W.230.237；13.W.230.238；13.W.230.239；13.W.230.154；13.W.230.157；13.W.230.166；13.W.230.169；13.W.230.172；13.W.230.175；13.W.230.240；13.W.230.244；13.W.231.228；13.W.231.229；13.W.231.230；13.W.231.231；13.W.231.236；13.W.231.237；13.W.231.238；13.W.231.239；13.W.231.154；13.W.231.157；13.W.231.166；13.W.231.169；13.W.231.172；13.W.231.175；13.W.231.240；13.W.231.244；13.W.236.228；13.W.236.229；13.W.236.230；13.W.236.231；13.W.236.236；13.W.236.237；13.W.236.238；13.W.236.239；13.W.236.154；13.W.236.157；13.W.236.166；13.W.236.169；13.W.236.172；13.W.236.175；13.W.236.240；13.W.236.244；13.W.237.228；13.W.237.229；13.W.237.230；13.W.237.231；13.W.237.236；13.W.237.237；13.W.237.238；13.W.237.239；13.W.237.154；13.W.237.157；13.W.237.166；13.W.237.169；13.W.237.172；13.W.237.175；13.W.237.240；13.W.237.244；13.W.238.228；13.W.238.229；13.W.238.230；13.W.238.231；13.W.238.236；13.W.238.237；13.W.238.238；13.W.238.239；13.W.238.154；13.W.238.157；13.W.238.166；13.W.238.169；13.W.238.172；13.W.238.175；13.W.238.240；13.W.238.244；13.W.239.228；13.W.239.229；13.W.239.230；13.W.239.231；13.W.239.236；13.W.239.237；13.W.239.238；13.W.239.239；13.W.239.154；13.W.239.157；13.W.239.166；13.W.239.169；13.W.239.172；13.W.239.175；13.W.239.240；13.W.239.244；13.W.154.228；13.W.154.229；13.W.154.230；13.W.154.231；13.W.154.236；13.W.154.237；13.W.154.238；13.W.154.239；13.W.154.154；13.W.154.157；13.W.154.166；13.W.154.169；13.W.154.172；13.W.154.175；13.W.154.240；13.W.154.244；13.W.157.228；13.W.157.229；13.W.157.230；13.W.157.231；13.W.157.236；13.W.157.237；13.W.157.238；13.W.157.239；13.W.157.154；13.W.157.157；13.W.157.166；13.W.157.169；13.W.157.172；13.W.157.175；13.W.157.240；13.W.157.244；13.W.166.228；13.W.166.229；13.W.166.230；13.W.166.231；13.W.166.236；13.W.166.237；13.W.166.238；13.W.166.239；13.W.166.154；13.W.166.157；13.W.166.166；13.W.166.169；13.W.166.172；13.W.166.175；13.W.166.240；13.W.166.244；13.W.169.228；13.W.169.229；13.W.169.230；13.W.169.231；13.W.169.236；13.W.169.237；13.W.169.238；13.W.169.239；13.W.169.154；13.W.169.157；13.W.169.166；13.W.169.169；13.W.169.172；13.W.169.175；13.W.169.240；13.W.169.244；13.W.172.228；13.W.172.229；13.W.172.230；13.W.172.231；13.W.172.236；13.W.172.237；13.W.172.238；13.W.172.239；13.W.172.154；13.W.172.157；13.W.172.166；13.W.172.169；13.W.172.172；13.W.172.175；13.W.172.240；13.W.172.244；13.W.175.228；13.W.175.229；13.W.175.230；13.W.175.231；13.W.175.236；13.W.175.237；13.W.175.238；13.W.175.239；13.W.175.154；13.W.175.157；13.W.175.166；13.W.175.169；13.W.175.172；13.W.175.175；13.W.175.240；13.W.175.244；13.W.240.228；13.W.240.229；13.W.240.230；13.W.240.231；13.W.240.236；13.W.240.237；13.W.240.238；13.W.240.239；13.W.240.154；13.W.240.157；13.W.240.166；13.W.240.169；13.W.240.172；13.W.240.175；13.W.240.240；13.W.240.244；13.W.244.228；13.W.244.229；13.W.244.230；13.W.244.231；13.W.244.236；13.W.244.237；13.W.244.238；13.W.244.239；13.W.244.154；13.W.244.157；13.W.244.166；13.W.244.169；13.W.244.172；13.W.244.175；13.W.244.240；13.W.244.244；

13.Y的前药

13.Y.228.228；13.Y.228.229；13.Y.228.230；13.Y.228.231；13.Y.228.236；13.Y.228.237；13.Y.228.238；13.Y.228.239；13.Y.228.154；13.Y.228.157；13.Y.228.166；13.Y.228.169；13.Y.228.172；13.Y.228.175；13.Y.228.240；13.Y.228.244；13.Y.229.228；13.Y.229.229；13.Y.229.230；13.Y.229.231；13.Y.229.236；13.Y.229.237；13.Y.229.238；13.Y.229.239；13.Y.229.154；13.Y.229.157；13.Y.229.166；13.Y.229.169；13.Y.229.172；13.Y.229.175；13.Y.229.240；13.Y.229.244；13.Y.230.228；13.Y.230.229；13.Y.230.230；13.Y.230.231；13.Y.230.236；13.Y.230.237；13.Y.230.238；13.Y.230.239；13.Y.230.154；13.Y.230.157；13.Y.230.166；13.Y.230.169；13.Y.230.172；13.Y.230.175；13.Y.230.240；13.Y.230.244；13.Y.231.228；13.Y.231.229；13.Y.231.230；13.Y.231.231；13.Y.231.236；13.Y.231.237；13.Y.231.238；13.Y.231.239；13.Y.231.154；13.Y.231.157；13.Y.231.166；13.Y.231.169；13.Y.231.172；13.Y.231.175；13.Y.231.240；13.Y.231.244；13.Y.236.228；13.Y.236.229；13.Y.236.230；13.Y.236.231；13.Y.236.236；13.Y.236.237；13.Y.236.238；13.Y.236.239；13.Y.236.154；13.Y.236.157；13.Y.236.166；13.Y.236.169；13.Y.236.172；13.Y.236.175；13.Y.236.240；13.Y.236.244；13.Y.237.228；13.Y.237.229；13.Y.237.230；13.Y.237.231；13.Y.237.236；13.Y.237.237；13.Y.237.238；13.Y.237.239；13.Y.237.154；13.Y.237.157；13.Y.237.166；13.Y.237.169；13.Y.237.172；13.Y.237.175；13.Y.237.240；13.Y.237.244；13.Y.238.228；13.Y.238.229；13.Y.238.230；13.Y.238.231；13.Y.238.236；13.Y.238.237；13.Y.238.238；13.Y.238.239；13.Y.238.154；13.Y.238.157；13.Y.238.166；13.Y.238.169；13.Y.238.172；13.Y.238.175；13.Y.238.240；13.Y.238.244；13.Y.239.228；13.Y.239.229；13.Y.239.230；13.Y.239.231；13.Y.239.236；13.Y.239.237；13.Y.239.238；13.Y.239.239；13.Y.239.154；13.Y.239.157；13.Y.239.166；13.Y.239.169；13.Y.239.172；13.Y.239.175；13.Y.239.240；13.Y.239.244；13.Y.154.228；13.Y.154.229；13.Y.154.230；13.Y.154.231；13.Y.154.236；13.Y.154.237；13.Y.154.238；13.Y.154.239；13.Y.154.154；13.Y.154.157；13.Y.154.166；13.Y.154.169；13.Y.154.172；13.Y.154.175；13.Y.154.240；13.Y.154.244；13.Y.157.228；13.Y.157.229；13.Y.157.230；13.Y.157.231；13.Y.157.236；13.Y.157.237；13.Y.157.238；13.Y.157.239；13.Y.157.154；13.Y.157.157；13.Y.157.166；13.Y.157.169；13.Y.157.172；13.Y.157.175；13.Y.157.240；13.Y.157.244；13.Y.166.228；13.Y.166.229；13.Y.166.230；13.Y.166.231；13.Y.166.236；13.Y.166.237；13.Y.166.238；13.Y.166.239；13.Y.166.154；13.Y.166.157；13.Y.166.166；13.Y.166.169；13.Y.166.172；13.Y.166.175；13.Y.166.240；13.Y.166.244；13.Y.169.228；13.Y.169.229；13.Y.169.230；13.Y.169.231；13.Y.169.236；13.Y.169.237；13.Y.169.238；13.Y.169.239；13.Y.169.154；13.Y.169.157；13.Y.169.166；13.Y.169.169；13.Y.169.172；13.Y.169.175；13.Y.169.240；13.Y.169.244；13.Y.172.228；13.Y.172.229；13.Y.172.230；13.Y.172.231；13.Y.172.236；13.Y.172.237；13.Y.172.238；13.Y.172.239；13.Y.172.154；13.Y.172.157；13.Y.172.166；13.Y.172.169；13.Y.172.172；13.Y.172.175；13.Y.172.240；13.Y.172.244；13.Y.175.228；13.Y.175.229；13.Y.175.230；13.Y.175.231；13.Y.175.236；13.Y.175.237；13.Y.175.238；13.Y.175.239；13.Y.175.154；13.Y.175.157；13.Y.175.166；13.Y.175.169；13.Y.175.172；13.Y.175.175；13.Y.175.240；13.Y.175.244；13.Y.240.228；13.Y.240.229；13.Y.240.230；13.Y.240.231；13.Y.240.236；13.Y.240.237；13.Y.240.238；13.Y.240.239；13.Y.240.154；13.Y.240.157；13.Y.240.166；13.Y.240.169；13.Y.240.172；13.Y.240.175；13.Y.240.240；13.Y.240.244；13.Y.244.228；13.Y.244.229；13.Y.244.230；13.Y.244.231；13.Y.244.236；13.Y.244.237；13.Y.244.238；13.Y.244.239；13.Y.244.154；13.Y.244.157；13.Y.244.166；13.Y.244.169；13.Y.244.172；13.Y.244.175；13.Y.244.240；13.Y.244.244；

14.AH的前药

14.AH.4.157；14.AH.4.158；14.AH.4.196；14.AH.4.223；14.AH.4.240；?14.AH.4.244；?14.AH.4.243；?14.AH.4.247；14.AH.5.157；?14.AH.5.158；?14.AH.5.196；?14.AH.5.223；14.AH.5.240；?14.AH.5.244；?14.AH.5.243；?14.AH.5.247；14.AH.7.157；?14.AH.7.158；?14.AH.7.196；?14.AH.7.223；14.AH.7.240；?14.AH.7.244；?14.AH.7.243；?14.AH.7.247；14.AH.15.157；14.AH.15.158；14.AH.15.196；14.AH.15.223；14.AH.15.240；14.AH.15.244；14.AH.15.243；14.AH.15.247；14.AH.16.157；14.AH.16.158；14.AH.16.196；14.AH.16.223；14.AH.16.240；14.AH.16.244；14.AH.16.243；14.AH.16.247；14.AH.18.157；14.AH.18.158；14.AH.18.196；14.AH.18.223；14.AH.18.240；14.AH.18.244；14.AH.18.243；14.AH.18.247；14.AH.26.157；14.AH.26.158；14.AH.26.196；14.AH.26.223；14.AH.26.240；14.AH.26.244；14.AH.26.243；14.AH.26.247；14.AH.27.157；14.AH.27.158；14.AH.27.196；14.AH.27.223；14.AH.27.240；14.AH.27.244；14.AH.27.243；14.AH.27.247；14.AH.29.157；14.AH.29.158；14.AH.29.196；14.AH.29.223；14.AH.29.240；14.AH.29.244；14.AH.29.243；14.AH.29.247；14.AH.54.157；14.AH.54.158；14.AH.54.196；14.AH.54.223；14.AH.54.240；?14.AH.54.244；?14.AH.54.243；?14.AH.54.247；14.AH.55.157；?14.AH.55.158；?14.AH.55.196；?14.AH.55.223；14.AH.55.240；?14.AH.55.244；?14.AH.55.243；?14.AH.55.247；14.AH.56.157；?14.AH.56.158；?14.AH.56.196；?14.AH.56.223；14.AH.56.240；?14.AH.56.244；?14.AH.56.243；?14.AH.56.247；14.AH.157.157；14.AH.157.158；14.AH.157.196；14.AH.157.223；14.AH.157.240；14.AH.157.244；14.AH.157.243；14.AH.157.247；14.AH.196.157；14.AH.196.158；14.AH.196.196；14.AH.196.223；14.AH.196.240；14.AH.196.244；14.AH.196.243；14.AH.196.247；14.AH.223.157；14.AH.223.158；14.AH.223.196；14.AH.223.223；14.AH.223.240；14.AH.223.244；14.AH.223.243；14.AH.223.247；14.AH.240.157；14.AH.240.158；14.AH.240.196；14.AH.240.223；14.AH.240.240；14.AH.240.244；14.AH.240.243；14.AH.240.247；14.AH.244.157；14.AH.244.158；14.AH.244.196；14.AH.244.223；14.AH.244.240；14.AH.244.244；14.AH.244.243；14.AH.244.247；14.AH.247.157；14.AH.247.158；14.AH.247.196；14.AH.247.223；14.AH.247.240；14.AH.247.244；14.AH.247.243；14.AH.247.247；

14.AJ的前药

14.AJ.4.157；14.AJ.4.158；14.AJ.4.196；14.AJ.4.223；14.AJ.4.240；?14.AJ.4.244；?14.AJ.4.243；?14.AJ.4.247；14.AJ.5.157；?14.AJ.5.158；?14.AJ.5.196；?14.AJ.5.223；14.AJ.5.240；?14.AJ.5.244；?14.AJ.5.243；?14.AJ.5.247；14.AJ.7.157；?14.AJ.7.158；?14.AJ.7.196；?14.AJ.7.223；14.AJ.7.240；?14.AJ.7.244；?14.AJ.7.243；?14.AJ.7.247；14.AJ.15.157；14.AJ.15.158；14.AJ.15.196；14.AJ.15.223；14.AJ.15.240；14.AJ.15.244；14.AJ.15.243；14.AJ.15.247；14.AJ.16.157；14.AJ.16.158；14.AJ.16.196；14.AJ.16.223；14.AJ.16.240；14.AJ.16.244；14.AJ.16.243；14.AJ.16.247；14.AJ.18.157；?14.AJ.18.158；?14.AJ.18.196；?14.AJ.18.223；14.AJ.18.240；?14.AJ.18.244；?14.AJ.18.243；?14.AJ.18.247；14.AJ.26.157；?14.AJ.26.158；?14.AJ.26.196；?14.AJ.26.223；14.AJ.26.240；?14.AJ.26.244；?14.AJ.26.243；?14.AJ.26.247；14.AJ.27.157；?14.AJ.27.158；?14.AJ.27.196；?14.AJ.27.223；14.AJ.27.240；?14.AJ.27.244；?14.AJ.27.243；?14.AJ.27.247；14.AJ.29.157；?14.AJ.29.158；?14.AJ.29.196；?14.AJ.29.223；14.AJ.29.240；?14.AJ.29.244；?14.AJ.29.243；?14.AJ.29.247；14.AJ.54.157；?14.AJ.54.158；?14.AJ.54.196；?14.AJ.54.223；14.AJ.54.240；?14.AJ.54.244；?14.AJ.54.243；?14.AJ.54.247；14.AJ.55.157；?14.AJ.55.158；?14.AJ.55.196；?14.AJ.55.223；14.AJ.55.240；?14.AJ.55.244；?14.AJ.55.243；?14.AJ.55.247；14.AJ.56.157；?14.AJ.56.158；?14.AJ.56.196；?14.AJ.56.223；14.AJ.56.240；?14.AJ.56.244；?14.AJ.56.243；?14.AJ.56.247；14.AJ.157.157；14.AJ.157.158；14.AJ.157.196；14.AJ.157.223；14.AJ.157.240；14.AJ.157.244；14.AJ.157.243；14.AJ.157.247；14.AJ.196.157；14.AJ.196.158；14.AJ.196.196；14.AJ.196.223；14.AJ.196.240；14.AJ.196.244；14.AJ.196.243；14.AJ.196.247；14.AJ.223.157；14.AJ.223.158；14.AJ.223.196；14.AJ.223.223；14.AJ.223.240；14.AJ.223.244；14.AJ.223.243；14.AJ.223.247；14.AJ.240.157；14.AJ.240.158；14.AJ.240.196；14.AJ.240.223；14.AJ.240.240；14.AJ.240.244；14.AJ.240.243；14.AJ.240.247；14.AJ.244.157；14.AJ.244.158；14.AJ.244.196；14.AJ.244.223；14.AJ.244.240；14.AJ.244.244；14.AJ.244.243；14.AJ.244.247；14.AJ.247.157；14.AJ.247.158；14.AJ.247.196；14.AJ.247.223；14.AJ.247.240；14.AJ.247.244；14.AJ.247.243；14.A?J.247.247；

14.AN的前药

14.AN.4.157；14.AN.4.158；14.AN.4.196；14.AN.4.223；14.AN.4.240；??14.AN.4.244；??14.AN.4.243；??14.AN.4.247；14.AN.5.157；??14.AN.5.158；??14.AN.5.196；??14.AN.5.223；14.AN.5.240；??14.AN.5.244；??14.AN.5.243；??14.AN.5.247；14.AN.7.157；??14.AN.7.158；??14.AN.7.196；??14.AN.7.223；14.AN.7.240；??14.AN.7.244；??14.AN.7.243；??14.AN.7.247；14.AN.15.157；?14.AN.15.158；?14.AN.15.196；?14.AN.15.223；14.AN.15.240；?14.AN.15.244；?14.AN.15.243；?14.AN.15.247；14.AN.16.157；?14.AN.16.158；?14.AN.16.196；?14.AN.16.223；14.AN.16.240；?14.AN.16.244；?14.AN.16.243；?14.AN.16.247；14.AN.18.157；?14.AN.18.158；?14.AN.18.196；?14.AN.18.223；14.AN.18.240；?14.AN.18.244；?14.AN.18.243；?14.AN.18.247；14.AN.26.157；?14.AN.26.158；?14.AN.26.196；?14.AN.26.223；14.AN.26.240；?14.AN.26.244；?14.AN.26.243；?14.AN.26.247；14.AN.27.157；?14.AN.27.158；?14.AN.27.196；?14.AN.27.223；14.AN.27.240；?14.AN.27.244；?14.AN.27.243；?14.AN.27.247；14.AN.29.157；?14.AN.29.158；?14.AN.29.196；?14.AN.29.223；14.AN.29.240；?14.AN.29.244；?14.AN.29.243；?14.AN.29.247；14.AN.54.157；?14.AN.54.158；?14.AN.54.196；?14.AN.54.223；14.AN.54.240；?14.AN.54.244；?14.AN.54.243；?14.AN.54.247；14.AN.55.157；?14.AN.55.158；?14.AN.55.196；?14.AN.55.223；14.AN.55.240；?14.AN.55.244；?14.AN.55.243；?14.AN.55.247；14.AN.56.157；?14.AN.56.158；?14.AN.56.196；?14.AN.56.223；14.AN.56.240；?14.AN.56.244；?14.AN.56.243；?14.AN.56.247；14.AN.157.157；14.AN.157.158；14.AN.157.196；14.AN.157.223；14.AN.157.240；14.AN.157.244；14.AN.157.243；14.AN.157.247；14.AN.196.157；14.AN.196.158；14.AN.196.196；14.AN.196.223；14.AN.196.240；14.AN.196.244；14.AN.196.243；14.AN.196.247；14.AN.223.157；14.AN.223.158；14.AN.223.196；14.AN.223.223；14.AN.223.240；14.AN.223.244；14.AN.223.243；14.AN.223.247；14.AN.240.157；14.AN.240.158；14.AN.240.196；14.AN.240.223；14.AN.240.240；14.AN.240.244；14.AN.240.243；14.AN.240.247；14.AN.244.157；14.AN.244.158；14.AN.244.196；14.AN.244.223；14.AN.244.240；14.AN.244.244；14.AN.244.243；14.AN.244.247；14.AN.247.157；14.AN.247.158；14.AN.247.196；14.AN.247.223；14.AN.247.240；14.AN.247.244；14.AN.247.243；14.AN.247.247；

14.AP的前药

14.AP.4.157；14.AP.4.158；14.AP.4.196；14.AP.4.223；14.AP.4.240；?14.AP.4.244；?14.AP.4.243；?14.AP.4.247；14.AP.5.157；?14.AP.5.158；?14.AP.5.196；?14.AP.5.223；14.AP.5.240；?14.AP.5.244；?14.AP.5.243；?14.AP.5.247；14.AP.7.157；?14.AP.7.158；?14.AP.7.196；?14.AP.7.223；14.AP.7.240；?14.AP.7.244；?14.AP.7.243；?14.AP.7.247；14.AP.15.157；14.AP.15.158；14.AP.15.196；14.AP.15.223；14.AP.15.240；14.AP.15.244；14.AP.15.243；14.AP.15.247；14.AP.16.157；14.AP.16.158；14.AP.16.196；14.AP.16.223；14.AP.16.240；14.AP.16.244；14.AP.16.243；14.AP.16.247；14.AP.18.157；14.AP.18.158；14.AP.18.196；14.AP.18.223；14.AP.18.240；14.AP.18.244；14.AP.18.243；14.AP.18.247；14.AP.26.157；14.AP.26.158；14.AP.26.196；14.AP.26.223；14.AP.26.240；14.AP.26.244；14.AP.26.243；14.AP.26.247；14.AP.27.157；14.AP.27.158；14.AP.27.196；14.AP.27.223；14.AP.27.240；14.AP.27.244；14.AP.27.243；14.AP.27.247；14.AP.29.157；14.AP.29.158；14.AP.29.196；14.AP.29.223；14.AP.29.240；14.AP.29.244；14.AP.29.243；14.AP.29.247；14.AP.54.157；14.AP.54.158；14.AP.54.196；14.AP.54.223；14.AP.54.240；14.AP.54.244；14.AP.54.243；14.AP.54.247；14.AP.55.157；14.AP.55.158；14.AP.55.196；14.AP.55.223；14.AP.55.240；?14.AP.55.244；?14.AP.55.243；?14.AP.55.247；14.AP.56.157；?14.AP.56.158；?14.AP.56.196；?14.AP.56.223；14.AP.56.240；?14.AP.56.244；?14.AP.56.243；?14.AP.56.247；14.AP.157.157；14.AP.157.158；14.AP.157.196；14.AP.157.223；14.AP.157.240；14.AP.157.244；14.AP.157.243；14.AP.157.247；14.AP.196.157；14.AP.196.158；14.AP.196.196；14.AP.196.223；14.AP.196.240；14.AP.196.244；14.AP.196.243；14.AP.196.247；14.AP.223.157；14.AP.223.158；14.AP.223.196；14.AP.223.223；14.AP.223.240；14.AP.223.244；14.AP.223.243；14.AP.223.247；14.AP.240.157；14.AP.240.158；14.AP.240.196；14.AP.240.223；14.AP.240.240；14.AP.240.244；14.AP.240.243；14.AP.240.247；14.AP.244.157；14.AP.244.158；14.AP.244.196；14.AP.244.223；14.AP.244.240；14.AP.244.244；14.AP.244.243；14.AP.244.247；14.AP.247.157；14.AP.247.158；14.AP.247.196；14.AP.247.223；14.AP.247.240；14.AP.247.244；14.AP.247.243；14.AP.247.247；

14.AZ的前药

14.AZ.4.157；14.AZ.4.158；14.AZ.4.196；14.AZ.4.223；14.AZ.4.240；?14.AZ.4.244；?14.AZ.4.243；?14.AZ.4.247；14.AZ.5.157；?14.AZ.5.158；?14.AZ.5.196；?14.AZ.5.223；14.AZ.5.240；?14.AZ.5.244；?14.AZ.5.243；?14.AZ.5.247；14.AZ.7.157；?14.AZ.7.158；?14.AZ.7.196；?14.AZ.7.223；14.AZ.7.240；?14.AZ.7.244；?14.AZ.7.243；?14.AZ.7.247；14.AZ.15.157；14.AZ.15.158；14.AZ.15.196；14.AZ.15.223；14.AZ.15.240；14.AZ.15.244；14.AZ.15.243；14.AZ.15.247；14.AZ.16.157；14.AZ.16.158；14.AZ.16.196；14.AZ.16.223；14.AZ.16.240；14.AZ.16.244；14.AZ.16.243；14.AZ.16.247；14.AZ.18.157；14.AZ.18.158；14.AZ.18.196；14.AZ.18.223；14.AZ.18.240；14.AZ.18.244；14.AZ.18.243；14.AZ.18.247；14.AZ.26.157；?14.AZ.26.158；?14.AZ.26.196；?14.AZ.26.223；14.AZ.26.240；?14.AZ.26.244；?14.AZ.26.243；?14.AZ.26.247；14.AZ.27.157；?14.AZ.27.158；?14.AZ.27.196；?14.AZ.27.223；14.AZ.27.240；?14.AZ.27.244；?14.AZ.27.243；?14.AZ.27.247；14.AZ.29.157；?14.AZ.29.158；?14.AZ.29.196；?14.AZ.29.223；14.AZ.29.240；?14.AZ.29.244；?14.AZ.29.243；?14.AZ.29.247；14.AZ.54.157；?14.AZ.54.158；?14.AZ.54.196；?14.AZ.54.223；14.AZ.54.240；?14.AZ.54.244；?14.AZ.54.243；?14.AZ.54.247；14.AZ.55.157；?14.AZ.55.158；?14.AZ.55.196；?14.AZ.55.223；14.AZ.55.240；?14.AZ.55.244；?14.AZ.55.243；?14.AZ.55.247；14.AZ.56.157；?14.AZ.56.158；?14.AZ.56.196；?14.AZ.56.223；14.AZ.56.240；?14.AZ.56.244；?14.AZ.56.243；?14.AZ.56.247；14.AZ.157.157；14.AZ.157.158；14.AZ.157.196；14.AZ.157.223；14.AZ.157.240；14.AZ.157.244；14.AZ.157.243；14.AZ.157.247；14.AZ.196.157；14.AZ.196.158；14.AZ.196.196；14.AZ.196.223；14.AZ.196.240；14.AZ.196.244；14.AZ.196.243；14.AZ.196.247；14.AZ.223.157；14.AZ.223.158；14.AZ.223.196；14.AZ.223.223；14.AZ.223.240；14.AZ.223.244；14.AZ.223.243；14.AZ.223.247；14.AZ.240.157；14.AZ.240.158；14.AZ.240.196；14.AZ.240.223；14.AZ.240.240；14.AZ.240.244；14.AZ.240.243；14.AZ.240.247；14.AZ.244.157；14.AZ.244.158；14.AZ.244.196；14.AZ.244.223；14.AZ.244.240；14.AZ.244.244；14.AZ.244.243；14.AZ.244.247；14.AZ.247.157；14.AZ.247.158；14.AZ.247.196；14.AZ.247.223；14.AZ.247.240；14.AZ.247.244；14.AZ.247.243；14.AZ.247.247；

14.BF的前药

14.BF.4.157；14.BF.4.158；14.BF.4.196；14.BF.4.223；14.BF.4.240；14.BF.4.244；14.BF.4.243；14.BF.4.247；14.BF.5.157；14.BF.5.158；14.BF.5.196；14.BF.5.223；14.BF.5.240；??14.BF.5.244；??14.BF.5.243；??14.BF.5.247；14.BF.7.157；??14.BF.7.158；??14.BF.7.196；??14.BF.7.223；14.BF.7.240；??14.BF.7.244；??14.BF.7.243；??14.BF.7.247；14.BF.15.157；?14.BF.15.158；?14.BF.15.196；?14.BF.15.223；14.BF.15.240；?14.BF.15.244；?14.BF.15.243；?14.BF.15.247；14.BF.16.157；?14.BF.16.158；?14.BF.16.196；?14.BF.16.223；14.BF.16.240；?14.BF.16.244；?14.BF.16.243；?14.BF.16.247；14.BF.18.157；?14.BF.18.158；?14.BF.18.196；?14.BF.18.223；14.BF.18.240；?14.BF.18.244；?14.BF.18.243；?14.BF.18.247；14.BF.26.157；?14.BF.26.158；?14.BF.26.196；?14.BF.26.223；14.BF.26.240；?14.BF.26.244；?14.BF.26.243；?14.BF.26.247；14.BF.27.157；?14.BF.27.158；?14.BF.27.196；?14.BF.27.223；14.BF.27.240；?14.BF.27.244；?14.BF.27.243；?14.BF.27.247；14.BF.29.157；?14.BF.29.158；?14.BF.29.196；?14.BF.29.223；14.BF.29.240；?14.BF.29.244；?14.BF.29.243；?14.BF.29.247；14.BF.54.157；?14.BF.54.158；?14.BF.54.196；?14.BF.54.223；14.BF.54.240；?14.BF.54.244；?14.BF.54.243；?14.BF.54.247；14.BF.55.157；?14.BF.55.158；?14.BF.55.196；?14.BF.55.223；14.BF.55.240；?14.BF.55.244；?14.BF.55.243；?14.BF.55.247；14.BF.56.157；?14.BF.56.158；?14.BF.56.196；?14.BF.56.223；14.BF.56.240；?14.BF.56.244；?14.BF.56.243；?14.BF.56.247；14.BF.157.157；14.BF.157.158；14.BF.157.196；14.BF.157.223；14.BF.157.240；14.BF.157.244；14.BF.157.243；14.BF.157.247；14.BF.196.157；14.BF.196.158；14.BF.196.196；14.BF.196.223；14.BF.196.240；14.BF.196.244；14.BF.196.243；14.BF.196.247；14.BF.223.157；14.BF.223.158；14.BF.223.196；14.BF.223.223；14.BF.223.240；14.BF.223.244；14.BF.223.243；14.BF.223.247；14.BF.240.157；14.BF.240.158；14.BF.240.196；14.BF.240.223；14.BF.240.240；14.BF.240.244；14.BF.240.243；14.BF.240.247；14.BF.244.157；14.BF.244.158；14.BF.244.196；14.BF.244.223；14.BF.244.240；14.BF.244.244；14.BF.244.243；14.BF.244.247；14.BF.247.157；14.BF.247.158；14.BF.247.196；14.BF.247.223；14.BF.247.240；14.BF.247.244；14.BF.247.243；14.BF.247.247；

14.CI的前药

14.CI.4.157；14.CI.4.158；14.CI.4.196；14.CI.4.223；14.CI.4.240；?14.CI.4.244；?14.CI.4.243；?14.CI.4.247；14.CI.5.157；?14.CI.5.158；?14.CI.5.196；?14.CI.5.223；14.CI.5.240；?14.CI.5.244；?14.CI.5.243；?14.CI.5.247；14.CI.7.157；?14.CI.7.158；?14.CI.7.196；?14.CI.7.223；14.CI.7.240；?14.CI.7.244；?14.CI.7.243；?14.CI.7.247；14.CI.15.157；14.CI.15.158；14.CI.15.196；14.CI.15.223；14.CI.15.240；14.CI.15.244；14.CI.15.243；14.CI.15.247；14.CI.16.157；14.CI.16.158；14.CI.16.196；14.CI.16.223；14.CI.16.240；14.CI.16.244；14.CI.16.243；14.CI.16.247；14.CI.18.157；14.CI.18.158；14.CI.18.196；14.CI.18.223；14.CI.18.240；14.CI.18.244；14.CI.18.243；14.CI.18.247；14.CI.26.157；14.CI.26.158；14.CI.26.196；14.CI.26.223；14.CI.26.240；14.CI.26.244；14.CI.26.243；14.CI.26.247；14.CI.27.157；14.CI.27.158；14.CI.27.196；14.CI.27.223；14.CI.27.240；14.CI.27.244；14.CI.27.243；14.CI.27.247；14.CI.29.157；14.CI.29.158；14.CI.29.196；14.CI.29.223；14.CI.29.240；14.CI.29.244；14.CI.29.243；14.CI.29.247；14.CI.54.157；14.CI.54.158；14.CI.54.196；14.CI.54.223；14.CI.54.240；14.CI.54.244；14.CI.54.243；14.CI.54.247；14.CI.55.157；14.CI.55.158；14.CI.55.196；14.CI.55.223；14.CI.55.240；14.CI.55.244；14.CI.55.243；14.CI.55.247；14.CI.56.157；14.CI.56.158；14.CI.56.196；14.CI.56.223；14.CI.56.240；?14.CI.56.244；?14.CI.56.243；?14.CI.56.247；14.CI.157.157；14.CI.157.158；14.CI.157.196；14.CI.157.223；14.CI.157.240；14.CI.157.244；14.CI.157.243；14.CI.157.247；14.CI.196.157；14.CI.196.158；14.CI.196.196；14.CI.196.223；14.CI.196.240；14.CI.196.244；14.CI.196.243；14.CI.196.247；14.CI.223.157；14.CI.223.158；14.CI.223.196；14.CI.223.223；14.CI.223.240；14.CI.223.244；14.CI.223.243；14.CI.223.247；14.CI.240.157；14.CI.240.158；14.CI.240.196；14.CI.240.223；14.CI.240.240；14.CI.240.244；14.CI.240.243；14.CI.240.247；14.CI.244.157；14.CI.244.158；14.CI.244.196；14.CI.244.223；14.CI.244.240；14.CI.244.244；14.CI.244.243；14.CI.244.247；14.CI.247.157；14.CI.247.158；14.CI.247.196；14.CI.247.223；14.CI.247.240；14.CI.247.244；14.CI.247.243；14.CI.247.247；

14.CO的前药

14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；14.CO.4.240；?14.CO.4.244；?14.CO.4.243；?14.CO.4.247；14.CO.5.157；?14.CO.5.158；?14.CO.5.196；?14.CO.5.223；14.CO.5.240；?14.CO.5.244；?14.CO.5.243；?14.CO.5.247；14.CO.7.157；?14.CO.7.158；?14.CO.7.196；?14.CO.7.223；14.CO.7.240；?14.CO.7.244；?14.CO.7.243；?14.CO.7.247；14.CO.15.157；14.CO.15.158；14.CO.15.196；14.CO.15.223；14.CO.15.240；14.CO.15.244；14.CO.15.243；14.CO.15.247；14.CO.16.157；14.CO.16.158；14.CO.16.196；14.CO.16.223；14.CO.16.240；14.CO.16.244；14.CO.16.243；14.CO.16.247；14.CO.18.157；14.CO.18.158；14.CO.18.196；14.CO.18.223；14.CO.18.240；14.CO.18.244；14.CO.18.243；14.CO.18.247；14.CO.26.157；14.CO.26.158；14.CO.26.196；14.CO.26.223；14.CO.26.240；14.CO.26.244；14.CO.26.243；14.CO.26.247；14.CO.27.157；14.CO.27.158；14.CO.27.196；14.CO.27.223；14.CO.27.240；?14.CO.27.244；?14.CO.27.243；?14.CO.27.247；14.CO.29.157；?14.CO.29.158；?14.CO.29.196；?14.CO.29.223；14.CO.29.240；?14.CO.29.244；?14.CO.29.243；?14.CO.29.247；14.CO.54.157；?14.CO.54.158；?14.CO.54.196；?14.CO.54.223；14.CO.54.240；?14.CO.54.244；?14.CO.54.243；?14.CO.54.247；14.CO.55.157；?14.CO.55.158；?14.CO.55.196；?14.CO.55.223；14.CO.55.240；?14.CO.55.244；?14.CO.55.243；?14.CO.55.247；14.CO.56.157；?14.CO.56.158；?14.CO.56.196；?14.CO.56.223；14.CO.56.240；?14.CO.56.244；?14.CO.56.243；?14.CO.56.247；14.CO.157.157；14.CO.157.158；14.CO.157.196；14.CO.157.223；14.CO.157.240；14.CO.157.244；14.CO.157.243；14.CO.157.247；14.CO.196.157；14.CO.196.158；14.CO.196.196；14.CO.196.223；14.CO.196.240；14.CO.196.244；14.CO.196.243；14.CO.196.247；14.CO.223.157；14.CO.223.158；14.CO.223.196；14.CO.223.223；14.CO.223.240；14.CO.223.244；14.CO.223.243；14.CO.223.247；14.CO.24O.157；14.CO.240.158；14.CO.240.196；14.CO.240.223；14.CO.240.240；14.CO.240.244；14.CO.240.243；14.CO.240.247；14.CO.244.157；14.CO.244.158；14.CO.244.196；14.CO.244.223；14.CO.244.240；14.CO.244.244；14.CO.244.243；14.CO.244.247；14.CO.4.157；??14.CO.4.158；??14.CO.4.196；??14.CO.4.223；14.CO.4.240；??14.CO.4.244；??14.CO.4.243；??14.CO.4.247.

以上全部引用的文献和专利都在应用处明确地标出了参考文献的出处，特别是在以上文献中的引用部分或者引用的页数都在参考文献中用特殊标示做了标记。本发明已经充分公开使得本领域普通技术人员可以制造并且使用以下权利要求主题中的物质，而且对制备方法的某些修正和权利要求中的合成物在本发明的范围内都能够被实现。

在下文中的权利要求，上标和下标的特定变量是不同的，例如R¹与R¹是截然不同的。

Claims

1.包含连接到一个或多个膦酸酯基团上的抗癌化合物的共轭物；或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物。

2.权利要求1的共轭物，或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，它是通式500-601中任何一个的化合物，被一个或多个基团A⁰取代，

其中：

A⁰是A¹，A²或W³，条件是所述共轭物包括至少一个A¹；

A¹是：

A²是：

A³是：

R^x独立地是H，R¹，R²，W³，保护基，或通式：

其中：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R¹独立地是H或1到18个碳原子的烷基；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3c是-R^x，-N(R^x)(R^x)，-SR^x，-S(O)R^x，-S(O)₂R^x，-S(O)(OR^x)，-S(O)₂(OR^x)，-OC(Y¹)R^x，-OC(Y₁)OR^x，-OC(Y¹)(N(R^x)(R^x))，-SC(Y¹)R^x，-SC(Y¹)OR^x，-SC(Y¹)(N(R^x)(R^x))，-N(R^x)C(Y¹)R^x，-N(R^x)C(Y¹)OR^x，或-N(R^x)C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO_M2R⁵，或-SO_M2W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

W⁶是独立地被1、2或3个A³基团取代的W³；

M2是0，1或2；

M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；和

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。

3.权利要求2的共轭物，或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，它具有通式：

[DRUG]-(A⁰)_nn；

其中：

DRUG是通式500-601中任何一个的化合物；和

nn是1，2，或3。

4.权利要求2的共轭物，它具有通式1-336中的任何一个，其中：

一个A⁰是A¹??X⁵⁰是H??F，或Cl；以及X⁵¹是H或Cl。

5.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

6.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

7.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

8.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

9.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

其中：W^5a是碳环或杂环，其中W^5a独立地被0或1个R²基团取代。

10.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中M12a是1。

11.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

12.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

13.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

其中：W^5a是独立地被0或1个R²基团取代的碳环。

14.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

其中：

Y^2b是O或N(R²)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

15.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

其中：W^5a是独立地被0或1个R²基团取代的碳环。

16.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

17.权利要求2-4中任何一项的共轭物，其中各A¹具有以下通式：

其中：

Y^2b是O或N(R²)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

18.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A²具有以下通式：

19.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A²具有以下通式：

20.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各M12b是1。

21.权利要求20的共轭物，其中M12b是0，Y²是键和W⁵是碳环或杂环，其中W⁵任选地和独立地被1，2，或3个R²基团取代。

22.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A²具有以下通式：

其中：W^5a是碳环或杂环，其中W^5a任选地和独立地被1，2，或3个R²基团取代。

23.权利要求22的共轭物，其中M12a是1。

24.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A²选自苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，吡啶基和取代的吡啶基。

25.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A²具有以下通式：

26.权利要求2-17中任何一项的共轭物，其中各A²具有以下通式：

27.权利要求26的共轭物，其中M12b是1。

28.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

29.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

30.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^1a是O或S；和

Y^2a是O，N(R^x)或S。

31.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R^x)。

32.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^2b是O或N(R^x)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

33.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^2b是O或N(R^x)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

34.权利要求33的共轭物，其中M12d是1。

35.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

36.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

37.权利要求36的共轭物，其中W⁵是碳环。

38.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

39.权利要求38的共轭物，其中W⁵是苯基。

40.权利要求39的共轭物，其中M12b是1。

41.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^1a是O或S；和

Y^2a是O，N(R^x)或S。

42.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R^x)。

43.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^2b是O或N(R^x)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

44.权利要求43的共轭物，其中R¹是H。

45.权利要求44的共轭物，其中M12d是1。

46.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中该苯基碳环被0，1，2，或3个R²基团取代。

47.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中所述苯基碳环被0，1，2，或3个R²基团取代。

48.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

49.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

50.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

51.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^1a是O或S；和

Y^2a是O，N(R²)或S。

52.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^1a是O或S；

Y^2b是O或N(R²)；和

Y^2c是O，N(R^y)或S。

53.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^1a是O或S；

Y^2b是O或N(R²)；

Y^2d是O或N(R^y)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

54.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^2b是O或N(R²)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

55.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R²)。

56.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

57.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

58.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^1a是O或S；和

Y^2a是O，N(R²)或S。

59.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^1a是O或S；

Y^2b是O或N(R²)；和

Y^2c是O，N(R^y)或S。

60.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^1a是O或S；

Y^2b是O或N(R²)；

Y^2d是O或N(R^y)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

61.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中：

Y^2b是O或N(R²)；和

M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。

62.权利要求2-27中任何一项的共轭物，其中各A³具有以下通式：

其中Y^2b是O或N(R²)。

63.权利要求3的共轭物，其中A⁰具有以下通式：

其中各R独立地是烷基。

64.权利要求1，2，3或4的共轭物，它具有以下通式：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

DRUG是抗癌化合物；

R^x独立地是H，R²，W³，保护基，或通式：

R^y独立地是H，W³，R²或保护基；

R^3a是F，Cl，Br，I，-CN，N₃或-NO₂；

R^3b是Y¹；

R^3d是-C(Y¹)R^x，-C(Y¹)OR^x或-C(Y¹)(N(R^x)(R^x))；

R⁵是R⁴，其中各R⁴被0到3个R³基团取代；

W³是W⁴或W⁵；

W⁴是R⁵，-C(Y¹)R⁵，-C(Y¹)W⁵，-SO₂R⁵，或-SO₂W⁵；

W⁵是碳环或杂环，其中W⁵独立地被0到3个R²基团取代；

M2是1，2，或3；

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；

nn是1，2，或3；和

L是直接的键或连接基团。

65.权利要求64的共轭物，其中各R^x具有以下通式：

其中，

Y^1a是O或S；和

Y^2c是O，N(R^y)或S。

66.权利要求64的共轭物，其中各R^x具有以下通式：

其中，

Y^1a是O或S；和

Y^2d是O或N(R^y)。

67.权利要求64的共轭物，其中各R^x具有以下通式：

68.权利要求65-67中任何一项的共轭物，其中各R^y独立地是H或1到10个碳的烷基。

69.权利要求64的共轭物，其中各R^x具有以下通式：

70.权利要求64的共轭物，其中各R^x具有以下通式：

71.权利要求64的共轭物，其中各R^x具有以下通式：

72.权利要求64的共轭物，其中各Y¹是O或S。

73.权利要求64的共轭物，其中各Y²是O，N(R^y)或S。

74.权利要求64-73中任何一项的共轭物，其中nn是1。

75.权利要求64-73中任何一项的共轭物，其中nn是2。

76.权利要求64-73中任何一项的共轭物，其中nn是3。

77.权利要求64的共轭物，其中所述抗癌化合物是通式500-601中任何一个的化合物。

78.权利要求77的共轭物，其中各L具有约20道尔顿到约400道尔顿的分子量。

79.权利要求77的共轭物，其中各L具有约5埃到约300埃的长度。

80.权利要求77的共轭物，其中各L以约5埃到约200埃，包括该范围端值，的距离分开通式500-601之中任何一个的化合物与膦酸酯基团的亚磷原子。

81.权利要求77的共轭物，其中各L是2到25个碳原子的二价的，支化或未支化的，饱和或不饱和的烃链，其中所述碳原子中的一个或多个任选地被(-O-)替代，和其中该链任选在碳上被一个或多个取代基取代，该取代基选自(C₁-C₆)烷氧基，(C₃-C₆)环烷基，(C₁-C₆)烷酰基，(C₁-C₆)烷酰基氧基，(C₁-C₆)烷氧基羰基，(C₁-C₆)烷硫基，叠氮基，氰基，硝基，卤素，羟基，氧代(＝O)，羧基，芳基，芳氧基，杂芳基，和杂芳氧基。

82.权利要求77的共轭物，其中各L具有通式W-A，其中A是(C₁-C₂₄)亚烷基，(C₂-C₂₄)亚链烯基，(C₂-C₂₄)亚炔基，(C₃-C₈)亚环烷基，(C₆-C₁₀)芳基或它们的组合，其中各W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，-N(R)-，-C(＝O)-，-N(R)C＝N(R)-N(R)-，-C(R)＝N(R)-，-S(O)_M2-N(R)-，-N(R)-S(O)_M2-，或直接的键；其中各R独立地是H或1到10个碳的烷基。

83.权利要求82的共轭物，其中各A是1到10碳的亚烷基。

84.权利要求77的共轭物，其中各L是从肽形成的二价基团。

85.权利要求77的共轭物，其中各L是从氨基酸形成的二价基团。

86.权利要求77的共轭物，其中各L是从聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-组氨酸，聚-L-鸟氨酸，聚-L-丝氨酸，聚-L-苏氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-赖氨酸-L-苯基丙氨酸，聚-L-赖氨酸或聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸形成的二价基团。

87.权利要求77的共轭物，其中各L具有通式W-(CH₂)n，其中，n在约1和约10之间；和W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，-C(＝O)-，-N(R)-，-N(R)C＝N(R)-N(R)-，-C(R)＝N(R)-，-S(O)_M2-N(R)-，-N(R)-S(O)_M2-，或直接的键；其中各R独立地是H或(C₁-C₆)烷基。

88.权利要求77的共轭物，其中各L是亚甲基，亚乙基，或亚丙基。

89.权利要求77的共轭物，其中各L在L的碳原子上连接于P。

90.如权利要求1-89中任何一项中描述的共轭物，它是分离和提纯的。

91.权利要求1-90中任何一项的共轭物，它不是抗炎化合物。

92.权利要求1-99中任何一项的共轭物，它不是抗感染剂。

93.权利要求1-92中任何一项的共轭物，它不是有抗免疫介导的状况的活性的化合物。

94.权利要求1-93中任何一项的共轭物，它不是有抗新陈代谢病活性的化合物。

95.权利要求1-94中任何一项的共轭物，它不是抗病毒剂。

96.权利要求1-95中任何一项的共轭物，它不是核苷。

97.权利要求1-96中任何一项的共轭物，它不是IMPDH抑制剂。

98.权利要求1-97中任何一项的共轭物，它不是抗代谢物。

99.权利要求1-98中任何一项的共轭物，它不是PNP抑制剂。

100.权利要求1-100中任何一项的共轭物，其中所述抗癌化合物不是通式501，519，597，541，518，558，591，593，592，503，504，505，506，542，544，545，546，516或512中任何一个的化合物。

101.本申请描述的抗癌共轭物。

102.通式MBF的化合物。

103.权利要求102的化合物，它选自表100。

104.药物组合物，它包含药物学上可接受的赋形剂和权利要求1-89和91-101中任何一项中所述的共轭物或权利要求102或103中描述的化合物。

105.单位剂量形式，它包含权利要求1-89和91-101中任何一项中所述的共轭物或权利要求102或103中描述的化合物以及药物学上可接受的赋形剂。

106.体外或体内抑制肿瘤生长的方法，它包括将需要这样处理的样品与权利要求1-89和91-101中任何一项中所述的共轭物或权利要求102或103中描述的化合物接触的步骤。

107.权利要求106的方法，其中所述接触是在体内。

108.权利要求106-107中任何一项的方法，其中该肿瘤位于哺乳动物的乳房，肺，甲状腺，淋巴结，生殖泌尿系统，肾，输尿管，膀胱，卵巢，睾丸，前列腺，肌骨胳系统，骨，骨骼肌，骨髓，胃肠道，胃，食道，小肠，结肠，直肠，胰腺，肝脏，平滑肌，中枢或外周神经系统，脑，脊髓，神经，头，颈，耳朵，眼睛，鼻咽，口咽，唾液腺，心血管系统，口腔，舌，喉，下咽部，软组织，皮肤，宫颈，肛门，视网膜，和/或心脏。

109.治疗动物中癌症的症状或效应的方法，它包括对所述动物施用权利要求1-89和91-101中任何一项中所述的化合物或权利要求102或103中描述的化合物。

110.抑制需要这样处理的哺乳动物中肿瘤疾病的方法，它包括对所述哺乳动物施用权利要求1-89和91-101中任何一项中所述的化合物或权利要求102或103中描述的化合物。

111.权利要求110的方法，其中所述肿瘤选自急性骨髓白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，多毛细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。

112.权利要求106-111中任何一项的方法，其中所述化合物用药物学上可接受的载体来配制。

113.权利要求112的方法，其中所得制剂进一步包含第二活性成分。

114.权利要求1-89和91-101中任何一项中所述的共轭物或权利要求102或103中描述的化合物，用于医学治疗中。

115.权利要求1-89和91-101中任何一项中所述的共轭物或权利要求102或103中描述的化合物制备用于抑制动物中肿瘤生长的药物的用途。

116.权利要求115的用途，其中所述肿瘤位于哺乳动物的乳房，肺，甲状腺，淋巴结，生殖泌尿系统，肾，输尿管，膀胱，卵巢，睾丸，前列腺，肌骨胳系统，骨，骨骼肌，骨髓，胃肠道，胃，食道，小肠，结肠，直肠，胰腺，肝脏，平滑肌，中枢或外周神经系统，脑，脊髓，神经，头，颈，耳朵，眼睛，鼻咽，口咽，唾液腺，心血管系统，口腔，舌，喉，下咽部，软组织，皮肤，宫颈，肛门，视网膜，和/或心脏。

117.权利要求1-89和91-101中任何一项中所述的共轭物或权利要求102或103中描述的化合物制备用于抑制哺乳动物中肿瘤病的药物的用途。

118.权利要求117的用途，其中所述瘤选自急性骨髓白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，多毛细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。

119.权利要求1的具有如下通式的共轭物或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

B选自腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-脱氮腺嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，7-脱氮-8-氮杂鸟嘌呤，7-脱氮-8-氮杂腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黄嘌呤，假尿嘧啶核苷，假胞嘧啶，假异胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，异胞嘧啶，异鸟嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鸟嘌呤，4-硫基胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O⁶-甲代鸟嘌呤，N⁶-甲基腺嘌呤，O⁴-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氢胸腺嘧啶，5，6-二氢尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，和吡唑并[3，4-d]嘧啶；

X选自O，C(R^y)₂，C＝C(R^y)₂，NR和S；

Y¹独立地是O，S，NR，⁺N(O)(R)，N(OR)，⁺N(O)(OR)，或N-NR₂；

M2是0，1或2；

R^y独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y¹)R，-C(＝Y¹)OR，-C(＝Y¹)N(R)₂，-N(R)₂，-⁺N(R)₃，-SR，-S(O)R，-S(O)₂R，-S(O)(OR)，-S(O)₂(OR)，-OC(＝Y¹)R，-OC(＝Y¹)OR，-OC(＝Y¹)(N(R)₂)，-SC(＝Y¹)R，-SC(＝Y¹)OR，-SC(＝Y¹)(N(R)₂)，-N(R)C(＝Y¹)R，-N(R)C(＝Y¹)OR，或-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂，氨基(-NH₂)，铵(-NH₃ ⁺)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7员环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，烷基砜(-SO₂R)，芳基砜(-SO₂Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO₂NR₂)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR₂)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N₃)，硝基(-NO₂)，C₁-C₈烷氧基(-OR)，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代的芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代的杂环，聚乙烯氧基，保护基(PG)，或W³；或当连在一起时，R^y形成了3到7个碳原子的碳环；

R^x独立地是R^y，保护基，或以下通式：

其中：

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；和

120.权利要求119的共轭物，其中C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀取代的芳基，和C₂-C₂₀取代的杂环独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自F，Cl，Br，I，OH，-NH₂，-NH₃ ⁺，-NHR，-NR₂，-NR₃ ⁺，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，-SO₂R，-SO₂Ar，-SOAr，-SAr，-SO₂NR₂，-SOR，-CO₂R，-C(＝O)NR₂，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N₃，-NO₂，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈三氟烷基，C₁-C₈烷基，C₃-C₁₂碳环，C₆-C₂₀芳基，C₂-C₂₀杂环，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分。

121.权利要求119的共轭物，其中所述保护基团选自羧基酯，甲酰胺，芳基醚，烷基醚，三烷基甲硅烷基醚，磺酸酯，碳酸酯，和氨基甲酸酯。

122.权利要求119的共轭物，其中W⁵是选自以下结构：

和

123.权利要求119的共轭物，其中X是O和R^y是H。

124.权利要求119的共轭物，其中X是C＝CH₂和R^y是H。

125.权利要求119的共轭物，其中Z¹是OH。

126.权利要求119的共轭物，其中Z²是C₁-C₈烷基或取代的C₁-C₈烷基。

127.权利要求126的共轭物，其中Z²是CH₃。

128.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

129.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

130.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

131.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

132.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

133.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

134.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

135.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

136.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

137.权利要求136的共轭物，其中Z¹是OH。

138.权利要求136的共轭物，其中Z²是C₁-C₈烷基或C₁-C₈取代的烷基。

139.权利要求138的共轭物，其中Z²是CH₃。

140.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

141.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

142.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

143.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

144.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

145.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

146.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

147.权利要求119的共轭物，它具有如下通式：

148.权利要求147的共轭物，它具有如下通式：

其中R²是H或C₁-C₈烷基。

149.权利要求148的共轭物，它具有如下通式：

150.权利要求148的共轭物，它具有如下通式：

其中Y^2c是O，N(R^y)或S。

151.权利要求150的共轭物，它具有如下通式：

152.权利要求151的共轭物，其中Y^2c是O。

153.权利要求151的共轭物，其中Y^2c是N(CH₃)。

154.权利要求151的共轭物，其中R^y是H或C₁-C₈烷基。

155.权利要求119的共轭物，其中取代的三唑具有以下结构：

156.具有下面通式的组合物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

157.权利要求156的组合物，它具有如下通式：

158.权利要求119的共轭物，它能够蓄积在人PBMC中。

159.权利要求158的共轭物，其中当与不具有前药部分(膦酸酯基团)的共轭物的类似物相比时，所述共轭物或共轭物的细胞内代谢物在人PBMC中的生物利用度被增加。

160.权利要求158的共轭物，其中当与不具有前药部分的共轭物的类似物相比时，所述共轭物或共轭物的细胞内代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期被增加。

161.权利要求160的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约50％。

162.权利要求160的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约100％。

163.权利要求158的共轭物，其中当与不具有前药部分的代谢物的类似物相比时，所述共轭物的代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期被增加。

164.权利要求158的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约50％。

165.权利要求158的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约100％。

166.权利要求158的共轭物，其中所述半衰期被增加了大于100％。

167.药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求119的共轭物，或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，和药物学上可接受的载体。

168.具有如下通式的权利要求1的共轭物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

X选自O，C(R^y)₂，OC(R^y)₂，NR和S；

Y¹独立地是O，S，NR，⁺N(O)(R)，N(OR)，⁺N(O)(OR)，或N-NR₂；

M2是0，1或2；

R^x独立地是R^y，保护基，或以下通式：

其中：

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；和

169.权利要求168的共轭物，其中C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀取代的芳基，和C₂-C₂₀取代的杂环独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自F，Cl，Br，I，OH，-NH₂，-NH₃ ⁺，-NHR，-NR₂，-NR₃ ⁺，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，-SO₂R，-SO₂Ar，-SOAr，-SAr，-SO₂NR₂，-SOR，-CO₂R，-C(＝O)NR₂，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N₃，-NO₂，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈三氟烷基，C₁-C₈烷基，C₃-C₁₂碳环，C₆-C₂₀芳基，C₂-C₂₀杂环，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分。

170.权利要求168的共轭物，其中所述保护基团选自羧基酯，甲酰胺，芳基醚，烷基醚，三烷基甲硅烷基醚，磺酸酯，碳酸酯，和氨基甲酸酯。

171.权利要求168的共轭物，其中W⁵是选自以下结构：

和

172.权利要求168的共轭物，其中X是O和R^y是H。

173.权利要求168的共轭物，它具有以下通式：

174.权利要求168的共轭物，它具有以下结构：

175.权利要求174的共轭物，其中Z¹是OH。

176.权利要求174的共轭物，其中Z²是CH₃。

177.权利要求173的共轭物，它具有以下结构：

178.权利要求177的共轭物，其中Z²是C₁-C₈烷基或C₁-C₈取代的烷基。

179.具有以下结构的权利要求177的共轭物：

180.权利要求177的共轭物，它具有以下结构：

181.权利要求173的共轭物，它具有以下结构：

182.权利要求181的共轭物，它具有以下结构：

183.权利要求182的共轭物，它具有以下结构：

184.权利要求183的共轭物，它具有以下结构：

185.权利要求184的共轭物，它具有以下结构：

其中R²是H或C₁-C₈烷基。

186.权利要求185的共轭物，它具有以下结构：

187.权利要求186的共轭物，它具有以下结构：

其中Y^2c是O，N(R^y)或S。

188.权利要求187的共轭物，它具有以下结构：

189.权利要求188的共轭物，其中Y^2c是O。

190.权利要求188的共轭物，其中Y^2c是N(CH₃)。

191.权利要求168的共轭物，其中取代的三唑具有以下结构：

192.具有如下通式的权利要求1的共轭物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

X^a选自O，NR和S；

193.权利要求192的共轭物，它具有如下通式IIa：

194.权利要求168的共轭物或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；它能够蓄积在人PBMC中。

195.权利要求194的共轭物，其中当与不具有前药部分(膦酸酯基团)的共轭物的类似物相比时，所述共轭物或共轭物的细胞内代谢物在人PBMC中的生物利用度被增加。

196.权利要求194的共轭物，其中当与不具有前药部分的共轭物的类似物相比时，所述共轭物或共轭物的细胞内代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期被增加。

197.权利要求196的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约50％。

198.权利要求196的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约100％。

199.权利要求194的共轭物，其中当与不具有前药部分的代谢物的类似物相比时，共轭物的代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期被增加。

200.权利要求199的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约50％。

201.权利要求199的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约100％。

202.权利要求199的共轭物，其中所述半衰期被增加了大于100％。

203.药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求168的共轭物，或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；和药物学上可接受的赋形剂。

204.具有如下通式的权利要求1的共轭物：

或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

X选自O，C(R^y)₂，OC(R^y)₂，NR和S；

Y¹独立地是O，S，NR，⁺N(O)(R)，N(OR)，⁺N(O)(OR)，或N-NR₂；

M2是0，1或2；

R^y独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，-C(＝Y¹)R，-C(＝Y¹)OR，-C(＝Y¹)N(R)₂，-N(R)₂，-⁺N(R)₃，-SR，-S(O)R，-S(O)₂R，-S(O)(OR)，-S(O)₂(OR)，-OC(＝Y¹)R，-OC(＝Y¹)OR，-OC(＝Y¹)(N(R)₂)，-SC(＝Y¹)R，-SC(＝Y¹)OR，-SC(＝Y¹)(N(R)₂)，-N(R)C(＝Y¹)R，-N(R)C(＝Y¹)OR，或-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂，氨基(-NH₂)，铵(-NH₃ ⁺)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，烷基砜(-SO₂R)，芳基砜(-SO₂Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO₂NR₂)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR₂)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N₃)，硝基(-NO₂)，C₁-C₈烷氧基(-OR)，C₁-C₈烷基，C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈链烯基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈炔基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀芳基，C₆-C₂₀取代的芳基，C₂-C₂₀杂环，C₂-C₂₀取代的杂环，聚乙烯氧基，或W³；或当连在一起时，R^y形成了3到7个碳原子的碳环；

R^x独立地是R^y，保护基，或以下通式：

其中：

M1a，M1c和M1d独立地是0或1；

M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；和

205.权利要求204的共轭物，其中C₁-C₈取代的烷基，C₁-C₈取代的链烯基，C₁-C₈取代的炔基，C₆-C₂₀取代的芳基，和C₂-C₂₀取代的杂环独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自F，Cl，Br，I，OH，-NH₂，-NH₃ ⁺，-NHR，-NR₂，-NR₃ ⁺，C₁-C₈烷基卤化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元环磺内酰胺，C₁-C₈烷基磺酸酯，C₁-C₈烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C₁-C₈烷基羟基，C₁-C₈烷基巯基，-SO₂R，-SO₂Ar，-SOAr，-SAr，-SO₂NR₂，-SOR，-CO₂R，-C(＝O)NR₂，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N₃，-NO₂，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈三氟烷基，C₁-C₈烷基，C₃-C₁₂碳环，C₆-C₂₀芳基，C₂-C₂₀杂环，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分。

206.权利要求204的共轭物，其中保护基团选自羧基酯，甲酰胺，芳基醚，烷基醚，三烷基甲硅烷基醚，磺酸酯，碳酸酯，和氨基甲酸酯。

207.权利要求204的共轭物，其中W⁵选自以下结构：

和

208.权利要求204的共轭物，其中X是O和各R^y是H。

209.权利要求204的共轭物，其中该共轭物是以下结构的拆分的对映异构体：

210.权利要求204的共轭物，其中该共轭物是以下结构的拆分的对映异构体：

211.权利要求209的共轭物，它具有以下结构：

212.权利要求209的共轭物，它具有以下结构：

213.权利要求212的共轭物，它具有以下结构：

214.权利要求213的共轭物，它具有以下结构：

215.权利要求214的共轭物，它具有以下结构：

216.权利要求215的共轭物，它具有以下结构：

其中R²是H或C₁-C₈烷基。

217.权利要求216的共轭物，它具有以下结构：

218.权利要求217的共轭物，它具有以下结构：

219.权利要求217的共轭物，其中Z是H。

220.权利要求217的共轭物，其中B是腺嘌呤。

221.权利要求217的共轭物，它具有以下结构：

其中Y^2c是O，N(R^y)或S。

222.权利要求221的共轭物，它具有以下结构：

223.权利要求222的共轭物，其中Y^2c是O。

224.权利要求222的共轭物，其中Y^2c是N(CH₃)。

225.权利要求204的共轭物，其中取代的三唑具有以下结构：

226.权利要求1的共轭物，它具有如下通式：

其中：

X选自O，C(R^y)₂，OC(R^y)₂，NR和S；

227.权利要求204的共轭物或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；它能够蓄积在人PBMC中。

228.权利要求227的共轭物，其中当与不具有前药部分的共轭物的类似物相比时，所述共轭物或共轭物的细胞内代谢物在人PBMC中的生物利用度被增加。

229.权利要求227的共轭物，其中当与不具有前药部分的共轭物的类似物相比时，所述共轭物或共轭物的细胞内代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期被增加。

230.权利要求229的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约50％。

231.权利要求229的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约100％。

232.权利要求227的共轭物，其中当与不具有前药部分的代谢物的类似物相比时，共轭物的代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期被增加。

233.权利要求232的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约50％。

234.权利要求232的共轭物，其中所述半衰期被增加了至少约100％。

235.权利要求232的共轭物，其中所述半衰期被增加了大于100％。

236.药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求204的共轭物，或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物；和药物学上可接受的赋形剂。

237.体外或体内抑制肿瘤生长的方法，它包括将需要这样处理的样品与权利要求119-235中任何一项所述的共轭物进行接触的步骤。

238.权利要求237的方法，其中所述接触是活体内。

239.权利要求237的方法，其中所述肿瘤位于哺乳动物的乳房，肺，甲状腺，淋巴结，生殖泌尿系统，肾，输尿管，膀胱，卵巢，睾丸，前列腺，肌骨胳系统，骨，骨骼肌，骨髓，胃肠道，胃，食道，小肠，结肠，直肠，胰腺，肝脏，平滑肌，中枢或外周神经系统，脑，脊髓，神经，头，颈，耳朵，眼睛，鼻咽，口咽，唾液腺，心血管系统，口腔，舌，喉，下咽部，软组织，皮肤，宫颈，肛门，视网膜，和/或心脏。

240.治疗动物中癌症的症状或效应的方法，它包括对所述动物施用权利要求119-235中任何一项中所述的共轭物。

241.抑制需要这样处理的哺乳动物中肿瘤疾病的方法，它包括对所述动物施用权利要求119-235中任何一项中所述的共轭物。

242.权利要求241的方法，其中所述瘤选自急性骨髓白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，多毛细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。

243.权利要求242的方法，其中所述化合物用药物学上可接受的载体来配制。

244.权利要求243的方法，其中所得制剂进一步包括第二种活性成分。

245.权利要求119-235中任何一项所述的共轭物，用于医学治疗中。

246.权利要求119-235中任何一项所述的共轭物制备用于抑制动物中肿瘤生长的药物的用途。

247.权利要求246中所述的共轭物的用途，其中所述肿瘤位于哺乳动物的乳房，肺，甲状腺，淋巴结，生殖泌尿系统，肾，输尿管，膀胱，卵巢，睾丸，前列腺，肌骨胳系统，骨，骨骼肌，骨髓，胃肠道，胃，食道，小肠，结肠，直肠，胰腺，肝脏，平滑肌，中枢或外周神经系统，脑，脊髓，神经，头，颈，耳朵，眼睛，鼻咽，口咽，唾液腺，心血管系统，口腔，舌，喉，下咽部，软组织，皮肤，宫颈，肛门，视网膜，和/或心脏。

248.权利要求119-235中任何一项所述的共轭物制备用于抑制哺乳动物中肿瘤病的药物的用途。

249.权利要求248中所述的共轭物的用途，其中所述瘤选自急性骨髓白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，多毛细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。