CN101842374A - 用于治疗病毒感染的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物 - Google Patents

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CN101842374A CN200880113532A CN200880113532A CN101842374A CN 101842374 A CN101842374 A CN 101842374A CN 200880113532 A CN200880113532 A CN 200880113532A CN 200880113532 A CN200880113532 A CN 200880113532A CN 101842374 A CN101842374 A CN 101842374A
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Abstract

本发明涉及2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，包含至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的组合物，和使用该2，3-取代的氮杂吲哚衍生物用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症的方法。

Description

用于治疗病毒感染的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，包含至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的组合物，和使用2，3-取代的氮杂吲哚衍生物用于治疗或防止病人的病毒感染或病毒相关病症的方法。
背景技术
HCV是一种(+)-义单链RNA病毒，已被认为是非A，非B肝炎(NANBH)的主要病因剂。NANBH不同于其他类型病毒诱导的肝疾病，如A型肝炎病毒(HAV)，B型肝炎病毒(HBV)，δ型肝炎病毒(HDV)，以及其他形式的肝疾病如酒精中毒和原发性肝硬化。
C型肝炎病毒是黄病毒科中的肝病毒属的一员。它是非A，非B病毒肝炎的主要病因剂和是输血有关的肝炎的主要原因，且造成全世界显著比例的肝炎病例。尽管急性HCV感染通常是无症状的，几乎80％的病例会变成慢性肝炎。约60％的患者会发展肝疾病，伴随各种临床结果，范围从无症状携带者态至慢性活性肝炎和肝肝硬化(发生在约20％的患者中)，这与肝蜂窝癌的发展强烈相关(发生在约1-5％的患者中)。世界卫生组织估计1亿7千万人被HCV慢性感染，其中估计4百万人住在美国。
HCV已被牵连在肝硬化和肝细胞性肝癌的诱发中。患有HCV感染的病人的预后仍不好，因为HCV感染比其他形式的肝炎更难以治疗。目前数据显示，患有肝硬化的病人的四年存活率低于50％，且被诊断有局部可切除的肝细胞性肝癌的病人的五年存活率低于30％。被诊断有局部可切除的肝细胞性肝癌的病人活得更差，五年存活率低于1％。
HCV是一种包膜RNA病毒，包含单链正义RNA基因组，约9.5kb长度。RNA基因组包含341个核苷酸的5′-非转译区域(5′NTR)，对3,010至3,040个氨基酸的单一多肽编码的大开放解读码组(ORF)，和具有约230个核苷酸的可变长度的3′-非转译区域(3′-NTR)。HCV在氨基酸顺序和基因组构成上类似于黄病毒和瘟病毒，和因此HCV被划分为黄病毒的第三种类。
5′NTR是病毒基因组中最保守的区域之一，包含在引发病毒聚蛋白质的翻译中起着关键作用的内部核糖体进入部位(IRES)。单一长开放解读码组对聚蛋白质解码，通过细胞或病毒蛋白质酶被共或后转译方式处理成结构(核，E1，E2和p7)和非结构(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B)病毒蛋白质。3′NTR由三个独特的区域组成：在聚蛋白质的终止密码之后的约38个核苷酸的可变区域，具有胞苷散步取代的可变长度的聚尿嘧啶核苷道，和在各种HCV单离物中高度保守的在真正3’端的98核苷酸(nt)。类似于其他正链RNA病毒，3′-NTR被认为在病毒RNA合成中其中重要的作用。在基因组内的基因的顺序是：NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
结构蛋白质核(C)，被膜蛋白质1和(E1，E2)，和p7区域的处理以主体信号肽酶为媒。相反，非结构(NS)区域的成熟通过两种病毒酶而实现。HCV聚蛋白质首先被主体信号肽酶分裂，产生结构蛋白质C/E1，E1/E2，E2/p7，和p7/NS2。NS2-3蛋白质酶是一种金属蛋白酶，随后在NS2/NS3结合处分裂。NS3/4A蛋白质酶配合物(NS3是丝氨酸蛋白酶和NS4A用作NS3蛋白酶的辅因子)，随后负责处理所有剩余裂解结合处。RNA解螺旋酶和NTPase活性也在NS3蛋白质中被确认。三分之一的NS3蛋白质用作蛋白酶，和剩余三分之二的分子用作被认为涉及HCV复制的解螺旋酶/ATPase。NS5A可被磷酰基化和用作NS5B的假定辅因子。第四种病毒酶，NS5B，是一种细胞膜结合的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)和是用于病毒RNA基因组复制的关键组分。NS5B包含“GDD”顺序主体，在迄今所表征的所有RdRps中高度保守。
HCV的复制被认为发生在细胞膜结合的复制配合物中。在这些之中，基因组正链RNA被转录成负链RNA中，后者又可用作用于合成后代基因组正链的模板。至少两种病毒酶似乎涉及该反应：NS3解螺旋酶/NTPase，和NS5B RNA依赖性RNA聚合酶。尽管NS3在RNA复制中的作用不太清楚，但NS5B是负责用于合成后代RNA链的关键酶。使用重组杆状病毒以表现昆虫细胞中的NS5B和作为基质的合成非病毒RNA，两种酶活性已被确认为与其相关：底物依赖性RdRp和末端转移酶(TNTase)活性。它随后通过使用HCV RNA基因组作为基质而确认和进一步表征。其他研究已经显示，在大肠杆菌中表达的具有C-端21氨基酸截头的NS5B对于体外RNA合成也是活性的。在某些RNA模板上，NS5B已经显示出通过全程引发机理催化RNA合成，这已被假定为体内病毒复制的模式。具有单链3′末端的模版，尤其包含3′-端胞嘧啶核苷酸部分的那些已被发现有效地引导全程合成。还有关于NS5B采用二或三核苷酸作为短底物用于引发复制的证据。
完全确认的是，HCV的持续感染涉及慢性肝炎，和因此，对HCV复制的抑制是用于预防肝蜂窝癌的可行策略。目前用于HCV感染的治疗途径具有不好的效力和不利的副作用，和目前非常努力地要发现可用于治疗和预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。目前处于研究中的新方案包括预防性和治疗疫苗的开发，具有改进的药动学特性的干扰素的确认，和被设计用于抑制三种主要病毒蛋白质：蛋白酶，解螺旋酶和聚合酶的功能的试剂的发现。另外，HCV RNA基因组自身，尤其IRES元素正被积极被用作抗病毒目标，使用反义分子和催化核糖酶。
用于HCV感染的特定疗法包括α-干扰素单治疗和包含α-干扰素和利巴韦林的组合治疗。这些治疗已经显示出对患有慢性HCV感染的一些患者有效。反义低多核苷酸用于治疗HCV感染的用途也被提及，例如游离胆汁酸，如胆烷酸和鹅去氧胆酸，如结合胆汁酸，如牛熊去氧胆酸的用途。膦酰基甲酸酯也已被提出潜在地用于治疗各种病毒感染，包括HCV。但疫苗开发因为高度的病毒株异质性和免疫逃避以及缺乏针对再感染的保护(甚至对于同样的接种体)而受到阻碍。开发针对特定病毒目标的小分子抑制剂已成为抗HCV研究的主要焦点。对NS3蛋白酶，NS3RNA解螺旋酶，和NS5B聚合酶的晶体结构的确定已提供了应该有助于特定抑制剂的合理设计的重要的结构洞悉。
NS5B，RNA依赖性RNA聚合酶，是一种用于小分子抑制剂的重要和有吸引力的目标。对瘟病毒的研究已经表明，小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫代]-5H-1，2，4-三嗪基[5，6-b]吲哚)是瘟病毒复制的一种有效的抑制剂和最可能地抑制NS5B酶，因为抗性株在该基因中突变。还已经观察到RdRp活性被(-)β-L-2′，3′-二脱氧-3′-噻胞苷5′-三磷酸(3TC；三磷酸拉米夫定)和膦酰基乙酸抑制。
尽管针对HCV和相关病毒感染的治疗和预防进行强烈努力，但本领域需要可用于抑制病毒和治疗病毒感染和病毒相关病症的具有理想的或改进的物理化学性能的非肽，小分子化合物。
本发明的综述
一方面，本发明提供具有结构式(I)的化合物：
Figure GPA00001115382500041
和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药，其中：
Z1是-N-，-N(O)-或-C(R4)-；
Z2是-N-，-N(O)-或-C(R5)-；
Z3是-N-，-N(O)-或-C(R6)-；
Z4是-N-，-N(O)-或-C(R7)-，使得Z1，Z2，Z3和Z4中的至少一个是-N-或-N(O)-；
R1是键，-[C(R12)2]r-，-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-，或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；
R2是-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R11)2，
R3是：
Figure GPA00001115382500051
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R8独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；
每次出现的R9独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；
R10是H，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基，杂芳基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1是键时，R10不是H；
每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，杂芳基，卤代烷基，羟基或羟基烷基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2芳基，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R12独立地是H，卤基，-N(R9)2，-OR9，烷基，环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自烷基，卤基，卤代烷基，羟基烷基，羟基，-CN，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(O)NH烷基，-C(O)N(烷基)2，-O-烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(O)烷基，-NHSO2烷基，-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个R12基团与它们所连接的碳原子一起结合形成环烷基，杂环烷基或C＝O基团；
每次出现的R20独立地是烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，或R20基团和它们所连接的碳原子结合形成环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团，其中环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团可被最高4个基团取代，所述基团分别独立地选自烷基，链烯基，炔基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R30独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]C-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)PR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或两个相邻R30基团与它们所连接的碳原子一起结合形成选自芳基，环烷基，杂芳基和杂环烷基的-3-至7-元环；
每次出现的p独立地是0，1或2；
每次出现的q独立地是0至4的整数；和
每次出现的r独立地是1至4的整数。
另一方面，本发明提供具有结构式(II)的化合物：
Figure GPA00001115382500071
和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药，其中：
Z1是-N-，-N(O)-或-C(R4)-；
Z2是-N-，-N(O)-或-C(R5)-；
Z3是-N-，-N(O)-或-C(R6)-；
Z4是-N-，-N(O)-或-C(R7)-，使得Z1，Z2，Z3和Z4中的至少一个是-N-或-N(O)-；
R1是键，-[C(R12)2]r，-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-，或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；
R2是-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)OCH2OR9，-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-烷基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂芳基或-[C(R12)2]q-杂环链烯基，其中芳基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基或杂芳基基团可视需要被最高4个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R3是：
Figure GPA00001115382500091
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R8独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；
每次出现的R9独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；
R10是H，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基，杂芳基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1是键时，R10不是H；
每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，杂芳基，卤代烷基，羟基或羟基烷基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2芳基，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R12独立地是H，卤基，-N(R9)2，-OR9，烷基，环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自烷基，卤基，卤代烷基，羟基烷基，羟基，-CN，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(O)NH烷基，-C(O)N(烷基)2，-O-烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(O)烷基，-NHSO2烷基，-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个R12基团与它们所连接的碳原子一起结合形成环烷基，杂环烷基或C＝O基团；
每次出现的R20独立地是烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，或R20基团和它们所连接的碳原子结合形成环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团，其中环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团可被最高4个基团取代，所述基团分别独立地选自烷基，链烯基，炔基，卤基，羟基，-OR，-CN，-[C(R)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R30独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或两个相邻R30基团与它们所连接的碳原子一起结合形成选自芳基，环烷基，杂芳基和杂环烷基的-3-至7-元环；
每次出现的p独立地是0，1或2；
每次出现的q独立地是0至4的整数；和
每次出现的r独立地是1至4的整数。
结构式(I)和(II)的化合物(在此通称作“2，3-取代的氮杂吲哚衍生物”)和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药可用于治疗或防止病人的病毒感染或病毒相关病症。
本发明还提供了用于治疗或防止病人病毒感染或病毒相关病症的方法，包括向该患者给药有效量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物。
本发明进一步提供了包含有效量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物或其药物可接受盐，溶剂合物，和药物可接受载体的药物组合物。该组合物可用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症。本发明细节在以下附随的详细描述中给出。
尽管类似于本文所述的任何方法和材料可用于实施或测试本发明，现在描述说明性的方法和材料。本发明其他特点，目的，和优点从说明书和权利要求书中显然得出。在本说明书中引用的所有专利和出版物在此作为参考并入本发明。
本发明的详细描述
在实施方案，本发明提供2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，包含至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的药物组合物，和使用该2，3-取代的氮杂吲哚衍生物用于治疗或防止病人的病毒感染的方法。
定义和简称
本文所用的术语具有其通常含义且这些术语的含义在其每种情况下是独立的。除非另有所述，以下定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名，通用名，和化学结构可互换地用于描述相同结构。如果化合物被称作使用化学结构和化学名两者且在结构和名称之间存在歧义，那么该结构优先。这些定义的适应与术语是否单独地或与其他术语结合使用无关，除非另有所指。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基，”“卤代烷基，”“烷氧基，”等的“烷基”部分。
除非另有所指，本文和整个公开内容中所用的以下术语应该被理解为具有以下含义：
“患者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一实施方案中，患者是非人哺乳动物，包括，但不限于，猴，狗，狒狒，恒河猴，耗子，鼠，马，猫或兔子。在另一实施方案中，患者是伙伴动物，包括但不限于狗，猫，兔子，马或白鼬。在一个实施方案中，患者是狗。在一个实施方案中，患者是猫。
本文所用的术语“烷基”是指脂族烃基团，其中脂族烃基团的一个氢原子被替换为单键。烷基基团可以是直或支链的和可包含约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基基团包含约1至约12个碳原子。在另一实施方案中，烷基基团包含约1至约6个碳原子。烷基基团的非限定性例子包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，sec-丁基，异丁基，叔丁基，n-戊基，新戊基，异戊基，n-己基，异己基和新己基。烷基基团可未被取代或视需要被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，每一取代基独立地选自卤基，链烯基，炔基，-O-芳基，芳基，杂芳基，环烷基，环链烯基，氰基，羟基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-亚烷基-O-烷基，烷基硫代，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)NH-烷基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NH(环烷基)，-OC(O)-烷基，-OC(O)-芳基，-OC(O)-环烷基，-C(O)烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基基团是未取代的。在另一实施方案中，烷基基团是直链烷基基团。在另一实施方案中，烷基基团是支链烷基基团。
本文所用的术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃基团，其中脂族烃基团的一个氢原子被替换为单键。链烯基基团可以是直或支链的和可包含约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，链烯基基团包含约2至约10个碳原子。
在另一实施方案中，链烯基基团包含约2至约6个碳原子。说明性的链烯基基团的非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，n-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，n-戊烯基，辛烯基和葵烯基。链烯基基团可未被取代或视需要被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，每一取代基独立地选自卤基，烷基，炔基，-O-芳基，芳基，环烷基，环链烯基，氰基，羟基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-亚烷基-O-烷基，烷基硫代，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)NH-烷基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NH(环烷基)，-OC(O)-烷基，-OC(O)-芳基，-OC(O)-环烷基，-C(O)烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，链烯基基团是未取代的。在另一实施方案中，链烯基基团是直链链烯基基团。在另一实施方案中，烷基基团是支链烯基基团。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃基团，其中脂族烃基团的一个氢原子被替换为单键。炔基基团可以是直或支链的和可包含约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基基团包含约2至约10个碳原子。
在另一实施方案中，炔基基团包含约2至约6个碳原子。说明性的炔基基团的非限定性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基基团可未被取代或视需要被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，每一取代基独立地选自卤基，烷基，链烯基，-O-芳基，芳基，环烷基，环链烯基，氰基，羟基，-O-烷基，-亚烷基-O-烷基，-O-卤代烷基，-烷基硫代，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)NH-烷基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NH(环烷基)，-OC(O)-烷基，-OC(O)-芳基，-OC(O)-环烷基，-C(O)烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH和-C(O)O-烷基。
在一个实施方案中，炔基基团是未取代的。
在另一实施方案中，炔基基团是直链炔基基团。
在另一实施方案中，炔基基团是支链炔基基团。
本文所用的术语“亚烷基”是指定义如上的烷基基团，其中烷基基团的一个氢原子被替换为键。亚烷基的说明性的例子包括，但不限于，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH(CH3)-。
在一个实施方案中，亚烷基基团是直链亚烷基基团。
在另一实施方案中，亚烷基基团是支链亚烷基基团。
“芳基”是指具有约6至约14个环碳原子的芳族单环或多环环体系。在一个实施方案中，芳基基团具有约6至约10个环碳原子。芳基基团可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文以下所定义的“环体系取代基”取代。说明性的芳基基团的非限定性例子包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基基团是未取代的。
在另一实施方案中，芳基基团是苯基基团。
本文所用的术语“环烷基”是指具有约3至约10个环碳原子的非芳族单-或多环环体系。在一个实施方案中，环烷基具有约5至约10个环碳原子。
在另一实施方案中，环烷基具有约5至约7个环碳原子。说明性的单环环烷基的非限定性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基和类似物。非限定性例子说明性的多环环烷基包括1-十氢萘基，降冰片基，金刚烷基和类似物。环烷基基团可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文以下所定义的“环体系取代基”取代。在一个实施方案中，环烷基基团是未取代的。
本文所用的术语“环链烯基”是指包含约3至约10个环碳原子和包含至少一个内环双键的非芳族单-或多环环体系。在一个实施方案中，环链烯基包含约5至约10个环碳原子。
在另一实施方案中，环链烯基包含5或6个环碳原子。说明性的单环环链烯基的非限定性例子包括环戊烯基，环己烯基，环庚-1，3-二烯基，和类似物。环链烯基基团可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文以下所定义的“环体系取代基”取代。在一个实施方案中，环链烯基基团是未取代的。本文所用的术语“卤代”是指-F，-Cl，-Br或-I。
在一个实施方案中，卤代是指-Cl或-F。
本文所用的术语“卤代烷基”是指定义如上的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子已被替换为卤素。在一个实施方案中，卤代烷基基团具有1至6个碳原子。在另一实施方案中，卤代烷基基团被1至3个F原子取代。说明性的卤代烷基基团的非限定性例子包括-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl和-CCl3。
本文所用的术语“羟基烷基”是指定义如上的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子已被替换为-OH基团。在一个实施方案中，羟基烷基基团具有1至6个碳原子。说明性的羟基烷基基团的非限定性例子包括羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基和-CH(OH)CH2CH3。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环体系，其中1至4个环原子独立地是O，N或S和剩余环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基基团具有5至10个环原子。
在另一实施方案中，杂芳基基团是单环的和具有5或6个环原子。在另一实施方案中，杂芳基基团是单环的和具有5或6个环原子和至少一个氮环原子。杂芳基基团可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文以下所定义的“环体系取代基”取代。杂芳基基团通过环碳原子连接和杂芳基的任何氮原子可视需要被氧化成相应N-氧化物。术语“杂芳基”还包括已被稠合至苯环上的定义如上的杂芳基基团。说明性的杂芳基的非限定性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，羟吲哚基，咪唑[1，2-a]吡啶基，咪唑[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基(furazanyl)，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基和类似物。术语“杂芳基”还表示部分饱和杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基，四氢喹啉基和类似物。在一个实施方案中，杂芳基基团是6-元杂芳基基团。在另一实施方案中，杂芳基基团是5-元杂芳基基团。
本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中1至4个环原子独立地是O，S或N和环原子的其余部分是碳原子。在一个实施方案中，杂环烷基基团具有约5至约10个环原子。在另一实施方案中，杂环烷基基团具有5或6个环原子。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可例如，作为-N(Boc)，-N(CBz)，-N(Tos)基团和类似物而被保护；这些受保护的杂环烷基基团被认为是本发明的一部分。杂环烷基基团可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文以下所定义的“环体系取代基”取代。杂环基的氮或硫原子可被视需要氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。说明性的单环杂环烷基环的非限定性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，1，4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢硫代苯基，内酰胺，内酯，和类似物。杂环烷基基团的环碳原子可被官能化成羰基基团。这种杂环烷基基团的说明性例子是吡咯烷酮基：
Figure GPA00001115382500161
在一个实施方案中，杂环烷基基团是6-元杂环烷基基团。
在另一实施方案中，杂环烷基基团是5-元杂环烷基基团。
本文所用的术语“杂环链烯基”是指定义如上的杂环烷基基团，其中杂环烷基基团包含3至10个环原子，和至少一个内环碳-碳或碳-氮双键。在一个实施方案中，杂环链烯基基团具有5至10个环原子。
在另一实施方案中，杂环链烯基基团是单环的和具有5或6个环原子。杂环链烯基基团可视需要被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”定义如上。杂环链烯基的氮或硫原子可被视需要氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。说明性的杂环链烯基基团的非限定性例子包括1，2，3，4-四氢吡啶基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢噁唑基，二氢氧杂二唑基，二氢噻唑基，3，4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基，二氢硫代苯基，二氢硫代吡喃基，和类似物。杂环烯基基团的环碳原子可被官能化成羰基基团。这种杂环烯基基团的说明性例子是：
Figure GPA00001115382500162
在一个实施方案中，杂环链烯基基团是6-元杂环链烯基基团。
在另一实施方案中，杂环链烯基基团是5-元杂环链烯基基团。
本文所用的术语“环体系取代基”是指连接到芳族或非芳族环体系上的取代基基团，所述取代基例如，替代环体系上的可用氢。环体系取代基可相同或不同，分别独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基链烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟基烷基，-O-烷基，-亚烷基-O-烷基，-O-芳基，芳烷氧基，酰基，卤基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基硫代，芳基硫代，杂芳基硫代，芳烷基硫代，杂芳烷基硫代，环烷基，杂环基，-OC(O)-烷基，-OC(O)-芳基，-OC(O)-环烷基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-亚烷基-，Y1Y2NC(O)-，Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同且独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基，和芳烷基。“环体系取代基”也可是指同时替代环体系上的两个相邻碳原子(每个碳上一个H)上的两个可得氢的单个部分。这些部分的例子是亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，-C(CH3)2-和类似物，它们能形成部分，例如：
Figure GPA00001115382500171
本文所用的术语“取代的”是指，所指原子上的一个或多个氢被所指组合中的选项所替代，前提是，所指原子在现有情况下的正常价不被超出，和取代导致稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有当这些组合得到稳定化合物时可被允许。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳定的化合物，它能够以有用的纯度从反应混合物中分离，并被配制到有效治疗剂中。
本文所用的术语“视需要取代的”是指使用规定的基团，自由基或部分进行的可有可无的取代。
本文针对化合物所用的术语“纯化”，“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指所述化合物在从合成工艺(如反应混合物)，或天然源或其组合中分离之后的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化”，“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指所述化合物在从纯化工艺或本文所述或熟练技术人员熟知的工艺(如，色谱，再结晶和类似工艺)以足够纯度得到之后的物理状态，所述纯度可通过本文所述或熟练技术人员熟知的标准分析技术进行表征。
也应注意，本文的文本，方案，实施例和表中的具有未得到满足的化合价的任何碳以及杂原子被认为具有足够数目的氢原子以满足化合价。
如果化合物中的官能团被称作“被保护”，这意味着该基团为改性形式以防止当该化合物进行反应时在保护位上的非所需副反应。合适的保护基团为本领域普通技术人员以及标准教科书，例如，T.W.Greene等人，有机合成中的保护基团(1991)，Wiley，New York所认识。
除非另有说明，如果任何变量(如，芳基，杂环，R11，等)在任何成分或在结构式(I)或(II)中出现一次以上，其在每种情况下的定义独立于其在每一其他情况下的定义。本发明化合物的前药和溶剂合物也被本文所预期。
对前药的讨论被提供在A.C.S.专题论文集系列，T.Higuchi和V.Stella，作为新型传输体系的前药(1987)14研讨会系列，和在药物设计中 的生物可逆载体，(1987)Edward B.Roche等人，美国医药协会和Pergamon出版社，都在此作为参考并入本发明。本文所用的术语“前药”是指被体内转化以得到2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的化合物(如，药物前体)或所述化合物的药物可接受盐，水合物或溶剂合物。转化可通过各种机理(如，通过代谢或化学工艺)，例如，通过在血液中的水解而发生。对前药用途的讨论被提供在A.C.S.专题论文集系列，T.Higuchi和V.Stella，“作为新型传输体系的前药，”A.C.S.研讨会系列的Vol.14，和“药物设计中的生物可逆载体”，(1987)Edward B.Roche等人，美国医药协会和Pergamon出版社，1987。
例如，如果2，3-取代的氮杂吲哚衍生物或该化合物的药物可接受盐，水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，前药可包含通过将酸基团的氢原子替换为基团，例如，(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰基氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-2-苯并[c]呋喃酮基，4-巴豆内酯基，γ-丁内酯-4-基，二N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-，吡啶基-或吗啉代(C2-C3)烷基，和类似基团而形成的酯。
类似地，如果2，3-取代的氮杂吲哚衍生物包含醇官能团，前药可通过将醇基团的氢原子替换为基团，例如，(C1-C6)烷酰基氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基，(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基，琥珀酰基，α-氨基(C1-C4)烷基，芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每一α-氨基酰基基团独立地选自自然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(通过去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基基团而得到的基团)，和类似基团而形成。
如果2，3-取代的氮杂吲哚衍生物引入胺官能团，前药可通过将胺基团中的氢原子替换为基团，例如，R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基其中R和R′分别独立地是(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H，(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基和Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基和Y5是单-N-或二N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，和类似基团而形成。
本发明一种或多种化合物可未溶剂化以及用药物可接受溶剂如水，乙醇，和类似物溶剂化，和本发明预期包括溶剂化和未溶剂化形式两者。“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括不同程度的离子和共价粘结，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被引入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离溶剂合物两者。说明性溶剂合物的非限定性例子包括乙醇化物，甲醇化物，和类似物。“水合物”是溶剂合物，其中溶剂分子是H2O。
本发明的一种或多种化合物可视需要被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及从水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。溶剂合物，半溶剂合物，水合物和类似物的类似制备描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。一种典型的非限定性工艺包括，在高于室温的温度下将本发明化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，和在足以形成晶体的速率下冷却溶液，随后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如I.R.光谱显示溶剂(或水)在溶剂合物(或水合物)形式的晶体中存在。
术语“有效量”或“治疗有效量”用于描述有效地治疗或防止病毒感染或病毒相关病症的本发明化合物或组合物的量。
可进行可逆转化成2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的代谢配合物，如葡萄糖醛酸化物和硫酸盐在本发明预期内。2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可形成盐，和所有这些盐预期在本发明的范围内。本文对2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的提及要理解为包括对其盐的提及，除非另有所指。本文所用的术语“盐”表示使用无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及使用无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，如果2，3-取代的氮杂吲哚衍生物包含碱性部分，如，但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，如，但不限于羧酸，两性离子(“内盐”)可形成和被包括在本文所用的术语“盐”内。药物可接受(即，非毒性，生理可接受)盐是优选的，但其他盐也是有用的。具有结构式I的化合物的盐可例如，通过将2，3-取代的氮杂吲哚衍生物与一定量，例如当量的酸或碱在其中盐沉淀的那类介质中或在水介质中反应随后冻干而形成。示例性酸加成盐包括乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐，)和类似物。另外，一般被认为适用于从碱性药物化合物形成药物另外，一般被认为适用于由碱性药物化合物形成药物有用的盐的酸例如讨论如下：P.Stahl等人，Camille G.(eds.)药物盐手册，性能，选择和用途，(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，药物科学杂志(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，药用化学实践(1996)，Academic Press，New York；和橙皮书(食品&药物管理局，Washington，D.C.，在其网站上)。这些公开内容在此作为参考并入本发明。
示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂，和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)如二环己胺，t-丁胺，胆碱的盐，和与氨基酸如精氨酸，赖氨酸和类似物的盐。碱性含氮基团可用试剂如低级烷基卤(如甲基，乙基，和丁基氯，溴和碘)，硫酸二烷基酯(如硫酸二甲基，二乙基，和二丁基酯)，长链卤化物(如癸基，月桂基，和硬脂基氯，溴和碘)，芳烷基卤(如苄基和苯乙基溴)，和其他试剂季化。
所有这些酸盐和碱盐在本发明范围内预期成为药物可接受盐且所有酸和碱盐就本发明意义而言被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药物可接受酯包括以下组：(1)通过羟基基团的酯化反应而得到的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直或支链烷基(例如，乙酰基，n-丙基，t-丁基，或n-丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，视需要用，例如，卤素，C1-4烷基，或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-异戊氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单-，二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步用，例如，C1-20醇或其反应性衍生物，或用2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可包含非对称或手性中心，和，因此，以不同立体异构体形式存在。2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的所有的立体异构体形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果2，3-取代的氮杂吲哚衍生物引入双键或稠环，顺式和反式，以及混合物被包括在本发明范围内。
非对映体混合物可在其物理化学差异的基础上通过本领域熟练技术人员熟知的方法，例如，通过色谱和/或分级结晶而分离成其各个非对映体。对映异构体可通过与合适的光学活性化合物(如，手性辅助如手性醇或Mosher′s酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体和将各个非对映体转化(如，水解)成相应纯对映异构体而分离。另外，一些2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可以是阻转异构体(如，取代的联芳)和被认为是本发明的一部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱而分离。
作为键的直线-一般表示任一可能异构体，或其混合物，非限定性例子包括，包含(R)-和(S)-立体化学。例如，
是指包含
Figure GPA00001115382500222
虚线(-----)表示可有可无的键。
被画入环体系中的线，例如：
Figure GPA00001115382500223
表示，所指线(键)可连接到任何可取代环原子上，非限定性例子包括碳，氮和硫环原子。
正如本领域所熟知，从特定原子上画出的键(其中没有任何部分在键的末端被描绘出)表示通过该键键接到该原子上的甲基基团，除非另有所述。例如：
表示
Figure GPA00001115382500225
本化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体，光学异构体和类似物)(包括化合物的盐，溶剂合物，水合物，酯和前药以及前药的盐和溶剂合物)，如可由于各种取代基上的非对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(可甚至在不存在非对称碳的情况下存在)，旋转异构体形式，阻转异构体，和非对映体形式被考虑在本发明的范围内，因为它们是位异构体(如，4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，如果2，3-取代的氮杂吲哚衍生物引入双键或稠环，顺式和反式，以及混合物被包括在本发明范围内。
本发明化合物的各个立体异构体可例如基本上没有其他异构体，或可例如，作为消旋体或与所有其他，或其他所选的，立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语“盐”，“溶剂合物”，“酯”，“前药”和类似术语的使用意味着同样适用于本发明化合物的对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，位置异构体，消旋体或前药的盐，溶剂合物，酯和前药。
本发明还包括本发明的同位素-标记的化合物，它们与本文所述的化合物相同，只是一个或多个原子被替换为其原子质量或质量数不同于通常自然存在的原子质量或质量数的原子。这些化合物可用作治疗，诊断或研究试剂。可被引入本发明化合物中的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。
某些同位素-标记的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物(如，被3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因为其易制备和可检测性而尤其优选。另外，用较重同位素如氘(即，2H)进行的取代因为较大的代谢稳定性(如，增加体内半衰期或减少剂量要求)可提供某些治疗优点和因此在某些情况下可以是优选的。同位素标记的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可一般通过类似于本文以下方案和/或实施例所公开的以下步骤，通过将合适的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂而制备。
多形体形式的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，和该2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的盐，溶剂合物，水合物，酯和前药意味着被包括在本发明中。
以下使用以下简称和具有以下含义：ATP是腺苷-5’-三磷酸；BSA是牛血清白蛋白；CDCl3是氘化氯仿；CDI是N，N-羰基二咪唑；CTP是胞苷-5’-三磷酸；DABCO是1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；dba是二亚苄基丙酮；DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-基；DME是二甲氧基乙烷；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；dppf是1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁；DTT是1，4-二硫代-苏糖醇；EDCI是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EDTA是乙二胺四乙酸；Et3N是三乙胺；EtOAc是乙酸乙酯；GTP是鸟嘌呤核甙-5′-三磷酸；HPLC是高效液体色谱；MeOH是甲醇；NBS是N-溴琥珀酰亚胺；NIS是N-碘琥珀酰亚胺；PPA是多磷酸；TBAF是四丁基氟化铵；THF是四氢呋喃；TLC是薄层色谱；TMS是三甲基甲硅烷基；和UTP是尿嘧啶核苷-5′-三磷酸。
具有结构式(I)的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物
本发明提供下式2，3-取代的氮杂吲哚衍生物：
Figure GPA00001115382500241
和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药，其中Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，R3和R10如上针对具有结构式(I)的化合物所定义。
在一个实施方案中，Z1是-N-。
在另一实施方案中，Z1是-N(O)-。
在另一实施方案中，Z1是-C(R4)-。
在另一实施方案中，Z1是-CH-。
在一个实施方案中，Z2是-N-。
在另一实施方案中，Z2是-N(O)-。
在另一实施方案中，Z2是-C(R5)-。
在另一实施方案中，Z2是-CH-。
在一个实施方案中，Z3是-N-。
在另一实施方案中，Z3是-N(O)-。
在另一实施方案中，Z3是-C(R)-。
在另一实施方案中，Z3是-CH-。
在一个实施方案中，Z4是-N-。
在另一实施方案中，Z4是-N(O)-。
在另一实施方案中，Z4是-C(R7)-。
在另一实施方案中，Z4是-CH-。
在另一实施方案中，Z1和Z4之一是-N-；Z2是-C(R5)-；
Z3是-C(R6)-；和R5和R6分别独立地选自H，-O-烷基和卤基。
在另一实施方案中，Z1是-N-；Z2是-C(R5)-；Z3是-C(R6)-；和R5和R6分别独立地选自H，-O-烷基和卤基。
在另一实施方案中，Z4是-N-；Z2是-C(R5)-；Z3是-C(R6)-；和R5和R6分别独立地选自H，-O-烷基和卤基。
在另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他是-N-或-N(O)-。
在进一步的另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他是-CH-。
在另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4中的两个是-N-。
在另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4中的三个是-N-。
在进一步的另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4分别是-N-。
在一个实施方案中，Z1是-N-和Z2，Z3和Z4分别是-CH-。
在另一实施方案中，Z2是-N-和Z1，Z3和Z4分别是-CH-。
在进一步的另一实施方案中，Z3是-N-和Z1，Z2和Z4分别是-CH-。
在另一实施方案中，Z4是-N-和Z1，Z2和Z3分别是-CH-。
在一个实施方案中，Z1是-N-和Z2是-C(R5)-。
在另一实施方案中，Z3是-N-和Z2是-C(R5)-。
在另一实施方案中，Z4是-N-和Z2是-C(R5)-。
在一个实施方案中，Z1是-N-和Z3是-C(R6)-。
在另一实施方案中，Z是-N-和Z是-C(R)-。
在另一实施方案中，Z4是-N-和Z3是-C(R6)-。
在另一实施方案中，R4和R5，或R5和R6，或R6和R7与它们所连接的碳原子一起组合形成杂环烷基或杂芳基基团。
在一个实施方案中，R1是键。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]r-。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-。
在进一步的另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，-R1是-CH2-或
Figure GPA00001115382500251
在另一实施方案中，R1是-CH2-。
在一个实施方案中，R10是-H和R1不是键。
在另一实施方案中，R10是芳基。
在另一实施方案中，R10是环烷基。
在另一实施方案中，R10是环链烯基。
在进一步的另一实施方案中，R10是杂环链烯基。
在另一实施方案中，R10是杂芳基。
在另一实施方案中，R10是杂环烷基。
在另一实施方案中，R10是芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，-R10是：
Figure GPA00001115382500261
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，-R10是：
Figure GPA00001115382500262
其中R13是H或F，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在进一步的另一实施方案中，R10是可视需要如结构式(I)中所述取代的苯基。
在另一实施方案中，R10是苯基，被1-4个独立地选自以下的基团取代：卤基，-NH2，-NHSO2-烷基，卤代烷基，甲氧基，-O-卤代烷基，-亚烷基-NHC(O)NH-烷基，烷基，羟基，-CN，-C(O)NH2或-亚烷基-NH2。
在进一步的另一实施方案中，R10是被1-4个F原子取代的苯基。
在另一实施方案中，R10是被2个F原子取代的苯基。
在另一实施方案中，R10是被1个F原子取代的苯基。
在另一实施方案中，-R10是：
Figure GPA00001115382500271
其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤基，-O-烷基，烷基，-CF3，-CN，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)OH，-NH2，-SO2-烷基，-SO2NH-烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R10是：
Figure GPA00001115382500272
在另一实施方案中，-R1是-CH2-和-R10是：
Figure GPA00001115382500281
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，-R1是-CH2-和R10是：
Figure GPA00001115382500282
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在一个实施方案中，-R1-R10是苄基。
在另一实施方案中，-R1-R10是苄基，其中苄基基团的苯基部分是被1-4个独立地选自以下的基团取代：卤基，-NH2，-NHSO2-烷基，卤代烷基，甲氧基，-O-卤代烷基，-亚烷基-NHC(O)NH-烷基，烷基，羟基，-CN，-C(O)NH2或-亚烷基-NH2。
在进一步的另一实施方案中，-R1-R10是
其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤基，-O-烷基，烷基，-CF3，-CN，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)OH，-NH2，-SO2-烷基，-SO2NH-烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在进一步的另一实施方案中，-R1-R10是烷基。
在另一实施方案中，-R1-R10是苄基，其中苄基基团的苯基部分被1或2个氟原子取代。
在另一实施方案中，-R1-R10是苄基，其中苄基基团的苯基部分被1或2个甲基基团取代。
在另一实施方案中，-R1是-CH2-和R10是：
Figure GPA00001115382500291
在另一实施方案中，-R1-R10是-CH2-环烷基。
在一个实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11。
在另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11。
在另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R11)2。
在进一步的另一实施方案中，R2是
Figure GPA00001115382500292
在另一实施方案中，R2是-C(O)N(R9)SO2R11
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-芳基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-杂环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-杂芳基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-卤代烷基。
在进一步的另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-羟基烷基。
在进一步的另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是芳基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是杂环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是杂芳基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是卤代烷基。
在进一步的另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是羟基烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是烷基或环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-苯基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是苄基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是萘基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-NH2或-N(CH3)2。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是烷基芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基或杂环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是甲基，环丙基或苯基。
在一个实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是烷基或环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2N(R9)2和R9是H，烷基或环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2N(R9)2和R9是烷基或环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是H，甲基，乙基，或环丙基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是甲基或环丙基。
在进一步的另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是环丙基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是甲基。
在一个实施方案中，R2是-C(O)NHSO2N(R9)2和R9是H，甲基，乙基或环丙基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2N(R9)2和R9是H或甲基。
在进一步的另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是视需要被最高3个独立地选自以下的基团取代：烷基，F，Cl，甲基，NH2，-NO2，甲氧基，-SO2NH2，-COOH，-[C(R12)2]q-C(O)O-烷基，羟基，-NHSO2-烷基，[C(R12)2]q-SO2-烷基，-CF3，-CN，噻唑基，-C(O)NH-烷基，-NHSO2-苯基，-NHSO2-环丙基，-NHSO2-烷基，-[C(R12)2]q-NHC(O)-烷基，吡唑基或-OCH2C(O)NH2。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R11是-[C(R12)2]q-NHSO2-烷基，-[C(R12)2]-O-烷基，或-[C(R12)2]-烷基。
在另一实施方案中，R3是
Figure GPA00001115382500311
在另一实施方案中，R3是
Figure GPA00001115382500312
在进一步的另一实施方案中，R3是
Figure GPA00001115382500321
在另一实施方案中，R3是
Figure GPA00001115382500322
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-，和R2是-C(O)NHSO2R11。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-，和R10是
Figure GPA00001115382500323
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；和R10是
Figure GPA00001115382500331
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；和R10是
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；和R10是
Figure GPA00001115382500333
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和
R10是
Figure GPA00001115382500341
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；R3是
Figure GPA00001115382500342
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500343
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；R3是
Figure GPA00001115382500351
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；R3是
Figure GPA00001115382500353
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500354
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；R3是
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；R10是
Figure GPA00001115382500362
和R11是烷基或环烷基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)NHSO2R11；R3是
Figure GPA00001115382500363
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；R10是
Figure GPA00001115382500364
和R11是甲基或环丙基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11，和R10是
Figure GPA00001115382500371
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在一个实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11和R3是
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11；R11是烷基或环烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500373
在另一实施方案中，R2是-C(O)NHSO2R11；R11是甲基或环丙基；和R3是
Figure GPA00001115382500381
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11和R10是
Figure GPA00001115382500382
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11和R10是
Figure GPA00001115382500383
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11和R10是
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11和R3是
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是烷基或环烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500393
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是甲基或环丙基；和R3是
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500401
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)NHSO2R11和R3是
Figure GPA00001115382500402
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500403
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是烷基或环烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500411
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500412
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是甲基或环丙基；和R3是
Figure GPA00001115382500413
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要如结构式(I)所述取代的苯基；R2是-C(O)NHSO2R11和R3是
Figure GPA00001115382500421
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要如结构式(I)所述取代的苯基；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是烷基或环烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500422
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要如结构式(I)所述取代的苯基；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是甲基或环丙基；和R3是
Figure GPA00001115382500423
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500424
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)NHSO2R11和R3是
Figure GPA00001115382500431
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是烷基或环烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500433
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500441
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是甲基或环丙基；和R3是
Figure GPA00001115382500442
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要被一个或两个F原子取代的苯基；R2是-C(O)NHSO2R11和R3是
Figure GPA00001115382500443
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R1是可视需要被一个或两个F原子取代的苯基；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是烷基或环烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500451
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要被一个或两个F原子取代的苯基；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是甲基或环丙基；和R3是
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11；Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500453
其中R13是H或F，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11；R3是
Figure GPA00001115382500461
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500462
其中R13是H或F，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11；R3是
Figure GPA00001115382500463
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500464
其中R13是H或F，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在进一步的另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11；R3是
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是烷基或环烷基；R3是
Figure GPA00001115382500473
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500474
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)NHSO2R11；R11是甲基或环丙基；R3是
Figure GPA00001115382500481
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500482
在一个实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构式(Ia)：
Figure GPA00001115382500483
其中：
Z1是-N-，-N(O)-或-C(R4)-；
Z2是-N-，-N(O)-或-C(R5)-；
Z3是-N-，-N(O)-或-C(R6)-；
Z4是-N-，-N(O)-或-C(R7)-，使得Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-或-N(O)-和其他不是-N-或-N(O)-；
R1是-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-或
Figure GPA00001115382500484
R2是-C(O)N(R9)SOR11，-C(O)N(R9)SO2R11，或-C(O)N(R9)SO2N(R11)2；
R3是：
Figure GPA00001115382500491
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，-环烷基，-杂环烷基，卤代烷基，卤基，羟基，-O-烷基，-O-卤代烷基-NH2，-NH-烷基或-N(烷基)2；
R10是：
Figure GPA00001115382500492
使得当R1是键时，R10不是H；
每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，杂环烷基或羟基烷基；
每次出现的R12独立地是H，卤基，-N(烷基)2，-OH，-O-烷基，烷基，环烷基或杂环烷基，或两个R12基团与它们所连接的碳原子一起结合形成环烷基，杂环烷基或C＝O基团；
R13是H或卤基；
R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；
每次出现的R30独立地是，H，卤基，-N(烷基)2，-OH，-O-烷基，-O-卤代烷基，烷基，环烷基或杂环烷基，或两种相邻R基团与它们所连接的碳原子一起结合形成选自芳基，环烷基，杂芳基和杂环烷基的-3-至7-元环；
每次出现的q独立地是0至4的整数；
每次出现的r独立地是1至4的整数；和
Figure GPA00001115382500501
表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。
在一个实施方案中，具有结构式(I)的化合物是纯化形式。
具有结构式(I)的化合物的非限定性例子包括以下化合物：
Figure GPA00001115382500502
Figure GPA00001115382500511
Figure GPA00001115382500521
NA＝不可得
和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药。
具有结构式(II)的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物
本发明提供下式2，3-取代的氮杂吲哚衍生物：
Figure GPA00001115382500531
和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药，其中Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，R3和R10如上针对具有结构式(II)的化合物所定义。
在一个实施方案中，Z1是-N-。
在另一实施方案中，Z1是-N(O)-。
在另一实施方案中，Z1是-C(R4)-。
在另一实施方案中，Z1是-CH-。
在一个实施方案中，Z2是-N-。
在另一实施方案中，Z是-N(O)-。
在另一实施方案中，Z2是-C(R5)-。
在另一实施方案中，Z是-CH-。
在一个实施方案中，Z3是-N-。
在另一实施方案中，Z是-N(O)-。
在另一实施方案中，Z是-C(R)-。
在另一实施方案中，Z3是-CH-。
在一个实施方案中，Z4是-N-。
在另一实施方案中，Z4是-N(O)-。
在另一实施方案中，Z是-C(R)-。
在另一实施方案中，Z是-CH-。
在另一实施方案中，Z1和Z4之一是-N-；Z2是-C(R5)-；Z3是-C(R6)-；和R5和R6分别独立地选自H，-O-烷基和卤基。
在另一实施方案中，Z1是-N-；Z2是-C(R5)-；Z3是-C(R6)-；和R5和R6分别独立地选自H，-O-烷基和卤基。
在另一实施方案中，Z4是-N-；Z2是-C(R5)-；Z3是-C(R6)-；和R5和R6分别独立地选自H，-O-烷基和卤基。
在另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-。
在进一步的另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他是-CH-。
在另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4中的两个是-N-。
在另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4中的三个是-N-。
在进一步的另一实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4分别是-N-。
在一个实施方案中，Z1是-N-和Z2，Z3和Z4分别是-CH-。
在另一实施方案中，Z2是-N-和Z1，Z3和Z4分别是-CH-。
在进一步的另一实施方案中，Z3是-N-和Z1，Z2和Z4分别是-CH-。
在另一实施方案中，Z是-N-和Z1，Z2和Z3分别是-CH-。
在一个实施方案中，Z1是-N-和Z2是-C(R5)-。
在另一实施方案中，Z是-N-和Z是-C(R5)-。
在另一实施方案中，Z4是-N-和Z2是-C(R5)-。
在一个实施方案中，Z1是-N-和Z3是-C(R6)-。
在另一实施方案中，Z2是-N-和Z3是-C(R6)-。
在另一实施方案中，Z4是-N-和Z3是-C(R6)-。
在另一实施方案中，R4和R5，或R5和R6，或R6和R7与它们所连接的碳原子一起组合形成杂环烷基或杂芳基基团。
在一个实施方案中，R1是键。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]r-。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-。
在进一步的另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，-R1是-CH2-或
Figure GPA00001115382500541
在另一实施方案中，R1是-CH2-。
在一个实施方案中，R10是-H和R1不是键。
在另一实施方案中，R10是芳基。
在另一实施方案中，R10是环烷基。
在另一实施方案中，R10是环链烯基。
在进一步的另一实施方案中，R10是杂环链烯基。
在另一实施方案中，R10是杂芳基。
在另一实施方案中，R10是杂环烷基。
在另一实施方案中，R10是芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，-R10是：
Figure GPA00001115382500551
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，-R10是：
Figure GPA00001115382500552
其中R13是H或F，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在进一步的另一实施方案中，R10是可视需要如结构式(I)中所述取代的苯基。
在另一实施方案中，R10是苯基，被1-4个独立地选自以下的基团取代：卤基，-NH2，-NHSO2-烷基，卤代烷基，甲氧基，-O-卤代烷基，-亚烷基-NHC(O)NH-烷基，烷基，羟基，-CN，-C(O)NH2或-亚烷基-NH2。
在进一步的另一实施方案中，R10是被1-4个F原子取代的苯基。
在另一实施方案中，R10是被2个F原子取代的苯基。
在另一实施方案中，R10是被1个F原子取代的苯基。
在另一实施方案中，-R10是：
Figure GPA00001115382500561
其中R13表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤基，-O-烷基，烷基，-CF3，-CN，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)OH，-NH2，-SO2-烷基，-SO2NH-烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R10是：
Figure GPA00001115382500562
在另一实施方案中，-R1是-CH2-和-R10是：
Figure GPA00001115382500563
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，-R1是-CH2-和R10是：
Figure GPA00001115382500571
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在一个实施方案中，-R1-R10是苄基。
在另一实施方案中，-R1-R10是苄基，其中苄基基团的苯基部分是被1-4个独立地选自以下的基团取代：卤基，-NH2，-NHSO2-烷基，卤代烷基，甲氧基，-O-卤代烷基，-亚烷基-NHC(O)NH-烷基，烷基，羟基，-CN，-C(O)NH2或-亚烷基-NH2。
在进一步的另一实施方案中，-R1-R10是
Figure GPA00001115382500572
其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤基，-O-烷基，烷基，-CF3，-CN，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)OH，-NH2，-SO2-烷基，-SO2NH-烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在进一步的另一实施方案中，-R1-R10是烷基。
在另一实施方案中，-R1-R10是苄基，其中苄基基团的苯基部分被1或2个氟原子取代。
在另一实施方案中，-R1-R10是苄基，其中苄基基团的苯基部分被1或2个甲基基团取代。
在另一实施方案中，-R是-CH2-和R10是：
Figure GPA00001115382500581
在另一实施方案中，-R1-R10是-CH2-环烷基。
在一个实施方案中，R2是-C(O)R9。
在另一实施方案中，R2是-C(O)OR9。
在另一实施方案中，R2是-C(O)OCH2OR9。
在进一步的另一实施方案中，R2是-C(O)N(R9)2。
在另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-C(O)OR9
在另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2。
在另一实施方案中，R2是-烷基。
在另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-芳基。
在另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-环烷基。
在进一步的另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-环链烯基。
在进一步的另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-杂环烷基。
在另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-杂芳基。
在另一实施方案中，R2是-[C(R12)2]q-杂环链烯基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2。
在另一实施方案中，R2是-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)O-烷基，-C(O)O-环烷基，-C(O)NH-烷基或C(O)NH-环烷基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)OH。
在另一实施方案中，R2是-C(O)O-烷基。
在进一步的另一实施方案中，R2是-C(O)OCH3。
在另一实施方案中，R2是-C(O)NH2。
在进一步的另一实施方案中，R2是-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)OCH2OR9，-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2或-[C(R12)2]q-杂芳基其中杂芳基基团可视需要被最高4个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2。
在另一实施方案中，R3是
Figure GPA00001115382500591
在另一实施方案中，R3是
在进一步的另一实施方案中，R3是
Figure GPA00001115382500593
在另一实施方案中，R3是
Figure GPA00001115382500601
在一个实施方案中，R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2，和R3是
Figure GPA00001115382500602
在另一实施方案中，R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500603
在一个实施方案中，R2是-C(O)OR或-C(O)N(R9)2；和R3是
Figure GPA00001115382500604
在另一实施方案中，R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500611
在一个实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-，和R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2。
在一个实施方案中，-R1是-CH2-和R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2。
在另一实施方案中，-R1是-CH2-和R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基。
在一个实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500612
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在一个实施方案中，一种Z1，Z，Z和Z4是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；R3是
Figure GPA00001115382500613
和R10是
Figure GPA00001115382500614
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在一个实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；R3是
Figure GPA00001115382500621
和R10是
Figure GPA00001115382500622
在一个实施方案中，Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R3是
和R10是
Figure GPA00001115382500624
在一个实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500631
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500632
其中R13是H，F，Br或Cl，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-，-CH2CH2-或-CH(CH3)-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500633
在一个实施方案中，R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500641
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500642
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500643
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500651
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500652
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R10是
Figure GPA00001115382500653
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R3是
Figure GPA00001115382500661
在另一实施方案中，R1是-CH2-；-C(O)OH或-C(O)O-烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500662
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500663
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R3是
Figure GPA00001115382500664
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500671
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基；和R3是
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要如结构式(I)所述取代的苯基；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R3是
Figure GPA00001115382500673
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要如结构式(I)所述取代的苯基；R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基；和R3是
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500682
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSè2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R3是
Figure GPA00001115382500683
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是
Figure GPA00001115382500684
其中R13是H或F和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500691
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要被一个或两个F原子取代的苯基；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；和R3是
Figure GPA00001115382500692
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R10是可视需要被一个或两个F原子取代的苯基；R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基；和R3是
Figure GPA00001115382500693
在一个实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
其中R13是H或F，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；R3是
Figure GPA00001115382500701
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500702
其中R13是H或F，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和，杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；R3是
Figure GPA00001115382500703
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500711
其中R13是H或F，和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基。
在进一步的另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2；R3是
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500713
在另一实施方案中，R1是-CH2-；R2是-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R3是
Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R10是
Figure GPA00001115382500721
在一个实施方案中，具有结构式(II)的化合物具有结构式(IIa)：
Figure GPA00001115382500722
其中：
Z1是-N-，-N(O)-或-C(R4)-；
Z2是-N-，-N(O)-或-C(R5)-；
Z3是-N-，-N(O)-或-C(R6)-；
Z4是-N-，-N(O)-或-C(R7)-，使得Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-或-N(O)-和其他不是-N-或-N(O)-；
R1是-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-或
Figure GPA00001115382500723
R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2，其中R9是H，烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基；R3是：
Figure GPA00001115382500724
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，卤代烷基，卤基，羟基，-OH，-O-烷基，-O-卤代烷基，-NH2，-NH-烷基或-N(烷基)2；
每次出现的R9独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，卤代烷基或羟基烷基；
R10是：
使得当R1是键时，R1不是H；
每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，杂环烷基或羟基烷基；
R13是H，F，Br或Cl；
R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；
每次出现的R30独立地是，H，卤基，-N(烷基)2，-OH，-O-烷基，-O-卤代烷基，烷基，环烷基或杂环烷基，或两种相邻R30基团与它们所连接的碳原子一起结合形成芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基基团；
每次出现的q独立地是0至4的整数；
每次出现的r独立地是1至4的整数；和
Figure GPA00001115382500732
表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。
在一个实施方案中，具有结构式(II)的化合物是纯化形式。
具有结构式(II)的化合物的非限定性例子包括以下化合物：
Figure GPA00001115382500741
Figure GPA00001115382500751
Figure GPA00001115382500761
Figure GPA00001115382500771
NA＝不可得
和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药。
用于制备2-取代的氮杂-吲哚衍生物的方法
可用于制造2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的方法在以下实施例中给出并在方案1-7中总结。常用于合成吲哚的已知方法，例如，在G.R.Humphrey和J.T.Kuethe，化学综述106：2875-2911，2006中给出。
方案1给出了一种用于制备具有结构式iv的化合物的方法，该化合物是可用于制造2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的中间体。
方案1
Figure GPA00001115382500781
其中Z1，Z2，Z3，和Z4如上针对2，3-取代的氮杂吲哚衍生物所定义，和R是H，烷基或芳基。
具有结构式i的苯胺化合物可使用本领域熟练技术人员熟知的各种吲哚合成法转化成具有结构式iv的吲哚化合物，包括但不限于，通过ii和iii中间体进行的Fischer吲哚合成，该方法在Nazare等人，Angew.Chem.，116：4626-4629(2004)中给出。
方案2给出了可用于制造化合物viii和x的方法，这些化合物是可用于制造2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的中间体。
方案2
其中Z1，Z2，Z3，和Z4如上针对2，3-取代的氮杂吲哚衍生物所定义，和R是H，烷基或芳基。
具有结构式v(其中Z4是-CH-)的苯衍生物可被二溴化以提供化合物vi。选择性去溴化提供相应单溴类似物vii，后者在钯催化环化反应条件下提供所需中间体viii，其中R7是H。另外，具有结构式v(其中R7不是H)的化合物可被单溴化以提供化合物ix。化合物ix可随后在钯催化环化反应条件下提供所需中间体x，其中R7不是H。
方案3说明可用于将具有结构式xi的中间体化合物(对应于结构式viii和x的化合物)进一步衍生得到2，3-取代的氮杂吲哚衍生物(其中R2是-C(O)OH)的方法。
方案3
Figure GPA00001115382500801
其中Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R3和R10如上针对2，3-取代的氮杂吲哚衍生物所定义；PG是羧基保护基团；和X是卤基，-O-三氟甲磺酸盐，-B(OH)2，-Si(烷基)2OH，-Sn(烷基)3，-MgBr，-MgCl，-ZnBr，或-ZnCl；和M是可参与有机金属交叉偶联反应的任何金属。
具有结构式xi的中间体化合物可使用有机合成领域熟练技术人员熟知的方法被转化成具有结构式xv的3-取代的吲哚。具有结构式xii(其中X是卤代或-O-三氟甲磺酸盐)的化合物可随后与具有结构式R3-M(其中M是-B(OH)2，-Si(烷基)2OH，-Sn(烷基)3，-MgBr，-MgCl，-ZnBr，-ZnCl，或可参与有机金属交叉偶联反应的任何金属)的合适化合物使用有机金属交叉偶联方法偶联。另外，具有结构式xii(其中X是-B(OH)2，-Si(烷基)2OH，-Sn(烷基)3，-MgBr，-MgCl，-ZnBr，-ZnCl，或可参与有机金属交叉偶联反应的任何金属)的化合物可随后与具有结构式R-M(其中M是卤代或-O-三氟甲磺酸盐)的合适化合物使用有机金属交叉偶联方法偶联。合适的交叉偶联方法包括，但不限于，Stille偶联(参见Choshi等人，J.Org.Chem.，62：2535-2543(1997)，和Scott等人，J.Am.Chem.Soc，106：4630(1984))，Suzuki偶联(参见Miyaura等人，Chem.Rev.，95：2457(1995))，Negishi偶联(参见Zhou等人，J.Am.Chem.Soc，127：12537-12530(2003))，基于硅烷酸盐的偶联(参见Denmark等人，Chem.Eur.J.12：4954-4963(2006))和Kumada偶联(参见Kumada，Pure ApplChem.，52：669(1980)和Fu等人，Angew.Chem.114：4363(2002))以提供具有结构式xiv的化合物。羧基保护基团，PG，可随后从具有结构式xiv的化合物中去除和所得羧酸可使用以下描述的方法衍生化以得到合适的R2基团和得到具有结构式xv的化合物，对应于具有结构式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OH。另外，具有结构式xii的化合物可首先被去保护和使用以上方法连接R2基团以提供具有结构式xiii的化合物。具有结构式xiii的化合物可随后与如上所述的R3-X或R3-M的化合物相互偶联以提供具有结构式xv的化合物。
方案4给出了可用于制造2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的方法，其中R2是-C(O)N(R9)SO2R11。
方案4
Figure GPA00001115382500811
其中Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R3，R9，R10和R11如上针对2，3-取代的氮杂吲哚衍生物所定义。
具有结构式xv的2-羧基吲哚化合物可与化合物具有结构式R11SO2NH(R9)的化合物在羰基二咪唑(CDI)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-基(DBU)的存在下偶联以提供具有结构式xvi的化合物，对应于2，3-取代的氮杂吲哚衍生物(其中R2是-C(O)NHSO2R11)。
方案5给出了可用于制造2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的方法，其中R2是-C(O)N(R9)2。
方案5
Figure GPA00001115382500821
其中Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R3，R9和R10如上针对2，3-取代的氮杂吲哚衍生物所定义。
具有结构式xv的2-羧基吲哚化合物可与具有结构式NH(R9)2的胺在羰基二咪唑(CDI)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-基(DBU)的存在下偶联以提供具有结构式xvii的化合物，对应于2，3-取代的氮杂吲哚衍生物(其中R2是-C(O)N(R9)2)。
方案6给出了制造2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的方法，其中R2是：
Figure GPA00001115382500822
方案6
Figure GPA00001115382500823
其中Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R3，R10和R20如上针对2，3-取代的氮杂吲哚衍生物所定义。
具有结构式xv的2-羧基吲哚化合物可与具有结构式xviii的2-氨基磺酰胺反应得到具有结构式xix的化合物，对应于2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，其中R2是：
Figure GPA00001115382500831
方案7给出了可用于制造2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的方法，其中R3是1H-吡啶-2-酮-3-基。
方案7
Figure GPA00001115382500832
其中Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，R10和R20如上针对2，3-取代的氮杂吲哚衍生物所定义和PG是羧基保护基团。
具有结构式xx的3-碘吲哚化合物可与2-羟基吡啶-3-硼酸使用Suzuki偶联反应进行偶联剂，以提供具有结构式xxi的R3-取代的吲哚化合物。具有结构式xxi的化合物可进一步使用以上给出的方法处理，以提供具有结构式xxii的化合物。具有结构式xxii的化合物的2-羟基吡啶基部分可随后与强酸，如氢氯酸反应以提供具有结构式xxiii的化合物，对应于2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，其中R3是1H-吡啶-2-酮-3-基。
方案1-7中描绘的起始原料和试剂可购自商业供应者如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和Acros有机物公司(Fair Lawn，NJ)，或可使用有机合成领域熟知的方法制备。本领域熟练技术人员可以认识到，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的合成可能需要保护某些官能团(即，考虑到与特殊反应条件的化学相容性进行的衍生化)。适用于2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的各种官能团的保护基团和用于其安装和去除的方法可在Greene等人，有机合成中的保护基团，Wiley-Interscience，NewYork，(1999)中找到。
本领域熟练技术人员可以认识到，根据对所附取代基的选择，一种路径是最佳的。另外，本领域熟练技术人员可以认识到，在某些情况下，步骤顺序必须加以控制以避免官能团不相容性。本领域熟练技术人员可以认识到，更会聚性的路径(即该分子的某些部分的非线性预组装)是组装靶化合物的更有效方法。适用于制备2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的方法在以上方案1-7中给出。
本领域熟练技术人员可以认识到，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的合成可能需要构建酰胺键。方法包括但不限于使用反应性羧基衍生物(如酸方法包括但不限于，反应性羧基衍生物(如酰卤，或酯，在升高温度下)的使用，或酸与偶联试剂(如DECI，DCC)与胺在0摄氏度至100摄氏度下的使用。适用于反应的溶剂是卤化烃，醚性溶剂，二甲基甲酰胺和类似物。反应可在压力下或在密封容器中进行。
起始原料和使用方案1-7中给出的方法制备的中间体可根据需要使用常规技术，包括但不限于过滤，蒸馏，结晶，色谱和类似技术进行分离和纯化。这些材料可使用常规方式，包括物理恒定和光谱数据表征。
实施例
一般方法
可购得的溶剂，试剂，和中间体原样使用。不是购得的试剂和中间体按照以下所述的方式制备。1H NMR光谱在Bruker Avance 500(500MHz)上得到和以距Me4Si的低磁场的ppm记录，质子数，多重态，和以赫兹表示的偶联常数在括弧中给出。在给出LC/MS数据时，使用AppliedBiosystems API-100质谱计和Shimadzu SCL-10A LC柱进行：Altech铂C18，3微米，33mmx7mm ID；梯度流动：0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，5-7min-95％CH3CN，7min-停止。给出停留时间和所观察到的母离子。闪蒸柱色谱使用Biotage，Inc.的预填充的正相硅石或FisherScientific的散装硅石进行。用于闪蒸柱色谱的洗脱剂是0-30％乙酸乙酯/己烷，除非另有所述。
实施例1
制备化合物10
Figure GPA00001115382500851
步骤1：
Figure GPA00001115382500852
化合物A2可由市售4-硝基吡咯2-羧酸乙基酯使用描述于Moses等人，J.Org.Chem.53(9)：1855-1859(1988)的方法得到。
化合物A2(1.13g，10mmol)和1-二甲基氨基-丁-1-烯-3-酮(1.54g，10mmol)的化合物被加热至100摄氏度和在该温度下搅拌约14小时。粗反应混合物被冷却至室温和使用闪蒸色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A3(0.66g，32％产率)。MS：205.1(M+H)+。
步骤2：
Figure GPA00001115382500861
5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙基酯A3(0.081g，0.4mmol)在室温下溶解在乙腈(4mL)中。向所得混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.086g，0.48mmol)并将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。反应随后通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)而淬灭。溶剂在真空中被部分去除并将所得残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释和分层。水层用乙酸乙酯(50mL)提取并将合并的有机层用1N碳酸氢钠水溶液(10mL)，随后盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩以提供粗溴中间体A4(0.11g，97％产率)。MS：283.19(M+H)+。
中间体化合物A4(50mg，0.18mmol)用1，2-二甲氧基乙烷(2mL)稀释并向所得溶液中加入PdCl2(dppf)2(10mol％)，2-氟苯基硼酸(0.53mmol)，碳酸钾(0.9mmol)，随后水(0.3mL)。反应混合物被加热至100摄氏度和在该温度下搅拌约8小时。反应混合物被随后冷却至室温和用乙酸乙酯(100mL)稀释。所得溶液被滤过celite塞并将滤液真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸色谱(乙酸乙酯/己烷0-30％)纯化得到化合物A5(0.028g，52％产率)。MS：299.2(M+H)+。
步骤3：
Figure GPA00001115382500871
3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙基酯A5(0.02g，0.07mmol)用DMF(1mL)稀释。向所得溶液中加入苄基溴(0.1mmol)和氢化钠(0.077mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌14小时，随后将乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)加入反应混合物和分层。有机层顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将分离的有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸色谱纯化得到1-苄基-3-(2-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙基酯A6(94％产率)。MS：389.2(M+H)+。
步骤4：
Figure GPA00001115382500872
1-苄基-3-(2-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙基酯A6(0.002g，0.005mmol)用四氢呋喃(0.5mL)稀释。向所得溶液中加入1M含水氢氧化锂(0.0077mmol)。反应被加热至60摄氏度和在该温度下搅拌10天，随后将反应混合物真空浓缩并将所得残余物用己烷洗涤以提供化合物10作为锂盐(100％产率)，无需进一步纯化而使用。MS：361.2(M+H)+。
实施例2
制备化合物4
Figure GPA00001115382500881
步骤1：
Figure GPA00001115382500882
5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙基酯B1(0.204g，1mmol)用乙腈(10mL)稀释。向所得溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.214g，1.2mmol)并将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。反应通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)而淬灭和反应混合物被真空浓缩。所得粗残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释和分层。水层用乙酸乙酯(50mL)提取并将合并的有机层用1N碳酸氢钠水溶液(10mL)，随后盐水(10mL)洗涤。有机溶液被随后干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩以提供粗溴中间体B2(0.32g，定量)。MS：283.09(M+H)+。
化合物B2用1，2-二甲氧基乙烷(5mL)稀释并向所得溶液中加入PdCl2(dppf)2(0.082g，10mol％)和将所得反应加热至90摄氏度并在该温度下搅拌30分钟。2-甲氧基吡啶基-3-硼酸(0.459g，3mmol)，碳酸钾(0.69g，5mmol)，和水(0.5mL)分三批顺序地在5分钟内加入。反应被加热至90摄氏度和在该温度下搅拌0.5小时。反应混合物被随后冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，滤过celite塞和随后真空浓缩。所得粗品使用闪蒸色谱纯化以提供3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙基酯B2(0.21g，67％产率)。MS：312.72(M+H)+。
步骤2：
Figure GPA00001115382500891
3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙基酯B3(0.2g，0.64mmol)用DMF(4mL)稀释。向所得溶液中加入2-氟苄基氯(0.14g，0.96mmol)和碳酸铯(0.312g，0.96mmol)并将所得悬浮液在室温下搅拌。在24小时之后，反应混合物随后用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释和分层。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩。所得粗残余物使用闪蒸色谱纯化以提供1-(2-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙基酯B4(0.26g)。MS：420.20(M+H)+。
化合物B4用四氢呋喃(3mL)稀释并向所得溶液中加入1M含水氢氧化锂(2mL，过量)。反应被加热至70摄氏度和在该温度下搅拌14小时。反应随后使用1M HCl酸化，和用乙酸乙酯提取几次。收集有机层和真空浓缩以提供1-(2-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸B5(0.2g，80％产率)。MS：392.16(M+H)+。
步骤3：
Figure GPA00001115382500901
1-(2-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸B5(100mg，0.25mmol)用四氢呋喃(3mL)稀释并向所得溶液中加入羰基二咪唑(62mg，0.38mmol)。所得悬浮液被加热回流和在该温度下搅拌1小时。反应混合物被冷却至室温和加入环丙烷磺酰胺(46mg，0.38mmol)和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-基(76mg，0.5mmol)。所得反应在室温下搅拌另外14小时，随后真空浓缩。所得残余物用乙酸乙酯(100mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(2x20mL)提取两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸色谱纯化得到环丙烷磺酸[1-(2-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羰基]-酰胺B6(0.09g，72％产率)。MS：495.3(M+H)+。
步骤4：
Figure GPA00001115382500911
环丙烷磺酸[1-(2-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羰基]-酰胺B6(80mg，0.16mmol)溶解在4N HCl(在1，4-二噁烷中，5mL)并将所得反应混合物在氮气氛下加热至90摄氏度和在该温度下搅拌40分钟。反应混合物被随后冷却至室温和真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸色谱纯化得到化合物4(50mg，62％产率)。MS：481.3(M+H)+
实施例3
制备化合物3
步骤1：
Figure GPA00001115382500921
5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸C1(0.4g，2.08mmol；根据描述于Frydman，et；J.Am.Chem.Soc，87(15)：3530-3531(1965)的方法制备)溶解在MeOH(10mL)中并向所得溶液中滴加亚硫酰氯(1mL，过量)。所得悬浮液在室温下搅拌48小时。反应混合物被真空浓缩并将所得残余物在乙酸乙酯和饱和含水NaHCO3溶液之间分配。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩成中间体化合物C2(0.34g，1.64mmol)。MS：207.13(M+H)+。
化合物C2用氯仿稀释并向所得溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(0.388g，1.72mmol)。所得反应在室温下搅拌约20小时。将饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)加入反应混合物并将氯仿真空去除。所得水溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释和分层。水层用乙酸乙酯(50mL)提取并将合并的有机层用1N碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩以提供3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸甲基酯C3(0.6g，86％总产率)。MS：332.89(M+H)+。
步骤2：
Figure GPA00001115382500922
3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸甲基酯C3(0.3g，0.9mmol)用1，2-二甲氧基乙烷(5mL)稀释并向所得溶液中加入PdCl2(dppf)2(0.074g，10mol％)。反应被加热至90摄氏度和在该温度下搅拌30分钟。吡啶基硼酸(0.415g，2.7mmol)，碳酸钾(0.621g，5mmol)，和水(0.3mL)分三批在5分钟内被随后加入反应混合物。所得反应在90摄氏度下搅拌另外30分钟，随后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释和滤过celite塞。滤液被真空浓缩和所得残余物使用闪蒸色谱纯化得到5-甲氧基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸甲基酯C4(0.075g，27％产率)。MS：314.2(M+H)+。
步骤3：
Figure GPA00001115382500931
5-甲氧基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸甲基酯C4(0.07g，0.22mmol)用DMF(2mL)稀释并向所得溶液中加入2-氟苄基氯(0.048g，0.33mmol)和碳酸铯(0.107g，0.33mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌24小时，随后将乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)加入反应混合物和分层。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸色谱纯化得到1-(2-氟-苄基)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸甲基酯C5(0.07g，75％)。MS：422.20(M+H)+。
步骤4：
Figure GPA00001115382500941
1-(2-氟-苄基)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸甲基酯C5(55mg，0.13mmol)用四氢呋喃(2mL)稀释并向所得溶液中加入1M含水氢氧化锂(0.39mL，0.39mmol)。反应被加热至70摄氏度和在该温度下搅拌14小时。1M HCl被随后加入反应并将反应混合物用乙酸乙酯提取几次。将合并的有机提取物真空浓缩以提供粗游离酸C6(65mg)。
化合物C6用四氢呋喃(3mL)稀释并向所得溶液中加入羰基二咪唑(32mg，0.195mmol)。所得悬浮液加热回流1小时，随后冷却至室温。将甲磺酰胺(19mg，0.195mmol)和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-基(40mg，0.26mmol)加入冷却的反应混合物并将所得反应在室温下搅拌另外14小时。反应混合物被真空浓缩并将所得残余物用乙酸乙酯(100mL)和水(10mL)稀释。有机层用饱和盐水(10mL)回洗并将合并的有机物干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩。所得粗品使用闪蒸色谱纯化得到N-[1-(2-氟-苄基)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基]-甲磺酰胺C7(0.03g，48％总产率)。MS：485.3(M+H)+。
步骤5：
Figure GPA00001115382500942
N-[1-(2-氟-苄基)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基]-甲磺酰胺C7(30mg，0.061mmol)溶解在4N HCl(在1，4-二噁烷中，3mL)中并将所得溶液在氮气氛下加热至90摄氏度和在该温度下搅拌1小时。反应混合物被冷却至室温，随后真空浓缩以提供残余物，使用闪蒸色谱纯化得到化合物3(10mg，35％产率)。MS：471.3(M+H)+
实施例4
制备化合物7
Figure GPA00001115382500951
步骤1：
向苯基磺酰氯(4.2g，23.77mmol)在甲苯(35mL)中的溶液加入50％含水NaOH(50mL)和四-丁基碘化铵(729mg，4.00mmol)并将所得反应在室温下搅拌10分钟。随后滴加化合物5-氯氮杂吲哚(3.00g)在甲苯(60mL，仅部分可溶)中的溶液。所得反应随后在室温下搅拌2小时，用水稀释和提取到EtOAc(300mL)中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸柱色谱(EtOAc/己烷)纯化得到化合物D1，无需进一步纯化而使用。
步骤2：
Figure GPA00001115382500961
在-78摄氏度在氩气氛下，向化合物D1(5.00g，17.00mmol)在THF(30mL)中的溶液，滴加叔丁基锂在THF中的溶液(12.00mL，20.4mmol)并将所得反应在-78摄氏度下搅拌20分钟。随后向反应中加入氯甲酸乙酯(2.75g，25.5mmol)在THF(10mL)中的溶液并将反应暖至室温2小时。反应混合物随后用水(50mL)稀释和所得溶液用EtOAc(300mL)提取。将合并的有机层是干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，和所得残余物使用闪蒸柱色谱(己烷/醚，0至40％)纯化得到化合物D2(3.1g，50％)作为无色固体。1H NMR(500MHz，d6-dmso)，δ，8.59(d，1H，J＝2.2Hz)，8.32(d，1H，J＝2.2Hz)，8.23(dd，1H，J＝1.3 & 7.6Hz)，7.80(tt，1H，J＝1.3 & 7.5Hz)，7.72(tt，1H，J＝1.6 & 8.2Hz)，7.30(s，1H)，4.42(q，2H，J＝7.3Hz)，1.36(t，3H，J＝7.3Hz)。
步骤3：
Figure GPA00001115382500962
向化合物D2(3.00g，8.25mmol)在THF(30.00mL)中的溶液加入TBAF.3H2O(3.12g，9.8mmol)并将所得反应加热回流。在12小时之后，反应混合物随后用EtOAc(100mL)稀释和用水充分洗涤。将合并的有机层是干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，和所得残余物使用闪蒸柱色谱(己烷/醚，0至40％)纯化得到化合物D2(3.1g，50％)作为无色固体。
步骤4：
Figure GPA00001115382500971
将化合物D3(2.0g，8.8mmol)在CH2Cl2(10mL)，和DMF(2.00mL)中的溶液用N-碘琥珀酰亚胺(2.18g，9.68mmol)处理和在室温下搅拌12小时。从反应中分离出无色固体，过滤和真空浓缩以提供化合物D4。1HNMR(500MHz，d6-dmso)，δ，13.1(s，1H)，8.47(s，1H)，7.91(s，1H)，4.39(bs，2H)，1.39(bs，3H)。
步骤5：
Figure GPA00001115382500972
向化合物D4(300mg，0.85mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入碳酸铯(569mg，1.75mmol)和2，5-二氟苄基溴(351mg，1.72mmol)并将所得反应在室温下搅拌5小时。反应混合物随后用EtOAc(250mL)稀释和用盐水(2x100mL)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩以提供粗残余物，使用在硅胶上的闪蒸柱色谱(EtOAc/己烷0至20％)纯化以提供化合物D5作为无色固体。
步骤6：
Figure GPA00001115382500981
向化合物D5(400mg，0.84mmol)在DME(10mL)中的溶液加入2-甲氧基吡啶-3-基-硼酸(152mg，1.00mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(69mg)，并将所得反应在氮气氛下放置和在室温下搅拌0.5小时。将碳酸钾(468mg，3.36mmol)在10mL水中的溶液随后加入反应混合物并将所得反应在90摄氏度下加热。在1小时之后，将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，真空浓缩并将所得残余物使用在硅胶上的闪蒸柱色谱(EtOAc/己烷0至20％)纯化以提供化合物D6作为固体。MS＝459(M+H)
步骤7：
Figure GPA00001115382500982
向化合物D6(350mg，0.81mmol)在THF/水/甲醇(分别10mL)混合物中的溶液加入一水合氢氧化锂(156mg，3.71mmol)并将所得反应在加热回流和在该温度下搅拌4小时。反应混合物用含水HCl(1M)稀释和真空浓缩以提供残余物，需要进一步纯化而使用。MS＝431(M+H)
步骤8：
Figure GPA00001115382500991
化合物D7(80mg，0.18mmol)在4M HCl(在二噁烷中，8.00mL)和甲醇(2.00mL)中的溶液被加热至80摄氏度和在该温度下搅拌3小时。反应混合物被随后真空浓缩并将所得粗残余物使用反相HPLC(C18-柱，乙腈，水；0至100％)纯化以提供化合物7作为无色固体。1H NMR(500MHz，d6-dmso)，δ，13.41(bs，1H)，11.85(bs，1H)，8.48(d，1H，J＝2.2Hz)，8.02(d，1H，J＝1.9Hz)，7.66(d，1H，J＝5.7Hz)，7.45(d，1H，J＝5.7Hz)，7.29(td，1H，J＝4.7 & 4.4Hz)，7.18-7.13(m，1H)，6.51-6.46(m，1H)，6.34(bt，1H，J＝6.3Hz)，5.88(s，2H)。LRMS m/z，根据化学式计算：C20H13ClF2N3O3(M+1)+：416.06；结果：416.09
实施例5
制备化合物1
Figure GPA00001115382500992
步骤1：
向化合物D7(150mg，0.35mmol)在5mL无水THF中的溶液加入CDI(67mg，0.41mmol)和所得反应被加热回流。在3小时之后，反应混合物被冷却至室温和加入甲磺酰胺(39mg，0.41mmol)和DBU(100mg，0.65mmol)。所得反应在65摄氏度下搅拌16小时，随后用EtOAc(150mL)稀释和用水洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸柱色谱(丙酮/CH2Cl2 0-70％)纯化得到化合物E1作为无色固体。MS＝507(M+H)
步骤2：
Figure GPA00001115382501002
化合物E1(80mg，0.18mmol)在4M HCl(在二噁烷中，8.00mL)和甲醇(2.00mL)中的溶液被加热至80摄氏度和在该温度下搅拌3小时。反应混合物被随后真空浓缩并将所得粗残余物使用反相HPLC(Cl 8柱，水/乙腈0至100％)纯化得到化合物1。1H NMR(500MHz，d6-dmso)，5，12.80(bs，1H)，12.45(bs，1H)，8.52(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.9 & 5.0Hz)，7.61(bd，1H，J＝5.1Hz)，7.23(dt，1H，J＝2.5&11.6Hz)，7.05-6.97(m，2H)，6.53(t，1H，J＝6.9Hz)，5.75(s，2H)，3.26(s，3H)。LRMS m/z计算值C21H16ClF2N4O4S(M+H)+：493.05结果：493.10。
实施例6
制备中间体化合物6A
Figure GPA00001115382501011
步骤A-合成化合物6A
Figure GPA00001115382501012
将苯胺(65.04mL，713.8mmol)，碳酸钾(54.4g，394mmol)和水(300mL)的混合物加入2000mL烧瓶。所得反应使用室温水浴保持在室温下和用机械搅拌器搅拌。3-氯-丙酰氯(75.18mL，787.6mmol)通过加料漏斗滴加并将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤并将收集的固体顺序地用水(300mL)，含水HCl(1M，2x300mL)，和水(300mL)洗涤，随后干燥得到化合物6A，无需纯化而使用(114.5g，87％)。
步骤B-合成化合物6B
将N，N-二甲基甲酰胺(53.7mL，694mmol)装入三颈烧瓶并冷却至0摄氏度和用磷酰氯(177.7mL，1906mmol)滴加处理。反应在温度下搅拌10min和用3-氯-N-苯基丙酰胺BB1(50.00g，272.3mmol)处理并在室温下搅拌30min。反应混合物在80摄氏度下加热3h和慢慢倒入冰中。将分离出的固体过滤和用水(2x1000mL)，含水饱和碳酸氢钠(500mL)充分洗涤，和吸收在EtOAc(1L)中。将溶液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并将所得残余物从己烷中重结晶以提供化合物6B(20g)。
实施例7
制备中间体化合物7和7
Figure GPA00001115382501021
步骤A-合成化合物DD2
Figure GPA00001115382501022
化合物7A(3g，24.5mmol)在原甲酸三甲基酯(15mL)中的溶液用2滴浓HCl处理和加热至80摄氏度2小时。反应混合物被冷却至室温和真空浓缩以提供化合物7B(3.65g)，无需进一步纯化而使用。M.S.结果C8H8N2：133.2(M+H)+。
步骤B-合成化合物7C和7D
Figure GPA00001115382501023
向化合物7B(24.5mmol)在CH3CN(65mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁基酯(5.89g，27.0mmol)，三乙胺(3.76mL，27.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(300mg，2.45mmol)并将所得反应加热至80摄氏度和在该温度下搅拌1.5小时。反应混合物被冷却至室温，真空浓缩，并将所得残余物使用闪蒸柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷5-20％)纯化得到异构体化合物7C和7D的混合物(5.38g，步骤A和B的产率94.3％)。
步骤C-合成化合物7E和7F
Figure GPA00001115382501031
向化合物7C和7D(2g，8.61mmol)在四氯化碳(40mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(1.6g，9.04mmol)和过氧化二苯甲酰(41.7mg，0.1722mmol)并将所得反应加热至90摄氏度和在该温度下搅拌12小时。反应被冷却至室温，过滤出固体并将滤液用水洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩以提供化合物7E和7F(2.58g)，无需进一步纯化而使用。M.S.结果C13H15BrN2O2：334.7(M+Na)+。
实施例8
制备中间体化合物8B
Figure GPA00001115382501032
将化合物8A(1.5g，8.44mmol)，NBS(1.8g，10.11mmol)在四氯化碳(50mL)中的混合物加热回流，随后加入过氧化苯甲酰(0.21g，0.866mmol)。将所得悬浮液在回流下搅拌19小时，随后冷却至室温和过滤。滤液用饱和碳酸钠洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩以提供包含约50％化合物8B，和无需进一步纯化而使用的混合物(1.7g)。
实施例9
制备中间体化合物9G
Figure GPA00001115382501041
步骤A-合成化合物9B
化合物9A(6.00g，47.9mmol)和无水碳酸钾(6.70g，48.5mmol)在无水二氯甲烷(130mL)中的混合物在盐-冰浴中被冷却至-15摄氏度并随后滴加至溴(7.70g，48.2mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液。在加入完成之后，反应在-15摄氏度下搅拌1小时。将冰水(100mL)加入反应混合物并将水层用二氯甲烷(2x100mL)提取。将合并的有机层在MgSO4上干燥和真空浓缩以提供化合物9B(11.0g，定量)，无需进一步纯化而使用。
步骤B-合成化合物9C
Figure GPA00001115382501043
化合物9B溶解在DMF(150mL)中并向该溶液中加入氰化铜(I)(11.0g，123mmol)。混合物被加热至160摄氏度和在该温度下搅拌20小时。在被冷却至室温之后，将水(200mL)，氯化铁(III)(42.0g，155mmol)和浓氢氯酸(20mL)加入反应混合物并将所得反应搅拌45分钟。反应混合物随后使用商业氢氧化铵溶液碱化至pH＞10。碱性溶液随后用乙酸乙酯(4x400mL)提取。将合并的有机提取物用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。所得残余物使用闪蒸色谱纯化以提供化合物9C(5.82g，81％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.34(，J＝8.4Hz，1H)，6.52(，J＝12.4Hz，1H)，6.10(s，2H)，2.08(s，3H)。
步骤C-合成化合物9D
Figure GPA00001115382501051
在室温下向9C(2.0g，13.3mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液加入浓硫酸(4.0mL)。反应混合物被加热至70摄氏度和搅拌四天。在冷却至室温之后，将它倒入冰水中。混合物随后用乙酸乙酯(200mL)稀释和使用商业氢氧化铵溶液变成碱性(pH＞10)。分层。水层用乙酸乙酯(2x100mL)提取。将合并的有机溶液在MgSO4上干燥和真空浓缩以提供粗品，使用闪蒸色谱纯化得到化合物9D(1.0g，41％)和一些回收的5C。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.61(，J＝8.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.51(，J＝12.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.06(s，3H)。
步骤D-合成化合物9E
Figure GPA00001115382501052
化合物9D(500mg，2.73mmol)在甲酰胺(6.0mL)中的溶液在油浴中被加热至150摄氏度和搅拌18小时。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)和分层。有机溶液用水(2x60mL)洗涤，在MgSO4上干燥和真空浓缩以提供粗品9E(0.50g，定量)，无需进一步纯化而使用。MS结果C9H7FN2O：179.0(M+H)+。
步骤E-合成化合物9F
Figure GPA00001115382501061
在室温下向9E(步骤4)在无水THF(20mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁基酯(1.84g，8.43mmol)，4-二甲基氨基吡啶(350mg，2.86mmol)和三乙胺(0.40mL，2.87mmol)。反应混合物搅拌18小时。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)和分层。水层用乙酸乙酯(2x50mL)提取。将合并的有机溶液在MgSO4上干燥和真空浓缩以提供粗品，使用闪蒸色谱纯化得到化合物9F(285mg，36％)。MS结果C14H15FN2O3：179.0(M+H-100)+。
步骤F-合成化合物9G
Figure GPA00001115382501062
9F(282mg，1.01mmol)，NBS(253mg，1.42mmol)和AIBN(58mg，0.353mmol)在无水四氯化碳(60mL)中的混合物在油浴中被加热至90摄氏度和搅拌4小时。在冷却至室温和真空浓缩之后，残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中。分层。有机溶液用水(100mL)洗涤，在MgSO4上干燥和真空浓缩以提供粗品9G(453mg，定量)，无需进一步纯化而使用。
实施例10
制备中间体化合物10E
Figure GPA00001115382501071
步骤A-合成化合物10A
Figure GPA00001115382501072
将2，4-二氟甲苯(4.72g，36.8mmol)在三氟乙酸(12.29mL，159.5mmol)中的溶液冷却至0摄氏度，随后加入N-碘琥珀酰亚胺(9.59g，42.6mmol)并将所得反应在室温下搅拌约15小时。反应混合物随后真空浓缩和所得残余物溶解在己烷(100mL)中，用含水硫代硫酸钠(100mL)，盐水(100mL)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。所得残余物使用球-至-球蒸馏纯化得到化合物10A(7.2g，77％)作为无色油。
步骤B-合成化合物10B
Figure GPA00001115382501073
化合物10A(7.11g，28.0mmol)，氰化锌(1.97g，16.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(3.23g，2.80mmol)在DMF(30mL)中的溶液被加热至90摄氏度和在该温度下搅拌1.5小时。反应混合物被真空浓缩和所得残余物被吸收在水(400mL)中并用醚(400mL)提取。有机提取物用氢氧化铵水溶液(1N)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到残余物，使用闪蒸柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷)纯化得到包含产物和三苯基膦的混合物。该混合物进一步在1mm/Hg在45摄氏度下使用升华而纯化以提供化合物10B(1.8g；产率＝42％)。
步骤C-合成化合物10C
Figure GPA00001115382501081
化合物10B(1.400g，9.154mmol)和肼(0.700mL，22.3mmol)在异丙醇(50mL，653.1mmol)中的溶液被加热回流和在该温度下搅拌24小时。反应混合物被冷却至室温，真空浓缩和所得残余物使用闪蒸柱色谱(SiO2，丙酮/己烷0→50％)纯化得到化合物10C(330mg，22％)。
步骤D-合成化合物10D
Figure GPA00001115382501082
化合物10C(330.00mg，1.998mmol)，二碳酸二叔丁基酯(2.6163g，11.98mmol)和4-二甲基氨基吡啶(48.817mg，0.39959mmol)在乙腈(15mL，287.2mmol)中的溶液被加热回流和在该温度下搅拌2小时。反应混合物被冷却至室温，真空浓缩，并将所得残余物使用闪蒸柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷0-20％)纯化以提供化合物10D(640.00mg，68％)作为无色油。
步骤E-合成化合物10E
Figure GPA00001115382501091
化合物10D(630.00mg，1.3533mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(337.22mg，1.8947mmol)和过氧化苯甲酰(65.563mg，0.27067mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液被加热回流和在该温度下搅拌3小时。反应混合物被冷却至室温，真空浓缩和所得残余物溶解在EtOAc(300mL)中。所得溶液用含水硫代硫酸钠(100mL)，盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。所得残余物使用闪蒸柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷)纯化得到化合物10E作为无色油。
实施例11
制备中间体化合物11E和11F
步骤A-合成化合物11B
Figure GPA00001115382501093
化合物11A(3g，24.5mmol)在原甲酸三甲基酯(15mL)中的溶液用2滴浓HCl处理和加热至80摄氏度2小时。反应混合物被冷却至室温和真空浓缩以提供化合物11B(3.65g)，无需进一步纯化而使用。M.S.结果C8H8N2：133.2(M+H)+。
步骤B-合成化合物11C和11D
Figure GPA00001115382501101
向化合物11B(24.5mmol)在CH3CN(65mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁基酯(5.89g，27.0mmol)，三乙胺(3.76mL，27.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(300mg，2.45mmol)和所得反应被加热至80摄氏度和在该温度下搅拌1.5小时。反应混合物被冷却至室温，真空浓缩，和所得残余物使用闪蒸柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷5-20％)纯化得到异构体化合物11C和11D的混合物(5.38g，步骤A和B的产率94.3％)。
步骤C-合成化合物11E和11F
Figure GPA00001115382501102
向化合物11C和11D(2g，8.61mmol)在四氯化碳(40mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(1.6g，9.04mmol)和过氧化二苯甲酰(41.7mg，0.1722mmol)和所得反应被加热至90摄氏度和在该温度下搅拌12小时。反应被冷却至室温，过滤出固体并将滤液用水洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩以提供化合物11E和11F(2.58g)，无需进一步纯化而使用。M.S.结果C13H15BrN2O2：334.7(M+Na)+。
实施例12
制备中间体化合物12B
Figure GPA00001115382501111
化合物12A(1.5g，8.44mmol)，NBS(1.8g，10.11mmol)在四氯化碳(50mL)中的混合物被加热回流，随后加入过氧化苯甲酰(0.21g，0.866mmol)。所得悬浮液在回流下搅拌19小时，随后冷却至室温和过滤。滤液用饱和碳酸钠洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩以提供包含约50％化合物12B，和无需进一步纯化而使用的混合物(1.7g)。
实施例13
制备中间体化合物13D
步骤A-合成化合物13B
Figure GPA00001115382501112
2-氟-5-甲基苄腈(13A，2.0g；14.799mmol)和硫化钠(1.0eq，1.15g)的混合物溶解在150mL DMSO中和在70摄氏度下加热过夜。混合物被放在冰-水浴中并用浓含水氢氧化铵(20mL)和含水次氯酸钠(20mL)处理。反应混合物被暖至室温和搅拌5h。混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释和用水(2x60mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在Biotage 40-M硅胶柱(梯度：在己烷中的0至30％丙酮)上纯化，得到产物13B(860mg；36％)作为白色固体。1HNMR(CDCl3；400MHz)：δ7.68(1H，J＝8.54Hz)，7.48(1H，s)，7.33(1H，J＝8.54Hz)，4.89(2H，宽)，2.50(3H，s)。
步骤B-合成化合物13C
Figure GPA00001115382501121
5-甲基苯并[d]异噻唑-3-胺(13B，850mg；5.176mmol)在无水乙腈(50mL)中的溶液用Boc-酸酐(2.1eq，2.37g)处理和加热至50摄氏度。在2h之后，所有的起始原料已被消耗并将混合物真空浓缩至其体积的三分之一。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用含水氢硫酸钠(20mL)，和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在Biotage 40-M硅胶柱(梯度：在己烷中的0至10％乙酸乙酯)上纯化，得到产物13C(1.7g；91％)作为白色粉末。1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.77(1H，J＝8.54Hz)，7.55(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝1.83，8.54Hz)，2.51(3H，s)，1.36(18H，s)。LR-MS(ESI)：计算值C18H25N2O4S[M+H]+365.15；结果365.23。
步骤C-合成化合物13D
Figure GPA00001115382501122
N，N-二-Boc-5-甲基-苯并[d]异噻唑-3-胺(13C，500mg；1.371mmol)在15mL四氯化碳中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(1.05eq，256mg)和过氧化苯甲酰(10mol％；33mg)处理。溶液被脱气(真空/氩冲洗)并随后加热至75摄氏度5h。反应混合物被真空浓缩至其体积的三分之一并将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在Biotage 40-S硅胶柱(梯度：己烷，随后在己烷中的0至10％乙酸乙酯)上纯化，得到产物13D(396mg；69％)作为白色固体。1HNMR(CDCl3；400MHz)：δ7.87(1H，J＝8.54Hz)，7.78(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝1.83，8.54Hz)，4.63(2H，s)，1.37(18H，s)。LR-MS(ESI)：计算值C18H24BrN2O4S[M+H]+445.06；结果445.24。
实施例14
制备中间体化合物14D
步骤A-合成化合物14B
14A(0.20g，1.33mmol)在甲酰胺(15mL)中的溶液被加热至150摄氏度和搅拌18h。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)和分层。有机溶液用水(3x20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩以提供粗品14B(0.22g，93％)。MS结果C9H8FN3：178.2(M+H)+。
步骤B-合成化合物14C
Figure GPA00001115382501132
14B用3.0当量(BoC)2O处理，得到14C。MS结果C19H24FN3O4：378.4(M+H)+。
步骤C-合成化合物14D
Figure GPA00001115382501133
14C在标准N-溴琥珀酰亚胺条件下溴化，提供14D。MS结果C19H23BrFN3O4：458.3(M+H)+。
实施例15
制备中间体化合物15F
步骤A-合成化合物15B
将N-碘琥珀酰亚胺(1.1eq；17.1g)加入2，4-二氟甲苯(15A，10.0g；69.17mmol；Alfa Aesar)在三氟乙酸(46mL)中的溶液。反应被搅拌12h。在减压下去除挥发份；剩余淤浆用醚(400mL)稀释和用5％含水硫代硫酸钠(5x40mL)，水(2x30mL)，和盐水(40mL)洗涤。收集有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，和在减压下浓缩。反应通过球至球蒸馏而纯化，得到产物15B作为无色液体(17g；91％)
步骤B-合成化合物15C
Figure GPA00001115382501142
中间体15B(13.0g；48.06mmol)和氰化锌(1eq；5.644g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液用四(三苯基膦)钯(0)(0.1eq；5.55g)处理和在90摄氏度下加热12h。反应混合物用醚(600mL)和氢氧化铵(1∶1浓缩氢氧化铵：水200mL)稀释。分离有机层和用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩，和在硅胶首先用己烷，随后用20％乙酸乙酯/己烷纯化。产物15C(4.48g；33％)作为透明油而得到。
步骤C-合成化合物15D
Figure GPA00001115382501151
15C(2.25g；13.27mmol)和硫化钠(1eq；1.035g)的溶液在DMSO(130mL)中制备和在70摄氏度下加热过夜。将混合物放在冰水浴中并用浓含水氢氧化铵(30mL)和含水次氯酸钠(30mL)处理。反应混合物搅拌5h(温度0至25摄氏度)。混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释和用水(2x40mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在ISCO 330G柱(梯度：在己烷中的0-30％丙酮)上纯化，提供产物15D(800mg；30.3％)作为白色固体。
步骤D-合成化合物15E
中间体15D(780mg；3.93mmol)在无水乙腈(39mL)中的溶液用Boc-酸酐(2.2eq；1.885g)处理和加热至50摄氏度。在2h之后，所有的起始原料已被消耗并将混合物真空浓缩至其体积的三分之一。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用含水氢硫酸钠(20mL)，和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在ISCO 80克柱(梯度：在己烷中的0至10％乙酸乙酯)上纯化，得到产物15E(1.03g；66％产率)作为白色固体。
步骤E-合成化合物15F
Figure GPA00001115382501161
制备出中间体15E(400mg；1.003mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(1.05eq；187.4mg)，和过氧化苯甲酰(0.1eq；24.3mg)在无水四氯化碳(10mL)中的溶液和加热回流12h。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯)显示，反应已部分进行。反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和含水碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，和在减压下浓缩。残余物随后用二氯甲烷稀释，吸附到硅胶上，和在ISCO(25-M柱；在己烷中的0-40％乙酸乙酯)上纯化。包含产物的级分在减压下浓缩，提供中间体15F(278mg；58％)作为透明黄色油。
实施例16
制备中间体化合物16C
步骤A-合成化合物16A
Figure GPA00001115382501162
2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲酸甲基酯(2.66g，14.5mmol)，盐酸氯甲銤(2.6g，22.6mmol)和甲基砜(8.5g，90.3mmol)的固体混合物在油浴中在剧烈搅拌下被加热至150-160摄氏度。在约10min之后变成透明溶液。继续加热总共2h。在冷却至室温时，它变成固体。材料用水(200mL)吸收，用商业氢氧化铵碱化。在搅拌1h之后，固体通过过滤而收集。用水(20mL)洗涤和真空干燥，得到粗品16A(2.93g，定量)。MS结果C9H8FN3O：194.2(M+H)+。
步骤B-合成化合物16B
Figure GPA00001115382501171
化合物16B由16A根据所述步骤，和使用4当量(Boc)2O而制备。MS结果C24H32FN3O7：394.3(M+H-100)+。
步骤C-合成化合物16C
Figure GPA00001115382501172
化合物16B(4.83g，9.8mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(2.70g，15.2mmol)和过氧化苯甲酰(600mg，2.48mmol)在四氯化碳(300mL)中的溶液被加热回流和在该温度下搅拌18h。反应混合物被冷却至室温，真空浓缩和所得残余物溶解在EtOAc(300mL)中。所得溶液用含水硫代硫酸钠(100mL)，盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩以提供中间体化合物16C，无需进一步纯化而使用。MS结果C24H31BrFN3O7：472.3(M+H-100)+。
实施例17
制备中间体化合物17G
步骤A-合成化合物17B
Figure GPA00001115382501173
向含水HCl(15mL浓HCl，在50mL水中)的搅拌溶液加入3-氨基-4-甲基苯甲酸(17A，5.0g；33.0mmol)。混合物在冰-水浴中冷却，随后慢慢加入亚硝酸钠(1.1eq，2.50g)在水(12mL)中的溶液。混合物搅拌30min，这样混合物成为均相深溶液。加入乙酸钠的饱和水溶液直至达到pH 6。t-丁基硫醇化钠(0.5eq，1.85g)以一批加入。反应搅拌2h和所得沉淀物通过过滤(whatman#1)而收集，用水(20mL)洗涤和真空干燥，得到产物17B(2.7g；64％)作为褐色固体。
步骤B-合成化合物17C
Figure GPA00001115382501181
向叔丁醇钾(10.0eq，12.0g)在DMSO(50mL)中的搅拌溶液加入t-丁基二氮杂烯基苯甲酸17B(2.7g；10.70mmol)在DMSO(30mL)中的溶液。混合物搅拌6h并随后用冰稀释和用含水1M HCl酸化直至达到pH 5-6。混合物用乙酸乙酯(3x50mL)提取并将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩，得到粗品17C作为浅黄色固体，无需进一步纯化而使用。
步骤C-合成化合物17D
Figure GPA00001115382501182
1H-吲唑-6-羧酸17C(1.73g；10.70mmol)在甲苯(80mL)和甲醇(30mL)中的溶液用TMS-重氮甲烷(在醚中的2M溶液)处理直至气体停止放出。反应混合物被真空浓缩并将残余物吸附在硅胶上。产物在Biotage40-M硅胶柱(梯度：在己烷中的0至20％丙酮)上纯化，得到产物17D(950mg；50％，两个步骤)作为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.28(1H，s)，8.16(1H，s)，7.86(1H，J＝8.54Hz)，7.81(1H，J＝8.54Hz)，3.98(3H，s)。LR-MS(ESI)：计算值C9H9N2O2[M+H]+177.07；结果177.20。
步骤D-合成化合物17E
Figure GPA00001115382501191
1H-吲唑-6-羧酸甲基酯17D(840mg；4.76mmol)在25mL乙腈中的溶液用Boc-酸酐(1.05eq，1.09g)和催化量DMAP(刮勺头)处理。混合物在60摄氏度下搅拌3h。混合物在旋转蒸发器中被浓缩至其体积的一半并随后用乙酸乙酯(100mL)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。残余物在Biotage 40-M硅胶柱(梯度：在己烷中的0至20％乙酸乙酯)上纯化，得到产物17E(1.2g；93％)作为无色油。1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.91(1H，s)，8.22(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝1.22，8.54Hz)，7.78(1H，J＝8.54Hz)，3.97(3H，s)，1.74(9H，s)。
步骤E-合成化合物17F
Figure GPA00001115382501192
吲唑17E(460mg；1.66mmol)在16mL无水THF中的溶液被冷却至-78摄氏度和用三乙基硼氢化锂(2.5eq，4.15mL在THF中的1M溶液)处理。反应混合物在-78摄氏度下搅拌和通过TLC(在己烷中的25％乙酸乙酯)而监控。反应在约1h内完成和通过加入含水饱和氢硫酸钠(3mL)而淬灭。混合物用乙酸乙酯(100mL)提取和用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩，得到粗品作为无色油。残余物在Biotage 40-S硅胶柱上(在己烷中的0至40％乙酸乙酯)色谱处理，得到以下：des-Boc起始原料(70mg)；醇产物17F(160mg；40％)。1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.19(1H，s)，8.13(1H，s)，7.67(1H，J＝7.93Hz)，7.30(1H，J＝7.93Hz)，5.13(2H，s)，1.71(9H，s)。
步骤F-合成化合物17G
Figure GPA00001115382501201
将醇17F(160mg；0.644mmol)在无水氯仿(12mL)中的溶液放在冰-水浴中并用吡啶(4.0eq，0.208mL，0.978)和用亚硫酰基溴(1.2eq，0.060mL，2.683)在1mL氯仿中的溶液处理。去除冰-水浴和反应混合物在室温下搅拌30min。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯)显示约40％转化率和加入更多的亚硫酰基溴(0.2eq)。混合物被加热至70摄氏度10min。冷却后，混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(5mL)，含水氢硫酸钠(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。残余物在Biotage 25-S硅胶柱(梯度：在己烷中的0至40％乙酸乙酯)上纯化，得到产物17G(76mg；38％)作为无色油以及未反应的起始原料(25mg；24％)。1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.23(1H，s)，8.14(1H，s)，7.72(1H，J＝8.54Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.22，8.54Hz)，5.21(1H，J＝12.20Hz)，5.09(1H，J＝12.20Hz)，1.71(9H，s)。
实施例18
制备中间体化合物18C
步骤A-合成化合物18B
Figure GPA00001115382501202
化合物18A(市售)(10.0g，50.25mmol)在室温下溶解在水中和向所得悬浮液中加入K2CO3(3.8g，27.64mmol)。3-氯丙酰氯(7.0g，55.28mmol)滴加30分钟和在室温下搅拌22小时。将沉淀物过滤并用水，1N HCl洗涤，在50摄氏度在真空下干燥过夜，得到7.2g产物18B。
步骤B-合成化合物18C
Figure GPA00001115382501211
在0摄氏度下向N，N-二甲基甲酰胺(3.6g，49.66mmol)中滴加POCl3(26.6g，173.8mmol)和搅拌60分钟，形成白色沉淀物。7.2g化合物18B分批加入反应混合物中和在室温下搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和与冰一起慢慢加入烧杯中，在冰熔化之后，分离有机层和用0.5N NaOH和水，盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，和浓缩在真空，使用闪蒸色谱纯化，以提供化合物18C(5.5g，34％，在两个步骤之后)。M.S.结果：318.04(M+H)+。
实施例19
制备中间体化合物19E
步骤A-合成化合物19B
Figure GPA00001115382501212
在0摄氏度下在搅拌下向19A(7.2g，58.8mmol)在1，4-二噁烷(39mL)中的溶液加入丙酰氯(15.8ml，176.5mmol)和Et3N(24.6mL，176.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂在减压下去除，并将所得残余物吸收在EtOAc中。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到19B的粗残余物。
步骤B-合成化合物19C
向19B(以上得到的粗残余物)在DMF(60mL)中的悬浮液加入碳酸铯(38g，117.6mmol)，和所得混合物在65摄氏度下加热过夜。反应被冷却至室温，并将DMF本体在减压下去除。将水随后加入粗残余物中并将混合物过滤。滤饼用水和EtOAc洗涤。收集5.2g 19C作为浅黄色固体。
步骤C-合成化合物19D
Figure GPA00001115382501222
向19C(0.8g，5mmol)在CCl4(25mL)中的悬浮液加入NBS(38g，117.6mmol)，和过氧化苯甲酰(61mg，0.25mmol)，和所得混合物随后在90摄氏度下加热4小时。将反应冷却至室温，并加入300mL CH2Cl2。将混合物过滤，和滤液在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到2g粗残余物19D。
步骤D-合成化合物19E
Figure GPA00001115382501223
将POCl3加入包含粗19D的100mL圆底烧瓶中。所得悬浮液随后在88摄氏度下加热4小时。将反应冷却至室温，并随后倒入包含冰的1升烧杯中。所得溶液使用6N NaOH溶液中和至ph 8。收集从溶液中沉淀的固体，得到0.82g粗残余物，使用柱色谱在硅胶上纯化(ISCO Combi-Flash Rf；梯度：在己烷中的5至50％乙酸乙酯)以提供330mg化合物19E。
实施例20
制备中间体化合物20D
步骤A-合成化合物20B
Figure GPA00001115382501231
邻-氟苯乙酮(20A，3.45g；25mmol)和碳酸胍(2eq；9.0g)的混合物在250mL N，N-二甲基乙酰胺中制备，搅拌，和在135摄氏度下在氮清洗下加热过夜。溶剂在减压下去除和用乙酸乙酯(600mL)稀释。溶液用水(2x100mL)和盐水(40mL)洗涤。分离有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，和在减压下浓缩。固体溶解在二氯甲烷中，加载在硅胶上和在减压下干燥。材料在ISCO(80g柱；在己烷中的0-70％THF)上纯化。收集包含产物的级分和在减压下浓缩，得到产物20B作为乳黄色固体(880mg；22％)
步骤B-合成化合物20C
Figure GPA00001115382501232
4-甲基-喹唑啉-2-胺20B(640mg；4.02mmol)在10mL无水乙腈中的溶液用Boc-酸酐(2.5eq；2.19g)在10.0mL无水乙腈中的溶液处理。所得溶液用DMAP(0.2eq；98.2mg)处理。混合物搅拌过夜。TLC(在己烷中的50％THF)显示反应完成。混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释和用水(3x30mL)，和盐水(40mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在ISCO柱(120g)(在己烷中的0％至60％THF)上纯化。收集具有产物的级分和在减压下浓缩，得到产物20C作为浅黄白色固体(1.3g；90％)。
步骤C-合成化合物20D
Figure GPA00001115382501241
中间体20C(1.11g；3.09mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(1.05eq；577mg)，和过氧化苯甲酰(0.1eq；75mg)在圆底烧瓶中合并和用无水四氯化碳(31mL)稀释。反应在室温下搅拌10分钟并随后加热回流过夜。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯)显示，反应已部分进行。反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯(300mL)稀释，和用饱和含水碳酸氢钠(40mL)和盐水(40mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩，用二氯甲烷稀释，吸附到硅胶上，和在ISCO(25-M柱；在己烷中的0-40％乙酸乙酯)上纯化。包含产物的级分在减压下浓缩和提供产物作为透明油，纯产物20D和起始原料的2∶1混合物(总共：440mg；33％)。
实施例21
制备中间体化合物21C
Figure GPA00001115382501242
将起始原料21A(2.0g，10.6mmol)，铝氢化锂(2.0g，52.7mmol)，和THF(100ml)加入250ml圆底烧瓶。所得悬浮液在室温下搅拌18小时。反应用10ml饱和氯化铵溶液随后用200ml乙酸乙酯淬灭。在过滤之后，有机层用盐水(2x100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，和真空浓缩以提供21B作为黄色固体(1.05g，59％)。
250ml圆底烧瓶装入21B(1.05g，6.03mmol)和亚硫酰氯(10ml)。所得混合物在60摄氏度下搅拌4小时，然后冷却至室温。在去除过量亚硫酰氯之后，将残余物真空干燥，得到21C作为橙色固体(1.45g)。该粗材料无需进一步纯化而使用。
实施例22
制备中间体化合物22G
步骤A-合成化合物2B
Figure GPA00001115382501251
5-氟-2-甲基苯胺(22A，25g，200mmol)在甲苯(250mL)中的溶液用乙酸酐(25mL.226mmol)处理和加热回流1h。将反应混合物冷却，此时无色固体沉淀出，过滤和用醚和己烷的混合物洗涤将无色固体吸收在乙酸(150mL)中并用溴(9.6mL，186mmol)在乙酸(20mL)中的溶液滴加处理和在室温下搅拌12h。溶液用水稀释并将分离出的固体过滤和洗涤，得到N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(22B，40g)作为无色固体。
步骤B-合成化合物22C
Figure GPA00001115382501252
N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(22B，10.00g，40.64mmol)在氯仿(100mL)中的溶液用乙酸酐(11.5mL，122.0mmol)，乙酸钾(8.00g，81.5mmol)，和18-冠-6(540.00mg，2.0430mmol)并随后用异亚硝酸异戊酯(12.3mL，871mmol)处理和在65摄氏度下加热12h。反应混合物被冷却至室温和用EtOAc(500mL)处理，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并随后真空浓缩。浅黄色固体1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(22C)沉淀出。将起始滤液浓缩并将残余物通过色谱(SiO2，EtOAc/己烷)而纯化，得到更多产物22C。
步骤C-合成化合物22D
Figure GPA00001115382501261
1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(2C，5.0g，19.5mmol)的溶液用含水HCl(3M溶液，100mL)和甲醇(20mL)处理和在90摄氏度下加热3h，此时反应变得匀质。反应混合物被冷却至室温和用含水NaOH碱化。沉淀出无色固体，过滤和干燥，得到5-溴-6-氟-1H-吲唑(22D)
步骤D-合成化合物22E
Figure GPA00001115382501262
5-溴-6-氟-1H-吲唑(22D，3.50g，16.28mmol)在四氢呋喃(200.00mL)中的溶液用氢化钠(60％，在矿物油中，1.172g)在0摄氏度下处理和在室温下搅拌20min。反应混合物被冷却至-78摄氏度(干冰和丙酮)和用在己烷中的2.5M n-丁基锂(8.2mL，20.3mmol)滴加处理。反应混合物在该温度下搅拌20min和用DMF(5.06mL，65.11mmol)处理。反应混合物慢慢暖至室温，此时粘稠溶液变得流动和充分搅拌。TLC(40％EtOAc/己烷)分析显示，起始原料完全转化成产物。反应混合物用含水HCl酸化，吸收在EtOAc(500mL)中，用含水HCl(100mL)，盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和原样用于下一步骤。产物6-氟-1H-吲唑-5-甲醛(2.3g)在THF(100mL)中的溶液用二碳酸二叔丁基酯(3.56g，16.28mmol)和DMAP(300mg)处理和在室温下搅拌3h。反应混合物被真空浓缩并将残余物通过色谱(SiO2，EtOAc/己烷梯度0-40％)而纯化，得到[2e]6-氟-5-甲酰基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(22E，3.5g；产率＝81％)作为无色固体。
步骤E-合成化合物22F
6-氟-5-甲酰基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(22E，3.55g，13.4mmol)在甲醇(50.00mL)中的溶液用NaBH4(1.02g，26.9mmol)在0摄氏度下处理和搅拌1h。反应混合物用水和EtOAc(500mL)稀释。分离有机层和用含水HCl(1M，200mL)，含水NaOH(1M，200mL)，盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并将残余物通过色谱(SiO2，EtOAc/己烷而纯化，得到5-(羟基甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(22F，3.00g；产率＝83.9％)作为无色固体。
步骤F-合成化合物22G
5-(羟基甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(22F，3.0g，11.27mmol)在二氯甲烷(50.00mL，780.0mmol)中的溶液在室温下用吡啶(4.56mL，56.33mmol)和甲磺酰氯(1.31mL)处理和在室温下搅拌16h。反应混合物被真空浓缩并将残余物溶解在EtOAc(300mL)中，用含水HCl(100mL)，盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，和通过色谱(SiO2，EtOAc/己烷)而纯化，得到5-(氯甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(22G，1.9g；产率＝59％)
实施例23
HCV NS5B聚合酶抑制分析
称作D-RNA或DCoH的体外转录杂聚合RNA已经显示为有效地用于HCV NS5B聚合酶的模板(S.-E.Behrens等人，EMBO J.15：12-22(1996)；WO 96/37619)。化学合成75-聚体变型，称为DCoH75，其顺序与D-RNA的3′-末端配合，和DCoH75ddC，其中DCoH75的3′-端胞苷被替换为二脱氧胞苷，它们被用于分析NS5B酶活性，例如描述于Ferrari等人，第12界HCV和相关病毒的国际研讨会，P-306(2005)。可溶C-端21-氨基酸截断NS5B酶形式(NS5BΔCT21)被产生和纯化自大肠杆菌，成为C-端聚组氨酸-标记的融合蛋白，例如描述于Ferrari等人，J.Virol.73：1649-1654(1999)。典型分析包含20mM Hepes pH 7.3，10mM MgCl2，60mM NaCl，100μg/ml BSA，20个单位/ml RNasin，7.5mM DTT，0.1μMATP/GTP/UTP，0.026μM CTP，0.25mM GAU，0.03μM RNA模板，20μCi/ml[33P]-CTP，2％DMSO，和30或150nM NS5B酶。反应在22摄氏度下培养2小时，随后通过加入150mM EDTA而停止，在DE81滤板中在0.5M二碱性磷酸钠缓冲剂(pH 7.0)中洗涤，和使用Packard TopCount在加入闪烁药液之后计数。多核苷酸合成通过引入放射标记的CTP而监控。2，3-取代的氮杂吲哚衍生物对聚合酶活性的作用通过向分析混合物中加入各种浓度的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物(通常在10个顺序的2-倍稀释液中)而评估。吲哚衍生物的起始浓度是200μM至1μM。抑制剂的IC50值被定义为提供50％聚合酶活性抑制时的化合物浓度，通过将cpm数据拟合至Hill等式Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))中而确定，其中X是化合物浓度的对数，和Y是％抑制。Ferrari等人，第12界HCV和相关病毒国际研讨会，P-306(2005)详细描述了该分析步骤。应该注意，所述的这种分析是示例性的且无意于限定本发明的范围。熟练从业者可以理解，可进行变型以产生类似的分析，包括但不限于RNA模板，底物，核苷酸，NS5B聚合酶形式，缓冲剂组成，以产生对本发明所述化合物和组合物的效力而言相同的结果。
本发明所选2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的NS5B聚合酶抑制数据使用以上方法而得到和计算的IC50值是0.001μM至1μM。
实施例24
细胞基HCV复制子分析
为了测定2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的细胞基抗HCV活性，复制子细胞在5000个细胞/井下在96-井胶原I-涂覆的Nunc板中在2，3-取代的氮杂吲哚衍生物存在下接种。各种浓度的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物(通常10个序列的2-倍稀释液)被加入分析混合物，化合物的起始浓度是250μM至1μM。在分析介质中，DMSO的最终浓度是0.5％，胎畜牛血清是5％。细胞在第3天通过加入1x细胞溶胞缓冲剂(Ambion cat#8721)而采集。复制子RNA水平使用实时PCR(Taqman分析)而测定。放大子位于5B。PCR底物是：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC；探头顺序是FAM-标记的CACGCCATGCGCTGCGG。GAPDH RNA用作内原性对照物和在相同反应中使用制造商(PE Applied Biosystems)推荐的底物和VIC-标记的探头放大成NS5B(多重PCR)。实时RT-PCR反应在ABI棱镜7900HT顺序检测体系上使用以下程序进行：48摄氏度30min，95摄氏度10min，40个周期的95摄氏度15sec，60摄氏度1min。将ΔCT值(CT5B-CTGAPDH)针对试验化合物的浓度作图并使用XLfit4(MDL)拟合至S形剂量-响应模型。EC50被定义为在投射基线上实现ΔCT＝1所需的抑制剂浓度EC90是在基线上实现ΔCT＝3.2所需的浓度。另外，为了定量复制子RNA的绝对量，标准曲线通过在Taqman分析中包括顺序稀释的复制子RNA的T7转录本而建立。所有Taqman试剂得自PE AppliedBiosystems。这种分析步骤详细描述于如Malcolm等人，抗微生物剂和化学治疗50：1013-1020(2006)。
本发明所选2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的HCV复制子分析数据使用以上方法而得到和计算的EC50值是0.001μM至1μM。
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的用途
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可用于人和兽医学，用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症。按照本发明，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可向需要治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的患者给药。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患者的病毒感染的方法，包含向患者给药有效量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患者的病毒相关病症感染的方法，包含向患者给药有效量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。
病毒感染的治疗或预防
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可用于治疗或防止病毒感染。在一个实施方案中，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可以是病毒复制的抑制剂。在一具体实施方案中，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可以是HCV复制的抑制剂。因此，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可用于治疗病毒疾病和涉及病毒活性的病症，如HCV聚合酶。
可使用本方法治疗或防止的病毒感染的例子，包括但不限于，A型肝炎感染，B型肝炎感染和C型肝炎感染。
在一个实施方案中，病毒感染是C型肝炎感染。
在一个实施方案中，C型肝炎感染是急性C型肝炎。在另一实施方案中，C型肝炎感染是慢性C型肝炎。
本发明组合物和组合可用于治疗患有涉及任何HCV属型感染的患者。HCV型和子型可在其抗原性，病毒血症水平，所产生的疾病的严重性，和对干扰素治疗的响应方面不同，例如描述于Holland等人，病理学，30(2)192-195(1998)。Simmonds等人在J Gen Virol，74(Pt11)：2391-2399(1993)中提出的命名法被广泛使用并将分离物划分为6个主要的基因型1至6，以及两个或多个相关子型，如，Ia，Ib。已经提出了其他的基因型7-10和11，但该分类所基于的种系发生基础已有问题，因此型7，8，9和11分离物已被重新指定为型6，和型10分离物被指定为型3(参见Lamballerie等人，J Gen Virol，78(Pt1)：45-51(1997))。主要基因型已被定义为具有顺序相似性55至72％(中值64.5％)，而在类型内的子型为具有75％-86％相似性(中值80％)，当在NS-5区域定序时(参见Simmonds等人，J Gen ViroL 75(Pt5)：1053-1061(1994))。
病毒相关病症的治疗或预防
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可用于治疗或防止病毒相关病症。因此，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可用于治疗涉及病毒活性的病症，如肝炎症或肝硬化。病毒相关病症包括，但不限于，RNA依赖性聚合酶有关的病症和涉及HCV感染的病症。
RNA依赖性聚合酶有关的病症的治疗或预防
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可用于治疗或防止患者的RNA依赖性聚合酶(RdRp)相关病症。这些病症包括病毒感染，其中感染病毒包含RdRp酶。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患者的RNA依赖性聚合酶有关的病症的方法，包含向患者给药有效量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。
涉及HCV感染的病症的治疗或预防
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物也可用于治疗或防止病症涉及HCV感染。这些病症的例子包括，但不限于，肝硬化，门静脉高血压，水腹，骨疼痛，静脉曲张，黄疸，肝脑病，甲状腺炎，迟发性皮肤卟啉病，冷凝球蛋白尿症，肾小球性肾炎，干性综合症，血小板减少症，扁平苔藓和糖尿病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患者的HCV有关的病症的方法，其中该方法包括向患者给药治疗有效量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。
组合治疗
在另一实施方案中，本发明用于治疗或防止病毒感染的方法可进一步包括给药一种或多种其他的不是2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的治疗剂。
在一个实施方案中，其他的治疗剂是抗病毒剂。
在另一实施方案中，其他的治疗剂是免疫调节剂，如免疫抑制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者病毒感染的方法，该方法包括向患者给药：(i)至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，和(ii)至少一种其他不是2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的抗病毒剂，其中给药量在一起有效地治疗或防止病毒感染。
如果向患者进行本发明的组合治疗，组合的治疗剂，或包含治疗剂的一种或多种药物组合物可按照任何顺序，例如，相继地，共同地，一起，同时等方式给药。组合治疗中的各种活性物的量可以是不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，就非限定性例证目的而言，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他的治疗剂可以固定量(剂量)存在于单个剂量单元(如，胶囊，片剂和类似物)中。包含固定量的两种不同活性化合物的这些单个剂量单元的商业例子是
Figure GPA00001115382501321
(可得自MerckSchering-Plough药物，Kenil worth，New Jersey)。
在一个实施方案中，至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物在其他的抗病毒剂产生其预防性或治疗作用时被给药，或反之亦然。
在另一实施方案中，至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他的抗病毒剂按照在这些试剂作为单治疗用于治疗病毒感染时所常用的剂量给药。
在另一实施方案中，至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他的抗病毒剂按照低于在这些试剂作为单治疗用于治疗病毒感染时所常用的剂量给药。
在另一实施方案中，至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他的抗病毒剂协同作用和按照低于在这些试剂作为单治疗用于治疗病毒感染时所常用的剂量给药。在一个实施方案中，至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他的抗病毒剂存在于相同组合物中。在一个实施方案中，该组合物适用于口服给药。
在一个实施方案中，该组合物适用于静脉内给药。
可使用本发明组合治疗方法治疗或防止的病毒感染和病毒相关病症包括，但不限于，以上列出的那些。
在一个实施方案中，病毒感染是HCV感染。
至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他的抗病毒剂可添加地或协同地作用。协同组合可允许使用较低剂量的组合治疗的一种或多种试剂和/或较不频繁地给药一种或多种试剂。较低剂量或较低频次给药的一种或多种试剂可降低治疗的毒性而不减少治疗效力。
在一个实施方案中，至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他的抗病毒剂的给药可抑制病毒感染对这些试剂的耐性。
可用于本组合物和方法的其他治疗剂的非限定性例子包括HCV聚合酶抑制剂，干扰素，病毒复制抑制剂，反义剂，治疗疫苗，病毒蛋白酶抑制剂，病毒粒子生产抑制剂，抗体治疗(单株或多株)，和任何可用于治疗RNA依赖性聚合酶有关的病症的试剂。
在一个实施方案中，其他抗病毒剂是病毒蛋白酶抑制剂。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂是HCV蛋白酶抑制剂。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂是干扰素。
在进一步的另一实施方案中，其他抗病毒剂是病毒复制抑制剂。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂是反义剂。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂是治疗疫苗。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂是病毒粒子生产抑制剂。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂是抗体治疗剂。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂包含蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂。
在进一步的另一实施方案中，其他抗病毒剂包含蛋白酶抑制剂和免疫抑制剂。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂包含聚合酶抑制剂和免疫抑制剂。
在另一实施方案中，其他抗病毒剂包含蛋白酶抑制剂，聚合酶抑制剂和免疫抑制剂。
在另一实施方案中，其他试剂是利巴韦林。
可用于本方法和组合物的HCV聚合酶抑制剂包括，但不限于VP-19744(Wyeth/ViroPharma)，HCV-796(Wyeth/ViroPharma)，NM-283(Idenix/Novartis)，R-1626(Roche)，MK-0608(Merck)，A848837(Abbott)，GSK-71185(Glaxo SmithKline)，XTL-2125(XTL生物医药)，和公开于以下的那些：Ni等人，药物发现和发展中的流行观点，7(4)：446(2004)；Tan等人，Nature Reviews，1：867(2002)；和Beaulieu等人，研究中新药的流行观点，5：838(2004)。
可用于本方法和组合物的干扰素包括，但不限于，干扰素alfa-2a，干扰素alfa-2b，干扰素alfacon-1和PEG-干扰素α配合物。“PEG-干扰素α配合物”是共价连接到PEG分子上的干扰素α分子。说明性的PEG-干扰素α配合物包括聚乙二醇化干扰素α-2a形式(如，以商品名PegasysTM销售)的干扰素α-2a(RoferonTM，来自Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)，聚乙二醇化干扰素α-2b形式(如，以商品名PEG-IntronTM销售)的干扰素α-2b(IntronTM，来自Schering-Plough公司)，干扰素α-2c(Berofor AlphaTM，来自Boehringer IngE1heim，IngE1heim，德国)，干扰素α融合多肽或通过确定自然存在的干扰素α的共有序列而定义的共有干扰素(InfergenTM，来自Amgen，Thous和Oaks，California)。
可用于本方法和组合物的抗体治疗剂包括，但不限于，对IL-10特异的抗体(如公开于US专利出版物No.US2005/0101770的那些，人化12G8，针对人IL-10的人化单株抗体，包含编码人化12G8轻和重链的核酸的质粒分别以寄存号PTA-5923和PTA-5922寄存于美国菌种收藏处(ATCC))，和类似物)。可用于本方法和组合物的病毒蛋白酶抑制剂包括，但不限于，NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(包括，但不限于，公开于U.S.专利Nos.7,012,066，6,914,122，6,911,428，6,846,802，6,838,475，6,800,434，5,017,380，4,933,443，4,812,561和4,634,697；和U.S.专利出版物Nos.U20020160962，US20050176648和US20050249702的那些)，HCV蛋白酶抑制剂(如，SCH503034(Schering-Plough)，VX-950(Vertex)，GS-9132(Gilead/Achillion)，ITMN-191(InterMune/Roche))，安普瑞那伯(amprenavir)，阿塔那伯(atazanavir)，弗新普那伯(fosemprenavir)，茚地那韦，洛平那伯(lopinavir)，利托那韦，尼尔非那伯(neifinavir)，沙奎那韦，提普兰那伯(tipranavir)和TMC114。
可用于本方法和组合物的病毒复制抑制剂包括，但不限于，NS3解螺旋酶抑制剂，NS5A抑制剂，利巴韦林，维拉嘧啶，A-831(Arrow治疗剂)；反义剂或治疗疫苗。
在一个实施方案中，可用于本方法和组合物的病毒复制抑制剂包括，但不限于，NS3解螺旋酶抑制剂或NS5A抑制剂。可用于本方法的蛋白酶抑制剂的例子包括，但不限于，HCV蛋白酶抑制剂和NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂。可用于本方法的HCV蛋白酶抑制剂的例子包括，但不限于，公开于以下的那些：Landro等人，生物化学，36(31)：9340-9348(1997)；Ingallineila等人，生物化学，37(25)：8906-8914(1998)；Llinas-Brunet等人，Bioorg Med Chem Lett，8(13)：1713-1718(1998)；Martin等人，生物化学，37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol，71001：7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng，10(51：607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat，27(11：42-48(1997)；BioWorld Today，9(2171：4(1998年11月10日)；和国际出版物Nos.WO 98/14181；WO 98/17679，WO98/17679，WO 98/22496和WO 99/07734。
可用于本方法的蛋白酶抑制剂的其他例子包括，但不限于，
可用于本方法的其他治疗剂的其他例子包括，但不限于，LevovirinTM(ICN药物，Costa Mesa，California)，VP 50406TM(Viropharma公司，Exton，Pennsylvania)，ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，California)，HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，Colorado)，VX-950TM(Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)，ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，California)，MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals，San Diego，California)，NKB-122(JenKen生物科技公司，North Carolina)，分枝酚酸莫非替(Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)。
用于本发明治疗或预防病毒感染的组合治疗的其他试剂的剂量和剂量服法可由主治临床医师主治临床医师，考虑到包装说明书中的被认可的剂量和剂量服法；患者的年龄，性别和一般健康状况；和病毒感染或相关疾病或病症的种类和严重性而确定。如果组合给药，用于治疗以上列出的疾病或病况的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他试剂可同时(即，在相同组合物中，或在不同的组合物中一个紧接一个)或相继地给药。当组合的组分在不同加药时间表中供给，如，一种组分每日一次给药，而另一种每六小时给药一次时，或当优选的药物组合物不同，如一种是片剂和一种是胶囊时，这特别有用。包含不同剂型的套件因此是有利的。
一般，至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和其他的抗病毒剂在作为组合治疗给药时的总每日剂量可以是约0.1至约2000mg/天，但可根据治疗目的，患者和给药路径而必然发生变化。在一个实施方案中，剂量是约10至约500mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约1至约200mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约1至约100mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约1至约50mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约1至约20mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约500至约1500mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约500至约1000mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约100至约500mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。
在一个实施方案中，如果其他治疗剂是INTRON-A干扰素α2b(可购自Schering-Plough Corp.)，该试剂通过皮下注射在3MIU(12mcg)/0.5mL/TTW下给药24周或48周，用于首次治疗。
在另一实施方案中，如果其他治疗剂是聚乙二醇化PEG-INTRON干扰素α2b(可购自Schering-Plough Corp.)，该试剂通过皮下注射在1.5mcg/kg/周下，在40至150meg/周的范围内，给药至少24周。
在另一实施方案中，如果其他治疗剂是ROFERON A干扰素α2a(可购自Hoffmann-La Roche)，该试剂通过皮下或肌内注射在3MIU(11.1mcg/mL)/TIW下给药至少48至52周，或另外在6MIU/TIW下给药12周，随后3MIU/TIW下36周。
在进一步的另一实施方案中，如果其他治疗剂是聚乙二醇化PEGASUS干扰素α2a(可购自Hoffrnann-La Roche)，该试剂通过皮下注射在180mcg/lmL或180mcg/0.5mL下，每星期一次给药至少24周。
在另一实施方案中，如果其他治疗剂是INFERGEN干扰素alhacon-1(可购自Amgen)，该试剂通过皮下注射在9mcg/TIW下给药24周(用于首次治疗)和最高15mcg/TIW下给药24周(用于非responsive或复发治疗)。
在另一实施方案中，如果其他治疗剂是利巴韦林(可作为REBETOL利巴韦林购自Schering-Plough或作为COPEGUS利巴韦林购自Hoffmann-La Roche)，该试剂在每日剂量约600至约1400mg/天下给药至少24周。
组合物和给药
由于其活性，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可用于兽医和人医学。如上所述，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物可用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症。
如果向患者给药，IDs可作为包含药物可接受载体或载体的组合物的组分而给药。本发明提供了包含有效量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物和药物可接受载体的药物组合物。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分通常与合适的载体材料混合给药，所述载体材料合适地根据预期的给药形式，即口服片剂，胶囊(固体填充，半固体填充或液体填充)，用于重构的粉末，口服凝胶，酏剂，可分散粒剂，糖浆，悬浮液，和类似物，和遵从常规药物实践而选择。例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可与任何口服非毒性药物可接受惰性载体，如乳糖，淀粉，蔗糖，纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，滑石，甘露醇，乙醇(液体形式)和类似物相结合。固体形式制剂包括粉末，片剂，可分散粒剂，胶囊，扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可由约5至约95％本发明组合物组成。片剂，粉末，扁囊剂和胶囊可作为适用于口服给药的固体剂量形式而使用。
另外，如果需要，也可将合适的粘结剂，润滑剂，崩解剂和着色剂引入混合物。合适的粘结剂包括淀粉，明胶，天然糖，谷类增甜剂，天然和合成胶质如阿拉伯胶，海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，可以提及用于这些剂型的硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，和类似物。崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，瓜尔胶和类似物。增甜和香味剂和防腐剂也可根据需要而被包括。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳液和可包括用于不经肠道注射的水或水丙二醇溶液。
液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括粉末形式的溶液和固体，可与药物可接受载体，如惰性压缩气体，如氮结合使用。还包括是预期在使用之前不久转化成用于口服或不经肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
为了制备栓剂，低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物被首先熔化，和活性成分例如通过搅拌而在其中分散均匀。熔融均相混合物随后被倒入常规尺寸的模具中，冷却和因此凝固。
本发明2，3-取代的氮杂吲哚衍生物也可透皮传输。透皮组合物可以是膏，洗剂，气溶胶和/或乳液的形式和可被包括在本领域常用于此的基质或储器型透皮贴中。
另外，本发明组合物可被配制成持续释放形式，提供任何一种或多种组分或活性成分的速率受控释放以优化治疗作用，即抗炎活性等。适用于持续释放的剂型包括包含具有不同崩解速率的多层或浸渍有活性组分并成型为片剂形式的受控释放聚合物基质的层状片剂，或包含这些浸渍或包封多孔聚合物基质的胶囊。
在一个实施方案中，一种或多种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物被口服给药。
在一个实施方案中，一种或多种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物被静脉内给药。
在一个实施方案中，一种或多种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物被局部给药。
在一个实施方案中，一种或多种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物被舌下给药。
在一个实施方案中，包含至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的药物制剂是单元剂型。在这些形式中，制剂被细分成包含合适量，如，用于实现所需要求的有效量的活性组分的单元剂量。
组合物可分别根据常规混合，造粒或涂覆方法而制备，和本组合物可包含，在一个实施方案中，约0.1％至约99％重量或体积的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物。在各种实施方案中，本组合物可包含，在一个实施方案中，约1％至约70％或约5％至约60％重量或体积的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物。
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物在单元剂量制剂中的量可在约0.1mg至约2000mg内变化或调节。在各种实施方案，量是约1mg至约2000mg，100mg至约200mg，500mg至约2000mg，100mg至约1000mg，和1mg至约500mg。
简便起见，总每日剂量可根据需要被分开和在一天内分批给药。在一个实施方案中，每日剂量以一批给药。
在另一实施方案中，总每日剂量以两个分剂量在24小时内给药。在另一实施方案中，总每日剂量以三个分剂量在24小时内给药。
在另一实施方案中，总每日剂量以四个分剂量在24小时内给药。
2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的量和频率根据主治临床医师对病人的年龄，病况和大小以及所要治疗的疾病的严重性的判断而调节。一般，2，3-取代的氮杂吲哚衍生物的总每日剂量是约0.1至约2000mg/天，但必然可根据治疗目的，患者和给药途径而进行变化。在一个实施方案中，剂量是约1至约200mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。
在另一实施方案中，剂量是约10至约2000mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。
在另一实施方案中，剂量是约100至约2000mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。
在另一实施方案中，剂量是约500至约2000mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。
本发明组合物可进一步包含一种或多种选自以上列出的那些其他的治疗剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供组合物，包含：(i)至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药；(ii)一种或多种其他的治疗剂是不2，3-取代的氮杂吲哚衍生物；和(iii)药物可接受载体，其中组合物中的量在一起有效地治疗病毒感染或病毒相关病症。
套件
一方面，本发明提供了一种套件，包含治疗有效量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，或所述化合物的药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药和药物可接受载体，载体或稀释剂。
另一方面，本发明提供了一种套件，包含一定量的至少一种2，3-取代的氮杂吲哚衍生物，或所述化合物的药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药和一定量的至少一种以上列出的其他的治疗剂，其中两种或多种成分的量导致所需治疗作用。
本发明不限于在实施例中为说明本发明的某些方面而公开的特定实施方案，且在功能上相当的任何实施方案在本发明的范围内。确实，除了本文显示和描述的那些，本发明的各种改性对本领域熟练技术人员来说是显然的且预期落入所附权利要求书的范围内。
本文已引用了许多参考文献，其整个公开内容在此作为参考并入本发明。

Claims (25)

1.下式化合物：
或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，其中：
Z1是-N-，-N(O)-或-C(R4)-；
Z2是-N-，-N(O)-或-C(R5)-：
Z3是-N-，-N(O)-或-C(R6)-；
Z4是-N-，-N(O)-或-C(R7)-，使得Z1，Z2Z3和Z4中的至少一个是-N-或-N(O)-；
R1是键，-[C(R12)2]r-，-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-，或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；R2是-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R11)2，
Figure FPA00001115382400012
R3是：
Figure FPA00001115382400021
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R8独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；
每次出现的R9独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；
R10是H，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基，杂芳基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1是键时，R10不是H；
每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，杂芳基，卤代烷基，羟基或羟基烷基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2芳基，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R12独立地是H，卤基，-N(R9)2，-OR9，烷基，环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自烷基，卤基，卤代烷基，羟基烷基，羟基，-CN，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(O)NH烷基，-C(O)N(烷基)2，-O-烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(O)烷基，-NHSO2烷基，-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个R12基团与它们所连接的碳原子一起结合形成环烷基，杂环烷基或C＝O基团；
每次出现的R20独立地是烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，或R20基团和它们所连接的碳原子结合形成环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团，其中环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团可被最高4个基团取代，所述基团分别独立地选自烷基，链烯基，炔基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R30独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或两个相邻R30基团与它们所连接的碳原子一起结合形成选自芳基，环烷基，杂芳基和杂环烷基的-3-至7-元环；
每次出现的p独立地是0，1或2；
每次出现的q独立地是0至4的整数；和
每次出现的r独立地是1至4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R2是-C(O)N(R9)SOR11，-C(O)N(R9)SO2R11，-C(O)N(R9)SO2N(R11)2，或
Figure FPA00001115382400041
其中R9是H，烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基和两个R20基团在一起形成芳基环。
3.权利要求2的化合物，其中R3是：
Figure FPA00001115382400051
4.权利要求2的化合物，其中R1是-[C(R12)2]r-
5.权利要求2的化合物，其中R1是-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-或
Figure FPA00001115382400052
6.权利要求2的化合物，其中Z1，Z2，Z3，和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R4和R7分别独立地是H，烷基，卤代或羟基，R5是H，烷基，-O-烷基，-O-卤代烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN，和R6是H，烷基，-O-烷基，-O-卤代烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN。
7.权利要求2的化合物，其中R10是芳基或杂芳基。
8.权利要求2的化合物，其中R1是：
Figure FPA00001115382400053
其中R13是H，F，Br或Cl；R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；和
Figure FPA00001115382400061
表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。
9.权利要求8的化合物，其中R4和R7分别独立地是H，卤代或羟基；R5是H，烷基，-O-烷基，-O-卤代烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN；和R6是H，烷基，-O-烷基，-O-卤代烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN。
10.权利要求1的化合物，具有结构式：
Figure FPA00001115382400062
或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，其中：
Z1是-N-，-N(O)-或-C(R4)-；
Z2是-N-，-N(O)-或-C(R5)-；
Z3是-N-，-N(O)-或-C(R6)-；
Z4是-N-，-N(O)-或-C(R7)-，使得Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-或-N(O)-和其他不是-N-或-N(O)-；
R1是-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-或
Figure FPA00001115382400063
R2是-C(O)N(R9)SOR11，-C(O)N(R9)SO2R11，或-C(O)N(R9)SO2N(R11)2；
R3是：
Figure FPA00001115382400071
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，-环烷基，-杂环烷基，卤代烷基，卤基，羟基，-O烷基，-O卤代烷基-NH2，-NH-烷基或-N(烷基)2；
R10是：
Figure FPA00001115382400072
使得当R1是键时，R10不是H；
每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，杂环烷基或羟基烷基；
每次出现的R12独立地是H，卤基，-N(烷基)2，-OH，-O-烷基，烷基，环烷基或杂环烷基，或两个R12基团与它们所连接的碳原子一起结合形成环烷基，杂环烷基或C＝O基团；
R13是H，F，Br或Cl；
R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；
每次出现的R30独立地是，H，卤基，-N(烷基)2，-OH，-O-烷基，-O-卤代烷基，烷基，环烷基或杂环烷基，或两个相邻R30基团与它们所连接的碳原子一起结合形成选自芳基，环烷基，杂芳基和杂环烷基的-3-至7-元环：
每次出现的q独立地是0至4的整数；
每次出现的r独立地是1至4的整数；和
Figure FPA00001115382400081
表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。
11.下式化合物：
或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，其中：
Z1是-N-，-N(O)-或-C(R4)-；
Z2是-N-，-N(O)-或-C(R5)-；
Z3是-N-，-N(O)-或-C(R6)-；
Z4是-N-，-N(O)-或-C(R7)-，使得Z1，Z2，Z3和Z4中的至少一个是-N-或-N(O)-；
R1是键，-[C(R12)2]r-，-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-，或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；
R2是-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)OCH2OR9，-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-烷基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂芳基或-[C(R12)2]q-杂环链烯基，其中芳基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基或杂芳基基团可视需要被最高4个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R3是：
Figure FPA00001115382400091
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R8独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；
每次出现的R9独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；
R10是H，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基，杂芳基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1是键时，R10不是H；
每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，杂芳基，卤代烷基，羟基或羟基烷基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2芳基，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R12独立地是H，卤基，-N(R)2，-OR，烷基，环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自烷基，卤基，卤代烷基，羟基烷基，羟基，-CN，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(O)NH烷基，-C(O)N(烷基)2，-O-烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(O)烷基，-NHSO2烷基，-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个R12基团与它们所连接的碳原子一起结合形成环烷基，杂环烷基或C＝O基团；
每次出现的R20独立地是烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，或R20基团和它们所连接的碳原子结合形成环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团，其中环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团可被最高4个基团取代，所述基团分别独立地选自烷基，链烯基，炔基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)PR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
每次出现的R30独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或两个相邻R30基团与它们所连接的碳原子一起结合形成选自芳基，环烷基，杂芳基和杂环烷基的-3-至7-元环；
每次出现的p独立地是0，1或2；
每次出现的q独立地是0至4的整数；和
每次出现的r独立地是1至4的整数。
12.权利要求11的化合物，其中R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2，其中R9是H，烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基。
13.权利要求12的化合物，其中每次出现的R30独立地是，H，卤基，-N(烷基)2，-OH，-O-烷基，-O-卤代烷基，烷基，环烷基或杂环烷基，或两个相邻R30基团与它们所连接的碳原子一起结合形成芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基基团。
14.权利要求12的化合物，其中R1是-[C(R12)2]r-。
15.权利要求12的化合物，其中R1是-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-或
Figure FPA00001115382400121
16.权利要求12的化合物，其中Z1，Z2，Z3，和Z4之一是-N-和其他不是-N-或-N(O)-；和R4和R7分别独立地是H，烷基，卤代或羟基，R5是H，烷基，-O-烷基，-O-卤代烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN，和R6是H，烷基，-O-烷基，-O-卤代烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN。
17.权利要求11的化合物，其中R10是芳基或杂芳基。
18.权利要求17的化合物，其中R10是：
Figure FPA00001115382400122
其中R13是H，F，Br或Cl，R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基，和
Figure FPA00001115382400123
表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。
19.权利要求11的化合物，具有结构式：
Figure FPA00001115382400131
或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，其中：
Z1是-N-，-N(O)-或-C(R4)-；
Z2是-N-，-N(O)-或-C(R5)-；
Z3是-N-，-N(O)-或-C(R6)-；
Z4是-N-，-N(O)-或-C(R7)-，使得Z1，Z2，Z3和Z4之一是-N-或-N(O)-和其他不是-N-或-N(O)-；
R1是-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-或
Figure FPA00001115382400132
R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)2，其中R9是H，烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基；
R3是：
Figure FPA00001115382400133
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，卤代烷基，卤基，羟基，-OH，-O-烷基，-O-卤代烷基，-NH2，-NH-烷基或-N(烷基)2；
每次出现的R9独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，卤代烷基或羟基烷基；
R10是：
使得当R1是键时，R1不是H；
每次出现的R独立地是烷基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，杂环烷基或羟基烷基；
R13是H，F，Br或Cl；
R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN，卤基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-NHSO2-烷基，-NO2，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)OH，羟基，-NH2，-SO2烷基，-SO2NH烷基，-S-烷基，-CH2NH2，-CH2OH，-SO2NH2，-NHC(O)-烷基，-C(O)O-烷基，-C(O)-杂环烷基和杂芳基；
每次出现的R30独立地是，H，卤基，-N(烷基)2，-OH，-O-烷基，-O-卤代烷基，烷基，环烷基或杂环烷基，或两个相邻R30基团与它们所连接的碳原子一起结合形成芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基基团；
每次出现的q独立地是0至4的整数；
每次出现的r独立地是1至4的整数；和
Figure FPA00001115382400142
表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。
20.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001115382400151
Figure FPA00001115382400161
或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。
21.一种组合物，包含至少一种化合物权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，和至少一种药物可接受载体。
22.一种组合物，包含至少一种化合物权利要求11的化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，和至少一种药物可接受载体。
23.一种用于治疗患者病毒感染的方法，该方法包括向患者给药有效量的至少一种化合物权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。
24.一种用于治疗患者病毒感染的方法，该方法包括向患者给药有效量的至少一种化合物权利要求11的化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。
25.权利要求23的方法，进一步包括向患者给药至少一种其他的抗病毒剂，其中所述其他的试剂选自HCV聚合酶抑制剂，干扰素，病毒复制抑制剂，反义剂，治疗疫苗，病毒蛋白酶抑制剂，病毒粒子生产抑制剂，抗体治疗(单株或多株)，和任何可用于治疗RNA依赖性聚合酶有关的病症的试剂。
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