CN101611025A - 5,6-环化的吲哚衍生物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明关于5，6－环化吲哚衍生物，包括至少一种5，6－环化吲哚衍生物的组合物，及使用5，6－环化吲哚衍生物治疗或预防患者的病毒感染或病毒相关病症的方法。
Description
技术领域
本发明关于5，6-环化吲哚衍生物，包括至少一种5，6-环化吲哚衍生物的组合物，及使用5，6-环化吲哚衍生物治疗或预防患者的病毒感染或病毒相关病症的方法。
背景技术
HCV为(+)-正意单股RNA病毒，其已被暗示为非-A、非-B型肝炎(NANBH)中的主要肇因剂。NANBH不同于其它类型的病毒引发的肝脏疾病如A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、δ肝炎病毒(HDV)及其它形式的肝脏疾病如酒精性及原发性胆汁性肝硬化。
C型肝炎病毒为黄病毒科(Flaviviridae)族中的肝炎病毒属的成员。其为非-A、非-B病毒肝炎的主要肇因剂且为输血相关性肝炎的主要肇因，且被认为占全球肝炎个案的重要比例。虽然急性HCV感染通常并没有症状，但接近80％的个案变成慢性肝炎。约60％的患者发展成具有从无症状带原状态到慢性活化肝炎及肝硬化(出现在约20％的患者中)之间的各种临床结果的肝病，其与发展成肝细胞癌(出现在约1-5％的患者中)极为有关。世界卫生组织估计1亿7千万人口慢性感染有HCV，且估计4百万居住在美国。
HCV与肝脏的肝硬化及引发肝癌细胞癌有关。对于患HCV感染的患者的预后仍相当差，因为HCV感染在治疗上比其它形式的肝炎更为困难。目前的数据显示患肝硬化的患者存活四年的比例低于50％，且诊断出局部可切除肝细胞癌的患者的五年存活比例低于30％。诊断出不可局部切除肝细胞癌的患者甚至更差，存活五年的比例低于1％。
HCV为含有长度约9.5kb的单股正意RNA基因组的包壳RNA病毒。该RNA基因组含有341个核苷酸的5′-非转译区域(5′-NTR)、编码3010至3040个氨基酸的单一多肽的大的开放阅读框架(ORF)、以及约230个核苷酸的可变长度的3′-非转译区域(3′-NTR)。HCV的氨基酸序列及基因组组织与黄病毒及瘟病毒相似，且因此HCV已分类为黄病毒科中的第三属。
该5′-NTR为该病毒基因组织最保守区域之一且含有内部核糖体进入位点(IRES)，其在起始病毒聚蛋白转译中扮演关键角色。单一长的开放阅读框架可编码聚蛋白，其借细胞或病毒蛋白酶之一而共同转译或后转译加工成结构(核心，E1、E2及p7)及非结构(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白。该3′-NTR由三个不同区域所构成：接在该聚蛋白的停止编码子后的约38个核苷酸的可变区域、散置有胞苷取代的可变长度的聚尿苷索(polyuridine tract)、以及在相当(very)3′端的98个核苷酸(nt)，其在各种HCV分离物中为高度保守的。通过与其它正股RNA病毒的相似性，该3′-NTR被认为在病毒RNA合成中扮演重要角色。该基因组内的基因顺序如下：NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
该结构蛋白质核心(C)、包鞘蛋白质1及(E1、E2)以及该p7区域的加工受宿主讯号肽酶所介导。相反地，该非结构(NS)区域的成熟作用通过两种病毒酶而完成。该HCV聚蛋白首先被宿主讯号肽酶所断裂，产生结构蛋白质C/E1、E1/E2、E2/p7及p7/NS2。为金属蛋白酶的该NS2-3蛋白酶接着在NS2/NS3接合处断裂。该NS3/4A蛋白酶复合物(NS3为丝胺酸蛋白酶且NS4A作用为该NS3蛋白酶的辅因子)接着负责加工该所有剩余断裂接合处。RNA螺旋酶及NTP酶活性于该NS3蛋白质中也被鉴定。三分之一的该NS3蛋白质的功能为蛋白酶，且剩余三分之二的该分子作用为该螺旋酶/ATP酶，其被认为与HCV复制有关。NS5A可被磷酰化且作用为NS5B的推定辅因子。而第四个病毒酶NS5B为膜关联的RNA-相关RNA聚合酶(RdRp)且为负责该病毒RNA基因组复制的主要成分。NS5B含有″GDD″序列主结构，其在目前所表征出来的所有RdRps中为高度保守的。
HCV的复制被认为发生在膜关联的复制复合物中。在这些中，该基因组正股RNA转录成负股RNA，其接着可用作为合成后代基因组正股的模板。至少两种病毒酶呈现与此反应有关：该NS3螺旋酶/NTP酶及该NS5B RNA-相关的RNA聚合酶。虽然NS3于RNA复制中的角色尚不明白，但NS5B为负责后代RNA股合成的主要酶。于昆虫细胞及合成非病毒RNA作为基质中使用重组杆病毒表达NS5B，已鉴定出两种酶活性与其有关连：引子相关的RdRp及末端转移酶(TNT酶)活性。其随后被由使用该HCV RNA基因组作为基质而加以确认及进一步特性化。其它研究已显示在大肠杆菌中表达的具有C-端21个氨基酸截平作用的NS5B对于体外RNA合成也具有活性。在某种RNA模板中，NS5B已显示可被由重新起始机制而催化RNA合成，该机制已被推定为病毒体内复制模式。具有单股3′-端的模板，尤其含3′-端胞苷酸基团的模板已发现可有效导引重新合成。对NS5B，也有证据可利用二-或三-核苷酸作为短引子以起始复制作用。
已充分了解HCV的持续感染与慢性肝炎有关且因此抑制HCV复制为预防肝细胞瘤的存活策略。目前对HCV感染的治疗方案的问题点在于效率不佳及不利副作用，且目前有极大努力集中于发现可用于治疗及预防HCV相关疾病的HCV复制抑制剂。目前研究中的新颖方案包含发展预防性及治疗性疫苗、鉴定具有改良药物动力学特性的干扰素、及发现可设计成抑制三种主要病毒蛋白质-蛋白酶、螺旋酶及聚合酶-功能的药剂。此外，该HCV RNA基因组本身，尤其是IRES元素，被积极研究作为使用反义分子及催化性核糖酶的抗病毒目标。
HCV感染的特别疗法包含α-干扰素单一疗法及包括α-干扰素及利巴韦林Ribavirin)(ribavirin)的合并疗法。这些疗法已显示对有些患有慢性HCV感染的患者有效。已提出使用反义寡核苷酸治疗HCV感染，因为已使用游离胆酸如熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid)及鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid)、及共轭胆酸如牛磺熊脱氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid)。磷酰甲酸酯已被提出作为潜在治疗各种病毒感染，包含HCV。然而，疫苗发展已因高度病毒株异质性(heteroge neity)及免疫规避以及缺乏对再感染的保护作用而受阻，即使具有相同接种体。
发展小分子抑制剂抗特定病毒标靶已变为抗-HCV研究的主要焦点。以结合配位体及未结合配位体对NS3蛋白酶、NS3RNA螺旋酶及NS5B聚合酶测定晶体结构已经提供可用于特定抑制剂合理设计的重要结构洞察力。
NS5B(该RNA-相关的RNA聚合酶)为小分子抑制剂的重要且引人注意的目标。以瘟病毒的研究显示小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙胺基)乙基)硫基]-5H-1，2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚)为瘟病毒复制的强效抑制剂且最可能抑制该NS5B酶，因为抗药性菌株在此基因中突变。也已观察到通过(-)β-L-2′，3′-二脱氧-3′-硫胞苷5′-三磷酸酯(3TC；兰瓦啶三磷酸酯(lamivudine triphosphate))及膦酰乙酸可抑制RdRp活性。
尽管着眼于治疗及预防HCV及相关病毒感染的很大努力，但本领域仍需要具有所需或改良物化性质而可用于抑制病毒且治疗病毒感染及病毒相关疾病的非肽、小分子化合物。
发明内容
本发明目的之一提供一种5，6-环化吲哚衍生物(本文称为″式(I)化合物″)：
及其医药可接受的盐、溶剂化物、酯及前药，
其中
式(I)的环Z为环戊基、环戊烯基、5-员杂环烷基、5-员杂环烯基或5-员杂芳基环，其中环Z可以：(i)任选的在一个或多个环碳原子上被取代基取代，这些取代基可相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11及-SO2N(R9)2；及/或(ii)任选的在环氮原子上被取代基取代，这些取代基可相同或不同且选自烷基、芳基、卤烷基、杂芳基、羟基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]r-OR9、-[C(R12)2]r-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11及-SO2N(R9)2；
R1为化学键、-[C(R12)2]r-、-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；
R2为-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)OCH2OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)C＝N(R9)2、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R9)2、烷基、
-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R3为-H、-[C(R12)2]q-烷基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基或-[C(R12)2]q-杂环烯基，
其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基任选地被至多3个取代基取代，这些取代基可相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；
R4及R7各独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、
-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R8每次出现独立为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤烷基或羟基烷基；
R9每次出现独立为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤烷基或羟基烷基；
R10为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地且独立地被至多4个取代基取代，这些取代基各独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2及-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，条件为当R1为化学键时，R10不为H；
R11每次出现独立为烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、卤烷基、羟基或羟基烷基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地且独立地被至多4个取代基取代，这些取代基各独立选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2烷基、-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基、-[C(R12)2]q-NHSO2芳基、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2及-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R12每次出现独立为H、卤基、-N(R9)2、-OR9、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基可任选地且独立地被至多4个取代基取代，这些取代基各独立选自烷基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-O-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(O)烷基、-NHSO2烷基、-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个R12基与其所连接的碳原子一起结合形成环烷基、杂环烷基或C＝O基；
R20每次出现独立为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或两个R20基及其所连接的碳原子一结合形成环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基任选地被至多4个基取代，这些基各独立选自烷基、烯基、炔基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2及-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R30每次出现独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或两个相邻的R30基与其所连接的碳原子一起结合形成选自芳基、环烷基、杂芳基及杂环烷基的-3-至7-员环；
p每次出现独立为0、1或2；
q每次出现独立为0至4的整数；且
r每次出现独立为1至4的整数。
式(I)化合物或其医药可接受的盐、溶剂化物、前药或其酯可用于治疗或预防患者的病毒感染。
式(I)化合物或其医药可接受的盐、溶剂化物、前药或其酯可用于治疗或预防患者病毒有关的疾病。
本发明也提供一种治疗或预防患者的病毒感染或与病毒有关的疾病的方法，该方法包括对患者给与有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明进一步提供一种医药组合物，其包括有效量的至少一种式(I)化合物或其医药可接受的盐、溶剂化物，及医药可接受性载体。该组合物可用于治疗或预防患者的病毒感染或与病毒有关的疾病。
本发明的细节说明于以下随附的详细叙述中。
虽然与本文所述类似的任何方法及物质均可用于执行或试验本发明，但现在描述说明性方法及物质。本发明的其它特点、目的及优点通过叙述及权利要求范围将变得更清楚。本说明书中引用的所有专利及出版物均并入本文供参考。
本发明的详细叙述
本发明提供式(I)化合物，包括至少一种式(I)化合物的医药组合物，及使用式(I)化合物治疗或预防患者的病毒感染或与病毒有关的病症的方法。
定义及简写
本文所用的名词具有其通用的意义且这些名词的意义在每次出现时均不相关。尽管不总是如此且除非另有说明，下列的定义用于说明书及权利要求范围全文中。化学名称、通用的名称及化学结构可交互使用以叙述相同的结构。若化学化合物使用化学结构及化学名称两者表示，且结构与名称之间存在着模糊地带，则以结构为优先。不管该名词以其本身使用或与其它名词并用，除非另有说明，这些定义都适用。因此，″烷基″的定义可用于″烷基″以及″羟基烷基″、″卤烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分。
至于本文及该公开全文所用的下列名词，除非另有说明，否则应了解具有下列意义：
″患者″为人类或非人类哺乳动物。一实施方案中，患者为人类。另一实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包含(但不限于)猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、老鼠、马、猫或兔子。另一实施方案中，患者为宠物包含(但不限于)狗、猫、兔子、马或雪貂。一实施方案中，患者为狗。另一实施方案中，患者为猫。
本文所用名词″烷基″指脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。烷基可为直链或分支且可含约1至约20个碳原子。一实施方案中，烷基含约1至约12个碳原子。另一实施方案中，烷基含约1至约6个碳原子。非限制性烷基实施例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基及新己基。烷基可未被取代或任选的被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自由下列组成的组：卤基、烯基、炔基、-O-芳基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-卤烷基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。一实施方案中，烷基为未被取代。另一实施方案中，烷基为直链烷基。另一实施方案中，烷基为分支烷基。
本文所用名词″烯基″指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。烯基可为直链或分支且可含约2至约15个碳原子。一实施方案中，烯基含有约2至约10个碳原子。另一实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。非限制性说明性烯基实施例包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未被取代或任选的被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自由下列组成的组：卤基、烷基、炔基、-O-芳基、芳基、环烷基、环烯基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-卤烷基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基，-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。一实施方案中，烯基为未被取代。另一实施方案中，烯基为直链烯基。另一实施方案中，烯基为分支烯基。
本文所用名词″炔基″指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。炔基可为直链或分支且可含约2至约15个碳原子。一实施方案中，炔基含有约2至约10个碳原子。另一实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。非限制性说明性炔基实施例包含乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可未被取代或任选的被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自由下列组成的组：卤基、烷基、烯基、-O-芳基、芳基、环烷基、环烯基、氰基、羟基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-卤烷基、-烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。一实施方案中，炔基为未被取代。另一实施方案中，炔基为直链炔基。另一实施方案中，炔基为分支炔基。
本文所用的名词″亚烷基″指如上定义的烷基，其中烷基的氢原子之一被化学键置换。亚烷基的说明性实施例包含(但不限于)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-及-CH2CH2CH(CH3)-。一实施方案中，亚烷基为直链亚烷基。另一实施方案中，亚烷基为分支亚烷基。
″芳基″意指具有约6至约14个环碳原子的芳族单环或多环环系统。一实施方案中，芳基具有约6至约10个环碳原子。芳基任选地被一个或多个相同或不同且如下文定义的″环系统取代基″取代。非限制性说明性芳基实施例包含苯基及萘基。一实施方案中，芳基为未被取代。另一实施方案中，芳基为苯基。
本文所用名词″环烷基″指具有约3至约10个环碳原子的非芳族单-或多环环系统。一实施方案中，环烷基具有约5至约10个环碳原子。另一实施方案中，环烷基具有约5至约7个环碳原子。非限制性说明性单环环烷基实施例包含环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。非限制性说明性多环环烷基实施例包含1-十氢萘基、降原冰片基、金钢烷基等。环烷基任选地被一个或多个相同或不同且如下文定义的″环系统取代基″取代。一实施方案中，环烷基未被取代。
本文所用名词″环烯基″指具有约3至约10个环碳原子且含有至少一个内环(endocyclic)双键的非芳族单-或多环环系统。一实施方案中，环烯基含有约5至约10个环碳原子。另一实施方案中，环烯基含有约5或6个环碳原子。非限制性说明性单环环烯基实施例包含环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。环烯基任选地被一个或多个相同或不同且如下文定义的″环系统取代基″取代。一实施方案中，环烯基未被取代。
本文所用名词″5-员环烯基″指如上定义的具有5个环碳原子的环烯基。
本文所用名词″卤基″意指-F、-Cl、-Br或-I。一实施方案中，卤基指-Cl或-F。
本文所用名词″卤烷基″指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已被卤素置换。一实施方案中，卤烷基具有1至6个碳原子。另一实施方案中，卤烷基被1至3个F原子取代。非限制性说明性卤烷基实施例包含-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl及-CCl3。
本文所用名词″羟基烷基″指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已被-OH基置换。一实施方案中，羟基烷基具有1至6个碳原子。非限制性说明性羟基烷基实施例包含羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基及-CH(OH)CH2CH3。
本文所用的名词″杂芳基″指包括约5至约14个环原子，其中1至4个环原子独立为O、N或S且其余环原子为碳原子的芳族单环或多环环系统。一实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。另一实施方案中，杂芳基为单环且具有5或6个环原子。另一实施方案中，杂芳基为单环且具有5或6个环原子及至少一个氮环原子。杂芳基任选地被一个或多个相同或不同且如下文定义的″环系统取代基″取代。杂芳基被环碳原子结合且杂芳基的任何氮原子可任选的氧化成相对应的N-氧化物。名词″杂芳基″也包含已与苯环稠合的如上定义的杂芳基。非限制性说明性杂芳基实施例包含吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟基吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。名词″杂芳基″也指部分饱和的杂芳基基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。一实施方案中，杂芳基为6-员杂芳基。另一实施方案中，杂芳基为5-员杂芳基。
本文所用名词″5-员杂芳基″指如上定义的具有5个环原子的杂芳基。
本文所用名词″杂环烷基″指包括3至约10个环原子，其中1至4个环原子独立为O、S或N且其余环原子为碳原子的非-芳族饱和单环或多环环系统。一实施方案中，杂环烷基具有约5至约10个环原子。另一实施方案中，杂环烷基具有5或6个环原子。环系统中不存在相邻的氧及/或硫原子。杂环烷基中的任何-NH基均可以保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基等存在；该被保护的杂环烷基视同本发明的一部分。杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同且如下文定义的″环系统取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可任选的氧化成相对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。非限制性说明性单环杂环烷基环实施例包含哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环烷基的环碳原子可被官能基化成羰基。该杂环烷基的说明性实施例为下列的吡咯烷酮基：
一实施方案中，杂环烷基为6-员杂环烷基。另一实施方案中，杂环烷基为5-员杂环烷基。
本文所用名词″5-员杂环烷基″指如上定义的具有5个环原子的杂环烷基。
本文所用名词″杂环烯基″指如上定义的杂环烷基，其中该杂环烷基含有3至10个环原子及至少一内环碳-碳或碳-氮双键。一实施方案中，杂环烯基具有5至10个环原子。另一实施方案中，杂环烯基为单环且具有5或6个环原子。杂环烯基任选地被一个或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选的氧化成相对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。非限制性说明性杂环烯基实施例包含1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、吡啶酮、2-吡啶酮、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫吡喃基等。杂环烯基的环碳原子可官能基化成羰基。该杂环烯基的说明性实施例为：
一实施方案中，杂环烯基为6-员杂环烯基。另一实施方案中，杂环烯基为5-员杂环烯基。
本文所用名词″5-员杂环烯基″指如上定义的具有5个环原子的杂环烯基。
本文所用名词″环系统取代基″指置换例如环系统上的可用氢的与芳族或非-芳族环系统连接的取代基。环系统取代基可相同或不同，各个独立选自由下列组成的组：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-亚烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1及Y2可相同或不同且独立选自由氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基组成的组。″环系统取代基″也可意指同时置换环系统上二相邻碳原子上的二可用氢(每一碳上一个氢)的单一基团。该基团的实施例为亚甲基二氧基、伸乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其可形成基团例如：
本文所用名词″被取代″意指指定原子上的一个或多个氢被选自所示基置换，先决条件为不超过既有环境下该指定原子的正常化学价，且该取代可获得稳定的化合物。取代基及/或可变基的组合仅在该组合可获得稳定化合物下方可接受。″稳定化合物″或″稳定结构″意指足够强健使之在自反应混合物分离成有用的纯度及在调配成有效治疗剂时仍可存在的化合物。
本文所用名词″任选的取代″意指被指定的基、残基或基团任选的取代。
本文所用的名词化合物的″被纯化″、″纯化形式″或″被分离及纯化形式″指该化合物自合成过程(例如自反应混合物)、或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，名词化合物的″被纯化″、″纯化形式″或″分离及纯化形式″指该化合物自纯化过程或本文所述或本领域技术人员熟知的过程(例如，层析、再结晶等)获得后的物理状态，其纯度足以可通过本文所述或熟练技术人员熟知的标准分析技术特性化。
也应了解本文的文字、反应式、实施例及表中的不满足化学价的任何碳以及杂原子均假设其具有足够数目的氢原子以满足其化学价。
当化合物中的官能基表示为″被保护″，则意指该基为被改质的形式以杜绝化合物进行反应时在被保护的位置处的不期望副反应。适宜的保护基为本领域技术人员所了解，且可参考标准教科书例如T.W.Greeneet al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何可变基(例如，芳基、杂环、R11等)在任何结构或式(I)或(II)中出现超过一次时，其每次出现的定义与其在其它出现时的定义各自独立，除非另有说明。
本发明化合物的前药及溶剂化物也包含在本发明中。前药讨论于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 ofthe A.C.S.Symposium Series中，及在Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中提供。本文所用的名词″前药″指于体内转换而产生式(I)化合物或该化合物的医药可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前驱物)。该转换可以各种机制发生(例如，代谢或化学过程)，如通过在血液中水解。前药用途的讨论提供于A.C.S.会议系列T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″卷14中，及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中。
例如，若式(I)化合物或该化合物的医药可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能基，则前药可包括通过用例如下列的基置换酸基的氢原子所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞酰基、4-巴豆内酯基、Y-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(如β-二甲胺基乙基)、胺甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基胺甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基等。
同样的，若式(I)化合物含有醇官能基，则前药可通过用例如下列的基置换醇基的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-胺基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-胺基酰基或α-胺基酰基-α-胺基酰基，其中各α-胺基酰基独立选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该残基由移除碳水化合物的半乙缩醛形式的羟基而形成)等。
若式(I)化合物加入胺官能基，则前药可通过用例如下列的基置换胺基中的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R及R′各独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-胺基酰基或天然α-胺基酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基、吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
一或多种本发明的化合物可以未被溶剂化以及与医药可接受性溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，且本发明将同时包含溶剂化及未溶剂化形式。″溶剂化物″意指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合涉及不同程度的离子与共价键结，包含氢键。某些例中，溶剂化物可分离，例如当一个或多个溶剂分子加于结晶固体的结晶晶格中时。″溶剂化物″包含溶液相及可分离的溶剂化物二者。说明性溶剂化物的非限制实施例包含乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
一或多种本发明化合物可任选的转化成溶剂化物。溶剂化物的制备通常为已知。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中以及自水中制备杀真菌氟康唑(fluconazole)的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备叙述于E.C.van Tonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；及A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型、非限制制备过程包含使本发明化合物在高于周围温度下溶于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，且以足以形成结晶的速率使溶液冷却，接着以标准方法分离。分析技术例如I.R.光谱显示溶剂(或水)存在于以溶剂化物(或水合物)的结晶中。
名词″有效量″或″治疗有效量″意味着叙述对于治疗或预防病毒感染或病毒有关的疾病有效的本发明化合物或组合物的量。
经历可逆转化成式(I)化合物的代谢共轭物如葡糖苷酸及硫酸盐也属本发明的范围。
式(I)化合物可形成盐，且所有这些盐也属本发明的范围。本文中关于式(I)化合物被了解包含其盐，除非另有说明。本文所用的名词″盐(类)″代表与无机及/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机及/或有机碱形成的碱性盐。另外，若式(I)化合物同时含有碱性基团如(但不限于)吡啶或咪唑及酸性基团如(但不限于)羧酸，则可形成两性离子(″内盐″)且包含于本文所用的名词″盐(类)″中。医药可接受(也即，无毒、生理上可接受)的盐为优选，但也可使用其它盐。式I化合物的盐可通过由例如使式(I)化合物与一定量如等当量的酸或碱，在介质(如盐会于其中沉淀)的介质中反应形成，或在水性介质中反应形成，接着冻干。
例举的酸加成盐包含乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，通常被认为适用于自碱性医药化合物形成医药有用的盐的酸讨论于例如P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；及TheOrange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.on theirwebsite)中。
例举的碱性盐包含铵盐、碱金属盐如钠、锂及钾盐、碱土金属盐如钙及镁盐、与有机碱(例如有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺的盐、及与氨基酸如精胺酸、赖胺酸等的盐。碱性含氮基可用如下列的试剂四级化：低碳烷基卤化物(例如，甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基及苯乙基的溴化物)，及其它。
所有该酸盐及碱盐均为本发明范围中的医药可接受的盐且所有酸及碱盐均视同等于本发明目的的相对应化合物的游离形式。
本化合物的医药可接受的酯包含下列组：(1)通过由羟基的酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基基团选自直链或支链烷基(例如乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，任选的被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或胺基取代的苯基)；(2)磺酸酯如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬胺酰基或L-异亮胺酰基)；(4)膦酸酯及(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可通过用例如C1-20醇或其反应性衍生物，或通过用2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式(I)化合物可含有不对称或手性中心，且因此存在着不同立体异构形式。式(I)化合物的所有立体异构物形式以及其混合物(包含外消旋混合物)意图形成本发明的一部分。另外，本发明包含所有立体及位置异构物。例如，若式(I)化合物加入双键或稠合环，则顺式-及反式-形式二者，以及其混合物均包含在本发明范围中。
非对映异构物混合物可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如通过由层析及/或分段结晶分离成其个别非对映异构物。对映异构物可通过与适宜光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher′s酰氯)反应使对映异构物的混合物转化成非对映异构物混合物，分离该非对映异构物且使个别非对映异构物转化(例如冻干)成相对应的纯对映异构物进行分离。而且，有些式(I)化合物可为阿托异构物(atropisomers)(例如被取代的联芳基)且视为本发明的一部分。对映异构物也可通过使用手性HPLC管柱分离。
直线-作为化学键通常表示可能的异构物的混合物或其中之一，非限制实施例包含含(R)-及(S)-立体化学性。例如
意指同时含有
及
虚线(----)代表任选的的化学键。
画入环系统中的直线，例如
表示所示的直线(化学键)可与任一可取代的环原子连接，非限制实施例包含碳、氮及硫环原子。
如本技术领域所熟知，自特定原子画出、且其中在该键的终端处并未画出基团的化学键表示甲基被该化学键与该原子键结，除非另有说明。例如：
代表
本发明化合物(包含该化合物的盐类、溶剂化物、水合物、酯及前药、以及该前药的盐类、溶剂化物及酯)的所有立体异构物(例如，几何异构物、光学异构物等)，如可能由于各取代基上的不对称碳而存在的异构物包含对映异构物形式(其即使在无不对称碳时也可能存在)、旋转异构物形式、阿托异构物及非对映异构物形式均属本发明的范围，如同位置异构物(例如，4-吡啶基及3-吡啶基)。例如，若式(I)化合物加入双键或稠合环，则顺式-及反式-形式两者以及混合物均包含在本发明的范围中。
本发明化合物的个别立体异构物可例如实质上不含其它异构物，或可例如混合成外消旋体或与所有其它或与其它选择的立体异构物混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。使用的名词″盐″、″溶剂化物″、″酯″、″前药″等将欲等同地应用于本发明对映异构物、立体异构物、旋转异构物、位置异构物、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯及前药。
本发明也包含本发明的同位素标示的化合物，其与本文描述的相同，但事实上其一个或多个原子以原子质量或质量数与常见于自然界的原子质量或质量数不同的原子置换。这些化合物可用做治疗、诊断或研究用试剂。可加于本发明化合物中的同位素实施例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些被同位素标示的式(I)化合物(例如，以3H及14C标示的)可用于化合物及/或基质组织分布分析中。氚化(也即，3H)及碳-14(也即，14C)同位素就制备及检测的容易程度而言为特别优选。另外，以较重的同位素如氘(也即，2H)取代可能因较大的代谢稳定性(例如，增加体内半生期或降低剂量需求)而获得某些治疗上的优点，且因此在有些环境下为优选。同位素标示的式(I)化合物通常可通过依循与本文以下的反应式及/或实施例中公开的类似的程序，通过用适宜的同位素标示的试剂替代非同位素标示的试剂而制备。
式(I)化合物及式(I)化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯及前药的多晶形物均包含于本发明中。
以下使用下列简写且具有下列的意义：
BINAP为消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘；CAS为樟脑磺酸；DBPD为2-(二-叔丁基膦基)联苯；DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DBN为1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯；DCC为二环己基碳二酰亚胺；DCM为二氯甲烷、Dibal-H为氢化二异丁基铝；DMF为二甲基甲酰胺；EDCI为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺；HATU为N-(二乙胺基)-1H-1，2，3-三唑并[5，6-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸盐N-氧化物；HOBT为1-羟基苯并三唑；LAH为氢化锂铝；LDA为二异丙基胺基锂；m-CPBA为间-氯过苯甲酸；NaBH(OAc)3为三乙酰氧基硼氢化钠；NaBH4为硼氢化钠；NaBH3CN为氰基硼氢化钠；NaHMDS为六甲基二硅烷基叠氮化钠；p-TsOH为对-甲苯磺酸；p-TsCl为对-甲苯磺酰氯；PPTS为对-甲苯磺酸吡啶鎓盐；TMAD为N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺；HRMS为高分辨率质谱仪；HPLC为高性能液体层析；LRMS为低分辨率质谱仪；Tr为三苯基甲基；Tris为三(羟基甲基)胺基甲烷；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；Ci/mmol为居里/毫摩尔(比活性单位)；且Ki代表基质/受体配合物的解离常数。
式(I)化合物
本发明提供下式(I)的化合物：
及其医药可接受的盐、溶剂化物、酯及前药，其中R1、R2、R3、R4、R7、R10及Z为如前式(I)化合物中的定义。
其一实施方案中，R1为化学键。
另一实施方案中，R1为-CH2-。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-。
又另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-NR9-[C(R12)2]q-。
再另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-C＝C-[C(R12)2]q-。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-。
其一实施方案中，R10为-H。
另一实施方案中，R10为芳基。
又另一实施方案中，R10为环烷基。
再另一实施方案中，R10为环烯基。
另一实施方案中，R10为杂环烷基。
另一实施方案中，R10为杂环烯基。
另一实施方案中，R10为杂芳基。
另一实施方案中，R10为双环杂芳基。
其一实施方案中，R10为芳基或杂芳基。
另一实施方案中，R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R10为喹啉、喹啉酮、喋啶或喋啶酮，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
又另一实施方案中，R10为喋啶或喋啶酮，其任一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
其一实施方案中，R10为喹啉或喹啉酮，其任一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R10为苯基，其任选地被至多3个相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R10为吡啶基。
其一实施方案中，R10为：
另一实施方案中，R10为：
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R10为：
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代；其中环内的字母″N″表示该环具有1或2个环氮原子。
其一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，每次出现的R12为H，且R10为-H。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，每次出现的R12为H，且R10为烷基。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，每次出现的R12为H，且R10为芳基。
又另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，每次出现的R12为H，且R10为环烷基。
再另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，每次出现的R12为H，且R10为环烯基(cycloalkylene)。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，每次出现的R12为H，且R10为杂环烷基。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，每次出现的R12为H，且R10为杂环烯基(heterocycloalkylene)。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，每次出现的R12为H，且R10为杂芳基。
其一实施方案中，-R1-R10为甲基。
另一实施方案中，-R1-R10为苄基。
另一实施方案中，-R1为化学键，且R10为：
另一实施方案中，-R1-R10为：
另一实施方案中，-R1-R10为：
另一实施方案中，-R1-R10为：
其一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为：
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
又另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为：
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代，其中环内的字母″N″表示该环具有1或2个环氮原子。
其一实施方案中，R2为-C(O)OR9。
另一实施方案中，R2为-C(O)N(R9)2。
另一实施方案中，R2为-C(O)N(R9)SO2R11。
又另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2R11。
又另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]r-C(O)OR9。
另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]r-C(O)N(R9)2。
另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]r-C(O)N(R9)SO2R11。
再另一实施方案中，R2为烷基。
另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-芳基。
另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-环烷基。
另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-环烯基。
另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂环烷基。
又另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂芳基。
再另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂环烯基。
另一实施方案中，R2为-芳基噻嗪基。
另一实施方案中，R2为芳基噻二唑基。
其一实施方案中，R2为-C(O)OH。
另一实施方案中，R2为-C(O)OCH3。
另一实施方案中，R2为-C(O)OCH2CH3。
又另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2CH3。
再另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2CH2CH3。
另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2-异丙基。
另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2-环丙基。
另一实施方案中，R2为：
再另一实施方案中，R2为：
另一实施方案中，R2为：
其一实施方案中，R2为：
另一实施方案中，R2为：
另一实施方案中，R2为：
又另一实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、杂芳基、
其中杂芳基、芳基噻嗪基或芳基噻二唑基任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
一实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-亚烷基-环烷基。
另一实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3或-C(O)NHSO2-环丙基。
一实施方案中，R3为-H。
另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-烷基。
另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-芳基。
又另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-环烷基。
再另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-环烯基(cycloalkylene)。
另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-杂环烷基。
另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-杂环烯基(heterocycloalkylene)。
一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-杂芳基。
一实施方案中，R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各可未被取代或任选的且独立的被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代。
另一实施方案中，R3为吡啶基或苯基，其未被取代或任选的且独立的被1至3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基-、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2或-NHC(O)R8的取代基取代。
另一实施方案中，R3为：
另一实施方案中，R3为：
又另一实施方案中，R3为：
一实施方案中，R3为：
其中两个R30基与其所连接的碳原子一起结合形成选自芳基、环烷基、杂芳基及杂环烷基的3-至7-员环。
另一实施方案中，R3为芳基。
另一实施方案中，R3为苯基。
又另一实施方案中，R3为苄基。
再另一实施方案中，R3为：
另一实施方案中，R3为：
其一实施方案中，R4为-H。
另一实施方案中，R4为烷基。
另一实施方案中，R4为卤烷基。
另一实施方案中，R4为羟基烷基。
又另一实施方案中，R4为芳基。
再另一实施方案中，R4为卤基。
另一实施方案中，R4为-OH。
另一实施方案中，R4为-O-卤烷基。
其一实施方案中，R4为-烷氧基。
另一实施方案中，R4为-CN。
另一实施方案中，R4为-[C(R12)2]q-OR9。
另一实施方案中，R4为-[C(R12)2]q-N(R9)2。
又另一实施方案中，R4为-C(O)R8。
另一实施方案中，R4为-C(O)OR9。
再另一实施方案中，R4为-C(O)N(R9)2。
另一实施方案中，R4为-NHC(O)R8。
另一实施方案中，R4为-NHSO2R11。
另一实施方案中，R4为-S(O)pR11。
另一实施方案中，R4为-SO2N(R9)2。
其一实施方案中，R7为-H。
另一实施方案中，R7为烷基。
另一实施方案中，R7为卤烷基。
另一实施方案中，R7为羟基烷基。
又另一实施方案中，R7为芳基。
再另一实施方案中，R7为卤基。
另一实施方案中，R7为-OH。
另一实施方案中，R7为-O-卤烷基。
其一实施方案中，R7为-烷氧基。
另一实施方案中，R7为-CN。
另一实施方案中，R7为-[C(R12)2]q-OR9。
另一实施方案中，R7为-[C(R12)2]q-N(R9)2。
又另一实施方案中，R7为-C(O)R8。
另一实施方案中，R7为-C(O)OR9。
再另一实施方案中，R7为-C(O)N(R9)2。
另一实施方案中，R7为-NHC(O)R8。
另一实施方案中，R7为-NHSO2R11。
另一实施方案中，R7为-S(O)pR11。
另一实施方案中，R7为-SO2N(R9)2。
其一实施方案中，R4及R7各为-H。
另一实施方案中，R4及R7之一为-H，但不同时为-H。
另一实施方案中，各R4及R7不为-H。
另一实施方案中，R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基。
另一实施方案中，环Z为环戊基。
另一实施方案中，环Z为5-员杂环烷基。
又另一实施方案中，环Z为环戊烯基。
再另一实施方案中，环Z为5-员杂芳基。
又另一实施方案中，环Z为环戊基。
另一实施方案中，环Z为5-员杂环烷基、5-员杂芳基、5-员杂芳基或环戊基。
其一实施方案中，环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中上述的基可未被取代或任选的被至多3个相同或不同且如上面在式(I)中所述定义的基团取代。
另一实施方案中，环Z为：
另一实施方案中，环Z为：
另一实施方案中，环Z为：
另一实施方案中，环Z为：
一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基，且R10为苯基，其为未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其为未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
又另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
且R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11。
再另一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基；R10为苯基，其为未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且R3为芳基或杂环烯基，其各可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且R3为芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同，且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代。
其一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
且R3为芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同，且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基；R10为苯基，其可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且R3为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且R3为：
又另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
且R3为：
再另一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基，R10为苯基，其可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
且环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
其一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；且
环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
另一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基；R10为苯基，其可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；R3为芳基或杂环烯基，其各可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；且
环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
又另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；R3为芳基或杂环烯基，其各可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；且
环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
又另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R3为芳基或杂环烯基，其各可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；且
环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
另一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基；R10为苯基，其可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；R3为：
环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；R3为：
且
环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R3为：
环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键。
另一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基，R10为苯基，其未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且环Z为：
一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且环Z为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
且环Z为：
又另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；且
环Z为：
再另一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基；R10为苯基，其未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；R3为芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；且
环Z为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；R3为芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；且
环Z为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R3为芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、CN、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；且
环Z为：
另一实施方案中，R1为化学键或具有1至6个碳原子的亚烷基；R10为苯基，其未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；R3为：
环Z为：
一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基，其未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自-CN、烷基、芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；R3为：
环Z为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R3为：
环Z为：
一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R1为化学键或-[C(R12)2]r-。
另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R1为化学键或-[C(R12)2]r-；且R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、杂芳基、
其中杂芳基任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
又另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2为-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-亚烷基-环烷基。
另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代。
一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R3为吡啶基或苯基，其未被取代或任选地且独立地被1至3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2或-NHC(O)R8的取代基取代。
一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基。
另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中上述环Z基可任选地如上述式(I)化合物中所述被取代。
又另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R1为化学建或-[C(R12)2]r-；
环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；
R1为化学建或-[C(R12)2]r-；
R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11，
其中杂芳基、芳基噻嗪基或芳基噻二唑基任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R1为化学键或-[C(R12)2]r-；
环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为苯基、吡啶基或
其各自任选地被1至3个相同或不同且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中环Z基可任选地如上述式(I)化合物中所述被取代；
R1为化学键或-[C(R12)2]r-；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中环Z可以被至多3个任选的相同或不同且选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O-烷基、-CF3、-OCF3及环烷基的环碳取代基取代；
R1为化学键或-[C(R12)2]r-；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中环Z可以被至多3个任选的相同或不同且选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O-烷基、-CF3、-OCF3及环烷基的环碳取代基取代；
R1为化学键或-[C(R12)2]r-；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为双环杂芳基。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中上述的环Z基可任选地如上述式(I)化合物中所述被取代；
R1为化学键或-[C(R12)2]r-；
R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11，
其中该杂芳基、芳基噻嗪基或芳基噻二唑基任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R1为化学键或-[C(R12)2]r-；
环Z为：
其中上述环Z基可任选地如上述式(I)化合物中所述被取代；
R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11，
R3为苯基、吡啶基或
R4及R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、F、Cl、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OR9、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)R8、-NHSO2CH3、-SO2CH3或-SO2NH2的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代，且R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11。
另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代，且R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11。
又另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代，且R3为：
又另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代；且R3为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代；
R3为：
环Z为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代；
R3为：
环Z为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代；
R2为-C(O)OH-、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为：
环Z为：
另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代；
R2为-C(O)OH-、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；
R3为：
环Z为：
又另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为6-员杂环烷基、6-员杂芳基、6-员杂芳基或环戊基；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
再另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为6-员杂环烷基、6-员杂芳基、6-员杂芳基或环戊基；
R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11，
其中杂芳基、芳基噻嗪基或芳基噻二唑基任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为6-员杂环烷基、6-员杂芳基、6-员杂芳基或环戊基；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为苯基、吡啶基或
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：
其中该环可任选地如上述式(I)化合物中所述被取代；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：
其中环Z可以被至多3个任选的相同或不同且选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O-烷基、-CF3、-OCF3及环烷基的环碳取代基取代；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
本发明另一实施方案中提供一种式(I)化合物，其中环Z为：
其中该环可任选地如上述式(I)化合物中所述被取代；
R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11，
其中该杂芳基、芳基噻嗪基或芳基噻二唑基任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
又另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：
其中环Z可以任选的如上述式(I)化合物所述被取代；
R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11，
其中杂芳基、芳基噻嗪-基或芳基噻二唑-基任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-且R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-且R10为喹啉或喹啉酮，其每一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
又另一实施方案中，R1为-CH2-且R10为喋啶或喋啶酮，其每一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；且R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；且R10为喹啉或喹啉酮，其每一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
又另一实施方案中，R1为-CH2-；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；且R10为喋啶或喋啶酮，其每一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为；且
R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为
且
R10为喹唑啉或喹唑啉酮，其每一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
又另一实施方案中，R1为-CH2-；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为且
R10为喋啶或喋啶酮，其每一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代；
Z为6-员杂环烷基、6-员杂芳基、6-员杂芳基或环戊基。
一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-、R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-、R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；
R3为
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-、R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-、R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；
R3为
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-、R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且
环Z为：
其中该环可任选地如上面权利要求1中所述被取代。
另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-、R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代；且
环Z为：
一实施方案中，R1为-CH2-；R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；R3为：
R10为双环杂芳基；且
环Z为：
其中该环可任选地如前面权利要求1中所述被取代。
另一实施方案中，R1为-CH2-；R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；R3为：
R10为双环杂芳基；且
环Z为：
一实施方案中，对于式(I)化合物，R1、R2、R3、R4、R7、R10及Z彼此独立地选择。
另一实施方案中，式(I)化合物为被纯化的形式。
式(I)化合物的说明性实施例包含(但不限于)下列化合物：
及其医药可接受的盐、溶剂化物、酯及前药。
式(I)化合物的制法
可用于制备式(I)化合物的方法陈述于下列实施例中且概括于反应式1-9中。
反应式1显示制备式A4化合物的一种方法，该化合物为制备式(I)化合物的有用中间物。
反应式1
其中R4、R7及Z如上述式(I)化合物的定义，且R为如上述式(I)化合物有关R2定义中所包含的任何羰基取代基。
式A1的3，4-环稠合苯胺化合物可使用熟悉有机合成技术者熟知的各种吲哚合成法转化成式A4的吲哚化合物，包含(但不限于)经过A2及A3类中间物的Fischer吲哚合成，该方法叙述于Nazare等人，Angew.Chem.，116：4626-4629(2004)中。
反应式2显示可用以制备B4及B6化合物的方法，这些化合物为制造式(I)化合物的有用中间物。
反应式2
其中R4、R7及Z如上述式(I)化合物的定义，且R为如上述式(I)化合物对R2定义所包含的任何羰基取代基。
式B1的双环苯衍生物(其中R7为H)可被二溴化，获得化合物B2。选择性去溴化获得对应的单溴类似物B3，使之经受钯催化的环化条件，获得所需的中间物B4(其中R7为H)。或者可使式B1的化合物(其中R7不为H)单溴化，获得化合物B5。接着使化合物B5经受钯催化的环化条件，获得所需中间物B6(其中R7不为H)。
反应式3显示制备式C5化合物的另一方法，该化合物与化合物B4及B6类似，且为制备式(I)化合物的有用中间物。
反应式3
其中R4、R7及Z如上述式(I)化合物中的定义，且W′、Y及A定义如下。
具有-A-Y-W′基的式C1的2，6-二溴苯酚化合物(其中A及Y为环Z的原子，且W′为可在正丁基锂存在下与芳基溴经历环形成反应的基)可使用熟悉有机合成技术领域的人员熟知的环形成反应而被环闭合，获得式C2的化合物。该双环溴化物C2可再转化成式C3的芳族醛。该芳族醛C3可在叠氮基乙酸烷基酯存在下经历缩合反应，获得式C4的叠氮基化合物，该化合物可使用熟悉合成有机化学技术领域的人员熟知的方法转化成式C5的三环吲哚。
反应式4显示可用以制备式F化合物的方法，该化合物为制备式(I)化合物的有用中间物。
反应式4
其中R4、R7及Z如上述式(I)化合物的定义，R为如上述式(I)化合物对R2定义所包含的任何羰基取代基；且W、W′、Y、A及A′定义如下。
具有-A-Y-W′基的式D1化合物(其中A及Y为环Z的原子，且W′为可与-A-Y-W′所连接的苯环经历环形成反应的基)可历经熟悉有机合成技术的人员熟知的多个环形成反应，形成式F的三环化合物。同样的，具有-W-Y-A′基的式D2化合物(其中W及Y为环Z的原子，且A′为可与-W-Y-A′所连接的苯环经历环形成反应的基)可历经熟悉有机合成技术的人员熟知的多个环形成反应，形成式F的三环化合物。环形成方法的实施例包含(但不限于)如Comprehensive Heterocyclic Synthesis(Pergamon Press)；John等人，J.Org.Chem，47：2196(1982)；Maria等人，Synthesis，1814(2000)；Martin等人，J.Med.Chem.，44：1561(2001)；Morsy等人，Pak.J.Sci.Ind.Res，43：208(2000)；Koguro等人，Synthesis，911(1998)；Cowden等人，Tet.Lett.，8661(2000)；Norton等人，Synthesis，1406(1994)；Carl等人，Tet.Lett.，2935(1996)；Gunter等人，J.Org.Chem，46：2824(1981)中所公开的。
反应式5说明可使式F的中间体化合物进一步衍生以获得其中R2为-C(O)OH的式(I)化合物的方法。
反应式5
其中R1、R3、R4、R7、R10及Z如上述式(I)化合物中的定义；PG为羧基保护基；且X为卤基、-O-三氟甲烷磺酸基、-B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属。
式F的中间物化合物可使用熟悉有机合成技术的人员熟知的方法，转化成式G的3-取代吲哚。式G的化合物(其中X为卤基或-O-三氟甲烷磺酸基)接着可使用有机金属交叉偶合方法，与适宜的式R3-M化合物(其中M为-B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属)偶合。或者，式G的化合物(其中X为-B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属)接着可使用有机交叉偶合方法，与适宜的R3-M化合物(其中M为卤基或-O-三氟甲烷磺酸基)偶合。适宜的交叉-偶合方法包含(但不限于)Still偶合(参阅Choshi等人，J.Org.Chem.，62：2535-2543(1997)，及Scott等人，J.Am.Chem.Soc.，106：4630(1984))、Suzuki偶合(参阅Miyaura等人，Chem.Rev.，95：2457(1995))、Negishi偶合(参阅Zhou等人，J.Am.Chem.Soc.，127：12537-12530(2003))、及Kumada偶合(参阅Kumada，Pure Appl.Chem.，52：669(1980)及Fu等人，Angew.Chem.114：4363(2002))，以获得式H的化合物。接着可自式H的化合物移除羧基保护基PG，且使用下列反应式6-8中所述的方法使所得的羧酸衍生，以制备适宜的R2基且制备式K的化合物，该化合物相当于其中R2为C(O)OH的式(I)化合物。或者，先使式F化合物去保护且使用上述方法使R2基连接，获得式J的化合物。接着可如上述使式J的化合物与R3-X或R3-M化合物交叉-偶合，以制备式K的化合物。
反应式6显示可用于制备其中R2为-C(O)N(R9)SO2R11的式(I)化合物的方法。
反应式6
其中R1、R3、R4、R7、R9、R10、R11及Z如式(I)化合物中的定义。
式K的2-羧基吲哚化合物可在羰基二咪唑(CDI)及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下与式R11SO2NH2的化合物偶合，获得式L的化合物，该化合物相当于其中R2为-C(O)NHSO2R11的式(I)化合物。
反应式7显示可用于制备其中R2为-C(O)N(R9)2的式(I)化合物的方法。
反应式7
其中R1、R3、R4、R7、R9、R10及Z如上述式(I)化合物中的定义。
式K的2-羧基吲哚化合物可在羰基二咪唑(CDI)及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下与式NH(R9)2的胺偶合，获得式M的化合物，该化合物相当于其中R2为-C(O)N(R9)2的式(I)化合物。
反应式8显示可用于制备其中R2为下式基的式(I)化合物的方法：
反应式8
其中R1、R3、R4、R7、R10及Z如上述式(I)化合物中的定义，且R2为：
式K的2-羧基吲哚化合物可使用美国专利申请号US2005/0075331所述的方法转化成式N的化合物，该化合物相当于其中R2为下列基的式(I)化合物：
反应式9显示可用于制备其中R3为1H-吡啶-2-酮-3-基的式(I)化合物的方法。
反应式9
其中R1、R2、R4、R7、R10及Z如上述式(I)化合物中的定义，且PG为羧基保护基。
式O的3-碘吲哚化合物可使用Suzuki偶合反应与2-烷氧基吡啶-3-硼酸偶合，获得式P的R3-取代的吲哚化合物。式P的化合物可使用上述方法进一步操作，获得式Q的化合物。式Q化合物的2-烷氧基吡啶基团接着可与盐酸反应，获得式R的化合物，该化合物相当于其中R3为1H-吡啶-2-酮-3-基的式(I)化合物。
反应式1-9中所述的起始物质及试剂为购自市售的供货商如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)及Acros Organics Co.(Fair Lawn，NJ)，或可使用熟悉有机合成技术的人员熟知的方法制备。
本领域技术人员将了解，式(I)化合物的合成可能需要保护某些官能基(也即针对与特殊反应条件的化学兼容性目的的衍生作用)。式(I)化合物的各种官能基的适宜保护基及其插入与移除的方法见于Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。
本领域技术人员也应了解，视选择的附属取代基而定，某一路径将为最佳。此外，本领域技术人员将了解，在某些情况下，步骤的顺序可与本文提出的不同，以避免官能基不兼容且据此改良合成路径。
本领域技术人员将了解，某些式1化合物的合成需要酰胺键的构成。制备该酰胺键所用的方法包含(但不限于)使用反应性羧基衍生物(例如酰卤，或在高温下使用酯)，或使用酸配合偶合试剂(例如，DECI，DCC)以及胺。
使用的起始物质及使用反应式1-9中所述方法制备的中间物若需要使用熟知技术可被分离且纯化，该熟知技术包含(但不限于)过滤、蒸馏、结晶、层析等。这些物质可使用熟知方式加以表征，包含物理参数及光谱数据。
实施例
通用方法
市售溶剂、试剂及中间物以购得的状态使用。非市售的试剂及中间物以下述方式制备。1H NMR光谱获自Bruker Avance 500(500MHz)，且于括号内以自Me4Si的低磁场ppm表示为质子数、多峰性及以赫兹表示的偶合常数。若提出LC/MS数据，则使用Applied Biosystems API-100质谱仪及岛津SCL-10A LC管柱进行分析：Altech铂C18，3微米，33mm×7mmID；梯度流速：0分钟-10％CH3CN、5分钟-95％CH3CN、5-7分钟-95％CH3CN、7分钟-停止。获得保留时间及所观察到的母离子。快速管柱层析使用Biotage，Inc.的预充填正相硅胶，或Fisher Scientific的块状硅胶。除非另有说明，否则管柱层析使用己烷/乙酸乙酯自100％己烷至100％乙酸乙酯进行梯度洗脱。
实施例1
化合物3的制备
步骤A
于含5-胺基茚满(3A)(10克，75.1毫摩尔)的EtOAc(50毫升)溶液中添加乙酸酐(8.4克)及吡啶(6.5克)。使所得反应在室温下搅拌隔夜。于反应混合物中添加Et2O(80毫升)且过滤所得溶液。收集的固体以Et2O(50毫升)洗涤，接着以己烷(50毫升)洗涤，获得灰色固态化合物3B(9.92克)，该化合物可未被进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.22(bs，1H)，7.14-7.11(m，2H)，2.90-2.83(m，4H)，2.16(s，3H)，2.10-2.02(m，2H)。
步骤B-
在4℃下将溴(3.4毫升)滴加于含化合物3B(9.92克)的乙酸(165毫升)4℃溶液中。添加完成后，使反应混合物在4℃下搅拌1小时且接着使反应混合物分溶在EtOAc及10％硫酸钠水溶液中，分离有机相，以饱和碳酸氢钠洗涤，再以水洗涤，脱水(MgSO4)、过滤并被真空浓缩，获得淡棕色固态化合物3C(13.96克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.51(bs，1H)，7.37(s，1H)，2.89-2.83(m，4H)，2.22(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)。
步骤C-
将化合物3C(10.3克，41毫摩尔)添加于含浓HCl(100毫升)的EtOH(100毫升)混合物中且使所得反应在回流下加热3小时。接着使反应混合物冷却至室温并真空浓缩，获得淡棕色固态化合物3D的盐酸盐。接着以KOH水溶液(2M)(600毫升)及CH2Cl2(500毫升)稀释淡棕色固体且移到分液漏斗中。收集有机相，脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩，获得淡棕色固态化合物3D(8.47克)。MS C9H10BrN的实测值：214.99(M+H+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.25(m，1H)，6.67-6.66(m，1H)，3.93(s，2H)，2.78(q，J＝7.32Hz，4H)，2.03(五重峰，J＝7.32Hz，2H)。
步骤D-
于含化合物3D(0.578克，2.7毫摩尔)、三-叔丁基膦(0.81毫升的1.0M于甲苯的溶液)、二环己基甲基胺(2.92毫升)及丙酮酸乙酯(0.9毫升)的二噁烷(20毫升)溶液中添加Pd2(dba)3(185毫克)。在氮气中将反应加热至100℃且使之在该温度下搅拌隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且分溶于EtOAc及HCl水溶液(1N)中。分离有机相，以CH2Cl2萃取两次且使合并的有机相脱水(MgSO4)、过滤且真空浓缩。使所得粗制残留物在硅胶上使用快速管柱层析(EtOAc/己烷＝1∶10)纯化，获得化合物3E(0.283克)。MS C14H15NO2的实测值：230.13(M+H)+。
步骤E-
于含化合物3E(0.283克，1.2毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(0.278克，1.2毫摩尔)且使所得反应在室温下及氮气中搅拌隔夜。使反应分溶于EtOAc及硫代硫酸钠稀水溶液中。分离有机相，以饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，脱水(MgSO4)并浓缩。使粗制产物在硅胶上使用快速管柱层析(EtOAc∶己烷＝1∶10)纯化，获得中间物产物(0.17克)，其以DME(4毫升)洗涤。于所得溶液中添加Pd(dppf)2Cl2(38毫克，0.1当量)，并使所得混合物加热至90℃且使之在该温度下搅拌30分钟。接着于含2-甲氧基吡啶-3-硼酸(88毫克，1.2当量)及碳酸钾(0.333克，5当量)的H2O/DME(1.5毫升/1.5毫升)溶液中滴加含钯催化剂的溶液。添加完成后，使反应加热至150℃且使之在该温度下搅拌2小时。接着使反应混合物冷却至室温且添加硫酸钠水溶液(3％)，接着添加EtOAc且使所得溶液经硅藻土过滤。使滤液分溶于水及CH2Cl2中，收集有机层，且以CH2Cl2进一步萃取水相。合并的有机相经脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩。使所得残留物在硅胶上使用快速管柱层析(EtOAc∶己烷＝3∶7)纯化，获得化合物3F。MS C20H20N2O3的实测值：337.16(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(bs，1H)，8.22及8.21(dd，J＝2.20及5.13Hz，1H)，7.65及7.63(dd，J＝1.46及7.32Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23(s，1H)，6.99及6.97(dd，J＝5.13及7.32Hz，1H)，4.22(q，J＝7.32Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.99(t，J＝7.32Hz，2H)，2.92(t，J＝7.32Hz，2H)，2.10(五重峰，J＝7.32Hz，2H)，1.15(t，J＝7.32Hz，3H)。
步骤F-
将2，5-二氟苄基溴(0.187克，1.5当量)滴加于含化合物3F(202毫克，0.6毫摩尔)及Cs2CO3(294毫克，1.5当量)的DMF(4毫升)搅拌溶液中，且使所得反应在室温下及氮气中搅拌16小时。接着使反应混合物分溶于EtOAc及水中且分离水相，以水(3x)洗涤，经脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩。使所得残留物在硅胶上使用快速管柱层析(EtOAc∶己烷＝1∶20)纯化，获得白色固态化合物3G(0.263克)。MS C27H24F2N2O3S的实测值：493.23(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21及8.20(dd，J＝2.20及5.13Hz，1H)，7.66及7.65(dd，J＝2.20及7.32Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(s，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，6.42-6.38(m，1H)，5.83(s，2H)，4.07(q，J＝7.32Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.98-2.90(m，4H)，2.09(五重峰，J＝7.32Hz，2H)，0.95(t，J＝7.32Hz，3H)。
步骤G-
将含化合物3G(25毫克)的HCl(4N于二噁烷中，2毫升)悬浮液置于密封管中，加热至80℃，且使之在该温度下搅拌隔夜。接着使反应混合物冷却至室温并真空浓缩，获得粗制残留物，以乙醚研散该残留物，获得固态化合物3H(22毫克)。MS C26H22F2N2O3的实测值：449.21(M+H)+。
步骤H-
于含化合物A8(22毫克，0.05毫摩尔)的含水二噁烷/H2O(3毫升/1毫升)溶液中添加氢氧化锂(21毫克，10当量)且使反应加热至100℃，并使之在该温度下搅拌2小时。接着使反应混合物冷却至室温且分溶于CH2Cl2及HCl水溶液(1N)中。收集有机相且以CH2Cl2萃取水相。合并的有机相经脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩，获得粗制残留物，使该残留物在硅胶上使用快速管柱层析(EtOAc/己烷＝1∶10)接着以EtOAc作为洗脱液纯化，获得黄色固态化合物3(17.3毫克)。MS C24H18F2N2O3的实测值：421.15(M+H)+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.77(bs，1H)，7.54及7.52(d，J＝2.20及6.59Hz，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.23(s，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.32(t，J＝6.59Hz，1H)，6.29-6.24(m，1H)，5.80(bs，2H)，5.74(s，1H)，2.92-2.84(m，4H)，2.04-1.97(m，2H)。
实施例2
化合物7的制备
步骤A-
将含新制甲氧化钠溶液(被由使NaOMe(1.72克，75.0毫摩尔)溶于甲醇(30毫升)中制备)中滴加于已预冷至-20℃的含叠氮乙酸乙酯(3.35克，26毫摩尔)及化合物7A(2克，13.6毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中。使反应混合物在室温下搅拌2小时，接着以EtOAc(200毫升)稀释。有机层经脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩，且在硅胶上使用快速管柱层析(EtOAc/己烷)纯化，获得化合物7B(2.7克)的无色液体。
步骤B-
使含化合物7B(250毫克)的二甲苯(5毫升)溶液在回流下加热30分钟，接着冷却至室温并被真空浓缩。使所得残留物在硅胶上使用快速管柱层析，利用CH2Cl2/己烷(0至50％CH2Cl2)纯化，获得无色固态化合物7C，该化合物可未被纯化而用于下一步骤中。
步骤C-
于含化合物7C(200毫克，0.93毫摩尔)的氯仿(3毫升)及DMF(3毫升)溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(225毫克，1.00毫摩尔)且使反应在室温下搅拌12小时。接着以水稀释反应混合物且以EtOAc(100毫升)萃取。合并的有机层经脱水(MgSO4)、过滤并被真空浓缩，获得粗制残留物，使该残留物在硅胶上使用快速管柱层析纯化，获得无色固态化合物7D。
步骤D-
于含化合物7D(200毫克，0.058毫摩尔)的DME(5毫升)溶液中添加2-甲氧基-3-吡啶基硼酸(177毫克，1.16毫摩尔)及Pd(pddf)2Cl2(48毫克)且使反应在室温下及氮气中搅拌30分钟。接着以含碳酸钾(320毫克，2.32毫摩尔)的3毫升水溶液处理反应混合物且在90℃下搅拌1小时。接着使反应混合物冷却至室温，以EtOAc(250毫升)稀释并真空浓缩，获得粗制残留物，使该残留物在硅胶上使用快速管柱层析纯化，获得固态化合物7E。
步骤E-
于含化合物7E(100毫克，1.86毫摩尔)的DMF(3.00毫升)溶液中添加Cs2CO3(151毫克，0.465毫摩尔)及二氟苄基溴(97毫克，0.465毫摩尔)且使所得反应搅拌隔夜。反应混合物以水(100毫升)稀释，以EtOAc(100毫升)萃取，且使有机层脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩，获得粗制残留物。使该粗制残留物在硅胶上使用快速管柱层析纯化，获得化合物7F(50毫克)。
步骤F-
于含化合物7F(400毫克，0.87毫摩尔)的THF/H2O/甲醇(各3毫升)溶液中添加氢氧化锂单水合物(145毫克，3.5毫摩尔)且使所得反应在回流下搅拌12小时。使用HCl水溶液(1N)使该反应混合物酸化并以二氯甲烷萃取。有机层经脱水(MgSO4)、过滤并被真空浓缩，获得化合物7G，该化合物可未被进一步纯化而使用。
步骤G-
于含化合物7G(200毫克，0.45毫摩尔)的THF(3毫升)溶液中添加羰基二咪唑(112毫克，0.68毫摩尔)且使反应在回流下加热2小时。使反应混合物冷却至室温并以甲基磺酰胺(65毫克，0.68毫摩尔)及DBU(71毫克，0.47毫摩尔)处理，且使所得反应在室温下搅拌隔夜。添加HCl水溶液(1N，3毫升)且以EtOAc(100毫升)萃取所得溶液。有机层以MgSO4脱水，过滤并真空浓缩，获得粗制残留物，使该残留物在硅胶上使用快速管柱层析(CH2Cl2/丙酮，0至70％丙酮)纯化，获得化合物7H。
步骤H-化合物7的合成
使含化合物7H(150毫升，0.25毫摩尔)的5毫升HCl(4M于二噁烷中的溶液)溶液加热至80℃并使之在该温度下搅拌2.5小时。真空浓缩反应混合物且以甲醇研散所得残留物直到沉淀出固态产物为止。过滤所得悬浮液且使收集的固体真空干燥，获得无色结晶固态化合物7(50毫克)。
实施例3
化合物11的制备
步骤A-
使含1，3-苯并噻唑-5-胺(11A，Maybridge，16克，107毫摩尔)的浓HCl(180毫升)溶液冷却至-10℃，且极为缓慢地往此冷溶液中添加含亚硝酸钠(7.66克，111毫摩尔)的水(35毫升)溶液。添加完成后，使反应混合物在-5℃至0℃下剧烈搅拌30分钟。接着于反应混合物中滴加含氯化锡(II)(81.0克，359毫摩尔)的浓HCl(60毫升)溶液。添加期间使反应的内温维持在-5℃或以下。使所得悬浮液在-10℃下搅拌90分钟，此期间使反应温度升温至室温。过滤所得沉淀物且以小量水洗涤该瓶。使收集的固体溶于水(100毫升)中并添加Na2S.9H2O(39克)。使用氢氧化钠水溶液(50％，4毫升)将水层调整至pH 11。过滤移除固体且以水洗涤。水层以THF/乙酸乙酯的混合物(1∶2)(2×200毫升)萃取。有机层经脱水(硫酸镁)、过滤且真空浓缩，获得化合物11B(14.8克，84％)，其可未被进一步纯化而使用。
步骤B-
于含化合物11B(14.8克，89.6毫摩尔)的乙醇(300毫升)溶液中添加丙酮酸乙酯(15毫升，137毫摩尔)及乙酸(1.35毫升)，且使所得反应加热至回流，且使之在该温度下搅拌2.5小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物且以乙酸乙酯(300毫升)及0.1N碳酸钠水溶液(300毫升)稀释所得残留物。有机层经脱水(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，获得粗制残留物，该残留物可在硅胶上使用快速管柱层析纯化，获得化合物11C(22.7克，96％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.06(s，1H)，9.34(s，1H)，8.02(dd，J＝8.79Hz，1H)，7.90(d，J＝2.20Hz，1H)，7.50及7.48(dd，J＝2.20Hz及8.79Hz，1H)，4.23(q，J＝6.59Hz及7.32Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.29(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤C-
将化合物11C(5.52克，21毫摩尔)研成粉末，接着与聚磷酸(50克)混合。使所得双相混合物在110℃下剧烈搅拌1.5小时，且接着使之冷却至室温并倒入冰水中。混合物的水层使用氢氧化铵水溶液(外购，37N)碱化至pH＞11。接着以乙酸乙酯/THF(2∶1)的混合物(4×50毫升)萃取碱化的溶液。合并的有机层经脱水(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，获得粗制残留物，使该残留物在硅胶上使用快速层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物11D(85毫克)。MS C12H10N2O2S的实测值：247.18(M+H)+。
步骤D-
于含化合物11D(81毫克，0.329毫摩尔)的丙酮(10毫升)溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(0.338毫摩尔)且使所得悬浮液在室温下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物且使所得残留物溶于乙酸乙酯(10毫升)中并以饱和硫代硫酸钠水溶液(10毫升)洗涤。使层分离，且以乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层经脱水(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，获得化合物11E(100％)，该化合物可未被进一步纯化使用。
步骤E-
于含化合物1E(129毫克，0.329毫摩尔)的1，2-二甲氧基乙烷(20毫升)溶液中添加PdCl2(dppf)2(27毫克，0.033毫摩尔)且以氩气通入所得混合物中除气5分钟，接着加热至90℃且在该温度下搅拌30分钟。在第二瓶中使2-甲氧基-3-吡啶硼酸(75毫克，0.49毫摩尔)及碳酸钾(230毫克，1.66毫摩尔)溶于二甲氧基乙烷(20毫升)及水(5毫升)中。以氩气通入溶液中除气5分钟，接着添加到含化合物11F的溶液中。使所得双相混合物在90℃下剧烈搅拌4小时，接着冷却至室温。添加5％亚硫酸盐水溶液(25毫升)终止反应且于所得混合物中添加乙酸乙酯(50毫升)及水(50毫升)并使层分离。水层以乙酸乙酯萃取两次且使合并的有机层经脱水(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，获得粗制残留物，使该残留物在硅胶上使用快速管柱层析(0-60％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物11F(0.05克)。M.S.C18H15N3O3S的实测值：353.99(M+H)+。
步骤F-
于含化合物11F(0.05克，0.14毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中添加2-溴-二甲苯(0.04克，0.14毫摩尔)及碳酸铯(0.075克，0.21毫摩尔)。使所得悬浮液在室温下搅拌18小时，接着于反应混合物中添加乙酸乙酯(5毫升)及水(5毫升)，且使层分离。水层以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层以水洗涤两次，再经脱水(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，获得粗制残留物。使粗制残留物在硅胶上使用快速管柱层析(30-80％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物11G(0.044克，52％)。M.S.C29H29N5O5S的实测值：560.44(M+H)+。
步骤G-
于含化合物11G(0.038克，0.063毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)及H2O(1毫升)溶液中添加氢氧化锂单水合物(3.4毫克，0.082毫摩尔)且使所得残留物在室温下搅拌5分钟，接着置于微波反应器中历时20分钟(120℃，高功率)。接着真空浓缩反应混合物，且于所得残留物中添加乙酸乙酯(2毫升)及四氢呋喃(2毫升)。使用5％磷酸使水层酸化至pH 1，且使层分离。水层以乙酸乙酯进一步提取两次。合并的有机层经脱水(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，获得化合物11H(0.05克，100％)，该化合物可未被进一步纯化而使用。M.S.C24H19N3O3S的实测值：532.3(M+H)+。
步骤H-化合物11的合成
将化合物11H(5.5毫克，0.0103毫摩尔)及HCl(4N于1，4-二噁烷中，1毫升)溶液置于密封管中，加热至90℃，且使之在该温度下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，再经真空浓缩，获得残留物，该残留物使用反相HPLC纯化，获得化合物11(2毫克，46％)。M.S.C21H15N5O3S的实测值：418.2(M+H)+。
实施例4
中间体化合物AA7的制备
步骤A-化合物AA2的合成
使含化合物AA1(6.00克，47.9毫摩尔)及无水碳酸钾(6.70克，48.5毫摩尔)的无水二氯甲烷(130毫升)混合物在盐-冰浴中冷却至-15℃，且接着滴加于含溴(7.70克，48.2毫摩尔)的无水二氯甲烷(80毫升)中。添加完成后，使反应在-15℃下搅拌1小时。于反应混合物中添加冰水(100毫升)，且以二氯甲烷(2×100毫升)萃取水层。合并的有机层以MgSO4脱水并被真空浓缩，获得化合物AA2(11.0克，定量)，该化合物可未被进一步纯化而使用。
步骤B-化合物AA3的合成
使化合物AA2溶于DMF(150毫升)中且于该溶液中添加氰化铜(I)(11.0克，123毫摩尔)。使混合物加热至160℃并使之在该温度下搅拌20小时。冷却至室温后，于反应混合物中加水(200毫升)、氯化铁(III)(42.0克，155毫摩尔)及浓盐酸(20毫升)且使所得反应搅拌45分钟。接着使用市售氢氧化铵溶液使混合物碱化至pH＞10。接着以乙酸乙酯(4×400毫升)萃取该碱性溶液。合并的有机萃取液以水洗涤，以硫酸镁脱水，过滤且真空浓缩。所得残留物使用快速层析纯化，获得化合物AA3(5.82克，81％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝12.4Hz，1H)，6.10(s，2H)，2.08(s，3H)。
步骤C-化合物AA4的合成
在室温下于含AA3(2.0克，13.3毫摩尔)的无水甲醇(15毫升)溶液中添加浓硫酸(4.0毫升)。使反应混合物加热至70℃且搅拌四天。冷却至室温后，将其倒入冰水中。接着以乙酸乙酯(200毫升)稀释混合物并以市售氢氧化铵溶液使之成为碱性(pH＞10)。使层分离。水层以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的有机溶液以MgSO4脱水并真空浓缩，获得粗制产物，产物使用快速层析纯化，获得化合物AA4(1.0克，41％)及部分回收的AA3。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.51(d，J＝12.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.06(s，3H)。
步骤D-化合物AA5的合成
使含化合物AA4(500毫克，2.73毫摩尔)的甲酰胺(6.0毫升)溶液在油浴中加热至150℃且搅拌18小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)并使层分离。有机溶液以水(2×60毫升)洗涤，以MgSO4脱水并真空浓缩，获得粗制产物AA5(0.50克，定量)，该产物可未被进一步纯化而使用。MS C9H7FN2O的实测值：179.0(M+H)+。
步骤E-化合物AA6的合成
在室温下于含AA5(来自步骤4)的无水THF(20毫升)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.84克，8.43毫摩尔)、4-二甲胺基吡啶(350毫克，2.86毫摩尔)及三乙胺(0.40毫升，2.87毫摩尔)。使反应混合物搅拌18小时。添加乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)且使层分离。水层以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的有机溶液以MgSO4脱水并真空浓缩，获得粗制产物，该产物使用快速层析纯化，获得化合物AA6(285毫克，36％)。MSC14H15FN2O3的实测值：179.0(M+H-100)+。
步骤F-化合物AA7的合成
使含AA6(282毫克，1.01毫摩尔)、NBS(253毫克，1.42毫摩尔)及AIBN(58毫克，0.353毫摩尔)的无水四氯化碳(60毫升)混合物在油浴中加热至90℃且搅拌4小时。冷却至室温并被真空浓缩后，使残留物溶于乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)中。使层分离。有机溶液以水(100毫升)洗涤，以MgSO4脱水且真空浓缩，获得粗制产物AA7(453毫克，定量)，该产物可未被进一步纯化而使用。
实施例5
中间体化合物BB3的制备
步骤A-化合物BB1的合成
将含苯胺(65.04毫升，713.8毫摩尔)、碳酸钾(54.4克，394毫摩尔)及水(300毫升)的混合物加于2000毫升瓶中。使用室温水浴使所得反应维持在室温且以机械搅拌机搅拌。经添加漏斗滴加3-氯-丙酰氯(75.18毫升，787.6毫摩尔)且使所得悬浮液在RT下搅拌3小时。反应混合物经过滤且依序以水(300毫升)、HCl水溶液(1M，2×300毫升)及水(300毫升)洗涤所收集的固体，再经干燥，获得化合物BB 1，该化合物可未被纯化而使用(114.5克，87％)。
步骤B-化合物BB2的合成
将N，N-二甲基甲酰胺(53.7毫升，694毫摩尔)注入三颈瓶中且冷却至0℃并以磷酰氯(177.7毫升，1906毫摩尔)逐滴处理。使反应在该温度下搅拌10分钟并以3-氯-N-苯基丙酰胺BB1(50.00克，272.3毫摩尔)处理并在室温下搅拌30分钟。使反应混合物在80℃下加热3小时且缓慢倒入冰中。过滤所分离出的固体且以水(2×1000毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升)充分洗涤，且吸收于EtOAc(1升)中。溶液经脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩且使所得残留物自沸腾的己烷再结晶，获得化合物BB2(20克)。
实施例6
中间体化合物CC5的制备
步骤A-化合物CC1的合成
使含2，4-二氟甲苯(4.72克，36.8毫摩尔)的三氟乙酸(12.29毫升，159.5毫摩尔)溶液冷却至0℃，接着添加N-碘琥珀酰亚胺(9.59克，42.6毫摩尔)且使所得反应在RT下搅拌约15小时。接着真空浓缩反应混合物且使所得残留物溶于己烷(100毫升)中，以硫代硫酸钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，接着脱水(MgSO4)、过滤且真空浓缩。所得残留物使用球管蒸馏(bulb-to-bulb distillation)纯化，获得CC1(7.2克，77％)的无色油。
步骤B-化合物CC2的合成
使含化合物CC1(7.11克，28.0毫摩尔)、氰化锌(1.97克，16.8毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0)(3.23克，2.80毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液加热至90℃且使之在该温度下搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物且将所得残留物吸收于水(400毫升)中并以乙醚(400毫升)萃取。有机萃取液以氢氧化铵水溶液(1N)洗涤。有机层经脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩，获得残留物，使用快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，获得含产物及三苯基膦的混合物。该混合物在1mm/Hg及45℃下使用升华纯化，获得化合物CC2(1.8克，产率＝42％)。
步骤C-化合物CC3的合成
使含化合物CC2(1.400克，9.154毫摩尔)及肼(0.700毫升，22.3毫摩尔)的异丙醇(50.00毫升，653.1毫摩尔)溶液加热至回流且使之在该温度下搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩且使用快速管柱层析(SiO2，丙酮/己烷0→50％)将所得残留物纯化，获得化合物CC3(330毫克，22％)。
步骤D-化合物CC4的合成
使含化合物CC3(330.00毫克，1.998毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(2.6163克，11.98毫摩尔)及4-二甲胺基吡啶(48.817毫克，0.39959毫摩尔)的乙腈(15.00毫升，287.2毫摩尔)溶液加热至回流并使之在该温度下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，被真空浓缩且使用快速管柱层析(SiO2，EtOAc/己烷0-20％)使所得残留物纯化，获得无色油状化合物CC4(640.00毫克，68％)。
步骤E-化合物CC5的合成
使含化合物CC4(630.00毫克，1.3533毫摩尔)、N-溴琥珀酰亚胺(337.22毫克，1.8947毫摩尔)及苯甲酰基过氧化物(65.563毫克，0.27067毫摩尔)的四氯化碳(20.00毫升)溶液加热至回流且使之在该温度下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，经真空浓缩且使所得残留物溶于EtOAc(300毫升)中。所得溶液以硫代硫酸钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，经脱水(MgSO4)、过滤并真空浓缩。所得残留物使用快速管柱层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，获得化合物CC5的无色油状物。
实施例7
中间体化合物DD5及DD6的制备
步骤A-化合物DD2的合成
以2滴浓HCl处理含化合物DD1(3克，24.5毫摩尔)的原甲酸三甲酯(15毫升)溶液且加热至80℃历时2小时。使反应混合物冷却至室温并被真空浓缩，获得化合物DD2(3.65克)，该化合物可未被进一步纯化而使用。M.S.C8H8N2的实测值：133.2(M+H)+。
步骤B-化合物DD3及DD4的合成
于含化合物DD2(24.5毫摩尔)的CH3CN(65毫升)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5.89克，27.0毫摩尔)、三乙胺(3.76毫升，27.0毫摩尔)及4-二甲胺基吡啶(300毫克，2.45毫摩尔)并使所得反应加热至80℃且使之在该温度下搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，被真空浓缩，且所得残留物使用快速管柱层析(硅胶，EtOAc/己烷5-20％)纯化，获得异构化合物DD3及DD4的混合物(5.38克，步骤A及B的产率94.3％)。
步骤C-化合物DD5及DD6的合成
于含化合物DD3及DD4(2克，8.61毫摩尔)的四氯化碳(40毫升)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.6克，9.04毫摩尔)及二苯甲酰基过氧化物(41.7毫克，0.1722毫摩尔)且使所得反应加热至90℃并使之在该温度下搅拌12小时。使反应冷却至室温，滤除固体且以水洗涤滤液，以硫酸钠脱水并被真空浓缩，获得化合物DD5及DD6(2.58克)，其可未被进一步纯化而使用。M.S.C13H15BrN2O2的实测值：334.7(M+Na)+。
实施例8
中间体化合物EE2的合成
使含化合物EE1(Fluka-Aldrich，1.5克，8.44毫摩尔)、NBS(1.8克，10.11毫摩尔)的四氯化碳(50毫升)混合物加热至回流，接着添加苯甲酰基过氧化物(0.21克，0.866毫摩尔)。使所得悬浮液在回流下搅拌19小时，接着冷却至室温并被过滤。以饱和碳酸钠洗涤滤液，以硫酸钠脱水并真空浓缩，获得混合物(1.7克)，该混合物含有约50％化合物EE2，且可未被进一步纯化而使用。
所任选的式(I)化合物的LCMS数据列于下表1中，其中化合物编号相当于上述说明书中的化合物编号。
表1
所任选的式(I)化合物的LCMS数据
| 化合物编号 | LCMS[M+1] |
| 1 | 498.52 |
| 2 | 478.54 |
| 3 | 421.42 |
| 4 | 478.54 |
| 5 | 498.52 |
| 6 | 478.54 |
| 7 | 500.50 |
| 8 | 568.67 |
| 9 | 568.67 |
| 10 | 568.67 |
| 11 | 418.45 |
| 12 | 495.55 |
实施例9
化合物1的NMR数据
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.00-2.07(m，2H)，2.86-2.91(m，2H)，2.91-2.96(m，2H)，3.25(s，3H)，5.69(s，2H)，6.49-6.54(m，1H)，6.61-6.65(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.24(s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.42(s，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.81-7.85(m，1H)，12.69(d，1H)及12.75(宽.s，1H)。
实施例10
HCV NS5B聚合物酶抑制分析
已知为D-RNA或DCoH的体外转录杂聚RNA已显示为HCV NS5B聚合酶的有效模板(S.-E.Behrens等人，EMBO J.15：12-22(1996)；WO96/37619)。如Ferrari等人，12th International Symposium on HCV andRelated Viruses，P-306(2005)所述，使用化学合成的75-聚物(称为DCoH75，其序列符合D-RNA的3′-端)及DCoH75ddC(为DCoH75的3′-端胞苷被二脱氧胞苷所置换的产物)使用于分析该NS5B酶活性。模板DNA的序列为：5′-UGU GCC GGU CUU UCU GAA CGG GAU AUA AAC CUGGCC AGC UUC AUC GAA CAA GUU GCC GUG UCU AUG ACA UAGAUC-3′。自大肠杆菌(EscherichiaΔcoli)产生及纯化的可溶C-端21-氨基酸钝化的NS5B酶型态(NS5BΔCT21)作为如Ferrari等人，J.Virol.73：1649-1654(1999)所述中的C-端聚组胺酸标记的融合蛋白质。一般分析含有20mM Hepes pH 7.3、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/mlBSA、20units/ml RNasin、7.5mM DTT、0.1μM ATP/GTP/UTP、0.026μMCTP、0.25mM GAU、0.03μM RNA模板、20μCi/ml[33P]-CTP、2％DMSO及30或150nM NS5B酶。反应在22℃培育2小时，接着通过添加150mMEDTA而终止反应，于0.5M磷酸二氢钠缓冲液(pH 7.0)中于DE81过滤板中洗涤，且添加闪烁混合液后，使用Packard TopCount计数。通过由并入放射标记的CTP追踪聚核苷酸合成。通过添加各种浓度的式(I)化合物(一般为10次2-倍连续稀释)至该分析混合物中而评估式(I)化合物对聚合酶活性的影响。该吲哚衍生物起始浓度范围自200μM至1μM。通过由将该cpm数据套入下述Hill方程式中而计算抑制剂的IC50值(定义为提供聚合酶活性的50％抑制作用的化合物浓度)：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))，其中X为化合物浓度的对数且Y为抑制％。Ferrari等人，12th International Symposium on HCV and RelatedViruses，P-306(2005)详细描述此分析程序。应注意所述的分析为举例且并非欲限制本发明范围。熟知本技术的人员可理解，可进行包含(但不限于)RNA模板、引子、核苷酸、NS5B聚合酶形式、缓冲液组成的改变以发展出可产生本发明所述的化合物及组合物效率的相同结果的类似分析。
对于所选择的式(I)化合物的NS5B聚合酶抑制作用提供下表2，其中化合物编号对应于上述说明书中所述的化合物编号。该数据表示如下：″A″为IC50值小于25纳摩尔浓度(nM)。″B″为IC50值介于25至100nM之间且″C″为IC50值大于100nM。
表2
所任选的式(I)化合物的NS5B聚合酶抑制分析数据
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 1 | A |
| 2 | A |
| 3 | A |
| 4 | B |
| 5 | B |
| 6 | B |
| 7 | B |
| 8 | C |
| 9 | C |
| 10 | C |
| 11 | C |
| 12 | C |
实施例11
以细胞为主的HCV复制子分析
为了测量式(I)化合物的细胞为主的抗-HCV活性，在式(I)化合物存在下将复制子细胞以5000个细胞/孔接种于96-孔胶原I涂布的Nunc板中。于该分析混合物中添加各种浓度的式(I)化合物(一般为10次2-倍连续稀释)，化合物起始浓度自250μM至1μM。该分析培养基中最终DMSO浓度为0.5％，胎牛血清蛋白为5％。在第3天通过添加1x细胞溶胞缓冲液(Ambion cat#8721)收取细胞。使用实时PCR(Taqman分析)测量该复制子RNA量。该扩增物(amplicon)位于5B。该PCR引子为5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC；该探针序列为FAM-标记的CACGCCATGCGCTGCGG。使用GAPDH RNA作为内源性对照组且于如NS5B(multiplex PCR)的相同反应中使用制造商(PE Applied Biosystem)推荐的引子及VIC-标记的探针予以扩增。该实时RT-PCR反应使用下列流程在ABI PRISM 7900HT序列侦测系统上进行：48℃历时30分钟；95℃历时10分钟，40次循环的95℃历时15秒、60℃历时1分钟。该ΔCT值(CT5B-CTGAPDH)对试验化合物浓度作图且使用XLfit4(MDL)套入S型剂量-反应模式。EC50定义为在投影的基准线达到ΔCT＝1时所需的抑制剂浓度；EC90为在该基准线达到ΔCT＝3.2时所需的抑制剂浓度。或者，为了定量复制子RNA的绝对量，通过由在Taqman分析中包含连续稀释7次的复制子RNA的T7转录而建立标准曲线。所有Taqman试剂获自PE Applied Biosystems。此分析程序详述于例如Malcolm等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50：1013-1020(2006)中。
对于所选定的式(I)化合物的HCV复制子分析数据提供于下表3，其中化合物编号对应于上述说明书中所述的化合物编号。该数据表示如下：″A″为EC50值小于1.0微摩尔浓度(μM)，″B″为EC50值介于1.0至5.0μM之间且″C″为EC50值大于5.0μM。
表3
所任选的式(I)化合物的HCV复制子分析数据
| 化合物编号 | EC50(μM) |
| 1 | A |
| 2 | B |
| 3 | B |
| 4 | B |
| 5 | B |
| 6 | B |
| 7 | C |
| 8 | C |
| 9 | C |
| 12 | C |
式(I)化合物的用途
式(I)化合物可用于人类及兽医医药中供治疗或预防患者的病毒感染或病毒相关疾病。依据本发明，式(I)化合物可对需要治疗或预防病毒感染或与病毒有关疾病的患者给药。
据此，一实施方案中，本发明提供一种治疗患者病毒感染的方法，该方法包括对患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者的与病毒有关疾病的方法，该方法包括对患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
病毒感染的治疗或预防
式(I)化合物可用于治疗或预防病毒感染。一实施方案中，式(I)化合物可为病毒复制的抑制剂。特定实施方案中，式(I)化合物可为HCV复制的抑制剂。
据此，式(I)化合物可用于治疗与病毒活性如HCV聚合酶有关的病毒疾病及病症。
可使用本方法治疗或预防的病毒感染实施例包含(但不限于)A型肝炎感染、B型肝炎感染及C型肝炎感染。
一实施方案中，该病毒感染为C型肝炎感染。
一实施方案中，C型肝炎感染为急性C型肝炎。另一实施方案中，C型肝炎感染为慢性C型肝炎。
本发明的组合物及结合物可用于治疗患有任何HCV基因型有关的感染的患者。HCV型及亚型在其抗原性、病毒血症程度、产生疾病的严重性及对干扰素治疗的反应方面不同，如Holland等人，Pathology，30(2)：192-195(1998)中所述。Simmonds等人，J Gen Virol，74(Pt11)：2391-2399(1993)中所述的命名被广泛使用且分成六种主要的基因型，1至6，以及二或多种相关亚型，例如1a、1b。已提出其它基因型7-10及11，然而此分类所依据的亲缘基因基准已经质疑，且因此基因型7、8、9及11分离物已重新被指定为基因型6及基因型10分离物，如同基因型3(参阅Lamballerie et al，J Gen Virol，78(Pt1)：45-51(1997))。该主要基因型已定义为当对NS-5区域定序时具有55至72％间(平均64.5％)的序列相似度，且这些类型中亚型为具有75％-86％的相似度(平均80％)(参阅Simmonds等人，J Gen Virol，75(Pt 5)：1053-1061(1994))。
与病毒有关病症的治疗或预防
式(I)化合物可用于治疗或预防与病毒有关的病症。据此，式(I)化合物可用于治疗与病毒活性有关的病症，如肝脏发炎或肝硬化。病毒相关的病症包含(但不限于)与RNA-相关的聚合酶有关病症及与HCV感染有关的病症。
与RNA-相关的聚合酶有关病症的治疗或预防
式(I)化合物可用于治疗或预防患者的与RNA相关的聚合酶(RdRp)有关的病症。这些病症包含其中该感染病毒含有RdRp酶的病毒感染。
据此，一实施方案中，本发明提供一种治疗患者的与RNA相关的聚合酶有关病症的方法，该方法包括对该患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
与HCV感染有关病症的治疗或预防
式(I)化合物也可用于治疗或预防与HCV感染有关的病症。该病症实施例包含(但不限于)肝硬化、门静脉高压症、腹水肿、骨骼疼痛、静脉曲张、黄疸、肝性脑病变、甲状腺炎、迟发性皮肤紫质症、冷凝蛋白血症、肾盂肾炎、干燥症候群、血小板过低、扁平苔藓及糖尿病。
据此，一实施方案中，本发明提供一种治疗患者的HCV-相关病症的方法，其中该方法包括对患者给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或其医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
合并疗法
另一实施方案中，治疗或预防病毒感染的本方法可另包括给予一或多种非式(I)化合物的额外治疗剂。
一实施方案中，该额外治疗剂为抗病毒剂。
另一实施方案中，该额外治疗剂为免疫调节剂，如免疫抑制剂。
据此，一实施方案中，本发明提供一种治疗患者病毒感染的方法，该方法包括对患者给予：(i)至少一种式(I)化合物，或其医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，及(ii)至少一种非式(I)化合物的其它抗病毒剂，其中给予量为对治疗或预防病毒感染有效的总量。
当对患者施行本发明的合并疗法时，合并疗法中或包括治疗剂的医药组合物或组合物的这些治疗剂可依任何顺序给药，例如依序、共同、一起、同时等。该合并疗法中各种活性剂的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，就非限制说明目的而言，式(I)化合物及额外治疗剂可以固定量(剂量)存在于单一剂型单位(例如胶囊、片剂等)中。含有固定量的二种不同活性化合物的该单一剂型单位的市售实施例为
(购自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
一实施方案中，该至少一种式(I)化合物在该额外抗病毒剂展现其预防或治疗作用时的期间给药，或反之亦然。
另一实施方案中，该至少一种式(I)化合物及该额外抗病毒剂以这些药剂用作治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量给药。
另一实施方案中，该至少一种式(I)化合物及该额外抗病毒剂比这些药剂用作治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量低的剂量给药。
又另一实施方案中，该至少一种式(I)化合物及该额外抗病毒剂协同作用且以比这些药剂在治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量低的剂量给药。
一实施方案中，该至少一种式(I)化合物及该额外抗病毒剂存在于相同组合物中。一实施方案中，该组合物适用于口服给药。另一实施方案中，该组合物适用于静脉给药。
病毒感染和病毒相关病症可使用包含(但不限于)上述的本发明合并疗法治疗或预防。
一实施方案中，该病毒感染为HCV感染。
该至少一种式(I)化合物及该额外抗病毒剂可以加成或协同方式作用。协同结合可使合并疗法的一或多种药剂的用量更低及/或一或多种药剂的给药频度更低。一或多种药剂的较低剂量或较低给药频度可使治疗的毒性降低而不损及疗效。
一实施方案中，该至少一种式(I)化合物及该额外抗病毒剂的给药可抑制病毒感染对此等药剂的抗药性。
本组合物及方法中可用的其它治疗剂的非限制实施例包含HCV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒复制抑制剂、反义剂、治疗疫苗、病毒蛋白酶抑制剂、病毒粒子产生抑制剂、抗体疗法(单克隆或多克隆)、及可用于治疗RNA相关的聚合酶有关病症的任何药剂。
一实施方案中，该其它抗病毒剂为病毒蛋白酶抑制剂。
另一实施方案中，该其它抗病毒剂为HCV蛋白酶抑制剂。
另一实施方案中，该其它抗病毒剂为干扰素。
又另一实施方案中，该其它抗病毒剂为病毒复制抑制剂。
另一实施方案中，该其它抗病毒剂为反义剂。
另一实施方案中，该其它抗病毒剂为治疗疫苗。
另一实施方案中，该其它抗病毒剂为病毒粒子产生抑制剂。
另一实施方案中，该其它抗病毒剂为抗体疗法。
另一实施方案中，该其它抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂及聚合酶抑制剂。
又另一实施方案中，该其它抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂及免疫抑制剂。
再另一实施方案中，该其它抗病毒剂包括聚合酶抑制剂及免疫抑制剂。
另一实施方案中，该其它抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂及免疫抑制剂。
另一实施方案中，该其它药剂为利巴韦林Ribavirin)(ribavirin)。
本方法及组合物中所用的HCV聚合酶抑制剂包含(但不限于)VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)，及Ni等人，Current Opinion in Drug Discovery and Development，7(4)：446(2004)；Tan等人，Nature Reviews，1：867(2002)；和Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs，5：838(2004)中所公开的。
本方法及组合物中所用的干扰素包含(但不限于)干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素αcon-1及PEG-干扰素α共轭物。″PEG-干扰素α共轭物″为共价连接于PEG分子的干扰素α分子。例举的PEG-干扰素α共轭物包含呈聚乙二醇化干扰素α-2a形式(例如以商品名PegasysTM销售)的干扰素α-2a(RoferonTM，购自Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、呈聚乙二醇化干扰素α-2b形式(例如以商品名PEG-IntronTM销售)的干扰素α-2b(IntronTM，购自Schering-Plough Corporation)、干扰素α-2c(BeroforAlphaTM，购自Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)、干扰素α融合的聚肽或通过决定天然干扰素α的共有序列所定义的共有干扰素(InfergenTM，购自Amgen，Thousand Oaks，California)。
本方法及组合物中可用的抗体治疗剂包含(但不限于)对IL-10特异的抗体(如美国专利号US 2005/0101770中所述的，人类化12G8，抗人类IL-10的人类化单株抗体，含有编码人类化12G8轻链及重链的核酸的质体，寄存于美国典型培养物收集中心(American Type Culture Collection)(ATCC)寄存编号分别为PTA-5923及PTA-5922)。本方法及组合物中可用的病毒蛋白酶抑制剂包含(但不限于)NS3丝胺酸蛋白酶抑制剂(包含(但不限于)美国专利号7,012,066；6,914,122；6,911,428；6,846,802；6,838,475；6,800,434；5,017,380；4,933,443；4,812,561及4,634,697；及美国专利号US20020160962；US20050176648及US20050249702)、HCV蛋白酶抑制剂(如SCH503034(Schering-Plough)，VX-950(Vertex)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ITMN-191(InterMune/Roche)中公开的)、胺贝纳伟(amprenavir)、胺杂纳伟(atazanavir)、氟贝纳伟(fosemprenavir)、隐第纳伟(indinavir)、罗吡纳伟(lopinavir)、利托纳伟(ritonavir)、尼分纳伟(nelfinavir)、莎喹纳伟(saquinavir)、替裴纳伟(tipranavir)及TMC114。
本发明及组合物中可用的病毒复制抑制剂包含(但不限于)NS3螺旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、利巴韦林Ribavirin)、维拉咪啶(viramidine)、A-831(Arrow Therapeutics)；反义剂或治疗用疫苗。
一实施方案中，本发明方法及组合物中可用的病毒复制抑制剂包含(但不限于)NS3螺旋酶抑制剂或NS5A抑制剂。
本方法中可用的蛋白酶抑制剂的实施例包含(但不限于)HCV蛋白酶抑制剂及NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。
本方法中可用的HCV蛋白酶抑制剂实施例包含(但不限于)Landro等人，Biochemistry，36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry，37(25)：8906-8914(1998)；Llin às-Brunet等人，Bioorg MedChem Lett，8(13)；1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry，37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol，71(10)：7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng，10(5)：607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat，27(1)：42-48(1997)；BioWorld Today，9(217)：4(November 10，1998)；及国际专利公开号WO 98/14181、WO 98/17679、WO 98/17679、WO98/22496及WO 99/07734中所公开的。
本方法中所用蛋白酶抑制剂的另一实施例包含(但不限于)。
本方法中可用治疗剂的额外实施例包含(但不限于)LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，California)、VP 50406TM(Viropharma，Incorporated，Exton，宾州)、ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX-950TM(Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，California)、MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals，San Diego，California)、NKB-122(JenKen Bioscience Inc.，North Carolina)、马替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)(Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)。
本发明的合并疗法在治疗或预防病毒感染所用的其它药剂的剂量及剂量方案可由临床医师考虑包装说明书中认可的剂量及剂量摄取、患者的年龄、性别及健康状况，及病毒感染及相关疾病或病症的种类及严重性加以决定。当合并给药时，用以治疗上述疾病或症状的式(I)化合物及其它药剂可同时给药(也即于相同组合物或于个别组合物前后给药)或依序给药。当该合并疗法的成份以不同给药安排时尤其有用，例如，一个成份每天给药一次及另一成份每六小时给药一次，或当该优选的医药组合物不同时，例如其一为片剂且另一为胶囊。含有分别剂型的药盒因此较有利。
通常，该至少一种式(I)化合物及该额外抗病毒剂以合并疗法给药时的总日剂量可在约0.1至约2000毫克之间，但依治疗的标的、患者及给药路径而有必要进行改变。一实施方案中，该剂量为约10至约500毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。另一实施方案中，该剂量为约1至约200毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。又另一实施方案中，该剂量为约1至约100毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。再另一实施方案中，该剂量为约1至约50毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。另一实施方案中，该剂量为约1至约20毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。另一实施方案中，该剂量为约500至约1500毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。又另一实施方案中，该剂量为约500至约1000毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。再另一实施方案中，该剂量为约100至约500毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。
一实施方案中，当其它治疗剂为INTRON-A干扰素α2b(购自Schering-Plough Corp.)，则该药剂被皮下注射，以3MIU(12mcg)/0.5mL/TIW给药，第一次治疗期间为24周或48周。
另一实施方案中，当该其它治疗剂为聚乙二醇化的PEG-INTRON干扰素α2b(购自Schering-Plough Corp.)，则该药剂经皮下注射，以1.5mcg/kg/周，在约40至150mcg/周之内给药历时至少24周。
另一实施方案中，当该其它治疗剂为ROFERON A干扰素α2a(购自Hoffmann-La Roche)时，则该药剂被皮下或肌肉内注射，以3MIU(11.1mcg/mL)/TIW给药历时至少48至52周，或者以6MIU/TIW给药历时12周，接着以3MIU/TIW给药历时36周。
又另一实施方案中，当该其它治疗剂为聚乙二醇化的PEGASUS干扰素α2a(购自Hoffmann-La Roche)时，则该药剂可被皮下注射，以180mcg/1mL或180mcg/0.5mL给药每周一次历时至少24周。
又另一实施方案中，当该其它治疗剂为INFERGEN干扰素αcon-1(购自Amgen)时，则该药剂可通过皮下注射，以9mcg/TIW给药，第一次治疗24周，且对于没有反应或复发的治疗可高达15mcg/TIW历时24周。
另一实施方案中，当该其它治疗剂为利巴韦林Ribavirin)(购自Schering-Plough的REBETOL利巴韦林Ribavirin)，或购自Hoffmann-LaRoche的COPEGUS利巴韦林Ribavirin))，该药剂以约600至约1400毫克/天的日剂量给药历时至少24周。
组合物及给药
由于其活性，因此式(I)化合物可用于兽医及人类医药的用途。如上述，式(I)化合物可用于对有需要的患者治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。
对患者给药时，这些ID可以作为包括医药可接受性载体或输送剂的组合物的成份给药。本发明提供包括有效量的至少一种式(I)化合物及医药可接受性载体的医药组合物。本发明的医药组合物及方法中，活性成分通常以与针对预期的给药形式，也即口服片剂、胶囊(固体充填、半固体充填或液体充填)、构成用粉剂、口服凝胶、甘草酊、可分散细颗粒、糖浆、悬浮液等，且与熟知医药实务相符而适当选择的适宜载体物质的预混合物给药。例如，就片剂或胶囊形式的口服给药而言，活性药物成分可与口服无毒的医药可接受性惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液态)等。固态制剂包含粉剂、片剂、可分散细颗粒、胶囊、药包及栓剂。粉剂及片剂可包括约5至约95％的本组合物。片剂、粉剂、药包及胶囊可作为适合口服给药的固态剂型使用。
再者，当期望或需要时，也可于该混合物中加入适宜粘合剂、润滑剂、崩解剂及调色剂。适宜粘合剂包含淀粉、明胶、天然蔗糖、玉米增甜剂、天然及合成胶如阿拉伯胶、藻胶酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇及蜡。可述及可用于此等剂型的润滑剂为硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包含淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。若适宜也可包含增甜剂及调味剂与保存剂。
液态制剂包含溶液、悬浮液及乳液且可包含非经肠道注射用的水或水-丙二醇溶液。
液态制剂也可包含经鼻给药用的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包含溶液及粉状固体，其可与医药可接受性载体如惰性压缩气体组合。
也包含使用前临时转化成口服或非经肠道给药的液态制剂的固态制剂。该液态制剂包含溶液、悬浮液及乳液。
就制备栓剂而言，首先使低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可奶油的混合物熔化，且通过搅拌使活性成分均匀分散于其中。接着将融熔的均匀混合物倒入适宜大小模具中，使之冷却并因此固化。
本发明的式(I)化合物也可经皮输送。经皮组合物可以乳霜、洗液、气溶胶及/或乳液的形式敷用且包含于基质或储槽类型的经皮贴片中，如该目的的领域中所熟知的。
另外，本发明的组合物可调配为持续释出的形式，以提供任一或多种成分或活性成分的释出控制速率，使疗效也即消炎活性等为最好。持续释出的适宜剂型包含含有浸渍有活性成分的改变崩解速率或控制释出的聚合物基质的层，且成形为含有该浸渍或包封多孔性聚合物基质的片剂形式或胶囊的层状片剂。
一实施方案中，该一或多种式(I)化合物口服给药。
另一实施方案中，该一或多种式(I)化合物被静脉内给药。
另一实施方案中，该一或多种式(I)化合物局部给药。
又另一实施方案中，该一或多种式(I)化合物被舌下给药。
一实施方案中，包括至少一种式(I)化合物的医药制剂为单位剂型。该剂型中，该制剂可再次分成含有适量活性成分，例如达到所需目的的有效量。
组合物可分别依据熟知的混合、造粒或涂布法制备，且一实施方案中，该组合物可含有约0.1％至约99％的式(I)化合物(体积或重量计)。各种实施方案中，一实施方案中，本组合物可含有约1％至约70％或约5％至约60％的式(I)化合物(重量或体积计)。
制剂的单位剂量中的式(I)化合物量可自约0.1毫克改变或调整至约2000毫克。各种实施方案中，该量约1毫克至约2000毫克、100毫克至约200毫克、500毫克至约2000毫克、100毫克至约1000毫克、及1毫克至约500毫克。
为方便起见，总日剂量若需要可被细分且于一天内分次给药。一实施方案中，该日剂量一次给药。另一实施方案中，该总日剂量在24小时内分两次给药。另一实施方案中，总日剂量在24小时内分三次给药。又另一实施方案中，该总日剂量在24小时内分四次给药。
式(I)化合物的给药量及频度依据临床医师的判断，考虑诸因素如患者的年龄、症状及体型以及欲治疗病征的严重性而调整。通常，式(I)化合物的总日剂量为每天约0.1至约2000毫克，但依治疗的标的、患者及给药路径有必要进行改变。一实施方案中，该剂量为约1至约200毫克/天，单剂或分成2-4剂给药。另一实施方案中，该剂量为约10至约2000毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。另一实施方案中，该剂量为约100至约2000毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。又另一实施方案中，该剂量为约500至约2000毫克/天，单剂给药或分成2-4剂给药。
本发明的组合物可另包括一或多种额外的选自本文上述的治疗剂。据此，一实施方案中，本发明提供一种包括下列的组合物：(i)至少一种式(I)化合物或其医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；(ii)一或多种额外的非式(I)化合物的治疗剂；及(iii)医药可接受性载体，其中该组合物中的量被有效合在一起以治疗病毒感染或病毒相关病症。
药盒
在一方面，本发明提供一种药盒，包括治疗有效量的至少一种式(I)化合物、或该化合物的医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，及医药可接受性载体、输送剂或稀释剂。
本发明另一目的提供一种药盒，包括某量的至少一种式(I)化合物、或该化合物的医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，及至少一种上述额外治疗剂，其中二或多种成分的量可获得所需的疗效。
本发明并不受限于欲说明本发明几个方面的实施例中公开的特定实施方案，且在功能上相等的任何实施方案均属本发明的范围。事实上，本发明的各种改良除本文已显示及叙述的以外，对于本领域技术人员将变得显而易见且将落在附属权利要求范围中。
许多参考文献已被于本文中阐述，其公开的全文并入本文供参考。
Claims (52)
1.下式的化合物，
或其医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，
其中式(I)的环Z为环戊基、环戊烯基、5-员杂环烷基、5-员杂环烯基或5-员杂芳基环，其中环Z可以：(i)任选地在一个或多个环碳原子上被取代基取代，这些取代基可相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11及-SO2N(R9)2；及/或(ii)任选地在环氮原子上被取代基取代，这些取代基可相同或不同且选自烷基、芳基、卤烷基、杂芳基、羟基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]r-OR9、-[C(R12)2]r-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11及-SO2N(R9)2；
R1为化学键、-[C(R12)2]r-、-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；
R2为-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)OCH2OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)C＝N(R9)2、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R9)2、烷基、
其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基任选地被至多4个取代基取代，这些取代基各独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2及-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R3为-H、-[C(R12)2]q-烷基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基或-[C(R12)2]q-杂环烯基，
其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基任选地被至多3个取代基取代，这些取代基可相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；
R4及R7各独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R8每次出现独立为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤烷基或羟基烷基；
R9每次出现独立为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤烷基或羟基烷基；
R10为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地且独立地被至多4个取代基取代，这些取代基各独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2及-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1为化学键时，R10不为H；
R11每次出现独立为烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、卤烷基、羟基或羟基烷基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地且独立地被至多4个取代基取代，这些取代基各独立选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2烷基、-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基、-[C(R12)2]q-NHSO2芳基、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2及-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R12每次出现独立为H、卤基、-N(R9)2、-OR9、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基可任选地且独立地被至多4个取代基取代，这些取代基各独立选自烷基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-O-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(O)烷基、-NHSO2烷基、-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个R12基与其所连接的碳原子一起结合形成环烷基、杂环烷基或C＝O基；
R20每次出现独立为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或两个R20基及其所连接的碳原子结合形成环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基任选地被至多4个基取代，这些基各独立选自烷基、烯基、炔基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2及-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R30每次出现独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟基烷基、卤基、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或两个相邻的R30基与其所连接的碳原子一起结合形成选自芳基、环烷基、杂芳基及杂环烷基的-3-至7-员环；
p每次出现独立为0、1或2；
q每次出现独立为0至4的整数；且
r每次出现独立为1至4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1为化学键或-[C(R12)2]r-。
3.权利要求2的化合物，其中R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
4.权利要求2的化合物，其中R10为双环杂芳基，其任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R10为喹唑啉、喹唑啉酮、喋啶或喋啶酮，其每一个任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基的取代基取代。
6.权利要求1的化合物，其中R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、杂芳基、
其中该杂芳基任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
7.权利要求6的化合物，其中R2为-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-亚烷基-环烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各自可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代。
9.权利要求8的化合物，其中R3为吡啶基或苯基，其可未被取代或任选地且独立地被1至3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基-、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2或-NHC(O)R8的取代基取代。
10.权利要求1的化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中上述环Z基可任选地如权利要求1中所述被取代。
12.权利要求1的化合物，其中R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基。
13.权利要求2的化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；
R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11、R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其各自可未被取代或任选地且独立地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11的取代基取代；
R4及R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟基烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2的取代基取代。
14.权利要求13的化合物，其中R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、
15.权利要求13的化合物，其中R3为苯基、吡啶基或
其各自任选地被1至3个相同或不同且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基的取代基取代。
16.权利要求13的化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中上述环Z基可任选地如权利要求1中所述被取代。
17.权利要求16的化合物，其中环Z可以被至多3个相同或不同且选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O-烷基、-CF3、-OCF3及环烷基的任选的环碳取代基取代。
18.权利要求14的化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中上述环Z基可任选地如权利要求1中所述被取代。
19.权利要求13的化合物，其中R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；R3为苯基、吡啶基或其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；
环Z为
其中上述环Z基可任选地如权利要求1中所述被取代；
R4及R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-CH3；且
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、F、Cl、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OR9、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)R8、-NHSO2CH3、-SO2CH3或-SO2NH2的取代基取代。
20.权利要求4的化合物，其中环Z为：
其中虚线代表任选的且额外的化学键，且其中上述环Z基可任选地如权利要求1中所述被取代。
21.权利要求20的化合物，其中R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；R3为苯基、吡啶基或
其各自任选地被至多3个相同或不同且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基的取代基取代；
环Z为
其中上述环Z基可任选地如权利要求1中所述被取代；且
R4及R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-CH3。
22.一种具有下列结构的化合物，
或其医药可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
23.一种医药组合物，包括至少一种权利要求1的化合物或其医药可接受的盐或溶剂化物，及至少一种医药可接受性载体。
24.一种医药组合物，包括至少一种权利要求22的化合物或其医药可接受的盐或溶剂化物，及至少一种医药可接受性载体。
25.权利要求23的医药组合物，其进一步包括至少一种额外的抗病毒剂，其中该额外抗病毒剂不为权利要求1的化合物。
26.权利要求25的组合物，其中该额外抗病毒剂选自：HCV聚合酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义剂；治疗用疫苗；蛋白酶抑制剂；抗体疗法(单克隆或多克隆)；及可用于治疗与RNA-相关的聚合酶有关病症的任何药剂。
27.权利要求26的组合物，其中该额外抗病毒剂用于治疗与RNA-相关的聚合酶有关病症的药剂。
28.权利要求25的组合物，其中该额外抗病毒剂为干扰素。
29.权利要求28的组合物，其中该干扰素为干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素αcon-1或聚乙二醇化干扰素。
30.权利要求25的组合物，其中该额外抗病毒剂为蛋白酶抑制剂。
31.权利要求30的组合物，其中该蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂或NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。
32.权利要求25的组合物，其中该额外抗病毒剂为HCV聚合酶抑制剂。
33.一种治疗患者病毒感染的方法，该方法包括对患者给予有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药可接受的盐或溶剂化物。
34.一种治疗患者病毒感染的方法，该方法包括对患者给予有效量的至少一种权利要求22的化合物或其医药可接受的盐或溶剂化物。
35.权利要求33的方法，其进一步包括对患者给予至少一种额外抗病毒剂，其中该额外抗病毒剂不为权利要求1的化合物，且其中合并的给予量有效治疗病毒感染。
36.权利要求34的方法，其进而包括对患者给予至少一种额外抗病毒剂，其中该额外抗病毒剂不为权利要求22的化合物，且其中合并的给予量有效治疗病毒感染。
37.权利要求35的方法，其中该额外抗病毒剂选自：HCV聚合酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义(antisense)剂；治疗用疫苗；蛋白酶抑制剂；抗体疗法(单克隆或多克隆)；及可用于治疗与RNA-相关的聚合酶有关病症的任何药剂。
38.权利要求37的方法，其中该额外抗病毒剂为可用于治疗与RNA-相关的聚合酶有关病症的药剂。
39.权利要求37的方法，其中该额外抗病毒剂为干扰素。
40.权利要求39的方法，其中该干扰素为干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素αcon-1或聚乙二醇化干扰素。
41.权利要求37的方法，其中该额外抗病毒剂为蛋白酶抑制剂。
42.权利要求41的方法，其中该蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂或NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。
43.权利要求37的方法，其中该额外抗病毒剂为HCV聚合酶抑制剂。
44.权利要求36的方法，其中该额外抗病毒剂选自：HCV聚合酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义(antisense)剂；治疗用疫苗；蛋白酶抑制剂；抗体疗法(单克隆或多克隆)；及用于治疗与RNA-相关的聚合酶有关病症的任何药剂。
45.权利要求44的方法，其中该额外抗病毒剂为可用于治疗与RNA-相关的聚合酶有关病症的药剂。
46.权利要求44的方法，其中该额外抗病毒剂为干扰素。
47.权利要求46的方法，其中该干扰素为干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素αcon-1或聚乙二醇化干扰素。
48.权利要求44的方法，其中该额外抗病毒剂为蛋白酶抑制剂。
49.权利要求48的方法，其中该蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂或NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。
50.权利要求44的方法，其中该额外抗病毒剂为HCV聚合酶抑制剂。
51.权利要求33的方法，其中该病毒感染为HCV感染。
52.权利要求34的方法，其中该病毒感染为HCV感染。
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