CN111763201A - 苯并噻唑类化合物及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并噻唑类化合物及其医药用途，具体涉及如式I所示的苯并噻唑类化合物及其医药用途，尤其涉及苯并噻唑类化合物作为USP7C端结构域调控剂在预防和治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤的药物中的用途。本发明式I所示苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与USP7C端蛋白具有很强的结合力，并可以降低肿瘤细胞中DNMT1的蛋白水平，因而可应用在制备USP7调控剂，同时具有显著的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于制备预防或治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤的药物。

Description

苯并噻唑类化合物及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及苯并噻唑类化合物及其在制药中的用途，尤其涉及苯并噻唑类化合物及其作为USP7C端结构域调控剂在预防和治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤中的用途。
背景技术
骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、高风险向急性髓系白血病(AML)转化。患者的死亡原因主要为疾病本身引起的并发症以及转化为AML后引发的死亡(Cancer 2010,16:2174-2179)。据统计在美国，其患病比例大约为0.004-0.005％，而其易患人群为年长男性或之前接受过化疗的人群(Blood2008,112:45-52)。
MDS分为高危及低危两种，分类依据为骨髓中未成熟细胞的比例以及突变基因分析。临床上使用国际预后评分系统(IPSS)对检测结果进行打分，其打分依据为骨髓原始细胞比例、血细胞数量以及基因突变类型(Am.J.Hematol.2014,89:98-108；Blood 1997,89:2079-2088)。不同类型的MDS，其治疗目的也有所不同：低危MDS的治疗目的为减少输血需求，延缓转化AML的过程以及增加生存率。而高危MDS的治疗目的为延长生存率。
临床上针对不同类型的MDS有着不同的治疗方案：对于低危MDS患者，临床上首选来那度胺(N.Engl.J.Med.2006,355:1456-1465)或血细胞生长因子注射(J.Natl.CancerInst.2008,100:1542-1551)，若无效再使用DNMT1抑制剂进行治疗。而对于高危MDS患者，给予DNMT1抑制剂进行治疗则是首选的标准疗法(Leukemia 2014,28:1-14)。
DNMT1(DNA甲基转移酶1)是一种将甲基转移到基因组DNA的胞嘧啶核苷酸上的酶，由1616个氨基酸组成，结构上可分为C端催化区，N端调节区和中间的KG连接区。C端主要发挥其甲基化的催化功能，而N端主要是通过变构调节来调节催化区的活性，控制DNMT1与其他蛋白的相互作用(Prog.Mol.Biol.Transl.Sci.2011,101:221-254；Epigenetics 2012,7:994-1007)。DNMT1的基本功能是在细胞周期中的S期对新合成的DNA进行甲基化修饰(Nature 2007,447:396-398)。在哺乳动物体内，甲基化的时间点是精准且固定的，而人体对甲基化时间点的控制则是通过对DNMT1蛋白水平的调控而实现的：在一系列转录以及转录后修饰的调控下，DNMT1的蛋白水平随细胞周期的变化而变化，在S期早期达到顶峰，之后降低并在G1期达到最低点(Sci.Signal.2010,3:ra80)。
DNMT1的蛋白水平由多种转录后修饰方式控制：泛素化、乙酰化(Sci.Signal.2011,4:pe3；Mol.Cell Biol.2011,31:4720-4734)、甲基化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009,106:5076-5081；Nat.Genet.2009,41:125-129；Nat.Struct.Mol.Biol.2011,18:42-48)以及蛋白蛋白相互作用(如与β-catenin)(Nucleus2011,2:392-402)均可以对DNMT1蛋白水平产生影响。这些机制使得DNMT1可以在细胞周期中的正确时间点被激活，同时接受正确的指令发挥其DNA甲基化作用。在众多转录后调节机制中，泛素化由于直接介导DNMT1蛋白的降解，对其稳定性起着至关重要的作用。
USP7是一种去泛素化酶，归属上属于泛素特异性蛋白酶(USPs)中的一种，能够高效地水解底物蛋白上的泛素链，将目标底物去泛素化稳定。从分布上讲，USP7是一种核蛋白，其主要分布在细胞核中的核点(nuclear dots)来发挥其生理功能。在哺乳动物中，USP7结构高度保守(人与鼠的USP7结构同源性高达98.6％)，由1102个氨基酸构成，其相对分子质量约为135kDa(Cell 2009,138:389-403；Nat.Cell Biol.2002,4:106-110)。USP7根据其氨基酸顺序以及功能的不同可分为N端类TRAF结构域(residue53-206)，催化域(residue208-560)以及C端UBL结构域(residue 564-1084)。
USP7是DNMT1的去泛素化酶，它能够通过位于C端UBL1-2区的一个由Glu736USP7、Asp758USP7、Glu759USP7以及Asp764USP7四个氨基酸残基构成的酸性口袋与DNMT1的KG连接区(residue 1109-1119)相互作用(Nat.Commun.2015,6:7023-7034)，从而去泛素化稳定DNMT1蛋白。USP7对DNMT1的稳定性起着重要的作用：在工具细胞HEK293上敲除USP7，DNMT1水平下降(Sci.Signal.2010,3:ra80)。同时，在人类结肠癌组织中，DNMT1水平与USP7水平呈现正相关(J.Cell Biochem.2011,112:439-444)。
除了去泛素化稳定DNMT1，USP7还能对DNMT1的酶活性产生影响：体外实验表明，当有USP7存在时，DNMT1的酶活性提高两倍(Nucleic Acids Res.2011,39:8355-8365)。同时，这种效应不依赖USP7的去泛素化酶活性(Nucleic Acids Res.2011,39:8355-8365)，说明USP7还能通过蛋白蛋白相互作用对DNMT1的酶活性进行调节。
最后，USP7对DNMT1与目标DNA的结合也起着重要的作用。DNMT1本身对半甲基化的目标序列不具有识别功能，其发挥作用需要首先与USP7以及UHRF1形成一个三聚体复合物：其中USP7的N端与UHRF1结合，C端与DNMT1的N端TS区相结合；UHRF1与DNMT1的N端的RFTS区相结合。三聚体复合物形成后，通过UHRF1的SDR区对半甲基CpG岛的特异性识别，DNMT1-UHRF1-USP7复合体被牵引至目标区域发挥作用(Nucleic Acids Res.2011,39:8355-8365)。
综上，USP7对DNMT1的酶活性、蛋白稳定性以及目标DNA的识别均起着重要的作用，因此通过干扰USP7C端结构域与DNMT1的相互作用来影响DNMT1的活性或许是一条有效可行的策略。即USP7是骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤等疾病的潜在重要治疗靶点，其C端调控剂具有重要的开发价值。目前为止，尚无与USP7C端蛋白结合的化合物的报道，因此，急需开发活性高、毒副作用小的USP7C端结构域调控剂可潜在用于骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤等疾病的治疗。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种苯并噻唑类化合物，本发明设计、合成的含有苯并噻唑骨架的苯并噻唑类化合物与USP7C端蛋白具有很强的结合力，并可以降低肿瘤细胞中DNMT1的蛋白水平，因而可应用于制备USP7调控剂，同时具有显著的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于制备预防或治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤的药物。
本发明还提供所述苯并噻唑类化合物及其中间体的制备方法、药物组合及其医药用途。
技术方案：为了实现上述目的，本发明所述如式I所示的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002398221500000031
X为亚甲基、羰基或磺酰基；
Y为氢或XR1；
R1为取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
R2为取代及未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基；
R3为氢、羟基或杂环基。
在某些优选的实施方案中，式I所示的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
X为磺酰基；
Y为氢或XR1；
R1为取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
R2为取代或未取代的杂环烷基；
R3为氢。
在某些更优选的实施方案中，所述式I所示的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选自如下化合物：
Figure BDA0002398221500000041
Figure BDA0002398221500000051
Figure BDA0002398221500000061
Figure BDA0002398221500000071
Figure BDA0002398221500000081
Figure BDA0002398221500000091
Figure BDA0002398221500000101
本发明所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备USP7调控剂中的用途。
本发明所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备预防或治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤的药物中的用途。
其中，所述肿瘤包括骨癌，血液科癌症，神经系统癌症，胃肠瘤，泌尿系统癌症，肺癌，肝癌或皮肤癌。
所述肿瘤包括但不限于如下这些：
骨癌，包括(例如)：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(顾软管型外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨及瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤。
血液科癌症，包括(例如)：血液癌症，如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
神经系统癌症，包括(例如)：头骨癌，如骨癌、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，如脑膜瘤、脑膜肉瘤和神经胶质瘤；脑癌，如星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤和先天性肿瘤；以及脊髓瘤，如纤维神经瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤和肉瘤。
胃肠瘤，包括(例如)：食道癌症，如鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，如肿瘤、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，如导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤和血管活性肠肽瘤；小肠癌，如腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤和纤维瘤；大肠癌，如腺癌、小管腺癌、绒毛状腺瘤、错构瘤和平滑肌瘤。
泌尿系统癌症，包括(例如)：肾癌，如腺癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌，如鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，如腺癌和肉瘤；睾丸癌，如精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤和脂肪瘤。
肺癌，包括(例如)：支气管癌，如鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌和腺癌；细支气管肺泡癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；肺软骨瘤性错构瘤和间皮瘤。
肝癌，包括(例如)：肝细胞癌，如肝细胞癌；胆管癌；肝胚细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤和血管瘤。
皮肤癌，包括(例如)：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病。
本发明所述一种预防或治疗骨髓增生异常综合征及肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的辅料。
作为优选，所述药物组合物是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
本发明药物组合物中发明式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是0.1mg(优选1mg)，上限是1000mg(优选500mg)；在静脉给药时，一次给药量的下限是0.01mg(优选0.1mg)，上限是500mg(优选250mg)。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
施用本发明所述化合物进行治疗或预防时，也可与现有治疗癌症的方法(例如，通过化疗、放疗或手术)组合施用。因此本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向患者使用治疗有效量的根据发明式I的化合物或其可药用的盐形式或制剂的同时向患者施用治疗有效量的一种或多种其他的癌症化疗剂。对于任何具体的患者，具体的药物组合形式及具体的治疗有效剂量水平需根据多重因素而定，所述因素包括所治疗的肿瘤类型、特征和其恶性程度；所采用的具体化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间及医疗领域公知的类似因素。
合适的化疗剂的例子包括但不限于以下这些：
烷化剂：氮芥类，环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、雌莫司汀；乙撑亚胺类，塞替哌、亚胺醌；磺酸酯及多元醇类，白消安、二溴甘露醇；亚硝基脲类，环己亚硝、卡氮芥、嘧啶亚硝脲、甲环亚硝脲；三氮烯咪唑类，甲氮咪胺；肼类，甲基苄肼。
抗代谢药：嘧啶拮抗剂，氟尿嘧啶、阿糖胞苷、呋氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶；嘌呤拮抗剂，巯嘌呤、磺巯嘌呤钠、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤；叶酸拮抗剂，甲氨蝶呤、氨蝶呤。
抗肿瘤抗生素：丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D、光神霉素、柔红霉素、阿霉素、色霉素A3、恩霉素、新制癌素、抗癌霉素、素道霉素。
植物类抗癌药：长春新碱、秋水仙碱、喜树碱、羟基喜树碱、斑蝥素、靛玉红。
激素：肾上腺素皮质激素，泼尼松、氢化泼尼松、氢化可的松、地塞米松；雌激素，己烯雌酚、溴乙酰己烷雌酚；雄激素及同化激素，丙酸睾丸酮、甲睾酮、苯丙酸诺龙、萘氧啶、三苯氧胺。
其他类型：顺氯氨铂、干扰素、左旋门冬酰胺酶、羟基脲、丙亚胺、丙咪腙、血卟啉；免疫制剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明全新设计合成的苯并噻唑类化合物是一类新型的USP7调控剂，本发明的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物与USP7C端蛋白具有较强的结合力，并可以降低肿瘤细胞中DNMT1的蛋白水平，同时具有显著的抗肿瘤细胞增殖作用。本发明的化合物作为USP7C端结构域调控剂可用于制备预防或治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤的药物。
(2)本发明的苯并噻唑类化合物结构简单，合成路线设计巧妙，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。
附图说明
图1为化合物55作用于NB4细胞时，细胞内DNMT1水平降低随药物浓度增加而降低示意图；
图2为化合物60作用于NB4细胞时，细胞内DNMT1水平降低随药物浓度增加而降低示意图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)异烟酰胺(化合物1)
Figure BDA0002398221500000131
合成路线：
Figure BDA0002398221500000132
将2-氨基-6-硝基苯并噻唑1a(1g，5.13mmol)溶于吡啶溶液(20mL)中，滴加新制的呋喃-2-甲酰氯(758μL，7.70mmol)，加毕后升温至40℃搅拌8小时。TLC监测反应完全后加入1N盐酸(30mL)中和，大量固体析出。抽滤后固体用少量乙酸乙酯(2mL×3)洗涤，可得中间体粗品1b，无需纯化直接投下一步。
将所得全部粗品中间体1b加入甲醇(25mL)中，加入10％钯/碳(100mg)，通入氢气后50℃下搅拌7小时。TLC监测反应完全后停止加热，冷却至室温后溶液用硅藻土抽滤，滤液减压蒸除溶剂即得到化合物1c(棕色固体，520mg，两步收率39％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.00(s,1H),7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.92–6.52(m,2H),5.17(s,2H).ESI-MS m/z258.0[M-H]-。
将化合物1c(100mg，0.39mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中(混悬液)，依次加入异烟酸(52mg，0.47mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.47mmol)、4-二甲氨基吡啶(47mg，0.47mmol)，室温下搅拌过夜。观察到大量灰色固体析出，TLC监测反应完全后停止反应，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷(1mL×2)洗涤即得化合物1(灰白色固体，91mg，产率65％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.68(s,1H),8.95–8.77(m,2H),8.50(s,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),8.01–7.87(m,2H),7.83–7.74(m,3H),6.79(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H).ESI-MS m/z 363.1[M-H]-。
实施例2
N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶酰胺(化合物2)
Figure BDA0002398221500000141
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成吡啶甲酸，制得化合物2(灰白色固体)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),10.80(s,1H),8.77(d,J＝4.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.15–8.01(m,2H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.84–7.60(m,3H),6.77(s,1H).ESI-MS m/z 363.1[M-H]-。
实施例3
N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)
Figure BDA0002398221500000142
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成吡嗪-2-羧酸，制得化合物3(灰白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.88(s,1H),9.33(s,1H),8.95(s,1H),8.83(s,1H),8.57(s,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.86–7.48(m,2H),6.76(s,1H).ESI-MS m/z 364.1[M-H]-。
实施例4
(±)-N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-3-甲酰胺(化合物4)
Figure BDA0002398221500000151
合成路线：
Figure BDA0002398221500000152
将化合物1c(20mg，0.08mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，依次加入N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸4a(21mg，0.09mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，35mg，0.09mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.12mmol)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂后加二氯甲烷(10mL)溶解，水洗(5mL)后有机相加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，制砂。柱层析(二氯甲烷：甲醇＝300：1)得化合物4b(白色固体，20mg,产率54％)。
将4b置于10mL茄形瓶中，加入三氟醋酸的二氯甲烷溶液(三氟醋酸:二氯甲烷＝1：2，3mL)，室温搅拌0.5小时。TLC监测反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂后，加入二氯甲烷(2mL)，滴加饱和碳氢酸钠溶液至中性后有固体析出，抽滤得化合物4(白色固体，10mg，产率54％)；1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.35(m,2H),6.71(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),3.10–3.30(m,2H),2.95–3.05(m,1H),2.75–2.95(m,1H),2.05–2.15(m,1H),1.85–2.05(m,2H),1.65–1.85(m,1H).ESI-MS m/z 369.1[M-H]-。
实施例5
(±)-N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-2-甲酰胺(化合物5)
Figure BDA0002398221500000161
参照实施例4的方法，将N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸替换成N-叔丁氧羰基哌啶-2-甲酸，制得化合物5(白色固体)：1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),6.72(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H),4.04(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.47(d,J＝13.1Hz,1H),3.23–2.99(m,1H),2.39(d,J＝12.4Hz,1H),2.06–1.70(m,5H).ESI-MS m/z369.1[M-H]-。
实施例6
N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物6)
Figure BDA0002398221500000162
参照实施例4的方法，将N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸替换成N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸，制得化合物6(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),6.86–6.66(m,1H),3.37–3.4(m,1H),2.99–2.87(m,2H),2.75–2.58(m,2H),1.92–2.05(m,2H),1.75–1.92(m,2H).ESI-MS m/z 369.1[M-H]-。
实施例7
N-(6-(4-氨基苯甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物7)
Figure BDA0002398221500000163
合成路线：
Figure BDA0002398221500000171
将对氨基苯甲酸7a(493mg，3.60mmol)溶于二氧六环与水的混合溶液(二氧六环：水＝2：1，10mL)中，室温滴加三乙胺(1mL，7.30mmol)搅拌5min后加入Boc酸酐(1.6g，7.30mmol)，室温搅拌36小时。TLC监测反应完全后加入2N盐酸调节溶液至pH＝5-6，大量固体析出。抽滤，固体烘干得即得到化合物7b(白色固体，708mg，产率83％)。
将化合物1c(100mg，0.39mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中(为混悬液)，依次加入中间体7b(103mg，0.47mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.47mmol)、4-二甲氨基吡啶(47mg，0.47mmol)，室温下搅拌过夜。观察到大量白色固体析出，TLC监测反应完全后停止反应，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷/甲醇混合溶液(1mL×2)洗涤即得化合物7c(灰白色固体)。
将全部化合物7c置于茄形瓶中，加入三氟醋酸的二氯甲烷溶液(三氟醋酸：二氯甲烷＝1：2，6mL)，室温搅拌1小时。TLC监测反应完全后，向体系内加入饱和碳酸氢钠溶液至中性，有大量固体析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(0.5mL×3)洗涤可得化合物7(白色固体，78mg，两步产率53％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),9.88(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.89–7.49(m,4H),6.83–6.49(m,3H),5.74(s,2H).ESI-MS m/z 377.1[M-H]-。
实施例8
N-(6-(3-氨基苯甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物8)
Figure BDA0002398221500000172
参照实施例7的方法，将对氨基苯甲酸替换成间氨基苯甲酸，制得化合物8(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.23(s,1H),8.46(s,1H),8.05(s,1H),7.93–7.55(m,3H),7.25–7.00(m,3H),6.77(d,J＝5.0Hz,2H),5.31(s,2H).ESI-MS m/z 377.1[M-H]-。
实施例9
N-(6-(4-腈基苯甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物9)
Figure BDA0002398221500000181
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成4-氰基苯甲酸，制得化合物9(白色固体)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.64(s,1H),8.47(s,1H),7.90–8.30(m,5H),7.60–7.90(m,3H),6.76(s,1H).ESI-MS m/z 387.1[M-H]-。
实施例10
N-(6-(4-三氟甲基苯甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物10)
Figure BDA0002398221500000182
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成4-三氟甲基苯甲酸，制得化合物10(灰色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.63(s,1H),8.48(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,2H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.85–7.65(m,3H),6.77(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H).ESI-MS m/z 430.1[M-H]-。
实施例11
N-(6-(2,4-二氟苯甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物11)
Figure BDA0002398221500000183
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成2，4-二氟苯甲酸，制得化合物11(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.58(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.91–7.63(m,4H),7.44(td,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.25(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H).ESI-MS m/z 398.0[M-H]-。
实施例12
N-(6-(3-氟-4-氯苯甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物12)
Figure BDA0002398221500000191
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成3-氟-4-氯苯甲酸，制得化合物12(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.56(s,1H),8.47(s,1H),8.05(s,2H),8.00–7.40(m,6H),6.77(s,1H).ESI-MS m/z 414.0[M-H]-。
实施例13
N-(6-(4-哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物13)
Figure BDA0002398221500000192
合成路线：
Figure BDA0002398221500000193
将对氟苯甲酸乙酯(13a，100mg，0.59mmol)溶于干燥的二甲基亚砜(1mL)中,依次加入1-Boc-哌嗪(13b，121mg，0.65mmol)和碳酸钾(246mg，1.78mmol)，120℃下搅拌5h，TLC监测反应完全后加入饱和食盐水(5mL)，乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥30min后制砂干法上柱，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝8：1)得到化合物13c(灰白色固体，141mg，产率78％)。
将化合物13c(100mg，0.30mmol)加入到2N的氢氧化钠水溶液(5mL)中，80℃下搅拌24小时，溶液澄清，TLC监测反应完全后加入2N盐酸调pH至5-6，大量固体析出。抽滤，滤饼收集烘干；滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，与烘干的滤饼合并得化合物13d(白色固体，73mg，收率79％)。
参照实施例7的方法，将化合物7b替换成化合物13d，制得化合物13(白色固体)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.80–7.51(m,3H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(s,1H),3.35–3.15(m,5H),2.88(s,4H).ESI-MS m/z 448.2[M+H]+。
实施例14
N-(6-(4-甲磺酰基苯磺酰)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物14)
Figure BDA0002398221500000201
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成4-甲砜基苯甲酸，制得化合物14(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.66(s,1H),8.49(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),8.11(d,J＝8.2Hz,2H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.85–7.65(m,3H),6.77(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),3.31(s,3H).ESI-MS m/z 440.1[M-H]-。
实施例15
N-(6-(4-甲磺酰基苯磺酰)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物14)
Figure BDA0002398221500000202
合成路线：
Figure BDA0002398221500000203
将化合物2(50mg，0.14mmol)溶于在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温滴加碘甲烷(86μL，1.37mmol)，加毕后室温搅拌1小时。TLC监测反应完毕后停止搅拌，减压蒸除溶剂后所得固体用二氯甲烷(2mL×2)洗涤，得到化合物15(白色固体，61mg，产率88％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.92(s,1H),9.45(s,1H),9.05(d,J＝6.1Hz,1H),8.97(d,J＝8.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(dd,J＝8.1,6.0Hz,1H),8.07–7.91(m,1H),7.83–7.55(m,3H),6.69(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),4.36(s,3H).ESI-MS m/z 379.1[M-H]-。
实施例16
N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)苯并[1,2,5]二噁唑-5-甲酰胺(化合物16)
Figure BDA0002398221500000204
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成2,1,3-苯并恶二唑-5-羧酸，制得化合物16(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.80(s,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),8.20(d,J＝9.4Hz,1H),8.03(d,J＝9.6Hz,2H),7.60–7.93(m,3H),6.81–6.70(m,1H).ESI-MS m/z 404.0[M-H]-。
实施例17
N-(6-(呋喃-3-甲酰胺)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物17)
Figure BDA0002398221500000211
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成3-糠酸，制得化合物17(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.10(s,1H),8.40(s,2H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.91–7.59(m,4H),7.03(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),6.77(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H).MS(ESI)m/z 376.1[M+Na]+。
实施例18
N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)异喹啉-3-甲酰胺(化合物18)
Figure BDA0002398221500000212
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成异喹啉-3-甲酸，制得化合物18(白色固体)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.95(s,1H),8.88(d,J＝8.5Hz,1H),8.78–8.47(m,2H),8.22–7.96(m,3H),7.96–7.53(m,5H),6.87–6.64(m,1H).ESI-MS m/z413.1[M-H]-。
实施例19
N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物19)
Figure BDA0002398221500000213
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成喹啉-3-甲酸，制得化合物19(白色固体)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),11.00(s,1H),9.43(d,J＝2.3Hz,1H),9.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.23–8.08(m,2H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.85–7.95(m,2H),7.84–7.68(m,3H),6.76(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H).ESI-MS m/z 413.1[M-H]-。
实施例20
N-(6-(4-硝基苯乙酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物20)
Figure BDA0002398221500000221
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成对硝基苯乙酸，制得化合物20(黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.52(s,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),8.05(s,1H),7.48–7.80(m,4H),6.76(s,1H),3.88(s,2H).ESI-MS m/z 421.1[M-H]-。
实施例21
N-(6-(4-甲基苯乙酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物21)
Figure BDA0002398221500000222
参照实施例1的方法，将异烟酸替换成对甲基苯乙酸，制得化合物21(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.48(s,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.83–7.52(m,3H),7.39–7.01(m,4H),6.76(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),3.63(s,2H),2.28(s,3H).ESI-MS m/z 414.1[M+Na]+。
实施例22
N-(6-((4-硝基苯乙基)氨基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物22)
Figure BDA0002398221500000223
合成路线：
Figure BDA0002398221500000224
将化合物1c(50mg，0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，依次加入对硝基溴苄(22a，46mg，0.21mmol)和碳酸钾(50mg，0.39mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完毕后，减压蒸除溶剂。向体系内加入乙酸乙酯(10mL)将固体溶解，有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥0.5小时后过滤，滤液制砂后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝400：1)得化合物22(金黄色固体，14mg，产率19％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.41–7.21(m,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.8–6.52(m,2H),5.74–5.86(m,2H),5.33(s,2H).ESI-MS m/z 417.1[M+Na]+。
实施例23
N-(6-((4-硝基苯基)磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物23)
Figure BDA0002398221500000231
合成路线：
Figure BDA0002398221500000232
将化合物1c(50mg，0.19mmol)置于茄形瓶中，加入二氯甲烷(3mL)使之成混悬液后加入对硝基苯甲酰氯23a(43mg，0.21mmol)，在搅拌状态下向反应体系中滴加三乙胺(32μL，0.21mmol)，加毕后室温反应过夜，大量固体析出。TLC监测反应完全后停止搅拌，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷/甲醇洗，得化合物23(黄色固体，39mg，产率48％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.66(s,1H),8.42–8.30(m,2H),8.08–7.93(m,3H),7.69–7.77(m,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.76(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H).ESI-MSm/z 467.1[M+Na]+。
实施例24
4-(N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)磺酰胺基)苯甲酸(化合物24)
Figure BDA0002398221500000233
合成路线：
Figure BDA0002398221500000241
将化物1c(100mg，0.38mmol)置于茄形瓶中，加入四氢呋喃(4mL)溶液成混悬液后加入4-(氯磺酰基)苯甲酸乙酯24a(105mg，0.42mmol)，在搅拌状态下向反应体系中滴加N,N-二异丙基乙胺(200μL，0.42mmol)，加毕后室温反应过夜，大量固体析出。TLC监测反应完全后停止搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇混合溶液(1mL二氯甲烷中加入5滴甲醇)洗，得到粗品24b。
将所得全部粗品24b置于10mL茄形瓶中，加入质量分数8％的氢氧化钠水溶液(3mL)，40℃下搅拌2h，溶液澄清。TLC监测反应完全后停止加热，向反应体系中滴加1N盐酸至中性，大量固体析出，抽滤，得化合物24(白色固体，43mg，两步收率28％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,2H),10.47(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,3H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.78–7.58(m,3H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(s,1H).ESI-MS m/z442.0[M-H]-。
实施例25
N-(6-(噻吩磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物25)
Figure BDA0002398221500000242
参照实施例23的方法，将对硝基苯甲酰氯替换成2-噻吩磺酰氯，制得化合物25(淡黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.46(s,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.79–7.59(m,3H),7.53(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.75(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H).ESI-MS m/z404.0[M-H]-。
实施例26
N-(6-((4-甲磺酰基苯基)磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物26)
Figure BDA0002398221500000251
参照实施例23的方法，将对硝基苯甲酰氯替换成对甲磺酰基苯磺酰氯，制得化合物26(淡黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,2H),8.05–7.95(m,3H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),3.25(s,3H).ESI-MS m/z 478.0[M+H]-。
实施例27
(±)-N-(2-(四氢呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺(化合物27)
Figure BDA0002398221500000252
合成路线：
Figure BDA0002398221500000253
将化合物1a(100mg，0.51mmol)溶于四氢呋喃(3mL)溶液中，依次加入2-四氢呋喃甲酸27a(71mg，0.61mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，232mg，0.61mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(134μL，0.77mmol)，40℃下搅拌6小时。TLC监测反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂后加乙酸乙酯(3mL)打浆，抽滤得化合物27b(白色固体，154mg，产率97％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.07(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.64(t,J＝6.4Hz,1H),4.00(d,J＝7.2Hz,1H),3.85(d,J＝7.2Hz,1H),2.35–2.20(m,1H),2.17–1.77(m,3H)。
将化合物27b(250mg，0.85mmol)溶解在甲醇(25mL)中，加入10％钯/碳(25mg)，通入氢气后50℃下搅拌9小时。TLC监测反应完全后停止加热，冷却至室温后溶液用硅藻土抽滤，滤液减压蒸除溶剂后制砂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1)即得到化合物27c(灰色固体，100mg，产率43％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.44(dd,J＝8.2,5.1Hz,1H),4.09–3.84(m,1H),3.82–3.58(m,1H),2.20–2.05(m,1H),1.88–1.60(m,3H)。
将化合物27c(25mg，0.10mmol)加入到2mL二氯甲烷中，依次加入烟酸(14mg，0.11mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2 4mg，0.11mmol)、4-二甲氨基吡啶(14mg，0.11mmol)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后停止反应，加入二氯甲烷(5mL)稀释，饱和食盐水(3mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤制砂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1)得化合物27(白色固体，31mg，产率84％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.51(s,1H),9.05(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.23(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.50(dd,J＝8.2,5.1Hz,1H),4.00–3.85(m,1H),3.80–3.70(m,1H),2.20–2.05(m,1H),2.00–1.70(m,3H).ESI-MS m/z 367.1[M-H]-。
实施例28
(R)-N-(2-(四氢呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺(化合物28)
Figure BDA0002398221500000261
参照实施例27的方法，将2-四氢呋喃甲酸替换成(R)-2-四氢呋喃甲酸，制得化合物28(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),10.49(s,1H),9.04(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.31–8.15(m,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,2H),7.49(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.49(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),4.00–3.85(m,1H),3.82–3.65(m,1H),2.20–2.10(m,1H),2.00–1.70(m,3H).ESI-MS m/z 367.0[M-H]-。
实施例29
(S)-N-(2-(四氢呋喃-2-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺(化合物29)
Figure BDA0002398221500000262
参照实施例27的方法，将2-四氢呋喃甲酸替换成(S)-2-四氢呋喃甲酸，制得化合物29(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.50(s,1H),9.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.31-8.13(m,1H),7.66(s,2H),7.50(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.50(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.83-3.70(m,1H),2.20-2.05(m,1H),2.00-1.70(m,3H).ESI-MS m/z 367.1[M-H]-。
实施例30
(±)-N-(6-(4-硝基苯甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物30)
Figure BDA0002398221500000271
参照实施例24的方法，将24a替换成对硝基苯磺酰氯，将1c替换成27c，制得化合物30(黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.63(s,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,2H),7.97(d,J＝9.0Hz,2H),7.76–7.52(m,2H),7.13(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.56(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),4.00–3.85(m,1H),3.85–3.70(m,1H),2.30–2.14(m,1H),2.06–1.82(m,3H).ESI-MS m/z 447.1[M-H]-。
实施例31
(±)-N-(6-(4-甲基苯甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物31)
Figure BDA0002398221500000272
参照实施例24的方法，将24a替换成对甲基苯磺酰氯，将1c替换成27c，制得化合物31(黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),10.22(s,1H),7.84–7.50(m,4H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.59–4.44(m,1H),3.95–3.86(m,1H),3.86–3.74(m,1H),2.29(s,3H),2.13–2.25(m,1H),2.04–1.74(m,3H).ESI-MS m/z 416.1[M-H]-。
实施例32
(±)-N-(6-噻吩-2-磺酰基苯并[d]噻唑-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物32)
Figure BDA0002398221500000273
参照实施例24的方法，将24a替换成2-噻吩磺酰氯，将1c替换成27c，制得化合物32(黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),10.45(s,1H),7.88(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.57(dd,J＝8.2,5.1Hz,1H),4.05–3.95(m,1H),3.95–3.80(m,1H),2.41–2.06(m,1H),2.08–1.80(m,3H).ESI-MS m/z432.0[M+Na]+。
实施例33
N-(6-(4-甲基苯磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2基)-5-(吗啉基甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物33)
Figure BDA0002398221500000281
合成路线：
Figure BDA0002398221500000282
将2-氨基-6-硝基苯并噻唑33a(1a)(200mg，1.03mmol)加入到二氯甲烷(20mL)溶液中(混悬液)，依次加入Boc酸酐(305mg，1.23mmol)和4-二甲氨基吡啶(150mg，1.23mmol)，室温搅拌6小时。TLC监测反应完全后停止搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷(2mL)和甲醇(1mL)洗，烘干得化合物33b(白色固体，245mg，产率8％)。
将化合物33b(245mg，0.83mmol)置于50mL茄形瓶中，加入甲醇(15mL)后加入10％钯/碳(25mg)，通入氢气后室温搅拌3小时。TLC监测反应完全后停止反应，硅藻土抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得化合物33c(白色固体，201mg，产率91％)。
将化合物33c(100mg，0.38mmol)溶于吡啶(5mL)中，冰浴下分批加入对甲基苯磺酰氯(80mg，0.42mmol)，自然升温至室温，搅拌过夜，大量固体析出。TLC监测反应完全后向反应体系内滴加1N盐酸至中性，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗，烘干得到粗品33d。
将所得全部粗品33d溶解在二氯甲烷(4mL)中，滴加三氟醋酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，TLC监测反应完全后向反应体系中滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，抽滤，滤饼用水洗和少量乙酸乙酯(1mL)洗后可得化合物33e(白色固体，77mg，两步产率64％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.88(s,2H),7.63–7.41(m,3H),7.30–10(m,3H),6.94(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.24(s,3H).ESI-MS m/z 318.1[M-H]-。
将5-氯甲基-2-呋喃甲酸乙酯33f(200mg，1.06mmol)溶解在乙腈(10mL)中，依次加入吗啉(55mg，1.27mmol)、碘化钾(176mg，1.27mmol)和碳酸钾(212mg，1.27mmol)，室温下搅拌7小时。TLC监测反应完全后减压蒸除溶剂，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1冲掉小极性杂质后更换洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝40：1)可得到化合物33g(白色固体，260mg，产率99％)。
将所得化合物33g(260mg，1.06mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠固体(87mg，2.17mmol)，滴加2滴水，40℃下搅拌10h，TLC监测反应完全后，滴加浓盐酸至溶液pH＝4-6，蒸除溶剂，所得固体用二氯甲烷/甲醇的混合溶液(二氯甲烷：甲醇＝3：1)溶解，抽滤，滤液蒸除溶剂后得化合物33h(浅棕色固体，220mg，产率94％)。
将化合物33e(40mg，0.13mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，依次加入化合物33h(37mg，0.15mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,57mg，0.15mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(48μL，0.15mmol)，40℃下加热48小时。TLC监测反应完全后停止搅拌，减压蒸去溶剂后用甲醇溶解，制砂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100：1)得化合物33(白色固体，25mg，产率38％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),10.24(s,1H),7.75–7.55(m,5H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),3.82–3.49(m,6H),2.50–2.40(m,4H),2.32(s,3H).ESI-MS m/z 511.1[M-H]-。
实施例34
5-(吗啉基甲基)-N-(6-噻吩-2-磺酰胺基苯并[d]噻唑-2-基)-呋喃-2-甲酰胺(化合物34)
Figure BDA0002398221500000291
参照实施例33的方法，将对甲基苯磺酰氯替换成2-噻吩磺酰氯，制得化合物34(淡黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,2H),10.40(s,1H),7.91–7.73(m,1H),7.67(s,1H),7.65–7.51(m,2H),7.45(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.54(s,1H),3.90–3.45(m,6H),2.50–2.30(m,4H).ESI-MS m/z 505.1[M+H]+。
实施例35
5-羟甲基-N-(6-(4-甲基苯磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物35)
Figure BDA0002398221500000301
参照实施例33的方法，将33f替换成5-羟甲基-2-呋喃甲酸，制得化合物35(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.24(s,1H),7.80–7.51(m,5H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝3.4Hz,1H),5.47(t,J＝5.9Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),2.32(s,3H).ESI-MS m/z 442.1[M-H]-。
实施例36
5-羟甲基-N-(6-噻吩-2-磺酰基苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物36)
Figure BDA0002398221500000302
参照实施例33的方法，将对甲基苯磺酰氯替换成2-噻吩磺酰氯，将33f替换成5-羟甲基-2-呋喃甲酸，制得化合物36(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.44(s,1H),7.86(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝10.4Hz,2H),7.52(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.09(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),5.47(s,1H),4.49(d,J＝3.8Hz,2H).ESI-MS m/z434.0[M-H]-。
实施例37
N-(4-羟基-6-(噻吩-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物37)
Figure BDA0002398221500000303
合成路线：
Figure BDA0002398221500000311
将2-氨基-5-硝基苯酚37a(5.00g，32.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，冰浴下滴加溴苄(3.65mL，30.78mmol)，加毕后室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，向反应体系中加入400mL水稀释，观察到大量固体析出，抽滤，烘干。所得固体用石油醚/乙酸乙酯混合溶液(石油醚:乙酸乙酯＝1：1，160mL)重结晶，得到橙黄色结晶(37b，2.08g)。将重结晶后的母液减压蒸除溶剂，向所得固体中加入乙酸乙酯30mL打浆，抽滤得黄色固体(37b，2.06g)，与重结晶得到的固体合并投下一步。
将所得部分粗品37b(2.08g，8.52mmol)溶于冰醋酸溶液(20mL)中，冰盐浴下加入硫氰酸钾(3.31g，34.06mmol)，搅拌十分钟后，缓慢滴加液溴(873μL，17.03mmol)，冰盐浴下搅拌2小时后缓慢升至室温，继续搅拌7天，有固体析出。点板监测反应完毕后，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，抽滤，收集滤液蒸除溶剂。向所得固体中加入乙酸乙酯(100mL)使之溶解，向其中滴加15％的氢氧化钠溶液调节PH至6-7，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8。减压蒸除乙酸乙酯后抽滤，收集滤饼，烘干；滤液用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，乙酸乙酯层经饱和食盐水洗后加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤除去无水硫酸钠后减压蒸除溶剂，所得固体与烘干的滤饼合并得到化合物37c(黄色固体，1.23g，两步收率27％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(s,2H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.31–7.47(m,3H),5.30(s,2H)。
将化合物37c(660mg，2.19mmol)溶解在吡啶(15mL)溶液中，室温滴加新制的呋喃-2-甲酰氯(282μL，2.85mmol)，60℃下搅拌5小时后室温反应过夜，TLC监测反应完成后，加入2N盐酸溶液调节PH至5-6，观察到大量灰色固体析出。抽滤，滤饼烘干后制砂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1000：1)得化合物37d(淡黄色固体，737mg，产率85％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.80–8.75(m,1H),8.12(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝3.4Hz,1H),7.66–7.40(m,5H),6.82(dd,J＝3.7,1.8Hz,1H),5.44(s,2H)。
将化合物37d(512mg，1.29mmol)溶解在95％乙醇(30mL)中，室温下加入二水合氯化亚锡(877mg，3.88mmol)，加毕后升温至80℃搅拌14小时后室温反应过夜，之后再升温至80℃搅拌10小时。TLC监测反应完全后停止加热，冷却至室温后蒸除溶剂，向所得固体中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，大量白色固体析出。抽滤后将滤饼溶于四氢呋喃溶液(混悬液)，氮气保护下搅拌0.5小时，抽滤，收集滤液后减压蒸除溶剂得化合物37e(土黄色固体，300mg，产率59％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,2H),8.01–7.35(m,7H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(s,2H)。
将2-噻吩磺酰氯(28mg，0.15mmol)溶于吡啶(1mL)中，冰浴氮气保护下滴入化合物37e(50mg，0.28mmol)的吡啶溶液(1mL)中，冰浴下搅拌2小时。TLC监测反应完全后加入乙酸乙酯(20mL)，1N盐酸洗(20mL×3)，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂后得化合物37f(淡紫色固体，72mg，产率97％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.47(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝3.7Hz,1H),7.65–7.37(m,6H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝4.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.74(s,1H),5.16(s,2H)。
称取化合物37f(72mg，0.14mmol)以及五甲基苯(146mg，1.40mmol)于茄形瓶中，加入二氯甲烷(5mL)搅拌使之成混悬液，降温至-78℃后缓慢滴加1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液(369μL，0.36mmol)，保持-78℃搅拌1小时。TLC监测反应完全后滴加甲醇(5滴)淬灭反应，自然升温至室温后搅拌1小时。向反应溶液中补加二氯甲烷(3mL)稀释后将反应液转移至15mL离心管中，2500rpm离心5min，弃去上清后补加二氯甲烷(3mL)，继续2500rpm离心5min。重复4次后得化合物37(白色固体，56mg，产率93％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.33(s,1H),10.07(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.54(s,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.76(d,J＝12.8Hz,2H).ESI-MS m/z 420.0[M-H]-。
实施例38
N-(4-羟基-6-(4-甲基苯磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物38)
Figure BDA0002398221500000321
参照实施例37的方法，将2-噻吩磺酰氯替换成对甲基苯磺酰氯，制得化合物38(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.44(s,1H),7.86(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝10.4Hz,2H),7.52(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.09(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),5.47(s,1H),4.49(d,J＝3.8Hz,2H).ESI-MS m/z 434.0[M-H]-。
实施例39
N-(2-(呋喃-2-甲酰胺)-4-吗啉基苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺(化合物39)
Figure BDA0002398221500000331
合成路线：
Figure BDA0002398221500000332
将2-氟-4-硝基苯甲酸39a(10.00g，54.00mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冰浴下滴加草酰氯(40mL，65.00mmol)，滴加3滴N,N-二甲基甲酰胺作催化剂后室温搅拌3小时。TLC监测反应完全后减压蒸除溶剂，得到酰氯中间体。将该中间体溶于20mL乙腈溶液中，冰浴下加入氨水溶液(30mL)，自然升温至室温，室温下搅拌2小时。TLC监测反应完全后停止搅拌，减压蒸除溶剂，所得固体用少量乙酸乙酯(5mL)洗，抽滤烘干后得到化合物39b(黄色固体，9.60g，产率96％)。
将化合物39b(3.20g，25.42mmol)溶于DMSO溶液(25mL)中，依次加入吗啉(4.42mL，50.84mmol)以及碳酸钾(5.27g，38.18mmol)，加毕后升温至90℃搅拌4小时。TLC监测反应完全后停止加热。冷却至室温后将反应液倒入冰水(50mL)中，加入1N盐酸调节pH至中性，抽滤，收集滤饼烘干；滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸除滤液溶剂后所得固体与之前所烘滤饼合并，得到化合物39c(黄色固体，3.98g，产率63％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.77(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.75–7.47(m,3H),3.94–3.47(m,4H),3.15–2.75(m,4H)。将化合物39c(1.78g，7.10mmol)溶于二氧六环(80mL)中，冰浴下加入氢氧化钠固体(1.70g，42.60mmol)，向体系内加入水(40mL)，冰浴下搅拌30min。之后，向体系内滴加5％次氯酸钠溶液(29mL，42.60mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完毕后停止搅拌，减压蒸除溶剂后加水(10mL)，抽滤得化合物39d(白色固体，1.44g，产率91％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.9Hz,1H),6.39(s,2H),3.81(t,J＝4.5Hz,4H),2.85(t,J＝4.4Hz,4H)。
Figure BDA0002398221500000341
参照实施例37的方法，将37b替换成39d，制得化合物39e(棕色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝3.7Hz,1H),6.84–6.55(m,2H),6.24(d,J＝2.2Hz,1H),5.12(s,2H),3.95–3.67(m,4H),3.35–3.25(m,4H)。
参照实施例1的方法，将1c替换成39e，将异烟酸替换成烟酸，制得化合物39(淡黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.49(s,1H),9.15(s,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.15–8.05(m,2H),7.76(d,J＝3.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.30(s,1H),6.77(d,J＝3.7Hz,1H),3.97–3.78(m,4H),3.45–3.35(m,4H).ESI-MS m/z 448.1[M-H]-。
实施例40
N-(6-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物40)
Figure BDA0002398221500000342
合成路线：
Figure BDA0002398221500000351
取糠酸40a(1g，8.9mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，冰浴下缓慢加入草酰氯(5mL，44.6mmol)，滴加完毕后，加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，室温反应1小时。TLC检测反应完全后，减压蒸除溶剂，用无水二氯甲烷(6mL)复溶，缓慢地滴加到溶有2-氨基-6硝基苯并噻唑(1a，1.33g，8.1mmol)的无水二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌反应13小时。反应完后加入无水二氯甲烷(30mL)稀释反应液，反应液依次用1N的稀盐酸(50mL)，水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯(10mL)重结晶得到化合物1b(淡黄色固体，995mg，产率32％)。
取化合物1b(600mg，2.07mmol)，悬浮于乙酸(8mL)和水(2mL)的混合溶液中，室温搅拌下缓慢加入锌粉(678mg，10.4mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，加入碳酸氢钠调pH至中性，饱和碳酸氢钠(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得化合物1c粗品(黄色固体，420mg，产率78％)，无需纯化直接投下一步。
取化合物1c(179mg，0.69mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，缓慢加入三乙胺(419mg，4.14mmol)和溶有2-噻吩乙酰氯(133mg，0.83mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。室温搅拌反应至TLC检测反应完全。加入无水二氯甲烷(20mL)稀释，以1N的稀盐酸(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1)纯化，得化合物40粗品，再以乙酸乙酯(5mL)打浆得到纯品化合物40(灰白色固体，47mg，产率15％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.36(s,1H),8.32(s,1H),8.11–7.96(m,1H),7.82–7.62(m,2H),7.63–7.49(m,1H),7.39(d,J＝4.6Hz,1H),7.12–6.91(m,2H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),3.91(s,2H).ESI-MS m/z 382.1[M-H]-。
实施例41
N-(6-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺盐酸盐(化合物41)
Figure BDA0002398221500000361
参照实施例40的方法，将糠酸替换成1-Boc-4-哌啶甲酸，制得化合物41a(墨绿色固体)。
取化合物41a(140mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入盐酸乙醇溶液(10mL)室温搅拌过夜，抽滤，烘干得到化合物41(灰白色固体，100mg，产率82％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.60(s,1H),9.37–9.11(m,1H),9.11–8.78(m,1H),8.33(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,1H),7.38(d,J＝4.7Hz,1H),7.17–6.83(m,2H),3.92(s,2H),3.40–3.22(m,2H),3.09–2.72(m,3H),2.14–61.95(m,2H),1.95–61.75(m,2H).ESI-MSm/z 399.1[M-H2Cl]-。
实施例42
N-(2-(呋喃-2-羧酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺(化合物42)
Figure BDA0002398221500000362
参照实施例40的方法，将糠酸替换成四氢吡喃-4-甲酸，制得化合物42(白色固体)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.70(s,1H),10.05(s,1H),8.34(s,1H),8.10–7.93(m,1H),7.82–7.61(m,2H),7.62–7.42(m,1H),6.87–6.63(m,1H),3.99–3.84(m,2H),3.46–3.35(m,2H),2.72–2.55(m,1H),1.81–1.58(m,4H).ESI-MS m/z 372.1[M+H]+。
实施例43
N-(6-((5-氯噻吩)-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺盐酸盐(化合物43)
Figure BDA0002398221500000363
合成路线：
Figure BDA0002398221500000371
取1-Boc-4-哌啶甲酸43a(2.18g，9.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，3.65g，11.85mmol)，三乙胺(1.92g，19.0mmol)。室温反应1小时。TLC检测反应完全后，加入2-氨基-6硝基苯并噻唑(1g，5.1mmol)，室温搅拌反应至TLC检测反应完全后，加乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，反应液一次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100：1)纯化，得化合物43b(淡黄色固体，1.93g，产率93％)。
取化合物43b(150mg，0.37mmol)，悬浮于乙酸(12mL)和水(3mL)的混合溶液中，室温搅拌下缓慢加入锌粉(121mg，1.85mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，加入碳酸氢钠调pH至中性，饱和碳酸氢钠(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得化合物43c粗品(黄褐色固体，197mg，产率71％)，无需纯化直接投下一步。
取化合物43c(70mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和吡啶(1mL)的混合溶剂中，缓慢加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(45mg，0.21mmol)。室温搅拌反应至TLC检测反应完全。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用1N的稀盐酸(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100：1)纯化，得化合物43d(淡黄色固体，85mg，产率83％)。
取化合物43d(85mg，0.15mmol)溶于盐酸乙醇溶液(10mL)室温搅拌过夜，抽滤，烘干得到化合物43(黄色固体，52mg，产率69％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.64(s,1H),9.18–8.98(m,1H),8.94–8.71(m,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.25–7.14(m,2H),3.41–3.23(m,2H),3.01–2.77(m,2H),2.13–1.95(m,2H),1.94–1.75(m,2H).ESI-MS m/z 457.0[M-Cl]+。
实施例44
N-(6-(噻吩-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺盐酸盐(化合物44)
Figure BDA0002398221500000381
参照实施例43的方法，将5-氯噻吩-2-磺酰氯替换成2-噻吩磺酰氯，制得化合物44(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),10.47(s,1H),9.22–9.04(m,1H),9.00–8.77(m,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝3.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.14–7.04(m,1H),3.40–3.23(m,2H),3.00–2.77(m,3H),2.12–1.95(m,2H),1.95–1.73(m,2H).ESI-MS m/z 423.2[M-Cl]+。
实施例45
N-(6-(吗啉-4-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺盐酸盐(化合物45)
Figure BDA0002398221500000382
参照实施例43的方法，将5-氯噻吩-2-磺酰氯替换成4-吗啉磺酰氯，制得化合物45(黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),10.09(s,1H),9.27–9.01(m,1H),8.99–8.75(m,1H),7.79(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),3.65–3.42(m,4H),3.42–3.21(m,2H),3.19–3.00(m,4H),3.03–2.77(m,3H),2.17–1.96(m,2H),1.95–1.73(m,2H).ESI-MS m/z 426.2[M-Cl]+。
实施例46
N-(6-(吗啉-4-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-羧酰胺盐酸盐(化合物46)
Figure BDA0002398221500000383
参照实施例45的方法，将1-Boc-4-哌啶甲酸替换成糠酸，制得化合物46(淡黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.07(s,1H),8.04(s,1H),7.86–7.77(m,1H),7.78–7.64(m,2H),7.45–7.25(m,1H),6.86–6.67(m,1H),3.67–3.40(m,4H),3.18–2.95(m,4H).ESI-MS m/z 431.1[M-Cl]+。
实施例47
N-(6-((5-氯噻吩)-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-羧酰胺(化合物47)
Figure BDA0002398221500000391
参照实施例43的方法，将1-Boc-4-哌啶甲酸替换成糠酸，制得化合物46(淡黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.61(s,1H),8.04(s,1H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.76–7.63(m,2H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.27–7.13(m,2H),6.76(d,J＝1.8Hz,1H).ESI-MS m/z 462.0[M+H]+。
实施例48
N-(6-(吡啶-3-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物48)
Figure BDA0002398221500000392
参照实施例47的方法，将5-氯噻吩-2-磺酰氯替换成吡啶-3-磺酰氯，制得化合物48(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.54(s,1H),8.88(s,1H),8.78(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.80–7.69(m,2H),7.69–7.51(m,2H),7.20–7.11(m,1H),6.82–6.70(m,1H).ESI-MS m/z 399.2[M-H]-。
实施例49
N-(6-((4-硝基苯基)磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺盐酸盐(化合物49)
Figure BDA0002398221500000393
参照实施例43的方法，将5-氯噻吩-2-磺酰氯替换成对硝基苯磺酰氯，制得化合物49(淡黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.71(s,1H),9.47–9.23(m,1H),9.22–8.96(m,1H),8.87(s,1H),8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.67(m,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.21–7.09(m,1H),3.41–3.15(m,2H),3.00–2.74(m,3H),2.13–1.95(m,2H),1.94–1.72(m,2H).ESI-MS m/z 418.1[M-Cl]+。
实施例50
N-(6-(吡啶-3-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺盐酸盐(化合物50)
Figure BDA0002398221500000401
参照实施例43的方法，将5-氯噻吩-2-磺酰氯替换成吡啶-3-磺酰氯，制得化合物50(淡黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.73(s,1H),9.29–9.04(m,1H),9.05–8.77(m,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.78–7.67(m,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.27–7.07(m,1H),3.40–3.21(m,2H),3.02–2.75(m,3H),2.14–1.94(m,2H),1.94–1.73(m,2H).ESI-MS m/z 462.1[M-Cl]+。
实施例51
5-(N-(2-(哌啶-4-甲酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氨磺酰基)噻吩-3-羧酸盐酸盐(化合物51)
Figure BDA0002398221500000402
合成路线：
Figure BDA0002398221500000403
取3-噻吩甲酸51a(1g，7.80mmol)溶于乙醇(15mL)中，滴加浓硫酸(2滴)，78℃加热回流至TLC检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)复溶，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，烘干得化合物51b(淡黄色油状液体，1.07g，产率88％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14–8.04(m,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
取化合物51b(500mg，3.20mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)，冰浴下，氩气保护，缓慢地滴加溶有氯磺酸(746mg，6.40mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液。自然升至室温反应至TLC检测反应完全。将反应液缓慢地滴加入冰水中(20mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝30：1)得到化合物51c(淡黄色液体，404mg，产率50％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.26(s,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
取化合物43c(220mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和吡啶(1mL)的混合溶剂中，缓慢地加入化合物51c(178mg，0.70mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用1N的稀盐酸(30mL×3)和饱和食盐水(30mL)无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1)得到化合物51d(黄色固体，316mg，产率92％)。
取化合物51d(200mg，0.336mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(28mg，0.673mmol)，室温反应过夜。TLC检测反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)复溶，二氯甲烷(5mL×2)洗涤，水相蒸除残留的二氯甲烷，室温搅拌下，用1N的稀盐酸调pH至4-5，抽滤，滤饼烘干，得到化合物51e(白色固体142mg，产率74％)。
取化合物51e(142mg，0.25mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后，抽滤，滤饼烘干，得到化合物51(白色固体，77mg，产率62％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),10.63(s,1H),9.26–9.06(m,1H),9.03–8.78(m,1H),8.47(s,1H),7.78–7.71(m,1H),7.70–7.60(m,2H),3.40–3.21(m,2H),2.99–2.76(m,3H),2.09–1.95(m,2H),1.94–1.75(m,2H).ESI-MS m/z 467.1[M-Cl]+。
实施例52
5-(N-(2-(哌啶-4-羧酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氨磺酰基)噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物52)
Figure BDA0002398221500000411
合成路线：
Figure BDA0002398221500000421
取化合物51d(96mg，0.16mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后，抽滤，滤饼烘干，得到化合物52(白色固体，80mg，产率93％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.64(s,1H),9.26–9.03(m,1H),9.02–8.74(m,1H),8.54(s,1H),7.81–7.70(m,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.43–3.21(m,2H),3.02–2.77(m,3H),2.13–1.96(m,2H),1.96–1.74(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS m/z 495.2[M-Cl]+。
实施例53
3-((5-(N-(2-(哌啶-4-甲酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺基)甲基)苯甲酸盐酸盐(化合物53)
Figure BDA0002398221500000422
合成路线：
Figure BDA0002398221500000423
取51e(200mg，0.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，128mg，0.42mmol)和三乙胺(65mg，0.64mmol)。室温反应1小时。同时将3-(氨甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(65mg，0.32mmol)，三乙胺(65mg，0.64mmol)依次加入二氯甲烷(4mL)中游离1小时。TLC检测反应完全后，将游离后的3-(氨甲基)苯甲酸甲酯二氯甲烷溶液滴加入上述N,N-二甲基甲酰胺反应液中，加入碳酸钾(147mg，1.06mmol)。室温搅拌至TLC检测反应完全后，加入二氯甲烷(30mL)稀释反应液，反应液依次用1N稀盐酸(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)纯化，得化合物53a(白色固体，116mg，产率47％)。
取化合物53a(80mg，0.112mmol)溶于甲醇(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(19mg，0.449mmol)，室温反应过夜。TLC检测反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)复溶，二氯甲烷(5mL×2)洗涤，水相蒸除残留的二氯甲烷，室温搅拌下，用1N的稀盐酸调pH至4-5，抽滤，滤饼烘干，得到化合物53b(白色固体57mg，产率73％)。
取化合物53b(57mg，0.083mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后，抽滤，滤饼烘干，得到化合物53(白色固体，30mg，产率58％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),12.49(s,1H),10.55(s,1H),9.21–9.07(m,1H),9.06–8.88(m,1H),8.83–8.62(m,1H),8.44(s,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.78–7.71(m,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.56–7.48(m,1H),7.48–7.37(m,1H),7.25–7.11(m,1H),4.45(d,J＝5.5Hz,2H),3.62–3.21(m,10H),3.03–2.76(m,4H),2.13–1.95(m,2H),1.95–1.76(m,2H).ESI-MS m/z 600.3[M-Cl]+。
实施例54
3-((5-(N-(2-(哌啶-4-甲酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物54)
Figure BDA0002398221500000431
参照实施例52的方法，将化合物51d替换成化合物53a，制得化合物54(白色固体)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),10.56(s,1H),9.22–9.11(m,1H),9.09–8.90(m,1H),8.90–8.66(m,1H),8.43(s,1H),7.95–7.91(m,1H),7.86(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.57–7.50(m,1H),7.49–7.40(m,1H),7.17(dd,J＝8.6Hz,1H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.36–3.23(m,2H),3.00–2.77(m,3H),2.08–1.92(m,2H),1.92–1.72(m,2H).ESI-MS m/z 614.3[M-Cl]+。
实施例55
1-甲基-N-(6-(噻吩-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺(化合物55)
Figure BDA0002398221500000432
参照实施例44的方法，将1-Boc-4-哌啶甲酸替换成1-甲基哌啶-4-甲酸，制得化合物55(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.37(S,1H),7.84(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.22–7.11(m,1H),7.11–7.02(m,2H),2.48–2.35(m,1H),2.17(S,3H),1.99–1.84(m,2H),1.84–1.73(m,2H),1.73–1.54(m,2H).ESI-MS m/z 435.1[M-H]-。
实施例56
3-((3-(N-(2-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氨磺酰基)丙基)氨基甲酰基)苯甲酸(化合物56)
Figure BDA0002398221500000441
合成路线：
Figure BDA0002398221500000442
参照实施例44的方法，将1-Boc-4-哌啶甲酸替换成1-甲基哌啶-4-甲酸，制得中间体化合物56d(白色固体)。
间苯二甲酸单甲酯56a(500mg，2.77mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，1023mg，3.32mmol)和三乙胺(561mg，5.54mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，室温搅拌反应1小时后，加入3-氨基-1-丙磺酸(579mg，4.16mmol)，继续室温搅拌反应。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，反应液用水(20mL)萃取，水相用乙酸乙酯(20mL)洗涤。水相减压蒸除溶剂后，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化，得化合物56b(白色固体，420mg，产率50％)。
取化合物56b(400mg，1.33mmol)悬浮于无水二氯甲烷(15mL)中，冰浴下缓慢地加入五氯化磷(553mg，2.66mmol)，加毕后，自然升至室温反应至TLC检测反应完全后，加入水(15mL)淬灭，加入二氯甲烷(10mL)分液，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)纯化，得到化合物56c(白色固体，140mg，产率33％)。
取化合物56d(76mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和吡啶(1mL)的混合溶剂中，缓慢地加入化合物56c(100mg，0.31mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用水(30mL×3)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝25：1)得到化合物56e(淡黄色固体，65mg，产率44％)。
取化合物56e(65mg，0.11mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(24mg，0.57mmol)，室温反应过夜。TLC检测反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)复溶，二氯甲烷(5mL×2)洗涤，水相蒸除残留的二氯甲烷，室温搅拌下，用1N的稀盐酸调pH至6-7，抽滤，滤饼烘干，得到化合物56(白色固体34mg，产率56％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),12.45(s,1H),9.87(s,1H),8.80–8.62(m,1H),8.35(s,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.80–7.70(m,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.20(m,1H),3.59–3.41(m,2H),3.40–3.33(m,2H),3.22–3.10(m,2H),3.08–2.88(m,2H),2.76(s,3H),2.16–2.03(m,2H),2.03–1.75(m,4H).ESI-MS m/z560.3[M+H]+。
实施例57
N-(6-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)吗啉-4-羧酰胺(化合物57)
Figure BDA0002398221500000451
合成路线：
Figure BDA0002398221500000452
取化合物1a(976mg，5mmol)、三乙胺(2ml，15mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，向其中加入氯甲酸苯酯(1.25mL，10mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室温搅拌至TLC检测反应完全后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，滤饼用1N的稀盐酸(20ml)洗，抽滤，烘干得中间体粗品57a(黄色固体，1.168g)。
取中间体粗品57a(315mg，1mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入吗啉(435μL，5mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全后，向反应液中加入50ml水，20ml乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化，得到化合物57b(黄色固体，173mg，两步产率56％)。
取化合物57b(166mg，0.54mmol)溶于乙酸(7.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中，加入锌粉(176mg，2.7mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全后，先加入15ml饱和碳酸氢钠溶液，再加入碳酸氢钠固体至无气泡产生。向混合物中加入30ml乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物57c(棕色固体，137mg，产率91％)。
取2-噻吩乙酰氯(30μL，0.24mmol)溶于干燥二氯甲烷(2mL)中，缓慢滴入三乙胺(166μL，1.2mmol)、57c(56mg，0.2mmol)的干燥二氯甲烷溶液中，室温搅拌至TLC检测反应完全后，加入1N的稀盐酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，水相用二氯甲烷(5ml×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化，得到化合物57(黄色固体，41mg，产率51％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),10.33(s,1H),8.19(s,1H),7.57-7.45(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.12-6.95(m,1H),3.92(s,2H),3.73-3.61(m,4H),3.61-3.46(m,4H).ESI-MS m/z 425.1[M+Na]+。
实施例58
N-(6-(噻吩-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)吗啉-4-羧酰胺(化合物58)
Figure BDA0002398221500000461
参照实施例57的方法，将2-噻吩乙酰氯替换成2-噻吩磺酰氯，制得化合物58(黄色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),10.33(s,1H),7.87(d,J＝4.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.47-7.33(m,1H),7.18-7.04(m,2H),3.71-3.57(m,4H),3.57-3.43(m,4H).ESI-MS m/z 423.1[M-H]-。
实施例59
N-(6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(化合物59)
Figure BDA0002398221500000471
合成路线：
Figure BDA0002398221500000472
取中间体粗品57a(315mg，1mmol)溶于二甲基亚砜(5ml)中，加入N-Boc-哌嗪(931mg，5mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全后，向反应液中依次加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化，得到化合物59a(淡黄色固体，213mg，两步产率52％)。
取化合物59a(213mg，0.52mmol)溶于乙酸(7.5ml)和水(2.5ml)的混合溶液中，加入锌粉(171mg，2.6mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全后，先加入饱和碳酸氢钠(15mL)溶液，再加入碳酸氢钠固体至无气泡产生。向混合物中加入乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化，得到化合物59b(黄色固体，180mg，产率92％)。
取四氢吡喃-4-甲酸(20mg，0.15mmol)溶于1.5ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，69mg，0.23mmol)和三乙胺(43μL，0.3mmol)，室温搅拌1小时，加入化合物59b(57mg，0.15mmol)，继续室温搅拌至TLC检测反应完全后，反应液直接制砂，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到化合物59c(淡黄色固体，64mg，产率87％)。
取化合物59c(48.9mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中，加入盐酸乙醇溶液(5ml)，室温搅拌至TLC检测反应完全后，抽滤，滤饼烘干，得到化合物59(棕色固体，32mg，产率75％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.39(s,2H),8.16(s,1H),7.54–7.46(m,1H),7.46–7.37(m,1H),3.98–3.86(m,2H),3.86–3.73(m,4H),3.48–3.26(m,2H),3.21–2.99(m,4H),2.75–2.56(m,1H),1.81–1.54(m,4H).ESI-MS m/z 390.2[M-Cl]+。
实施例60
N-(6-(N-(噻吩-2-基磺酰基)噻吩-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺盐酸盐(化合物60)
Figure BDA0002398221500000481
合成路线：
Figure BDA0002398221500000482
取化合物43c(180mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次缓慢地加入三乙胺(291mg，2.88mmol)及2-噻吩磺酰氯(105mg，0.57mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全后，加入二氯甲烷(40mL)稀释，依次用1N的稀盐酸水(40mL×3)和饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1)得到化合物60a(白色固体，80mg，产率25％)。
取化合物60a(80mg，0.12mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后，抽滤，滤饼烘干，得到化合物60(白色固体，40mg，产率56％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.14–8.87(m,1H),8.87–8.58(m,1H),8.23(d,J＝4.7Hz,2H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,5.9Hz,3H),7.35–7.23(m,2H),7.08–6.95(m,1H),3.42–3.26(m,2H),3.06–2.80(m,3H),2.15–1.96(m,2H),1.96–1.76(m,2H).ESI-MS m/z 569.0[M-Cl]+。
实施例61
1-甲基-N-(6-(N-(噻吩-2-基磺酰基)噻吩-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-羧酰胺(化合物61)
Figure BDA0002398221500000483
参照实施例60的方法，将1-Boc-4-哌啶甲酸替换成1-甲基哌啶-4-甲酸，制得化合物61(白色固体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.23(d,J＝5.0Hz,2H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.65(m,3H),7.34–7.22(m,2H),7.00(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),2.89–2.75(m,2H),2.49–2.44(m,1H),2.18(s,3H),1.97–1.76(m,4H),1.75–1.55(m,2H).ESI-MSm/z 583.0[M+H]+。
实施例62
N-(6-(N-(噻吩-2-基磺酰基)噻吩-2-磺酰胺基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(化合物62)
Figure BDA0002398221500000491
参照实施例60的方法，将化合物43c替换成化合物59b，制得化合物62(白色固体)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,2H),8.29–8.18(m,2H),7.78–7.71(m,2H),7.70–7.65(m,1H),7.55(s,1H),7.36–7.24(m,2H),7.52(s,1H),6.99–6.91(m,1H),3.88–3.68(m,4H),3.21–3.07(m,4H).ESI-MS m/z 570.2[M-Cl]+。
实施例63
本发明化合物的药理学实验及其结果：
【1】微量热泳动(MST)法测定化合物与蛋白结合力实验
1.实验目的：采用MST法测定化合物1～39与USP7C端蛋白的结合力，并计算各自的平衡解离常数(KD)。
2.实验材料：本发明化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成母液，使用前采用Tris-HCl缓冲液稀释成适当浓度；USP7C端蛋白(10μM)；微量热泳动仪(NT.115)；MST标准毛细管；MST蛋白荧光标记试剂盒(NT-647)；Tris-HCl缓冲液。
3.实验方法：(1)用PBS(pH7.4)将USP7C端蛋白稀释为10μM的蛋白溶液，使用MST蛋白荧光标记试剂盒中的脱盐柱将PBS溶液置换为标记效率较高的标记缓冲液(100μL)，然后加入100μL含有荧光染料(NT-647)的标记缓冲液溶液在室温下进行避光孵育，染料终浓度为20μM；(2)孵育1小时后使用蛋白荧光标记试剂盒中的分离柱将标记后的蛋白与多余的荧光染料分离，得到500μL标记后的USP7C端蛋白溶液；(3)使用MST标准毛细管吸取标记后的蛋白溶液，对其荧光强度进行检测，确定LED power 100％；(4)在0.2mL EP管中使用Tris-HCl缓冲液配制本发明小分子化合物的梯度稀释液，每管中小分子溶液体积为10μL，每管中DMSO含量保持一致(1％)；(5)向装有小分子溶液的EP管中加入等体积(10μL)的蛋白溶液，混合均匀后室温孵育0.5小时；(6)使用MST标准毛细管吸取小分子-蛋白混合溶液(每个浓度一根毛细管)，上机测试(LED power＝100％，MST power＝40％)，测试结果使用Themophoresis+T-Jump模式进行拟合。
4.实验结果：本发明化合物1～39与USP7C端蛋白的结合力(KD)见下表。
化合物 K<sub>D</sub>(μM) 化合物 K<sub>D</sub>(μM) 化合物 K<sub>D</sub>(μM) 化合物 K<sub>D</sub>(μM)
1 85.9 12 68.0 23 0.4 34 >250
2 >250 13 45.3 24 >250 35 >250
3 25.6 14 25.0 25 2.2 36 49.2
4 >250 15 127.0 26 2.5 37 2.6
5 105.0 16 108.0 27 76.4 38 2.9
6 >250 17 36.2 28 85.5 39 >250
7 47.0 18 >250 29 84.5
8 56.7 19 >250 30 63.4
9 8.4 20 5.4 31 >250
10 >250 21 >250 32 52.1
11 >250 22 3.3 33 >250
【2】表面等离子体共振(SPR)法测定化合物与蛋白结合力实验
1.实验目的：采用SPR法测定化合物25、40～62与USP7C端蛋白的结合力，并计算各自的平衡解离常数(KD)。
2.实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用PBST(pH为7.4，吐温20含量为0.05％)缓冲液稀释成适当浓度；USP7C端蛋白(1mg/mL)；Biacore T200(GEHealthcare)；CM5芯片(GE Healthcare)；氨基偶联试剂盒(GE Healthcare)；PBST缓冲液。
3.实验方法：(1)分别用pH 4.0、4.5、5.0和5.5的10mM醋酸钠溶液将USP7C端蛋白稀释为20μg/mL的蛋白溶液(稀释50倍)，依次流经一块CM5芯片的第二个通道(第一个通道为参比通道)，对比发现，pH 4.5时，预富集信号较高，且蛋白活性较好，遂采用pH 4.5的10mM醋酸钠溶液稀释的USP7C端蛋白进行偶联；(2)设置程序，先将1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)同时流经第一个和第二个通道(即为活化)，再将稀释好的蛋白流经第二个通道(即为偶联)，最后将乙醇胺同时流经两个通道(即为封闭)，观察到偶联信号为16000RU，偶联效果较好；(3)用含5％DMSO的PBST稀释本发明的化合物，将化合物溶液同时流经两个通道，结合90秒，解离90秒，得到化合物与蛋白的结合和解离曲线，并通过Biacore T200 Evaluation Software拟合得KD。
4.实验结果：本发明化合物25、40～62与USP7C端蛋白的结合力(KD)见下表。
化合物 K<sub>D</sub>(μM) 化合物 K<sub>D</sub>(μM) 化合物 K<sub>D</sub>(μM) 化合物 K<sub>D</sub>(μM)
25 5.8 45 61.2 51 9.7 57 27.7
40 17.8 46 39.1 52 187.3 58 17.8
41 51.4 47 153.0 53 37.5 59 17.9
42 13.6 48 49.7 54 22.7 60 3.9
43 68.8 49 31.1 55 0.4 61 20.2
44 3.7 50 66.6 56 3.2 62 8.9
有上述实验表明，本发明中化合物可与USP7C端蛋白结合，并且亲和力较强。
【3】体外细胞活性药理实验
1.实验目的：采用CellTiter-Glo法测定化合物60对人多种肿瘤细胞体外增殖活性的影响，并计算各自的半数抑制浓度IC50。
2.实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培养基稀释成适当浓度；CellTiter-Glo试剂盒购自Promega公司；培养基和胎牛血清购自BiologicalIndustries公司；96孔细胞培养板购自Thermo Fisher Scientific公司，EnSpire酶标仪购自PerkinElmer公司。
3.实验方法：取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制实验采用CellTiter-Glo Luminescent细胞活力检测试剂盒。细胞铺板，即在96孔板中每孔加入100μL细胞悬液，其中LNCaP细胞每孔2500个，RS 4；11细胞每孔5000个，MM.1S细胞每孔16500个，NB4、MCF7、Huh7及HCT-116细胞每孔2000个；将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度(最高浓度为200μM，2倍梯度稀释，共9个浓度，即具体浓度为200、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125μM)，每孔加入100μL相应的含药物的培养基，设3个复孔，同时设立阴性对照组，溶媒对照组；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中继续培养，其中LNCaP细胞继续培养6天，MM.1S细胞继续培养5天，RS 4；11、NB4、MCF7、Huh7及HCT-116细胞继续培养3天；将96孔板从培养箱中取出放于室温30分钟，以使培养板平衡至室温，然后从-20冰箱取出CellTiter-Glo试剂于室温下融化，此过程约10分钟；每孔加入50μL CellTiter-Glo试剂，振荡混匀2-5分钟使细胞充分裂解，室温放置10分钟，用EnSpire酶标仪Luminescence 96程序读板，计算不同浓度的化合物60对肿瘤细胞的抑制率，并通过Graphpad prism 5.0拟合出IC50值。
4.实验结果：本发明化合物60对人多种肿瘤细胞体外增殖的抑制活性(IC50)见下表。
细胞系 IC<sub>50</sub>(μM)
LNCaP 9.9±2.5
MCF7 25.6±3.2
HCT-116 22.8±3.7
Huh7 15.5±1.7
MM.1S 25.5±6.6
RS 4；11 8.6±1.8
NB4 5.6±1.0
上述测试结果显示，本发明化合物60对人多种肿瘤细胞的生长均具有较强的抑制作用。而本发明中的其他一些化合物也对人多种肿瘤细胞的生长均具有抑制作用，如化合物25、44、56等，该结果提示本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
【4】体外分子水平药理实验——肿瘤细胞DNMT1的水平测试(Western blot)
1.实验目的：采用Western blot方法测定化合物对人早幼粒白血病细胞NB4中DNMT1含量的影响
2.实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培养基稀释成适当浓度(浓度为1μM、5μM、10μM和20μM)；改良型RMPI-1640培养基和胎牛血清购自Biological Industries公司；6孔细胞培养板购自NEST公司。
3.实验方法：取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞铺板，即在6孔板中每孔加入1000μL细胞悬液，每孔100万个NB4细胞，再用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入1000μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组；将6孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；收集细胞，离心，用PBS清洗细胞后使用细胞裂解液裂解细胞，提取蛋白。
将NB4细胞用化合物55及60作用，浓度选择0μM、1μM、5μM、10μM和20μM，相应时间后裂解细胞，用8％分离胶电泳。
4.实验结果：随化合物55及60浓度的升高，DNMT1的细胞水平显著降低(图1和图2)。本发明中的其他一些化合物与化合物55和60作用效果一致，如化合物25、44、56等。
上述实验说明本发明中的化合物可通过结合USP7C端，干扰了USP7C端与DNMT1的结合，进而抑制了USP7对DNMT1的去泛素化，导致DNMT1稳定性降低，水平降低。
综上药效学实验结果表明，本发明中化合物与USP7C端蛋白具有较强的结合力，并可以降低肿瘤细胞中DNMT1的蛋白水平，同时具有显著的抗肿瘤细胞增殖作用。本发明所述的发明式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其组合物可用于制备预防或治疗骨髓增生异常综合征和肿瘤的药物。
实施例64
片剂
将实施例60中制得的化合物60(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1-62制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。

Claims (8)

1.如式I所示的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002398221490000011
X为亚甲基、羰基或磺酰基；
Y为氢或XR1；
R1为取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
R2为取代及未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基；
R3为氢、羟基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，
所述X为磺酰基；
Y为氢或XR1；
R1为取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
R2为取代或未取代的杂环烷基；
R3为氢。
3.根据权利要求1-2任一所示的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选自如下化合物：
Figure FDA0002398221490000012
Figure FDA0002398221490000021
Figure FDA0002398221490000031
Figure FDA0002398221490000041
Figure FDA0002398221490000051
Figure FDA0002398221490000061
Figure FDA0002398221490000071
Figure FDA0002398221490000081
4.一种权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备USP7调控剂中的用途。
5.一种权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备预防或治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括骨癌，血液科癌症，神经系统癌症，胃肠瘤，泌尿系统癌症，肺癌，肝癌或皮肤癌。
7.一种预防或治疗骨髓增生异常综合征及肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物优选是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006070014A (ja) * 2004-08-04 2006-03-16 Hisamitsu Medical Kk ２−アミノベンゾチアゾール誘導体
GB0606429D0 (en) * 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0706793D0 (en) * 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
EP2615084B1 (en) * 2010-09-07 2016-01-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin d synthase inhibitory piperidine compounds
US9273039B2 (en) * 2010-09-14 2016-03-01 Council Of Scientific And Industrial Research Synthesis of new benzothiazole derivatives as potential anti-tubercular agents
JP6372666B2 (ja) * 2012-11-03 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング サイトメガロウイルスの阻害剤
CN103193770B (zh) * 2013-03-20 2015-10-28 中国人民解放军第二军医大学 取代苯并噻唑类抗真菌化合物及其制备方法与应用
CN105175408B (zh) * 2014-06-04 2018-07-17 中国人民解放军第二军医大学 苯并噻唑类化合物及其作为药物的用途
CN111763201A (zh) * 2020-03-03 2020-10-13 中国药科大学 苯并噻唑类化合物及医药用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112812111A (zh) * 2020-03-03 2021-05-18 中国药科大学 苯并噻唑类化合物及医药用途
WO2021175234A1 (zh) * 2020-03-03 2021-09-10 中国药科大学 苯并噻唑类化合物及医药用途

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