CN115536530A - 一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，属于有机合成领域，所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为Vulgarisin A、Vulgarisin B、Vulgarisin C、Vulgarisin D或Vulgarisin E，本发明以易于获得的磷酸酯化合物1为原料，经过1,4‑加成反应、Wolff重排反应、[2,3]‑Wittig重排反应和Pinacol偶联等关键步骤，最后经过官能团转化得到目标产物，易于实现各个重要官能团的改造，且制备方法操作简便，条件温和，合成的产物与天然产物的波谱数据一致，为全面的结构‑生物活性研究打下基础。

Description

一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法。
背景技术
天然产物及其结构类似物通常具有一定生物学活性，可用于药物治疗，据不完全统计，1981年至2014年间批准上市的小分子药物中有50％以上的药物直接或间接来源于天然产物。多数天然产物具有独特的化学结构，它们可以通过生物体内酶的作用获得，但往往难以人工合成。
但是，一般情况下，通过分离得到的天然产物产量通常很少，无法满足药物化学研究的需求，因此，天然产物全合成就成为衔接活性成分发现和药物化学研究的重要中间环节。如公开号为CN108503652A的中国专利申请公开了一种巴豆烷二萜Prostratin的化学全合成方法，该方法以5-(羟甲基)-2-环戊烯-1-醇为原料，经过光照氧化去芳化反应，分子内诱导加成反应，烯烃复分解反应等关键反应得到目标产物巴豆烷二萜Prostratin，为将Prostratin作为抗艾滋病药物的研究提供了可能。
二萜化合物多数含有20个碳原子，相当于四个异戊烯基结构单元，根据骨架环系类型主要可分为无环、二环、三环、四环和大环二萜，是一类结构复杂多样并具有重要生物活性的天然产物。例如，公开号为CN114773200A的中国专利申请公开了一种从夏枯草中提取得到的Vulgarisin型二萜化合物，该化合物具有一定的神经元保护活性；公开号为CN115010598A的中国专利申请公开了一种从云南咖啡烘焙豆中提取的对映-滨海孪生花烷型咖啡二萜(化合物VillanovaneⅥ)，该化合物对α-葡萄糖苷酶具有较好的抑制活性，可作为药物用于治疗糖尿病相关的疾病。
Vulgarisin A-E属于四环二萜化合物，自从其在2014年被发现后，现有技术中还没有关于此天然产物的合成报道，Vulgarisin型二萜化合物是一类具有药效活性的药物，在治疗肺癌细胞等方面具有极高的价值，因此制备一定数量的Vulgarisin家族成员对于开展相应物质的药物活性研究具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，从特定的磷酸酯类化合物出发，合成了五种Vulgarisin型四环二萜化合物Vulgarisin A、VulgarisinB、Vulgarisin C、Vulgarisin D和Vulgarisin E，为进一步研究Vulgarisin型四环二萜化合物的构效关系打下基础。
具体采用的技术方案如下：
一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为Vulgarisin A、Vulgarisin B、Vulgarisin C、Vulgarisin D或VulgarisinE，具体包括以下步骤：
步骤1：将磷酸酯化合物1溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂和叠氮试剂，反应得到重氮类化合物2；
步骤2：将重氮类化合物2溶解于有机溶剂中，加入由金属铜催化剂和双齿噁唑啉配体制成的混合液，反应得到环丙烷类化合物3；
步骤3：将环丙烷类化合物3溶解于有机溶剂中，在单电子还原剂、有机碱和醛酸酯作用下，得到烯烃类化合物4；
步骤4：将烯烃类化合物4和亚胺试剂溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂后，再加入负氢还原剂、有机碱和卤代硅烷，反应得到三氟甲磺酸酯类化合物5；
步骤5：将三氟甲磺酸酯类化合物5溶解于有机溶剂中，加入硼酸酯、有机膦、有机碱和金属钯催化剂搅拌得到混合液，再向混合液中加入烯酮类化合物6和金属钯催化剂，反应得到烯烃类化合物7；
步骤6：将烯烃类化合物7溶解于有机溶剂中，再加入无机碱、相转移催化剂和叠氮试剂，反应得到重氮类化合物8；
步骤7：将重氮类化合物8溶解于有机溶剂中，在光照下反应得到粗产物，将粗产物溶解，加入金属铑催化剂，反应得到甲酯类中间体9；
步骤8：将甲酯类中间体9溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂、卤代烷烃，搅拌2～2.5h后加入脱硅试剂，进一步反应得到烯丙醇类化合物10；
步骤9：将烯丙醇类化合物10溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂、相转移催化剂和卤代锡烷，搅拌3～4min后加入负氢还原剂，进一步反应得到锡烷类化合物11；
步骤10：将锡烷类化合物11溶解于有机溶剂中，加入烷基锂，反应得到二醇类化合物12；
步骤11：将酰氯化合物溶解于有机溶剂中，加入亚砜化合物和二醇类化合物12，搅拌15～30min后加入有机碱，进一步反应得到二醛类化合物13；
步骤12：将二醛类化合物13溶解于有机溶剂中，加入醚类试剂和单电子还原剂后，反应得到二醇类化合物14；
步骤13：将二醇类化合物14、金属锰催化剂和有机膦溶解于有机溶剂中得到混合液，在氧气氛围下加入硅烷试剂，反应得到三醇类化合物15；
步骤14：将三醇类化合物15溶解于有机溶剂中，–78～75℃在臭氧氛围下搅拌5～10min后，加入负氢还原剂，反应得到四醇类化合物16；
步骤15：将四醇类化合物16溶解于有机溶剂中，加入有机碱、酰氯化合物，反应得到所述的Vulgarisin型四环二萜化合物。
本发明以易于获得的磷酸酯化合物1为原料，经1,4-加成反应、Wolff重排反应、[2,3]-Wittig重排反应和Pinacol偶联等关键步骤，最后经过官能团转化得到目标产物Vulgarisin型四环二萜化合物。
步骤1中，所述的拔氢试剂为氢化钠或三乙氨，所述的叠氮试剂为对甲苯磺酰叠氮。
进一步优选的，步骤1中，磷酸酯化合物1、拔氢试剂和叠氮试剂的摩尔比为1：1～2：1～2；磷酸酯化合物1与有机溶剂的配比为1mmol：1～10mL；反应条件为-10～0℃，15～30min。
步骤2中，所述的金属铜催化剂为六氟磷酸四乙腈铜或四氟硼酸四乙腈铜，所述的双齿噁唑啉配体为(S)-4-((R)-仲丁基)-2-(2-(S)-4-(S)-仲丁基)-4,5-二氢恶唑-1,3-二-对甲苯基丙烷)-4,5-二氢恶唑。
优选的，步骤2反应体系中，重氮类化合物2、金属铜催化剂和双齿噁唑啉配体的摩尔比为1：0.1～1：0.1～1；反应条件为55～65℃，60～180min。
步骤3中，所述的单电子还原剂为二碘化钐或锂-氨溶液；所述的有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的醛酸酯为乙醛酸乙酯。
优选的，步骤3中，所述的环丙烷类化合物3、单电子还原剂、有机碱和醛酸酯的物质的量比为1：1～10：1～10：1～10；反应条件为0～25℃，180～360min。
步骤4中，所述的亚胺试剂为N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺；所述的拔氢试剂为双三甲基硅基胺基锂；所述的负氢还原剂为二异丁基氢化铝；所述的有机碱为咪唑；所述的卤代硅烷为叔丁基二甲基氯硅烷。
优选的，步骤4中，所述的烯烃类化合物4、亚胺试剂、拔氢试剂、负氢还原剂、有机碱和卤代硅烷的物质的量比为1：1～10：1～5：1～10：1～5：1～10；反应条件为–78-30℃，15～210min。
步骤5中，所述的硼酸酯为联硼酸频那醇酯；所述的有机膦为三苯基膦；所述的有机碱为苯酚钠或叔丁醇钾；所述的金属钯催化剂为双三苯基磷二氯化钯；所述的烯酮类化合物6的结构式如下式所示：
Figure BDA0003882733450000041
优选的，步骤5中，所述的三氟甲磺酸酯类化合物5、硼酸酯、有机膦、有机碱、烯酮类化合物6、金属钯催化剂(两次投料总量)的摩尔比为1：1～10：0.1～1：1～10：1～10：0.1～1；反应条件为30～80℃，60～180min。
步骤6中，所述的无机碱为氢氧化钾；所述的相转移催化剂为18-冠醚-6和四丁基溴化铵的混合物；所述的叠氮试剂为对甲苯磺酰叠氮。
优选的，步骤6中，所述的烯烃类化合物7、无机碱、相转移催化剂(18-冠醚-6和四丁基溴化铵的总量)和叠氮试剂的物质的量比为1：10～100：1～10：1～10；所述的烯烃类化合物7与有机溶剂的配比为1mmol：10～20mL，反应条件为30～45℃，120～300min。
步骤7中，所述的金属铑催化剂为三(三苯基膦)氯化铑，制备粗产物的反应条件为：365nm波长光照射，25～35℃，2～3h。
优选的，步骤7中，所述的重氮类化合物8和金属铑催化剂的物质的量比为1：0.1～1；所述重氮类化合物8与有机溶剂的配比为1mmol：100～500mL；反应条件为35～50℃，8～12h。
步骤8中，所述的拔氢试剂为二异丙基氨基锂；所述的卤代烷烃为碘甲烷；所述的脱硅试剂为四丁基氟化铵。
优选的，步骤8中，所述的甲酯类中间体9、拔氢试剂、卤代烷烃和脱硅试剂的摩尔比为1：1～50：1～5：1～5；所述的甲酯类中间体9与有机溶剂的配比为1mmol：10～50mL；反应条件为–78-45℃，30～180min。
步骤9中，所述的拔氢试剂为叔丁醇钾；所述的相转移催化剂为18-冠醚-6；所述的卤代锡烷为三丁基(碘甲基)锡烷；所述的负氢还原剂为二异丁基氢化铝。
优选的，步骤9中，所述的烯丙醇类化合物10、拔氢试剂、相转移催化剂、卤代锡烷和负氢还原剂的摩尔比为1：1～10：1～5：1～5：2～20；反应条件为-10～10℃，5～15min。
步骤10中，所述的烷基锂为正丁基锂。
优选的，步骤10中，所述的锡烷类化合物11和烷基锂的摩尔比为1：3～30；所述锡烷类化合物11与有机溶剂的配比为1mmol：5～15mL；反应条件为-78～30℃，15～45min。
步骤11中，所述的酰氯化合物为草酰氯；所述的亚砜化合物为二甲基亚砜；所述的有机碱为三乙胺。
优选的，步骤11中，所述的二醇类化合物12、酰氯化合物、亚砜化合物和有机碱的摩尔比为1：3～9：6～18：9～27；反应条件为-78～25℃，5～50min。
步骤12中，所述的醚类试剂为四乙二醇二甲醚；所述的单电子还原剂为二碘化钐或锂-氨溶液。
优选的，步骤12中，所述的二醛类化合物13、醚类试剂和单电子还原剂的摩尔比为1：2～20：1～10；所述的二醛类化合物13与有机溶剂的配比为1mmol：10～100mL；反应条件为-25～0℃，20～60min。
步骤13中，所述的金属锰催化剂为乙酰丙酮锰；所述的有机膦为三苯基膦；所述的硅烷试剂为苯硅烷。
优选的，步骤13中，所述的二醇类化合物14、金属锰催化剂、有机膦和硅烷试剂的物质的量比为1：0.2～2：1～10：1～10；反应条件为-20～0℃，1～1.5h。
步骤14中，所述的负氢还原剂为硼氢化钠。
优选的，步骤14中，所述的三醇类化合物15、负氢还原剂的摩尔比为1：2～20；所述三醇类化合物15和有机溶剂的配比为1mmol：10～40mL；反应条件为-78～25℃，10～60min。
步骤15中，所述的酰氯化合物为异丁酰氯或异丁酰氯和苯甲酰氯的混合物；所述的有机碱为吡啶和4-二甲氨基吡啶；反应条件优选为30～40℃，2～3h。
当所述的酰氯化合物为异丁酰氯时，所述的四醇类化合物16与异丁酰氯、吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：50～500：10～100：50～500，所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为Vulgarisin A和Vulgarisin D；
当所述的酰氯化合物为异丁酰氯和苯甲酰氯的混合物时，所述的四醇类化合物16与异丁酰氯、苯甲酰氯、吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：50～500：1～2：10～100：50～500；所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为Vulgarisin B、Vulgarisin C和VulgarisinE。
所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、正己烷、苯中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明以易于获得的磷酸酯化合物1为原料，经过1,4-加成反应、Wolff重排反应、[2,3]-Wittig重排反应和Pinacol偶联等关键步骤，最后经过官能团转化得到目标产物Vulgarisin A、Vulgarisin B、Vulgarisin C、Vulgarisin D或Vulgarisin E，易于实现各个重要官能团的改造，为全面的结构-生物活性研究打下基础。
(2)本发明的制备方法操作简便，条件温和，合成的产物与天然产物的波谱数据一致。
附图说明
图1为所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的合成路线图；
图2为实施例中合成的Vulgarisin A的氢谱；
图3为实施例中合成的Vulgarisin A的碳谱；
图4为实施例中合成的Vulgarisin B的氢谱；
图5为实施例中合成的Vulgarisin B的碳谱；
图6为实施例中合成的Vulgarisin C的氢谱；
图7为实施例中合成的Vulgarisin C的碳谱；
图8为实施例中合成的Vulgarisin D的氢谱；
图9为实施例中合成的Vulgarisin D的碳谱；
图10为实施例中合成的Vulgarisin E的氢谱；
图11为实施例中合成的Vulgarisin E的碳谱。
具体实施方式
下面结合实施例与附图，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的合成路线图如图1所示；
步骤2中，双齿噁唑啉配体(S)-4-((R)-仲丁基)-2-(2-(S)-4-(S)-仲丁基)-4,5-二氢恶唑-1,3-二-对甲苯基丙烷)-4,5-二氢恶唑根据文献C.Yang,et al.CatalyticAsymmetric Conjugate Protosilylation and Protoborylation of 2-TrifluoromethylEnynes for Synthesis of Functionalized Allenes,Org.Lett.2020,22,4,1360–1367(doi.org/10.1021/acs.orglett.9b04647)中记载的方法制备得到，合成路线如下所示：
Figure BDA0003882733450000071
具体步骤包括：(1)将(5.00g,75.76mmol)丙二腈溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，在80℃下将4-甲基溴苄(23mL,166.67mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(25mL,166.67mmol)加入到反应液中，80℃下搅拌12小时。500mL水溶液和500mL二氯甲烷淬灭反应，经二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到白色固体化合物，即为式中所示的芳香基双取代的丙二腈(17.9g,65.43mmol,86％)；(2)将(13.7g,50.00mmol)步骤(1)制得的白色固体化合物溶于氯苯(650mL)中，30℃下加入氯化锌(150mL,1M in THF,150.0mmol)和L-异亮氨醇(18g,150.0mmol)，在150℃回流24小时。500mL水溶液和200mL乙二胺淬灭反应，经二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到白色固体化合物，即为该双齿噁唑啉配体(S)-4-((R)-仲丁基)-2-(2-(S)-4-(S)-仲丁基)-4,5-二氢恶唑-1,3-二-对甲苯基丙烷)-4,5-二氢恶唑(21.3g,45.00mmol,90％)；
实施例1
步骤1：
Figure BDA0003882733450000081
将磷酸酯化合物1(30.00g,128.15mmol)(CAS：66691-77-8)溶于四氢呋喃(500mL)中，在0℃下将氢化钠(3.69g,153.78mmol)和对甲苯磺酰叠氮(30.32g,153.78mmol)加入反应液中；0℃下反应15分钟，80mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和的氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到浅黄色色油状化合物，即为重氮类化合物2(27.83g,103.80mmol,81％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.03(tq,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.81(d,J＝1.4Hz,3H),3.77(d,J＝1.4Hz,3H),2.50(td,J＝7.5,1.4Hz,2H),2.27(dd,J＝7.5Hz,2H),1.62(s,3H),1.56ppm(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝192.37(d,J＝12.9Hz),133.2,122.3,62.97(d,J＝220.3Hz),53.6,53.6,39.5,25.7,23.0,17.6ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for HRMS(ESI):calcd for C10H17N2NaO4P+[M+Na]+283.0818,found 283.0830.
步骤2：
Figure BDA0003882733450000082
将六氟磷酸四乙腈铜(3.44g,9.21mmol)溶于乙二醇二甲醚(50mL)中，在30℃下将配体(S)-4-((R)-仲丁基)-2-(2-(S)-4-(S)-仲丁基)-4,5-二氢恶唑-1,3-二-对甲苯基丙烷)-4,5-二氢恶唑(6.45g,11.53mmol)加入到体系中，30℃下搅拌15分钟得到混合液。在30℃下将重氮类化合物2(20.00g,76.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(150mL)中并加入混合液中，并在55℃下搅拌2小时，100mL氨水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到黄色油状化合物，即为环丙烷类化合物3(13.39g,57.67mmol,75％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.83(d,J＝11.5Hz,3H),3.74(d,J＝11.1Hz,3H),2.61-2.47(m,2H),2.35-2.13(m,2H),1.98-1.79(m,1H),1.48(s,3H),1.16ppm(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝209.7(d,J＝4.4Hz),53.0(d,J＝6.2Hz),52.3(d,J＝6.3Hz),41.2(d,J＝188.8Hz),40.8(d,J＝2.5Hz),40.44(d,J＝8.0Hz),32.26(d,J＝2.9Hz),23.37(d,J＝5.6Hz),18.32(d,J＝3.1Hz),17.6ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C10H17NaO4P+[M+Na]+255.0757,found255.0767.
步骤3：
Figure BDA0003882733450000091
将环丙烷类化合物3(10.00g,43.10mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃下将二碘化钐(500mL,0.1M in THF,50mmol)加入到反应液中，0℃下搅拌45分钟；将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.53mL,50.00mmol)和乙醛酸乙酯(9.9mL,50wt％in toluene)加入到反应液中,0℃下搅拌3小时；100mL盐酸(2N)溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到黄色油状化合物，即为烯烃类化合物4(2.73g,12.93mmol,30％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.56–6.41(m,1H),4.22(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),3.61–3.52(m,1H),2.34(ddd,J＝10.3,5.6,1.3Hz,2H),2.10–1.97(m,2H),1.95–1.82(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.83ppm(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝208.7,166.3,155.2,120.7,60.9,45.4,36.1,32.2,21.2,21.0,18.9,14.3ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C12H18NaO3 +[M+Na]+233.1148,found233.1161.
步骤4：
Figure BDA0003882733450000101
将烯烃类化合物4(2.73g,12.93mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(5.14g,14.22mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在–78℃下将双三甲基硅基胺基锂(15.5mL,15.52mmol)加入到反应液中，0℃下搅拌30分钟后将二异丁基氢化铝(25.86mL,1.5M intoluene,38.79mmol)加入到反应液中，0℃下搅拌1小时后向其加入咪唑(2.79g,38.79mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.97g,25.86mmol)；反应混合液在30℃下搅拌15分钟，用20mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和酒石酸钾钠淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和的氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到无色油状化合物，即为三氟甲磺酸酯类化合物5(3.23g,7.70mmol,60％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.93(t,J＝3.0Hz,1H),5.64(td,J＝6.5,2.1Hz,1H),4.28(d,J＝6.5Hz,2H),2.98–2.91(m,1H),2.51–2.39(m,1H),2.26(d,J＝17.8Hz,1H),1.89(ddt,J＝9.8,6.9,2.9Hz,1H),0.95–0.87(m,12H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H),0.08ppm(d,J＝2.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝148.4,140.4,120.31,118.7(q,J＝320.4Hz),117.12,60.3,43.1,31.9,27.8,26.0(3C),20.4,18.5,15.3,-5.1(2C)ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C17H29F3NaO4SSi+[M+Na]+437.1400,found 437.1396.
步骤5：
Figure BDA0003882733450000111
将三氟甲磺酸酯类化合物5(3.23g,7.70mmol)溶于甲苯(60mL)中，将联硼酸频那醇酯(2.94g,11.55mmol)，三苯基膦(301.63mg,1.15mmol)，苯酚钠(1.33g,11.55mmol)和双三苯基磷二氯化钯(807.19mg,1.15mmol)加入到反应液中，80℃下搅拌45分钟后向其加入双三苯基磷二氯化钯(807.19mg,1.15mmol)和(1.55g,11.55mmol)结构式如上所示的烯酮类化合物6，反应混合液在30℃下搅拌1.5小时。10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，经乙醚萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到黄色油状化合物，即为烯烃(7)(1.08g,2.70mmol,45％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.77(d,J＝2.7Hz,1H),5.52–5.42(m,1H),5.05(dd,J＝18.0,2.4Hz,2H),4.32(d,J＝6.5Hz,2H),3.29(d,J＝8.5Hz,1H),3.02(d,J＝8.1Hz,1H),2.90(t,J＝5.4Hz,1H),2.73(td,J＝8.5,3.2Hz,1H),2.49(dd,J＝18.3,8.3Hz,1H),2.45–2.21(m,3H),2.15(d,J＝17.9Hz,1H),2.01–1.85(m,1H),0.90(d,J＝4.4Hz,12H),0.57(d,J＝6.7Hz,3H),0.09ppm(d,J＝3.0Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝222.1,154.8,149.9,147.1,132.1,118.4,107.3,61.3,52.1,50.1,45.9,44.2,38.6,33.5,32.4,31.5,28.4,26.1,21.0,18.6,15.6,-4.80,-4.94ppm；
高分辨质谱结果为：C25H40NaO2Si+[M+Na]+423.2690,found 423.2692.
步骤6：
Figure BDA0003882733450000112
将烯烃类化合物7(2.16g,5.40mmol)溶于甲苯(40mL)中，于30℃下搅拌，并向其中加入KOH(54mL,5M in H2O,270mmol)，18-冠醚-6(2.14g,8.10mmol)，四丁基溴化铵(2.61g,8.10mmol)和对甲苯磺酰叠氮(1.77mL,8.10mmol)，反应混合液在30℃下搅拌2小时，50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到黄色油状化合物，即为重氮类化合物8(1.84g,4.32mmol,80％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.89(s,1H),5.62–5.55(m,1H),5.14(q,J＝2.1Hz,1H),5.07(q,J＝2.1Hz,1H),4.31(d,J＝6.6Hz,2H),3.95(t,J＝1.6Hz,1H),3.07(dt,J＝8.3,2.1Hz,1H),3.05–2.93(m,2H),2.42–2.30(m,3H),2.26–2.08(m,2H),1.87–1.73(m,2H),0.93–0.88(m,12H),0.61(d,J＝6.8Hz,3H),0.08ppm(d,J＝3.7Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝201.0,154.7,149.1,144.6,134.2,119.1,107.9,62.8,61.1,52.9,49.0,46.5,42.6,33.0,32.3,31.3,28.1,26.1,20.9,18.5,15.6,-4.9,-5.0ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C25H38N2NaO2Si+[M+Na]+449.2595,found 449.2595.
步骤7：
Figure BDA0003882733450000121
将重氮类化合物8(500.00mg,1.17mmol)溶于甲醇(40mL)中，在30℃，365nm波长光照射下反应2小时后浓缩得到粗产物。将粗产物溶于苯(20mL)中，在35℃下搅拌，并向其中加入三(三苯基膦)氯化铑(108mg,0.12mmol)，反应混合液在氢气氛围(600psi)下40℃下搅拌12小时，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到无色油状化合物，即为甲酯类中间体9(329mg,0.76mmol,65％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.89–5.86(m,0.4H),5.78(q,J＝2.4Hz,0.6H),5.41(ddd,J＝7.6,5.5,1.8Hz,0.6H),5.33–5.27(m,1H),4.32–4.17(m,2H),3.67(s,1.8H),3.50(s,1.2H),3.22–3.06(m,1H),2.97–2.73(m,4H),2.38–2.25(m,1H),2.24–2.09(m,1H),2.01–1.87(m,1H),1.84–1.67(m,2H),1.65–1.42(m,3H),0.93–0.82(m,15H),0.66(d,J＝6.7Hz,1.2H),0.61(d,J＝6.8Hz,1.8H),0.10–0.05ppm(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝174.8,173.5,149.5,149.4,147.9,144.6,133.8,132.0,118.4,117.8,61.5,61.3,51.4,51.3,46.8,46.6,46.40,46.0,45.2,45.1,38.7,38.1,38.0,37.9,33.8,33.4,32.6,32.2,32.1,31.9,31.4,31.0,30.7,28.9,26.2,26.1,21.4,21.0,18.5,16.4,16.0,13.6,13.3,-4.8,-4.9,-4.9ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C26H44NaO3Si+[M+Na]+455.2952,found455.2952.
步骤8：
Figure BDA0003882733450000131
将二异丙胺(0.32mL,2.32mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在–78℃下将正丁基锂(0.84mL,2.4M in THF,2.10mmol)加入到反应液中，0℃下搅拌15分钟制备得到二异丙基氨基锂。将甲酯类中间体9(450mg,1.04mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在–78℃下将制备的二异丙基氨基锂(6mL,0.35M in THF,2.10mmol)和碘甲烷(0.16mL,2.5mmol)加入到反应液中，在–78℃下反应2小时；然后在45℃下加入四丁基氟化铵(2.1mL,1.0M in THF,2.1mmol)，在45℃下反应45分钟，10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，经乙醚萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到黄色油状化合物，即为烯丙醇类化合物10(96mg,0.29mmol,28％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.90(d,J＝2.9Hz,1H),5.49(ddd,J＝7.9,6.0,1.9Hz,1H),4.30–4.18(m,2H),3.52(s,3H),2.97(q,J＝7.5Hz,1H),2.90–2.75(m,2H),2.64(d,J＝7.9Hz,1H),2.33(dd,J＝18.1,7.4Hz,1H),2.17(d,J＝18.0Hz,1H),1.93(dq,J＝12.4,6.4Hz,1H),1.84–1.72(m,2H),1.72–1.55(m,3H),1.51–1.39(m,1H),1.30(s,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H),0.66ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝176.5,152.3,144.4,135.2,116.2,60.9,51.4,49.1,46.4,44.8,41.4,39.9,37.0,34.1,32.4,32.3,26.7,21.2,19.3,16.6,13.4ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C21H32NaO3 +[M+Na]+355.2244,found355.2256.
步骤9：
Figure BDA0003882733450000141
将烯丙醇类化合物10(200mg,0.60mmol)溶于甲苯(20mL)中，于0℃下搅拌，并向其中加入18-冠醚-6(58mg,0.90mmol))，叔丁醇钾(0.9mL,1.0M in THF,0.9mmol)和三丁基(碘甲基)锡烷(388mg,0.90mmol)；反应混合液在0℃下搅拌4分钟后加入二异丁基氢化铝(1mL,1.5M in toluene,1.50mmol)，继续搅拌10分钟后用10mL饱和氯化铵溶液和10mL饱和酒石酸钾钠淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到无色油状化合物，即为锡烷类化合物11(307mg,0.50mmol,84％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.89–5.85(m,1H),5.46(ddd,J＝7.6,5.4,1.9Hz,1H),3.98(dd,J＝6.7,4.8Hz,2H),3.80(d,J＝10.5Hz,1H),3.74(d,J＝10.6Hz,1H),3.43(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),3.35(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),2.87(tt,J＝5.3,2.3Hz,1H),2.76(q,J＝7.3Hz,1H),2.49–2.44(m,1H),2.39–2.32(m,2H),2.22(dq,J＝18.0,2.1Hz,1H),1.91(dq,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.86–1.68(m,4H),1.63–1.39(m,10H),1.37–1.25(m,6H),1.05(s,3H),0.94–0.86(m,7H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H),0.74ppm(d,J＝6.7Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝152.6,146.1,133.6,116.2,72.9,70.0,61.7,46.8,43.3,42.0,40.9,38.3,37.0,34.3,32.1,31.9,29.3,27.5,26.8,21.4,19.6,16.6,13.9,13.6,9.20ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C33H60NaO2Sn+[M+Na]+631.3507,found631.3513.
步骤10：
Figure BDA0003882733450000151
将锡烷类化合物11(318mg,0.50mmol)溶于正己烷(20mL)中，于–78℃下搅拌，并向其中加入正丁基锂(0.8mL,2.5M in hexanes,2.0mmol)，反应混合液在0℃下搅拌0.5小时，10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到无色油状化合物，即为二醇类化合物12(166mg,0.37mmol,74％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.84–5.71(m,2H),5.09(d,J＝11.3Hz,1H),4.87(d,J＝18.2Hz,1H),3.93(d,J＝10.9Hz,1H),3.70(d,J＝10.8Hz,1H),3.50(d,J＝11.1Hz,1H),3.36(d,J＝11.0Hz,1H),2.65(q,J＝7.4Hz,1H),2.50–2.40(m,1H),2.29(t,J＝8.3Hz,1H),2.20–2.06(m,3H),1.92–1.80(m,1H),1.78–1.60(m,4H),1.58–1.47(m,1H),1.44–1.27(m,2H),0.92–0.83ppm(m,12H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝147.1,139.2,129.8,113.2,69.9,63.4,59.3,49.8,44.4,41.6,40.5,38.5,37.2,35.3,34.3,29.9,26.8,22.2,21.8,19.0,13.90ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C33H60NaO2Sn+[M+Na]+341.2451,found341.2465.
步骤11：
Figure BDA0003882733450000161
将草酰氯(105μL,1.20mmol)溶于二氯甲烷(9mL)，于–78℃下搅拌，并向其中加入DMSO(0.17mL,2.40mmol)；反应混合液在–78℃下搅拌20分钟，向其中加入二醇类化合物12(127mg,0.40mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，–78℃下反应0.5小时，然后在–78℃下向反应液中加入三乙胺(0.5ml,3.70mmol)，0℃下反应5分钟后，用10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，经二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到无色油状化合物，即为二醛类化合物13(113mg,0.36mmol,90％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.61(s,1H),9.46(s,1H),6.03(dd,J＝18.1,11.1Hz,1H),5.92(p,J＝1.3Hz,1H),5.34(dt,J＝11.1,1.0Hz,1H),5.10(dd,J＝18.1,1.3Hz,1H),2.79-2.65(m,2H),2.53(dddd,J＝16.1,7.7,3.1,1.5Hz,1H),2.29(td,J＝10.3,7.7Hz,1H),2.14(ddt,J＝16.0,10.1,1.6Hz,1H),2.05(d,J＝7.9Hz,1H),1.90(dq,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.76(ddd,J＝13.7,7.3,3.7Hz,1H),1.70–1.56(m,3H),1.35–1.23(m,1H),0.99(s,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.67ppm(d,J＝6.5Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝205.8,203.4,143.5,133.0,131.8,118.7,70.0,55.1,51.0,45.7,40.9,37.9,37.3,36.9,33.8,29.4,26.3,22.0,21.7,16.2,13.6ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS ESI):calcd for C21H31O2 +[M+H]+315.2319,found315.2317.
步骤12：
Figure BDA0003882733450000162
将二醛类化合物13(157mg,0.50mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，于–25℃下搅拌，并向其中加入四乙二醇二甲醚(334mg,1.5mmol)和二碘化钐(15mL,0.1M in THF,3.0mmol)，反应混合液在–25℃下搅拌0.5小时，10mL饱和酒石酸钾钠溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到无色油状化合物，即为二醇类化合物14(108mg,65％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.14(dd,J＝17.5,10.5Hz,1H),5.50(t,J＝2.4Hz,1H),5.15(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),5.01(dd,J＝17.5,1.8Hz,1H),4.28(d,J＝10.6Hz,1H),3.30(d,J＝10.6Hz,1H),2.65(q,J＝6.7Hz,1H),2.50(t,J＝7.9Hz,1H),2.33–2.20(m,3H),2.15–1.99(m,4H),1.83–1.65(m,2H),1.57–1.45(m,1H),1.40–1.23(m,2H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(s,3H),0.88(d,J＝2.3Hz,3H),0.86ppm(d,J＝2.1Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝145.0,141.4,125.2,113.7,77.4,75.5,58.4,53.5,42.5,42.1(2C),37.6,37.0,34.0,31.5,28.0,27.6,24.5,20.9,19.2,13.1ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C21H32NaO2 +[M+Na]+339.2295,found339.2310.
步骤13：
Figure BDA0003882733450000171
将二醇类化合物14(108mg,0.34mmol)溶于甲醇(10mL)中，于0℃下搅拌，并向其中加入三苯基膦(262mg,1.0mmol)和乙酰丙酮锰(25mg,0.10mmol)，反应混合液在氧气氛围下加入苯硅烷(124μL,1.00mmol)，0℃下反应1小时，10mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到无色油状化合物，即为三醇类化合物15(68mg,0.20mmol,60％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝δ6.24(dd,J＝18.1,11.3Hz,1H),5.42–5.31(m,2H),4.62(dd,J＝10.9,2.4Hz,1H),3.69(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),2.69(t,J＝8.0Hz,1H),2.30–2.20(m,2H),2.08–2.01(m,2H),1.85(d,J＝6.6Hz,1H),1.83–1.61(m,7H),1.52(ddd,J＝13.9,8.4,6.3Hz,1H),1.46–1.26(m,3H),1.06(s,3H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.89ppm(t,J＝6.6Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝140.3,113.5,83.0,74.4,71.1,58.4,52.3,48.2,42.1,41.4,38.6,37.9,36.9,34.1,28.4,27.1,25.3,24.6,21.3,21.1,14.3ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C21H34NaO3 +[M+Na]+357.2400,found357.2398.
步骤14：
Figure BDA0003882733450000181
将三醇类化合物15(65mg,0.19mmol)溶于甲醇(10mL)，在臭氧氛围下–78℃下搅拌5分钟后向其加入硼氢化钠(19mg,0.5mmol)，反应混合液在室温下下10分钟，5mL丙酮和10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到白色固体化合物，即为四醇类化合物16(43mg,0.13mmol,66％)；
核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.49(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),4.04(dd,J＝10.8,3.1Hz,1H),3.92(dd,J＝10.7,6.3Hz,1H),3.63(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),2.77–2.68(m,2H),2.67–2.59(m,2H),2.24(d,J＝4.6Hz,1H),2.15–2.04(m,1H),1.99(ddd,J＝12.4,6.6,1.9Hz,1H),1.93(s,1H),1.82(dq,J＝12.6,6.4Hz,1H),1.76(d,J＝6.6Hz,1H),1.75–1.68(m,1H),1.67–1.60(m,2H),1.59–1.53(m,1H),1.52–1.41(m,2H),1.43–1.32(m,1H),1.32–1.24(m,1H),1.06(s,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.87ppm(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝83.8,74.6,70.7,62.3,56.3,51.1,47.9,43.6,41.5,38.8,37.0,36.8,34.2,27.1,27.0,25.7,23.7,21.3,20.6,14.3ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C20H34NaO4 +[M+Na]+361.2349,found361.2347.
步骤15：
Figure BDA0003882733450000191
将四醇类化合物16(10.00mg,30.00μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，于0℃下搅拌，并向其中加入4-二甲氨基吡啶(610mg,5.00mmol)，吡啶(40μL,0.50mmol)和异丁酰氯(0.42mL,4.00mmol)，反应混合液在40℃下搅拌2小时，饱和碳酸氢钠淬灭反应，经二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到白色固体，即为Vulgarisin A(6.5mg,13.50mmol,45％)和Vulgarisin D(3.6mg,7.5mmol,25％)；
Vulgarisin A的氢谱和碳谱分别如图2和图3所示：核磁数据具体为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.09(d,J＝11.5Hz,1H),4.65(d,J＝11.0Hz,1H),4.45(dd,J＝11.5,7.4Hz,1H),4.27(d,J＝11.0Hz,1H),2.79–2.71(m,2H),2.68–2.51(m,2H),2.25–2.18(m,1H),2.16–2.08(m,1H),2.01(d,J＝7.4Hz,1H),1.88(d,J＝5.1Hz,1H),1.87–1.82(m,1H),1.81(d,J＝1.9Hz,1H),1.77–1.72(m,1H),1.71–1.67(m,1H),1.65–1.61(m,2H),1.61–1.59(m,2H),1.48–1.42(m,1H),1.32–1.26(m,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H),1.18(d,J＝7.0Hz,6H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(s,3H),0.93(d,J＝8.4Hz,3H),0.90ppm(d,J＝6.7Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝179.3,176.9,83.0,77.1,70.4,64.5,56.2,52.0,47.9,42.6,41.4,38.4,38.3,37.0,34.5,34.3,27.4,27.0,25.8,23.7,21.1,20.6,19.4,19.3,19.1,19.0,14.3ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C28H46NaO6 +[M+Na]+501.3187,found501.3186.
Vulgarisin D的氢谱和碳谱分别如图8和图9所示，核磁数据具体为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.75(d,J＝11.4Hz,1H),4.35(d,J＝11.2Hz,1H),4.15(d,J＝11.2Hz,1H),3.78(dd,J＝11.4Hz,8.9Hz,1H),2.86(dd,J＝7.1,6.8Hz,1H),2.67(t,J＝8.2Hz,1H),2.64–2.54(m,2H),2.25(dd,J＝12.3,6.7Hz,1H),2.11–2.03(m,1H),1.93–1.85(m,2H),1.80(d,J＝1.9Hz,1H),1.78–1.73(m,1H),1.73–1.70(m,1H),1.66–1.62(m,2H),1.61–1.59(m,2H),1.44–1.37(m,1H),1.35–1.27(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H),1.07(s,3H),1.02(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.89ppm(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝178.7,176.7,83.6,73.9,73.0,63.3,55.0,52.1,47.5,42.6,41.2,39.8,37.2,36.9,34.5,34.5,34.3,27.3,27.1,25.7,23.5,21.2,20.3,19.5,19.1,19.1,19.0,14.4ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C28H46NaO6 +[M+Na]+501.3187,found501.3185.
步骤16：
Figure BDA0003882733450000201
将四醇类化合物16(10.00mg,30.00μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，于0℃下搅拌，并向其中加入4-二甲氨基吡啶(610mg,5.00mmol)，吡啶(40μL,0.50mmol)，苯甲酰氯(4.2μL,36.00μmol)和异丁酰氯(0.42mL,4.00mmol)，反应混合液在40℃下搅拌2小时，饱和碳酸氢钠淬灭反应，经二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤和无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析法分离提纯产物，得到白色固体，即为Vulgarisin B(6.5mg,13.50μmol,45％)和Vulgarisin C(1.5mg,3.00μmol,10％)和Vulgarisin E(1.5mg,3.00μmol,10％)；
Vulgarisin B的氢谱和碳谱分别如图4和图5所示，核磁数据具体为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08–7.98(m,2H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),5.13(d,J＝11.4Hz,1H),5.02(d,J＝11.1Hz,1H),4.56(d,J＝11.2Hz,1H),4.52(dd,J＝11.8,7.4Hz,1H),2.78–2.66(m,2H),2.65–2.55(m,1H),2.34–2.26(m,1H),2.26–2.16(m,1H),2.10(d,J＝7.0Hz,1H),1.89(d,J＝6.3Hz,1H),1.86(d,J＝1.7Hz,1H),1.76–1.60(m,4H),1.59–1.53(m,1H),1.52–1.48(m,1H),1.48–1.41(m,1H),1.34–1.23(m,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(s,3H),0.91ppm(d,J＝6.3Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝179.0,167.0,133.3,130.3,129.7,128.7,83.1,77.4,70.4,65.2,56.5,52.1,47.9,42.7,41.6,38.5,38.3,36.9,34.5,34.2,27.5,26.8,25.8,23.7,21.1,20.6,19.4,19.1,14.3ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C31H44NaO6 +[M+Na]+535.3030,found535.3032.
Vulgarisin C的氢谱和碳谱分别如图6和图7所示，核磁数据具体为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05–7.96(m,2H),7.61–7.52(m,1H),7.45(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),5.87(d,J＝11.3Hz,1H),4.60(d,J＝11.4Hz,1H),4.56(d,J＝11.3Hz,1H),3.86–3.75(m,1H),2.85(d,J＝7.0Hz,1H),2.68–2.60(m,2H),2.32(dd,J＝12.6,6.0Hz,1H),2.23–2.10(m,1H),1.90(d,J＝6.7Hz,1H),1.82(d,J＝1.8Hz,1H),1.78–1.70(m,3H),1.68–1.60(m,2H),1.59–1.48(m,2H),1.48–1.42(m,1H),1.36–1.25(m,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.07(s,3H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.89ppm(d,J＝6.3Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝179.0,166.7,133.2,130.4,129.6,128.7,83.7,74.1,73.3,64.0,55.2,52.2,47.5,42.8,41.3,39.8,37.2,36.8,34.6,34.3,27.4,27.0,25.7,23.5,21.2,20.4,19.5,19.0,14.3ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C31H44NaO6 +[M+Na]+535.3030,found535.3018.
Vulgarisin E的氢谱和碳谱分别如图10和图11所示，核磁数据具体为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.06–8.02(m,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),6.11(d,J＝11.4Hz,1H),4.28(d,J＝11.2Hz,1H),4.24(d,J＝11.4Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,7.2Hz,1H),2.99(q,J＝7.3Hz,1H),2.79(t,J＝8.0Hz,1H),2.65–2.56(m,1H),2.42(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),2.17–2.12(m,1H),1.94(d,J＝6.6Hz,1H),1.97–1.86(m,1H),1.83–1.78(m,1H),1.78(d,J＝1.7Hz,1H),1.77–1.75(m,1H),1.68–1.66(m,1H),1.66–1.63(m,2H),1.59–1.48(m,1H),1.52–1.44(m,1H),1.35(dd,J＝12.0,7.1Hz,1H),1.22(d,J＝5.6Hz,3H),1.21(d,J＝5.7Hz,3H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H),1.11(s,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.87ppm(d,J＝6.7Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝176.8,167.3,133.3,129.9,129.9,128.6,83.8,74.1,73.7,63.8,55.0,52.2,47.5,42.8,41.2,39.6,38.2,37.2,37.0,34.5,34.3,27.2,27.1,26.0,23.2,21.3,20.1,19.1,14.4ppm；
高分辨质谱结果为：HRMS(ESI):calcd for C31H44NaO6 +[M+Na]+535.3030,found535.3042.
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述的仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为Vulgarisin A、Vulgarisin B、Vulgarisin C、VulgarisinD或Vulgarisin E，具体包括以下步骤：
步骤1：将磷酸酯化合物1溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂和叠氮试剂，反应得到重氮类化合物2；
步骤2：将重氮类化合物2溶解于有机溶剂中，加入由金属铜催化剂和双齿噁唑啉配体制成的混合液，反应得到环丙烷类化合物3；
步骤3：将环丙烷类化合物3溶解于有机溶剂中，在单电子还原剂、有机碱和醛酸酯作用下，得到烯烃类化合物4；
步骤4：将烯烃类化合物4和亚胺试剂溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂后，再加入负氢还原剂、有机碱和卤代硅烷，反应得到三氟甲磺酸酯类化合物5；
步骤5：将三氟甲磺酸酯类化合物5溶解于有机溶剂中，加入硼酸酯、有机膦、有机碱和金属钯催化剂搅拌得到混合液，再向混合液中加入烯酮类化合物6和金属钯催化剂，反应得到烯烃类化合物7；
步骤6：将烯烃类化合物7溶解于有机溶剂中，再加入无机碱、相转移催化剂和叠氮试剂，反应得到重氮类化合物8；
步骤7：将重氮类化合物8溶解于有机溶剂中，在光照下反应得到粗产物，将粗产物溶解，加入金属铑催化剂，反应得到甲酯类中间体9；
步骤8：将甲酯类中间体9溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂、卤代烷烃，搅拌2-2.5h后加入脱硅试剂，进一步反应得到烯丙醇类化合物10；
步骤9：将烯丙醇类化合物10溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂、相转移催化剂和卤代锡烷，搅拌3-4min后加入负氢还原剂，进一步反应得到锡烷类化合物11；
步骤10：将锡烷类化合物11溶解于有机溶剂中，加入烷基锂，反应得到二醇类化合物12；
步骤11：将酰氯化合物溶解于有机溶剂中，加入亚砜化合物和二醇类化合物12，搅拌15-30min后加入有机碱，进一步反应得到二醛类化合物13；
步骤12：将二醛类化合物13溶解于有机溶剂中，加入醚类试剂和单电子还原剂后，反应得到二醇类化合物14；
步骤13：将二醇类化合物14、金属锰催化剂和有机膦溶解于有机溶剂中得到混合液，在氧气氛围下加入硅烷试剂，反应得到三醇类化合物15；
步骤14：将三醇类化合物15溶解于有机溶剂中，–78-–75℃在臭氧氛围下搅拌5-10min后，加入负氢还原剂，反应得到四醇类化合物16；
步骤15：将四醇类化合物16溶解于有机溶剂中，加入有机碱、酰氯化合物，反应得到所述的Vulgarisin型四环二萜化合物。
2.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤1中，所述的拔氢试剂为氢化钠或三乙氨；所述的叠氮试剂为对甲苯磺酰叠氮；
步骤2中，所述的金属铜催化剂为六氟磷酸四乙腈铜或四氟硼酸四乙腈铜，所述的双齿噁唑啉配体为(S)-4-((R)-仲丁基)-2-(2-(S)-4-(S)-仲丁基)-4,5-二氢恶唑-1,3-二-对甲苯基丙烷)-4,5-二氢恶唑。
3.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤3中，所述的单电子还原剂为二碘化钐或锂-氨溶液；所述的有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的醛酸酯为乙醛酸乙酯；
步骤4中，所述的亚胺试剂为N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺；所述的拔氢试剂为双三甲基硅基胺基锂；所述的负氢还原剂为二异丁基氢化铝；所述的有机碱为咪唑；所述的卤代硅烷为叔丁基二甲基氯硅烷。
4.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤5中，所述的硼酸酯为联硼酸频那醇酯；所述的有机膦为三苯基膦；所述的有机碱为苯酚钠或叔丁醇钾；所述的金属钯催化剂为双三苯基磷二氯化钯；所述的烯酮类化合物6的结构式如下式所示：
Figure FDA0003882733440000021
步骤6中，所述的无机碱为氢氧化钾；所述的相转移催化剂为18-冠醚-6和四丁基溴化铵的混合物；所述的叠氮试剂为对甲苯磺酰叠氮。
5.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤7中，所述的金属铑催化剂为三(三苯基膦)氯化铑；制备粗产物的反应条件为：365nm波长光照射，25-30℃，2-3h。
6.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤8中，所述的拔氢试剂为二异丙基氨基锂；所述的卤代烷烃为碘甲烷；所述的脱硅试剂为四丁基氟化铵。
7.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤9中，所述的拔氢试剂为叔丁醇钾；所述的相转移催化剂为18-冠醚-6；所述的卤代锡烷为三丁基(碘甲基)锡烷；所述的负氢还原剂为二异丁基氢化铝；
步骤10中，所述的烷基锂为正丁基锂。
8.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤11中，所述的酰氯化合物为草酰氯；所述的亚砜化合物为二甲基亚砜；所述的有机碱为三乙胺；
步骤12中，所述的醚类试剂为四乙二醇二甲醚；所述的单电子还原剂为二碘化钐或锂-氨溶液。
9.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤13中，所述的金属锰催化剂为乙酰丙酮锰；所述的有机膦为三苯基膦；所述的硅烷试剂为苯硅烷；
步骤14中，所述的负氢还原剂为硼氢化钠。
10.根据权利要求1所述的Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，
步骤15中，所述的酰氯化合物为异丁酰氯或异丁酰氯和苯甲酰氯的混合物；所述的有机碱为吡啶和4-二甲氨基吡啶；
当所述的酰氯化合物为异丁酰氯时，所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为Vulgarisin A和Vulgarisin D；
当所述的酰氯化合物为异丁酰氯和苯甲酰氯的混合物时，所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为Vulgarisin B、Vulgarisin C和Vulgarisin E。
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