KR20160005686A - 소바프레비르 다형체들 및 이의 제조 방법 - Google Patents

소바프레비르 다형체들 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20160005686A
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애비네쉬 패드케
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아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 소바프레비르 결정형을 제공한다. 상기 소바프레비르 결정형은 A형 다형체, B형 다형체, C형 다형체, D형 다형체, 및 E형 다형체를 포함한다. 상기 A, B, C, D, 및 E형 다형체(들)는 각각 도 1, 4, 7, 10, 및 13에 따른 피크 위치를 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타낸다.

Description

소바프레비르 다형체들 및 이의 제조 방법{SOVAPREVIR POLYMORPHS AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF}
본 발명은 소바프레비르 다형체성 결정형(들) 및 소바프레비르 다형체들(polymorphs)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
결정성 고체 내 분자들은 결정 격자 안에 배열된다. 단위 구조(단위 셀)들 내 3차원 구조가 규칙적인 방법으로 반복된다. 동일한 물질(다형체(들))의 각기 다른 결정형들은 각기 다른 결정 격자들을 가지며 이들은 물성, 유틸리티 및 상업적 가치에 있어 다른 결과를 보일 수 있다. 예를 들면, 그라파이트 및 다이아몬드는 결정성 카본의 다형체들이다. 약학적 화합물의 다형체들 또한 구분될 수 있고 이것이 극단적이지 않더라도, 약학적 화합물로써 조성식의 개발 및 상기 조성식을 포함하는 타블렛 및 캡슐과 같은 고체성 투여 형태의 개발과 관련하여 각기 다른 물성들을 가질 수 있다. 약물의 결정형태는 또한 이들의 제조와 관련한 규제 요구 사항에 관련될 수 있다.
소바프레비르는 만성 HCV 감염의 치료에 유용한 것으로 알려지고 있다. 소바프레비르의 치료적 사용을 향상시키기 위하여, 새로운 소바프레비르 다형체(들)을 식별할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 요구에 충족하고 나아가 본 명세서에서 보여지는 추가의 장점을 제공한다.
본 발명은 결정성 소바프레비르 형태들을 제공한다. 소바프레비르 결정형은 A형(Form A) 다형체, B형(Form B) 다형체, C형(Form C) 다형체, D형(Form D) 다형체, 및 E형(Form E) 다형체를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 소바프레비르를 포함하는 조성물을 제공한다. 여기서, 상기 소바프레비르의 적어도 90 wt% 는 상기 A형 다형체, B형 다형체, C형 다형체, D형 다형체, E형 다형체, 또는 이들의 조합이다.
또한, 본 발명은 HCV를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 치료가 요구되는 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 약학적 조성물의 투약하는 것을 포함한다.
전술된 특징 및 그 이외의 특징들은 하기 도면 및 상세한 설명으로 예시된다.
본 발명은 소바프레비르 결정형을 제공한다. 상기 소바프레비르 결정형은 A형 다형체, B형 다형체, C형 다형체, D형 다형체, 및 E형 다형체를 포함한다. 상기 A, B, C, D, 및 E형 다형체(들)는 각각 도 1, 4, 7, 10, 및 13에 따른 피크 위치를 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타낸다.
본 발명의 전술되거나 이외의 측면, 장점 및 특징들은 이들의 부가적인 상세한 구체 예들 및 첨부된 도면들을 참조하여 더욱 명확해질 것이다.
도 1은 실시 예 1의 A형 다형체의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 분석 결과를 보여주는 강도(카운트/초, CPS) vs. 산란각도(2θ도)의 그래프이다.
도 2는 실시 예 1의 A형 다형체의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry) 분석 결과를 보여주는 열흐름 (Watts per gram, W/g) vs. 온도 (℃) 그래프이다.
도 3은 실시 예 1의 A형 다형체의 열중량(thermogravimetric) 분석 결과를 보여주는 중량 (percent,%) vs. 온도 (℃) 그래프이다.
도 4는 실시 예 2의 B형 다형체의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 분석 결과를 보여주는 강도 (카운트/초, CPS) vs. 산란각 (2θ도)그래프이다.
도 5 는 실시 예 2의 B형 다형체의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry) 분석 결과를 보여주는 열흐름 (Watts per gram, W/g) vs. 온도 (℃)그래프이다.
도 6은 실시 예 2의 B형 다형체의 열중량(thermogravimetric)분석 결과를 보여주는 중량 (percent,%) vs. 온도 (℃)그래프이다.
도 7은 실시 예 3의 C형 다형체의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 분석 결과를 보여주는 강도 (카운트/초, CPS) vs. 산란각 (2θ 도) 의 그래프이다.
도 8은 실시 예 3의 C형 다형체의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry) 분석 결과를 보여주는 열흐름 (Watts per gram, W/g) vs. 온도 (℃) 의 그래프이다.
도 9는 실시 예 3의 C형 다형체의 열중량(thermogravimetric) 분석 결과를 보여주는 중량 (percent, %) vs. 온도 (℃) 그래프이다.
도 10 은 실시 예 4의 D형 다형체의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 분석 결과를 보여주는 강도 (카운트/초, CPS) vs. 산란각 (2θ 도) 의 그래프이다.
도 11 은 실시 예 4의 D형 다형체의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry) 분석 결과를 보여주는 열흐름 (Watts per gram, W/g) vs. 온도 (℃) 의 그래프이다.
도 12 는 실시 예 4의 D형 다형체의 열중량(thermogravimetric) 분석 결과를 보여주는 중량 (percent, %) vs. 온도 (℃)의 그래프이다.
도 13은 E형 다형체의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 분석 결과를 보여주는 강도 (카운트/초, CPS) vs. 산란각 (2θ 도) 의 그래프이다.
도 14는 실시 예 5의 E형 다형체의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry) 분석 결과를 보여주는 열흐름 (Watts per gram, W/g) vs. 온도 (℃) 의 그래프이다.
도 15 는 실시 예 5의 E형 다형체의 열중량(thermogravimetric) 분석 결과를 보여주는 중량 (percent, %) vs. 온도 (℃)의 그래프이다.
본 출원과 관련한 상호 참조
본 출원은 U.S. 가출원 no. 61/786,927(출원일: 2013.03.15)에 기한 우선권을 청구하며, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 이제 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세히 설명될 것이다. 본 발명은, 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있기 때문에, 여기에서 설명하는 실시 예에 한정되는 것으로 해석되면 안될 것이다. 오히려, 본 발명이 철저하고 완전하게 개시가 될수록 이들 구체 예들은 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 더욱 완전하게 발명의 범위를 전달할 것이다. 유사한 참조 번호는 전체적으로 유사한 구성 요소를 의미한다.
용어
“투여 형(dosage form)”은 활성 제제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예로는 정제, 캡슐제, 주사제, 현탁제, 액체, 에멀젼, 크림, 연고, 좌약, 흡입 가능한 형태, 경피 형태, 및 이들의 유사 형태 등을 포함한다.
“약학적 조성물(들)”은 적어도 하나의 활성 제제, 예를 들면 소바프레비르, 및 적어도 하나의 다른 물질, 예를 들면 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물(들)이다. 약학적 조성물(들)은 인간 또는 비인간 대상 약물로써 미국 FDA 의 GMP(good manufacturing practice) 표준을 충족한다.
본 명세서에 기재된 약학적 조성물에 적용되는 용어로써 “담체”는 활성 화합물과 제공되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 말한다.
“약학적으로 허용되는 부형제”는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 비생물학적이고, 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 의학적인 뿐만 아니라 인간의 약학적 사용에 있어서도 허용 가능한 부형제(들)을 포함한다. 본 명세서에서 사용하는 “약학적으로 허용 가능한 부형제”는 하나 및 하나 이상의 그러한 부형제를 모두 포함한다.
“환자”는 의학적 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물이다. 의학적 치료는 질병 또는 질환, 예방 또는 예방적 치료, 또는 진단적 치료와 같은 현 상태를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 몇몇 구체 예에서 상기 환자는 인간 환자이다.
“제공”은 수여, 투여, 판매, 배포, 전송(수익적 또는 비수익적), 제조, 조성, 또는 분배를 의미한다.
“적어도 하나의 추가적인 활성 제제와 함께 소바프레비르를 제공”은 단일한 투약 형태로써 동시에 소바프레비르 및 추가적인 활성 제제(들)을 제공, 부수적으로 별도의 투약 형태로 제공, 또는 소바프레비르 및 적어도 하나의 추가적인 활성 제제 모두가 환자의 혈류 내에 있는 시간 안에서 어느 정도의 시간을 두고 분리된 투여를 위한 분리된 투약 형태로의 제공을 의미한다. 상기 소바프레비르 및 상기 추가적인 활성 제제는 동일한 의료 종사자에게 처방받아야 할 필요가 없다. 상기 추가적인 활성 제제 또는 활성 제제들은 처방전을 필요로 하지 않을 수 있다. 상기 소바프레비르 또는 상기 적어도 하나의 추가적인 활성 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들면 경구용 정제, 경구용 캡슐, 경구용 액체, 흡입, 주사, 좌약, 또는 국소 접촉을 통하여 이루어질 수 있다.
여기에서 “치료”는 소바프레비르 및 하기 (a~c)를 충족하는 적어도 하나의 추가적인 활성 제제를 제공하는 것을 포함한다: (a) 질병(예를 들면, 주요 질병(만성 HCV 감염 상황을 초래할 수 있는 간 섬유증과 같은)으로부터 야기되거나 그와 관련될 수 있는 질병을 포함하는)에 걸릴 가능성이 있으나 아직 그 질병에 관한 진단을 받지 않은 환자에게서 발생하는 질병 또는 질병의 증상을 예방; (b) 질환의 억제, 예를 들면 그것의 발현을 정지; 및 (c) 질병의 완화, 예를 들면 질병의 원인이 회귀. “치료하는 것” 및 “치료”는 또한 치료학적으로 유효한 양의 소바프레비르 및 적어도 하나의 추가적인 활성 제제를 C형 간염에 감염되거나 상기 감염에 취약한 환자에게 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 약학적 조성물의 “치료학적으로 유효한 양”은 환자에게 투여하였을 때, 증상의 경감과 같은 치료적 이점을 제공하는 데 효과적인 양, 예를 들면 C형 간염의 감염 증상의 감소에 효과적인 양을 의미한다. 예를 들면, C형 간염 바이러스에 감염된 환자는 AST 및 ALT를 포함하는 특정 간 효소의 수치가 상승된 것으로 나타난다. 정상적인 AST 수준은 세럼(혈액 내 액체 부분) 의 리터 당5 내지 40 유닛이고 정상적인 ALT 수준은 세럼의 리터당 7 내지 56 유닛이다. 따라서 치료학적으로 유효한 양은 증가된 AST 및 ALT 수준을 현저하게 감소시키는 데 충분한 양이거나, AST 및 ALT 수준을 정상 범위 내로 돌아오게 하기에 충분한 양이다. 치료학적으로 유효한 양은 또한 환자의 혈액, 혈청 또는 조직에서 바이러스 또는 바이러스 항체의 검출 수준을 현저하게 감소시키거나 이들의 현저한 증가를 예방하는데 충분한 양이다. 치료 효능을 결정하는 한 가지 방법은 "Roch TaqMan assay"와 같은 통상적인 바이러스성 RNA 수준 결정 방법에 의하여 HCV RNA 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정 바람직한 구체 예에서, 치료는 HCV RNA 수준을 정량 한계(30 IU/mL, Roche TaqMan(R) assay로 측정된) 이하로 감소시켰고, 또는 더욱 바람직하게는 검출 한계(10 IU/mL, Roche TaqMan) 이하로 감소시켰다.
본 발명은 본 화합물(들) 내 존재하는 원자의 모든 동위 원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동의 원소(들)은 같은 원자 번호를 갖지만 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로써, 제한 없이, 수소의 동위 원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위 원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
다양한 요소(들), 구성(들), 범위(들), 층(들) 및/또는 구역(들)을 설명하기 위해 본 명세서에서 사용될 수 있는 용어로써 “제1의”, “제2의”, “제3의” 등과 같은 것은 이들 용어에 의해 제한되어서는 아니된다는 것을 이해해야 한다. 상기 용어들은 오로지 하나의 요소, 구성, 범위, 층 또는 구역들은 다른 요소, 구성, 범위, 층 또는 구역과 구분하기 위해서만 사용된다. 따라서, 하기 설명되는 “제1의 요소”, “구성”, “범위”, “층” 또는 “구역"은 본 명세서의 교시로부터 벗어나지 않고 제2의 요소, 구성, 범위, 층 또는 구역으로 정의될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어는 오로지 특정 구체예를 설명하기 위한 것이며 본 발명의 기술적 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 단수형 “a”, “an”, 및 “the”은 내용이 명백하게 다른 의도로 기재된 것이 아닌 한 “적어도 하나”를 포함하는 복수형을 포함하는 것으로 의도되었다. “또는” 은 “및/또는”을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 “및/또는”은 하나 또는 그 이상의 관련되고 열거된 항목들의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 본 명세서에서 “포함하다" 및/또는 “포함하는” 또는 “포괄하다 및/또는 “포괄하는”의 용어가 사용되는 경우 명시된 특징(들), 범위(들), 총합체(들), 단계(들), 동작(들), 요소(들), 및/또는 구성(들)의 존재를 지시하는 것이며, 하나 또는 그 이상의 특징(들), 범위(들), 총합체(들), 단계(들), 동작(들), 요소(들), 구성(들), 및/또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는다는 것을 추가적으로 이해할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서의 모든 용어(기술적 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 통상으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 상기와 같이 통상적인 사전적으로 정의된 용어들은 관련 기술 및 본 발명의 문맥 상에서의 의미와 일치하는 의미를 가지도록 해석되어야 할 것이고, 본 명세서에서 명백하게 정의하지 않는 한 이상적 또는 과도하게 형식적으로 해석되지 않음을 더욱 이해할 것이다.
소바프레비르, 즉, (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복사마이드( (2S,4R)-1-((S)-2-tert-butyl-4-oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoyl)-N-((1R,2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-4-(7-methoxy-2-phenylquinolin-4-yloxy)pyrrolidine-2-carboxamide)는, 하기 구조(1)을 가진다.
Figure pct00001
(1)
소바프레비르의 다양한 다형체(들)이 확인되었다. 추가적인 처리 과정 없이 소바프레비르의 합성으로부터 직접 얻어진 제 1차 다형체가 A형으로 확인되었다. 아세토나이트릴:물 80:20(v/v) 내 소바프레비르 수용액을 천천히 증발시켜 제조한 다형체는 B형으로 확인되었다. 약 48℃의 이소프로판올 슬러리에서 제조된 다형체는 C형으로 확인되었다. 추가적인 처리 과정 없이 소바프레비르의 합성으로부터 직접 얻어진 제2 차 다형체가 E형으로 확인되었다.
레이저 광회절(laser light diffraction)에 의하여 결정된 약 100 마이크론 미만의 질량 평균 직경(mass median diameter)을 가지는 결정성 소바프레비르가 개시되며, 상기 소바프레비르는 상기 A형 다형체, 상기 B형 다형체, 상기 C형 다형체, 상기 D형 다형체, 상기 E형 다형체, 또는 이들의 조합을 포함한다.
다형체 A 는 도 1의 특성 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 보여준다. 다형체 A 는 Cu Kα 소스 에서 얻어진 2θ 값에서의 피크가 5.1, 9.5, 12.6, 15.7, 17.6, 및 21.7 +/- 0.2; 또는 7.7, 10.4, 13.8, 16.6, 18.8, 및 24.0 +/- 0.2; 또는 8.8, 11.7, 14.3, 17.0, 및 21.0 +/- 0.2인 것을 포함하는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴에 의해 특성화된다.
다형체 B 는 도 4의 특성 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 보여준다. 다형체 B 는 Cu Kα 소스 에서 얻어진 2θ 값에서의 피크가 4.4, 9.8, 12.3, 15.4, 17.5, 19.5, 21.8, 23.6, 25.5, 및 28.7 +/- 0.2; 또는 8.7, 10.7, 13.0, 14.9, 17.7, 20.3, 22.3, 23.6, 및 25.8 +/- 0.2; 또는 9.5, 11.7, 14.5, 16.4, 18.1, 21.2, 22.7, 24.7, 및 27.6 +/- 0.2 인 것을 포함하는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴에 의해 특성화된다.
다형체 C 는 도 7의 특성 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 보여준다. 다형체 C 는 Cu Kα 소스 에서 얻어진 2θ 값에서의 피크가 4.5, 9.9, 11.8, 14.4, 17.0, 17.7, 19.2, 21.5, 및 25.4 +/- 0.2; 또는 8.9, 10.1, 12.6, 15.2, 17.7, 18.1, 19.7, 22.5, 및 27.4 +/- 0.2; 또는 9.4, 10.5, 13.3, 16.3, 17.9, 18.6, 20.4, 및 23.3 +/- 0.2 인 것을 포함하는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴에 의해 특성화된다.
다형체 D 는 도 10의 특성 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 보여준다. 다형체 D 는 Cu Kα 소스 에서 얻어진 2θ 값에서의 피크가 7.4, 8.9, 11.4, 15.1, 17.1, 19.1, 20.7, 및 24.0 +/- 0.2; 또는 7.7, 10.2, 12.6, 16.0, 17.7, 19.2, 21.6, 및 25.0 +/- 0.2; 또는 8.6, 10.5, 14.5, 16.8, 18.1, 20.5, 22.6, 및 27.0 +/- 0.2 인 것을 포함하는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴에 의해 특성화된다.
다형체 E 는 도 13의 특성 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 보여준다. 다형체 E 는 Cu Kα 소스 에서 얻어진 2θ 값에서의 피크가 4.5, 10.9, 17.4, 20.2, 및 21.7 +/- 0.2; 또는 9.0, 12.3, 18.6, 20.7, 및 22.2 +/- 0.2; 또는 9.7, 13.7, 19.4, 및 21.3 +/- 0.2 인 것을 포함하는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴에 의해 특성화된다.
시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry) (DSC) 분석에 따르면, 소바프레비르는DSC 결과로부터 얻어진 최고 흡열 피크(the most endothermic peak)로 정의된 주요 흡열(primary endotherm)을 가진다. 상기 A형 다형체는 약 174 내지 약 183℃에서, 구체적으로 179℃에서 DSC 로 결정된 주요 흡열을 가지고, 상기 B형 다형체는 약 94 내지 약 104℃에서, 구체적으로 99 ℃에서 주요 흡열을 가지고, 상기 C형 다형체는 약 168 내지 약 177℃에서, 구체적으로 172℃에서 주요 흡열을 가지고, 상기 D형 다형체는 약 200 내지 약 210℃에서, 구체적으로 205℃에서 주요 흡열을 가지고, 상기 E형 다형체는 약 151 내지 약 161℃에서, 구체적으로 156 ℃에서 주요 흡열을 가진다.
소바프레비르는 임의의 적정한 입자 크기를 가지고, 약 100 마이크미터(μm) 미만, 구체적으로는 약 50 μm 미만의 질량 평균 직경(mass median diameter)을 가진다. 구체 예에 있어서, 상기 소바프레비르는 평균 입자 크기, 예를 들면, 평균 최대 입자 크기가 1 내지 100 마이크로미터(μm), 구체적으로 5 내지 50 μm이다. 상기 입자(들)은 임의의 적정한 형태를 가지며, 곡선형 또는 직선형일 수 있고, 구형, 플레이트렛형(platelet), 침형, 또는 이들의 조합인 형태일 수 있다. 바람직한 입자 크기는, 예를 들어, 밀링(milling), 분쇄(grinding), 또는 체질(sieving)에 의해 제공될 수 있다.
A, B, C, 및 E형으로 확인된 상기 다형체(들)의 대표적인 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) (XRPD) 패턴은 각각 도 1, 4, 7, 10, 및 13에 나타나 있다. 구체예에 있어서, 상기 다형체(들)은 상기 XRPD 패턴들에 따른 피크 위치 및/또는 피크 강도를 가진다.
A, B, C, D, 및 E형 들은 각각 독립적으로 약 0.1 내지 약 10 wt% 의 물, 약 0.1 내지 약 5 wt% 의 물, 약 0.1 내지 약 1 wt% 의 물, 구체적으로 약 0.2 내지 약 0.8 wt% 의 물을 포함할 수 있다. 구체 예에 있어서, A형은 약 0.2 내지 약 0.8 wt%의 물, 구체적으로 약 0.4 내지 약 0.6 wt% 의 물을 포함한다. 또한, D형은 약 10 wt% 이하의 물, 구체적으로 약 5 wt% 이하의 물, 더욱 구체적으로 약 0.01 내지 약 10 wt%의 물, 또는 약 0.1 내지 약 5 wt%의 물을 포함한다. 또한, E형은 약 0.05 내지 약 0.55 wt%의 물, 구체적으로 약 0.1 내지 약 0.5 wt%의 물을 포함할 수 있다. 상기 물의 함량은 “Karl Fischer 적정법”으로 결정될 수 있다.
본 발명은 소바프레비르의 적어도 90 wt%가 A형 다형체, B형 다형체, C형 다형체, D형 다형체, E형 다형체, 또는 이들의 조합인 소바프레비르 결정형을 포함하는 소바프레비르 조성물을 포함한다. 본 발명은 소바프레비르의 적어도 90 wt%가 A형 다형체, B형 다형체, C형 다형체, E형 다형체, 또는 이들의 조합인 소바프레비르 결정형을 포함하는 소바프레비르 조성물을 포함한다. 본 발명은 소바프레비르의 적어도 90 wt%가 E형 다형체, 또는 이들의 조합인 소바프레비르 결정형을 포함하는 소바프레비르 조성물을 포함한다. 특정 구체 예에 있어서, 상기 조성물은 10 wt% 이하의 D형 다형체를 포함한다.
본 발명은 모든 소바프레비르가 본질적으로 A형 다형체인 소바프레비르 조성물을 포함한다. 본 발명은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 조합이 뒤따르는, 전술된 A, B, C, D, 및 E형 다형체의 임의의 조합 또는 A형을 포함하는 소바프레비르 조성물을 포함한다.
구체예에 있어서, 상기 조성물은 약학적 용도에 적합할 수 있고, 약학적 조성물의 형태를 가질 수 있다. 상기 약학적 조성물은 임의의 적합한 형태를 가지며, 정제, 캡슐제, 용액, 현탁액, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 질환, 예를 들면 HCV 를 치료하는데 사용될 수 있다. 여기에서 제공된 치료적 방법은 환자의 현존하는 질환을 치료하거나, 예방하거나, 이들의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환의 발병을 지연시키는데 사용될 수 있다. 환자는 인간, 길들여진 반려 동물(애완동물, 예를 들면 개) 및 가축 동물을 포함한다. 질환의 치료하기 위한 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 포장될 수 있거나 치료를 위한 약물 제조에 이용될 수 있다. 포장된 약학적 제제(프리퍼레이션, preparation)은 치료학적으로 유효한 양의 소바프레비르를 함유하는 용기를 포함할 수 있고, 포함된 조성물이 상기 질환을 치료하기 위해 이용되는 것임을 알려주는 라벨링(예를 들면, 지시문)을 더욱 포함할 수 있다.
실시 예
소바프레비르는 U.S. Patent No. 7,906,619에 개시된 합성에 따라 제조되었고, 그 전체 내용이 본원에 참조로 인용된다.
실시 예 1. A형
주로 A형과 그보다 적은 양의 B형의 혼합물이 소바프레비르의 합성으로부터 직접 얻어진다.
도 1은 A형의 XRPD 분석 결과를 보여준다.
도 2는 DSC 분석 결과를 보여준다. 넓은 흡열(broad endotherm)은 63℃에서 나타나고, 변곡점,(숄더,shoulder)는 143℃에서 나타나고, 및 주요 흡열(primary endotherm)은 179℃에서 나타난다.
도 3은 TGA 분석 결과를 보여 준다. 150℃ 이하 중량 손실은 0.56%였다.
Karl Fisher에 의한 분석은 실시 예 1의 다형체가 0.48 wt% (0.021 몰 / 소바프레비르 몰)의 물을 함유하는 것으로 결정하였다.
A형으로 지정된 다양한 온도 XRPD 관찰 피크는 150℃까지 존재하는 것으로 분석되었다. 200℃, 및 그 이상의 온도에서 상기 시료는 비정형(amorphous)이었다.
실시 예 2. B형
B형은 아세토나이트릴:물 80:20(v/v) 내에서 천천히 증발시킨 실험으로부터 얻어졌고, 성공적으로 두 번에 걸쳐 대규모로 재생산되었다. 소바프레비르 용액은 아세토나이트릴:물 80:20(v/v) 내에서 제조되었고, 분취 첨가(aliquot addition) 행위 사이에 상기 소바프레비르를 초음파 처리하였다. 육안으로 판단한 결과 혼합물이 완전한 용해에 도달하면, 상기 용액을 0.2-μm 나일론 필터를 통하여 여과하였다. 몇몇 케이스에서, 반 용액의 분취(aliquots of antisolvent)를 교반하면서 첨가하였다. 핀 홀로 천공된 알루미늄 포일로 덮은 바이알로부터 상기 용액을 증발시켰다. 부분적으로 느린 증발에 해당하지 않는 한, 용액은 건조될 때까지 증발되었다. 고체물을 분리하고 분석하였다.
도 4는 XRPD 분석 결과를 보여준다.
도 5는 DSC 분석 결과를 보여준다. 가파른 흡열(87 J/g)은 0℃에서 관찰되었고, 및 넓은 주요 흡열은 99℃에서 관찰되었다.
도 6은 TGA 분석 결과를 보여준다. 49% 중량 손실은 25 및 140℃ 사이에서 발생하였다.
B형으로 지정된 다양한 온도 XRPD 관찰 피크는 75℃까지 존재하는 것으로 분석되었다. 125℃, 및 그 이상의 온도에서 상기 시료는 비정형(amorphous)이었다.
실시 예 3. C형
약 48℃에서 이소프로판올 내 슬러리 실험으로부터 C형이 얻어지고 상온 및 상승된 온도 모두에서 성공적으로 수 회에 걸쳐 대규모로 재생산 되었다.
상온 조건에서 충분한 양의 고체를 이소프로판올에 첨가하여 소바프레비르 용액을 제조하였고 그 결과 용해되지 않은 고체가 존재하였다. 다음, 상기 혼합물을 상온 또는 상승된 온도에서 연장된 시간, 통상적으로 약 1주간 밀봉된 바이알 내 오르빗 쉐이커 상에 로딩하였다. 상기 고체는 진공 여과 또는 피펫을 통한 용매 회수를 통하여 분리되었고, 분석하기 전에 상온에서 상기 고체를 자연 건조 시켰다. 몇 몇 케이스에서, 슬러리의 일부는 1.0 mm 유리 모세관으로 패킹되어 현탁액으로써 XRPD로 분석되었다.
도 7 은 XRPD 분석 결과를 보여준다. C형으로 지정된 다양한 온도 XRPD 관찰 피크는 150℃까지 존재하는 것으로 분석되었다. 200℃, 및 그 이상의 온도에서 상기 시료는 비정형(amorphous)이었다.
도 8 은DSC 분석 결과를 보여준다. 넓은 흡열은 172℃에서 관찰되었다.
도 9 는 TGA 분석 결과를 보여준다. 2%의 중량 손실은 25 및 150℃ 사이에서 발생하였다. 5.5%의 중량손실은 150 및 260℃ 사이에서 발생하였다.
실시 예 4. D형
에틸 아세테이트:헵탄 1:1 (v/v) 로부터 결정화하여 D형이 얻어졌다. 도 10 은 XRPD 분석 결과를 보여준다. D형으로 지정된 다양한 온도 XRPD 관찰 피크는 180℃까지 존재하는 것으로 분석되었다. 230℃, 및 그 이상의 온도에서 상기 시료는 비정형(amorphous)이었다.
도 11 은 DSC 분석 결과를 보여준다. 주요 흡열은 205℃ 에서였다.
도 12 는 TGA 분석 결과를 보여준다. 0.865의 중량 손실은 30 및 180℃ 사이에서 발생하였다.
실시 예 5. E형
소바프레비르의 합성으로부터 직접적으로 E형이 얻어졌다. E형은 1% H2O의 물과 이소프로판올 내에서 환류하여 결정화되었다. E형은 이소프로판올 용매화물인 것으로 판단된다.
도 13 은XRPD 분석 결과를 보여준다.
도 14 는DSC 분석 결과를 보여준다. 주요 흡열은 156℃에서였다.
도 15 는 TGA 분석 결과를 보여준다. 1.2%의 중량 손실은 30 및 140℃ 사이에서 발생하였다.
E형으로 지정된 다양한 온도 XRPD 관찰 피크는 125℃까지 존재하는 것으로 분석되었다. 175℃, 및 그 이상의 온도에서 상기 시료는 비정형(amorphous)이었다.
“Karl Fischer 분석”은 0.28 wt% (0.12 몰/ 소바프레비르 몰)의 물이 존재하는 것으로 결정하였다.
장치적 기술
X-선 분말 회절(X-RAY POWDER DIFFRACTION, XPRD)
INTEL XRG-3000 DIFFRACTOMETER
XRPD 패턴은 120° 범위의 2θ 에서 곡선 위치에 민감한 검출기를 장착한 "Inel XRG-3000 diffractometer”를 이용하여 수집되었다. 0.03° 2θ 의 해상도에서 실시간으로 데이터를 수집하기 위하여 Cu Kα 방사선(40 kV, 30 mA)의 입사 빔이 이용되었다. 분석에 앞서, Si 111 피크 위치를 확인하기 위하여 규소 표준 (NIST SRM 640c)이 분석되었다. 분석을 위하여 시료는 얇은 유리 모세관으로 패킹되어 준비되었다. 각 모세관은 각도계 헤드(goniometer head) 상에 장착되었고, 데이터가 수득되는 동안 회전되었다. 단색 슬릿(monochromator slit)은 5 mm x 160 μm로 준비되었고 상기 시료는 5 분 동안 분석되었다.
SHIMADZU XRD-6000 DIFFRACTOMETER
XRPD 패턴이 “Shimadzu XRD-6000 X-ray powder diffractometer”를 이용하여 얻어졌다. Cu Kα 방사선의 입사빔은 길고 미세한 포커스의 X-선 튜브(40 kV, 40 mA) 및 곡선형 그라파이트 모노크로마터(curved graphite monochromator)를 이용하여 생산되었다. 다이버전스(divergence) 및 산란 슬릿(scattering slit)은 1°에 맞추었고, 수신 슬릿(receiving slit)은 0.15 mm로 준비되었다. 회절된 방사선은 NaI 불꽃 검출기(scintillation detector)에 의해 검출되었다. 데이터를 수집하고 “XRD-6100/7000 소프트웨어 (v. 5.0)”를 이용하여 분석하였다. 분석에 앞서, Si 111 피크 위치를 확인하기 위하여 규소 표준 (NIST SRM 640c)이 분석되었다. 분석을 위해 준비된 시료들은 규소 0 환경 삽입(silicon zero-background insert)을 이용하여 알루미늄 홀더에 놓여 졌다. 2.5 내지 40° 2θ로 부터 3 °/min. (0.4 sec/0.02° step)에서 θ-2θ 연속 스캔을 이용하여 패턴들을 수집하였다.
SHIMADZU XRD-6000 DIFFRACTOMETER (가변 온도)
가변-온도 XRPD 패턴 (VT-XRPD) 이 “Anton Paar HTK 1200 고(high)-온도 스테이지”를 장착한 “Shimadzu XRD-6000 X-ray powder diffractometer”를 이용하여 수집되었다. 분석에 앞서, Si 111 피크 위치를 확인하기 위하여 규소 표준 (NIST SRM 640c)이 분석되었고, 바닐린(vanillin) 및 설파피리딘(sulfapyridine) 표준이 스테이지 온도를 확인하기 위하여 분석되었다. 시료는 세라믹 홀더 내에 포장되었고 3 °/min (0.4 sec/0.02 ° step)에서 2.5 내지 40° 2θ로 분석되었다. 가열 속도는 10 ℃/min였다.
시차 주사 열량계(DIFFERENTIAL SCANNING CALORIMETRY, DSC)
“시차 주사 열량계Q2000”를 이용하여 시차 주사 열량(differential scanning calorimetry) (DSC) 측정을 수행하였다. 시료는 알루미늄 DSC 팬 위에 위치하였고 상기 중량은 정확하게 기록되었다. 상기 팬은 덮개로 밀봉되고 압착되었다. 상기 시료 셀은 -50℃ (또는 25℃, 시료에 따라)에서 평형화되고 및 질소 퍼지 하 10℃/min속도로 최종 온도 250℃에 도달할 때까지 가열되었다. 칼리브레이션 표준으로 인듐 금속을 사용하였다. 기록된 온도는 전이 최대(transition maxima)에서의 온도이다.
열중량(THERMOGRAVIMETRY, TGA)
“TA Instruments 2950 열중량 분석기”로 열중량(TGA) 분석을 수행하였다. 각각의 시료는 알루미늄 시료 팬에 위치하였고 TGA로(furnance) 안으로 삽입되었다. 상기 로는 질소 하 10℃/min의 속도로 최종 온도 350 ℃에 도달할 때까지 가열되었다. “Nickel and AlumelO”을 칼리브레이션 표준으로 사용하였다.
KARL FISCHER 적정 분석 (KF)
“Mettler Toledo DL39 KF 적정기”를 이용하여 물의 전기량적(coulometric) Karl Fischer (KF) 분석을 수행하였다. 분석에 앞서, 빈 적정(blank titration)을 수행하였다. 시료는 건조 질소 대기하 또는 상대 습도 < 5%일 때의 상온 조건 하 제조되었고, 약 10 - 20 mg 의 시료는 바이알(몇 몇 케이스의 경우, 바이알은 사전 건조됨) 내 약 1 mL 건조 Hydranal - Coulomat AD에 용해되었다. 용액 전체는 격벽(septum)을 통하여 KF 쿨로미터(coulometer)에 첨가되었고, 10초간 혼합되었다. 다음으로 시료를 전기 화학적 산화에 의한 요오드를 발생(2I- → I2 + 2e-)시키는 발전 전극을 이용하여 적정하였다. 재현성을 보장하기 위하여 2 또는 3회의 복제본을 수득하였다.

Claims (28)

  1. 다형체 A 를 포함하는 소바프레비르 결정형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 다형체 A 는 도 1의 특성화된 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타내는 것인 소바프레비르 결정형.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 다형체 A 는 2θ 값에서 하기 피크(들)을 포함하는 Cu Kα소스로부터 얻어진 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴으로 특성화되는 것인 소바프레비르 결정형:
    5.1, 9.5, 12.6, 15.7, 17.6, 및 21.7 +/- 0.2; 또는
    7.7, 10.4, 13.8, 16.6, 18.8, 및 24.0 +/- 0.2; 또는
    8.8, 11.7, 14.3, 17.0, 및 21.0 +/- 0.2.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 다형체 A 는 DSC 로 결정된 179℃에서의 주요 흡열을 가지는 것인 소바프레비르 결정형.
  5. 다형체 B를 포함하는 소바프레비르 결정형.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 다형체 B 는 도 4의 특성화된 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타내는 것인 소바프레비르 결정형.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 다형체 B 는 2θ 값에서 하기 피크(들)을 포함하는 Cu Kα소스로부터 얻어진 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴으로 특성화되는 것인 소바프레비르 결정형:
    4.4, 9.8, 12.3, 15.4, 17.5, 19.5, 21.8, 23.6, 25.5, 및 28.7 +/- 0.2; 또는
    8.7, 10.7, 13.0, 14.9, 17.7, 20.3, 22.3, 23.6, 및 25.8 +/- 0.2; 또는
    9.5, 11.7, 14.5, 16.4, 18.1, 21.2, 22.7, 24.7, 및 27.6 +/- 0.2.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 다형체 B 는 DSC 로 결정된 99℃에서의 주요 흡열을 가지는 것인 소바프레비르 결정형.
  9. 다형체 C를 포함하는 소바프레비르 결정형.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 다형체 C 는 도 7의 특성화된 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타내는 것인 소바프레비르 결정형.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 다형체 C 는 2θ 값에서 하기 피크(들)을 포함하는 Cu Kα소스로부터 얻어진 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴으로 특성화되는 것인 소바프레비르 결정형:
    4.5, 9.9, 11.8, 14.4, 17.0, 17.7, 19.2, 21.5, 및 25.4 +/- 0.2; 또는
    8.9, 10.1, 12.6, 15.2, 17.7, 18.1, 19.7, 22.5, 및 27.4 +/- 0.2; 또는
    9.4, 10.5, 13.3, 16.3, 17.9, 18.6, 20.4, 및 23.3 +/- 0.2.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 다형체 C 는 DSC 로 결정된 172℃에서의 주요 흡열을 가지는 것인 소바프레비르 결정형.
  13. 다형체 D 를 포함하는 소바프레비르 결정형.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 다형체 D 는 도 10의 특성화된 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타내는 것인 소바프레비르 결정형.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 다형체 D 는 2θ 값에서 하기 피크(들)을 포함하는 Cu Kα소스로부터 얻어진 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴으로 특성화되는 것인 소바프레비르 결정형:
    7.4, 8.9, 11.4, 15.1, 17.1, 19.1, 20.7, 및 24.0 +/- 0.2; 또는
    7.7, 10.2, 12.6, 16.0, 17.7, 19.2, 21.6, 및 25.0 +/- 0.2; 또는
    8.6, 10.5, 14.5, 16.8, 18.1, 20.5, 22.6, 및 27.0 +/- 0.2.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 다형체 D 는 DSC 로 결정된 205℃에서의 주요 흡열을 가지는 것인 소바프레비르 결정형.
  17. 다형체 E 를 포함하는 소바프레비르 결정형.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 다형체 E 는 도 13의 특성화된 2θ 값을 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타내는 것인 소바프레비르 결정형.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 다형체 E 는 2θ 값에서 하기 피크(들)을 포함하는 Cu Kα소스로부터 얻어진 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴으로 특성화되는 것인 소바프레비르 결정형:
    4.5, 10.9, 17.4, 20.2, 및 21.7 +/- 0.2; 또는
    9.0, 12.3, 18.6, 20.7, 및 22.2 +/- 0.2; 또는
    9.7, 13.7, 19.4, 및 21.3 +/- 0.2.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 다형체 E 는 DSC 로 결정된 156℃에서의 주요 흡열을 가지는 것인 소바프레비르 결정형.
  21. 소바프레비르의 적어도 90 wt%가 A형 다형체, B형 다형체, C형 다형체, E형 다형체, 또는 이들의 조합인 소바프레비르 결정형을 포함하는 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    약 10 wt% 이하의 D형 다형체를 포함하는 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    본질적으로 모든 소바프레비르가 A형 다형체인 것인 조성물.
  24. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 제21항의 소바프레비르를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 조성물은 정제 또는 캡슐제인 것인 약학적 조성물.
  26. 치료학적으로 유효한 양의 제25항의 약학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 환자는 인간인 방법.
  28. 제 26 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 투여되는 것인 방법.
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