KR20240063930A - 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1s)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시)-n-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의치료 공결정 - Google Patents
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1s)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시)-n-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의치료 공결정 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240063930A KR20240063930A KR1020247011089A KR20247011089A KR20240063930A KR 20240063930 A KR20240063930 A KR 20240063930A KR 1020247011089 A KR1020247011089 A KR 1020247011089A KR 20247011089 A KR20247011089 A KR 20247011089A KR 20240063930 A KR20240063930 A KR 20240063930A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cocrystal
- benzamide
- disease
- pharmaceutical composition
- crystal
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title abstract description 9
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 title abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 9
- YSFGZVNJOCROEA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C1=CC=CC=C1C(N)=O YSFGZVNJOCROEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 179
- -1 benzamide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 46
- UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N benzamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims abstract description 14
- UATRBRZAFTZFNY-BTJKTKAUSA-N benzamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UATRBRZAFTZFNY-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims abstract description 14
- ALBJSAWUSKQWET-UHFFFAOYSA-N benzamide propanedioic acid Chemical compound C(CC(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N ALBJSAWUSKQWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 67
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 22
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 18
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 claims description 12
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036923 autoimmune primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 2
- FJEJHJINOKKDCW-INIZCTEOSA-N 3-[5-(azetidine-1-carbonyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-[(2s)-1-methoxypropan-2-yl]oxy-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC=2N=CC(C)=NC=2)=CC(O[C@@H](C)COC)=CC=1OC(N=C1)=CN=C1C(=O)N1CCC1 FJEJHJINOKKDCW-INIZCTEOSA-N 0.000 abstract description 29
- 229940127110 AZD1656 Drugs 0.000 abstract description 17
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- FJEJHJINOKKDCW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(azetidine-1-carbonyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-(1-methoxypropan-2-yloxy)-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC=2N=CC(C)=NC=2)=CC(OC(C)COC)=CC=1OC(N=C1)=CN=C1C(=O)N1CCC1 FJEJHJINOKKDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N Titanium nitride Chemical compound [Ti]#N NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
벤즈아미드 화합물, 구체적으로 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2- yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드의 공결정, 벤즈아미드 공결정 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 치료적 용도가 개시된다. 본 개시내용의 목적을 위해 그리고 이해의 용이함을 위해, "벤즈아미드" 또는 "벤즈아미드 화합물"뿐만 아니라 "AZD1656"은 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2- yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드를 지칭한다. 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 1:1 벤즈아미드 푸마르산(공결정 1), 1:1 벤즈아미드 말레산(공결정 2), 1:1 벤즈아미드 말론산(공결정 3), 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물(공결정 4), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산(공결정 5)을 포함하며, 이는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 1(공결정 5A), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 2(공결정 5B), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 3(공결정 5C), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 4(공결정 5D)를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 9월 2일 출원된 미국 가출원 제63/239,979호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 참조로 포함된다.
분야
본 발명은 벤즈아미드 화합물, 구체적으로 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드의 공결정, 벤즈아미드 공결정 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 1:1 벤즈아미드 푸마르산(공결정 1), 1:1 벤즈아미드 말레산(공결정 2), 1:1 벤즈아미드 말론산(공결정 3), 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물(공결정 4), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산(공결정 5)을 포함하며, 이는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 1(공결정 5A), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 2(공결정 5B), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 3(공결정 5C), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 4(공결정 5D)를 포함한다.
하기 예시되고 WO 2007/007041에 개시된 벤즈아미드 화합물인 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드는 글루코키나아제(GLK 또는 GK)의 활성화제로써, 글루코키나아제를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용하다. 벤즈아미드 화합물인 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드는 더 일반적으로 AZD1656으로 지칭된다. 본 개시내용의 목적을 위해 그리고 이해의 용이함을 위해, "벤즈아미드" 또는 "벤즈아미드 화합물"뿐만 아니라 "AZD1656"은 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드를 지칭한다.
벤즈아미드 화합물
3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드
WO 2007/007041은 2가지 다형성(polymorphic) 결정질 형태의 벤즈아미드 화합물(형태 1 및 형태 2) 및 하나의 이수화물 결정질 형태(형태 3)를 개시한다. 3가지 추가적인 다형성 결정질 형태의 벤즈아미드 화합물은 WO 2010/092386에 개시된다(형태 4, 형태 5 및 형태 6). 형태 6은 완제 의약품 개발용으로 선택된 형태이며 현재까지 벤즈아미드 화합물의 모든 임상시험에 사용된 형태이다. 약물 물질의 상이한 다형성 형태는 융점, 겉보기 용해도, 용출 속도, 기계적 성질, 증기압, 및 밀도를 포함하는 상이한 화학적 및 물리적 성질을 가질 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 성질은 완제 의약품의 제조뿐만 아니라 이의 안정성, 용출, 및 생체이용률에 직접적인 영향을 미친다. 따라서, 다형성(polymorphism)은 완제 의약품의 품질, 안전성, 및 효능에 영향을 미칠 수 있다. 다중 다형성 형태로 존재하는 약물 물질의 능력은 때때로 문제가 될 수 있고, 약물 제조 동안 또는 심지어 보관 동안 완제 의약품 자체 내에서 다형성 형태의 전이를 초래할 수 있다.
WO 2012/007758은 약물의 만족스러운 용출 거동을 보장하기 위해 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드의 입자 크기를 감소시키는 공정을 개시한다. 스테인리스 강 또는 티타늄 질화물에 대한 강한 고유의 결착력 및/또는 유의한 접착력을 갖는 특정 화합물의 미분화 동안, 물질이 밀링 장비의 표면 상에 축적되는 것으로 밝혀졌다. WO 2012/007758, p. 1, l. 20-22을 참조한다. 이는 물질의 손실, 비균질한 생성물, 공정의 감소된 속도 및 효율, 증가된 처리 시간 및 비용, 및 심각한 경우에 상업적 규모로 수행되는 것을 예방한다. 상기 문헌 p. 1, l. 22-26에 있음. WO 2012/007758은 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드를 선택적으로 계면활성제의 존재 하에 하나 이상의 공밀링(co-milling) 부형제, 예컨대 락토스 또는 만니톨로 밀링함으로써 이 문제를 해결한다. 상기 문헌 p.2, l. 13-20에 있음. 공밀링 부형제를 필요로 하는 것은 단일 정제 내 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드의 양에 대한 제한을 갖는 현재 정제 제형을 초래할 수 있다. 이는 높은 복약 부담(pill burden) 또는 정맥내, 흡입 등과 같은 전달 방법에 적합하지 않은 제형을 초래할 수 있다. 따라서, 모든 고유한 고형 형태는 입자 크기 감소가 필요하지 않은 경우 잠재적으로 충분한 용출 속도를 가지며 상이한 결착/접착 성질을 갖기 때문에 새로운 고형 형태에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
API의 공결정을 형성함으로써 특정 활성 약제학적 성분(API)의 더 바람직한 성질을 달성하는 것이 가능할 수 있다. API의 공결정은 API 및 공형성체(들)의 별개의 결정질 화학적 조성물이고, 일반적으로 API 및 공형성체(들)와 개별적으로 비교할 때 별개의 결정학적 및 분광학적 성질을 갖는다. 결정질 형태의 결정학적 및 분광학적 성질은 전형적으로 다른 기술 중에서도, X선 분말 회절(XRPD) 및 단결정 X선 결정학에 의해 측정된다. 공결정은 또한 종종 뚜렷한 열 거동을 나타낸다. 열 거동은 모세관 융점, 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC)와 같은 기술에 의해 실험실에서 측정된다. 공결정은 종종 알려진 형태 또는 제형의 API 보다 더 유리한 고형 상태, 물리적, 화학적, 약제학적 및/또는 약리학적 성질을 갖거나 처리하기가 더 용이하다. 예를 들어, 공결정은 API와 상이한 용출 및/또는 용해도 성질을 가질 수 있고, 따라서 치료적 전달에 더 효과적일 수 있다. 공결정의 형성은 약물의 다형체 형성을 기피하기 위한 방법으로 사용될 수 있다. 따라서, 주어진 API의 공결정을 포함하는 새로운 약제학적 조성물은 이의 기존 약물 제형과 비교하여 상이하거나 우수한 성질을 가질 수 있다.
중성 순전하를 갖지만 전하균형 성분으로 구성된 염과 달리, 공결정은 중성 종으로 구성된다. 따라서, 염과는 달리, 전하균형을 기반으로 공결정의 화학량론을 결정할 수 없다. 실제로, 종종 1:1 초과 또는 미만의 약물 대 공형성체의 화학량론적 비를 갖는 공결정을 수득할 수 있다. API 대 공형성체의 화학량론적 비는 일반적으로 공결정의 예측할 수 없는 특징이다.
다른 이들이 용어를 상이하게 정의할 수 있기 때문에 개시된 발명을 임의의 특정 정의로 제한하지 않고, 용어 '공결정'은 중성 분자로 구성되는 다중-성분 결정으로 여겨질 수 있다. 이러한 다중-성분 집합체는 물리화학적 성질을 변경하는 능력으로 인해 특히 약제학적 분야에서 계속해서 흥미를 유발하고 유용성을 발견하고 있다. 더 구체적으로, 공결정은 융점, 수용해도 및/또는 용출 속도를 변경하고, 안정성을 증가시키고, 활성 약제학적 성분의 생체이용률을 개선시키는 것으로 보고되었다.
요약
본 발명은 벤즈아미드 화합물, 구체적으로 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드의 신규한 공결정에 관한 것이다. 여기서, "벤즈아마이드" 또는 "벤즈아마이드 화합물"은 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드를 지칭한다.
특히, 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 1:1 벤즈아미드 푸마르산(공결정 1), 1:1 벤즈아미드 말레산(공결정 2), 1:1 벤즈아미드 말론산(공결정 3), 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물(공결정 4), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산(공결정 5)을 포함하며, 이는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 1(공결정 5A), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 2(공결정 5B), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 3(공결정 5C), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 4(공결정 5D)를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벤즈아미드 공결정 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 벤즈아미드 화합물과 동일한 방식으로 사용될 수 있다. 벤즈아미드 화합물은 글루코키나아제(GLK 또는 GK)의 활성화제로써, 글루코키나아제를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이와 같은 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 이러한 성질과 연관된 질환, 장애 및 병태의 치료에 유용할 수 있다.
도 1은 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 2는 292 K에서 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)의 ORTEP 도면을 나타낸다.
도 3은 292 K에서 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)에 대한 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4는 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)에 대한 DSC 트레이스(trace)를 나타낸다.
도 5는 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)에 대한 TGA 트레이스를 나타낸다.
도 6은 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 8은 292 K에서 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)의 ORTEP 도면을 나타낸다.
도 9는 292 K에서 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)에 대한 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 10은 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 11은 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)에 대한 TGA 트레이스를 나타낸다.
도 12는 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정(공결정 3)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 14는 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정(공결정 3)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 15는 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정(공결정 3)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 17은 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 18은 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)에 대한 TGA 트레이스를 나타낸다.
도 19는 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 21은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 22는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)에 대한 TGA 트레이스를 나타낸다.
도 23은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 24는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 2(공결정 5B)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 25는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 2(공결정 5B)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 26은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 2(공결정 5B)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 27은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 3(공결정 5C)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 28은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 3(공결정 5C)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 29는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 3(공결정 5C)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 30은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 4(공결정 5D)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 31은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 4(공결정 5D)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 32는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 4(공결정 5D)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 292 K에서 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)의 ORTEP 도면을 나타낸다.
도 3은 292 K에서 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)에 대한 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4는 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)에 대한 DSC 트레이스(trace)를 나타낸다.
도 5는 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)에 대한 TGA 트레이스를 나타낸다.
도 6은 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 8은 292 K에서 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)의 ORTEP 도면을 나타낸다.
도 9는 292 K에서 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)에 대한 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 10은 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 11은 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)에 대한 TGA 트레이스를 나타낸다.
도 12는 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정(공결정 3)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 14는 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정(공결정 3)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 15는 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정(공결정 3)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 17은 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 18은 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)에 대한 TGA 트레이스를 나타낸다.
도 19는 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 21은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 22는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)에 대한 TGA 트레이스를 나타낸다.
도 23은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 24는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 2(공결정 5B)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 25는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 2(공결정 5B)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 26은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 2(공결정 5B)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 27은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 3(공결정 5C)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 28은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 3(공결정 5C)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 29는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 3(공결정 5C)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 30은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 4(공결정 5D)의 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 31은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 4(공결정 5D)에 대한 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 32는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 4(공결정 5D)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 벤즈아미드 화합물, 구체적으로 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드의 신규한 공결정에 관한 것이다. 언급된 바와 같이, "벤즈아미드" 또는 "벤즈아미드 화합물"뿐만 아니라 "AZD1656"은 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드를 지칭한다.
특히, 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 1:1 벤즈아미드 푸마르산(공결정 1), 1:1 벤즈아미드 말레산(공결정 2), 1:1 벤즈아미드 말론산(공결정 3), 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물(공결정 4), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산(공결정 5)을 포함하며, 이는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 1(공결정 5A), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 2(공결정 5B), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 3(공결정 5C), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 4(공결정 5D)를 포함한다.
본 발명의 벤즈아미드 공결정, 이의 제조 및 이의 특성화는 하기 실시예에 기술되어 있고 도면에 나타난다. 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 질환, 장애 및 병태의 치료 방법, 및 치료를 위한 치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정, 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 질환, 장애 및 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 벤즈아미드 공결정의 용도를 제공한다.
본 발명의 벤즈아미드 공결정의 치료적 용도
상기 논의된 바와 같이, 벤즈아미드 화합물인 AZD1656은 글루코키나아제(GSK 또는 GL)를 통해 매개되는 다양한 질환, 장애 및 병태의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 당업계에 알려져 있다. 본 발명의 벤즈아미드 공결정, 1:1 벤즈아미드 푸마르산(공결정 1), 1:1 벤즈아미드 말레산(공결정 2), 1:1 벤즈아미드 말론산(공결정 3), 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물(공결정 4), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산(공결정 5)을 포함하며, 이는 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 1(공결정 5A), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 2(공결정 5B), 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 3(공결정 5C), 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 4(공결정 5D)를 포함하고, 게다가 이를 함유하는 약제학적 조성물은 또한 이러한 질환, 장애 및 병태의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하거나 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 함유하는 치료적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 글루코키나아제(GSK 또는 GL)를 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 글루코키나아제(GSK 또는 GL)를 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 인슐린 저항성, 대사 증후군 X, 및 내당능장애로부터 선택된다. 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정 또는 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 함유하는 치료적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 인슐린 저항성, 대사 증후군 X, 또는 내당능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 부적절한 T-세포 매개된 반응이 수반되는 글루코키나아제(GSK 또는 GL)를 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태는 호흡기 바이러스 감염, 장기 이식 거부 반응, 및 T-세포 매개된 자가-면역 병태로부터 선택된다. 본 발명의 추가의 실시양태에서, 부적절한 T-세포 매개된 반응이 수반되는 글루코키나아제(GSK 또는 GL)를 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태는 신장 이식 거부 반응, 포도막염, 조기 분만, 하시모토 갑상선염, 건선, 동맥경화증, 자가면역 애디슨병, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 셀리악병, 크론병, 원판상 루푸스, 특발성 폐섬유화증, 과민성 대장 증후군, 루푸스 신염, 자가면역 메니에르병, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 전신성 루푸스, 궤양성 대장염, 및 갑상선염으로부터 선택된다. 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정 또는 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 함유하는 치료적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 호흡기 바이러스 감염, 장기 이식 거부 반응, 또는 T-세포 매개된 자가-면역 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정 또는 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 함유하는 치료적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 신장 이식 거부 반응, 포도막염, 조기 분만, 하시모토 갑상선염, 건선, 동맥경화증, 자가면역 애디슨병, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 셀리악병, 크론병, 원판상 루푸스, 특발성 폐섬유화증, 과민성 대장 증후군, 루푸스 신염, 자가면역 메니에르병, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 전신성 루푸스, 궤양성 대장염, 및 갑상선염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정 또는 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 함유하는 치료적 조성물은 조절 T-세포(Treg)의 염증 부위로의 이동을 향상시킴으로써 선천적 및 적응성 면역 반응을 제어할 수 있고, 이에 의해 염증을 감소시키고 면역 항상성 회복을 도울 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는 것"은 포유동물의 질환, 장애 또는 병태의 임의의 치료를 의미하며, 질환, 장애 또는 병태에 대하여 예방 또는 보호하는 것, 즉 임상적 증상이 발생하지 않게 하는 것; 질환, 장애 또는 병태를 저해하는 것, 즉 임상적 증상의 발생을 저지 또는 억제하는 것; 및/또는 질환, 장애 또는 병태를 완화하는 것(병태 또는 장애와 연관된 불편함의 완화를 포함함), 즉 임상적 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 인류 의학에서, 궁극적인 귀납적 사건 또는 사건들이 알려지지 않았거나, 잠재적일 수 있거나, 사건 또는 사건들의 발생 훨씬 이후까지 환자가 확인되지 않기 때문에 "예방하는 것"과 "억제하는 것"을 구별하는 것이 항상 가능한 것은 아니라는 점이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "예방(prophylaxis)"은 질환, 장애, 또는 병태를 "예방하는 것(preventing)"과 "억제하는 것" 둘 모두를 포괄하는 "치료"의 요소로 의도된다. 용어 "보호"는 "예방(prophylaxis)"을 포함하는 의미이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 논의된 질환, 장애 및 병태의 치료에서의 본 발명의 벤즈아미드 공결정의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 질환, 장애, 및 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 벤즈아미드 공결정을 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정 및 약제학적으로 허용가능한 담체(약제학적으로 허용가능한 부형제로도 알려짐)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 이들 약제학적 조성물은 상기 논의된 것과 같은 글루코키나아제(GSK 또는 GL)를 통해 매개되는 장애를 치료 또는 예방하는데 치료적으로 유용하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 벤즈아미드 공결정으로 제조된 고형 투여 형태(dosage form), 또는 용액일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 함유하는 임의의 약제학적 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 경구 용액, 주사용 조성물, 국소 조성물, 흡입용 조성물, 또는 경피 조성물일 수 있다. 액상 약제학적 조성물은 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 사용하여 제조될 수 있고, 본 발명의 특정 실시양태를 나타낸다. 액상 약제학적 조성물의 경우, 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 시간 및 치료 시점에서 용매, 예를 들어 물에 용출될 수 있다.
약제학적 조성물은 일반적으로, 예를 들어, 약 0.1 중량% 내지 약 99.9 중량%의 본 발명의 벤즈아미드 공결정, 예를 들어 약 0.5 중량% 내지 약 99.5 중량%의 본 발명의 벤즈아미드 공결정 및, 예를 들어, 99.5 중량% 내지 0.5 중량%의 적어도 하나의 적합한 약제학적 부형제 또는 용매를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 본 발명의 벤즈아미드 공결정일 수 있으며, 나머지는 하기에 논의된 바와 같이 적어도 하나의 적합한 약제학적 부형제, 용매 또는 적어도 하나의 다른 보조제일 수 있다.
"치료적 유효량의 본 발명의 벤즈아미드 공결정"은 치료적 효과와 상관관계가 있으며, 예를 들어 약 25 mg - 약 300 mg, 약 50 mg - 약 250 mg, 약 75 mg - 약 225 mg, 또는 바람직하게는 약 100 mg - 약 200 mg일 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 임의의 특정 질환, 장애 또는 병태의 치료에 필요한 실제 양은, 예를 들어 치료되는 특정 질환, 장애 또는 병태; 치료되는 질환 상태 및 이의 중증도; 사용되는 특이적 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특이적 화합물과 조합되어 사용되거나 동시에 사용되는 임의의 약물; 및 의학 분야에 널리 알려진 다른 이러한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 이들 인자는 Goodman 및 Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10차 개정판, A. Gilman, J. Hardman 및 L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001에서 논의되며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 약제학적 조성물의 유형에 따라 당업계에 알려진 담체 중 임의의 하나 또는 조합으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 사용될 약제학적 형태 및 원하는 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 즉, 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 함유하는 약제학적 조성물의 경우, 결정질 형태를 유지하는 담체가 선택되어야 한다. 즉, 담체는 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 실질적으로 변경해서는 안 된다. 그 외에 담체는, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용함으로써, 사용되는 본 발명의 벤즈아미드 공결정과 비상용성이어서는 안된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 제형 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18차 개정판, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)을 참조한다. 고형 투여 형태에서, 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아 검, (c) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대, 예를 들어 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합 실리케이트, 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예컨대, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올, 및 모노스테아르산글리세롤, 스테아르산마그네슘 등 (h) 흡착제, 예컨대, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 로릴황산나트륨, 또는 이의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 제형 분야에 알려진 약제학적으로 허용가능한 보조제가 또한 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제, 및 분배제(dispensing agent)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 원하는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 소량의 보조 물질(auxiliary substance), 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예컨대, 예를 들어 시트르산, 모노라우르산소르비탄, 올레산트리에탄올아민, 부틸화 히드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
상기 기술된 고형 투여 형태는 약제학적 분야에 알려진 바와 같이, 코팅제 및 껍질(shell), 예컨대 장용 코팅제 및 다른 것들로 제조될 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있고, 장관(intestinal tract)의 특정 부분에서 지연된 방식으로 활성 화합물 또는 화합물을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 임베딩된(embedded) 조성물의 비제한적인 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절한 경우, 하나 이상의 상기 언급된 부형제로 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예컨대, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 메타수산화 알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다. 액상 투여 형태는 수성일 수 있고, 약제학적으로 허용가능한 용매뿐만 아니라 완충제, 향미제, 감미제, 보존제, 및 안정화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당업계에 알려진 전통적인 액상 투여 형태 부형제를 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 본 발명의 벤즈아미드 공결정을, 예를 들어 상온(ordinary temperature)에서는 고형일 수 있지만 체온에서는 액상일 수 있으므로, 따라서 적합한 체강 내에 머무는 동안 용융되고 그 안에서 활성 성분을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
국소 투여에 적합한 조성물은 당업계에 알려진 바와 같이, 액상 또는 반액상(semi-liquid) 조제물, 예컨대 도포제(liniment), 로션, 겔, 어플리켄트(applicant), 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 연고, 페이스트 또는 폼; 또는 용액 또는 현탁액, 예컨대 점적제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 국소 투여를 위해 의도될 수 있으며, 이 경우 담체는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 적합하게 포함할 수 있다. 담체 또는 기제는, 예를 들어 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 증점제는 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위해 의도된 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 부피당 중량)의 본 발명의 화합물의 농도를 함유할 수 있다.
상기 기술된 국소 투여 방법 이외에도, 본 발명의 활성 벤즈아미드 공결정을 폐에 국소적으로 투여하는 다양한 방법이 있다. 하나의 이러한 수단은 본 발명의 벤즈아미드 공결정으로 구성되는 호흡성 입자의 건조 분말 흡입 제형을 수반할 수 있으며, 치료되는 환자는 이를 흡입한다. 건조 분말 제형은 본 발명의 벤즈아미드 공결정의 입자가 접착될 수 있는 담체 입자를 포함하는 것이 일반적이다. 담체 입자는 임의의 허용가능한 약리학적 불활성 물질 또는 물질의 조합일 수 있다. 예를 들어, 담체 입자는 당 알코올; 폴리올, 예를 들어 소르비톨, 만니톨 또는 자일리톨, 및 단당류 및 이당류를 포함하는 결정질 당; 염화나트륨 및 탄산칼슘과 같은 무기염; 젖산나트륨과 같은 유기염; 및 다른 유기 화합물, 예컨대 요소(urea), 다당류, 예를 들어 시클로덱스트린 및 덱스트린으로부터 선택되는 하나 이상의 물질로 구성될 수 있다. 담체 입자는 결정질 당, 예를 들어 글루코스, 아라비노스와 같은 단당류, 또는 말토스, 사카로스, 덱스트로스 또는 락토스와 같은 이당류일 수 있다.
상기 기술된 국소 투여 방법 외에도, 본 발명의 활성 벤즈아미드 공결정을 이러한 방법에 의해 전신적으로 투여하는 다양한 방법이 있다. 하나의 이러한 수단은 치료되는 환자가 흡입하는 본 발명의 벤즈아미드 공결정으로 구성되는 호흡성 입자의 에어로졸 현탁액을 수반할 수 있다. 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 약제학적 유효량으로 폐를 통해 혈류 내로 흡수될 것이다. 호흡성 입자는 흡입 시 구강 및 후두를 통과하기에 충분히 작은 입자 크기를 갖는 액상 또는 고형일 수 있다.
본 발명의 벤즈아미드 공결정의 결정질 형태는 제조 동안 유지될 수 있기 때문에, 고형 투여 형태는 본 발명의 약제학적 조성물의 한 실시양태이다. 캡슐, 정제, 환제, 분말, 과립, 및 현탁액을 포함하는 경구 투여를 위한 투여 형태가 사용될 수 있다. 정량 흡입기(metered dose inhaler), 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 제형을 포함하는 폐 투여를 위한 투여 형태가 사용될 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제(약제학적으로 허용되는 담체로도 알려짐)와 혼합될 수 있다.
본 발명의 벤즈아미드 공결정은 또한 액상 또는 주사용 약제학적 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 벤즈아미드 공결정의 순수 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로의 투여는 유사한 용도 제공을 위해 허용되는 투여 방식 또는 제제 중 임의의 것을 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어 경구, 협측, 비강, 폐, 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 내부전신적, 안과적 또는 직장으로 이루어질 수 있고, 고형, 반고형(semi-solid), 동결건조된 분말, 또는 액상 투여 형태, 예컨대, 예를 들어 정제, 좌약, 환제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태일 수 있고, 예컨대, 예를 들어 정밀 복용량(dosage)의 단순 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 하나의 투여 경로는 치료될 병태의 중증도의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 복용량 레지멘을 사용하는 경구 투여일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 약제학적으로 허용가능한 용매에 용해시키는 단계를 포함하는 액상 약제학적 조성물을 제조하는 방법 및 해당 방법에 따라 제조되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 액상 약제학적 조성물은 경구, 비경구(흡입 포함), 및 정맥내로 투여될 수 있다.
실시예
하기 분석 방법을 사용하여 본 발명의 벤즈아미드 공결정을 특성화하였다:
X선 분말 회절(XRPD) 특성화: Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA) 및 Ge 단색화 장치가 장착된 θ-2θ 측각기를 사용하여 Bruker D8 회절기 상에서 XRPD 회절도를 수집하였다. 입사 빔은 2.0 mm 발산 슬릿을 통과한 다음 0.2 mm 산란 방지 슬릿 및 나이프 엣지(knife edge)를 통과한다. 회절된 빔은 2.5° 솔러 슬릿을 갖는 8.0 mm 수광 슬릿을 통과한 다음 Lynxeye 검출기를 통과한다. 데이터 수집 및 분석에 사용된 소프트웨어는 각각 Diffrac Plus XRD Commander 및 Diffrac Plus EVA였다. 샘플을 수용된 분말을 사용하여 편평한 플레이트 시편으로서 2° 내지 42°2θ의 각도 범위에 걸쳐(0.05°2θ의 크기 간격 및 0.5초의 시간 간격을 사용함) 주위 조건 하에서 실행하였다. 편평한 표면 상으로 부드럽게 가압하거나 절단된 캐비티 내로 패킹함으로써, 연마된 제로-백그라운드(510) 실리콘 웨이퍼(wafer) 상에 샘플을 제조하였다. 샘플을 자체 평면에서 회전시켰다. 작은 D8 디스크 리세스 홀더를 사용하여 샘플을 제조하였다.
단결정 X선 회절(SCXRD): 데이터를 제로, Atlas CCD 회절기 및 Oxford Diffraction SuperNova Dual source 상의 실온에서 수집하였다. 구조를 Bruker SHELXTL 프로그램을 사용하여 해석하고 Bruker SHELXTL 스위트의 일부로서 SHELXTL 프로그램으로 정제하였다. 달리 언급되지 않는 한, 탄소에 부착된 수소 원자를 기하학적으로 배치하였고, 라이딩(riding) 등방성 변위 매개변수로 정제되도록 허용되었다. 헤테로원자에 부착된 수소 원자는 푸리에 합성의 차이에 위치하였고, 등방성 변위 매개변수로 자유롭게 정제되도록 허용되었다.
열 분석 - 시차 주사 열량계(DSC): DSC 데이터를 45 위치 샘플 홀더가 장착된 PerkinElmer Pyris 4000 DSC 상에서 수집하였다. 기구를 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도 교정을 위해 검증하였다. 사전 정의된 양의 샘플인 0.5-3.0mg을 핀 구멍이 있는 알루미늄 팬에 배치하고 30 내지 350 ℃에서 20 ℃.분-1에서 가열하였다. 60 ml.분-1에서 건조 질소의 퍼지(purge)를 샘플 위에 유지하였다. 기구 제어, 데이터 획득 및 분석을 Pyris 소프트웨어 v9.0.1.0203으로 수행하였다.
열-중량 분석(TGA): 16 위치 오토샘플러가 장착된 TA Instruments Q500 TGA 상에서 TGA 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 5-10 mg의 각 샘플을 사전 칭량된 알루미늄 DSC 팬 상에 로딩하고, 주위 온도 내지 350 ℃에서 10 ℃/분으로 가열하였다. 60 ml/분의 질소 퍼지를 샘플 위에 유지하였다. 기구 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series 및 Thermal Advantage이었고, 데이터는 범용 분석(Universal Analysis) 또는 TRIOS를 사용하여 분석하였다.
용액 양성자 핵 자기 공명(NMR): 1H NMR 스펙트럼을 오토샘플러가 장착되고 Avance NEO nanobay 콘솔에 의해 제어되는 Bruker 400 MHz 기구를 사용하여 수집하였다. 샘플을 분석을 위해 d6-DMSO에 용출시켰다. 데이터를 Topspin 소프트웨어 내에서 ICONNMR 구성을 사용하여 획득하였다.
하기 실시예에서, 벤즈아미드 화합물, 3-{[5-(아제티딘-1-yl카보닐)피라진-2-yl]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-yl)벤즈아미드는 AZD1656으로 지칭될 수 있다.
실시예 1: 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정(공결정 1)
공결정 1의 제조
특성화에 사용된 공결정 1의 배치(batch)를 하기와 같이 제조하였다:
절차 1:
AZD1656(456 mg, 0.95 mmol) 및 푸마르산(111 mg, 0.95 mmol)을 Retsch 볼 밀에서 3×20분 동안 30 Hz에서 니트로메탄(3 방울)으로 밀링하였다. 생성물을 밤새 40 ℃의 진공에서 건조시켰다.
절차 2:
AZD1656(139 mg, 0.29 mmol) 및 푸마르산(33 mg, 0.28 mmol)을 유리 바이알에 배치하고 니트로메탄(2 ml)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 진탕기에 배치하고 24시간 동안 숙성시켰다(8시간 주기로 실온 내지 50 ℃, 4시간 동안 50 ℃까지 가열한 다음, 4시간 동안 실온까지 냉각함). 이어서, 생성물을 진공 상태에서 여과하고, 밤새 40 ℃의 진공에서 건조시켰다.
공결정 1의 XRPD 특성화
절차 1에 의해 제조된 공결정 1의 실험적 XRPD 패턴이 도 1에 나타난다. 표 1은 도 1의 실험적 XRPD 패턴에서 식별된 피크의 각도, °2θ±0.2°2θ, 및 면간거리(d-spacing)를 나열한다. 피크의 전체 목록, 또는 이의 하위세트는 도 1과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의한 만큼 공결정을 특성화하기에 충분할 수 있다. 예를 들어, 공결정은 6.4, 8.7, 14.4, 15.9, 22.2 및 27.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크로부터 선택되는 피크 중 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두를 특성으로 할 수 있다.
표 1
공결정 1의 SCXRD 특성화
단결정(single crystal) 구조 결정(determination)을 위해 사용된 단결정을 하기와 같이 제조하였다: 대략 5 mg(육안으로 추정됨)의 공결정 1을 2 ml 유리 바이알에 배치하고, 500 μl의 니트로메탄을 첨가하였다. 용액을 실온에서 천천히 증발시켜 결정이 형성되도록 하였다. SCXRD 특성화를 위해 적합한 결정을 선택하였다.
실온에서 측정된 구조에 대한 단결정 데이터 및 구조 정제 매개변수를 하기 표 2에 보고한다. 사용된 넘버링 시스템을 나타내는 실온에서의 공결정 1의 ORTEP 다이어그램이 도 2에 나타난다. 비수소 원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체를 30% 확률 수준으로 나타내고, 수소 원자를 임의의(arbitrary) 반경의 구체로 표시한다. 실온에서의 공결정 1에 대한 단결정 데이터 및 구조에 기반하여 계산된 XRPD 패턴이 도 3에 나타난다. 실험적 패턴에 존재하는 바람직한 배향 효과로 인해 도 1과 도 3 사이에 작은 강도 차이가 있음을 알 수 있다.
표 2
공결정 1의 DSC
공결정 1의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스, 도 4는 144.3 ℃의 개시 온도 및 148.4 ℃의 피크 최대치를 갖는 단일 흡열반응을 나타낸다.
공결정 1의 TGA
공결정 1의 열 중량 분석(TGA) 트레이스, 도 5는 175 ℃ 이전에는 유의한 중량 손실이 없음을 나타낸다. TGA는 공결정이 무수성임을 나타낸다.
공결정 1의
1
H NMR 스펙트럼
도 6에 나타낸 공결정 1의 1H NMR 스펙트럼은 하기 피크를 표시한다: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.24-1.26(3H), 2.27-2.32(2H), 2.48(3H), 3.30(3H), 3.46-3.55(2H), 4.06-4.12(2H), 4.52-4.59(2H), 4.74-4.84(1H), 6.62(2H), 7.10-7.14(1H), 7.45-7.49(1H), 7.55-7.58(1H), 8.34-8.39(1H), 8.55-8.59(1H), 8.66-8.70(1H), 9.25-9.27(1H), 11.05(1H) 및 13.0-13.5(2H). 1H NMR 스펙트럼에서 6.62 ppm에서의 피크는 2개의 푸마르산 양성자에 상응한다. 이 피크와 하나의 AZD1656 양성자에 상응하는 7.10-7.14에서의 피크의 적분치를 비교하면, 공결정이 1:1의 API:공형성체 화학량론을 가짐을 나타낸다.
공결정 1에 대한 다형성 연구
AZD1656은 6가지 상이한 결정질 형태로 존재하는 것으로 알려져 있기 때문에, 조사를 수행하여 공결정 1이 다중 다형성 형태로도 존재할 수 있는지 시험하였다. 상기 기술된 제조 방법 1 및 2를 2-프로판올, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤 및 물을 사용하여 수행하였다. 모든 경우에, 공결정 1의 동일한 결정질 형태를 수득하였으며, 이는 이 공결정이 단일 다형성 형태로서 존재함을 나타낸다.
실시예 2: 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정(공결정 2)
공결정 2의 제조
특성화에 사용된 공결정 2의 배치를 하기와 같이 제조하였다:
절차 1:
AZD1656(275 mg, 0.58 mmol) 및 말레산(66 mg, 0.58 mmol)을 Retsch 볼 밀에서 3×20분 동안 30 Hz에서 에탄올(2 방울)로 밀링하였다. 생성물을 밤새 40 ℃의 진공에서 건조시켰다.
절차 2:
AZD1656(164 mg, 0.34 mmol) 및 말레산(39 mg, 0.34 mmol)을 유리 바이알에 배치하고 2-프로판올(1 ml)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 진탕기에 배치하고 24시간 동안 숙성시켰다(8시간 주기로 실온 내지 50 ℃, 4시간 동안 50 ℃까지 가열한 다음, 4시간 동안 실온까지 냉각함). 이어서, 생성물을 진공 상태에서 여과하고, 밤새 40 ℃의 진공에서 건조시켰다.
공결정 2의 XRPD 특성화
절차 1에 의해 제조된 공결정 2의 실험적 XRPD 패턴이 도 7에 나타난다. 표 3은 도 7의 실험적 XRPD 패턴에서 식별된 피크의 각도, °2θ±0.2°2θ, 및 면간거리를 나열한다. 피크의 전체 목록, 또는 이의 하위세트는 도 7과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의한 만큼 공결정을 특성화하기에 충분할 수 있다. 예를 들어, 공결정은 4.7, 9.3, 12.2, 12.8, 14.5 및 15.6°2θ±0.2°2θ에서의 피크로부터 선택되는 피크 중 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두를 특성으로 할 수 있다.
표 3
공결정 2의 SCXRD 특성화
단결정 구조 결정을 위해 사용된 단결정을 하기와 같이 제조하였다: 대략 5 mg(육안으로 추정됨)의 공결정 2를 2 ml 유리 바이알에 배치하고, 500 μl의 아세트산에틸을 첨가하였다. 용액을 실온에서 천천히 증발시켜 결정이 형성되도록 하였다. SCXRD 특성화를 위해 적합한 결정을 선택하였다.
실온에서 측정된 구조에 대한 단결정 데이터 및 구조 정제 매개변수를 하기 표 4에 보고한다. 사용된 넘버링 시스템을 나타내는 실온에서의 공결정 2의 ORTEP 다이어그램이 도 8에 나타난다. 비수소 원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체를 30% 확률 수준으로 나타내고, 수소 원자를 임의의 반경의 구체로 표시한다. 실온에서의 공결정 2에 대한 단결정 데이터 및 구조에 기반하여 계산된 XRPD 패턴이 도 9에 나타난다. 실험적 패턴에 존재하는 바람직한 배향 효과로 인해 도 7과 도 9 사이에 작은 강도 차이가 있음을 알 수 있다.
표 4
공결정 2의 DSC
공결정 2의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스, 도 10은 94.6 ℃의 개시 온도 및 99.5 ℃의 피크 최대치를 갖는 단일 흡열반응을 나타낸다.
공결정 2의 TGA
공결정 2의 열 중량 분석(TGA) 트레이스, 도 11은 125 ℃ 이전에는 유의한 중량 손실이 없음을 나타낸다. TGA는 공결정이 무수성임을 나타낸다.
공결정 2의
1
H NMR 스펙트럼
도 12에 나타낸 공결정 2의 1H NMR 스펙트럼은 하기 피크를 표시한다: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.24-126(3H), 2.27-2.32(2H), 2.48(3H), 3.30(3H), 3.46-3.55(2H), 4.06-4.12(2H), 4.52-4.59(2H), 4.74-4.84(1H), 6.27(2H), 7.10-7.14(1H), 7.45-7.49(1H), 7.55-7.58(1H), 8.34-8.39(1H), 8.55-8.59(1H), 8.66-8.7-(1H), 9.25-9.27(1H) 및 11.05(1H). 1H NMR 스펙트럼에서 6.27 ppm에서의 피크는 2개의 말레산 양성자에 상응한다. 이 피크와 하나의 AZD1656 양성자에 상응하는 7.10-7.14에서의 피크의 적분치를 비교하면, 공결정이 1:1의 API:공형성체 화학량론을 가짐을 나타낸다.
공결정 2에 대한 다형성 연구
AZD1656은 6가지 상이한 결정질 형태로 존재하는 것으로 알려져 있기 때문에, 조사를 수행하여 공결정 2가 다중 다형성 형태로도 존재할 수 있는지 시험하였다. 상기 기술된 제조 방법 1 및 2를 2-프로판올, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤 및 물을 사용하여 수행하였다. 모든 경우에, 공결정 2의 동일한 결정질 형태를 수득하였으며, 이는 이 공결정이 단일 다형성 형태로서 존재함을 나타낸다.
실시예 3: 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정(공결정 3)
공결정 3의 제조
특성화에 사용된 공결정 3의 배치를 하기와 같이 제조하였다:
AZD1656(140 mg, 0.29 mmol) 및 말론산(40 mg, 0.38 mmol)을 유리 바이알에 배치하고 말론산 포화 2-프로판올(2 ml)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 진탕기에 배치하고 24시간 동안 숙성시켰다(8시간 주기로 실온 내지 50 ℃, 4시간 동안 50 ℃까지 가열한 다음, 4시간 동안 실온까지 냉각함). 이어서, 생성물을 진공 상태에서 여과하고 24시간 동안 니트로메탄(3 ml)에서 재슬러리화한 후, 여과하고 밤새 40 ℃의 진공에서 건조시켰다.
공결정 3의 XRPD 특성화
공결정 3의 실험적 XRPD 패턴이 도 13에 나타난다. 표 5는 도 13의 실험적 XRPD 패턴에서 식별된 피크의 각도, °2θ±0.2°2θ, 및 면간거리를 나열한다. 피크의 전체 목록, 또는 이의 하위세트는 도 13과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의한 만큼 공결정을 특성화하기에 충분할 수 있다. 예를 들어, 공결정은 6.3, 8.7, 9.7, 11.1, 12.6 및 13.4°2θ±0.2°2θ에서의 피크로부터 선택되는 피크 중 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두를 특성으로 할 수 있다.
표 5
공결정 3의 DSC
공결정 3의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스, 도 14는 111.2 ℃의 개시 온도 및 114.4 ℃의 피크 최대치를 갖는 단일 흡열반응을 나타낸다.
공결정 3의
1
H NMR 스펙트럼
도 15에 나타낸 공결정 3의 1H NMR 스펙트럼은 하기 피크를 표시한다: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.24-1.26(3H), 2.27-2.32(2H), 2.48(3H), 3.24(2H), 3.30(3H), 3.46-3.55(2H), 4.06-4.12(2H), 4.52-4.59(2H), 4.74-4.84(1H), 7.10-7.14(1H), 7.45-7.49(1H), 7.55-7.58(1H), 8.34-8.39(1H), 8.55-8.59(1H), 8.66-8.70(1H), 9.25-9.27(1H), 11.05(1H) 및 12.66(2H). 1H NMR 스펙트럼에서 3.24 ppm에서의 피크는 2개의 말론산 양성자에 상응한다. 이 피크와 하나의 AZD1656 양성자에 상응하는 7.10-7.14에서의 피크의 적분치를 비교하면, 공결정이 1:1의 API:공형성체 화학량론을 가짐을 나타낸다.
실시예 4: 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정(공결정 4)
공결정 4의 제조
특성화에 사용된 공결정 4의 배치를 하기와 같이 제조하였다:
AZD1656(140 mg, 0.29 mmol) 및 L-타르타르산(41 mg, 0.27 mmol)을 L-타르타르산으로 포화된 2-프로판올(2 ml)에 40 ℃에서 용출시켰다. 4 ℃에서 용액을 보관하면 백색 침전물이 생성되었다. 슬러리를 진탕기에 배치하고 3일 동안 숙성시켰다(8시간 주기로 실온 내지 40 ℃, 4시간 동안 40 ℃까지 가열한 다음, 4시간 동안 실온까지 냉각함). 이 시간 후, 고형물을 여과하고 밤새 40 ℃의 진공에서 건조시켰다. 초기 분석은 생성물이 대략 0.3 mol의 2-프로판올을 함유함을 나타내었다. 고형물을 2주 동안 40 ℃/75 % 상대 습도(RH)에 배치한 다음 재분석하였으며, 이는 2-프로판올이 이제 제거되어 공결정 4가 생성되었음을 나타낸다.
공결정 4의 XRPD 특성화
공결정 4의 실험적 XRPD 패턴이 도 16에 나타난다. 표 6은 도 16의 실험적 XRPD 패턴에서 식별된 피크의 각도, °2θ±0.2°2θ, 및 면간거리를 나열한다. 피크의 전체 목록, 또는 이의 하위세트는 도 16과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의한 만큼 공결정을 특성화하기에 충분할 수 있다. 예를 들어, 공결정은 3.5, 5.4, 14.8, 16.5, 18.6 및 19.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크로부터 선택되는 피크 중 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두를 특성으로 할 수 있다.
표 6
공결정 4의 DSC
공결정 4의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스, 도 17은 30 ℃ 내지 70 ℃에서의 광범위한 흡열반응, 이어서 97.5 ℃의 개시 온도 및 111.0 ℃의 피크 최대치를 갖는 제2 흡열반응을 나타낸다.
공결정 4의 TGA
공결정 4의 열 중량 분석(TGA) 트레이스, 도 18은 25 ℃ 내지 90 ℃에서 2.8 %의 중량 손실을 나타낸다. 이는 1 몰의 물에 상응한다.
공결정 4의
1
H NMR 스펙트럼
도 19에 나타낸 공결정 4의 1H NMR 스펙트럼은 하기 피크를 표시한다: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.24-1.26(3H), 2.27-2.32(2H), 2.48(3H), 3.30(3H), 3.46-3.55(2H), 4.06-4.12(2H), 4.31(2H), 4.52-4.59(2H), 4.74-4.84(1H), 7.10-7.14(1H), 7.45-7.49(1H), 7.55-7.58(1H), 8.34-8.39(1H), 8.55-8.59(1H), 8.66-8.70(1H), 9.25-9.27(1H) 및 11.05(1H). 1H NMR 스펙트럼에서 4.31 ppm에서의 피크는 2개의 타르타르산 양성자에 상응한다. 이 피크와 하나의 AZD1656 양성자에 상응하는 4.74-4.84에서의 피크의 적분치를 비교하면, 공결정이 1:1의 API:공형성체 화학량론을 가짐을 나타낸다.
실시예 5: 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 1(공결정 5A)
공결정 5A의 제조
특성화에 사용된 공결정 5A의 배치를 하기와 같이 제조하였다:
AZD1656(140 mg, 0.29 mmol) 및 겐티스산(44 mg, 0.29 mmol)을 유리 바이알에 배치하고 니트로메탄(2 ml)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 진탕기에 배치하고 3일 동안 숙성시켰다(8시간 주기로 실온 내지 50 ℃, 4시간 동안 50 ℃까지 가열한 다음, 4시간 동안 실온까지 냉각함). 이어서, 생성물을 진공 상태에서 여과하고, 밤새 60 ℃의 진공에서 건조시켰다.
공결정 5A의 XRPD 특성화
공결정 5A의 실험적 XRPD 패턴이 도 20에 나타난다. 표 7은 도 20의 실험적 XRPD 패턴에서 식별된 피크의 각도, °2θ±0.2°2θ, 및 면간거리를 나열한다. 피크의 전체 목록, 또는 이의 하위세트는 도 20과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의한 만큼 공결정을 특성화하기에 충분할 수 있다. 예를 들어, 공결정은 9.1, 9.9, 12.2, 12.8, 18.4 및 19.7°2θ±0.2°2θ에서의 피크로부터 선택되는 피크 중 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 모두를 특성으로 할 수 있다.
표 7
공결정 5A의 DSC
공결정 5A의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스, 도 21은 128.1 ℃의 개시 온도 및 131.5 ℃의 피크 최대치를 갖는 주요 흡열반응을 나타낸다.
공결정 5A의 TGA
공결정 5A의 열 중량 분석(TGA) 트레이스, 도 22는 25 ℃ 내지 90 ℃에서 1.3%의 중량 손실을 나타낸다. 이는 0.45 몰의 물에 상응한다.
공결정 5A의
1
H NMR 스펙트럼
도 23에 나타낸 공결정 5A의 1H NMR 스펙트럼은 하기 피크를 표시한다: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.24-1.26(3H), 2.27-2.32(2H), 2.48(3H), 3.30(3H), 3.46-3.55(2H), 4.06-4.12(2H), 4.52-4.59(2H), 4.74-4.84(1H), 6.77-6.79(1H), 6.94-6.97(1H), 7.10-7.14(1H), 7.45-7.49(1H), 7.55-7.58(1H), 8.34-8.39(1H), 8.55-8.59(1H), 8.66-8.70(1H), 9.14(1H), 9.25-9.27(1H) 및 11.05(1H). 1H NMR 스펙트럼에서 6.77-6.79 ppm에서의 피크는 하나의 겐티스산 양성자에 상응한다. 이 피크와 하나의 AZD1656 양성자에 상응하는 4.74-4.84에서의 피크의 적분치를 비교하면, 공결정이 1:1의 API:공형성체 화학량론을 가짐을 나타낸다.
실시예 6: 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 2(공결정 5B)
공결정 5B의 제조
특성화에 사용된 공결정 5B의 배치를 하기와 같이 제조하였다:
AZD1656(159 mg, 0.33 mmol)을 유리 바이알에 배치하고 겐티스산으로 포화된 2-프로판올(1.5 ml)을 첨가하였다. 물(1 ml)을 첨가하고 생성된 슬러리를 진탕기에 배치하고, 24시간 동안 숙성시켰다(8시간 주기로 실온 내지 50 ℃, 4시간 동안 50 ℃까지 가열한 다음, 4시간 동안 실온까지 냉각함). 생성물을 진공 상태에서 여과한 다음, 실온에서 24시간 동안 니트로메탄(3 ml)에서 재슬러리화한 후, 진공 상태에서 여과하고 밤새 40 ℃의 진공에서 건조시켰다.
공결정 5B의 XRPD 특성화
공결정 5B의 실험적 XRPD 패턴이 도 24에 나타난다. 표 8은 도 24의 실험적 XRPD 패턴에서 식별된 피크의 각도, °2θ±0.2°2θ, 및 면간거리를 나열한다. 피크의 전체 목록, 또는 이의 하위세트는 도 24와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의한 만큼 공결정을 특성화하기에 충분할 수 있다.
표 8
공결정 5B의 DSC
공결정 5B의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스, 도 25는 98.2 ℃의 개시 온도 및 106.0 ℃의 피크 최대치를 갖는 단일 흡열반응을 나타낸다.
공결정 5B의
1
H NMR 스펙트럼
도 26에 나타낸 공결정 5B의 1H NMR 스펙트럼은 하기 피크를 표시한다: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.24-1.26(3H), 2.27-2.32(2H), 2.48(3H), 3.30(3H), 3.46-3.55(2H), 4.06-4.12(2H), 4.52-4.59(2H), 4.74-4.84(1H), 6.77-6.79(1H), 6.94-6.97(1H), 7.10-7.14(1H), 7.45-7.49(1H), 7.55-7.58(1H), 8.34-8.39(1H), 8.55-8.59(1H), 8.66-8.70(1H), 9.14(1H), 9.25-9.27(1H) 및 11.05 (1H). 1H NMR 스펙트럼에서 6.77-6.79 ppm에서의 피크는 하나의 겐티스산 양성자에 상응한다. 이 피크와 하나의 AZD1656 양성자에 상응하는 4.74-4.84에서의 피크의 적분치를 비교하면, 공결정이 1:1의 API:공형성체 화학량론을 가짐을 나타낸다.
실시예 7: 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 3(공결정 5C)
공결정 5C의 제조
특성화에 사용된 공결정 5C의 배치를 하기와 같이 제조하였다:
AZD1656(136 mg, 0.28 mmol) 및 겐티스산(40 mg, 0.25 mmol)을 유리 바이알에 배치하고 겐티스산으로 포화된 물(2 ml)을 첨가하였다. 물(1 ml)을 첨가하고 생성된 슬러리를 진탕기에 배치하고, 4일 동안 숙성시켰다(8시간 주기로 실온 내지 50 ℃, 4시간 동안 50 ℃까지 가열한 다음, 4시간 동안 실온까지 냉각함). 이어서, 생성물을 진공 상태에서 여과하고, 4시간 동안 공기 건조시켰다.
공결정 5C의 XRPD 특성화
공결정 5C의 실험적 XRPD 패턴이 도 27에 나타난다. 표 9는 도 27의 실험적 XRPD 패턴에서 식별된 피크의 각도, °2θ±0.2°2θ, 및 면간거리를 나열한다. 피크의 전체 목록, 또는 이의 하위세트는 도 27과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의한 만큼 공결정을 특성화하기에 충분할 수 있다.
표 9
공결정 5C의 DSC
공결정 5C의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스, 도 28은 67.4 ℃의 피크 최대치를 갖는 주요 흡열반응을 나타낸다.
공결정 5C의
1
H NMR 스펙트럼
도 29에 나타낸 공결정 5C의 1H NMR 스펙트럼은 하기 피크를 표시한다: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.24-1.26(3H), 2.27-2.32(2H), 2.48(3H), 3.30(3H), 3.46-3.55(2H), 4.06-4.12(2H), 4.52-4.59(2H), 4.74-4.84(1H), 6.77-6.79(1H), 6.94-6.97(1H), 7.10-7.14(1H), 7.45-7.49(1H), 7.55-7.58(1H), 8.34-8.39(1H), 8.55-8.59(1H), 8.66-8.70(1H), 9.14(1H), 9.25-9.27(1H) 및 11.05 (1H). 1H NMR 스펙트럼에서 6.77-6.79 ppm에서의 피크는 하나의 겐티스산 양성자에 상응한다. 이 피크와 하나의 AZD1656 양성자에 상응하는 4.74-4.84에서의 피크의 적분치를 비교하면, 공결정이 1:1의 API:공형성체 화학량론을 가짐을 나타낸다.
실시예 8: 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정 형태 4(공결정 5D)
공결정 5D의 제조
특성화에 사용된 공결정 5D의 배치를 하기와 같이 제조하였다:
공결정 5C를 50 ℃의 진공에서 3시간 동안 건조시켜 공결정 5D로 전환시켰다.
공결정 5D의 XRPD 특성화
공결정 5D의 실험적 XRPD 패턴이 도 30에 나타난다. 표 10은 도 30의 실험적 XRPD 패턴에서 식별된 피크의 각도, °2θ±0.2°2θ, 및 면간거리를 나열한다. 피크의 전체 목록, 또는 이의 하위세트는 도 30과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의한 만큼 공결정을 특성화하기에 충분할 수 있다.
표 10
공결정 5D의 DSC
공결정 5D의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스, 도 31은 75.6 ℃의 개시 온도 및 83.6 ℃의 피크 최대치를 갖는 주요 흡열반응을 나타낸다.
공결정 5D의
1
H NMR 스펙트럼
도 32에 나타낸 공결정 5D의 1H NMR 스펙트럼은 하기 피크를 표시한다: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.24-1.26(3H), 2.27-2.32(2H), 2.48(3H), 3.30(3H), 3.46-3.55(2H), 4.06-4.12(2H), 4.52-4.59(2H), 4.74-4.84(1H), 6.77-6.79(1H), 6.94-6.97(1H), 7.10-7.14(1H), 7.45-7.49(1H), 7.55-7.58(1H), 8.34-8.39(1H), 8.55-8.59(1H), 8.66-8.70(1H), 9.14(1H), 9.25-9.27(1H) 및 11.05 (1H). 1H NMR 스펙트럼에서 6.77-6.79 ppm에서의 피크는 하나의 겐티스산 양성자에 상응한다. 이 피크와 하나의 AZD1656 양성자에 상응하는 4.74-4.84에서의 피크의 적분치를 비교하면, 공결정이 1:1의 API:공형성체 화학량론을 가짐을 나타낸다.
실시예 9: 공결정 5의 고형 형태 상호전환 연구
연구를 수행하여 공결정 5의 상이한 결정질 형태가 고형 형태 전환을 겪을 가능성을 평가하고, 따라서 공결정 5의 모든 형태가 단일 다형성 형태로 전환될 수 있는지 여부를 결정하였다. 50 mg의 공결정 5A, 5B, 5C, 및 5D를 실온에서 2 mL의 니트로메탄, 아세토니트릴 또는 1:1 (v/v) 아세트산에틸/메틸 tert-부틸 에테르에서 24시간 동안 별도로 슬러리화하였다. 10 mg의 각각의 공결정 5A, 5B, 5C, 및 5D를 조합하고, 2 mL의 니트로메탄, 아세토니트릴 또는 1:1 (v/v) 아세트산에틸/메틸 tert-부틸 에테르에서 24시간 동안 슬러리화하는 제2 세트의 실험을 수행하였다. 이 시간 후, 생성된 모든 생성물을 진공 상태에서 여과하고 XRPD에 의해 분석하였다. XRPD는 단독으로 또는 형태들의 조합으로 슬러리화한 경우, 시험한 3개의 용매 모두에서 모든 상이한 형태의 공동결정 5가 단일 다형성 형태인 형태 5A로 전환되었음을 확인하였다. 이는 모든 상이한 형태의 공결정 5를 단일 다형성 형태로 전환하는 것이 가능하고, 공결정 5A가 열역학적으로 가장 안정한 형태의 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정임을 확인한다.
실시예 10: 본 발명의 벤즈아미드 공결정에 대한 고형-상태 안정성 연구
연구를 수행하여 주위 및 가속 조건 둘 모두에서 시간이 지남에 따른 고형 형태 전환 또는 분해의 징후와 관련하여 본 발명의 벤즈아미드 공결정의 물리적 안정성을 시험하였다. 50 mg의 각각의 공결정 1, 공결정 2, 공결정 4, 및 공결정 5A를 40 ℃ 및 75 % 상대 습도의 밀봉된 용기에 별도로 배치하고, 이러한 조건 하에서 3개월 동안 보관하였다. 이 시간 후, 모든 샘플은 조해의 징후가 없고 임의의 색상 변화의 징후 없이 외양이 변하지 않은 채 유지되었다. 각 샘플을 XRPD에 의해 분석하여 임의의 잠재적인 형태 변화를 관찰하였고, 연구 결과는 표 11에 나타난다.
표 11
50 mg의 각각의 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4, 및 공결정 5A를 투명한 유리 바이알에 별도로 배치한 후, 이를 주위 조건 하에서 12개월 동안 보관하는 제2 안정성 연구를 수행하였다. 이 시간 후, 모든 공결정은 색상 변화의 징후 없이 백색 고형물로 유지되었다. 각 샘플을 XRPD에 의해 분석하여 임의의 잠재적인 형태 변화를 관찰하였고, 연구 결과는 표 12에 나타난다.
표 12
표 12로부터, 주위 조건 하에서 12개월 보관 후 모든 공결정은 이들의 원래의 결정질 형태를 유지하였고, 본 발명의 벤즈아미드 공결정 중 그 어느 것도 이들 조건 하에서 고형 형태 전환 또는 해리를 겪지 않는다는 것을 알 수 있다. 본 발명의 벤즈아미드 공결정은 주위 및 가속 보관 조건 둘 모두에서 이들의 원래의 다형성 형태를 유지하였다.
실시예 11: 본 발명의 벤즈아미드 공결정의 건식 밀링
용출 연구를 위한 유사한 입자 크기의 공결정 샘플을 제조하고 공결정의 결정도에 대한 밀링의 영향을 평가하기 위해, 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4 및 공결정 5a를 볼 밀을 사용하여 건식 밀링하였다. WO 2012/007758은 벤즈아미드 화합물의 만족스러운 용출을 달성하기 위해서는 입자 크기 감소가 필요함을 개시한다. 순수 벤즈아미드 화합물의 건식 밀링은 낮은 회수 수율(recovery yield)을 초래하는 밀링 용기의 스테인리스-강 벽에 대한 과도한 접착력으로 인해 문제가 되었다. 따라서, 공밀링 부형제를 사용할 필요 없이 효율적인 회수율(recovery rate)로 입자 크기 감소를 겪을 수 있는 벤즈아미드 화합물의 고형 형태가 유익하다. 그러므로, 밀링된 공결정, 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4 및 공결정 5a를 순수 벤즈아미드 화합물의 잠재적인 접착/결착 문제와 같은 잠재적인 접착/결착 문제를 나타낼 수 있는 밀링 용기의 벽에 대한 과도한 고착 또는 임의의 잠재적인 응집 문제에 대해 육안으로 평가하였다.
200 mg의 각각의 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4 및 공결정 5a를 1 cm 스테인리스 강 볼 베어링을 함유하는 25 ml 스테인리스-강 밀링 병에 별도로 배치하였다. 본 발명의 각 벤즈아미드 공결정을 Retsch MM400 볼 밀에서 2×15분 동안 30 Hz에서 건식 밀링하였다. 생성물을 육안 및 XRPD로 평가하였다. 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4 또는 공결정 5a 중 그 어느 것도 밀링으로 인한 임의의 결정도 손실의 징후를 나타내지 않았다. 각각의 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4 및 공결정 5a의 육안에 의한 평가는 밀링된 공결정 모두가 밀링 병의 벽에 대한 과도한 접착력 없이 밀링 챔버로부터 용이하게 회수될 수 있었음을 나타내었다. 또한, 각각의 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4 및 공결정 5a를 명백한 응집의 징후가 없는 자유 유동 분말로서 수득하였다.
실시예 12: 용출 연구
용출 연구를 수행하여 본 발명의 벤즈아미드 공결정, 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4 및 공결정 5a의 용출 속도를 모의 위 및 장 배지 둘 모두에서 순수 벤즈아미드 화합물과 비교할 것이다.
50 mg의 벤즈아미드 화합물과 등가인 양의 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4, 공결정 5a 또는 순수 벤즈아미드 화합물 형태 6을 사용하여 pH 1.6(37 ℃)에서 50 ml 모의 위액(FaSSGF) 또는 pH 6.5(37 ℃)에서 50 ml 모의 장액(FaSSIF V2)을 사용해 용출 연구를 수행할 것이다. 용출 연구를 Pion inForm® 기구를 사용하여 수행할 것이다. 벤즈아미드 화합물의 검출 및 정량화를 광섬유 프로브를 사용하여 인시츄 UV-분광법에 의해 수행할 것이며, 이는 샘플 도입 시점으로부터 즉각적인 데이터 수집을 가능하게 한다. UV 흡수 데이터를 사전 결정된 pH 의존성 몰 흡광 계수를 사용하여 mg/ml(±0.2 mg/ml)로 전환해 용출된 약물의 양을 정량화할 것이다. 각각의 공결정 1, 공결정 2, 공결정 3, 공결정 4 및 공결정 5a의 용출을 벤즈아미드 화합물의 용출과 비교할 것이다.
Claims (23)
1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정, 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정, 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정, 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정, 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤즈아미드 공결정.
제1항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 겐티스산 공결정은 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 1 공결정, 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 2 공결정, 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 3 공결정, 및 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 4 공결정으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 벤즈아미드 공결정.
제1항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 푸마르산 공결정은 하기 중 적어도 하나에 의해 특성화되는, 벤즈아미드 공결정:
292(4) K의 온도에서의 삼사정계, P1 결정계 공간군;
단위 셀 치수 a = 9.8435(3) Å, b = 11.4054(3) Å, c = 15.0743(6) Å, α = 95.605(3)°, β = 108.628(3)°, 및 γ = 113.219(3)°;
6.4, 8.7, 14.4, 15.9, 22.2, 및 27.3°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 1과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
292(4) K의 온도에서의 삼사정계, P1 결정계 공간군;
단위 셀 치수 a = 9.8435(3) Å, b = 11.4054(3) Å, c = 15.0743(6) Å, α = 95.605(3)°, β = 108.628(3)°, 및 γ = 113.219(3)°;
6.4, 8.7, 14.4, 15.9, 22.2, 및 27.3°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 1과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
제1항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 말레산 공결정은 하기 중 적어도 하나에 의해 특성화되는, 벤즈아미드 공결정:
292(2) K의 온도에서의 삼사정계, P1 결정계 공간군;
단위 셀 치수 a = 7.8811(2) Å, b = 9.6568(2) Å, c = 19.2761(4) Å, α = 97.4767(17)°, β = 97.5064(18)°, 및 γ = 96.242(2)°;
4.7, 9.3, 12.2, 12.8, 14.5 및 15.6°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 7과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
292(2) K의 온도에서의 삼사정계, P1 결정계 공간군;
단위 셀 치수 a = 7.8811(2) Å, b = 9.6568(2) Å, c = 19.2761(4) Å, α = 97.4767(17)°, β = 97.5064(18)°, 및 γ = 96.242(2)°;
4.7, 9.3, 12.2, 12.8, 14.5 및 15.6°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 7과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
제1항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 말론산 공결정은 하기 중 적어도 하나에 의해 특성화되는, 벤즈아미드 공결정:
6.3, 8.7, 9.7, 11.1, 12.6 및 13.4°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 13과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
6.3, 8.7, 9.7, 11.1, 12.6 및 13.4°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 13과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
제1항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 L-타르타르산 수화물 공결정은 하기 중 적어도 하나에 의해 특성화되는, 벤즈아미드 공결정:
3.5, 5.4, 14.8, 16.5, 18.6 및 19.3°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 16과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
3.5, 5.4, 14.8, 16.5, 18.6 및 19.3°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 16과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
제2항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 1 공결정은 하기 중 적어도 하나에 의해 특성화되는, 벤즈아미드 공결정:
9.1, 9.9, 12.2, 12.8, 18.4 및 19.7°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 20과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
9.1, 9.9, 12.2, 12.8, 18.4 및 19.7°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 또는
도 20과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
제2항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 2 공결정은 하기에 의해 특성화되는, 벤즈아미드 공결정:
도 24와 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
도 24와 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
제2항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 3 공결정은 하기에 의해 특성화되는, 벤즈아미드 공결정:
도 27과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
도 27과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
제2항에 있어서, 1:1 벤즈아미드 겐티스산 형태 4 공결정은 하기에 의해 특성화되는, 벤즈아미드 공결정:
도 30과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
도 30과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 벤즈아미드 공결정 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 약제학적 조성물은 고형 투여 형태(dosage form) 또는 용액인, 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 치료적 유효량의 벤즈아미드 공결정은 약 100 mg 내지 약 1000 mg인, 약제학적 조성물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 국소 제형인, 약제학적 조성물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 흡입용 제형인, 약제학적 조성물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 주사용 제형인, 약제학적 조성물.
하기의 단계를 포함하는 액상 약제학적 조성물을 제조하는 방법:
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 벤즈아미드 공결정을 약제학적으로 허용가능한 용매에 용해시키는 단계.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 벤즈아미드 공결정을 약제학적으로 허용가능한 용매에 용해시키는 단계.
하기의 단계를 포함하는 글루코키나아제를 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법:
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 벤즈아미드 공결정을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 벤즈아미드 공결정을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
하기의 단계를 포함하는 글루코키나아제를 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법:
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
하기의 단계를 포함하는 T-세포 매개된 자가-면역 질환, 장애, 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법:
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 벤즈아미드 공결정을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 벤즈아미드 공결정을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
하기의 단계를 포함하는 T-세포 매개된 자가-면역 질환, 장애, 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법:
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
제20항에 있어서, T-세포 매개된 자가-면역 질환, 장애, 또는 병태는 포도막염, 하시모토 갑상선염, 건선, 동맥경화증, 자가면역 애디슨병, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 셀리악병, 크론병, 원판상 루푸스, 특발성 폐섬유화증, 과민성 대장 증후군, 루푸스 신염, 자가면역 메니에르병, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 전신성 루푸스, 궤양성 대장염, 및 갑상선염으로부터 선택되는, 방법.
제21항에 있어서, T-세포 매개된 자가-면역 질환, 장애, 또는 병태는 포도막염, 하시모토 갑상선염, 건선, 동맥경화증, 자가면역 애디슨병, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 셀리악병, 크론병, 원판상 루푸스, 특발성 폐섬유화증, 과민성 대장 증후군, 루푸스 신염, 자가면역 메니에르병, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 전신성 루푸스, 궤양성 대장염, 및 갑상선염으로부터 선택되는, 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163239979P | 2021-09-02 | 2021-09-02 | |
| PCT/IB2022/000775 WO2023084313A2 (en) | 2021-09-02 | 2022-10-12 | Therapeutic benzamide cocrystals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240063930A true KR20240063930A (ko) | 2024-05-10 |
Family
ID=85380751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247011089A KR20240063930A (ko) | 2021-09-02 | 2022-10-12 | 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1s)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시)-n-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의치료 공결정 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2023063281A (ko) |
| KR (1) | KR20240063930A (ko) |
| CA (1) | CA3180960A1 (ko) |
| WO (1) | WO2023084313A2 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0613570B8 (pt) | 2005-07-09 | 2021-05-25 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica e uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| GB0902406D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| WO2011135355A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Astrazeneca Ab | 3-{ [5 -(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2 -yl] oxy} -5-{ [(1s) -2 -hydroxy- 1 -methylethyl]oxy} -n- (5 -methylpyrazin-2-) benzamid monohydrate |
| WO2012007758A2 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
-
2022
- 2022-10-12 KR KR1020247011089A patent/KR20240063930A/ko active Search and Examination
- 2022-10-12 WO PCT/IB2022/000775 patent/WO2023084313A2/en active Application Filing
- 2022-11-02 JP JP2022176753A patent/JP2023063281A/ja active Pending
- 2022-11-02 CA CA3180960A patent/CA3180960A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023084313A3 (en) | 2023-07-13 |
| JP2023063281A (ja) | 2023-05-09 |
| AU2022384750A1 (en) | 2024-04-18 |
| WO2023084313A2 (en) | 2023-05-19 |
| CA3180960A1 (en) | 2023-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10150729B2 (en) | Tranilast compositions and cocrystals | |
| US20210332003A1 (en) | Crystalline tranilast salts and their pharmaceutical use | |
| US8779146B2 (en) | Cilostazol cocrystals and compositions | |
| KR101833578B1 (ko) | 아프레피탄트 l-프롤린 조성물 및 공결정 | |
| JP7453475B2 (ja) | オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 | |
| KR20240063930A (ko) | 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1s)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시)-n-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의치료 공결정 | |
| CN118265703A (en) | Therapeutic co-crystals of 3- { [5- (azetidin-1-ylcarbonyl) pyrazin-2-yl ] oxy } -5- { [ (1S) -1-methyl-2- (methoxy) ethyl ] oxy) -N- (5-methylpyrazin-2-yl) benzamide | |
| US20230183185A1 (en) | Olaparib hydroxybenzoic acid cocrystals and their pharmaceutical use | |
| EP3412661A1 (en) | Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol | |
| US20230183202A1 (en) | Tetrahydrococannabinolic acid cocrystals | |
| US8871793B2 (en) | Metaxalone cocrystals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| A302 | Request for accelerated examination |