RU2009113664A - Макроциклические ингибиторы hcv и их применения - Google Patents
Макроциклические ингибиторы hcv и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2009113664A RU2009113664A RU2009113664/04A RU2009113664A RU2009113664A RU 2009113664 A RU2009113664 A RU 2009113664A RU 2009113664/04 A RU2009113664/04 A RU 2009113664/04A RU 2009113664 A RU2009113664 A RU 2009113664A RU 2009113664 A RU2009113664 A RU 2009113664A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- ring
- substituted
- Prior art date
Links
- 0 C*N(C)C(*)(C(C)C)C(*I)=O Chemical compound C*N(C)C(*)(C(C)C)C(*I)=O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы: ! !и его фармацевтически приемлемый соли, энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы; ! где макроцикл: ! включает от 10 до 25 атомов в кольце; ! m, х и z каждый независимо выбран из 0 или 1; ! j, р и y независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из 0, 1 и 2; ! R1 и R2 независимо в каждом случае выбраны из водорода или из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циано, алкокси и циклоалкилокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-6 группами, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, оксо, алкила, арила, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, гетероарилсульфонамидо, ариламиносульфонила, гетероариламиносульфонила, моно- и диалкиламиносульфонила, карбокси, карбалкокси, амидо, карбоксамидо, алкоксикарбониламино, аминокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, арилуреидо, галогена, циано или нитро; где каждый из указанного алкила, алкокси и арила может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, алкиларила, аралкила, арилгетероарила, гетероарила, гетероциклиламино, алкилгетероарила и гетероаралкила; ! R3 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила; ! Е представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из NR23, C(O)NR23 и NR23S(O)pNR23; ! L1 и L2 �
Claims (21)
1. Соединение формулы:
и его фармацевтически приемлемый соли, энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы;
где макроцикл:
m, х и z каждый независимо выбран из 0 или 1;
j, р и y независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
R1 и R2 независимо в каждом случае выбраны из водорода или из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циано, алкокси и циклоалкилокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-6 группами, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, оксо, алкила, арила, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, гетероарилсульфонамидо, ариламиносульфонила, гетероариламиносульфонила, моно- и диалкиламиносульфонила, карбокси, карбалкокси, амидо, карбоксамидо, алкоксикарбониламино, аминокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, арилуреидо, галогена, циано или нитро; где каждый из указанного алкила, алкокси и арила может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, алкиларила, аралкила, арилгетероарила, гетероарила, гетероциклиламино, алкилгетероарила и гетероаралкила;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила;
Е представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из NR23, C(O)NR23 и NR23S(O)pNR23;
L1 и L2 представляют собой дивалентные остатки, независимо выбранные из группы, состоящей из алкилена, (CH2)i-FG-(CH2)k, алкенилена, алкинилена, арилена, гетероарилена, циклоалкилена и гетероциклоалкилена, каждый из которых замещен 0-4 независимо выбранными группами X1 или Х2;
i и k независимо выбраны из значений от 0 до 7;
L3 отсутствует или представляет собой дивалентный этиленовый или ацетиленовый остаток, где дивалентный этилен замещен 0-2 заместителями, выбранными из алкила, арила, гетероарила, моно- или диалкиламино-С0-С6алкила, гидроксилалкила или алкоксиалкила;
FG отсутствует или представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из О, S(O)p, NR23, С(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)pNR23, NR23S(O)p и NR23S(O)pNR23;
R23 независимо в каждом случае выбран из водорода или группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, гетероаралкила и аралкила, каждый из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 R16, R15, R17, R22 и V каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероалкила, гетероциклила, гетероарила, арилгетероарила, алкилгетероарила, циклоалкила, алкилокси, алкиларилокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, циклоалкилокси, амино, алкиламино, ариламино, алкилариламино, ариламино, гетероариламино, циклоалкиламино, карбоксиалкиламино, аралкилокси и гетероциклиламино; каждый из которых может быть далее замещен 0-5 раз заместителями, независимо выбранными из X1 и Х2;
X1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, спироциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, алкиларил, аралкил, арилгетероарил, гетероарил, гетероциклиламино, алкилгетероарил или гетероаралкил; где X1 может быть независимо замещен одной или несколькими группами X1, которые могут быть одинаковыми или различными и выбираться независимо;
Х2 представляет собой гидрокси, оксо, алкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, тио, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, амино, алкиламино, ариламино, гетероариламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, гетероарилсульфонамидо, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, моно- и диалкиламиносульфонил, карбокси, карбалкокси, амидо, карбоксамидо, алкоксикарбониламино, аминокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, карбамоил, уреидо, алкилуреидо, арилуреидо, галоген, циано или нитро; где каждый из указанного алкила, алкокси и арила может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, алкиларила, аралкила, арилгетероарила, гетероарила, гетероциклиламино, алкилгетероарила и гетероаралкила;
R14 представляет собой С(O) или S(O)p;
V выбран из группы, состоящей из -Q1-Q2, где Q1 отсутствует, представляет собой С(O), S(O)p, N(H), N(C1-4-алкил), C=N(CN), С=N(SO2CH3) или C=N-СОН, и Q2 представляет собой Н, C1-4-алкил, С=Н-СОН-C1-4-алкил, O-C1-4-алкил, NH2, N(Н)-C1-4-алкил, N(C1-4-алкил)2, SO2-арил, SO2-C1-4-алкил, С3-6-циклоалкил-С0-4-алкил, арил, гетероарил и гетероцикл, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, C1-4-алкилом, С2-4-алкенилом, С2-4-алкинилом, C1-4-алкокси, С2-4-алкенилокси, С2-4-алкинилокси, C1-4-алкилом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, С3-6-циклоалкилом, карбоксилатом, карбоксамидо, моно- и диалкиламино или моно- и ди-алкилкарбоксамидо;
или R22 и R16 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R7 и R15 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R17 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R16 вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R16 вместе могут образовывать ариленовое или гетероариленовое кольцо и R7 и R22 отсутствуют, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R1 и R2 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и может содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R17 и R16 вместе могут образовывать 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо формулы:
где n и g каждый, независимо, обозначает 0, 1 или 2;
X представляет собой О, S, N, NR5, CR5 или CR5R5a;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6-алкила, С3-7-циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена или C1-4-алкилом;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, оксо, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероцикл-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, С3-8-циклоалкилокси, арилокси, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, арил-С(O)O, арил-С(O)NR23, гетероарилокси, гетероарил-С(O)O, гетероарил-С(O)NR23, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкилом или C1-4-алкокси;
R5a выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила и гетероарил-С0-4-алкила,
или R4 и R5 вместе могут образовывать конденсированное диметилциклопропильное кольцо, конденсированное циклопентановое кольцо, конденсированное фенильное кольцо или конденсированное пиридильное кольцо, каждое из которых может быть замещено атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкокси или C1-4-алкилом;
или R5 и R5a вместе могут образовывать спироциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, которое необязательно замещено 0-4 заместителями, выбранными из циано, галогена, гидроксила, амино, тиол, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, C1-8-алкоксида, C1-8-галогеналкила, С2-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, C1-8-галогеналкоксида, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфоксида, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероциклил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-C1-4-алкилсульфонамида, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, где конденсированное или спироциклическое кольцо содержит от 0 до 2 независимо выбранных заместителей, выбранных из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4алканоила, моно- и ди-C1-4-алкиламино, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, C1-4-алкоксикарбонила и фенила; и
R6 и R6a независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из Н, C1-4-алкила и (СН2)0-4-С3-6-циклоалкила;
или R6 и R6a вместе могут образовывать спироциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, которые необязательно замещены 0-4 заместителями, выбранными из циано, галогена, гидроксила, амино, тиола, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, C1-8-алкоксида, C1-8-галогеналкила, С2-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, C1-8-галогеналкоксида, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфоксида, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероциклил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-C1-4-алкилсульфонамида, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, где конденсированное или спироциклическое кольцо содержит от 0 до 2 независимо выбранных заместителей, выбранных из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4алканоил, моно- и ди-C1-4-алкиламино, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, C1-4-алкоксикарбонила и фенила.
2. Соединение по п.1, где
L1 представляет собой C1-С6алкилен, С3-С7циклоалкилен, арилен или гетероарилен, каждый из которых замещен 0-4 остатками, независимо выбранными из C1-С4алкила, C1-С4алкокси, гидроксила, амино, моно- и ди-C1-С4алкиламино, галогена, циано, C1-С4фторалкила, C1-С4фторалкокси, СООН, карбоксамида (CONH2), моно- и ди-C1-С4алкилкарбоксамида, арила, гетероарила и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов;
L2 выбран из C1-С6алкилена и С2-С6алкенилена, каждый из которых замещен 0-4 остатками, независимо выбранными из C1-С4алкила, C1-С4алкокси, гидроксила, амино, моно- и ди-C1-С4алкиламино, галогена, циано, C1-С4фторалкила, C1-С4фторалкокси, СООН, карбоксамида (CONH2), моно- и ди-C1-С4алкилкарбоксамида, арила, гетероарила и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов; и
L3 отсутствует или представляет собой дивалентный этиленовый остаток, который замещен 0-2 независимо выбранными метальными или этильными остатками.
4. Соединение по п.3, где
х обозначает 0 или 1;
n обозначает 0 или 1;
R14 представляет собой С(O) или S(O)p;
R1 выбран из группы, состоящей из Н и С1-4алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С(O)C1-4-алкила, C(O)OC1-4-алкила и (СН2)0-4-С3-6-циклоалкила;
или R1 и R2 вместе образуют циклопропановое кольцо;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила;
Х представляет собой О, NR5 или CR5R5a;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-4-алкила, С3-6-циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена или C1-4-алкилом;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, оксо, C1-8-алкила, C2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, арилокси, гетероарилокси, гетероцикл-С0-4-алкила и гетероарил-С0-4-алкила, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкокси или C1-4-алкилом;
R5a выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, C1-8-алкила, C2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила и гетероарил-С0-4-алкила,
или R4 и R5 вместе могут образовывать конденсированное диметилциклопропильное кольцо, конденсированное циклопентановое кольцо, конденсированное фенильное кольцо или конденсированное пиридильное кольцо, каждое из которых может быть замещено атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкокси или C1-4-алкилом;
или R5 и R5a вместе могут образовывать спирокарбоциклическое насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода в кольце, которые необязательно замещены 0-2 заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, C1-6-алкоксида, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, фенил-С0-4-алкила, нафтил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное карбоциклическое кольцо, каждое из которых замещено 0-3 независимо выбранными атомами галогена или C1-4-алкильными группами;
R8, R10 и R11 каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила;
R6 и R13 представляют собой Н;
R9 и R12 каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из Н, C1-4-алкила и С3-6-циклоалкила; и
V выбран из группы, состоящей из -Q1-Q2, где Q1 отсутствует, представляет собой С(O), N(H), N(C1-4-алкил), C=N(CN), C=N(SO2CH3) или C=N-COH, и Q2 представляет собой Н, C1-4-алкил, С=Н-СОН-C1-4-алкил, O-C1-4-алкил, NH2, N(H)-C1-4-алкил, N(C1-4-алкил)2, SO2-арил, SO2-C1-4-алкил, С3-6-циклоалкил-С0-4-алкил, арил, гетероарил и гетероцикл, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, C1-4-алкилом, C1-4алкокси, С2-С4алкенилокси, С2-С4алкинилокси, C1-4-алкилом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, или С3-6-циклоалкилом;
или когда х обозначает 0, R10 и V могут образовывать циклопропильное кольцо, которое может быть далее замещено амидной группой.
5. Соединение по п.4, где Х представляет собой CR5R5a, R4 представляет собой водород, и R5 и R5a в комбинации образуют 3-6-членный спироциклический карбоцикл, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С1-6-алкокси, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, фенил-С0-4-алкила, нафтил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное карбоциклическое кольцо, каждое из которых замещено 0-3 независимо выбранными атомами галогена или C1-4-алкильными группами.
6. Соединение по п.4, где дивалентный остаток:
выбран из группы, состоящей из:
где Re отсутствует, представляет собой С(O) или S(O)2; и Rg представляет собой водород или выбран из группы, состоящей из C1-балкила, арилС0-4алкила, гетероарилС0-4алкила, гетероциклилС0-4алкила и С3-7циклоалкилС0-4алкила, каждый из которых замещен 0-4 независимо выбранными заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксила, амино, тиола, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С1-8-алкокси-С0-4алкила, C2-8-галогеналкила, C1-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, С1-8-галогеналкокси, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфокси, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, моно- и ди-C1-4-алкиламино-С0-4алкила, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-С1-4-алкилсульфонамида.
9. Соединение формулы:
и его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы;
где макроцикл
m, х и z каждый независимо выбран из 0 или 1;
j, р и y независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
R1 и R2 независимо в каждом случае выбраны из водорода или из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циано, алкокси и циклоалкилокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-6 группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбираться независимо; где X2 представляет собой гидрокси, оксо, алкил, арил, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, гетероарилсульфонамидо, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, моно- и диалкиламиносульфонил, карбокси, карбалкокси, амидо, карбоксамидо, алкоксикарбониламино, аминокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, арилуреидо, галоген, циано или нитро; где каждый из указанного алкила, алкокси и арила может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, алкиларила, аралкила, арилгетероарила, гетероарила, гетероциклиламино, алкилгетероарила и гетероаралкила;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила;
Е представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из NR23, C(O)NR23, NR23S(O)p, NR23S(O)pNR23;
L1 и L2 представляют собой дивалентный остаток, независимо выбранный из группы, состоящей из алкилена, (CH2)i-FG-(CH2)k, арилена, гетероарилена, циклоалкилена и гетероциклоалкилена, каждый из которых замещен 0-4 независимо выбранными группами X1 или Х2;
i и k независимо выбраны из значений от 0 до 7;
L3 отсутствует или представляет собой дивалентный этиленовый или ацетиленовый остаток, где дивалентный этилен замещен 0-2 заместителями, выбранными из алкила, арила, гетероарила, моно- или диалкиламино-С0-С6алкила, гидроксилалкила или алкоксиалкила;
FG представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из О, S(O)p, NR23, С(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)pNR23, NR23S(O)p и NR23S(O)pNR23;
R23 независимо в каждом случае выбран из водорода или группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, гетероаралкила и аралкила, каждый из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 R16, R15, R17, R22 и V каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероалкила, гетероциклила, гетероарила, арилгетероарила, алкилгетероарила, циклоалкила, алкилокси, алкиларилокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, циклоалкилокси, амино, алкиламино, ариламино, алкилариламино, ариламино, гетероариламино, циклоалкиламино, карбоксиалкиламино, аралкилокси и гетероциклиламино; каждый из которых может быть далее независимо замещен один или несколько раз X1 и Х2;
X1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, спироциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, алкиларил, аралкил, арилгетероарил, гетероарил, гетероциклиламино, алкилгетероарил или гетероаралкил; где X1 может быть независимо замещен одной или несколькими группами Х2, которые могут быть одинаковыми или различными и выбираться независимо;
Х2 представляет собой гидрокси, оксо, алкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, тио, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, амино, алкиламино, ариламино, гетероариламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, гетероарилсульфонамидо, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, моно- и диалкиламино, карбокси, карбалкокси, амидо, карбоксамидо, алкоксикарбониламино, аминокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, карбамоил, уреидо, алкилуреидо, арилуреидо, галоген, циано или нитро; где каждый из указанного алкила, алкокси и арила может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, алкиларила, аралкила, арилгетероарила, гетероарила, гетероциклиламино, алкилгетероарила и гетероаралкила;
R14 представляет собой С(O) или S(O)p;
V выбран из группы, состоящей из -Q1-Q2, где Q1 отсутствует, представляет собой С(O), S(O)p, N(H), N(C1-4-алкил), C=N(CN), С=N(SO2CH3) или C=N-СОН, и Q2 представляет собой Н, C1-4-алкил, C=N-COH-C1-4-алкил, O-C1-4-алкил, NH2, N(H)-C1-4-алкил, N(C1-4-алкил)2, SO2-арил, SO2-C1-4-алкил, С3-6-циклоалкил-С0-4-алкил, арил, гетероарил и гетероцикл, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, C1-4-алкилом, C2-4-алкенилом, С2-4-алкинилом, C1-4-алкокси, C2-4-алкенилокси, C2-4-алкинилокси, C1-4-алкилом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, С3-6-циклоалкилом, карбоксилатом, карбоксамидо, моно- и диалкиламино или моно- и диалкилкарбоксамидо;
или R22 и R16 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R7 и R15 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R17 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R16 вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R16 вместе могут образовывать ариленовое или гетероариленовое кольцо и R7 и R22 отсутствуют, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R1 и R2 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и может содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R17 и R16 вместе могут образовывать 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо формулы:
где n и g каждый независимо обозначает 0, 1 или 2;
Х представляет собой О, S, N, NR5, CR5 или CR5R5a;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6-алкила, С3-7-циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена или С1-4-алкилом;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, оксо, C1-8-алкила, C2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероцикл-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, С3-8-циклоалкилокси, арилокси, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, арил-С(O)O, арил-C(O)NR23, гетероарилокси, гетероарил-С(O)O, гетероарил-С(O)NR23, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкилом или C1-4-алкокси;
R5a выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила и гетероарил-С0-4-алкила,
или R4 и R5 вместе могут образовывать конденсированное диметилциклопропильное кольцо, конденсированное циклопентановое кольцо, конденсированное фенильное кольцо или конденсированное пиридильное кольцо, каждое из которых может быть замещено атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкокси или C1-4-алкилом;,
или R5 и R5a вместе могут образовывать спироциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, которое необязательно замещено 0-4 заместителями, выбранными из циано, галогена, гидроксила, амино, тиола, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, C1-8-алкоксида, C1-8-галогеналкила, С2-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, C1-8-галогеналкоксида, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфоксида, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероциклил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-C1-4-алкилсульфонамида, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, где конденсированное или спироциклическое кольцо содержит от 0 до 2 независимо выбранных заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4алканоила, моно- и ди-C1-4-алкиламино, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, C1-4-алкоксикарбонила и фенила; и R6 и R6a независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из Н, C1-4-алкила и (СН2)0-4-С3-6-циклоалкила;
или R6 и R6a вместе могут образовывать спироциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, которое необязательно замещено 0-4 заместителями, выбранными из циано, галогена, гидроксила, амино, тиола, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, C1-8-алкоксида, C1-8-галогеналкила, С2-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, C1-8-галогеналкоксида, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфоксида, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероциклил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-С1-4-алкилсульфонамида, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, где конденсированное или спироциклическое кольцо содержит от 0 до 2 независимо выбранных заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4алканоила, моно- и ди-C1-4-алкиламино, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, C1-4-алкоксикарбонила и фенила.
10. Соединение по п.9, где
L1 представляет собой C1-С6алкилен, С3-С7циклоалкилен, арилен или гетероарилен, каждый из которых замещен 0-4 остатками, независимо выбранными из C1-С4алкила, C1-С4алкокси, гидроксила, амино, моно- и ди-C1-С4алкиламино, галогена, циано, C1-С4фторалкила, C1-С4фторалкокси, СООН, карбоксамида (CONH2), моно- и ди-C1-С4алкилкарбоксамида, арила, гетероарила и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов;
L2 выбран из C1-С6алкилена и С2-С6алкенилена, каждый из которых замещен 0-4 остатками, независимо выбранными из C1-С4алкила, C1-С4алкокси, гидроксила, амино, моно- и ди-C1-С4алкиламино, галогена, циано, C1-С4фторалкила, C1-С4фторалкокси, СООН, карбоксамида (CONH2), моно- и ди-C1-С4алкилкарбоксамида, арила, гетероарила и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов; и
L3 отсутствует или представляет собой дивалентный этиленовый остаток, который замещен 0-2 независимо выбранными метальными или этильными остатками.
12. Соединение по п.11, где дивалентный остаток:
выбран из группы, состоящей из:
где Re отсутствует, представляет собой С(O) или S(O)2; и Rg представляет собой водород или выбран из группы, состоящей из C1-балкила, арилС0-4алкила, гетероарилС0-4алкила, гетероциклилС0-4алкила и С3-7циклоалкилС0-4алкила, каждый из которых замещен 0-4 независимо выбранными заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксила, амино, тиола, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, C1-8-алкокси-С0-4алкила, C1-8-галогеналкила, С2-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, C1-8-галогеналкокси, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфокси, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, моно- и ди-C1-4-алкиламино-С0-4алкила, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-C1-4-алкилсульфонамида.
13. Соединение формулы:
и его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы;
где макроцикл:
m, х и z каждый независимо выбран из 0 или 1;
j, р и y независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода или из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циано, алкокси и циклоалкилокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-6 группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбираются независимо; где X1 представляет собой гидрокси, оксо, алкил, арил, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, гетероарилсульфонамидо, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, моно- и диалкиламиносульфонил, карбокси, карбалкокси, амидо, карбоксамидо, алкоксикарбониламино, аминокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, арилуреидо, галоген, циано или нитро; где каждый из указанного алкила, алкокси и арила может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, алкиларила, аралкила, арилгетероарила, гетероарила, гетероциклиламино, алкилгетероарила и гетероаралкила;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила;
Е представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из NR23, C(O)NR23, NR23S(O)p, NR23S(O)pNR23;
L1 представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из арилена, гетероарилена и циклоалкилена, который замещен 0-4 независимо выбранными группами X1 или Х2;
L2 представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из алкилена, (CH2)i-FG-(CH2)k, арилена, гетероарилена, циклоалкилена и гетероциклоалкилена, который замещен 0-4 независимо выбранными группами X1 или Х2;
i и k независимо выбраны из значений от 0 до 7;
L3 отсутствует или представляет собой дивалентный этиленовый или ацетиленовый остаток, где дивалентный этилен замещен 0-2 заместителями, выбранными из алкила, арила, гетероарила, моно- или диалкиламино-С0-С6алкила, гидроксилалкила или алкоксиалкила;
FG отсутствует или представляет собой дивалентный остаток, выбранный из группы, состоящей из О, S(O)p, NR23, С(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)pNR23, NR23S(O)p и NR23S(O)pNR23;
R23 независимо в каждом случае выбран из водорода или группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, гетероаралкила и аралкила, каждый из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 R16, R15, R17, R22 и V каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероалкила, гетероциклила, гетероарила, арилгетероарила, алкилгетероарила, циклоалкила, алкилокси, алкиларилокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, циклоалкилокси, амино, алкиламино, ариламино, алкилариламино, ариламино, гетероариламино, циклоалкиламино, карбоксиалкиламино, аралкилокси и гетероциклиламино; каждый из которых может быть далее независимо замещен один или несколько раз X1 и Х2;
X1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, спироциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, алкиларил, аралкил, арилгетероарил, гетероарил, гетероциклиламино, алкилгетероарил или гетероаралкил; где X1 может быть независимо замещен одной или несколькими группами X2, которые могут быть одинаковыми или различными и выбираться независимо;
X2 представляет собой гидрокси, оксо, алкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, тио, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, амино, алкиламино, ариламино, гетероариламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, гетероарилсульфонамидо, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, моно- и диалкиламиносульфонил, карбокси, карбалкокси, амидо, карбоксамидо, алкоксикарбониламино, аминокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, карбамоил, уреидо, алкилуреидо, арилуреидо, галоген, циано или нитро; где каждый из указанного алкила, алкокси и арила может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, алкиларила, аралкила, арилгетероарила, гетероарила, гетероциклиламино, алкилгетероарила и гетероаралкила;
R14 представляет собой С(O) или S(O)p;
V выбран из группы, состоящей из -Q1-Q2, где Q1 отсутствует, представляет собой С(O), S(O)p, N(H), N(C1-4-алкил), C=N(CN), C=N(SO2CH3) или ON-COH, и Q2 представляет собой Н, С1-4-алкил, С=N-СОН-C1-4-алкил, O-C1-4-алкил, NH2, N(Н)-C1-4-алкил, N(C1-4-алкил)2, SO2-арил, SO2-C1-4-алкил, С3-6-циклоалкил-С0-4-алкил, арил, гетероарил и гетероцикл, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, C1-4-алкилом, С2-4-алкенилом, С2-4-алкинилом, C1-4-алкокси, C2-4-алкенилокси, С2-4-алкинилокси, C1-4-алкилом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, С3-6-циклоалкилом, карбоксилатом, карбоксамидо, моно- и диалкиламино или моно- и диалкилкарбоксамидо;
или R22 и R16 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R7 и R15 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R17 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R16 вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо и могут содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R15 и R16 вместе могут образовывать ариленовое или гетероариленовое кольцо и R7 и R22 отсутствуют, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R1 и R2 вместе могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и может содержать один или несколько гетероатомов, где кольцо может быть далее замещено один или несколько раз;
или R17 и R16 вместе могут образовывать 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо формулы:
где n и g каждый независимо обозначает 0, 1 или 2;
Х представляет собой О, S, N, NR5, CR5 или CR5R5a;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6-алкила, С3-7-циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена или C1-4-алкилом;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, оксо, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероцикл-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, С3-8-циклоалкилокси, арилокси, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, арил-С(O)O, арил-C(O)NR23, гетероарилокси, гетероарил-С(O)O, гетероарил-С(O)NR23, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкилом или C1-4-алкокси;
R5a выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила и гетероарил-С0-4-алкила,
или R4 и R5 вместе могут образовывать конденсированное диметилциклопропилыюе кольцо, конденсированное циклопентановое кольцо, конденсированное фенильное кольцо или конденсированное пиридильное кольцо, каждое из которых может быть замещено атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкокси или C1-4-алкилом;
или R5 и R5a вместе могут образовывать спироциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, которое необязательно замещено 0-4 заместителями, выбранными из циано, галогена, гидроксила, амино, тиола, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, C1-8-алкоксида, C1-8-галогеналкила, C1-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, C1-8-галогеналкоксида, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфоксида, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероциклил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-C1-4-алкилсульфонамида, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, где конденсированное или спироциклическое кольцо содержит от 0 до 2 независимо выбранных заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, C1-4алканоила, моно- и ди-C1-4-алкиламино, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, C1-4-алкоксикарбонила и фенила; и
R6 и R6a независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из H, C1-4-алкила и (СН2)0-4-С3-6-циклоалкила;
или R6 и R6a вместе могут образовывать спироциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, которое необязательно замещено 0-4 заместителями, выбранными из циано, галогена, гидроксила, амино, тиола, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, C1-8-алкоксида,C1-8-галогеналкила, С2-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, C1-8-галогеналкоксида, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфоксида, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероциклил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-C1-4-алкилсульфонамида, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, где конденсированное или спироциклическое кольцо содержит от 0 до 2 независимо выбранных заместителей, выбранных из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4алканоила, моно- и ди-C1-4-алкиламино, моно- и ди-C1-4-алкилкарбоксамида, C1-4-алкоксикарбонила и фенила.
14. Соединение по п.13, где
L1 представляет собой С3-С7циклоалкилен, арилен или гетероарилен, который замещен 0-4 остатками, независимо выбранными из C1-С4алкила, C1-С4алкокси, гидроксила, амино, моно- и ди-C1-С4алкиламино, галогена, циано, C1-С4фторалкила, C1-С4фторалкокси, СООН, карбоксамида (CONH2), моно- и ди-C1-С4алкилкарбоксамида, арила, гетероарила и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов;
L2 выбран из C1-С6алкилена и С2-С6алкенилена, каждый из которых замещен 0-4 остатками, независимо выбранными из C1-С4алкила, C1-С4алкокси, гидроксила, амино, моно- и ди-C1-С4алкиламино, галогена, циано, C1-С4фторалкила, C1-С4фторалкокси, СООН, карбоксамида (CONH2), моно- и ди-C1-С4алкилкарбоксамида, арила, гетероарила и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов; и
L3 отсутствует или представляет собой дивалентный этиленовый остаток, который замещен 0-2 независимо выбранными метальными или этильными остатками.
16. Соединение по п.15, где
х обозначает 0 или 1;
n обозначает 0 или 1;
R14 представляет собой С(O) или S(O)p;
R1 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-4-алкила, С(O)C1-4-алкила, C(O)OC1-4-алкила и (СН2)0-4-С3-6-циклоалкила;
или R1 и R2 вместе образуют циклопропановое кольцо;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила;
Х представляет собой О, NR5 или CR5R5a;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-4-алкила, С3-6-циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена или C1-4-алкилом;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, оксо, C1-8-алкила, C2-8-алкенила, C2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкнла, арилокси, гетероарилокси, гетероцикл-С0-4-алкила и гетероарил-С0-4-алкила, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкокси или C1-4-алкилом;
R5a выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-8-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила и гетероарил-С0-4-алкила,
или R4 и R5 вместе могут образовывать конденсированное диметилциклопропильное кольцо, конденсированное циклопентановое кольцо, конденсированное фенильное кольцо или конденсированное пиридильное кольцо, каждое из которых может быть замещено атомом галогена, арилом, гетероарилом, тригалогенметилом, C1-4-алкокси или C1-4-алкилом;
или R5 и R5a вместе могут образовывать спирокарбоциклическое насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода в кольце, которое необязательно замещено 0-2 заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, C1-6-алкоксида, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, фенил-С0-4-алкила, нафтил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, или два заместителя вместе образуют конденсированное или спироциклическое 3-7-членное карбоциклическое кольцо, каждое из которых замещено 0-3 независимо выбранными атомами галогена или C1-4-алкильными группами;
R8, R10 и R11 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-4-алкила;
R6 и R13 представляет собой Н;
R9 и R12 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-4-алкила и С3-6-циклоалкила;и
V выбран из группы, состоящей из -Q1-Q2, где Q1 отсутствует, представляет собой С(O), N(H), N(C1-4-алкил), C=N(CN), C=N(SO2CH3) или C=N-COH, и Q2 представляет собой Н, C1-4-алкил, C=N-COH-C1-4-алкил, O-C1-4-алкил, NH2, N(H)-C1-4-алкил, N(C1-4-алкил)2, SO2-арил, SO2-C1-4-алкил, С3-6-циклоалкил-С0-4-алкил, арил, гетероарил и гетероцикл, каждый из которых может быть независимо замещен один или несколько раз атомом галогена, C1-4-алкилом, C1-4алкокси, С2-С4алкенилокси, С2-С4алкинилокси, C1-4-алкилом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, или С3-6-циклоалкилом;
или, когда y обозначает 0, R10 и V могут образовывать циклопропильное кольцо, которое может быть далее замещено амидной группой.
17. Соединение по п.15, где дивалентный остаток:
выбран из группы, состоящей из:
где Re отсутствует, представляет собой С(O) или S(O)2; и Rg представляет собой водород или выбран из группы, состоящей из C1-балкила, арилС0-4алкила, гетероарилС0-4алкила, гетероциклилС0-4алкила и С3-7циклоалкилС0-4алкила, каждый из которых замещен 0-4 независимо выбранными заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксила, амино, тиола, C1-8-алкила, C2-8-алкенила, С2-8-алкинила, C1-8-алкокси-С0-4алкила, C1-8-галогеналкила, С2-8-галогеналкенила, С2-8-галогеналкинила, C1-8-галогеналкокси, C1-8-алкилтио, C1-8-алкилсульфонила, C1-8-алкилсульфокси, C1-8-алканоила, C1-8-алкоксикарбонила, С3-7-циклоалкил-С0-4-алкила, арил-С0-4-алкила, гетероарил-С0-4-алкила, СООН, C(O)NH2, моно- и ди-С1-4-алкилкарбоксамида, моно- и ди-C1-4-алкиламино-С0-4алкила, SO3H, SO2NH2 и моно- и ди-C1-4-алкилсульфонамида.
18. Фармацевтическая композиция, включающая по крайней мере одно соединение по любому одному из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где дополнительное HCV-модулирующее соединение представляет собой интерферон или производное интерферона.
20. Способ лечения связанного с HCV нарушения у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически приемлемого количества соединения по любому одному из предшествующих пунктов.
21. Способ лечения, ингибирования или профилактики активности HCV у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту фармацевтически приемлемого количества соединения по любому одному из предшествующих пунктов.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82550906P | 2006-09-13 | 2006-09-13 | |
US60/825,509 | 2006-09-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009113664A true RU2009113664A (ru) | 2010-10-20 |
Family
ID=39079646
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009113664/04A RU2009113664A (ru) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Макроциклические ингибиторы hcv и их применения |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100204159A1 (ru) |
EP (1) | EP2066688A2 (ru) |
JP (1) | JP2010503671A (ru) |
KR (1) | KR20090049600A (ru) |
CN (1) | CN101541826A (ru) |
AU (1) | AU2007294872A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0716733A2 (ru) |
CA (1) | CA2663159A1 (ru) |
MX (1) | MX2009002688A (ru) |
RU (1) | RU2009113664A (ru) |
WO (1) | WO2008033389A2 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008101665A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Novartis Ag | Macrocyclic compounds as hcv ns3 protease inhibitors |
JP2012523419A (ja) | 2009-04-08 | 2012-10-04 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤 |
JP5639155B2 (ja) | 2009-05-13 | 2014-12-10 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスインヒビターとしての大環状化合物 |
EP2461811B1 (en) | 2009-08-05 | 2016-04-20 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
JP5615132B2 (ja) * | 2010-11-05 | 2014-10-29 | 住友精化株式会社 | 高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法 |
US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU229997B1 (en) * | 2000-07-21 | 2015-04-28 | Dendreon Corp San Diego | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
EP1506172B1 (en) * | 2002-05-20 | 2011-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
ES2320771T3 (es) * | 2003-04-16 | 2009-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c. |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
ATE478889T1 (de) * | 2004-02-27 | 2010-09-15 | Schering Corp | Neuartige verbindungen als hemmer von hepatitis c-virus ns3-serinprotease |
DK1778702T3 (da) * | 2004-07-16 | 2011-10-17 | Gilead Sciences Inc | Antivirale forbindelser |
US7323447B2 (en) * | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
TWI389908B (zh) * | 2005-07-14 | 2013-03-21 | Gilead Sciences Inc | 抗病毒化合物類 |
-
2007
- 2007-09-11 RU RU2009113664/04A patent/RU2009113664A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-09-11 EP EP07838077A patent/EP2066688A2/en not_active Withdrawn
- 2007-09-11 KR KR1020097005112A patent/KR20090049600A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-09-11 CA CA002663159A patent/CA2663159A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 MX MX2009002688A patent/MX2009002688A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-11 US US12/440,139 patent/US20100204159A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 JP JP2009528270A patent/JP2010503671A/ja active Pending
- 2007-09-11 WO PCT/US2007/019801 patent/WO2008033389A2/en active Application Filing
- 2007-09-11 AU AU2007294872A patent/AU2007294872A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 CN CNA2007800422251A patent/CN101541826A/zh active Pending
- 2007-09-11 BR BRPI0716733-4A patent/BRPI0716733A2/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2066688A2 (en) | 2009-06-10 |
WO2008033389A3 (en) | 2008-06-12 |
US20100204159A1 (en) | 2010-08-12 |
WO2008033389A2 (en) | 2008-03-20 |
JP2010503671A (ja) | 2010-02-04 |
AU2007294872A1 (en) | 2008-03-20 |
CA2663159A1 (en) | 2008-03-20 |
KR20090049600A (ko) | 2009-05-18 |
BRPI0716733A2 (pt) | 2015-08-11 |
CN101541826A (zh) | 2009-09-23 |
MX2009002688A (es) | 2009-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2009113664A (ru) | Макроциклические ингибиторы hcv и их применения | |
CO4950625A1 (es) | Derivados de nicotinamida | |
RS51394B (en) | SUMPOR COMPOUNDS AS INHIBITORS OF NS3 SERINE PROTEASE HEPATITIS C VIRUS | |
RU2008107738A (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
PE20030969A1 (es) | Compuestos heterociclicos, activos inhibidores de beta-lactamasas | |
AR054197A1 (es) | Medicamentos y metodos combinando un inhibidor de la proteasa hcv y un competidor akr | |
IL153670A (en) | Peptides as NS3 protease inhibitors - Sirin of the hepatitis C virus | |
AR043038A1 (es) | Compuestos de pirazolotriazina y usos de los mismos | |
NO884202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolin-2-okso-1-karboksylsyrederivater. | |
KR927003052A (ko) | 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물 | |
AR047339A1 (es) | Derivados de difenilazetidona.proceso de obtencion. | |
RU2016115767A (ru) | Способ получения производного диазабициклооктана и его промежуточного соединения | |
DE60315062D1 (de) | Triazolverbindungen zur behandlung von dysmenorrhoe | |
HUP0101381A2 (hu) | Benzofurilpironszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
DK0382687T3 (da) | N-Holdige heterocyliske derivater, som har en ondenseret benzenring | |
SE0101579D0 (sv) | New compounds | |
ATE497950T1 (de) | Isochinolin-1,3,4-trion, synthetisches verfahren und dessen verwendung | |
KR950704234A (ko) | 아미노메틸인단, -벤조푸란 및 -벤조티오펜(aminomethylindans, -benzofuranes and -benzothiophenes) | |
ATE32888T1 (de) | Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. | |
KR910018352A (ko) | 구아니딘 유도체의 제조를 위한 신규 중간물질, 그들의 제조방법 및 사용방법 | |
JP2010503671A5 (ru) | ||
ES346521A1 (es) | Un procedimiento para la preparacion de derivados de sulfo-nilurea. | |
AR030868A1 (es) | Compuestos de 14-[n-oxicarbonilcarbamato] de mutilina; procedimiento para prepararlos; composiciones farmaceuticas formuladas con dichos compuestos; el uso terapéutico de los mismos y procedimiento de tratamiento de infecciones microbianas administrando dichos compuestos | |
IE44765L (en) | N-substituted benzamides. | |
HUP0100939A2 (hu) | Spiropiperidinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20110301 |