MX2009002688A - Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c y sus usos. - Google Patents

Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c y sus usos.

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Claus Ehrhardt
Oliver Simic
Sylvain Cottens
Mohindra Seepersaud
Trixi Brandl
Jiping Fu
David Thomas Parker
Prakash Raman
Pascal Rigollier
Subramanian Karur
Michael A Patane
Stefan Andreas Randi
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Abstract

La presente solicitud describe compuestos orgánicos que son útiles para el tratamiento, la prevención, y/o la mejoría de enfermedades humanas.

Description

INHIBIDORES MACROCÍCLICOS DEL VIRUS DE HEPATITIS C Y SUS USOS Antecedentes El virus de hepatitis C (HCV) es un virus de ARN de una sola cadena ( + )-en sentido que se ha implicado como el principal agente causativo en la hepatitis no A, no B (NANBH), en particular en la NANBH asociada con la sangre (BB-NANBH). La NANBH se va a distinguir de otros tipos de enfermedad hepática inducida por virus, tales como virus de hepatitis A (HAV), virus de hepatitis B (HBV), virus de hepatitis delta (HDV), citomegalovirus (CMV), y virus Epstein-Barr (EBV), así como de otras formas de enfermedades hepáticas, tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria. Recientemente, se ha identificado, clonado, y expresado una proteasa del virus de hepatitis C necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la réplica viral. (Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente 3,000 aminoácidos contiene, desde el término amino hasta el término carboxilo, una proteína de nucleocapsida (C), proteínas de envoltura (E1 y E2), y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleotidos del genoma del virus de hepatitis C, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de proteasa de serina que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N- terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente del ARN en el término C de la proteína. La proteasa NS3 se considera como un miembro de la familia de quimiotripsina debido a las similitudes en la secuencia de la proteína, en la estructura tridimensional global, y en el mecanismo de catalización. La proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y, por consiguiente, es responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la réplica viral. Esto ha hecho que la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C sea un objetivo atractivo para la quimioterapia antiviral. Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de proteasa de serina de NS3. La autodisociación de la unión NS3/NS4a mediante la proteasa de serina NS3/NS4a se presenta intramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros sitios de disociación se procesan intermolecularmente (es decir, trans).
El virus de hepatitis C se ha implicado en la cirrosis del hígado y en la inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico para los pacientes que sufren de infección por el virus de hepatitis C actualmente es pobre. La infección por el virus de hepatitis C es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la infección por el virus de hepatitis C. Los datos actuales indican un índice de sobrevivencia de menos del 50 por ciento a los cuatro años después del diagnóstico de la cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular reseccionable localizado tienen un índice de sobrevivencia a los cinco años del 10 al 30 por ciento, mientras que aquéllos con carcinoma hepatocelular no reseccionable localizado tienen un índice de sobrevivencia a los cinco años de menos del 1 por ciento. Las terapias actuales para hepatitis C incluyen interferón-a (INFa) y terapia de combinación con ribavirina e interferón. Véase, por ejemplo, Beremguer y colaboradores, (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2): 98-112. Estas terapias sufren de un bajo índice de respuesta sostenida y frecuentes efectos secundarios. Véase, por ejemplo, Hoofnagle y colaboradores, (1997) N. Engl. J. Med. 336: 347. Actualmente, no hay ninguna vacuna disponible para la infección por el virus de hepatitis C. Breve Descripción de la Invención Sigue existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por el virus de hepatitis C, así como trastornos asociados con el virus de hepatitis C. También existe una necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o disminución de uno o más síntomas del virus de hepatitis C, así como una necesidad de métodos para el tratamiento o la prevención o disminución de uno o más síntomas del virus de hepatitis C. Adicionalmente, existe una necesidad de métodos para modular la actividad de las proteasas de serina del virus de hepatitis C, en particular la proteasa de serina NS3/NS4a del virus de hepatitis C, utilizando los compuestos proporcionados en la presente. En un aspecto, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: el macrociclo: comprende entre 10 y 25 átomos del anillo; m, x, y z se seleccionan cada uno independientemente a partir de 0 ó 1 ; j, p, e y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2; RÍ y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciano, alcoxilo, y cicloalquiloxilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1 a 6 fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, tio, tioalquilo, tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, carboxilo, carbalcoxilo, amido, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, alcoxi-carboniloxilo, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada uno de dichos alquilo, alcoxilo, y arilo, puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo y hetero-aralquilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; E es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en NR23, C(0)NR23, NR23S(0)p, y R23S(0)pN 23; L-! y L2 son residuos divalentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, (CH2)i-FG-(CH2)k, alquenileno, alquinileno, arileno, hetero-arileno, y cicloalquileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 grupos Xi o X2 independientemente seleccionados; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir de 0 a 7; l_3 está ausente, o es un residuo de etileno o acetileno divalente, en donde el etileno divalente está sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, hetero-arilo, mono- o di-alquil-amino-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo o alcoxi-alquilo; FG está ausente, o es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, S(0)p, NR23, C(O), C(0)NR23, NR23C(0), OC(0)NR23, NR23C(0)0, N R23C(0) N R23, S(0)pNR23, NR23S(0)p, y NR23S(0)pNR23; R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, hetero-arilo, hetero-aralquilo y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo; R7, Rs> R9. io> R11. R12, R13 Ri6. Ri 5> R22. y V se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, aril-hetero-arilo, alquil-hetero-arilo, cicloalquilo, alquiloxilo, alquil-ariloxilo, ariloxilo, hetero-ariloxilo, heterocicliloxilo, cicloalquiloxilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-aril-amino, aril-amino, hetero-aril-amino, cicloalquil- amino, carboxi-alquil-amino, aralquiloxilo y heterociclil-amino; cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido una o más veces con X, y X2; Xi es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espiro-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo, o hetero-aralquilo; en donde X puede estar independientemente sustituido con una o más fracciones X2, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; X2 es hidroxilo, oxo, alquilo, arilo, hetero-arilo, alcoxilo, ariloxilo, hetero-ariloxilo, tio, tioalquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, hetero-aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, hetero-aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, hetero-aril-sulfonamido, aril-amino-sulfonilo, hetero-aril-amino-sulfonilo, mono- y di-alquil-amino sulfonilo, carboxilo, carbalcoxilo, amido, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, alcoxi-carboniloxilo, carbamoílo, ureido, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada uno de dichos alquilo, alcoxilo, y arilo, puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo y hetero-aralquilo; R14 es C(O) o SOp; V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q'-Q2, en donde Q está ausente, o es C(O), S(0)p, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxilato, carboxamido, mono- y di-alquil-amino, o mono- y di-alquil-carboxamido; o R22 y R16 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R7 y R 15 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y Ri6 pueden formar juntos un anillo de arileno o hetero-arileno, y R; y R22 están ausentes, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R! y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que está saturado o parcialmente insaturado, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R17 y R)6 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros de la fórmula: en donde: n y g son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; X es O, S, N, NR5, CR5 o CR5R5a; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heterociclo y hetero-arilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, aril-C(0)0, aril-C(O) N R23, hetero-ariloxilo, hetero-aril-C(0)0, hetero-aril-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de dimetil-ciclopropilo fusionado, un anillo de ciclopentano fusionado, un anillo de fenilo fusionado, o un anillo de piridilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R5a pueden formar juntos un anillo espirocíclico que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfóxido, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, S03H, S02NH2, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo fusionado o espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y fenilo; y R6 y R6a se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0.4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R6 y R6a pueden formar juntos un anillo espirocíclico que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, amino, t i o I , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfóxido, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, S03H, S02NH2, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo fusionado o espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y fenilo. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I incluyen los compuestos en donde: E es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en NR23, C(0)NR23 y R23S(0)pN R23; L-! y L2 son residuos divalentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, (CH2)¡-FG-(CH2)k, alquenileno, alquinileno, arileno, hetero-arileno, y cicloalquileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 grupos X, o X2 independientemente seleccionados; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir de 0 a 7; L3 está ausente, o es un residuo de etileno o acetileno divalente, en donde el etileno divalente está sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, hetero-arilo, mono- o di-alquil-amino-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo o alcoxi-alquilo; y FG está ausente, o es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, S(0)p, NR23, C(O), C(0)NR23, NR23C(0), OC(0)NR23, NR23C(0)0, N R23C(0) N R23, S(0)pNR23, NR23S(0)p, y NR23S(0)PNR23. Estos compuestos son referidos como los compuestos de la fórmula la. En algunas otras modalidades, los compuestos de la fórmula I incluyen los compuestos en donde: E es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en NR23, C(0)NR23, NR23S(0)p, NR23S(0)pNR23; L, y L2 son residuos divalentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno, (CH2)¡-FG-(CH2)k, arileno, hetero-arileno, y cicloalquileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 grupos o X2 independientemente seleccionados; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir de 0 a 7; L3 está ausente, o es un residuo de etileno o acetileno divalente, en donde el etileno divalente está sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, hetero-arilo, mono- o di-alquil-amino-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo o alcoxi-alquilo; y FG es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, S(0)p, NR23, C(O), C(0)NR23, NR23C(0), OC(0)NR23, NR23C(0)0, NR23C(0)NR23, S(0)pNR23, NR23S(0)p, y N R23S(0)pN R23. Estos compuestos son referidos como los compuestos de la fórmula Ib.
En ciertos compuestos de la fórmula I o de cualesquiera subfórmulas de la misma, E es NHS02NR23, y R23 es hidrógeno o un residuo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino. En todavía otras modalidades, los compuestos de la fórmula I incluyen los compuestos en donde: E es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en NR23, C(0)NR23, NR23S(0)p, R23S(0)pN R23; L-! es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en arileno, hetero-arileno, y cicloalquileno, que está sustituido con 0 a 4 grupos Xi O X2 independientemente seleccionados; L2 es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno, (CH2),-FG-(CH2)k> arileno, hetero-arileno, y cicloalquileno, que está sustituido con 0 a 4 grupos o X2 independientemente seleccionados; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir de 0 a 7; l_3 está ausente, o es un residuo de etileno o acetileno divalente, en donde el etileno divalente está sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, hetero-arilo, mono- o di-alquil-amino-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo o alcoxi-alquilo; y FG está ausente, o es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, S(0)p, NR23, C(O), C(0)NR23, NR23C(0), OC(0)NR23, NR23C(0)0, NR23C(0)NR23, S(0)pNR23, NR23S(0)p, y N R23S(0)pN R23. Estos compuestos son referidos como los compuestos de la fórmula le. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección por VIH, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una modalidad, los compuestos de la invención inhiben la actividad de la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la proteína NS5a, y/o la polimerasa NS5b. En otra modalidad, se interrumpe la interacción entre la proteasa NS3 y el co-factor NS4A. En todavía otra modalidad, los compuestos de la invención previenen o alteran la separación de una o más de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B del virus de hepatitis C. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de una proteasa de serina, el cual comprende el paso de poner en contacto la proteasa de serina con un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, en donde el compuesto interactúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C. En una modalidad, el objetivo del ciclo de vida del virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, proteína NS5a y polimerasa NS5b. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En otra modalidad, los compuestos de la invención exhiben actividad de proteasa del virus de hepatitis C. En una modalidad, los compuestos son un inhibidor de proteasa NS3-4a del virus de hepatitis C.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional, tal como interferón o interferón derivado, o un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En una modalidad, el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en Sch 503034, ITMN-191 y VX-950.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en una célula, el cual comprende poner en contacto esta célula con un compuesto de la invención. En todavía otra modalidad, la invención proporciona un tratamiento empacado para un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende un compuesto modulador del virus de hepatitis C de la invención, empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C para tratar un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En ciertas modalidades, el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, y/o una respuesta inmune intracelular innata suprimida en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una modalidad, el virus de hepatitis C que se va a tratar se selecciona a partir de cualquier genotipo del virus de hepatitis C. En otra modalidad, el virus de hepatitis C se selecciona a partir del genotipo 1, 2, y/o 3 del virus de hepatitis C. Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a compuestos, por ejemplo, compuestos peptídicos, e intermediarios para los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, para utilizarse en el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C. Esta invención también se refiere a los compuestos de la invención o composiciones de los mismos como inhibidores de proteasa, en particular como inhibidores de proteasa de serina, y más particularmente, como inhibidores de proteasa NS3 del virus de hepatitis C. Los compuestos son particularmente útiles para interferir con el ciclo de vida del virus de hepatitis C y en el tratamiento o en la prevención de una infección por el virus de hepatitis C o de las condiciones fisiológicas asociadas con la misma. La presente invención también se refiere a métodos de terapia de combinación para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en las células, o para el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de hepatitis C en los pacientes, utilizando los compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas o kits de los mismos. En un aspecto, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, en donde y R2 tomados en combinación, forman un anillo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, ó 6 miembros que está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, alquenilo, y alcoxilo. En otros aspectos, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, en donde R, y R2 tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropilo. En ciertos compuestos de cualquiera de las fórmulas I, la, Ib, y/o le se incluyen los compuestos en donde Ri y R2 se toman en combinación para formar un anillo de ciclopropilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, alquenilo, y alcoxilo, o sustituido con 0 a 2 residuos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En otro aspecto, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, en donde R, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono. Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le comprenden un macrociclo que tiene entre 10 y 25 átomos del anillo, entre 11 y 24 átomos del anillo, entre 12 y 22 átomos del anillo, o entre 14 y 20 átomos del anillo. Ciertos compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le comprenden un macrociclo que tiene 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ó 25 átomos del anillo. En ciertas instancias, los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le comprenden un macrociclo que tiene 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 átomos del anillo. Algunos otros compuestos de las fórmulas I, Ib, y/o le comprenden un macrociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en macrociclos de las fórmulas: ?? Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le comprenden un macrociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en macrociclos de las fórmulas: En ciertos compuestos de las fórmulas I, la, y/o Ib, L, es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono, arileno o hetero-arileno, cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; l_2 se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; y L3 está ausente, o es un residuo de etileno divalente que está sustituido por 0 a 2 residuos de metilo o etilo independientemente seleccionados. En todavía otros compuestos de las fórmulas I, la, y/o Ib, L-, es un residuo divalente seleccionado a partir de alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, 1 ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno, 2,4-piridileno, 2,3-piridileno, 3,4-piridileno o 1 ,7-indolileno, 2,7-indolileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 residuos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida. En ciertos compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, L-, es cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono, arileno o hetero-arileno que está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; L2 se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; y l_3 está ausente, o es un residuo de etileno divalente que está sustituido por 0 a 2 residuos de metilo o etilo independientemente seleccionados. En todavía otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib y/o le, L: es un residuo divalente seleccionado a partir de 1 ,2-fenileno, 1,3-fenileno, 2,4-piridileno, 2,3-piridileno, 3,4-piridileno o 1 ,7-indolileno, 2 ,7-indolileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 residuos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), y mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida. Ciertos compuestos de las fórmulas I, la, Ib y/o le incluyen los compuestos de la fórmula II: II y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos. Ciertos compuestos de las fórmulas I, la, Ib y/o le incluyen los compuestos de la fórmula lia: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula Na incluyen los compuestos en donde y es 0. Todavía otros compuestos de la fórmula lia incluyen los compuestos en donde x e y son 0. Todavía otros compuestos de la fórmula lia incluyen los compuestos en donde x e y son 0, y V es un alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono. Ciertos compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia incluyen los compuestos en donde: x es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; R14 es C(O) o S(0)p; RT se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R, y R2 forman juntos un anillo de ciclopropano; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es O, NR5 o CR5R5a; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclo y hetero-arilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de dimetil-ciclopropilo fusionado, un anillo de ciclopentano fusionado, un anillo de fenilo fusionado, o un anillo de piridilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R5a pueden formar juntos un anillo espirocarbocíclico saturado que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Re, Río y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o cuando x es 0, R10 y V pueden formar un anillo de ciclopropilo que puede estar adicionalmente sustituido por un grupo amida. En todavía otros compuestos de la fórmula II o de la fórmula Ha, R14 es C(O). Ciertos compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, R5a es H, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, -O-piridinilo y CHVpiridinilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le y/o II incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, Rsa es H, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en 7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxilo, 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-il-oxilo, y 4-fluoro- 1,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxilo. En ciertos compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia, X es CR R a, R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, piridinilo, piridiniloxilo y piridinil-metilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos otros compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, R es H, R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo.
Algunos otros compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, R4 es hidrógeno, y R5 y R5a tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos otros compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, R4 es H, y R5 y R5a tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertos compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia, el residuo divalente: se selecciona a partir del grupo que consiste en: ?? en donde Re está ausente, o es C(O) o S(0)2; y Rg es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfoxilo, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, S03H, S02NH2, y mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida. Ciertos compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia, incluyen los compuestos en donde el anillo: es un residuo divalente derivado a partir de un residuo ¡na seleccionado a partir del grupo que consiste en: Todavía otros compuestos de la fórmula II o de la fórmula Na incluyen los compuestos en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo o C(O)- R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1 , 1 -dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En algunos otros compuestos de la fórmula II o de la fórmula lia, V se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol , benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, , 1 -dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Ciertos compuestos de las fórmulas I, la, Ib y/o le incluyen los compuestos de la fórmula III: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula III incluyen los compuestos en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; Re. R 11 , R15 y 22 se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquil-arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R,o y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede comprender entre 0 y 3 heteroátomos adicionales, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes; o R16 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede comprender entre 0 y 3 heteroátomos adicionales, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de O a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Algunos otros compuestos de la fórmula III proporcionados en la presente incluyen los compuestos en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R13 es H; R8, R10 y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)o -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Ciertos compuestos de la fórmula III incluyen los compuestos representados por la fórmula IV: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R24)2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, carboxamida, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y heterociclo-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido; o R22 o R26 pueden formar juntos un anillo de 3 miembros que está sustituido o insustituido. En otra modalidad de la fórmula IV, R25 es H, y R26 es amina, fenilo sustituido o insustituido, o bencilo sustituido o insustituido. Algunos otros compuestos de la fórmula III incluyen los compuestos representados por la fórmula V: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R27 y 28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R24)2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, O-arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, en donde R24 se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, carboxamida, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y heterociclo-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido. En una modalidad de la fórmula V, R28 es quinolina, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, u O-quinolina, en donde los sustituyentes de quinolina y O-quinolina pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con halógeno, amino, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, (CH2)o -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, O-arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido. Todavía otros compuestos de la fórmula III incluyen los compuestos representados por la fórmula VI: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R29 y R30 se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R2 )2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, ariloxilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, en donde cada R24 se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, carboxamida, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y heterociclo-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido. En una modalidad de la fórmula VI, R29 se selecciona a partir del grupo que consiste en O-fenilo y O-bencilo. Todavía otros compuestos de la fórmula III incluyen los compuestos representados por la fórmula VII: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R30 y se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R24)2, (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, O-arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, carboxamida, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y heterociclo-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido; o R30 y R31 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O o S, en donde el anillo puede estar adicional mente sustituido una o más veces. En otra modalidad, la fórmula VII está representada por un compuesto de la fórmula V 11 a : y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R32 es -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)p, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la fórmula VII está representada por un compuesto de la fórmula Vllb: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos. En otra modalidad, la fórmula VII está representada por un compuesto de la fórmula Vllc: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula III incluyen los compuestos representados por la fórmula VIII: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R35 es H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, carboxamida, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y heterociclo-alquiloxilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido. En una modalidad de la fórmula VIII, R35 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro. Ciertos compuestos de las fórmulas I, la, Ib y/o le incluyen los compuestos de la fórmula IX: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula IX incluyen los compuestos en donde: y es 0 ó 1 ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R17 son cada uno independientemente seleccionados en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)0.4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, alquil-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces; Re, Río y R 11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R,! y V forman el siguiente anillo de 5 miembros, el cual puede estar adicionalmente sustituido: Algunos otros compuestos de la fórmula IX incluyen los compuestos en donde R17 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, ciclopropil-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, ciclopentil-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y naftil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, y/o IX incluyen los compuestos en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)R24, C(0)C(0)OR24, C(0)N(H)R24, C(0)C(0)N(H)R24 y C(0)OR24, en donde cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y cualquier combinación de los mismos. Todavía otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, y/o IX incluyen los compuestos en donde V es C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en butilo terciario, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la fórmula I o de la fórmula III, V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-N(H)-terbutilo. En todavía otra modalidad de la fórmula I o de la fórmula III, V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzoxazol, 4,4-d¡met¡l-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la fórmula I o de la fórmula III, V es R20 o C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde b es 0, 1, ó 2; y R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, tri-halo-metilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la fórmula I o de la fórmula III, V se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol , benzo-imidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I o de la fórmula III comprenden un grupo V seleccionado a partir de residuos que tienen la fórmula -C(0)-R20, en donde R20 es un residuo de la fórmula (i): R44 en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en butilo terciario, isopropilo, ciclohexilo, espiro-ciclohexilo (po ejempl yy 11 -metil-ciclohexilo; y R se selecciona a partir del grupo que consiste en: ?? ?? En donde R se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, y fenilo. En todavía otras modalidades, los compuestos de la fórmula I o de la fórmula III comprenden un grupo V seleccionado a partir de residuos que tienen la fórmula -C(0)-V, en donde V es un residuo de la fórmula (ii): en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, butilo secundario, 4-metil- butilo, 1 , 1 -dimetil-propilo, 1 , 1 -dimetil-butilo, fenilo, bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furil-metilo, y piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3- p i r id i I o , o 4-piridilo). En algunas otras modalidades, los compuestos de la fórmula I o de la fórmula III comprenden un grupo V seleccionado a partir de residuos que tienen la fórmula -C(0)-V, en donde V es un residuo de la fórmula (iii): en donde R representa de 0 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I o de la fórmula III comprenden un grupo V seleccionado a partir de residuos que tienen la fórmula -C(0)-V, en donde V es un residuo de la fórmula (iv): (¡v) en donde m es 1 ó 2; n es 0, 1 , 2, ó 3; RJ, Rv, y Rw, se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; o Rv y Rw, tomados en combinación, forman un anillo que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo, y que tienen 0, 1, ó 2 heteroátomos del anillo que están sustituidos con 0 a 2 grupos alquilo y de 0 a 1 grupos espirocíclicos. FT y Ry se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, isopropilo, butilo terciario, y ciclohexilo. En ciertas modalidades, los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le, II, lia, III, IV, V, VI, VII, VI la, VI I b, Vllc, VIII, y/o IX comprenden un grupo V seleccionado a partir de residuos que tienen la fórmula -C(0)-V, en donde V es un residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en terbutoxilo, 2,2-dimetil-propoxilo, sec-butoxilo, 1 ,2-dimetil-propoxilo, 3-pentoxilo, isopropoxilo, Ci. 9alcoxilo, 2,2,2-tricloro-etoxilo, 63 64 en donde: Y11 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)OH, -C(0)OEt, -O e, -Ph, -OPh, -NH e, -NHAc, -NHPh, -CH(Me)2, 1-triazolilo, 1 -imidazolilo, y -NHCH2COOH; Y12 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)OH, -C(0)OMe, -OMe, F, Cl, y Br; Y13 se selecciona a partir del grupo que consiste en las siguientes fracciones: y Y14 es S(0)2Me, -C(0)Me, -Boc, -¡Boc, Cbz, o -Alloc; Y15 e Y16 pueden ser ¡guales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroalquilo, y hetero-arilo; Y17 es -CF3, -N02, -C(0)NH2, -OH, -C(0)OCH3, -OCH3, -OC6H5, -C6H5, -C(0)C6H5, -NH2, o -C(0)OH; y Y18 es -C(0)OCH3, -N02, -N(CH3)2, F, -OCH3, -C(H)2C(0)OH, -C(0)OH, -S(0)2NH2, o -N(H)C(0)CH3. Ciertos compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, incluyen !os compuestos en donde X es CR5R5a, F¡sa es H, y F¡5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, -O-piridinilo, y CH2-piridinilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le y/o II incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, Rsa es H, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en 7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxilo, 2-(2-iso ropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-il-oxilo, y 4-f luoro-I.S-dihidro-isoindol^-carboniloxilo. En ciertos compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, X es CR5R5 , R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, piridinilo, piridiniloxilo y piridinil-metilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la fórmula I, R5 es 5-cloro-pi ridin- 2-ilo. Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, R4 es H, R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo. Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, R4 es hidrógeno, y R5 y R5a tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le incluyen los compuestos en donde X es CR5R5a, R, es H, y R5 y R5a tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otras modalidades, CR5R5a, tomados en combinación, forman un anillo carbocíclico espirocíclico de 3 a 6 miembros. Ciertos anillos espirocíclicos incluyen los grupos de la fórmula: en donde: f es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; R 5b y R5c se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en propilo y (CH2)2-ciclobutilo. En todavía otra modalidad de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, R es H, y R 2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, R12 es ciclohexilo. En otra modalidad de la fórmula I, V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-N(H)-terbutilo. En todavía otra modalidad de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, V es R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, 1 ,1 -dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, V es R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R,8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, V es R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, V se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol , 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, cualquiera de los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono de las fórmulas I, la, Ib, le, o de cualquier subfórmula de las mismas, puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad de las fórmulas I, la, Ib, y/o le, o cualesquiera subformulas de las mismas, cualquiera de los grupos heterociclo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzo-tienilo, benzo-furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidro-quinolina, benzo-imidazolilo, benzo-furanilo, benzo-furazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzo-tiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzo-furanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-piridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidro-piranilo, tetrazolilo, tet razol opi ri d i I o , tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidro-azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-benzo-imidazolilo, dihidro-benzo -furanilo, dihidro -benzo-tiofenilo, dihidro-benzoxazolilo, dihidro-furanilo, dihidro-imidazolilo, dihidro-indolilo, dihidro-iso-oxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-pirazinilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, dihidro-pirrolilo, dihidro-quinolinilo, dihidro-tetrazolilo, dihidro-tiadiazolilo , dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo, dihidro-triazolilo, dihidro-azetidinilo, metilendioxi-benzoílo, tetrahidro-furanoílo, y tetrahidro-tienilo, y N-óxidos de los mismos, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido adicionalmente una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Las modalidades preferidas de los compuestos de la invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos) se muestran más adelante en la Tabla A y en la Tabla B, y también se consideran como "compuestos de la invención".
TABLA A Compuesto Estructura No.
A-1 ?? 5 10 15 20 100 Ciertos compuestos adicionales de las fórmulas I, la, Ib, y/o le (o de las subfórmulas de las mismas), los cuales se contemplan en la presente invención, incluyen los compuestos ilustrados en la Tabla B.
TABLA B I I I 1 12 1 13 Algunos otros compuestos de las fórmulas I, la, Ib, y/o le incluyen los compuestos que contienen un fragmento P1 seleccionado a partir de los residuos de la Tabla C y un fragmento P2 seleccionado a partir de la Tabla D. Por consiguiente, los compuestos de la invención incluyen todos los compuestos P1-P2 formados mediante la combinación de todas las posibles permutaciones de los fragmentos P1 de la Tabla B con cada fragmento P2 de la Tabla C en donde los fragmentos P1 y P2 se acoplan mediante la condensación del residuo de amino sobre el fragmento P1 con el residuo del ácido carboxílico sobre el fragmento P2. Aunque los macrociclos de la Tabla C (fragmentos P1) están trazados en la geometría cis, también se contempla el isómero trans como compuesto de la invención. Por ejemplo, el compuesto P1(10)-P2(5) es el producto de condensación de la anotación 10 en la Tabla B y de la anotación 5 en la Tabla C y tiene la estructura: P1(10)-P2(5) TABLA C (fragmentos P1) 121 TABLA D (fragmentos P2) ??? ??? ??? ?? i32 ??? ?? Empleando los ensayos de proteasa NS3-4A del virus de hepatitis C y de luciferasa-replicón del virus de hepatitis C descritos en la sección de ejemplificación que se encuentra más adelante, se encuentra que ciertos compuestos de la invención (incluyendo los compuestos de la Tabla A ilustrada anteriormente) muestran valores IC50 para la inhibición del virus de hepatitis C en el intervalo desde 10 hasta más de 100 µ?, o de 0.5 a 30 µ?, o muestran valores IC50 para la inhibición del virus de hepatitis C de menos de 10 µ?. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención se caracteriza además como un modulador del virus de hepatitis C, incluyendo un virus de hepatitis C de mamífero, y en especial incluyendo un virus de hepatitis C humano. En una modalidad preferida, el compuesto de la invención es un inhibidor del virus de hepatitis C. Los términos "estado asociado con el virus de hepatitis C" o "trastorno asociado con el virus de hepatitis C" incluyen los trastornos y estados (por ejemplo, un estado de enfermedad) que están asociados con la actividad del virus de hepatitis C, por ejemplo, infección por el virus de hepatitis C en un sujeto. Los estados asociados con el virus de hepatitis C incluyen infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. Los estados asociados con el virus de hepatitis C con frecuencia están asociados con la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C, que es responsable de varios pasos en el procesamiento de la poliproteína del virus de hepatitis C en proteínas funcionales más pequeñas. La proteasa NS3 forma un complejo heterodimérico con la proteína NS4A, un co-factor esencial que mejora la actividad enzimática, y se cree que ayuda a anclar el virus de hepatitis C al retículo endoplásmico. NS3 primero auto-cataliza la hidrólisis de la unión NS3-NS4A, y luego disocia la poliproteína del virus de hepatitis C ¡ntermolecularmente en las intersecciones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, y NS5A-NS5B. Este proceso está asociado con la réplica del virus de hepatitis C en un sujeto. La inhibición o la modulación de la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B, inhibirá o modulará la réplica del virus de hepatitis C en un sujeto, previniendo o tratando de esta manera el estado asociado con el virus de hepatitis C. En una modalidad particular, el estado asociado con el virus de hepatitis C está asociado con la actividad de la proteasa NS3. En otra modalidad particular, el estado asociado con el virus de hepatitis C está asociado con la actividad del complejo heterodimérico NS3-NS4A. En una modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa NS3/NS4A. En otra modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa NS2/NS3.
Sin obligarnos por la teoría, se cree que la interrupción de las interacciones de proteína-proteína anteriores por parte de los compuestos de la invención, interferirá con el procesamiento de la poliproteína viral mediante la proteasa NS3, y por lo tanto, la réplica viral. Los trastornos asociados con el virus de hepatitis C también incluyen las enfermedades dependientes del virus de hepatitis C. Las enfermedades dependientes del virus de hepatitis C incluyen, por ejemplo, cualquier enfermedad o trastorno que dependa de, o que esté relacionado con, la actividad o la mala regulación de cuando menos una cepa del virus de hepatitis C. La presente invención incluye el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C, como se describe anteriormente, pero no se pretende que la invención se limite a la manera mediante la cual el compuesto lleve a cabo su función pretendida de tratamiento de una enfermedad. La presente invención incluye el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente en cualquiera manera que permita que ocurra el tratamiento, por ejemplo la infección por el virus de hepatitis C. En una modalidad relacionada, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con VIH, así como infección por VIH y SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida). En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En ciertas modalidades, la invención incluye los compuestos como entidades químicas novedosas. En una modalidad, la invención incluye el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C empacado. El tratamiento empacado incluye un compuesto de la invención empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto de la invención para un uso pretendido. Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C. La composición farmacéutica en las diferentes modalidades, tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del presente agente activo, junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluyentes, y similares, farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad farmacéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, indica una cantidad necesaria para administrarse a un huésped, o a una célula, tejido, u órgano de un huésped, con el fin de lograr un resultado terapéutico, en especial un efecto contra el virus de hepatitis C, por ejemplo la inhibición de la proliferación del virus de hepatitis C, o de cualquier otra enfermedad asociada con el virus de hepatitis C. En una modalidad, las enfermedades que van a ser tratadas por los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad del virus de hepatitis C. El método incluye poner en contacto una célula con cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, el método dispone además que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B. En otra modalidad relacionada, el método dispone que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto. En otras modalidades, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de la invención para fabricar un medicamento con el fin de tratar la infección por el virus de hepatitis C en un sujeto. En otras modalidades, la invención proporciona un método para fabricar un medicamento, incluyendo formular cualquiera de los compuestos de la presente invención, para el tratamiento de un sujeto. Definiciones El término "tratar", "tratado", "tratando", o "tratamiento", incluye la disminución o el alivio de cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad que se esté tratando. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende la inducción de un estado inhibido del virus de hepatitis C, seguida por la activación del compuesto modulador del virus de hepatitis C, la cual a su vez disminuiría o aliviaría cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad asociada con el virus de hepatitis C que se esté tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno, o la erradicación completa de un trastorno. El término "sujeto" pretende incluir organismos, por ejemplo procariotes y eucariotes, que sean capaces de sufrir de, o de ser afligidos con, un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. Los ejemplos de los sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgénicos. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano, por ejemplo un ser humano que sufra de, o que esté en riesgo de sufrir de, o que sea potencialmente capaz de sufrir de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, y para las enfermedades o condiciones descritas en la presente, por ejemplo la infección por el virus de hepatitis C. En otra modalidad, el sujeto es una célula. El lenguaje "compuesto modulador del virus de hepatitis C", "modulador d el virus de hepatitis C", o "inhibidor del virus de hepatitis C", se refiere a los compuestos que modulan, por ejemplo inhiben, o alteran de otra manera, la actividad del virus de hepatitis C. De una manera similar, un "inhibidor de proteasa NS3/NS4A", o un "inhibidor de proteasa NS2/NS3", se refiere a un compuesto que modula, por ejemplo inhibe, o altera de otra manera, la interacción de estas proteasas unas con otras. Los ejemplos de los compuestos moduladores del virus de hepatitis C incluyen a los compuestos de la Fórmula I, así como de la Tabla A y la Tabla B (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos). Adicionalmente, el método incluye administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C de la invención, por ejemplo los compuestos moduladores del virus de hepatitis C de la Fórmula I, así como de la Tabla A y la Tabla B (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos). El término "alquilo" incluye los grupos alifáticos saturados, incluyendo los grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), los grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, butilo terciario, isobutilo, etc.), los grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo) , los grupos cicloalquilo sustituido por alquilo, y los grupos alquilo sustituido por cicloalquilo. El término "alquilo" también incluye los grupos alquenilo y los grupos alquinilo. Adicionalmente, la expresión "alquilo de x a y átomos de carbono", en donde x es de 1 a 5, e y es de 2 a 10, indica un grupo alquilo particular (de cadena recta o ramificada), de un intervalo de átomos de carbono particular. Por ejemplo, la expresión "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, butilo terciario, isobutilo, y butilo secundario. Más aún, el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Como se discute más adelante, estos grupos alquilo, así como los grupos cicloalquilo, pueden estar adicionalmente sustituidos. "Alquilo de 0 a n átomos de carbono" se refiere a un solo enlace covalente (C0) o un grupo alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono; por ejemplo "alquilo de 0 a 4 átomos de carbono" se refiere a un solo enlace covalente o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; "alquilo de 0 a 8 átomos de carbono" se refiere a un solo enlace covalente o a un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. En algunas instancias, se indica específicamente un sustituyente de un grupo alquilo. Por ejemplo, "hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que tiene cuando menos un sustituyente de hidroxilo. "Alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente, como se define anteriormente. Alquileno de 0 a 4 átomos de carbono es un solo enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y alquileno de 0 a 6 átomos de carbono es un solo enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. " Alquenileno" y " Alquinileno" se refieren a grupos alquenilo y alquinilo divalentes, respectivamente, como se definen anteriormente. El término alquilo incluye además a los grupos alquilo, los cuales pueden incluir además átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En una modalidad, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 10 o menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 1 a 10 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 10 átomos de carbono para la cadena ramificada), y de una manera muy preferible 6 o menos átomos de carbono. Un "cicloalquilo" es un grupo que comprende uno o más anillos saturados y/o parcialmente saturados, en donde todos los miembros de los anillos son carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, y las variantes parcialmente saturadas de los anteriores, tales como ciclohexenilo. Los grupos cicloalquilo no comprenden un anillo aromático o un anillo heterocíclico. Ciertos grupos cicloalquilo son cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el grupo contiene un solo anillo con 3 a 8 miembros del anillo. Un "(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono" es un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono enlazado por medio de un solo enlace covalente, o un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertos aspectos, los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono están sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Más aún, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.) incluye tanto "alquilo insustituido" como "alquilo sustituido", el último de los cuales se refiere a las fracciones de alquilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo, lo cual permite que la molécula lleve a cabo su función pretendida. El término "sustituido" pretende describir las fracciones que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos, por ejemplo C, O, ó N, de una molécula. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trif luoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, morfolino, fenol, bencilo, fenilo, piperazina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, o una fracción aromática o heteroaromática.
Los ejemplos adicionales de los sustituyentes de la invención, que no pretenden ser limitantes, incluyen las fracciones seleccionadas a partir de alquilo de cadena recta o ramificada (de preferencia de 1 a 5 átomos de carbono), cicloalquilo (de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), tioalquilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), heterocíclico, carbocíclico, arilo (por ejemplo fenilo), ariloxilo (por ejemplo, fenoxilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxi-alquilo (por ejemplo, feniloxi-alquilo), aril-acetamidoílo, alquil-arilo, hetero-aralquilo, alquil-carbonilo, y aril-carbonilo, u otro de estos grupos acilo, hetero-aril-carbonilo, o un grupo hetero-arilo, (CR'R")0.3NR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R")0-3CN (por ejemplo, -CN), -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, ó -I), (CR'R")o.3C(halógeno)3 (por ejemplo, -CF3), (CR'R")0.3CH(halógeno)2, (CR'R")0.3CH2(halógeno), (CR'R")0.3CONR'R", (CR'R")0.3(CNH)NR'R", (CR'R")0.3S(O)1.2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0.30(CR'R")o-3H, (CR'R")o-3S(0)o-3R' (por ejemplo, -S03H, -OS03H), (CR'R")o-30(CR'R")o-3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR'R")0.3S(CR'R")o.3H (por ejemplo, -SH y -SCH3), (CR'R")0.3OH (por ejemplo, -OH), (CR'R")0.3COR', (CR'R")0-3(fenilo sustituido o insustituido) , (CR'R")0-3(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), (CR'R")0-3CO2R' (por ejemplo, -C02H), ó un grupo (CR'R")0.3OR',o la cadena lateral de cualquier aminoácido que se presente naturalmente; en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, o arilo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, arilo-carbonilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, oxima, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trif luoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. En ciertas modalidades, una fracción de carbonilo (C = 0) puede además derivarse con una fracción de oxima, por ejemplo una fracción de aldehido se puede derivar como su análogo de oxima (-C = N = OH). Los expertos en la materia entenderán que las fracciones sustituidas sobre la cadena de hidrocarburo pueden ellas mismas estar sustituidas, si es apropiado. Los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo con los sustituyentes descritos anteriormente. Una fracción de "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenil-metilo (es decir, bencilo)). El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y en la posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye los grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), los grupos alquenilo de cadena ramificada, los grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo), los grupos cicloalquenilo sustituido por alquilo o alquenilo, y los grupos alquenilo sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" incluye además los grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). De la misma manera, los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 átomos de carbono en su estructura de anillo. El término "de 2 a 6 átomos de carbono" incluye los grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Más aún, el término "alquenilo" incluye tanto los "alquenilos insustituidos" como los "alquenilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a las fracciones de alquenilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, su If h id rilo , tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. El término "alquinilo" incluye los grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y en posibles sustitución a los grupos alquilo descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un triple enlace. Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye los grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), los grupos alquinilo de cadena ramificada, y los grupos alquinilo sustituido por cicloalq uilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" incluye además los grupos alquinilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo, reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). El término " de 2 a 6 átomos de carbono" incluye los grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Mas aún, el término "alquinilo" incluye tanto los "alquinilos insustituidos" como los "alquinilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a las fracciones de alquinilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), aril-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trif luoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. Se debe entender que el término "amina" o "amino" se aplica ampliamente tanto a una molécula, o una fracción o grupo funcional, como se entiende en general en la materia, y puede ser primaria, secundaria, o terciaria. El término "amina" o "amino" incluye los compuestos en donde un átomo de nitrógeno se enlaza de una manera covalente con cuando menos un átomo de carbono, hidrógeno, o heteroátomo. Los términos incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, "alquil-amino", "aril-amino", "diaril-amino", "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo", "aril-amino-alquilo", "alcamino-alquilo", "amida", "amido", y "amino-carbonilo". El término "alquil-amino" comprende a los grupos y compuestos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquil-amino" incluye los grupos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos dos grupos alquilo adicionales. El término "aril-amino" y "diaril-amino" incluye a los grupos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos 1 ó 2 grupos arilo, respectivamente. El término "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo", o "aril-amino-alquilo", se refiere a un grupo amino que está enlazado con cuando menos un grupo alquilo y cuando menos un grupo arilo. El término "alcamino-alquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado con un átomo de nitrógeno que también está enlazado con un grupo alquilo. El término "amida", "amido", o "amino-carbonilo", incluye a los compuestos o fracciones que contienen un átomo de nitrógeno que está enlazado con el átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye a los grupos "alcamino-carbonilo", o "alquil-amino-carbonilo", los cuales incluyen a los grupos alquilo, alquenilo, arilo, o alquinilo enlazados con un grupo amino enlazado con un grupo carbonilo. Incluye a los grupos aril-amino-carbonilo y aril-carbonil-amino, los cuales incluyen a las fracciones arilo o hetero-arilo enlazadas con un grupo amino que está enlazado con el átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquil-amino-carbonilo", "alquenil-amino-carbonilo", "alquinil-amino-carbonilo", "aril-amino-carbonilo", "alquil-carbonil-amino", "alquenil-carbonil-amino", "alquinil-carbonil-amino", y "aril-carbonil-amino", están incluidos en el término "amida". Las amidas también incluyen a los grupos urea (amino-carbonil-amino) y carbamatos (oxicarbonil-amino). El término "arilo" incluye los grupos que incluyen a los grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos, por ejemplo fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el término "arilo" incluye los grupos arilo multicíclicos, por ejemplo tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxi-fenilo, quinolina, isoquinolina, antrilo, fenantrilo, naftiridina, indol, benzofurano, purina, deazapurina, o indolizina. Los grupos arilo que tengan heteroátomos en la estructura del anillo también pueden ser referidos como "aril-heterociclos", "heterociclos", "heteroarilos", o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo, alquenil-amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trif luoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo también se pueden fusionar o puentear con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no sean aromáticos, para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina). Ciertos grupos arilo mencionados en la presente son grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono (es decir, los grupos en donde un grupo carbocíclico de 6 a 10 miembros que comprende cuando menos un anillo aromático está enlazado por medio de un solo enlace covalente o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono). Estos grupos incluyen, por ejemplo, fenilo e indanilo, así como los grupos en donde cualquiera de los anteriores está enlazado por medio de alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia por medio de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos fenilo enlazados por medio de un solo enlace covalente o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se designan como fenil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, 1 -fenil-etilo, 1 -fenil-propilo y 2-fenil-etilo). "Arileno" se refiere a un grupo arilo divalente, como se define anteriormente. Arileno pretende abarcar los residuos divalentes de fenilo, naftilo y bifenilo. "Hetero-arileno" se refiere a los grupos hetero-arilo divalentes como se definen más adelante. El término "hetero-arilo", como se utiliza en la presente, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde cuando menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofu ranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolllo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidro-quinolina. Como con la definición de heterociclo que se encuentra más adelante, se entiende también que "heteroarilo" incluye al derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En los casos en donde el sustituyente de heteroarilo sea bicíclico, y un anillo sea no aromático o no contenga heteroátomos, se entiende que la unión es por medio del anillo aromático o por medio del anillo que contenga al heteroátomo, respectivamente. El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en la presente, pretende significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, y S, e incluye a los grupos bicíclicos. Por consiguiente, "h ete rocicl ilo" incluye a los heteroarilos anteriormente mencionados, así como los análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: benzoimidazolilo, benzof uranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-piridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidro-piranilo, tetrazolilo, tetrazolo-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidro-azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-benzo-imidazolilo, dihidro-benzo-furanilo, dihidro-benzo-tiofenilo, dihidro-benzoxazolilo, dihidro-f uranilo, dihidro-imidazolilo, dihidro-indolilo, dihidro-iso-oxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-pirazinilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, dihidro-pirrolilo, dihidro-quinolinilo, dihidro-tetrazolilo, dihidro-tiadiazolilo, dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo, dihidro-triazolilo, dihidro-azetidinilo, metilendioxi-benzoílo, tetrahidro-furanilo, y tetrahidro-tienilo, y los N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente de heterociclilo se puede presentar por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo. A "hetero-cicloalquilo de 0 a 8 átomos de carbono" es un grupo heterocíclico enlazado por medio de un solo enlace covalente o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono. Un (heterociclo de 4 a 7 m¡embros)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, es un grupo heterocíclico (por ejemplo, monocíclico o bicíclico) que tiene de 4 a 7 miembros del anillo enlazados por medio de un solo enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Un "(heteroarilo de 6 miembros)-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado por medio de un enlace directo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. El término "acilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen al radical de acilo (CH3CO-) o a un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye a los grupos acilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados, por ejemplo, por grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y dialquil-aril-amino) , acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquMo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trif luoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o un fracción aromática o hetero-aromática. El término "acil-amino" incluye las fracciones en donde una fracción de acilo se enlaza con un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye a los grupos alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido. El término "alcoxilo" incluye a los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos e insustituidos, covalentemente enlazados con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxilo incluyen a los grupos metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, propoxilo, butoxilo, y pentoxilo, y pueden incluir grupos cíclicos, tales como ciclopentoxilo. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos incluyen a los grupos alcoxilo halogenados. Los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxi lo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o fracciones aromáticas o hetero-aromáticas. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos por halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, cloro-metoxilo, dicloro-metoxilo, tricloro-metoxilo, etc. El término "carbonilo" o "carboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno, y las formas tautoméricas de los mismos. Los ejemplos de las fracciones que contienen un carbonilo incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término "fracción de carboxilo" o "fracción de carbonilo" se refiere a los grupos tales como los grupos "alquil-carbón i lo" , en donde un grupo alquilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "alquenil-carbonilo" en donde un grupo alquenilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "alquinil-carbonilo" en donde un grupo alquinilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "aril-carbonilo" en donde un grupo arilo se une covalentemente al grupo carbonilo. Además, el término también se refiere a los grupos en donde uno o más heteroátomos se enlazan bivalentemente a la fracción de carbonilo. Por ejemplo, el término incluye las fracciones tales como, por ejemplo, las fracciones de amino-carbonilo (en donde un átomo de nitrógeno se enlaza al átomo de carbono del grupo carbonilo, por ejemplo una amida), fracciones de amino-carboniloxilo, en donde un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno se enlazan ambos al átomo de carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, también referido como "carbamato"). Adicionalmente , los grupos amino-carbonil-amino (por ejemplo, ureas) también se incluyen, así como otras combinaciones de grupos carbonilo enlazados con heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, etc., así como átomos de carbono). Además, el heteroátomo puede estar adicionalmente sustituido con una o más fracciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo, etc. El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre. El término "fracción de tiocarbonilo" incluye las fracciones que son análogas a las fracciones de carbonilo. Por ejemplo, las fracciones de "tiocarbonilo" incluyen amino-tiocarbonilo, en donde un grupo amino está enlazado al átomo de carbono del grupo tiocarbonilo; además, otras fracciones de tiocarbonilo incluyen oxitiocarbonilos (oxígeno enlazado al átomo de carbono), los grupos amino-tiocarbonil-amino, etc. El término "éter" incluye a los compuestos o fracciones que contienen un oxígeno enlazado a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el término incluye "alcoxi-alquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo covalentemente enlazado a un átomo de oxígeno que está covalentemente enlazado a otro grupo alquilo. El término "éster" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono o un heteroátomo enlazado a un átomo de oxígeno que está enlazado al átomo de carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye a los grupos alcoxi-carboxilo, tales como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, pentoxi-carbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son como se definen anteriormente. El término "tioéter" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de azufre enlazado a dos átomos o heteroátomos diferentes. Los ejemplos de los tioéteres incluyen, pero no se limitan a, alktioalquilos, alktioalquenilos, y alktioalquinilos. El término "alktioalquilos" incluye a los compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado a un átomo de azufre que está enlazado a un grupo alquilo. De una manera similar, el término "alktioalquenilos" y "alktioalquinilos" se refiere a los compuestos o fracciones en donde un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está enlazado a un átomo de azufre que está covalentemente enlazado a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O'. El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere en general a una fracción en donde todos los hidrógenos son reemplazados por átomos de halógeno. Los términos "policiclilo" o "radical policíclico" incluyen a las fracciones con dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, y/o heterociclilos) en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos, por ejemplo los anillos son "anillos fusionados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan como anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo, alquenil-amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalqu ¡lo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. El término "heteroátomo" incluye a los átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo. Adicionalmente, la frase "cualquier combinación de los mismos" implica que se puede combinar cualquier número de los grupos funcionales y moléculas enlistados para crear una arquitectura molecular más grande. Por ejemplo, los términos "fenilo", "carbonilo" (u "=0"), "-0-", "-OH", y Ci-6 (es decir, -CH3 y -CH2CH2CH2-) , se pueden combinar para formar un sustituyente del ácido 3-metoxi-4-propoxi-benzoico. Se debe entender que, cuando se combinan grupos funcionales y moléculas para crear una arquitectura molecular más grande, se pueden remover o agregar hidrógenos, según se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Se debe entender que todos los compuestos de la invención descritos anteriormente incluirán además enlaces entre los átomos adyacentes y/o hidrógenos, como se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Es decir, se agregan enlaces y/o átomos de hidrógeno para proporcionar el siguiente número de enlaces totales para cada uno de los siguientes tipos de átomos: carbono: cuatro enlaces; nitrógeno: tres enlaces; oxígeno: dos enlaces; y azufre: dos enlaces. Los grupos que están "opcionalmente sustituidos" están insustituidos o están sustituidos por otros diferentes de hidrógeno en una o más posiciones disponibles, típicamente 1, 2, 3, 4 ó 5 posiciones, por uno o más grupos adecuados (los cuales pueden ser iguales o diferentes). También se indica la sustitución opcional mediante la frase "sustituido con 0 a X sustituyentes," en donde X es el máximo número de posibles sustituyentes. Ciertos grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 0 a 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados (es decir, están insustituidos o sustituidos con hasta el máximo número de sustituyentes mencionado). Se observará que las estructuras de algunos de los compuestos de esta invención incluyen átomos de carbono asimétricos. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros que se presenten de esta asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautomeros, diaestereómeros, o racematos) están incluidos dentro del alcance de esta invención. Estos isómeros se pueden obtener en una forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoqu fínicamente controlada. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y fracciones discutidos en esta solicitud también incluyen a todos los tautomeros de los mismos. Los compuestos descritos en la presente se pueden obtener a través de estrategias de síntesis reconocidas en la técnica. También se observará que los sustituyentes de algunos de los compuestos de esta invención incluyen estructuras cíclicas isoméricas. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros constitucionales de los sustituyentes particulares están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, el término "tetrazol" incluye tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol, y 5H-tetrazol. Uso en trastornos asociados con el virus de hepatitis C Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el virus de hepatitis C, por ejemplo como fármacos para tratar la infección por el virus de hepatitis C. El término "uso" incluye a cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de trastornos asociados con el virus de hepatitis C; el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo en la fabricación de un medicamento; métodos de uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de estas enfermedades; preparaciones farmacéuticas que tienen los compuestos de la invención para el tratamiento de estas enfermedades; y compuestos de la invención para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades; según sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para la utilización de un compuesto de la presente invención, se seleccionan a partir de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C, incluyendo las correspondientes a infección por el virus de hepatitis C, así como las enfermedades que dependan de la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, o un complejo de NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A ó NS5A-NS5B. El término "uso" incluye además las modalidades de las composiciones de la presente que se enlazan con una proteína del virus de hepatitis C suficientemente para servir como rastreadores o marcas, de tal manera que, cuando se acoplan con una marca de flúor, o se hacen radioactivos, se pueden utilizar como un reactivo de investigación o como un agente de diagnóstico o de toma de imágenes. En ciertas modalidades, se utiliza un compuesto de la presente invención para el tratamiento de enfermedades asociadas con el virus de hepatitis C, y el uso del compuesto de la presente invención como un inhibidor de cualquiera o más virus de hepatitis C. Se prevé que un uso puede ser el tratamiento o la inhibición de una o más cepas del virus de hepatitis C. Ensayos La inhibición de la actividad del virus de hepatitis C se puede medir empleando un número de ensayos disponibles en este campo. Un ejemplo de estos ensayos se puede encontrar en Anal Biochem. 1996240(1 ):60-7; el cual se incorpora como referencia en su totalidad. Los ensayos para medir la actividad del virus de hepatitis C también se describen en la sección experimental que se encuentra más adelante. Composiciones Farmacéuticas El lenguaje "cantidad efectiva" del compuesto, es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, por ejemplo prevenir los diferentes síntomas morfológicos y somáticos de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, y/o una enfermedad o condición descrita en la presente. En un ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C es la cantidad suficiente para tratar la infección por el virus de hepatitis C en un sujeto. En otro ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C es la cantidad suficiente para tratar la infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar lo que constituya una "cantidad efectiva". Un experto ordinario en la materia será capaz de estudiar los factores contenidos en la presente, y de tomar la determinación con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invención sin una indebida experimentación. El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad efectiva. El compuesto de la invención se puede administrar al sujeto ya sea antes o después del establecimiento de un estado asociado con el virus de hepatitis C. Además, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, diariamente o en secuencia, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyección de bolo. Adicionalmente, las dosificaciones de los compuestos de la invención se pueden aumentar o reducir proporcionalmente, como sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de estados, trastornos, o enfermedades descritas en la presente, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. Los métodos de uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de estas enfermedades, o las preparaciones farmacéuticas que tengan los compuestos de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades. El lenguaje "composición farmacéutica" incluye las preparaciones adecuadas para administrarse a mamíferos, por ejemplo seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo seres humanos, se pueden dar por sí mismos, o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, del 0.1 al 99.5 por ciento (más preferiblemente del 0.5 al 90 por ciento) de ingrediente activo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la técnica, e incluye un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar los compuestos de la presente invención a mamíferos. Los vehículos incluyen rellenos líquidos o sólidos, diluyentes, excipientes, solventes o un material encapsulante, involucrados para portar o transportar al agente objeto desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y políetilenglicol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reguladores del pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógeno; suero isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. También puede haber agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes, presentes en las composiciones. Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulf ito de sodio, sulfito de sodio, y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxi-anisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Las formulaciones de la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, nasal, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal, y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar de una manera conveniente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una sola forma de dosificación, en general será la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. En términos generales, del 100 por ciento, esta cantidad estará en el intervalo desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento de ingrediente activo, de preferencia desde aproximadamente el 5 por ciento hasta aproximadamente el 70 por ciento, y más preferiblemente desde aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 30 por ciento. Los métodos para la preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el vehículo, y opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas, pildoras, tabletas, grageas (utilizando una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), y/o como enjuagues bucales, y similares, cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta. En las formas de dosificación sólida de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxi-propil-metil-celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en diferentes proporciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera demorada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición al ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-buti I eng I icol , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes, y conservadores. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera para supositorios, o un salicilato, y que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y que, por consiguiente, se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de rociado que contengan los vehículos conocidos en la técnica como apropiados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores del pH, o propelentes que se puedan requerir. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición al compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, en adición a un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarbonos y los hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad, o dispersando el compuesto activo en una matriz polimérica o gel. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones, y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, las cuales se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse, y pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, o agentes de suspensión o espesantes. Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante la utilización de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares, en las composiciones. En adición, se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tenga una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, se lleva a cabo una absorción demorada de un fármaco parenteralmente administrado mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orfo-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal. Las preparaciones de la presente invención se pueden dar oralmente, parenteralmente, tópicamente, o rectalmente. Por supuesto, se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción para los ojos, ungüento, supositorio, etc.; mediante administración por inyección, infusión, o inhalación; mediante administración tópica en loción o ungüento; y mediante administración rectal en supositorios. Se prefiere la administración oral. Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital , intracardíaca, ¡ntradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal, e intraesternal. Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica", y "administrado periféricamente", como se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco, u otro material, diferente de ser directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entre al sistema del paciente, y por lo tanto, esté sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea. Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo oralmente, nasalmente, por ejemplo, como un aerosol, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente, y tópicamente, como polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, los cuales se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en fórmulas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un proceso particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención deseado, o del éster, sal o amida del mismo, de la vía de administración, del tiempo de administración, del índice de excreción del compuesto particular que se esté empleando, de la duración del tratamiento, de otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, de la edad, sexo, peso, condición, salud general, e historia médica previa del paciente que se esté tratando, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en las composiciones farmacéuticas en niveles más bajos que las requeridas con el objeto de lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En términos generales, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilicen para los efectos analgésicos indicados, estará en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo al día, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo al día. Una cantidad efectiva es la cantidad que trate un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más sub-dosis administradas por separado a intervalos apropiados a través de todo el día, y opcionalmente en formas de dosificación unitaria.
Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica. Procedimiento Sintético Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos comúnmente disponibles, empleando los procedimientos conocidos por los expertos en este campo, incluyendo cualquiera o más de las siguientes condiciones, sin limitación: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales por parte de estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005, 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Versión Electrónica, 48 Volúmenes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen C emie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición del ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metal y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización , y similares. Condiciones generales del proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados a través de toda esta divulgación. Los pasos del proceso para sintetizar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, incluyendo las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, los solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción, y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, ésteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos del ácido carboxílico, tales como anhídridos del ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristales pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. Pro-fármacos La presente invención también se refiere a los pro-fármacos de un compuesto de la presente invención, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención como se describe en la presente. Cualquier referencia a un compuesto de la presente invención, por consiguiente, debe entenderse para referirse también a los pro-fármacos correspondientes del compuesto de la presente invención, según sea apropiado y conveniente. Combinaciones También se puede utilizar un compuesto de la presente invención en combinación con otros agentes, por ejemplo un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional que sea o no de la Fórmula I, para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto. El término "combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la presente invención y un componente de combinación se pueden administrar de una manera independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2005/042020, incorporada a la presente como referencia en su totalidad, describe la combinación de diferentes inhibidores del virus de hepatitis C con un inhibidor del citocromo P450 ("CYP"). Se puede utilizar cualquier inhibidor del citocromo P450 que mejore la farmacocinética de la proteasa NS3/4A relevante en combinación con los compuestos de esta invención. Estos inhibidores del citocromo P450 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir (Publicación Internacional Número WO 94/14436, incorporada a la presente como referencia en su totalidad), quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944, y VX-497. Los inhibidores del citocromo P450 preferidos incluyen ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, y clometiazol. Los métodos para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad del citocromo P450 son conocidos (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,037,157 y Yun y colaboradores, Drug Metabolism & Disposition, Volumen 21, páginas 403-407 (1993); incorporados a la presente como referencia). Por ejemplo, un compuesto que se vaya a evaluar se puede incubar con 0.1, 0.5, y 1.0 miligramos de proteína/mililitro, u otra concentración apropiada de microsomas hepáticos humanos (por ejemplo, microsomas hepáticos caracterizados reservados, comercialmente disponibles), durante 0, 5, 10, 20, y 30 minutos, u otros tiempos apropiados, en la presencia de un sistema generador de NADPH. Se pueden llevar a cabo incubaciones de control en ausencia de los microsomas hepáticos durante 0 y 30 minutos (por triplicado). Las muestras se pueden analizar para determinar la presencia del compuesto. Se utilizarán condiciones de incubación que produzcan un índice lineal de metabolismo del compuesto como una guía para estudios adicionales. Se pueden emplear los experimentos conocidos en este campo para determinar la cinética del metabolismo del compuesto (Km y Vmax)- Se puede determinar el índice de desaparición del compuesto, y se pueden analizar los datos de acuerdo con la cinética de Michaelis-Menten, empleando Lineweaver-Burk, Eadie-Hofstee, o el análisis de regresión no lineal. Entonces se pueden llevar a cabo los experimentos de inhibición del metabolismo. Por ejemplo, se puede incubar un compuesto (una concentración, <Km) con los microsomas hepáticos humanos reservados en ausencia o en la presencia de un inhibidor del citocromo P450 (tal como ritonavir), bajo las condiciones determinadas anteriormente. Como se reconocería, las incubaciones de control deben contener la misma concentración de solvente orgánico que las incubaciones con el inhibidor del citocromo P450. Las concentraciones del compuesto en las muestras se pueden cuantificar, y se puede determinar el índice de desaparición del compuesto progenitor, cuyos índices se expresan como un porcentaje de la actividad del control. También se conocen los métodos para evaluar la influencia de la co-administración de un compuesto de la invención y un inhibidor del citocromo P450 (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2004/0028755; incorporada a la presente como referencia). Cualquiera de estos métodos se podría emplear en relación con esta invención para determinar el impacto farmacocinético de una combinación. Entonces se podrían seleccionar los sujetos que se beneficiarían del tratamiento de acuerdo con esta invención. De conformidad con lo anterior, una modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de CYP3A4 y un compuesto de la invención. Otra modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de la isozima 3A4 ("CYP3A4") , de la isozima 2C19 ("CYP2C 19") , de la isozima 2D6 ("CYP2D6") , de la isozima 1A2 ("CYP1A2"), de la isozima 2C9 ("CYP2C9"), o de la isozima 2E1 ("CYP2E1 "). En las modalidades en donde el inhibidor de proteasa es VX-950 (o un estereoisómero del mismo), el inhibidor de CYP de preferencia inhibe CYP3A4. Como se apreciaría, se observa ampliamente la actividad de CYP3A4 en los seres humanos. De acuerdo con lo anterior, se esperaría que las modalidades de esta invención que involucran la inhibición de la isozima 3A4 sean aplicables a un amplio número de pacientes. De conformidad con lo anterior, esta invención proporciona métodos en donde el inhibidor de CYP se administra junto con el compuesto de la invención en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas. Los compuestos de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ó las sub-fórmulas de la misma) se pueden administrar como el único ingrediente o en combinación o alternados con otros agentes anti-virales, en especial agentes activos contra el virus de hepatitis C. En la terapia de combinación, se administran juntas las dosificaciones efectivas de dos o más agentes, mientras que en la terapia alternada o por pasos en secuencia, se administra una dosificación efectiva de cada agente en serie o en secuencia. En general, típicamente se prefiere la terapia de combinación sobre la terapia alternada, debido a que induce múltiples tensiones simultáneas sobre el virus. Las dosificaciones dadas dependerán del índice de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores. Se debe observar que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición que se vaya a aliviar. Se debe entender además que, para cualquier sujeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ajustarse a través del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las composiciones. La eficacia de un fármaco contra la infección viral se puede prolongar, aumentar, o restablecer, mediante la administración del compuesto en combinación o alternado con un segundo, y tal vez un tercer compuesto anti-viral que induzca una mutación genética diferente de la que sea causada por el fármaco principal en un virus resistente a fármacos. De una manera alternativa, se pueden alterar los parámetros farmacocinéticos, de biodistribución, u otros parámetros mediante esta terapia de combinación o alternada.
Las dosificaciones diarias requeridas en la práctica del método de la presente invención variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto de la invención empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de aproximadamente 1 a 50 miligramos/kilogramo al día como una sola dosis o en dosis divididas. Las dosificaciones diarias adecuadas para los pacientes son del orden, por ejemplo, de 1 a 20 miligramos/kilogramo oralmente o intravenosamente. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.25 a 10 miligramos/kilogramo de ingrediente activo, por ejemplo el compuesto de la Fórmula I ó cualquier sub-fórmula de la misma, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. La cantidad de co-agente en la forma de dosificación puede variar mucho, por ejemplo de 0.00001 a 1,000 miligramos/kilogramo de ingrediente activo. Las dosificaciones diarias con respecto al co-agente utilizado variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Por ejemplo, la lamivudina se puede administrar en una dosificación diaria de 100 miligramos. El interferón pegilado se puede administrar parenteralmente de 1 a 3 veces por semana, de preferencia una vez por semana, en una dosis semanal total en el intervalo de 2 a 10 millones de Unidades Internacionales, más preferiblemente de 5 a 10 millones de Unidades Internacionales, y de una manera muy preferible de 8 a 10 millones de Unidades Internacionales. Debido a los diversos tipos de coagente que se pueden utilizar, las cantidades pueden variar mucho, por ejemplo de 0.0001 a 5,000 miligramos/kilogramo al día. El estándar de cuidado actual para el tratamiento de hepatitis C es la combinación del interferón-alfa pegilado con ribavirina, de los cuales las dosis recomendadas son de 0.5 microgramos/kilogramo/ semana de peginterferón-alfa-2b, ó 180 microgramos/semana de peginterferón-alf a-2a, más 1,000 a 1,200 miligramos diarios de ribavirina durante 48 semanas para los pacientes con el genotipo I, u 800 miligramos diarios de ribavirina durante 24 semanas para los pacientes con el genotipo 2/3. El compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I o las sub-fórmulas de la misma) y los co-agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Ciertas composiciones farmacéuticas preferidas, por ejemplo, pueden ser aquéllas basadas en microemulsiones, como se describen en la Patente del Reino Unido Número UK 2,222,770 A. El compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ó las sub-fórmulas de la misma) se administra junto con otros fármacos (co-agentes), por ejemplo un fármaco que tenga una actividad anti-viral, en especial una actividad anti-Flaviviridae, más especialmente una actividad anti-HCV, por ejemplo un interferón, por ejemplo interf erón-a-2a ó ¡nterferón-oc-2b, por ejemplo lntronR A, RoferonR, AvonexR, RebifR, ó betaferon0, o un interferón conjugado con un polímero soluble en agua o con albúmina humana, por ejemplo albuferón, un agente anti-viral, por ejemplo ribavirina, lamivudina, los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,812,219 y en la Publicación Internacional Número WO 2004/002422 A2 (cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad), un inhibidor del virus de hepatitis C u otros factores codificados por el virus de Flaviviridae como la proteasa NS3/4A, helicasa, o polimerasa de ARN, o un pro-fármaco de este inhibidor, un agente anti-f ibrótico, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, un agente inmuno-modulador, por ejemplo ácido micofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, por ejemplo micofenolato de sodio o micofenolato-mofetil, o un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, o un análogo del mismo, opcionalmente fosforilado, por ejemplo como se da a conocer en las Patentes Números EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205 , WO03/62252 y WO03/62248, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Los conjugados de interferón con un polímero soluble en agua pretenden incluir en especial los conjugados con homopolímeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa a los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar efectivamente materiales no antigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poliacrilamidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Estos conjugados de interferón-polímero se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,766,106 y 4,917,888, en la Solicitud de Patente Europea Número 0,236,987, en la Solicitud de Patente Europea Número 0,510,356, y en la Publicación de Solicitud Internacional Número WO95/13090, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Debido a que la modificación poiimérica reduce suficientemente las respuestas antigénicas, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón utilizado para preparar los conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Se prefieren los conjugados de interferón con polietilenglicol, también conocidos como interferones pegilados. Los conjugados especialmente preferidos de interferón son los alfa-interferones pegilados, por ejemplo interferón-a-2a pegilado, interferón-a-2b pegilado; interferón en consenso pegilado, o el producto de ¡nterferón-a purificado pegilado. El interferón-a-2a pegilado se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 593,868 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial de PEGASYS® (Hoffmann-La Roche). El interferón-a-2b pegilado se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 975,369 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial de PEG-INTRON A® (Schering Plough). El interferón en consenso pegilado se describe en la Publicación Internacional Número WO 96/11953 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los a-interferones pegilados preferidos son el interferón-a-2a pegilado y el interferón- -2b pegilado. También se prefiere el interferón en consenso pegilado. Otros co-agentes preferidos son las proteínas de fusión de un interferón, por ejemplo las proteínas de fusión del ¡nterferón-a-2a, del interferón-a-2b; del interferón en consenso, o del producto de interferón-a purificado, cada uno de los cuales se fusiona con otra proteína. Algunas proteínas de fusión preferidas comprenden un interferón (por ejemplo, interferón-a-2b) y una albúmina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,973,322, y en las Publicaciones Internacionales Números WO02/60071 , WO05/003296 y WO05/077042 (Human Genome Sciences). Un interferón preferido conjugado con una albúmina humana es el Albuferón (Human Genome Sciences).
Las ciclosporinas que se enlazan fuertemente a la ciclofilina, pero que no son inmunosupresoras, incluyen las ciclosporinas mencionadas en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,767,069 y 5,981,479, y se incorporan a la presente como referencia. La ciclosporina-Melle4 es una ciclosporina no inmunosupresora preferida. Algunos otros derivados de ciclosporina se describen en la Publicación Internacional Número WO2006039668 (Scynexis) y en la Publicación Internacional Número WO2006038088 (Debiopharm SA), y se incorporan a la presente como referencia. Se considera que una ciclosporina es no inmunosupresora cuando tiene una actividad en la Reacción de Linfocitos Mixtos (MLR) de no más del 5 por ciento, de preferencia no más del 2 por ciento, de aquélla de la ciclosporina A. La Reacción de Linfocitos Mixtos es descrita por T. Meo en "Immunological Methods", L. Lefkovits y B. Peris, Editores, Academic Press, N. Y. páginas 227-239 (1979). Se co-incuban células de bazo (0.5 x 106) de ratones Balb/c (hembras, de 8 a 10 semanas) durante 5 días, con 0.5 x 106 células de bazo irradiadas (2,000 rads) o tratadas con mitomicina C de ratones CBA (hembras, de 8 a 10 semanas). Las células alogeneicas irradiadas inducen una respuesta proliferativa en las células de bazo de los ratones Balb/c que se puede medir mediante la incorporación del precursor marcado en el ADN. Debido a que las células estimulantes son irradiadas (o tratadas con mitomicina C), no responden a las células de Balb/c con proliferación, pero sí retienen su antigenicidad. La IC50 encontrada para el compuesto de prueba en la Reacción de Linfocitos Mixtos se compara con aquélla encontrada para la ciclosporina A en un experimento paralelo. En adición, las ciclosporinas no inmunosupresoras carecen de la capacidad para inhibir CN y la senda de NF-AT corriente abajo. La ciclosporina-[Melle]4 es una ciclosporina de enlace de ciclof ¡lina no inmunosupresora preferida para utilizarse de acuerdo con la invención. La ribavirina (1 -ß-D-furanosil-l -1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de nucleósido anti-viral de amplio espectro inductor no interferón, sintético, vendido bajo el nombre comercial Virazole (The Merck Index, 11a Edición, Editor: Budavar, S. Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, página 1304, 1989). Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,798,209 y RE29.835 (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad) dan a conocer y reivindican la ribavirina. La ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene una actividad in vitro contra varios virus de ADN y de ARN, incluyendo Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S 104-S 114, 2000). La ribavirina reduce los niveles de amino-transferasa en suero hasta lo normal en el 40 por ciento de los pacientes, pero no reduce ios niveles en suero del ARN del virus de hepatitis C (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S 104-S 114, 2000). Por consiguiente, la ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral. Adicionalmente, la ribavirina tiene una toxicidad significativa, y se sabe que induce anemia. La ribavirina no está aprobada para monoterapia contra el virus de hepatitis C; está aprobada en combinación con el interferón-a-2a ó el interferón-a-2b para el tratamiento del virus de hepatitis C. Una combinación preferida adicional es una combinación de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, o cualesquiera sub-fórmulas de la misma) con una ciclosporina de enlace de ciclofilina no inmunosupresora, con ácido micofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, y/o con un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720. Los ejemplos adicionales de los compuestos que se pueden utilizar en los tratamientos de combinación o alternados incluyen: (1) Interferones, incluyendo interferón-a-2a ó 2b, e interferón-a-2a ó 2b pegilado (PEG), por ejemplo: (a) Intron-A®, interferón-a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); (b) PEG-Intron®, peginterferón-a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); (c) Roferon®, interferón- -2a recombinante (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (d) Pegasys®, peginterferón-a-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (e) Berefor®, interferón-a-2 disponible (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT); (f) Sumiferon®, una mezcla purificada de interferones alfa naturales (Sumitomo, Japón); (g) Wellferon®, interferón-a-n1 linfoblastoide (GlaxoSmithKline); (h) Infergen®, interferón alfa en consenso (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA); (i) Alferon®, una mezcla de interferones alfa naturales (Interferón Sciences, and Purdue Frederick Co., CT); (j) Viraferon®; (k) Interferón alfa en consenso de Amgen, Inc., Newbury Park, CA. Otras formas de interferón incluyen: interferón beta, gamma, tau, y omega, tales como Rebif (interferón-a-1 a) por Serono, Omniferon (interferón natural) por Viragen, REBIF (interferón-ß-? a) por Ares-Serono, Interferón Omega por BioMedicines; Interferón-Alfa Oral por Amarillo Biosciences; un interferón conjugado con un polímero soluble en agua o con una albúmina humana, por ejemplo Albuferón (Human Genome Sciences), un agente anti-viral, un interferón en consenso, o interferón-tau ovino ó bovino. Los conjugados de interferón con un polímero soluble en agua pretenden incluir en especial los conjugados con homopolímeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa para los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar efectivamente los materiales no antigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poliacrilamidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente la respuesta antigénica, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón utilizado para preparar los conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Se prefieren los conjugados de interferón con polietilenglicol, también conocidos como interferones pegilados. (2) Ribavirina, tal como ribavirina (1 -beta-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) de Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA); Rebetol® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, y Copegus® de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; y los nuevos análogos de ribavirina en desarrollo, tales como Levovirina y Viramidina por Valeant, (3) Derivados de tiazolidina, que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y el sustrato NS5A/5B (Sudo K. y colaboradores, Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), en especial el compuesto RD-1-6250, que posee una fracción de cinamoílo fusionada sustituida con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 y RD4 6193; (4) Tiazolidinas y benzalidinas identificadas en Kakiuchi N. y colaboradores, J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. y colaboradores, Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246; (5) Una fenantren-quinona que posee actividad contra la proteasa en un ensayo de SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. y colaboradores, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), y Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de cintilación (Chu M. y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); (6) Inhibidores de proteasa. Los ejemplos incluyen los inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato (Attwood y colaboradores, Antiviral peptide derivatives, Publicación del TCP Número W098/22496, 1998; Attwood y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood y colaboradores, Preparation and use of amino acid derivative as anti-viral agents, Publicación de Patente Alemana Número DE 19914474; Tung y colaboradores, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; Publicación del TCP Número W098/17679) , incluyendo alfa-quetoamidas e hidrazino-ureas, y los inhibidores que terminan en un electrófilo, tal como ácido borónico o fosfonato (Llinas-Brunet y colaboradores, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, Patente del TCP Número WO99/07734), que se están investigando. Los inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato, tales como los derivados de 2 ,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. y colaboradores, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido sobre la amida con una cadena de 14 átomos de carbono, y el último que procesa un grupo para-fenoxi-fenilo, que también se están investigando. Sch 68631, una fenantren-quinona, es un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C (Chu M. y colaboradores, Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). En otro ejemplo por los mismos autores, Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, se identificó como un inhibidor de proteasa (Chu M. y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Se ha alcanzado una potencia nanomolar contra la enzima proteasa NS3 del virus de hepatitis C mediante el diseño de inhibidores selectivos basados en la macromolécula eglina c. La eglina c, aislada de la sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina, tales como las proteasas A y B de S. griseus, V-quimiotripsina, quimasa, y subtilisina. Qasim M. A. y colaboradores, Biochemistry 36: 1598- 1607, 1997. Las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica que dan a conocer proteasa para el tratamiento del virus de hepatitis C incluyen, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,004,933 a Spruce y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), que da a conocer una clase de inhibidores de proteasa de cisteína para inhibir la endopeptidasa 2 del virus de hepatitis C; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,990,276 a Zhang y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), que da a conocer inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de hepatitis; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,538,865 a Reyes y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los péptidos como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/008251 a Corvas International, Inc., y en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/08187 y WO 02/008256 a Schering Corporation (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los tripéptidos inhibidores del virus de hepatitis C se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,534,523, 6,410,531 y 6,420,380 a Boehringer Ingelheim, y en la Publicación Internacional Número WO 02/060926 a Bristol Myers Squibb (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los péptidos de diarilo como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/48172 a Schering Corporation (incorporada a la presente como referencia). Las imidazolidinonas como inhibidores de la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/18198 a Schering Corporation, y en la Publicación Internacional Número WO 02/48157 a Bristol Myers Squibb (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). La Publicación Internacional Número WO 98/17679 a Vértex Pharmaceuticals, y la Publicación Internacional Número WO 02/48116 a Bristol Myers Squibb, también dan a conocer inhibidores de proteasa del virus de hepatitis C (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los inhibidores de proteasa de serina HCV NS3-4A, incluyendo BILN 2061 por Boehringer Ingelheim, VX-950 por Vértex, ITMN-191 por Intermune, SCH 6/7 por Schering-Plough, y otros compuestos que están actualmente en desarrollo pre-clínico. Los inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato, incluyendo alfa-quetoamidas e hidrazino-ureas, y los inhibidores que terminan en un electrófilo, tal como un ácido borónico o fosfonato; los inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato, tales como los derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida, incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido sobre la amida con una cadena de 14 átomos de carbono, y el último que procesa un grupo para-fenoxi-fenilo, y Sch68631 , una f enantren-quinona, un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C. Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, se identificó como un inhibidor de proteasa. Eglina c, aislada de la sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina, tales como las proteasas A y B de S. griseus, a-quimiotripsína, quimasa, y subtilisina. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6004933 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad) da a conocer una clase de inhibidores de proteasa de cisteína que inhiben la endopeptidasa 2 del virus de hepatitis C; los inhibidores 2! 1 sintéticos de la proteasa NS3 del virus de hepatitis C (pat), los tripéptidos inhibidores del virus de hepatitis C (pat), los péptidos de diarilo, tales como los inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (pat), las imidazolindionas como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (pat). Tiazolidinas y benzanilidas (ref). Los derivados de tiazolidina que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y el sustrato NS5A/5B, en especial el compuesto RD-16250, que posee una fracción de cinamoílo fusionada sustituida con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 y RD46193. La fenantren-quinona que posee actividad contra la proteasa en un ensayo de SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada a partir del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch68631 y Sch351633, aislados del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de cintilación. (7) Los inhibidores de nucleósido y no de nucleósido de la polimerasa de ARN dependiente del ARN de NS5B del virus de hepatitis C, tales como la ribofuranosil-citidina del éster de 2'-C-metil-3'-0-L-valina (Idenix), como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004/002422 A2 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-806 (ViroPharma/Wyeth), y otros compuestos que están actualmente en desarrollo pre-clínico; gliotoxina (ref), y el producto natural cerulenina; 2'-fluoro-nucleós¡dos; otros análogos de nucleósidos, como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,812,219, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad . Idenix Pharmaceuticals da a conocer el uso de nucleósidos ramificados en el tratamiento de flavivirus (incluyendo el virus de hepatitis C) y pestivirus, en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/90121 y WO 01/92282 (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). De una manera específica, un método para el tratamiento de infección por hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en seres humanos y en otros animales huéspedes, se da a conocer en las publicaciones de Idenix, que incluye administrar una cantidad efectiva de un nucleósido B-D ó B-L 1', 2', 3', ó 4'-ramificado biológicamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, administrado ya sea solo o en combinación con otro agente anti-viral, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Algunos nucleósidos B-D ó B-L 1', 2', 3', ó 4'-ramif icados biológicamente activos preferidos, incluyendo Telbivudina, se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,395,716 y 6,875,751, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Otras solicitudes de patente que dan a conocer el uso de ciertos análogos de nucleósido para tratar el virus de hepatitis C incluyen: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; presentada el 3 de noviembre de 2000), y PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; presentada el 19 de febrero de 2001), presentadas por BioChem Pharma, Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; presentada el 18 de enero de 2002), y PCT/US02/03086 (WO 02/057287; presentada el 18 de enero de 2002), presentadas por Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; publicada el 21 de agosto de 2001), presentada por Roche, y las Publicaciones del TCP Números WO 01/79246 (presentada el 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (presentada el 18 de octubre de 2001), y WO 02/48165 por Pharmasset, Ltd. (las divulgaciones de las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad). La Publicación del TCP Número WO 99/43691 a Emory University (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), titulada como "2'-fluoro-nucleósidos", da a conocer el uso de ciertos 2'-fluoro-nucleósidos para tratar el virus de hepatitis C. Eldrup y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16,h International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, GA)), describieron la relación de actividad-estructura de los nucleósidos 2'-modif icados para la inhibición del virus de hepatitis C. Bhat y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16,h International conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, GA); p A75) describe la síntesis y las propiedades farmacocinéticas de los análogos de nucleósido como posibles inhibidores de la réplica del ARN del virus de hepatitis C. Los autores reportan que los nucleósidos 2'-modificados demuestran una potente actividad inhibidora en los ensayos de replicones basados en células. Olsen y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16,h International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga) p A76), también describieron los efectos de los nucleósidos 2'-modif icados sobre la réplica del ARN del virus de hepatitis C. (8) Inhibidores de polimerasa de nucleótidos y gliotoxina (Ferrari R. y colaboradores, Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), y el producto natural cerulenina (Lohmann V. y colaboradores, Virology, 1998, 249, 108-118); (9) Inhibidores de helicasa NS3 del virus de hepatitis C, tales como VP_50406 por ViroPharma, y los compuestos de Vértex. Otros inhibidores de helicasa (Diana G. D. y colaboradores, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,358 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad); Diana G. D. y colaboradores, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, Publicación del TCP Número WO 97/36554); (10) Oligodesoxinucleótidos de fosforotioato anti-sentido (S- ODN) complementarios para los estiramientos de secuencia en la región no codificante 5' (NCR) del virus (Alt M. y colaboradores, Hepatology, 1995, 22, 707-717), o los nucleótidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de la región no codificante, y los nucleótidos 371-388 localizados en la región codificante del núcleo del ARN del virus de hepatitis C (Alt M. y colaboradores, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. y colaboradores, Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); tales como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, anti-sentido por Hybridon, anti-sentido por AVI BioPharma, (11) Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N. y colaboradores, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicación de Patente Japonesa Número JP-08268890; Kai Y. y colaboradores, Prevention and treatment of viral diseases, Publicación de Patente Japonesa Número JP-10101591 ), tales como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, el inhibidor IRES por Anadys, los inhibidores IRES por Immusol, la química de ARN dirigida por PCT Therapeutics; (12) Ribozimas, tales como las ribozimas resistentes a nucleasa (Maccjak, D. J. y colaboradores, Hepatology 1999, 30, extracto 995), y aquéllas mencionadas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,043,077 a Barber y colaboradores, y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,869,253 y 5,610,054 a Draper y colaboradores (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad), por ejemplo HEPTAZY E por RPI; (13) El ARNsi dirigido contra el genoma del virus de hepatitis C; (14) El inhibidor de la réplica del virus de hepatitis C de cualesquiera otros mecanismos, tales como mediante VP50406ViroPharma/Wyeth, inhibidores de Achillion, Arrow; (15) Un inhibidor de otros objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C, incluyendo la entrada viral, el ensamble, y la maduración; (16) Un agente inmuno-modulador, tal como un inhibidor de IMPDH, ácido micofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, micofenolato de sodio o micofenolato-mofetil, o Merimebodid (VX-497); timosin-alfa-1 (Zadaxin, por SciClone); o un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, o un análogo del mismo, opcionalmente fosforilado; (17) Un agente anti-f ibrótico, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, imatinib (Gleevec), IP-501 por Indevus, e interferón gamma 1b de InterMune; (18) Una vacuna terapéutica por Intercell, Epimmune/Genecor, Merix, Tripep (Chron-VacC), inmunoterapia (Therapore) por Avant, terapia de células-T por CellExSys, anticuerpo monoclonal XTL-002 por STL, ANA 246 y ANA 246 by Anadys; (19) Otros compuestos varios, incluyendo 1 -amino-alquil-ciclohexanos (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,034,134 a Gold y colaboradores), lípidos de alquilo (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,757 a Chojkier y colaboradores), vitamina E y otros antioxidantes (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,757 a Chojkier y colaboradores), amantadina, ácidos biliares (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,846,99964 a Ozeki y colaboradores), ácido N-(fosfono-acetil)-L-aspártico, (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,830,905 a Diana y colaboradores), bencen-dicarboxamidas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,388 a Diane y colaboradores), derivados de poli-ácido adenílico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,496,546 a Wang y colaboradores), 2', 3'-didesoxi-inosina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,026,687 a Yarchoan y colaboradores), bencimidazoles (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,891,874 a Colacino y colaboradores), extractos de plantas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,837,257 a Tsai y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,725,859 a Omer y colaboradores, y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,056,961), y piperidinas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,830,905 a Diana y colaboradores); las divulgaciones de las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. También, escualeno, telbivudina, ácido N-(fosfono-acetil)-L-aspártico, bencen-dicarboxamidas, derivados de poli-ácido adenílico, inhibidores de glicosilación, y agentes citoprotectores no específicos que bloquean la lesión celular causada por infección por virus. (20) Cualquier otro compuesto actualmente en desarrollo pre-clínico o clínico para el tratamiento del virus de hepatitis C, incluyendo lnterleucina-10 (Schering-Plough), AMANTADINE (Symmetrel) por Endo Labs Solvay, inhibidor de caspasa IDN-6556 por Idun Pharma, HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR (Inmunoglobulina de Hepatitis C) por NABl, CEPLENE (dicloruro de histamina) por Maxim, IDN-6556 por Idum PHARM, T67, un inhibidor de beta-tubulina, por Tularik, una vacuna terapéutica dirigida a E2 por Innogenetics, FK788 por Fujisawa Healthcare, Id B 1016 (Siliphos, fitosoma de silibin-fosfatidil-colina oral), inhibidor de fusión por Trimeris, Dication por Immtech, hemopurificador por Aethlon Medical, UT 231B por United Therapeutics. (21) Antagonistas de análogos de nucleósido de purina de TIR7 (receptores tipo t o 11 ) desarrollados por Anadys, por ejemplo Isotorabina (ANA245) y su pro-fármaco (ANA975), los cuales se describen en las Solicitudes Europeas Números EP348446 y EP636372, en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108687, WO2005/12288, y WO2006/076529 , y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6/973322, cada una de las cuales se incorpora como referencia. (22) Inhibidores no de nucleósidos desarrollados por Genelabs, y descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108687, WO2005/12288, y WO2006/076529, cada una de las cuales se incorpora como referencia. (23) Otros co-agentes (por ejemplo, compuestos no inmunomoduladores o inmunomoduladores) que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de esta invención incluyen, pero no se limitan a, los especificados en la Publicación Internacional Número WO 02/18369, la cual se incorpora a la presente como referencia. Los métodos de esta invención también pueden involucrar la administración de otro componente que comprenda un agente adicional seleccionado a partir de un agente inmunomodulador; un agente anti-viral; un inhibidor de la proteasa del virus de hepatitis C; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C; un inhibidor del citocromo P450; o combinaciones de los mismos.
De conformidad con lo anterior, en otra modalidad, esta invención proporciona un método que comprende administrar un compuesto de la invención y otro agente anti-viral, de preferencia un agente contra el virus de hepatitis C. Estos agentes anti-virales incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como los interferones a, ß, y d, compuestos de interferón-a derivados pegilados, y timosina; otros agentes anti-virales, tales como ribavirina, amantadina, y telbivudina; otros inhibidores de proteasas de hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A); inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C, incluyendo inhibidores de helicasa, polimerasa, y metaloproteasa; inhibidores de la entrada del ribosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; 6,054,472; las Publicaciones Internacionales Números WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y el ácido micofenólico y sus derivados, e incluyendo, pero no limitándose a, VX-497, VX-148, y/o VX-944), o combinaciones de cualquiera de los anteriores. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto todavía adicional: • Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó cualesquiera sub-fórmulas de la misma, y b) un co-agente, por ejemplo un segundo agente de fármaco como se define anteriormente. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó cualesquiera sub-fórmulas de la misma, y un coagente, por ejemplo un segundo agente de fármaco como se define anteriormente. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Las combinaciones fijas también están dentro del alcance de la presente invención. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de sus ingredientes farmacéuticamente activos. Cada componente de una combinación de acuerdo con esta invención se puede administrar por separado, junto, o en cualquier combinación del mismo. Como es reconocido por los practicantes expertos, las dosificaciones del interferón típicamente se miden en Unidades Internacionales (por ejemplo, de aproximadamente 4 millones de Unidades Internacionales a aproximadamente 12 millones de Unidades Internacionales). Si se selecciona un agente adicional a partir de otro inhibidor del citocromo P450, por consiguiente, el método emplearía dos o más inhibidores del citocromo P450. Cada componente se puede administrar en una o más formas de dosificación. Cada forma de dosificación se puede administrar al paciente en cualquier orden. El compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular en formas de dosificación separadas. De una manera alternativa, para reducir el número de formas de dosificación administradas a un paciente, el compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular juntos en cualquier combinación. Por ejemplo, el compuesto del inhibidor de la invención se puede formular en una forma de dosificación, y el agente adicional se puede formular junto en otra forma de dosificación. Cualesquiera formas de dosificación separadas se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos. De una manera alternativa, una composición de esta invención comprende un agente adicional como se describe en la presente. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinación, o en una sola composición. Ejemplificación de la Invención La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, los cuales no deben interpretarse como una limitación adicional. Los ensayos utilizados a través de todos los Ejemplos están aceptados. La demostración de eficacia en estos ensayos es predictiva de la eficacia en los sujetos. Las siguientes abreviaturas se utilizan a través de todos los Ejemplos y de la memoria descriptiva. API-MS Ionización a Presión Atmosférica-Espectrometría de masas. CDI Carbonil-di-imidazol. DABCO 1 ,4-diazabiciclo-[2.2.2]-octano. DBU 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno. DIPEA N-etil-di-isopropil-amina. DMF N , N'-dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. Catalizador de Grubbs II Benc¡liden-[1 , 3-bis-(2 ,4 ,6-trimetil -f enil)-2- imazolidiniliden]-dicloro-(triciclohexil-fosfina)- rutenio. HBTU Hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametil-uronio. HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento. LC-MS Cromatografía de líquidos-Espectrometría de masas. Rf Factor de retención. RT Temperatura ambiente. Rt Tiempo de retención. Teoc 2-trimetil-silil-etoxi-carbonilo. THF Tetrahidrof urano. TLC Cromatografía de capa delgada. Métodos Analíticos: LC-MS (método A): Instrumento: Sistema Agilent. Columna: Waters Symmetry, 3.5 mieras, 50 x 2.1 milímetros, 5 minutos, del 20 por ciento al 95 por ciento de CH3CN. Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento); H20 (HC02H al 0.1 por ciento) . Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN. HPLC (método B): Instrumento: Kontron, Kroma-System. Columna: Macherey-Nagel, Lichrosphere 100-5 RP 18. Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento); H20 (CF3C02H al 0.1 por ciento) . Gradiente: 0-5 minutos: del 10 al 100 por ciento de CH3CN; 5- 7.5 minutos: 100 por ciento de CH3CN (Flujo: 1.5 mililitros/minuto) . HPLC (método C): Instrumento: Sistema Agilent. Columna: Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, Flujo: 0.6 mililitros/minuto. Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento); HzO (CF3C02H al 0.1 por ciento). Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN. MS (método D): Instrumento: Agilent Serie 1100. Detección: API-ES, positiva/negativa. HPLC de preparación (Método E): Instrumento: Sistema Gilson. Columna: Waters C18 ODB, 5 mieras, 50 x 19 milímetros.
Solvente: CH3CN (HCOzH al 0.1 por ciento); H20 (HC02H al 0.1 por ciento) . HPLC de preparación (método F): Instrumento: Gilson. Columna: Sun-Fire prep C18 OBD 5 mieras, Columna de 19 x 50 milímetros (Flujo: 20 mililitros/minuto) o Columna de 30 x 100 milímetros (Flujo: 40 mililitros/minuto). Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento) y H20 (CF3CO2H al 0.1 por ciento). Gradiente: 0-20 minutos: del 5 al 100 por ciento de CH3CN.
METODOS SINTETICOS GENERALES Macrociclos de acil-sulfonamida sustitución a reducción de olefina Macrociclos de acil-amida (Síntesis de los compuestos en donde LÍ-FG-L2-L3 es un residuo de alquileno-amida-alquileno) n = 0 a 5 Macrociclos de acil-amida (Síntesis de los compuestos en donde es un residuo de arileno-amida-alquileno) Ejemplo 1 ((Z)-(5R, 7S)-2, 2,4,14-tetraoxo-2A6-ti a-3,15-diaza-trici clo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 28 miligramos (0.069 milimoles) de clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-d¡oxo-2A6-tia-3,15-d¡aza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 ( 6) ,8, 17 , 19-tetraeno-4, 14-diona, 36 miligramos (0.082 milimoles) del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-¡lox¡)-pirrolidin-2-carboxílico, y 0.048 mililitros (0.28 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 0.3 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 40 miligramos (0.103 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se agregan 10 mililitros de EtOAc, y la fase orgánica se lava una vez con HCI 1N y dos veces con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)- (5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-¡l)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (Método A): Rt = 3.00 minutos; M + H = 752.2 Preparación del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico Una solución de 6.42 gramos (37 milimoles) de N-acetil-L-hidroxi-prolina en 100 mililitros de sulfóxido de dimetilo se trata con 11.44 gramos (102 milimoles) de terbutilato de sodio mientras que se mantiene la temperatura a temperatura ambiente con un baño de hielo. Después de 90 minutos a temperatura ambiente, se agregan 00 mililitros de sulfóxido de dimetilo, seguidos por 10 gramos (37 milimoles) de 4-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolina en 3 porciones durante un período de 45 minutos. Al completarse la reacción, la solución oscura resultante se absorbe en agua, se neutraliza con HCI, y se satura con NaCI. La extracción con CH2CI2 proporciona el producto crudo como un aceite que se pasa por cromatografía sobre Si02 (eluyente de CH2CI2/MeOH, 7:3). El material resultante se tritura y se lava con EtOAc y se seca, para proporcionar el ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico como un polvo color café claro. Rt (HPLC; Método B) = 4.49 minutos; MS (Método D): M-1 = 405. Preparación de clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16), 8,17,19-te traen o-4,14-diona Paso 1 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido (2-sulfamoil-fenil)-carbámico A una solución de 27.0 gramos (0.157 moles) de 2-amino-bencen-sulfonamida y 17.0 gramos (0.160 moles) de Na2C03 en una mezcla de 150 mililitros de dioxano y 150 mililitros de H20, se le agrega una solución de 28.9 gramos (0.160 moles) de Teoc-CI en 50 mililitros de dioxano a 0°C, y la mezcla resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregan 200 mililitros de HCI 1N y 300 mililitros de éter se le agregan. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con 300 mililitros de Et20 cada una. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se concentran al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre S¡02 (eluyente desde hexanos/EtOAc, 6:1, hasta hexanos/EtOAc, 2:1), para dar el 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido (2-sulfamoil-fenil)-carbámico como un sólido blanco. LC-MS (Método A): Rt = 4.13 minutos; M + Na = 339.0, M-1 = 315.1 Paso 2 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido [2-[((1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-am¡no-2-vin¡l-c¡clopropan-carbon¡l)-sulfamo¡l]-fenil]-carbámico A una solución de 8.6 gramos (37.8 milimoles) del ácido (1R,2S)-1-terbutoxi-carbonil-amino-2-vin¡l-ciclopropan-carboxíl¡co en 120 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 9.69 gramos (56.8 milimoles) de CDI, y la mezcla se agita a 70°C durante 2 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agregan 12.8 gramos (40.5 milimoles) del 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido (2-sulfamoil-fenil)-carbámico y 8.6 mililitros (56.8 milimoles) de DBU. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregan 400 mililitros de EtOAc, y la mezcla se lava dos veces con 150 mililitros de HCI 0.5 N cada una. La capa orgánica se seca con MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre Si02 (hexanos/EtOAc, 6:1, hasta EtOAc), para dar el 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido [2-[((1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-sulfamoil]-fenil]- carbámico como un aceite incoloro. LC-MS (Método A): Rt = 4.97 minutos; M + Na = 548.2, M-1 = 524.2 Paso 3 Terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-amino-bencen-sulfonil- amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico Una mezcla de 10 gramos (19.0 milimoles) del 2-trimetil-silanil- etil-éster del ácido [2-[((1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil- ciclopropan-carbonil)-sulfamoil]-fenil]-carbámico y 8.5 gramos (57.1 milimoles) de fluoruro de tetraetil-amonio en 150 mililitros de acetonitrilo se agita a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se pasa por cromatografía sobre Si02 (CH2CI2/MeOH, 98:2 a 9:1), para dar el terbutil-éster del ácido [(1R,2S)-1-(2-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil- ciclopropil]-carbámico como un sólido blanco. LC-MS (Método A): Rt = 3.75 minutos; M + Na = 404.0, M-1 = 380.0 Paso 4 Terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-hept-6-enoil-amino-bencen- sulfonil-amino-carbonil)-2- inil-ciclopropil]-carbámico A una mezcla de 0.45 gramos (1.18 milimoles) del terbutil-éster del ácido [(1R,2S)-1-(2-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-cicloprop¡l]-carbámico y 0.25 gramos de Na2C03 (2.36 milimoles) en 1.5 mililitros de dioxano y 1.5 mililitros de H20 se le agregan lentamente 0.18 gramos (1.20 milimoles) de cloruro 6-heptenoico del ácido a 0°C. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Para impulsar la reacción hasta terminar, se agregan 0.18 gramos (1.20 milimoles) de cloruro 6-heptenoico del ácido, y la solución se agita durante otras 4 horas. Se agregan 20 mililitros de EtOAc, y la mezcla se lava con 10 mililitros de HCI 1N. La capa orgánica se seca con MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre Si02 (eluyente de hexanos/EtOAc, 100:0, hasta hexanos/EtOAc, 0:100), para dar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-hept-6-enoil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico. LC-MS (Método A): Rt = 4.49 minutos; M-H = 490.1 Paso 5 Terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)- carbámico / terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo- 2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05.7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-carbámico Una solución de 450 miligramos (0.92 milimoles) del terbutil-éster del ácido [( 1 R ,2S)- 1 -(2-hept-6-enoil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbám¡co y 0.12 gramos (0.18 milimoles) de catalizador de Grubbs II en 270 mililitros de CH2CI2 se calienta a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R ,7S)-2,2 ,4, 14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-carbámico y el terbutil-éster del ácido ((E)-(5R ,7S)-2,2,4, 14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-d ¡aza-tnciclo- [14.4.0.05.7]-¡cosa-1 (16), 8,17, 19-tetraen-5-il)-carbámico, ambos como polvos blancos. Isómero (Z): LC-MS (Método A): Rt = 4.17 minutos; M-H = 462.1; Isómero (E): LC-MS (Método A): Rt = 3.99 minutos; M-H = 462.1 Paso 6 Clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-t riciclo-[14.4.0.05.7]- i cosa-1 (16), 8, 17,19-tetraeno-4,14-diona A una solución de 39 miligramos (0.084 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2,2,4, 14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]- ¡cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-carbámico en 0.21 mililitros de dioxano, se le agregan 0.21 mililitros de HCI en dioxano (4N), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16) ,8, 17, 19-tetraeno-4, 14-diona. HPLC (Método C): Rt = 0.63 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 364.1 Ejemplo 2 ((E)-(5R,7S)-2, 2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-tr ¡ciclo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1(16)8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fen¡l-quinolin-4-ilox¡)-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 180 miligramos (0.44 milimoles) del clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-¡cosa-1 (16), 8,17,19-tetraeno-4, 14-diona, 213 miligramos (0.53 milimoles) del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrol¡din-2-carboxílico, y 0.309 mililitros (1.77 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 1.4 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 257 miligramos (0.53 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se agregan 20 mililitros de EtOAc, y la fase orgánica se lava una vez con HCI 1N, y dos veces con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16)8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (Método A): Rt = 3.03 minutos; M + H = 752.2 Preparación de clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05. ]- i cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraeno-4,14-diona A una solución de 205 miligramos (0.44 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((E)-(5R ,7S)-2,2,4, 14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-¡cosa-1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-5-il)-carbámico (Ejemplo 1, paso 5) en 1.1 mililitros de dioxano, se le agregan 1.1 mililitros de HCI en dioxano (4N), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16),8, 17, 19-tetraeno-4,14-diona. LC-MS (Método A): M + H = 364.1 Ejemplo 3 ((5R,7R)-2,2,4,14,-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1(16),17,19-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-ilox'i)-pirrolidin-2-carboxílico A una mezcla de 50 miligramos (0.067 milimoles) de la ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16)8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-¡loxi)-pirrolidin-2-carboxílico y 310 miligramos (1.60 milimoles) de diazodicarboxilato de potasio en 6 mililitros de CH2CI2 se le agregan 1.7 mililitros de AcOH (0.5 M en CH2CI2), y la reacción se agita a 45°C durante 96 horas., se le agregan CH2CI2 y la mezcla de reacción se lava con HCI 1N, se seca con Na2SO„ y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((5R,7R)-2,2,4, 14,-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05, 7]-icosa-1 (16), 17, 19-trien-5-il)-am¡da del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7- metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (Método A): Rt = 3.04 minutos; M + H = 754.3 Ejemplo 4 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.73- icosa-l (16), 8, 17,19-tetraen-5-¡l)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil- 4-(7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-ilox¡)-p¡rrolidin-2-carboxílico A una solución de 35 miligramos (0.091 milimoles) del clorhidrato de (Z)-(5R ,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3, 15-diaza- triciclo-[14.4.0.05.7]- ¡cosa- 1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-4-ona, 40 miligramos (0.098 milimoles) del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metox¡- 2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico, y 0.052 mililitros (0.30 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 0.5 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 45 miligramos (0.118 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se concentra al vacío y se absorbe en 10 mililitros de EtOAc y 10 mililitros de HCI 1N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con 10 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso al 5 por ciento y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa- 1 ( 6), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (Método A): Rt = 3.22 minutos; M + H = 738.2 Preparación de clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]- i cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-4-ona Paso 1 Terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-hept-6-enil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico A una suspensión de 300 miligramos (0.79 milimoles) del terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico y 109 miligramos (0.79 milimoles) de K2C03 en 0.8 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 0.24 mililitros (1.57 milimoles) de 7-bromohept- 1 -eno, y la mezcla de reacción se agita a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se pasa por cromatografía sobre S¡02 (eluyente de hexanos/EtOAc, 100:0, hasta hexanos/EtOAc, 0:100), para proporcionar el terbutil-éster del ácido [(1R,2S)-1-(2-hept-6-enil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico como un sólido grisáceo. LC-MS (Método A): Rt = 4.79 minutos; M + H = 478.1 Paso 2 Terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16),8,17,19-tetraen-5-il)-carbámico / terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1(16), 8,17,19-tetraen-5-il)-carbámico Una solución de 250 miligramos (0.52 milimoles) del terbutil éster del ácido [( 1 R ,2S)-1 -(2-hept-6-enil-amino-bencen-sulfonil amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico y 89 miligramos (20 po ciento molar) de catalizador de Grubbs II en 150 mililitros de CH2CI2 se calienta a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16) ,8, 17, 19-tetraen-5-il)-carbámico y el terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-5-il)-carbámico, ambos como polvos blancos. Isómero (Z): LC-MS (Método A): Rt = 4.20 minutos; M + H = 450.0, M + Na = 472.1, M-H = 448.1; Isómero (E): LC-MS (Método A): Rt = 4.40 minutos; M + H = 450.0, M-H = 448.1 Paso 3 Clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7] -i cosa-1 (16), 8, 17,19-tetraen-4-ona A una solución de 30 miligramos (0.067 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R.7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-5-il)-carbámico en 0.5 mililitros de dioxano, se le agregan 0.24 mililitros de HCI en dioxano (4N), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-4-ona. LC-MS (Método A): Rt = 2.56 minutos; M + H = 350.0 Ejemplo 5 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-d¡aza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-M)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-ilox¡)-pirrolid¡n-2-carboxílico A una solución de 115 miligramos (0.30 milimoles) del clorhidrato de (E)-(5R ,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-f 14.4.0.05.7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-4-ona (Ejemplo 4, paso 2), 100 miligramos (0.25 milimoles) del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico, y 0.129 mililitros (0.74 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 3 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 112 miligramos (0.30 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se concentra al vacío y se absorbe en 10 mililitros de EtOAc y 10 mililitros de HCI 1N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con 10 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso al 5 por ciento y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((E)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-tia-3,1 S-diaza-triciclo-t^^.O.OS.yi-icosa-Hiej.S.iyjg-tetraen-S-iO-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-ilox¡)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (Método A) Rt = 3.31 minutos; M + H = 738.2 Preparación de clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-4-ona A una solución de 135 miligramos (0.29 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-¡cosa-1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-5-il)-carbámico en 2.2 mililitros de dioxano, se le agregan 1.1 mililitros de HCI en dioxano (4N), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo- [14.4.0.05.7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-4-ona. LC-MS (Método A) Rt = 2.81 minutos; M + H = 350.1 Ejemplo 6 ((5R,7R)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16),17,19-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinol¡n-4-¡lox¡)-pirrolidin-2-carboxílico Una mezcla de 20 miligramos (0.027 milimoles) de la ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1(16), 8,17, 19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico y 0.5 miligramos de Pd/C (al 10 por ciento) en 4 mililitros de EtOH se agita bajo una atmósfera de H2 durante 12 horas. La mezcla se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((5R ,7R)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),17,19-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carbo ílico como un sólido blanco. LC-MS (Método A) Rt = 3.17 minutos; M + H = 740.2 Ejemplo 7 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 1 a 6. ((E)-(5R,7S)-2,2,4,15-tetraoxo-2A6-tia-3,16-diaza-triciclo-[15.4.0.05,7]-henicosa-1(17),8,18,20-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (método C): Rt = 3.22 minutos; LC-MS (método A): M + H = 766.3; M-H = 764.0 ((5R,7R)-2,2,4,15-tetraoxo-2A6-tia-3,16-diaza-triciclo-[15.4.0.05,7]-henicosa-1 (17),18,20-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (método C): Rt = 3.22 minutos; LC-MS (método A): M + H = 767.9 M-H = 765.8 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,16-diaza-triciclo-[15.4.0.05,7]-henicosa-1 (17), 8,18,20-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-qu¡nolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (método C): Rt = 3.46 minutos; LC-MS (método A):M + H = 752.2; M-H = 750.0 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,16-diaza-triciclo-[15.4.0.05,7]-henicosa-1(17),8,18,20-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (método C): Rt = 3.52 minutos; LC-MS (método A) = 752.2; M-H = 750.0 ((5R,7R)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,16-diaza-triciclo-[15.4.0.05,7]-henicosa-1 (17),18,20-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxilico HPLC (método C): Rt = 3.55 minutos; LC-MS (método A): M + H = 754.2; M-H = 752.0 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,13-tetraoxo-2A6-tia-3,14-diaza-triciclo- [13.4.0.05, 7]-nonadeca-1 (15), 8,16,18-tetraen-5-il)-am¡da del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxilico HPLC (método C): Rt = 2.91 minutos; LC-MS (método A): M + H = 738.3; M-H = 736.0 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,13-tetraoxo-2A6-tia-3,14-diaza-triciclo-[13.4.0.05,7]-nonadeca-1(15), 8,16,18-tetraen-5-il)-am¡da del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (método C): Rt = 3.00 minutos; LC-MS (método A): M + H = 738.3; M-H = 736.0 ((5R,7R)-2,2,4,13-tetraoxo-2A6-t¡a-3,14-diaza-tr¡ciclo-[13.4.0.05,7]-nonadeca-1 (15),16,18-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (método C): Rt = 2.89 minutos; LC-MS (método A): M + H = 739.8; M-H = 737.8 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,14-diaza-triciclo-[13.4.0.05,7]-nonadeca-1 (15), 8,16,18-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acet¡l-4-(7-metox¡-2-fen¡l-qu¡nolin-4-iloxi)-p¡rrolidin-2-carboxílico HPLC (método C): Rt = 3.15 minutos; LC-MS (método A): M + H = 724.2; M-H = 722.0 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,14-d¡aza-tr¡ciclo-[13.4.0.05,7]-nonadeca-1 (15), 8,16,18-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (método C): Rt = 3.22 minutos; LC-MS (método A): M + H = 724.2; M-H = 722.0 ((5R,7R)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,14-diaza-triciclo-[13.4.0.05,7]-nonadeca-1 (15),16,18-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxilico HPLC (método C): Rt = 3.22 minutos; LC-MS (método A): M + H = 726; M-H = 724 Ejemplo 8 Terbutil-éster del ácido {(S)-1 -[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico Una solución de 40 miligramos del ácido (2S,4R)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico (0.064 milimoles) en 0.5 mililitros de dimetil-formamida se trata con 28 miligramos de clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16),8,17,19-tetraeno-4, 14-diona (0.070 milimoles), y 0.044 mililitros de di-isopropil-etil-amina (0.26 milimoles), se enfría a 0°C y se trata con 30 miligramos de HBTU (0.08 milimoles). Después de 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se lava dos veces con Na2C03 acuoso saturado, agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método F), seguida por un apagado básico con NaHC03, extracción con acetato de etilo, y liofilización, para proporcionar el terbutil-éster del ácido {(S)-1-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]- 2- ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo- [14.4.0.05 7]-icosa-1 (16), 8,17, 19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbámico como un sólido. HPLC (Método B): Rt = 5.52 minutos; MS (Método D): M + H = 974 Preparación del ácido (2S,4R)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino- 3- metil-butiril)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico Paso 1 Metil-éster del ácido (2S,4S)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3- metil-butiril)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxilico Una solución de 2 gramos de clorhidrato de metil-éster de cis-hidroxi-prolina (11.01 milimoles) en 20 mililitros de dimetil-formamida se trata con 2.632 gramos de Boc-L-valina (12.11 milimoles), y 7.54 mililitros de di-isopropil-etil-amina (44.05 milimoles). La mezcla de reacción se trata con 5.221 gramos de HBTU (13.66 milimoles) a 0°C, se agita durante 1 hora, y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se absorbe en EtOAc, se lava con NaHC03, HCI 0.1N, y se concentra. El residuo se pasa por cromatografía sobre Si02 (eluyente de hexanos/EtOAc, 1:1, hasta EtOAc), para dar el metil-éster del ácido (2S,4S)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico como una espuma. TLC (EtOAc): Rf 0.40;MS (Método D): M + 1 = 345 Paso 2 Metil-éster del ácido (2S,4S)-4-(4-bromo-bencen-sulfoniloxi)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carboxílico Una solución de 1 gramo del metil-éster del ácido (2S,4S)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-am¡no-3-metil-butir¡l)-4-hidroxi-pirrol¡din-2-carboxílico (2.904 milimoles) en 8 mililitros de tolueno, se trata con 0.521 gramos de DABCO (4.646 milimoles), seguido por 1.039 gramos de cloruro de 4-bromo-bencen-sulfonilo (4.066 milimoles) en 6 mililitros de tolueno, mientras se enfría con un baño de hielo. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se absorbe en EtOAc, se lava con Na2C03 acuoso medio-saturado, y HCI 0.5N, se seca sobre Na2S04, y se concentra, para proporcionar el metil-éster del ácido (2S,4S)-4-(4-bromo-bencen-sulfoniloxi)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carboxílico como una espuma. HPLC (método B): Rt = 3.54 minutos; S (método D):M + 1 = 563 Paso 3 Metil-éster del ácido (2S,4R)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico Una mezcla de 1.008 gramos del metil-éster del ácido (2S,4S) 4-(4-bromo-bencen-sulfoniloxi)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3- met¡l-butiril)-pirrolidin-2-carboxílico (1.789 milimoles), 0.564 gramos de 2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (1.789 milimoles), y 0.583 gramos de Cs2C03 (1.789 milimoles) en 20 mililitros de N-metil-pirrolidona, se agita a 90°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se absorbe en EtOAc, se lava con NaC03 1N, agua, y se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se pasa por cromatografía sobre Si02 (eluyente de CH2CI2/EtOH, 95:5 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el metil-éster del ácido (2S,4R)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-am¡no-3-metil-butiril)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico como una espuma. TLC (CH2CI2/EtOH , 95:5 con NH4OH al 0.1 por ciento) Rf 0.20; MS (método D): M + 1 = 642 Paso 4 Ácido (2S,4R)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinol¡n-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico Una solución de 0.46 gramos del metil-éster del ácido (2S.4R) 1 - ((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico (0.717 milimoles) en 5 mililitros de tetrahidrofurano, se trata con 5 mililitros de MeOH/agua (1:1 por volumen) y 0.12 gramos de LiOH.H20 (2.868 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se apaga con el ácido cítrico a un pH de 6 a 7, se absorbe en CH2CI2, y se seca sobre Na2S04. La concentración al vacío proporciona el ácido (2S,4R)- 1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolid¡n-2-carboxílico como una espuma. HPLC (método B): Rt = 4.39 minutos; MS (método D): M + 1 = 628 Ejemplo 9 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 8. Terbutil-éster del ácido ((S)-1 -[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo- 2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05 7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-¡l-carbamo¡l)-pirrolid¡n-1-carbonil]-2-met¡l-propil)-carbám¡co HPLC (método B): Rt = 3.73 minutos; MS (método D): M-H = 958.8 Ejemplo 10 Terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-i l)-7-metoxi-qui noli n-4-iloxi]-2-((E)-(5R,7S)-2, 2,4,14-tetr aoxo-2A6-tia-3,15-diaza-tr¡c¡clo-[14.4.0.057]-¡cosa-1 (16),8,17,1 Q-tetraen-S-il-carbamoi -pirrolidin-l-carboxílico Una solución de 40 miligramos del 1 -terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (0.076 milimoles) en 0.5 mililitros de dimetil-formamida se trata con 34 miligramos de clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraeno-4,14-diona (0.095 milimoles), y 0.052 mililitros de di-isopropil-etil-amina (0.304 milimoles), se enfría a 0°C y se trata con 36 miligramos de HBTU (0.08 milimoles). Después de 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se lava dos veces con Na2C03 acuoso saturado, agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método F), seguida por un apagado básico con NaHC03, extracción con EtOAc, y liofilización, para proporcionar el terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4- [2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((E)- (5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico como un sólido. HPLC (Método B): Rt = 5.44 minutos; M + H = 875 El 1 -terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 Paso 1 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (2S,4S)-4-(4-bromo-bencen-sulfoniloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico HPLC(Método B): Rt = 4.76 minutos; MS (Método D): M + 1 = 464 Paso 2 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico HPLC (Método B): Rt = 6.05 minutos; MS (Método D) : ; M + 1 = 543 Paso 3 1 -terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4 il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico HPLC (Método B): Rt = 4.28 minutos; MS (Método D): M + 1 529 El siguiente compuesto se prepara de la misma manera: Terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05 7]-icosa-1 (16),8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.79 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 858.5 Ejemplo 11 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 10, a partir de 1 -terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico Terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8, 17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidi 1 -carboxílico LC-MS (Método A): Rt = 3.60 minutos; M + H = 796.0; M-H = 793.9 El 1-terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 HPLC (Método C): Rt = 2.48 minutos; LC-MS (Método A):: M-H - 463.3 Ejemplo 12 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con los mimos procedimientos como se describen en el Ejemplo 8, a partir de ácido (2S,4R)-1 - ((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-(7-metoxi- 2-fenil-quinol¡n-4-¡lox¡)-p¡rrolidin-2-carboxíl¡co (Publicación Internacional Número WO2002060926 A2) Terbutil-éster del ácido ((S)-1 -[(2S,4R)-4-(7-metoxi-2-f enil- quinolin-4-ilox¡)-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza- triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-¡l-carbamo¡l)- pirrolidin-1-carbonil]-2-met¡l-propil)-carbám¡co HPLC (método C): Rt = 3.60 minutos; LC-MS (Método A):M-H 894.8 Ejemplo 13 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tr¡ciclo-[14.4.0.05,7]- icosa-1 (16), 8, 17,19-tetraen-5-il)-am ¡da del ácido (2S,4R)-4-(7- metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-1 -fenil-acetil-pirrolidin-2- carboxílico A una solución de 17 miligramos (0.023 milimoles) del clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico, 3.8 miligramos (0.028 milimoles) del ácido fenil-acético, y 0.0122 mililitros (0.070 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 0.5 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 10.6 miligramos (0.028 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se concentra al vacío y se absorbe en 5 mililitros de EtOAc y 5 mililitros de HCI 1N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con 5 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso al 5 por ciento y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-1 -fenil-acetil-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. HPLC (Método C): Rt = 3.48 minutos; LC-MS (Método A): 813.0 Preparación de clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tricicl o-[14.4.0.05, 7]-icosa-1(16), 8, 17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 50 miligramos del terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-5-¡l-carbamoil)-p¡rrolidin-1 -carboxílico (0.063 milimoles) en 0.5 mililitros de dioxano, se le agregan 0.25 mililitros de HCI en dioxano (4N), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de ((Z)-(5R ,7S)-2 ,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinol¡n-4-ilox¡)-pirrolidin-2-carboxíl¡co. LC-MS (método A): Rt 3.50 minutos; M + H = 695.9, M-H = 693.8 Ejemplo 14 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-¡l)-amida del ácido (2S,4R)-1 -metan-sulf onil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 17 miligramos (0.023 milimoles) del clorhidrato de ((Z)-(5R ,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico, 0.0065 mililitros (0.046 milimoles) de trietil-amina en 0.25 mililitros CH2CI2, se le agregan 0.002.0 mililitros (0.028 milimoles) cloruro de metan-sulfonilo a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se agregan 5 mililitros de EtOAc y 5 mililitros de HCI 1N, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 5 mililitros de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso al 5 por ciento y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)-(5R ,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-metan-sulfonil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinol¡n-4-¡loxi)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. HPLC (Método C): Rt = 3.48 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 774.8; M-H = 772.9 Ejemplo 15 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[15.3.1.05,7]-henicosa-1(20),8,17(21),18-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)1 -acetil-4-(7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-ilox¡)-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 65 miligramos (0.16 milimoles) del clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[ 15.3.1.05,7]-henicosa- 1 (20) ,8, 17(21 ), 18-tetraen-4-ona, 60 miligramos (0.15 milimoles) del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico, y 0.08 mililitros (0.44 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 3 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 67 miligramos (0.18 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se concentra al vacío y se absorbe en 10 mililitros de EtOAc y 10 mililitros de HCI 1N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con 10 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso al 5 por ciento y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[15.3.1.05,7]-henicosa-1 (20),8,17(21),18-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (Método A): = 3.38 minutos; M + H = 754.0, M-H = 751.9 Preparación de clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[15.3.1.05,7]-henicosa-1(20),8,17(21),18-tetraen-4-ona Paso 1 3-oct-7-eniloxi-bencen-sulfonamida Una mezcla de 50 miligramos (2.89 milimoles) de 3-hidroxi-bencen-sulfonamida, 0.58 mililitros (3.46 milimoles) de 8-bromo-1-octeno, y 524 miligramos (3.75 milimoles) de K2C03 en 4 mililitros de dimetil-formamida, se calienta a 55°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se absorbe con 20 mililitros de EtOAc y 10 mililitros de HCI 1N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se concentran al vacío, y el residuo se pasa por cromatografía sobre Si02 (hex/EtOAc, 100:0 a 0:100), para dar la 3-oct-7-eniloxi-bencen-sulfonamida como un sólido blanco. LC-MS (método A): Rt = 4.05 minutos; M + Na = 305.9 Paso 2 Terbutil-éster del ácido ((1 R,2S)-1 -(3-oct-7-en¡loxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil)-carbámico A una solución de 300 miligramos (1.32 milimoles) del ácido (1R,2S)-1-terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico en 3 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 338 miligramos (1.98 milimoles) de CDI, y la mezcla se agita a 70°C durante 2 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agregan 449 miligramos (1.58 milimoles) de la 3-oct-7-eniloxi-bencen-sulfonamida y 0.30 mililitros (1.98 milimoles) de DBU. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregan 10 mililitros de EtOAc, y la mezcla se lava con 5 mililitros de HCI 1N. La capa orgánica se seca con MgS0 y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el terbutil-éster del ácido ((1 R,2S)- -(3-oct-7-eniloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil)-carbámico como un sólido grisáceo. HPLC (Método C): Rt = 4.42 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 491.5 Paso 3 Terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[15.3.1.05,7]-henicosa-1 (20), 8,17(21 ),18-tetraen-5-il)-carbámico Una solución de 290 miligramos (0.59 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((1 R,2S)-1 -(3-oct-7-eniloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil)-carbámico y 74 miligramos (20 por ciento molar) de catalizador de Grubbs II en 160 mililitros de CH2CI2 se pone a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[15.3.1.05,71-henicosa- 1 (20) ,8, 17(21 ), 18-tetraen-5-il)-carbámico como un sólido grisáceo. LC-MS (método A): Rt = 3.83 minutos; M-H = 463.1 Paso 4 Clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-tric¡clo-[15.3.1.05,7]-henicosa-1(20),8,17(21),18-tetraen-4-ona A una solución de 200 miligramos (0.43 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[15.3.1.05,7]-henicosa-1 (20), 8, 17(21 ),18-tetraen-5-il)-carbámico en 2 mililitros de dioxano, se le agregan 1.6 mililitros de HCI en dioxano (4M), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de (E)-(5R,7S)-5-amino-2,2-d¡oxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-tric¡clo-[ 15.3.1.05,7]-henicosa-1 (20), 8,17(21 ),18-tetraen-4-ona. LC-MS (método A): Rt = 2.77 minutos; M + H = 365.0, M-H = 363.0 Los dos siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el mismo procedimiento como se describe anteriormente. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-t¡a-3-aza-tric¡clo-[14.3.1.05, 7]-¡cosa-1 (20), 8,16,18-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.29 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 738.0 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.3.1.05, 7]-icosa-1(20),8,16,18-tetraen-5-M)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrol¡din-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.31 minutos; LC-MS (Método A):M-H = 738.0 Ejemplo 16 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 3, empezando a partir de la ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[15.3.1.05,7]- henicosa-1(20),8,17(21),18-tetraen-5-¡l)-am¡da del ácido (2S,4R)-1-acet¡l-4-(7-metoxi-2-fenil-quinol¡n-4-iloxi)-pirrol¡din-2-carboxílico. ((5R,7R)-2,2,4-trioxo-16-oxa-2A6-tia-3-aza-tric¡clo-[15.3.1.05.7]-henicosa-1 (20), 17(21 ),18-trien-5-il)-amida del ácido 2S,4R)-1-acetil-4-(7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-p¡rrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.46 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 753.8 Ejemplo 17 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-tr¡ciclo-[14.4.0.05. 7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 86 miligramos (0.22 milimoles) del clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16) ,8, 17, 19-tetraen-4-ona, 90 miligramos (0.22 milimoles) del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico, y 0.1 mililitros (0.66 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 6 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 101 miligramos (0.27 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 48 horas, y se concentra al vacío. El residuo se absorbe en HCI 1 y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, y se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16), 8,17,19-t et rae ?-5-il) -amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido grisáceo. HPLC (Método C): Rt = 3.07 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 739.5 Preparación de clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.05.7]- i cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-4-ona Paso 1 Terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-hept-6-eniloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico A una solución de 1.1 gramos (4.8 milimoles) del ácido (1R,2S)-1-terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico en 10 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 1.24 gramos (7.3 milimoles) de CDI, y la mezcla se agita a 65°C durante 1 hora. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agregan 1.43 gramos (5.3 milimoles) de 2-hept-6-eniloxi-bencen-sulfonamida (preparada de acuerdo con el mismo procedimiento como se describe para el Ejemplo 15, paso 1) y 1.1 mililitros (7.3 milimoles) de DBU. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Se agrega HCI 1N, y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca con Na2S0 y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para dar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-hept-6-eniloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico como un aceite color naranja. HPLC (Método C): Rt = 4.21 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 477.0 Paso 2 Terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-carbámico Una solución de 1.46 gramos (3.05 milimoles) del terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-hept-6-eniloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico y 382 miligramos (20 por ciento molar) de catalizador de Grubbs II en 800 mililitros de CH2CI2 se pone a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-tric¡clo-[14.4.0.057]-¡cosa-1 (16) ,8, 17, 19-tetraen-5-il)-carbámico y el terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.057]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-carbámico. Isómero (Z): LC-MS (Método A): Rt = 3.59 minutos; M-H = 448.9; Isómero (E): LC-MS (Método A): Rt = 3.73 minutos; M-H = 448.9 Paso 3 Clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.057]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-4-ona A una solución de 100 miligramos (0.22 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-carbámico en 1.7 mililitros de dioxano, se le agregan 0.8 mililitros de HCI en dioxano (4M) a 40°C, y la mezcla se agita a esta temperatura durante la noche. La reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-t riciclo-[ 14.4.0.05·7]- icosa-1 (16) ,8, 17, 19-tetraen-4-ona. LC-MS (Método A): Rt = 3.94 minutos; M + H = 350.9 Ejemplo 18 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 17, empezando a partir del terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.05 7]-icosa-1(16),8,17,19-tet raen -5-il)-carbá mico. ((E)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.05 7]-¡cosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)- irrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.09 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 738.0, M + H = 740.0 Ejemplo 19 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1. ((Z)-(5R, 7S)-2, 2,4,16-tetraoxo-2 A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[15.3.1.057]-henicosa-1(20),8,17(21),18-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fen¡l-quinolin-4-¡lox¡)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 2.97 minutos; LC-MS (Método A):M-H = 763.9, M + H = 766.0 Preparación del clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[15.3.1.057]-henicosa-1 (20),8,17(21 ),18-tetraeno-4,16-diona Paso 1 N-hept-6-enil-3-sulfamoil-benzamida A una solución de 0.40 gramos (1.99 milimoles) de 3-carboxi-bencen-sulfonamida, 0.50 gramos de trif luoro-acetato de 1-amino-6-hepteno (Hu y colaboradores, J. Med. Chem. 2003, 47, 4941) y 1.42 mililitros (8.2 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 10 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 0.98 gramos (2.6 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se concentra al vacío y se absorbe en 10 mililitros de EtOAc y 10 mililitros de HCI 1N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con 10 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 al 5 por ciento y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la N-hept-6-enil-3-sulfamoil-benzamida como un sólido blanco. LC-MS (Método A): Rt = 3.41 minutos; M + H = 311.0, M-H = 309.0 Paso 2 Terbutil-éster del ácido ((1 R,2S)-1 -(3-hept-6-enil-carbamoil-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil)-carbámico A una solución de 240 miligramos (1.06 milimoles) del ácido ( 1 R,2S)-1 - terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico en 3 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 270 miligramos (1.58 milimoles) de CDI, y la mezcla se agita a 70°C durante 2 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agregan 313 miligramos (1.06 milimoles) de N-hept-6-enil-3-sulfamoil-benzamida y 0.24 mililitros (1.58 milimoles) de DBU. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregan 10 mililitros de EtOAc, y la mezcla se lava con 5 mililitros de HCI 1N. La capa orgánica se seca con MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el terbutil-éster del ácido ((1 R,2S)-1 -(3-hept-6- enil-carbamoil-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil)- carbámico como un sólido grisáceo. HPLC (Método C): Rt = 3.73 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 504.0 Paso 3 Terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,16-tetraoxo-2A6-tia- 3,15-diaza-triciclo-[15.3.1.05'7]-he ni cosa-1 (20), 8,17(21 ),18-tetraen- 5-il)-carbámico / terbutil-éster del ácido ((E)-(5R,7S)-2,2,4,16- tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[15.3.1.05,7]-henicosa- 1 (20), 8,17(21 ),18-tetraen-5-il)-carbámico Una solución de 260 miligramos del terbutil-éster del ácido (0.51 milimoles) ((1R,2S)-1-(3-hept-6-enil-carbamoil-bencen-sulfonil- amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil)-carbámico y 64 miligramos (20 por ciento molar) de catalizador de Grubbs II en 140 mililitros de CH2CI2 se pone a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R,7S)-2, 2,4,16-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[15.3.1.05·7]-henicosa-1 (20), 8, 17(21 ), 18-tetraen-5-il)-carbámico y el terbutil-éster del ácido ((E)-(5R ,7S)-2,2,4, 16-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-d iaza-triciclo-[15.3.1.057]-henicosa-1 (20), 8, 17(21 ),18-tetraen-5-il)-carbámico, ambos como sólidos grisáceos. Isómero (Z): LC-MS (Método A): Rt = 3.31 minutos; M-H = 475.9; Isómero (E): LC-MS (Método A): Rt = 3.16 minutos; M-H = 475.9 Paso 4 Clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-t¡a-3,15-diaza-triciclo-[15.3.1.05'7]-henicosa-1 (20),8,17(21 ),18-tetraeno-4,16-diona A una solución de 31 miligramos (0.07 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((Z)-(5R ,7S)-2,2,4, 6-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[ 15.3.1.05'7]- henicosa-1 (20) ,8, 17(21 ) , 18-tetraen-5-il)-carbámico en 0.5 mililitros de dioxano, se le agregan 0.2 mililitros de HCI en dioxano (4M) a 40°C, y la mezcla se agita a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de (Z)-(5R ,7S)-5-am¡no-2,2-dioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[ 15.3.1.05'7]-henicosa-1 (20) ,8, 17(21 ) , 18-tetraeno-4, 16-diona. LC-MS (Método A): Rt = 3.66 minutos; M-H = 376.0 Ejemplo 20 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19. (( E)-(5R,7S)-2, 2,4,16-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-trici clo-[15.3.1.05'7]-henicosa-1(20),8,17(21),18-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acet¡l-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-¡lox¡)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 2.89 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 766.0 Ejemplo 21 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -(?'-acetil-N-isoprop¡l-hidrazino-carbonil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-¡l)-7-metox¡-quinolin-4-iloxi]-p¡rrolid¡n-2-carboxílico A una solución de 40 miligramos (0.050 milimoles) del clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico y 14.1 microlitros (0.1 milimoles) de trietil-amina en 0.3 mililitros de dicloro-metano, se le agregan 10.8 miligramos (0.0603 milimoles) de la N'-isopropil-N'-cloro-carbonil-hidrazida del ácido acético a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se concentra al vacío y se absorbe en acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)-(5R ,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]- ¡cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 - (N'-acetil-N-isopropil-hidrazino-carbonil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-¡l)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo. HPLC (Método C): Rt = 3.66 minutos; LC- MS (Método A): M + H = 902.3 Preparación de clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1 (16), 8, 17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 460 miligramos (0.535 milimoles) del terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05 7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1 -carboxílico en 1.5 mililitros de dioxano, se le agregan 1.3 mililitros de HCI en dioxano (4N), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentra al vacío, para proporcionar al clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-d iaza-tnciclo- [14.4.0.05'7]-icosa-1 (16), 8, 17,19-tet rae ?-5-il) -amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo. LC-MS (método A): Rt 2.620 minutos; M + H = 760.2 Preparación del N'-isopropil-N'-cloro-carbonil-hidrazida del ácido acético Paso 1 N'-isopropil-hidrazida del ácido acético A una solución de 1.5 gramos (13.1 milimoles) del isopropiliden-hidrazida del ácido acético en 50 mililitros de etanol, se le agregan 0.5 gramos de paladio sobre carbón, y la mezcla se agita a 50°C durante 56 horas en una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (dicloro-metano / metanol : 100/0 a 9/1), para proporcionar la N'-isopropil-hidrazida del ácido acético como un sólido blanco. M + H = 117.1 Paso 2 N'-isopropil-N'-cloro-carbonil-hidrazida del ácido acético A una solución de 640 microlitros (1.29 milimoles) de fosgeno en tolueno (20 por ciento en peso), se le agrega una solución de 50 miligramos (0.43 milimoles) de la N'-isopropil-hidrazida del ácido acético en 0.3 mililitros de tolueno a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se concentra al vacío, para proporcionar la N'-isopropil-N'-cloro-carbonil-hidrazida del ácido acético como un sólido blanco. Ejemplo 22 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-t¡a-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-1-((S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butiril)-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 40 miligramos (0.0273 milimoles, pureza del 54 por ciento) del clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05, ]- ¡cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico, 7.16 miligramos (0.0409 mili moles) del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico, y 19.1 microlitros (0.109 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 0.5 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 15.8 miligramos (0.0409 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se diluye con acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinol¡n-4-iloxi]-1-((S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butiril)-pirrol¡d¡n-2-carboxílico como un sólido amarillo. HPLC (Método C): Rt 3.51 minutos; LC-MS (Método A): M + H= 915.3 Preparación de ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico Paso 1 Metil-éster del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico A una solución de 100 miligramos (0.574 mllimoles) 1-metil-éster del ácido (S)-2-isopropil-succínico, 46.5 miligramos (0.689 milimoles) clorhidrato de metil-amina, y 401 microlitros (2.3 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 2 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 333 miligramos (0.0.861 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 12 horas. Entonces se diluye con acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se trata mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (dicloro-metano / metanol : 100/0 a 9/1), para proporcionar el metil-éster del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico como un aceite color amarillo. LC-MS (Método A' (5 por ciento)): Rt 2.912 minutos; M + H = 188.1 Paso 2 Ácido (S)-3-metil-2-met¡l-carbamo¡l-met i l-butírico A una solución de 198 miligramos (0.574 milimoles) del metil-éster del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico en 2 mililitros de tetrahidrofurano, 1 mililitro de metanol, y 1 mililitro de agua, se le agregan 73 miligramos de hidrato de hidróxido de litio (1.72 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Entonces se concentra al vacío y se absorbe en acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío, para proporcionar el ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico como un sólido amarillo. LC-MS (Método A' (5 por ciento)): Rt 1.783 minutos; M + H= 174.1 Ejemplo 23 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido L-a-hidroxi-isovalérico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico.
((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -(2-hidrox¡-3-metil-butiril)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-¡l)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.53 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 861 , M-1= 859.3 Ejemplo 24 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido 3-acetil-amino-benzoico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -(3-acetil-amino-benzoil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrol¡din-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.44 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 922.3 Ejemplo 25 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22 utilizando ácido benzoico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tr¡c¡clo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-[2-(2-isoprop¡l-am¡no-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.64 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 863.2 Ejemplo 26 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido 2-acetil-amino-benzoico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-d¡aza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -(2-acetil-am¡no-benzoil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-¡l)-7-metoxi-qu¡nolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxíl¡co HPLC (Método C): Rt 3.57 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 921.3 Ejemplo 27 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido 2-picolínico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16),8,17,19-tetraen-5-¡l)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-1-(piridin-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.52 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 864.3 Ejemplo 28 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido 2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5 R,7S)-2, 2, 4-tr ioxo-2A6-ti a-3, 15-diaza-tr ¡ciclóte.4.0.05, 7]icosa-1(16), 8,17, 19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropM-am¡no-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinol¡n-4-¡loxi]-1-(2H-p¡razol-3-carbonil)-pirrolid¡n-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.45 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 855.3 Ejemplo 29 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido terbutil-acético en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-d¡aza-triciclo-[14.4.0.05'7]-¡cosa-1 (16), 8, 17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -(3,3-dimetil-butiril)-4-[2-(2-¡sopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.82 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 859.3 Ejemplo 30 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido L-piroglutámico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05'7]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-am¡da del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-1-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.27 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 872.3 Ejemplo 31 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo- [14.4.0.05,7]- i cosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-a mi da] de 1 -amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isoprop¡l-amino-tiazol-4-¡l)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico A una solución de 50 miligramos (0.063 milimoles) del clorhidrato de ((Z)-(5R ,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico en 0.130 mililitros del ácido acético, se le agregan 4.08 miligramos (0.063 milimoles) de cianato de sodio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces se diluye con acetato de etilo y NaOH 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-t¡a-3,15-diaza-tr¡ciclo-[14.4.0.05, 7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida] de 1-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico como un sólido amarillo. HPLC (Método C): Rt 3.37 minutos; LC-MS (Método A): M + H= 803.2 Ejemplo 32 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando ácido piválico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -(2,2-dimetil-prop¡on¡l)-4-[2-(2-¡soprop¡l-amino-tiazol-4-il)-7-metox¡-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.74 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 845.3 Ejemplo 33 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido a-hidroxi-isobutírico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-d¡aza-tric¡clo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -(2-h¡droxi-2-metil-propion¡l)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolid¡n-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.52 minutos; LC-MS (Método A): M + H 847.3 Ejemplo 34 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-¡l)-amida] de 1-terbutil amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico A una solución de 50 miligramos (0.063 milimoles) del clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico y 26.3 microlitros (0.188 milimoles) de trietil-amina en 0.3 mililitros de dicloro-metano, se le agregan 7.79 microlitros (0.069 milimoles) de isocianato de terbutilo a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Entonces se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la 2-[((Z)-(5R ,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-5-il)-amida] de 1 -terbutil-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico como un sólido amarillo. HPLC (Método C): Rt 3.77 minutos; LC-MS (Método A): M + H= 860.3 Ejemplo 35 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 34, utilizando isocianato de fenilo en lugar del isocianato de terbutilo. 2-[((Z)-(5R, 7S)-2, 2, 4-tri oxo-2A6-tia-3, 15-diaza-tri ciclóte.4.0.05, 7]-icosa-1(16), 8, 17,19-tetraen-5-il)-amida] de 1-fenil-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isoprop¡l-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico HPLC (Método C): Rt 3.73 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 879.3 Ejemplo 36 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 34, utilizando isocianato de bencilo en lugar del isocianato de terbutilo. 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05, 7]- i cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida] de 1 -bencil-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-¡l)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico HPLC (Método C): Rt 3.73 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 894.3 Ejemplo 37 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando ácido acético en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.47 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 802.3 Ejemplo 38 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 36, utilizando clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tr¡ciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico en lugar del clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico. 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2lambda*6*-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.0*5,7*]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida] de 1-bencil- amida del ácido (2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico HPLC (Método C): Rt 3.62 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 828.0 Ejemplo 39 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando la Boc-L-homoleucina en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. Terbutil-éster del ácido ((S)-1-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-3-metil-butil)-carbámico HPLC (Método C): Rt 3.950 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 987.3 Ejemplo 40 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05'7]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -((S)-3-acetil-amino-5-metil-hexanoil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 17 miligramos (0.015 milimoles) del clorhidrato de ((Z)-(5R ,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.0 '7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-((S)-3-amino-5-metil-hexanoil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico, 1.28 microlitros (0.022 milimoles) del ácido acético, y 10.4 microlitros (0.059 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 0.5 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 8.65 miligramos (0.022 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se diluye con acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[ 4.4. 0.057]-icosa-1 (16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -((S)-3-acetil-amino-5-metil-hexanoil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo. HPLC (Método C): Rt 3.58 minutos; LC-MS (Método A): M + H= 930.3 Preparación de clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-((S)-3-amino-5-metil-hexanoil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 15 miligramos (0.015 milimoles) del terbutil-éster del ácido ((S)-1 -{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1 (16), 8,17, 19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-3-meíil-butil)-carbámico en 0.5 mililitros de dioxano, se le agregan 0.5 mililitros de HCI en dioxano (4N), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.057]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S ,4R)- 1 -((S)-3-amino-5-metil-hexanoil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo. LC-MS (método A): Rt 2.710 minutos; M + H = 887.3 Ejemplo 41 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando la Boc-L-ß-leucina en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil- butírico. Terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo- 2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen- 5-il-carbamoil)-pirrol¡din-1-il]-2-oxo-et¡l}-2-metil-propil)-carbámico HPLC (Método C): Rt 3.91 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 972.4 Ejemplo 42 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 40, utilizando el terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15- diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]- ¡cosa- 1 (16), 8,17, 19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-et¡l}-2-met¡l-prop¡l)-carbámico en lugar del terbutil-éster del ácido ((S)-1 -{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tricic lo-[14.4.0.05 7]- ¡cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-5-i I-carbamoil)-p¡rrolid¡n-1-¡l]-2-oxo-etil}-3-metil-but¡l)-carbámico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-d¡aza-triciclo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-¡l)-am¡da del ácido (2S,4R)-1 -((R)-3-acetil-amino-4-metil-pentanoil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.51 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 914.3 Ejemplo 43 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando la Boc- -glicina en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil-butírico. Terbutil-éster del ácido {3-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-t¡azol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-t¡a-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1-il]-3-oxo-propil}-carbám¡co HPLC (Método C): Rt 3.60 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 930.3 Ejemplo 44 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 40, utilizando el terbutil-éster del ácido {3-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)- pirrolidin-1 -il]-3-oxo-propil}-carbámico en lugar del terbutil-éster del ácido ((S)-1 -{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi- quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-t¡a-3,15-diaza- triciclo-[14.4.0.05'7]- ¡cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)- pirrolidin-1 - il]-2-oxo-et¡l}-3-met¡l-butil)-carbámico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]- ¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-¡l)-amida del ácido (2S,4R)-1 -(3- acetil-amino-propionil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7- metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.53 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 871.3 Ejemplo 45 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando succinato de monometilo en lugar del ácido (S)-3-metil-2-met¡l-carbamoil-metil butírico. metil-éster del ácido 4-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4 il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tr¡ciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrol¡din-1-il]-4-oxo-butírico HPLC (Método C): Rt 3.50 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 874.3 Ejemplo 46 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2 isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-1-(3-metil-carbamoil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 45 miligramos (0.034 milimoles) del ácido 4-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butírico, 4.6 miligramos (0.068 milimoles) de clorhidrato de metil-amina, y 23.8 microlitros (0.136 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 0.5 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 26.3 miligramos (0.0682 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se diluye con acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-1-(3-metil-carbamoil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo. HPLC (Método C): Rt 3.34 minutos; LC-MS (Método A): M + H= 873.3 Preparación de ácido 4-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4- il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia- 3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il- carbamoil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butírico A una solución de 30 miligramos (0.034 milimoles) del metil- éster del ácido 4-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7- metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15- diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il- carbamoil)-pirrolidin-1 -il]-4-oxo-butírlco en 0.2 mililitros de tetrahidrofurano, 0.1 mililitros de metanol, y 0.1 mililitros de agua, se le agregan 5.8 miligramos (0.137 milimoles) de hidrato de hidróxido de litio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregan otros 5.8 miligramos (0.137 milimoles) de hidrato de hidróxido de litio, y la reacción se agita durante otras 24 horas. Entonces se concentra al vacío y se absorbe en acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío, para proporcionar el ácido 4-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol- 4- M)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8, 17,19-tetraen-5-il-carbamo¡l)-pirrolidin-1 -il]-4-oxo-butír¡co como un sólido amarillo. LC-MS (Método A): Rt 3.197 minutos; M + H= 860.2 Ejemplo 47 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el 1 -metil-éster del ácido (R)-2-isobutil-succínico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-met i I -carbam o i l-met i I -butírico. Metil-éster del ácido (R)-2-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-isoprop¡l-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-qu¡nolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-d¡aza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen- 5- il-carbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metil-pentanoico HPLC (Método C): Rt 3.84 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 930.4 Ejemplo 48 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, utilizando el metil-éster del ácido (R)-2-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1 ( 16) ,8, 17, 1 g-tetraen-S-il-carbamoi -pirrolidin-l -il]-2-oxo-etil}-4-metil-pentanoico en lugar del metil-éster del ácido 4-[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1 (16), 8, 17,19-tetraen-5-il)-am¡da del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-t¡azol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-1-((R)-5-metil-3-metil-carbamoil-hexanoil)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.61 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 929.3 Ejemplo 49 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 45 y 46, utilizando el 1- metil-éster del ácido (S)-2-isobutil-succínico en lugar del succinato de monometilo. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-2A6-t¡a-3,15-diaza-tr¡ciclo-[14.4.0.05·7]- icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2- ¡soprop¡l-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-qu¡nol¡n-4-ilox¡]-1-((S)-5- metil-3-metil-carbamoil-hexanoil)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.68 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 929.3 Ejemplo 50 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 22, utilizando el ácido indol-2- carboxílico en lugar del ácido (S)-3-metil-2-metil-carbamoil-metil- butírico. ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tr¡ciclo-[14.4.0.05,71- icosa- 1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-am¡da del ácido (2S,4R)-1 -(1 H- lndol-2-carbonil)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi- quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.78 minutos; LC-MS (Método A): M-H = 902.3 Ejemplo 51 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que para la preparación del terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4, 4-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05'7]-¡cosa-1 ( 16) ,8, 17, 19-tetraen-5-¡l-carbamoil)-pirrol¡din-1 -carboxílico (descrito en el Ejemplo 10), utilizando el clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo- [14.4.0.05.7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraeno-4,14-diona descrito en el Ejemplo 1 en lugar del clorhidrato de (Z)-(5R ,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[ 4.4.0.05.7]-icosa-1 ( 16) ,8, 17, 9-tetraeno-4,14-d¡ona. Terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-am¡no-t¡azol-4-i l)-7-metoxi-qu i noli n-4-ilox¡]-2-((Z)-(5R,7S)-2, 2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-te traen -5-il -carbamoi l)-pirrol i di n-1 -carboxílico HPLC (Método C): Rt 3.59 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 874.3 Ejemplo 52 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-tr¡ciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-am¡da del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-qu¡nolin-4-iloxi]-pirrol¡din-2-carboxílico A una solución de 26 miligramos (0.028 milimoles) del clorhidrato de ((Z)-(5R ,7S)-2,2,4, 14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico, 1.92 microlitros (0.033 milimoles) del ácido acético, y 14.6 microlitros (0.083 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 0.5 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 16.2 miligramos (0.041 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se diluye con acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar la ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo- ÍJ 4.4.0.05,7]-¡cosa-1 (16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo. HPLC (Método C): Rt 3.24 minutos; LC-MS (Método A): M + H= 816.3 Preparación de clorhidrato de ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico A una solución de 50 miligramos (0.057 milimoles) del terbutil-éster del ácido (2S ,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metox¡-quinolin-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05 7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1 -carboxílico en 0.2 mililitros de dioxano, se le agregan 0.140 mililitros de HCI en dioxano (4N), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentra al vacío, para proporcionar el clorhidrato de ((Z)-(5R ,7S)-2,2,4, 14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo. LC-MS (método A): Rt 2.398 minutos; M + H = 774.2 Ejemplo 53 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 51, utilizando la Boc-L-valina en lugar del ácido acético. Terbutil-éster del ácido {(S)-1 -[(2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-qu¡nol¡n-4-iloxi]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05 7]-¡cosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il-carbamo¡l)-p¡rrolidin-1-carbonil]-2-met¡l-propil}-carbámico HPLC (Método C): Rt 3.67 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 974.3 Ejemplo 54 El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 51, utilizando ácido glicólico en lugar del ácido acético, y utilizando el terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]-¡cosa-1 (16), 8,17, 19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1 -carboxílico (preparado en el Ejemplo 10) en lugar del terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ilox¡]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-tetraoxo-2A6-t¡a-3,15-diaza-triciclo-[14.4.0.05,7]- ¡cosa- 1 (16), 8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-1 - carboxílico.
(( E)-(5R,7S)-2, 2,4,14-tetraoxo-2A6-tia-3, 15-d iaza-tr¡ cid o-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-hidroxi-acetil)-4-[2-(2-¡sopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-p¡rrolidin-2-carboxíl¡co HPLC (Método C): Rt 3.83 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 832.3 Los siguientes compuestos (Ejemplos 55 a 57) se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 1 V 3: Ejemplo 55: ((5R,7R)-2,2,4,15-tetraoxo-2A6-tia-3,16-diaza-tric¡clo-[15.4.0.05,7]-henicosa-1 (17),18,20-tr¡en-5-il)-am¡da del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fen¡l-quinolin-4-iloxi)-p¡rrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.16 minutos; LC-MS (Método A): M = 767.9 Ejemplo 56: ((E)-(5 R,7S)-2, 2,4,17-tetraoxo-2A6-tia-3,16-diaza-tr i ciclope.3.1.05, 7]-docosa-1 (22), 8,18, 20-tetraen-5-il)-am ¡da del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2 carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.00 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 781.0 Ejemplo 57: ((5R,7R)-2,2,4,1 -tetraoxo-2A6-tia-3,16-diaza-triciclo-[16.3.1.05,7]-docosa-1 (22), 18,20-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-p¡rrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.08 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 782.2 Los siguientes compuestos (Ejemplos 58 y 59) se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 15 y 16: Ejemplo 58: ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-tr¡oxo-16-oxa-2A6-t¡a-3-aza-tric¡clo-[15.4.0.05, 7]-henicosa-1 (17), 8,18,20-tetraen-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico HPLC (Método C): Rt = 3.25 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 754, M-H = 751.8 Ejemplo 59: ((5R,7R)-2,2,4-trioxo-15-oxa-2A6-tia-3-aza-triciclo-[14.4.0.05 7]- icosa-1(16),17,19-trien-5-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -acetil-4-(7- metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxilico HPLC (Método C): Rt = 3.17 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 741.2 Ejemplo 60: (3R,5S)-1-acetil-5-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza- triciclo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16), 8, 17,19-tetraen-5-il-carbamoil)- pirrolidin-3-il-éster del ácido 4-f luoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2- carboxílico A una solución de 28 miligramos (0.073 milimoles) del clorhidrato de (Z)-(5R ,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-t¡a-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-4-ona (véase el Ejemplo 4), 24.4 miligramos (0.073 milimoles) del (3R,5S)-1 -acetil-5-carboxi-pirrolidin-3-il-éster del ácido 4-fluoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, y 51 microlitros (0.29 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 0.7 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 35.7 miligramos (0.094 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se diluye con acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el (3R,5S)-1-acetil-5-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-t¡a-3,15-d¡aza-triciclo-[14.4.0.05'7]-icosa-1 ( 16) ,8, 17, 1 g-tetraen-S-il-carbamoi -pirrolidin-S-il-éster del ácido 4-fluoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico como un sólido blanco. HPLC (Método C): Rt = 3.68 minutos; LC-MS (Método A): M + H = 668.2, M + Na = 690.2, M-H = 666.3 Ejemplo 61 : (3R,5S)-1-terbutoxi-carbonil-5-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05,7]-icosa-1(16),8,17,19-tetraen-5-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido 4-f luoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico A una solución de 115 miligramos (0.298 milimoles) del clorhidrato de (Z)-(5R,7S)-5-amino-2,2-dioxo-2A6-tia-3, 15-diaza-triciclo-[14.4.0.05.7]-¡cosa-1 (16), 8, 17, 19-tetraen-4-ona (véase el Ejemplo 4), 118 miligramos (0.298 milimoles) del 1 -terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico, y 208 microlitros (1.19 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 2.3 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 147 miligramos (0.387 milimoles) de HBTU a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Entonces se diluye con acetato de etilo y HCI 1N. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (Método E), para proporcionar el (3R,5S)-1 -terbutoxi-carbonil-5-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-trioxo-2?6-tia-3, 15-diaza-tric¡clo-[14.4.0.05,7]-icosa-1 (16), 8, 17, 19-tetraen-5-¡l-carbamoil)-p¡rrolidin-3-il-éster del ácido 4-fluoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (Método A): Rt = 4.48 minutos; M + H = 726.2, M-H = 724.2 Ejemplo 62 4-f luoro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de (3R,5S)-1-(terbutoxi-carbonil)-5-{[(1 R,13E,15S)-4,4-dióx¡do-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-13-en-1 -il]-carbamoil}-p¡rrol¡din-3-ilo Una mezcla de 48 miligramos (0.1 milimoles) del 1-terbutil-éster del ácido (2S ,4R)-4-(4-f luoro- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboniloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico, 0.06 mililitros (0.1 milimoles) de di-isopropil-etil-amina, y 51 miligramos (0.1 milimoles) de HBTU en 2 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregan 40 miligramos (0.1 milimoles) del 4,4-dióxido de ( 1 R , 13E, 15S)- 1 -amino-4-tia-3-azaespiro-[biciclo- [13. .0]-hexadecan-5, 1 '-ciclopropan]-13-en-2-ona, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas antes de dividirse entre dicloro-metano y una solución acuosa de K2C03. La capa acuosa se extrae con dicloro-metano, y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de KHS04 al 10 por ciento y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (método E), para proporcionar el producto deseado. LC-MS (método A): Rt = 4.67 minutos, M + H = 703.2 Paso 1 Amida del ácido ciclopropan-sulfónico Una mezcla de 2.9 gramos (20 milimoles) de cloruro de ciclopropan-sulfonilo y 100 mililitros de amoníaco en dioxano (0.5 M), se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos formados se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se tritura con dicloro-metano, para dar el producto deseado como un sólido. Paso 2 (ciclopropil-sulfonil)-carbamato de terbutilo Una mezcla de 1.3 gramos (11 milimoies) de amida del ácido ciclopropan-sulfónico, 2.8 gramos (13 milimoies) de Boc20, 2.2 mililitros (16 milimoies) de trietil-amina, y 66 miligramos (0.5 milimoies) de DMAP en 15 mililitros de dicloro-metano, se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentra al vacío, y el residuo se absorbe en EtOAc, y se lava con HCI 1N y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra para dar el producto. Paso 3 [(1 -non-8-en-1 -il-ciclopropil)-sulfonil]-carbamato de terbutilo Una solución de 3 mililitros (22 milimoies) de di-isopropil-etil-amina en 30 mililitros de tetrahidrofurano se enfría a 0°C, y se agregan 13 mililitros (21 milimoies) de nBuLi en hexanos (1.6 M). Después de 1 hora, la mezcla se enfría a -78°C, y se agrega una solución de 1.8 gramos (8 milimoies) de (ciclopropil-sulfonil)-carbamato de terbutilo en 5 mililitros de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, se agregan 2.3 gramos (9de milimoies) 9-yodo-non-1 -eno, y la mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. Se agrega NH CI acuoso saturado, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 7/3) proporciona el producto deseado Paso 4 amida del ácido 1 -???-8-enil-ciclopropan-sulf ónico Una mezcla de 1.7 gramos (5 milimoles) de [( 1 -???-8-en- 1 -il-ciclopropil)-sulfonil]-carbamato de terbutilo y 9 mililitros de HCI en dioxano (4 M), en 92 mililitros de dioxano, se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentra y se co-evapora con dicloro-metano, para dar el producto deseado. LC-MS (método A): Rt = 3.70 minutos, M + H = 246.3 Paso 5 [(1 R,2S)-1-{[(1 - non-8-en-1-il-ciclopropil)-sulfonil]-carbamoil}-2-vinil-ciclopropil]-carbamato de terbutilo Una mezcla de 1.3 gramos (5.6 milimoles) del ácido (1R,2S)-1-terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico y 1.4 gramos (8.4 milimoles) de CDI en 40 mililitros de tetrahidrof urano, se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 1.3 mililitros (8.4 milimoles) de DBU y una solución de 1.4 gramos (5.8 milimoles) de amida del ácido 1 -???-8-enil-ciclopropan-sulfónico en 5 mililitros de tetrahidrof urano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se divide entre EtOAc y HCI 1N. La capa acuosa se extrae con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, DCM/MeOH, 98:2), para dar el compuesto del título. LC-MS (método A): Rt = 4.99 minutos, M + H = 455.2 Paso 6 Terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(1 -???-8-enil-ciclopropan-sulfonil-amino-carbonil)-2-v¡nil-ciclopropil]-carbámico Una mezcla de 510 miligramos (1.1 milimoles) de [(1 ñ,2S)-1-{[(1-non-8-en-1-il-ciclopropil)-sulfonil]-carbamoil}-2-vinil-ciclopropil]-carbamato de terbutilo y 141 miligramos (0.2 milimoles) de catalizador de Hoveyda-G rubbs II en 370 mililitros de dicloro-metano, se calienta a 40°C durante la noche. La mezcla se concentra bajo J J J presión reducida, y el producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (método E), para dar el producto deseado. LC-MS (método A): Rt = 4.16 minutos, M + H = 427.1 Paso 7 4,4-dióxido de (1 R,13E,15S)-1 -amino-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-13-en-2-ona Una mezcla de 155 miligramos (0.4 milimoles) del terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(1 -???-8-enil-ciclopropan-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico, 2 mililitros de HCI en dioxano (4 M), y 2 mililitros de dioxano, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se co-evapora con dicloro-metano, para dar el producto deseado como una sal de clorhidrato. LC-MS (método A): Rt = 2.71 minutos, M + H = 363.3 Ejemplo 63 W-(terbutox¡-carbonil)-L-val¡l-(4fí)-/V-[(1 R,13£,15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-c¡clopropan]-13-en-1 -M]-4-{[(4-f luoro-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-¡l)- carbonil]oxi}-L-prolinamida Una mezcla de 13 miligramos (0.06 milimoles) del ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butírico, 0.02 mililitros (0.06 milimoles) de di-isopropil-etil-amina, y 22 miligramos (0.06 milimoles) de HBTU en 2 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se agregan 33 miligramos (0.05 milimoles) del 4-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de (3ñ,5S)-5-{[(1 fl,13 ,15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro- [biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-13-en-1-il]-carbamoil}-pirrolidin-3-ilo. Después de 5 horas, la mezcla se divide entre dicloro-metano y K2C03 acuoso, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de KHS0 al 10 por ciento y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (método E), para dar el producto deseado. LC-MS (método A): Rt = 4.36 minutos, M + H = 802.2 Preparación de 4-f luoro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de (3R,5S)-5-{[(1 R,13E,15S)-4,4-dioxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro- [biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-13-en-1-il]- carbamoil}-pirrolidin-3-ilo Una mezcla de 38 miligramos (0.05 milimoles)) del 4-fluoro-1 ,3- dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de (3R,5S)-1 - (terbutoxi-carbonil)-5- {[(1 R,13E,15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]- hexadecan-5, 1 '-ciclopropan]-13-en-1 -il]-carbamoil}-pirrolidin-3-ilo y 2 mililitros de HCI en dioxano (4 M) en 2 mililitros de dioxano, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentra y se co-evapora con dicloro-metano, para dar el producto deseado como una sal de clorhidrato. LC-MS (método A): Rt = 2.88 minutos, M + H = 693.2 Ejemplo 64 /V-[(ciclopent¡lox¡)-carbonil]-L-valil-(4ñ)-W-[(1 3E,15S)-4,4- dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1 '- ciclopropan]-13-en-1 -i I ] -4-{ [ (4-f luoro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- carbonil]oxi}-L-prolinamida Una mezcla de 73 miligramos (0.27 milimoles) del ácido (S)-2-ciclopentiloxi-carbonil-amino-3-metil-butírico, 0.14 mililitros (0.32 milimoles) de di-isopropil-etil-amina, y 122 miligramos (0.32 milimoles) de HBTU en 6 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se agregan 73 miligramos (0.32 milimoles) del 4-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de (3R ,5S)-5-{[( 1 R,13E,15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-a za espiro -[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopro pan]- 13-en-1-il]-carbamoil}-pirrolidin-3-ilo. Después de 12 horas, la mezcla se divide entre dicloro-metano y K2C03 acuoso, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de KHS04 al 10 por ciento y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (método E), para dar el producto deseado. LC-MS (método A): Rt - 4.32 minutos, M + H = 836.7 Ejemplo 65 (2S,4fl)-2-{[(1 /?,13E,15S)-4,4-dióx¡do-2-oxo-4-tia-3-azaespiro- JJ7 [biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-13-en-1-il]- carbamoil}-4-({2-[2-(isopropil-amino)-1 ,3-tiazol-4-il]-7-metoxi- quinolin-4-il}-oxi)-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo Una mezcla de 64 miligramos (0.1 milimoles) del 1-terbutil- éster del ácido (2S,4R)-4-[2-(2-isopropil-amino-tiazol-4-il)-7-metoxi- quinolin-4-iloxi]-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico, 0.06 mililitros (0.1 milimoles) de di-isopropil-etil-amina, y 51 miligramos (0.1 milimoles) de HBTU en 2 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se agregan 40 miligramos (0.1 milimoles) de 4,4-dióxido de ( 1 R , 13E , 15S)- 1 -amino-4-tia-3- azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-13-en-2-ona. Después de 12 horas, la mezcla se divide entre dicloro-metano y K2C03 acuoso, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de KHS04 al 10 por ciento y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (método E), para dar el producto deseado. LC-MS (método A): Rt = 3.91 minutos, M + H = 838.2 Ejemplo 66 A-(terbutoxi-carbon¡l)-L-valil-(4fl)-/V-[(1 ñ,13£,15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-13-en-1 -il]-4-({2-[2-(isopropil-amino)-1 ,3-tiazol-4-il]-7-metoxi-quinolin-4-il}-oxi)-L-prolinamida Una mezcla de 14 miligramos (0.07 milimoles) del ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butírico, 0.03 mililitros (0.07 milimoles) de di-isopropil-etil-amina, y 25 miligramos (0.07 milimoles) de HBTU en 2 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se agregan 43 miligramos (0.06 milimoles) de (4R)-A/-[(1 fí,13/?, 15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5, 1 '-ciclopropan]-13-en-1-il]-4-({2-[2-(isopropil-amino)-1 ,3-tiazol-4-il]-7-metoxi-quinolin-4-il}-oxi)-L-prolinamida. Después de 12 horas, la mezcla se divide entre dicloro-metano y K2C03 acuoso, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de KHSO4 al 10 por ciento y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (método E), para dar el producto deseado. LC-MS (método A): Rt = 3.89 minutos, M-H = 935.2 Preparación de (4/?)-?/-[(1 R,13E,15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-t¡a-3- azaesp¡ro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-13-en-1 - ¡l]-4-({2-[2-(¡sopropil-amino)-1 ,3-tiazol-4-il]-7-metoxi-quinolin-4- il}-oxi)-L- rol¡namida Una mezcla de 47 miligramos (0.06 milimoles) de (2S,4R)-2- {[(1 fí,13E,15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]- hexadecan-5, 1 '-ciclopropan]- 13-en-1 -il]-carbamoil}-4-({2-[2- (isopropil-amino)-l ,3-tiazol-4-il]-7-metoxi-quinolin-4-il}-oxi)-pirrolidin- 1 -carboxilato de terbutilo y 2 mililitros de HCI en dioxano (4 M) en 2 mililitros de dioxano, se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentra y se co-evapora con dicloro-metano, para dar el producto deseado como una sal de clorhidrato. LC-MS (método A): Rt = 2.65 minutos, M + H = 773.3 Ejemplo 67 (2S,4ñ)-2-{[(1 f?,15R)-4,4-dióxido-2-oxo-4-t¡a-3-azaespiro-[bic¡clo-[13.1.0]-hexadecan-5,1 '-ciclopropan]-1 - il]-carbamoil}-4-({2-[2-(isoprop¡l-amino)-1,3-t¡azol-4-¡l]-7-metox¡-qu¡nolin-4-il}-oxi)-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo Una mezcla de 82 miligramos (0.10 milimoles) del (2S,4fí)-2-{[(1 fí,13E,15S)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5, 1 '-ciclopropan]- 13-en-1 -il]-carbamoil}-4-({2-[2- (isopropil-amino)-1,3-tiazol-4-il]-7-metoxi-quinolin-4-il}-oxi)-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo, 456 miligramos (2.4 milimoles) de diazo-dicarboxilato de potasio, y 2.4 mililitros del ácido acético (0.5 M en dicloro-metano) en 10 mililitros dicloro-metano, se calienta a 45°C durante 72 horas. Se agregan 456 miligramos adicionales de diazo-dicarboxilato de potasio y 1.5 mililitros de ácido acético (0.5 M en dicloro-metano), y la mezcla se calienta durante 72 horas. La mezcla se lavó con HCI 1N, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo se tritura con CH3CN, y el producto sólido se filtra y se seca. LC-MS (método A): Rt = 4.00 minutos, M + H = 838.3 Ejemplo 68 Una mezcla de 4 miligramos (0.02 milimoles) del ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butírico, 0.008 mililitros (0.02 milimoles) de di-isopropil-etil-amina, y 7 miligramos (0.02 milimoles) de HBTU en 2 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se agregan 12 miligramos (0.02 milimoles) de la (4F?)-/V-[(1 R, 15ñ)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5, 1 '-ciclopropan]-1 - il]-4-({2-[2-(isopropil-amino)-1,3-tiazol-4-il]-7-metoxi-quinolin-4-il}-oxi)-L-prolinamida. Después de 12 horas, la mezcla se divide entre dicloro-metano y K2C03 acuoso, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de KHS04 al 10 por ciento y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (método E), para dar el producto deseado. LC-MS (método A): Rt = 4.00 minutos, M + H = 939.4 Preparación de (4fí)-/V-[(1 R,15R)-4,4-dióxido-2-oxo-4-tia-3- azaespiro-[biciclo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-1-il]-4-({2-[2-(¡soprop¡l-amino)-1 ,3-tiazol-4-il]-7-metoxi-quinolin-4-il}-oxi)-L-prolinamida Una mezcla de 88 miligramos (0.11 milimoles) del (2S,4fl)-2-{[(1 ñ,15ñ)-4,4-dióx¡do-2-oxo-4-tia-3-azaespiro-[bic¡clo-[13.1.0]-hexadecan-5,1'-ciclopropan]-1-il]-carbamoil}-4-({2-[2-(isoprop¡l-amino)-1,3-tiazol-4-il]-7-metoxi-quinolin-4-il}-oxi)-pirrol¡d¡n-1-carboxilato de terbutilo y 1 mililitro de HCI en dioxano (4 M) en 1 mililitro de dioxano, se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentra y se co-evapora con dicloro-metano, para dar el producto deseado como una sal de clorhidrato. LC-MS (método A): Rt = 2.84 minutos, M + H = 739.3 La Tabla E proporciona compuestos adicionales (Ejemplos 69 a 109) de la invención, los cuales se pueden preparar mediante una modificación de rutina de los procedimientos sintéticos descritos anteriormente en los Ej emplos 1 a 68.
TABLA E Método de LC-MS Nombre Estructura HPLC Método C, Rt A en min ((Z)-(5R,7S)- ,2,4-trioxo-2A6- tia-3, 15-diaza- triciclo- [14.4.0.05,7]- icosa- 1(16), 8, 17,19- tetraen-5-il)-amida del ácido 845.3 o 3.74 (2S,4R)-1-(2,2- (M + H) dimetil- propionil)-4-[2- / No ¿' H o NH (2-isopropil-amino-tiazol-4- il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]- pirrolidin-2- carboxilico Método de LC-MS Ej. Nombre Estructura HPLC Método C, Rt A en min terbutil-éster del ácido ((S)-1 -{2- [(2S,4R)-4-[2-(2- isopropil-amino- tiazol-4-il)-7- metoxi-quinolin- 4-iloxi]-2-((Z)- (5R,7S)-2,2,4- trioxo-2A6-t¡a- 987.3 86 3, 15-diaza- 3.95 (M + H) triciclo- [14.4.0.05'7]- icosa- 1(16), 8, 17,19- tetraen-5-il- carbamoil)- pirrolidin-1 -il]-2- oxo-etil}-3-metil- butil)-carbám¡co Método de LC-MS Ej- Nombre Estructura HPLC Método C, Rt A en min 4-(7-metoxi-2- fenil-quinolin-4- ¡lox¡)-p¡rrolidin-2- carboxílico ACTIVIDAD BIOLÓGICA Ejemplo 110: Ensayo de proteasa NS3-4A de HCV Se determina la actividad inhibidora de ciertos compuestos de la Tabla A contra la proteasa de serina NS3-4A del virus de hepatitis C en un ensayo homogéneo utilizando la proteína NS3-4A de longitud completa (genotipo 1a, cepa HCV-1) y un sustrato de péptido fluorogénico apagado internamente comercialmente disponible, como es descrito por Taliani, M., y colaboradores, 1996 Anal. Biochem. 240:60-67, el cual se incorpora como referencia en su totalidad. Ejemplo 111: Ensayo de replicón de HCV basado en Luciferasa Se determina la actividad antiviral y la citotoxicidad de ciertos compuestos de la Tabla A utilizando una línea celular de replicón de HCV del genotipo subgenómico 1b (Huh-Luc/neo-ET) que contiene un gen reportero de luciferasa, cuya expresión está bajo el control de la réplica y traducción del ARN del virus de hepatitis C. Brevemente, se siembran 5,000 células de replicón en cada pozo de las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, y se dejan unirse en un medio de cultivo completo sin G418 durante la noche. Al siguiente día, el medio de cultivo se remplaza con medio que contenga un compuesto diluido en serie de la Tabla A, en la presencia de suero bovino fetal al 10 por ciento y sulfóxido de dimetilo al 0.5 por ciento. Después de 48 horas de tratamiento con el compuesto de la Tabla A, se determinan las actividades restantes de luciferasa en las células, utilizando el reactivo BriteLite (Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts) con un lector de placas LMaxIl (Molecular Probé, Invitrogen). Cada punto de datos representa el promedio de cuatro réplicas en el cultivo celular. La IC50 es la concentración en la cual se reduce la actividad de luciferasa en las células de replicón por el 50 por ciento. Se evalúa la citotoxicidad del compuesto de la Tabla A empleando un ensayo de viabilidad celular basado en MTS. Los compuestos de la Tabla A anterior se han probado en cuando menos uno del ensayo de proteasa del Ejemplo 110, o el ensayo de replicón del Ejemplo 111, y exhiben una IC50 de menos de aproximadamente 10 µ? o menos en cuando menos uno de los ensayos mencionados en los Ejemplos 110 y 111. Equivalentes Los expertos en la materia reconocerán, o podrán aseverar empleando no más que una experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas y los métodos descritos en la presente. Se pretende que estos equivalentes sean abarcados por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Incorporación por Referencia Todo el contenido de todas las patentes, solicitudes de patente publicadas, y otras referencias citadas en la presente, se incorpora expresamente a la presente en su totalidad por referencia. El contenido total de las solicitudes pendientes U.S.S.N. 60/791,318, U.S.S.N. 60/791,320, U.S.S.N. 60/791,578, y U.S.S.N. 60/791,611, cada una de las cuales fue presentada el 11 de Abril de 2006, y cada una de las cuales se incorpora expresamente a la presente, en su totalidad, como se aplica a los compuestos de la presente invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: el macrociclo: comprende entre 10 y 25 átomos del anillo; m, x y z se seleccionan cada uno independientemente a partir de 0 ó 1 ; j, p e y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2; fí-t y R2 se seleccionan independientemente, en cada presentación, a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciano, alcoxilo, y cicloalquiloxilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1 a 6 fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, tio, tioalquilo, tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, hetero-aril-sulfonamido, aril-amino-sulfonilo, hetero-aril-amino-sulfonilo, mono- y di-alquil-amino-sulfonilo, carboxilo, carbalcoxilo, amido, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, amino-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada uno de dichos alquilo, alcoxilo, y arilo, puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo y hetero-aralquilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; E es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en NR23, C(0)NR23 y N R23S(0)pN R23; L, y L2 son residuos divalentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, (CH2)i-FG-(CH2)k, alquenileno, alquinileno, arileno, hetero-arileno, cicloalquileno, y hetero-cicloalquileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 grupos ?t o X2 independientemente seleccionados; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir de 0 a 7; L3 está ausente, o es un residuo de etileno o acetileno divalente, en donde el etileno divalente está sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, hetero-arilo, mono- o di-alquil-amino-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo o alcoxi-alquilo; FG está ausente, o es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, S(0)p, NR23, C(O), C(0)NR23, NR23C(0), OC(0)NR23, NR23C(0)0, NR23C(0)NR23, S(0)pNR23, NR23S(0)p, y NR23S(0)pNR23; R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, hetero-arilo, hetero-aralquilo y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo; 7, Re. Ft9, R101 R11, R12, R13 R15. Ri7. R22, y V se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, aril-hetero-arilo, alquil- hetero-arilo, cicloalquMo, alquiloxilo, alquil-ariloxilo, ariloxilo, hetero-ariloxilo, heterocicliloxilo, cicloalquiloxilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-aril-amino, aril-amino, hetero-aril-amino, cicloalquil-amino, carboxi-alquil-amino, aralquiloxilo y heterociclil-amino; cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido de 0 a 5 veces con sustituyentes seleccionados independientemente a partir de X, y X2; X, es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espiro-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo, o hetero-aralquilo; en donde puede estar independientemente sustituido con una o más fracciones X2, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; X2 es hidroxilo, oxo, alquilo, arilo, hetero-arilo, alcoxilo, ariloxilo, hetero-ariloxilo, tío, tioalquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, hetero-aril-amino, alq u il-sulf onilo , ari I -su I f on i lo , hetero-aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, hetero-aril-sulfonamido, aril-amino-sulfonilo, hetero-aril-amino-sulfonilo, mono- y di-alquil-amino-sulfonilo, carboxilo, carbalcoxilo, amido, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, amino-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, carbamoílo, ureido, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada uno de dichos alquilo, alcoxilo, y arilo, puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alqui l-ari lo , aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo y hetero-aralquilo; R14 es C(O) o S(0)p; V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)p, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxilato, carboxamido, mono- y di-alquil-amino, o mono- y di-alquil-carboxamido; o R22 y R16 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R7 y R,5 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y Ri7 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de arileno o hetero-arileno, y R7 y R22 están ausentes, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R, y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que está saturado o parcialmente insaturado, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R17 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros de la fórmula: en donde: n y g son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; X es O, S, N, NR5, CR5 o CR5R5a; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heterociclo y hetero-arilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR^R^, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, hetero-ariloxilo, hetero-aril-C(0)0, hetero-aril-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de O a 4 átomos de carbono, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de dimetil-ciclopropilo fusionado, un anillo de ciclopentano fusionado, un anillo de fenilo fusionado, o un anillo de piridilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R5a pueden formar juntos un anillo espirocíclico que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfóxido, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, S03H, S02NH2, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo fusionado o espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y fenilo; y R6 y F¡6a se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0.4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R6 y R6a pueden formar juntos un anillo espirocíclico que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfóxido, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, S03H, S02NH2, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros fusionado o espi rocíclico que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo fusionado o espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y fenilo. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R-¡ y R2 tomados en combinación, forman un anillo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, ó 6 miembros que está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, alquenilo, y alcoxilo. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R, y R2 tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropilo; y E es C(0)NH o NHS02NH. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el macrociclo: comprende entre 12 y 22 átomos del anillo. El compuesto de la reivindicación 1, en donde macrociclo: comprende entre 14 y 20 átomos del anillo. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: L† es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono, arileno o hetero-arileno, cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, f luoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; l_2 se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; y l_3 está ausente, o es un residuo de etileno divalente que está sustituido por 0 a 2 residuos de metilo o etilo independientemente seleccionados. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde es un residuo divalente seleccionado a partir de alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, 1 ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno, 2,4-piridileno, 2,3-piridileno, 3,4-piridileno o 1 ,7-indolileno, 2 ,7-indolileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 residuos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde y R2, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropilo que está sustituido con 0 a 2 residuos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y E es C(0)NH. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: E es C(0)NH; Rt es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula II: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiomeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde: x es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; R14 es C(O) o S(0)p; R! se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R, y R2 forman juntos un anillo de ciclopropano; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es O, NR5 o CR5R5a; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclo y hetero-arilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, ariloxilo, hetero-ariloxilo, hetero-ciclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de O a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de O a 4 átomos de carbono, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de dimetil-ciclopropilo fusionado, un anillo de ciclopentano fusionado, un anillo de fenilo fusionado, o un anillo de piridilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y sa pueden formar juntos un anillo espirocarbocíclico saturado que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, f e nil-alqu i lo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8, Río y R 11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 y R13 es H; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1- Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o cuando X es 0, R10 y V pueden formar un anillo de ciclopropilo que puede estar adicionalmente sustituido por un grupo amida. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde X es CR5R5a, R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, piridinilo, piridiniloxilo y piridinil-metilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 13. El compuesto de la reivindicación 11, en donde X es CR5R5a, R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R?1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo. 14. El compuesto de la reivindicación 11, en donde X es CR5R5a, R4 es hidrógeno, y R5 y R5a tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, f e nil-alq u i lo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 15. El compuesto de la reivindicación 11, en donde el residuo divalente: se selecciona a partir del grupo que consiste en: 404 405 en donde Re está ausente, o es C(O) o S(0)2; y Rg es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfoxilo, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, S03H, S02NH2, y mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida. 16. El compuesto de la reivindicación 10, en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo, R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1 , 1 -dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 17. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula III: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; Re, R 11 , R15 y R22 se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alq u il-ari lo , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R10 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R-15 y Ri6 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede comprender entre 0 y 3 heteroátomos adicionales, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes; o Ri6 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede comprender entre 0 y 3 heteroátomos adicionales, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C=N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; 19. El compuesto de la reivindicación 17, en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 13 es H; R8, R10 y R 11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; Rg y R,2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1- Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C=N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 20. El compuesto de la reivindicación 17, en donde V es R20 o C(0)-R 20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en butilo terciario, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1 , 1 -dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 21. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula IX: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde: y es 0 ó 1 ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; son cada uno independientemente seleccionados en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, alquil-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces; R8, Rio y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rg se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C=N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R y V forman el siguiente anillo de 5 miembros, el cual puede estar adicionalmente sustituido: 23. El compuesto de la reivindicación 21, en donde R17 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, ciclopropil-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, ciclopentil-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y naft i I -alq u i I o de 1 a 2 átomos de carbono. 24. El compuesto de la reivindicación 21, en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo, R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, ,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxMo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 25. Un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: el macrociclo: comprende entre 10 y 25 átomos del anillo; m, x y z se seleccionan cada uno independientemente a partir de 0 ó 1 ; j, p e y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2; y R2 se seleccionan independientemente, en cada presentación, a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciano, alcoxilo, y cicloalquiloxilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1 a 6 fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; en donde X2 es hidroxilo, oxo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, tio, tioalquilo, tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, hetero-aril-sulfonamido, aril-amino-sulfonilo, hetero-aril-amino-sulfonilo, mono- y di-alquil-amino-sulfonilo, carboxilo, carbalcoxilo, amido, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, amino-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada uno de dichos alquilo, alcoxilo, y arilo, puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo y hetero-aralquilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; E es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en NR23, C(0)NR23, NR23S(0)p, NR23S(0)pNR23; y L2 son residuos divalentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno, (CH2)¡-FG-(CH2)k, arileno, hetero-arileno, cicloalquileno, y hetero- cicloalquileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 grupos X! o X2 independientemente seleccionados; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir de 0 a 7; L3 está ausente, o es un residuo de etlleno o acetileno divalente, en donde el etileno divalente está sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arllo, hetero-arllo, mono- o di-alquil-amino-alqullo de 0 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo o alcoxi-alquilo; FG es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, S(0)p, NR23, C(O), C(0)NR23, NR23C(0), OC(0)NR23, NR23C(0)0, NR23C(0)NR23, S(0)pNR23, NR23S(0)p, y NR23S(0)pNR23; R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalqull-alquilo, arilo, hetero-arilo, hetero-aralquilo y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo; R7. Re> R101 R11. R 2 R 13 R > R22. y V se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, aril-hetero-arilo, alquil-hetero-arilo, cicloalquilo, alquiloxilo, alquil-ariloxilo, ariloxilo, hetero-ariloxilo, heterocicliloxilo, cicloalquiloxilo, amino, alquil-amino, aril- amino, alquil-aril-amino, aril-amino, hetero-aril-amino, cicloalquil-amino, carboxi-alquil-amino, aralquiloxilo y heterociclil-amino; cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido una o más veces con X, y X2; XÍ es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espiro-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alqui l-ari lo , aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo, o hetero-aralquilo; en donde X, puede estar independientemente sustituido con una o más fracciones X2, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; X2 es hidroxilo, oxo, alquilo, arilo, hetero-arilo, alcoxilo, ariloxilo, hetero-ariloxilo, tío, tioalquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, hetero-aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, hetero-aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, hetero-aril-sulfonamido, aril-amino-sulfonilo, hetero-aril-amino-sulfonilo, mono- y di-alquil-amino, carboxilo, carbalcoxilo, amido, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, amino-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, carbamoílo, ureido, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada uno de dichos alquilo, alcoxilo, y arilo, puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alqui l-arilo , aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo y hetero-aralquilo; R14 es C(O) o S(0)p; V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)p, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxilato, carboxamido, mono- y di-alquil-amino, o mono- y di-alquil-carboxamido; o R22 y R16 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R7 y R15 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o Ri5 y Ri6 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de arileno o hetero-arileno, y R7 y R22 están ausentes, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R, y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que está saturado o parcialmente insaturado, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R17 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros de la fórmula: en donde: n y g son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; X es O, S, N, NR5, CR5 o CR5R5a; R se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heterociclo y hetero-arilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, hetero-ariloxilo, hetero-aril-C(0)0, hetero-aril-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de dimetil-ciclopropilo fusionado, un anillo de ciclopentano fusionado, un anillo de fenilo fusionado, o un anillo de piridilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R5a pueden formar juntos un anillo espirocíclico que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfóxido, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalq uilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, S03H, S02NH2, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo fusionado o espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y fenilo; y R6 y R6a se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R6 y R6a pueden formar juntos un anillo espirocíclico que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, amino, t i o I , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfóxido, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, S03H, S02NH2, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo fusionado o espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y fenilo. 26. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde Ri y R2 tomados en combinación, forman un anillo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, ó 6 miembros que está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, alquenilo, y alcoxilo. 27. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde {^ y R2 tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropilo; y E 3s C(0)NH, NHS02> o NHS02NH. 28. El compuesto de la reivindicación 25, en donde el macrociclo: comprende entre 12 a 22 átomos del anillo. 29. El compuesto de la reivindicación 25, en donde el macrociclo: comprende entre 14 y 20 átomos del anillo. 30. El compuesto de la reivindicación 25, en donde: L, es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono, arileno o hetero-arileno, cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; l_2 se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; y l_3 está ausente, o es un residuo de etileno divalente que está sustituido por 0 a 2 residuos de metilo o etilo independientemente seleccionados. 31. El compuesto de la reivindicación 30, en donde L, es un residuo divalente seleccionado a partir de alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, 1 ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno, 2 ,4-pi ridileno, 2,3-piridileno, 3,4-piridileno o 1 ,7-indolileno, 2,7-indolileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 residuos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida. 32. El compuesto de la reivindicación 25, en donde R1 y R2, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropilo que está sustituido con 0 a 2 residuos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y E es C(0)NH, NHS02 o NHS02NH. 33. El compuesto de la reivindicación 25, en donde E es C(0)NH, NHSO2 o NHS02NH; R( es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono. 34. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula II: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde: x es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; R14 es C(O) o S(0)p Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R, y R2 forman juntos un anillo de ciclopropano; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es O, NR5 o CR5R5a; R se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclo y hetero-arilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, ariloxilo, hetero-ariloxilo, hetero-ciclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de O a 4 átomos de carbono, o R4 y 5 pueden formar juntos un anillo de dimetil-ciclopropilo fusionado, un anillo de ciclopentano fusionado, un anillo de fenilo fusionado, o un anillo de piridilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y Rsa pueden formar juntos un anillo espirocarbocíclico saturado que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, f e n i l-alq u i lo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8, R10 y R 11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 y R,3 es H; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)p, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o cuando X es 0, R10 y V pueden formar un anillo de ciclopropilo que puede estar adicionalmente sustituido por un grupo amida. 36. El compuesto de la reivindicación 35, en donde X es CR5R5a, R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, piridinilo, piridiniloxilo y piridinil-metilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 37. El compuesto de la reivindicación 35, en donde X es CR5R5a, R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en : en donde R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo. 38. El compuesto de la reivindicación 35, en donde X es CR5R5a, R4 es hidrógeno, y R5 y R5a tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 39. El compuesto de la reivindicación 35, en donde el residuo divalente: se selecciona a partir del grupo que consiste en: 431 en donde Re está ausente, o es C(O) o S(0)2; y Rg es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfoxilo, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alqu i lo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, S03H, S02NH2, y mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida. 40. El compuesto de la reivindicación 34, en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo, R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 41. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula III: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 42. El compuesto de la reivindicación 41, en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; Re, R 11 , R 15 y R22 se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquil-arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R10 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)o -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R15 y Ri6 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede comprender entre 0 y 3 heteroátomos adicionales, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes; o Ri6 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede comprender entre 0 y 3 heteroátomos adicionales, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1- Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1- Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)p, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 0-C3. /cicloalquilo, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-ar¡lo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 43. El compuesto de la reivindicación 41, en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8, ío y R 11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0.4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q -Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C=N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; 44. El compuesto de la reivindicación 41, en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo, R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1 , 1 -dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 45. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula IX: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 46. El compuesto de la reivindicación 45, en donde: y es 0 ó 1 ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R17 son cada uno independientemente seleccionados en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)o -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, alquil-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces; R8, Río y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C=N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R,, y V forman el siguiente anillo de 5 miembros, el cual puede estar adicionalmente sustituido: 47. El compuesto de la reivindicación 45, en donde R17 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, ciclopropil-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, ciclopentil-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, f enil-alq u i lo de 1 a 2 átomos de carbono, y naftil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 48. El compuesto de la reivindicación 45, en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo, R20 o C(0)-R2o> en donde R2o se selecciona a partir del grupo que consiste en cicioalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicioalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 49. Un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: el macrociclo: comprende entre 10 y 25 átomos del anillo; m, x y z se seleccionan cada uno independientemente a partir de 0 ó 1 ; j, p e y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2; R, y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciano, alcoxilo, y cicloalquiloxilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1 a 6 fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; en donde X2 es hidroxilo, oxo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, tio, tioalquilo, tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, hetero-aril-sulfonamido, aril-amino-sulfonilo, hetero-aril-amino-sulfonilo, mono- y di-alquil-amino-sulfonilo, carboxilo, carbalcoxilo, amido, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, amino-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada uno de dichos alquilo, alcoxilo, y arilo, puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo y hetero-aralquilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; E es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en NR23, C(0)NR23, NR23S(0)p, N R23S(0)pN R23; L, es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en arileno, hetero-arileno, y cicloalquileno, que está sustituido con 0 a 4 grupos Xi o X2 independientemente seleccionados; L2 es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno, (CH2)¡-FG-(CH2)k, arileno, hetero-arileno, cicloalquileno, y hetero-cicloalquileno, que está sustituido con 0 a 4 grupos o X2 independientemente seleccionados; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir de 0 a 7; L3 está ausente, o es un residuo de etileno o acetileno divalente, en donde el etileno divalente está sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, hetero-arilo, mono- o di-alquil-amino-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo o alcoxi-alquilo; FG está ausente, o es un residuo divalente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, S(0)p, NR23, C(O), C(0)NR23, NR23C(0), OC(0)NR23, NR23C(0)0, NR23C(0)NR23> S(0)pNR23, NR23S(0)p, y NR23S(0)pNR23; R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, hetero-arilo, hetero-aralquilo y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo; R7, Re. R9. R10. R 11 , R12, 13 16. R15, 17, R22, y V se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, aril-hetero-arilo, alquil-hetero-arilo, cicloalquilo, alquiloxilo, alquil-ariloxilo, ariloxilo, hetero-ariloxilo, heterocicliloxilo, cicloalquiloxilo, amino, alquil-amino, a r i I -amino, alquil-aril-amino, aril-amino, hetero-aril-amino, cicloalquil-amino, carboxi-alquil-amino, aralquiloxilo y heterociclil-amino; cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido una o más veces con X, y X2; ?? es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espiro-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo, o hetero-aralquilo; en donde puede estar independientemente sustituido con una o más fracciones X2, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; X2 es hidroxilo, oxo, alquilo, arilo, hetero-arilo, alcoxilo, ariloxilo, hetero-ariloxilo, tio, tioalquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, hetero-aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, hetero-aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, hetero-aril-sulfonamido, aril-amino-sulfonilo, hetero-aril-amino-sulfonilo, mono- y di-alquil-amino sulfonilo, carboxilo, carbalcoxilo, amido, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, amino-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, carbamoílo, ureido, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada uno de dichos alquilo, alcoxilo, y arilo, puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más fracciones, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alqui l-arilo , aralquilo, aril-hetero-arilo, hetero-arilo, heterociclil-amino, alquil-hetero-arilo y hetero-aralquilo; R 14 es C(O) o S(0)p; V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)p, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C=N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxilato, carboxamido, mono- y di-alquil-amino, o mono- y di-alquil-carboxamido; o R22 y R16 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R7 y R15 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o Ri5 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de arileno o hetero-arileno, y R7 y R22 están ausentes, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o fí i y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que está saturado o parcialmente insaturado, y pueden contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R17 y Ri6 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros de la fórmula: en donde: n y g son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; X es O, S, N, NR5, CR5 o CR5R5a; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heterociclo y hetero-arilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, hetero-ariloxilo, hetero-aril-C(0)0, hetero-aril-C(0)NR23l cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de dimetil-ciclopropilo fusionado, un anillo de ciclopentano fusionado, un anillo de fenilo fusionado, o un anillo de piridilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R5a pueden formar juntos un anillo espirocíclico que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, amino, t i o I , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo- alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfóxido, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, S03H, S02NH2, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo fusionado o espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y fenilo; y R6 y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R6 y pueden formar juntos un anillo espirocíclico que tiene entre 3 y 7 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfóxido, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, S03H, S02NH2, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo fusionado o espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono- carbonilo, y fenilo; 50. Un compuesto de la reivindicación 49, en donde y R2 tomados en combinación, forman un anillo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, ó 6 miembros que está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo, alquenilo, y alcoxilo. 51. Un compuesto de la reivindicación 49, en donde y R2 tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropilo, y E es C(0)NH, NHS02, y NHS02NH. 52. El compuesto de la reivindicación 49, en donde el macrociclo: comprende entre 12 y 22 átomos del anillo. compuesto de la reivindicación 49, en donde macrociclo: comprende entre 14 y 20 átomos del anillo. 54. El compuesto de la reivindicación 49, en donde: L, es cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono, arileno o hetero-arileno que está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; l_2 se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, arilo, hetero-arilo, y heterociclos saturados de 5 ó 6 miembros; y L3 está ausente, o es un residuo de etileno divalente que está sustituido por 0 a 2 residuos de metilo o etilo independientemente seleccionados. 55. El compuesto de la reivindicación 54, en donde Li es un residuo divalente seleccionado a partir de 1 ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno, 2,4-piridileno, 2,3-piridileno, 3,4-piridileno o 1 ,7-indolileno, 2,7-indolileno, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 residuos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, halógeno, ciano, fluoro-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, COOH, carboxamida (CONH2), y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida. 56. El compuesto de la reivindicación 49, en donde R, y R2, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropilo que está sustituido con 0 a 2 residuos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y E es C(0)NH, NHS02, y NHS02NH. 57. El compuesto de la reivindicación 49, en donde E es C(0)NH, NHS02, y NHS02NH; R, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono. 58. Un compuesto de la reivindicación 49, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula II: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 59. El compuesto de la reivindicación 58, en donde: x es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; R1 es C(O) o S(0)p; R! se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R, y R2 forman juntos un anillo de ciclopropano; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es O, NR5 o CR5R5a; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclo y hetero-arilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alqu ¡lo de 0 a 4 átomos de carbono, ariloxilo, hetero-ariloxilo, hetero-ciclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de dimetil-ciclopropilo fusionado, un anillo de ciclopentano fusionado, un anillo de fenilo fusionado, o un anillo de piridilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, hetero-arilo, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R5a pueden formar juntos un anillo espirocarbocíclico saturado que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono del anillo que está opcionalmente sustituido por 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espirocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados, o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8, R10 y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 y R13 es H; R9 y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N (H) , N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o cuando Y es 0, R10 y V pueden formar un anillo de ciclopropilo que puede estar adicionalmente sustituido por un grupo amida. 60. El compuesto de la reivindicación 58, en donde X es CR5R5a, R a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, piridinilo, piridiniloxilo y piridinii-metilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 61. El compuesto de la reivindicación 58, en donde X es CR5R5a, R5a es hidrógeno, y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo. 62. El compuesto de la reivindicación 58, en donde X es CR R5a, R4 es hidrógeno, y R5 y R5a tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, f en i l-alqu i lo de 0 a 4 átomos de carbono, naftil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o dos sustituyentes tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros fusionado o espi rocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 63. El compuesto de la reivindicación 58, en donde el residuo divalente: se selecciona a partir del grupo que consiste en: ?? en donde e está ausente, o es C(O) o S(0)2; y Rg es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfoxilo, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloaiquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, COOH, C(0)NH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboxamida, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, S03H, S02NH2, y mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida. 64. El compuesto de la reivindicación 58, en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo, R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloaiquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloaiquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 65. Un compuesto de la reivindicación 49, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula III: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 66. El compuesto de la reivindicación 65, en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; Re, 11 , R15 y R22 se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquil-arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R)0 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o y pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede comprender entre 0 y 3 heteroátomos adicionales, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes; o R16 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede comprender entre 0 y 3 heteroátomos adicionales, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1- Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C=N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; 67. El compuesto de la reivindicación 65, en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8, R10 y R 11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)p, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 68. El compuesto de la reivindicación 65, en donde V es C(0)-N(H)-terbut¡lo, R20 o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol , pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1 , 1 -dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 69. Un compuesto de la reivindicación 49, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula IX: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo. 70. El compuesto de la reivindicación 69, en donde: y es 0 ó 1 ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R17 son cada uno independientemente seleccionados en cada presentación a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)0.4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, alquil-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces; R8, R 0 y R 1 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1- Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C=N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C = N-COH-alqu¡1o de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R,, y V forman el siguiente anillo de 5 miembros, el cual puede estar adicionalmente sustituido: 71. El compuesto de la reivindicación 69, en donde R17 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, ciclopropil-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, ciclopentil-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, f enil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y naftil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 72. El compuesto de la reivindicación 69, en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo, R2o o C(O)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol , pirimidina, tiazol, benzotiazol, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 73. Una composición farmacéutica, la cual comprende cuando menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 74. La composición farmacéutica de la reivindicación 73, en donde la composición además comprende cuando menos un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional. 75. La composición farmacéutica de la reivindicación 73, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en Sch 503034, ITMN-191 y VX-950. 76. La composición farmacéutica de la reivindicación 73, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional es interferon o ¡nterferón derivado. 77. La composición farmacéutica de la reivindicación 76, en donde el interferon se selecciona a partir del grupo que consiste en interferon alfa 2B, interferon alfa pegilado, interferon en consenso, interferon alfa 2A, interferon linfoblastoide, e interferon tau; y el compuesto mencionado que tiene actividad contra el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de células-T auxiliares tipo 1, ARN de doble cadena, ARN de doble cadena formando complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-monofosfato de inosina, amantadina, y rimantadina. 78. La composición farmacéutica de la reivindicación 74, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional es un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450. 79. La composición farmacéutica de la reivindicación 78, en donde el inhibidor del citocromo P450 se selecciona a partir del grupo que consiste en ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol , ciclosporina, y clometiazol. 80. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72. 81. El método de la reivindicación 80, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. 82. Un método para el tratamiento de una infección por VIH, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72. 83. Un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72. 84. Un método para inhibir la actividad de una proteasa de serina, el cual comprende el paso de poner en contacto la proteasa de serina con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72. 85. El método de la reivindicación 84, en donde se inhibe la actividad de la proteasa NS2. 86. El método de la reivindicación 84, en donde se inhibe la actividad del proteasa NS3. 87. El método de la reivindicación 84, en donde se inhibe la actividad del helicasa NS3. 88. El método de la reivindicación 84, en donde se inhibe la actividad del proteína NS5a. 89. El método de la reivindicación 84, en donde se inhibe la actividad del polimerasa NS5b. 90. El método de la reivindicación 84, en donde se interrumpe la interacción entre la proteasa NS3 y el co-factor NS4A. 91. El método de la reivindicación 84, en donde se impide o se altera la separación de una o más de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B del virus de hepatitis C. 92. El método de cualquiera de las reivindicaciones 84 a 91, en donde se trata un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite. 93. El método de la reivindicación 92, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. 94. Un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, en donde el compuesto ¡nteractúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C. 95. El método de la reivindicación 94, en donde el objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste en proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, proteína NS5a, y polimerasa NS5b. 96. Un método para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, de tal manera que se disminuye la carga de ARN del virus de hepatitis C en el sujeto. 97. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. 98. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. 99. El método de la reivindicación 98, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en Sch 503034, ITMN-191 y VX-950. 100. El método de la reivindicación 98, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional es interferón o interferón derivado. 101. El método de la reivindicación 100, en donde el interferón se selecciona a partir del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón en consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y el compuesto mencionado que tiene actividad contra el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de células-T auxiliares tipo 1, ARN de doble cadena, ARN de doble cadena formando complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-monofosfato de inosina, amantadina, y rimantadina. 102. El método de la reivindicación 98, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional es un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450. 103. El método de la reivindicación 102, en donde el inhibidor del citocromo P450 se selecciona a partir del grupo que consiste en ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, y clometiazol. 104. El método de reivindicaciones 98, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. 105. Un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en una célula, el cual comprende poner en contacto esta célula con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72. 106. Un tratamiento empacado para trastornos asociados con el virus de hepatitis C, el cual comprende un compuesto modulador del virus de hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C para tratar un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. 107. El tratamiento de reivindicación 106, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. 108. Un método para el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, y/o una respuesta inmune intracelular innata suprimida, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72. 109. El método de la reivindicación 80, en donde el virus de hepatitis C se selecciona a partir de cualquier genotipo del virus de hepatitis C. 110. El método de la reivindicación 80, en donde el virus de hepatitis C se selecciona a partir del genotipo 1, 2, y/o 3 del virus de hepatitis C.
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