MX2008013125A - Compuestos organicos y sus usos. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud describe compuestos orgánicos que son útiles para el tratamiento, la prevención, y/o el alivio de enfermedades humanas.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS Y SUS USOS Antecedentes El virus de hepatitis C (HCV) es un virus de ARN de una sola cadena en sentido-(+) que ha sido implicado como el principal agente causante de la hepatitis no-A, no-B (NANBH), en particular en la NANBH asociada con la sangre (BB-NANBH). La NANBH se va a distinguir de otros tipos de enfermedad hepática viralmente inducida, tales como el virus de hepatitis A (HAV), el virus de hepatitis B (HBV), el virus de hepatitis delta (HDV), el citomegalovirus (CMV), y el virus Epstein-Barr (EBV), así como de otras formas de enfermedad hepática, tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria. Recientemente se ha identificado, clonado y expresado una proteasa del HCV necesaria para el procesamiento de los polipéptidos y la réplica viral. (Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente, 3,000 aminoácidos contiene, desde el término amino hasta el término carboxilo, una proteína de nucleocapsida (C), proteínas de envoltura (E1 y E2), y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a, y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma de HCV, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de proteasa de serina que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente del ARN en el término C de la proteína. La proteasa NS3 se considera como un miembro de la familia de quimiotripsina, debido a las similitudes en la secuencia de la proteína, sobre todo la estructura tridimensional y el mecanismo de catalización. La proteasa de serina NS3 de HCV es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a, y NS5a/NS5b, y por consiguiente, es responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la réplica viral. Esto ha hecho que la proteasa de serina NS3 de HCV sea un objetivo atractivo para la quimioterapia anti-viral. Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de proteasa de serina de NS3. La auto-disociación de la unión NS3/ NS4a por parte de la proteasa de serina NS3/NS4a se presenta intra-molecularmente (es decir, c/'s), mientras que los otros sitios de disociación se procesan intermolecularmente (es decir, trans). El virus de hepatitis C ha sido implicado en la cirrosis del hígado y en la inducción del carcinoma hepatocelular. El pronóstico para los pacientes que sufren de infección por hepatitis C actualmente es pobre. La infección por el virus de hepatitis C es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis, debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la infección por el virus de hepatitis C. Los datos actuales indican un índice de sobrevivencia menor al 50 por ciento a los cuatro años después del diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular resectable localizado tienen un índice de sobrevivencia de cinco años del 10 al 30 por ciento, mientras que aquéllos con carcinoma hepatocelular no resectable localizado tienen un índice de sobrevivencia de cinco años de menos del 1 por ciento. Las terapias actuales para hepatitis C incluyen el interferón-a (INF ) y la terapia de combinación con ribavirina e interferón. Ver, por ejemplo, Beremguer y colaboradores (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110 (2): 98-112. Estas terapias sufren de un bajo índice de respuesta sostenido y de frecuentes efectos secundarios. Ver, por ejemplo, Hoofnagle y colaboradores (1997) N. Engl. J. Med. 336: 347. En la actualidad, no hay una vacuna disponible para la infección por el virus de hepatitis C. Breve Descripción de la Invención Continúa existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por el virus de hepatitis C, así como para los trastornos asociados con el virus de hepatitis C. También existe una necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o en la prevención o disminución de uno o más síntomas del virus de hepatitis C, así como una necesidad de métodos para el tratamiento o la prevención o disminución de uno o más síntomas del virus de hepatitis C. Adicionalmente, existe una necesidad de métodos para modular la actividad de las proteasas de serina del virus de hepatitis C, en particular la proteasa de serina NS3/NS4a del virus de hepatitis C, utilizando los compuestos proporcionados en la presente.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos Fórmula I: I y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis c En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una modalidad, los compuestos de la invención inhiben la actividad de la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la proteina NS5a, y/o la polimerasa NS5b. En otra modalidad, se interrumpe la interacción entre la proteasa NS3 y el co-factor NS4A. En todavía otra modalidad, los compuestos de la invención previenen o alteran la ruptura de una o más de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B del virus de hepatitis C. En otra modalidad, la invención proporciona un método para la inhibición de la actividad de una proteasa de serina, el cual comprende el paso de poner en contacto esta proteasa de serina con un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, en donde el compuesto interactúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C. En una modalidad, el objetivo del ciclo de vida del virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, proteína NS5a, y polimerasa NS5b. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En otra modalidad, los compuestos de la invención exhiben actividad de proteasa del virus de hepatitis C. En una modalidad, los compuestos son un inhibidor de proteasa NS3-4A del virus de hepatitis C. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional, tal como interferón o interferón derivado, o un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En una modalidad, el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en Sch 503034 y VX-950. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en una célula, el cual comprende poner en contacto esta célula con un compuesto de la invención. En todavía otra modalidad, la invención proporciona el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C empacado, el cual comprende un compuesto modulador del virus de hepatitis C de la invención, empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C, con el objeto de tratar un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En ciertas modalidades, el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y respuesta inmune intracelular innata suprimida. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y/o respuesta inmune intracelular innata suprimida, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una modalidad, el virus de hepatitis C que se va a tratar se selecciona a partir del cualquier genotipo del virus de hepatitis C. En otra modalidad, el virus de hepatitis C se selecciona a partir de los genotipos 1, 2, y/o 3 del virus de hepatitis C. Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a compuestos, por ejemplo compuestos peptídicos, y a intermediarios para los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, para utilizarse en el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C. Esta invención también se refiere a los compuestos de la invención o composiciones de los mismos como inhibidores de proteasa, en particular como inhibidores de proteasa de serina, y más particularmente como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de hepatitis C. Los compuestos son particularmente útiles para interferir con el ciclo de vida del virus de hepatitis C, y en el tratamiento o en la prevención de una infección por el virus de hepatitis C, o de las condiciones fisiológicas asociadas con la misma. La presente invención también se refiere a métodos de terapia de combinación para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en las células, o para el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de hepatitis C en los pacientes, utilizando los compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas o kits de los mismos.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos estereoisómeros; en donde: x es 0 ó 1 ; y es 0 ó 1 ; R1, R2, R4, R5, R6, W, R13 y V, se seleccionan cada uno independientemente, a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo, aralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxilo, aralquiloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heterocicliloxilo, cicloalquiloxilo, mono- y di-alquil-amino, aril-amino, aralquil-amino, heteroaril-amino, cicloalquil-amino, carboxi-alquil-amino, aril-alquiloxilo, y heterociclil-amino; cada uno de los cuales, además puede estar independientemente sustituido una o más veces con X1 y X2; en donde X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, hterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, aril-heteroarilo, heteroarilo, heterociclil-amino, alquil-heteroarilo, o heteroaril-alquilo; en donde X1 puede estar sustituido independientemente con una o más fracciones de X2, el cual puede ser el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente; en donde X2 es hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, tio, tioalquilo, tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, carboxilo, carbalcoxilo, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, alcoxi-carboniloxilo, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, queto, éster, o nitro; en donde cada uno de los alquilos, alcoxilo, y arilos mencionados, pueden estar insustituidos o de manera opcional, sustituidos independientemente con una o más fracciones, las cuales pueden ser las mismas o diferentes, y son seleccionadas independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, a Iq u i l-ari lo , aril-alquilo, aril-heteroarilo, heteroarilo, heterociclil-amino, alquil-heteroarilo, y heteroaril-alquilo; W también se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)OH, C(=N-0-R2 )-C(0)-amina, C(0)N(H)S(0)2R24, C(0)-C(0)-amina, CON(H)S02, y C(O)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar sustituido o insustituido, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, -O-, C(O), amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, y cualesquiera de sus combinaciones; V también se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), ó C = N-COH, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2 N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3, R8, R9, R10, R11 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo; ó R y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo además puede estar sustituido una o más veces; ó R 1 y V pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos adicionales, en donde el anillo además puede estar sustituido una o más veces; ó en donde x e y son 0, R6 y V forman juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos adicionales, en donde el anillo además puede estar sustituido una o más veces. En una modalidad de la Fórmula I, y es 0 ó 1; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; ó R1 y R2 forman juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo además puede estar sustituido una o más veces; W también se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)OH, C(=N-0-R2 )-C(0)-amina, C(0)N(H)S(0)2R24, C(0)-C(0)-amina, CON(H)S02-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar sustituido o insustituido, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 se selecciona independientemente, a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, a partir del grupo que consiste en hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces; R5 es H; R8, R10, y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, a partir del grupo que consiste en H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 3 es H; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y arilo; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, ó C = N-COC-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es H, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces por un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; ó R 1 y V forman el siguiente anillo de 5 miembros, el cual además, puede estar sustituido: En otra modalidad de la Fórmula I, R11 y V forman la siguiente estructura En todavía otra modalidad de la Fórmula I, R10 es alquilo de 1 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la Fórmula I, R1 es: En otra modalidad de la Fórmula I, R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, ciclopentil-metilo, ciclopropil-metilo, ciclopentilo, y bencilo. En otra modalidad, R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en butilo terciario y ciciohexilo. En todavía otra modalidad, R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y butilo terciario. En otra modalidad, la Fórmula I se representa mediante un compuesto de la Fórmula II: II en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, W y V tienen los mismos significados estipulados para la Fórmula I. En una modalidad de la Fórmula II, R4 y R5 son H. En otra modalidad de la Fórmula II, V es -C(0)CH3 ó En otra modalidad de la Fórmula II, R6 es CH2-ciclopentilo, ó CH2-naftilo. En otra modalidad, R6 y V forman juntos el siguiente anillo de 6 miembros: En otra modalidad de la Fórmula II, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en pentilo, y CH2-ciclobutilo. En una modalidad de los compuestos de la invención, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en propilo y 2-ciclobutil-etilo. En otra modalidad, R1 es H y R 2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de los compuestos de la invención, W, R1 y R2 forman un sustituyente de las siguientes fórmulas. en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en H, fenilo, metilo, CF3, tBu, N02, Cl, CN, NH2, OH, NHCH3, NHCH2CH3, NHCH(CH3)2, OCH3, OCH3, NHPh, OPh, NHCOCH3, NHCOPh, OCH2Ph, COCH3, C02Et, C02CH3, CONHPh, y CONHCH3> ó R33 puede ser un anillo fusionado, el cual, tomado en combinación con el anillo de fenilo, forma un sistema de anillo de naftilo o un sistema de anillo de indolilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, W, R1, y R2 forman los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: En otra modalidad de los compuestos de la invención, cualquiera de los grupos heterociclo se selecciona independientemente a partir de grupo que consiste en acridinilo, carbazoililo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolino, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indoli!o, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naft-piridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolino, isoxazolino, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-piridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalilo, tetrahidro-piranilo, tetrazolilo, tetrazolil-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidro-azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-benzo-imidazolilo, dihidro-benzofuranilo, dihidro-benzotiofenilo, dihidro-benzoxazolilo, dihidro-furanilo, dihidro-imidazolilo, dihidro-indolilo, dihidro-iso-oxazolilo, dihidro -isotiazolilo, dihidro -oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-pirazinilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, dihidro-pirrolilo, dihidro-quinolinilo, dihidro-tetrazolilo, dihidro-tiadiazolilo, dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo, dihidro-trazolilo, dihidro-azetidinilo, metilen-dioxi-benzoilo, tetrahidro-furanilo, y tetrahidro-tienilo, y N-óxidos de los mismos, cada uno de los cuales además puede estar, independientemente, sustituido uno o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de los compuestos de la invención, W es C(0)-C(0)-NH-cicloprop¡lo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)R24, C(0)N(H)R24 y C(0)OR24, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de los compuestos de invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en bencilo, bencilo sustituido, naftilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y: En otra modalidad de los compuestos de la invención, cualquiera de los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, independientemente, se puede sustituir una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)N(R23)2, en donde R23 se selecciona, independientemente, a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales, independientemente, puede estar sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)NH2, C(O)-C(0)N(H)-ciclopropilo, C(0)-benzotiazol, C(0)-benzoimidazol, C(O)-oxazol, C(0)-imidazol, y C(0)-oxadiazol, en donde los grupos benzotiazol, benzoimidazol, oxazol y oxadiazol, independientemente, pueden estar sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de los compuestos de la invención, W se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R19 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de los compuestos de la invención, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en 2,2-difluoro-etilo, propilo, ciclobutil-metilo, y 2-ciclobutil-etilo. En otra modalidad, R11 es H y R12 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R12 es ciclohexilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-N(H)-terbutilo. En otra modalidad, V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dímetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, benzotiazol, 1,1-dióxido, y quinazolina, cada uno de los cuales, además puede estar independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R 8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de los compuestos de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5- dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, benzotiazol, 1 , 1 -dióxido y quinazolina, cada uno de los cuales, además está independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, V se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de los compuestos de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R 8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, W es C(0)-C(0)-amino. En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, R13 es H, y V se selecciona a partir del grupo que consiste en C = N(H)NH2, C = N(CN)NH2 y C(0)NH2. En otra modalidad, W es C(0)N(H)S(0)2R24, en donde R24 es hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, cada uno de los cuales, además puede estar independientemente sustituido una o más veces con átomo de halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, W es COOH, R1 es H, y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en propilo, 2,2-fluoro-etilo, y CH2-ciclobutilo, o R y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo, que además puede estar sustituido por un grupo vinilo. En otra modalidad de los compuestos de la invención, R1 y R2 forman un sustituyente de la siguiente Formula: En otra modalidad de los compuestos de la invención W, R\ y R2 forman un sustituyente de la siguiente Fórmula: En otra modalidad de los compuestos de la invención W, R , y R2 forman un sustituyente de la siguiente Fórmula: en donde cada R , independientemente, se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido. En otra modalidad de los compuestos de la invención, R24 se selecciona a partir del grupo que consiste de: En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, W, R1, y R2 forman un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en acilo, S02R24, C(0)N(R24)2 C(0)0(R2 )2, y N(H)R24, en donde cada R24, independientemente, está seleccionado a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquil-amino de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono. Las modalidades preferidas de los compuestos de la invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos) se muestran más adelante en la Tabla A, Tabla B, y Tabla C, y también se considera que son "compuestos de la invención". 5 Utilizando los ensayos de proteasa NS3-4A del HCV y del replicón de Luciferasa-HCV descritos en la sección de ejemplificación que se encuentra más adelante, se encuentra que los compuestos de la invención (incluyendo los compuestos de la Tabla A ilustrada anteriormente) muestran valores IC50 para la inhibición del virus de hepatitis C en el intervalo desde 10 hasta más de 100 µ?, ó de 5.0 a 30 µ?, incluyendo, por ejemplo, el intervalo desde 2.0 hasta 10 µ? ó menos. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención se caracteriza además como un modulador del virus de hepatitis C, incluyendo un virus de hepatitis C de mamífero, y en especial incluyendo un virus de hepatitis C humano. En una modalidad preferida, el compuesto de la invención es un inhibidor del virus de hepatitis C. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención no es VX-950 ó Sch 503034 (ver, por ejemplo, Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342; y Antimicrob Agents Chemother., Marzo de 2006; 50(3): 1013-20, ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad). En otras modalidades, los compuestos de la invención no son las especies descritas en las Solicitudes de Patentes Internacionales Números WO 2005/058821, WO/2005/021584, WO/01/18369, WO/03/062265 , WO/02/18369, WO/2003/087092 y en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0032175. Los términos "estado asociado con el virus de hepatitis C" o "trastorno asociado con el virus de hepatitis C" incluyen los trastornos y estados (por ejemplo, un estado de enfermedad) que están asociados con la actividad del virus de hepatitis C, por ejemplo infección con virus de hepatitis C en un sujeto. Los estados asociados con el virus de hepatitis C incluyen la infección con el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. Los estados asociados con el virus de hepatitis C con frecuencia están asociados con la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C, que es responsable de varios pasos en el procesamiento de la poliproteína del virus de hepatitis C en proteínas funcionales más pequeñas. La proteasa NS3 forma un complejo heterodimérico con la proteína NS4A, un co-factor esencial que mejora la actividad enzimática, y se cree que ayuda a anclar el virus de hepatitis C al retículo endoplásmico. NS3 primero auto-cataliza la hidrólisis de la unión NS3-NS4A, y luego disocia la políproteína del virus de hepatitis C intermolecularmente en las intersecciones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, y NS5A-NS5B. Este proceso está asociado con la réplica del virus de hepatitis C en un sujeto. La inhibición o la modulación de la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B, inhibirá o modulará la réplica del virus de hepatitis C en un sujeto, previniendo o tratando de esta manera el estado asociado con el virus de hepatitis C. En una modalidad particular, el estado asociado con el virus de hepatitis C está asociado con la actividad de la proteasa NS3. En otra modalidad particular, el estado asociado con el virus de hepatitis C está asociado con la actividad del complejo heterodimérico NS3-NS4A. En una modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa NS3/NS4A. En otra modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa NS2/NS3. Sin obligarnos por la teoría, se cree que la interrupción de las interacciones de proteína-proteína anteriores por parte de los compuestos de la invención, interferirá con el procesamiento de la políproteína viral mediante la proteasa NS3, y por lo tanto, la réplica viral.

Los trastornos asociados con el virus de hepatitis C también incluyen las enfermedades dependientes del virus de hepatitis C. Las enfermedades dependientes del virus de hepatitis C incluyen, por ejemplo, cualquier enfermedad o trastorno que dependa de, o que esté relacionado con, la actividad o la mala regulación de cuando menos una cepa del virus de hepatitis C. La presente invención incluye el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C, como se describe anteriormente, pero no se pretende que la invención se limite a la manera mediante la cual el compuesto lleve a cabo su función pretendida de tratamiento de una enfermedad. La presente invención incluye el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente en cualquiera manera que permita que ocurra el tratamiento, por ejemplo la infección por el virus de hepatitis C. En una modalidad relacionada, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con VIH, así como infección por VIH y SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida). En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En ciertas modalidades, la invención incluye los compuestos como entidades químicas novedosas. En una modalidad, la invención incluye el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C empacado. El tratamiento empacado incluye un compuesto de la invención empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto de la invención para un uso pretendido. Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C. La composición farmacéutica en las diferentes modalidades, tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del presente agente activo, junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluyentes, y similares, farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad farmacéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, indica una cantidad necesaria para administrarse a un huésped, o a una célula, tejido, u órgano de un huésped, con el fin de lograr un resultado terapéutico, en especial un efecto contra el virus de hepatitis C, por ejemplo la inhibición de la proliferación del virus de hepatitis C, o de cualquier otra enfermedad asociada con el virus de hepatitis C. En una modalidad, las enfermedades que van a ser tratadas por los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad del virus de hepatitis C. El método incluye poner en contacto una célula con cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, el método dispone además que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B. En otra modalidad relacionada, el método dispone que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto. En otras modalidades, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de la invención para fabricar un medicamento con el fin de tratar la infección por el virus de hepatitis C en un sujeto. En otras modalidades, la invención proporciona un método para fabricar un medicamento, incluyendo formular cualquiera de los compuestos de la presente invención, para el tratamiento de un sujeto. Definiciones El término "tratar", "tratado", "tratando", o "tratamiento", incluye la disminución o el alivio de cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad que se esté tratando. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende la inducción de un estado inhibido del virus de hepatitis C, seguida por la activación del compuesto modulador del virus de hepatitis C, la cual a su vez disminuiría o aliviaría cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad asociada con el virus de hepatitis C que se esté tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno, o la erradicación completa de un trastorno. El término "sujeto" pretende incluir organismos, por ejemplo procariotes y eucariotes, que sean capaces de sufrir de, o de ser afligidos con, un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. Los ejemplos de los sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgénicos. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano, por ejemplo un ser humano que sufra de, o que esté en riesgo de sufrir de, o que sea potencialmente capaz de sufrir de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, y para las enfermedades o condiciones descritas en la presente, por ejemplo la infección por el virus de hepatitis C. En otra modalidad, el sujeto es una célula. El lenguaje "compuesto modulador del virus de hepatitis C", "modulador d el virus de hepatitis C", o "inhibidor del virus de hepatitis C", se refiere a los compuestos que modulan, por ejemplo inhiben, o alteran de otra manera, la actividad del virus de hepatitis C. De una manera similar, un "inhibidor de proteasa NS3/NS4A", o un "inhibidor de proteasa NS2/NS3", se refiere a un compuesto que modula, por ejemplo inhibe, o altera de otra manera, la interacción de estas proteasas unas con otras. Los ejemplos de los compuestos moduladores del virus de hepatitis C incluyen los compuestos de la Fórmula I, así como de la Tabla A y la Tabla B (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos). Adicionalmente, el método incluye administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C de la invención, por ejemplo los compuestos moduladores del virus de hepatitis C de la Fórmula I, así como de la Tabla A y la Tabla B (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos). El término "alquilo" incluye los grupos alifáticos saturados, incluyendo los grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), los grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, butilo terciario, isobutilo, etc.), los grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo), los grupos cicloalquilo sustituido por alquilo, y los grupos alquilo sustituido por cicloalquilo. El término "alquilo" también incluye los grupos alquenilo y los grupos alquinilo. Adicionalmente, la expresión "alquilo de x a y átomos de carbono", en donde x es de 1 a 5, e y es de 2 a 10, indica un grupo alquilo particular (de cadena recta o ramificada), de un intervalo de átomos de carbono particular.

Por ejemplo, la expresión "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, butilo terciario, isobutilo, y butilo secundario. Más aún, el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Como se discute más adelante, estos grupos alquilo, así como los grupos cicloalquilo, pueden estar adicionalmente sustituidos. El término "alquilo" incluye además los grupos alquilo que pueden incluir adicionalmente átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En una modalidad, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 10 o menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo de 1 a 10 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 10 átomos de carbono para la cadena ramificada), y más preferiblemente 6 o menos átomos de carbono. De la misma manera, los cicloalquilos preferidos tienen de 4 a 7 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 átomos de carbono en la estructura del anillo. Más aún, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.) incluye tanto "alquilo insustituido" como "alquilo sustituido", el último de los cuales se refiere a las fracciones de alquilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo, lo cual permite que la molécula lleve a cabo su función pretendida. El término "sustituido" pretende describir las fracciones que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos, por ejemplo C, O, ó N, de una molécula. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, morfolino, fenol, bencilo, fenilo, piperizina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, o una fracción aromática o hetero-aromática. Los ejemplos adicionales de los sustituyentes de la invención, que no pretenden ser limitantes, incluyen las fracciones seleccionadas a partir de alquilo de cadena recta o ramificada (de preferencia de 1 a 5 átomos de carbono), cicloalquilo (de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), tioalquilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), heterocíclico, carbocíclico, arilo (por ejemplo fenilo), ariloxilo (por ejemplo, fenoxilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxi-alquilo (por ejemplo, feniloxi-alquilo), aril-acetamidoílo, alquil-arilo, hetero-aralquilo, alquil-carbonilo, y aril-carbonilo, u otro de estos grupos acilo, hetero-aril-carbonilo, o un grupo hetero-arilo, (CR'R")0.3NR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R")0-3CN (por ejemplo, -CN), -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, ó -I), (CR'R")o-3C(halógeno)3 (por ejemplo, -CF3), (CR'R")0.3CH(halógeno)2, (CR'R")0.3CH2(halógeno), (CR'R")o-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R' aSíOJi.aNR'R", (CR'R")0.3CHO, (CR'R")0.30(CR'R")o.3H, (CR'R")o-3S(0)o-3R' (por ejemplo, -S03H, -OS03H), (CR'R")0.3O(CR'R")0-3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR'R")o-3S(CR'R")o-3H (por ejemplo, -SH y -SCH3), (CR'R")0.3OH (por ejemplo, -OH), (CR'R")0.3COR\ (CR'R")0-3(fenilo sustituido o insustituido), (CR'R")0.3(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), (CR'R")0-3CO2R' (por ejemplo, -C02H), ó un grupo (CR'R")0-3OR',o la cadena lateral de cualquier aminoácido que se presente naturalmente; en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, o arilo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, arilo-carbonilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, oxima, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. En ciertas modalidades, una fracción de carbonilo (C = 0) puede además derivarse con una fracción de oxima, por ejemplo una fracción de aldehido se puede derivar como su análogo de oxima (-C = N = OH). Los expertos en la materia entenderán que las fracciones sustituidas sobre la cadena de hidrocarburo pueden ellas mismas estar sustituidas, si es apropiado. Los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo con los sustituyentes descritos anteriormente. Una fracción de "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenil-metilo (es decir, bencilo)). El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y en la posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye los grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), los grupos alquenilo de cadena ramificada, los grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo), los grupos cicloalquenilo sustituido por alquilo o aiqueniio, y los grupos aiqueniio sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "aiqueniio" incluye además los grupos aiqueniio que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo aiqueniio de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). De la misma manera, los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 átomos de carbono en su estructura de anillo. El término "de 2 a 6 átomos de carbono" incluye los grupos aiqueniio que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Más aún, el término "aiqueniio" incluye tanto los "alquenilos insustituidos" como los "alquenilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a las fracciones de aiqueniio que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. El término "alquinilo" incluye los grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y en posibles sustitución a los grupos alquilo descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un triple enlace. Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye los grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), los grupos alquinilo de cadena ramificada, y los grupos alquinilo sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" incluye además los grupos alquinilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo, reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). El término " de 2 a 6 átomos de carbono" incluye los grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Mas aún, el término "alquinilo" incluye tanto los "alquinilos insustituidos" como los "alquinilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a las fracciones de alquinilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), aril-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamollo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. Se debe entender que el término "amina" o "amino" se aplica ampliamente tanto a una molécula, o una fracción o grupo funcional, como se entiende en general en la materia, y puede ser primaria, secundaria, o terciaria. El término "amina" o "amino" incluye los compuestos en donde un átomo de nitrógeno se enlaza de una manera covalente con cuando menos un átomo de carbono, hidrógeno, o heteroátomo. Los términos incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, "alquil-amino", "aril-amino", "diaril-amino", "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo", "aril-amino-alquilo", "alcamino- alquilo", "amida", "amido", y "amino-carbonilo". El término "alquil-amino" comprende a los grupos y compuestos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquil-amino" incluye los grupos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos dos grupos alquilo adicionales. El término "aril-amino" y "diaril-amino" incluye a los grupos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos 1 ó 2 grupos arilo, respectivamente. El término "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo", o "aril-amino-alquilo", se refiere a un grupo amino que está enlazado con cuando menos un grupo alquilo y cuando menos un grupo arilo. El término "alcamino-alquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado con un átomo de nitrógeno que también está enlazado con un grupo alquilo. El término "amida", "amido", o "amino-carbonilo", incluye a los compuestos o fracciones que contienen un átomo de nitrógeno que está enlazado con el átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye a los grupos "alcamino-carbonilo", o "alquil-amino-carbonilo", los cuales incluyen a los grupos alquilo, alquenilo, arilo, o alquinilo enlazados con un grupo amino enlazado con un grupo carbonilo. Incluye a los grupos aril-amino-carbonilo y aril-carbonil-amino, los cuales incluyen a las fracciones arilo o hetero-arilo enlazadas con un grupo amino que está enlazado con el átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquil-amino-carbonilo", "alquenil-amino-carbonilo", "alquinil-amino-carbonilo", "aril-amino-carbonilo", "alquil-carbonil-amino", "alquenil- carbonil-amino", "alquinil-carbonil-amino", y "aril-carbonil-amino", están incluidos en el término "amida". Las amidas también incluyen a los grupos urea (amino-carbonil-amino) y carbamatos (oxicarbonil-amino). El término "arilo" incluye grupos, incluyendo los grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos, por ejemplo fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el término "arilo" incluye los grupos arilo multicíclicos, por ejemplo tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxi-fenilo, quinolina, isoquinolina, antrilo, fenantrilo, naftiridina, indol, benzofurano, purina, deazapurina, o indolizina. Los grupos arilo que tengan heteroátomos en la estructura del anillo también pueden ser referidos como "aril-heterociclos", "heterociclos", "heteroarilos", o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo, alquenil-amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo también se pueden fusionar o puentear con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no sean aromáticos, para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina). El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde cuando menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, c i n o I i n i I o , quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidro-quinolina. Como con la definición de heterociclo que se encuentra más adelante, se entiende también que "heteroarilo" incluye al derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En los casos en donde el sustituyente de heteroarilo sea bicíclico, y un anillo sea no aromático o no contenga heteroátomos, se entiende que la unión es por medio del anillo aromático o por medio del anillo que contenga al heteroátomo, respectivamente. El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en la presente, pretende significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, y S, e incluye a los grupos bicíclicos. Por consiguiente, "heterociclilo" incluye a los heteroarilos anteriormente mencionados, así como los análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-piridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidro-piranilo, tetrazolilo, tetrazolo-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidro-azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-benzo-imidazolilo, dihidro-benzo-furanilo, dihidro-benzo-tiofenilo, dihidro -benzoxazolilo, dihidro-furanilo, dihidro-imidazolilo, dihidro-indolilo, dihidro-iso-oxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-pirazinilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, dihidro-pirrolilo, dihidro-quinolinilo, dihidro-tetrazolilo, dihidro-tiadiazolilo, dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo, dihidro-triazolilo, dihidro-azetidinilo, metilendioxi-benzoilo, tetrahidro-furanilo, y tetrahidro-tienilo, y los N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente de heterociclilo se puede presentar por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo. El término "acilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen al radical de acilo (CH3CO-) o a un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye a los grupos acilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados, por ejemplo, por grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y dialquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o un fracción aromática o hetero-aromática. El término "acil-amino" incluye las fracciones en donde una fracción de acilo se enlaza con un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye a los grupos alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido.

El término "alcoxilo" incluye a los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos e insustituidos, covalentemente enlazados con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxilo incluyen a los grupos metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, propoxilo, butoxilo, y pentoxilo, y pueden incluir grupos cíclicos, tales como ciclopentoxilo. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos incluyen a los grupos alcoxilo halogenados. Los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, aríloxi-carboníloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, ti o a I q u i I o , tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o fracciones aromáticas o hetero-aromáticas. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos por halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, cloro-metoxilo, dicloro-metoxilo, tricloro-metoxilo, etc. El término "carbonilo" o "carboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno, y las formas tautoméricas de los mismos. Los ejemplos de las fracciones que contienen un carbonilo incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término "fracción de carboxilo" o "fracción de carbonilo" se refiere a los grupos tales como los grupos "alquil-carbonilo", en donde un grupo alquilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "alquenil-carbonilo" en donde un grupo alquenilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "alquinil-carbonilo" en donde un grupo alquinilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "aril-carbonilo" en donde un grupo arilo se une covalentemente al grupo carbonilo. Además, el término también se refiere a los grupos en donde uno o más heteroátomos se enlazan bivalentemente a la fracción de carbonilo. Por ejemplo, el término incluye las fracciones tales como, por ejemplo, las fracciones de amino-carbonilo (en donde un átomo de nitrógeno se enlaza al átomo de carbono del grupo carbonilo, por ejemplo una amida), fracciones de amino-carboniloxilo, en donde un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno se enlazan ambos al átomo de carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, también referido como "carbamato"). Adicionalmente, los grupos amino-carbonil-amino (por ejemplo, ureas) también se incluyen, así como otras combinaciones de grupos carbonilo enlazados con heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, etc., así como átomos de carbono). Además, el heteroátomo puede estar adicionalmente sustituido con una o más fracciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo, etc.

El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre. El término "fracción de tiocarbonilo" incluye las fracciones que son análogas a las fracciones de carbonilo. Por ejemplo, las fracciones de "tiocarbonilo" incluyen amino-tiocarbonilo, en donde un grupo amino está enlazado al átomo de carbono del grupo tiocarbonilo; además, otras fracciones de tiocarbonilo incluyen oxitiocarbonilos (oxígeno enlazado al átomo de carbono), los grupos amino-tiocarbonil-amino, etc. El término "éter" incluye a los compuestos o fracciones que contienen un oxígeno enlazado a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el término incluye "alcoxi-alquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo covalentemente enlazado a un átomo de oxígeno que está covalentemente enlazado a otro grupo alquilo. El término "éster" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono o un heteroátomo enlazado a un átomo de oxígeno que está enlazado al átomo de carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye a los grupos alcoxi-carboxilo, tales como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, pentoxi-carbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son como se definen anteriormente. El término "tioéter" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de azufre enlazado a dos átomos o heteroátomos diferentes. Los ejemplos de los tioéteres incluyen, pero no se limitan a, alktioalquilos, alktioalquenilos, y alktioalquinilos. El término "alktioalquilos" incluye a los compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado a un átomo de azufre que está enlazado a un grupo alquilo. De una manera similar, el término "alktioalquenilos" y "alktioalquinilos" se refiere a los compuestos o fracciones en donde un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está enlazado a un átomo de azufre que está covalentemente enlazado a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un - OH u -O". El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere en general a una fracción en donde todos los hidrógenos son reemplazados por átomos de halógeno. Los términos " p o I i c i c I i I o " o "radical policíclico" incluyen a las fracciones con dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, y/o heterociclilos) en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos, por ejemplo los anillos son "anillos fusionados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan como anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi- carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo, alquenil-amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-am ¡no, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. El término "heteroátomo" incluye a los átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxigeno, azufre, y fósforo. Adicionalmente, la frase "cualquier combinación de los mismos" implica que se puede combinar cualquier número de los grupos funcionales y moléculas enlistados para crear una arquitectura molecular más grande. Por ejemplo, los términos "fenilo", "carbonilo" (u " = 0"), "-0-", "-OH", y C1-6 (es decir, -CH3 y -CH2CH2CH2-), se pueden combinar para formar un sustituyente de ácido 3-metoxi-4-propoxi-benzoico. Se debe entender que, cuando se combinan grupos funcionales y moléculas para crear una arquitectura molecular más grande, se pueden remover o agregar hidrógenos, según se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Se debe entender que todos los compuestos de la invención descritos anteriormente incluirán además enlaces entre los átomos adyacentes y/o hidrógenos, como se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Es decir, se agregan enlaces y/o átomos de hidrógeno para proporcionar e! siguiente número de enlaces totales para cada uno de los siguientes tipos de átomos: carbono: cuatro enlaces; nitrógeno: tres enlaces; oxigeno: dos enlaces; y azufre: dos enlaces. Se observará que las estructuras de algunos de los compuestos de esta invención incluyen átomos de carbono asimétricos. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros que se presenten de esta asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos) están incluidos dentro del alcance de esta invención. Estos isómeros se pueden obtener en una forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y fracciones discutidos en esta solicitud también incluyen a todos los tautómeros de los mismos. Los compuestos descritos en la presente se pueden obtener a través de estrategias de síntesis reconocidas en la técnica. También se observará que los sustituyentes de algunos de los compuestos de esta invención incluyen estructuras cíclicas isoméricas. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros constitucionales de los sustituyentes particulares están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, el término "tetrazol" incluye tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol, y 5H-tetrazol. Uso en trastornos asociados con el virus de hepatitis C Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el virus de hepatitis C, por ejemplo como fármacos para tratar la infección por el virus de hepatitis C. El término "uso" incluye a cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de trastornos asociados con el virus de hepatitis C; el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo en la fabricación de un medicamento; métodos de uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de estas enfermedades; preparaciones farmacéuticas que tienen los compuestos de la invención para el tratamiento de estas enfermedades; y compuestos de la invención para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades; según sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para la utilización de un compuesto de la presente invención, se seleccionan a partir de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C, incluyendo las correspondientes a infección por el virus de hepatitis C, así como las enfermedades que dependan de la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, o un complejo de NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A ó NS5A-NS5B. El término "uso" incluye además las modalidades de las composiciones de la presente que se enlazan con una proteína del virus de hepatitis C suficientemente para servir como rastreadores o marcas, de tal manera que, cuando se acoplan con un flúor o una marca, o se hacen radioactivos, se pueden utilizar como un reactivo de investigación o como un agente de diagnóstico o de toma de imágenes. En ciertas modalidades, se utiliza un compuesto de la presente invención para el tratamiento de enfermedades asociadas con el virus de hepatitis C, y el uso del compuesto de la presente invención como un inhibidor de cualquiera o más virus de hepatitis C. Se prevé que un uso puede ser el tratamiento o la inhibición de una o más cepas del virus de hepatitis C. Ensayos La inhibición de la actividad del virus de hepatitis C se puede medir empleando un número de ensayos disponibles en este campo. Un ejemplo de estos ensayos se puede encontrar en Anal Biochem. 1996240(1 ):60-7; el cual se incorpora como referencia en su totalidad. Los ensayos para medir la actividad del virus de hepatitis C también se describen en la sección experimental que se encuentra más adelante.

Composiciones Farmacéuticas El lenguaje "cantidad efectiva" del compuesto, es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, por ejemplo prevenir los diferentes síntomas morfológicos y somáticos de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, y/o una enfermedad o condición descrita en la presente. En un ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C es la cantidad suficiente para tratar la infección por el virus de hepatitis C en un sujeto. En otro ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C es la cantidad suficiente para tratar la infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar lo que constituya una "cantidad efectiva". Un experto ordinario en la materia será capaz de estudiar los factores contenidos en la presente, y de tomar la determinación con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invención sin una indebida experimentación. El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad efectiva. El compuesto de la invención se puede administrar al sujeto ya sea antes o después del establecimiento de un estado asociado con el virus de hepatitis C. Además, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, diariamente o en secuencia, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyección de bolo. Adicionalmente, las dosificaciones de los compuestos de la invención se pueden aumentar o reducir proporcionalmente, como sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica . Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de estados, trastornos, o enfermedades descritas en la presente, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. Los métodos de uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de estas enfermedades, o las preparaciones farmacéuticas que tengan los compuestos de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades. El lenguaje "composición farmacéutica" incluye las preparaciones adecuadas para administrarse a mamíferos, por ejemplo seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo seres humanos, se pueden dar por sí mismos, o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, del 0.1 al 99.5 por ciento (más preferiblemente del 0.5 al 90 por ciento) de ingrediente activo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la técnica, e incluye un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar los compuestos de la presente invención a mamíferos. Los vehículos incluyen rellenos líquidos o sólidos, diluyentes, excipientes, solventes o un material encapsulante, involucrados para portar o transportar al agente objeto desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y polieti leng Mcol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reguladores del pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algíníco; agua sin pirógeno; suero isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. También puede haber agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, asi como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes, presentes en las composiciones. Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxi-anisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Las formulaciones de la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, nasal, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal, y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar de una manera conveniente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar medíante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una sola forma de dosificación, en general será la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. En términos generales, del 100 por ciento, esta cantidad estará en el intervalo desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento de ingrediente activo, de preferencia desde aproximadamente el 5 por ciento hasta aproximadamente el 70 por ciento, y más preferiblemente desde aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 30 por ciento. Los métodos para la preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el vehículo, y opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas, pildoras, tabletas, grageas (utilizando una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerína, o sacarosa y acacia), y/o como enjuagues bucales, y similares, cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta. En las formas de dosificación sólida de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxi-propil-metil-celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras, y granulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en diferentes proporciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera demorada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos. Las formas de dosificación liquida para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición al ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes, y conservadores. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, polietile ng licol , una cera para supositorios, o un salicilato, y que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y que, por consiguiente, se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de rociado que contengan los vehículos conocidos en la técnica como apropiados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores del pH, o propelentes que se puedan requerir. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición al compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, en adición a un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarbonos y los hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel.

La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad, o dispersando el compuesto activo en una matriz polimérica o gel. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones, y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, las cuales se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse, y pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, o agentes de suspensión o espesantes. Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propílenglicol, polietílenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante la utilización de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares, en las composiciones. En adición, se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tenga una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, se lleva a cabo una absorción demorada de un fármaco parenteralmente administrado mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orro-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal. Las preparaciones de la presente invención se pueden dar oralmente, parenteralmente, tópicamente, o rectalmente. Por supuesto, se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción para los ojos, ungüento, supositorio, etc.; mediante administración por inyección, infusión, o inhalación; mediante administración tópica en loción o ungüento; y mediante administración rectal en supositorios. Se prefiere la administración oral. Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra- articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal, e intraesternal. Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica", y "administrado periféricamente", como se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco, u otro material, diferente de ser directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entre al sistema del paciente, y por lo tanto, esté sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea. Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo oralmente, nasalmente, por ejemplo, como un aerosol, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente, y tópicamente, como polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, los cuales se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en fórmulas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un proceso particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención deseado, o del éster, sal o amida del mismo, de la vía de administración, del tiempo de administración, del índice de excreción del compuesto particular que se esté empleando, de la duración del tratamiento, de otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, de la edad, sexo, peso, condición, salud general, e historia médica previa del paciente que se esté tratando, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en las composiciones farmacéuticas en niveles más bajos que las requeridas con el objeto de lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En términos generales, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilicen para los efectos analgésicos indicados, estará en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo al día, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo al día. Una cantidad efectiva es la cantidad que trate un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más sub-dosis administradas por separado a intervalos apropiados a través de todo el día, y opcionalmente en formas de dosificación unitaria. Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica. Procedimiento Sintético Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos comúnmente disponibles, empleando los procedimientos conocidos por los expertos en este campo, incluyendo cualquiera o más de las siguientes condiciones, sin limitación: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales por parte de estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005, 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Versión Electrónica, 48 Volúmenes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metal y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.

Condiciones generales del proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados a través de toda esta divulgación. Los pasos del proceso para sintetizar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, incluyendo las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, los solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción, y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, ésteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1-ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristales pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. Pro-fármacos La presente invención también se refiere a los profármacos de un compuesto de la presente invención, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención como se describe en la presente. Cualquier referencia a un compuesto de la presente invención, por consiguiente, debe entenderse para referirse también a los pro-fármacos correspondientes del compuesto de la presente invención, según sea apropiado y conveniente. Combinaciones También se puede utilizar un compuesto de la presente invención en combinación con otros agentes, por ejemplo un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional que sea o no de la Fórmula I, para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto. El término "combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la presente invención y un componente de combinación se pueden administrar de una manera independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2005/042020, incorporada a la presente como referencia en su totalidad, describe la combinación de diferentes inhibidores del virus de hepatitis C con un inhibidor del citocromo P450 ("CYP"). Se puede utilizar cualquier inhibidor del citocromo P450 que mejore la farmacocinética de la proteasa NS3/4A relevante en combinación con los compuestos de esta invención. Estos inhibidores del citocromo P450 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir (Publicación Internacional Número WO 94/14436, incorporada a la presente como referencia en su totalidad), quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944, y VX-497. Los inhibidores del citocromo P450 preferidos incluyen ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, y clometiazol. Los métodos para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad del citocromo P450 son conocidos (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,037,157 y Yun y colaboradores, Drug Metabolism & Disposition, Volumen 21, páginas 403-407 (1993); incorporados a la presente como referencia). Por ejemplo, un compuesto que se vaya a evaluar se puede incubar con 0.1, 0.5, y 1.0 miligramos de proteína/mililitro, u otra concentración apropiada de microsomas hepáticos humanos (por ejemplo, microsomas hepáticos caracterizados reservados, comercialmente disponibles), durante 0, 5, 10, 20, y 30 minutos, u otros tiempos apropiados, en la presencia de un sistema generador de NADPH. Se pueden llevar a cabo incubaciones de control en ausencia de los microsomas hepáticos durante 0 y 30 minutos (por triplicado). Las muestras se pueden analizar para determinar la presencia del compuesto. Se utilizarán condiciones de incubación que produzcan un índice lineal de metabolismo del compuesto como una guía para estudios adicionales. Se pueden emplear los experimentos conocidos en este campo para determinar la cinética del metabolismo del compuesto (Km y Vmax). Se puede determinar el índice de desaparición del compuesto, y se pueden analizar los datos de acuerdo con la cinética de Michaelis- enten, empleando Líneweaver-Burk, Eadie-Hofstee, o el análisis de regresión no lineal.

Entonces se pueden llevar a cabo los experimentos de inhibición del metabolismo. Por ejemplo, se puede incubar un compuesto (una concentración, <Km) con los microsomas hepáticos humanos reservados en ausencia o en la presencia de un inhibidor del citocromo P450 (tal como ritonavir), bajo las condiciones determinadas anteriormente. Como se reconocería, las incubaciones de control deben contener la misma concentración de solvente orgánico que las incubaciones con el inhibidor del citocromo P450. Las concentraciones del compuesto en las muestras se pueden cuantificar, y se puede determinar el índice de desaparición del compuesto progenitor, cuyos índices se expresan como un porcentaje de la actividad del control. También se conocen los métodos para evaluar la influencia de la co-administración de un compuesto de la invención y un inhibidor del citocromo P450 (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2004/0028755; incorporada a la presente como referencia). Cualquiera de estos métodos se podría emplear en relación con esta invención para determinar el impacto farmacocinético de una combinación. Entonces se podrían seleccionar los sujetos que se beneficiarían del tratamiento de acuerdo con esta invención. De conformidad con lo anterior, una modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de CYP3A4 y un compuesto de la invención. Otra modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de la isozima 3A4 ("CYP3A4"), de la isozima 2C19 ("CYP2C 19"), de la isozima 2D6 ("C YP2D6"), de la isozima 1A2 ("CYP1A2"), de la isozima 2C9 ("CYP2C9"), o de la isozima 2E1 ("CYP2E 1 "). En las modalidades en donde el inhibidor de proteasa es VX-950 (o un estereoisómero del mismo), el inhibidor de CYP de preferencia inhibe CYP3A4. Como se apreciaría, se observa ampliamente la actividad de CYP3A4 en los seres humanos. De acuerdo con lo anterior, se esperaría que las modalidades de esta invención que involucran la inhibición de la isozima 3A4 sean aplicables a un amplio número de pacientes. De conformidad con lo anterior, esta invención proporciona métodos en donde el inhibidor de CYP se administra junto con el compuesto de la invención en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas. Los compuestos de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ó las sub-fórmulas de la misma) se pueden administrar como el único ingrediente o en combinación o alternados con otros agentes anti-virales, en especial agentes activos contra el virus de hepatitis C. En la terapia de combinación, se administran juntas las dosificaciones efectivas de dos o más agentes, mientras que en la terapia alternada o por pasos en secuencia, se administra una dosificación efectiva de cada agente en serie o en secuencia. En general, típicamente se prefiere la terapia de combinación sobre la terapia alternada, debido a que induce múltiples tensiones simultáneas sobre el virus. Las dosificaciones dadas dependerán del índice de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores. Se debe observar que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición que se vaya a aliviar. Se debe entender además que, para cualquier sujeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ajustarse a través del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las composiciones. La eficacia de un fármaco contra la infección viral se puede prolongar, aumentar, o restablecer, mediante la administración del compuesto en combinación o alternado con un segundo, y tal vez un tercer compuesto anti-viral que induzca una mutación genética diferente de la que sea causada por el fármaco principal en un virus resistente a fármacos. De una manera alternativa, se pueden alterar los parámetros farmacocinéticos, de biodistribución, u otros parámetros mediante esta terapia de combinación o alternada. Las dosificaciones diarias requeridas en la práctica del método de la presente invención variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto de la invención empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de aproximadamente 1 a 50 miligramos/kilogramo al día como una sola dosis o en dosis divididas. Las dosificaciones diarias adecuadas para los pacientes son del orden, por ejemplo, de 1 a 20 miligramos/kilogramo oralmente o intravenosamente. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.25 a 10 miligramos/kilogramo de ingrediente activo, por ejemplo el compuesto de la Fórmula I ó cualquier sub-fórmula de la misma, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. La cantidad de coagente en la forma de dosificación puede variar mucho, por ejemplo de 0.00001 a 1,000 miligramos/kilogramo de ingrediente activo. Las dosificaciones diarias con respecto al co-agente utilizado variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Por ejemplo, la lamivudina se puede administrar en una dosificación diaria de 100 miligramos. El interferón pegilado se puede administrar parenteralmente de 1 a 3 veces por semana, de preferencia una vez por semana, en una dosis semanal total en el intervalo de 2 a 10 millones de Unidades Internacionales, más preferiblemente de 5 a 10 millones de Unidades Internacionales, y de una manera muy preferible de 8 a 10 millones de Unidades Internacionales. Debido a los diversos tipos de co-agente que se pueden utilizar, las cantidades pueden variar mucho, por ejemplo de 0.0001 a 5,000 miligramos/kilogramo al día. El estándar de cuidado actual para el tratamiento de hepatitis C es la combinación del interferón-alfa pegilado con ribavirina, de los cuales las dosis recomendadas son de 0.5 microgramos/kilogramo/semana de peginterferón-alfa-2b, ó 180 microgramos/semana de peginterferón-alfa-2a, más 1,000 a 1,200 miligramos diarios de ribavirina durante 48 semanas para los pacientes con el genotipo I, u 800 miligramos diarios de ribavirina durante 24 semanas para los pacientes con el genotipo 2/3. El compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I o las sub-fórmulas de la misma) y los co-agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Ciertas composiciones farmacéuticas preferidas, por ejemplo, pueden ser aquéllas basadas en microemulsiones, como se describen en la Patente del Reino Unido Número UK 2,222,770 A. El compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ó las sub-fórmulas de la misma) se administra junto con otros fármacos (co-agentes), por ejemplo un fármaco que tenga una actividad anti-viral, en especial una actividad anti-Flaviviridae, más especialmente una actividad anti-HCV, por ejemplo un interferón, por ejemplo interferón-a-2a ó interferón-a-2b, por ejemplo lntronR A, RoferonR, Avonex , RebifR, ó betaferonR, o un interferón conjugado con un polímero soluble en agua o con albúmina humana, por ejemplo albuferón, un agente anti-viral, por ejemplo ribavirina, lamivudina, los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,812,219 y en la Publicación Internacional Número WO 2004/002422 A2 (cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad), un inhibidor del virus de hepatitis C u otros factores codificados por el virus de Flaviviridae como la proteasa NS3/4A, helicasa, o polimerasa de ARN, o un pro-fármaco de este inhibidor, un agente anti-fibrótico, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, un agente inmuno-modulador, por ejemplo ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo, por ejemplo micofenolato de sodio o micofenolato-mofetil, o un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, o un análogo del mismo, opcionalmente fosforilado, por ejemplo como se da a conocer en las Patentes Números EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 y WO 03/62248, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Los conjugados de interferón con un polímero soluble en agua pretenden incluir en especial los conjugados con homopolímeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa a los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar efectivamente materiales no antigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poliacril-amidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Estos conjugados de interferón-polimero se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,766,106 y 4,917,888, en la Solicitud de Patente Europea Número 0,236,987, en la Solicitud de Patente Europea Número 0,510,356, y en la Publicación de Solicitud Internacional Número W095/13090, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente las respuestas antigénicas, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón utilizado para preparar los conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Se prefieren los conjugados de interferón con polietilenglicol, también conocidos como interferones pegilados. Los conjugados especialmente preferidos de interferón son los alfa-interferones pegilados, por ejemplo interferón-a-2a pegilado, interferón-a-2b pegilado; interferón en consenso pegilado, o el producto de interferón-a purificado pegilado. El interferón-a-2a pegilado se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 593,868 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial de PEGASYS® (Hoffmann-La Roche). El interferón-a-2b pegilado se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 975,369 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial de PEG-I NTRON A® (Schering Plough). El interferón en consenso pegilado se describe en la Publicación Internacional Número WO 96/11953 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los a-interferones pegilados preferidos son el interferón-a-2a pegilado y el interferón-a-2b pegilado. También se prefiere el interferón en consenso pegilado. Otros co-agentes preferidos son las proteínas de fusión de un interferón, por ejemplo las proteínas de fusión del interferón- -2a, del ¡nterferón-a-2b; del interferón en consenso, o del producto de interferón-a purificado, cada uno de los cuales se fusiona con otra proteína. Algunas proteínas de fusión preferidas comprenden un interferón (por ejemplo, interferón-a-2b) y una albúmina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,973,322, y en las Publicaciones Internacionales Números WO02/60071, WO05/003296 y WO05/077042 (Human Genome Sciences). Un interferón preferido conjugado con una albúmina humana es el Albuferón (Human Genome Sciences). Las ciclosporinas que se enlazan fuertemente a la ciclofilina, pero que no son inmunosupresoras, incluyen las ciclosporinas mencionadas en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,767,069 y 5,981,479, y se incorporan a la presente como referencia. La ciclosporina-Melle4 es una ciclosporina no inmunosupresora preferida. Algunos otros derivados de ciclosporina se describen en la Publicación Internacional Número WO2006039668 (Scynexis) y en la Publicación Internacional Número WO2006038088 (Debiopharm SA), y se incorporan a la presente como referencia. Se considera que una ciclosporina es no inmunosupresora cuando tiene una actividad en la Reacción de Linfocitos Mixtos (MLR) de no más del 5 por ciento, de preferencia no más del 2 por ciento, de aquélla de la ciclosporina A. La Reacción de Linfocitos Mixtos es descrita por T. Meo en "Immunological Methods", L. Lefkovits y B. Peris, Editores, Academic Press, N. Y. páginas 227-239 (1979). Se co-incuban células de bazo (0.5 x 106) de ratones Balb/c (hembras, de 8 a 10 semanas) durante 5 días, con 0.5 x 106 células de bazo irradiadas (2,000 rads) o tratadas con mitomicina C de ratones CBA (hembras, de 8 a 10 semanas). Las células alogeneicas irradiadas inducen una respuesta proliferativa en las células de bazo de los ratones Balb/c que se puede medir mediante la incorporación del precursor marcado en el ADN. Debido a que las células estimulantes son irradiadas (o tratadas con mitomicina C), no responden a las células de Balb/c con proliferación, pero sí retienen su antigenícidad. La IC50 encontrada para el compuesto de prueba en la Reacción de Linfocitos Mixtos se compara con aquélla encontrada para la ciclosporina A en un experimento paralelo. En adición, las ciclosporinas no inmunosupresoras carecen de la capacidad para inhibir CN y la senda de NF-AT corriente abajo. La ciclosporina-[Melle]4 es una ciclosporina de enlace de ciclofilina no inmunosupresora preferida para utilizarse de acuerdo con la invención.

La ribavirina (1 -ß-D-furanosil-l -1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de nucleósido anti-viral de amplio espectro inductor no ¡nterferón, sintético, vendido bajo el nombre comercial Virazole (The Merk Index, 11a Edición, Editor: Budavar, S. Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, página 1304, 1989). Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,798,209 y RE29.835 (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad) dan a conocer y reivindican la ribavirina. La ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene una actividad in vitro contra varios virus de ADN y de ARN, incluyendo Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). La ribavirina reduce los niveles de amino-transferasa en suero hasta lo normal en el 40 por ciento de los pacientes, pero no reduce los niveles en suero del ARN del virus de hepatitis C (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S 04-S114, 2000). Por consiguiente, la ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral. Adicionalmente, la ribavirina tiene una toxicidad significativa, y se sabe que induce anemia. La ribavirina no está aprobada para monoterapia contra el virus de hepatitis C; está aprobada en combinación con el interferón-a-2a ó el interferón-a-2b para el tratamiento del virus de hepatitis C. Una combinación preferida adicional es una combinación de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, o cualesquiera sub-fórmulas de la misma) con una ciclosporina de enlace de ciclofilina no inmunosupresora, con ácido micofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, y/o con un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720. Los ejemplos adicionales de los compuestos que se pueden utilizar en los tratamientos de combinación o alternados incluyen: (1) Interferones, incluyendo interferón-a-2a ó 2b, e interferón-a-2a ó 2b pegilado (PEG), por ejemplo: (a) Intron-A®, interferón-a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); (b) PEG-Intron®, peginterferón-a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); (c) Roferon®, interferón-a-2a recombinante (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (d) Pegasys®, peginterferón-a-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (e) Berefor®, ¡nterferón-a-2 disponible (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT); (f) Sumiferon®, una mezcla purificada de interferones alfa naturales (Sumitomo, Japón); (g) Wellferon®, interferón-a-n1 linfoblastoide (GlaxoSmithKIine); (h) Infergen®, interferon alfa en consenso (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA); (i) Alferon®, una mezcla de interferones alfa naturales (Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT); (j) Viraferon®; (k) Interferón alfa en consenso de Amgen, Inc., Newbury Park, CA. Otras formas de interferón incluyen: interferón beta, gamma, tau, y omega, tales como Rebif (interferón-a-1 a) por Serono, Omniferon (interferón natural) por Viragen, REBIF (interferón-ß-? a) por Ares-Serono, Interferón Omega por BioMedicines; Interferón-Alfa Oral por Amarillo Biosciences; un interferón conjugado con un polímero soluble en agua o con una albúmina humana, por ejemplo Albuferon (Human Genome Sciences), un agente anti-viral, un interferón en consenso, o interferón-tau ovino ó bovino. Los conjugados de interferón con un polímero soluble en agua pretenden incluir en especial los conjugados con homopolímeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa para los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar efectivamente los materiales no antigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poliacril-amidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente la respuesta antigénica, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón utilizado para preparar los conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Se prefieren los conjugados de inferieron con polietilenglicol, también conocidos como interferones pegilados. (2) Ribavirina, tal como ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) de Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA); Rebetol® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, y Copegus® de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; y los nuevos análogos de ribavirina en desarrollo, tales como Levovirina y Viramidina por Valeant, (3) Derivados de tiazolidina, que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y el sustrato NS5A/5B (Sudo K. y colaboradores, Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), en especial el compuesto RD-1-6250, que posee una fracción de cinamoílo fusionada sustituida con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 y RD46193; (4) Tiazolidinas y benzalidinas identificadas en Kakiuchi N. y colaboradores, J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. y colaboradores, Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246; (5) Una fenantren-quinona que posee actividad contra la proteasa en un ensayo de SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. y colaboradores, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), y Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de cintilación (Chu M. y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); (6) Inhibidores de proteasa. Los ejemplos incluyen los inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato (Attwood y colaboradores, Antiviral peptide derivatives, Publicación del TCP Número W098/22496, 1998; Attwood y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood y colaboradores, Preparation and use of amino acid derivative as anti-viral agents, Publicación de Patente Alemana Número DE 19914474; Tung y colaboradores, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; Publicación del TCP Número W098/17679), incluyendo alfa-quetoamidas e hidrazino-ureas, y los inhibidores que terminan en un electrófilo, tal como ácido borónico o fosfonato (Llinas-Brunet y colaboradores, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, Patente del TCP Número WO99/07734), que se están investigando. Los inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato, tales como los derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. y colaboradores, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido sobre la amida con una cadena de 14 átomos de carbono, y el último que procesa un grupo para-fenoxi-fenilo, que también se están investigando. Sch 68631, una fenantren-quinona, es un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C (Chu M. y colaboradores, Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). En otro ejemplo por los mismos autores, Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, se identificó como un inhibidor de proteasa (Chu M. y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Se ha alcanzado una potencia nanomolar contra la enzima proteasa NS3 del virus de hepatitis C mediante el diseño de inhibidores selectivos basados en la macromolécula eglina c. La eglina c, aislada de la sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina, tales como las proteasas A y B de S. griseus, V-quimiotripsina, quimasa, y subtilisina. Qasim . A. y colaboradores, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997. Las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica que dan a conocer proteasa para el tratamiento del virus de hepatitis C incluyen, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,004,933 a Spruce y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), que da a conocer una clase de inhibidores de proteasa de cisteína para inhibir la endopeptidasa 2 del virus de hepatitis C; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,990,276 a Zhang y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), que da a conocer inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de hepatitis; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,538,865 a Reyes y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los péptidos como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/008251 á Corvas International, Inc., y en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/08187 y WO 02/008256 a Schering Corporation (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los tripéptidos inhibidores del virus de hepatitis C se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,534,523, 6,410,531 y 6,420,380 a Boehringer Ingelheim, y en la Publicación Internacional Número WO 02/060926 a Bristol Myers Squibb (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los péptidos de diarilo como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/48172 a Schering Corporation (incorporada a la presente como referencia). Las imidazolidinonas como inhibidores de la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/18198 a Schering Corporation, y en la Publicación Internacional Número WO 02/48157 a Bristol Myers Squibb (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). La Publicación Internacional Número WO 98/17679 a Vértex Pharmaceuticals, y la Publicación Internacional Número WO 02/48116 a Bristol Myers Squibb, también dan a conocer inhibidores de proteasa del virus de hepatitis C (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los inhibidores de proteasa de serina HCV NS3-4A, incluyendo BILN 2061 por Boehringer Ingelheim, VX-950 por Vértex, SCH 6/7 por Schering-Plough, y otros compuestos que están actualmente en desarrollo pre-clínico; Los inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato, incluyendo alfa-quetoamidas e hidrazino-ureas, y los inhibidores que ' terminan en un electrófilo, tal como un ácido borónico o fosfonato; los inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato, tales como los derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida, incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido sobre la amida con una cadena de 14 átomos de carbono, y el último que procesa un grupo para-fenoxi-fenilo, y Sch68631, una fenantren-quinona, un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C. Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum , se identificó como un inhibidor de proteasa. Eglina c, aislada de la sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina, tales como las proteasas A y B de S. griseus, a-quimiotripsina, quimasa, y subtilisina. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6004933 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad) da a conocer una clase de inhibidores de proteasa de cisteína que inhiben la endopeptidasa 2 del virus de hepatitis C; los inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de hepatitis C (pat), los tripéptidos inhibidores del virus de hepatitis C (pat), los péptidos de diarilo, tales como los inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (pat), las imidazolindionas como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (pat). Tiazolidinas y benzanilidas (ref). Los derivados de tiazolidina que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con . una proteína de fusión NS3/4A y el sustrato NS5A/5B, en especial el compuesto RD-16250, que posee una fracción de cinamoílo fusionada sustituida con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 y RD4 6193. La fenantren-quinona que posee actividad contra la proteasa en un ensayo de SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada a partir del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch68631 y Sch351633, aislados del hongo Penicillium griseofulvum , que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de cintilación. (7) Los inhibidores de nucleósido y no de nucleósido de la polimerasa de ARN dependiente del ARN de NS5B del virus de hepatitis C, tales como la ribofuranosil-citidina del éster de 2'-C-metil-3'-0-L-valina (Idenix), como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004/002422 A2 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-806 (ViroPharma/Wyeth), y otros compuestos que están actualmente en desarrollo pre-clínico; Gliotoxina (ref), y el producto natural cerulenina; 2'-fluoro-nucleósidos; Otros análogos de nucleósidos, como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,812,219, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Idenix Pharmaceuticals da a conocer el uso de nucleósidos ramificados en el tratamiento de flavivirus (incluyendo el virus de hepatitis C) y pestivirus, en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/90121 y WO 01/92282 (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). De una manera específica, un método para el tratamiento de infección por hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en seres humanos y en otros animales huéspedes, se da a conocer en las publicaciones de Idenix, que incluye administrar una cantidad efectiva de un nucleósido B-D ó B-L 1', 2', 3', ó 4'-ramificado biológicamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, administrado ya sea solo o en combinación con otro agente anti-viral, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Algunos nucleósidos B-D ó B-L 1', 2', 3', ó 4'-ramíficados biológicamente activos preferidos, incluyendo Telbivudina, se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,395,716 y 6,875,751, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Otras solicitudes de patente que dan a conocer el uso de ciertos análogos de nucleósido para tratar el virus de hepatitis C incluyen: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; presentada el 3 de noviembre de 2000), y PCT/CA01 /00197 (WO 01/60315; presentada el 19 de febrero de 2001 ), presentadas por BioChem Pharma, Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; presentada el 18 de enero de 2002), y PCT/US02/03086 (WO 02/057287; presentada el 18 de enero de 2002), presentadas por Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; publicada el 21 de agosto de 2001), presentada por Roche, y las Publicaciones del TCP Números WO 01/79246 (presentada el 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (presentada el 18 de octubre de 2001), y WO 02/48165 por Pharmasset, Ltd. (las divulgaciones de las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad). La Publicación del TCP Número WO 99/43691 a Emory University (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), titulada como "2'-fluoro-nucleósidos", da a conocer el uso de ciertos 2'-fluoro-nucleósidos para tratar el virus de hepatitis C. Eldrup y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conferencia on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, GA)), describieron la relación de actividad-estructura de los nucleósidos 2'-modificados para la inhibición del virus de hepatitis C. Bhat y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga); p A75) describe la síntesis y las propiedades farmacocinéticas de los análogos de nucleósido como posibles inhibidores de la réplica del ARN del virus de hepatitis C. Los autores reportan que los nucleósidos 2'-modificados demuestran una potente actividad inhibidora en los ensayos de replicones basados en células. Olsen y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga) p A76), también describieron los efectos de los nucleósidos 2'-modificados sobre la réplica del ARN del virus de hepatitis C. (8) Inhibidores de polimerasa de nucleótidos y gliotoxina (Ferrari R. y colaboradores, Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), y el producto natural cerulenina (Lohmann V. y colaboradores, Virology, 1998, 249, 108-118); (9) Inhibidores de helicasa NS3 del virus de hepatitis C, tales como VP_50406 por ViroPhama, y los compuestos de Vértex. Otros inhibidores de helicasa (Diana G. D. y colaboradores, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,358 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad); Diana G. D. y colaboradores, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, Publicación del TCP Número WO 97/36554); (10) Oligodesoxi-nucleótidos de fosforotioato anti-sentido (S-ODN) complementarios para los estiramientos de secuencia en la región no codificante 5' (NCR) del virus (Alt M. y colaboradores, Hepatology, 1995, 22, 707-717), o los nucleótidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de la región no codificante, y los nucleótidos 371-388 localizados en la región codificante del núcleo del ARN del virus de hepatitis C (Alt M. y colaboradores, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. y colaboradores, Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); tales como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, anti-sentido por Hybridon, anti-sentido por AVI BioPharma, (11) Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N. y colaboradores, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicación de Patente Japonesa Número JP-08268890; Kai Y. y colaboradores, Prevention and treatment of viral diseases, Publicación de Patente Japonesa Número JP-10101591 ), tales como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, el inhibidor IRES por Anadys, los inhibidores IRES por Immusol, la química de ARN dirigida por PCT Therapeutics. (12) Ribozimas, tales como las ribozimas resistentes a nucleasa (Maccjak, D. J. y colaboradores, Hepatology 1999, 30, extracto 995), y aquéllas mencionadas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,043,077 a Barber y colaboradores, y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,869,253 y 5,610,054 a Draper y colaboradores (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad), por ejemplo HEPTAZYME por RPI; (13) El ARNsi dirigido contra el genoma del virus de hepatitis C; (14) El inhibidor de la réplica del virus de hepatitis C de cualesquiera otros mecanismos, tales como mediante VP50406ViroPharma/Wyeth, inhibidores de Achillion, Arrow; (15) Un inhibidor de otros objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C, incluyendo la entrada viral, el ensamble, y la maduración; (16) Un agente inmuno-modulador, tal como un inhibidor de IMPDH, ácido m icofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, micofenolato de sodio o micofenolato-mofetil, o Merimebodid (VX-497); timosin-alfa-1 (Zadaxin, por SciClone); o un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, o un análogo del mismo, opcionalmente fosforilado; (17) Un agente anti-fibrótico, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, imatinib (Gleevac), IP-501 por Indevus, e interferón gamma 1b de InterMune; (18) Una vacuna terapéutica por Intercell, Epimmune/Genecor, Merix, Tripep (Chron-VacC), inmunoterapia (Therapore) por Avant, terapia de células-T por CellExSys, anticuerpo monoclonal XTL-002 por STL, ANA 246 y ANA 246 by Anadys; (19) Otros compuestos varios, incluyendo 1 -amino-alquil-ciclohexanos (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,034,134 a Gold y colaboradores), lipidos de alquilo (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,757 a Chojkier y colaboradores), vitamina E y otros antioxidantes (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,757 a Chojkier y colaboradores), amantadina, ácidos biliares (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,846,99964 a Ozeki y colaboradores), ácido N-(fosfono-acetil)-L-aspártico, (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,830,905 a Diana y colaboradores), bencen-dicarboxamidas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,388 a Diane y colaboradores), derivados de poli-ácido adenilico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,496,546 a Wang y colaboradores), 2', 3'-didesoxi-inosina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,026,687 a Yarchoan y colaboradores), bencim idazoles (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,891,874 a Colacino y colaboradores), extractos de plantas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,837,257 a Tsai y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,725,859 a Omer y colaboradores, y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,056,961), y piperidinas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,830,905 a Diana y colaboradores); las divulgaciones de las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. También, escualeno, telbivudina, ácido N-(fosfono-acetil)-L-aspártico, bencen-dicarboxamidas, derivados de poli-ácido adenilico, inhibidores de glicosilación, y agentes citoprotectores no específicos que bloquean la lesión celular causada por infección por virus. (20) Cualquier otro compuesto actualmente en desarrollo pre-clínico o clínico para el tratamiento del virus de hepatitis C, incluyendo lnterleucina-10 (Schering-Plough), AMANTADINE (Symmetrel) por Endo Labs Solvay, inhibidor de caspasa IDN-6556 por Idun Pharma, HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR (Inmunoglobulina de Hepatitis C) por NABI, CEPLENE (dicloruro de histamina) por Maxim, IDN-6556 por Idum PHARM, T67, un inhibidor de beta-tubulina, por Tularik, una vacuna terapéutica dirigida a E2 por Innogenetics, FK788 por Fujisawa Helathcare, I d B 1016 (Siliphos, fitosoma de silibin-fosfatidil-colina oral), inhibidor de fusión por Trimeris, Dication por Immtech, hemopurificador por Aethlon Medical, UT 231B por United Therapeutics. (21) Antagonistas de análogos de nucleósido de purina de TIR7 (receptores tipo toll) desarrollados por Anadys, por ejemplo Isotorabina (ANA245) y su pro-fármaco (ANA975), los cuales se describen en las Solicitudes Europeas Números EP348446 y EP636372, en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108687, WO2005/12288 , y WO2006/076529 , y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6/973322, cada una de las cuales se incorpora como referencia. (22) Inhibidores no de nucleósidos desarrollados por Genelabs, y descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108687, WO2005/12288 , y WO2006/076529, cada una de las cuales se incorpora como referencia. (23) Otros co-agentes (por ejemplo, compuestos no inmunomoduladores o inmunomoduladores) que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de esta invención incluyen, pero no se limitan a, los especificados en la Publicación Internacional Número WO 02/18369, la cual se incorpora a la presente como referencia. Los métodos de esta invención también pueden involucrar la administración de otro componente que comprenda un agente adicional seleccionado a partir de un agente inmunomodulador; un agente anti-viral; un inhibidor de la proteasa del virus de hepatitis C; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C; un inhibidor del citocromo P450; o combinaciones de los mismos. De conformidad con lo anterior, en otra modalidad, esta invención proporciona un método que comprende administrar un compuesto de la invención y otro agente anti-viral, de preferencia un agente contra el virus de hepatitis C. Estos agentes anti-virales incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como los interferones a, ß, y d, compuestos de interferón-a derivados pegilados, y timosina; otros agentes anti-virales, tales como ribavirina, amantadina, y telbivudina; otros inhibidores de proteasas de hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A); inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C, incluyendo inhibidores de helicasa, polimerasa, y metaloproteasa; inhibidores de la entrada del ribosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; 6,054,472; las Publicaciones Internacionales Números WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y el ácido micofenólico y sus derivados, e incluyendo, pero no limitándose a, VX-497, VX-148, y/o VX-944), o combinaciones de cualquiera de los anteriores. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto todavía adicional: Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó cualesquiera sub-fórmulas de la misma, y b) un co-agente, por ejemplo un segundo agente de fármaco como se define anteriormente. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó cualesquiera sub-fórmulas de la misma, y un coagente, por ejemplo un segundo agente de fármaco como se define anteriormente. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Las combinaciones fijas también están dentro del alcance de la presente invención. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de sus ingredientes farmacéuticamente activos. Cada componente de una combinación de acuerdo con esta invención se puede administrar por separado, junto, o en cualquier combinación del mismo. Como es reconocido por los practicantes expertos, las dosificaciones del interferón típicamente se miden en Unidades Internacionales (por ejemplo, de aproximadamente 4 millones de Unidades Internacionales a aproximadamente 12 millones de Unidades Internacionales). Si se selecciona un agente adicional a partir de otro inhibidor del citocromo P450, por consiguiente, el método emplearía dos o más inhibidores del citocromo P450. Cada componente se puede administrar en una o más formas de dosificación. Cada forma de dosificación se puede administrar al paciente en cualquier orden. El compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular en formas de dosificación separadas. De una manera alternativa, para reducir el número de formas de dosificación administradas a un paciente, el compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular juntos en cualquier combinación. Por ejemplo, el compuesto del inhibidor de la invención se puede formular en una forma de dosificación, y el agente adicional se puede formular junto en otra forma de dosificación. Cualesquiera formas de dosificación separadas se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos. De una manera alternativa, una composición de esta invención comprende un agente adicional como se describe en la presente. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinación, o en una sola composición. Ejemplificación de la Invención La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, los cuales no deben interpretarse como una limitación adicional. Los ensayos utilizados a través de todos los Ejemplos están aceptados. La demostración de eficacia en estos ensayos es predictiva de la eficacia en los sujetos.

MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención, están comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en la materia, como se muestra en los siguientes Ejemplos.

LISTA DE ABREVIATURAS Ac Acetilo. ACN Acetonitrilo. AcOEt / EtOAc Acetato de etilo. AcOH Ácido acético. ac Acuoso. Ar Arilo. Bn Bencilo. Bu Butilo (nBu = n-butilo, tBu = terbutilo).

CDI Carbonil-di-imidazol. CH3CN Acetonitrilo. DBU 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno.

DCE 1 ,2-dicloro-etano. DCM Dicloro-metano. DIPEA N-etil-di-isopropil-amina. DMAP Dimetil-amino-piridina. DMF ?,?'-dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. El Ionización por electropulverización .

Et20 Dietil-éter. Et3N Trietil-amina. Éter Dietil-éter. EtOH Etanol. FC Cromatografía por evaporación instantánea. h Hora(s). HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo- triazol-1 -i l)-N,N,N'N '-te trame til-uro nio.

HBTU Hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 - il)-N ,? ,?' ,N'-tetrametil-uronio. HCI Ácido clorhídrico. HOBt 1-hidroxi-benzotriazol. HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento H20 Agua. L Litro(s). LC-MS Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas. Me Metilo. Mel Yodo-metano. MeOH Metanol. mg Miligramos. min Minuto(s). ml_ Mililitros. MS Espectrometría de masas. Pd/C Paladio sobre carbón. PG Grupo protector. Ph Fenilo. Prep Preparación. Rf Proporción de frentes.

RP Fase inversa. Rt Tiempo de retención. rt Temperatura ambiente. Si02 Gel de sílice. TBAF Fluoruro de tetrabutil-amonio. TEA Trietil-amina. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano. TLC Cromatografía de capa delgada.

HPLC (método A) : Instrumento: Sistema Agilent. Columna: Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18 HD, tamaño de partículas de 3.5 mieras, tamaño de poros de 100 Ángstroms, longitud de 70 milímetros, diámetro interno de 4 milímetros, flujo de 1.0 mililitros/minuto.

Solvente: CH3CN (0.1% CF3C02H); H20 (0.1% CF3C02H). Gradiente: 0-6 minutos: del 20 al 100 por ciento de CH3CN, 1.5 minutos: 100 por ciento de CH3CN, 0.5 minutos: del 100 al 20 por ciento de CH3CN. HPLC (método B) : Instrumento: Sistema Agilent. Columna: Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, flujo de 0.6 mililitros/minuto. Solvente: CH3CN (0.1% CF3C02H); H20 (0.1% CF3C02H).

Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN HPLC de Preparación (método C): Instrumento: Gilson. Columna: Sun-Fire prep C18 OBD de 5 mieras, Columna de 19 por 50 milímetros (flujo de 20 mililitros/minuto), o de 20 x 100 milímetros (flujo de 40 mililitros/minuto).

Solvente: CH3CN (0.1% CF3C02H); H20 (0.1% CF3C02H). Gradiente: 0-20 minutos: del 5 al 100 por ciento de CH3CN. HPLC de Preparación (médodo D): Instrumento: Sistema Gilson. Columna: Waters C18 ODB, 5 mieras, 50 x 19 milímetros. Solvente: CH3CN (0.1% HC02H); H20 (0.1% HC02H). MS (método E): Instrumento: Agilent Serie 1100. Detección: API-ES, positiva/negativa. LC-MS (método F): Instrumento: Sistema Agilent. Columna: Waters Symmetry, 3.5 mieras, 50 x 2.1 milímetros, 5 minutos, del 20 por ciento al 95 por ciento de CH3CN Solvente: CH3CN (0.1% HC02H); H20 (0.1% HC02H). Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN Ejemplo 1 : Terbutil-éster del ácido U(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-c¡clopropil-carbamoil1-metil)-ciclopent¡l-metil-carbámico A un matraz de fondo redondo de 10 mililitros, que contiene ácido (terbutoxi-carbonil-ciclopentil-metil-amino)-acético (38 miligramos, 0.15 milimoles), N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida (61 miligramos, 0.15 milimoles), y N-etil-di-isopropil-amina (0.13 mililitros, 0.74 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) se le agrega hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio ( 68 miligramos, 0.18 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción de purifica directamente mediante HPLC de preparación en fase inversa (método C) proporcionar el producto (45 miligramos, 0.07 milimoles). HPLC (método A) tR = 5.89 MS (método E) = 610 [M-H)+ TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0.43 Preparación del ácido terbutoxi-carbonil-ciclopentil-metil- amino)-acético Paso 1-1 Metil-éster del ácido (ciclopentil-metil-amino)-acético A un matraz de fondo redondo, que contiene eOH (250 mililitros) y 2 tamices moleculares (4Á) se le agrega ciclopentan-carboxaldehído (9 gramos, 89 milimoles), metil-éster de glicina (sal de HCI) (11.3 gramos, 89 milimoles) y NEt3 (18 miligramos, 116 milimoles). Después de 30 minutos se agrega NaBH (4.5 gramos, 116 milimoles) a 0°C en 5 porciones. Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se apaga mediante la adición de NaHC03 (saturado, 50 mililitros), y bicarbonato saturado. El solvente se remueve al vacío disuelto en agua (100 mililitros) se extrae con CH2CI2 (100 mililitros, 3 veces). La fase orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (Hexano/EtOAc 1:1) para proporcionar el producto (5.9 gramos, 34 milimoles). MS (método E) = 172 [M + H] + TLC (Hexano/EtOAc: 1:1) Rf = 0.55 Paso 1-2 Metil-éster del ácido (terbutoxi-carbonil-ciclopentil-metil-amino)- acético A un matraz de fondo redondo de 250 miligramos, que contiene metil-éster del ácido (ciclopentil-metil-amino)-acético (1 gramo, 6.2 milimoles) en CH2CI2 (60 mililitros) se le agrega NEt3 (1.7 mililitros, 12.4 milimoles) a 0°C, seguido por (BOC)20 (2.0 miligramos, 9.3 milimoles). Después de 15 minutos, la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La reacción se apaga mediante la adición de NaHC03 (saturado, 50 mililitros), se extrae con CH2CI2 (50 mililitros, 3 veces), se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (Hexano/EtOAc 1:1) para proporcionar el producto (1.3 gramos, 4.8 milimoles). MS (método E) = 216 [ -55]+ TLC (Hexano/EtOAc:<1:1) Rf Paso 1-3 Ácido (terputoxi-carbonil-cíclopentil-metil-amino)-acético A un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, que contiene metil-éster del ácido (terbutoxi-carbonil-ciclopentil-metil-amino)-acético (1.22 gramos, 4.5 milimoles) en 40 mililitros de tetrahidro-furano/MeOH/H20 (2:1:1) se le agrega LiOH (0.56 gramos, 13.5 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante la noche. El solvente se remueve al vacío, el residuo se acidifica con HCI 4N, se extrae con EtOAc (50 mililitros, 3 veces) se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH: 19:1) para proporcionar el producto (1.20 gramos, 4.5 milimoles). MS (método E) = 256 [ -H] + TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0.34 Paso 1-4 1 -benciloxi-3-bromo-benceno Se tratan 3-bromo-fenol (19 gramos) y bromuro de bencilo (15.7 mililitros) en acetona (200 mililitros) con carbonato de potasio (60.1 gramos) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se filtra a través de la torta del filtro, se lava con acetona. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eiuyente de hexanos/EtOAc 96:4) para dar el 1 -benciloxi-3-bromo-benceno como un sólido blanco. Paso 1-5 3-benciloxi-bencen-sulfonamida Una solución de 1 -benciloxi-3-bromo-benceno (28.3 gramos) en Et20 (375 mililitros) se enfría a -70°C y se trata con TMEDA (19.2 mililitros) y n-BuLi en hexano (1.6 M, 79 mililitros). La solución se agita a -70°C durante 1 hora y se transfiere a una solución fría (-70°C) de S02 (54.4 gramos) en Et20 (375 mililitros). La mezcla se mantiene a -70°C durante 15 minutos, luego se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora y el residuo se suspende en fosfato de sodio acuoso (1M, 750 mililitros, pH 6). Se agrega EtOAc (500 mililitros) y la solución se enfría a 0°C. Se agrega lentamente N-cloro-succinimida (43.5 gramos) y el pH se reajusta a un pH de 6 mediante la adición de Na3P04. La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 1 hora. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y salmuera, se secan y se concentran para dar el aceite amarillento. El residuo se absorbe en dioxano (400 mililitros) y se agrega NH3 en H20 (28 por ciento, 200 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 12 horas y luego se concentra a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc 4:1 a 3:7) para dar la 3-benciloxi-bencen-sulfonamida como un polvo blanco. API-MS: M-1 = 262. Paso 1-6 Terbutil-éster del ácido G(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonih-2-vinil-ciclopropill-carbámico Una solución de 0.7 gramos de ácido (1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico (preparado como se describe en Journal of Organic Chemestry (Periódico de Química Orgánica), 2005, 5869-5879) en tetrahidro-furano (10 mililitros) se trata con carbonil-di-imidazol (0.789 gramos) y la mezcla de reacción se agita a 65°C durante 30 minutos. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agregan 3-benciloxi-bencen-sulfonamida (1.05 gramos) y 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (0.697 mililitros). La solución se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se absorbe en EtOAc, se lava con HCI 0.1N acuoso, NaHC03 acuoso, y salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc 73 a EtOAc, luego EtOAc/MeOH 9:1) para dar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico.

API-MS: M + 1 = 473. Paso 1-7 N-((1 R.2S)-1 -amino-2vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida Una solución de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico (0.85 gramos) en dioxano (5 mililitros) se trata con HCI en dioxano (4N, 10 mililitros) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora para dar el clorhidrato de N-((1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida. API-MS: M + 1 = 373. Ejemplo 2 Terbutil-éster del ácido f(S)-1 -((G? R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamo¡n-metil>-ciclopentil-metil-carbamoil)-2-metil-prop¡n-carbámico A un matraz de fondo redondo, que contiene ácido [((S)-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butíril)-ciclopentil-metil-amino]-acético (54 miligramos, 0.15 milimoles), N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida (50 miligramos, 0.12 milimoles) y N-etil-di-isopropil-amina (0.10 mililitros, 0.61 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) se le agrega hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (55 miligramos, 0.15 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica directamente mediante HPLC de preparación en fase inversa (método C) para proporcionar el producto (59 miligramos, 0.08 milimoles). HPLC (método A) tR = 6.06 MS (método E) = 709 [M-H]+ TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0.49 Preparación del ácido f((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butir¡l)-ciclopentil-metil-am i nol -acético Paso 2-1 Metil-éster del ácido r((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiriD-ciclopentil -metí l-am i nol -acético A un matraz de fondo redondo de 250 mililitros, que contiene metil-éster del ácido (ciclopentil-metil-amino)-acético (1 gramo, 6.2 milimoles) en CH2CI2 (60 mililitros) se le agrega N-BOC-L-Valina (1.3 gramos, 5.8 milimoles) a temperatura ambiente y N-etil-di-isopropil-amina (4.0 mililitros, 23.4 milimoles). La mezcla se enfría a 0°C y se le agrega hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (2.8 gramos, 5.8 milimoles). Después de 60 minutos, la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se apaga mediante la adición de NaHC03 (saturado, 50 mililitros), se lava con agua (30 mililitros, 2 veces), se seca con Na2S04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc 9:1) para proporcionar el producto (1.93 gramos, 5.2 milimoles). MS (método E) = 371 TLC (Hexano/EtOAc: 1:1) Rf = 0.66. Paso 2-2 Ácido r((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-ciclopentil- A un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, que contiene metil-éster del ácido (terbutoxi-carbonil-ciclopentil-metil-amino)-acético (1.9 gramos, 5.2 milimoles) en 40 mililitros de tetrahidro- furano/MeOH/H20 (2:1:1) se le agrega LiOH (0.66 gramos, 15.6 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el residuo se acidifica con HCL 4N, se extrae con EtOAc (50 mililitros, 3 veces), se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH: 19:1) para proporcionar el producto (1.60 gramos, 4.5 milimoles). MS (método E) = 357 [M + H]+ TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0.30 Ejemplo 3 Terbutil-éster del ácido HS)-1 -(ciclopentil-metil-f G(1 R,2S)-1 -(2-metil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoiH-metil)-carbamoil)-2-met¡l-propiH-carbámico A un matraz de fondo redondo de 10 mililitros, que contiene ácido [((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-c¡clopentil-metil-amino]-acético (75 miligramos, 0.20 milimoles), N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-2-metil-amino-bencen-sulfon-amida (50 miligramos, 0.17 milimoles) y N-etil-di-isopropil-amina (0.15 mililitros, 0.95 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) se le agrega hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (77 miligramos, 0.20 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica directamente mediante HPLC de preparación en fase inversa (método C) para proporcionar el producto (53 miligramos, 0.10 milimoles). HPLC (método A) tR = 5.59 minutos MS (método E) = 634 [M + H] + TLC (CH2CI2/ eOH: 19:1) Rf = 0.52 Preparación de N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-2-metil-amino-bencen-sulfonamida Paso 3-1 Terbutil-éster del ácido G? R.2S)-1 -(2-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-v¡nil-cicloprop¡n-carbámico A una solución de 6.3 gramos (28 milimoles) de ácido (1R.2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico (preparado de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO 2000009558 A1) en 90 mililitros de tetrahidro-furano absoluto se le agregan 6.95 gramos (42 milimoles) de carbonil-di-imidazol y la mezcla se pone a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 5.1 gramos (29 milimoles) de 2-amino-bencen- sulfonamida y 6.5 gramos (42 milimoles) de 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno y se continúa la agitación durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluye con 250 mililitros de EtOAc y se lava con 100 mililitros de HCI 0.5N y salmuera. La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice (eiuyente de CH2CI2/MeOH 98:2) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC (método A) tR = 3.99 minutos MS (método E) = 382 [M + H]+ TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19:1) = 0.35 Paso 3-2 Terbutil-éster del ácido G(1 R.2S)-1 -(2-metil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropiP-carbámico Se agregan (0.18 mililitros, 2.83 milimoles) de yoduro de metilo a una mezcla de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico (1.08 gramos, 2.83 milimoles) y K2C03 (435 miligramos, 3.11 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (método D) para dar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2- metil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico como un sólido blanco. LC-MS (método F) tR = 4.03; M + H = 396.0. Clorhidrato de N-((1 R.2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-2-metil-amino-bencen-sulfonamida Una mezcla de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-metil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico (558 miligramos, 1.41 milimoles) en 3.5 mililitros de HCI (4M, en dioxano) y 3.5 mililitros de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación del solvente proporciona el clorhidrato de N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-2-metil-bencen-sulfonamida como un sólido amarillento. HPLC (método B) tR = 0.95 minutos LC-MS (método F) tR = 0.87; [M + H] = 296.0 Ejemplo 4 Terbutil-éster del ácido f(S)-1 -(ciclopentil-metil-fHI R.2S)-1 -(2-metil-amino-bencen-sulfon¡l-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoin-metil>-carbamoil)-2-metil-prop¡n-carbámico El compuesto del título se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 3, utilizando ácido [((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-ciclohexil-metil-amino]-acético (75 miligramos, 0.20 milimoles), N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-2-metil-amino-bencen-sulfonamida (50 miligramos, 0.17 milimoles), N-etil-di-isopropil-amina (0.15 mililitros, 0.85 milimoles) y hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uron¡o (77 miligramos, 0.20 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (2 mililitros). HPLC (método A) tR = 5.86 minutos MS (método E) = 648 [M + H] + TLC (CH2CI2/MeOH. 1:1) Rf = 0.49 Paso 4-1 Metil-éster del ácido (ciclohexil-metil-amino)-acético El compuesto del título se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 (paso 1), utilizando ciclohexan-carboxaldehído (11.2 gramos, 100 milimoles), metil-éster de glicina (sal de HCI) (12.5 gramos, 100 milimoles), NEt3 (18 mililitros, 130 milimoles) y NaBH4 (5.2 gramos, 130 milimoles) en MeOH (300 mililitros). MS (método E) = 186 [M + H]+ TLC (Hexano/EtOAc: 1:1) Rf = 0.37 Paso 4-2 Metil-éster del ácido r((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-buti ri l)-ciclohex¡l-metil-am i nol -acético El compuesto del título se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2 (paso 1), utilizando metiléster del ácido (ciclohexil-metil-amino)-acético (1.85 gramos, 10 milimoles), N-BOC-L-Valina (2.2 gramos, 10 milimoles), N-etil-di-isopropil-amina (6.8 mililitros, 40 milimoles) y hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (4.7 gramos, 12.5 milimoles) en CH2CI2 (100 mililitros). MS (método E) = 385 [M + H] + TLC (Hexano/EtOAc: 1:1) Rf = 0.80 Paso 4-3 Ácido f((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-ciclohexii-metil-am i nol -acético El compuesto del título se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2 (paso 2), utilizando metil-éster del ácido [((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butir¡l)-ciclohexil-metil-amino]-acético (3.61 gramos, 9.4 milimoles) y LiOH (1.2 gramos, 28 milimoles) en 100 mililitros de tetrahidro-furano/MeOH/H20 (2:1:1). MS (método E) = 370 [M-H]+ TLC (Hexano/EtOAc: 1:1) Rf = 0.26 Ejemplo 5 Terbutil-éster del ácido HS -(ciclopentil-metil-f G? R.2S)-1 -(2-metil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoiH -metí l)-carbamoil)-2-metil-propil1-carbám ico El compuesto del título se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 3, utilizando [((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-ciclohexil-metil-amino]-acético (74 miligramos, 0.20 milimoles), N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vin¡l-ciclopropan-carbonil)-2-isopropil-amino-bencen-sulfonamida (sal de HCI) (79 miligramos, 0.17 milimoles), N-etil-di-isopropil-amina (0.10 mililitros, 0.6 milimoles) y 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (114 miligramos, 0.30 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros). HPLC (método A) tR = 6.22 minutos MS (método E) = 676 [M]+ TLC (dicloro-metano/MeOH: 19:1) Rf Paso 5-1 2-isopropil-amino-bencen-sulfonamida Un frasco para microondas de 10 mililitros se carga con 2- fluoro-bencen-sulfonamida (1.1 gramos, 6.3 milimoles) y iso-propil- amina (1.8 gramos, 31.4 milimoles). El frasco se sella y se calienta durante 3 horas a 130°C en un reactor de microondas (Personal Chemistry, Emmys Optimizer). El solvente se remueve al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (dicloro-metano/MeOH 98:2 -> 95:5) para proporcionar el producto (1.1 gramos, 5.1 milimoles). HPLC (método A) tR = 3.24 minutos MS (método E) = 215 [M + H]+ TLC (dicloro-metano/MeOH: 19:1) Rf = 0.49 Paso 5-2 Terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-isopropil-amino-bencen- sulfonil-amino-carbonil -2-vinil-ciclopropil]-carbámico Una solución de ácido (1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico (0.68 gramos, 3.0 milimoles) y carbonil-di-imidazol (0.73 gramos, 4.5 milimoles) en tetrahidro-furano (20 mililitros) se pone a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 2-isopropil-amino-bencen-sulfonamida (0.67 gramos, 3.1 milimoles) y 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (0.68 gramos, 4.5 milimoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mililitros) y se lava con HCl acuoso 1N (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros). El solvente se remueve al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (dicloro-metano/MeOH 98:2 -> 95:5) para proporcionar el producto (0.85 gramos, 2.0 milimoles). HPLC (método A) tR = 5.01 minutos MS (método E) = 424 [M + H]+ TLC (dicloro-metano/MeOH: 19:1) Rf = 0.45 Paso 5-3 N -((1R,2S)-1 -a mino-2-vinil-ciclopro pan -carbonil) -2 -isopropil-amino-bencen-sulfonamida A una solución de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-isopropil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]- carbámico (0.80 gramos, 1.9 milimoles) en 1,4-dioxano (2 mililitros) se le agrega HCI (4N en 1,4-dioxano, 4 mililitros). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el residuo se utiliza sin mayor purificación. HPLC (método A) tR = .96 minutos MS (método E) = 324 [M + H] + Ejemplo 6 Terbutil-éster del ácido [(S)-1-(ciclohexil-metil-{[(1S,2S)-2-(1H- indol-7-sulfon¡l-amino-carbonil)-biciclopropil-2-il-carbamoil]- metil}-carbamoil)-2-metil-propil] -carbámico El compuesto del título se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 3, utilizando ácido [((S)-2-terbutoxi-carbonil- amino-3-metil-butiril)-ciclohexil-metil-amino]-acético (80 miligramos, 0.22 milimoles) ácido 1 H-indol-7-sulfónico ((1 S,2R)-2-amino-biciclo- propil-2-carbonil)-amida (sal de HCI) (77 miligramos, 0.22 milimoles), N-etil-di-isopropil-amina (0.11 mililitros, 0.65 milimoles) y 0-(7- azabenzotriazol-l-i -N.N.N'.N'-tetrametil-uronio (123 miligramos, 0.32 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). HPLC (método A) tR = 5.94 minutos MS (método E) = 670 [M-H] + Paso 6-1 Metil-éster del ácido (1S,2R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-biciclopropil-2-carboxílico Un matraz Erlenmeyer de 250 mililitros, que contiene KOH acuoso al 40 por ciento (40 mililitros) y 40 mililitros de dietil-éter se enfría en un baño de hielo. Se agrega N-nitroso-N-metil-urea (1.00 gramos, 9.95 milimoles) en una porción bajo agitación vigorosa. Después de agitar durante 15 minutos, las fases se separan y se agrega la solución de diazometano (40 mililitros, CH2N2 aproximadamente 0.25M en Et20) a temperatura ambiente a la solución de metil-éster del ácido (1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico (0.48 gramos, 2.0 milimoles) y Pd(OAc)2 (45 miligramos, 0.2 milimoles) en EtOAc (50 mililitros). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (Hexano/EtOAc 4:1) para proporcionar el producto (0.43 gramos, 1.7 milimoles). HPLC (método A) tR = 4.10 minutos MS (método E) = 156 [M-BOC]+ TLC (Hexano/EtOAc 4:1) Rf = 0.50 Paso 6-2 Ácido (1 S,2R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-biciclo-propil-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2 (paso 2), utilizando metil-éster del ácido (1 S,2R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-biciclopropil-2-carboxilico (0.42 gramos, 1.6 milimoles) y LiOH (98 miligramos, 4.1 milimoles) en 10 mililitros de tetrahidro-furano/MeOH/H20 (2:1:1). MS (método E) = 142 [M-BOC]+ TLC (dicloro-metano/MeOH 9:1) Rf = 0.5 Paso 6-3 Terbutil-éster del ácido r(1S,2R)-2-(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-biciclopropil-2-in-carbámico Una solución del ácido (1 S,2R)-2-terbutoxi-carbonil-amino biciclopropil-2-carboxílico (0.40 gramos, 1.6 milimoles) y carbonil-di imidazol (0.40 gramos, 2.5 milimoles) en tetrahidro-furano (20 mililitros) se pone a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan amida del ácido 1H-indol-7-sulfónico (0.34 gramos, 1.7 milimoles, preparado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 468300, Julio, 1987) y 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (0.38 gramos, 2.5 milimoles) y se continúa agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mililitros) y se lava con HCl acuoso 0.5N (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros). El solvente se remueve al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (dicloro-metano/MeOH 98:2 -> 95:5) para proporcionar el producto (0.47 gramos, 1.1 milimoles). HPLC (método A) tR = 4.59 minutos MS (método E) = 418 [M + H] + TLC (dicloro-metano/MeOH: 19:1) Rf = 0.37 Paso 6-4 ((1 S.2R)-2-amino-bicicloprop¡l-2-carbonil)-amida del ácido 1H-indol-7-sulfónico A una solución de terbutil-éster del ácido [(1 S,2R)-2-(1 H-indol- 7-sulfonil-am¡no-carbonil)-bicicloprop¡l-2-il]-carbám¡co (0.40 gramos, 0.9 milimoles) en 1,4-dioxano (2 mililitros) se le agrega HCI (4N en 1,4-dioxano, 5 mililitros). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el residuo se utiliza sin mayor purificación. HPLC (método A) tR = 2.60 minutos MS (método E) = 318 [M-H]+ Ejemplo 7 Terbutil-éster del ácido f(S)-1 -(ciclopentil-metil-(r(1 R.2SM -(1 H-¡ndol-7-sulfonil-amino-carbon¡l)-2-vinil-ciclopropil-carbamoin-metil)-carbamoil)-2-metil-prop¡H-carbámico El compuesto del título se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 3, utilizando ácido [((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-ciclopentil-metil-amino]-acético (73 miligramos, 0.16 milimoles), ((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbon¡l)-amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico (sal de HCI) (50 miligramos, 0.16 milimoles), N-etil-di-isopropil-amina (0.14 mililitros, 0.82 milimoles) y hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (75 miligramos, 0.20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros). HPLC (método A) tR = 5.69 minutos MS (método E) = 642 [M-H]+ TLC (dicloro-metano/MeOH: 19:1) Rf = 0.54 Preparación de ((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico Paso 7-1 Terbutil-éster del ácido G(1 R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-cicloprop¡n-carbámico Una mezcla de 8.3 gramos (37 milimoles) de ácido (1R,2S)-1-terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico y 9.0 gramos (55 milimoles) de carbonil-di-imidazol en 200 mililitros de tetrahidro-furano se pone a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se agregan 8.6 gramos (44 milimoles) de amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico (preparado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 468300, Julio, 1987) y 8.3 mililitros (55 milimoles) de 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7- eno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con EtOAc y se lava tres veces con solución de NaHC03 acuosa. Las capas acuosas combinadas se extraen con EtOAc y las capas orgánicas se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: dicloro-metano/MeOH 19:1) para dar el compuesto del título. LC-MS (método F): tR = 3.803, M + H = 404.2 TLC (hexano/EtOAc: 1:1): Rf = 0.52 Paso 7-2 Terbutil-éster del ácido f(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulf onil-amino-carbonin-2-vinil-ciclopropill-carbámico (Clorhidrato) Una mezcla de 8.2 gramos (20 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico y 38 mililitros de HCI (4M en dioxano) en 38 mililitros de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se co-evapora con dicloro-metano para dar el compuesto del título. LC-MS (método F). tR = 1.025, M + H = 304.1 Paso 8-1: Síntesis del Compuesto 8-c A una solución de ácido 2-pirazin-carboxílico (8-a 1.44 gramos, 11.6 milimoles) disuelto en tetrahidro-furano (30 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega EDC (2.23 gramos, 11.6 milimoles), 1 -hidroxi-benzotriazol (1.57 gramos, 11.6 milimoles) y la solución se agita durante 20 minutos. Se agregan metil-éster de ciclohexil-glicina (8-b, 2.0 gramos, 9.6 milimoles, Cat# 12003, Chummier), di-isopropil-amina (2.5 gramos, 19.3 milimoles) y la reacción se agita durante la noche. Entonces, la muestra se concentra y luego se disuelve en EtOAc (100 mililitros), luego se lava con NH CI (50 mililitros), NaHC03 (saturado, 50 mililitros), NaCI (saturado, 50 mililitros) luego se seca sobre MgS04 y se concentra para proporcionar un aceite amarillo. Entonces, la muestra se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea para proporcionar el sólido blanco (2.6 gramos, 9.4 milimoles). ES-MS: [M + H]+ = 278.2 Paso 8-2: Síntesis del Compuesto 8-d Al éster (8-c 416 miligramos, 1.5 milimoles) en MeOH (12 mililitros) se le agrega NaOH (2N, 1.9 mililitros, 3.75 milimoles), y la solución se deja agitándose durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidifica entonces con resina (IR- 20 H+) . Los sólidos se filtran, y el filtrado se concentra para proporcionar un sólido (395 miligramos, 1.50 milimoles). El ácido se utiliza directamente en el siguiente paso. ES-MS:[M + H]+ = 264.0.

Paso 8-3: Síntesis del Compuesto 8-f A una solución del ácido (8-d, 249 miligramos, 0.90 milimoles) disuelto en tetrahidrofurano (2.8 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregan EDC (172 miligramos, 0.90 milimoles), y HOBt (121 miligramos, 0.90 milimoles) y la solución se agita durante 20 minutos. A la amina (8-e, 274 miligramos, 0.90 milimoles) disuelta en dimetil-formamida:tetrahidrofurano (0.2 mililitros; 0.8 mililitros), se le agrega di-isopropil-amina (231 miligramos, 1.80 milimoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentra entonces y luego se disuelve en EtOAc (50 mililitros), luego se lava con NH4CI (20 mililitros), NaHC03 (Saturado, 20 mililitros), NaCI (Saturado, 20 mililitros), y después se seca sobre MgS04 y se concentra para producir un aceite amarillo. La muestra se purifica entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc: Hexano 1:1) para proporcionar el producto (406 gramos, 0.78 milimoles). ES-MS:[M + H]+ = 516.1 Paso 8-4: Síntesis del Compuesto 8-g A una solución del etil-éster (8-f, 495 miligramos, 0.97 milimoles) disuelto en tetrahidrofurano:H20 (3:1, 3.9:1.3 mililitros), enfriada a 0°C se le agrega por goteo LiOH (1.3 mililitros, 1.3 milimoles, solución 1.3 M) durante un intervalo de 10 minutos. La solución se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica entonces con resina (IR-120 H+) . Los sólidos se filtran, y el filtrado se concentra para proporcionar un sólido (472 miligramos, 0.97 milimoles). ES-MS:[M + H] + = 488.1. Paso 8-5: Síntesis del Compuesto 8-i El ácido (8-g, 474 miligramos, 0.98 milimoles) se disuelve en CH2CI2:DMF (1:1 20 mililitros), y la solución se enfría a 0°C, y se trata con HATU (525 miligramos, 1.38 milimoles). Entonces se agrega la amina (8-h, 218 miligramos, 1.17 milimoles) en pequeñas porciones, seguida por la adición por goteo de NMM (397 miligramos, 3.92 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y luego se agita durante la noche. La muestra se concentra entonces y luego se disuelve en EtOAc (50 mililitros), luego se lava con ácido cítrico (20 mililitros, 10%), NaHC03 (Saturado, 20 mililitros), NaCI (Saturado, 20 mililitros), después se seca sobre MgS04 y se concentra hasta un sólido blanco. La muestra se purifica entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (Acetona: Heptano 1:1) para proporcionar el producto (614 miligramos, 0.91 milimoles). ES-MS:[M + H]+ = 656.4. Paso 8-6: Síntesis del Compuesto 8-j A una solución del alcohol (8-i, 740 miligramos, 1.13 milimoles) en dicloro-metano (24 mililitros) se le agrega reactivo de DMP y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra entonces a través de un cojín de Celite. El Celite se lava con dícloro-metano adicional (2x20 mililitros), y el filtrado combinado se lava con Na2S03 (15 mililitros, solución 1M), NaHC03 (saturado, 15 mililitros), NaCI (saturado, 15 mililitros), después se seca sobre MgS04, y se evapora a sequedad. La cromatografía en columna por evaporación instantánea (Acetona:Heptano 1:1) dio un sólido blanco (309 miligramos, 0.47 milimoles). ES-MS:[M + H]+ = 654.3.

Paso 8-7: Preparación del Intermediario 8-e del Ejemplo 8 Paso 8-7-1: Síntesis del Compuesto 8e-ii A un matraz de fondo redondo, de 250 mililitros, conteniendo CH2CI2 (40 mililitros), se le agrega ciclopropan-metil-amina (10 gramos, 138 milimoles), MgS04 (6 gramos, 44 milimoles), y la mezcla se agita durante 5 minutos bajo nitrógeno. Se agrega lentamente glioxalato de etilo (8e-i, 27.6 gramos, 138 milimoles) durante el transcurso de 10 minutos. La reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. La pasta acuosa se filtra entonces y el filtrado se concentra para proporcionar el 8e-ii como un aceite color naranja (22 gramos, 138 milimoles). Paso 8-7-2: Síntesis del Compuesto 8e-ii¡ 8e-ii 8e-iii La imina ( 8 e - i i , 20.3 gramos, 128 milimoles) se disuelve en EtOAc (45 mililitros), y se purga con N2. Se agrega paladio (al 10 por ciento sobre carbón activado, 8.18 gramos, 76.9 milimoles), y la reacción se purga bajo N2 nuevamente. La solución se purga entonces bajo H2, y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra entonces a través de un cojín de Celite y el filtrado se concentra y luego se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea para producir un aceite amarillo, 8e-iii (15 gramos, 95 milimoles). El producto se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea para proporcionar un aceite amarillo. Paso 8-7-3: Síntesis del Compuesto 8e-iv El ácido, Boc-L-terleucina (270 miligramos, 1.72 milimoles), se disuelve en una mezcla de CH2CI2 (7 mililitros). Se agrega DCC (390 miligramos, 1.89 milimoles), seguida por HOBt (255 miligramos, 1.89 milimoles), y la reacción se agita durante 30 minutos. A esta solución se le agrega la ciclopropil-metil-amina/metil-éster de glicina (8e-i¡¡, 438 miligramos, 1.89 milimoles, disuelta en 3.5 mililitros de tetrahidrofurano), y la reacción se deja agitándose durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra entonces a través de un embudo de vidrio sinterizado (fino), y la torta del filtro se lava con CH2CI2 (10 mililitros, 2 veces). El filtrado se concentra para proporcionar el producto 8e-iv, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc:Hexano, 1:5), (210 miligramos, 0.58 milimoles). ES-MS:[M + H]+ = 371.1. Paso 8-7-4: Síntesis del Compuesto 8-e 8e-iv 8-e Una solución del etil-éster (8e-iv, 188 miligramos, 0.51 milimoles) se disuelve en dioxano (1.2 mililitros), y la solución se enfría a °C. Se agrega una solución de HCI 4N en dioxano (1.3 mililitros, 5.09 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evapora entonces para producir un sólido blanco, 8e (155 miligramos, 0.51 milimoles), el cual se utiliza sin purificación. ES-MS:[M + H]+ = 271.1. Ejemplo 9 (S)-2-(3-terbutil-ureido)-N-[(2-carbamoil-1 -ciclobutil-metil-2-???-etil-carbamoil)-metil]-3,3-dimetil-N-(1 -fenil-ciclo-propil-metil)-butiramida Paso 9-A 9-a 9-b Se agrega carbonil-di-¡midazol (2 gramos, 12.3 milimoles) a una solución de ácido -fenil-ciclo-propan-carboxílico (9-a, 2.0 gramos, 12.3 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega una solución de borohidruro de sodio (744 miligramos, 19.7 milimoles) en agua (8 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se apaga mediante la adición de HCI (1M) y el producto se extrae en acetato de etilo (100 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre MgS0 y se concentra al vacío para dar el producto como un líquido incoloro (1.49 gramos). 1H RMN (CDCI3): d 7.4-7.2 (m, 5H), 3.7 (s, 2H), 0.9 (m, 2H), 0.85 (m, 2H). Paso 9-B 9-b 9-c Una solución del 9-b (1.49 gramos, 10 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) se agrega en una porción a una suspensión de cloro-cromato de piridinio (3.26 gramos, 15 milimoles) y Celite en dicloro-metano seco (15 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. El sólido se remueve mediante filtración y se lava con dicloro-metano adicional. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1:1), para dar el producto 9-c como un líquido amarillo pálido (1.1 gramos). H RMN (CDCI3): d 9.3 (s, 1H), 7.4-7.25 (m, 5H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 2H).

Paso 9-C 9-c 9-d 9-e Se agregan trietil-amina (1.36 mililitros, 990 miligramos, 9.8 milimoles) y clorhidrato de metil-éster de glicina (9-d, 1.04 gramos, 8.3 milimoles) a una solución del 9-c (1.1 gramos, 7.5 milimoles) en metanol (10 mililitros) y tamiz molecular (4 Ángstroms). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se enfría a 0°C. Se agrega borohidruro de sodio (371 miligramos, 9.8 milimoles) en porciones, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua, y la mezcla se extrae con dicloro-metano, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad para dar el producto 9-e como un líquido incoloro (1.33 gramos). m/z encontrada ES+ = 220.

Paso 9-D 9-e 9-f 9-g Una solución agitada del 9-f (935 miligramos, 3.4 milimoles) en una mezcla de dicloro-metano (7 mililitros) y N,N-dimetil-formamida (7 mililitros) bajo nitrógeno, se enfría a 0°C, y se trata con HATU (1.87 gramos, 4.9 milimoles). Entonces se agrega el 9-e (900 miligramos, 4.1 milimoles) en porciones, seguido por la adición por goteo de N-metil-morfolina (1.81 mililitros, 1.65 gramos, 16.4 milimoles). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 6 horas. Se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de ácido cítrico (10%), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera; después se seca sobre MgS0 . Se filtra, y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: acetato de etilo y ciclohexano 1:95 a 1:4) para dar el producto 0-g como una espuma blanca (803 miligramos).

M/z encontrada ES+ = 432.

Paso 9-E 9-g 9-h El 9-g (804 miligramos, 1.9 milimoles) se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano (4 mililitros) y agua (1.3 mililitros), y la solución se enfría a 0°C. Se agrega lentamente una solución acuosa de hidróxido de litio (1.3 , 1.8 mililitros, 2.4 milimoles). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla se trata con ácido clorhídrico (1M), y se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad para dar el producto 9-h como un sólido blanco (726 miligramos). M/z encontrada ES+ = 418. Paso 9-F El 9-i (195 miligramos, 0.931 milimoles) se suspende en una mezcla de dicloro-metano (4 mililitros) y N,N-dimetil-formamida (4 mililitros), y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega HATU (532 miligramos, 1.4 milimoles), seguido por el 9-h (324 miligramos, 0.776 milimoles), y finalmente por N-metil-morfolina (0.32 mililitros, 293 miligramos, 2.91 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentra al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa de ácido cítrico (10%), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se seca sobre MgS04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: acetona y pentano, 1:4 a 1:1) para dar el producto 9-j como un sólido blanco (380 miligramos). M/z encontrada ES+ = 572 y ES- 570. Paso 9-G 9-j 9-k Una solución del complejo de trióxido de azufre-piridina (64 miligramos, 0.4 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (1 mililitro) se agrega a una solución del 9-j (114 miligramos, 0.2 milimoles) y ?,?-di-isopropil-N-etil-amina (0.141 mililitros, 105 miligramos, 0.8 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (1 mililitro), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega complejo de trióxido de azufre-piridina adicional (100 miligramos, 0.63 milimoles) y la mezcla se agita durante 5 horas. Se agregan N,N-di- isopropil-N-etil-amina (0.15 mililitros, 111 miligramos, 0.86 milimoles) y complejo de trióxido de azufre-piridina (60 miligramos, 0.38 milimoles) adicionales, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: acetona y pentano, 1:4 a 1:1), para dar el producto 9-k como un sólido blanco (40 miligramos). M/z encontrada ES+ = 570.

Ejemplo 10 Síntesis de (S)-2-(3-terbutil-ureido)-N-[(2-carbamoil-1 -ciclobutil-metil-2-oxo-etil-carbamo¡l)-metil]-3,3-dimet¡l-N-(1 -fenil-ciclopentil-metil)-butiramida Paso 10-A 10-a 10-b El 10-b se prepara a partir del 10-a procediendo de una manera similar a la empleada durante la preparación del 9-b (Paso 9-A). 1H RMN (CDC ): d 7.35-7.1 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).

Paso 10-B 10-b 10-c El 10-c se prepara a partir del 10-b procediendo de una manera similar a la empleada durante la preparación del 9-c (Paso 9-B). 1H RMN (CDCI3): d 9.4 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).

Paso 10-C 10-c 9-d 10d El 10-d se prepara a partir del 10-c y 9-d procediendo de una manera similar a la empleada durante la preparación del 9-e (Paso 9-C). 1H RMN (CDCI3): d 7.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.7 (s, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 4H).

Paso 10-D El 11-e se prepara a partir del 11-d y 10-f procediendo de una manera similar a la empleada durante la preparación del 9-g (Paso 9-D). M/z encontrada ES+ = 460. Paso 10-E 10-e 10-f El 10-f se prepara a partir del 10-e procediendo de una manera similar a la empleada durante la preparación del 9-h (Paso 9-E). M/z encontrada ES+ = 446. Paso 10-F 10-f 9-i 9-g El 10-g se prepara a partir del 10-f y 9-i procediendo de una manera similar a la empleada durante la preparación del 9-j (Paso 9-F). M/z encontrada ES+ = 400. Paso 10-G Una solución del complejo de trióxido de azufre-piridina (281 miligramos, 1.76 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (1.5 mililitros) se agrega a una solución del 10-g (151 miligramos, 0.25 milimoles) y N,N-di-isopropil-N-etil-amina (0.37 mililitros, 275 miligramos, 2.12 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (1.5 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Se agrega cloruro de amonio y la mezcla se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: acetona y heptano, 1:95 a 3:7). El producto resultante se purifica mediante disolución en dicloro-metano, y precipitando el producto mediante la adición de éter de petróleo, para dar el producto 10-h como un sólido blanco (20 miligramos). M/z encontrada ES+ = 598.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA Ejemplo 11: Ensayo de proteasa NS3-4A de HCV Se determina la actividad inhibidora de ciertos compuestos de la Tabla A contra la proteasa de serina NS3-4A del virus de hepatitis C en un ensayo homogéneo utilizando la proteína NS3-4A de longitud completa (genotipo 1a, cepa HCV-1) y un sustrato de péptido fluorogénico apagado internamente comercialmente disponible, como es descrito por Taliani, M., y colaboradores, 1996 Anal. Biochem. 240:60-67, el cual se incorpora como referencia en su totalidad. Ejemplo 12: Ensayo de replicón de HCV basado en Luciferasa Se determina la actividad antiviral y la citotoxicidad de ciertos compuestos de la Tabla A utilizando una línea celular de replicón de HCV del genotipo subgenómico 1b (Huh-Luc/neo-ET) que contiene un gen reportero de luciferasa, cuya expresión está bajo el control de la réplica y traducción del ARN del virus de hepatitis C. Brevemente, se siembran 5,000 células de replicón en cada pozo de las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, y se dejan unirse en un medio de cultivo completo sin G418 durante la noche. Al siguiente día, el medio de cultivo se remplaza con medio que contenga un compuesto diluido en serie de la Tabla A, en la presencia de suero bovino fetal al 10 por ciento y sulfóxido de dimetilo al 0.5 por ciento. Después de 48 horas de tratamiento con el compuesto de la Tabla A, se determinan las actividades restantes de luciferasa en las células, utilizando el reactivo BriteLite (Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts) con un lector de placas LMaxIl (Molecular Probé, Invitrogen). Cada punto de datos representa el promedio de cuatro réplicas en el cultivo celular. La IC5o es la concentración en la cual se reduce la actividad de luciferasa en las células de replicón por el 50 por ciento. Se evalúa la citotoxicidad del compuesto de la Tabla A empleando un ensayo de viabilidad celular basado en MTS. Los compuestos en la Tabla A anterior se han probado en cuando menos uno del ensayo de proteasa del Ejemplo 11, o el ensayo de replicón del Ejemplo 12, y exhiben una IC50 de menos de aproximadamente 10 µ? o menos en cuando menos uno de los ensayos mencionados en los Ejemplos 11 y 12 Equivalentes Los expertos en la materia reconocerán, o podrán aseverar empleando no más que una experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas y los métodos descritos en la presente. Se pretende que estos equivalentes sean abarcados por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Incorporación por Referencia Los contenidos totales de todas las patentes, solicitudes de patentes publicadas, y otras referencias citadas en la presente, se incorporan expresamente a la presente en sus totalidades como referencia. Los contenidos totales de las solicitudes de patentes provisionales Números U.S.S.N. 60/791,611, U.S.S.N. 60/791,318, y U.S.S.N. 60/791,320, cada una de las cuales fue presentada el 11 de abril de 2006, y U.S.S.N. 60/866,874, presentada el 22 de noviembre de 2006, y las solicitudes de patentes no provisionales que reivindican el beneficio de las mismas, se incorporan expresamente a la presente, en su totalidad, como se aplica a los compuestos de la presente invención.

Claims (79)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula I:

I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y sus estereoisómeros; en donde: x es 0 ó 1 ; y es 0 ó 1 ; R\ R2, R4, R5, R6, W, R13 y V, se seleccionan cada uno independientemente, a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo, aralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxilo, aralquiloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heterocicliloxilo, cicloalquiloxilo, amino, mono- y di-alquil-amino, aril-amino, aralquil-amino, heteroaril-amino, cicloalquil-amino, carboxi-alquil-amino, aril-alquiloxilo, y heterociclil-amino; cada uno de los cuales, además puede estar independientemente sustituido una o más veces con X1 y X2; en donde X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, hterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, aril-heteroarilo, heteroarilo, heterociclil-amino, alquil- heteroarilo, o heteroaril-alquilo; en donde X1 puede estar sustituido independientemente con una o más fracciones de X2, el cual puede ser el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente; en donde X2 es hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, tío, tioalquilo, tioarilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, carboxilo, carbalcoxilo, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, alcoxi-carboniloxilo, alquil-ureido, aril-ureido halógeno, ciano, queto, éster, o nitro; en donde cada uno de los alquilos, alcoxilo, y arilos mencionados, pueden estar insustituidos o de manera opcional, sustituidos independientemente con una o más fracciones, las cuales pueden ser las mismas o diferentes, y son seleccionadas independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aril-alquilo, aril-heteroarilo, heteroarilo, heterociclil-amino, alquil-heteroarilo, y heteroaril-alquilo; W también se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)OH, C(=N-0-R2 )-C(0)-amina, C(0)N(H)S(0)2R24-amina, C(0)-C(0)-amina, CON(H)S02, y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar sustituido o insustituido, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquil-amino de de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono; V también se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1- Q2, en donde Q1 está ausente, C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C=N(CN), C = N(S02CH3), ó C = N-COH, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2 N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3, R8, R9, R10, R11 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo; ó R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo además puede estar sustituido una o más veces; ó R1 y V pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos adicionales, en donde el anillo además puede estar sustituido una o más veces; ó en donde x e y son 0, R6 y V forman juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos adicionales, en donde el anillo además puede estar sustituido una o más veces. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde y es 0 ó 1 ; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; ó R1 y R2 forman juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo además puede estar sustituido una o más veces; W también se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)OH, C(=N-0-R2 )-C(0)- amina, C(0)N(H)S(0)2R24, C(0)-C(0)-amina, CON(H)S02-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar sustituido o insustituido, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 se selecciona independientemente, a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces; R5 es H; R8, R10, y R 1 se seleccionan, cada uno independientemente, a partir del grupo que consiste en H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 3 es H; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y arilo; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, ó C = N-COC-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es H, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces por un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; ó R11 y V forman el siguiente anillo de 5 miembros, el cual además, puede estar sustituido:

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R11 y V forman la siguiente estructura:

4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Iquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R12

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, CH2-ciclopentil, CH2-ciclopropil, ciclopentilo, y bencilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R 2 se selecciona a partir del grupo que consiste en butilo terciario y ciclohexilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en H y butilo terciario.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I se representa mediante un compuesto de la Fórmula II: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, W y V tienen los mismos significados estipulados para la Fórmula I.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R4 y R5 son

H. 11. El compuesto de la reivindicación 9, en donde V es -C(Q)CH3 ó

12. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R6 es CH2-ciclopentilo, ó CH2-naftilo.

13. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R6 y V forman juntos el siguiente anillo de 6 miembros:

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en pentilo, y CH2-ciclobutilo.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en propilo y 2-ciclobutil-etilo.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es H y R12 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R1 y R2 forman un sustituyente de las siguientes fórmulas: en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en H, fenilo, metilo, CF3, tBu, N02, Cl, CN, NH2, OH, NHCH3, NHCH2CH3, NHCH(CH3)2, OCH3, OCH3, NHPh, OPh, NHCOCH3, NHCOPh, OCH2Ph, COCH3, C02Et, C02CH3, CONHPh, y CONHCH3, ó R33 puede ser un anillo fusionado, el cual, tomado en combinación con el anillo de fenilo, forma un sistema de anillo de naftilo o un sistema de anillo de indolilo.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R , y R2 forman los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: 181

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cualquiera de los grupos heterociclo se selecciona independientemente, a partir de grupo que consiste en acridinilo, carbazoililo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolino, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naft-piridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolino, isoxazolino, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-piridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidro-piranilo, tetrazolilo, tetrazolil-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidro-azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-benzo-imidazolilo, dihidro-benzofuranilo, dihidro-benzotiofenilo, dihidro-benzoxazolilo, dihidro-furanilo, dihidro-imidazolilo, dihidro-indolilo, dihidro-iso-oxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo , dihidro-oxazolilo, dihidro-pirazinilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, dihidro-pirrolilo, dihidro-quinolinilo, dihidro-tetrazolilo, dihidro-tiadiazolilo, dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo, dihidro-trazolilo, dihidro-azetidinilo, metilen-dioxi-benzoilo, tetrahidro-furanilo, y tetrahidro-tienilo, y N-óxidos de los mismos, cada uno de los cuales además puede estar, independientemente, sustituido uno o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es C(0)-C(0)-NH-ciclopropilo, o C(0)-C(0)-N(H)-NH2.

21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)R24, C(0)N(H)R24 y C(0)OR24, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir de del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, COOH, amino, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono.

22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en bencilo, bencilo sustituido, naftilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y:

23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, independientemente, se puede sustituir una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)N(R23)2, en donde R23 se selecciona, independientemente, a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales, independientemente, puede estar sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)NH2, C(0)-C(0)N(H)-ciclopropilo, C(0)-benzotiazol, C(0)-benzoimidazol, C(0)-oxazol, C(0)-im¡dazol, y C(0)-oxadiazol, en donde los grupos benzotiazol. benzoimidazol, oxazol y oxadiazol, independientemente, pueden estar sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R 9 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en 2,2-difluoro-etilo, propilo, ciclobutil-metilo, y 2-ciclobutil-etilo.

28. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R11 es H y R12 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

29. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R12 es ciclohexilo.

30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V es C(0)-N(H)-terbutilo.

31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, benzotiazol, 1,1-dióxido, y quinazolina, cada uno de los cuales, además puede estar independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R 8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo- oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, benzotiazol, 1 , 1 -dióxido y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es C(0)-C(0)-amino.

38. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R13 es H, y V se selecciona a partir del grupo que consiste en C = N(H)NH2, C = N(CN)NH2 y C(0)NH2.

39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es C(0)N(H)S(0)2R24, en donde R24 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)0.4-C3.6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es COOH, R es H, y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en propilo, 2,2-fluoro-etilo, y CH2-ciclobutilo, o R1 y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo, que además puede estar sustituido por un grupo vinilo.

41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 y R2 forman un sustituyente de la siguiente Formula.

42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R1, y R2 forman un sustituyente de la siguiente Fórmula:

43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R1, y R2 forman un sustituyente de la siguiente Fórmula: en donde cada R , independientemente, se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido.

44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R24 se selecciona a partir del grupo que consiste en:

45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R , y R2 forman un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en:

46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en acilo, S02R24, C(0)N(R2 )2 C(0)0(R2 )2, y N(H)R24, en donde cada R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquil-amino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

47. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I ó II, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C.

48. El método de la reivindicación 47, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.

49. Un método para el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I ó II.

50. Un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I ó II.

51. Un método para inhibir la actividad de una proteasa de serina, el cual comprende el paso de poner en contacto esta proteasa de serina con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50.

52. El método de la reivindicación 50, en donde se inhibe la actividad de la proteasa NS2.

53. El método de la reivindicación 50, en donde se inhibe la actividad de la proteasa NS3.

54. El método de la reivindicación 50, en donde se inhibe la actividad de la helicasa NS3.

55. El método de la reivindicación 50, en donde se inhibe la actividad de la proteína NS5a.

56. El método de la reivindicación 50, en donde se inhibe la actividad de la polimerasa NS5b.

57. El método de la reivindicación 50, en donde se interrumpe la interacción entre la proteasa NS3 y el co-factor NS4A.

58. El método de la reivindicación 50, en donde se previene o se altera la ruptura de una o más de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, y NS5A-NS5B del virus de hepatitis C.

59. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 56, en donde se trata un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite.

60. El método de la reivindicación 59, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.

61. Un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I ó II, en donde el compuesto interactúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C.

62. El método de la reivindicación 61, en donde el objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste en proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, proteína NS5a, y polimerasa NS5b.

63. Un método para reducir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I ó II, de tal manera que se reduzca la carga de ARN del virus de hepatitis C en el sujeto.

64. Un compuesto que exhibe actividad de proteasa del virus de hepatitis C, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula I ó II.

65. El compuesto de la reivindicación 64, en donde el compuesto es un inhibidor de la proteasa NS3-4A del virus de hepatitis C.

66. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I ó II, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C.

67. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I ó II, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C.

68. El método de la reivindicación 67, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en Sch 503034 y VX-950.

69. El método de la reivindicación 67, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional es interferón, o interferón derivado.

70. El método de la reivindicación 69, en donde el interferón se selecciona a partir del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón en consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y el compuesto que tiene actividad contra el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejore el desarrollo de una respuesta de células-T auxiliares tipo 1, ARN de doble cadena, ARN de doble cadena formando complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-mono-fosfato de inosina, amantadina, y rimantadina.

71. El método de la reivindicación 67, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional es un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450.

72. El método de la reivindicación 71, en donde el inhibidor del citocromo P450 se selecciona a partir del grupo que consiste en ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, y clometiazol.

73. El método de la reivindicación 66 o 67, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.

74. Un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en una célula, el cual comprende poner en contacto esta célula con un compuesto de la Fórmula I ó II.

75. Un tratamiento para un trastorno asociado con el virus de hepatitis C empacado, el cual comprende un compuesto modulador del virus de hepatitis C de la Fórmula I ó II, empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C para tratar un trastorno asociado con el virus de hepatitis C.

76. El tratamiento de la reivindicación 52, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.

77. Un método para el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y/o una respuesta inmune intracelular innata suprimida en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I ó II.

78. El método de la reivindicación 50, en donde el virus de hepatitis C se selecciona a partir de cualquier genotipo del virus de hepatitis C.

79. El método de la reivindicación 78, en donde el virus de hepatitis C se selecciona a partir de los genotipos 1, 2, y/o 3 del virus de hepatitis C.