BRPI0710183A2 - compostos orgánicos e seus usos - Google Patents

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BRPI0710183A2
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Sylvain Cottens
Claus Ehrhardt
Jiping Fu
David Thomas Parker
Michael Patane
Branko Radetich
Prakash Raman
Stefan Andreas Randl
Pascal Rigollier
Mohindra Seepersaud
Oliver Simic
Dongpeng Wan
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMPOSTOS ORGáNICOS E SEUS USOS.<D> A presente invenção refere-se a compostos orgânicos que são úteis para o tratamento, prevenção e/ou melhora de doenças humanas

Description

[Some texts missing on original document] Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ORGÂNICOS E SEUS USOS".Antecedentes
Vírus da Hepatite C (HCV) é um vírus de RNA de filamento únicode sentido (+) que foi implicado como o principal agente causador em hepati-te não A, não B (NANBH), particularmente em NANBH associada ao sangue(BB-NANBH). NANBH deve ser distingüida de outros tipos de doença hepá-tica induzida por vírus, tal como vírus da hepatite A (HAV), vírus da hepatiteB (HBV), vírus da hepatite delta (HDV), citomegalovírus (CMV) e vírus Eps-tein-Barr (EBV), bem como de outras formas de doença hepática tal comoalcoolismo e cirrose biliar primária.
Recentemente, uma HCV protease necessária para processa-mento de polipeptídeo e replicação viral foi identificada, clonada e expressa.(Vide, por exemplo, Patente norte-americana N° 5.712.145). Esta poliproteí-na de aproximadamente 3000 aminoácidos contém, do terminal amino aoterminal carbóxi, uma proteína de nucleocapsídeo (C), proteínas envelope(E1 e E2) e diversas proteínas não-estruturais (NS1, 2, 3, 4a, 5a e 5b). NS3é uma proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamen-te 1893 nucleotídeos do genoma de HCV, e tem dois domínios distintos: (a)um domínio de serina protease consistindo em aproximadamente 200 dosaminoácidos de terminal N; e (b) um domínio de ATPase dependente deRNA no terminal C da proteína. A NS3 protease é considerada um membroda família de quimiotripsina por causa de similaridades na seqüência de pro-teína, estrutura tridimensional global e mecanismo de catálise. A serina pro-tease de NS3 de HCV é responsável por proteólise do polipeptídeo (polipro-teína) nas junções NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a e NS5a/NS5b e édesse modo responsável por gerar quatro proteínas virais durante a replica-ção viral. Isto tornou a serina protease de NS3 de HCV um alvo atrativo paraquimioterapia antiviral.
Foi determinado que a proteína NS4a, um polipeptídeo de apro-ximadamente 6 kda, é um co-fator para a atividade de serina protease deNS3. Autoclivagem da junção NS3/NS4a pela serina protease de NS3/NS4aocorre intramolecularmente (isto é, eis) enquanto os outros sítios de cliva-gem são processados intermolecularmente [isto é, trans).
HCV foi implicado em Cirrose do fígado e em indução de carci-noma hepatocelular. O prognóstico para pacientes sofrendo de infecção porHCV é atualmente pobre. Infecção por HCV é mais difícil de tratar do queoutras formas de hepatite devido à deficiência de imunidade ou remissãoassociada com infecção por HCV. Dados atuais indicam uma taxa de sobre-vivência menor do que 50% em quatro anos após o diagnóstico de cirrose.Pacientes diagnosticados com carcinoma hepatocelular ressectável Iocaliza-do têm uma taxa de sobrevivência de cinco anos de 10-30%, ao passo queaqueles com carcinoma hepatocelular não ressectável localizado têm umataxa de sobrevivência de cinco anos de menos do que 1%.
Terapias atuais para hepatite C incluem interferon-α (INFa) eterapia de combinação com ribavirina e interferon. Vide, por exemplo, Be-remguer e outros (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112. Estasterapias passam por uma taxa de resposta sustentada baixa e efeitos colate-rais freqüentes. Vide, por exemplo, Hoofnagle e outros (1997) N. Engl. J.Med. 336:347. Atualmente, nenhuma vacina está disponível para infecçãopor HCV.
Sumário da Invenção
Permanece uma necessidade para novos tratamentos e terapiaspara infecção por HCV, bem como distúrbios associados ao HCV. Existetambém uma necessidade para compostos úteis no tratamento ou preven-ção ou melhora de um ou mais sintomas de HCV, bem como uma necessi-dade para métodos de tratamento ou prevenção ou melhora de um ou maissintomas de HCV. Além disso, existe uma necessidade para métodos paramodulação da atividade de serinas proteases de HCV, particularmente a se-rina protease de NS3/NS4a de HCV, utilizando-se os compostos fornecidosaqui.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula I:e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratarum distúrbio associado ao HCV compreendendo administrar a um indivíduoem necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de umcomposto da invenção, de modo que o distúrbio associado ao HCV seja tra-tado.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de trataruma infecção por HIV compreendendo administrar a um indivíduo em neces-sidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um compostoda invenção.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método detratar, inibir ou prevenir a atividade de HCV em um indivíduo em necessida-de deste, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farma-ceuticamente aceitável de um composto da invenção. Em uma modalidade,os compostos da invenção inibem a atividade da NS2 protease, da NS3 pro-tease, da NS3 helicase, da proteína NS5a, e/ou da NS5b polimerase. Emoutra modalidade, a interação entre a NS3 protease e cofator de NS4A érompida. Em ainda outra modalidade, os compostos da invenção previnemou alteram o rompimento de uma ou mais das junções NS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NS5A-NS5B do HCV. Em outra modalidade, a invenção fornece ummétodo de inibir a atividade da serina protease, compreendendo a etapa decontatar a referida serina protease com um composto da invenção. Em outramodalidade, a invenção fornece um método de tratar, inibir ou prevenir aatividade de HCV em um indivíduo em necessidade deste, compreendendoadministrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de umcomposto da invenção, em que o composto interage com qualquer alvo nociclo de vida de HCV. Em uma modalidade, o alvo do ciclo de vida de HCV éselecionado do grupo consistindo em NS2 protease, NS3 protease, NS3 he-licase, proteína NS5a e NS5b polimerase.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de diminu-ir a enchimento de RNA de HCV em um indivíduo em necessidade destecompreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamen-te aceitável de um composto da invenção.
Em outra modalidade, os compostos da invenção exibem ativi-dade de HCV protease. Em uma modalidade, os compostos são um inibidorde NS3-4A protease de HCV.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratarum distúrbio associado ao HCV em um indivíduo, compreendendo adminis-trar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceutica-mente aceitável de um composto da invenção, e um veículo farmaceutica-mente aceitável, de modo que o distúrbio associado ao HCV seja tratado.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método detratar um distúrbio associado ao HCV compreendendo administrar a um indi-víduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente eficaz deum composto da invenção, em combinação com uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz de um composto de modulação de HCV adicional, tal comointerferon ou interferon derivatizado, ou um inibidor de citocromo P450 mo-nooxigenase, de modo que o distúrbio associado ao HCV seja tratado. Emuma modalidade, o composto de modulação de HCV adicional é selecionadodo grupo consistindo em Sch 503034 e VX-950.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de inibir areplicação do vírus da Hepatite C em uma célula, compreendendo contatar areferida célula com um composto da invenção.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um tratamentode distúrbio associado ao HCV empacotado, compreendendo um compostode modulação de HCV da invenção, empacotado com instruções para utili-zação de uma quantidade eficaz do composto de modulação de HCV paratratar um distúrbio associado ao HCV.
Em certas modalidades, o distúrbio associado ao HCV é sele-cionado do grupo consistindo em infecção por HCV1 cirrose hepática, doençahepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, Iinfoma de não-Hodgkin, e uma resposta imune intracelular inata suprimida.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratarinfecção por HCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma he-patocelular, crioglobulinemia, Iinfoma de não-Hodgkin, e/ou uma respostaimune intracelular inata suprimida em indivíduo em necessidade deste com-preendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção.
Em uma modalidade, o HCV a ser tratado é selecionado dequalquer genótipo de HCV. Em outra modalidade, o HCV é selecionado dosgenótipos de HCV 1, 2 e/ou 3.Descrição Detalhada da Invenção
Esta invenção é direcionada aos compostos, por exemplo, com-postos de peptídeo, e intermediários a eles, bem como composições farma-cêuticas contendo os compostos para uso no tratamento de infecção porHCV. Esta invenção é também direcionada aos compostos da invenção oucomposições destes como inibidores de protease, particularmente como ini-bidores de serina protease, e mais particularmente como inibidores de NS3protease de HCV. Os compostos são particularmente úteis na interferênciacom o ciclo de vida do vírus da Hepatite C e no tratamento ou prevenção deuma infecção por HCV ou condições fisiológicas associadas com ela. A pre-sente invenção é também direcionada aos métodos de terapia de combina-ção para inibição de replicação de HCV em células, ou para tratamento ouprevenção de uma infecção por HCV em pacientes utilizando-se os compos-tos da invenção ou composições farmacêuticas, ou kits destes.e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes;
em que
χ é 0 ou 1;
y é O ou 1;
R1, R21 R4, R5, R61 W, R13 e V são cada qual, independentemen-te, selecionados de hidrogênio ou do grupo consistindo em alquila, aralquila,heteroalquila, heterociclila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, ci-cloalquila, alquilóxi, aralquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalqui-lóxi, amino, mono- e dialquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino,cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquilóxi e heterociclilamino; cadados quais pode ser também independentemente substituído uma ou maisvezes com X1 e X2; em que X1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila,arileteroarila, heteroarila, heterociclilamino, alquileteroarila, ou heteroarilal-quila; em que X1 pode ser independentemente substituído com uma ou maisde X2 porções que podem ser iguais ou diferentes e são independentementeselecionadas; em que X2 é hidróxi, alquila, arila, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio,ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonila-mino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halogênio, ciano, ceto, ésterou nitro; em que cada dos referidos alquila, alcóxi, e arila pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com uma oumais porções que podem ser iguais ou diferentes e são independentementeselecionadas de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, arileteroarila, he-teroarila, heterociclilamino, alquileteroarila e heteroarilalquila;
W é também selecionado do grupo consistindo em C(O)OH,C(O)OR24, C(0)-amina, C(O)-C(O)OH, C(=N-0-R24)-C(O)-amina,C(O)N(H)S(O)2R24, C(O)-C(O)-amina, CON(H)SO2-amina e C(O)-[C(O)]a-heterociclo, em que o heterociclo pode ser substituído ou não-substituído,em que a é O ou 1, em que cada R24 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, halogênio, -O-, C(O), amino, C1-4-alquila substituídaou não-substituída, C3-6-cicloalquilC0-4alquila substituída ou não-substituída,arila substituída ou não-substituída e heterociclo substituído ou não-substituído, e qualquer combinação destes;
V é também selecionado do grupo consistindo em -Q1-Q21 emque Q1 está ausente, C(O), N(H), N(C1-4aIquiIa), C=N(CN), C=N(SO2CH3),ou C=N-COH, e Q2 é H ou é selecionado do grupo consistindo em C1-4-alquila, 0-C1-4-alquila, NH2, N(H)-C1-4-alquila, N(C1-4-alquil)2, S02-arila, SO2-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquila, arila, heteroarila e heterociclo, cadados quais pode ser independentemente substituído uma ou mais vezes comum átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída por um ou maisátomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;
R3, R8, R91 R10, R11 e R13 são cada qual, independentemente, se-lecionados do grupo consistindo em H, C1-4-alquila e C3-6-cicloalquilCo-4alquila; e
R12 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-4-alquila e C3-6-
cicloalquilC0-4alquila e arila;
ou R1 e R2 podem juntos formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, em que o anel pode ser também substituído uma ou mais vezes;
ou R11 e V podem juntos formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos adicionais, em que o anel pode ser também substituído uma ou maisvezes;
ou quando χ e y são O, R6 e V podem juntos formar um anel de3, 4, 5, 6 ou 7 membros que é aromático ou não-aromático e pode conter umou mais heteroátomos adicionais, em que o anel pode ser também substituí-do uma ou mais vezes.
Em uma modalidade de Fórmula I, y é O ou 1;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H e C1-4-alquila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em C1-4-alquila, C(O)Cv4-
alquila, C(0)0C1-4-alquila, e C3-6cicloalquilC0-4alquila;
ou R1 e R2 podem juntos formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, em que o anel pode ser também substituído uma ou mais vezes;
W é também selecionado do grupo consistindo em C(O)OH,C(O)OR241 C(0)-amina, C(O)-C(O)OH1 C(=N-0-R24)-C(0)-amina,C(O)N(H)S(O)2R241 C(0)-C(0)-amina, C0N(H)S02-amina e C(0)-[C(0)]a-heterociclo, em que o heterociclo pode ser substituído ou não-substituído,em que aéOou 1, em que cada R24 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H1 halogênio, hidróxi, COOH1 amino, C(O)NH2, C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alcóxi, mono- e diC1-4alquilamino, arila, arilóxi, aralquila, aralquilóxi, heterocicloCo^alquila, e hete-rocicloC0-4alcóxi;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H e C1-4-alquila;
R4 e R6 são cada qual, independentemente, selecionados dehidrogênio ou do grupo consistindo em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6cicloalquilC0-4alquila, arila, aralquila e heterociclo, cada dos quais pode serindependentemente substituído uma ou mais vezes;
R5 é H;
R^8, R^10 e R^11 são cada qual, independentemente, selecionadosdo grupo consistindo em H e C1-4-alquila;
R^13 são H;
R^9 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-4-alquila e C3-6-cicloalquila;
R^12 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-4-alquila, C3-6-cicloalquila e arila; e
V é selecionado do grupo consistindo em -Q1-Q2, em que Q1está ausente, C(O), S(O)2, N(H), N(Ci-4-alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3)1C=N-COH, ou C=N-COC1-4alquila, e Q2 é H ou é selecionado do grupo con-sistindo em C1-4-alquila, 0-C1-4-alquila, NH2, N(H)-C1-4-alquila, N(C1-4-alquil)2,S02-arila, S02-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquila, arila, heteroarila eheterociclo, cada dos quais pode ser independentemente substituído uma oumais vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;;ou R11 e V formam o seguinte anel de 5 membros que pode sertambém substituído:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outra modalidade de Fórmula I, R11 e V formam a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em ainda outra modalidade de Fórmula I, R10 é C(0)C1-4-alquila.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em ainda outra modalidade de Fórmula I, R12 é
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outra modalidade de Fórmula I, R6 é selecionado do grupoconsistindo em H, ciclopentilmetila, ciclopropilmetila, ciclopentila, ciclopropilae benzila. Em outra modalidade, R12 é selecionado do grupo consistindo emí-butila e cicloexila. Em ainda outra modalidade, R8 é selecionado do grupoconsistindo em H e í-butila.
Em outra modalidade, a Fórmula I é representada por um com-posto da Fórmula II:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2, R31 R4, R5, R6, W e V têm os significados mencionados paraa Fórmula I.
Em uma modalidade de Fórmula II, R4 e R5 são H. Em outra mo-dalidade de Fórmula II, V é -C(O)CH3 ou
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outra modalidade de Fórmula II, R6 é CH2-ciclopentila ouCH2-naftila. Em outra modalidade, R^6 e V formam juntos o seguinte anel de 6membros:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em outra modalidade de Fórmula II, R^2 é selecionado do grupoconsistindo em pentila e CH2-ciclobutila.
Em uma modalidade dos compostos da invenção, R^2 é selecio-nado do grupo consistindo em propila e 2-ciclobutil-etila. Em outra modalida-de, R^11 é H e R^12 é C3-6-cicloalquila.
Em outra modalidade dos compostos da invenção, W1 R1 e R2formam um substituinte das seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R^33 é selecionado do grupo consistindo em H, fenila, metila, CF3,tBu, NO2, Cl, CN, NH2, OH, NHCH3, NHCH2CH3l NHCH(CH3)2, OCH3, NHPh1OPh, NHCOCH3, NHCOPh, 0CH2Ph, COCH3l CO2Et, CO2CH3l CONHPh eCONHCH31 ou R33 pode ser um anel fundido que tomado em combinaçãocom o anel de fenila forma um sistema de anel de naftila ou um sistema deanel de indolila.
Em ainda outra modalidade dos compostos da invenção, W, R1 eR^2 formam substituintes selecionados do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
Em outra modalidade dos compostos da invenção, qualquer umdos grupos heterociclo é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em acridinila, carbazolila, cinolinila, quinoxalinila, pirrazolila, indolila,benzotriazolila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, quinolinila, iso-quinolinila, oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pi-rimidinila, pirrolila, tetraidroquinolina, benzoimidazolila, benzofuranila, benzo-furazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila,carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indo-lazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, iso-xazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetani-la, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridi-la, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidropiranila,tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, azetidinila,1,4-dioxanila, hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pir-rolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, diidrobenzoimidazolila, diidrobenzofurani-la, diidrobenzotiofenila, diidrobenzoxazolila, diidrofuranila, diidroimidazolila,diidroindolila, diidroisooxazolila, diidroisotiazolila, diidrooxadiazolila, diidroo-xazolila, diidropirazinila, diidropirazolila, diidropiridinila, diidropirimidinila, dii-dropirrolila, diidroquinolinila, diidrotetrazolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila,diidrotienila, diidrotriazolila, diidroazetidinila, metilenodioxibenzoíla, tetraidro-furanila, e tetraidrotienila, e N-óxidos destes, cada dos quais pode ser inde-pendentemente também substituído uma ou mais vezes com um átomo dehalogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída por um ou mais átomos dehalogênio, ou C3-6-cicloalquila.
Em outra modalidade dos compostos da invenção, W é C(O)-C(0)-N(H)-ciclopropila. Em ainda outra modalidade dos compostos da in-venção, V é selecionado do grupo consistindo em C(O)R24, C(O)N(H)R24 eC(O)OR241 em que cada R24 é independentemente selecionado de hidrogê-nio ou do grupo consistindo em R24 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, halogênio, hidróxi, COOH, amino, C(O)NH2, C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alcóxi, mono- e diCi-4alquilamino, arila, arilóxi, aralquila, aralquilóxi, heterocicloCo-4alquila, e hete-rocicloC0-4alcóxi.
Em ainda outra modalidade dos compostos da invenção, V éselecionado do grupo consistindo em benzila, benzila substituída, naftila, C1-4-alquila, e
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em outra modalidade dos compostos da invenção, qualquer umdos grupos C3-6-cicloalquila pode ser independentemente substituído uma oumais vezes com um átomo de halogênio, arila, trialometila, ou C-1-4-alquila.Em outra modalidade, W é selecionado do grupo consistindo em C(O)-C(O)N(R23)2, em que R23 é independentemente selecionado de hidrogênioou do grupo consistindo em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila eheterociclo, cada dos quais pode ser independentemente substituído uma oumais vezes com um átomo de halogênio ou C1-4-alquila. Em ainda outra mo-dalidade, W é selecionado do grupo consistindo em C(O)-C(O)NH2, C(O)-C(O)N(H)-ciclopropíla, C(O)-benzotiazol, C(O)-benzoimidazol, C(O)-oxazol,C(O)-imidazol, e C(O)-oxadiazol, em que os grupos benzotiazol, benzoimi-dazol, oxazol e oxadiazol podem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, arila, trialometila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila ou C1-4-alquila.
Em outra modalidade dos compostos da invenção, W é selecio-nado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R19 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo de halogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila.
Em outra modalidade dos compostos da invenção, R2 é selecio-nado do grupo consistindo em 2,2-difluoroetila, propila, ciclobutil-metila e 2-ciclobutil-etila. Em outra modalidade, R11 é H e R12 é C3-6-cicloalquila. Emainda outra modalidade, R12 é cicloexila.
Em ainda outra modalidade dos compostos da invenção, V éselecionado do grupo consistindo em C(0)-N(H)-f-butila. Em outra modalida-de, V é C(O)-R20, em que R20 é selecionado do grupo consistindo em C3-6-cicloalquila, fenila, pirazina, benzooxazol, 4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol, ben-zoimidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol e quinazolina, cada dosquais pode ser também independentemente substituído com um átomo dehalogênio, CF3, C1-4-alquila ou C3-6-cicloalquila. Em outra modalidade, V éC(O)-R20, em que R20 é selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila. Em ainda outra modalidade, V éC(O)-R20, em que R20 é selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila.
Em outra modalidade dos compostos da invenção, V é selecio-nado do grupo consistindo em C3-6-cicloalquila, fenila, pirazina, benzooxazol,4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol, benzoimidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de ben-zotiazol e quinazolina, cada dos quais pode ser também independentementesubstituído com um átomo de halogênio, CF3, C1-4-alquila ou C3-6-cicloalquila. Em outra modalidade, V é selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R^18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila.
Em outra modalidade dos compostos da invenção, V é selecio-nado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R^18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos da invenção, W éC(O)-C(O)-amino. Em ainda outra modalidade dos compostos da invenção,R13 é H e V é selecionado do grupo consistindo em C=N(H)NH2,C=N(CN)NH2 e C(O)NH2. Em outra modalidade, W é C(O)N(H)S(O)2R24, emque R24 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em C1-4-alquila,C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila substituída ou não-substituída e heterociclosubstituído ou não-substituído, cada dos quais pode ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio ou Ci-4-alquila.Em ainda outra modalidade, W é COOH, R1 é H, e R2 é selecionado do gru-po consistindo em propila, 2,2-difluoroetila e CH2-ciclobutila, ou R1 e R2 for-mam juntos um grupo ciclopropila que pode ser também substituído com umgrupo vinila.Em outra modalidade dos compostos da invenção, R1 e R2 for-mam um substituinte da seguinte Fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em outra modalidade dos compostos da invenção, W, R1 e R2formam um substituinte da seguinte Fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em ainda outra modalidade dos compostos da invenção, W, R1 e
R2 formam um substituinte da seguinte Fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que cada R24 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C3-6-cicloalquilC0-4alquilasubstituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída e hetero-ciclo substituído ou não-substituído.
Em outra modalidade dos compostos da invenção, R24 é sele-cionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em ainda outra modalidade dos compostos da invenção, W, R1 eR2 formam um substituinte selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em ainda outra modalidade dos compostos da invenção, V éselecionado do grupo consistindo em acila, SO2-R24, C(O)N(R24)2,C(O)O(R24)2, e N(H)R241 em que cada R24 é independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, halogênio, hidróxi, COOH, amino, C(O)NH2, C1.4-alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, C3.6-cicloalquilCo-4alcóxi, mono- e diC-i-4alquilamino, arila, arilóxi, aralquila, aralquilóxi, heterocicloCo-4alquila, e hete-rocicloCo-4alcóxi.
Modalidades preferidas dos compostos da invenção (incluindosais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como enantiômeros, estere-oisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes)são mostradas abaixo na Tabela A, Tabela B, e Tabela C, e são tambémconsideradas ser "compostos da invenção."
TABELA A
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
Utilizando-se os ensaios de replicon de NS3-4A protease deHCV e Luciferase-HCV descritos na seção de exemplificação abaixo, oscompostos da invenção (incluindo compostos da Tabela A representada a-cima) são descobertos exibir valores de IC50 para inibição de HCV na faixade 10 a mais do que 100 μΜ, ou 5,0 a 30 μΜ, incluindo, por exemplo, na fai-xa de 2,0 a 10 μΜ ou menos.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção étambém caracterizado como um modulador de HCV, incluindo um HCV demamífero, e especialmente incluindo um HCV humano. Em uma modalidadepreferida, o composto da invenção é um inibidor de HCV.
Em certas modalidades, o composto da invenção não é VX-950ou Sch 503034 (vide, por exemplo, Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342;e Antimicrob Agents Chemother. Março de 2006; 50(3):1013-20, ambos dosquais são incorporados aqui por referência em sua totalidade).
Em outras modalidades, os compostos da invenção não são asespécies descritas no Pedido de Patente Internacional N5 WO 2005/058821,WO/2005/021584, W0/01/18369, WO/03/062265, W0/02/18369,W0/2003/087092 e Pedido de Patente norte-americana Nq 2002/0032175.
Os termos "Estado associado ao HCV" ou "Distúrbio associadoao HCV" incluem distúrbios e estados (por exemplo, um estado de doença)que são associados com a atividade de HCV, por exemplo, infecção de HCVem um indivíduo. Estado associado aos HCVs incluem infecção por HCV,cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglo-bulinemia, Iinfoma de não-Hodgkin, e uma resposta imune intracelular inatasuprimida.
Estados associados ao HCV são freqüentemente associadoscom a NS3 serina protease de HCV, que é responsável por diversas etapasno processamento da poliproteína de HCV em proteínas funcionais menores.NS3 protease forma um complexo heterodimérico com a proteína NS4A, umcofator essencial que realça a atividade enzimática, e é acreditado auxiliar oancoramento do HCV ao retículo endoplasmático. NS3 primeiro autocatalisaa hidrólise de uma junção de NS3-NS4A, e em seguida cliva a poliproteínade HCV intermolecularmente nas interseções de NS4A-NS4B, NS4B-NS5Ae NS5A-NS5B. Este processo é associado com replicação de HCV em umindivíduo. Inibição ou modulação da atividade de uma ou mais das proteínasNS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B inibirá ou modulará a replicação de HCVem um indivíduo, desse modo prevenindo ou tratando o estado associado aoHCV. Em uma modalidade particular, o estado associado ao HCV é associa-do com a atividade da NS3 protease. Em outra modalidade particular, o es-tado associado ao HCV é associado com a atividade do complexo heterodi-mérico NS3-NS4A.
Em uma modalidade, os compostos da invenção são inibidoresde NS3/NS4A protease. Em outra modalidade, os compostos da invençãosão inibidores de NS2/NS3 protease.
Sem ser ligado por teoria, é acreditado que o rompimento dasinterações proteína-proteína acima pelos compostos da invenção interferirácom o processamento de poliproteína viral pela NS3 protease e desse modoreplicação viral.
Distúrbios associados ao HCV também incluem doenças depen-dentes de HCV. Doenças dependentes de HVC incluem, por exemplo, qual-quer doença ou distúrbio que depende de ou relacionado à atividade ou re-gulação imperfeita de pelo menos uma cepa de HCV.
A presente invenção inclui tratamento de distúrbios associados aHCV como descrito acima, porém a invenção não é pretendida ser limitada àmaneira pela qual o composto realiza sua função pretendida de tratamentoda doença. A presente invenção inclui tratamento de doenças descritas aquide qualquer maneira que permita o tratamento ocorrer, por exemplo, infec-ção por HCV.
Em uma modalidade relacionada, os compostos da invençãopodem ser úteis para tratamento de doenças relacionadas ao HIV, bem co-mo infecção por HIV e AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida).
Em certas modalidades, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica de qualquer um dos compostos da presente invenção. Em umamodalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farmacêuticade qualquer um dos compostos da presente invenção e um veículo ou exci-piente farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos. Emcertas modalidades, a invenção inclui os compostos como novas entidadesquímicas.
Em uma modalidade, a invenção inclui um tratamento de distúr-bio associado ao HCV empacotado. O tratamento empacotado inclui umcomposto da invenção empacotado com instruções para utilização de umaquantidade eficaz do composto da invenção para um uso pretendido.
Os compostos da presente invenção são adequados como agen-tes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes particularmentepara tratamento de distúrbios associados a HCV. A composição farmacêuti-ca em várias modalidades tem uma quantidade farmaceuticamente eficaz dopresente agente ativo juntamente com outros diluentes, enchimentos, veícu-los, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e similares. A frase, "quanti-dade farmaceuticamente eficaz" como utilizada aqui indica uma quantidadenecessária para administrar a um hospedeiro, ou a uma célula, tecido, ouórgão de um hospedeiro, para alcançar um resultado terapêutico, especial-mente um efeito anti-HCV, por exemplo, inibição de proliferação do vírusHCV, ou de qualquer outra doença associada ao HCV.
Em uma modalidade, as doenças a serem tratadas por compos-tos da invenção incluem, por exemplo, infecção por HCV, cirrose hepática,doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, Iinfomade não-Hodgkin, e uma resposta imune intracelular inata suprimida.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do para inibição da atividade de HCV. O método inclui contatar uma célulacom qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma modalida-de relacionada, o método também provê que o composto esteja presente emuma quantidade eficaz para seletivamente inibir a atividade de uma ou maisdas proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B. Em outra modalidade rela-cionada, o método provê que o composto esteja presente em uma quantida-de eficaz para diminuir a enchimento de RNA de HCV em um indivíduo.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um uso dequalquer um dos compostos da invenção para fabricação de um medicamen-to para tratar infecção por HCV em um indivíduo.
Em outras modalidades, a invenção fornece um método de fabri-cação de um medicamento, incluindo formulação de qualquer um dos com-postos da presente invenção para tratamento de um indivíduo.Definições
O termo "tratar," "tratado," "tratando" ou "tratamento" inclui a di-minuição ou alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado peloestado, distúrbio ou doença a ser tratada. Em certas modalidades, o trata-mento compreende a indução de um estado inibido por HCV, seguida pelaativação do composto de modulação de HCV, que sucessivamente diminuiou alivia pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado associ-ado ao HCV, distúrbio ou doença a ser tratada. Por exemplo, o tratamentopode ser diminuição de um ou diversos sintomas de um distúrbio ou erradi-cação completa de um distúrbio.
O termo "indivíduo" destina-se a incluir organismos, por exem-plo, procariotos e eucariotos, que são capazes de sofrer de ou ser afligidoscom um distúrbio associado ao HCV. Exemplos de indivíduos incluem mamí-feros, por exemplo, seres humanos, cães, vacas, cavalos, porcos, ovelha,cabras, gatos, camundongos, coelhos, ratos, e animais não-humanos trans-gênicos. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano, por exemplo,um ser humano sofrendo de, em risco de sofrer de, ou potencialmente capazde sofrer de um distúrbio associado ao HCV, e de doenças ou condiçõesdescritas aqui, por exemplo, infecção por HCV. Em outra modalidade, o indi-víduo é uma célula.
A linguagem "composto de modulação de HCV", "modulador deHCV" ou "inibidor de HCV" refere-se aos compostos que modulam, por e-xemplo, inibem, ou de outra maneira alteram, a atividade de HCV. Similar-mente, um "inibidor de NS3/NS4A protease," ou um "inibidor de NS2/NS3protease" refere-se a um composto que modula, por exemplo, inibe, ou deoutra maneira altera, a interação destas proteases uma com a outra. Exem-plos de compostos de modulação de HCV incluem compostos de Fórmula I,bem como Tabela A e Tabela B (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveisdestes, bem como enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros,diastereômeros, ou racematos destes).
Adicionalmente, o método inclui administrar a um indivíduo umaquantidade eficaz de um composto de modulação de HCV da invenção, porexemplo, compostos de modulação de HCV de Fórmula I, bem como TabelaA e Tabela B (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem co-mo enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros,ou racematos destes).
O termo "alquila" inclui grupos alifáticos saturados, incluindogrupos alquila de cadeia linear (por exemplo, metila, etila, propila, butila,pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeiaramificada (isopropila, terc-butila, isobutila, etc.), grupos cicloalquila (alicícli-cos) (ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila), grupos ciclo-alquila substituídos por alquila, e grupos alquila substituídos por cicloalquila.O termo "alquila" também inclui grupos alquenila e grupos alquinila. Alémdisso, a expressão "Cx-Cy-alquila", em que χ é 1-5 e y é 2-10 indica um gru-po alquila particular (cadeia linear ou ramificada) de uma faixa particular decarbonos. Por exemplo, a expressão C1-C4-alquila inclui, porém não é Iimita-da a, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila e isobutila. Além dis-so, o termo C3-6-cicloalquila inclui, porém não é limitado a, ciclopropila, ciclo-pentila, e cicloexila. Como descrito abaixo, estes grupos alquila, bem comogrupos cicloalquila, podem ser também substituídos.
O termo alquila também inclui grupos alquila que podem tambémincluir oxigênio, nitrogênio, enxofre ou átomos fosforosos substituindo um oumais carbonos da estrutura principal de hidrocarboneto. Em uma modalida-de, uma alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem 10 ou menos áto-mos de carbono em sua estrutura principal {por exemplo, C1-C10 para cadeialinear, C3-C10 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 6 ou menoscarbonos. Da mesma maneira, cicloalquilas preferidas têm de 4-7 átomos decarbono em sua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbo-nos na estrutura de anel.
Além disso, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila,pentila, hexila, etc.) inclui tanto "alquila não-substituída" quanto "alquila subs-tituída", a última das quais refere-se às porções alquila tendo substituintessubstituindo um hidrogênio sobre um ou mais carbonos da estrutura principalde hidrocarboneto, o que permite a molécula realizar sua função pretendida.
O termo "substituída" destina-se a descrever porções tendosubstituintes substituindo um hidrogênio sobre um ou mais átomos, por e-xemplo C, O ou N, de uma molécula. Tais substituintes podem incluir, porexemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcar-bonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, aril-carbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami-nocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino(incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilami-no), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla eureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, al-quilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano,azido, heterociclila, alquilarila, morfolino, fenol, benzila, fenila, piperizina, ci-clopentano, cicloexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, ou uma por-ção aromática ou heteroaromática.
Outros exemplos de substituintes da invenção, que não se desti-nam a ser limitantes, incluem porções selecionadas de alquila linear ou rami-ficada (preferivelmente C1-C5), cicloalquila (preferivelmente C3-C8), alcóxi(preferivelmente CrC6), tioalquila (preferivelmente CrC6), alquenila (preferi-velmente C2-C6), alquinila (preferivelmente C2-C6), heterocíclico, carbocícli-co, arila (por exemplo, fenila), arilóxi (por exemplo, fenóxi), aralquila (por e-xemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, feniloxialquila), arilacetamidoíla,alquilarila, heteroaralquila, alquilcarbonila e arilcarbonila ou outro tal grupoacila, heteroarilcarbonila, ou grupo heteroarila, (CRiRu)0-SNR1R" (por exem-plo, -NH2), (CR'R")0-3CN (por exemplo, -CN), -NO2, halogênio (por exemplo,-F, -Cl, -Br, ou -I), (CR'R")0-3C(halogênio)3 (por exemplo, -CF3),(CR,R")0-3CH(halogênio)2, (CR'R")o.3CH2(halogênio), (CR1Rn)0-SCONR1R",(CRiRii)0-S(CNH)NR1R11, (CRlRll)^3S(0)1.2NRlRll) (CR1Ru)mCHOi(CR1R1V3O(CR1Ru)0-SH, (CR^VaSÍOfo-sR1 (por exemplo, -SO3H, -OSO3H),(CriR11)0-SO(CR1Ru)0-SH (por exemplo, -CH2OCH3 e -OCH3),(CriR11)0-SS(CR1Ru)0-SH (por exemplo, -SH e -SCH3), (CR1R1V3OH (por e-xemplo, -OH), (CR1Rm)0-SCOR1, (CR'R")0.3(fenila substituída ou não-substituída), (CR'R")0-3(C3-C8 cicloalquila), (CR1Ru)0-SCO2R1 (por exem-plo, -CO2H), ou grupo (CR'R")o-3OR', ou a cadeia lateral de qualquer amino-ácido de ocorrência natural; em que R1 e R" são cada qual independente-mente hidrogênio, um grupo CrC5 alquila, C2-C5 alquenila, C2-C5 alquinila,ou arila. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, halogênio, hidroxila,alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxi-lato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alco-xila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialqui-lamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquil-carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, oxi-ma, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoíla,sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, ou uma porçãoaromática ou heteroaromática. Em certas modalidades, uma porção carboni-Ia (C=O) pode ser também derivatizada com uma porção oxima, por exem-plo, uma porção aldeído pode ser derivatizada como seu análogo de oxima(-C=N-OH). Será entendido por aqueles versados na técnica que as porçõessubstituídas na cadeia de hidrocarboneto podem por si próprias ser substitu-ídas, se apropriado. Cicloalquilas podem ser também substituídas, por e-xemplo, com os substituintes descritos acima. Uma porção "aralquila" é umaalquila substituída com uma arila (por exemplo, fenilmetila (isto é, benzila)).
O termo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análogosem comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, porémque contêm pelo menos uma ligação dupla.Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de ca-deia linear (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila,heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia rami-ficada, grupos cicloalquenila (alicíclicos) (ciclopropenila, ciclopentenila, ciclo-exenila, cicloeptenila, ciclooctenila), grupos cicloalquenila substituídos poralquila ou alquenila, e grupos alquenila substituídos por cicloalquila ou ciclo-alquenila. O termo alquenila também inclui grupos alquenila que incluem o-xigênio, nitrogênio, enxofre ou átomos fosforosos substituindo um ou maiscarbonos da estrutura principal de hidrocarboneto. Em certas modalidades,um grupo alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem 6 ou menosátomos de carbono em sua estrutura principal (por exemplo, C2-C6 para ca-deia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). Da mesma maneira, grupos ciclo-alquenila podem ter de 3-8 átomos de carbono em sua estrutura de anel, emais preferivelmente ter 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O termo C2-C6 inclui grupos alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquenila inclui tanto "alquenilas não-substituídas" e "alquenilas substituídas", a última das quais refere-se às por-ções alquenila tendo substituintes substituindo um hidrogênio sobre um oumais carbonos da estrutura principal de hidrocarboneto. Tais substituintespodem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hi-droxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi,carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila,alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fos-fato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino,arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarboni-lamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila,alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla,sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ouuma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análogosem comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, porémque contêm pelo menos uma ligação tripla.Por exemplo, o termo "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeialinear (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila,octinila, noninila, decinila, etc.), grupos alquinila de cadeia ramificada, e gru-pos alquinila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquinilatambém inclui grupos alquinila que incluem oxigênio, nitrogênio, enxofre ouátomos fosforosos substituindo um ou mais carbonos da estrutura principalde hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeialinear ou cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua es-trutura principal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeiaramificada). O termo C2-C6 inclui grupos alquinila contendo 2 a 6 átomos decarbono.
Além disso, o termo alquinila inclui tanto "alquinilas não-substituídas" e "alquinilas substituídas", a última das quais refere-se às por-ções alquinila tendo substituintes substituindo um hidrogênio sobre um oumais carbonos da estrutura principal de hidrocarboneto. Tais substituintespodem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hi-droxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi,carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila,alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fos-fato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino,arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarboni-lamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila,alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla,sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "amina" ou "amino" deve ser entendido como sendoamplamente aplicado tanto a uma molécula, quanto uma porção ou grupofuncional, como geralmente entendido na técnica, e pode ser primário, se-cundário, ou terciário. O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono, hi-drogênio ou heteroátomo. Os termos incluem, por exemplo, porém não sãolimitados a, "alquilamino," "arilamino," "diarilamino," "alquilarilamino," "alqui-laminoarila," "arilaminoalquila," "alcaminoalquila," "amida," "amido," e "ami-nocarbonila." O termo "alquilamino" compreende grupos e compostos emque o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquila adicional. O termo"dialquilamino" inclui grupos em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelomenos dois grupos alquila adicionais. Os termos "arilamino" e "diarilamino"incluem grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois gru-pos arila, respectivamente. O termo "alquilarilamino," "alquilaminoarila" ou"arilaminoalquila" refere-se a um grupo amino que é ligado a pelo menos umgrupo alquila e pelo menos um grupo arila. O termo "alcaminoalquila" refere-se a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de nitrogê-nio que é também ligado a um grupo alquila.
O termo "amida," "amido" ou "aminocarbonila" inclui compostosou porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono deum grupo carbonila ou tiocarbonila. O termo inclui grupos "alcaminocarboni-Ia" ou "alquilaminocarbonila" que incluem grupos alquila, alquenila, arila oualquinila ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Ele incluigrupos arilaminocarbonila e arilcarbonilamino que incluem porções arila ouheteroarila ligadas a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupocarbonila ou tiocarbonila. Os termos "alquilaminocarbonila," "alquenilamino-carbonila," "alquinilaminocarbonila," "arilaminocarbonila," "alquilcarbonilami-no," "alquenilcarbonilamino," "alquinilcarbonilamino," e "arilcarbonilamino"são incluídos no termo "amida." Amidas também incluem grupos uréia (ami-nocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).
O termo "arila" inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de a-nel único de 5 e 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroáto-mos, por exemplo, fenila, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, tri-azol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimi-dina, e similares. Além disso, o termo "arila" inclui grupos arila multicíclicos,por exemplo, tricíclico, bicíclico, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzo-dioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenila, qui-nolina, isoquinolina, antrila, fenantrila, naftridina, indol, benzofurano, purina,benzofurano, deazapurina, ou indolizina. Aqueles grupos arila tendo heteroá-tomos na estrutura de anel podem também ser referidos como "heterociclosde arila", "heterociclos," "heteroarilas" ou "heteroaromáticos." O anel aromá-tico pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com tais substi-tuintes como descrito acima, como por exemplo, alquila, halogênio, hidroxila,alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi,carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminoacarbonila, aralquilaminocarbonila,alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, al-quenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato,fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arila-mino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio,ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonami-do, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porçãoaromática ou heteroaromática. Grupos arila podem também ser fundidos ouligados por ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromá-ticos a fim de formar um policiclo (por exemplo, tetralina).
O termo heteroarila, como utilizado aqui, representa um anelmonocíclico ou bicíclico estável de até 7 átomos em cada anel, em que pelomenos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos selecionadosdo grupo consistindo em O, N e S. Grupos heteroarila dentro do escopo des-ta definição incluem porém não são limitados a: acridinila, carbazolila, cinoli-nila, quinoxalinila, pirrazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila, benzo-tienila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila, indolila,pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetraidroquinolina. Comocom a definição de heterociclo abaixo, "heteroarila" é também entendido in-cluir o derivado de N-óxido de qualquer heteroarila contendo nitrogênio. Emcasos onde o substituinte de heteroarila é bicíclico e um anel é não-aromático ou não contém nenhum heteroátomo, é entendido que a ligação épor meio do anel aromático ou por meio do anel contendo heteroátomo, res- pectivamente.
O termo "heterociclo" ou "heterociclila" como utilizado aqui é pre-tendido significar um heterociclo aromático ou não-aromático de 5 a 10membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistin-do em O, N e S, e inclui grupos bicíclicos. "Heterociclila" portanto inclui asheteroarilas mencionadas acima, bem como análogos de diidro e tetraidrodestes. Outros exemplos de "heterociclila" incluem, porém não são limitadosaos seguintes: benzoimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopira-zolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila,cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, iso-benzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila,oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetanila, piranila, pirazinila,pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila,quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidropiranila, tetrazolila, tetrazolopi-ridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexai-droazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, morfolinila,tiomorfolinila, diidrobenzoimidazolila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotiofeni-Ia, diidrobenzoxazolila, diidrofuranila, diidroimidazolila, diidroindolila, diidroi-sooxazolila, diidroisotiazolila, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirazini-la, diidropirazolila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidropirrolila, diidroquino-linila, diidrotetrazolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila, diidrotria-zolila, diidroazetidinila, metilenodioxibenzoíla, tetraidrofuranila, e tetraidrotie-nila, e N-óxidos destes. Ligação de um substituinte de heterociclila pode o-correr por meio de um átomo de carbono ou por meio de um heteroátomo.
O termo "acila" inclui compostos e porções que contêm o radicalacila (CH3CO-) ou um grupo carbonila. O termo "acila substituída" inclui gru-pos acila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por,por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquil-carbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato,alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilamino-carbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfona-to, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino,diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, aril-carbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arilti-o, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido,nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porçãoaromática ou heteroaromática.
O termo "acilamino" inclui porções em que uma porção acila éligada a um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarboni-lamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído.
O termo "alcóxi" inclui grupos alquila, alquenila, e alquinila subs-tituídos e não-substituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio.Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propó-xi, butóxi, e pentóxi e podem incluir grupos cíclicos tal como ciclopentóxi.Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados.Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila,alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarboni-lóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbo-nila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltio-carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alqui-lamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino(incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), ami-dino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila,sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, hetero-ciclila, alquilarila, ou porções aromáticas ou heteroaromáticas. Exemplos degrupos alcóxi substituídos por halogênio incluem, porém não são limitados a,fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclo-rometóxi, etc.
O termo "carbonila" ou "carbóxi" inclui compostos e porções quecontêm um carbono unido com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio, eformas tautoméricas destes. Exemplos de porções que contêm uma carboni-la incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos,etc. O termo "porção carbóxi" ou "porção carbonila" refere-se a grupos taiscomo grupos "alquilcarbonila" em que um grupo alquila é covalentementeligado a um grupo carbonila, grupos "alquenilcarbonila" em que um grupoalquenila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupos "alquinilcar-bonila" em que um grupo alquinila é covalentemente ligado a um grupo car-bonila, grupos "arilcarbonila" em que um grupo arila é covalentemente ligadoao grupo carbonila. Além disso, o termo também refere-se a grupos em queum ou mais heteroátomos são covalentemente ligados à porção carbonila.Por exemplo, o termo inclui porções tais como, por exemplo, porções amino-carbonila, (em que um átomo de nitrogênio é ligado ao carbono do grupocarbonila, por exemplo, uma amida), porções aminocarbonilóxi, em que umoxigênio e um átomo de nitrogênio são ambos ligados ao carbono do grupocarbonila (por exemplo, também referidos como um "carbamato"). Além dis-so, grupos aminocarbonilamino (por exemplo, uréias) são também incluídosbem como outras combinações de grupos carbonila ligados a heteroátomos{por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc. bem como átomos de car-bono). Além disso, o heteroátomo pode ser também substituído com uma oumais porções alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, acila, etc..
O termo "tiocarbonila" ou "tiocarbóxi" inclui compostos e porçõesque contêm um carbono unido com uma ligação dupla a um átomo de enxo-fre. O termo "porção tiocarbonila" inclui porções que são análogas às por-ções carbonila. Por exemplo, porções "tiocarbonila" incluem aminotiocarboni-la, em que um grupo amino é ligado ao átomo de carbono do grupo tiocar-bonila, além disso outras porções tiocarbonila incluem, oxitiocarbonilas (oxi-gênio ligado ao átomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.
O termo "éter" inclui compostos ou porções que contêm um oxi-gênio ligado a dois diferentes átomos de carbono ou heteroátomos. Por e-xemplo, o termo inclui "alcoxialquila" que refere-se a um grupo alquila, al-quenila, ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que écovalentemente ligado a outro grupo alquila.
O termo "éster" inclui compostos e porções que contêm um car-bono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado aocarbono de um grupo carbonila. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarbóxitais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila,pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila, ou alquinila são comodefinidos acima.
O termo "tioéter" inclui compostos e porções que contêm um á-tomo de enxofre ligado a dois diferentes heteroátomos ou de carbono. E-xemplos de tioéteres incluem, porém não são limitados a alquiltioalquilas,alquiltioalquenilas, e alquiltioalquinilas. O termo "alquiltioalquilas" inclui com-postos com um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de enxofre que é ligado a um grupo alquila. Similarmente, os termos "alquiltio-alquenilas" e alquiltioalquinilas" referem-se aos compostos ou porções emque um grupo alquila, alquenila, ou alquinila é ligado a um átomo de enxofreque é covalentemente ligado a um grupo alquinila.
O termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui grupos com um -OH ou -O".
O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo
"perhalogenados" geralmente refere-se a uma porção em que todos os hi-drogênios são substituídos por átomos de halogênio.
Os termos "policiclila" ou "radical policíclico" incluem porçõescom dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloal-quinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são co-muns a dois anéis de união, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". A-néis que são unidos através de átomos não adjacentes são denominadosanéis "ligados por ponte". Cada dos anéis do policiclo pode ser substituídocom tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio,hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi,carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilaminoacarbonila, aralqui-laminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aral-quilcarbonila, alquenilcarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila,fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilami-no, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbo-nilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila,alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla,sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquila, alquilari-la, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento dife-rente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio,oxigênio, enxofre e fósforo.Adicionalmente, a frase "qualquer combinação destes" indicaque qualquer número dos grupos funcionais listados e moléculas pode sercombinado para criar uma arquitetura molecular maior. Por exemplo, os ter-mos "fenila," "carbonila" (ou "=0"), "-0-," "-OH," e Ci-6 (isto é, -CH3 e -CH2CH2CH2-) podem ser combinados para formar um substituinte de ácido3-metóxi-4-propoxibenzóico. Deve ser entendido que quando combina-segrupos funcionais e moléculas para criar uma arquitetura molecular maior,hidrogênios podem ser removidos ou adicionados, quando requerido parasatisfazer a valência de cada átomo.
Deve ser entendido que todos os compostos da invenção descri-tos acima também incluirão ligações entre átomos adjacentes e/ou hidrogê-nios quando requerido para satisfazer a valência de cada átomo. Isto é, liga-ções e/ou átomos de hidrogênio são adicionados para fornecer o seguintenúmero de ligações totais a cada dos seguintes tipos de átomos: carbono:quatro ligações; nitrogênio: três ligações; oxigênio: duas ligações; e enxofre:duas ligações.
Será observado que as estruturas de alguns dos compostos des-ta invenção incluem átomos de carbono assimétricos. Deve ser entendidoconseqüentemente que os isômeros originando de tal assimetria (por exem-plo, todos os enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diaste-reômeros, ou racematos) são inclusos no escopo desta invenção. Tais isô-meros podem ser obtidos em forma substancialmente pura por técnicas deseparação clássicas e por síntese estereoquimicamente controlada. Alémdisso, as estruturas e outros compostos e porções descritos neste pedidotambém incluem todos os tautômeros destes. Compostos descritos aqui po-dem ser obtidos através das estratégias de síntese reconhecidas na técnica.
Também será observado que os substituintes de alguns doscompostos desta invenção incluem estruturas cíclicas isoméricas. Deve serentendido conseqüentemente que isômeros constitucionais de substituintesparticulares são inclusos no escopo desta invenção, a menos que de outramaneira indicado. Por exemplo, o termo "tetrazol" inclui tetrazol, 2H-tetrazol,3H-tetrazol, 4H-tetrazol e 5H-tetrazol.Uso em distúrbios associados a HCV
Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco-lógicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças. Em certas modalida-des, compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios associa-dos a HCV, por exemplo, como fármacos para tratar infecção por HCV.
O termo "uso" inclui qualquer uma ou mais das seguintes moda-lidades da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de distúrbios as-sociados a HCV; o uso para a fabricação de composições farmacêuticas pa-ra uso no tratamento destas doenças, por exemplo, na fabricação de ummedicamento; métodos de uso de compostos da invenção no tratamentodestas doenças; preparações farmacêuticas tendo compostos da invençãopara o tratamento destas doenças; e compostos da invenção para uso notratamento destas doenças; como apropriado e conveniente, se não relatadode outra maneira. Em particular, doenças a serem tratadas e são desse mo-do preferidas para uso de um composto da presente invenção são selecio-nadas de distúrbios associados a HCV, incluindo aqueles correspondendo àinfecção por HCV, bem como aquelas doenças que dependem da atividadede uma ou mais das proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B, ou umcomplexo NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A ou NS5A-NS5B. O termo"uso" também inclui modalidades de composições inclusas que se ligam auma proteína de HCV suficientemente para servirem como traçadores ourótulos, de modo que quando acopladas a um flúor ou rótulo, ou tornadasradioativas, possam ser utilizadas como um reagente de pesquisa ou comoum diagnóstico ou um agente de imagem.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção éutilizado para tratamento de doenças associadas ao HCV, e uso do compos-to da presente invenção como um inibidor de qualquer um ou mais HCVs. Éconsiderado que um uso pode ser um tratamento de inibição de uma oumais cepas de HCV.
Ensaios
A inibição da atividade de HCV pode ser avaliada utilizando-sevários ensaios disponíveis na técnica. Um exemplo de um tal ensaio podeser encontrado em Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7; que é incorporado porreferência em sua totalidade. Ensaios para avaliação da atividade de HCVsão também descritos na seção experimental abaixo.
Composições Farmacêuticas
A linguagem "quantidade eficaz" do composto é aquela quanti-dade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um distúrbio associadoao HCV, por exemplo prevenir os vários sintomas morfológicos e somáticosde um distúrbio associado ao HCV1 e/ou uma doença ou condição descritaaqui. Em um exemplo, uma quantidade eficaz do composto de modulação deHCV é a quantidade suficiente para tratar infecção por HCV em um indiví-duo. Em outro exemplo, uma quantidade eficaz do composto de modulaçãode HCV é a quantidade suficiente para tratar infecção por HCV, cirrose he-pática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia,Iinfoma de não-Hodgkin, e uma resposta imune intracelular inata suprimidaem um indivíduo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fato-res como o tamanho e peso do indivíduo, do tipo de enfermidade, ou docomposto particular da invenção. Por exemplo, a escolha do composto dainvenção pode afetar o que constitui uma "quantidade eficaz." Alguém ver-sado na técnica seria capaz de estudar os fatores contidos aqui e fazer adeterminação considerando a quantidade eficaz dos compostos da invençãosem experimentação indevida.
O regime de administração pode afetar o que constitui umaquantidade eficaz. O composto da invenção pode ser administrado ao indiví-duo antes ou após o início de um estado associado ao HCV. Além disso,diversas dosagens divididas, bem como dosagens escalonadas, podem seradministradas diariamente ou seqüencialmente, ou a dose pode ser continu-amente infundida, ou pode ser uma injeção em bolo. Além disso, as dosa-gens do(s) composto(s) da invenção podem ser proporcionalmente aumen-tadas ou diminuídas como indicado pelas exigências da situação terapêuticaou profilática.
Compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento deestados, distúrbios ou doenças como descrito aqui, ou para a fabricação decomposições farmacêuticas para uso no tratamento destas doenças. Méto-dos de uso de compostos da presente invenção no tratamento destas doen-ças, ou preparações farmacêuticas tendo compostos da presente invençãopara o tratamento destas doenças.
A linguagem "composição farmacêutica" inclui preparações ade-quadas para administração aos mamíferos, por exemplo, seres humanos.Quando os compostos da presente invenção são administrados como produ-tos farmacêuticos aos mamíferos, por exemplo, seres humanos, eles podemser fornecidos por si só ou como uma composição farmacêutica contendo,por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingredienteativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" é reconhecida natécnica e inclui um material farmaceuticamente aceitável, composição ouveículo, adequado para administração de compostos da presente invençãoaos mamíferos. Os veículos incluem enchimento líquido ou sólido, diluente,excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido no carregamento outransporte do agente objeto de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão,ou porção do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de sercompatível com os outros ingredientes da formulação e não-prejudicial aopaciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículosfarmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicosee sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, eseus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e ace-tato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, taiscomo manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo deamendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo,óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol;polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, taiscomo oleato de etila e Iaurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, taiscomo hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; águalivre de pirógeno; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluçõesde tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empre-gadas em formulações farmacêuticas.
Agentes de umectação, emulsificantes e lubrificantes, tais comosulfato de Iaurila de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes decoloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçan-tes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem tam-bém estar presentes nas composições.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis inclu-em: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato decisteína, bissulfato de sódio, metabissulfeto de sódio, sulfeto de sódio e simi-lares; antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hi-droxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato depropila, α-tocoferol, e similares; e agentes quelantes de metal, tais como á-cido cítrico, ácido tetraacético de etilenodiamina (EDTA), sorbitol, ácido tartá-rico, ácido fosfórico, e similares.
Formulações da presente invenção incluem aquelas adequadaspara administração oral, nasal, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, retal,vaginal e/ou parenteral. As formulações podem convenientemente ser apre-sentadas em forma de dosagem única e podem ser preparadas por quais-quer métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de in-grediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para pro-duzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade docomposto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, além de cem porcento, esta quantidade variará de cerca de 1 por cento a cerca de noventa enove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por centoa cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento acerca de 30 por cento.
Métodos de preparação destas formulações ou composiçõesincluem a etapa de trazer em associação um composto da presente inven-ção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente tra-zendo em associação um composto da presente invenção com veículos lí-quidos, ou veículos sólidos bem-divididos, ou ambos, e em seguida, se ne-cessário, moldando o produto.
Formulações da invenção adequadas para administração oralpodem ser na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, tabletes (utili-zando-se uma base aromatizada, habitualmente sacarose e acácia ou traga-canto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um lí-quido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em á-gua ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utili-zando-se uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acá-cia) e/ou como anti-sépticos bucais e similares, cada qual contendo umaquantidade predeterminada de um composto da presente invenção como umingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode também ser ad-ministrado como um bolo, eletuário ou pasta.
Em formas de dosagem sólida da invenção para administraçãooral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), oingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquerum dos seguintes: enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose,sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; aglutinantes, tais como, porexemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, saca-rose e/ou acácia; umectantes, tais como glicerol; agentes desintegrantes,tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácidoalgínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; agentes de retardo de solu-ção, tais como parafina; aceleradores de absorção, tais como compostos deamônio quaternário; agentes de umectação, tais como, por exemplo, álcoolcetílico e monoestearato de glicerol; absorventes, tais como argila de bento-nita e caolim; lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato demagnésio, polietilenos glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, e misturas des-tes; e agentes de coloração. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, ascomposições farmacêuticas podem também compreender agentes de tam-ponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser em-pregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina carregadas macias eduras utilizando-se tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, bemcomo polietilenos glicóis de peso molecular elevado e similares.
Um comprimido pode ser preparado por compressão ou molda-gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidosprensados podem ser preparados utilizando-se agente aglutinante (por e-xemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte,conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carbo-ximetil celulose de sódio reticulada), ativo de superfície ou dispersante.Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem em uma má-quina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com umdiluente líquido inerte.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólida das com-posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas,pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser marcados ou preparados comrevestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revesti-mentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podemtambém ser formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada doingrediente ativo nesse particular utilizando-se, por exemplo, hidroxipropil-metil celulose em proporções variantes para fornecer o perfil de liberaçãodesejado, outras matrizes de polímero, Iipossomas e/ou microesferas. Elespodem ser esterilizados por, por exemplo, filtração através de um filtro deretenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na for-ma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em águaestéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacifi-cantes e podem ser de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s)ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastro-intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composi-ções de embutimento que podem ser utilizadas incluem substâncias polimé-ricas e ceras. O ingrediente ativo pode também ser em forma microencapsu-lada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
Formas de dosagem líquida para administração oral dos com-postos da invenção incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, micro-emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do ingredienteativo, as formas de dosagem líquida podem conter diluente inerte comumen-te utilizado na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes,agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool iso-propílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato debenzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos desemente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glice-rol, álcool tetraidrofurílico, polietilenos glicóis e ésteres de ácido graxo desorbitan, e misturas destes.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem tambémincluir adjuvantes tais como agentes de umectação, emulsificantes e de sus-pensão, agentes adoçantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes e con-servantes.
Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentesde suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxi-etileno sorbitol e ésteres de sorbitan, celulose microcristalina, metaidróxidode alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas destes.
Formulações das composições farmacêuticas da invenção paraadministração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositó-rio, que pode ser preparado misturando-se um ou mais compostos da inven-ção com um ou mais veículos ou excipientes não-irritantes adequados com-preendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera desupositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, porémlíquido na temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidadevaginal e liberará o composto ativo.
Formulações da presente invenção que são adequadas paraadministração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis,pastas, espumas ou formulações em spray contendo tais veículos como sãoconhecidas na técnica serem apropriadas.
Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmi-ca de um composto desta invenção incluem pós, sprays, ungüentos, pastas,cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativopode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceutica-mente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentesque podem ser requeridos.
Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de umcomposto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais evegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose,polietilenos glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e oxido de zin-co, ou misturas destes.
Pós e sprays podem conter, além de um composto desta inven-ção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumí-nio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias.Sprays podem adicionalmente conter propelentes costumeiros, tais comoclorofluoroidrocarbonos e hidrocarbonos não-substituídos voláteis, tais comobutano e propano.
Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de forne-cer distribuição controlada de um composto da presente invenção ao corpo.Tais formas de dosagem podem ser preparadas por dissolução ou dispersãodo composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem tambémser utilizados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa detal fluxo pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle detaxa ou dispersão do composto ativo em uma matriz de polímero ou gel.
Formulações oftálmicas, ungüentos oculares, pós, soluções esimilares, são também contemplados como estando no escopo desta inven-ção.
Composições farmacêuticas desta invenção adequadas paraadministração parenteral compreendem um ou mais compostos da invençãoem combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ouemulsões aquosas ou não-aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamenteaceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções oudispersões injetáveis estéreis exatamente antes do uso, que podem conterantioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação iso-tônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ouespessamento.
Exemplos de veículos aquosos e não-aquosos adequados quepodem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção inclu-em água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol,e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais, tais como óleo deoliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Fluidez apro-priada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimen-to, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho da partícula requerida nocaso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais comoconservantes, agentes de umectação, agentes emulsificantes e agentes dis-persantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser asseguradapela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, e similares. Pode tambémser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de só-dio, e similares nas composições. Além disso, absorção prolongada da for-ma farmacêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes queretardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, édesejável retardar a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intra-muscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de ma-terial cristalino ou amorfo tendo solubilidade em água pobre. A taxa de ab-sorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução que, sucessi-vamente, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternati-vãmente, absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmenteadministrado é realizada por dissolução ou suspensão do fármaco em umveículo oleoso.
Formas de depósito injetáveis são preparadas por formação dematrizes microencapsuladas dos compostos-objeto em polímeros biodegra-dáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de fár-maco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxade liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímerosbiodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações inje-táveis de depósito são também preparadas por captura do fármaco em Ii-possomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.
As preparações da presente invenção podem ser fornecidas o-ralmente, parenteralmente, topicamente, ou retalmente. Elas são de fato for-necidas por formas adequadas para cada via de administração. Por exem-plo, elas são administradas em forma de comprimidos ou cápsula, por inje-ção, inalação, loção ocular, ungüento, supositório, etc., administração porinjeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou ungüento; e retal por εύρο-sitórios. A administração oral é preferida.
As frases "administração parenteral" e "administrada parente-ralmente" como utilizadas aqui significam modos de administração diferentesde administrações enteral e tópica, habitualmente por injeção, e incluem,sem limitação, infusão e injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial,intratecal, intracapsular, intra-orbital, intracardíaca, intradérmica, intraperito-neal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular,subaracnóide, intra-espinhal e intra-esternal.
As frases "administração sistêmica," "administrada sistemica-mente," "administração periférica" e "administrada perifericamente" comoutilizadas aqui significam a administração de um composto, fármaco ou outromaterial exceto diretamente no sistema nervoso central, de modo que eleentre no sistema do paciente e, desse modo, é submetido ao metabolismo eoutros processos similares, por exemplo, administração subcutânea.
Estes compostos podem ser administrados aos seres humanose outros animais para terapia por qualquer via adequada de administração,incluindo oralmente, nasalmente, como por, por exemplo, um spray, retal-mente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente e topicamen-te, como por pós, ungüentos ou gotas, incluindo bucalmente e sublingual-mente.
Independente da via de administração selecionada, os compos-tos da presente invenção, que podem ser utilizados em uma forma hidratadaadequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, sãoformuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por méto-dos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica.
Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composi-ções farmacêuticas desta invenção podem ser variados a fim de obter umaquantidade do ingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêuti-ca desejada para um paciente particular, composição, e modo de adminis-tração, sem ser tóxica ao paciente.
O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedadede fatores incluindo a atividade do composto particular da presente invençãoempregado, ou do éster, sal ou amida deste, da via de administração, dotempo de administração, da taxa de excreção do composto particular a serempregado, da duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/oumateriais usados em combinação com o composto particular empregado, aidade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paci-ente a ser tratado, e fatores similares bem-conhecidos nas técnicas médicas.
Um médico ou veterinário tendo experiência ordinária na técnicapode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composiçãofarmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar asdoses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêuticaem níveis menores do que requeridos a fim de obter o efeito terapêutico de-sejado e gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser obtido.
Em geral, uma dose diária adequada de um composto da inven-ção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz paraproduzir um efeito terapêutico. Uma tal dose eficaz geralmente dependerádos fatores descritos acima. Geralmente, doses intravenosas e subcutâneasdos compostos desta invenção para um paciente, quando utilizadas para osefeitos analgésicos indicados, variarão de cerca de 0,0001 a cerca de 100mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente de cercade 0,01 a cerca de 50 mg por kg por dia, e ainda mais preferivelmente decerca de 1,0 a cerca de 100 mg por kg por dia. Uma quantidade eficaz é a-quela quantidade que trata um distúrbio associado ao HCV.Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode seradministrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses adminis-tradas separadamente em intervalos apropriados durante todo o dia, opcio-nalmente, em formas de dosagem única.
Ao mesmo tempo que é possível para um composto da presenteinvenção ser administrado sozinho, é preferível administrar o composto co-mo uma composição farmacêutica.Procedimento Sintético
Compostos da presente invenção são preparados de compostoscomumente disponíveis utilizando-se procedimentos conhecidos por aquelesversados na técnica, incluindo qualquer uma ou mais das seguintes condi-ções sem limitação:
Dentro do escopo deste texto, apenas um grupo facilmente re-movível que não é um constituinte do produto final desejado particular doscompostos da presente invenção é designado um "grupo de proteção," amenos que o contexto indique de outro modo. A proteção de grupos funcio-nais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e suas re-ações de clivagem são descritos por exemplo em palavras de referência-padrão, tal como por exemplo, Science of Synthesis: Houben-Weil Methodsof Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemanha.2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Ver-sion, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che-mistry", Plenum Press, Londrs e Nova Iorque 1973, in T. W. Greene e P. G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley,Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J.Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Methodender organischen Chemie" (Métodos of Organic Chemistry), Houben Weila, 4-edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakub-ke e H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides,Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e emJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Deriva-te" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides e Derivatives), GeorgThieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos de proteção éque eles podem ser facilmente removidos (isto é, sem a ocorrência de rea-ções secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotóliseou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagemenzimática).
Sais de compostos da presente invenção tendo pelo menos umgrupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira em si co-nhecida. Por exemplo, sais de compostos da presente invenção tendo gru-pos de ácidos podem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostoscom compostos de metal, tais como sais de metal de álcali de ácidos carbo-xílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etil-hexanóico, com compostos de metal de álcali orgânicos ou metal alcalino-terroso, tais como os hidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonatosde hidrogênio, tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou car-15 bonato de hidrogênio, com os compostos de cálcio correspondentes ou comamônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ouapenas um pequeno excesso do agente de formação de sal preferivelmentesendo usado. Os sais de adição de compostos da presente invenção sãoobtidos de modo habitual, por exemplo, tratando-se os compostos com umácido ou um reagente de permuta de ânion adequado. Os sais internos decompostos da presente invenção contendo ácido e grupos formadores de salbásicos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podemser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, tal como sais de adi-ção de ácido, para o ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, oupor tratamento com permutadores de íon.
Os sais podem ser convertidos de maneira habitual nos compos-tos livres; metal e sais de amônio podem ser convertidos, por exemplo, portratamento com ácidos adequados, e sais de adição de ácido, por exemplo,por tratamento com um agente básico adequado.
Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção po-dem ser separadas de uma maneira por si só conhecida nos isômeros indi-viduais; diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por divisãoentre misturas solventes polifásicas, recristalização e/ou separação croma-tográfica, por exemplo sobre sílica-gel ou, por exemplo, por cromatografialíquida de pressão média sobre uma coluna de fase reversa, e os racematospodem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentesformadores de sal oticamente puro e separação de uma mistura de diastere-oisômeros desse modo obtenível, por exemplo por métodos de cristalizaçãofracional, ou por cromatografia sobre materiais de coluna oticamente ativos.
Produtos intermediários e finais podem ser preparados e/ou puri-ficados de acordo com métodos-padrão, por exemplo, utilizando-se métodoscromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e similares.
Condições de Processo Geral
O seguinte se aplica em geral a todos os processos menciona-dos em toda esta descrição.
As etapas de processo para sintetizar os compostos da invençãopodem ser realizadas sob condições reacionais que são por si só conheci-das, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, habi-tualmente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo,solventes ou diluentes que são inertes com relação aos reagentes utilizadose os dissolvem, na ausência ou presença de agentes catalisadores, de con-densação, ou de neutralização, por exemplo permutadores de íon, tais comopermutadores de cátion, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natu-reza de uma reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ouelevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100 eC acerca de 1909C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a apro-ximadamente 150°C, por exemplo de -80 a -60°C, em temperatura ambiente,de -20 a 40°C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou emum vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosferainerte, por exemplo sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Em todos os estágios das reações, misturas de isômeros quesão formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplodiastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas deisômeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisômeros, porexemplo analogamente aos métodos descritos em Science of Synthesis:Houben-Weil Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag,Stuttgart, Alemanha. 2005.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados, incluem aquelesmencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais comoalquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo acetato de etila, éteres,tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, porexemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos,tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, taiscomo cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tais como dimetil-formamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio hete-rocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidretos de ácidocarboxílico, tais como anidretos de ácido alcanóico inferior, por exemplo ani-dreto acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais comocicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas daqueles solventes, por e-xemplo soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descri-ção dos processos. Tais misturas solventes podem também ser utilizadas napreparação, por exemplo por cromatografia ou divisão.
Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidosna forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solventeutilizado para cristalização. Formas cristalinas diferentes podem estar pre-sente.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo emque um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio doprocesso é utilizado como material de partida e as etapas de processo res-tantes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob ascondições reacionais ou é utilizado na forma de um derivado, por exemploem uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenívelpelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições deprocesso e processado também in situ.Pró-fármacos
A presente invenção também refere-se a pró-fármacos de umcomposto da presente invenção que são convertidos in vivo nos compostosda presente invenção como descrito aqui. Qualquer referência a um compos-to da presente invenção deve portanto ser entendida como referindo-se tam-bém aos pró-fármacos correspondentes do composto da presente invenção,como propriado e conveniente.
Combinações
Um composto da presente invenção pode também ser utilizadoem combinação com outros agentes, por exemplo, um composto de modula-ção de HCV adicional que é ou não da Fórmula I, para tratamento de distúr-bio associado ao HCV em um indivíduo.
Pelo termo "combinação", entende-se ou uma combinação fixaem uma forma de unidade de dosagem, ou um kit de partes para a adminis-tração combinada onde um composto da presente invenção e um parceirode combinação podem ser administrados independentemente ao mesmotempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que especialmentepermitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo,por exemplo, sinérgico, ou qualquer combinação destes.
Por exemplo, WO 2005/042020, incorporada aqui por referênciaem sua totalidade, descreve a combinação de vários inibidores de HCV comum inibidor de citocromo P450 ("CYP"). Qualquer inibidor de CYP que me-lhora os farmacocinéticos da relevante NS3/4A protease pode ser utilizadoem combinação com os compostos desta invenção. Estes inibidores de CYPincluem, porém não estão limitados a, ritonavir (WO 94/14436, incorporadaaqui por referência em sua totalidade), cetoconazol, troleandomicina, 4-metilpirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, micona-zol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, am-prenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944, e VX-497. Os inibidores de CYP preferidos incluem ritonavir, cetocona-zol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, e clometiazol.
Métodos para avaliação da capacidade de um composto inibir aatividade de CYP são conhecidos (vide, por exemplo, US 6.037.157 e Yun, eoutros. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993); incorpo-rado aqui por referência). Por exemplo, um composto a ser avaliado podeser incubado com 0,1, 0,5, e 1,0 mg de proteína/ml, ou outra concentraçãoapropriada de microssomas hepáticas humanas (por exemplo, comercial-mente disponível, microssomas hepáticas caracterizadas em lago) durante0, 5, 10, 20, e 30 minutos, ou outros tempos apropriados, na presença de umsistema de geração de NADPH. Incubações de controle podem ser realiza-das na ausência de microssomas hepáticas durante 0 e 30 minutos (triplica-ta). As amostras podem ser analisadas quanto à presença do composto.Condições de incubação que produzem uma taxa linear de metabolismo decomposto serão utilizadas como uma norma para outros estudos. Experi-mentos conhecidos na técnica podem ser utilizados para determinar os ciné-ticos do metabolismo do composto (Km e Vmax). A taxa de desaparecimentode composto pode ser determinada e os dados analisados de acordo com oscinéticos Michaelis-Menten utilizando-se Lineweaver-Burk, Eadie-Hofstee, ouanálise de regressão não-linear.
Inibição de experimentos de metabolismo pode então ser reali-zada. Por exemplo, um composto (uma concentração, < Km) pode ser incu-bado com microssomas hepáticas humanas em lago na ausência ou presen-ça de um inibidor de CYP (tal como ritonavir) sob as condições determinadasacima. Como seria reconhecido, incubações de controle devem conter amesma concentração de solvente orgânico como as incubações com o inibi-dor CYP. As concentrações do composto em uma amostra podem ser quan-tificadas, e a taxa de desaparecimento do composto de origem pode ser de-terminada, com taxas sendo expressas como uma percentagem de atividadede controle.
Métodos para avaliar a influência de co-administração de umcomposto da invenção e um inibidor de CYP em um indivíduo são tambémconhecidos (vide, por exemplo, US2004/0028755; incorporada aqui por refe-rência). Quaisquer tais métodos podem ser utilizados com relação a estainvenção para determinar o impacto farmacocinético de uma combinação.Indivíduos que se beneficiariam de tratamento de acordo com esta invençãopodem então ser selecionados.
Conseqüentemente, uma modalidade desta invenção forneceum método for administração de um inibidor de CYP3A4 e um composto dainvenção. Outra modalidade desta invenção fornece um método para admi-nistrar um inibidor de isozima 3A4 ("CYP3A4"), isozima 2C19 ("CYP2C19"),isozima 2D6 ("CYP2D6"), isozima 1A2 ("CYP1A2"), isozima 2C9("CYP2C9"), ou isozima 2E1 ("CYP2E1"). Em modalidades onde o inibidorde protease é VX-950 (ou um estereoisômero deste), o inibidor de CYP pre-ferivelmente inibe CYP3A4.
Como seria apreciado, a atividade de CYP3A4 é amplamenteobservada em seres humanos. Conseqüentemente, modalidades desta in-venção envolvendo a inibição de isozima 3A4 seriam esperadas ser aplicá-veis a uma ampla faixa de pacientes.
Conseqüentemente, esta invenção fornece métodos em que oinibidor de CYP é administrado juntamente com o composto da invenção namesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas.
Os compostos da invenção (por exemplo, composto de FórmulaI ou subfórmulas desta) podem ser administrados como único ingrediente ouem combinação ou alteração com outros agentes antivirais, especialmenteagentes ativos contra HCV. Em terapia de combinação, dosagens eficazesde dois ou mais agentes são administradas juntas, ao passo que em terapiade alteração ou de etapa seqüencial, uma dosagem eficaz de cada agente éadministrada serialmente ou seqüencialmente. Em geral, a terapia de com-binação é tipicamente preferida sobre a terapia de alteração porque ela in-duz estresses simultâneos múltiplos no vírus. As dosagens dadas depende-rão da taxa de absorção, inativação e excreção do fármaco, bem como ou-tros fatores. Deve-se observar que os valores de dosagem também variarãocom a severidade da condição a ser aliviada. Deve também entender quepara qualquer indivíduo particular, regimes e escalas de dosagem específi-cos devem ser ajustados em tempo prolongado de acordo com a necessida-de individual e o diagnóstico profissional da pessoa que está administrandoou supervisionando a administração das composições. A eficácia de um fár-maco contra a infecção viral pode ser prolongada, aumentada, ou restauradaadministrando-se o composto em combinação ou alternação com um segun-do, e talvez terceiro composto antiviral que induz uma diferente mutação degene do que aquela causada pelo fármaco de preceito em um vírus resisten-te ao fármaco. Alternativamente, o farmacocinético, biodistribuição ou outrosparâmetros do fármaco podem ser alterados por tal terapia de combinaçãoou alternação.
Dosagens diárias requeridas na prática do método da presenteinvenção variarão dependendo, por exemplo, do composto da invenção em-pregado, o hospedeiro, o modo de administração, a severidade da condiçãoa ser tratada. Uma faixa de dosagem diária preferida é de cerca de 1 a 50mg/kg por dia como uma dose única ou em doses divididas. As dosagensdiárias adequadas para pacientes são por outro lado, por exemplo, de 1 a20 mg/kg p.o ou i.v. As formas de dosagem unitária adequadas para admi-nistração oral compreendem de aproximadamente 0,25 a 10 mg/kg de ingre-diente ativo, por exemplo composto de Fórmula I ou quaisquer subfórmulasdesta, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamenteaceitáveis portanto. A quantidade de co-agente na forma de dosagem podevariar enormemente, por exemplo, 0,00001 a 1000 mg/kg de ingrediente ativo.
Dosagens diárias com respeito ao co-agente utilizado variarádependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do mo-do de administração e da severidade da condição a ser tratada. Por exem-plo, Iamivudina pode ser administrada em uma dosagem diária de 100 mg. Ointerferon pegilado pode ser administrado parenteralmente uma a três vezespor semana, preferivelmente uma vez por semana, em uma dose semanaltotal variando de 2 a 10 milhões de IU, mais preferivelmente 5 a 10 milhõesde IU, mais preferível 8 a 10 milhões de IU. Por causa dos diversos tipos deco-agente que podem ser utilizados, as quantidades podem variar enorme-mente, por exemplo, 0,0001 a 5.000 mg/kg por dia.
O padrão atual de cuidado para tratamento de hepatite C é acombinação de interferon alfa pegilado com ribavirina, do qual as doses re-comendadas são 1,5 p,g/kg/wk de peginterferon alfa-2b ou 180 μg/wk de pe-ginterferon alfa-2a, mais 1.000 a 1.200 mg diárias de ribavirina durante 48semanas para pacientes de genótipo I, ou 800 mg diárias de ribavirina du-rante 24 semanas para os pacientes de genótipo 2/3.
O composto da invenção (por exemplo, composto de Fórmula Iou subfórmulas desta) e co-agentes da invenção podem ser administradospor qualquer via convencional, em particular enteralmente, por exemplo o-ralmente, por exemplo na forma de soluções para beber, comprimidos oucápsulas ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções injetáveisou suspensões. Certas composições farmacêuticas preferidas podem serpor exemplo aquelas com base em microemulsões como descrito em UK2.222.770 A.
O composto da invenção (por exemplo, composto de Fórmula Iou subfórmulas desta) é administrado juntamente com outros fármacos (co-agentes), por exemplo, um fármaco que tem atividade antiviral, especialmen-te atividade anti-Flaviviridae, mais especialmente atividade anti-HCV, porexemplo um interferon, por exemplo interferon-a-2a ou interferon-a-2b, porexemplo lntronR A, Roferonp, Avonexn, Rebifp ou Betaferonp, ou um interfe-ron conjugado a um polímero solúvel em água ou à albumina humana, porexemplo albuferon, um agente antiviral, por exemplo ribavirina, lamivudina,os compostos descritos na Patente norte-americana n2 6.812.219 e WO2004/002422 A2 (as descrições das quais são incorporadas aqui por refe-rência em suas totalidades), um inibidor do HCV ou outros fatores codifica-dos pelo vírus Flaviviridae semelhante à NS3/4A protease, helicase ou RNApolimerase ou um pró-fármaco de um tal inibidor, um agente antifibrótico, porexemplo um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatinib,um agente de imuno modulação, por exemplo ácido micofenólico, um sal ouum pró-fármaco deste, por exemplo, micofenolato de sódio ou mofetila demicofenolato, ou um agonista de receptor S1P, por exemplo FTY720 ou umanálogo deste opcionalmente fosforilado, por exemplo como descrito emEP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, W002/18395, W002/76995,WO 02/06268, JP2002316985, W003/29184, W003/29205, W003/62252 eW003/62248, as descrições dos quais são incorporadas aqui por referênciaem suas totalidades.
Conjugados de interferon a um polímero solúvel em água sãoentendidos incluir especialmente conjugados aos homopolímeros de oxidode polialquileno tais como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno glicóis,polióis polioxietilenados, copolímeros destes e copolímeros de bloco destes.Como uma alternativa aos polímeros com base em oxido de polialquileno,materiais eficazmente não-antigênicos tais como dextrana, polivinil pirrolido-nas, poliacrilamidas, álcoois polivinílicos, polímeros com base em carboidra-to e similares podem ser utilizados. Tais conjugados de interferon-polímerosão descritos nas Patentes dos Estados Unidos ngs 4.766.106, 4.917.888,Pedido de Patente Européia η5 0 236 987, Pedido de Patente Européia η- 0510 356 e Publicação de Pedido Internacional ne WO 95/13090, as descri-ções dos quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades.Visto que a modificação polimérica suficientemente reduz respostas antigê-nicas, o interferon estranho não necessita ser completamente autólogo. Ointerferon usado para preparar conjugados de polímero pode ser preparadode um extrato mamífero, tal como interferom humano, ruminante ou bovino,ou recombinantemente produzido. Os preferidos são os conjugados de inter-feron ao polietileno glicol, também conhecidos como interferons pegilados.
Os conjugados de interferon especialmente preferidos são osalfa-interferons pegilados, por exemplo, interferon-oc-2a pegilado, interferon-oc-2b pegilado; interferon de consenso pegilado ou produto de interferon-apurificado pegilado. O interferon-a-2a pegilado é descrito, por exemplo, naPatente Européia 593.868 (incorporada aqui por referência em sua totalida-de) e comercialmente disponível, por exemplo, sob o nome comercial PE-GASYS® (Hoffmann-La Roche). O interferon-a-2b pegilado é descrito, porexemplo, na Patente Européia 975.369 (incorporada aqui por referência emsua totalidade) e comercialmente disponível, por exemplo, sob o nome co-mercial PEG-INTRON A® (Schering Plough). O interferon de consenso pegi-lado é descrito no WO 96/11953 (incorporada aqui por referência em suatotalidade). Os α-interferons pegilados preferidos são interferon-a-2a pegila-dos e interferon-a-2b pegilado. É também preferido o interferon de consensopegilado.
Outros co-agentes preferidos são as proteínas de fusão de uminterferon, por exemplo, proteínas de fusão de interferon-a-2a, interferon-a-2b; interferon de consenso ou produto de interferon-a purificado, cada dosquais é fundido com outra proteína. Certas proteínas de fusão preferidascompreendem um interferon (por exemplo, interferon-a-2b) e uma albuminacomo descrito na Patente norte-americana n- 6.973.322 e Publicações Inter-nacionais W002/60071, W005/003296 e W005/077042 (Human GenomeSciences). Um interferon preferido conjugado a uma albumina humana éAlbuferon (Human Genome Sciences).
As ciclosporinas que ligam-se fortemente à ciclofilina, porém nãosão imunossupressivas, incluem aquelas ciclosporinas citadas nas Patentesdos Estados Unidos nQs 5.767.069 e 5.981.479 e são incorporadas aqui porreferência. A Melle4-Ciclosporina é uma ciclosporina não-imunossupressivapreferida. Certos outros derivados de ciclosporina são descritos noW02006039668 (Scynexis) e W02006038088 (Debiopharm SA) e são in-corporados aqui por referência. A ciclosporina é considerada ser não-imunossupressiva quando ela tem uma atividade na Reação de LinfócitoMista (MLR) de não mais do que 5%, preferivelmente não mais do que 2%,daquela da ciclosporina A. A Reação de Linfócito Mista é descrita por T. Meoem "Immunologícal Methods", L. Lefkovits e B. Peris, Eds., Academic Press,N.Y. pp. 227 - 239 (1979). Células de baço (0,5 χ 106) de camundongosBalb/c (fêmeas, 8-10 semanas) são co-incubadas durante 5 dias com 0,5 χ106 irradiadas (2000 rads) ou células de baço tratadas com mitomicina C decamundongos CBA (fêmeas, 8-10 semanas). As células alogenéicas irradi-adas induzem uma resposta proliferativa nas células de baço de Balb/c quepode ser avaliada por incorporação de precursor rotulado no DNA. Visto queas células estimuladoras são irradiadas (ou tratadas com mitomicina C), elasnão respondem às células de Balb/c com proliferação, porém retêm sua an-tigenicidade. A IC50 encontrada para o composto-teste na MLR é comparadacom aquela encontrada para a ciclosporina A em um experimento paralelo.Além disso, ciclosporinas não-imunossupressivas não têm a capacidade deinibição CN e a série de reação de NF-AT a jusante. A [Melle]4-ciclosporina éuma ciclosporina de ligação de ciclofilina não-imunossupressiva preferidapara uso de acordo com a invenção.
A ribavirina (1-p-D-ribofuranosil-1-1,2,4-triazol-3-caroxamida) éum análogo de nucleosídeo antiviral de amplo espectro, indutor de não-interferon, sintético vendido sob o nome comercial, Virazol (The Merk Index,11ê edição, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, ρ1304,1989). A Patente norte-americana ns 3.798.209 e RE29.835 (incorpo-rada aqui por referência em suas totalidades) descreve e reivindica a ribavi-rina. A ribavirina é estruturalmente similar à guanosina, e tem atividade invitro contra diversas viroses de DNA e RNA incluindo Flaviviridae (Gary L.Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
A ribavirina reduz os níveis de amino transferase de soro paranormal em 40% dos pacientes, porém ela não reduz os níveis de soro deHCV-RNA (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Dessemodo, a ribavirina sozinha não é eficaz na redução dos níveis de RNA viral.Adicionalmente, a ribavirina tem significante toxicidade e é conhecida induzirà anemia. A ribavirina não é aprovada para monoterapia contra HCV; ela éaprovada em combinação com o interferon alfa-2a ou interferon alfa-2b parao tratamento de HCV.
Uma outra combinação preferida é uma combinação de umcomposto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I ou quais-quer subfórmulas desta) com uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressiva, com ácido micofenólico, um sal ou um pró-fármaco deste,e/ou com um agonista de receptor de S1P, por exemplo FTY720.
Exemplos adicionais de compostos que podem ser utilizadostratamentos em combinação ou alternação incluem:
(1) Interferons, incluindo interferon alfa-2A ou 2b e interferon al-fa-2A e 2b pegilado (PEG), por exemplo:
(a) Intron-A®, interferon alfa-2b (Schering Corporation, Kenil-worth, NJ);
(b) PEG-Intron®, peginteferon alfa-2b (Schering Corporation,Kenilworth, NJ);
(c) Roferon®, interferon alfa-2a recombinante (Hoffmann-La Ro-che, Nutley1 NJ);
(d) Pegasys®, peginterferon alfa-2a (Hoffmann-La Roche, Nu-tley, NJ);
(e) Berefor®, interferon alfa 2 disponível (Boehringer IngelheimPharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT);
(f) Sumiferon®, uma mistura purificada de interferons alfa natu-rais (Sumitomo, Japan)
(g) Wellferon®, interferon alfa n1 linfoblastóide (GIaxoSmithKIine);
(h) Infergen®, interferon alfa de consenso (InterMune Pharma-ceuticals, Inc., Brisbane, CA);
(i) Alferon®, uma mistura de interferons alfa naturais (InterferonSciences, e Purdue Frederick Co., CT);
(j) Viraferon®;
(k) Interferon alfa de consenso de Amgen, Inc., Newbury Park, CA,
Outras formas de interferon incluem: interferon beta, gama, tau eômega, tal como Rebif (Interferon beta 1a) por Serono, Omniferon (interferonnatural) por Viragen, REBIF (interferon beta-1a) por Ares-Serono, OmegaInterferon por BioMedicines; oral Interferon Alpha por Amarillo Biosciences;um interferon conjugado a um polímero solúvel em água ou a uma albuminahumana, por exemplo, Albuferon (Human Genome Sciences), um agenteantiviral, um interferon de consenso, interferon-tau ovino ou bovino.
Os conjugados de interferon a um polímero solúvel em água sãoentendidos incluírem especialmente conjugados aos homopolímeros de óxi-do de polialquileno tal como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno glicóis,polióis polioxietilenados, copolímeros destes e copolímeros de bloco destes.
Como uma alternativa aos polímeros com base em oxido de polialquileno,materiais eficazmente não-antigênicos tais como dextrana, polivinil pirrolido-nas, poliacrilamidas, álcoois polivinílicos, polímeros com base em carboidra-to e similares podem ser utilizados. Uma vez que a modificação poliméricasuficientemente reduz a resposta antigênica, o interferon estranho não ne-cessita ser completamente autólogo. O interferon utilizado para prepararconjugados de polímero pode ser preparado de um extrato mamífero, talcomo interferon humano, ruminante ou bovino, ou recombinantemente pro-duzido. Os preferidos são os conjugados de interferon a polietileno glicol,também conhecidos como interferons pegilados.
(2) Ribavirina, tal como ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida) de Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa,CA); Rebetol® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, e Copegus® deHoffmann-La Roche, Nutley, NJ; e novos análogos de ribavirina em desen-volvimento tais como Levovirina e Viramidina por Valeant,
(3) Derivados de tiazolidina que mostram inibição relevante emum ensaio de HPLC de fase reversa com uma proteína de fusão de NS3/4Ae substrato de NS5A/5B (Sudo K. e outros, Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), especialmente composto RD-1-6250, possuindo uma porção de cinamo-íla fundida substituída com uma cadeia alquila longa, RD4 6205 e RD4 6193;
(4) Tiazolidinas e benzanilidas identificadas em Kakiuchi N. eoutros J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. e outros Analytical Bio-chemistry, 1997, 247, 242-246;
(5) Uma fenan-trenequinona possuindo atividade contra proteaseem um ensaio de SDS-PAGE e auto-radiografia isolado do caldo de culturapor fermentação de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. e outros, Tetra-hedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), e Sch 351633, isolados do fungo Pe-nicillium griseofulvum, que demonstra atividade em um ensaio de proximida-de por cintilação (Chu M. e outro, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters9, 1949-1952);
(6) Inibidores de protease.
Exemplos incluem inibidores de protease NS3 com base em
substrato (Attwood e outros, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998; Attwood e outros, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10,259-273; Attwood e outros, Preparation and use of aminoacid derivatives asanti-viral agents, Publicação de Patente Alemã DE 19914474; Tung e outrosInhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease1,PCT WO 98/17679), incluindo alfacetoamidas e hidrazinauréias, e inibidoresque terminam em um eletrófilo tal como um ácido borônico ou fosfato (Llinas-Brunet e outros Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734)estão sendo investigados.
Inibidores de protease NS3 com base em não-substrato tais co-mo derivados de 2,4,6-triidróxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. e outros, Bio-chemiscal and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647;Sudo K. e outros Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), inclu-indo RD3-4082 e RD3-4078, o primeiro substituído na amida com uma ca-deia de 14 carbonos e o último possuindo um grupo para-fenoxifenila estãotambém sendo investigados.
Sch 68631, uma fenantrenoquinona, é um inibidor de HCV pro-tease (Chu M e outros, Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). Em outroexemplo pelos mesmos autores, Sch 351633, isolado do fungo Penicilliumgrieofulvum, foi identificado como um inibidor de protease (Chu M. e outros,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Potência nanomo-Iar contra a enzima de HCV NS3 protease foi obtida pelo projeto de inibido-res seletivos com base na macromolécula eglin c. A Eglin c, isolada de san-guessuga, é um potente inibidor de diversas serina proteases tais como S.griseus proteases AeB, V-quimotripsina, quimase e subtilisina. Qasim M.A.e outros, Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
As Patentes dos Estados Unidos que descrevem os inibidoresde protease para o tratamento de HCV incluem, por exemplo, a Patente nor-te-americana n9 6.004.933 de Spruce e outros (incorporado aqui por referên-cia em sua totalidade) que descreve uma classe de inibidores de cisteínaprotease para inibição de HCV endopeptidase 2; A Patente norte-americananQ 5.990.276 de Zhang e outros (incorporada aqui por referência em sua to-talidade) que descreve inibidores sintéticos de vírus da hepatite C NS3 pro-tease; Patente norte-americana η9 5.538.865 de Reyes e outros (incorporadaaqui por referência em sua totalidade). Peptídeos como inibidores NS3 deserina protease de HCV são descritos no WO 02/008251 de Corvas Interna-tional, Inc., e WO 02/08187 e WO 02/008256 de Schering Corporation (in-corporadas aqui por referência em suas totalidades). Inibidor de tripeptídeosde HCV são descritos nas Patentes dos Estados Unidos nQs 6.534.523,6.410.531 e 6.420.380 de Boehringer Ingelheim e WO 02/060926 de BristolMyers Squibb (incorporadas aqui por referência em suas totalidades). Peptí-deos de diarila como inibidores NS3 de serina protease de HCV são descri-tos na WO 02/48172 de Schering Corporation (incorporada aqui por referên-cia). Imidazolidinonas como inibidores NS3 de serina protease de HCV sãodescritas no WO 02/18198 de Schering Corporation e WO 02/48157 de Bris-tol Myers Squibb (incorporadas aqui por referência em suas totalidades). WO98/17679 de Vertex Pharmaceuticals e WO 02/48116 de Bristol MyersSquibb também descrevem inibidores de HCV protease (incorporadas aquipor referência em suas totalidades).
Inibidores HCV NS3-4A de serina protease incluindo BILN 2061de Boehringer Ingelheim, VX-950 por Vertex, SCH 6/7 por Schering-Plough,e outros compostos atualmente em desenvolvimento pré-clínico;
Inibidores NS3 de protease com base em substrato, incluindoalfacetoamidas e hidrazinouréias, e inibidores que terminam em um eletrófilotal como um ácido borônico ou fosfonato; Inibidores NS3 de protease combase em não-substrato, tal como derivados de 2,4,6-triidróxi-3-nitro-benzamida incluindo RD3-4082 e RD3-4078, o primeiro substituído na amidacom uma cadeia de 14 carbonos e o último possuindo um grupo para-fenoxifenila; e Sch68631, uma fenantrenoquinona, um inibidor de HCV pro-tease.
Sch 351633, isolado do fungo Penicillium griseofulvum foi identi-ficado como um inibidor de protease. Eglin c, isolado de sanguessuga, é umpotente inibidor de diversas serina proteases tais como S. griseus proteasesAeB, a-quimotripsina, quimase e subtilisina.
A Patente norte-americana ne 6004933 (incorporada aqui por referência emsua totalidade) descreve uma classe de inibidores de cisteína protease deinibição de HCV endopeptidase 2; inibidores sintéticos de HCV NS3 protea-se (pat), inibidor de tripeptídeos de HCV (pat), peptídeos de diarila tais comoinibidores NS3 de serina protease de HCV (pat), Imidazolidindiona como ini-bidores NS3 de serina protease de HCV (pat).
Tiazolidinas e benzanilidas (ref). Derivados de tiazolidina quemostram relevante inibição em um ensaio de HPLC de fase reversa comuma proteína de fusão NS3/4A e substrato de NS5A/5B especialmente com-posto RD-16250 possuindo uma porção de cinamoíla fundida substituídacom uma cadeia alquila longa, RD4 6205 e RD4 6193
Fenan-trenequinona possuindo atividade contra a protease emum ensaio SDS-PAGE e de auto-radiografia isolado do caldo de cultura porfermentação de Streptomyces sp, Sch68631 e Sch351633, isolado do fungoPenicillium griseofulvum, que demonstra atividade em um ensaio de proximi-dade por cintilação.
(7) Inibidores de nucleosídeo e não-nucleosídeo de RNA polime-rase dependente de HCV NS5B RNA, tal como citidina de ribofuranosila deéster de 2'-C-metil-3'-0-L-valina (Idenix) como descrito no WO 2004/002422A2 (incorporada aqui por referência em sua totalidade), R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-086 (ViroPharma/Wyeth) e outros compostosatualmente em desenvolvimento pré-clínico;
gliotoxina (ref) e o produto natural cerulenina;
2'-fluoronucleosídeos;
outros análogos de nucleosídeo como descrito no WO02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, e Patentenorte-americana ns 6.812.219, as descrições das quais são incorporadasaqui por referência em sua totalidade.
Idenix Pharmaceuticals descreve o uso de nucleosídeos ramifi-cados no tratamento de flavivíruses (incluindo HCV) e pestiviruses nas Pu-blicações Internacionais nes WO 01/90121 e WO 01/92282 (incorporadasaqui por referência em suas totalidades). Especificamente, um método parao tratamento de infecção por hepatite C (e flaviviruses e pestiviruses) emseres humanos e outros animais hospedeiros é descrito nas publicaçõesIdenix que incluem administrar uma quantidade eficaz de um nucleosídeo B-D ou B-L 12', 3' ou 4'-ramificado biologicamente ativo ou um sal farmaceu-ticamente aceitável ou pró-fármaco deste, administrado ou sozinho ou emcombinação com outro agente antiviral, opcionalmente em um veículo far-maceuticamente aceitável. Certos nucleosídeos B-D ou B-L 1', 2', 3', ou 4'ramificados biologicamente ativos preferidos, incluindo Telbivudina1 são des-critos nas Patentes dos Estados Unidos nQs 6.395.716 e 6.875.51, cada dosquais é incorporado aqui por referência.
Outros pedidos de patente que descrevem a utilização de certosanálogos de nucleosídeo para vírus da Hepatite C incluem: PCTCA00/01316(WO 01/32153; depositado em 3 de novembro de 2000) e PCT/CA01/00197(WO 01/60315; depositado em 19 de fevereiro de 2001) depositado em Bio-Chem Pharma, Inc., (agora Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO02/057425; depositado em 18 de janeiro de 2002) e PCT/US02/03086 (WO02/057287; depositado em 18 de janeiro de 2002) depositado por Merck &Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; publicado em 21 de agosto de2001) depositado por Roche, e Publicações PCT nos WO 01/79246 (deposi-tado em 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (depositado em 18 de outubrode 2001) e WO 02/48165 por Pharmasset, Ltd. (as descrições das quais sãoincorporados aqui por referência em suas totalidades).
A Publicação PCT n5 WO 99/43691 de Emory University (incor-porada aqui por referência em sua totalidade), entitulada "21-Fluoronucleosídeos" descreve o uso de certos 2'-fluoronucleosídeos paratratar HCV.
Eldrup e outros (Oral Session V, Vírus da Hepatite C, Flaviviri-dae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de abril de2003, Savannah, GA)) descreveu a ligação da atividade da estrutura de nu-cleosídeos 2' modificados pela inibição de HCV.
Bhat e outros (Oral Session V, Vírus da Hepatite C, Flaviviridae,2003 (Oral Session V, Vírus da Hepatite C, Flaviviridae-, 16th Internationalconference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga); ρΑ75) descrive a síntese e propriedades farmacocinéticas de análogos denucleosídeo como possíveis inibidores de replicação de HCV RNA. Os auto-res reportam que nucleosídeos 2'-modificados demonstram potente atividadeinibidora em ensaios de réplicon com base em célula.
Olsen e outros (Oral Session V, Vírus da Hepatite C, Flavivirida-e; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003,Savannah, Ga)p A76) também descreveram os efeitos dos nucleosídeos 2'-modificados em replicação de HCV RNA.
(8) Inibidores de nucleotídeo polimerase e gliotoxina (Ferrari R. eoutros Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), e o produto natural cerule-nina (Lohmann V. e outros, Virology, 1998, 249, 108-118);
(9) Inibidores de HCV NS3 helicase como VP_50406 por Viro-Phama e compostos de Vertex. Outros inibidores de helicase (Diana G.D. eoutros, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C,
Patente norte-americana n- 5.633.358 (incorporada aqui por referência emsua totalidade); Diana G.D. e outros, Piperidine derivatives, pharmaceuticalcompositions thereof their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO97/36554);
(10) Oligodeoxinucleotídeos de fosforotioato anti-sentido (S-ODN) complementares às extensões de seqüência na região de não-codificação 5' (NCR) do vírus (Alt M. e outros, Hepatology, 1995, 22, 707-717), ou nucleotídeos 326-348 compreendendo a extremidade 3' do NCR enucleotídeos 371-388 localizados na região de codificação de núcleo doHCV RNA (Alt M. e outro., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderi-si U. e outros, Journal of Celular Physiology, 199, 181, 251-257); tal comoISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, anti-sentido por Hybridon, anti-sentido porAVI bioPharma,
(11) Inibidores de translação dependente de IRES (lkeda N eoutros, Agent for the preventions and treatment of hepatitis C, Publicação dePatente Japonesa JP-08268890; Kai Y e outros. Prevention and treatment ofviral diseases, Publicação de Patente Japonesa JP-10101591); tal como I-SIS 14803 por Isis Pharm/Elan, Inibidor de IRES por Anadys, IRES inibido-res por Immusol, química de RNA alvejada por PTC Therapeutics
(12) Ribozimas, tais como ribozimas resistentes à nuclease (Ma-cejak D.J. e outros, Hepatology 1999, 30, resumo 995) e aquelas direciona-das na Patente norte-americana n9 6.043.077 a Barber e outros, e Patentesdos Estados Unidos n9s 5.869.253 e 5.610.054 de Draper e outros (incorpo-radas aqui por referência em suas totalidades) por exemplo, HEPTAZYMEpor RPI,
(13) siRNA direcionado contra o genoma de HCV1
(14) replicação de inibidor de HCV de quaisquer outros meca-nismos tais como por VP50406ViroPharama/Wyeth, inibidores de Achillion,Arrow,
(15) Um inibidor de outros alvos no ciclo de vida de HCV incluin-do entrada viral, reunião e maturação,
(16) Um agente de imunomodulação tal como um inibidor deIMPDH, ácido micofenólico, um sal ou um pró-fármaco deste micofenolatode sódio ou micofenolato de mofetila, ou Merimebodib (VX-497); timosinaalfa-1 (Zadaxin, por SciCIone); ou um agonista de receptor S1P, por exemploFTY720 ou análogo deste opcionalmente fosforilado.
(17) Um agente antifibrótico, tal como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, imatinib (Gleevac), IP-501 por Indevus, e Interferon gama1b de InterMune
(18) Vacina terapêutica por Intercell, Epimmune/Genecor, Merix,Tripep (Chron-VacC), imunoterapia (Therapore) por Avant, terapia de célulaT por CeIIExSys, anticorpo monoclonal XTL-002 por STL, ANA 246 e ANA246 BY Anadys,
(19) Outros compostos heterogêneos incluindo 1-amino-alquilcicloexanos (Patente norte-americana n9 6.034.134 de Gold e outros),lipídeos de alquila (Patente norte-americana n9 5.922.757 de Chojkier e ou-tros), vitamina E e outros antioxidantes (Patente norte-americana n95.922.757 de Chojkier e outros), amantadina, ácidos de bile (Patente norte-americana n9 5.846.99964 de Ozeki e outros), ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico), Patente norte-americana n9 5.830.905 de Diana e outros), benze-nodicarboxamidas (Patente norte-americana ne 5.633.388 de Diane e ou-tros), derivados de ácido poliadenílico (Patente norte-americana ne5.496.546 de Wang e outros), 2'3'-dideoxiinosina (Patente norte-americanans 5.026.687 de Yarchoan e outros), benzimidazóis (Patente norte-americana ne 5.891.874 de Colacino e outros), extratos dse planta (Patentenorte-americana n- 5.837.257 de Tsai e outros, Patente norte-americana nQ5.725.859 de Omer e outros, e Patente norte-americana ne 6.056.961) e pi-peridinas (Patente norte-americana ne 5.830.905 de Diana e outros); as des-crições das quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades.Além disso, esqualeno, telbivudina, ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, ben-zenodicarboxamidas, derivados de ácido poliadenílico, inibidores de glicosi-lação, e agentes citoprotetores não-específicos que bloqueiam o dano celu-lar causado pela infecção pelo vírus.
(20) Qualquer outro composto atualmente em desenvolvimentopré-clínico ou clínico para o tratamento de HCV, incluindo lnterleucina-10(Schering-Plough), AMANTADINE (SymmetreI) por Endo Labs Solvay, inibi-dor de caspase IDN-6556 por Idun Pharma, HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR.(Imuno Globulina de Hepatite C) por NABI, CEPLENE (dicloreto de histami-na) por Maxim, IDN-6556 por Idun PHARM, T67, um inibidor de beta-tubulina, por Tularik, uma vacina terapêutica direcionada a E2 por Innogene-tics, FK788 por Fujisawa Helathcare, IdBI 016 (Siliphos, fitossoma de silibin-fosfatidil colina oral), inibidor de fusão por Trimeris, Dication by Immtech,hemopurifier por Aethlon Medicai, UT 231B por United Therapeutics.
(21) Antagonistas análogos de nucleosídeo de purina de TIR7(receptores semelhantes à dobra de sino) desenvolvido por Anadys, por e-xemplo, Isotorabina (ANA245) e seus pró-fármacos (ANA975), que são des-critos nos Pedidos Europeus EP348446 e EP636372, Publicações Interna-cionais W003/045968, W005/121162 e W005/25583, e Patente norte-americana n9 6/973322, cada das quais é incorporada aqui por referência.
(21) Inibidores de não-nucleosídeo desenvolvidos por Genelabse descritos nos Pedidos Internacionais W02004/108687, W02005/12288, eW02006/076529, cada das quais é incorporada aqui por referência.(22) Outros co-agentes (por exemplo, compostos não-imunomodulatórios ou imunomodulatórios) que podem ser utilizados emcombinação com um composto desta invenção incluem, porém não estãolimitados àqueles especificados no WO 02/18369, que é incorporada aquipor referência.
Métodos desta invenção podem também envolver a administra-ção de outro componente compreendendo um agente adicional selecionadode um agente imunomodulador; um agente antiviral; um inibidor de HCV pro-tease; um inibidor de outro alvo no ciclo de vida de HCV; um inibidor deCYP; ou combinações destes.
Conseqüentemente, em outra modalidade, esta invenção forne-ce um método compreendendo administrar um composto da invenção e ou-tro agente antiviral, preferivelmente um agente anti-HCV. Tais agentes antivi-rais incluem, porém não estão limitados aos agentes imunomodulatórios, taiscomo α, β, e δ interferons, compostos de interferon-a derivatizado pegilado,e timosina; outros agentes anti-virais, tais como ribavirina, amantadina, etelbivudina; outros inibidores de hepatite C proteases (inibidores de NS2-NS3 e inibidores de NS3-NS4A); inibidores de outros agentes no ciclo devida de HCV, incluindo inibidores de helicase, polimerase, e metaloprotease;inibidores de entrada de ribossoma interna; inibidores virais de amplo espec-tro, tais como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos de Patentesdos Estados Unidos nos 5.807.876, 6.498.178, 6.344.465, 6.054.472, WO97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, e ácido micofenólico e derivadosdestes, e incluindo, porém não limitados a VX-497, VX-148, e/ou VX-944);ou combinações de qualquer um dos acima.
De acordo com os anteriores a presente invenção fornece em ainda um ou-tro aspecto:
• Uma combinação farmacêutica compreendendo a) um primeiroagente que é um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fór-mula I ou quaisquer subfórmulas desta, e b) um co-agente, por exemplo, umsegundo agente de fármaco como acima definido.
• Um método como acima definido compreendendo co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, por e-xemplo um composto de Fórmula I ou quaisquer subfórmulas desta, e umco-agente, por exemplo, um segundo agente de fármaco como acima defini-do.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ouos similares como utilizado aqui são entendidos abranger a administraçãodos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destinam-se aincluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamenteadministrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. Ascombinações fixadas incluem-se no escopo da presente invenção. A admi-nistração de uma combinação farmacêutica da invenção resulta em um efei-to benéfico, por exemplo, um efeito terapêutico sinérgico, comparado a umamonoterapia aplicando apenas um de seus ingredientes farmaceuticamenteativos.
Cada componente de uma combinação de acordo com esta in-venção pode ser administrado separadamente, junto, ou em qualquer com-binação destes. Como reconhecido por práticos versados, dosagens de in-terferon são tipicamente medidas em IU (por exemplo, cerca de 4 milhões deIU a cerca de 12 milhões de IU).
Se um agente adicional é selecionado de outro inibidor de CYP,o método, portanto, empregaria dois ou mais inibidores de CYP. Cada com-ponente pode ser administrado em uma ou mais formas de dosagem. Cadaforma de dosagem pode ser administrada ao paciente em qualquer ordem.
O composto da invenção e qualquer agente adicional pode serformulado em formas de dosagens separadas. Alternativamente, para dimi-nuir o número de formas de dosagem administradas a um paciente, o com-posto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados juntosem qualquer combinação. Por exemplo, o inibidor do composto da invençãopode ser formulado em uma forma de dosagem e o agente adicional podeser formulado junto em outra forma de dosagem. Quaisquer formas de do-sagem separadas podem ser administradas ao mesmo tempo ou em temposdiferentes.
Alternativamente, uma composição desta invenção compreendeum agente adicional como descrito aqui. Cada componente pode estar pre-sente em composições individuais, composições de combinação, ou em umaúnica composição.
Exemplificacão da Invenção
A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos, quenão devem ser construídos também como limitantes. Os ensaios utilizadosem todos os Exemplos são aceitados. A demonstração de eficácia nestesensaios é predita da eficácia em indivíduos.
MÉTODOS DE SÍNTESE GERAL
Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes,ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, e catalisadores utilizadospara sintetizar os compostos da presente invenção são comercialmente dis-poníveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhe-cidos por alguém versado na técnica (Houben-Weil 4- Ed. 1952, Methods ofOrganic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da pre-sente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica co-nhecidos por alguém versado na técnica como mostrado nos seguintes e-xemplos.
LISTA DE ABREVIAÇÕES
Ac acetila
ACN acetonitrila
AcOEt / EtOAc acetato de etila
AcOH ácido acético
aq aquoso
Ar arila
Bn benzila
Bu butila (nBu = n-butila, tBu = terc-butila)
CDI carbonildiimidazol
CH3CN acetonitrila
DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-enoDCE 1,2-Dicloroetano
DCM diclorometano
DIPEA N-etildiisopropilamina
DMAP dimetilaminopiridina
DMF N1N1-DimetiIformamida
DMSO dimetilsulfóxido
El lonização por eletrovaporização
Et2O dietiléter
Et3N trietilamina
Ether dietiléter
EtOH etanol
FC Cromatografia instantânea
h hora(s)
HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-
N.N.NW-tetrametilurônio
HBTU hexafluorofosfato de 0-(benzotriazoM-il)-N,N,N',N'-
tetrametilurônio
HCI ácido clorídrico
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografia Líquida de Desempenho Elevado
H2O água
L litro(s)
LC-EM Espectrometria de Massa de Cromatografia líquida
Me metila
Mel iodometano
MeOH metanol
mg miligrama
min minuto(s)
mL mililitro
EM Espectrometria de Massa
Pd/C paládio sobre carvão vegetal
PG grupo de proteçãoPh fenila
Prep Preparativa
Rf relação de frentes
RP fase reversa
Rt tempo de retenção
rt temperatura ambiente
SiO2 sílica-gel
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC Cromatografia de Camada Fina
HPLC (método A):
Instrumento: Sistema Agilent
Coluna: Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18 HD1 tamanho departícula de 3,5 μηι, tamanho de poro de 100Â, comprimento de 70 mm, di-âmetro interno de 4 mm, fluxo de 1,0 ml/min.
Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H); H2O (0,1% de CF3CO2H)
Gradiente: 0-6 min: 20 - 100% de CH3CN, 1,5 min: 100% deCH3CN, 0,5 min: 100-20% de CH3CN
HPLC (método B):
Instrumento: Sistema Agilent
Coluna: Waters Symmetry C18, 3,5 μηι , 2,1 χ 50 mm , fluxo de0,6 ml/min
Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H); H2O (0,1% de CF3CO2H)
Gradiente: 0 - 3,5 min: 20 - 95% de CH3CN, 3,5 - 5 min: 95% de
CH3CN, 5,5 - 5,55 min: 95% a 20% de CH3CN
HPLC Preparativa (método C):
Instrumento: Gilson
Coluna: Sun-Fire C18 OBD prep. de 5 μm, Coluna 19 χ 50 mm(fluxo de 20mL/min) ou Coluna de 30 χ 100 mm (fluxo de 40 mL/min)
Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H) e H2O (0,1% deCF3CO2H)
Gradiente: 0 - 20 min: 5 -100% de CH3CN
HPLC Preparativa (método D):
Instrumento: Sistema Gilson
Coluna: Waters C18 ODB, 5 μιη, 50 χ 19 mm
Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H); H2O (0,1% de HCO2H) EM (método E):
Instrumento: Agilent Série 1100
Detecção: API-ES, positivo/negativo
LC-EM (método F):
Instrumento: Sistema Agilent
Coluna: Waters Symmetry, 3,5 μιτι , 50 χ 2,1 mm, 5 min, 20% a95% de CH3CN
Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H); H2O (0,1% de HCO2H)
Gradiente: 0 - 3,5 min: 20-95% de CH3CN, 3,5 - 5 min: 95% de
CH3CN, 5,5 - 5,55 min 95% a 20 % de CH3CN.
Exemplo 1
Éster terc-butílico de ácido ([(1 R.2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoin-metil)-ciclopentilmetil-carbâmico.
<formula>formula see original document page 84</formula>
A um frasco de base redonda de 10 mL contendo ácido (terc-Butoxicarbonil-ciclopentilmetil-amino)-acético (38 mg, 0,15 mmol), N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida (61 mg, 0,15 mmol) e DIPEA (0,13 mL, 0,74 mmol) emDMF (3 mL) é adicionado a 0°C HBTU (68 mg, 0,18 mmol). Após agitaçãodurante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional é diretamentepurificada por RP HPLC preparativa (método C) para fornecer o produto (45mg, 0,07 mmol).
HPLC (método A) tR = 5,89
EM (método E) = 610 [M-H]+
TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0,43
Preparação de ácido (terc-butoxicarbonil-ciclopentilmetil-amino)-acético
Etapa 1-1
Éster metílico de ácido (ciclopentilmetil-amino)-acético
<formula>formula see original document page 85</formula>
A um frasco de base redonda de 500 mL contendo MeOH (250mL) e 2 g de peneiras moleculares (4Á) são adicionados Ciclopentanocarbo-xaldeído (9g, 89 mmols), Glicina-metiléster (sal de HCI) (11,3 g, 89 mmols) eNEt3 (18 mL, 116 mmols). Após 30 min NaBH4 (4,5 g, 116 mmols) é adicio-nado a 0°C em 5 porções. Após agitação durante 2 horas em temperaturaambiente as reações são saciadas por adição de NaHCO3 (saturado, 50mL), bicarbonato saturado. O solvente é removido a vácuo, dissolvido emágua (100 mL) e extraído com CH2Cl2 (3 χ 100mL). A fase orgânica é seca-da com Na2SO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purifi-cado por FCC (Hexano/EtOAc 1:1) para fornecer o produto (5,9 g, 34 mmols).
EM (método E) = 172 [M+H]+
TLC (1:1 de Hexano/EtOAc) Rf = 0,55
Etapa 1-2
Éster metílico de ácido (terc-butoxicarbonil-ciclopentilmetil-amino)-acético
<formula>formula see original document page 85</formula>
A um frasco de base redonda de 250 mL contendo éster metílicode ácido (ciclopentilmetil-amino)-acético (1 g, 6,2 mmols) em CH2CI2 (60 mL)é adicionado a O0C NEt3 (1,7 mL, 12,4 mmols) seguido por (B0C)20 (2,0 g,9,3 mmols). Após 15 minutos a mistura é aquecida para a temperatura am-biente e agitada durante 2 h. A reação é saciada por adição de NaHCOs (sa-turado, 50 ml_), extraída com CH2CI2 (3 χ 50 mL), secada com Na2SO4, filtra-da e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado por FCC (Hexa-no/EtOAc 1:1) para fornecer o produto (1,3 g, 4,8 mmols).
EM (método E) = 216 [M-55]+
TLC (1:1 de Hexano/EtOAc) Rf = 0,86
Etapa 1 -3
Ácido (terc-butoxicarbonil-ciclopentilmetil-amino)-acético
<formula>formula see original document page 86</formula>
A um frasco de base redonda de 50 mL contendo éster metílicode ácido (terc-butoxicarbonil-ciclopentilmetil-amino)-acético (1,22 g, 4,5mmols) em 40 mL de THF/Me0H/H20 (2:1:1) é adicionado LiOH (0,56 g,13,5 mmols) em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante a noite.o solvente é removido a vácuo, o resíduo é acidificado com 4 N de HCI, ex-traído com EtOAc (3 χ 50 mL), lavado com salmoura, secado com Na2SO4,filtrado e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado por FCC(CH2CI2/MeOH: 19:1) para fornecer o produto (1,20 g, 4,5 mmols).
EM (método E) = 256 [M-H]+
TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0,34
Preparação de N-((1 R.2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida
Etapa 1 -4
1-Benzilóxi-3-bromo-benzeno
<formula>formula see original document page 86</formula>
3-Bromofenol (19 g) e brometo de benzila (15,7 mL) em acetona(200 mL) são tratados com carbonato de potássio (60,1 g) e a mistura rea-cional é agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A reação é fil-trada e a massa filtrante é lavada com acetona. O filtrado é concentrado epurificado por meio de cromatografia sobre gel de SiO2 (eluente: 96:4 de he-xanos/EtOAc) para fornecer 1-benzilóxi-3-bromobenzeno como um sólido branco.
Etapa 1 -5
3-Benzilóxi-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de 1-benzilóxi-3-bromobenzeno (28,3 g) em Et2O(375 mL) é resfriada para -70 °C e tratada com TMEDA (19,2 mL) e n-BuLiem hexano (1,6 M, 79 mL). A solução é agitada a -70 °C durante 1 h e trans-ferida em uma solução resfriada (-70 °C) de SO2 (54,4 g) em Et2O (375 mL).
A mistura é mantida a -70°C durante 15 minutos, em seguida deixada aque-cer para a temperatura ambiente durante 1 h. O solvente é evaporado e oresíduo é suspenso em fosfato de sódio aquoso (1M, 750 mL, pH 6). EtOAc(500 mL) é adicionado e a solução é resfriada para 0°C. N-Clorossuccinimida (43,5 g) é lentamente adicionado e o pH é reajustado pa-ra pH 6 por adição de Na3P04- A mistura reacional é agitada vigorosamentedurante 1 h. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezescom EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e sal-moura, secadas e concentradas para fornecer um óleo amarelado. O resíduoé apreendido em dioxano (400 mL) e NH3 em H2O (28%, 200 mL) é adicio-nado. A mistura reacional é agitada durante 12 h e em seguida concentradaaté a secura. O resíduo é cromatografado sobre gel de SiO2 (eluente: hexa-nos/EtOAc 4:1 a 3:7) para fornecer 3-benzilóxi-benzenossulfonamida comoum pó branco.
API-EM: M-1 = 262.Etapa 1 -6
Éster terc-butílico de ácido [(1R,2S)-1-(3-Benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropin-carbâmico
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de 0,7 g de ácido (1R,2S)-1-terc-butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico (preparado como descri-to em Journal of Organic Chemistry, 2005, 5869-5879) em THF (10 mL) étratada com carbonildiimidazol (0,789 g) e a mistura reacional é agitada a 65°C durante 30 min. A mistura é deixada resfriar para a temperatura ambientee 3-benzilóxi-benzenossulfonamida (1,05 g) e DBU (0,697 ml) são adiciona-dos. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A misturareacional é apreendida em EtOAc, lavada com 0,1 N de HCI aquoso, NaH-CO3 aquoso e salmoura, secada com Na2SCXj e concentrada. O resíduo écromatografado sobre gel de SiO2 (eluente: hexanos/EtOAc 7:3 para EtOAc,em seguida EtOAc/MeOH 9:1) para fornecer éster terc-butílico de ácido[(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico.
API-EM: M+1 = 473.
Etapa 1-7
N-((1R,2S)-1 -Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico (0,85g) em dioxano (5 mL) é tratada com HCI em dioxano (4N, 10 ml_) e é agitadaem temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional é evaporada parafornecer cloridrato de N-i^R, 2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida.
Exemplo 2
Éster terc-butílico de ácido r(S)-1-({r(1R,2S)-1-(3-Benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoill-metil|-ciclopentilmetil-carbamoil)-2-metil-propin-carbãmico
terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-ciclopentilmetil-amino]-acético (54mg, 0,15 mmol), N-((1 R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida (50 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,61mmol) em DMF (2 mL) é adicionado a 0°C HBTU (55 mg, 0,15 mmol). Apósagitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional édiretamente purificada por RP HPLC preparativa (método C) para fornecer oproduto (59 mg, 0,08 mmol).
HPLC (método A) tR = 6,06EM (método E) = 709 [M-H]+TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0,49Preparação de ácido r((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-ciclopentilmetil-aminol-acético
<formula>formula see original document page 89</formula>
A um frasco de base redonda de 10 mL contendo ácido [((S)-2-
Ester metílico de ácido í((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)ciclopentilmetil-aminol-acético<formula>formula see original document page 90</formula>
A um frasco de base redonda de 250 mL contendo éster metílicode ácido (Ciclopentilmetil-amino)-acético (1 g, 6,2 mmols) em CH2CI2 (60mL) são adicionados em temperatura ambiente N-BOC-L-VaIina (1,3 g, 5,8mmols) e DIPEA, (4,0 mL, 23,4 mmols). A mistura é resfriada para O0C eHBTU (2,8 g, 5,8 mmols) é adicionado. Após 60 min a mistura é aquecidapara a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação é saciadapor adição de NaHCO3 (Saturado, 50 mL), lavada com água (2 χ 30 mL),secada com NagSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo épurificado por FCC (9:1 de Hexano/EtOAc) para fornecer o produto (1,93 g,5,2 mmols).
EM (método E) = 371 [M+H]+
TLC (1:1 de Hexano/EtOAc) Rf = 0,66
Etapa 2-2
Ácido [((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-ciclopentilmetil-amino1-acético
<formula>formula see original document page 90</formula>
A um frasco de base redonda de 50 mL contendo éster metílicode ácido (terc-Butoxicarbonil-ciclopentilmetil-amino)-acético (1,9 g, 5,2mmols) em 40 mL de THF/Me0H/H20 (2:1:1) é adicionado LiOH (0,66 g,15,6 mmols) em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante a noite.O solvente é removido a vácuo, o resíduo é acidificado com 4 N de HCI, ex-traído com EtOAc (3 χ 50 mL), lavado com salmoura, secado com NaaSO4,filtrado e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado por FCC(CH2CI2/MeOH: 19:1) para fornecer o produto (1,60 g, 4,5 mmols).EM (método Ε) = 357 [M+H]+TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0,30
Exemplo 3
Éster terc-butílico de ácido f(S)-1-(Ciclopentilmetil-([(1R,2S)-1-(2-metilamino-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoin-metil)-carbamoil)-2-metil-propil1-carbâmico
<formula>formula see original document page 91</formula>
A um frasco de base redonda de 10 mL contendo ácido [((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-ciclopentilmetil-amino]-acético (75mg, 0,20 mmol), N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-2- metilamino-benzenossulfonamida (50 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (0,15 mL,0,95 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado a 0°C HBTU (77 mg, 0,20 mmol).Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacionalé diretamente purificada por RP HPLC preparativa (método C) para fornecero produto (53 mg, 0,10 mmol).
HPLC (método A) tR = 5,59 min
EM (método E) = 634 [M+H]+
TLC (CH2CI2/MeOH: 19:1) Rf = 0,52
Preparação de N-((1 R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-2-
metilamino-benzenossulfonamida
Etapa 3-1
Éster_terc-butílico_de_ácido_R1R.2S)-1-(2-Amino-
benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil1-carbâmico
A uma solução de 6,3 g (28 mmol) de ácido (1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico (preparado de acordocom WO 2000009558 A1) em 90 mL de THF abs. são adicionados 6,95 g(42 mmols) de CDI e a mistura é refluxada durante 2 h. Após resfriar para atemperatura ambiente 5,1 g (29 mmols) de 2-Aminobenzenossulfonamida e6,5 g (42 mmols) de DBU são adicionados e a agitação é continuada durante45 min. A mistura reacional é diluída com 250 mL de EtOAc e lavada com100 mL de HCI a 0,5 N e salmoura. A fase orgânica é secada com Na2SO4,filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado por FC sobresílica (eluente: 98:2 de CH2CI2/MeOH) para fornecer o composto do títulocomo um sólido incolor.
HPLC (método A) tR = 3,99 min
EM (método E) = 382 [M+H]+
TLC, Rf (19:1 de CH2CI2/MeOH) = 0,35
Etapa 3-2
Éster_terc-butílico_de_ácido_Í(1 R.2S)-1 -(2-Metilamino-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil1-carbâmico
<formula>formula see original document page 92</formula>
Iodeto de metila (0,18 mL, 2,83 mmol) é adicionado a uma mistu-ra de éster terc-butílico de ácido [(1R,2S)-1-(2-Amino-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico (1,08 g, 2,83mmols) e K2CO3 (435 mg, 3,11 mmols) em DMF (30 mL). Após agitação du-rante 1 hora, a mistura reacional é concentrada a vácuo e o resíduo é cro-matografado por HPLC de fase reversa preparativa (Método D) para forneceréster terc-butílico de ácido [(1R,2S)-1-(2-Metilamino-benzenossulfonilamino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico como um sólido branco.LC-EM (método F) tR = 4,03; [M+H] = 396,0Cloridrato de sulfonamida de N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-2-metilamino-benzenoUma mistura de éster terc-butílico de ácido [(1R,2S)-1-(2-Metilamino-benzenossulfonil-aminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico(558 mg, 1,41 mmol) em 3,5 ml de HCI (4M em dioxano) e 3,5 ml de dioxanoé agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporação do solven-te fornece cloridrato de sulfonamida de N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-2-metilamino-benzeno como um sólido amarelado.HPLC (método B) tR = 0,95 minLC-EM (método F) tR = 0,87; [M+H] = 296,0
Exemplo 4
Éster terc-butílico de ácido r(S)-1-(Ciclopentilmetil-(r(1R,2S)-1-(2-metilamino-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil1-metil)-carbamoil)-2-metil-propil1-carbâmico
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título é preparado analogamente como descritono Exemplo 3 utilizando-se ácido [((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-cicloexilmetil-amino]-acético (75 mg, 0,20 mmol), N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-2-metilamino-benzeno-sulfonamida (50 mg,0,17 mmol), DIPEA (0,15 mL, 0,85 mmol) e HBTU (77 mg, 0,20 mmol) emDMF (2 mL).
HPLC (método A) tR = 5,86 minEM (método E) = 648 [M+H]+TLC (CH2CI2/MeOH: 1:1) Rf = 0,49
Etapa 4-1
Éster metílico de ácido (cicloexilmetil-amino)-acético
<formula>formula see original document page 93</formula>O composto do título é preparado analogamente como descritono Exemplo 1 (etapa 1) utilizando-se Cicloexanocarboxaldeído (11,2 g, 100mrnols), Glicina-metiléster (sal de HCI) (12,5 g, 100 mmols), NEt3 (18 mL,130 mmols) e NaBH4 (5,2 g, 130 mmols) em MeOH (300 mL).
EM (método E) = 186 [M+H]+
TLC (1:1 de Hexano/EtOAc) Rf = 0,37
Etapa 4-2
Éster metílico de ácido [((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-cicloexilmetil-aminol-acético
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título é preparado analogamente como descritono Exemplo 2 (etapa 1) utilizando-se éster metílico de ácido (Cicloexilmetil-amino)-acético (1,85, 10 mmols), N-BOC-L-VaIina (2,2 g, 10 mmols), DIPEA(6,8 mL, 40 mmols) e HBTU (4,7 g, 12,5 mmols) em CH2CI2 (100 mL).
EM (método E) = 385 [M+H]+
TLC (1:1 de Hexano/EtOAc) Rf = 0,80
Etapa 4-3
Ácido [((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-cicloexilmetil-amino]-acético
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título é preparado analogamente como descritono Exemplo 2 (etapa 2) utilizando-se éster metílico de ácido [((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-cicloexilmetil-amino]-acético (3,61 g, 9,4mmols) e LiOH (1,2 g, 28 mmol) em 100 mL de THF/Me0H/H20 (2:1:1).EM (método Ε) = 370 [M-H]+
TLC (1:1 de Hexano/EtOAc) Rf = 0,26
Exemplo 5
Éster terc-butílico de ácido f(S)-1-(ciclopentilmetil-(r(1R.2S)-1-(2-metilamino-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoin-metil)-carbamoil)-2-metil-propil1-carbâmico
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título é preparado analogamente como descritono Exemplo 3 utilizando-se ácido [((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-cicloexilmetil-amino]-acético (74 mg, 0,20 mmol), N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-2-isopropilamino-benzenossulfonamida (sal deHCI) (79 mg, 0,17 mmol), DIPEA (0,10 mL, 0,6 mmol) e HATU (114 mg, 0,30mmol) em DCM (10 mL).
HPLC (método A) tR = 6,22 min
EM (método E) = 676 [M]+
TLC (DCM/MeOH: 19:1) Rf = 0,20
Etapa 5-1
2-isopropilamino-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 95</formula>
Fluorobenzenossulfonamida (1,1 g, 6,3 mmols) e iso-propilamina (1,8 g, 31,4mmols). O frasconete é selado e aquecido durante 3 h a 130°C em um mi-croondas (Personal Chemistry, Emmys Optimizer). O solvente é removido avácuo e o resíduo é purificado por FCC (DCM/MeOH 98:2 -> 95:5) para for-necer o produto (1,1 g, 5,1 mmols).
Um frasconete de microondas de 10 mL é carregado com 2-HPLC (método A) tR = 3,24 minEM (método Ε) = 215 [M+H]+
TLC (DCM/MeOH: 19:1) Rf = 0,49
Etapa 5-2
Éster terc-butílico de ácido [(1R,2S)-1-(1R,2S)-1 -(2-isopropilamino-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropin-carbâmico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma solução de ácido (1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (0,68 g, 3,0 mmols) e CDI (0,73 g, 4,5 mmols)em THF (20 mL) é refluxada durante 2 h. Após resfriamento para a tempera-tura ambiente 2-lsopropilamino-benzenossulfonamida (0,67 g, 3,1 mmol) eDBU (0,68 g, 4,5 mmols) são adicionados e a agitação é continuada em tem-peratura ambiente durante a noite. A mistura reacional é diluída com EtOAc(50 mL) e lavada com 0,5 N de HCI aq. (30 mL) e salmoura (30 mL). O sol-vente é removido a vácuo e o resíduo é purificado por FCC (DCM/MeOH98:2 -> 95:5) para fornecer o produto (0,85 g, 2,0 mmols).
HPLC (método A) tR = 5,01 min
EM (método E) = 424 [M+H]+
TLC (DCM/MeOH: 19:1) Rf = 0,45
Etapa 5-3
N-((1R.2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-2-isopropilamino-benzenossulfonamida
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(1R,2S)-1-(2-lsopropilamino-benzenossulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico(0,80 g, 1,9 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) é adicionado HCI (4N em 1,4-dioxano, 4mL). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente osolvente é removido a vácuo e o resíduo é utilizado sem outra purificação.
Exemplo 6
Éster terc-butílico de ácido r(S)-1-(cicloexilmetil-(r(1S.2R)-2-(1H-indol-7-sulfonilaminocarbonil)-biciclopropil-2-ilcarbamoil1-metil)-carbamoil)-2-metil-propill-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono Exemplo 3 utilizando-se ácido [((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-cicloexilmetil-amino]-acético (80 mg, 0,22 mmol), ((1S,2R)-2-amino-biciclopropil-2-carbonil)-amida de ácido 1 H-lndol-7-sulfônico (sal de HCI) (77mg, 0,22 mmol), DIPEA (0,11 ml_, 0,65 mmol) e HATU (123 mg, 0,32 mmol)em DCM (5 mL).
HPLC (método A) tR = 5,94 min
EM (método E) = 670 [M-H]+
Etapa 6-1
Éster metílico de ácido (1S.2R)-2-terc-butoxicarbonilamino-biciclopropil-2-carboxílico
Um frasco de Erlenmeyer de 250 mL contendo 40% de KOH aq.(40 mL) e 40 mL de dietiléter é resfriado em um banho gelado. N-Nitroso-N-metiluréia (1,00 g, 9,95 mmols) é adicionado em uma porção sob agitaçãovigorosa. Após agitação durante 15 min, as fases são separadas e a soluçãode diazometano (40 mL, -0,25 M CH2N2 em Et2O) é adicionada em tempera-
HPLC (método A) tR = 1,96 min
EM (método E) = 324 [M+H]+tura ambiente a uma solução de éster metílico de ácido (1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (0,48 g, 2,0 mmols) ePd(OAc)2 (45 mg, 0,2 mmol) em EtOAc (50 mL). Após agitação durante anoite em temperatura ambiente o solvente é removido a vácuo e o resíduo épurificado por FCC (4:1 de Hexano/EtOAc) para fornecer o produto (0,43 g,1,7 mmol).
HPLC (método A) tR = 4,10 minEM (método E) = 156 [M-BOC]+TLC (4:1 de Hexano/EtOAc) Rf = 0,50
EM (método E) = 142 [M-BOC]+TLC (9:1 de DCM/MeOH) Rf = 0,5
Etapa 6-2
Ácido (1 S,2R)-2-terc-butoxicarbonilamino-biciclopropil-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título é preparado analogamente como descritono Exemplo 2 (etapa 2) utilizando-se éster metílico de ácido (1S,2R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-biciclopropil-2-carboxílico (0,42 g, 1,6 mmol) e LiOH (98mg, 4,1 mmol) em 10 mL de THF/Me0H/H20 (2:1:1).
Etapa 6-3Éster terc-butílico de ácido f(1S.2R)-2-(1H-lndol-7-sulfonilaminocarbonil)-biciclopropil-2-ill-carbâmico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de ácido (1S,2R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-biciclopropil-2-carboxílico (0,40 g, 1,6 mmol) e CDI (0,40 g, 2,5 mmols) emTHF (20 mL) é refluxada durante 2 h. Após resfriamento para a temperaturaambiente amida de ácido 1 H-lndol-7-sulfônico (0,34 g, 1,7 mmol, preparadacomo descrito em US 468300, Julho de 1987) e DBU (0,38 g, 2,5 mmols)são adicionados e a agitação é continuada em temperatura ambiente duran-te a noite. A mistura reacional é diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com 0,5N de HCI aq. (30 mL) e salmoura (30 mL). O solvente é removido a vácuo eo resíduo é purificado por FCC (DCM/MeOH 98:2 -> 95:5) para fornecer oproduto (0,47 g, 1,1 mmol).
HPLC (método A) tR = 4,59 min
EM (método E) = 418 [M-H]+
TLC (DCM/MeOH: 19:1) Rf = 0,37
Etapa 6-4
((1S,2R)-2-Amino-biciclopropil-2-carbonil)-amida de ácido 1H-indol-7-sulfônico
<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(1S,2R)-2-(1H-lndol-7-sulfonilaminocarbonil)-biciclopropil-2-il]-carbâmico (0,40 g, 0,9 mmol)em 1,4-dioxano (2 mL) é adicionado HCI (4N em 1,4-dioxano, 5 mL). Apósagitação durante a noite em temperatura ambiente o solvente é removido avácuo e o resíduo é utilizado sem outra purificação.
HPLC (método A) tR = 2,60 min
EM (método E) = 318 [M-H]+
Exemplo 7
Éster terc-butílico de ácido [(S)-1-(ciclopentilmetil-([(1R,2S)-1-(1H-indol-7-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil1-metil)-carbamoil)-2-metil-propin-carbâmico
<formula>formula see original document page 99</formula>O composto do título é preparado analogamente como descritono Exemplo 3 utilizando-se ácido [((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-ciclopentilmetil-amino]-acético (73 mg, 0,16 mmol), ((1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropano-carbonil)-amida de ácido 1H-lndol-7-sulfônico (sal deHCl) (50 mg, 0,16 mmol), DIPEA (0,14 mL, 0,82 mmol) e HBTU (75 mg, 0,20mmol) em DMF(2 mL).
HPLC (método A) tR = 5,69 min
EM (método E) = 642 [M-H]+
TLC (DCM/MeOH: 19:1) Rf = 0,54
Preparação de ((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropano-carbonil)-amida deácido 1 H-indol-7-sulfônico
Etapa 7-1
Éster terc-butílico de ácido [(1R.2S)-1-(1H-indol-7-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropin-carbâmico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura de 8,3 g (37 mmols) ácido (1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico e 9,0 g (55 mmols) CDIem 200 mL de THF é refluxada durante 1 h, resfriada para a temperaturaambiente e 8,6 g (44 mmols) de amida de ácido 1 H-lndol-7-sulfônico (prepa-rada como descrito em US 468300, Julho de 1987) e 8,3 mL (55 mmol) DBUsão adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante anoite, diluída com EtOAc e lavada três vezes com solução de NaHCOsaquo-sa. As camadas aquosas combinadas são extraídas com EtOAc e as cama-das orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 e concentradas sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por FCC (sílica-gel, eluente: 19:1de DCM/MeOH) para fornecer o composto do título.
LC-EM (Método F): tR= 3,803, M+H = 404,2
TLC (1:1 de Hexano/EtOAc): Rf = 0,52Etapa 7-2
Éster terc-butílico de ácido í(1R,2S)-1-(1H-indol-7-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropill-carbâmico (Cloridrato)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma mistura de 8,2 g (20 mmols) de éster terc-butílico de ácido[(1 R,2S)-1 -(1 H-lndol-7-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico e38 ml de HCI (4 M em dioxano) em 38 ml de dioxano é agitada em tempera-tura ambiente durante 1,5 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzidae co-evaporada com DCM para fornecer o composto do título.LC-EM (Método F): tR = 1,025, M+H = 304,1
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 8-1: Síntese do Composto 8-c
<formula>formula see original document page 101</formula>A uma solução de ácido 2-pirazinacarboxílico (8- a, 1,44 g, 11,6mmols) dissolvida em THF (30 mL) em temperatura ambiente são adiciona-dos EDC (2,23 g, 11,6 mmols), HOBt (1,57 g, 11,6 mmols) e a solução agi-tada durante 20 min. Éster metílico de cicloexilglicina (8-b, 2,0 g, 9,6 mmols,Cat# 12003, Chummier), Diisopropilamina (2,5 g, 19,3 mmols) são adiciona-dos e a reação agitada durante a noite. A amostra é em seguida concentra-da e em seguida dissolvida em EtOAc (100 mL) em seguida lavada comNH4CI (50 mL), NaHCO3 (Saturado, 50 mL), NaCI (Saturado, 50 mL) em se-guida secada sobre MgSO4 e concentrada para produzir um óleo amarelo. Aamostra é em seguida purificada por FCC para fornecer o sólido branco (2,6g, 9,4 mmols).
ES-EM: [M+H]+ = 278,2
Etapa 8-2: Síntese do Composto 8-d
O éster (8-c, 416 mg, 1,5 mmol) em MeOH (12 mL) é adicionadoNaOH (2N, 1,9 mL, 3,75 mmols) e a solução deixada agitar durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura reacional é em seguida acidificada comresina (IR-120 H+). Os sólidos são filtrados e o filtrado concentrado para for-necer um sólido (395 mg, 1,50 mmol). O ácido é utilizado diretamente napróxima etapa.
ES-EM: [M+H]+ = 264,0.
Etapa 8-3: Síntese do Composto 8-f
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de ácido (8-d, 249 mg, 0,90 mmol) dissolvido emTHF (2,8 mL) em temperatura ambiente são adicionados EDC (172 mg, 0,90mmol), HOBt (121 mg, 0,90 mmol) e a solução agitada durante 20 min. Ami-na (8-e, 274 mg, 0,90 mmol) dissolvida em DMF:THF (0,2 mL: 0,8 mL), Dii-sopropilamina (231 mg, 1,80 mmol) é adicionada e a reação agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A amostra é em seguida concentradae em seguida dissolvida em EtOAc (50 mL) em seguida lavada com NH4CI(20 mL), NaHCO3 (Saturado, 20 mL), NaCI (Saturado, 20 mL) em seguidasecada sobre MgSO4 e concentrada para produzir um óleo amarelo. A amos-tra é em seguida purificada por FCC (1:1 de EtOAc: Hexano) para fornecer oproduto (406 g, 0,78 mmol).
ES-EM: [M+H]+= 516,1Etapa 8-4: Síntese do Composto 8-g
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução do éster etílíco (8-f, 495 mg, 0,97 mmol) dissolvi-da em THF: H20 (3:1, 3,9:1,3 mL) resfriada a O0C é adicionado LiOH (1,3mL, 1,3 mmol, 1,3 M de solução) gota a gota durante um intervalo de 10 min.
A solução é deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durantea noite. A mistura reacional é em seguida acidificada com resina (IR-120 H+).Os sólidos são filtrados e o filtrado concentrado para fornecer um sólido (472mg, 0,97 mmol). ES-EM: [M+H] + = 488,1.Etapa 8-5: Síntese do Composto 8-i
<formula>formula see original document page 103</formula>
O ácido (8-g, 474 mg, 0,98 mmol) é dissolvido CH2CI2:DMF (1:120 mL) e a solução resfriada para 0°C e tratada com HATU (525 mg, 1,38mmol). A amina (8-h, 218 mg, 1,17 mmol) é em seguida adicionada em pe-quenas porções seguido por adição gota a gota de NMM (397 mg, 3,92mmols). A mistura reacional é deixada aquecer para a temperatura ambientee em seguida agitada durante a noite. A amostra é em seguida concentradae em seguida dissolvida em EtOAc (50 mL) em seguida lavada com ácidocítrico (20 mL, 10%), NaHCO3 (Saturado, 20 mL), NaCI (Saturado, 20 mL)em seguida secada sobre MgSO4 e concentrada como sólido. A amostra éem seguida purificada por FCC (1:1 de Acetona: Heptano) para fornecer oproduto (614 mg, 0,91 mmol).
ES-EM: [M+H]+ = 656,4.
Etapa 8-6: Síntese do Composto 8-i
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução do álcool (8-i, 740 mg, 1,13 mmol) em DCM (24mL) é adicionado reagente DMP e a mistura é agitada em temperatura am-biente durante 1 h. A mistura é em seguida filtrada através de uma almofadade celita. A celita é lavada com DCM adicional (2x20 mL) e o filtrado combi-nado lavado com Na2SO3 (15 mL, 1M de solução), NaHCO3 (saturado, 15mL), NaCI (saturado, 15 mL) em seguida secado sobre MgSO4 e evaporadoaté a secura. FCC (1:1 de Acetona: Heptano) forneceu um sólido branco(309 mg, 0,47 mmol).
ES-EM: [M+H]+= 654,3.
Etapa 8-7: Preparação do intermediário 8-e do Exemplo 8
<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa 8-7-1: Síntese do Composto 8e-ii
<formula>formula see original document page 104</formula>
A um frasco de base redonda de 250 mL contendo CH2CI2 (40mL) são adicionados ciclopropanometilamina (10g, 138 mmols), MgSO4 (6g,44 mmols) e a mistura agitada durante 5 min sob nitrogênio. Glioxalato deetila (8e-i, 27,6g, 138 mmols) é adicionado lentamente durante o curso de 10min. A reação é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 h.A suspensão é em seguida filtrada e o filtrado concentrado para fornecer 8e-ii como um óleo laranja (22g, 138 mmols).
Etapa 8-7-2: Síntese do Composto 8e-iii
<formula>formula see original document page 105</formula>
A Imina (8e-ii, 20,3g, 128 mmols) é dissolvida em EtOAc(45 mL)e purgada com N2. Paládio (10% sobre C ativado, 8,18 g, 76,9 mmols) é adi-cionado e a reação purgada sob N2 novamente. A solução é em seguida pur-gada sob H2 e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. Amistura reacional é em seguida filtrada através de uma almofada de celita eo filtrado concentrado e em seguida purificado por FCC para produzir umóleo amarelo, 8e-iii (15g, 95 mmols), o produto é purificado por FCC parafornecer um óleo amarelo.
Etapa 8-7-3: Síntese do Composto 8e-iv
<formula>formula see original document page 105</formula>
O ácido, Boc-L-terc -Ieucina (270 mg, 1,72 mmol), é dissolvidoem uma mistura de CH2CI2 (7mL). DCC (390 mg, 1,89 mmol) seguido porHOBt (255 mg, 1,89 mmol) é adicionado e a reação agitada durante 30min.
A esta solução é em seguida adicionado o metiléster de glicina de ciclopro-pilmetilamina (8e-iii, 438 mg, 1,89 mmol, dissolvido em 3,5 mL de THF) e areação deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura éem seguida filtrada através de um funil de vidro sintetizado (fino) e a massafiltrante lavada com CH2CI2 (2 χ 10mL). O filtrado é concentrado para forne-cer o produto 8e-iv, que é purificado por FCC (EtOAc:Hexano, 1:5), (210 mg, 0,58 mmol).ES-EM: [M+H]+ = 371,1.Etapa 8-7-4: Síntese do Composto 8-e
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução do éster etílico (8e-iv, 188 mg, 0,51 mmol) é dis-solvida em dioxano (1,2 ml_) e a solução resfriada para 0C. Uma solução de4N de HCI em dioxano (1,3 mL, 5,09 mmol) é adicionada e a mistura agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A mistura é em seguida evapora-da para produzir um sólido branco, 8e (155 mg, 0,51 mmol), que é utilizadosem purificação.
ES-EM: [M+H]+ = 271,1.
Exemplo 9
(S)-2-(3-terc-Butil-ureido)-N-f(2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxo-etilcarbamoil)-metill-3.3-dimetil-N-(1-fenil-ciclopropilmetil)-butiramida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa 9-A
<formula>formula see original document page 106</formula>
Diimidazol de carbonila (2 g, 12,3 mmols) é adicionado a umasolução de ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico (9-a, 2,0 g, 12,3 mmols) emTHF (20 mL) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 mi-nutos. Uma solução de boroidreto de sódio (744 mg, 19,7 mmols) em água(8 mL) é adicionada e a mistura é agitada em temperatura ambiente durantea noite. É saciada por adição de HCI (1M) e o produto é extraído em acetatode etila (2 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados comsolução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura, secados so-bre MgS04 e concentrados a vácuo para fornecer o produto como um líquidoincolor (1,49 g).
1H NMR (CDCI3): δ 7,4-7,2 (m, 5H), 3,7 (s, 2H), 0,9 (m, 2H), 0,85(m, 2H).
Etapa 9-B
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de 9-b (1,49 g, 10 mmols) em diclorometano (10mL) é adicionada em uma porção a uma suspensão de clorocromato de piri-dínio (3,26 g, 15 mmols) e celita em diclorometano seco (15 mL). A misturaresultante é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2 ho-ras. O sólido é removido por filtração e lavado com mais diclorometano. Ofiltrado é evaporado até a secura e o resíduo é purificado por cromatografiasobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etila e cicloexano (1:1)para fornecer o produto 9-c como um líquido amarelo pálido (1,1 g).
1H NMR (CDCI3): δ 9,3 (s, 1H), 7,4-7,25 (m, 5H), 1,6 (m, 2H), 1,4(m, 2H).
Etapa 9-C
<formula>formula see original document page 107</formula>
Trietilamina (1,36 mL, 990 mg, 9,8 mmols) e cloridrato de éstermetílico de glicina (9-d, 1,04 g, 8,3 mmols) são adicionados a uma soluçãode 9-c (1,1 g, 7,5 mmols) em Metanol (10 mL) e peneira molecular (4A). Amistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite emseguida resfriada para O0C. Boroidreto de sódio (371 mg, 9,8 mmols) é adi-cionado em porções e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante2 horas. Água é adicionada e a mistura é extraída com diclorometano, Iava-da com salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado é evaporado atéa secura para fornecer o produto 9-e como um líquido incolor (1,33 g).
Encontrado m/z ES+ = 220.
Etapa 9-D
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução agitada de 9-f (935 mg, 3,4 mmols) em uma mistu-ra de diclorometano (7 mL) e N,N-dimetilformamida (7 mL) sob nitrogênio éresfriada para O0C e tratada com HATU (1,87 g, 4,9 mmols). 9-e (900 mg,4,1 mmols) é em seguida adicionado em porções seguido por adição gota agota de N-metilmorfolina (1,81 mL, 1,65 g, 16,4 mmols). A mistura é deixadaaquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. É concen-trada a vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com so-lução de ácido cítrico aquosa (10%), solução de bicarbonato de sódio aquo-sa saturada e salmoura em seguida secada sobre MgSO4. É filtrada e o fil-trado é evaporado até a secura. O resíduo é purificado por cromatografiasobre sílica (Gradiente: acetato de etila e cicloexano 1:95 a 1:4) para forne-cer o produto 10-g como uma espuma branca (803 mg).
Encontrado m/z ES+ = 432.
Etapa 9-E
<formula>formula see original document page 108</formula>
9-g (804 mg, 1,9 mmol) é dissolvido em uma mistura de THF (4mL) e água (1,3 mL) e a solução é resfriada para O°C. Uma solução aquosade hidróxido de lítio (1,3 M, 1,8 mL, 2,4 mmols) é adicionada lentamente. Amistura resultante é deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitadadurante 2 horas. A mistura é tratada com ácido clorídrico (1M) e extraídacom acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada.O filtrado é evaporado até a secura para fornecer o produto 9-h como umsólido branco (726 mg).
Encontrado m/z ES+ = 418.Etapa 9-F
<formula>formula see original document page 109</formula>
9-i (195 mg, 0,931 mmol) é suspenso em uma mistura de diclo-rometano (4 mL) e N,N-dimetilformamida (4 mL) e a mistura é resfriada para0°C. HATU (532 mg, 1,4 mmol) é adicionado seguido por 9-h (324 mg, 0,776mmol) e finalmente por N-metilmorfolina (0,32 mL, 293 mg, 2,91 mmols). Amistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. Éconcentrada a vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavadocom solução de ácido cítrico aquosa (10%), solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e salmoura, secado sobre MgSO4 e filtrado. O filtrado éevaporado até a secura e o resíduo é purificado por cromatografia sobre síli-ca (Gradiente: acetona e pentano 1:4 a 1:1) para fornecer o produto 9-j co-mo um sólido branco (380 mg).
Encontrado m/z ES+ = 572 e ES- 570.Etapa 9-G
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução de complexo trióxido-piridina de enxofre (64 mg,0,4 mmol) em DMSO seco (1 mL) é adicionada a uma solução de 9-j (114mg, 0,2 mmol) e Ν,Ν-diisopropil N-etil amina (0,141 mL, 105 mg, 0,8 mmol)em DMSO seco (1 mL) e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. Outro complexo trióxido-piridina de enxofre (100 mg, 0,63mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 5 horas. Outro N1N-diisopropil N-etil amina (0,15 mL, 111 mg, 0,86 mmol) e complexo trióxido-piridina de enxofre (60 mg, 0,38 mmol) são adicionados e a mistura é agita-da em temperatura ambiente durante a noite. Solução de cloreto de amônioaquosa é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila, lavada comsalmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado é evaporado até a secu-ra e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica (Gradiente: acetonae pentano 1:4 a 1:1) para fornecer o produto 9-k como um sólido branco (40 mg).
Encontrado m/z ES+ = 570.
Exemplo 10
Síntese de (S)-2-(3-terc-Butil-ureido)-N-í(2-carbamoil-1 -ciclobutilmetil-2-oxo-etilcarbamoil)-metil1-3.3-dimetil-N-(1 -fenil ciclopentil metiD-butiramida
<formula>formula see original document page 110</formula>
10-b é preparado de 10-a procedendo-se de uma maneira simi-lar àquela utilizada para a preparação de 9-b (Etapa 9-A).
1H NMR (CDCI3): δ 7,35-7,1 (m, 5H), 3,45 (s, 2H), 1,95 (m, 2H),1,8 (m, 2H), 1,65 (m, 4H).
Etapa 10-B
Etapa 10-A
<formula>formula see original document page 110</formula>
10-c é preparado de 10-b procedendo-se de uma maneira simi-lar àquela utilizada para a preparação de 9-c (Etapa 9-B).
1H NMR (CDCI3): 5 9,4 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 2,55 (m, 2H), 1,9(m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Etapa 10-C
<formula>formula see original document page 111</formula>
10-d é preparado de 10-c e 9-d procedendo-se de uma maneirasimilar àquela utilizada para a preparação de 9-e (Etapa 9-C).
1H NMR (CDCI3): 6 7,3 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,25 (s,2H), 2,7 (s, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 4H).
Etapa 10-D
<formula>formula see original document page 111</formula>
11 - e é preparado de 11-d e 10-f procedendo-se de uma maneirasimilar àquela utilizada para a preparação de 9-g (Etapa 9-D).
Encontrado m/z ES+ = 460.
Etapa 10-E
<formula>formula see original document page 111</formula>
10 - f é preparado de 10-e procedendo-se de uma maneira similaràquela utilizada para a preparação de 9-h (Etapa 9-E).
Encontrado m/z ES+ = 446.
Etapa 10-F<formula>formula see original document page 112</formula>
10-g é preparado de 10-f e 9-i procedendo-se de uma maneirasimilar àquela utilizada para a preparação de 9-j (Etapa 9-F).
Encontrado m/z ES+ = 400.
Etapa 10-G
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de complexo trióxido-piridina de enxofre (281 mg,1,76 mmol) em DMSO seco (1,5 mL) é adicionada a uma solução de 10-g(151 mg, 0,25 mmol) e Ν,Ν-diisopropil N-etil amina (0,37 mL, 275 mg, 2,12mmols) em DMSO seco (1,5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistu-ra é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2 horas. Clore-to de amônio é adicionado e a mistura é extraída com acetato de etila, lava-da com salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado é evaporado atéa secura e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica (Gradiente:acetona e heptano 1:95 a 3:7). O produto resultante é purificado por dissolu-ção em diclorometano e precipitação do produto por adição de éter de petró-leo para fornecer o produto 10-h como um sólido branco (20 mg).
Encontrado m/z ES+ = 598.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Exemplo 11: Ensaio de NS3-4A protease de HCV
A atividade inibitória de certos compostos da Tabela A contraNS3-4A serina protease de HCV é determinada em um ensaio homogêneoutilizando-se a proteína NS3-4A de tamanho natural (genótipola, cepaHCV-1) e um substrato de peptídeo fluorogênico internamente saciado co-mercialmente disponível como descrito por Taliani, M., e outro. 1996 Anal.Biochem. 240:60-67, que é incorporado por referência em sua totalidade.Exemplo 12: Ensaio de réplicon de HCV baseado em Luciferase
A atividade antiviral e citotoxicidade de certos compostos da Ta-bela A são determinadas utilizando-se uma linhagem celular de réplicon deHCV de genótipo subgenômico 1b (Huh-Luc/neo-ET) contendo um gene re-pórter de luciferase, a expressão do qual é sob o controle de translação ereplicação de RNA de HCV. Em síntese, 5.000 células de réplicon são se-meadas em cada cavidade de placas de cultura de tecido de 96 cavidades esão deixadas ligar em meios de cultura completos sem G418 durante a noi-te. No próximo dia, os meios de cultura são substituídos com meios conten-do um composto diluído em série da Tabela A na presença de 10% de FBSe 0,5% de DMSO. Após um tratamento de 48h com o composto da Tabela A,as atividades de luciferase restantes nas células são determinadas utilizan-do-se o reagente BriteLite (Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts) comuma leitora de placa LMaxII (Molecular Probe, Invitrogen). Cada ponto dedados representa a média de quatro replicatas em cultura celular. IC50 é aconcentração na qual a atividade de luciferase nas células de réplicon estáreduzida em 50%. A citotoxicidade do composto da Tabela A é avaliada utili-zando-se um ensaio de viabilidade celular com base em MTS.
Compostos da Tabela A supra foram testados em pelo menosum dos ensaio de protease do Exemplo 11 ou ensaio de réplicon do Exem-plo 12 e exibem um IC50 de menos do que cerca de 10 μΜ ou menos empelo menos um dos ensaios relacionados nos Exemplos 11 e 12.
Equivalentes
Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazesde verificar utilizando-se não mais do que experimentação de via, muitosequivalentes às modalidades específicas e métodos descritos aqui. Tais e-quivalentes são pretendidos ser abrangidos pelo escopo das seguintes rei-vindicações.
Incorporação por Referência
Os conteúdos inteiros de todas as patentes, pedidos de patentepublicados e outras referências citadas aqui são pelo presente expressa-mente incorporados aqui em suas totalidades por referência. Os conteúdosinteiros de pedidos de patente provisória copendente U.S.S.N. 60/791.611,U.S.S.N. 60/791.318, e U.S.S.N. 60/791.320, cada dos quais foi depositadoem 11 de Abril de 2006, e U.S.S.N. 60/866.874, depositado em 22 de No-vembro de 2006 e pedidos de patente não provisória reivindicando o benefí-cio deles são expressamente incorporados aqui, em sua totalidade, comoaplicado aos compostos da presente invenção.

Claims (79)

1. Composto da Fórmula I:<formula>formula see original document page 115</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes;em queχ é 0 ou 1;y é O ou 1;R1, R2, R41 R5, R6, W, R13 e V são cada qual, independentemen-te, selecionados de hidrogênio ou do grupo consistindo em alquila, aralquila,heteroalquila, heterociclila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, ci-cloalquila, alquilóxi, aralquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalqui-lóxi, amino, mono- e dialquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino,cicloalquilamino, carboxialquilamino, arlilalquilóxi e heterociclilamino; cadados quais pode ser também independentemente substituído uma ou maisvezes com X1 e X2; em que X1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila,arileteroarila, heteroarila, heterociclilamino, alquileteroarila, ou heteroarilal-quila; em que X1 pode ser independentemente substituído com uma ou maisde X2 porções que podem ser iguais ou diferentes e são independentementeselecionadas; em que X2 é hidróxi, alquila, arila, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio,ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonila-mino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halogênio, ciano, ceto, ésterou nitro; em que cada dos referidos alquila, alcóxi, e arila pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com uma oumais porções que podem ser iguais ou diferentes e são independentementeselecionadas de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, arileteroarila, he-teroarila, heteroC1clilamino, alquileteroarila e heteroarilalquila;W é também seleC1onado do grupo consistindo em C(O)OH,C(O)OR24, C(0)-amina, C(O)-C(O)OH, C(=N-0-R24)-C(0)-amina,C(O)N(H)S(O)2R241 C(0)-C(0)-amina, C0N(H)S02-amina e C(0)-[C(0)]a-heteroC1clo, em que o heteroC1clo pode ser substituído ou não-substituído,em que a é O ou 1, em que cada R24 é independentemente seleC1onado dogrupo consistindo em H1 halogênio, hidróxi, COOH, amino, C(O)NH2, C1-4-alquila, C3-6-C1cloalquilC0-4alquila, C3-6-C1cloalquilC0-4alcóxi, mono- e diC1.4alquilamino, arila, arilóxi, aralquila, aralquilóxi, heteroC1cloCo-4alquila, e hete-roC1cloCo-4alcóxi;V é também seleC1onado do grupo consistindo em -Q1-Q2, emque Q1 está ausente, C(O), N(H), N(C1-4-alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3),ou C=N-COH, e Q2 é H ou é seleC1onado do grupo consistindo em C1-4-alquila, 0-C1-4-alquila, NH2, N(H)-C1-4-alquila, N(C1^aIquiI)2, S02-arila, SO2-C1-4-alquila, C3-6-C1cloalquil-C0-4-alquila, arila, heteroarila e heteroC1clo, cadados quais pode ser independentemente substituído uma ou mais vezes comum átomo de halogênio, C1.4-alquila, C1-4-alquila substituída por um ou maisátomos de halogênio, ou C3-6-C1cloalquila;R3, R8, R9, R10, R11 e R13 são cada qual, independentemente, se-leC1onados do grupo consistindo em H, C1-4-alquila e C3-6C1cloalquilCo-4alquila; eR12 é seleC1onado do grupo consistindo em H, C1-4-alquila, C3-6C1doalquilCo-4alquila e arila;ou R1 e R2 podem juntos formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, em que o anel pode ser também substituído uma ou mais vezes;ou R11 e V podem juntos formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos adiC1onais, em que o anel pode ser também substituído uma ou maisvezes;ou quando ? e y são O, R6 e V podem juntos formar um anel de-3, 4, 5, 6 ou 7 membros que é aromático ou não-aromático e pode conter umou mais heteroátomos adicionais, em que o anel pode ser também substituí-do uma ou mais vezes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em quey é O ou 1;R1 é selecionado do grupo consistindo em H e Ci.4-alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo em C1-4-alquila, C(0)Ci-4-alquila, C(0)0C1-4-alquila, e C3-6CicloalquilCo-4alquila;ou R1 e R2 podem juntos formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, em que o anel pode ser também substituído uma ou mais vezes;W é também selecionado do grupo consistindo em C(O)OH1C(O)OR24, C(0)-amina, C(O)-C(O)OH, C(=N-0-R24)-C(0)-amina,C(O)N(H)S(O)2R24, C(0)-C(0)-amina, C0N(H)S02-amina e C(0)-[C(0)]a-heterociclo, em que o heterociclo pode ser substituído ou não-substituído,em que a é O ou 1, em que cada R24 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, halogênio, hidróxi, COOH, amino, C(O)NH2, C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alcóxi, mono- e diC1-4alquilamino, arila, arilóxi, aralquila, aralquilóxi, heterocicloCo^alquila, e hete-rocicloCo-4alcóxi;R3 é selecionado do grupo consistindo em H e C1-4-alquila;R4 e R6 são cada qual, independentemente, seleionados dogrupo consistindo em H, C1-4-alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6CicloalquilCo-4alquila, arila, aralquila e heterociclo, cada dos quais pode ser independen-temente substituído uma ou mais vezes;R5 é H;R8, R10 e R11 são cada qual, independentemente, selecionadosdo grupo consistindo em H e C1-4-alquila;R13éH;R9 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-4-alquila e C3-6-cicloalquila;R12 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-4-alquila, C3-6-cicloalquila e arila; eV é selecionado do grupo consistindo em -Q1-Q21 em que Q1está ausente, C(O), S(O)2, N(H), N(Ci.4-alquila), C=N(CN)1 C=N(SO2CH3)1C=N-COH, ou C=N-COC1.4alquila, e Q2 é H ou é selecionado do grupo con-sistindo em Ci-4-alquila, 0-Ci-4-alquila, NH2, N(H)-Ci-4-alquila, N(Ci-4-alquil)2lS02-arila, S02-Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquila, arila, heteroarila eheterociclo, cada dos quais pode ser independentemente substituído uma oumais vezes com um átomo de halogênio, Ci-4-alquila, Ci-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;ou R11 e V formam o seguinte anel de 5 membros que pode sertambém substituído:<formula>formula see original document page 118</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R11 e Vformam a seguinte estrutura:
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R10 éC(O)C1-4aIquiIa.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R12 é<formula>formula see original document page 118</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é se-lecionado do grupo consistindo em H, CH2-ciclopentila, CH2-ciclopropila, ci-clopentila, ciclopropila e benzila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R12 é se-lecionado do grupo consistindo em f-butila e cicloexila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é se-lecionado do grupo consistindo em H e f-butila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que a Fórmu-la I é representada por um composto da Fórmula II:<formula>formula see original document page 119</formula>em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, W e V têm os significados mencionados paraa Fórmula I.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R4 e R5 são H.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que V é -C(O)CH3 ou<formula>formula see original document page 119</formula>
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R6 éCH2-CiClopentiIa ou CH2-naftila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R6 e Vformam juntos o seguinte anel de 6 membros:
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em pentila e CH2-ciclobutila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em propila e 2-ciclobutil-etila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R11 é He R12 é C3-6-cicloalquila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W, R1 e R2 formam um substituinte das seguintes fórmulas:<formula>formula see original document page 119</formula>em que R33 é selecionado do grupo consistindo em H, fenila, metila, CF3,tBu, NO2, Cl, CN1 NH2, OHi NHCH3, NHCH2CH3, NHCH(CH3)2, OCH3, NHPh,OPh, NHCOCH3, NHCOPh1 0CH2Ph, COCH3, CO2Et, CO2CH3, CONHPh eCONHCH3, ou R33 pode ser um anel fundido que tomado em combinaçãocom o anel de fenila formam um sistema de anel de naftila ou um sistema deanel de indolila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W, R1 e R2 formam substituintes selecionados do grupo con-sistindo em<formula>formula see original document page 120</formula><formula>formula see original document page 121</formula>
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que qualquer um dos grupos heterociclo são independentementeselecionadas do grupo consistindo em acridinila, carbazolila, cinolinila, qui-noxalinila, pirrazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila, benzotienila,benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazi-nila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetraidroquinolina, benzoimi-dazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila,benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, imi-dazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindoli-Ia, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila,oxazolina, isoxazolina, oxetanila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila,piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolila,quinoxalinila, tetraidropiranila, tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazoli-la, tienila, triazolila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexaidroazepinila, piperazinila,piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, diidrobenzo-imidazolila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotiofenila, diidrobenzoxazolila, dii-drofuranila, diidroimidazolila, diidroindolila, diidroisooxazolila, diidroisotiazoli-la, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirazinila, diidropirazolila, diidropi-ridinila, diidropirimidinila, diidropirrolila, diidroquinolinila, diidrotetrazolila, dii-drotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila, diidrotriazolila, diidroazetidinila,metilenodioxibenzoíla, tetraidrofuranila, e tetraidrotienila, e N-óxidos destes,cada dos quais pode ser independentemente também substituído uma oumais vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W é C(0)-C(0)-N(H)-ciclopropila ou C(O)-C(O)-N(H)-NH2.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é selecionado do grupo consistindo em C(O)R24,C(O)N(H)R24 e C(O)OR24, em que cada R24 é independentemente selecio-nado do grupo consistindo em H, halogênio, hidróxi, COOH, amino,C(O)NH2, C-M-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alcóxi,mono- e diC1-4alquilamino, arila, arilóxi, aralquila, aralquilóxi, heterocicloCo--4alquila, e heterocicloCo-4alcóxi.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é selecionado do grupo consistindo em benzila, benzilasubstituída, naftila, C1-4-alquila, e<formula>formula see original document page 122</formula>
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que qualquer um dos grupos C3-6-cicloalquila pode ser indepen-dentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio,arila, trialometila, ou C1-4-alquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W é selecionado do grupo consistindo em C(O)-C(O)N(R23)2,em que R23 é independentemente selecionado de hidrogênio ou do grupoconsistindo em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila e heterociclo, ca-da dos quais pode ser independentemente substituído uma ou mais vezescom um átomo de halogênio ou Ci-4-alquila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W é selecionado do grupo consistindo em C(O)-C(O)NH2,C(0)-C(0)N(H)-ciclopropila, C(0)-benzotiazol, C(0)-benzoimidazol, C(O)-oxazol, C(0)-imidazol, e C(0)-oxadiazol, em que os grupos benzotiazol,benzoimidazol, oxazol e oxadiazol podem ser independentemente substituí-dos uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, arila, trialometila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila ou Ci-4-alquila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W é selecionado do grupo consistindo emem que R19 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em 2,2-difluoroetila,propila, ciclobutil-metila e 2-ciclobutil-etila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R11 é He R12 é C3-6-cicloalquila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R12 écicloexila.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é C(0)-N(H)-f-butila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é C(O)-R20, em que R20 é selecionado do grupo consistindoem C3-6-cicloalquila, fenila, pirazina, benzooxazol, 4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol, benzoimidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol e quinazolina,cada dos quais pode ser também independentemente substituído com umátomo de halogênio, CF3, Ci-4-alquila ou C3-6-cicloalquila.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é C(O)-R20, em que R20 é selecionado do grupo consistindoem<formula>formula see original document page 124</formula> em que R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e Ci-4-alquila.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é C(O)-R20, em que R20 é selecionado do grupo consistindoem<formula>formula see original document page 124</formula>em que R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é selecionado do grupo consistindo em C3-6-cicloalquila,fenila, pirazina, benzooxazol, 4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol, benzoimidazol,pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol e quinazolina, cada dos quais pode sertambém independentemente substituído com um átomo de halogênio, CF3,C1-4-alquila ou C3-6-cicloalquila.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 125</formula>em que R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima em que V é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 125</formula>em que R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trialometila, e C1-4-alquila.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W é C(0)-C(0)-amino.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R13 é He V é selecionado do grupo consistindo em C=N(H)NH2, C=N(CN)NH2 eC(O)NH2.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W é C(O)N(H)S(O)2R24, em que R24 é selecionado do grupoconsistindo em H, C1-4-alquila, (CH2)o-4-C3-6-cicloalquila, arila substituída ounão-substituída e heterociclo substituído ou não-substituído, cada dos quaispode ser independentemente substituído uma ou mais vezes com um átomode halogênio ou C1-4-alquila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W é COOH, R1 é H, e R2 é selecionado do grupo consistindoem propila, 2,2-difluoroetila e CH2-ciclobutila, ou R1 e R2 formam juntos umgrupo ciclopropila que pode ser também substituído com um grupo vinila.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que R1 e R2 formam um substituinte da seguinte Fórmula:<formula>formula see original document page 126</formula>
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W, R1 e R2 formam um substituinte da seguinte Fórmula:<formula>formula see original document page 126</formula>
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W, R1 e R2 formam um substituinte da seguinte Fórmula:<formula>formula see original document page 126</formula>em que cada R24 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C3-6-cicloalquilC0-4alquilasubstituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída e hetero-ciclo substituído ou não-substituído.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesconsistindo em<formula>formula see original document page 127</formula>
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que W, R1 e R2 formam um substituinte selecionado do grupoconsistindo em:
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, em que V é selecionado do grupo consistindo em acila, SO2-R24,C(O)N(R24)2, C(O)O(R24)2, e N(H)R24, em que cada R24 é hidrogênio ou éindependentemente selecionado do grupo consistindo em amino, C1-4-alquila, mono- e di-Ci.4alquilamino, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila , arilóxi eheterociclo, cada dos quais pode ser independentemente substituído uma oumais vezes com um átomo de halogênio ou C-i-4-alquila.
47. Método de tratamento de um distúrbio associado ao HCVcompreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste, umaquantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I ou II,de modo que o distúrbio associado ao HCV seja tratado.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o distúr-bio associado ao HCV é selecionado do grupo consistindo em infecção porHCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular,crioglobulinemia, Iinfoma de não-Hodgkin, e uma resposta imune intracelularinata suprimida.
49. Método de tratamento de uma infecção por HIV compreen-dendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidadefarmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I ou II.
50. Método de tratamento, inibição ou prevenção da atividade deacima, em que R é selecionado do grupoHCV em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrarao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um compostode Fórmula I ou II.
51. Método de inibição da atividade de uma serina protease,compreendendo a etapa de contatar a referida serina protease com umcomposto de acordo com reivindicação 50.
52. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a ativida-de da NS2 protease é inibida.
53. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a ativida-de da NS3 protease é inibida.
54. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a ativida-de da NS3 helicase é inibida.
55. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a ativida-de da proteína NS5a é inibida.
56. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a ativida-de da NS5b polimerase é inibida.
57. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a intera-ção entre a NS3 protease e cofator NS4A é rompida.
58. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o rompi-mento de uma ou mais das junções NS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NS5A-NS5B do HCV é prevenido ou alterado.
59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50--56, em que um distúrbio associado ao HCV é tratado em um indivíduo emnecessidade deste.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o distúr-bio associado ao HCV é selecionado do grupo consistindo em infecção porHCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular,crioglobulinemia, Iinfoma de não-Hodgkin, e uma resposta imune intracelularinata suprimida.
61. Método de tratamento, inibição ou prevenção da atividade deHCV em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrarao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um compostode Fórmula I ou II, em que o composto interage com qualquer alvo no ciclode vida de HCV.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, em que o alvo éselecionado do grupo consistindo em NS2 protease, NS3 protease, NS3 he-licase, proteína NS5a e NS5b polimerase.
63. Método de diminuição da enchimento de RNA de HCV emum indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrar ao indiví-duo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de Fór-mula I ou II, de modo que a enchimento de RNA de HCV no indivíduo sejadiminuída.
64. Composto exibindo atividade de HCV protease, em que ocomposto é da Fórmula I ou II.
65. Composto de acordo com a reivindicação 64, em que o com-posto é um inibidor de HCV NS3-4A protease.
66. Método de tratamento de um distúrbio associado ao HCV emum indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidadedeste, uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I ou II, e um veículo farmaceuticamente aceitável, de modo que odistúrbio associado ao HCV seja tratado.
67. Método de tratamento de um distúrbio associado ao HCVcompreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste, umaquantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou II,em combinação com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um com-posto de modulação de HCV adicional, de modo que o distúrbio associadoao HCV seja tratado.
68. Método de acordo com a reivindicação 67, em que o com-posto de modulação de HCV adicional é selecionado do grupo consistindoem Sch 503034 e VX-950.
69. Método de acordo com a reivindicação 67 em que o compos-to de modulação de HCV adicional é interferon ou interferon derivatizado.
70. Método de acordo com a reivindicação 69, em que o interfe-ron é selecionado do grupo consistindo em interferon alfa-2B, interferon alfa-pegilado, interferon de consenso, interferon alfa-2A, interferon linfoblastói-deo, e interferon tau; e o referido composto tendo antivírus da atividade deHepatite C é selecionado do grupo consistindo em interleucina 2, interleucina-6, interleucina 12, um composto que realça o desenvolvimento de uma res-posta à célula T auxiliadora tipo 1, RNA de filamento duplo, RNA de filamen-to duplo complexado com tobramicina, Imiquimod, ribavirina, um inibidor deinosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina, e rimantadina.
71. Método de acordo com a reivindicação 67 em que o compos-to de modulação de HCV adicional é um inibidor de citocromo P450 monoo-xigenase.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, em que o inibidorde citocromo P450 é selecionado do grupo consistindo em ritonavir, cetoco-nazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, e clometiazol.
73. Método de acordo com a reivindicação 66 ou 67, em que odistúrbio associado ao HCV é selecionado do grupo consistindo em infecçãopor HCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelu-lar, crioglobulinemia, Iinfoma de não-Hodgkin, e uma resposta imune intrace-lular inata suprimida.
74. Método de inibição de replicação do vírus da Hepatite C emuma célula, compreendendo contatar a referida célula com um composto deFórmula I ou II.
75. Tratamento de distúrbio associado ao HCV empacotado,compreendendo um composto de modulação de HCV da Fórmula I ou II,empacotado com instruções para utilização de uma quantidade eficaz docomposto de modulação de HCV para tratar um distúrbio associado ao HCV.
76. Tratamento como definido na reivindicação 52, em que o dis-túrbio associado ao HCV é selecionado do grupo consistindo em infecçãopor HCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelu-lar, crioglobulinemia, Iinfoma de não-Hodgkin, e uma resposta imune intrace-lular inata suprimida.
77. Método de tratamento de infecção por HCV, cirrose hepática,doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, Iinfomade não-Hodgkin, e/ou uma resposta imune intracelular inata suprimida emindivíduos em necessidade deste, compreendendo administrar ao indivíduouma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula Iou II.
78. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o HCV éselecionado de qualquer genótipo de HCV.
79. Método de acordo com a reivindicação 78, em que o HCV éselecionado dos genótipos de HCV 1, 2 e/ou 3.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5167244B2 (ja) 2006-04-11 2013-03-21 ノバルティス アーゲー Ｈｃｖ／ｈｉｖ阻害剤およびそれらの使用
AR068756A1 (es) 2007-10-10 2009-12-02 Novartis Ag Compuestos peptidicos, formulacion farmaceutica y sus usos como moduladores del virus de la hepatitis c
EP2250174B1 (en) 2008-02-04 2013-08-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
JP5627569B2 (ja) 2008-04-30 2014-11-19 シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッドＳｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ． 新規基質に基づくｐｅｔ造影剤
WO2010118078A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2012015712A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Schering Corporation Inhibition of cyp3a drug metabolism
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
WO2012176715A1 (ja) * 2011-06-21 2012-12-27 三菱瓦斯化学株式会社 １－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
CN108658826B (zh) * 2018-06-02 2020-05-12 上海三牧化工技术有限公司 一种制备维达列汀的方法
WO2023122587A2 (en) * 2021-12-20 2023-06-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tripeptide linkers and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1385870T1 (sl) * 2000-07-21 2010-08-31 Schering Corp Peptidi kot NS3-serin proteazni inhibitorji virusa hepatitisa C
EP1303487A4 (en) * 2000-07-21 2005-11-23 Schering Corp NOVEL PEPTIDES AS INHIBITORS OF THE NS3 SERINE PROTEASE OF HEPATITIS C VIRUS
WO2003062228A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
TW200529822A (en) * 2004-02-27 2005-09-16 Schering Corp Novel ketoamides with cyclic p4's as inhibitors of ns3 serine protease of hepatitis c virus
US7192957B2 (en) * 2004-02-27 2007-03-20 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
WO2005087730A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7635694B2 (en) * 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
PE20060309A1 (es) * 2004-05-06 2006-04-13 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2s)-2[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.o]hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de l
MXPA06013404A (es) * 2004-05-20 2007-01-23 Schering Corp Prolinas sustituidas como inhibidores de serina proteasa ns3 de virus de hepatitis c.
JP2008511633A (ja) * 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
US20060281689A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-14 Schering Corporation Method for modulating activity of HCV protease through use of a novel HCV protease inhibitor to reduce duration of treatment period

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