KR101218882B1

KR101218882B1 - 스피로피롤리딘, 및 ｈｃｖ 및 ｈｉｖ 감염에 대한 그의 용도

Info

Publication number: KR101218882B1
Application number: KR1020107007789A
Authority: KR
Inventors: 숀 디. 브리트; 레흐 안드레이 시스제브스키; 지핑 푸; 수브라마니안 카루르; 우강 리우; 데이비드 토마스 파커; 마하비르 프라사드; 프라카시 라만; 모힌드라 세페르사우드; 루이 젱; 페이차오 루; 파스칼 리골리어; 아레가헨 이프루
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-10-10
Filing date: 2008-10-08
Publication date: 2013-01-07
Also published as: CN104016970A; US20110275819A1; CN101868452B; CR11310A; EA201000556A1; US20090137495A1; US8008263B2; JP5095824B2; KR101396696B1; CL2008002995A1; TW200932737A; EA020951B1; AU2008309589B2; CA2702132A1; TN2010000137A1; EP2205584A1; KR20100051749A; PE20091237A1; CO6270317A2; MA31767B1

Abstract

본 출원은 인간 질환의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용한 유기 화합물을 기재한다.

Description

스피로피롤리딘, 및 ＨＣＶ 및 ＨＩＶ 감염에 대한 그의 용도 {SPIROPYRROLIDINES AND THEIR USE AGAINST HCV AND HIV INFECTION}

만성 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은, 전세계적으로 1억 7천만명이 감염되어 있다고 추정되고, 매년 3백만 내지 4백만 명이 추가 감염되는 주요한 세계 보건상의 문제이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Fact Sheet No. 164. October 2000] 참조). 신규 감염의 25％가 증상을 나타내지만, 환자의 60％ 내지 80％가 만성 간 질환으로 진전될 것이고, 이들 중 20％로 추정되는 비율이 간세포 암종으로 진전될 연간 위험률이 1％ 내지 4％인 간 경변증으로 진행될 것이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002], [Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220] 참조). 전반적으로, HCV는 선진국에서 전체 간암 사례의 50％ 내지 76％ 및 전체 간 이식의 2/3의 원인이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006] 참조). 또한, 궁극적으로는 감염된 환자의 5％ 내지 7％가 HCV 감염으로 인해 사망할 것이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002] 참조).

HCV 감염에 대한 현행 표준 요법제는 리바비린과 조합된 PEG화(pegylated) 인터페론 알파 (IFN-α)이다. 그러나, 유전자형 1 바이러스를 갖는 환자 중 최대 50％만이 상기 인터페론-기재 요법으로 성공적으로 치료될 수 있다. 추가로, 인터페론과 리바비린은 둘다, 인터페론 처치로 인한 인플루엔자-유사 증상 (발열 및 피로), 혈액계 합병증 (백혈구감소증, 혈소판감소증), 신경정신의학 문제 (우울증, 불면증, 과민증), 체중 감소 및 자가면역 기능이상 (갑상선기능저하증, 당뇨병)에서 리바비린 처치로 인한 유의한 용혈성 빈혈에 이르는 유의한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 보다 효과적이고 보다 잘 허용되는 약물이 여전히 크게 요구된다.

1989년에 최초로 확인된 HCV (예를 들어, 문헌 [Choo, Q. L. et al. Science (1989) 244:359-362] 참조)는 양성 극성의 9.6-킬로베이스 게놈을 갖는 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 이는 단일 폴리단백질을 코딩하며, 이것은 번역시에 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 10개 이상의 개별 단백질 C, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B로 절단된다 (예를 들어, 문헌 [Lindenbach, B. D. et al. (2001). Flaviviridae: the viruses and their replication, p. 991-1041. In D. M. Knipe, P. M. Howley, and D. E. Griffin (ed.), Fields virology, 4th ed, vol. 1. Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania] 참조).

NS3은 대략 70 kDa의 단백질로서, 180개 아미노산 (AA)의 N-말단 세린 프로테아제 도메인 및 C-말단 헬리카제/NTPase 도메인 (AA 181 내지 631)의 2개의 별개의 도메인을 갖는다. NS3 프로테아제는 단백질 서열, 전반적인 3차원 구조 및 촉매작용 메카니즘의 유사성으로 인해 카이모트립신 부류의 한 구성원으로 고려된다. HCV NS3 세린 프로테아제는 NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A 및 NS5A/NS5B 연결부에서 폴리단백질의 단백질 가수분해 절단을 일으킨다 (예를 들어, 문헌 [Bartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844], [Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843], [Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026] 참조). NS4A는 54개 AA의 대략 6 kDa 단백질로서, NS3의 세린 프로테아제 활성을 위한 보조인자이다 (예를 들어, 문헌 [Failla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760], [Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581] 참조). NS3/NS4A 세린 프로테아제에 의한 NS3/NS4A 연결부의 자가절단은 분자내에서 일어나는 반면 (즉, 시스), 다른 절단 부위는 분자간에 프로세싱된다 (즉, 트랜스). HCV NS3 프로테아제가 바이러스 복제에 필수적이기 때문에, 이것이 항-바이러스 화학요법에 있어서 매력적인 표적이라는 것이 입증된 바 있다.

발명의 요약

HCV 감염 뿐만이 아니라 HCV-관련 장애에 대한 신규한 치료법 및 요법이 여전히 요구된다. 또한, HCV의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방 또는 완화하는데 유용한 화합물 뿐만이 아니라 HCV의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방 또는 완화하는 방법도 요구된다. 추가로, 본원에서 제공되는 화합물을 사용하여 HCV-세린 프로테아제, 특히 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 활성을 조절하는 방법도 요구된다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 입체이성질체를 제공한다:

<화학식 I>

화학식 I의 화합물은 산성 또는 생리적 pH의 수용액 (예를 들어, pH 약 1 내지 약 7.5의 수용액) 중에서 탁월한 용해도를 갖는다. 하기 논의되는 화학식 I의 특정 화합물은 산성 수용액 (pH 약 1) 중에 약 100 마이크로몰 초과 또는 약 500 마이크로몰 초과의 농도에서 가용성이다. 하기 논의되는 화학식 I의 다른 특정 화합물은 생리적 pH (예를 들어, pH 약 6.8) 중에 약 10 마이크로몰 초과, 약 50 마이크로몰 초과, 약 100 마이크로몰 초과 또는 약 250 마이크로몰 초과의 농도에서 가용성이다.

화학식 I의 특정 화합물은 기존의 화합물에 비해 우수한 약력학 프로파일을 제공한다. 특히, 화학식 I의 특정 화합물은 실시예 15의 절차로 측정한 경구 생체이용률이 약 20％ 초과, 약 25％ 초과, 약 30％ 초과 또는 약 40％ 초과이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 HCV-관련 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및/또는 NS5b 폴리머라제의 활성을 억제한다. 또다른 실시양태에서, NS3 프로테아제와 NS4A 보조인자 사이의 상호작용이 파괴된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV의 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 연결부 중 1개 이상의 절단을 방지 또는 변경시킨다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 세린 프로테아제를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의, HCV 생활 주기 중의 임의의 표적과 상호작용하는 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, HCV 생활 주기의 표적은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및 NS5b 폴리머라제로 구성된 군으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV RNA 존재량을 감소시킬 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV RNA 존재량을 감소시키는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제 활성을 억제한다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 HCV NS3-4A 프로테아제 억제제이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 투여하여 HCV-관련 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약 유효량의 본 발명의 화합물을 제약 유효량의 추가의 HCV-조절 화합물, 예컨대 인터페론 또는 유도체화된 인터페론, 또는 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제와 조합하여 투여하여 HCV-관련 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 추가의 HCV-조절 화합물은 ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 및 VX-950으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 복제를 억제할 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료하기 위해 유효량의 HCV-조절 화합물을 사용하는 것에 관한 지침서와 함께 포장된, 본 발명의 HCV-조절 화합물을 포함하는 포장된 HCV-관련 장애 치료제를 제공한다.

특정 실시양태에서, HCV-관련 장애는 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 치료될 HCV는 임의의 HCV 유전자형으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, HCV는 HCV 유전자형 1, 2 및/또는 3으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

<화학식 II>

상기 식에서,

x는 0, 1 또는 2이고,

Z¹ 및 Z³은 CR⁸R⁹로부터 각각 독립적으로 선택되고,

Z²는 존재하지 않거나, 또는 O, S, CR⁸R⁹ 또는 NR¹⁰으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁶, R⁷, R¹³ 및 R¹⁴는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R⁶과 R⁷이 함께 3원 내지 6원 포화된 3원 내지 7원의 카르보사이클을 형성하고, 이것은 0개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

R⁸, R⁹, R¹¹ 및 R¹²는 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,

R¹⁰은 수소, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되고,

R¹⁵는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,

R¹⁶은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며,

R¹⁷은 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬술포네이트, 할로C₁ _- ₆알킬술포네이트, 아릴술포네이트 또는 할로겐이다.

다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 제조된 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 하기 구조를 갖는 화학식 V의 아미노-알콜 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

<화학식 V>

본 발명의 다른 측면은 하기에서 논의한다.

도 1은 CDCl₃ 중 화합물 A-33의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 2는 CDCl₃ 중 화합물 A-4의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 3은 CDCl₃ 중 화합물 A-5의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 4는 CDCl₃ 중 화합물 A-6의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 CDCl₃ 중 화합물 A-10의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 6은 CDCl₃ 중 화합물 A-11의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 7은 CDCl₃ 중 화합물 A-14의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 8은 CDCl₃ 중 화합물 A-15의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 9는 CDCl₃ 중 화합물 A-44의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 10은 CDCl₃ 중 화합물 A-54의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 11은 CDCl₃ 중 화합물 A-57의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 12는 CDCl₃ 중 화합물 A-58의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 13은 CDCl₃ 중 화합물 A-59의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 14는 CDCl₃ 중 화합물 A-72의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 15는 CDCl₃ 중 화합물 A-82의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 16은 CDCl₃ 중 화합물 A-64의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 17은 CDCl₃ 중 화합물 A-65의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 18은 CDCl₃ 중 화합물 A-42의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 19는 CDCl₃ 중 화합물 A-43의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 20은 아세톤-d₆ 중 화합물 A-45의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 21은 DMSO-d₆ 중 화합물 A-50의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 22는 DMSO-d₆ 중 화합물 A-62의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 23은 CDCl₃ 중 화합물 A-66의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 24는 CDCl₃ 중 화합물 A-67의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 25는 DMSO-d₆ 중 화합물 A-73의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 26은 CDCl₃ 중 화합물 A-7의 양성자 NMR 스펙트럼이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 HCV 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물, 예를 들어 펩티드 화합물 및 이에 대한 중간체 뿐만이 아니라, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 더욱 특히 HCV NS3 프로테아제 억제제로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 특히 C형 간염 바이러스의 생활 주기를 저해하고, HCV 감염 또는 이와 관련이 있는 생리적 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물 또는 그의 키트를 사용하여 세포에서 HCV 복제를 억제하거나, 환자에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법의 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 이전에 당업계에 기재된 공지의 NS3 프로테아제 억제제의 상응하는 특성에 비해 증가된 역가, 증가된 용해도 및/또는 개선된 약력학 특성을 갖는다. 본 발명의 특정 화합물은 우수한 역가 (예를 들어, 실시예 12 또는 13의 검정에서 IC₅₀ < 10 nM), 높은 수용해도 (예를 들어, pH = 1의 물 중 0.5 mM 초과 및 pH = 6.8의 물 중 50 마이크로몰 초과의 용해도) 또는 증가된 생체이용률 (예를 들어, 실시예 15의 검정으로 측정시)가 조합되어 있다.

본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 입체이성질체를 포함한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 존재하지 않거나, 또는 NR^5a 또는 산소로부터 선택되고,

i 및 k는 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고,

j는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택된 정수이고,

X가 존재하지 않는 경우에는 i + j + k의 합이 5 이하 및 2 이상이고,

X가 산소인 경우에는 i + j + k의 합이 4 이하 및 1 이상이고,

p는 0, 1, 2 또는 3이고,

E는 OH, NH₂, N(H)C_1- ₄알킬, N(H)C_3- ₆시클로알킬, -C(O)NH- 또는 -N(H)S(O)₂-이고,

R¹은 존재하지 않거나, 또는 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬이고,

R²는 C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₀ _- ₂알킬이고,

R^2a는 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₀ _- ₂알킬이거나, 또는

R²와 R^2a가 함께 0개 또는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 원자를 포함하는 3원 내지 7원의 포화 고리를 형성하고, 이때의 고리는 C₁ _- ₄알킬 및 C₂ _- ₄알케닐로부터 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,

R³ 및 R⁴는 C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₇시클로알킬, 및 C₁ _- ₄알킬 잔기로 치환된 C₄ _- ₇시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,

R⁵는 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₁ _-4알콕시, 모노- 및 디-C₁ _- ₄알킬아미노, 히드록시C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기를 나타내고,

R^5a는 각각의 경우에 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 히드록시C_1-4알킬 및 C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며,

R⁶ 및 R⁷은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 특정 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 입체이성질체를 포함한다:

<화학식 Ia>

상기 식에서,

i는 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택된 정수이고,

j는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택된 정수이고,

여기서의 i + j의 합은 5 이하 및 2 이상이고,

p는 0, 1, 2 또는 3이고,

화학식 I의 바람직한 특정 화합물은,

X가 탄소이고,

i가 0 또는 1이고,

j + k가 2, 3 또는 4이고,

p가 1이고,

E가 C(O)NH 또는 N(H)SO₂이고,

R¹이 시클로프로필 또는 C₂ _- ₄알킬이고,

R²가 프로필 또는 시클로부틸메틸이고,

R^2a가 수소이거나, 또는

R²와 R^2a가 0개 또는 1개의 에틸 또는 비닐 잔기로 치환된 시클로프로필 고리를 형성하고,

R³ 및 R⁴가 tert-부틸, 시클로헥실 및 1-메틸시클로헥실로부터 독립적으로 선택되고,

R⁵가 0개 또는 1개의 C₁ _- ₄알킬 잔기를 나타내고,

R^5a가 C₁ _- ₄알킬이며,

R⁶ 및 R⁷이 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 특정 화합물은,

X가 탄소이고,

i가 0 또는 1이고,

j + k가 2, 3 또는 4이고,

p가 1이고,

E가 C(O)NH이고,

R¹이 시클로프로필, 에틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸이고,

R²가 프로필이고,

R^2a가 수소이고,

R³ 및 R⁴가 tert-부틸 및 시클로헥실로부터 독립적으로 선택되고,

R⁵가 존재하지 않고,

R^5a가 에틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸이며,

R⁶ 및 R⁷이 메틸인 화합물이다.

화학식 I의 다른 특정 화합물에서, R^2a는 수소, 중수소, 삼중수소 또는 이것들의 조합으로부터 선택된다. 화학식 I의 특정 화합물에서, R^2a에는 중수소가 풍부하여, 예를 들어 R^2a의 수소 원자 중 약 50％ 이상이 중수소 (²H)이거나, 또는 상기 수소 원자 중 약 95％ 이상이 중수소이다.

다른 특정 측면에서, 본 발명은 하기 표 A 및 표 B의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서,

(a) 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계,

(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계, 및

(c) 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물이 형성되는 조건하에 화학식 IV의 화합물 및 염기와 용매 중에서 접촉시키는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

상기 식에서,

x는 0, 1 또는 2이고,

Z¹ 및 Z³은 CR⁸R⁹로부터 각각 독립적으로 선택되고,

본 발명의 다른 측면에서,

(a) 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계,

(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계,

(c) 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물이 형성되는 조건하에 화학식 IV의 화합물 및 염기와 용매 중에서 접촉시키는 단계,

(d) 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물이 형성되는 조건하에 1개 이상의 금속-수소 결합을 포함하는 무기 또는 유기금속 화합물 또는 염과 용매 중에서 접촉시키는 단계, 및

(e) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물이 형성되는 조건하에 디히드로겐 및 수소화 촉매와 용매 중에서 접촉시키는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 V의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다:

<화학식 V>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 II>

<화학식 VI>

상기 식에서,

x는 0, 1 또는 2이고,

Z¹ 및 Z³은 CR⁸R⁹로부터 각각 독립적으로 선택되고,

R⁸, R⁹, R¹¹ 및 R¹²는 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R¹¹과 R¹²가 함께 3원 내지 6원 포화된 3원 내지 7원의 카르보사이클을 형성하고, 이것은 0개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

화학식 II 또는 화학식 V의 화합물을 합성하는 바람직한 특정 방법에서, R¹⁷은 전자-끄는 기 예컨대 니트로 또는 시아노이다. 특정 실시양태에서, R¹⁷은 니트로이다.

화학식 II 또는 화학식 V의 화합물을 합성하는 바람직한 특정 방법에서,

R⁶ 및 R⁷은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R¹⁷은 니트로이고,

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁸은 수소이며,

R¹⁶은 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 이것 각각은 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₄알콕시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된다.

화학식 II 또는 화학식 V의 화합물을 합성하는 다른 특정 방법에서, Z¹ 및 Z³은 각각 CR⁸R⁹이고, Z²는 CR⁸R⁹ 또는 O이며, R⁸ 및 R⁹는 각각의 경우에 수소이다.

반응물 및 생성물을 용매화할 수 있는 임의의 용매가 본 발명의 합성 방법에서 사용되는 것으로 고려되지만, 상기 화학식 II의 화합물 제조의 단계 (c)에 바람직한 특정 용매는 디알킬 술폭시드 (예를 들어, 디메틸 술폭시드), 시클릭 에테르, 디알킬포름아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드), 디알킬 아세트아미드 (예를 들어, 디메틸 아세트아미드), 아세토니트릴, 알콜 (예를 들어, C₁ _- ₆알콜) 또는 피롤리딘 (예를 들어, N-알킬피롤리딘) 및 이것들의 조합물을 포함한다.

반응물 및 생성물을 용매화할 수 있는 임의의 용매가 본 발명의 합성 방법에서 사용되는 것으로 고려되지만, 상기 화학식 V의 화합물 제조에 바람직한 특정 용매는 다음을 포함한다:

단계 (c)의 경우, 디알킬 술폭시드 (예를 들어, 디메틸 술폭시드), 시클릭 에테르, 디알킬포름아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드), 디알킬 아세트아미드 (예를 들어, 디메틸 아세트아미드), 아세토니트릴, 알콜 (예를 들어, C₁ _- ₆알콜) 또는 피롤리딘 (예를 들어, N-알킬피롤리딘) 및 이것들의 조합물,

단계 (d)의 경우, 에테르, 시클릭 에테르, 방향족 탄화수소 및 이것들의 혼합물, 및

단계 (e)의 경우, 에스테르, 에테르, 시클릭 에테르, C₁ _- ₆알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올), C₁ _- ₆알칸산 (예를 들어, 아세트산) 및 이것들의 혼합물.

화학식 V의 화합물을 제조하는 바람직한 특정 방법에서, 무기 또는 유기금속 화합물 또는 염은 1개 이상의 알루미늄-수소 결합 또는 1개 이상의 붕소-수소 결합을 포함하는 알루미늄 또는 붕소 화합물 또는 염이다. 더욱 바람직하게는, 상기 알루미늄 화합물 또는 염은 알루미늄 수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 알루미늄 수소화물, 디(C_1-4알킬)알루미늄 수소화물, 디(C_1-4알콕시)알루미늄 수소화물, 또는 디(C_1-4알콕시C_1-4알콕시)알루미늄 수소화물로부터 선택되고, 상기 붕소 화합물은 금속 보로하이드라이드, 금속 시아노보로하이드라이드, 보란 및 디보란으로부터 선택된다.

화학식 V의 화합물을 제조하는 바람직한 특정 방법에서, 상기 수소화 촉매는 기재상에 침착된 로듐, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금 및 이것들의 혼합물로부터 선택되고, 상기 기재는 탄소, 알루미나 및 실리카로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 탄소상 팔라듐, 탄소상 백금, 탄소상 로듐 및 아담(Adam's) 촉매가 바람직한 수소화 촉매이다.

본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염 및 또한 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함함)의 바람직한 실시양태를 하기 표 A 및 표 B에 나타냈고, 이것들 역시 "본 발명의 화합물"인 것으로 고려된다:

<표 A>

<표 B>

하기 실시예 섹션에 기재된 HCV NS3-4A 프로테아제 및 루시퍼라제-HCV 레플리콘 검정을 이용하였을 때, 본 발명의 화합물 (상기 도시된 표 A의 화합물을 포함함)은 HCV 억제에 대해 0.1 내지 100 nM 초과 범위, 또는 0.5 내지 30 nM 범위, 예를 들어 0.5 내지 10 nM 이하 범위의 IC₅₀ 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

표 A의 화합물은 수성 매질 중에서 고도로 가용성이다. 더욱 특히, 표 A의 화합물은 하기 실시예에서 언급되는 용해도 검정으로 결정할 때 pH 약 1의 물 중 약 100 마이크로몰 이상의 용해도를 가지며, pH 약 6.8의 물 중 30 마이크로몰 이상의 용해도를 갖는다.

추가로, 표 A의 화합물은 생체내 약력학이 탁월하다. 일반적으로, 표 A의 화합물은 하기 실시예 15의 절차로 결정할 때 개선된 약력학, 예를 들어 개선된 경구 생체이용률을 제공한다. 더욱 특히, 표 A의 특정 화합물은 실시예 15의 방법으로 결정할 때 적어도 약 20％의 경구 생체이용률을 제공한다 (하기 표 C 참조). 본 발명의 특정 화합물, 예를 들어 화학식 I의 특정 화합물은 적어도 약 25％, 약 30％, 약 35％ 또는 약 40％의 경구 생체이용률을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물 HCV, 특히 인간 HCV를 비롯한 HCV의 조절제임을 추가의 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 억제제이다.

용어 "HCV-관련 상태" 또는 "HCV-관련 장애"는 대상체에서 HCV의 활성과 관련이 있는 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태), 예를 들어 HCV의 감염을 포함한다. HCV-관련 상태는 HCV-감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 포함한다.

HCV-관련 상태는 종종 HCV의 NS3 세린 프로테아제와 관련이 있으며, 이것은 HCV 폴리단백질을 보다 작은 기능성 단백질로 프로세싱하는 여러 단계를 담당한다. NS3 프로테아제는 효소 활성을 증진시키는 필수 보조인자인 NS4A 단백질과 이종이량체 복합체를 형성하고, HCV를 소포체에 앵커링하는 것을 돕는다고 여겨진다. NS3은 우선 NS3-NS4A 연결부의 가수분해를 자가촉매한 후에 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 교차지점에서 HCV 폴리단백질을 분자간 절단한다. 이러한 과정은 대상체에서의 HCV의 복제와 관련이 있다. NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질 중 1종 이상의 활성의 억제 또는 조절은 대상체에서의 HCV의 복제를 억제 또는 조절하여 HCV-관련 상태를 예방 또는 치료할 것이다. 특별한 실시양태에서, HCV-관련 상태는 NS3 프로테아제의 활성과 관련이 있다. 또다른 특별한 실시양태에서, HCV-관련 상태는 NS3-NS4A 이종이량체 복합체의 활성과 관련이 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS3/NS4A 프로테아제 억제제이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS2/NS3 프로테아제 억제제이다.

이론에 국한되는 것이 아니라, 본 발명의 화합물에 의한 상기 단백질-단백질 상호작용의 파괴는 NS3 프로테아제에 의한 바이러스 폴리단백질 프로세싱을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해할 것으로 여겨진다.

HCV-관련 장애는 또한 HCV-의존적 질환을 포함한다. HCV-의존적 질환은 예를 들어 1종 이상의 HCV 균주의 활성 또는 조절이상에 의존하거나 그와 관련이 있는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다.

본 발명은 상기 기재한 바와 같은 HCV-관련 장애의 치료를 포함하지만, 본 발명은 상기 화합물이 그의 의도된 질환 치료 기능을 수행하는 방식에 제한되지 않는다. 본 발명은, 예를 들어 HCV 감염의 치료를 허용하는 임의의 방식으로 본원에 기재한 질환을 치료하는 것을 포함한다.

관련 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HIV와 관련이 있는 질환 뿐만이 아니라 HIV 감염 및 AIDS (후천성 면역 결핍 증후군)를 치료하는데에도 유용할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규한 화학적 물질로서의 화합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 포장된 HCV-관련 장애 치료제를 포함한다. 상기 포장된 치료제는 유효량의 본 발명의 화합물을 의도된 용도에 사용하기 위한 지침서와 함께 포장된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은, 특히 HCV-관련 장애를 치료하는데 효능이 있는 제약 조성물의 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 제약 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용가능한 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "제약 유효량"은 치료 결과, 특히 항-HCV 효과, 예를 들어 HCV 바이러스의 증식 억제 또는 임의의 다른 HCV-관련 질환의 억제를 달성하기 위해 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하는데 필요한 양을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 질환은 예를 들어 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 본 발명의 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물이 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질 중 1종 이상의 활성을 선택적으로 억제하는 유효량으로 존재하는 것을 추가로 제공한다. 또다른 관련 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물이 대상체에서 HCV RNA 존재량을 감소시키는 유효량으로 존재하는 것을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물의 용도를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 본 발명의 임의의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법을 제공한다.

정의

용어 "치료하다", "치료되는", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 감쇠 또는 경감을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 HCV-억제된 상태의 유도 후 HCV-조절 화합물의 활성화를 포함하며, 이는 치료될 HCV-관련 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 감쇠 또는 경감시킬 것이다. 예를 들어, 치료는 장애의 한 증상 또는 여러 증상을 감쇠시킬 수도 있고, 장애를 완전히 근절시킬 수도 있다.

용어 "대상체"는 HCV-관련 장애를 앓거나 그로 인해 고통을 받을 수 있는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 HCV-관련 장애, 및 본원에 기재한 질환 또는 상태, 예를 들어 HCV 감염을 앓고 있거나 앓을 위험이 있거나 잠재적으로 앓을 수 있는 인간이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.

용어 "HCV-조절 화합물", "HCV의 조절제" 또는 "HCV 억제제"는 HCV의 활성을 조절, 예를 들어 억제하거나 달리 변경시키는 화합물을 지칭한다. 유사하게, "NS3/NS4A 프로테아제 억제제" 또는 "NS2/NS3 프로테아제 억제제"는 이들 프로테아제 서로 간의 상호작용을 조절, 예를 들어 억제하거나 달리 변경시키는 화합물을 지칭한다. HCV-조절 화합물의 예는 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물 뿐만이 아니라 표 A 및 표 B의 화합물 (이것들의 제약상 허용가능한 염 뿐만이 아니라 이것들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함함)을 포함한다.

추가로, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 HCV-조절 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 화학식 III의 HCV-조절 화합물 뿐만이 아니라 표 A 및 표 B의 화합물 (이것들의 제약상 허용가능한 염 뿐만이 아니라 이것들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함함)을 투여하는 것을 포함한다.

용어 "알킬"은 포화 지방족 기, 예컨대 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 추가로, 표현 "C_x-C_y-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위 탄소의 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 C₁-C₄-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, 용어 C₃ _-6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하기에서 논의되는 바와 같이, 이들 알킬기 및 또한 시클로알킬기는 추가로 치환될 수 있다. "C₀-C_n알킬"은 단일 공유 결합 (C₀), 또는 1개 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, 예를 들어 "C₀-C₄알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₄알킬기를 지칭하고, "C₀-C₈알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₈알킬기를 지칭한다. 일부 예에서, 알킬기의 치환기는 구체적으로 명시된다. 예를 들어, "C₁-C₄히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시 치환기를 갖는 C₁-C₄알킬기를 지칭한다.

"알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬기를 지칭한다. C₀-C₄알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고, C₀-C₆알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이다.

"시클로알킬"은 모든 고리원이 탄소인 1개 이상의 포화 및/또는 부분 포화 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐 및 이것들의 부분 포화된 변형체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬기는 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 특정 시클로알킬기는 C₃-C₈시클로알킬이며, 상기 기는 3개 내지 8개의 고리원을 갖는 단일 고리를 함유한다. "(C₃-C₈시클로알킬)C₀-C₄알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₄알킬렌기를 통해 연결된 C₃-C₈시클로알킬기이다.

추가로, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘다를 포함하며, 치환된 알킬은 분자가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는, 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에 존재하는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.

용어 "치환된"은 분자의 1개 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N에 존재하는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 기재한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페라진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.

본 발명의 치환기의 추가 예는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는, C₁-C₅), 시클로알킬 (바람직하게는, C₃-C₈), 알콕시 (바람직하게는, C₁-C₆), 티오알킬 (바람직하게는, C₁-C₆), 알케닐 (바람직하게는, C₂-C₆), 알키닐 (바람직하게는, C₂-C₆), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어,　페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐, 또는 다른 이러한 아실기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴기, (CR'R")_0-3NR'R" (예를 들어,　-NH₂), (CR'R")_0-3CN (예를 들어,　-CN), -NO₂, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")_0-3C(할로겐)₃ (예를 들어,　-CF₃), (CR'R")_0-3CH(할로겐)₂, (CR'R")_0-3CH₂(할로겐), (CR'R")_0-3CONR'R", (CR'R")_0-3(CNH)NR'R", (CR'R")_0-3S(O)_1-2NR'R", (CR'R")_0-3CHO, (CR'R")_0-3O(CR'R")_0-3H, (CR'R")_0-3S(O)_0-3R' (예를 들어,　-SO₃H, -OSO₃H), (CR'R")_0-3O(CR'R")_0-3H (예를 들어,　-CH₂OCH₃ 및 -OCH₃), (CR'R")_0-3S(CR'R")_0-3H (예를 들어,　-SH 및　-SCH₃), (CR'R")_0-3OH (예를 들어,　-OH), (CR'R")_0-3COR', (CR'R")_0-3(치환되거나 치환되지 않은 페닐), (CR'R")_0-3(C₃-C₈ 시클로알킬), (CR'R")_0-3CO₂R' (예를 들어,　-CO₂H) 또는 (CR'R")_0-3OR'의 기, 또는 임의의 천연 발생 아미노산의 측쇄 (여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₅ 알킬, C₂-C₅ 알케닐, C₂-C₅ 알키닐 또는 아릴 기임)로부터 선택된 잔기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 치환기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 옥심, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가로 유도체화될 수 있으며, 예를 들어 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 당업자는 적절한 경우에는 탄화수소 쇄에서 치환된 잔기 그 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 기재된 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다.

용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.

예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 '알케닐'은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C₂-C₆, 분지쇄의 경우에는 C₃-C₆). 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C₂-C₆은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.

추가로, 용어 '알케닐'은 "치환되지 않은 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘다를 포함하며, 치환된 알케닐은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에 존재하는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.

용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.

예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 '알키닐'은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C₂-C₆, 분지쇄의 경우에는 C₃-C₆). 용어 'C₂-C₆'은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.

추가로, 용어 '알키닐'은 "치환되지 않은 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘다를 포함하며, 치환된 알키닐은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에 존재하는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.

용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되고 있는 바와 같이 분자 또는 잔기 또는 관능기 모두에 널리 적용되는 것으로 이해해야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 1개 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 예를 들어 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 1개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 1개 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 알킬기에도 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기를 지칭한다.

용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐의 기 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐"의 기를 포함하며, 이는 카르보닐기에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐의 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐의 기 탄소에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.

용어 "아릴"은 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원 단일-고리 방향족 기를 포함하는 방향족 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 추가로, 용어 "아릴"은 다중시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 바이시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 상기 기재된 치환기로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)이 형성되도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 브릿지될 수도 있다.

본원에서 언급된 특정 아릴기는 C₆-C₁₀아릴C₀-C₈알킬기 (즉, 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 6원 내지 10원의 카르보시클릭기가 단일 공유 결합 또는 C₁-C₈알킬렌기를 통해 연결된 기)이다. 이러한 기는, 예를 들어 페닐 및 인다닐 뿐만이 아니라, 이들 중 하나가 C₁-C₈알킬렌, 바람직하게는 C₁-C₄알킬렌을 통해 연결된 기를 포함한다. 단일 공유 결합 또는 C₁-C₆알킬렌기를 통해 연결된 페닐기는 페닐C₀-C₆알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸)로 기재된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 '헤테로아릴'은 각 고리에 최대 7개의 원자를 갖는 안정적인 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 나타내며, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 상기 정의의 범위에 속하는 헤테로아릴기는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 바이시클릭이고 1개의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 이것 각각은 방향족 고리 또는 헤테로원자-함유 고리를 통해 부착되는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하며, 바이시클릭기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상기 언급한 헤테로아릴 뿐만이 아니라 이것들의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가의 예는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐 및 이것들의 N-옥시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다.

"헤테로사이클C₀-C₈알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₈알킬렌기를 통해 연결된 헤테로시클릭기이다. (4원 내지 7원 헤테로사이클)C₀-C₈알킬은 단일 공유 결합을 통해서 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 통해서 연결된 4개 내지 7개의 고리원을 갖는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모노시클릭 또는 바이시클릭)이다. "(6-원 헤테로아릴)C₀-C₆알킬"은 직접 결합 또는 C₁-C₆알킬기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다.

용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH₃CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 1개 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실기를 포함한다.

용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도의 기를 포함한다.

용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 연결된, 치환된 및 치환되지 않은 알킬, 알케닐 및 알키닐의 기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시의 기를 포함하고, 시클릭기, 예컨대 시클로펜톡시를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 예컨대 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중 결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 이것들의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알킬카르보닐"기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐"기, 아릴기가 카르보닐기에 공유 결합으로 부착된 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 지칭한다. 추가로, 상기 용어는 또한 1개 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기에 공유 결합된 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는, 예컨대 아미노카르보닐 잔기 (질소 원자가 카르보닐기의 탄소에 결합됨. 예를 들어, 아미드), 아미노카르보닐옥시 잔기 (산소 및 질소 원자가 둘다 카르보닐기의 탄소에 결합됨) (예를 들어, "카르바메이트"라고 지칭되기도 함)와 같은 잔기를 포함한다. 추가로, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들어, 우레아)는 또한 헤테로원자에 결합된 카르보닐기의 다른 조합 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등 및 또한 탄소 원자)도 포함한다. 추가로, 헤테로원자는 1개 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 추가로 치환될 수 있다.

용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 이중 결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기와 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 잔기는 아미노기가 티오카르보닐기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함하고, 또한 다른 티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (탄소 원자에 결합된 산소), 아미노티오카르보닐아미노기 등을 포함한다.

용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬기에 공유 결합되어 있는 산소 원자에 공유 결합된 또다른 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.

용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기는 상기 정의한 바와 같다.

용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기가 알키닐기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.

용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O^-를 갖는 기를 포함한다.

용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 지칭한다.

용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 연결된 고리에 공통인 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 갖는 잔기를 포함하고, 예를 들어 상기 고리는 "융합된 고리"이다. 비-인접 원자를 통해 연결된 고리는 "브릿지된" 고리라고 지칭된다. 폴리사이클의 각 고리는 상기 기재한 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.

추가로, 어구 "이것들의 임의의 조합"은 임의의 수의 열거된 관능기 및 분자를 조합하여 보다 큰 분자 구조를 생성할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는 "=O"), "-O-", "-OH" 및 C₁ _-6 (예를 들어, -CH₃ 및 -CH₂CH₂CH₂-)을 조합하여 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 관능기 및 분자를 조합하여 보다 큰 분자 구조를 생성하는 경우에 수소는 각 원자의 원자가를 충족시키는데 필요한 정도로 제거 또는 추가될 수 있음을 이해해야 한다.

상기 기재한 본 발명의 화합물 모두가 각 원자의 원자가를 충족시키는데 필요한 정도로 인접 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 추가로 포함할 것이라는 점을 이해해야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자는 하기 유형의 원자 각각마다 하기하는 총 결합 개수가 제공되도록 추가된다: 탄소 - 4개 결합, 질소 - 3개 결합, 산소 - 2개 결합, 및 황 - 2개 결합.

"임의로 치환된" 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 가능한 위치에서 수소 이외의 기로, 전형적으로는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 위치에서 1개 이상의 적합한 기 (동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된다. 임의의 치환은 또한 어구 "0개 내지 X개의 치환기로 치환된"으로 표시되기도 하며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 수이다. 임의로 치환된 특정 기는 0개 내지 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다 (즉, 치환되지 않거나, 또는 언급된 최대 수 이하의 치환기로 치환됨).

본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 이러한 비대칭으로 인한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 이러한 이성질체는 통상의 분리 기술 및 입체화학적으로 제어되는 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 잔기도 이것들의 모든 호변이성질체를 포함한다. 본원에 기재한 화합물은 당업계에서 인식되는 합성 전략을 통해 수득될 수 있다.

또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기가 이성질체 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는다면, 특정 치환기의 구조적 이성질체는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.

HCV -관련 장애에서의 용도

본 발명의 화합물은 가치있는 약리 특성을 가지며, 질환의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV-관련 장애의 치료에 유용하며, 예를 들어 HCV 감염을 치료하기 위한 약물로서 유용하다.

달리 언급되지 않는 한, 용어 "용도"는, 적절하고 편리한 대로 각각 하기하는 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 포함한다: HCV-관련 장애의 치료에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도, 예를 들어 의약 제조에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법; 본 발명의 화합물을 포함하는, 이들 질환을 치료하기 위한 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 치료될 질환 및 이에 따라 본 발명의 화합물을 사용하기에 바람직한 질환은 HCV-감염에 상응하는 질환을 포함하는 HCV-관련 장애 뿐만이 아니라, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질, 또는 NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 또는 NS5A-NS5B 복합체 중 1종 이상의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 HCV 단백질에 결합하여 추적자 또는 표지로서의 역할을 충분히 수행함으로써 형광물질(fluor) 또는 태그에 커플링되거나 방사성을 갖도록 제조되는 경우에 조사 시약 또는 진단제 또는 영상화제로 사용될 수 있는 본원의 조성물의 실시양태를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV-관련 질환을 치료하는데 사용되며, 본 발명의 화합물은 임의의 1종 이상의 HCV의 억제제로서 사용된다. 1종 이상의 HCV 균주를 억제하는 치료제일 수 있는 용도가 계획된다.

검정

HCV 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 다수의 검정법을 이용하여 결정될 수 있다. 이와 같은 검정의 예는 문헌 [Anal Biochem. 1996 240(1):60-7] (상기 문헌은 그 전문이 참고로 포함됨)에서 찾을 수 있다. HCV 활성을 결정하기 위한 검정은 또한 하기 실험 섹션에도 기재되어 있다.

제약 조성물

용어 '화합물의 "유효량"'은 HCV-관련 장애의 치료 또는 예방, 예를 들어 HCV-관련 장애의 다양한 형태학적 및 신체적 증상 및/또는 본원에 기재한 질환 또는 상태의 예방에 필요하거나 충분한 양이다. 한 예로, HCV-조절 화합물의 유효량은 대상체에서 HCV 감염을 치료하기에 충분한 양이다. 또다른 예로, HCV-조절 화합물의 유효량은 대상체에서 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 치료하기에 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 몸집 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택이 "유효량"의 구성에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 본원에 기재한 인자들을 연구하여 과도한 실험없이 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.

투약법이 유효량의 구성에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 HCV-관련 상태의 발병 이전 또는 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 수 회의 분할 투여량 및 또한 교대 투여량(staggered dosage)이 매일 또는 순차적으로 투여될 수도 있고, 또는 상기 투여량이 연속 주입될 수도 있으며, 또는 볼루스(bolus) 주입일 수도 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 따라 비례하여 증가하거나 감소할 수 있다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재한 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수도 있고, 또는 이러한 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물을 이러한 질환의 치료에 사용하는 방법 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 이러한 질환의 치료용 제약 제제가 제공된다.

어구 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 포유동물, 예를 들어 인간에게 의약품으로 투여되는 경우, 이것들은 그 자체로 제공될 수도 있고, 또는 제약상 허용가능한 담체와 함께 활성 성분을 예를 들어 0.1％ 내지 99.5％ (더욱 바람직하게는, 0.5％ 내지 90％)로 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수도 있다.

어구 "제약상 허용가능한 담체"는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 대상 작용제를 한 장기 또는 신체의 일부에서 또다른 장기 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용가능하고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화한 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거(Ringer's) 용액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성의 상용가능한 물질을 포함한다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 및 또한 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제(perfuming agent), 보존제 및 항-산화제도 조성물 중에 존재할 수 있다.

제약상 허용가능한 항-산화제의 예는 수용성 항-산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항-산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.

본 발명의 제제는 경구, 비측(鼻側), 국소, 경피, 협측(頰側), 설하(舌下), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 상기 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 조제 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 나타내는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100％를 기준으로 할 때, 상기 양은 활성 성분 약 1％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10％ 내지 약 30％의 범위일 것이다.

이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물이 담체 및 임의로는 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물이 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 후에 필요에 따라 생성물을 성형하여 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제 (향미 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 산제, 과립제, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액제, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제, 또는 파스틸제 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함) 및/또는 구강 세척제 등의 형태일 수 있고, 각각은 소정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 지제(electuary) 또는 페이스트제로 투여될 수도 있다.

경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당제, 산제, 과립제 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 임의의 하기 성분과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 모노스테아르산글리세롤; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이것들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 완충제를 포함할 수도 있다. 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서의 충전제로 사용될 수도 있다.

정제는 임의로는 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압착된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화한 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.

정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 스코어링되거나 코팅제 및 쉘, 예컨대 장용 코팅제 및 제약 제제화 분야에 공지된 다른 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 이것들은 또한 예를 들어 원하는 방출 프로파일이 제공되도록 하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구를 사용하여 그안의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수도 있다. 이것들은 예를 들어 박테리아-보유 필터에 의한 여과 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균화제의 혼입을 통해 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수도 있고, 위장관의 특정 부위에서 임의로는 지연 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 적절하다면, 활성 성분은 1종 이상의 상기한 부형제를 사용한 미세캡슐화 형태일 수도 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용가능한 유화액제, 미세유화액제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 성분에 추가하여 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이것들의 혼합물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

경구 조성물은 불활성 희석제에 추가하여 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수도 있다.

현탁액제 역시 활성 화합물에 추가하여 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이것들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로 제공될 수 있고, 이것은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비-자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.

또한, 질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제 또는 분무 제제를 포함한다.

본 발명의 화합물을 국소 또는 경피 투여하기 위한 투여 형태는 산제, 분무제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 용액제, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 제약상 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.

연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 본 발명의 활성 화합물에 추가하여 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이것들의 혼합물을 함유할 수 있다.

산제 및 분무제는 본 발명의 화합물에 추가하여 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카르본 및 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.

경피 패치제는 본 발명의 화합물을 신체로 제어 전달한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질 중에 용해하거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제가 사용되어 화합물이 피부를 통해 유동되는 것을 증가시킬 수도 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.

안과용 제제, 눈 연고제, 산제, 용액제 등도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용하기 바로 전에 주사가능한 멸균 용액제 또는 분산액제로 재구성될 수 있는 멸균 산제와 조합하여 포함하며, 이것은 항-산화제, 완충제, 정균제, 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이것들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용, 분산액제의 경우에는 필요한 입도의 유지, 및 계면활성제의 사용을 통해 적당한 유동성이 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항-박테리아제 및 항-진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 달성할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속적인 흡수는 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 작용제를 포함시켜 달성할 수 있다.

일부의 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 저속화하는 것이 바람직하다. 이는, 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이후의 약물 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구 투여된 약물 형태의 흡수 지연은 해당 약물을 오일 비히클 중에 용해하거나 현탁시켜 달성된다.

주사가능한 저장부(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해가능한 중합체 중에 대상 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 약물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 또한, 주사가능한 저장부 제제는 해당 약물을 신체 조직과 상용가능한 리포좀 또는 미세에멀젼 중에 포획하여 제조된다.

본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장내 제공될 수 있다. 물론, 이것들은 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이것들은 정제 또는 캡슐제, 주사제, 흡입제, 눈 로션제, 연고제, 좌제 등의 형태로 투여되며, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여, 로션제 또는 연고제에 의한 국소 투여, 및 좌제에 의한 직장내 투여가 가능하다. 경구 투여가 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 통상적으로는 주사에 의한 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 중추 신경계로 직접 들어가는 것이 아니라 환자의 전신으로 들어가서 대사 및 기타 유사 과정을 겪게 되는 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.

이들 화합물은 경구, 예를 들어 분무 등에 의한 비측, 직장, 질내, 비경구, 뇌조내(intracisternal) 및 산제, 연고제 또는 점적제에 의한 국소, 예를 들어 협측 및 설하 경로를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의한 치료를 위해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.

선택된 투여 경로와 무관하게, 본 발명의 화합물은 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있고/있거나 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제약상 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.

본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 활성 성분이 환자에 대한 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 원하는 치료 반응을 달성하는 유효량으로 수득되도록 변경될 수 있다.

선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배출 속도, 처치 기간, 사용된 특정 화합물과 조합 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 처치받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 의학적 병력 및 의학 분야에 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

당업계 통상의 기술을 가진 전문의 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 전문의 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 원하는 치료 효과 달성에 필요한 수준보다 낮은 수준으로 출발하여 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료 효과 달성에 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 투여량은 표시된 진통 효과를 위해 사용되는 경우에 체중 1 kg 당 1일 약 0.0001 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 1 kg 당 1일 약 0.01 내지 약 50 mg, 훨씬 더욱 바람직하게는 1 kg 당 1일 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 HCV-관련 장애를 치료하는 양이다.

원한다면, 활성 화합물의 유효 1일 투여량을 임의로는 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐 적절한 간격을 두고 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 하위 투여량으로 따로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 상기 화합물을 제약 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.

합성 절차

본 발명의 화합물은 하기 조건 중 임의의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 통상적으로 이용가능한 화합물로부터 제조된다.

본 명세서의 범위에서, 내용상 달리 명시하지 않는 한은 본 발명의 화합물의 원하는 특정 최종 생성물의 구성성분이 아니고 단지 쉽게 제거가능한 기를 "보호기"라 칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이것들의 절단 반응은 예를 들어 하기 문헌과 같은 표준 참조문헌에 기재되어 있다:

보호기의 특징은, 이것들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 별법으로는 생리적 조건 (예를 들어, 효소적 절단)하에 쉽게 제거될 수 있다 (즉, 원치않는 2차 반응의 발생 없이 제거될 수 있다)는 점에 있다.

1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 상기 화합물을 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염과 같은 금속 화합물, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민을 화학량론적 양 또는 바람직하게는 사용되는 염-형성제보다 약간만 과량으로 사용하여 처리함으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 산 부가염과 같은 염을 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중성화하거나 이온 교환제로 처리하여 형성될 수 있다.

염은 통상의 방식에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.

본 발명은 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 모든 제약상 허용가능한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 요오드의 동위원소, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위원소, 예컨대 ³²P, 및 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S를 포함한다.

특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C가 혼입의 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단의 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.

보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구치의 감소로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다.

양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 시험하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.

일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자 공지의 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤, d₆-DMSO 등과 같이 동위원소로 치환된 것일 수 있는 것들을 포함한다.

본 발명에 따라 수득가능한 이성질체들의 혼합물은 공지된 방식에 따라 개개의 이성질체로 분리될 수 있고, 부분입체이성질체는 예를 들어 다상 용매 혼합물들 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카겔에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 컬럼에서의 중압 액체 크로마토그래피로 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이로써 수득가능한 부분입체이성질체들 혼합물의 분리, 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 컬럼 물질에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.

중간체 및 최종 생성물은 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용한 표준 방법에 따라 후처리 및/또는 정제될 수 있다.

일반적인 공정 조건

하기 기재는 본 개시내용 전반에서 언급되는 모든 공정에 일반적으로 적용된다.

본 발명의 화합물을 합성하는 공정 단계는 구체적으로 언급된 조건을 포함하여 당업계에 공지된 반응 조건하에서 예를 들어 사용되는 시약에 불활성이고 이것들을 용해하는 용매 또는 희석제를 포함하는 용매 또는 희석제 없이 또는 통상적으로는 이러한 용매 또는 희석제의 존재하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 H⁺ 형태의 양이온 교환제 등과 같은 이온 교환제 없이 또는 이러한 촉매, 축합제 또는 중화제의 존재하에 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃의 온도 범위, 예를 들어 대략 -80℃ 내지 대략 150℃의 온도 범위, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃, 또는 환류 온도에서 대기압하에 또는 밀폐된 용기에서 적절한 경우에는 가압하에 및/또는 불활성 대기하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기하에 수행될 수 있다.

모든 반응 단계에서, 형성되는 이성질체들의 혼합물은 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 하여 개개의 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 임의의 원하는 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로 분리될 수 있다.

임의의 특정 반응에 적합한 용매로서 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급한 것들, 또는 공정에 대한 기재에서 달리 언급하지 않는다면 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이러한 용매들의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.

염을 포함하는 화합물은 수화물의 형태로 수득될 수도 있고, 또는 이것들의 결정이 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수도 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.

또한, 본 발명은 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건하에 형성되거나 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정으로 수득가능한 화합물이 공정 조건하에 생성되어 추가로 계내 가공되는 형태의 공정에 관한 것이다.

전구약물

본 발명은 또한 생체내에서 본원에 기재한 바와 같은 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 적절하고 편리하다면, 본 발명의 화합물에 관한 임의의 언급은 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물까지도 언급하는 것으로 이해해야 한다.

조합

본 발명의 화합물은 대상체에서의 HCV-관련 장애 치료를 위해서 다른 작용제, 예를 들어 화학식 I이거나 화학식 I이 아닌 추가의 HCV-조절 화합물과 조합 사용될 수도 있다.

용어 "조합"은, 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 동일 시간에 독립적으로 투여될 수도 있고, 또는 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용적인 효과를 나타내도록 하는 시간 간격을 두고 따로 투여될 수도 있는, 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미하거나, 또는 이것들의 임의의 조합을 의미한다.

예를 들어, WO 2005/042020 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)은 다양한 HCV 억제제와 사이토크롬 P450 ("CYP") 억제제의 조합을 기재하고 있다. 관련 NS3/4A 프로테아제의 약력학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제가 본 발명의 화합물과 조합 사용될 수 있다. 이러한 CYP 억제제는 리토나비르 (WO 94/14436, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복스아민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 VX-497을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸을 포함한다.

화합물이 CYP 활성을 억제하는 능력을 측정하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, US 6,037,157 및 문헌 [Yun, et al. Drug Metabolism ＆ Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)] (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨) 참조). 예를 들어, 평가할 화합물을 NADPH-생성 시스템의 존재하에 0분, 5분, 10분, 20분 및 30분 또는 다른 적절한 시간 동안 단백질 0.1, 0.5 및 1.0 mg/mL 또는 다른 적절한 농도의 인간 간 미소체 (예를 들어, 시판되는, 풀링되어 특징규명된 간 미소체)와 함께 인큐베이션할 수 있다. 대조군 인큐베이션은 0분 및 30분 동안 간 미소체의 부재하에 수행할 수 있다 (3벌). 샘플을 화합물의 존재에 대해 분석할 수 있다. 화합물 대사의 선형 속도를 제공하는 인큐베이션 조건은 추가 연구에 대한 지침으로 이용될 것이다. 당업계에 공지된 실험을 이용하여 화합물 대사의 역학 (K_m 및 V_max)을 결정할 수 있다. 화합물의 분해 속도가 결정될 수 있으며, 데이타는 라인웨버-버크(Lineweaver-Burk), 이디-호프스티(Eadie-Hofstee) 또는 비-선형 회귀 분석을 이용하여 미캘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 역학에 따라 분석될 수 있다.

이후, 대사 억제 실험을 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (농도 < K_m)을 상기에서 결정된 조건에서 CYP 억제제 (예컨대, 리토나비르)의 존재하에 또는 이것 없이 풀링된 인간 간 미소체와 함께 인큐베이션할 수 있다. 인지되는 바와 같이, 대조군 인큐베이션은 CYP 억제제와의 인큐베이션과 동일한 농도의 유기 용매를 함유해야 한다. 샘플 중 화합물의 농도를 정량화할 수 있으며, 모 화합물의 분해 속도는 대조군 활성의 백분율(％)로 표현되는 속도로 결정될 수 있다.

대상체에서 본 발명의 화합물 및 CYP 억제제의 공동-투여의 영향을 평가하는 방법도 공지되어 있다 (예를 들어, US 2004/0028755 참조. 상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨). 이러한 임의의 방법이 본 발명과 관련하여 조합물의 약력학적 영향을 결정하는데 사용될 수 있었다. 이어서, 본 발명에 따른 처치가 유익한 대상체를 선별할 수 있었다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 CYP3A4의 억제제와 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또다른 실시양태는 동위효소 3A4 ("CYP3A4"), 동위효소 2C19 ("CYP2C19"), 동위효소 2D6 ("CYP2D6"), 동위효소 1A2 ("CYP1A2"), 동위효소 2C9 ("CYP2C9") 또는 동위효소 2E1 ("CYP2E1")의 억제제를 투여하는 방법을 제공한다. 프로테아제 억제제가 VX-950 (또는 그의 입체이성질체)인 실시양태에서, CYP 억제제는 바람직하게는 CYP3A4를 억제한다.

알려져 있는 바와 같이, CYP3A4 활성은 인간에서 널리 관찰된다. 따라서, 동위효소 3A4의 억제와 관련이 있는 본 발명의 실시양태는 광범위한 범위의 환자에게 적용가능할 것으로 예상된다.

따라서, 본 발명은 CYP 억제제를 본 발명의 화합물과 함께 동일한 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로 투여하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물)은 단독 성분으로 투여될 수도 있고, 또는 다른 항-바이러스제, 특히 HCV에 대해 활성인 작용제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수도 있다. 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 작용제를 함께 투여하는 반면, 교대 또는 순차적-단계 요법에서는 유효 투여량의 각 작용제를 연속적으로 또는 순차적으로 투여한다. 일반적으로, 조합 요법이 바이러스에 대해 동시다발적인 스트레스를 유발하기 때문에 전형적으로 교대 요법보다 바람직하다. 주어진 투여량은 약물의 흡수율, 불활성화율 및 배출 속도 뿐만이 아니라 기타 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량 값 또한 경감될 상태의 중증도에 따라 달라질 것임을 알아야 한다. 추가로, 임의의 특정 대상체에 있어서 구체적인 투약법 및 스케쥴은 개별적인 필요성, 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라서 시간 경과에 따라 조정되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 바이러스 감염에 대한 약물의 효능은 약물 내성 바이러스에서 주요 약물에 의해 유발되는 것과는 상이한 유전자 돌연변이를 유도하는 제2 및 아마도 제3의 항-바이러스 화합물과 함께 상기 화합물을 조합 또는 교대 투여함으로써 연장, 증가 또는 복구될 수 있다. 별법으로, 약물의 약력학, 생체내 분포 또는 기타 파라미터는 이러한 조합 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다.

본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 1일 투여량은, 예를 들어 사용된 본 발명의 화합물, 수용자, 투여 방식, 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 바람직한 1일 투여량 범위는 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 1일 약 1 내지 50 mg/kg이다. 환자에게 적합한 1일 투여량은, 예를 들어 약 1 내지 20 mg/kg (p.o. 또는 i.v.)의 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.25 내지 10 mg/kg의 활성 성분, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위화학식의 화합물을 그에 대한 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함한다. 투여 형태 중 보조제의 양은 크게 달라질 수 있다 (예를 들어, 0.00001 내지 1000 mg/kg 활성 성분).

사용되는 보조제에 관한 1일 투여량은, 예를 들어 사용된 화합물, 수용자, 투여 방식 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 라미부딘은 100 mg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다. PEG화 인터페론은 2×10⁶ 내지 10×10⁶ IU, 더욱 바람직하게는 5×10⁶ 내지 10×10⁶ IU, 가장 바람직하게는 8×10⁶ 내지 10×10⁶ IU 범위의 총 주간 투여량으로 1주 1회 내지 3회, 바람직하게는 1주 1회 비경구 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 보조제의 유형이 다양하기 때문에 그 양은 예를 들어 1일 당 0.0001 내지 5,000 mg/kg으로 크게 달라질 수 있다.

C형 간염을 치료하기 위한 현행 표준 치료제는 PEG화 인터페론 알파와 리바비린의 조합물로, 권장량은 1.5 ㎍/kg/주 peg인터페론 알파-2b 또는 180 ㎍/주 peg인터페론 알파-2a이고, 여기에 유전자형 I 환자의 경우에는 48주 동안 1,000 내지 1,200 mg/일의 리바비린이, 유전자형 2/3 환자의 경우에는 24주 동안 800 mg/일의 리바비린이 추가된다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물) 및 본 발명의 보조제는 임의의 통상적인 경로, 특히 장내 경로, 예를 들어 경구 경로를 통해서 예를 들어 마시는 용액제, 정제 또는 캡슐제의 형태로 투여될 수도 있고, 또는 비경구 경로를 통해 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제의 형태로 투여될 수도 있다. 바람직한 특정 제약 조성물은, 예를 들어 UK 2,222,770 A에 기재된 바와 같은 마이크로유화액 기재의 것일 수 있다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물)은 다른 약물 (보조제), 예를 들어 항-바이러스 활성, 특히 항-플라비비리대(Flaviviridae) 활성, 가장 특히 항-HCV 활성을 갖는 약물, 예를 들어 인터페론, 예컨대 인터페론-α-2a 또는 인터페론-α-2b, 예를 들어 인트론(Intron)^? A, 로페론(Roferon)^?, 아보넥스(Avonex)^?, 레비프(Rebif)^? 또는 베타페론(Betaferon)^?, 또는 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들어 알부페론, 항-바이러스제, 예를 들어 리바비린, 라미부딘, 미국 특허 제6,812,219호 및 WO 2004/002422 A2 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물, HCV 또는 다른 플라비비리대 바이러스 코딩된 인자, 예컨대 NS3/4A 프로테아제, 헬리카제 또는 RNA 폴리머라제의 억제제 또는 이러한 억제제의 전구약물, 항-섬유증제(anti-fibrotic agent), 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브, 면역 조절제, 예를 들어 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 예를 들어 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 임의로 인산화된 그의 유사체, 예를 들어 EP 627406 A1, EP 778263 A1, EP 1002792 A1, WO 02/18395, WO 02/76995, WO 02/06268, JP 2002316985, WO 03/29184, WO 03/29205, WO 03/62252 및 WO 03/62248 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 것들과 함께 투여된다.

수용성 중합체에 대한 인터페론의 접합체는 특히 폴리알키렌 옥시드 단독중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이것들의 공중합체 및 이것들의 블럭 공중합체에 대한 접합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄화수소-기재의 중합체 등이 사용될 수 있다. 이러한 인터페론-중합체 접합체는 미국 특허 제4,766,106호, 동 제4,917,888호, 유럽 특허 출원 제0 236 987호, 유럽 특허 출원 제0 510 356호 및 국제 출원 공개 제WO 95/13090호 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인터페론이 완전히 자가유래의 것일 필요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는데 사용되는 인터페론은 포유동물의 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소의 인터페론으로부터 제조될 수도 있고, 또는 재조합 방식으로 생성될 수도 있다. PEG화 인터페론이라고도 알려져 있는 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 접합체가 바람직하다.

특히 바람직한 인터페론의 접합체는 PEG화 α-인터페론, 예를 들어 PEG화 인터페론-α-2a, PEG화 인터페론-α-2b; PEG화 컨센서스(consensus) 인터페론 또는 PEG화 정제된 인터페론-α 생성물이다. PEG화 인터페론-α-2a는 예를 들어 유럽 특허 제593,868호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 예를 들어 상표명 페가시스(PEGASYS)^? (호프만-라 로쉐(Hoffmann-La Roche))로 시판되고 있다. PEG화 인터페론-α-2b는 예를 들어 유럽 특허 제975,369호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 예를 들어 상표명 PEG-인트론 A^? (쉐링 플로(Schering Plough))로 시판되고 있다. PEG화 컨센서스 인터페론은 WO 96/11953 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 바람직한 PEG화 α-인터페론은 PEG화 인터페론-α-2a 및 PEG화 인터페론-α-2b이다. PEG화 컨센서스 인터페론도 바람직하다.

다른 바람직한 보조제는 인터페론의 융합 단백질, 예를 들어 인터페론-α-2a, 인터페론-α-2b의 융합 단백질; 컨센서스 인터페론 또는 정제된 인터페론-α 생성물 (이들 각각은 또다른 단백질과 융합됨)이다. 바람직한 특정 융합 단백질은, 미국 특허 제6,973,322호 및 국제 공개 WO 02/60071, WO 05/003296 및 WO 05/077042 (휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences))에 기재되어 있는 바와 같이 인터페론 (예를 들어, 인터페론-α-2b) 및 알부민을 포함한다. 인간 알부민에 접합된 바람직한 인터페론은 알부페론 (휴먼 게놈 사이언시즈)이다.

시클로필린에 강력하게 결합하지만 면역억제성은 아닌 시클로스포린은 미국 특허 제5,767,069호 및 동 제5,981,479호 (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에서 인용된 시클로스포린을 포함한다. MeIle⁴-시클로스포린이 바람직한 비-면역억제성 시클로스포린이다. 다른 특정한 시클로스포린 유도체가 WO 2006039668 (사이넥시스(Scynexis)) 및 WO 2006038088 (데바이오팜 에스에이(Debiopharm SA)) (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 시클로스포린은 혼합 림프구 반응 (MLR (Mixed Lymphocyte Reaction))에서 시클로스포린 A 활성의 5％ 이하, 바람직하게는 2％ 이하의 활성을 갖는 경우에 비-면역억제성인 것으로 간주된다. 혼합 림프구 반응은 문헌 [T. Meo in "Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979)]에 기재되어 있다. Balb/c 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)로부터의 비장 세포 (0.5×10⁶개)를 CBA 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)로부터의 방사선 조사된 (2000 rad) 또는 미토마이신 C 처리된 비장 세포 0.5×10⁶개와 함께 5일 동안 동시 인큐베이션한다. 방사선 조사된 동종이계 세포는 Balb/c 비장 세포에서 증식 반응을 유도하며, 이는 DNA로의 표지된 전구체 혼입에 의해 측정할 수 있다. 자극자 세포가 방사선 조사 (또는 미토마이신 C 처리)된 것이기 때문에, 이것들은 증식하는 Balb/c 세포에 반응하지는 않지만 이것들의 항원성은 유지한다. MLR에서 시험 화합물에 대해 관찰된 IC₅₀을 대등한 실험에서 시클로스포린 A에 대해 관찰된 IC₅₀과 비교한다. 또한, 비-면역억제성 시클로스포린은 CN 및 하류 NF-AT 경로를 억제하는 능력이 결여되어 있다. [MeIle]⁴-시클로스포린은 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린이다.

리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드)은 상표명 비라졸(Virazole)로 시판되는 합성 비-인터페론-유도 광역 항-바이러스 뉴클레오시드 유사체이다 (문헌 [The Merck Index, 11^th edition, Editor: Budavar, S, Merck ＆ Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989]). 미국 특허 제3,798,209호 및 RE29,835호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)는 리바비린을 개시하고 청구한다. 리바비린은 구아노신과 구조적으로 유사하며, 플라비비리대를 비롯한 여러 DNA 및 RNA 바이러스에 대하여 시험관내 활성을 갖는다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]).

리바비린은 환자의 40％에서 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상으로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준은 저하시키기 않는다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]). 따라서, 리바비린 단독으로는 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 효과적이지 않다. 추가로, 리바비린은 유의한 독성을 가지며, 빈혈을 유도하는 것으로 알려져 있다. 리바비린은 HCV에 대한 단일요법으로는 승인되지 않고, HCV 치료를 위해 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b와의 조합물로는 승인된다.

추가의 바람직한 조합은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 임의의 하위화학식의 화합물)과 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 및/또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720과의 조합이다.

조합 또는 교대 치료에 사용될 수 있는 화합물의 추가의 예는 다음을 포함한다:

(1) 인터페론, 예컨대 인터페론 알파 2a 또는 2b 및 PEG화 (PEG) 인터페론 알파 2a 또는 2b, 예를 들어

(a) 인트론-A^?, 인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션(Schering Corporation), 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재),

(b) PEG-인트론^?, peg인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션, 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재),

(c) 로페론^?, 재조합 인터페론 알파-2a (호프만-라 로쉐, 미국 뉴저지주 너틀리 소재),

(d) 페가시스^?, peg인터페론 알파-2a (호프만-라 로쉐, 미국 뉴저지주 너틀리 소재),

(e) 베레포르(Berefor)^?, 입수가능한 인터페론 알파 2 (베링거 잉겔하임 파마슈티칼, 인크.(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.), 미국 코넥티커트주 릿지필드 소재),

(f) 수미페론(Sumiferon)^?, 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드 (스미토모(Sumitomo), 일본 소재),

(g) 웰페론(Wellferon)^?, 림프아구양 인터페론 알파 n1 (글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)),

(h) 인페르겐(Infergen)^?, 컨센서스 알파 인터페론 (인터뮨 파마슈티칼스 인크.(InterMune Pharmaceuticals, Inc.), 미국 캘리포니아주 브리즈번 소재),

(i) 알페론(Alferon)^?, 천연 알파 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시즈(Interferon Sciences) 및 퍼듀 프레데릭 컴퍼니(Purdue Frederick Co.), 미국 코넥티커트주 소재),

(j) 비라페론(Viraferon)^?,

(k) 컨센서스 알파 인터페론 (암젠, 인크.(Amgen, Inc.), 미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재).

다른 형태의 인터페론은 인터페론 베타, 감마, 타우 및 오메가, 예컨대 세로노(Serono)의 레비프 (인터페론 베타 1a), 비라겐(Viragen)의 옴니페론(Omniferon) (천연 인터페론), 아레스-세로노(Ares-Serono)의 레비프 (인터페론 베타-1a), 바이오메디슨즈(BioMedicines)의 오메가 인터페론, 아마릴로 바이오사이언시즈(Amarillo Biosciences)의 경구 인터페론 알파, 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들어 알부페론 (휴먼 게놈 사이언시즈), 항-바이러스제, 컨센서스 인터페론, 양 또는 소의 인터페론-타우를 포함한다.

수용성 중합체에 대한 인터페론의 접합체는 특히 폴리알키렌 옥시드 단독중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이것들의 공중합체 및 이것들의 블럭 공중합체에 대한 접합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄화수소-기재의 중합체 등이 사용될 수 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인터페론이 완전히 자가유래의 것일 필요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는데 사용되는 인터페론은 포유동물의 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소의 인터페론으로부터 제조될 수도 있고, 또는 재조합 방식으로 생성될 수도 있다. PEG화 인터페론이라고도 알려져 있는 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 접합체가 바람직하다.

(2) 리바비린, 예컨대 리바비린 (1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드) (발레안트 파마슈티칼스 인크.(Valeant Pharmaceuticals, Inc.), 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 레베톨(Rebetol)^? (쉐링 코포레이션, 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재) 및 코페구스(Copegus)^? (호프만-라 로쉐, 미국 뉴저지주 너틀리 소재), 및 개발 중인 신규 리바비린 유사체, 예컨대 발레안트의 레보비린(Levovirin) 및 비라미딘(Viramidine).

(3) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 검정에서 관련 억제를 나타낸 티아졸리딘 유도체 (문헌 [Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18]), 특히 화합물 RD-1-6250 (알킬 장쇄로 치환된 융합 신나모일 잔기를 포함함), RD4 6205 및 RD4 6193.

(4) 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (문헌 [Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220], [Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246]에서 확인됨).

(5) SDS-PAGE 및 자가방사기록 검정에서 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종의 발효 배양 브로쓰로부터 단리된 프로테아제에 대한 활성을 갖는 페난-트렌퀴논, Sch 68631 (문헌 [Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232]) 및 Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum)으로부터 단리됨) (섬광 근접 검정에서 활성이 입증됨. 문헌 [Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952]).

(6) 프로테아제 억제제.

이것의 예는 기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제 (문헌 [Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998], [Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273], [Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, 독일 특허 공개 DE 19914474], [Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679]), 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아를 포함하고, 친전자체에서 종결되는 억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트 (문헌 [Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analoques, PCT WO 99/07734])가 연구되고 있다.

비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (문헌 [Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647], [Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186]), 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (RD3-4082는 아미드에서 14 탄소 쇄로 치환되고, RD3-4078은 파라-페녹시페닐기를 보유함)도 연구되고 있다.

Sch 68631 (페난트렌퀴논)은 HCV 프로테아제 억제제이다 (문헌 [Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996]). 동일 저자의 또다른 예에서, Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨)은 프로테아제 억제제로 확인되었다 (문헌 [Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952]). HCV NS3 프로테아제 효소에 대한 나노몰 역가는 거대분자 에글린 c를 기초로 하는 선택적인 억제제를 디자인하여 달성된 바 있다. 에글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러가지 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리세우스(S. griseus) 프로테아제 A 및 B, ∀-카이모트립신, 카이마제 및 섭틸리신의 강력한 억제제이다 (문헌 [Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997]).

HCV 치료용 프로테아제 억제제를 개시하고 있는 미국 특허는 예를 들어 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하기 위한 시스테인 프로테아제 억제제의 부류를 개시하고 있는 스프루스(Spruce) 등의 미국 특허 제6,004,933호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨), C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 억제제를 개시하고 있는 장(Zhang) 등의 미국 특허 제5,990,276호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨), 레예스(Reyes) 등의 미국 특허 제5,538,865호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)를 포함한다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 펩티드는 코바스 인터내셔널 인크.(Corvas International, Inc.)의 WO 02/008251, 및 쉐링 코포레이션의 WO 02/08187 및 WO 02/008256 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV 억제제 트리펩티드는 베링거 잉겔하임의 미국 특허 제6,534,523호, 동 제6,410,531호 및 동 제6,420,380호, 및 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)의 WO 02/060926 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 디아릴 펩티드는 쉐링 코포레이션의 WO 02/48172 (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리디논은 쉐링 코포레이션의 WO 02/18198 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 02/48157 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 버텍스 파마슈티칼스(Vertex Pharmaceuticals)의 WO 98/17679 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 02/48116 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨) 또한 HCV 프로테아제 억제제를 개시하고 있다.

HCV NS3-4A 세린 프로테아제 억제제, 예컨대 베링거 잉겔하임의 BILN 2061, 버텍스의 VX-950, 쉐링-플로의 SCH 6/7 및 기타 화합물이 현재 임상전 개발 단계에 있다.

기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아, 및 친전자체에서 종결되는 억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트; 비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체, 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (RD3-4082는 아미드에서 14 탄소 쇄로 치환되고, RD3-4078은 파라-페녹시페닐기를 보유함) 및 Sch 68631 (페난트렌퀴논)인 HCV 프로테아제 억제제.

진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리된 Sch 351633은 프로테아제 억제제로 확인되었다. 에글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러가지 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리세우스 프로테아제 A 및 B, a-카이모트립신, 카이마제 및 섭틸리신의 강력한 억제제이다.

미국 특허 제6004933호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)는 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제 부류; HCV NS3 프로테아제의 합성 억제제 (pat); HCV 억제제 트리펩티드 (pat); 디아릴 펩티드, 예컨대 HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제 (pat); HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리딘디온 (pat)을 개시하고 있다.

티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (ref). NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 분석에서 관련 억제를 나타낸 티아졸리딘 유도체, 특히 화합물 RD-16250 (알킬 장쇄로 치환된 융합 신나모일 잔기를 포함함), RD4 6205 및 RD4 6193.

SDS-PAGE 및 자가방사기록 검정에서 스트렙토마이세스 종의 발효 배양 브로쓰로부터 단리된 프로테아제에 대한 활성을 갖는 페난-트렌퀴논, Sch68631 및 Sch351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨) (섬광 근접 검정에서 활성이 입증됨).

(7) HCV NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 억제제, 예컨대 WO 2004/002422 A2 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같은 2'-C-메틸-3'-O-L-발린 에스테르 리보푸라노실 시티딘 (이데닉스(Idenix)), R803 (리겔(Rigel)), JTK-003 (재팬 타바코(Japan Tabacco)), HCV-086 (비로파마/와이어스(ViroPharma/Wyeth)) 및 현재 임상전 개발 단계 중인 기타 화합물,

글리오톡신 (ref) 및 천연 생성물 세룰레닌,

2'-플루오로뉴클레오시드,

WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282 및 미국 특허 제6,812,219호 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같은 기타 뉴클레오시드 유사체.

이데닉스 파마슈티칼스는 국제 공개 제WO 01/90121호 및 동 제WO 01/92282호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 플라비바이러스 (HCV를 포함함) 및 페스티바이러스의 치료에 있어서의 분지된 뉴클레오시드의 용도를 개시하고 있다. 구체적으로, 상기 이데닉스 공개에는 유효량의 생물학적 활성 1', 2', 3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 단독으로 투여하거나 또는 임의로는 제약상 허용가능한 담체 중에서 또다른 항-바이러스제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간 및 다른 수용 동물에서 C형 간염 감염 (및 플라비바이러스 및 페스티바이러스 감염)을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 바람직한 특정의 생물학적 활성 1', 2', 3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드 (텔비부딘(Telbivudine)을 포함함)가 미국 특허 제6,395,716호 및 동 제6,875,751호 (상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.

C형 간염 바이러스를 치료하는 특정 뉴클레오시드 유사체의 용도를 개시하고 있는 다른 특허 출원은 PCT/CA00/01316 (WO 01/32153, 2000년 11월 3일 출원) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315, 2001년 2월 19일자로 바이오켐 파마 인크.(BioChem Pharma, Inc.) (현재, 샤이어 바이오켐, 인크.(Shire Biochem, Inc.)) 출원), PCT/US02/01531 (WO 02/057425, 2002년 1월 18일 출원) 및 PCT/US02/03086 (WO 02/057287, 2002년 1월 18일자로 머크 앤드 컴퍼니 인크.(Merck ＆ Co., Inc.) 출원), PCT/EP01/09633 (WO 02/18404, 2001년 8월 21일 공개, 로쉐 출원), 및 PCT 공개 제WO 01/79246호 (2001년 4월 13일 출원), 동 제WO 02/32920호 (2001년 10월 18일 출원) 및 동 제WO 02/48165호 (파마셋 리미티드(Pharmasset, Ltd.))를 포함한다 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨).

에모리 유니버시티(Emory University)의 PCT 공개 제WO 99/43691호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨. 발명의 영문 명칭: "2'-Fluoronucleosides")는 HCV를 치료하기 위한 특정 2'-플루오로뉴클레오시드의 용도를 개시하고 있다.

엘드럽(Eldrup) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)])은 HCV의 억제에 있어서 2'-개질된 뉴클레오시드의 구조 활성 관련성을 기재하였다.

바트(Bhat) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75])은 HCV RNA 복제의 가능한 억제제로서의 뉴클레오시드 유사체의 합성 및 약력학 특성을 기재하고 있다. 상기 저자는 2'-개질된 뉴클레오시드가 세포-기재의 레플리콘 검정에서 강력한 억제 활성을 나타낸다고 보고하였다.

올센(Olsen) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga) p A76])이 또한 HCV RNA 복제에 대한 2'-개질된 뉴클레오시드의 효과를 기재하였다.

(8) 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제 및 글리오톡신 (문헌 [Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654]), 및 천연 생성물 세룰레닌 (문헌 [Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118]).

(9) HCV NS3 헬리카제 억제제, 예컨대 비로파마의 VP_50406 및 버텍스의 화합물. 다른 헬리카제 억제제 (문헌 [Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 미국 특허 제5,633,358호] (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨), [Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554]).

(10) 바이러스의 5' 비-코딩 영역 (NCR)에서의 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN) (문헌 [Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717]), 또는 NCR의 3'-말단을 포함하는 뉴클레오티드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치한 뉴클레오티드 371-388 (문헌 [Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599], [Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257]), 예컨대 아이시스 파마/엘란(Isis Pharm/Elan)의 아이시스(ISIS) 14803, 하이브리돈(Hybridon)의 안티센스, AVI 바이오파마(AVI bioPharma)의 안티센스.

(11) IRES-의존적 번역의 억제제 (문헌 [Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 일본 특허 공개 JP-08268890], [Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, 일본 특허 공개 JP-10101591]), 예컨대 아이시스 파마/엘란의 아이시스 14803, 아나디스(Anadys)의 IRES 억제제, 이뮤솔(Immusol)의 IRES 억제제 (PTC 요법에 의해 표적화된 RNA 화학).

(12) 리보자임, 예컨대 뉴클레아제-내성 리보자임 (문헌 [Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995]), 및 바버(Barber) 등의 미국 특허 제6,043,077호, 및 드레이퍼(Draper) 등의 미국 특허 제5,869,253호 및 동 제5,610,054호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 리보자임, 예를 들어 RPI의 헵타자임(HEPTAZYME).

(13) HCV 게놈에 대해 지시된 siRNA.

(14) 임의의 다른 메카니즘의 HCV 복제 억제제, 예컨대 비로파마/와이어스의 VP50406, 아킬리온, 애로우(Achillion, Arrow)의 억제제.

(15) 바이러스 침입, 조립 및 성숙을 포함하는 HCV 생활 주기에서의 다른 표적의 억제제.

(16) 면역 조절제, 예컨대 IMPDH 억제제, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 메리메보딥(Merimebodib) (VX-497); 티모신 알파-1 (사이클론(SciClone)의 자닥신(Zadaxin)); 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 임의로 인산화된 그의 유사체.

(17) 항-섬유증제, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이마티니브 (글리벡(Gleevac)), 인데부스(Indevus)의 IP-501 및 인터뮨의 인터페론 감마 1b.

(18) 인터셀(Intercell), 에피뮨/진코(Epimmune/Genecor), 메릭스(Merix), 트리펩(Tripep)의 치료 백신 (크론-백씨(Chron-VacC)), 아반트(Avant)의 면역요법제 (테라포어(Therapore)), 셀엑스시스(CellExSys)의 T 세포 요법제, STL의 모노클로날 항체 XTL-002, 아나디스의 ANA 246 및 ANA 246.

(19) 다른 여러가지 화합물, 예컨대 1-아미노-알킬시클로헥산 (골드(Gold) 등의 미국 특허 제6,034,134호), 알킬 지질 (초키어(Chojkier) 등의 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 다른 항-산화제 (초키어 등의 미국 특허 제5,922,757호), 아만타딘, 담즙산 (오제키(Ozeki) 등의 미국 특허 제5,846,99964호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산 (다이아나(Diana) 등의 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카르복스아미드 (다이안(Diane) 등의 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체 (왕(Wang) 등의 미국 특허 제5,496,546호), 2'3'-디데옥시이노신 (야초안(Yarchoan) 등의 미국 특허 제5,026,687호), 벤즈이미다졸 (콜라시노(Colacino) 등의 미국 특허 제5,891,874호), 식물 추출물 (티사이(Tsai) 등의 미국 특허 제5,837,257호, 오메르(Omer) 등의 미국 특허 제5,725,859호, 및 미국 특허 제6,056,961호) 및 피페리딘 (다이아나 등의 미국 특허 제5,830,905호) (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨). 또한, 스쿠알렌, 텔비부딘, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산, 벤젠디카르복스아미드, 폴리아데닐산 유도체, 글리코실화 억제제, 및 바이러스 감염에 의해 유발되는 세포 손상을 차단하는 비-특이적 세포보호제.

(20) HCV의 치료를 위해 최근 임상전 또는 임상 개발 단계에 있는 임의의 다른 화합물, 예컨대 인터류킨-10 (쉐링-플로), 엔도 랩스 솔베이(Endo Labs Solvay)의 아만타딘(AMANTADINE) (심메트렐(Symmetrel)), 아이던 파마(Idun Pharma)의 카스파제 억제제 IDN-6556, 키론(Chiron)의 HCV/MF59, 나비(NABI)의 시바시르(CIVACIR) (C형 간염 면역 글로불린), 맥심(Maxim)의 세플렌(CEPLENE) (히스타민 디클로라이드), 아이던 파마의 IDN-6556, 툴라릭(Tularik)의 T67 (베타-튜불린 억제제), 인노제네틱스(Innogenetics)의 E2에 대해 지시된 치료 백신, 후지사와 헬라쓰케어(Fujisawa Helathcare)의 FK788, IdB1016 (실리포스(Siliphos), 경구 실리빈-포스파티딜 콜린 파이토좀), 트리메리스(Trimeris)의 융합 억제제, 임테크(Immtech)의 디케이션(Dication), 애틀론 메디칼(Aethlon Medical)의 헤모퓨리파이어(hemopurifier), 유나이티드 쎄라퓨틱스(United Therapeutics)의 UT 231B.

(21) 아나디스에서 개발한 TlR7 (toll-유사 수용체)의 퓨린 뉴클레오시드 유사체 길항제, 예를 들어 이소토라빈 (ANA245) 및 그의 전구약물 (ANA975) (유럽 출원 EP 348446 및 EP 636372, 국제 공개 WO 03/045968, WO 05/121162 및 WO 05/25583, 및 미국 특허 제6/973322호 (상기 문헌은 각각 참고로 포함됨)에 기재되어 있음).

(21) 진랩스(Genelabs)에서 개발하고, 국제 공개 WO 2004/108687, WO 2005/12288 및 WO 2006/076529 (상기 문헌은 각각 참고로 포함됨)에 기재된 비-뉴클레오시드 억제제.

(22) 본 발명의 화합물과 조합 사용될 수 있는 기타 보조제 (예를 들어, 비-면역조절 또는 면역조절 화합물), 예컨대 WO 02/18369 (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에 명시된 화합물 (이에 제한되지 않음).

본 발명의 방법은 또한 면역조절제, 항-바이러스제, HCV 프로테아제의 억제제, HCV 생활 주기 내 또다른 표적의 억제제, CYP 억제제 또는 이것들의 조합으로부터 선택된 추가의 작용제를 포함하는 또다른 성분의 투여를 포함할 수 있다.

따라서, 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또다른 항-바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 작용제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 항-바이러스제는 면역조절제, 예컨대 α, β 및 δ 인터페론, PEG화 유도체화된 인터페론-a 화합물 및 티모신; 다른 항-바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활 주기 내 다른 표적의 억제제, 예컨대 헬리카제, 폴리머라제 및 메탈로프로테아제 억제제; 내부 리보솜 진입의 억제제; 광역 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예를 들어, 미국 특허 제5,807,876호, 동 제6,498,178호, 동 제6,344,465호, 동 제6,054,472호, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331의 화합물), 및 미코페놀산 및 그의 유도체, 예컨대 VX-497, VX-148 및/또는 VX-944 (이에 제한되지 않음) 또는 이것들의 임의의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

상기 기재에 따라, 본 발명은 추가의 측면에서 다음을 제공한다:

ㆍ a) 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위화학식의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 보조제, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 제2 약물 작용제를 포함하는 제약 조합물.

ㆍ 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위화학식의 화합물, 및 보조제, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 제2 약물 작용제를 공동-투여, 예를 들어 동시 투여하거나 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기에서 정의된 방법.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 한 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 투여되거나 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료법을 포함한다. 고정 조합물도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 그의 제약 활성 성분 중 1종만을 적용하는 단일요법에 비해 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적인 치료 효과가 나타난다.

본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분은 별도로, 함께 또는 이것들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 숙련된 전문인에 의해 인지되는 바와 같이, 인터페론의 투여량은 전형적으로 IU로 측정된다 (예를 들어, 약 4×10⁶ IU 내지 약 12×10⁶ IU).

따라서, 추가의 작용제가 또다른 CYP 억제제로부터 선택되는 경우, 상기 방법은 2종 이상의 CYP 억제제를 사용할 것이다. 각각의 성분은 1종 이상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 각각의 투여 형태는 임의의 순서로 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 작용제는 별도의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 별법으로, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 작용제를 임의의 조합으로 함께 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 억제제 화합물을 하나의 투여 형태로 제제화할 수 있고, 추가의 작용제를 또다른 투여 형태로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 별도의 투여 형태를 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다.

별법으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재한 바와 같은 추가의 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물, 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.

본 발명의 예시

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이것이 본 발명을 추가로 제한하는 것으로 간주되어선 안된다. 실시예 전반에 걸쳐 이용된 검정법은 수용되는 것이다. 이러한 검정에서 입증된 효능은 대상체에서 예상되는 효능이다.

일반적인 합성 방법

본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]으로 제조할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 당업자 공지의 유기 합성 방법으로 제조할 수 있다.

약어 목록

Ac 아세틸

ACN 아세토니트릴

AcOEt/EtOAc 에틸 아세테이트

AcOH 아세트산

aq 수성

Ar 아릴

Bn 벤질

Boc tert-부틸옥시 카르보닐

Bu 부틸 (nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸)

CDI 카르보닐디이미다졸

CH₃CN 아세토니트릴

DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데크-7-엔

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DIPEA N-에틸디이소프로필아민

DMAP 디메틸아미노피리딘

DMF N,N'-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EI 전기분무 이온화

ES+ 전기분무 (양성 방식)

ES- 전기분무 (음성 방식)

Et₂O 디에틸에테르

Et₃N 트리에틸아민

에테르 디에틸에테르

EtOH 에탄올

FC 플래쉬(flash) 크로마토그래피

h 시간

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-

테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-

테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HCl 염산

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

H₂O 물

L 리터

LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광법

Me 메틸

MeI 요오도메탄

MeOH 메탄올

mg 밀리그램

min 분

mL 밀리리터

MS 질량 분광법

Pd/C 목탄상 팔라듐

PG 보호기

Ph 페닐

Prep 정제용

Rf 전방비(ratio of fronts)

RP 역상

Rt 체류 시간

rt 실온

SiO₂ 실리카겔

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

HPLC 방법:

방법 A:

HPLC

기기: 아질런트(Agilent) 시스템

컬럼: 워터스 시메트리(waters symmetry) C18, 3.5 ㎛, 2.1×50 mm, 유속 0.6 mL/분

용매: CH₃CN (0.1％ CF₃CO₂H), H₂O (0.1％ CF₃CO₂H)

구배: 제0분 내지 제3.5분: 20％→95％ CH₃CN, 제3.5분 내지 제5분: 95％ CH₃CN, 제5.5분 내지 제5.55분: 95％→20％ CH₃CN

방법 B: 마이크로매스(Micromass) ZMD MS 검출기가 장착된 아질런트 1100 LC 크로마토그래피 시스템. 정지상으로서의 워터스 엑스-테라(Waters X-Terra)™ C-18 컬럼 (30×3 mm, 2.5 ㎛ 입도)에서 A (5％ 아세토니트릴 및 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 B (0.045％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)로 구성된 2원 구배를 이동상으로 사용함.

하기하는 용출 프로파일을 적용함: 3.5분 동안 B 5％→B 95％의 선형 구배 (유속 0.6 mL/분), 이후 0.5분 동안 B 95％의 등용매 용출 (유속 0.7 mL/분), 이후 0.5분 동안 B 95％의 등용매 용출 (유속 0.8 mL/분), 이후 0.2분 동안 B 95％→B 5％의 선형 구배 (유속 0.8 mL/분), 이후 0.2분 동안 B 5％의 등용매 용출 (유속 0.7 mL/분).

방법 C:

HPLC

기기: 콘트론, 크로마-시스템(Kontron, Kroma-System)

컬럼: 마쉐리-나겔(Macherey-Nagel), 리크로스피어(Lichrosphere) 100-5 RP 18

용매: CH₃CN (0.1％ CF₃CO₂H), H₂O (0.1％ CF₃CO₂H)

구배: 제0분 내지 제5분: 10％→100％ CH₃CN, 제5분 내지 제7.5분: 100％ CH₃CN (유속 1.5 mL/분)

실시예 1:

단계 1-A:

CH₂Cl₂ (15.0 mL) 중 Boc-L-t-부틸-gly-OH (711 mg, 3.08 mmol, 1.0 당량) 및 아미노 알콜 I (600 mg, 3.08 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -20℃에서 HATU (1.4 g, 3.69 mmol, 1.2 당량)를 첨가한 후에 DIPEA (1.6 mL, 9.2 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 -20℃에서 24시간 동안 교반하고 0℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1.0 N HCl 수용액으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1/1)로 정제하여 생성물 1a를 수득하였다. 실측치 m/z ES+ = 409.

아세톤 (10.0 mL) 중 알콜 1a (890 mg)의 용액에 -5℃에서 존스(Jones') 시약 (3.0 M, 5.0 mL)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, i-PrOH (5.0 mL)를 서서히 첨가하여 상기 반응물을 켄칭(quenching)시킨 후에 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 농축시켜서 생성물 1b를 수득하였다. 실측치 m/z ES+ = 423.

단계 1-B:

DMF (8.0 mL) 및 CH₂Cl₂ (8.0 mL) 중 산 (906 mg, 2.1 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (958 mg, 2.5 mmol, 1.2 당량), 아미노 알콜 (492 mg, 2.4 mmol, 1.1 당량) 및 N-메틸-모르폴린 (0.692 mL, 6.3 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃ 수용액 및 EtOAc/디에틸 에테르 1/1을 첨가하였다. 2개의 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOH, 9/1)로 정제하여 생성물 1c를 수득하였다. 실측치 m/z ES+ = 577.

단계 1-C:

CH₂Cl₂ (0.6 mL) 중 알콜 1c (450 mg)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.504 mL)를 첨가한 후에 DMSO (0.6 mL) 중 Py·SO₃ 착체 (372 mg)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카겔 컬럼에 로딩하고, 헵탄/아세톤으로 세정하여 생성물 1d를 수득하였다. 실측치 m/z ES+ = 575.

생성물을 디옥산 중 4.0 M HCl 15 mL 중에 용해하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 헵탄 50 mL로 희석하고 농축시켜서 조 생성물 1e를 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 실측치 m/z ES+ = 475.

I에서 1c로의 별법의 합성 경로

CH₂Cl₂ (20.0 mL) 중 I (1.95 g, 10 mmol)의 용액에 실온에서 Boc 무수물 및 DIPEA (0.434 mL, 10.5 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 2/1)로 정제하여 생성물 1a' 2.1 g을 수득하였다.

아세톤 (30.0 mL) 중 알콜 1a' (3.0 g, 10.2 mmol)의 용액에 0℃에서 존스 시약 (12.2 mL, 30.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 i-PrOH (5.0 mL) 첨가로 켄칭시켰다. 이어서, 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 이어서, 조 물질 1b'를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

CH₂Cl₂ (8.0 mL) 및 DMF (8.0 mL) 중 카르복실산 1b' (1.0 g, 3.2 mmol)의 용액에 0℃에서 II (673 mg, 3.2 mmol, 1.0 당량)를 첨가한 후에 HATU (1.45 g, 3.8 mmol, 1.2 당량) 및 N-메틸 모르폴린 (1.05 mL, 9.6 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 1.0 N HCl 수용액 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/아세톤, 1/1)로 정제하여 생성물 1c' 975 mg을 수득하였다. 실측치 MS ES+ = 464.

1c'를 함유하는 플라스크에 디옥산 중 4.0 N HCl 10 mL를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 조 생성물 1d'를 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 실측치 MS ES+ = 364, ES- = 362.

CH₂Cl₂ (7.0 mL) 중 Boc-L-t-부틸-gly-OH (297 mg, 1.29 mmol, 1.0 당량), 1d' (515 mg, 1.29 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 -20℃에서 HATU (585 mg, 1.54 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (0.696 mL, 4.0 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 -20℃에서 12시간 동안 교반한 후에 0℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 1.0 N HCl 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/아세톤, 1/1)로 정제하여 생성물 1c 610 mg을 수득하였다. 실측치 MS ES+ = 577, ES- = 575.

실시예 2:

단계 2-A:

중간체 2a를 1f의 합성에 대하여 기재한 절차에 따라 제조하였다. 실측치 MS ES+ = 491.

단계 2-B:

CH₂Cl₂ (7.0 mL) 및 DMF (7.0 mL) 중 Boc-L-시클로헥실-gly-OH (0.391 g, 1.53 mmol) 및 2a (800 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (697 mg, 1.8 mmol, 1.2 당량) 및 N-메틸 모르폴린 (0.505 mL, 4.6 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 1.0 N HCl 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/아세톤, 1/1)로 정제하여 생성물 2b를 수득하였다. 실측치 MS ES+ = 730, ES- = 728.

2b (1.02 g)를 함유하는 플라스크에 디옥산 중 4.0 N HCl (10.0 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 조 물질 2를 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 실측치 MZ ES+ = 630, ES- = 628.

실시예 3:

단계 3-A

단계 3-B

CH₂Cl₂ (20.0 mL) 중 Boc-L-t-부틸-gly-OH (555 mg, 1.29 mmol, 1.0 당량)의 냉각된 용액 (0℃)에 HATU (960 mg, 2.50 mmol, 1.05 당량) 및 DIPEA (1.46 mL, 8.40 mmol, 3.5 당량)를 첨가하고, 상기 용액을 15분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ (5.0 mL) 중 아민 3a (1.28 g, 2.40 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (0.43 mL, 2.40 mmol, 1.0 당량)의 사전 혼합된 용액을 상기 활성화된 산에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 1.0 N HCl 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/아세톤, 1/1)로 정제하여 생성물 3b를 수득하였다. 실측치 MS ES+ = 704, ES- = 702.

3b (1.02 g)를 함유하는 플라스크에 디옥산 중 4.0 N HCl (10.0 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 조 물질 3을 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 실측치 MZ ES+ = 604, ES- = 602.

실시예 4: 화합물 A-6

단계 4-A:

Pd/C (10 중량％, 건조물 30 mg) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물에 L-피페콜린산 4a (2.3 mmol, 300 mg) 및 아세톤 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 atm의 H₂하에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 플라스크를 N₂로 퍼징(purging)하고, 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 감압하에 메탄올을 제거하여 원하는 생성물 4b (310 mg)를 수득하였다. 실측치 m/z ES+ = 171.

단계 4-B

DMF (0.8 mL) 및 CH₂Cl₂ (0.8 mL) 중 N-이소프로필-피페콜린산 4b (26 mg, 0.15 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (63 mg, 0.17 mmol, 1.1 당량), 아민 2 (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량) 및 N-메틸-모르폴린 (0.07 mL, 0.60 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃ 수용액 및 EtOAc/디에틸 에테르 1/1을 첨가하였다. 2개의 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤/헵탄, 6/4)로 정제하여 생성물 4c를 수득하였다. 실측치 m/z ES+ = 783.

단계 4-C

CH₂Cl₂ (1.0 mL) 중 알콜 4c (122 mg, 0.16 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.109 mL, 0.62 mmol)를 첨가한 후에 DMSO (1.0 mL) 중 삼산화황 피리딘 착체 (50 mg, 0.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카겔 컬럼에 바로 로딩하고 아세톤/헵탄 20％→75％로 세정하여 생성물 4 (50 mg)를 수득하였다. 실측치 ES (M+H⁺) = 781.65.

실시예 5: 화합물 A-44

단계 5-A

아민 3 (실시예 3에서와 같이 합성함)을 단계 4-B에서와 같이 4b와 커플링하고, 단계 4-C에서와 같이 산화시켜서 5를 수득하였다 (ES (M+H⁺) = 755.61).

실시예 6: 화합물 A-15

단계 6-A

DCM (80.0 mL) 및 메탄올 (80 mL) 중 (R)-3-피페리딘-카르복실산 6a (1.0 당량, 5.0 g, 38.7 mmol), Et₃N (0.9 당량, 5.0 mL, 35.9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaCNBH₃ (2.6 당량, 6.4 g, 102 mmol)을 한번에 첨가하였다. 아세트알데히드 (3.0 당량, 6.5 mL, 116 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 아세토니트릴 (80 mL)을 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 디옥산 중 4 N HCl (80 mL)을 첨가하고, 에틸 에테르 (80 mL)를 첨가하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물 6b (0.90 g)를 수득하였다.

단계 6-B

DMF (1.0 mL) 중 산 6a (26 mg, 0.15 mmol)의 용액에 HOBt (31 mg, 0.23 mmol) 및 EDCI (43 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, CH₂Cl₂ (0.8 mL) 중 아민 2 (100 mg, 0.15 mmol) 및 N-메틸-모르폴린 (0.07 mL, 0.60 mmol, 4.0 당량)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃ 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 2개의 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤/헵탄, 6/4)로 정제하여 생성물 6c를 수득하였다. 실측치 m/z ES+ = 769.

단계 6-C

CH₂Cl₂ (1.0 mL) 중 알콜 6c (44 mg, 0.06 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.3 mL, 0.24 mmol)를 첨가한 후에 DMSO (1.0 mL) 중 삼산화황 피리딘 착체 (19 mg, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카겔 컬럼에 바로 로딩하고 아세톤/헵탄 20％→75％로 세정하여 생성물 6 (22 mg)을 수득하였다. 실측치 ES (M+H⁺) = 767.79

실시예 7: 화합물 A-4

단계 7-A

단계 4-A에 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.

단계 7-B

실시예 6에서와 같이 커플링하고 산화시켰다. 7을 수득하였다. 실측치 ES (M+H⁺) = 781.56.

실시예 8: 화합물 A-50

단계 8-A

메탄올 (8.0 mL) 중 Pd/C (10 중량％, 건조물 50 mg)의 현탁액에 R-니페코트산 8a (3.87 mmol, 500 mg) 및 파라포름알데히드 (5.8 mmol, 174 mg)를 첨가하였다. 상기 플라스크에 H₂를 충전하고, H₂ 벌룬하에 3시간 동안 50℃에서 교반을 유지하였다. 이 시점에서, ¹³C NMR에서는 상기 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 N₂로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압하에 메탄올을 제거하여 원하는 생성물 8b (500 mg)를 수득하였다.

단계 8-B

실시예 6에서와 같이 커플링하고 산화시켰다. 8을 수득하였다. 실측치 ES (M+H⁺) = 753.42

실시예 9: 화합물 A-73

단계 9-A

9a를 단계 4-A에서와 같이 합성하고, 실시예 6에서와 같이 커플링하고 산화시켰다. 실측치 9 m/z ES (M+H⁺) = 727.37

실시예 10 - 아미노- 알콜 D-9의 합성 제조예

단계 1: 중간체 D-2의 제조

톨루엔 (235 mL) 중 (S)-(+)-5-히드록시메틸-2-피롤리디논 D-1 (20.0 g, 0.17 mol), 벤즈알데히드 (20.3 g, 0.19 mol) 및 p-톨루에노술폰산 (0.38 g, 0.002 mol)의 혼합물을 17시간 동안 환류시키면서, 딘-스타르크(Dean-Stark) 물 분리기를 사용하여 물을 수집하였다. 냉각된 반응 혼합물을 5％ NaHCO₃ (2×50 mL), 포화 NaHSO₃ (4×50 mL) 및 염수 (2×5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고 농축시켜서 화합물 D-2 (31.2 g, 88.5％)를 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

단계 2: 중간체 D-3의 제조

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 2-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 화합물 D-2 50.8 g (0.250 mol) 및 THF 400 mL를 충전하였다. 상기 용액을 내부 온도 -75±2℃로 냉각시키고, THF 중 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 262.5 mL (0.263 mol)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 -75±2℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 -75±2℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF 200 mL 중 시클로부타논 19.3 g (0.275 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 -75±2℃로 유지하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 700 mL를 0.5시간에 걸쳐 내부 온도 -75℃ 내지 -35℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 20±2℃로 가온하고, 에틸 아세테이트 700 mL를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 2×500 mL로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 15％ 수성 염화나트륨 700 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층 (약 2.7 L)을 감압하에 (75 내지 32 mbar) 내부 온도 30℃ 내지 35℃에서 농축시켜서 조 화합물 D-3 71.7 g을 오일로서 수득하였다.

단계 3: 중간체 D-4의 제조

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 1-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 화합물 D-3 34.2 g (0.125 mol) 및 CH₂Cl₂ 420 mL를 충전하였다. 상기 용액을 내부 온도 0±2℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 63.2 g (0.63 mol)을 25분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 0±2℃로 유지하였다. 이어서, 4-(디메틸아미노)피리딘 3.1 g (0.025 mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 0±2℃에서 20분 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 21.5 g (0.19 mol)을 25분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 0±2℃로 유지하고, 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 43±2℃로 가온하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 0±2℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액 280 mL 및 에틸 아세테이트 280 mL를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 2×250 mL로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 15％ 수성 염화나트륨 350 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층 (약 1.4 L)을 감압하에 (150 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜서 조 화합물 D-4 32.5 g을 오일로서 수득하였다.

단계 4: 중간체 D-5의 제조

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 2-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 칼륨 tert-부톡시드 28.0 g (0.25 mol) 및 DMSO 215 mL를 충전하였다. 상기 혼합물을 내부 온도 22±2℃에서 15분 동안 교반하여 용액을 수득하였고, 2-니트로프로판 22.3 g (0.25 mol)을 45분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 22℃ 내지 32℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 22±2℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DMSO 90 mL 중 조 화합물 D-4 31.9 g (0.125 mol)의 용액을 25분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 22±2℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 22±2℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 100±2℃로 가온하고, 이 온도에서 85시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 0±2℃로 냉각시키고, 물 610 mL 및 에틸 아세테이트 600 mL를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 2×300 mL로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 15％ 염화나트륨 수용액 3×400 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층 (약 1.2 L)을 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜서 조 화합물 D-5 34.3 g을 짙은 오렌지색 오일로서 수득하였다.

단계 5: 중간체 D-6의 제조

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 1-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 화합물 D-5 32.7 g (0.11 mol) 및 THF 0.7 L를 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 0±2℃로 냉각시키고, LiAlH₄ 12.5 g (0.33 mol)을 1시간에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 0±2℃로 유지하였다. 상기 혼합물을 내부 온도 0±2℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 22±2℃로 가온하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 0±2℃로 냉각시키고, 물 12.5 mL 및 15％ 수산화나트륨 수용액 12.5 mL 및 물 37.5 mL를 25분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 22±2℃로 가온하고, 에틸 아세테이트 180 mL 및 물 35 mL를 첨가하였다. 고체를 뷔흐너(Buechner) 깔때기에서의 여과로 수집하고, 상기 고체를 에틸 아세테이트 2×90 mL 및 물 2×20 mL로 세척하였다. 여액의 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 2×15 mL로 추출하였다. 유기 층들을 합하고 (약 1.1 L), 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 220 mL 중에 용해하고, 15％ 염화나트륨 수용액 70 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층 (약 0.27 L)을 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜서 조 화합물 D-6 30.5 g을 짙은 오렌지색 오일로서 수득하였다.

단계 6: 중간체 D-7의 제조

파르(Parr) 수소화 병에 조 화합물 D-6 15.0 g (0.053 mol), 이소프로필 아세테이트 75 mL, 아세트산 9 mL (0.158 mol) 및 10％ Pd/C (50％ 습윤) 7.5 g을 충전하였다. 상기 파르 병을 우선 질소 (40 psi)로 3회 세정 및 통풍시킨 후에 수소 (50 psi)로 3회 세정 및 통풍시켰다. 이어서, 상기 파르 병을 수소 (60 psi)로 가압하고, 내부 온도 22±2℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 상기 반응 혼합물을 4.0 g의 셀라이트 패드에서 여과하였다. 상기 셀라이트 패드를 이소프로필 아세테이트 3×15 mL로 세척하였다. 여액을 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켰다. 잔류물에 이소프로필 아세테이트 3×25 mL를 첨가하고, 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켰다. 잔류물에 물 50 mL 및 6 N 수산화나트륨 수용액 25 mL를 pH가 약 12가 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 이소프로필 아세테이트 3×100 mL를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기 층들을 합하고, 15％ 염화나트륨 수용액 80 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층 (약 0.35 L)을 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜서 조 화합물 D-7 (부분입체이성질체 혼합물) 10 g을 짙은 오렌지색 오일로서 수득하였다.

단계 7: 중간체 D-8의 제조

우선 디-p-톨루오일-D-타르타르산으로 처리한 후에 디-p-톨루오일-L-타르타르산으로 처리하여 부분입체이성질체 혼합물 D-7을 분리함:

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 100-mL의 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 화합물 D-7 (부분입체이성질체 혼합물 1:1) 4.77 g (0.0244 mol) 및 200 프루프 에탄올 50 mL를 충전하였다. 이어서, 200 프루프 에탄올 30 mL 중 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 9.44 g (0.0244 mol)의 용액을 7분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 20℃ 내지 25℃로 유지하고, 상기 혼합물을 내부 온도 22±2℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 내부 온도 50±2℃로 가온하고, 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고체를 뷔흐너 깔때기에서의 고온 여과로 수집하고, 상기 고체를 200 프루프 에탄올 3×5 mL로 세척하였다. 여액을 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켰다. 잔류물에 물 20 mL 및 6 N 수산화나트륨 수용액 8 mL를 pH가 약 12가 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 이소프로필 아세테이트 3×35 mL를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기 층들을 합하고, 15％ 염화나트륨 수용액 25 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켰다. 잔류물 (약 3.1 g, 0.0159 mol)에 200 프루프 에탄올 20 mL를 첨가한 후에 200 프루프 에탄올 10 mL 중 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산 4.29 g (0.0111 mol)의 용액을 7분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 20℃ 내지 23℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 22±2℃에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 내부 온도 50±2℃로 가온하고, 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 내부 온도 22±2℃로 냉각시켜 고체를 뷔흐너 깔때기에서의 여과로 수집하고, 상기 고체를 200 프루프 에탄올 3×5 mL로 세척하였다. 이어서, 상기 고체 (약 2.03 g)를 200 프루프 에탄올 25 mL 중에 내부 온도 22±2℃에서 현탁하고, 상기 혼합물을 내부 온도 77±2℃로 가온하였다. 이어서, 메탄올 40 mL를 서서히 첨가하여 환류되는 용액을 수득하였다. 상기 용액을 내부 온도 40±2℃로 냉각시키고, 상기 용액을 감압하에 (50 내지 40 mbar) 내부 온도 38±2℃에서 배치 부피가 약 25 내지 30 mL (밝은 현탁액)이 될 때까지 농축시켰다. 이어서, 내부 온도 22±2℃로 냉각시키고, 상기 현탁액을 48시간 동안 교반하였다. 고체를 뷔흐너 깔때기에서의 여과로 수집하고, 상기 고체를 200 프루프 에탄올 3×2 mL로 세척하였다. 고체를 감압하에 (20 mbar) 35℃에서 12시간 동안 건조시켜서 D-8 염 1.27 g을 원하는 부분입체이성질체/원치않는 부분입체이성질체 = 97.4/2.6 비율로 수득하였다 (원하는 부분입체이성질체는 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 2/1 비율로 사용하여 염을 형성함).

단계 8: 중간체 D-9의 제조

D-8 (1.27 g)에 물 6 mL 및 6 N 수산화나트륨 수용액 1 mL를 pH 약 12가 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 이소프로필 아세테이트 3×10 mL를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기 층들을 합하고, 15％ 염화나트륨 수용액 10 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 감압하에 (100 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜서 D-9 화합물 0.656 g을 매우 밝은 황색 오일로서 수득하였다.

실시예 11: 스피로시클릭 아미노알콜에 대한 E-5 합성 중간체의 합성

단계 1: E-2의 합성

기계적 교반기, 딘-스타르크 분리기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 1-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-(+)-5-히드록시메틸-2-피롤리디논 E-1 46.1 g (0.4 mol), 4-브로모벤즈알데히드 81.4 g (0.44 mol), p-톨루에노술폰산 0.84 g (0.0044 mol) 및 THF 300 mL를 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 110±2℃로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 약 20시간 동안 교반하면서, 딘-스타르크 물 분리기를 사용하여 물 (약 7 mL)을 수집하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 내부 온도 20±2℃로 냉각시켜 5％ 중탄산나트륨 수용액 2×25 mL, 중아황산나트륨 포화 수용액 3×50 mL 및 물 2×50 mL로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하여 톨루엔으로 세척하고, 유기 층을 감압하에 (75 내지 32 mbar) 내부 온도 30℃ 내지 35℃에서 농축시켜서 조 화합물 E-2 94.8 g을 오일로서 수득하였고, 이것은 실온에서 2일이 지난 후에 결정화되었다. 조 화합물 E-2를 다음 단계에 바로 사용하였다.

단계 2: E-3의 합성

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 2-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 화합물 E-2 52.8 g (0.187 mol) 및 THF 300 mL를 충전하였다. 상기 용액을 내부 온도 -75±2℃로 냉각시키고, THF 중 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 196.6 mL (0.197 mol)를 1시간에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 -75±2℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 -75±2℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF 150 mL 중 시클로부타논 14.5 g (0.207 mol)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 -75±2℃로 유지하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 510 mL를 20분에 걸쳐 내부 온도 -75℃ 내지 -35℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 20±2℃로 가온하고, 에틸 아세테이트 510 mL를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 2×360 mL로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 15％ 수성 염화나트륨 480 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층 (약 2 L)을 감압하에 (75 내지 32 mbar) 내부 온도 30℃ 내지 35℃에서 농축시켜서 조 화합물 E-3 64.8 g을 오일로서 수득하였고, 이것은 실온에서 2일이 지난 후에 결정화되었다. 조 화합물 E-3을 다음 단계에 바로 사용하였다.

단계 3: E-4의 합성

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 2-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 화합물 E-3 51.0 g (0.145 mol) 및 THF 450 mL를 충전하였다. 상기 용액을 내부 온도 0±2℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 73.3 g (0.73 mol)을 20분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 0±2℃로 유지하였다. 이어서, 4-(디메틸아미노)피리딘 3.54 g (0.029 mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 0±2℃에서 25분 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 26.1 g (0.23 mol)을 30분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 0±2℃로 유지하고, 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 65±2℃로 가온하고, 이 온도에서 약 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 22±2℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액 315 mL 및 에틸 아세테이트 315 mL를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 2×315 mL로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 12％ 수성 염화나트륨 300 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층 (약 1.4 L)을 감압하에 (150 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜서 조 화합물 E-4 52.6 g을 갈색 고체로서 수득하였다.

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 0.5-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 화합물 E-4 52.6 g 및 200 프루프 에탄올 120 mL를 충전함으로써 화합물 E-4가 결정화되었다. 상기 반응물을 내부 온도 65±2℃로 가온시켜서 짙은 색상의 용액을 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 22±2℃로 약 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 여과하고, 고체를 차가운 200 프루프 에탄올 4×10 mL로 세척하였다. 상기 고체를 감압하에 (20 mbar) 35℃에서 24시간 동안 건조시켜서 순수한 화합물 E-4 25.8 g을 수득하였다.

단계 4: E-5 및 E-6의 합성

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 250-mL의 4구 둥근 바닥 플라스크에 칼륨 tert-부톡시드 11.73 g (0.105 mol) 및 DMSO 45 mL를 충전하였다. 상기 혼합물을 내부 온도 22±2℃에서 15분 동안 교반하여 용액을 수득하였고, 2-니트로프로판 9.32 g (0.105 mol)을 15분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 23℃ 내지 43℃로 유지하였다. 내부 온도 65±2℃로 가온하고, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 E-4 25.0 g (0.075 mol)을 고체로서 15분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 65℃ 내지 68℃로 유지하였다. DMSO 2 mL로 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 100±2℃로 가온하고, 이 온도에서 84시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 22±2℃로 냉각시키고, 6％ 염화나트륨 수용액 47 mL 및 TBME 26 mL를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 TBME 2×30 mL로 세척하였다. 유기 층들을 합하고, 6％ 염화나트륨 수용액 30 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층 (약 100 mL)을 감압하에 (150 내지 12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜서 조 화합물 E-5 26.0 g을 짙은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 톨루엔 20 mL 중에 용해하고, 이것을 실리카겔 90.0 g을 함유하는 컬럼에 로딩하였다. 상기 컬럼을 톨루엔 1.6 L로 용출시키면서 상기 용출액을 0.2 L 분취액으로서 수집하였다. 처음 7개의 분취액을 합하고 이것 (약 1.4 L)을 감압하에 (80 -12 mbar) 내부 온도 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜서 조 화합물 E-5 19.7 g을 진한 오렌지색 오일로서 수득하였다.

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 250-mL의 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 화합물 E-5 19.4 g 및 200 프루프 에탄올 55.8 mL를 충전하였다. 상기 플라스크를 내부 온도 50±2℃로 가온하여 균질한 용액을 수득하였다. 물 12.2 mL를 5분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 47℃ 내지 50℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 40±2℃로 냉각시키고, 여기에 화합물 E-6 (원하는 부분입체이성질체) 약 15 mg을 시딩(seeding)하였다.

이어서, 내부 온도 22±2℃로 약 30분에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 여과하고, 고체를 에탄올/물 (80％ v/v) 3×15 mL로 세척하였다. 상기 고체를 고체 감압하에 (20 mbar) 35℃에서 5시간 동안 건조시켜서 화합물 5 (원치 않는 화합물/원하는 화합물 약 34/66의 비율) 11.26 g을 수득하였다.

기계적 교반기, 적하 깔때기, 디지탈 온도계 및 질소 유입구-배출구가 달린 응축기가 장착된 250-mL의 4구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 E-5 (원치 않는 화합물/원하는 화합물 약 34/66의 비율) 11.26 g 및 200 프루프 에탄올 55.8 mL를 충전하였다. 상기 반응물을 내부 온도 50±2℃로 가온하여 용액을 수득하였다. 물 12.2 mL를 5분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 47℃ 내지 50℃로 유지하였다. 여기에 화합물 E-6 (원하는 부분입체이성질체) 약 15 mg을 내부 온도 50±2℃에서 시딩하였다. 이어서, 내부 온도 22±2℃로 약 0.5시간에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 여과하고, 고체를 에탄올/물 (80％ v/v) 3×15 mL로 세척하였다. 상기 고체를 감압하에 (20 mbar) 35℃에서 5시간 동안 건조시켜서 화합물 5 (원치 않는 화합물/원하는 화합물 약 17/83의 비율) 7.39 g을 수득하였다.

추가의 결정화를 수행하여 원하는 수준의 부분입체이성질체 과량이 수득되도록 할 수 있다.

워터스 ZQ MS 장치를 사용하여 표 A의 화합물, 예를 들어 화합물 A-1 내지 A-87의 질량 스펙트럼 분석을 결정하였다:

<표 C>

생물학적 활성

실시예 12: HCV NS3 -4A 프로테아제 검정

HCV NS3-4A 세린 프로테아제에 대한 표 A의 특정 화합물의 억제 활성은, 문헌 [Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67] (상기 문헌은 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 전장 NS3-4A 단백질 (유전자형 1a, 균주 HCV-1) 및 시판되는 내부-켄칭된 형광성 펩티드 기질을 사용한 동종 검정으로 결정하였다.

실시예 13: 루시퍼라제 -기재 HCV 레플리콘 검정

표 A의 특정 화합물의 항-바이러스 활성 및 세포독성은 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 서브게놈 유전자형 1b HCV 레플리콘 세포주 (Huh-Luc/neo-ET)를 사용하여 결정하였고, 상기 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현은 HCV RNA 복제 및 번역에 의해 제어된다. 간략하게 설명하면, 5,000개의 레플리콘 세포를 96웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 접종하고, G418 없이 밤새 완전 배양 배지 중에서 부착되도록 하였다. 다음날, 배양 배지를 10％ FBS 및 0.5％ DMSO의 존재하에 계열 희석된 표 A의 화합물을 함유하는 배지로 교체하였다. 표 A의 화합물로 48시간 처리한 후, 브라이트라이트(BriteLite) 시약 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 메사추세츠주 웰레슬리 소재)을 사용하여 LMaxII 플레이트 판독기 (몰레큘라 프로브(Molecular Probe), 인비트로젠(Invitrogen))로 세포 내 잔류 루시퍼라제 활성을 결정하였다. 각각의 데이타 지점은 세포 배양물에서의 4회 반복값의 평균을 나타낸다. IC₅₀은 레플리콘 세포에서 루시퍼라제 활성이 50％ 감소되는 농도이다. 표 A의 화합물의 세포독성은 MTS-기재 세포 생존율 검정을 이용하여 평가하였다.

상기 표 A의 화합물은 실시예 12의 프로테아제 검정 또는 실시예 13의 레플리콘 검정 중 적어도 하나로 시험되었으며, 실시예 12 및 13에서 언급된 검정 중 적어도 하나에서 약 100 nM 이하의 IC₅₀을 나타내었다.

실시예 14: 본 발명의 화합물의 열역학적 용해도의 측정

표 C에 기재한 본 발명의 화합물의 열역학적 용해도를 간행물의 절차, 예를 들어 문헌 [Liping Zhou, et al., J. Pharm. Sci. (2007) 96(11):3052-3071]의 절차로 측정하였다.

미니-프렙(mini-prep) 바이알 (MPV: PVDF 필터가 장착되고 0.45 ㎛ 공극 크기를 갖는 와트만(Whatman)) 챔버에서 DMSO (약 10 mM) 25 ㎕ 중에 미리 용해시켜 둔 시험 화합물의 DMSO 원액을 가드 온도 30℃의 진백(GeneVac) HT-4X 증발기에서 대략 1시간 동안 증발시켰다. 완충제 용액 (pH 1.0 또는 6.8)의 분취액 250 ㎕를 DMSO 원액 용액으로부터 재구성된 분말을 함유하는 각 MPV 챔버에 첨가하였다. MPV 필터 플런저를 필터 플런저의 막이 완충제 표면에 살짝 닿을 때까지 챔버 내로 밀어 넣어, 2개 구획들 사이에 평형이 이루어지게 하고 이후의 24시간 인큐베이션 (600 RPM, 실온) 동안 샘플의 비-특이적 결합으로 인한 흡착이 최소화되도록 하였다. 상기한 24시간 인큐베이션 직후에, 상기 플런저를 챔버 바닥까지 더 밀어 넣었다. 막을 통해 추가의 용액을 주입하여 플런저 구획에 넣었다. 이어서, 필터/챔버 조립체를 600 RPM의 진탕기에 30분 더 두었다. 이후, 여액을 50/50 아세토니트릴/물 용매로 추가로 희석 (1:10)한 후에 철저한 혼합 과정을 수행하였다. 희석된 여액과 희석되지 않은 여액을 갖는 2개의 플레이트 모두를 HPLC로 분석하고, 동일 시험 화합물의 4-점 표준 희석 곡선 (각각 5 μM, 35 μM, 65 μM 및 100 μM)에 대해 정량하였다. 본 연구에서, 용해도는 각 pH에서 시험한 3벌 샘플의 평균을 나타낸다.

하기 표 D는 표 A 및 비교예 1 및 2 (이것은, 동시 계류 중인 국제 출원 PCT/US2007/066204의 실시예 A-106 및 A-125 각각에 상응함)의 특정 화합물에 대한 용해도 데이타를 나타낸다:

<표 D>

실시예 15: 약력학 프로파일의 측정

표 D의 화합물을 10 mg/kg의 용액제로서 10 mL/kg의 투여 부피로 사용하여 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에게 위관영양법을 통해 경구 투여하였다. 샘플을 외과적으로 이식한 캐뉼라를 통해 약력학 파라미터의 특징규명에 필요하다고 판단되는 선택된 시점에서 수집하였다. 혈액 샘플을 습윤 얼음상에 두고, 수집 시점에서 5분 이내에 회전시켜 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플을 생물학적 분석시까지 냉동시켰다.

표 D의 화합물을 1 mg/kg의 용액제로서 1 mL/kg의 투여 부피로 사용하여 스프라그 돌리 래트에게 외과적으로 이식한 캐뉼라를 통해 정맥내 투여하였다. 샘플을 또다른 외과적으로 이식한 캐뉼라를 통해 약력학 파라미터의 특징규명에 필요하다고 판단되는 선택된 시점에서 수집하였다. 혈액 샘플을 습윤 얼음상에 두고, 수집 시점에서 5분 이내에 회전시켜 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플을 생물학적 분석시까지 냉동시켰다.

하기 표 E는 표 A 및 비교예 1 및 2 (이것은, 동시 계류 중인 국제 출원 PCT/US2007/066204의 실시예 A-106 및 A-125 각각에 상응함)의 특정 화합물에 대한 약동학적 데이타를 나타낸다:

<표 E>

n.d. - 상응하는 정맥내 투여 데이타가 없어서 결정하지 못함.

당업자는 일상적인 실험만으로도 본원에 기재한 구체적인 실시양태 및 방법에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기하는 청구의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.

Claims

(a) 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계,
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계,
(c) 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물이 형성되는 조건하에 화학식 IV의 화합물 및 염기와 용매 중에서 접촉시키는 단계,
(d) 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물이 형성되는 조건하에 무기 또는 유기금속 화합물 또는 염과 용매 중에서 접촉시키는 단계, 및
(e) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물이 형성되는 조건하에 디히드로겐 및 수소화 촉매와 용매 중에서 접촉시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법:
<화학식 V>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 II>

<화학식 VI>

상기 식에서,
x는 1이고,
Z¹ 및 Z³은 CR⁸R⁹로부터 각각 독립적으로 선택되고,
Z²는 CR⁸R⁹이고,
R⁶, R⁷, R¹³ 및 R¹⁴는 수소, C_1-6알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R⁶과 R⁷이 함께 3원 내지 6원 포화된 3원 내지 7원의 카르보사이클을 형성하고, 이것은 0개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R⁸, R⁹, R¹¹ 및 R¹²는 수소이고,
R¹⁵는 수소이고,
R¹⁶은 아릴이며,
R¹⁷은 니트로이다.
제1항에 있어서,
R⁶ 및 R⁷이 수소 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R¹⁷이 니트로이고,
R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁵가 수소이며,
R¹⁶이 할로겐, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, C_1-4알콕시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 방법.
제1항에 있어서,
단계 (c)의 용매가 디알킬 술폭시드, 시클릭 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세토니트릴, C_1-6알콜 또는 N-메틸피롤리딘이고;
단계 (d)의 용매가 에테르, 시클릭 에테르, 방향족 탄화수소 또는 이것들의 혼합물이고;
단계 (e)의 용매가 에스테르, 에테르, 시클릭 에테르, C_1-6알콜, C_1-6알칸산 또는 이것들의 혼합물인 방법.
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제1항에 있어서, 무기 또는 유기금속 화합물 또는 염이 1개 이상의 알루미늄-수소 결합 또는 1개 이상의 붕소-수소 결합을 포함하는 알루미늄 또는 붕소 화합물 또는 염인 방법.
제17항에 있어서, 알루미늄 화합물 또는 염이 알루미늄 수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 알루미늄 수소화물, 디(C_1-4알킬)알루미늄 수소화물, 디(C_1-4알콕시)알루미늄 수소화물 및 디(C_1-4알콕시C_1-4알콕시)알루미늄 수소화물로부터 선택되고; 붕소 화합물이 금속 보로하이드라이드, 금속 시아노보로하이드라이드, 보란 및 디보란으로부터 선택된 것인 방법.
제1항에 있어서, 수소화 촉매가 기재상에 침착된 로듐, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금 및 이것들의 혼합물로부터 선택되고, 상기 기재는 탄소, 알루미나 및 실리카로부터 선택된 것인 방법.
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