KR20090111353A - Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제로서 매크로시클릭 화합물 - Google Patents

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뤼 젱
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Abstract

본 출원은 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 NS3 프로테아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 매크로시클릭 화합물을 기재하고 있다.
<화학식 I>
Figure 112009057463211-PCT00605
HCV NS3 프로테아제 억제 활성, HCV 감염, HIV 감염

Description

ＨＣＶ ＮＳ3 프로테아제 억제제로서 매크로시클릭 화합물{MACROCYCLIC COMPOUNDS AS HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS}
만성 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은, 전세계적으로 1.7 x 108명이 감염되어 있고, 매년 3 x 106 내지 4 x 106명이 추가 감염되는 것으로 추산되는 주요 세계 보건 부담이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Fact Sheet No. 164. October 2000] 참조). 신규 감염의 25％가 증후성이며, 환자의 60-80％가 만성 간 질환으로 발전할 것이고, 이들 중 20％가 간세포 암종으로 발전할 연간 위험률이 1-4％인 간경화로 진행될 것으로 추산된다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220] 참조). 전반적으로, HCV는 선진국에서 전체 간암 경우의 50-76％ 및 전체 간 이식의 2/3를 초래한다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006] 참조). 그리고, 궁극적으로 감염 환자의 5-7％는 HCV 감염으로 인해 사망할 것이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002] 참조).
HCV 감염에 대한 현행 표준 요법은 리바비린과 조합한 페길화된 인터페론 알 파 (IFN-α)이다. 그러나, 유전자형 1 바이러스를 갖는 환자의 최대 50％만이 상기 인터페론-기재 요법으로 성공적으로 치료될 수 있다. 게다가, 인터페론을 이용한 치료로 인한 인플루엔자-유사 증상 (발열 및 피로), 혈액 합병증 (백혈구감소증, 혈소판감소증), 신경정신의학 문제 (우울증, 불면증, 과민증), 체중 감소 및 자가면역 기능이상 (갑상선기능저하증, 당뇨병)에서 리바비린을 이용한 치료로 인한 심한 용혈성 빈혈에 이르기까지 인터페론 및 리바비린은 모두 상당한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 보다 효과적이고, 보다 내성이 있는 약물이 여전히 매우 필요하다.
1989년에 최초 확인된 HCV (예를 들어, 문헌 [Choo, Q. L. et al. Science (1989) 244:359-362] 참조)는 양성 극성의 9.6-킬로베이스 게놈을 가진 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 이는 번역된 후, 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 10개 이상의 개별 단백질 C, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B로 절단되는 단일 폴리단백질을 코딩한다 (예를 들어, 문헌 [Lindenbach, B. D. et al. (2001). Flaviviridae: the viruses and their replication, p. 991-1041. In D. M. Knipe, P. M. Howley, and D. E. Griffin (ed.), Fields virology, 4th ed, vol. 1. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania] 참조).
NS3, 대략 70 kDa 단백질은 2개의 별개의 도메인, 즉, 180 아미노산 (AA)의 N-말단 세린 프로테아제 도메인 및 C-말단 헬리카제/NTPase 도메인 (AA 181 내지 631)을 갖는다. NS3 프로테아제는 단백질 서열, 전반적인 3차원 구조 및 촉매작용 메카니즘의 유사성으로 인해 키모트립신 족의 한 구성원으로 고려된다. HCV NS3 세린 프로테아제는 NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A 및 NS5A/NS5B 연결부에서 폴리단백질의 단백질 가수분해 절단을 유발한다 (예를 들어, 문헌 [Bartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026] 참조). NS4A, 54 AA의 대략 6 kDa 단백질은 NS3의 세린 프로테아제 활성을 위한 보조 인자이다 (예를 들어, 문헌 [Failla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581] 참조). NS3/NS4A 세린 프로테아제에 의한 NS3/NS4A 연결부의 자가절단은 분자내에서 일어나는 반면 (즉, 시스), 다른 절단 부위는 분자 사이에서 진행된다 (즉, 트랜스). HCV NS3 프로테아제가 바이러스 복제에 필수적이므로, 항바이러스 화학요법에 있어서 매력적인 표적을 나타낸다는 것이 증명된 바 있다.
<본 발명의 개요>
HCV 감염 뿐만 아니라 HCV-관련 장애에 대한 신규한 치료 및 요법이 여전히 필요하다. 또한, 하나 이상의 HCV 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 데 유용한 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 HCV 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 필요하다. 또한, 본원에서 제공된 화합물을 사용하여 HCV-세린 프로테아제, 특히 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 활성을 조절하는 방법이 필요하다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 제공한다:
Figure 112009057463211-PCT00001
식 중,
매크로사이클
Figure 112009057463211-PCT00002
은 15 내지 40개의 고리 원자를 포함하고;
m, x 및 z는 각각 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
p는 각각의 경우에 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각의 경우에 수소 또는 시아노로부터, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노 및 디알킬 아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 잔기로 치환 또는 비치환되고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있고;
R3은 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 C(O)NR23, NR23S(O)p, NR23S(O)pNR23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 잔기이고;
L1 및 L2는 C0-4알킬렌, (CH2)i-FG-(CH2)k, (CH2)i-C3-7시클로알킬렌-(CH2)k, (CH2)i-C3-7시클로헤테로알킬렌-(CH2)k, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2가 잔기이고, 이들 각각은 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 X1 또는 X2 기로 치환되고;
i 및 k는 독립적으로 선택되는 0 내지 7의 정수이고;
L3은 C0-4알킬렌 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 C0-4알킬렌 및 2가 에틸렌 잔기는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C0-C6알킬, 히드록실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
FG는 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)p, NR23, C(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)pNR23, NR23S(O)p 및 NR23S(O)pNR23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 잔기이고;
R23은 각각의 경우에 수소, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 모노- 및 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
2개의 R23 잔기는 조합하여, 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, 할로겐, 4 내지 7원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 3 내지 6원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 이들 각각은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R9는 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬-C0-4알킬 또는 히드록시로부터 선택되고;
R7, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17 및 R22는 각각 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 X1 및 X2로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 0 내지 5회 추가 치환될 수 있고;
X1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X1은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 선택되는 하나 이상의 X2 잔기로 독립적으로 치환될 수 있고;
X2는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아 릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노 및 디알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 우레이도, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있고;
Z1은 C0-4알킬렌, 산소 또는 NR10이고;
Z2는 CR9, O 또는 N이고;
R14는 C(O) 또는 S(O)p이고;
V는 수소로부터, 또는 알킬, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 모노- 및 디-알킬카르복스아미드, 아르알킬옥시 및 헤테 로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 X1 및 X2로 1회 이상 독립적으로 추가 치환될 수 있고; 여기서 X1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X1은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 선택되는 하나 이상의 X2 잔기로 독립적으로 치환될 수 있고; 여기서 X2는 히드록시, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 카르복시, 카르브알콕시, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 알킬, 알콕시 및 아릴인 것으로 선택된 각각의 X2 잔기는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
V는 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)2, N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH-C1-4-알킬 또는 C=N-COH이고, Q2는 수소이거나, 또는 C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-헤테로아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
R22 및 R16은 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
R7 및 R15는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
R15 및 R17은 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
R15 및 R16은 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거 나; 또는
R15 및 R16은 함께 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리를 형성할 수 있고, R7 및 R22는 존재하지 않고, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 함께 포화 또는 부분 불포화 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐, 히드록시, C3-6시클로알킬 및 C3-6스피로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 잔기로 치환되거나; 또는
R17 및 R16은 함께 하기 화학식의 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성할 수 있고:
Figure 112009057463211-PCT00003
여기서,
n 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
X는 O, S, N, C 또는 CR5a이고;
R4는 수소이거나, 또는 C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로겐 원자 또는 C1-4- 알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있고;
R5는 존재하지 않거나, 또는 수소 또는 옥소이거나, 또는 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로사이클-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 아릴옥시, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, 아릴-C(O)O, 아릴-C(O)NR23, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C(O)O, 헤테로사이클-C(O)O, 헤테로아릴-C(O)NR23, 헤테로사이클-C(O)NR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로C1-4-알킬, 할로C1-4-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알콕시, C3-7시클로알킬, 융합된- 또는 스피로-시클릭 3 내지 7원 고리, 헤테로사이클C0-4알콕시, 헤테로사이클C0-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 1회 이상 (또는 보다 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5회) 독립적으로 치환될 수 있고;
R5a는 H, 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬 및 헤테로아릴-C0-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 함께 융합된 디메틸 시클로프로필 고리, 융합된 시클로펜탄 고 리, 융합된 페닐 고리 또는 융합된 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬로 치환될 수 있거나; 또는
R5 및 R5a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시-C0-4알킬, C1-8-할로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시, C1-8-알카노일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C1-4-알킬-아미노-C0-4알킬, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 임의 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 고리를 형성하고, 상기 융합된 또는 스피로시클릭 고리는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시-C0-4알킬, C1-8-할로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시, C1-8-알카노 일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C1-4-알킬-아미노-C0-4알킬, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖고;
R6은 각각의 경우에 수소, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 및 C3-6시클로알킬C0-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R6 잔기는 함께 3 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시-C0-4알킬, C1-8-할로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시, C1-8-알카노일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C1-4-알킬-아미노-C0-4알킬, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 임의 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤 테로원자를 갖는 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 고리를 형성하고, 상기 융합된 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, 모노- 및 디-C1-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, C1-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖는다.
일 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애가 치료되도록 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및/또는 NS5b 폴리머라제의 활성을 억제한다. 또다른 실시양태에서, NS3 프로테아제와 NS4A 보조인자 사이의 상호작용을 파괴한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV의 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 연결부 중 하나 이상의 분리를 방지 또는 변경시킨다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 세린 프로테아제를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테 아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 생활사 내 임의의 표적과 상호작용하는 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 양으로 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, HCV 생활사의 표적은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및 NS5b 폴리머라제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 HCV RNA 부하의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV RNA 부하를 감소시키는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제 활성을 나타낸다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 HCV NS3-4A 프로테아제 억제제이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애가 치료되도록 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 약물-내성 HCV-관련 장애가 치료되도록 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 항-바이러스 요법에 내성인 바이러스 감염을 앓고 있거나, 이에 감염되기 쉬운 대상체에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애가 치료되도록 제약상 유효량의 본 발명의 화합물을 제약상 유효량의 추가의 HCV-조절 화합물, 예컨대 인터페론 또는 유도체화된 인터페론, 또는 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 추가의 HCV-조절 화합물은 ITMN191, Sch 503034 및 VX-950으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료하기 위해 유효량의 HCV-조절 화합물을 사용하는 설명서와 함께 패키징된, 본 발명의 HCV-조절 화합물을 포함하는 패키징된 HCV-관련 장애 치료제를 제공한다.
특정 실시양태에서, HCV-관련 장애는 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 치료될 HCV는 임의의 HCV 유전자형으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, HCV는 HCV 유전자형 1, 2 및/또는 3으로부터 선택된다.
본 발명은 HCV 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (예를 들어, 펩티드 화합물) 및 이에 대한 중간체 뿐만 아니라, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 보다 특히 HCV NS3 프로테아제 억제제로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 본 화합물은 특히 C형 간염 바이러스의 생활사의 방해, 및 HCV 감염 또는 이와 관련된 생리학적 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물, 또는 그의 키트를 사용하여 세포에서 HCV 복제를 억제하거나, 환자에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법의 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물은 R1 및 R2가 조합하여 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 치환기로 치환된 3, 4, 5 또는 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이다. 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R1 및 R2가 조합하여 시클로프로필 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이다. 화학식 I의 특정 화합물은 R1 및 R2가 조합하여 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 치환기로 치환되거나 또는 0 내지 2개의 C1-C4알킬 잔기로 치환된 시클로프로필 고리를 형성하는 화합물을 포함한다. 화학식 I의 또다른 화합물은 R1 및 R2가 함께 조합하여 C1-4알킬, 비닐 또는 시클로프로필로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 치환된 시클로프로필 고리를 형성하고; E가 C(O)NH, NHS(O)2, NHSO2N(Me), NHSO2N(Et) 또는 NHSO2N(시클로프로필)인 화합물을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R1이 H 또는 C1-4알킬이고; R2가 H, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C7시클로알킬C0-2알킬인 화학식 I 중 임의의 하나의 화합물이다.
화학식 I의 특정한 다른 화합물은 15 내지 40개의 고리 원자, 15 내지 35개, 15 내지 30개 또는 15 내지 25개의 고리 원자, 또는 17 내지 23개의 고리 원자를 갖는 매크로사이클을 포함한다. 화학식 I의 특정 화합물은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 고리 원자를 갖는 매크로사이클을 포함한다. 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 고리 원자를 갖는 매크로사이클을 포함한다.
화학식 I의 특정한 다른 화합물은 하기 화학식의 매크로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 매크로사이클을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00004
화학식 I의 특정 화합물에서, L1은 C1-C6알킬렌, C3-C7시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 및 5 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 잔기로 치환되고;
L2는 C1-C6알킬렌 및 C2-C6알케닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 및 5 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 잔기로 치환되고;
L3은 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 메틸 또는 에틸 잔기로 치환된 2가 에틸렌 잔기이다.
화학식 I의 또다른 화합물에서, L1은 C2-C4알킬렌, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌, 2,3-피리딜렌, 3,4-피리딜렌 또는 1,7-인돌릴렌, 2,7-인돌릴렌으로부터 선택되는 2가 잔기이고, 이들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C2플루오로알킬, C1-C2플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 및 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드로부터 선택되는 0-3개의 잔기로 치환된다.
화학식 I의 특정 화합물에서, L1은 C3-C7시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 및 5 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 잔기로 치환되고;
L2는 C1-C6알킬렌 및 C2-C6알케닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 및 5 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 잔기로 치환되고;
L3은 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 메틸 또는 에틸 잔기로 치환된 2가 에틸렌 잔기이다.
화학식 I의 또다른 화합물에서, L1은 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌, 2,3-피리딜렌, 3,4-피리딜렌 또는 1,7-인돌릴렌, 2,7-인돌릴렌으로부터 선택되는 2가 잔기이고, 이들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C2플루오로알킬, C1-C2플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 및 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드로부터 선택되는 0-3개의 잔기로 치환된다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
Figure 112009057463211-PCT00005
화학식 II에 따른 본 발명의 또다른 화합물은
x가 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1이고;
R14가 C(O) 또는 S(O)p이고;
Z1이 존재하지 않거나 또는 NH이고;
Z2가 질소 또는 CH이고;
R1이 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 C1-4-알킬, C(O)C1-4-알킬, C(O)OC1-4-알킬 및 (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;
R3이 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가 O, NR5 또는 CR5R5a이고;
R4가 수소이거나, 또는 C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있고;
R5가 수소 또는 옥소이거나, 또는 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클-C0-4-알킬 및 헤테로아릴-C0-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있고;
R5a가 H, 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬 및 헤테로아릴-C0-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5가 함께 융합된 디메틸 시클로프로필 고리, 융합된 시클로펜탄 고리, 융합된 페닐 고리 또는 융합된 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각이 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬로 치환될 수 있거나; 또는
R5 및 R5a가 함께 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시드, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 페닐-C0-4-알킬, 나프틸-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬로부터 선택되는 0-2개의 치환기로 임의 치환된 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 스피로카르보시클릭 포화 고리를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택되는 0-3개의 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬기로 치환되고;
R10 및 R11이 각각 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R13이 H이고;
R12가 H, C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V가 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2가 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C3-7-시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
x가 0인 경우, R10 및 V가 아미드기로 추가 치환될 수 있는 시클로프로필 고리를 형성할 수 있는 화합물을 포함한다.
화학식 II에 따른 본 발명의 또다른 화합물은 X가 CR5R5a이고, R4가 H이고, R5 및 R5a가 조합하여 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시드, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 페닐-C0-4-알킬, 나프틸-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬로부터 선택되는 0-2개의 치환기로 치환된 3 내지 6원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택되는 0-3개의 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬기로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 II에 따른 본 발명의 또다른 화합물은 하기 화학식 IIa에 따른 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00006
식 중,
Z2는 질소 또는 CH이고;
k1 및 k2는 k1 및 k2의 합이 1 또는 2가 되게 하는 0 또는 1이고;
Ra는 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고;
Rb는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시-C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬 카르복스아미드, C1-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐 또는 페닐이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 융합된 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖고;
Rc는 Rc의 각각의 경우에 할로겐, C1-4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환기를 나타내거나, 또는 2개의 같은 자리(geminal) Rc 치환기는 조합하여 3 내지 6원 스피로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 IIa에 따른 본 발명의 특정 화합물은 2가 잔기
Figure 112009057463211-PCT00007
가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00008
Figure 112009057463211-PCT00009
화학식 II에 따른 본 발명의 또다른 화합물은
X가 CR5R5a이고;
R5 및 R5a가 조합하여 3 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성하고, 상기 스피로시클릭 고리가 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 3 내지 7원 고리로 치환되고, 여기서 각각의 스피로시클릭 고리가 시아노, 할로겐, 히드록 실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시-C0-4알킬, C1-8-할로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시, C1-8-알카노일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C1-4-알킬-아미노-C0-4알킬, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 화합물을 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 II에 따른 특정한 다른 화합물은 X가 CR5R5a이고, 여기서 R5a가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R5가 하기 화학식의 잔기인 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00010
식 중,
n 및 g는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 (바람직하게는 n+g = 1, 2, 3 또는 4; 보다 바람직하게는 n+g = 2 또는 3);
Z3은 NR23 또는 O이고;
Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 N, CH 및 CR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8 및 R8a는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 기를 나타내고, 이들 각각은 R8 및 R8a의 각각의 경우에 수소, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로C1-4-알킬, 할로C1-4-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알콕시, 헤테로사이클C0-4알콕시, 헤테로사이클C0-4알킬아미노 및 헤테로사이클C0-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R8a는 조합하여 융합된- 또는 스피로-시클릭 3-7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 또다른 화합물은 X가 CR5a이고, R5a가 수소 또는 메틸이고, R5가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기인 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00011
Figure 112009057463211-PCT00012
식 중, R8은 수소, 메틸, 에틸, 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸, 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 또다른 화합물은 잔기
Figure 112009057463211-PCT00013
가 하기 화학 식의 잔기인 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00014
식 중,
R6은 수소, 메틸, 에틸, 및 모노-, 디- 및 트리-플루오로메틸이고; R8은 수소, 메틸, 에틸, 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸, 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 또다른 화합물은 X가 CR5a이고, R5a가 수소 또는 메틸이고, R5가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기인 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00015
Figure 112009057463211-PCT00016
화학식 II에 따른 본 발명의 또다른 화합물은 하기 화학식 IIb에 따른 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00017
식 중,
Z2는 질소 또는 CH이고;
k1 및 k2는 k1 및 k2의 합이 1 또는 2가 되게 하는 0 또는 1이고;
Ra 및 Rb는 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 3 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 융합된 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖고;
Rc는 Rc의 각각의 경우에 할로겐, C1-4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 나타내거나, 또는 2개의 같은 자리 Rc 치환기는 조합하여 3 내지 6원 스피로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 각각 H 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환 기를 나타내고;
R6은 수소 또는 C1-4알킬이다.
화학식 IIb에 따른 본 발명의 특정 화합물에서, 2가 잔기
Figure 112009057463211-PCT00018
는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112009057463211-PCT00019
화학식 II의 특정 화합물은
Figure 112009057463211-PCT00020
고리가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 프롤린 잔기로부터 유도된 2가 잔기인 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00021
화학식 II, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정한 다른 화합물은 X가 CR5R5a이고, R4가 H이고, R5 및 R5a가 조합하여 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시드, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 페닐-C0-4-알킬, 나프틸-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬로부터 선택되는 0-2개의 치환기로 치환된 3 내지 6원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택되는 0-3개의 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬기로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
Figure 112009057463211-PCT00022
화학식 III에 따른 본 발명의 특정 화합물은
Z1이 존재하지 않거나 또는 NR10이고;
Z2가 질소 또는 CH이고;
R3이 H, C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11, R15 및 R22가 H, 알킬-아릴, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, N(H)-C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R17이 각각 H, C1-4-알킬 및 (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15 및 R16이 함께 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리가 0 내지 5개의 치환기로 추가 치환될 수 있거나; 또는
R16 및 R17이 함께 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리가 0 내지 5개의 치환기로 추가 치환될 수 있고;
V가 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2가 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있는 화합물을 포함한다.
화학식 III에 따른 본 발명의 특정한 다른 화합물은
R3이 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 H이고;
R8, R10 및 R11이 각각 H, C1-4-알킬 및 C3-7시클로알킬C0-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R12가 H, C1-4-알킬 및 (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V가 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2가 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있는 화합물을 포함한다.
화학식 III의 특정 화합물은 하기 화학식 IIIa로 나타낸 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00023
식 중,
Z2는 질소 또는 CH이고;
R25 및 R26은 각각 H, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, N(R24)2, C3-6시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R24는 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환된-C1-4-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된-C1-4-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬-옥시-, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬-옥시, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬-옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R22 또는 R26은 함께 치환 또는 비치환된 3원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 IIIa의 또다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 아민, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이다.
화학식 III의 특정한 다른 화합물은 하기 화학식 IIIb로 나타낸 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00024
식 중,
Z2는 질소 또는 CH이고;
R27 및 R28은 각각 H, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, N(R24)2, C3-6시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 O-아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R24는 각각의 경우에 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환된-C1-4-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된-C1-4-알콕 시, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬-옥시-, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬-옥시, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬-옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIb의 일 실시양태에서, R28은 퀴놀린, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 또는 O-퀴놀린이고, 여기서 상기 퀴놀린 및 O-퀴놀린 치환기는 할로겐, 아미노, O-C1-4-알킬, 치환 또는 비치환된-C1-4-알킬, 치환 또는 비치환된-(CH2)0-4-C3-6-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 O-아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로 1회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 독립적으로 치환될 수 있다.
화학식 III의 또다른 화합물은 하기 화학식 IIIc로 나타낸 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00025
식 중,
Z2는 질소 또는 CH이고;
R29 및 R30은 H, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, N(R24)2, C3-6시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴-옥시, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R24는 각각의 경우에 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환된-C1-4-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된-C1-4-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬-옥시-, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬-옥시, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬-옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIc의 일 실시양태에서, R29는 O-페닐 및 O-벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 또다른 화합물은 하기 화학식 IIId로 나타낸 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00026
식 중,
Z2는 질소 또는 CH이고;
R31은 각각의 경우에 H, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, N(R24)2, (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 O-아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 잔기를 나타내고, 여기서 각각의 R24는 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환된-C1-4-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된-C1-4-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬-옥시-, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬-옥시, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬-옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R31 잔기는 함께, 방향족 또는 비-방향족이고 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 1회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 추가 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIId는 하기 화학식 IIIe의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 나타내어진다:
Figure 112009057463211-PCT00027
식 중,
Z2는 질소 또는 CH이고;
R32는 -Q1-Q2이고, 여기서 Q1은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)p, N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2는 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 독립적으로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIId는 하기 화학식 IIIf의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 나타내어진다.
Figure 112009057463211-PCT00028
또다른 실시양태에서, 화학식 IIId는 하기 화학식 IIIg의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질 체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 나타내어진다.
Figure 112009057463211-PCT00029
화학식 III의 특정 화합물은 하기 화학식 IIIh로 나타낸 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00030
식 중,
R35는 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환된-C1-4-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된- C1-4-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬C0-C4알킬-옥시-, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬-옥시, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬-옥시이다.
화학식 IIIh의 일 실시양태에서, R35는 클로로로 임의 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
Figure 112009057463211-PCT00031
화학식 IV의 특정 화합물은
y가 0 또는 1이고;
Z2가 질소 또는 CH이고;
R3이 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17이 수소이거나, 또는 C1-4-알킬, C1-6-시클로알킬, (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬, 아릴, 알킬-아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 독립적으로 치환될 수 있고;
R10 및 R11이 각각 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R12가 H, C1-4-알킬, C1-6-시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V가 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2가 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
R11 및 V가 추가 치환될 수 있는 5원 고리
Figure 112009057463211-PCT00032
를 형성하는 화합물을 포함한다.
화학식 IV의 특정한 다른 화합물은 R17이 H, 시클로프로필C0-C2알킬, 시클로 펜틸C0-C2알킬, 페닐C1-C2알킬 및 나프틸C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 특정한 다른 화합물은 V가 C(O)R24, C(O)C(O)OR24, C(O)N(H)R24, C(O)C(O)N(H)R24 및 C(O)OR24로 이루어진 군으로부터 선택퇴고, 여기서 각각의 R24가 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된-C1-4-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6-시클로알킬C0-C4알킬, 치환 또는 비치환된 아릴C0-C4알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클C0-C4알킬, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 또다른 화합물은 V가 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 tert-부틸, C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로부터 선택되는 0-5개의 치환기로 독립적으로 추가 치환될 수 있는 화합물을 포함한다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 또다른 화합물은 V가 R20 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 하기 화학식의 잔기인 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00033
식 중,
Z8은 존재하지 않거나, 또는 NR33 또는 산소로부터 선택되고;
g 및 f는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고;
j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 여기서 Z8이 존재하지 않는 경우 f + g + j의 합은 5 이하 및 2 이상이며, Z8이 산소인 경우 f + g + j의 합은 4 이하 및 1 이상이고;
R33은 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 잔기를 나타낸다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 또다른 화합물은 V가 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 하기 화학식의 잔기인 화합물을 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00034
식 중,
g는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 여기서 g + j의 합은 5 이하 및 2 이상이고;
R33은 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 잔기를 나타낸다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, X는 CR5R5a이고, R4 및 R5a는 H이고, R5는 아릴-C0-3-알킬, -O-헤테로사이클 또는 헤테로사이클-C0-3-알킬이고, 여기서 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐 원자, 아릴, 트리할로메틸, C3-6-시클로알킬 또는 C1-4-알킬로 1회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 독립적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, X는 CR5R5a이고, R4 및 R5a는 H이고, R5는 피페리딘, 페닐, -O-피리디닐 및 CH2-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐 기는 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬로 1회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 독립적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R5는 5-클로로-피리딘-2-일이다.
화학식 I 또는 II (IIa 및 IIb 포함)의 또다른 실시양태에서, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112009057463211-PCT00035
식 중, R21은 C1-4-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, CR5R5a는 조합하여 스피로시클릭 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정한 스피로시클릭 고리는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure 112009057463211-PCT00036
식 중,
f는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R5b 및 R5c는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시드, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 페닐-C0-4-알킬, 나프틸-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 독립적으로 선택되는 0-3개의 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬기로 치환된다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R2는 프로필 및 (CH2)2-시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R11은 H이고, R12는 C3-6-시클로알킬이다.
화학식 I의 일 실시양태에서, R12는 시클로헥실이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, V는 C(O)-N(H)-t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV 중 임의의 하나의 또다른 화합물은 V가 C(O)-N(H)-t-부틸 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있는 화합물을 포함한다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV 중 임의의 하나의 특정한 다른 화합물에서, V는 C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 또다른 실시양태에서, V는 R20 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20은 C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미 딘, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 또다른 실시양태에서, V는 R20 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112009057463211-PCT00037
식 중, R18은 수소, 할로겐 원자, 아릴, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 일 실시양태에서, V는 R20 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112009057463211-PCT00038
식 중, R18은 수소, 할로겐 원자, 아릴, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 또다른 실시양태에서, V는 C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로겐 원자, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 또다른 실시양태에서, 가변적인 V는 R20 및 C(O)-R20으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R20은 C3-6-시클로알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있다.
화학식 I, II (IIa 및 IIb 포함), III (IIIa 내지 IIIh 포함) 및/또는 IV의 또다른 실시양태에서, 가변적인 V는 R20 및 C(O)-R20으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R20은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112009057463211-PCT00039
식 중, b는 0, 1 또는 2이고; R18은 수소, 할로겐 원자, 아릴, 트리할로메틸 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 임의의 C3-6-시클로알킬기는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4- 알킬로 1회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 독립적으로 치환될 수 있다.
화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 일 실시양태에서, 임의의 헤테로사이클기는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제 티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 할로겐 원자, C1-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 (또는 바람직하게는 1 내지 5회) 독립적으로 추가 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염 뿐만 아니라, 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)의 바람직한 실시양태를 하기 표 A 및 표 B에 나타내고, 이들 또한 "본 발명의 화합물"인 것으로 고려된다.
Figure 112009057463211-PCT00040
Figure 112009057463211-PCT00041
Figure 112009057463211-PCT00042
Figure 112009057463211-PCT00043
Figure 112009057463211-PCT00044
Figure 112009057463211-PCT00045
Figure 112009057463211-PCT00046
Figure 112009057463211-PCT00047
Figure 112009057463211-PCT00048
Figure 112009057463211-PCT00049
Figure 112009057463211-PCT00050
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본 발명에서 고려되는 화학식 I (또는 그의 하위 화학식)의 추가의 특정 화합물은 하기 표 B에 도시된 화합물을 포함한다.
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화학식 I 및 그의 하위 화학식의 다른 특정한 화합물로는 각각의 하기 표 C, D, E, F 및 G의 잔기로부터 선택되는 단편을 함유하는 화합물을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 표 C, D, E, F 및 G의 단편의 모든 가능한 치환을 조합하여 형성된 모든 P1-P2 화합물을 포함하고, 여기서 별표의 결합 말단은 부착 지점이며, P1 및 P2 단편은 P1 단편 상의 아미노 잔기와 P2 단편 상의 카르복실산 잔기의 축합으로 커플링된다. 예를 들어, 화합물 C(1)-D(3)-E(10)-F(4)-G(15)는 표 C의 기재번호 1의 잔기, 표 D의 기재번호 3의 잔기, 표 E의 기재번호 10의 잔기, 표 F의 기재번호 4의 잔기 (n이 1인 경우) 및 표 G의 기재번호 15의 잔기를 합하여 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한 화합물이다:
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화학식 I의 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식
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의 잔기를 갖는다.
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화학식 I의 기변적인 E는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기이다.
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화학식 I의 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식
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의 잔기를 갖는다.
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화학식 I의 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식
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의 잔기를 갖는다.
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화학식 I의 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식
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의 잔기를 갖는다.
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하기 실시예 부분에 기재된 HCV NS3-4A 프로테아제 및 루시퍼라제-HCV 레플리콘 분석을 이용한 결과, 본 발명의 특정 화합물 (상기 도시된 표 A의 화합물 포함)은 HCV 억제에 대해 10 내지 100 μM 초과 범위, 또는 0.5 내지 30 μM 범위의 IC50 값을 나타내거나, 또는 HCV 억제에 대해 10 μM 미만의 IC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 포유동물 HCV, 특히 인간 HCV를 비롯한 HCV의 조절제로서 특성화된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 억제제이다.
용어 "HCV-관련 상태" 또는 "HCV-관련 장애"는 대상체에서 HCV의 활성과 관련된 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태), 예를 들어 HCV의 감염을 포함한다. HCV-관련 상태로는 HCV-감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 들 수 있다.
HCV-관련 상태는 종종 HCV의 NS3 세린 프로테아제와 관련되며, 이는 HCV 폴리단백질을 보다 작은 기능성 단백질로 프로세싱하는 여러 단계를 담당한다. NS3 프로테아제는 효소 활성을 향상시키는 필수 보조인자인 NS4A 단백질과 이종이량체 복합체를 형성하고, HCV를 소포체에 앵커링하는 것을 돕는 것으로 생각된다. NS3은 우선 NS3-NS4A 연결부의 가수분해를 자가촉매한 후, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 교차 지점에서 HCV 폴리단백질을 분자간 절단한다. 이 과정은 대상체에서의 HCV의 복제와 관련된다. NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질 중 하나 이상의 활성을 억제 또는 조절하는 것은 대상체에서의 HCV의 복제를 억제 또는 조절하여 HCV-관련 상태를 예방 또는 치료할 것이다. 특정 실시양태에서, HCV-관련 상태는 NS3 프로테아제의 활성과 관련된다. 또다른 특정 실시양태에서, HCV-관련 상태는 NS3-NS4A 이종이량체 복합체의 활성과 관련된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS3/NS4A 프로테아제 억제제이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS2/NS3 프로테아제 억제제이다.
이론에 국한되지 않고, 본 발명의 화합물에 의한 상기 단백질-단백질 상호작용의 파괴가 NS3 프로테아제에 의한 바이러스 폴리단백질 프로세싱을 방해함으로써 바이러스 복제를 방해할 것으로 여겨진다.
HCV-관련 장애는 또한 HCV-의존성 질환을 포함한다. HCV-의존성 질환으로는, 예를 들어 1종 이상의 HCV 균주의 활성 또는 조절이상에 의존하거나 또는 이와 관련된 임의의 질환 또는 장애를 들 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 HCV-관련 장애의 치료를 포함하나, 본 발명은 본 화합물이 그의 목적하는 질환 치료 기능을 수행하는 방식으로 한정되지는 않는다. 본 발명은, 예를 들어 HCV 감염을 일으키는 처치를 허용하는 임의의 방식으로 본원에 기재된 질환을 치료하는 것을 포함한다.
관련 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HIV와 관련된 질환 뿐만 아니라 HIV 감염 및 AIDS (후천성 면역 결핍 증후군)을 치료하는 데 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규한 화학적 물질로서의 화합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 패키징된 HCV-관련 장애 치료제를 포함한다. 패키징된 치료제는 유효량의 본 발명의 화합물을 목적하는 용도에 사용하기 위한 설명서와 함께 패키징된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 특히 HCV-관련 장애를 치료하는 데 효능이 있는 제약 조성물의 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서 제약 조성물은 제약상 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용가능한 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 갖는다. 본원에 사용된 어구 "제약상 유효량"은 치료 결과, 특히 항-HCV 효과, 예를 들어 HCV 바이러스의 증식 억제 또는 임의의 다른 HCV-관련 질환의 억제를 달성하기 위해 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하는 데 필요한 양을 나타낸다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 질환으로는, 예를 들어 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 본 발명의 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서, 상기 방법은 본 화합물이 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질 중 하나 이상의 활성을 선택적으로 억제하는 데 효과적인 양으로 존재한다는 것을 추가 제공한다. 또다른 관련 실시양태에서, 상기 방법은 본 화합물이 대상체에서 HCV RNA 부하를 감소시키는 데 효과적인 양으로 존재한다는 것을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 HCV 감염을 치료하는 의약 제조를 위한 본 발명의 임의의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 본 발명의 임의의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법을 제공한다.
정의
용어 "치료하다", "치료되는", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련된 또는 이에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 HCV-억제된 상태의 유도, 이에 따른 HCV-조절 화합물의 활성화를 포함하며, 이는 치료될 HCV-관련 상태, 장애 또는 질환과 관련된 또는 이에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 감소 또는 완화시킬 것이다. 예를 들어, 치료는 장애의 한 증상 또는 여러 증상을 감소시키거나 장애를 완전히 근절할 수 있다.
용어 "대상체"는 HCV-관련 장애를 앓거나 또는 상기 장애로 고생할 수 있는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함한다. 대상체의 예로는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 HCV-관련 장애, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태, 예를 들어 HCV 감염을 앓고 있거나, 이에 걸릴 위험이 있거나 또는 잠재적으로 이를 앓을 가능성이 있는 인간이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.
용어 "HCV-조절 화합물", "HCV 조절제" 또는 "HCV 억제제"는 HCV의 활성을 조절, 예를 들어 억제 또는 다르게는 변경시키는 화합물을 지칭한다. 이와 유사하게, "NS3/NS4A 프로테아제 억제제" 또는 "NS2/NS3 프로테아제 억제제"는 이들 프로테아제 서로 간의 상호작용을 조절, 예를 들어 억제 또는 다르게는 변경시키는 화합물을 지칭한다. HCV-조절 화합물의 예로는 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 표 A 및 표 B의 화합물 (이들의 제약상 허용가능한 염 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)을 들 수 있다.
또한, 이 방법은 유효량의 본 발명의 HCV-조절 화합물, 예를 들어 화학식 I의 HCV-조절 화합물 뿐만 아니라 표 A 및 표 B의 화합물 (이들의 제약상 허용가능한 염 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 기, 예컨대 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 또한, 용어 "알킬"은 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 또한, 표현 "Cx-Cy-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위의 탄소를 갖는 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 C1-C4-알킬은, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함한다. 또한, 용어 C3-6-시클로알킬은, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 하기에서 논의될 바와 같이, 이들 알킬기 뿐만 아니라 시클로알킬기는 추가 치환될 수 있다. "C0-Cn알킬"은 단일 공유 결합 (C0), 또는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며; 예를 들어, "C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬기를 지칭하고; "C0-C8알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬기를 지칭한다. 일부 예에서, 알킬기의 치환기는 명확하게 나타나 있다. 예를 들어, "C1-C4히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 C1-C4알킬기를 지칭한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬기를 지칭한다. C0-C4알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고; C0-C6알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 상기 정의된 바와 같은 2가 알케닐 및 알키닐 기를 지칭한다.
또한, 용어 알킬은 탄화수소 골격 중 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기를 포함한다. 일 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격 내에 10개 이하의 탄소 원자를 가지며 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C10, 분지쇄의 경우 C3-C10), 보다 바람직하게는 6개 이하의 탄소를 갖는다.
"시클로알킬"은 모든 고리원이 탄소인 하나 이상의 포화 및/또는 부분 포화 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐, 및 이들의 부분 포화된 변형체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬기는 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 특정한 시클로알킬기는 C3-C8시클로알킬이며, 상기 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 단일 고리를 함유한다. "(C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬렌기를 통해 연결된 C3-C8시클로알킬기이다. 특정 측면에서, C3-6-시클로알킬기는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 이상 (또는 바람직하게는 1회 내지 5회) 치환된다.
또한, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하며, 치환된 알킬은 분자가 그의 목적하는 기능을 수행하게 하는, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 기재한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페라진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
본 발명의 치환기의 추가 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는, C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는, C3-C8), 알콕시 (바람직하게는, C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는, C1-C6), 알케닐 (바람직하게는, C2-C6), 알키닐 (바람직하게는, C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어,　페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐, 또는 다른 상기 아실기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴기, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어,　-NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어,　-CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어,　-CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어,　-SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어,　-CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어,　-SH 및　-SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어,　-OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환 또는 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어,　-CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR' 기, 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄 (여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴 기임)로부터 독립적으로 선택되는 잔기를 들 수 있다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 옥심, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가로 유도체화될 수 있으며, 예를 들어 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 당업자는 탄화수소쇄 상에서 치환된 잔기가 적절한 경우에 그 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 기재된 치환기로 추가 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다.
용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족) 기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 이와 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
또한, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 모두를 포함하며, 치환된 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
또한, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 모두를 포함하며, 치환된 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되고 있는 바와 같이, 분자, 또는 잔기 또는 관능기에 모두 널리 적용되는 것으로 이해되어야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 둘 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 하나 이상 또는 둘 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 또한 알킬기에 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함하며, 이는 카르보닐기에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 및 6원 단일-고리 방향족 기를 비롯한 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 멀티시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 바이시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 상기 기재된 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)이 형성되도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
본원에서 언급된 특정한 아릴기는 C6-C10아릴C0-C8알킬기 (즉, 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 6 내지 10원 카르보시클릭기가 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 기)이다. 이러한 기는, 예를 들어 페닐 및 인다닐 뿐만 아니라, 이들 중 하나가 C1-C8알킬렌, 바람직하게는 C1-C4알킬렌을 통해 연결된 기를 포함한다. 단일 공유 결합 또는 C1-C6알킬렌 기를 통해 연결된 페닐기는 명시된 페닐C0-C6알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸)이다.
"아릴렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 아릴기를 지칭한다. 아릴렌은 페닐, 나프틸 및 바이페닐의 2가 잔기를 포함하는 것으로 의도된다. "헤테로아릴렌"은 하기 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각 고리에 7개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 상기 정의의 범주 내의 헤테로아릴기로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌린, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 들 수 있다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 바이시클릭이고 하나의 고리가 비-방향족이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 각각 방향족 고리 또는 헤테로원자 함유 고리를 통해 부착되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하며, 바이시클릭기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상술한 헤테로아릴 뿐만 아니라 이들의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드를 들 수 있다. 헤테로시클릴 치환기는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
"헤테로사이클C0-C8알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 헤테로시클릭기이다. (4 내지 7원 헤테로사이클)C0-C8알킬은 단일 공유 결합을 통해서 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 통해서 연결된 4 내지 7개의 고리원을 갖는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모노시클릭 또는 바이시클릭)이다. "(6-원 헤테로아릴)C0-C6알킬"은 직접 결합 또는 C1-C6알킬기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 결합으로 연결된, 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 들 수 있고, 시클릭기, 예컨대 시클로펜톡시를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예로는 할로겐화된 알콕시기를 들 수 있다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 들 수 있다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중 결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 이들의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 들 수 있다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알킬카르보닐"기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐"기, 아릴기가 카르보닐기에 공유 결합으로 부착된 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 지칭한다. 게다가, 상기 용어는 또한 하나 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기에 공유 결합된 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는, 예컨대 아미노카르보닐 잔기 (질소 원자가 카르보닐기의 탄소에 결합됨, 예를 들어 아미드), 아미노카르보닐옥시 잔기 (산소 및 질소 원자가 모두 카르보닐기의 탄소에 결합됨) (예를 들어, "카르바메이트"로도 지칭됨)와 같은 잔기를 포함한다. 게다가, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들어, 우레아)는 또한 헤테로원자 (예를 들어, 탄소 원자 뿐만 아니라 질소, 산소, 황 등)에 결합된 카르보닐기의 다른 조합도 포함한다. 게다가, 헤테로원자는 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 이중 결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기와 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 잔기는 아미노기가 티오카르보닐기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함하고, 또한 다른 티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (탄소 원자에 결합된 산소), 아미노티오카르보닐아미노기 등을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 또다른 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 들 수 있다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 이와 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 연결된 고리에 공통인 둘 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 갖는 잔기를 포함하고, 예를 들어 상기 고리는 "융합된 고리"이다. 비-인접 원자를 통해 연결된 고리는 "가교된" 고리로 지칭된다. 폴리사이클의 각 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외에 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
또한, 어구 "이들의 임의의 조합"은 임의의 수의 열거된 관능기 및 분자를 조합하여 보다 큰 분자 골격을 생성할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는 "=O"), "-O-", "-OH" 및 C1-6 (즉, -CH3 및 -CH2CH2CH2-)을 조합하여 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 관능기 및 분자를 조합하여 보다 큰 분자 골격을 생성하는 경우, 수소는 각각의 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요한 정도로 제거 또는 추가될 수 있다.
상기 기재된 본 발명의 화합물은 모두 각각의 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요한 정도로 인접 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 더 포함할 것으로 이해되어야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자는 각각 다음과 같은 유형의 원자에 다음과 같은 총 결합 개수를 제공하도록 추가된다: 탄소: 4개 결합; 질소: 3개 결합; 산소: 2개 결합; 및 황: 2개 결합.
"임의 치환된" 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 가능한 위치에서 수소 이외의 기로, 전형적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치에서 하나 이상의 적합한 기 (이는 동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된다. 임의 치환은 또한 어구 "0 내지 X개의 치환기로 치환된"으로도 나타내며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 개수이다. 임의 치환된 특정한 기는 0 내지 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다 (즉, 비치환되거나, 또는 언급된 최대 개수 이하의 치환기로 치환됨).
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 이에 따라, 이러한 비대칭으로부터 생성된 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)는 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 전형적인 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본 출원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 잔기도 또한 이들의 모든 호변이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 당업계에서 인정된 합성 전략을 통해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기가 이성질체 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 이에 따라, 특정 치환기의 구조이성질체는 달리 명시되지 않는 한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.
HCV-관련 장애에서의 용도
본 발명의 화합물은 가치있는 약리 특성을 가지며, 질환의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV-관련 장애의 치료에 유용하며, 예를 들어 HCV 감염을 치료하기 위한 약물로서 유용하다.
용어 "용도"는, 달리 언급되지 않는 한, 적절하고 적당한 경우에 각각 다음과 같은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 포함한다: HCV-관련 장애의 치료에서의 용도; 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 용도, 예를 들어 의약 제조에서의 용도; 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 방법; 이들 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 치료될 질환 및 이에 따라 본 발명의 화합물을 사용하기에 바람직한 질환은 HCV-감염에 상응하는 질환을 비롯한 HCV-관련 장애 뿐만 아니라, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질, 또는 NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 또는 NS5A-NS5B 복합체 중 하나 이상의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 또한, HCV 단백질에 결합하여 추적자 또는 표지자로서 충분히 역할을 함으로써, 플루오로 태그에 커플링되거나 방사성을 갖게 되는 경우 조사 시약 또는 진단제 또는 조영제로 사용될 수 있는 본원의 조성물의 실시양태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV-관련 질환을 치료하는 데 사용되며, 본 발명의 화합물은 임의의 하나 이상의 HCV의 억제제로서 사용된다. 1종 이상의 HCV 균주를 억제하는 치료제일 수 있는 용도가 계획된다.
분석
HCV 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 다수의 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 이와 같은 분석의 예는 문헌 [Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7] (그의 전문이 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. HCV 활성을 측정하기 위한 분석은 또한 하기 실험 부분에 기재되어 있다.
제약 조성물
용어 화합물의 "유효량"은 HCV-관련 장애의 치료 또는 예방, 예를 들어 HCV-관련 장애의 다양한 형태학적 및 신체적 증상 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태의 예방에 필요하거나 충분한 양이다. 한 예로, HCV-조절 화합물의 유효량은 대상체에서 HCV 감염을 치료하기에 충분한 양이다. 또다른 예로, HCV-조절 화합물의 유효량은 대상체에서 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 치료하기에 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"의 구성에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 요인들을 연구하여 과도한 실험없이 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
투여 처방계획은 유효량의 구성에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 HCV-관련 상태의 발병 전에 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 수 회의 분할 투여량 및 교차 투여량을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 상기 투여량을 연속 주입으로 투여할 수 있거나, 볼루스 주사로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 투여량은 치료 또는 예방적 상황의 요건에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태, 장애 또는 질환의 치료에서 사용될 수 있거나, 또는 이들 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물을 사용하는 방법, 또는 이들 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제가 제공된다.
용어 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 제약으로 투여하는 경우, 이들은 그 자체로 제공되거나, 또는 예를 들어 0.1 내지 99.5％ (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90％)의 활성 성분을 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로 제공될 수 있다.
어구 "제약상 허용가능한 담체"는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 신체의 어느 한 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 일부로 대상 작용제를 운반 또는 수송하는 데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이며 환자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능한" 것이어야 한다. 제약상 허용가능한 담체로 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산 완충액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질을 들 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용가능한 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소, 경피, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 제제를 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 나타내는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100％ 중에서 활성 성분의 양은 약 1 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30％의 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 조합한 후, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 미리 정해진 양의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는, 캡슐, 샤세, 환제, 정제, 로젠지 (향이 있는 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 산제, 입제, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 액제 또는 현탁액제, 또는 유중수 또는 수중유 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 향정 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척제 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 산제, 입제 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 제2인산칼슘; 및/또는 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형하여 제조할 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 입제에 임의로 분할선을 표시하거나, 코팅제 및 외피, 예컨대 장용성 코팅제 및 제약 제제 분야에 공지된 다른 코팅제를 사용하여 이를 제조할 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 사용하여 내부의 활성 성분이 지연 또는 제어 방출되도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통해 여과하거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분만을 방출하거나, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 들 수 있다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기-기재된 부형제 중 1종 이상과 함께 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태로는 제약상 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 액체 투여 형태는 활성 성분 이외에 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
경구 조성물은 불활성 희석제 이외에 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액제는 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로 존재할 수 있으며, 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
또한, 질 투여에 적합한 본 발명의 제제로는 당업계에서 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패치 및 흡입기를 들 수 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 제약상 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에도 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 또한 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체에 제어-전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 본 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 또한, 흡수 향상제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 제어할 수 있다.
안과용 제제, 눈 연고, 산제, 액제 등이 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 여겨진다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 액제, 분산액제, 현탁액제 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 액제 또는 분산액제로 재구성될 수 있는 멸균 산제와 조합하여 포함하며, 이는 항산화제, 완충액, 박테리아 발육 저지제, 제제가 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하고, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 미생물의 활동 방지를 보장할 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 포함시킴으로써 주사용 제약 형태의 흡수를 연장할 수 있다.
일부 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해서 피하 또는 근육내 주사로 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 난용성인 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 이를 달성할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구 투여된 약물 형태의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포 형태는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 내에 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 주사용 데포 제제는 또한 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입, 안로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 투여를 의미하며, 이들로 한정되지는 않지만, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 기관지천자, 피하, 표피하, 관절내, 낭하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 들 수 있다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 중추 신경계로 직접 투여하는 것 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미하며, 이로써 환자의 전신에 투입되어 대사 및 다른 유사 과정, 예를 들어 피하 투여에 영향을 받는다.
이들 화합물은 치료를 위해 경구, 비강 (예를 들어, 스프레이에 의해서와 같이), 직장, 질내, 비경구, 수조내(intracisternally), 및 협측 및 설하를 포함한 국소 (산제, 연고 또는 점적제에 의해서와 같이) 투여 경로를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계 없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물에 있어 활성 성분의 실제 투여 수준은, 환자에게 독성이 없으면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료학적 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 변경될 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용될 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 치료 받을 환자의 일반 건강 및 이전 병력, 및 의학계에 널리 공지된 기타 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다.
당업계에 통상적인 기술을 가진 전문의 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 전문의 또는 수의사는 제약 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 양보다 낮은 수준으로 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료학적 효과를 나타내는 데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 상기 기재된 요인에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 투여량은 지시된 진통 효과에 대해 사용되는 경우 체중 1 kg 당 일일 약 0.0001 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 일일 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 일일 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 HCV-관련 장애를 치료하는 양이다.
원한다면, 활성 화합물의 일일 유효 투여량을 임의로는 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐 적절한 간격마다 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위-투여량으로 개별 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 투여될 수 있으나, 본 화합물을 제약 조성물로 투여하는 것이 바람직하다.
합성 절차
본 발명의 화합물은 제한 없이 다음 조건 중 임의의 하나 이상을 비롯한 당업계에 공지된 절차를 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조된다:
문맥에서 달리 나타내지 않는 한 본원의 범위 내에서, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"로 명시한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해서 또는 별법으로 생리적 조건하에 (예컨대, 효소 분리에 의해) 용이하게 (즉, 목적하지 않는 제2 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점이다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예컨대 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민을 화학량론적 양 또는 바람직하게는 사용되는 염-형성제보다 약간 과량 사용하여 본 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 본 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 이용하여 등전점에서 중화시키거나 또는 이온 교환제로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 시약으로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는, 예를 들어 다중상 용매 혼합물 사이로의 분할, 재결정화 및/또는 예컨대 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 분리에 의해서, 또는 역상 컬럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 이용한 염 형성에 의해서 분리될 수 있고, 이에 따라 수득될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 컬럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분류 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적인 공정 조건
일반적으로 다음과 같은 조건이 본 개시내용 전반에 걸쳐 언급된 모든 공정에 적용된다.
본 발명의 화합물을 합성하는 공정 단계는 감온, 정상 온도 또는 승온, 예를 들어 약 -100 ℃ 내지 약 190 ℃, 예를 들어 대략 -80 ℃ 내지 대략 150 ℃, 예를 들어 -80 내지 -60 ℃, 실온, -20 내지 40 ℃ 또는 환류 온도에서, 대기압 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절하다면 압력하에 및/또는 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기하에서 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라, 용매 또는 희석제, 예를 들어 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로 존재하에, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에 구체적으로 언급된 반응 조건을 포함한 그 자체로 공지된 반응 조건하에서 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1-또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 들 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분할에 의해 후처리에 사용될 수 있다.
그의 염을 포함한 본 화합물은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정성 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물이 출발 물질로 사용되어 나머지 공정 단계가 수행되는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건하에서 생성되고 동일계내에서 추가 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
전구약물
본 발명은 또한 생체내에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절하고 적합한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
조합물
본 발명의 화합물은 또한 대상체에서 HCV-관련 장애를 치료하기 위한 다른 작용제, 예를 들어 화학식 I의 화합물이거나 화학식 I의 화합물이 아닌 추가의 HCV-조절 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
용어 "조합물"은 하나의 단위 투여 형태의 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너를 동시에 독립적으로 투여하거나 또는 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승적 효과를 나타내게 하는 시간 간격 이내에 이들을 개별 투여할 수 있는 조합 투여용 부분 키트, 또는 이들의 임의의 조합을 의미한다.
예를 들어, WO 2005/042020 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)은 다양한 HCV 억제제와 시토크롬 P450 ("CYP") 억제제의 조합을 기재하고 있다. 관련 NS3/4A 프로테아제의 약동학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제가 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 이들 CYP 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 리토나비르 (WO 94/14436, 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복스아민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 VX-497을 들 수 있다. 바람직한 CYP 억제제로는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸을 들 수 있다.
화합물이 CYP 활성을 억제하는 능력을 측정하는 방법이 공지되어 있다 (예를 들어, US 6,037,157 및 문헌 [Yun, et al. Drug Metabolism ＆ Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)] (본원에 참고로 포함됨) 참조). 예를 들어, 평가할 화합물을 NADPH-생성 시스템의 존재하에 0, 5, 10, 20 및 30분 또는 다른 적절한 시간 동안 단백질 0.1, 0.5 및 1.0 mg/ml 또는 다른 적절한 농도의 인간 간 마이크로좀 (예를 들어, 시판되는 특성화된 간 마이크로좀 풀)과 함께 인큐베이션할 수 있다. 대조군 인큐베이션은 0 및 30분 동안 간 마이크로좀의 부재하에 수행할 수 있다 (3회). 샘플을 화합물의 존재에 대해 분석할 수 있다. 화합물 대사의 선형 속도를 제공하는 인큐베이션 조건은 추가 연구에 대한 지침으로 사용될 것이다. 당업계에 공지된 실험을 이용하여 화합물 대사의 역학 (Km 및 Vmax)을 측정할 수 있다. 화합물의 분해 속도가 측정될 수 있으며, 데이터는 라인웨버-버크(Lineweaver-Burk), 이디-호프스티(Eadie-Hofstee) 또는 비선형 회귀 분석을 이용하여 미캘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 역학에 따라 분석될 수 있다.
이어서, 대사 억제 실험을 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (농도 ≤ Km)을 상기에서 결정된 조건에서 CYP 억제제 (예컨대, 리토나비르)의 부재 또는 존재하에 인간 간 마이크로좀 풀과 함께 인큐베이션할 수 있다. 인지되는 바와 같이, 대조군 인큐베이션은 CYP 억제제와의 인큐베이션과 동일한 농도의 유기 용매를 함유해야 한다. 샘플 내 화합물의 농도는 정량화될 수 있으며, 모 화합물의 분해 속도는 대조군 활성의 백분율로 표현되는 속도로 측정될 수 있다.
대상체에서 본 발명의 화합물 및 CYP 억제제의 공동-투여의 영향을 평가하는 방법도 또한 공지되어 있다 (예를 들어, US2004/0028755 참조; 본원에 참고로 포함됨). 이러한 임의의 방법이 본 발명과 관련하여 조합물의 약동학적 영향을 측정하는 데 사용될 수 있었다. 이어서, 본 발명에 따른 치료가 유익한 대상체를 선별할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태는 CYP3A4의 억제제와 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또다른 실시양태는 이소자임 3A4 ("CYP3A4"), 이소자임 2C19 ("CYP2C19"), 이소자임 2D6 ("CYP2D6"), 이소자임 1A2 ("CYP1A2"), 이소자임 2C9 ("CYP2C9") 또는 이소자임 2E1 ("CYP2E1")의 억제제를 투여하는 방법을 제공한다. 프로테아제 억제제가 VX-950 (또는 그의 입체이성질체)인 실시양태에서, CYP 억제제는 바람직하게는 CYP3A4를 억제한다.
알려져 있는 바와 같이, CYP3A4 활성은 인간에서 널리 관찰된다. 따라서, 이소자임 3A4의 억제와 관련된 본 발명의 실시양태는 광범위한 환자에게 적용될 수 있을 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명은 CYP 억제제를 본 발명의 화합물과 함께 동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 화합물)은 단독 성분으로 투여되거나, 또는 다른 항바이러스제, 특히 HCV에 대해 활성인 작용제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다. 조합 요법에서는 유효 투여량의 둘 이상의 작용제를 함께 투여하는 반면, 교대 또는 순차적-단계 요법에서는 유효 투여량의 각각의 작용제를 연속적으로 또는 순차적으로 투여한다. 일반적으로, 조합 요법은 바이러스에 대해 동시다발적인 스트레스를 유발하므로 통상적으로 교대 요법보다 바람직하다. 주어진 투여량은 약물의 흡수, 실활 및 배출 속도 뿐만 아니라 기타 요인에 따라 달라질 것이다. 투여량 값 또한 완화될 상태의 중증도에 따라 달라질 것임을 알아야 한다. 추가로, 임의의 특정 대상체에 있어서 구체적인 투여 처방 및 스케쥴은 개별적인 필요성, 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라서 시간 경과에 따라 조정되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 바이러스 감염에 대한 약물의 효능은 약물 내성 바이러스에서 주요 약물에 의해 유발되는 것보다 다양한 유전자 돌연변이를 유도하는 제2, 및 아마도 제3의 항바이러스 화합물과 함께 본 화합물을 조합 또는 교대 투여함으로써 연장, 증가 또는 회복될 수 있다. 다르게는, 약물의 약동학, 생물학적 분포 또는 기타 파라미터를 이러한 조합 또는 교대 요법으로 변경할 수 있다.
본 발명의 방법을 실시하는 데 필요한 일일 투여량은, 예를 들어 사용된 본 발명의 화합물, 수용자, 투여 방식, 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 바람직한 일일 투여량 범위는 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 일일 약 1 내지 50 mg/kg이다. 환자에게 적합한 일일 투여량은, 예를 들어 약 1 내지 20 mg/kg (경구 또는 정맥내 투여)이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.25 내지 10 mg/kg의 활성 성분, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물을 그에 대한 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함한다. 투여 형태에서 보조제의 양은 매우 다양할 수 있다 (예를 들어, 0.00001 내지 1000 mg/kg의 활성성분).
사용되는 보조제에 관한 일일 투여량은, 예를 들어 사용된 화합물, 수용자, 투여 방식 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 라미부딘은 100 mg의 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 페길화된 인터페론은 2 x 106 내지 10 x 106 IU, 보다 바람직하게는 5 x 106 내지 10 x 106 IU, 가장 바람직하게는 8 x 106 내지 10 x 106 IU 범위의 총 주간 투여량으로 일주일에 1 내지 3회, 바람직하게는 일주일에 1회 비경구 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 보조제의 유형이 다양하므로 그 양은 매우 다양할 수 있다 (예를 들어, 일일 0.0001 내지 5,000 mg/kg).
C형 간염을 치료하기 위한 현행 표준 치료법은 페길화된 인터페론 알파와 리바비린의 조합으로, 권장량은 1.5 ㎍/kg/wk의 peg인터페론 알파-2b 또는 180 ㎍/wk의 peg인터페론 알파-2a이고, 여기에 유전자형 I 환자의 경우에는 48주 동안 1,000 내지 1,200 mg/일의 리바비린이, 유전자형 2/3 환자의 경우에는 24주 동안 800 mg/일의 리바비린이 추가된다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 화합물) 및 본 발명의 보조제는 임의의 통상적인 경로, 특히 경장 경로, 예를 들어 경구 경로 (예를 들어, 마시는 액제, 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구 경로 (예를 들어, 주사용 액제 또는 현탁액제의 형태)로 투여될 수 있다. 바람직한 특정 제약 조성물은, 예를 들어 UK 2,222,770 A에 기재된 바와 같은 마이크로에멀젼 기재의 것일 수 있다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 화합물)은 다른 약물 (보조제), 예를 들어 항-바이러스 활성, 특히 항-플라비비리대(Flaviviridae) 활성, 가장 특히 항-HCV 활성을 갖는 약물, 예를 들어 인터페론, 예를 들어 인터페론-α-2a 또는 인터페론-α-2b, 예를 들어 인트론(Intron, 등록상표) A, 로페론(Roferon, 등록상표), 아보넥스(Avonex, 등록상표), 레비프(Rebif, 등록상표) 또는 베타페론(Betaferon, 등록상표), 또는 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들어 알부페론, 항바이러스제, 예를 들어 리바비린, 라미부딘, 미국 특허 제6,812,219호 및 WO 2004/002422 A2 (이들의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물, HCV 또는 다른 플라비비리대 바이러스 코딩된 인자, 예컨대 NS3/4A 프로테아제, 헬리카제 또는 RNA 폴리머라제의 억제제 또는 이들 억제제의 전구약물, 항-섬유증제, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브, 면역조절제, 예를 들어 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 예를 들어 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 그의 유사체 (임의로 인산화됨), 예를 들어 EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 및 WO03/62248 (이들의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 것들과 함께 투여된다.
수용성 중합체에 대한 인터페론의 접합체는 특히 폴리알키렌 옥시드 동종중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블럭 공중합체에 대한 접합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 탄화수소-기재의 중합체 등이 사용될 수 있다. 이러한 인터페론-중합체 접합체는 미국 특허 제4,766,106호, 동 제4,917,888호, 유럽 특허 출원 제0 236 987호, 동 제0 510 356호 및 국제 출원 공개공보 제WO 95/13090호 (이들의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키므로, 외래 인터페론이 완전히 자기 유래의 것일 필요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는 데 사용되는 인터페론은 포유동물 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소 인터페론으로부터 제조될 수 있거나, 또는 재조합으로 생성될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 접합체 (페길화된 인터페론으로도 알려져 있음)가 바람직하다.
특히 바람직한 인터페론의 접합체는 페길화된 α-인터페론, 예를 들어 페길화된 인터페론-α-2a, 페길화된 인터페론-α-2b; 페길화된 컨센서스 인터페론 또는 페길화된 정제된 인터페론-α 생성물이다. 페길화된 인터페론-α-2a는, 예를 들어 유럽 특허 제593,868호 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 예를 들어 상표명 PEGASYS (등록상표) (호프만-라 로쉐(Hoffmann-La Roche))로 시판되고 있다. 페길화된 인터페론-α-2b는, 예를 들어 유럽 특허 제975,369호 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 예를 들어 상표명 PEG-INTRON A (등록상표) (쉐링 플로(Schering Plough))로 시판되고 있다. 페길화된 컨센서스 인터페론은 WO 96/11953 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 바람직한 페길화된 α-인터페론은 페길화된 인터페론-α-2a 및 페길화된 인터페론-α-2b이다. 페길화된 컨센서스 인터페론이 또한 바람직하다.
다른 바람직한 보조제는 인터페론의 융합 단백질, 예를 들어 인터페론-α-2a, 인터페론-α-2b의 융합 단백질; 컨센서스 인터페론 또는 정제된 인터페론-α 생성물 (이들 각각은 또다른 단백질과 융합됨)이다. 특정한 바람직한 융합 단백질은 인터페론 (예를 들어, 인터페론-α-2b) 및 알부민 (미국 특허 제6,973,322호 및 국제 공개공보 WO02/60071, WO05/003296 및 WO05/077042 (휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences))에 기재되어 있음)을 포함한다. 인간 알부민에 접합된 바람직한 인터페론은 알부페론(Albuferon, 휴먼 게놈 사이언시즈)이다.
시클로필린과 강하게 결합하지만 면역억제성은 아닌 시클로스포린으로는 미국 특허 제5,767,069호 및 동 제5,981,479호 (본원에 참고로 포함됨)에서 인용된 시클로스포린을 들 수 있다. MeIle4-시클로스포린이 바람직한 비-면역억제성 시클로스포린이다. 다른 특정한 시클로스포린 유도체가 WO2006039668 (사이넥시스(Scynexis)) 및 WO2006038088 (데비오팜 SA(Debiopharm SA)) (본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 시클로스포린은 복합 림프구 반응 (MLR)에서 시클로스포린 A 활성의 5％ 이하, 바람직하게는 2％ 이하의 활성을 갖는 경우에 비-면역억제성인 것으로 간주된다. 복합 림프구 반응은 문헌 [T. Meo in "Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979)]에 기재되어 있다. Balb/c 마우스 (암컷, 8-10주령)로부터의 비장 세포 (0.5×106개)를 CBA 마우스 (암컷, 8-10주령)로부터의 방사선 조사된 (2000 rads) 또는 미토마이신 C 처리된 비장 세포 0.5×106개와 함께 5일 동안 공동-인큐베이션한다. 방사선 조사된 동종이계 세포는 Balb/c 비장 세포에서 증식 반응을 유도하며, 이는 표지된 전구체의 DNA로의 혼입으로 측정할 수 있다. 자극 세포가 방사선 조사 (또는 미토마이신 C 처리)되기 때문에, 이들은 증식하면서 Balb/c 세포에 반응하지 않지만 이들의 항원성은 유지한다. MLR에서 시험 화합물에 대해 관찰된 IC50을 대등한 실험에서 시클로스포린 A에 대해 관찰된 것과 비교한다. 또한, 비-면역억제성 시클로스포린은 CN 및 하류 NF-AT 경로를 억제하는 능력이 결여되어 있다. [MeIle]4-시클로스포린은 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린이다.
리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드)은 상표명 비라졸(Virazole)로 시판되는 합성 비-인터페론-유도 광역 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다 (문헌 [The Merck Index, 11th edition, Editor: Budavar, S, Merck ＆ Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989]). 미국 특허 제3,798,209호 및 RE29,835호 (이들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)는 리바비린을 개시 및 청구한다. 리바비린은 구아노신과 구조적으로 유사하며, 시험관내에서 플라비비리대를 비롯한 여러 DNA 및 RNA 바이러스에 대해 활성을 갖는다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]).
리바비린은 환자의 40％에서 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상으로 감소시켰으나, HCV-RNA의 혈청 수준을 감소시키지는 않는다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]). 따라서, 리바비린은 단독으로는 바이러스 RNA 수준을 감소시키는 데 효과적이지 않다. 또한, 리바비린은 유의한 독성을 나타내며, 빈혈을 유도하는 것으로 알려져 있다. 리바비린은 HCV에 대한 단일요법으로는 승인되지 않고, HCV 치료를 위해 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b와의 조합으로 승인된다.
추가의 바람직한 조합은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물)과, 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 및/또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720과의 조합이다.
조합 또는 교대 치료에 사용될 수 있는 화합물의 추가 예로는 다음을 들 수 있다.
(1) 인터페론, 예컨대 인터페론 알파 2a 또는 2b 및 페길화된 (PEG) 인터페론 알파 2a 또는 2b, 예를 들어,
(a) 인트론-A (등록상표), 인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션(Schering Corporation, 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재));
(b) PEG-인트론 (등록상표), peg인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션);
(c) 로페론 (등록상표), 재조합 인터페론 알파-2a (호프만-라 로쉐);
(d) 페가시스 (등록상표), peg인터페론 알파-2a (호프만-라 로쉐);
(e) 베레포르(Berefor, 등록상표), 입수가능한 인터페론 알파 2 (베링거 인겔하임 파마슈티칼 인크.(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., 미국 코네티컷주 릿지필드 소재));
(f) 수미페론(Sumiferon, 등록상표), 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드 (스미토모(Sumitomo, 일본 소재));
(g) 웰페론(Wellferon, 등록상표), 림포블라스토이드 인터페론 알파 n1 (글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline));
(h) 인페르겐(Infergen, 등록상표), 컨센서스 알파 인터페론 (인터뮨 파마슈티칼즈 인크.(InterMune Pharmaceuticals, Inc., 미국 캘리포니아주 브리스번 소재));
(i) 알페론(Alferon, 등록상표), 천연 알파 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시즈(Interferon Sciences) 및 퍼듀 프레드릭사(Purdue Frederick Co.), 미국 코네티컷주 소재);
(j) 비라페론(Viraferon, 등록상표);
(k) 컨센서스 알파 인터페론 (암젠, 인크.(Amgen, Inc., 미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재)).
다른 형태의 인터페론으로는 인터페론 베타, 감마, 타우 및 오메가, 예컨대 세로노(Serono)의 레비프(Rebif) (인터페론 베타 1a), 비라겐(Viragen)의 옴니페론(Omniferon) (천연 인터페론), 아레스-세로노(Ares-Serono)의 REBIF (인터페론 베타-1a), 바이오메디슨즈(BioMedicines)의 오메가 인터페론; 아마릴로 바이오사이언시즈(Amarillo Biosciences)의 경구 인터페론 알파; 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들어 알부페론 (휴먼 게놈 사이언시즈), 항바이러스제, 컨센서스 인터페론, 양 또는 소 인터페론-타우를 들 수 있다.
수용성 중합체에 대한 인터페론의 접합체는 특히 폴리알키렌 옥시드 동종중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블럭 공중합체에 대한 접합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 탄화수소-기재의 중합체 등이 사용될 수 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키므로, 외래 인터페론이 완전히 자기 유래의 것일 필요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는 데 사용되는 인터페론은 포유동물 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소 인터페론으로부터 제조될 수 있거나, 또는 재조합으로 생성될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 접합체 (페길화된 인터페론으로도 알려져 있음)가 바람직하다.
(2) 리바비린, 예컨대 리바비린 (1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드) (밸리언트 파마슈티칼즈 인크.(Valeant Pharmaceuticals, Inc., 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재)); 레베톨(Rebetol, 등록상표) (쉐링 코포레이션) 및 코페구스(Copegus, 등록상표) (호프만-라 로쉐); 및 개발 중인 신규 리바비린 유사체 (예컨대, 밸리언트의 레보비린(Levovirin) 및 비라미딘(Viramidine)).
(3) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 분석에서 관련 억제를 나타낸 티아졸리딘 유도체 (문헌 [Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18]), 특히 화합물 RD-1-6250 (알킬 장쇄로 치환된 융합 신나모일 잔기 포함), RD4 6205 및 RD4 6193.
(4) 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (문헌 [Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220]; [Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246]에서 확인됨).
(5) SDS-PAGE 및 자가방사기록 분석에서 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종, Sch 68631 (문헌 [Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232]) 및 Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum)으로부터 단리됨)의 발효 배양 브로쓰로부터 단리된 프로테아제에 대한 활성을 보유한 페난트렌퀴논 (섬광 근접 분석에서 활성이 입증됨, 문헌 [Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952]).
(6) 프로테아제 억제제; 예로는 기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제 (문헌 [Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998]; [Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273]; [Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474]; [Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679]), 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아를 들 수 있고, 친전자체에서 종결되는 억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트 (문헌 [Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analoques, PCT WO 99/07734])가 조사되고 있다.
비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (문헌 [Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647]; [Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186]), 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (RD3-4082는 아미드 상에서 14 탄소쇄로 치환되고, RD3-4078은 파라-페녹시페닐기를 보유함)이 또한 조사되고 있다.
Sch 68631 (페난트렌퀴논)은 HCV 프로테아제 억제제이다 (문헌 [Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996]). 동일 저자의 또다른 예에서, Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨)은 프로테아제 억제제로 확인되었다 (문헌 [Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952]). HCV NS3 프로테아제 효소에 대한 나노몰 효력은 거대분자 에글린 c에 기초한 선택적인 억제제의 고안에 의해 달성된 바 있다. 에글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리세우스(S. griseus) 프로테아제 A 및 B, ∀-키모트립신, 키마제 및 서브틸리신의 효능있는 억제제이다 (문헌 [Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997]).
HCV 치료용 프로테아제 억제제를 개시하고 있는 미국 특허로는, 예를 들어 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하기 위한 시스테인 프로테아제 억제제의 부류를 개시하고 있는 스프루스(Spruce) 등의 미국 특허 제6,004,933호 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 억제제를 개시하고 있는 장(Zhang) 등의 미국 특허 제5,990,276호 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); 레예스(Reyes) 등의 미국 특허 제5,538,865호 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)를 들 수 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 펩티드가 코바스 인터내셔널 인크.(Corvas International, Inc.)의 WO 02/008251, 및 쉐링 코포레이션의 WO 02/08187 및 WO 02/008256 (이들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV 억제제 트리펩티드는 베링거 인겔하임의 미국 특허 제6,534,523호, 동 제6,410,531호 및 동 제6,420,380호, 및 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)의 WO 02/060926 (이들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 디아릴 펩티드는 쉐링 코포레이션의 WO 02/48172 (본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리디논은 쉐링 코포레이션의 WO 02/18198 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 02/48157 (이들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 버텍스 파마슈티칼즈(Vertex Pharmaceuticals)의 WO 98/17679 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 02/48116 (이들의 전문이 본원에 참고로 포함됨) 또한 HCV 프로테아제 억제제를 개시하고 있다.
HCV NS3-4A 세린 프로테아제 억제제, 예컨대 베링거 인겔하임의 BILN 2061, 버텍스의 VX-950, 쉐링-플로의 SCH 6/7 및 기타 화합물이 현재 전임상 개발 단계에 있다.
기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아, 및 친전자체에서 종결되는 억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트; 비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체, 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (RD3-4082는 아미드 상에서 14 탄소쇄로 치환되고, RD3-4078은 파라-페녹시페닐기를 보유함); 및 Sch68631, 페난트렌퀴논, HCV 프로테아제 억제제.
진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리된 Sch 351633은 프로테아제 억제제로 확인되었다. 에글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리세우스 프로테아제 A 및 B, a-키모트립신, 키마제 및 서브틸리신의 효능있는 억제제이다.
미국 특허 제6004933호 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)는 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제 부류; HCV NS3 프로테아제의 합성 억제제 (pat); HCV 억제제 트리펩티드 (pat); 디아릴 펩티드, 예컨대 HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제 (pat); HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리디논 (pat)을 개시하고 있다.
티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (ref). NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 분석에서 관련 억제를 나타낸 티아졸리딘 유도체, 특히 화합물 RD-16250 (알킬 장쇄로 치환된 융합된 신나모일 잔기 포함), RD4 6205 및 RD4 6193.
SDS-PAGE 및 자가방사기록법 분석에서 스트렙토마이세스 종, Sch68631 및 Sch351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨)의 발효 배양 브로쓰로부터 단리된 프로테아제에 대한 활성을 보유한 페난트렌퀴논 (섬광 근접 분석에서 활성이 입증됨).
(7) HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 억제제, 예컨대 WO 2004/002422 A2 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 2'-C-메틸-3'-O-L-발린 에스테르 리보푸라노실 시티딘 (이데닉스(Idenix)), R803 (리겔(Rigel)), JTK-003 (재팬 타바코(Japan Tabacco)), HCV-086 (비로파마/와이어스(ViroPharma/Wyeth)) 및 현재 전임상 개발 단계의 기타 화합물;
글리오톡신 (ref) 및 천연 생성물 세룰레닌;
2'-플루오로뉴클레오시드;
WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282 및 미국 특허 제6,812,219호 (이들의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같은 기타 뉴클레오시드 유사체.
이데닉스 파마슈티칼즈는 국제 공개공보 WO 01/90121 및 WO 01/92282 (이들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 플라비바이러스 (HCV 포함) 및 페스티바이러스의 치료에 있어서의 분지된 뉴클레오시드의 용도를 개시하고 있다. 특히, 유효량의 생물학적으로 활성인 1', 2', 3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 단독으로 투여하거나 또는 임의로 제약상 허용가능한 담체 내에서 또다른 항바이러스제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간 및 다른 수용 동물에서 C형 간염 감염 (및 플라비바이러스 및 페스티바이러스 감염)을 치료하는 방법이 이데닉스 공개공보에 개시되어 있다. 특정한 바람직한 생물학적으로 활성인 1', 2', 3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드 (텔비부딘(Telbivudine) 포함)가 미국 특허 제6,395,716호 및 동 제6,875,751호 (이들 각각은 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
C형 간염 바이러스를 치료하는 특정 뉴클레오시드 유사체의 용도를 개시하고 있는 다른 특허 출원으로는 PCTCA00/01316 (WO 01/32153; 2000년 11월 3일 출원) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; 2001년 2월 19일, 바이오켐 파마 인크.(BioChem Pharma, Inc.) (현재, 샤이어 바이오켐, 인크.(Shire Biochem, Inc.)) 출원); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; 2002년 1월 18일 출원) 및 PCT/US02/03086 (WO 02/057287; 2002년 1월 18일, 머크 앤드 코. 인크.(Merck ＆ Co., Inc.) 출원), PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; 2001년 8월 21일 공개, 로쉐 출원), 및 PCT 공개공보 WO 01/79246 (2001년 4월 13일 출원), WO 02/32920 (2001년 10월 18일 출원) 및 WO 02/48165 (파마셋 리미티드(Pharmasset, Ltd.)) (이들의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨)를 들 수 있다.
에모리 유니버시티(Emory University)의 PCT 공개공보 WO 99/43691 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨; 제목 "2'-Fluoronucleosides")은 HCV를 치료하기 위한 특정 2'-플루오로뉴클레오시드의 용도를 개시하고 있다.
엘드럽(Eldrup) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)])은 HCV의 억제에 있어서 2'-개질된 뉴클레오시드의 구조 활성 관련성을 기재하고 있다.
배트(Bhat) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75])은 HCV RNA 복제의 가능한 억제제로서의 뉴클레오시드 유사체의 합성 및 약동학적 특성을 기재하고 있다. 저자는 2'-개질된 뉴클레오시드가 세포-기재의 레플리콘 분석에서 효능있는 억제 활성을 나타낸다고 보고한다.
올센(Olsen) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga) p A76])이 또한 HCV RNA 복제에 대한 2'-개질된 뉴클레오시드의 효과를 기재하고 있다.
(8) 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제 및 글리오톡신 (문헌 [Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654]), 및 천연 생성물 세룰레닌 (문헌 [Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118]).
(9) HCV NS3 헬리카제 억제제, 예컨대 비로파마(ViroPhama)의 VP_50406 및 버텍스의 화합물. 다른 헬리카제 억제제 (문헌 [Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Patent No. 5,633,358] (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); [Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554]).
(10) 바이러스의 5' 비-코딩 영역 (NCR)에서의 서열 신장부에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN) (문헌 [Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717]), 또는 NCR의 3'-말단을 포함하는 뉴클레오티드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치한 뉴클레오티드 371-388 (문헌 [Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599]; [Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257]); 예컨대 아이시스 파마/엘란(Isis Pharm/Elan)의 ISIS 14803, 하이브리돈(Hybridon)의 안티센스, AVI 바이오파마의 안티센스.
(11) IRES-의존성 번역의 억제제 (문헌 [Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890]; [Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591]); 예컨대 아이시스 파마/엘란의 ISIS 14803, 아나디스(Anadys)의 IRES 억제제, 이뮤솔(Immusol)의 IRES 억제제 (PTC 요법에 의해 표적화된 RNA 화학).
(12) 리보자임, 예컨대 뉴클레아제-내성 리보자임 (문헌 [Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995]), 및 바버(Barber) 등의 미국 특허 제6,043,077호, 및 드레이퍼(Draper) 등의 미국 특허 제5,869,253호 및 동 제5,610,054호 (이들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 리보자임, 예를 들어 RPI의 HEPTAZYME.
(13) HCV 게놈에 대해 지시된 siRNA.
(14) 임의의 다른 메카니즘의 HCV 복제 억제제, 예컨대 비로파마/와이어스의 VP50406, 아킬리온, 애로우(Achillion, Arrow)의 억제제.
(15) 바이러스 침입, 조립 및 성숙을 포함한 HCV 생활사에서의 다른 표적의 억제제.
(16) 면역 조절제, 예컨대 IMPDH 억제제, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 메리메보딥(Merimebodib) (VX-497); 티모신 알파-1 (사이클론(SciClone)의 자닥신(Zadaxin)); 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 임의로 인산화된 그의 유사체.
(17) 항-섬유증제, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이마티니브 (글리벡(Gleevac)), 인데부스(Indevus)의 IP-501 및 인터뮨으로부터의 인터페론 감마 1b.
(18) 인터셀(Intercell), 에피뮨/진코(Epimmune/Genecor), 메릭스(Merix), 트리펩(Tripep)의 치료 백신 (크론-백C(Chron-VacC)), 아반트(Avant)의 면역요법 (테라포어(Therapore)), 셀엑스시스(CellExSys)의 T 세포 요법, STL의 모노클로날 항체 XTL-002, 아나디스의 ANA 246 및 ANA 246.
(19) 다른 여러가지 화합물, 예컨대 1-아미노-알킬시클로헥산 (골드(Gold) 등의 미국 특허 제6,034,134호), 알킬 지질 (초키어(Chojkier) 등의 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 다른 항산화제 (초키어 등의 미국 특허 제5,922,757호), 아만타딘, 담즙산 (오제키(Ozeki) 등의 미국 특허 제5,846,99964호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산) (다이아나(Diana) 등의 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카르복스아미드 (다이안(Diane) 등의 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체 (왕(Wang) 등의 미국 특허 제5,496,546호), 2'3'-디데옥시이노신 (야초안(Yarchoan) 등의 미국 특허 제5,026,687호), 벤즈이미다졸 (콜라시노(Colacino) 등의 미국 특허 제5,891,874호), 식물 추출물 (티사이(Tsai) 등의 미국 특허 제5,837,257호, 오메르(Omer) 등의 미국 특허 제5,725,859호, 및 미국 특허 제6,056,961호) 및 피페리딘 (다이아나 등의 미국 특허 제5,830,905호) (이들의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨). 또한, 스쿠알렌, 텔비부딘, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산, 벤젠디카르복스아미드, 폴리아데닐산 유도체, 글리코실화 억제제, 및 바이러스 감염에 의해 유발되는 세포 손상을 차단하는 비특이적 세포보호제.
(20) HCV의 치료를 위해 최근 전임상 또는 임상 개발 단계에 있는 임의의 다른 화합물, 예컨대 인터류킨-10 (쉐링-플로), 엔도 랩스 솔베이(Endo Labs Solvay)의 AMANTADINE (시메트렐(Symmetrel)), 아이던 파마(Idun Pharma)의 카스파제 억제제 IDN-6556, 키론(Chiron)의 HCV/MF59, NABI의 CIVACIR (C형 간염 면역 글로불린), 맥심(Maxim)의 CEPLENE (히스타민 디클로라이드), 아이던 파마의 IDN-6556, 툴라릭(Tularik)의 T67 (베타-튜불린 억제제), 이노제네틱스(Innogenetics)의 E2에 대해 지시된 치료 백신, 후지사와 헬라쓰케어(Fujisawa Helathcare)의 FK788, IdB1016 (실리포스(Siliphos), 경구 실리빈-포스파티딜 콜린 파이토좀), 트리메리스(Trimeris)의 융합 억제제, 임테크(Immtech)의 디케이션(Dication), 애슬론 메디컬(Aethlon Medical)의 헤모퓨리파이어(hemopurifier), 유나이티드 테라퓨틱스(United Therapeutics)의 UT 231B.
(21) 아나디스에서 개발한 TlR7 (toll-유사 수용체)의 퓨린 뉴클레오시드 유사체 길항제, 예를 들어 이소토라빈 (ANA245) 및 그의 전구약물 (ANA975) (유럽 출원 EP348446 및 EP636372, 국제 공개공보 WO03/045968, WO05/121162 및 WO05/25583, 및 미국 특허 6/973322 (이들 각각은 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있음).
(21) 진랩스(Genelabs)에서 개발하고, 국제 공개공보 WO2004/108687, WO2005/12288 및 WO2006/076529 (이들 각각은 참고로 포함됨)에 기재된 비-뉴클레오시드 억제제.
(22) 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 기타 보조제 (예를 들어, 비-면역조절 또는 면역조절 화합물), 예컨대 WO 02/18369 (본원에 참고로 포함됨)에서 상술된 화합물 (이들로 한정되지는 않음).
본 발명의 방법은 또한 면역조절제; 항바이러스제; HCV 프로테아제의 억제제; HCV 생활사 내 또다른 표적의 억제제; CYP 억제제; 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 추가의 작용제를 포함하는 또다른 성분의 투여를 포함할 수 있다.
따라서, 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또다른 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 작용제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 항바이러스제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 면역조절제, 예컨대 α, β 및 δ 인터페론, 페길화 유도체화된 인터페론-α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활사 내 다른 표적의 억제제, 예컨대 헬리카제, 폴리머라제 및 메탈로프로테아제 억제제; 내부 리보솜 침입의 억제제; 광역 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예를 들어, 미국 특허 제5,807,876호, 동 제6,498,178호, 동 제6,344,465호, 동 제6,054,472호, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331의 화합물), 및 미코페놀산 및 그의 유도체, 예컨대 VX-497, VX-148 및/또는 VX-944 (이들로 한정되지는 않음); 또는 이들의 임의의 조합물을 들 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 추가 측면에서 다음을 제공한다:
ㆍ a) 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 보조제, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 제2 약물제를 포함하는 제약 조합물.
ㆍ 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물, 및 보조제, 예를 들어 상기에서 정의된 바와 같은 제2 약물제를 공동-투여, 예를 들어 동시 투여하거나 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기에서 정의된 방법.
본원에 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 한 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 투여되거나 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 처방을 포함한다. 고정 조합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 그의 제약 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단일요법에 비해 유익한 효과, 예를 들어 상승적 치료 효과가 나타난다.
본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분은 별도로, 함께 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 인터페론의 투여량은 통상 IU로 측정된다 (예를 들어, 약 4 x 106 IU 내지 약 12 x 106 IU).
따라서, 추가 작용제가 또다른 CYP 억제제로부터 선택되는 경우, 상기 방법은 둘 이상의 CYP 억제제를 사용할 것이다. 각각의 성분은 하나 이상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 각각의 투여 형태는 임의의 순서로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제는 개별 투여 형태로 제제화될 수 있다. 다르게는, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제를 임의의 조합으로 함께 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 억제제 화합물을 하나의 투여 형태로 제제화할 수 있고, 추가 작용제를 또다른 투여 형태로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 개별 투여 형태를 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다.
다르게는, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 추가 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물, 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가 설명되지만, 이들 실시예가 본 발명을 추가 제한하는 것으로 구성되어서는 안된다. 실시예 전반에 걸쳐 이용된 분석이 용인된다. 이들 분석에서 입증된 효능은 대상체에서 예상되는 효능이다.
하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용된다.
약어 목록
abs. 무수
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOEt/EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq 수성
Ar 아릴
Bn 벤질
Bu 부틸 (nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸)
CDI 카르보닐디이미다졸
CH3CN 아세토니트릴
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데크-7-엔
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EI 전자분무 이온화
Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
Ether 디에틸에테르
EtOH 에탄올
FC 플래쉬 크로마토그래피
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H2O 물
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
Me 메틸
MeI 요오도메탄
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분석법
Pd/C 목탄상 팔라듐
PG 보호기
Ph 페닐
Prep 정제용
Rf 전방비(ratio of fronts)
RP 역상
rt 실온
SiO2 실리카겔
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
상표명
Hyflo 셀라이트(Celite, 등록상표) (더 셀라이트 코포레이션(The Celite Corporation)), 규조토 기재의 여과 보조제
Nucleosil 뉴클레오실 (등록상표), 마슈레이-나이젤(Macherey-Nagel, 독일 뒤렌 소재)의 상표명, HPLC 재료
온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 실온에서 일어났다.
TLC 조건: TLC에 대한 Rf 값은 5 x 10 cm TLC 플레이트, 실리카겔 F254 (머크(Merck, 독일 다름슈타트 소재)) 상에서 측정하였다.
HPLC (방법 A):
기기: 아질런트 시스템(Agilent system)
컬럼: 마슈레이-나이젤 뉴클레오실 100-3 C18 HD, 입도 3.5 □m, 기공 크기 100Å, 길이 70 mm, 내부 직경 4 mm, 유속 1.0 ml/분
용매: CH3CN (0.1％ CF3CO2H); H2O (0.1％ CF3CO2H)
구배: 0-6분: 20-100％ CH3CN, 1.5분: 100％ CH3CN, 0.5분: 100-20％ CH3CN
HPLC (방법 B):
기기: 콘트론, 크로마-시스템(Kontron, Kroma-System)
컬럼: 마슈레이-나이젤, 리크로스피어(Lichrosphere) 100-5 RP 18
용매: CH3CN (0.1％ CF3CO2H); H2O (0.1％ CF3CO2H)
구배: 0-5분: 10-100％ CH3CN; 5-7.5분: 100％ CH3CN (유속 1.5 ml/분)
HPLC (방법 C):
기기: 아질런트 시스템
컬럼: 워터스 시메트리(waters symmetry) C18, 3.5 ㎛, 2.1 x 50 mm, 유속 0.6 ml/분
용매: CH3CN (0.1％ HCO2H); H2O (0.1％ HCO2H)
구배: 0-3.5분: 20-95％ CH3CN, 3.5-5분: 95％ CH3CN, 5.5-5.55분: 95％ 내지 20％ CH3CN
MS (방법 D):
기기: 아질런트 1100 시리즈
검출: API-ES, 양성/음성
LC-MS (방법 E):
기기: 아질런트 시스템
컬럼: 워터스 시메트리, 3.5 ㎛, 50 x 2.1 mm, 5분, 20％ 내지 95％ CH3CN
용매: CH3CN (0.1％ HCO2H); H2O (0.1％ HCO2H)
구배: 0-3.5분: 20-95％ CH3CN, 3.5-5분: 95％ CH3CN, 5.5-5.55분: 95％ 내지 20％ CH3CN
정제용 HPLC (방법 F):
기기: 길슨 시스템(Gilson system)
컬럼: 워터스 C18 ODB, 5 ㎛, 50 x 19 mm
용매: CH3CN (0.1％ HCO2H); H2O (0.1％ HCO2H)
정제용 HPLC (방법 G):
기기: 길슨
컬럼: 선-파이어 프렙(Sun-Fire prep) C18 OBD 5 ㎛, 컬럼 19 x 50 mm (유속 20 ml/분) 또는 컬럼 30 x 100 mm (유속 40 ml/분)
용매: CH3CN (0.1％ CF3CO2H) 및 H2O (0.1％ CF3CO2H)
구배: 0-20분: 5-100％ CH3CN
일반적인 합성 방법
Figure 112009057463211-PCT00119
상기 반응식 1에서, 용어 "링커"는 화학식 I의 L1-FG-L2-L3 잔기를 지칭하고, 용어 "P1"은 화학식 I의 R1 잔기를 지칭하고, 용어 "P2subst"는 화학식 I의 R5 잔기를 지칭한다.
Figure 112009057463211-PCT00120
상기 반응식 2에서, 용어 "링커"는 화학식 I의 L1-FG-L2-L3 잔기를 지칭하고, 용어 "P1"은 화학식 I의 R1 잔기를 지칭하고, 용어 "P2subst"는 화학식 I의 R5 잔기를 지칭한다.
실시예 1
(8S,10R)-10-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미 노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-4,7,13,21-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00121
50 mL의 DCM/DMF (50:1) 및 0.43 mL (2.5 mmol)의 DIPEA 중 250 mg (0.25 mmol)의 (8-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐-카르바모일}-옥탄산의 빙냉 용액에 475 mg (1.3 mmol)의 HATU를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 2시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00122
(8-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산의 제조
단계 1
[(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00123
90 mL의 무수 THF 중 6.3 g (28 mmol)의 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르복실산 (WO 2000009558 A1에 따라 제조됨)의 용액에 6.95 g (42 mmol)의 CDI를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 5.1 g (29 mmol)의 2-아미노벤젠술폰아미드 및 6.5 g (42 mmol)의 DBU를 첨가하고, 45분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 250 mL의 EtOAc로 희석하고, 100 mL의 0.5 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00124
단계 2
8-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00125
20 mL의 DCM 중 2.65 g (13 mmol)의 모노메틸 아젤레이트의 용액에 10 mL의 DCM 중 1.87 g (16 mmol)의 벤조트리아졸 및 1.87 g (16 mmol)의 티오닐클로라이드의 용액을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 20 mL의 DCM으로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 10 mL의 DCM에 용해하고, 0 ℃에서 50 mL의 DCM 중 2.0 g (5.2 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 5.1 g (50 mmol)의 NEt3 및 100 mg의 DMAP의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 수성 중탄산염을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 98:2 -> 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 적색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00126
단계 3
8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00127
4 mL의 디옥산 중 2.48 g (4.4 mmol)의 8-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르의 용액에 6 mL의 디옥산 중 4 N HCl을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00128
단계 4
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00129
25 mL의 DCM 중 0.39 g (0.78 mmol)의 8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르 (HCl-염)의 빙냉 용액에 0.44 g (0.94 mmol)의 (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (WO 2000009543에 따라 제조됨), 0.46 g (1.2 mmol)의 HBTU 및 0.51 g (3.9 mmol)의 DIPEA를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 수성 중탄산염을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 99:1 -> 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00130
단계 5
8-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산
Figure 112009057463211-PCT00131
0.45 g (0.39 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시- 2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 2 mL의 TFA를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 10 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1)에 용해하고, 50 mg (2.1 mmol)의 LiOH를 실온에서 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 1 N HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00132
실시예 2
(8S,10R)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-4,7,13,21-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00133
26 mL의 DCM/DMF (25:1) 중 90 mg (0.10 mmol)의 8-{2-[2-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-메틸-프로피오닐술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산의 빙냉 용액에 135 mg (1.04 mmol)의 DIPEA, 및 이어서 59 mg (0.16 mmol)의 HATU를 첨가하였다. 15분 후, 빙조를 제거하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00134
8-{2-[2-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-메틸-프로피오닐술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산의 제조
단계 1
(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00135
5 mL의 DMF 중 91 mg (0.18 mmol)의 8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐-카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르 (HCl-염), 95 mg (0.18 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (WO 2005073216에 따라 제조됨), 89 mg (0.23 mmol)의 HATU 및 116 mg (0.90 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 1 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00136
단계 2
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00137
8 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 103 mg (0.10 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 26 mg (1.1 mmol)의 LiOH를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정한 후, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00138
단계 3
8-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-옥탄산
Figure 112009057463211-PCT00139
5 mL의 DCM 중 102 mg (0.11 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 0.5 mL의 TFA를 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 과량의 TFA를 제거하기 위해서, 잔류물을 DCM에 용해하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 절차를 3회 반복하였다. 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00140
실시예 3
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (8S,10R)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13,21-헥사옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-10-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00141
119 mg (0.14 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염), 182 mg (1.4 mmol)의 DIPEA 및 268 mg (0.71 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00142
(2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 제조
단계 1
(2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00143
65 mL의 DCM 중 1.79 g (7.1 mmol)의 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 용액에 1.57 (9.2 mmol)의 CDI를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 5 mL의 DCM 중 2.91 g (21.2. mmol)의 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (WO 2005037214에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 3회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00144
단계 2
(2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00145
10 mL의 THF/메탄올/물 (3:1:1) 중 500 mg (1.2 mmol)의 (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 혼합물에 62 mg (1.5 mmol)의 리튬히드록시드-수 화물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. pH를 3으로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00146
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르의 제조
단계 1
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00147
5 mL의 DCM 중 200 mg (0.14 mmol)의 8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르 (HCl-염), 113 mg (0.29 mmol)의 (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 136 mg (0.36 mmol)의 HATU 및 93 mg (0.71 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 1 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00148
단계 2
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00149
16 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 118 mg (0.14 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르의 용액에 34 mg (1.4 mmol)의 LiOH를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제 거하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정한 후, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00150
단계 3
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00151
25 mL의 DCM 중 116 mg (0.14 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르의 용액에 1 mL의 TFA를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 과량의 TFA를 제거하기 위해서, 잔류물을 DCM에 용해하고, 용매를 진공에서 제거하고, 이를 3회 반복하였다. 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00152
실시예 4
11-[2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)]-8-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-5,5-디옥소-5,8,9,11,12,15,16,17,18,19,20,22-도데카히드로-6H,14H-5λ*6*-티아-6,9,12,22-테트라아자-벤조시클로이코센-7,10,13,21-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00153
65 mg (0.09 mmol)의 8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 (TFA-염), 114 mg (0.88 mmol)의 DIPEA 및 167 g (0.44 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00154
8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산의 제조
단계 1
8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00155
2 mL의 DMF 중 150 mg (0.19 mmol)의 8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르 (HCl-염), 66 mg (0.22 mmol)의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산, 84 mg (0.22 mmol)의 HBTU 및 120 mg (0.93 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 1 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00156
단계 2
8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산
Figure 112009057463211-PCT00157
10 mL의 DCM 중 102 mg (0.14 mmol)의 8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 메틸 에스테르 및 1 mL의 TFA, 및 12 mL THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 33 mg (1.4 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 1 (단계 5)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00158
실시예 5
11-[2-인다닐]-8-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-5,5-디옥소-5,8,9,11,12,15,16,17,18,19,20,22-도데카히드로-6H,14H-5λ*6*-티아-6,9,12,22-테트라아자-벤조시클로이코센-7,10,13,21-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00159
83 mg (0.012 mmol)의 8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-아미노-인단-2-카르보닐)-아미 노]-2-비닐-시클로프로판-카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 (TFA-염), 149 mg (1.15 mmol)의 DIPEA 및 219 g (0.58 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00160
8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-아미노-인단-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판-카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산의 제조
단계 1
8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-인단-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00161
2 mL의 DMF 중 163 mg (0.20 mmol)의 8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르 (HCl-염), 67 mg (0.24 mmol)의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-인단-2-카르복실산, 91 mg (0.24 mmol)의 HBTU 및 130 mg (1.00 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 1 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00162
단계 2
8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-인단-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산
Figure 112009057463211-PCT00163
10 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 84 mg (0.12 mmol)의 8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-인단-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 메틸 에스테르 및 28 mg (1.16 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00164
단계 3
8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-인단-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산
Figure 112009057463211-PCT00165
25 mL의 DCM 중 82 mg (0.12 mmol)의 8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-인단-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00166
실시예 6
12-시클로펜틸메틸-8-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-5,5-디옥소-5,8,9,11,12,15,16,17,18,19,20,22-도데카히드로-6H,14H-5λ*6*-티아-6,9,12,22-테트라아자-벤조시클로이코센-7,10,13,21-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00167
51 mL의 DCM/MeOH (50:1) 중 58 mg (0.08 mmol)의 8-[2-({(1R,2S)-1-[2-(시클로펜틸메틸-아미노)-아세틸아미노]-2-비닐-시클로프로판-카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 (TFA-염), 106 mg (0.82 mmol)의 DIPEA 및 156 mg (0.41 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00168
(tert-부톡시카르보닐-시클로펜틸메틸-아미노)-아세트산의 제조
단계 1
(시클로펜틸메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00169
250 mL의 MeOH 중 9.0 g (89 mmol)의 시클로펜탄카르복스알데히드, 11.3 g (89 mmol)의 글리신 메틸에스테르 히드로클로라이드 및 13.1 g (116 mmol)의 NEt3의 용액에 2 g의 분자체 4Å을 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 4.5 g (116 mmol)의 NaBH4를 0 ℃에서 5회 나누어서 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 수성 중탄산염을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, MeOH를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. DCM으로 추출한 후, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: 헥산/EtOAc 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00170
단계 2
(tert-부톡시카르보닐-시클로펜틸메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00171
60 mL의 DCM 중 1.1 g (6.2 mmol)의 (시클로펜틸메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 및 1.25 g (12.4 mmol)의 NEt3의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 2.03 g (9.3 mmol)의 (BOC)2O를 첨가하였다. 15분 후 빙조를 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 수성 중탄산염을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 99:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00172
단계 3
(tert-부톡시카르보닐-시클로펜틸메틸-아미노)-아세트산
Figure 112009057463211-PCT00173
40 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 1.22 g (4.5 mmol)의 (tert-부톡시카르보닐-시클로펜틸메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스테르의 용액에 0.57 g (13.5 mmol)의 LiOH를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 4 N HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정한 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00174
8-[2-({(1R,2S)-1-[2-(시클로펜틸메틸-아미노)-아세틸아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산의 제조
단계 1
8-[2-({(1R,2S)-1-[2-(tert-부톡시카르보닐-시클로펜틸메틸-아미노)-아세틸아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00175
2 mL의 DMF 중 150 mg (0.19 mmol)의 8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클 로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐-카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르 (HCl-염), 57 mg (0.22 mmol)의 (tert-부톡시카르보닐-시클로펜틸메틸-아미노)-아세트산, 84 mg (0.22 mmol)의 HBTU 및 120 mg (0.93 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 1 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00176
단계 2
8-[2-({(1R,2S)-1-[2-(시클로펜틸메틸-아미노)-아세틸아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산
Figure 112009057463211-PCT00177
10 mL의 DCM 중 102 mg (0.14 mmol)의 8-[2-({(1R,2S)-1-[2-(tert-부톡시카르보닐-시클로펜틸메틸-아미노)-아세틸아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산 메틸 에스테르 및 1 mL의 TFA, 및 12 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 33 mg (1.4 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 1 (단계 5)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00178
실시예 7
(8S,10R)-10-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,23-테트라아자-트리시클로[22.4.0.0*8,12*]옥타코사-1(28),24,26-트리엔-4,7,13,22-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00179
51 mL의 DCM/MeOH (50:1) 중 150 mg (0.16 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-노난산 (TFA-염), 207 mg (1.6 mmol)의 DIPEA 및 304 mg (0.80 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00180
(8-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산의 제조
단계 1
9-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00181
50 mL의 DCM 중 1.50 g (3.9 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2.12 g (9.8 mmol)의 모노메틸 세바케이트, 1.41 g (11.8 mmol)의 벤조트리아졸, 1.41 g (11.8 mmol)의 티오닐클로라이드, 1.84 g (20.0 mmol)의 NEt3 및 100 mg의 DMAP를 사용하여 실시예 1 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00182
단계 2
9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00183
1.10 g (1.9 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-노난산 메틸 에스테르 및 3 mL의 디옥산 중 4 N HCl을 사용하여 실시예 1 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00184
단계 3
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(9-메톡시카르보닐-노나노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00185
2 mL의 DMF 중 280 mg (0.43 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-노난산 메틸 에스테르 (HCl-염), 218 mg (0.47 mmol)의 (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 278 mg (2.15 mmol)의 DIPEA 및 212 mg (0.56 mmol)의 HBTU를 사용하여 실시예 1 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00186
단계 4
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(9-카르복시-노나노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00187
8 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 152 mg (0.16 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(9-메톡시카르보닐-노나노일아미노)-벤젠-술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 38 mg (1.6 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00188
단계 5
9-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-노난산
Figure 112009057463211-PCT00189
5 mL의 DCM 중 150 mg (0.16 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(9-카르복시-노나노일아미노)-벤젠-술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00190
실시예 8
(8S,10R)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,23-테트라아자-트리시클로[22.4.0.0*8,12*]옥타코사-1(28),24,26-트리엔- 4,7,13,22-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00191
51 mL의 DCM/DMF (50:1) 중 57 mg (0.05 mmol)의 9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-노난산, 67 mg (0.52 mmol)의 DIPEA 및 99 mg (0.26 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00192
9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-노난산의 제조
단계 1
(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2- 비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00193
5 mL의 DMF 중 150 mg (0.22 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-노난산 메틸 에스테르, 117 mg (0.22 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 101 mg (0.27 mmol)의 HATU 및 143 mg (1.1 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00194
단계 2
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(9-카르복시-노나노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00195
8 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 59 mg (0.053 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필-카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 22 mg (0.53 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00196
단계 3
9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-노난산
Figure 112009057463211-PCT00197
5 mL의 DCM 중 50 mg (0.051 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(9-카르복시-노나노일아미노)-벤젠술포닐-아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 0.5 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00198
실시예 9
(8S,10R)-10-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,21-테트라아자-트리시클로[20.4.0.0*8,12*]헥사코사-1(26),22,24-트리엔-4,7,13,20-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00199
51 mL의 DCM/DMF (50:1) 중 121 mg (0.14 mmol)의 7-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-헵탄산 (TFA-염), 174 mg (1.4 mmol)의 DIPEA 및 257 mg (0.66 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00200
7-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-헵탄산의 제조
단계 1
7-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-헵탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00201
40 mL의 DCM 중 0.76 g (1.99 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 0.94 g (4.97 mmol)의 모노메틸 수베레이트, 0.71 g (5.97 mmol)의 벤조트리아졸, 0.71 g (5.97 mmol)의 티오닐클로라이드, 0.92 g (10 mmol)의 NEt3 및 70 mg의 DMAP를 사용하여 실시예 1 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00202
단계 2
7-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-헵탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00203
0.78 g (1.4 mmol)의 7-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-헵탄산 메틸 에스테르 및 1 mL 의 디옥산 중 4 N HCl을 사용하여 실시예 1 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00204
단계 3
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(7-메톡시카르보닐-헵타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00205
2 mL의 DMF 중 150 mg (0.22 mmol)의 7-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-헵탄산 메틸 에스테르, 120 mg (0.26 mmol)의 (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 98 mg (0.26 mmol)의 HBTU 및 139 mg (1.1 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 1 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00206
단계 4
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(7-카르복시-헵타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00207
10 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 179 mg (0.17 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(7-메톡시카르보닐-헵타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 41 mg (1.7 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00208
단계 5
7-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-헵탄산
Figure 112009057463211-PCT00209
25 mL의 DCM 중 134 mg (0.15 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(7-카르복시-헵타노일아미노)-벤젠술포닐-아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00210
실시예 10
(8S,10R)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,21-테트라아자-트리시클로[20.4.0.0*8,12*]헥사코사-1(26),22,24-트리엔- 4,7,13,20-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00211
51 mL의 DCM/DMF (50:1) 중 121 mg (0.11 mmol)의 7-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐-카르바모일)-헵탄산 (TFA-염), 145 mg (1.1 mmol)의 DIPEA 및 213 mg (0.56 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00212
7-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-헵탄산의 제조
단계 1
(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-{(1R,2S)-1-[2-(7-메톡시카르보닐-헵타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]- 2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00213
2 mL의 DMF 중 170 mg (0.24 mmol)의 7-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-헵탄산 메틸 에스테르 (HCl-염), 207 mg (0.29 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 111 mg (0.29 mmol)의 HBTU 및 158 mg (1.2 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00214
단계 2
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(7-카르복시-헵타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00215
10 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 138 mg (0.14 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-{(1R,2S)-1-[2-(7-메톡시카르보닐-헵타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로-프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 35 mg (1.4 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00216
단계 3
8-[2-({(1R,2S)-1-[(2-아미노-인단-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐카르바모일]-옥탄산
Figure 112009057463211-PCT00217
25 mL의 DCM 중 135 mg (0.14 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(7-카르복시-헵타노일아미노)-벤젠술포닐-아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00218
실시예 11
(8S,10R)-10-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-4,7,13-트리온
Figure 112009057463211-PCT00219
25 mL의 DCM 및 0.5 mL의 DMF 중 80 mg (0.08 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-노난산 (TFA-염), 102 mg (0.80 mmol)의 DIPEA 및 150 mg (0.40 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00220
9-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-노난산의 제조
단계 1
9-히드록시-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00221
250 mL의 THF 중 10.0 g (45 mmol)의 모노-메틸 아젤레이트의 빙냉 용액에 90 mL (90 mmol)의 BH3*THF-착체 (THF 중 1 M)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 실온에서 90분 동안 교반을 계속하였다. 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 주요 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
MS (방법 D): 206 [M+H2O]
단계 2
9-옥소-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00222
350 mL의 DCM 중 5.2 g (28 mmol)의 9-히드록시-노난산 메틸 에스테르의 용액에 9.1 g (41 mmol)의 피리디늄 클로로크로메이트를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 실리카를 첨가하고, 혼합물을 Hyflo의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 철저히 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 녹색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
MS (방법 D): 204 [M+H2O]
단계 3
9-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐) -술파모일]-페닐아미노}-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00223
15 mL의 1,2-디클로로에탄 중 100 mg (0.26 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 98 mg (0.52 mmol)의 9-옥소-노난산 메틸 에스테르의 용액에 0.045 mL (0.79 mmol)의 AcOH 및 이어서 145 mg (0.67 mmol)의 NaBH(OAc)3을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00224
단계 4
9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00225
50 mL의 디옥산 중 2.10 g (1.56 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-노난산 메틸 에 스테르의 용액에 25 mL의 디옥산 중 4 N HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00226
단계 5
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00227
5 mL의 DMF 중 105 mg (0.21 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-노난산 메틸 에스테르, 95 mg (0.21 mmol)의 (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 102 mg (0.27 mmol)의 HATU 및 133 mg (1.0 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00228
단계 6
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00229
8 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 73 mg (0.08 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐-아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 20 mg의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00230
단계 7
9-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘 -2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-노난산
Figure 112009057463211-PCT00231
5 mL의 DCM 중 71 mg (0.08 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐-아미노-카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 0.3 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00232
실시예 12
(8S,10R)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-4,7,13-트리온
Figure 112009057463211-PCT00233
75 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 168 mg (0.14 mmol)의 9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-노난산 (TFA-염), 182 mg (1.4 mmol)의 DIPEA 및 268 mg (0.71 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00234
9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-노난산의 제조
단계 1
(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00235
5 mL의 DMF 중 200 mg (0.44 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐-아미노}-노난산 메틸 에스테르, 234 mg (0.44 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 219 mg (0.58 mmol)의 HATU 및 287 mg (2.2 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00236
단계 2
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00237
14 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 174 mg (0.18 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필-카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 44 mg (1.81 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00238
단계 3
9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-노난산
Figure 112009057463211-PCT00239
10 mL의 DCM 중 135 mg (0.14 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노-카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 0.6 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00240
실시예 13
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (8S,10R)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13-펜타옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-10-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00241
50 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 78 mg (0.08 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염), 107 mg (0.83 mmol)의 DIPEA 및 158 mg (0.42 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00242
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르의 제조
단계 1
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00243
5 mL의 DCM 중 150 mg (0.18 mmol)의 9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐-아미노}-노난산 메틸 에스테르, 71 mg (0.18 mmol)의 (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 103 mg (0.27 mmol)의 HATU 및 70 mg (0.54 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00244
단계 2
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00245
12 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 80 mg (0.09 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 및 36 mg (0.85 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00246
단계 3
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00247
5 mL의 DCM 중 68 mg (0.08 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-카르복시-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00248
실시예 14
(1R,2S,2'R,25a'S)-2'-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시]-2-비닐-1'H,2'H,3'H,5'H,6'H,7'H,13'H,14'H,15'H,21'H,22'H,24'H,25'H,25a'H-스피로[시클로프로판-1,23'-[20]티아[4,15,21,24]테트라아자[8,12](메테노)피롤로[2,1-g][1,2,5,8,19]벤조티아테트라아자시클로헤니코신]-5',14',22',25'-테트론 20',20'-디옥시드
Figure 112009057463211-PCT00249
10 mL의 DCM 및 0.2 mL의 DMF 중 23 mg (0.03 mmol)의 3-[3-({2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메틸)-페닐]-프로피온산 (TFA-염), 32 mg (0.25 mmol)의 DIPEA 및 48 mg (0.71 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00250
3-[3-({2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메틸)-페닐]-프로피온산의 제조
단계 1
(E)-3-(3-카르복시메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00251
마이크로웨이브-바이알을 2.2 g (10 mmol)의 3-브로모페닐아세트산, 2.62 g (30 mmol)의 메틸 아크릴레이트, 0.31 g (1.0 mmol)의 P(o-tol)3, 90 mg (0.4 mmol)의 Pd(OAc)2 및 1.2 g (12 mmol)의 NEt3으로 충전하였다. 상기 바이알을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 15분 동안 150 ℃의 마이크로웨이브 (퍼스날 케미스트리, 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry, Emrys Optimizer))에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, Hyflo의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 철저히 세척하였다. 여액을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 98:2 -> 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00252
단계 2
3-(3-카르복시메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00253
80 mL의 EtOAc 중 3.9 g (16.0 mmol)의 (E)-3-(3-카르복시메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 0.4 g의 10％ Pd/C (엥겔하드(Engelhard) 4505)로 충전된 진탕 플라스크를 수소로 퍼징하고, 10시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00254
단계 3
3-[3-({2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00255
40 mL의 DCM 중 1.0 g (2.6 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2.0 g (9.0 mmol) 의 3-(3-카르복시메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르, 1.30 g (10.8 mmol)의 벤조트리아졸, 1.30 g (10.8 mmol)의 티오닐클로라이드, 2.65 g (26 mmol)의 NEt3 및 100 mg의 DMAP를 사용하여 실시예 1 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00256
단계 4
3-[3-({2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00257
0.38 g (0.59 mmol)의 3-[3-({2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 및 5 mL의 디옥산 중 4 N HCl을 사용하여 실시예 1 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00258
단계 5
(2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[3-(2-메톡시카르보닐-에틸)-페닐]-아세틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00259
5 mL의 DMF 중 114 mg (0.59 mmol)의 3-[3-({2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르, 73 mg (0.16 mmol)의 (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 90 mg (0.24 mmol)의 HATU 및 102 mg (0.79 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 1 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00260
단계 6
(2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[3-(2-메톡시카르보닐-에틸)-페닐]-아세틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-(7-메톡시-2-페 닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00261
8 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 28 mg (0.03 mmol)의 (2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[3-(2-메톡시카르보닐-에틸)-페닐]-아세틸-아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 13 mg (0.3 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00262
단계 7
3-[3-({2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메틸)-페닐]-프로피온산
Figure 112009057463211-PCT00263
5 mL의 DCM 중 26 mg (0.03 mmol)의 (2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[3-(2-카르복시-에틸)-페닐]-아세틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00264
실시예 15
(8S,10R)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-16,19-디옥사-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-4,7,13,21-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00265
10 mL의 DCM 및 0.2 mL의 DMF 중 20 mg (0.02 mmol)의 3-{2-[2-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피온산 (TFA-염), 22 mg (0.20 mmol)의 DIPEA 및 32 mg (0.09 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00266
3-{2-[2-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피온산의 제조
단계 1
3-(2-알릴옥시-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00267
250 mL의 무수 THF 중 20 g (0.19 mol)의 2-알릴옥시에탄올의 용액에 44 mg 의 나트륨을 첨가하고, 나트륨이 사라질 때까지 혼합물을 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 28.3 g (0.33 mol)의 메틸 아크릴레이트를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 400 mL의 MeOH 및 1 mL의 진한 H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: 헥산/EtOAc 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00268
단계 2
3-[2-(2-옥소-에톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00269
160 mL의 DCM 중 1.5 g (8.0 mmol)의 3-(2-알릴옥시-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르 및 134 mg (1.6 mmol)의 중탄산나트륨의 현탁액을 -78 ℃로 냉각하였다. 청색이 나타날 때까지 (약 15분) 오존을 버블링하였다. 2분 동안 혼합물에 산소를 버블링하여 과량의 오존을 제거하고, 2.7 g (10 mmol)의 PPh3을 첨가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 실온으로 가온한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3
3-[2-(2-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카 르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00270
20 mL의 1,2 DCE 중 200 mg (0.52 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 500 mg의 조질의 3-[2-(2-옥소-에톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르 (이전 단계로부터 수득함), 292 mg (1.31 mmol)의 NaBH(OAc)3 및 94 mg (1.6 mmol)의 AcOH를 사용하여 실시예 11 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00271
단계 4
3-[2-(2-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00272
20 mL의 DCM 중 485 mg (0.58 mmol)의 3-[2-(2-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-에 톡시]-프로피온산 메틸 에스테르 및 1.5 mL의 TFA를 사용하여 실시예 11 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00273
단계 5
(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00274
20 mL의 DCM 중 235 mg (0.34 mmol)의 3-[2-(2-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르, 182 mg (0.34 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 196 mg (0.52 mmol)의 HATU 및 134 mg (1.0 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00275
단계 6
(2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00276
20 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 170 mg (0.18 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 76 mg (1.8 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00277
단계 7
(2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00278
3 mL의 DCM 중 12 mg (0.01 mmol)의 (2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 0.1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00279
실시예 16
(8S,10R)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥 시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2-디옥소-16,19-디옥사-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-4,7,13,21-테트라온
Figure 112009057463211-PCT00280
100 mL의 DCM 및 2 mL의 DMF 중 108 mg (0.10 mmol)의 3-{2-[(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-메톡시]-에톡시}-프로피온산 (TFA-염), 128 mg (1.0 mmol)의 DIPEA 및 188 mg (0.5 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00281
33-{2-[(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-메톡시]-에톡시}-프로피온산의 제조
단계 1
3-(2-카르복시메톡시-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00282
50 mL의 CCl4/ACN/H2O (2:2:3) 중 1.0 g (5.3 mmol)의 3-(2-알릴옥시-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 15, 단계 1에 따라 제조됨)의 용액에 5.68 g (27 mmol)의 나트륨(메타)페리오데이트, 및 이어서 135 mg (0.27 mmol)의 RuCl3 일수화물을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 철저히 추출하고, 유기상을 폐기하였다. 4 N HCl을 첨가하여 수성상을 pH 1로 조정하고, DCM으로 철저히 추출하였다 (12 x). 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00283
단계 2
3-[2-({2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00284
20 mL의 DCM 중 100 mg (0.26 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미 노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 200 mg (0.97 mmol)의 3-(2-카르복시메톡시-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르, 140 mg (1.2 mmol)의 벤조트리아졸, 140 mg (1.2 mmol)의 티오닐클로라이드, 265 mg (2.6 mmol)의 NEt3 및 20 mg의 DMAP를 사용하여 실시예 1 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00285
단계 3
3-[2-({2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00286
6 mL의 DCM 중 116 mg (0.20 mmol)의 33-[2-({2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르 및 0.5 mL의 TFA를 사용하여 실시예 11 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00287
단계 4
(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00288
6 mL의 DCM 중 118 mg (0.20 mmol)의 33-[2-({2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-메톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르, 107 mg (0.20 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 115 mg (0.30 mmol)의 HATU 및 78 mg (0.61 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00289
단계 5
(2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노} -벤젠술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00290
16 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 110 mg (0.10 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 43 mg (1.0 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00291
단계 6
3-{2-[(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-메톡시]-에톡시}-프로피온산
Figure 112009057463211-PCT00292
6 mL의 DCM 중 96 mg (0.10 mmol)의 ((2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-벤젠술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 0.5 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00293
실시예 17
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (8S,10R)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13-펜타옥소-16,19-디옥사-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-10-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00294
50 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 56 mg (0.05 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염), 70 mg (0.54 mmol)의 DIPEA 및 103 mg (0.27 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00295
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필-카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르의 제조
단계 1
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00296
20 mL의 DCM 중 235 mg (0.34 mmol)의 3-[2-(2-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-에톡시]-프로피온산 메틸 에스테르, 136 mg (0.34 mmol)의 ((2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 196 mg (0.52 mmol)의 HATU 및 134 mg (1.0 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00297
단계 2
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00298
20 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 170 mg (0.18 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염) 및 76 mg (1.8 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00299
단계 3
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00300
3 mL의 DCM 중 52 mg (0.06 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[(1R,2S)-1-(2-{2-[2-(2-카르복시-에톡시)-에톡시]-에틸아미노}-벤젠술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일-에스테르 (TFA-염) 및 0.2 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00301
실시예 18
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (8S,10R)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13-펜타옥소-15,19-디옥사-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-10-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00302
25 mL의 DCM 및 0.5 mL의 DMF 중 8 mg (0.008 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-{2-[2-(3-카르복시메톡시-프로폭시)-에틸아미노]-벤젠술포닐아미노카르보닐}-2-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염), 10 mg (0.08 mmol)의 DIPEA 및 15 mg (0.04 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00303
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-{2-[2-(3-카르복시메톡시-프로폭시)-에틸아미노]-벤젠술포닐아미노카르보닐}-2-비닐-시클로프로필-카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르의 제조
단계 1
(3-알릴옥시-프로폭시)-아세트산
Figure 112009057463211-PCT00304
250 mL의 무수 THF 중 7.8 g (67 mmol)의 3-알릴옥시-프로판-1-올 (문헌 [Synth. Comm. 1992, 22, 189-200]에 따라 제조)의 빙냉 용액에 12.7 g (61 mmol)의 나트륨 요오도아세테이트, 및 이어서 5.4 g (134 mmol)의 NaH (광유 중 60％ 현탁액)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, THF를 진공에서 제거하였다. 4 N HCl을 사용하여 수성상을 pH 1로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 85:15)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00305
단계 2
(3-알릴옥시-프로폭시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00306
300 mL의 아세톤 중 7.5 g (43 mmol)의 (3-알릴옥시-프로폭시)-아세트산의 용액에 6.9 g (68 mmol)의 KHCO3, 및 이어서 6.7 mL (108 mmol)의 요오도메탄을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 환류하였다. 추가의 6.7 mL (108 mmol)의 요오도메탄을 첨가하고, 3시간 동안 환류를 계속하였다. 제3 분량의 6.7 mL (108 mmol)의 요오도메탄을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00307
단계 3
[3-(2-옥소-에톡시)-프로폭시]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00308
200 mL의 DCM 중 2.0 g (11.0 mmol)의 (3-알릴옥시-프로폭시)-아세트산 메틸 에스테르의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 청색이 나타날 때까지 (약 30분) 오존을 버블링하였다. 2분 동안 혼합물에 산소를 버블링하여 과량의 오존을 제거하고, 1.0 mL (14 mmol)의 디메틸술피드를 첨가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 실온으로 가온한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4
[3-(2-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-프로폭시]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00309
150 mL의 1,2 DCE 중 1.9 g (5 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2.56 g의 조질의 [3-(2-옥소-에톡시)-프로폭시]-아세트산 메틸 에스테르 (이전 단계로부터 수득함), 3.3 g (15 mmol)의 NaBH(OAc)3 및 0.90 g (15 mmol)의 AcOH를 사용하여 실시예 11 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS (방법 D): 556 [M+]
단계 5
[3-(2-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-프로폭시]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00310
25 mL의 DCM 중 1.78 g (3.2 mmol)의 [3-(2-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-프로폭시]-아세트산 메틸 에스테르 및 5 mL의 TFA를 사용하여 실시예 11 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS (방법 D): 456 [M+]
단계 6
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-((1R,2S)-1-{2-[2-(3-메톡시카르보닐메톡시-프로폭시)-에틸아미노]-벤젠술포닐아미노카르보닐}-2-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00311
10 mL의 DCM 중 520 mg (0.38 mmol)의 [3-(2-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-에톡시)-프로폭시]-아세트산 메틸 에스테르 (TFA-염), 150 mg (0.38 mmol)의 (((2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 217 mg (0.57 mmol)의 HATU 및 295 mg (2.3 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00312
단계 7
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-((1R,2S)-1-{2-[2-(3-카르복시메톡시-프로폭시)-에틸아미노]-벤젠술포닐아미노카르보닐}-2-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00313
20 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 28 mg (0.015 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-((1R,2S)-1-{2-[2-(3-메톡시카르보닐메톡시-프로폭시)-에틸아미노]-벤젠-술포닐아미노카르보닐}-2-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염) 및 7 mg (0.3 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00314
단계 8
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-{2-[2-(3-카르복시메톡시-프로폭시)-에틸아미노]-벤젠술포닐아미노카르보닐}-2-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00315
1 mL의 DCM 중 8 mg (0.01 mmol)의 (4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-((1R,2S)-1-{2-[2-(3-카르복시메톡시-프로폭시)-에틸아미노]-벤젠술포닐-아미노카르보닐}-2-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염) 및 0.2 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00316
실시예 19
(8S,10R)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-17-메틸-2,2-디옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,17,22-펜타아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-4,7,13-트리온
Figure 112009057463211-PCT00317
40 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 330 mg (0.16 mmol)의 4-{[4-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-부틸]-메틸-아미노}-부티르산 (TFA-염), 0.29 mL (1.64 mmol)의 DIPEA 및 312 mg (0.82 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00318
4-{[4-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-부틸]-메틸-아미노}-부티르산의 제조
단계 1
4-메틸아미노-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00319
150 mL의 MeOH 중 2.3 g (15 mmol)의 4-메틸아미노-부티르산 히드로클로라이 드 및 25 mL (31 mmol)의 HCl (MeOH 중 1.25 M)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
MS (방법 D): 132 [M+H]
단계 2
4-{[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-메틸-아미노}-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00320
100 mL의 1,2 DCE 중 1.6 g (9.5 mmol)의 4-메틸아미노-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 1.93 g (9.5 mmol)의 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부티르알데히드 (문헌 [J. Org. Chem. 2005, 70(6), 2097]에 따라 제조됨), 4.50 g (19 mmol)의 NaBH(OAc)3 및 1.1 mL (19 mmol)의 AcOH를 사용하여 실시예 11 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS (방법 D): 318 [M+]
단계 3
4-[(4-히드록시-부틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00321
10 mL의 무수 THF 중 2.1 g (6.6 mmol)의 4-{[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-메틸-아미노}-부티르산 메틸 에스테르의 빙냉 용액에 7.9 mL (7.9 mmol) 의 TBAF (THF 중 1 M)를 첨가하였다. 2시간 후 실온에서 추가 2 mL의 TBAF를 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: TBME/MeOH/NH4OH 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다.
MS (방법 D): 204 [M+H]
단계 4
4-[메틸-(4-옥소-부틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00322
2 mL의 DCM 중 100 mg (0.47 mmol)의 4-[(4-히드록시-부틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 용액에 220 mg (0.98 mmol)의 PCC를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: TBME/MeOH/NH4OH 85:15:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다.
TLC, Rf (TBME/MeOH/NH4OH 90:10:1) = 0.30
단계 5
4-[(4-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-부틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸에스테르
Figure 112009057463211-PCT00323
80 mL의 1,2-디클로로에탄 중 2.0 g (5.2 mmol)의 (1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1.27 g (6.3 mmol)의 4-[메틸-(4-옥소-부틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르, 3.1 g (13 mmol)의 NaBH(OAc)3 및 0.90 mL (16 mmol)의 AcOH를 사용하여 실시예 11 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00324
단계 6
4-[(4-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-부틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00325
15 mL의 DCM 중 210 mg (0.37 mmol)의 (4-[(4-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-부틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸에스테르 및 1.4 mL의 TFA를 사용하여 실시예 11 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS (방법 D): 467 [M+]
단계 7
(2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-메톡시카르보닐-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[7-메톡시-2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00326
5 mL의 DCM 중 244 mg (0.37 mmol)의 4-[(4-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-부틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸 에스테르, 210 mg (0.37 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 212 mg (0.56 mmol)의 HATU 및 0.39 mL (2.23 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00327
단계 8
(2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-카르복시-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00328
10 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 160 mg (0.16 mmol)의 (2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-메톡시카르보닐-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[7-메톡시-2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 35 mg (0.82 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00329
단계 9
4-{[4-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르 보닐]-술파모일}-페닐아미노)-부틸]-메틸-아미노}-부티르산
Figure 112009057463211-PCT00330
10 mL의 DCM 중 176 mg (0.16 mmol)의 (2S,4R)-2-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-카르복시-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 0.8 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00331
실시예 20
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (8S,10R)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-17-메틸-2,2,4,7,13-펜타옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,17,22-펜타아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(27),23,25-트리엔-10-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00332
50 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 300 mg (0.19 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-카르복시-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염), 0.32 mL (1.9 mmol)의 DIPEA 및 361 mg (0.95 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00333
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-카르복시-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르의 제조
단계 1
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-메톡시카르보닐-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00334
5 mL의 DCM 중 250 mg (0.29 mmol)의 4-[(4-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-부틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸 에스테르, 110 mg (0.28 mmol)의 (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 159 mg (0.42 mmol)의 HATU 및 0.29 mL (1.7 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00335
단계 2
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-메톡시카르보닐-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00336
10 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 160 mg (0.19 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-메톡시카르보닐-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염) 및 32 mg (0.76 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00337
단계 3
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-카르복시-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00338
10 mL의 DCM 중 190 mg (0.19 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[(1R,2S)-1-(2-{4-[(3-메톡시카르보닐-프로필)-메틸-아미노]-부틸아미노}-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염) 및 0.8 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00339
실시예 21
{(8S,10R,14S)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13-펜타옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(23),24,26-트리엔-14-일}-카르밤산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00340
50 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 120 mg (0.07 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시 카르보닐아미노-9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판-카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-노난산 (TFA-염), 92 mg (0.71 mmol)의 DIPEA 및 135 mg (0.36 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00341
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판-카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-노난산의 제조
단계 1
(2S,5R)-3,6-디에톡시-2-헵트-6-에닐-5-이소프로필-2,5-디히드로-피라진
Figure 112009057463211-PCT00342
아르곤하 450 mL의 무수 THF 중 26.2 g (123 mmol)의 (R)-3,6-디에톡시-2-이소프로필-2,5-디히드로-피라진의 용액을 -75 ℃로 냉각하고, 77 mL (123 mmol)의 n-BuLi (톨루엔 중 1.6 M)을 -70 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 45분 이내에 첨가하였다. 80 mL의 무수 THF 중 15 g (85 mmol)의 7-브로모-1-헵텐의 용액을 -70 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 3시간 동안, -4 ℃에서 17시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 빙냉의 포화 NH4Cl (70 ml) 및 H2O (500 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (500 ml)로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하였다. 합한 수성상을 EtOAc (500 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 FC (용리액: 헥산/EtOAc 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00343
단계 2
(S)-2-아미노-논-8-엔산 에틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00344
실온에서 400 mL의 ACN 중 19 g (62 mmol)의 (2S,5R)-3,6-디에톡시-2-헵트-6-에닐-5-이소프로필-2,5-디히드로-피라진의 용액에 250 mL의 1 N 수성 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (250 mL)을 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 수성상을 500 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 250 mL의 H2O로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 (용리액: EtOAc) 상에서 정제하였다. 생성물을 고 진공하에 증류하여 표제 화 합물 (S)-2-아미노-논-8-엔산 에틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00345
단계 3
(S)-2-시클로펜틸옥시카르복시카르보닐아미노-논-8-엔산 에틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00346
질소 분위기하 10 ℃에서 200 mL의 무수 THF 중 9.3 mL (100 mmol)의 시클로펜탄올의 용액에 89 mL (169 mmol)의 포스겐 용액 (톨루엔 중 20％)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 용액에 질소 스트림을 통과시키면서 2시간 동안 교반하여 반응물의 부피를 150 mL로 농축하였다. 20 mL의 무수 THF 중 8.0 g (41 mmol)의 (S)-2-아미노-논-8-엔산 에틸 에스테르의 용액을 실온에서 첨가한 후, pH가 9.4로 조정될 때까지 트리에틸아민을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 유기층을 H2O (100 mL), NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 FC (용리액: 헥산/EtOAc 7:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00347
단계 4
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-논-8-엔산
Figure 112009057463211-PCT00348
4.0 L의 THF 중 460 g (1.5 mol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르복시카르보닐아미노-논-8-엔산 에틸 에스테르의 용액에 1.8 L의 메탄올을 실온에서 첨가하였다. 1.8 L의 물 중 137 g (3.25 mol)의 LiOH 일수화물의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, H2O (2 L)에 용해하고, 10％ 수성 시트르산 (2.5 L)으로 세척하고, EtOAc (2.5 L)로 추출하였다. 유기층을 H2O (2 x 2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 FC (용리액: 헥산/EtOAc 10:1 -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 적색의 비결정성 고체로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00349
단계 5
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-논-8-엔산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00350
200 mL의 아세톤 중 11.5 g (41 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-논-8-엔산의 용액에 6.5 g (65 mmol)의 KHCO3 및 14.4 g (101 mmol)의 요오도메탄을 실온에서 첨가하고, 반응물을 15시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 99:1 -> 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00351
단계 6
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-히드록시-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00352
200 mL의 THF 중 8.1 g (27 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-논-8-엔산 메틸 에스테르의 빙냉 용액에 82 mL (41 mmol)의 9-BBN (THF 중 0.5 M)을 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 25 mL의 수성 중탄산염 및 5 mL의 수성 35％ H2O2를 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였 다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 98:2 -> 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00353
단계 7
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-옥소-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00354
150 mL의 DCM 중 2.2 g (7.0 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-히드록시-노난산 메틸 에스테르의 용액에 2.3 g (10.5 mmol)의 PCC를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 실리카를 첨가하고, 반응물을 Hyflo의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 철저히 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00355
단계 8
(S)-9-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00356
100 mL의 1,2-디클로로에탄 중 0.95 g (2.5 mmol)의 (1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1.95 g (4.98 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-옥소-노난산 메틸 에스테르, 1.58 g (7.5 mmol)의 NaBH(OAc)3 및 0.43 mL (7.5 mmol)의 AcOH를 사용하여 실시예 11 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00357
단계 9
(S)-9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00358
10 mL의 DCM 중 310 mg (0.46 mmol)의 (S)-9-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 11 (단계 4)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00359
단계 10
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00360
10 mL의 DCM 중 185 mg (0.32 mmol)의 (S)-9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르, 170 mg (0.32 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 183 mg (0.48 mmol)의 HATU 및 124 mg (0.96 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00361
단계 11
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00362
16 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 205 mg (0.14 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시-카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 59 mg (1.4 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00363
단계 12
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로프로판카르보닐]-술파모일}-페닐아미노)-노난산
Figure 112009057463211-PCT00364
5 mL의 DCM 중 119 mg (0.09 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 0.5 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00365
실시예 22
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (8S,10R,14S)-14-시클로펜틸옥시카르보닐-아미노-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13-펜타옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(23),24,26-트리엔-10-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00366
50 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 217 mg (0.21 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로-프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염), 262 mg (2.0 mmol)의 DIPEA 및 386 mg (1.1 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00367
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르의 제조
단계 1
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥 틸아미노)-벤젠술포닐아미노-카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00368
8 mL의 DCM 중 368 mg (0.46 mmol)의 (S)-9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르 (TFA-염), 216 mg (0.55 mmol)의 (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 260 mg (0.68 mmol)의 HATU 및 354 mg (2.74 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00369
단계 2
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미 노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00370
16 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 217 mg (0.20 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노-카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (TFA-염) 및 49 mg (2.0 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00371
단계 3
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00372
25 mL의 DCM 중 191 mg (0.20 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠-술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00373
실시예 23
{(8S,10R,14S)-10-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13,21-헥사옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(23),24,26-트리엔-14-일}-카르밤산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00374
100 mL의 DCM 및 2 mL의 DMF 중 118 mg (0.097 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로-프로판-카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-옥탄산 (TFA-염), 126 mg (0.97 mmol)의 DIPEA 및 184 mg (0.49 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00375
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로-프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-옥탄산의 제조
단계 1
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난디오산 1-메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00376
20 mL의 tBuOH 중 1.88 g (6.0 mmol)의 ((S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-옥소-노난산 메틸 에스테르의 용액에 2.1 g (30 mmol)의 2-메틸-2-부텐, 2.81 g (18 mmol)의 NaH2PO4 (15 mL의 H2O 중) 및 1.62 g (18 mmol)의 NaClO2 (15 mL의 H2O 중)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 0.5 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 98:2 -> 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00377
단계 2
(S)-8-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00378
50 mL의 DCM 중 0.85 g (2.23 mmol)의 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 0.96 g (2.9 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난디오산 1-메틸 에스테르, 0.40 g (3.3 mmol)의 벤조트리아졸, 0.40 g (3.3 mmol)의 티오닐클로라이드, 0.92 g (10 mmol)의 NEt3 및 100 mg의 DMAP를 사용하여 실시예 1 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00379
단계 3
(S)-8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥탄산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00380
0.85 g (2.23 mmol)의 (S)-8-{2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥탄산 메틸 에스테르 및 5 mL의 디옥산 중 4 N HCl을 사용하여 실시예 1 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00381
단계 4
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥타노일-아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00382
10 mL의 DCM 중 190 mg (0.27 mmol)의 (S)-8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥탄산 메틸 에스테르 (HCl-염), 141 mg (0.27 mmol)의 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프 로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 152 mg (0.40 mmol)의 HATU 및 103 mg (0.80 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00383
단계 5
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00384
16 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 120 mg (0.099 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥타노일- 아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 42 mg (0.99 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00385
단계 6
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-(2-{[(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-2-비닐-시클로-프로판카르보닐]-술파모일}-페닐카르바모일)-옥탄산
Figure 112009057463211-PCT00386
5 mL의 DCM 중 106 mg (0.097 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(-[2-(2-이소프로필-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1 mL의 TFA 를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00387
실시예 24
[(8S,10R,14S)-10-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13-펜타옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(23),24,26-트리엔-14-일]-카르밤산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00388
50 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 250 mg (0.25 mmol)의 (S)-9-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐-아미노-노 난산 (TFA-염), 318 mg (2.5 mmol)의 DIPEA 및 468 mg (1.2 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00389
(S)-9-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시-카르보닐-아미노-노난산의 제조
단계 1
(2S,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00390
10 mL의 DCM 중 380 mg (0.47 mmol)의 (S)-9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노 난산 메틸 에스테르 (TFA-염), 194 mg (0.57 mmol)의 ((2S,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (WO 2005035525에 따라 제조됨), 269 mg (0.70 mmol)의 HATU 및 365 mg (2.82 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00391
단계 2
(2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠-술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00392
16 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 250 mg (0.25 mmol)의 (2S,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시-카르보닐아미노-8-메 톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필-카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 59 mg (2.5 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00393
단계 3
(S)-9-{2-[((1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산
Figure 112009057463211-PCT00394
10 mL의 DCM 중 219 mg (0.25 mmol)의 (2S,4R)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠-술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실 산 tert-부틸 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00395
실시예 25
((8S,14S)-5-[(1R,2S)-1-카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로필]-2,2,4,7,13-펜타옥소-2λ*6*-티아-3,6,12,22-테트라아자-트리시클로[21.4.0.0*8,12*]헵타코사-1(23),24,26-트리엔-14-일)-카르밤산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00396
25 mL의 DCM 및 0.5 mL의 DMF 중 62 mg (0.07 mmol)의 ((S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-[2-({(1R,2S)-1-[((S)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-노난산 (TFA-염), 90 mg (0.7 mmol)의 DIPEA 및 133 mg (0.35 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00397
((S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-[2-({(1R,2S)-1-[((S)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-노난산의 제조
단계 1
(S)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00398
10 mL의 DCM 중 150 mg (0.19 mmol)의 (S)-9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르 (TFA-염), 48 mg (0.22 mmol)의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 106 mg (0.28 mmol)의 HATU 및 144 mg (1.1 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00399
단계 2
(S)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00400
16 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 79 mg (0.09 mmol)의 (S)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 21 mg (0.89 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00401
단계 3
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-[2-({(1R,2S)-1-[((S)-피롤리딘-2-카 르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-노난산
Figure 112009057463211-PCT00402
10 mL의 DCM 중 59 mg (0.08 mmol)의 (S)-2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00403
실시예 26
시클로펜틸 [(1R,2S,13'S)-23',23'-디옥시도-14',18',21'-트리옥소-2-비닐-5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',16a',17',17a',17b',18',19',21',22'-옥타데카히드로-16'H-스피로[시클로프로판-1,20'-시클로프로판[3,4]피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-13'-일]카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00404
50 mL의 DCM 및 1 mL의 DMF 중 176 mg (0.20 mmol)의 (S)-9-[2-({(1R,2S)-1-[(3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판-카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 (TFA-염), 252 mg (0.98 mmol)의 DIPEA 및 371 mg (1.95 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00405
(S)-9-[2-({(1R,2S)-1-[(3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판-카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산의 제조
단계 1
트랜스-rac-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00406
20 mL의 DCM 중 0.70 g (5.5. mmol)의 트랜스-rac-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (알드리치(Aldrich))의 용액에 1.11 g (11.0 mmol)의 NEt3을 첨가하였다. 1.68 g (7.7 mmol)의 (BOC)2O를 10분에 걸쳐 3회 나누어서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 1 N HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00407
단계 2
2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠-술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00408
10 mL의 DCM 중 244 mg (0.30 mmol)의 (S)-9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르 (TFA-염), 82 mg (0.36 mmol)의 트랜스-rac-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르, 172 mg (0.45 mmol)의 HATU 및 234 mg (1.8 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00409
단계 3
2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐-아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00410
20 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 183 mg (0.20 mmol)의 2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠-술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 49 mg (2.0 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00411
단계 4
(S)-9-[2-({(1R,2S)-1-[(3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판-카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산
Figure 112009057463211-PCT00412
5 mL의 DCM 중 157 mg (0.20 mmol)의 2-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐-아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 0.5 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00413
실시예 27
(1R,2S,22'R,23a'S)-6',6'-디옥시도-1',4',19'-트리옥소-2-비닐이코사히드로디스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8]티아트리아자시클로헤니코신-7',1''-시클로프로판]-22'-일 4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00414
115 mg (0.14 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[1-(11-카르복시-운데실)-시클로프로판술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (트리플루오로아세테이트)를 사용하여 실시예 1 (마지막 단계)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00415
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[1-(11-카르복시-운데실)-시클로프로판술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (트리플루오로아세테이트)의 제조
단계 1
(12-브로모-도데실옥시)-tert-부틸-디메틸-실란
Figure 112009057463211-PCT00416
8 mL의 DMF 중 3.8 g (14.3 mmol)의 12-브로모-1-도데카놀 및 1.2 g (17.2 mmol)의 이미다졸의 혼합물에 2.6 g (17.2 mmol)의 tert-부틸-클로로-디메틸-실란을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 1 N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
TLC, Rf (EtOAc/헥산 1:9) = 0.70
단계 2
1-[12-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-도데실]-시클로프로판술포닐아민 tert-부틸 카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00417
45 mL의 THF 중 4.0 mL (28.2 mmol)의 디이소프로필아민의 빙냉 용액에 17 mL (27 mmol)의 n-BuLi (헥산 중 1.6 M)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, -78 ℃로 냉각하였다. 5 mL의 THF 중 2.4 g (10.8 mmol)의 시클로프로필술포닐아민 tert-부틸 카르바메이트 (US2007/0010455에 기재된 바와 같이 제조됨)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4.5 g (11.9 mmol)의 (12-브로모-도데실옥시)-tert-부틸-디메틸-실란을 첨가하 고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl-수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: 헥산 -> EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
TLC, Rf (EtOAc/헥산 1:9) = 0.8
단계 3
1-(12-히드록시-도데실)-시클로프로판술포닐아민 tert-부틸 카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00418
400 mL의 THF 중 3.3 g (6.4 mmol)의 1-[12-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-도데실]-시클로프로판술포닐-아민 tert-부틸 카르바메이트 및 13 mL의 TBAF (THF 중 1 M)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl-수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: 헥산 -> EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
TLC, Rf (EtOAc/헥산 1:1) = 0.45
단계 4
1-(12-옥소-도데실)-시클로프로판술포닐아민 tert-부틸 카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00419
150 mL의 DCM 중 1.8 g (4.4 mmol)의 1-(12-히드록시-도데실)-시클로프로판술포닐아민 tert-부틸 카르바메이트, 1.4 g (6.7 mmol)의 PCC를 사용하여 실시예 14 (단계 3)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
TLC, Rf (EtOAc/헥산 1:19) = 0.7
단계 5
12-(1-tert-부틸 카르바모일술파모일-시클로프로필)-도데칸산
Figure 112009057463211-PCT00420
1.5 g (3.7 mmol)의 1-(12-옥소-도데실)-시클로프로판술포닐아민 tert-부틸 카르바메이트를 사용하여 실시예 16 (단계 1)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
TLC, Rf (EtOAc/헥산 1:19) = 0.42
단계 6
12-(1-술파모일-시클로프로필)-도데칸산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00421
10 mL의 MeOH 중 1.5 g (3.6 mmol)의 12-(1-tert-부틸 카르바모일술파모일-시클로프로필)-도데칸산의 혼합물을 -15 ℃로 냉각하고, 1.7 mL (23.6 mmol)의 티오닐클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 60 ℃로 가열하였다. 실온에서 1 mL의 티오닐클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 다시 2시간 동안 60 ℃로 가온한 후, 농축하고, 실리카겔의 소형 플러그 상에서 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
TLC, Rf (EtOAc/헥산 1:1) = 0.57
단계 7
12-{1-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-시클로프로필}-도데칸산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00422
20 mL의 THF 중 610 mg (2.7 mmol)의 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르복실산 및 687 mg (4.0 mmol)의 CDI의 혼합물을 1시간 동 안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 및 5 mL의 THF 중 806 mg (2.4 mmol)의 12-(1-술파모일-시클로프로필)-도데칸산 메틸 에스테르 및 0.6 mL (4.0 mmol)의 DBU의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하고, EtOAc에 용해하고, 0.1 M 수성 HCl로 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC (용리액: EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00423
단계 8
12-{1-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-시클로프로필}-도데칸산 메틸 에스테르 (히드로클로라이드)
Figure 112009057463211-PCT00424
10 mL의 디옥산 중 343 mg (0.6 mmol)의 12-{1-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르보닐)-술파모일]-시클로프로필}-도데칸산 메틸 에스테르 및 10 mL의 디옥산 중 4 M HCl 용액의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DCM과 함께 2회 공증발시켰다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00425
단계 9
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[1-(11-메톡시카르보닐-운데실)-시클로프로판술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00426
3 mL의 DMF 중 181 mg (0.46 mmol)의 (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 혼합물에 0.2 mL (1.25 mmol)의 DIPEA 및 192 mg (0.50 mmol)의 HBTU를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 200 mg (0.42 mmol)의 12-{1-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-시클로프로필}-도데칸산 메틸 에스테르 (히드로클로라이드)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 K2CO3-수용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 10％ KHSO4-수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축 하였다. 잔류물을 FC (실리카겔, 용리액: EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00427
단계 9
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[1-(11-카르복시-운데실)-시클로프로판술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00428
2 mL의 THF/MeOH/물 (2:1:1) 중 137 mg (0.17 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[1-(11-메톡시카르보닐-운데실)-시클로프로판술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 및 21 mg (0.50 mmol)의 리튬히드록시드-일수화물의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 1 N HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 4.623분, M+H = 805.3
단계 10
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-{(1R,2S)-1-[1-(11-카르복시-운데실)-시클로프로판술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (트리플루오로아세테이트)
Figure 112009057463211-PCT00429
2 mL의 DCM 중 115 mg (0.14 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[1-(11-카르복시-운데실)-시클로프로판술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 및 0.2 mL (2.93 mmol)의 TFA의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 3.316분, M+H = 705.3
실시예 28
(1R,2S,22'R,23a'S)-7'-메틸-6',6'-디옥시도-1',4',19'-트리옥소-2-비닐이코사히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,21]티아테트라아자시클로헤니코신]-22'-일 4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00430
단계 8에서 수득한 표제 화합물 (트리플루오로아세테이트) 700 mg (0.75 mmol)을 사용하여 실시예 1 (마지막 단계)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00431
단계 1
12-메틸아미노-도데칸산 메틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00432
25 mL의 MeOH 중 5 g (21.8 mmol)의 2-메틸아미노-도데칸산의 혼합물에 5.5 mL (620 mmol)의 티오닐 클로라이드를 -15 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 1.819분, M+H = 244.3
단계 2
메틸 12-[{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]술포닐}(메틸)아미노]도데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00433
3 mL의 DCM 중 100 mg (0.33 mmol)의 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자늄일리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일술포닐]아자니드 (문헌 [J.-Y. Winum et. al, Org. Lett. 2001, 3, 2241.]에 따라 제조됨), 97 mg (0.35 mmol)의 12-메틸아미노-도데칸산 메틸 에스테르 및 0.07 mL (0.40 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10％ KHSO4-용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 KHSO4-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 4.415분, M+H = 423.1
단계 3
메틸 12-[(아미노술포닐)(메틸)아미노]도데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00434
100 mL의 DCM 중 단계 2에서 수득한 9 g (21 mmol)의 표제 화합물 및 25 mL (330 mmol)의 TFA의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 물로 처리하고, 여과하고, 건조하고, 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 4.00분, M+H = 321.1
단계 4
메틸 12-[{[({(1R,2S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-비닐시클로프로필}카르보닐)아미노]-술포닐}(메틸)아미노]도데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00435
30 mL의 THF 중 1.41 g (6.2 mmol)의 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노- 2-비닐-시클로프로판-카르복실산 및 1.52 mg (9.31 mmol)의 CDI의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 제2 플라스크에서, 30 mL의 THF 중 단계 3에서 수득한 3.0 g (9.31 mmol)의 표제 화합물의 혼합물에 9.3 mL (9.3 mmol)의 LiHMDS (THF 중 1 M)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 두 혼합물을 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FC (실리카겔, 용리액: EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 E) tR = 4.728분, M-H = 530.2
단계 5
메틸 12-{[({[(1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐]-(메틸)아미노}-도데카노에이트 (히드로클로라이드)
Figure 112009057463211-PCT00436
18 mL의 디옥산 중 단계 4에서 수득한 1.91 g (3.6 mmol)의 표제 화합물 및 18 mL의 디옥산 중 4 M HCl 용액의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DCM과 함께 2회 공증발시켰다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 3.642분, M+H = 432.3
단계 6
(3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-{[(1R,2S)-1-({[(12-메톡시-12-옥소도데실)(메틸)아미노]-술포닐}카르바모일)-2-비닐시클로프로필]카르바모일}피롤리딘-3-일 4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00437
10 mL의 DMF 중 단계 5에서 수득한 447 mg (1.13 mmol)의 표제 화합물의 혼합물에 0.5 mL (3.09 mmol)의 DIPEA 및 474 mg (1.24 mmol)의 HBTU를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 569 mg (1.03 mmol)의 12-{1-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-시클로프로필}-도데칸산 메틸 에스테르 (히드로클로라이드)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 K2CO3-수용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 10％ KHSO4-수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 FC (실리카겔, 용리액: EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여 표제 화합 물을 수득하였다.
LC MS (방법 E) tR = 5.007분, M+H = 806.3
단계 7
12-{[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]옥시}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐]-(메틸)아미노}-도데칸산
Figure 112009057463211-PCT00438
8 mL의 THF/MeOH/물 (2:1:1) 중 단계 6에서 수득한 641 mg (0.79 mmol)의 표제 화합물 및 100 mg (2.38 mmol)의 리튬히드록시드-일수화물의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 1 N HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 4.574분, M-H = 792.4
단계 8
12-{[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-{[(4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]옥시}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐](메틸)아미노}도데칸산
Figure 112009057463211-PCT00439
12 mL의 DCM 중 단계 7에서 수득한 600 mg (0.76 mmol)의 표제 화합물 및 0.5 mL (6.5 mmol)의 TFA의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 3.023분, M-H = 692.2
실시예 29
시클로펜틸 [(1S,2''S,6'S,22'R,24a'S)-2,2-디메틸-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2''-비닐-1',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-헥사데카히드로디스피로[시클로프로판-1,2'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신-22',1''-시클로프로판]-6'-일]카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00440
75 mL의 DCM 및 1.5 mL의 DMF 중 330 mg (0.35 mmol)의 ((S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-[2-({(1R,2S)-1-[((3S,6S)-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-6-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-노난산 (TFA-염), 452 mg (3.5 mmol)의 DIPEA 및 665 mg (1.75 mmol)의 HATU를 사용하여 실시예 2의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00441
(3S,6S)-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실산 5-tert-부틸 에스테르의 제조
단계 1
(3R,7aS)-6-히드록시메틸-3-페닐-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온
Figure 112009057463211-PCT00442
-30 ℃에서 THF (400 mL) 중 DIPA (12.4 mL, 88.6 mmol, 1.2 당량)의 용액에 n-BuLi (50 mL, 헥산 중 1.60 M, 81.0 mmol, 1.10 당량)을 첨가하였다. 용액을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, (3R,7aS)-3-페닐-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온 (15.0 g, 73.8 mmol, 1.0 당량, 문헌 [J. Org. Chem. 1986, 51, 3140.]에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 용액을 -30 ℃에서 30분 동안 교반하였다.
CHO (22.0 g, 738 mmol, 10 당량) 및 N2 기체의 스트림을 상기 용액을 통해 10분에 걸쳐 버블링하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 0 ℃ 이하로 가온하고, pH 3이 될 때까지 2.0 N HCl 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에서 계속 사용하였다.
단계 2
(3R,7aS)-6-메틸렌-3-페닐-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온
Figure 112009057463211-PCT00443
단계 1로부터의 잔류물을 DCM (200 mL)에 용해하였다. 0 ℃에서 상기 용액에 TEA (30.9 mL, 222 mmol, 3.0 당량), DMAP (902 mg, 7.4 mmol, 0.1 당량)를 첨가한 후, 5 ℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 MsCl (11.5 mL, 148 mmol, 2.0 당 량)을 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 및 이어서 EtOAc/TBME의 1/1 혼합물을 첨가하여 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다.
잔류물을 DCM/톨루엔 (20 mL/20 mL)에 용해하였다. 0 ℃에서, 15 mL의 DBU를 첨가하고, 내부 온도를 20 ℃ 미만으로 유지시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 헥산/EtOAc (2/1 -> 1/1)로 플러싱하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.4 g). 생성물을 다음 단계에서 즉시 사용하여 중합을 피하였다.
LC-MS (방법 E) tR = 0.86분, M+H = 216.1
단계 3
(1S,3'R,7a'S)-2,2-디메틸-3'-페닐디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸]-5'-온
Figure 112009057463211-PCT00444
-30 ℃에서 THF (70 mL) 중 이소프로필 트리페닐 포스핀 요오다이드 (10.4 g, 24.1 mmol, 1.4 당량)의 용액에 n-BuLi (1.60 M, 13.9 mL, 22.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, -30 ℃로 냉각하였다. (3R,7aS)-6- 메틸렌-3-페닐-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온 (3.7 g, 17.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. EtOAc로 희석한 후, 혼합물을 여과하였다. 2개 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (헥산/EtOAc 3/1 -> 2/1) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
TLC, Rf (EtOAc/헵탄 1:2) = 0.53 (부분입체이성질체 1) 및 0.46 (부분입체이성질체 2)
단계 5
((3S,6S)-5-벤질-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵트-6-일)-메탄올
Figure 112009057463211-PCT00445
250 mL의 무수 THF 중 9.9 g (38 mmol)의 (1S,3'R,7a'S)-2,2-디메틸-3'-페닐디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸]-5'-온의 빙냉 용액에 4.52 g (115 mmol)의 LiAlH4를 아르곤하에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류하고, 10 mL의 포화 수성 Na2SO4를 첨가하여 0 ℃에서 켄칭하였다. 300 mL EtOAc를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00446
단계 6
((3S,6S)-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵트-6-일)-메탄올
Figure 112009057463211-PCT00447
100 mL의 EtOAc/AcOH (1:1) 중 9.5 g (38 mmol)의 ((3S,6S)-5-벤질-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵트-6-일)-메탄올 및 목탄상 10％ Pd (2 g)의 현탁액을 H2 분위기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축하였다. 2 N 수성 NaOH를 첨가한 후, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 FC (실리카겔, 용리액: DCM/MeOH 9:1 -> 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00448
단계 7
(3S,6S)-6-히드록시메틸-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00449
30 mL의 DCM 중 1.4 g (9.0 mmol)의 ((3S,6S)-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵트-6-일)-메탄올의 빙냉 용액에 2.5 mL (18 mmol)의 NEt3 및 2.8 g (12.6 mmol)의 (BOC)2O를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산염을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 FC (실리카겔, 용리액: DCM/MeOH 19:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009057463211-PCT00450
단계 8
(3S,6S)-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실산 5-tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00451
30 mL의 DCM 중 1.7 g (6.7 mmol)의 (3S,6S)-6-히드록시메틸-1,1-디메틸-5- 아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 235 mg (0.67 mmol)의 TPAP, 1.18 g (10 mmol)의 NMO, 및 이어서 300 mg의 분자체 4Å을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 30 mL의 tert-부탄올에 용해하고, 2.4 g (33.3 mmol)의 2-메틸-2-부텐, 및 이어서 3.1 g (20 mmol)의 NaH2PO4 (20 mL의 물 중) 및 1.81 g (20 mmol)의 NaClO2 (20 mL의 물 중)를 첨가하였다. 2시간 후 실온에서, 0.5 N 수성 HCl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 수성 NaHCO3으로 3회 추출하였다. 중탄산염 상을 4 N HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화한 후, DCM으로 추출하면서 유기상을 폐기하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00452
((S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-[2-({(1R,2S)-1-[((3S,6S)-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-6-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-노난산의 제조
단계 1
(3S,6S)-6-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}- 1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00453
15 mL의 DCM 중 403 mg (0.50 mmol)의 (S)-9-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐아미노}-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르 (TFA-염), 162 mg (0.60 mmol)의 (3S,6S)-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실산 5-tert-부틸 에스테르, 285 mg (0.75 mmol)의 HATU 및 388 mg (3.0 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 2 (단계 1)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00454
단계 2
(3S,6S)-6-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00455
20 mL의 THF/MeOH/H2O (2:1:1) 중 330 mg (0.35 mmol)의 (3S,6S)-6-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA-염) 및 84 mg (3.5 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 2 (단계 2)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00456
단계 3
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-[2-({(1R,2S)-1-[((3S,6S)-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-6-카르보닐)-아미노]-2-비닐-시클로프로판카르보닐}-술파모일)-페닐아미노]-노난산
Figure 112009057463211-PCT00457
10 mL의 DCM 중 258 mg (0.35 mmol)의 (3S,6S)-6-{(1R,2S)-1-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-1,1-디메틸-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1.0 mL의 TFA를 사용하여 실시예 2 (단계 3)의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00458
Figure 112009057463211-PCT00459
실시예 30
((E)-(3S,13S)-3-벤질-7-시클로부틸메틸-11-시클로펜틸메틸-2,5,6,9,12-펜타옥소-1,4,8,11테트라아자-시클로노나데크-16-엔-13-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00460
N2로 탈기된 톨루엔 (10 mL) 중 호베이다-그럽스(Hoveyda-Grubbs) 제2 발생 촉매 (3 mg, 약 3 mol％)를 갖는 VI (85 mg, 0.12 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 반응물을 티오우레아 기재 수지 (4 당량)에 첨가하여 촉매를 제거하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc를 갖는 실리카겔의 플러그에 통과시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 VII을 수득하였다.
LC-MS (방법 E): M+H = 694.9
[(S)-1-({[2-((S)-1-부트-3-에닐카르바모일-2-페닐-에틸카르바모일)-1-시클로부틸메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-메틸}-시클로펜틸메틸-카르바모일)-펜트-4-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 VI의 제조
단계 1
[2-((S)-1-부트-3-에닐카르바모일-2-페닐-에틸카르바모일)-1-시클로부틸메틸-2-히드록시-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00461
0 ℃에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 I (500 mg, 1.57 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후 용매를 감압하에 제거하여 조질의 오일을 수득하였다. CH2Cl2 (5.0 mL) 중 II (640 mg, 2.30 mmol, 1.5 당량), EDC (0.45 g, 2.30 mmol, 1.5 당량), DIEA (2.0 mL, 11.5 mmol, 7.5 당량)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 실온이 되게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 1:3)로 정제하여 생성물 III을 수득하였다.
LC-MS (방법 E): M+H = 474.3
단계 2:
[(S)-2-((S)-1-부트-3-에닐카르바모일-2-페닐-에틸카르바모일)-1-시클로부틸메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00462
CH3CN (10.0 mL) 중 III (150 mgs, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 ℃에서 DMP (0.39 mgs, 2.5 당량)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 3 mL의 1 N 나트륨 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 1:1)로 정제하여 생성물 IV를 수득하였다.
LC-MS (방법 E): M+H = 472.3
단계 3:
[(S)-1-({[2-((S)-1-부트-3-에닐카르바모일-2-페닐-에틸카르바모일)-1-시클로부틸메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-메틸}-시클로펜틸메틸-카르바모일)-펜트-4-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00463
0 ℃에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 IV (102 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 용매를 감압하에 제거하여 조질의 오일을 수득하고, 0 ℃에서 여기에 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 V (85 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량), PyBrOP (108 mgs, 0.22 mmol, 1.0 당량), DIEA (0.2 mL, 1.15 mmol, 5 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온이 되게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 1/3)로 정제하여 생성물 VI을 수득하였다.
LC-MS (방법 E): M+H = 722.9.
실시예 31
시클로펜틸 [(1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-2'-히드록시-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2-비닐-1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-6'-일]카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00464
실시예 1의 합성의 최종 단계에 대해 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009057463211-PCT00465
단계 1
tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{[(1R,2S)-1-{[(2-{[(8S)-8-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}-9-메톡시-9-옥소노닐]아미노}페닐)술포닐]카르바모일}-2-비닐시클로프로필]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00466
(4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-L-프롤린 (제조를 위해 문헌 [T. Sato et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2001, 20, 2623] 참조)을 사용하여 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (실시예 3)의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
LC MS (방법 E) tR = 5.401분, M+H = 907.2
단계 2
(2S)-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐]페닐}아미노)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}노난산
Figure 112009057463211-PCT00467
실시예 21, 단계 11에서 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
LC MS (방법 E) tR = 5.097분
단계 3
(2S)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐]페닐}아미노)노난산
Figure 112009057463211-PCT00468
(2S)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-{[(2-니트로페닐)-술포닐]아미노}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)-술포닐]페닐}-아미노)노난산 (히드로클로라이드 염)의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
LC MS (방법 E) tR = 3.009분, M+H = 678.3
실시예 32
시클로펜틸 {(1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2'-[(퀴놀린-6-일카르보닐)-아미노]-2-비닐- 1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로-[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-6'-일}카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00469
0.7 mL의 DCM/DMF (50:1) 중 50 mg (0.07 mmol)의 시클로펜틸 [(1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-2'-아미노-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2-비닐-1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-6'-일]카르바메이트, 0.037 mL (0.21 mmol)의 DIPEA 및 40 mg (0.11 mmol)의 HATU의 혼합물에 16 mg (0.09 mmol)의 6-퀴놀린 카르복실산을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 정제용 HPLC (방법 C)로 정제하였다.
LC MS (방법 E) tR = 4.254분, M+H = 814.3
시클로펜틸 [(1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-2'-아미노-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2-비닐-1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로 이코신]-6'-일]카르바메이트의 제조
단계 1
1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00470
260 mL의 DCM 중 3 g (10.6 mmol)의 N-Boc-트랜스-4-아미노-L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 14.8 mL (106 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물에 3.6 g (15.9 mmol)의 2-니트로-벤조술포닐클로라이드를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카 상에서 FC (용리액: DCM -> DCMMeOH 95:5)로 정제하였다.
Figure 112009057463211-PCT00471
단계 2
(4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-L-프롤린
Figure 112009057463211-PCT00472
100 mL의 THF/물/MeOH (2:1:1) 중 4.2 g (9.8 mmol)의 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 및 1.2 g (29 mmol)의 LiOH의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM 및 1 N HCl 수용액으로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조하였다.
LC MS (방법 E) tR = 2.943분, M-H = 414.1
단계 3
(2S)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-{[(2-니트로페닐)-술포닐]아미노}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노-)술포닐]페닐}아미노)-노난산
Figure 112009057463211-PCT00473
50 mL의 DCM/DMF (50:1) 중 3.3 g (5.4 mmol)의 메틸 (2S)-9-({2-[({[(1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)-술포닐]페닐}아미노)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}노나노에이트 히드로클로라이드, 2.8 g (6.8 mmol)의 (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-L-프롤린, 2.6 g (6.9 mmol)의 HTBU 및 3.0 mL (17 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 21, 단계 10의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00474
단계 4
(2S)-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐]페닐}아미노)-2-{[(시클로펜틸옥시)-카르보닐]아미노}노난산
Figure 112009057463211-PCT00475
30 mL의 THF/물/MeOH 2:1:1 중 3.0 g (3.1 mmol)의 ((2S)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-{[(2-니트로페닐)-술포닐]아미노}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노-)술포닐]페닐}-아미노)-노난산 및 387 mg (9.22 mmol)의 LiOH를 사용하여 실시예 21, 단계 11의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00476
단계 5
(2S)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-{[(2-니트로페닐)-술포닐]아미노}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)-술포닐]페닐}-아미노)노난산 (히드로클로라이드 염)
Figure 112009057463211-PCT00477
1.9 g (2.0 mmol)의 (2S)-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐]페닐}아미노)-2-{[(시클로펜틸옥시)-카르보닐]아미노}노난산, 20 mL의 디옥산 중 4 M HCl 및 20 mL의 디옥산의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009057463211-PCT00478
단계 6
시클로펜틸 [(1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-2'-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2-비닐-1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로-[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-6'-일]카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00479
300 mL의 DCM/DMF (50:1) 중 2.1 g (2.1 mmol)의 (2S)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-{[(2-니트로페닐)-술포닐]아미노}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)-술포닐]페닐}-아미노)노난산 (히드로클로라이드), 4.1 g (10.8 mmol)의 HATU 및 3.8 mL (21.5 mmol)의 DIPEA를 사용하여 실시예 21의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009057463211-PCT00480
단계 7
시클로펜틸 [(1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-2'-아미노-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2-비닐-1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-6'-일]카르바메이트
Figure 112009057463211-PCT00481
30 mL의 아세토니트릴 중 670 mg (0.7 mmol)의 시클로펜틸 [(1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-2'-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2-비닐-1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로-[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-6'-일]카르바메이트, 0.2 mL (2.2 mmol)의 티오페놀 및 404 mg (2.9 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 고온의 DCM에 용해하고, 에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조하였다.
LC MS (방법 E) tR = 3.150분, M1H = 659.3
실시예 33
(1R,2S,16'S,20'R,21a'S)-16'-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-7'-메틸-6',6'-디옥시도-1',4',17'-트리옥소-2-비닐옥타데카히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,19]티아테트라아자시클로노나데신]-20'-일 5-(디메 틸아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00482
4 mL의 DCM 중 150 mg (0.15 mmol)의 (1R,2S,16'S,20'R,21a'S)-16'-아미노-7'-메틸-6',6'-디옥시도-1',4',17'-트리옥소-2-비닐옥타데카히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,19]티아테트라아자시클로노나데신]-20'-일 5-(디메틸아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트, 37 mg (0.17 mmol)의 Boc2O 및 0.03 mL (0.20 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
LC MS (방법 E) tR = 3.645분, M+H = 788.2
단계 1
에틸 (2S)-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데크-9-에노에이트
Figure 112009057463211-PCT00483
800 mL의 DCM 중 10 g (47 mmol)의 에틸 (2S)-2-아미노데크-9-에노에이트 ((S)-2-아미노-논-8-엔산 에틸 에스테르에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조됨) 및 67 mL (469 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물에 16 g (70 mmol)의 o-니트로-벤젠술포닐클로라이드를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 FC (실리카겔)로 정제하였다.
Figure 112009057463211-PCT00484
단계 2
에틸 (2S)-10-히드록시-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00485
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-히드록시-노난산 메틸 에스테르의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 상기 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009057463211-PCT00486
단계 3
에틸 (2S)-10-(메틸아미노)-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00487
300 mL의 DCM 중 13 g (31 mmol)의 에틸 (2S)-10-히드록시-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데카노에이트의 혼합물에 2.9 mL (37 mmol)의 메탄술포닐클로라이드 및 8.6 mL (61 mmol)의 트리에틸아민을 0 ℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 물질을 150 mL의 DMSO 및 42 mL의 메틸아민 (EtOH 중 8 M)에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에테르 사이에 분배하고, 수성상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 0.930분, M+H = 430.1
단계 4
에틸 (2S)-10-[{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]술포닐}(메틸)아미노]-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00488
문헌 [J.Y. Winum et al. Org. Lett. 2001, 3, 2241]에 기재된 방법을 이용하여 상기 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009057463211-PCT00489
단계 5
에틸 (2S)-10-[(아미노술포닐)(메틸)아미노]-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00490
11 g (16 mmol)의 에틸 (2S)-10-[{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]술포닐}(메틸)아미노]-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데카노에이트 및 200 mL의 디옥산 중 HCl (4 M)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 조 물질을 FC (실리카겔, 용리액: 헥산 -> 헥산/EtOAc 1:1)로 정제하였다.
Figure 112009057463211-PCT00491
단계 6
에틸 (2S)-10-[{[({(1R,2S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-비닐시클로프로필}카르보닐)아미노]술포닐}(메틸)아미노]-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00492
[(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1, 단계 1)의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009057463211-PCT00493
단계 7
에틸 (2S)-10-{[({[(1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐](메틸)아미노}-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데카노에이트
Figure 112009057463211-PCT00494
8-{2-[((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐카르바모일}-옥탄산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 3)의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009057463211-PCT00495
단계 8
(3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-({(1R,2S)-1-[({[(9S)-10-에톡시-9-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-10-옥소데실](메틸)아미노}술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}카르바모일)피롤리딘-3-일 5-(디메틸아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00496
실시예 3, 단계 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-({[5-(디메틸아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]카르보닐}옥시)-L-프롤린을 사용하여 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-{(1R,2S)-1-[2-(8-메톡시카르보닐-옥타노일아미노)-벤젠술포닐아미노카르보닐]-2-비닐-시클로프로필카르바모일}-피롤리딘-3-일 에스테르 (실시예 3, 단계 4)의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
LC MS (방법 E) tR = 4.439분, M+H = 1020.4
단계 9
(2S)-10-{[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-({[5-(디메틸아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]카르보닐}옥시)-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)술포닐](메틸)아미노}-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}데칸산
Figure 112009057463211-PCT00497
(2S)-2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}-9-({2-[({[(1R,2S)-1-{[(4R)-4-{[(2-니트로페닐)-술포닐]아미노}-L-프롤릴]아미노}-2-비닐시클로프로필]카르보닐}아미노)-술포닐]페닐}-아미노)노난산 (히드로클로라이드 염) (단계 4 및 5)의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
LC MS (방법 E) tR = 2.934분, M+H = 892.3
단계 10
(1R,2S,16'S,20'R,21a'S)-7'-메틸-16'-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-6',6'-디옥시도-1',4',17'-트리옥소-2-비닐옥타데카히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,19]티아테트라아자시클로노나데신]-20'-일 5-(디메틸아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00498
실시예 1의 합성의 최종 단계에 대해 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
LC MS (방법 E) tR = 3.927분, M+H = 874.2
단계 11
(1R,2S,16'S,20'R,21a'S)-16'-아미노-7'-메틸-6',6'-디옥시도-1',4',17'-트리옥소-2-비닐옥타데카히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,19]티아테트라아자시클로노나데신]-20'-일 5-(디메틸아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00499
2 mL의 아세토니트릴 중 760 mg (0.9 mmol)의 (1R,2S,16'S,20'R,21a'S)-7'-메틸-16'-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-6',6'-디옥시도-1',4',17'-트리옥소-2- 비닐옥타데카히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,19]티아테트라아자시클로노나데신]-20'-일 5-(디메틸아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트, 0.3 mL (4.4 mmol)의 2-머캅토-에탄올 및 0.7 mL (4.4 mmol)의 DBU의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 1.806분, M+H = 688.1
실시예 34
(1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-6'-아미노-17'-플루오로-19',19'-디옥시도-5',21',24'-트리옥소-2-비닐-1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-2'-일 4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00500
230 mL의 아세토니트릴 중 2.24 g (2.45 mmol)의 (1R,2S,2'R,6'S,24a'S)-17'-플루오로-6'-{[(2-니트로페닐)-술포닐]아미노}-19',19'-디옥시도-5',21',24'- 트리옥소-2-비닐-1',2',3',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',20',21',23',24',24a'-옥타데카히드로스피로[시클로프로판-1,22'-피롤로[2,1-g][1,2,5,8,18]벤조티아테트라아자시클로이코신]-2'-일 4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트 (에틸 (2S)-2-{[(2-니트로페닐)술포닐]-아미노}데크-9-에노에이트로부터 출발하여 상기 기재된 바와 유사하게 제조됨)의 용액에 1.85 mL (12.3 mmol)의 DBU 및 이어서 1.9 mL (27 mmol)의 2-머캅토에탄올을 실온에서 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 농축하고, 수성 중탄산염을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카 상에서 FC (용리액: DCM/MeOH 19:1 -> 9:1)로 정제하였다.
MS (방법): M+ = 729.2
HPLC (방법) tR = 4.60분
다음 화합물 (표 1)을 상기 기재된 방법 중 하나에 따라 제조할 수 있었다.
Figure 112009057463211-PCT00501
Figure 112009057463211-PCT00502
Figure 112009057463211-PCT00503
Figure 112009057463211-PCT00504
Figure 112009057463211-PCT00505
Figure 112009057463211-PCT00506
Figure 112009057463211-PCT00507
Figure 112009057463211-PCT00508
Figure 112009057463211-PCT00509
Figure 112009057463211-PCT00510
Figure 112009057463211-PCT00511
Figure 112009057463211-PCT00512
Figure 112009057463211-PCT00513
Figure 112009057463211-PCT00514
Figure 112009057463211-PCT00515
Figure 112009057463211-PCT00516
Figure 112009057463211-PCT00517
Figure 112009057463211-PCT00518
Figure 112009057463211-PCT00519
Figure 112009057463211-PCT00520
Figure 112009057463211-PCT00521
Figure 112009057463211-PCT00522
Figure 112009057463211-PCT00523
Figure 112009057463211-PCT00524
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Figure 112009057463211-PCT00529
Figure 112009057463211-PCT00530
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Figure 112009057463211-PCT00533
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Figure 112009057463211-PCT00535
Figure 112009057463211-PCT00536
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Figure 112009057463211-PCT00538
Figure 112009057463211-PCT00539
Figure 112009057463211-PCT00540
Figure 112009057463211-PCT00541
Figure 112009057463211-PCT00542
Figure 112009057463211-PCT00543
Figure 112009057463211-PCT00544
Figure 112009057463211-PCT00545
Figure 112009057463211-PCT00546
Figure 112009057463211-PCT00547
Figure 112009057463211-PCT00548
Figure 112009057463211-PCT00549
Figure 112009057463211-PCT00550
Figure 112009057463211-PCT00551
Figure 112009057463211-PCT00552
Figure 112009057463211-PCT00553
Figure 112009057463211-PCT00554
Figure 112009057463211-PCT00555
Figure 112009057463211-PCT00556
Figure 112009057463211-PCT00557
Figure 112009057463211-PCT00558
실시예 226
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (2R,5S,18aS)-16-시클로부틸메틸-5-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-4,14,15,18-테트라옥소-옥타데카히드로-3a,13,17-트리아자-시클로펜타시클로헵타데센-2-일 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00559
0.1 mL의 DMSO 중 0.01 g (0.014 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (2R,5S,18aS)-16-시클로부틸메틸-5-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-15-히드록시-4,14,18-트리옥소-옥타데카히드로-3a,13,17-트리아자-시클로펜타시클로헵타데센-2-일 에스테르의 용액을 0.012 g (0.042 mmol)의 IBX로 3시간 동안 처리하고, RP-HPLC (방법 G)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 712 [M+1]; HPLC (방법 A) tR (분) 5.24.
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (2R,5S,18aS)-16-시클로부틸메틸-5-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-15-히드록시-4,14,18-트리옥소-옥타데카히드로-3a,13,17-트리아자-시클로펜타시클로헵타데센-2-일 에스테르의 제조
Figure 112009057463211-PCT00560
Figure 112009057463211-PCT00561
단계 1
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-논-8-엔산 메틸 에스테르
300 mL의 아세톤 중 18.1 g (63.87 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-논-8-엔산의 용액을 10.232 g (102.2 mmol)의 KHCO3 및 22.666 g (159.69 mmol)의 요오도메탄으로 처리한 후, 환류 온도까지 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 염을 여과 제거하고, 여액을 농축한 후, EtOAc에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 298 [M+1].
단계 2
(S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-히드록시-노난산 메틸 에스테르
400 mL의 무수 THF 중 25.65 g (86.25 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-논-8-엔산 메틸 에스테르의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 275 mL (120.7 mmol)의 9-BBN (THF 용액 중 0.5 M)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 완료 중에 실온에서 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, 80 mL의 5％ NaHCO3 수용액을 적가하여 처리한 후, 12 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 물 중 35％ H2O2 16.3 mL를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 100 mL의 포화 수성 NaHCO3 및 100 mL의 물로 처리하였다. 유기물을 염수 및 물로 세척하고, 합하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하고, 실리카겔 (용리액 헥산/EtOAc 1:1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 316 [M+1].
단계 3
(S)-9-브로모-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르
60 mL의 CH2Cl2 중 5.5 g (17.44 mmol)의 (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-9-히드록시-노난산 메틸 에스테르의 용액을 4.851 g (18.31 mmol)의 트리페닐포스핀 및 3.36 g (18.31 mmol)의 N-브로모숙신이미드로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 실리카겔 (용리액 헥산/EtOAc 7:2) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 378 [M+1].
단계 4
(S)-9-아지도-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르
20 mL의 DMF 중 1.8 g (4.76 mmol)의 (S)-9-브로모-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르의 용액을 1.25 g (19.03 mmol)의 나트륨 아지드로 처리하고, 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 에틸에테르로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 341 [M+1].
단계 5
(S)-9-아미노-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르
50 mL의 에탄올 중 1.41 g (4.14 mmol)의 (S)-9-아지도-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르의 용액을 H2 분위기하 실온의 Pd/탄소 (0.2 g, 10％) 상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 315 [M+1].
단계 6
(S)-9-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로부틸-2-히드록시-부티릴아미노)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르
10 mL의 CH2Cl2 중 0.4 g (1.27 mmol)의 (S)-9-아미노-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르 및 0.417 g (1.52 mmol)의 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로부틸-2-히드록시-부티르산의 용액을 0.212 g (1.53 mmol)의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 및 0.443 g (2.29 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 이어서 0.217 mL (1.53 mmol)의 트리에틸아민으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 실리카겔 (용리액 헥산/EtOAc 3:2) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 570 [M+1].
단계 7
(S)-9-(3-아미노-4-시클로부틸-2-히드록시-부티릴아미노)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르
1.57 mL의 디옥산 중 4 N HCl 중 0.358 g (0.63 mmol)의 (S)-9-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로부틸-2-히드록시-부티릴아미노)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르의 용액을 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 470 [M+1].
단계 8
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[1-시클로부틸메틸-2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸카르바모일)-2-히드록시-에틸카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
15 mL의 CH2Cl2 중 0.306 g (0.65 mmol)의 (S)-9-(3-아미노-4-시클로부틸-2-히드록시-부티릴아미노)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-노난산 메틸 에스테르 및 0.283 g (0.72 mmol)의 (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 용액을 0.109 g (0.78 mmol)의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 및 0.139 mL (0.98 mmol)의 트리에틸아민, 및 이어서 0.227 g (1.17 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, RP-HPLC (방법 G)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 846 [M+1].
단계 9
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸카르바모일)-1-시클로부틸메틸-2-히드록시-에틸카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
5 mL의 메탄올 및 5 mL의 물 중 0.353 g (0.42 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[1-시클로부틸메틸-2-((S)-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-8-메톡시카르보닐-옥틸카르바모일)-2-히드록시-에틸카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르의 현탁액을 0.204 g (8.34 mmol)의 LiOH로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 2 N HCl을 사용하여 생성된 수성상을 pH 6으로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 832 [M+1].
단계 10
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸카르바모일)-1-시클로부틸메틸-2-히드록시-에틸카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르
단계 7에 기재된 절차에 따라 0.302 g (0.254 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸카르바모일)-1-시클로부틸메틸-2-히드록시-에틸카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르로부터 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 732 [M+1].
단계 11
4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (2R,5S,18aS)-16-시클로부틸메틸-5-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-15-히드록시-4,14,18-트리옥소-옥타데카히드로-3a,13,17-트리아자-시클로펜타시클로헵타데센-2-일 에스테르
30 mL의 CH2Cl2 중 0.293 g (0.28 mmol)의 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-5-[2-((S)-8-카르복시-8-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-옥틸카르바모일)-1-시클로부틸메틸-2-히드록시-에틸카르바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르의 용액을 0.479 mL (2.8 mmol)의 후니그(Hunig's) 염기, 및 이어서 0.532 g (1.4 mmol)의 HATU로 처리하였다. 반응 혼합물을 완료 중에 실온에서 교반하고, RP-HPLC (방법 G)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 714 [M+1].
중간체의 합성
5-클로로이소인돌린의 제조
Figure 112009057463211-PCT00562
5-클로로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로부터 출발하여 문헌 [T.-Y-Tsai in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3268]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
5-모르폴린-4-일이소인돌린의 제조
단계 1
5-브로모이소인돌린
Figure 112009057463211-PCT00563
10 mL의 THF 중 4.5 g (20 mmol)의 5-브로모-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 혼합물에 81 mL의 보란-THF 착체 (1 M)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 150 mL의 MeOH 및 80 mL의 6 N 수성 HCl을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 및 DCM을 첨가하고, 수성층을 DCM (2x) 및 에테르 (2x)로 추출하였다. 진한 수성 NaOH를 사용하여 수성층의 pH를 11로 조정하고, DCM으로 추출하였다 (4x). 상기 최종 추출에서 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 0.346분, M+H = 200.1
단계 2
tert-부틸 5-브로모-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00564
90 mL의 DCM 중 2.2 g (11 mmol)의 5-브로모이소인돌린의 혼합물에 20 mL의 DCM 중 2.9 g (13 mmol)의 Boc2O의 용액, 및 이어서 3.0 mL (20 mmol)의 TMEDA를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 밤새 교반하고, 250 mL의 2 N 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 추가 20분 동안 교반하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC로 정제하였다.
HPLC (방법 C) tR = 4.141분
단계 3
tert-부틸 5-모르폴린-4-일-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009057463211-PCT00565
4 mL의 톨루엔 중 600 mg (2.0 mmol)의 tert-부틸 5-브로모-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트, 0.2 mL (2.4 mmol)의 모르폴린, 268 mg (2.8 mmol)의 나트륨 tert.부톡시드, 18 mg (0.02 mmol)의 Pd2(dba)3 및 37 mg (0.06 mmol)의 rac-BINAP의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 건조하였다.
Figure 112009057463211-PCT00566
단계 4
5-모르폴린-4-일이소인돌린 (히드로클로라이드)
Figure 112009057463211-PCT00567
130 mg (0.4 mmol)의 tert-부틸 5-모르폴린-4-일-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트, 4 mL의 디옥산 중 4 M HCl 및 4 mL의 디옥산의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 조 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 0.264분, M+H = 205.1
다음의 이소인돌린을 상기 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다:
Figure 112009057463211-PCT00568
.
1-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)시클로프로판아민의 제조
단계 1
5-시아노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00569
15 mL의 DMF 중 0.5 g (1.5 mmol)의 tert-부틸 5-브로모-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트, 626 mg (2.0 mmol)의 시안화아연 및 367 mg (0.2 mmol)의 Pd(PPh3)4의 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 FC (실리카겔)로 정제하였다.
LC MS (방법 E) tR = 4.161분, M+H = 244.9
단계 2
5-(1-아미노-시클로프로필)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00570
5 mL의 에테르 중 250 mg (1.1 mmol)의 5-시아노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 0.3 mL (1.2 mmol)의 티타늄-(VI)-이소프로폭시드의 혼합물에 0.8 mL (2.3 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3 M)를 -70 ℃에서 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 0.3 mL (2.1 mmol)의 BF3*Et2O를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 1 N HCl 및 에테르로 켄칭하고, NaOH 용액을 사용하여 염기성 pH로 조정하였다. 수성층을 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 FC (실리카겔)로 정제하였다.
단계 3
1-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)시클로프로판아민 (디히드로클로라이드)
Figure 112009057463211-PCT00571
95 mg (0.3 mmol)의 5-(1-아미노-시클로프로필)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 2 mL 디옥산에 용해하고, 2 mL의 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민의 제조
단계 1
5-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00572
150 mL의 디옥산 중 5 g (34 mmol)의 1,2,3,4-테트라히드로-5-아미노이소퀴놀린의 혼합물에 11 mL의 수성 NaOH (3M) 및 7.4 g (34 mmol)의 Boc2O를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 2.636분, M-Boc+H = 149.2
단계 2
5-메틸아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-디메틸아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00573
200 mL의 THF 중 8.2 g (33 mmol)의 5-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물에 3.3 g (83 mmol)의 NaH (광유 중 60％)를 0 ℃에서 첨가하였다. 15분 후, 6.2 mL (99 mmol)의 메틸요오다이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 농축하여 모노- 및 디메틸화된 생성물의 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH로 처리하고, 비가용성 고체를 여과 제거하여 순수한 모노메틸화된 생성물을 수득하였다. 여액을 농축하여 모노- 및 디메틸화된 생성물의 혼합물을 수득하였다.
LC MS (방법 E) tR = 2.076분, M+H = 277.1 (디메틸)
LC MS (방법 E) tR = 3.261분, M-Boc+H = 263.2 (모노메틸)
단계 3
메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아민 (디히드로클로라이드 염)
Figure 112009057463211-PCT00574
단계 2에서 수득한 300 mg (1.2 mmol)의 순수한 5-메틸아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 5 mL의 디옥산에 용해하고, 5 mL의 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 0.256분, M+H = 163.1
N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민 (디히드로클로라이드)의 제조
단계 1
디메틸아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009057463211-PCT00575
이전 실시예의 단계 2의 모노- 및 디메틸 생성물의 혼합물 1 g을 10 mL의 THF에 용해하고, 190 mg의 NaH (광유 중 60％)를 0 ℃에서 첨가하였다. 15분 후, 0.35 mL의 메틸요오다이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 농축하여 디메틸화된 생성물을 수득하였다.
LC MS (방법 E) tR = 2.076분, M+H = 277.1
단계 2
N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민 (디히드로클로라이드)
Figure 112009057463211-PCT00576
단계 1에서 수득한 1.3 g (4.7 mmol)의 순수한 디메틸아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 15 mL의 디옥산에 용해하고, 15 mL의 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
LC MS (방법 E) tR = 0.349분, M+H = 177.3
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112009057463211-PCT00577
단계 1
3-[1-디메틸아미노-메틸리덴]-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
15.72 g (84.87 mmol)의 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디논 및 82 mL의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈의 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 과량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 진공에서 제거하고, 잔류물을 n-헥산으로 처리하여 고체를 제공하고, 이를 진공에서 건조하였다; MS (방법 D): 241 [M+1].
단계 2
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10 mL의 에탄올 중 0.39 g (1.62 mmol)의 3-[1-디메틸아미노-메틸리덴]-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 0.98 g (2.43 mmol)의 4-메틸피페라진-1-카르복스이미다미드 및 1.35 mL의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 5.4 M)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. RP-HPLC (방법 G)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였더; MS (방법 D): 320 [M+1]
단계 3
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘
1 mL의 1,4-디옥산 중 0.16 g (0.5 mmol)의 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 1.9 mL의 디옥산 중 4 N HCl로 처리하고, 완료 중에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 2 N NaOH 수용액에 용해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 220 [M+1].
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)-디메틸-아민: MS (방법 D): 165 [M+1]
2-피롤리딘-1-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘: MS (방법 D): 191 [M+1]
2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘: MS (방법 D): 207 [M+1].
(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-디메틸-아민의 제조
Figure 112009057463211-PCT00578
단계 1
2-클로로-4-디메틸아미노-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
8 mL의 에탄올 중 0.2 g (0.66 mmol)의 2,4-디클로로-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 에탄올 (5.6 M) 중 0.103 mL (0.73 mmol)의 트리에틸아민 및 0.118 mL의 디메틸아민 용액으로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (용리액 헥산/EtOAc 4:1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 299 [M+1], Rf 0.25 (용리액 헥산/EtOAc 3:1).
단계 2
4-디메틸아미노-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10 mL의 메탄올 중 0.08 g (0.27 mmol)의 2-클로로-4-디메틸아미노-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 4 mL의 트리에틸아민으로 처리하고, 탈기하였다. 탄소상 Pd (10％, 20 mg)를 첨가하고, 반응물을 H2 분위기하에 밤새 교반하였다. 완료 후 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 실리카겔 (용리액 헥산/EtOAc 1:1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 265 [M+1].
단계 3
(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-디메틸-아민
1 mL의 1,4-디옥산 중 0.067 g (0.25 mmol)의 4-디메틸아미노-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 0.95 mL의 1,4-디옥산 중 4 N HCl로 처리하였다. 완료 후 반응 혼합물을 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 165 [M+1].
(S)-3-(3-클로로-페닐)-1-옥사-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-엔-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112009057463211-PCT00579
단계 1
(S)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
25 mL의 물 중 2.14 g (10.01 mmol)의 나트륨 메타페리오데이트의 용액을 0 ℃에서 10 mL의 CCl4 중 0.168 g (1.26 mmol)의 산화루테늄(IV) 수화물의 잘 교반된 현탁액에 첨가하여 황색 유기상을 수득하였다. 클로로포름 중 1.23 g (5.02 mmol)의 Boc-시스-HYP-OMe의 용액을 한 번에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 상을 에틸에테르로 추출하였다. 유기물을 2-프로판올로 처리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 242 [M-1].
단계 2
(S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
0 ℃에서 20 mL의 에틸에테르 중 0.3 g (2.59 mmol)의 칼륨 tert-부톡시드의 현탁액을 0.944 g (2.59 mmol)의 메틸-트리페닐포스포늄브로마이드, 및 이어서 15분 후 0.45 g (1.85 mmol)의 (S)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르로 처리하였다. 생성된 갈색 혼합물을 환류 온도까지 4시간 동안 가열하고, 염화암모늄의 빙냉 용액에 붓고, 에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카겔 (용리액 헥산/EtOAc 6:1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; Rf 0.44 (용리액 헥산/EtOAc 3:1).
Figure 112009057463211-PCT00580
단계 1
3-클로로-벤즈알데히드 옥심
물 (13 mL) 및 에탄올 (13 mL) 중 7.24 g (51.51 mmol)의 3-클로로벤즈알데히드 및 3.941 g (56.14 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드의 용액에 얼음 (25 g), 및 이어서 50％ NaOH 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, 진한 HCl로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 154 [M-1].
단계 2
3-클로로벤조히드록시이미노일 클로라이드
5 mL의 DMF 중 0.5 g (3.21 mmol)의 3-클로로-벤즈알데히드 옥심 및 0.447 g (3.21 mmol)의 N-클로로숙신이미드의 혼합물을 60 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸에테르로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC (방법 A) tR (분) 4.17.
Figure 112009057463211-PCT00581
단계 1
(S)-3-(3-클로로-페닐)-1-옥사-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-엔-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르
10 mL의 EtOAc 중 0.15 g (0.62 mmol)의 (S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 용액을 7 ℃ 미만에서 0.154 g (0.81 mmol)의 3-클로로벤조히드록시이미노일 클로라이드, 및 이어서 0.114 mL (0.81 mmol)의 트리에틸아민으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙수/EtOAc에 부었다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC (방법 A) tR (분) 4.8 및 4.9 (4:1 비).
단계 2
(S)-3-(3-클로로-페닐)-1-옥사-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-엔-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르
메탄올 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 0.12 g (0.30 mmol)의 (S)-3-(3-클로로-페닐)-1-옥사-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-엔-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르의 용액을 0.371 g (15.2 mmol)의 LiOH로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 379 [M-1].
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(S)-3-피리딘-3-일-1-옥사-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-엔-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르: MS (방법 D): 348 [M+1]
(2S,4R)-4-(6-클로로-벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112009057463211-PCT00582
단계 1
(2S,4R)-4-(6-클로로-벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
70 mL의 THF 중 1 g (4.08 mmol)의 Boc-시스-HYP-OMe의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 5분 후 0.784 g (4.48 mmol)의 6-클로로벤조(d)이속사졸-3-올, 1.62 g (6.12 mmol)의 트리페닐포스핀, 1.26 mL (6.12 mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, RP-HPLC (방법 G)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 297 [M-Boc+1].
단계 2
(2S,4R)-4-(6-클로로-벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
메탄올 (3 mL) 및 물 1.5 mL) 중 1.24 g (3.12 mmol)의 (2S,4R)-4-(6-클로로-벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 용액을 0.382 g (15.6 mmol)의 LiOH로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 381 [M-1].
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(2S,4R)-4-(이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르: MS (방법 D): 348 [M-1]
(2S,4R)-4-(이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르: MS (방법 D): 348 [M-1]
(1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112009057463211-PCT00583
300 mL의 t-부틸-메틸 에테르 중 15.94 g (66 mmol)의 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르의 용액을 H2 분위기하 실온에서 및 대기압하에 1.6 g의 탄소상 Pd(OH)2 (20％, 습윤)에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 잔류물 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다; MS (방법 D): 242 [M-1].
생물학적 활성
실시예 227: HCV NS3-4A 프로테아제 분석
표 A의 특정 화합물의 HCV NS3-4A 세린 프로테아제에 대한 억제 활성은 문헌 [Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67] (그의 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 전장 NS3-4A 단백질 (유전자형 1a, 균주 HCV-1) 및 시판되는 내부-켄칭된 플루오로제닉 펩티드 기질을 사용하여 상동성 분석으로 측정하였다.
실시예 228: 루시퍼라제-기재 HCV 레플리콘 분석
표 A의 특정 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성은 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 서브게놈 유전자형 1b HCV 레플리콘 세포주 (Huh-Luc/neo-ET)를 사용하여 측정하였으며, 이들의 발현은 HCV RNA 복제 및 번역에 의해 제어된다. 요컨대, 5,000개의 레플리콘 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 시딩하고, G418 없이 밤새 완전한 배양 배지에서 부착시켰다. 다음날, 배양 배지를 10％ FBS 및 0.5％ DMSO의 존재하에 연속 희석된 표 A의 화합물을 함유하는 배지로 교체하였다. 표 A의 화합물로 48시간 처리한 후, 브라이트라이트(BriteLite) 시약 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer, 미국 메사추세츠주 웰리슬리 소재))을 사용하여 LMaxII 플레이트 판독기 (몰레큘라 프로브(Molecular Probe), 인비트로겐(Invitrogen))로 세포 내 잔류 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 각각의 데이터 지점은 세포 배양물에서 4회 반복값의 평균을 나타낸다. IC50은 레플리콘 세포에서 루시퍼라제 활성이 50％ 감소되는 농도이다. 표 A의 화합물의 세포독성은 MTS-기재 세포 생존성 분석을 이용하여 평가하였다.
상기 표 A의 화합물은 실시예 227의 프로테아제 분석 또는 실시예 228의 레플리콘 분석 중 적어도 하나로 시험되었으며, 실시예 227 및 228에서 언급된 분석 중 적어도 하나에서 약 10 μM 이하의 IC50을 나타내었다.
등가물
당업자는 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대한 다수의 등가물을 인지하고 있거나 또는 단지 통상의 실험만으로도 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위에 포함된다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체:
    <화학식 I>
    Figure 112009057463211-PCT00584
    식 중,
    매크로사이클
    Figure 112009057463211-PCT00585
    은 15 내지 40개의 고리 원자를 포함하고;
    m, x 및 z는 각각 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 각각의 경우에 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각각의 경우에 수소 또는 시아노로부터, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노 및 디알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 잔기로 치환 또는 비치환되고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R3은 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는 C(O)NR23, NR23S(O)p, NR23S(O)pNR23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 잔기이고;
    L1 및 L2는 C0-4알킬렌, (CH2)i-FG-(CH2)k, (CH2)i-C3-7시클로알킬렌-(CH2)k, (CH2)i-C3-7시클로헤테로알킬렌-(CH2)k, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되 는 2가 잔기이고, 이들 각각은 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 X1 또는 X2 기로 치환되고;
    i 및 k는 독립적으로 선택되는 0 내지 7의 정수이고;
    L3은 C0-4알킬렌 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 C0-4알킬렌 및 2가 에틸렌 잔기는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C0-C6알킬, 히드록실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    FG는 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)p, NR23, C(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)pNR23, NR23S(O)p 및 NR23S(O)pNR23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 잔기이고;
    R23은 각각의 경우에 수소, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 모노- 및 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    2개의 R23 잔기는 조합하여, 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노C1-6알콕시, C1-6할로알 킬, C1-6할로알콕시, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, 할로겐, 4 내지 7원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 3 내지 6원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 이들 각각은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R7, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17 및 R22는 각각 수소, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 모두는 X1 및 X2로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 0 내지 5회 추가 치환될 수 있고;
    R9는 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬-C0-4알킬 또는 히드록시로부터 선택되고;
    X1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테 로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X1은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 선택되는 하나 이상의 X2 잔기로 독립적으로 치환될 수 있고;
    X2는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노 및 디알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 우레이도, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    Z1은 C0-4알킬렌, 산소 또는 NR10이고;
    Z2는 CR9, O 또는 N이고;
    R14는 C(O) 또는 S(O)p이고;
    V는 수소로부터, 또는 알킬, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 모노- 및 디-알킬카르복스아미드, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 X1 및 X2로 1회 이상 독립적으로 추가 치환될 수 있고; 여기서 X1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X1은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 선택되는 하나 이상의 X2 잔기로 독립적으로 치환될 수 있고; 여기서 X2는 히드록시, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 카르복시, 카르브알콕시, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 알킬, 알콕시 및 아릴인 것으로 선택된 각각의 X2 잔기는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테 로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
    V는 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)2, N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH-C1-4-알킬 또는 C=N-COH이고, Q2는 수소이거나, 또는 C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-헤테로아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R22 및 R16은 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
    R7 및 R15는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
    R15 및 R17은 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
    R15 및 R16은 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
    R15 및 R16은 함께 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리를 형성할 수 있고, R7 및 R22는 존재하지 않고, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 포화 또는 부분 불포화 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐, 히드록시, C3-6시클로알킬 및 C3-6스피로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 잔기로 치환되거나; 또는
    R17 및 R16은 함께 하기 화학식의 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성할 수 있고:
    Figure 112009057463211-PCT00586
    여기서,
    n 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    X는 O, S, N, C 또는 CR5a이고;
    R4는 수소이거나, 또는 C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있고;
    R5는 존재하지 않거나, 또는 수소 또는 옥소이거나, 또는 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로사이클-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 아릴옥시, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, 아릴-C(O)O, 아릴-C(O)NR23, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C(O)O, 헤테로사이클-C(O)O, 헤테로아릴-C(O)NR23, 헤테로사이클-C(O)NR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로C1-4-알킬, 할로C1-4-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알콕시, C3-7시클로알킬, 융합된- 또는 스피로-시클릭 3 내지 7원 고리, 헤테로사이클C0-4알콕시, 헤테로사이클C0-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 1회 이상 (또는 보다 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5회) 독립적으로 치환될 수 있고;
    R5a는 H, 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4- 알킬, 아릴-C0-4-알킬 및 헤테로아릴-C0-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 융합된 디메틸 시클로프로필 고리, 융합된 시클로펜탄 고리, 융합된 페닐 고리 또는 융합된 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬로 치환될 수 있거나; 또는
    R5 및 R5a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시-C0-4알킬, C1-8-할로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시, C1-8-알카노일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C1-4-알킬-아미노-C0-4알킬, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 임의 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 고리를 형성하고, 상기 융합된 또는 스피로시클릭 고리는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케 닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시-C0-4알킬, C1-8-할로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시, C1-8-알카노일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C1-4-알킬-아미노-C0-4알킬, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖고;
    R6은 각각의 경우에 수소, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 및 C3-6시클로알킬C0-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    2개의 R6 잔기는 함께 3 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시-C0-4알킬, C1-8-할로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시, C1-8-알카노일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C1-4-알킬-아미노-C0-4알킬, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 임의 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 고리를 형성하고, 상기 융합된 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, 모노- 및 디-C1-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, C1-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 조합하여 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 3, 4, 5 또는 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2 및 R1의 한 경우가 조합하여 C1-4알킬, 비닐 또는 시클로프로필로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 치환된 시클로프로필 고리를 형성하고; E가 C(O)NH, NHS(O)2, NHSO2N(Me), NHSO2N(Et) 또는 NHSO2N(시클로프로필)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 매크로사이클
    Figure 112009057463211-PCT00587
    이 15 내지 25개의 고리 원자를 포함하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 매크로사이클
    Figure 112009057463211-PCT00588
    이 17 내지 23개의 고리 원자를 포함하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    L1이 C1-C6알킬렌, C3-C7시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 각각이 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 및 5 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 잔기로 치환되고;
    L2가 C1-C6알킬렌 및 C2-C6알케닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각이 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 및 5 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 잔기로 치환되고;
    L3이 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 메틸 또는 에틸 잔기로 치환된 2가 에틸렌 잔기인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, L1이 C2-C4알킬렌, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌, 2,3-피리딜렌, 3,4-피리딜렌, 1,7-인돌릴렌 또는 2,7-인돌릴렌으로부터 선택되는 2가 잔기이고, 이들 각각이 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 할로겐, 시아노, C1-C2플루오로알킬, C1-C2플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH2), 및 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복스아미드로부터 선택되는 0 내지 3개의 잔기로 치환되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5가 하기 화학식의 잔기인 화합물:
    Figure 112009057463211-PCT00589
    식 중,
    n 및 g는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이고;
    Z3은 NR23 또는 O이고;
    Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 N, CH 및 CR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R8a는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 기를 나타내고, 이들 각각은 R8 및 R8a의 각각의 경우에 수소, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로C1-4-알킬, 할로C1-4-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알콕시, 헤테로사이클C0-4알콕시 및 헤테로사이클C0-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  9. 제1항에 있어서,
    E가 C(O)NH이고;
    R1이 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2가 H, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C7시클로알킬C0-2알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112009057463211-PCT00590
  11. 제10항에 있어서,
    x가 0 또는 1이고;
    n이 0 또는 1이고;
    R14가 C(O) 또는 S(O)p이고;
    Z1이 존재하지 않거나 또는 NH이고;
    Z2가 질소 또는 CH이고;
    R1이 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 C1-4-알킬, C(O)C1-4-알킬, C(O)OC1-4-알킬 및 (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 C1-4알킬, 비닐 또는 시클로프로필로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 치환된 시클로프로필 고리를 형성하고;
    R3이 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X가 O, NR5 또는 CR5R5a이고;
    R4가 수소이거나, 또는 C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있고;
    R5가 수소 또는 옥소이거나, 또는 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클-C0-4-알킬 및 헤테로아릴-C0-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R5가 하기 화학식의 잔기이고:
    Figure 112009057463211-PCT00591
    (식 중,
    n 및 g는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이고;
    Z3은 NR23 또는 O이고;
    Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 N, CH 및 CR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R8a는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 기를 나타내고, 이들 각각은 R8 및 R8a의 각각의 경우에 수소, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로C1-4-알킬, 할로C1-4-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알콕시, 헤테로사이클C0-4알콕시, 헤테로사이클C0-4알킬아미노 및 헤테로사이클C0-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    R5a가 H, 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬 및 헤테로아릴-C0-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R4 및 R5가 함께 융합된 디메틸 시클로프로필 고리, 융합된 시클로펜탄 고리, 융합된 페닐 고리 또는 융합된 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬로 치환될 수 있거나; 또는
    R5 및 R5a가 함께 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시드, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 페닐-C0-4-알킬, 나프틸-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 임의 치환된 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 스피로카르보시클릭 포화 고리를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬기로 치환되고;
    R10 및 R11이 각각 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R13이 H이고;
    R12가 H, C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V가 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2가 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C3-7-시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    x가 0인 경우, R10 및 V가 아미드기로 추가 치환될 수 있는 시클로프로필 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  12. 제10항에 있어서, X가 CR5R5a이고, R4가 H이고, R5 및 R5a가 조합하여 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시드, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 페닐-C0-4-알킬, 나프틸-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 3 내지 6원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬기로 치환되는 화합물.
  13. 제10항에 있어서, V가 R20 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 C3-6-시클로알킬, 모노- 및 디-C1-4-알킬아미노, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있는 화합물.
  14. 제10항에 있어서, V가 수소이거나, 또는 R20 또는 C(O)R20으로부터 선택되고, 여기서 R20이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112009057463211-PCT00592
    (식 중, b는 0, 1 또는 2이고; R18은 수소, 할로겐 원자, 아릴, 트리할로메틸 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  15. 제10항에 있어서, 하기 화학식 IIa에 따른 화합물:
    <화학식 IIa>
    Figure 112009057463211-PCT00593
    식 중,
    Z2는 질소 또는 CH이고;
    k1 및 k2는 k1 및 k2의 합이 1 또는 2가 되게 하는 0 또는 1이고;
    Ra는 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고;
    Rb는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시-C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노C0-4알킬, 모노- 및 디-C1-4알킬 카르복스아미드, C1-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐 또는 페닐이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 또는 스피로시클릭 3 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 융합된 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖고;
    Rc는 Rc의 각각의 경우에 할로겐, C1-4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환기를 나타내거나, 또는 2개의 같은 자리(geminal) Rc 치환기는 조합하여 3 내지 6원 스피로시클릭 고리를 형성한다.
  16. 제15항에 있어서, 2가 잔기
    Figure 112009057463211-PCT00594
    가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112009057463211-PCT00595
    Figure 112009057463211-PCT00596
  17. 제10항에 있어서,
    X가 CR5R5a이고;
    R5 및 R5a가 조합하여 3 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성하고, 상기 스피로시클릭 고리가 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 3 내지 7원 고리로 치환되고, 여기서 각각의 스피로시클릭 고리가 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시-C0-4알킬, C1-8-할 로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시, C1-8-알카노일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C1-4-알킬-아미노-C0-4알킬, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 화합물.
  18. 제10항에 있어서, 하기 화학식 IIb에 따른 화합물:
    <화학식 IIb>
    Figure 112009057463211-PCT00597
    식 중,
    Z2는 질소 또는 CH이고;
    k1 및 k2는 k1 및 k2의 합이 1 또는 2가 되게 하는 0 또는 1이고;
    Ra 및 Rb는 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로시클릭 3 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 융합된 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 갖고;
    Rc는 Rc의 각각의 경우에 할로겐, C1-4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기를 나타내거나, 또는 2개의 같은 자리 Rc 치환기는 조합하여 3 내지 6원 스피로시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 각각 H 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기를 나타내고;
    R6은 수소 또는 C1-4알킬이다.
  19. 제18항에 있어서, 2가 잔기
    Figure 112009057463211-PCT00598
    가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112009057463211-PCT00599
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112009057463211-PCT00600
  21. 제20항에 있어서,
    Z2가 질소 또는 CH이고;
    Z1이 존재하지 않거나 또는 NR10이고;
    R3이 H, C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11, R15 및 R22가 H, 알킬-아릴, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, N(H)-C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10 및 R17이 각각 H, C1-4-알킬 및 (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R15 및 R16이 함께 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리가 0 내지 5개의 치환기로 추가 치환될 수 있거나; 또는
    R16 및 R17이 함께 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리가 0 내지 5개의 치환기로 추가 치환될 수 있고;
    V가 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2가 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C3-7시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있는 화합물.
  22. 제20항에 있어서,
    R3이 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13이 H이고;
    R10 및 R11이 각각 H, C1-4-알킬 및 C3-7시클로알킬C0-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R12가 각각 H, C1-4-알킬 및 (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    V가 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2가 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C3-7시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥 시, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있는 화합물.
  23. 제20항에 있어서, V가 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 tert-부틸, C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬 또는 C3-6-시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 독립적으로 추가 치환될 수 있는 화합물.
  24. 제20항에 있어서, V가 C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체인 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009057463211-PCT00601
  26. 제25항에 있어서,
    Z2가 질소 또는 CH이고;
    R3이 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17이 수소로부터, 또는 C1-4-알킬, C1-6-시클로알킬, (CH2)0-4-C3-6-시클로알킬, 아릴, 알킬-아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있고;
    R10 및 R11이 각각 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R12가 H, C1-4-알킬, C1-6-시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되 고;
    V가 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2가 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클이고, 이들 각각이 할로겐 원자, C1-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R11 및 V가 추가 치환될 수 있는 5원 고리
    Figure 112009057463211-PCT00602
    를 형성하는 화합물.
  27. 제25항에 있어서, R17이 H, 시클로프로필C0-C2알킬, 시클로펜틸C0-C2알킬, 페닐C1-C2알킬 및 나프틸C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있는 화합물.
  29. 제25항에 있어서, V가 C3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 할로겐 원자, CF3, C1-4-알킬, C1-4알콕시, C2-C4알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시 또는 C3-6-시클로알킬로 독립적으로 추가 치환될 수 있는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, V가 R20 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 하기 화학식의 잔기인 화합물:
    Figure 112009057463211-PCT00603
    식 중,
    Z8은 존재하지 않거나, 또는 NR33 또는 산소로부터 선택되고;
    g 및 f는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 정수 이고;
    j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 여기서 Z8이 존재하지 않는 경우 f + g + j의 합은 5 이하 및 2 이상이며, Z8이 산소인 경우 f + g + j의 합은 4 이하 및 1 이상이고;
    R33은 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R34는 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 잔기를 나타낸다.
  31. 제1항에 있어서, V가 R20 또는 C(O)-R20이고, 여기서 R20이 하기 화학식의 잔기인 화합물:
    Figure 112009057463211-PCT00604
    식 중,
    g는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
    j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 여기서 g + j의 합은 5 이하 및 2 이상이고;
    R33은 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R34는 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 잔기를 나타낸다.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 하나 이상의 추가의 HCV-조절 화합물을 더 포함하는 제약 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 Sch 503034 및 VX-950으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  35. 제32항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 인터페론 또는 유도체화된 인터 페론인 제약 조성물.
  36. 제32항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 림포블라스토이드 인터페론 및 인터페론 타우로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항-C형 간염 바이러스 활성을 갖는 상기 화합물이 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 향상시키는 화합물, 이중 가닥 RNA, 토브라마이신과 복합체를 형성한 이중 가닥 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  37. 제32항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제인 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 시토크롬 P450 억제제가 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  39. 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HCV-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애의 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
  42. 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방 방법.
  43. 세린 프로테아제를 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제 활성의 억제 방법.
  44. 제43항에 있어서, NS2 프로테아제의 활성을 억제하는 방법.
  45. 제43항에 있어서, NS3 프로테아제의 활성을 억제하는 방법.
  46. 제43항에 있어서, NS3 헬리카제의 활성을 억제하는 방법.
  47. 제43항에 있어서, NS5a 단백질의 활성을 억제하는 방법.
  48. 제43항에 있어서, NS5b 폴리머라제의 활성을 억제하는 방법.
  49. 제43항에 있어서, NS3 프로테아제와 NS4A 보조인자 사이의 상호작용을 파괴하는 방법.
  50. 제43항에 있어서, HCV의 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 연결부 중 하나 이상의 분리를 방지 또는 변경하는 방법.
  51. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, HCV-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  53. HCV 생활사 내 임의의 표적과 상호작용하는 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 양으로 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방 방법.
  54. 제53항에 있어서, 표적이 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및 NS5b 폴리머라제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 대상체에서 HCV RNA 부하가 감소되도록 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV RNA 부하의 감소 방법.
  56. HCV-관련 장애가 치료되도록 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV-관련 장애의 치료 방법.
  57. HCV-관련 장애가 치료되도록 제약상 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 유효량의 추가의 HCV-조절 화합물과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애의 치료 방법.
  58. 제57항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 ITMN191, Sch 503034 및 VX-950 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 인터페론 또는 유도체화된 인터페론인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 알부푸론, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 림포블라스토이드 인터페론 및 인터페론 타우로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항-C형 간염 바이러스 활성을 갖는 상기 화합물이 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 향상시키는 화합물, 이중 가닥 RNA, 토브라마이신과 복합체를 형성한 이중 가닥 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  61. 제57항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 시토크롬 P450 억제제가 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  63. 제57항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  64. 세포를 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 C형 간염 바이러스 복제의 억제 방법.
  65. HCV-관련 장애를 치료하기 위해 유효량의 HCV-조절 화합물을 사용하는 설명서와 함께 패키징된, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 HCV-조절 화합물을 포함하는 패키징된 HCV-관련 장애 치료제.
  66. 제65항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료제.
  67. 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염, 간경화, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반 응의 치료 방법.
  68. 제39항에 있어서, HCV가 임의의 HCV 유전자형으로부터 선택되는 것인 방법.
  69. 제39항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 1, 2 및/또는 3으로부터 선택되는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물을 간 이식을 받거나 간 이식 수술 예정인 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 간 이식 환자에서 간 손상의 예방 방법.
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