KR20090049600A

KR20090049600A - 마크로시클릭 ｈｃｖ 억제제 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20090049600A
Application number: KR1020097005112A
Authority: KR
Inventors: 트릭시 브란들; 질바인 코텐스; 클라우스 에르하르트; 지핑 푸; 수브라마니안 카루르; 데이비드 토마스 파커; 마이클 에이. 파타네; 프라카쉬 라만; 스테판 안드레아스 란들; 파스칼 리골리에; 모힌드라 시페르사우드; 올리페르 지믹
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-09-13
Filing date: 2007-09-11
Publication date: 2009-05-18
Also published as: WO2008033389A3; CN101541826A; JP2010503671A; CA2663159A1; AU2007294872A1; MX2009002688A; BRPI0716733A2; EP2066688A2; US20100204159A1; WO2008033389A2; RU2009113664A

Abstract

본 출원은 인간 질환을 치료, 예방 및/또는 완화하는데 유용한 유기 화합물에 관한 것이다.

HCV, HIV, 세린 프로테아제

Description

마크로시클릭 ＨＣＶ 억제제 및 그의 용도 {MACROCYCLIC HCV INHIBITORS AND THEIR USES}

C형 간염 바이러스 (HCV)는 비-A형, 비-B형 간염 (NANBH), 특히 혈액-관련 NANBH (BB-NANBH)의 주요 원인 물질로 여겨지는 (+)-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. NANBH는 A형 간염 바이러스 (HAV), B형 간염 바이러스 (HBV), 델타 간염 바이러스 (HDV), 사이토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 (EBV)와 같은 다른 유형의 바이러스-유래의 간 질환 뿐만 아니라, 알콜 중독 및 원발성 담즙성 경화증과 같은 다른 유형의 간 질환과 구별된다.

최근, 폴리펩티드 프로세싱 및 바이러스 복제에 필요한 HCV 프로테아제가 동정, 클로닝 및 발현되었다 (예를 들면, 미국 특허 제5,712,145호 참조). 대략 3000개 아미노산의 상기 폴리단백질은, 아미노 말단으로부터 카르복시 말단 방향으로, 뉴클레오캡시드 단백질 (C), 외피 단백질 (E1 및 E2) 및 여러 비-구조적 단백질 (NS1, 2, 3, 4a, 5a 및 5b)을 함유한다. NS3은 HCV 게놈의 대략 1893개 뉴클레오티드에 의해 코딩되는 대략 68 kda의 단백질이며, 2개의 별도의 도메인, 즉 (a) 대략 200개의 N-말단 아미노산으로 구성된 세린 프로테아제 도메인과 (b) 단백질 C-말단의 RNA-의존성 ATPase 도메인을 갖는다. NS3 프로테아제는 단백질 서열, 전체적인 3-차원 구조 및 촉매의 메카니즘에 있어서의 유사성으로 인해 키모트립신 부류의 구성원으로 여겨진다. HCV NS3 세린 프로테아제는 NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a 및 NS5a/NS5b 연결부에서 폴리펩티드 (폴리단백질)의 단백질 분해를 담당하고, 이에 따라 바이러스 복제 과정 동안 4 가지 바이러스 단백질의 생성을 담당한다. 이로부터 HCV NS3 세린 프로테아제가 항바이러스 화학요법에 관심있는 표적이 되었다.

NS4a 단백질 (대략 6 kda의 폴리펩티드)은 NS3의 세린 프로테아제 활성에 대한 보조인자인 것으로 결정되었다. NS3/NS4a 세린 프로테아제에 의한 NS3/NS4a 연결부의 자가절단은 분자내에서 일어나는 반면 (즉, 시스), 다른 절단 부위는 분자 사이에서 진행된다 (즉, 트랜스).

HCV는 간 경화증 및 간세포 암종의 유도와 관련된다. HCV 감염을 앓고 있는 환자에 대한 예후는 현재 좋지 않다. HCV 감염은 HCV 감염과 관련된 면역성 또는 완화의 부족으로 인해 다른 형태의 간염보다 더 치료하기 어렵다. 최근의 데이타는 경화증 진단을 받은지 4년 후의 생존률이 50％ 미만임을 보여준다. 국부화된 절제가능한 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자의 5년 생존률은 10 내지 30％인 반면, 국부화된 절제불가능한 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자의 5년 생존률은 1％ 미만이다.

C형 간염에 대한 현행 요법은 인터페론-α (INF_α) 및 리바비린과 인터페론의 조합 요법을 포함한다. 예를 들면, 문헌 [Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112]을 참조한다. 이들 요법은 반응 지속률이 낮고 부작용이 빈번하게 일어나는 문제가 있다. 예를 들면, 문헌 [Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347]을 참조한다. 현재, HCV 감염에 이용가능한 백신은 존재하지 않는다.

<발명의 요약>

HCV 감염 뿐만 아니라 HCV-관련 장애에 대한 신규한 치료 및 요법이 여전히 요망되고 있다. 또한, 하나 이상의 HCV 징후를 치료, 예방 또는 완화하는데 유용한 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 HCV 징후를 치료, 예방 또는 완화하는 방법에 대한 필요가 존재한다. 또한, 본원에 제공된 화합물을 사용하여 HCV-세린 프로테아제, 특히 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 활성을 조절하는 방법에 대한 필요가 존재한다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 제공한다.

상기 식에서,

마크로사이클인

은 10 내지 25개의 고리 원자를 포함하고;

m, x 및 z는 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;

j, p 및 y는 각 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 잔기에 의해 치환되거나 비치환되고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;

R₃은 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

E는 NR₂₃, C(O)NR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

L₁ 및 L₂는 알킬렌, (CH₂)_i-FG-(CH₂)_k, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

i 및 k는 0 내지 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

L₃은 존재하지 않거나, 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 2가 에틸렌은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C₀-C₆알킬, 히드록실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

FG는 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)_p, NR₂₃, C(O), C(O)NR₂₃, NR₂₃C(O), OC(O)NR₂₃, NR₂₃C(O)O, NR₂₃C(O)NR₂₃, S(O)_pNR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

R₂₃은 각 경우에 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ R₁₆, R₁₅, R₁₇, R₂₂ 및 V는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 독립적으로 X₁ 및 X₂에 의해 1회 이상 추가로 치환될 수 있고;

X₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X₁은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 선택된 X₂ 잔기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있고;

X₂는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 우레이도, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;

R₁₄는 C(O) 또는 S(O)_p이고;

V는 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)_p, N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²는 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₂ _-4-알케닐, C₂ _-4-알키닐, C₁ _-4-알콕시, C₂ _-4-알케닐옥시, C₂ _-4-알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, 카르복실레이트, 카르복스아미도, 모노- 및 디-알킬아미노, 또는 모노- 및 디-알킬카르복스아미도에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

R₂₂ 및 R₁₆은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₇ 및 R₁₅는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₇은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆은 함께 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리를 형성할 수 있고, R₇ 및 R₂₂는 존재하지 않고, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁ 및 R₂는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₇ 및 R₁₆은함께 화학식

의 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서

n 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

X는 O, S, N, NR₅, CR₅ 또는 CR₅R_5a이고,

R₄는 H, C₁ _-6-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R₅는 H, 히드록실, 옥소, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C_0-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로사이클-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, C₃ _-8-시클로알킬옥시, 아릴옥시, NR₂₃COR₂₃, CONR₂₃R₂₃, NR₂₃CONHR₂₃, OCONR₂₃R₂₃, NR₂₃COOR₂₃, OCOR₂₃, COOR₂₃, 아릴-C(O)O, 아릴-C(O)NR₂₃, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C(O)O, 헤테로아릴-C(O)NR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알킬 또는 C₁ _-4-알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R_5a는 H, 히드록실, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₀ _-4- 알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₄ 및 R₅는 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는

R₅ 및 R_5a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C_2-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시드, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C₁ _-8-할로알콕시드, C_1-8-알킬티오, C_1-8-알킬술포닐, C_1-8-알킬술폭시드, C_1-8-알카노일, C_1-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로시클릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 융합 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C_1-4알카노 일, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, C_1-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖고,

R₆ 및 R_6a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₆ 및 R_6a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시드, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C₁ _-8-할로알콕시드, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C_1-8-알킬술폭시드, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C_0-4-알킬, 헤테로시클릴-C_0-4-알킬, 헤테로아릴-C_0-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C_1-4-알킬-카르복스아미드, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 융합 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, C₁ _-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖는다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에는

E가 NR₂₃, C(O)NR₂₃ 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

L₁ 및 L₂가 알킬렌, (CH₂)_i-FG-(CH₂)_k, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

i 및 k가 0 내지 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

L₃이 존재하지 않거나, 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 2가 에틸렌이 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C₀-C₆알킬, 히드록실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

FG가 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)_p, NR₂₃, C(O), C(O)NR₂₃, NR₂₃C(O), OC(O)NR₂₃, NR₂₃C(O)O, NR₂₃C(O)NR₂₃, S(O)_pNR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기인 화합물이 포함된다. 상기 화합물은 화학식 Ia의 화합물로 지칭된다.

다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에는

E가 NR₂₃, C(O)NR₂₃, NR₂₃S(O)_p, NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

L₁ 및 L₂가 알킬렌, (CH₂)_i-FG-(CH₂)_k, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 시클로알킬렌 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

i 및 k가 0 내지 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

FG가 O, S(O)_p, NR₂₃, C(O), C(O)NR₂₃, NR₂₃C(O), OC(O)NR₂₃, NR₂₃C(O)O, NR₂₃C(O)NR₂₃, S(O)_pNR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기인 화합물이 포함된다. 상기 화합물은 화학식 Ib의 화합물로 지칭된다.

화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 특정 화합물에서는, E가 NHSO₂NR₂₃이고, R₂₃이 수소이거나 또는 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬C₀ _- ₄알킬로부터 선택된 잔기이고, 이들 각각이 할로겐, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 및 모노- 및 디-C₁ _- ₄알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 잔기에 의해 치환된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에는

L₁이 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이는 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

L₂가 알킬렌, (CH₂)_i-FG-(CH₂)_k, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이는 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

i 및 k가 0 내지 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

FG가 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)_p, NR₂₃, C(O), C(O)NR₂₃, NR₂₃C(O), OC(O)NR₂₃, NR₂₃C(O)O, NR₂₃C(O)NR₂₃, S(O)_pNR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기인 화합물이 포함된다. 상기 화합물은 화학식 Ic의 화합물로 지칭된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애가 치료되도록 이를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애의 치료 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및/또는 NS5b 폴리머라제의 활성을 억제한다. 다른 실시양태에서, NS3 프로테아제와 NS4A 보조인자 사이의 상호작용이 파괴된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV의 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 연결부 중 하나 이상의 분리를 방지 또는 변경시킨다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 세린 프로테아제를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 생활사에서 임의의 표적과 상호작용하는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 양으로 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, HCV 생활사의 표적은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및 NS5b 폴리머라제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 HCV RNA 부하량의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV RNA 부하량을 감소시키는 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제 활성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물은 HCV NS3-4A 프로테아제 억제제이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애가 치료되도록 이를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애가 치료되도록 이를 필요로 하는 대상체에게 제약상 유효량의 본 발명의 화합물을 제약상 유효량의 추가의 HCV-조절 화합물, 예컨대 인터페론 또는 유도체화된 인터페론, 또는 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 추가의 HCV-조절 화합물은 Sch 503034, ITMN-191 및 VX-950으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료하기 위해 유효량의 HCV-조절 화합물을 사용하는 설명서와 함께 포장된, 본 발명의 HCV-조절 화합물을 포함하는 포장된 HCV-관련 장애 치료제를 제공한다.

특정 실시양태에서, HCV-관련 장애는 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 치료될 HCV는 임의의 HCV 유전자형으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, HCV는 HCV 유전자형 1, 2 및/또는 3으로부터 선택된다.

본 발명은 HCV 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물, 예를 들면 펩티드 화합물, 및 이에 대한 중간체 뿐만 아니라, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 보다 특히 HCV NS3 프로테아제 억제제로서의 본 발명의 화합물 또는 이들의 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 특히 C형 간염 바이러스의 생활사의 방해 및 HCV 감염 또는 이와 관련된 생리학적 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물, 또는 이들의 키트를 사용하여 세포에서 HCV 복제를 억제하거나 또는 환자에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 조합 요법의 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명의 화합물은, R₁ 및 R₂가 조합되어 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic 중 어느 것의 화합물이다. 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은, R₁ 및 R₂가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하는 화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic 중 어느 것의 화합물이다. 화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic 중 어느 것의 특정 화합물에는 R₁ 및 R₂가 조합되어 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되거나 0 내지 2개의 C₁-C₄알킬 잔기에 의해 치환된 시클로프로필 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.

다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R₁이 H 또는 C₁ _-4 알킬이고; R₂가 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄플루오로알킬, C₂-C₄알케닐 또는 C₃-C₇시클로알킬C₀ _- ₂알킬인 화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic 중 어느 것의 화합물이다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 다른 특정 화합물은 10 내지 25개의 고리 원자, 11 내지 24개의 고리 원자, 12 내지 22개의 고리 원자 또는 14 내지 20개의 고리 원자를 갖는 마크로사이클을 포함한다. 화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 특정 화합물은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 고리 원자를 갖는 마크로사이클을 포함한다. 특정한 예에서, 화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 화합물은 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 고리 원자를 갖는 마크로사이클을 포함한다.

화학식 I, Ib 및/또는 Ic의 다른 특정 화합물은, 화학식

의 마크로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 마크로사이클을 포함한다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 다른 특정 화합물은 화학식

화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 특정 화합물에서는,

L₁이 C₁-C₆알킬렌, C₃-C₇시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환되고;

L₂가 C₁-C₆알킬렌 및 C₂-C₆알케닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환되고;

L₃이 존재하지 않거나, 또는 2가 에틸렌 잔기이며, 이는 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 메틸 또는 에틸 잔기에 의해 치환된다.

화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 또 다른 화합물에서는, L₁이 C₂-C₄알킬렌, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌, 2,3-피리딜렌, 3,4-피리딜렌, 1,7-인돌릴렌 또는 2,7-인돌릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₂플루오로알킬, C₁-C₂플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 및 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드로부터 선택된 0 내지 3개의 잔기에 의해 치환된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 특정 화합물에서는,

L₁이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환된 C₃-C₇시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;

L₃이 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 메틸 또는 에틸 잔기에 의해 치환된 2가 에틸렌 잔기이다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 또 다른 화합물에서는, L₁이 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌, 2,3-피리딜렌, 3,4-피리딜렌, 1,7-인돌릴렌 또는 2,7-인돌릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₂플루오로알킬, C₁-C₂플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 및 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드로부터 선택된 0 내지 3개의 잔기에 의해 치환된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 특정 화합물에는 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 특정 화합물에는 하기 화학식 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

화학식 IIa의 특정 화합물에는 y가 0인 화합물이 포함된다. 화학식 IIa의 또 다른 화합물에는 x 및 y가 0인 화합물이 포함된다. 화학식 IIa의 또 다른 화합물에는 x 및 y가 0이고, V가 C₁-C₄알카노일인 화합물이 포함된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 특정 화합물에는,

x가 0 또는 1이고;

n이 0 또는 1이고;

R₁₄가 C(O) 또는 S(O)_p이고;

R₁이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂가 C₁ _-4-알킬, C(O)C_1-4-알킬, C(O)OC_1-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₁ 및 R₂가 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X가 O, NR₅ 또는 CR₅R_5a이고;

R₄가 H, C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R₅가 H, 히드록실, 옥소, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C_0-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로사이클-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R_5a가 H, 히드록실, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₄ 및 R₅가 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각이 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 치환될 수 있거나; 또는

R₅ 및 R_5a가 함께 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 스피로카르보시클릭 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시드, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆, R_6a 및 R₁₃이 H이고;

R₉ 및 R₁₂가 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C_1-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

x가 0인 경우, R₁₀ 및 V가 아미드 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 시클로프로필 고리를 형성할 수 있는 화합물이 포함된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 또 다른 화합물에서는, R₁₄가 C(O)이다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 H이고, R₅가 피페리딘, 페닐, -O-피리디닐 및 CH₂-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐 기가 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물이 포함된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및/또는 II의 다른 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 H이고, R₅가 7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시, 2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시 및 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 특정 화합물에서는, X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 수소이고, R₅가 피페리딘, 페닐, 피리디닐, 피리디닐옥시 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐 기가 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 다른 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R₄가 H이고, R_5a가 수소이고, R₅가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 포함된다.

상기 식에서, R²¹은 독립적으로 C₁ _-4-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 다른 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R₄가 수소이고, R₅ 및 R_5a가 조합되어 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3- 내지 6-원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 다른 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R₄가 H이고, R₅ 및 R_5a가 조합되어 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시드, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3- 내지 6-원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 특정 화합물에서는, 2가 잔기인

가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 식에서, R_e는 존재하지 않거나, C(O) 또는 S(O)₂이고; R_g는 수소이거나, 또는 C₁ _- ₆알킬, 아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테로아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테로시클릴C₀ _- ₄알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬C_0- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시-C₀ _-4알킬, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C₁ _-8-할로알콕시, C_1-8-알킬티오, C_1-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-아미노-C₀ _- ₄알킬, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 특정 화합물에는

고리가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 프롤린 잔기로부터 유도된 2가 잔기인 화합물이 포함된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 또 다른 화합물에는 V가 C(O)-N(H)-t-부틸 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 II 또는 화학식 IIa의 다른 특정 화합물에서는, V가 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 특정 화합물에는 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

화학식 III의 특정 화합물에는,

R₃이 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _-6-시클로알킬C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₈, R₁₁, R₁₅ 및 R₂₂가 H, 알킬-아릴, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, N(H)-C₁ _-4-알킬 및 C_3-6-시클로알킬C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀ 및 R₁₇이각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루 어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆이 함께 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리가 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₆ 및 R₁₇이 함께 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리가 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물이 포함된다.

본원에서 제공되는 화학식 III의 다른 특정 화합물에는,

R₃이 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₃이 H이고;

R₉ 및 R₁₂가 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C_1-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 III의 특정 화합물에는 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

상기 식에서,

R₂₅ 및 R₂₆은 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, N(R₂₄)₂, C₃ _- ₆시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각 R₂₄는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알킬, 치환 또는 비치환 C₃ _- ₆시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 C_1-4-알콕시, 치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬C₀-C₄알킬-옥시-, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬-옥시 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬-옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₂₂ 또는 R₂₆은 함께 치환되거나 비치환된 3-원 고리를 형성할 수 있다.

화학식 IV의 다른 실시양태에서는, R₂₅가 H이고, R₂₆이 아민, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 벤질이다.

화학식 III의 다른 특정 화합물에는 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

상기 식에서, R₂₇ 및 R₂₈은 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, N(R₂₄)₂, C₃ _- ₆시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 O-아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R₂₄는 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알킬, 치환 또는 비치환 C₃ _- ₆시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알콕시, 치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬C₀-C₄알킬-옥시-, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬-옥시 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 V의 한 실시양태에서는, R₂₈이 퀴놀린, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬 또는 O- 퀴놀린이고, 여기서 퀴놀린 및 O-퀴놀린 치환기가 독립적으로 할로겐, 아미노, O-C_1-4-알킬, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알킬, 치환 또는 비치환 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 O-아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.

화학식 III의 또 다른 화합물에는 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

상기 식에서, R₂₉ 및 R₃₀은 H, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, N(R₂₄)₂, C₃ _- ₆시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-옥시 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각 R₂₄는 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알킬, 치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 C_1-4-알콕시, 치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬C₀-C₄알킬-옥시-, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬-옥시 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 VI의 한 실시양태에서는, R₂₉가 O-페닐 및 O-벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 III의 또 다른 화합물에는 화학식 VII로 표시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

상기 식에서, R₃₀ 및 R₃₁은 H, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, N(R₂₄)₂, (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 O-아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각 R₂₄는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알킬, 치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 C_1-4-알콕시, 치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬C₀-C₄알킬-옥시-, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬, 치환 또는 비 치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬-옥시 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬-옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₃₀ 및 R₃₁은 함께 방향족 또는 비-방향족이며 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있다.

다른 실시양태에서는, 화학식 VII이 하기 화학식 VIIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 표시된다.

상기 식에서, R₃₂는 -Q¹-Q²이고, 여기서 Q¹은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)_p, N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²는 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C_1-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C_3-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.

다른 실시양태에서는, 화학식 VII이 하기 화학식 VIIb의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 표시된다.

다른 실시양태에서는, 화학식 VII이 하기 화학식 VIIc의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 표시된다.

화학식 III의 특정 화합물에는 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

상기 식에서, R₃₅는 H, 할로겐, 히드록시, COOH, 아미노, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알킬, 치환 또는 비치환 C₃ _- ₆시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알콕시, 치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬C₀-C₄알킬-옥시-, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬-옥시 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬-옥시이다.

화학식 VIII의 한 실시양태에서는, R₃₅가 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 특정 화합물에는 하기 화학식 IX의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다.

화학식 IX의 특정 화합물에는,

y가 0 또는 1이고;

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₇이 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬, C₁ _-6-시클로알킬, (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬, 아릴, 알킬-아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있고;

R₉가 H, C₁ _-4-알킬 및 C₁ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₂가 H, C₁ _-4-알킬, C₁ _-6-시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C_1-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

R₁₁ 및 V가 추가로 치환될 수 있는 5-원 고리인

를 형성하는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 IX의 다른 특정 화합물에는 R₁₇이 H, 시클로프로필C₀-C₂알킬, 시클로펜틸C₀-C₂알킬, 페닐C₁-C₂알킬 및 나프틸C₁-C₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX의 다른 특정 화합물에는 V가 C(O)R₂₄, C(O)C(O)OR₂₄, C(O)N(H)R₂₄, C(O)C(O)N(H)R₂₄ 및 C(O)OR₂₄로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각 R₂₄가 독립적으로 H, 할로겐, 치환 또는 비치환 C₁ _-4-알킬, 치환 또는 비치환 C₃ _-6-시클로알킬C₀-C₄알킬, 치환 또는 비치환 아릴C₀-C₄알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 및 이들의 임의 조합이 포함된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX의 또 다른 화합물에는 V가 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 tert-부틸, C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬로부터 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 I 또는 화학식 III의 다른 실시양태에서는, V가 C(O)-N(H)-t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I 또는 화학식 III의 또 다른 실시양태에서는, V가 C(O)-R²⁰이고, 여기서 R²⁰은 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤족사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있다.

화학식 I 또는 화학식 III의 또 다른 실시양태에서는, V가 R²⁰ 또는 C(O)-R²⁰이고, 여기서 R²⁰은

로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 b는 0, 1 또는 2이고; R₁₈은 수소, 할로겐 원자, 아릴, 트리할로메틸 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I 또는 화학식 III의 다른 실시양태에서는, V가 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 들은 각각 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물은 화학식 -C(O)-R²⁰을 갖는 잔기로부터 선택된 V 기를 포함하며, 여기서 R²⁰은 하기 화학식 i의 잔기이다.

상기 식에서,

R⁴⁴는 tert-부틸, 이소프로필, 시클로헥실, 스피로시클로헥실 (예를 들어,

) 및 1-메틸시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁷⁷은

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁷⁸은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부 틸 및 페닐로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물은 화학식 -C(O)-V'을 갖는 잔기로부터 선택된 V 기를 포함하며, 여기서 V'은 하기 화학식 ii의 잔기이다.

상기 식에서, R⁷⁹는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 4-메틸-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 페닐, 벤질, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸릴메틸 및 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물은 화학식 -C(O)-V'을 갖는 잔기로부터 선택된 V 기를 포함하며, 여기서 V'은 하기 화학식 iii의 잔기이다.

상기 식에서, R⁷⁸은 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내 지 3개의 기를 나타낸다.

특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물은 화학식 -C(O)-V'을 갖는 잔기로부터 선택된 V 기를 포함하며, 여기서 V'은 하기 화학식 iv의 잔기이다.

상기 식에서,

m은 1 또는 2이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R^u, R^v 및 R^w는 각 경우에 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테로아릴C_0- ₄알킬, 헤테로시클릴C₀ _- ₄알킬 및 시클로알킬C₀ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^v 및 R^w는 함께, 3 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 고리를 형성하며, 이는 0 내지 2개의 알킬 기 및 0 내지 1개의 스피로시클릭 기에 의해 치환되고;

R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 페닐, C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되거나, 또는 R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 페닐, 시클로프로필, 이소프로필, tert-부틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIII 및/또는 IX의 화합물은 화학식 -C(O)-V'를 갖는 잔기로부터 선택된 V 기를 포함하고, 여기서 V'은 tert-부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, sec-부톡시, 1,2-디메틸프로폭시, 3-펜톡시, 이소프로폭시, C₁ _- ₉알콕시, 2,2,2-트리클로로에톡시,

로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이며, 여기서

Y¹¹은 수소, -C(O)OH, -C(O)OEt, -OMe, -Ph, -OPh, -NHMe, -NHAc, -NHPh, -CH(Me)₂, 1-트리아졸릴, 1-이미다졸릴 및 -NHCH₂COOH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y¹²는 수소, -C(O)OH, -C(O)OMe, -OMe, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y¹³은

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y¹⁴는 S(O)₂Me, -C(O)Me, -Boc, -iBoc, Cbz 또는 -Alloc이고;

Y¹⁵ 및 Y¹⁶은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y¹⁷은 -CF₃, -NO₂, -C(O)NH₂, -OH, -C(O)OCH₃, -OCH₃, -OC₆H₅, -C₆H₅, -C(O)C₆H₅, -NH₂ 또는 -C(O)OH이고;

Y¹⁸은 -C(O)OCH₃, -NO₂, -N(CH₃)₂, F, -OCH₃, -C(H)₂C(O)OH, -C(O)OH, -S(O)₂NH₂ 또는 -N(H)C(O)CH₃이다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 H이고, R₅가 피페리딘, 페닐, -O-피리디닐 및 CH₂-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선 택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐 기가 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물이 포함된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및/또는 II의 다른 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 H이고, R₅가 7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시, 2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시 및 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 특정 화합물에서는, X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 수소이고, R₅가 피페리딘, 페닐, 피리디닐, 피리디닐옥시 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐 기가 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.

화학식 I의 또 다른 실시양태에서는, R₅가 5-클로로-피리딘-2-일이다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 다른 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R₄가 H이고, R_5a가 수소이고, R⁵가

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 포함되며, 여기서 R²¹이 독립적으로 C₁ _-4-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 다른 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a이고, R₄가 수소이고, R₅ 및 R_5a가 조합되어 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C_0-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3- 내지 6-원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되는 것인 화합물이 포함된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 다른 특정 화합물에는 X가 CR₅R_5a, R₄가 H이고, R₅ 및 R_5a가 조합되어 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시 드, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3- 내지 6-원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되는 것인 화합물이 포함된다.

또 다른 실시양태에서는, 조합된 CR₅R_5a가 스피로시클릭 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정한 스피로시클릭 고리로는 하기 화학식의 기가 있다.

상기 식에서,

f는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R_5b 및 R_5c는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C_1-6-알콕시드, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 또 다른 실시양태에서는, R₂가 프로필 및 (CH₂)₂-시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 또 다른 실시양태에서는, R₁₁이 H이고, R₁₂가 C_3-6-시클로알킬이다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 한 실시양태에서는, R₁₂가 시클로헥실이다.

화학식 I의 다른 실시양태에서는, V가 C(O)-N(H)-t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 또 다른 실시양태에서는, V가 R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 또 다른 실시양태에서는, V가 R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R₁₈이 수소, 할로겐 원자, 아릴, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 한 실시양태에서는, V가 R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이

로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R₁₈이 수소, 할로겐 원자, 아릴, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 다른 실시양태에서는, V가 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 이들의 임의의 하위 화학식의 C_3-6-시클로알킬 기 중 어느 것은, 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic, 또는 이들의 임의의 하위 화학식의 한 실시양태에서, 헤테로사이클 기 중 임의의 것은 독립적으로 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리 다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 추가로 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태 (이들의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)를 아래 표 A 및 표 B에 나타내었으며, 이들은 또한 "본 발명의 화합물"로 여겨진다.

본 발명에서 고려되는 화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic (또는 이들의 하위 화학식)의 추가 특정 화합물에는 하기 표 B에 도시된 화합물이 포함된다.

화학식 I, Ia, Ib 및/또는 Ic의 다른 특정 화합물에는 표 C의 잔기로부터 선택된 단편 P1 및 표 D로부터 선택된 P2 단편을 함유하는 화합물이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 표 C의 각 P2 단편을 가지며 표 B의 P1 단편의 모든 가능한 치환을 조합하여 형성된 모든 P1-P2 화합물이 포함되고, 여기서 P1 및 P2 단편은 P1 단편 상의 아미노 잔기를 P2 단편 상의 카르복실산 잔기와 축합시킴으로써 커플링된다. 표 C의 마크로사이클 (P1 단편)은 시스 기하학적배열로 도시되어 있으나, 트랜스 이성질체도 본 발명의 화합물로 여겨진다. 예를 들어, 화합물 P1(10)-P2(5)는 표 B에서 10번의 축합 생성물 및 표 C에서의 5번의 축합 생성물이며, 하기 구조를 갖는다.

<표 C (P1 단편)>

<표 D (P2 단편)>

아래 실시예 부분에 기재된 HCV NS3-4A 프로테아제 및 루시퍼라제-HCV 레플리콘 분석을 이용한 결과, 본 발명의 특정 화합물 (상기 표 A의 화합물 포함)은 HCV 억제에 대해 10 내지 100 μM 초과 범위, 또는 0.5 내지 30 μM 범위의 IC₅₀ 값을 나타내거나, 또는 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 포유동물 HCV, 특히 인간 HCV를 비롯한 HCV의 조절제로 규명되었다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 억제제이다.

용어 "HCV-관련 상태" 또는 "HCV-관련 장애"는 대상체에서 HCV의 활성과 관련된 장애 및 상태 (예를 들면, 질환 상태), 예를 들면 HCV의 감염을 포함한다. HCV-관련 상태는 HCV-감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 포함한다.

HCV-관련 상태는 HCV의 NS3 세린 프로테아제와 관련되기도 하며, 이는 HCV 폴리단백질을 보다 작은 기능성 단백질로 프로세싱하는 여러 단계를 담당한다. NS3 프로테아제는 효소 활성을 향상시키는 필수 보조인자인 NS4A 단백질과의 이종이량체 복합체를 형성하고, HCV를 소포체로 앵커링하는 것을 돕는 것으로 생각된다. NS3은 우선 NS3-NS4A 연결부의 가수분해를 자가촉매한 후에, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 교차 지점에서 HCV 폴리단백질을 분자 사이에서 절단한다. 이 과정은 대상체에서의 HCV의 복제와 관련된다. NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질 중 하나 이상의 활성을 억제 또는 조절하면 대상체에서의 HCV의 복제가 억제 또는 조절되어 HCV-관련 상태가 예방 또는 치료될 것이다. 특정 실시양태에서, HCV-관련 상태는 NS3 프로테아제의 활성과 관련된다. 다른 특정 실시양태에서, HCV-관련 상태는 NS3-NS4A 이종이량체 복합체의 활성과 관련된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS3/NS4A 프로테아제 억제제이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS2/NS3 프로테아제 억제제이다.

이론에 국한되지 않고, 본 발명의 화합물에 의한 상기 단백질-단백질 상호작용의 파괴가 NS3 프로테아제에 의한 바이러스 폴리단백질 프로세싱을 방해함으로써 바이러스 복제를 방해할 것으로 여겨진다.

HCV-관련 장애는 또한 HCV-의존성 질환을 포함한다. HCV-의존성 질환은, 예를 들면 1종 이상의 HCV 균주의 활성 또는 조절이상에 의존하거나 또는 이와 관련된 임의의 질환 또는 장애를 포함한다.

본 발명은 상기 기재된 바와 같은 HCV-관련 장애의 치료를 포함하나, 본 발명은 본 발명의 화합물이 그의 목적하는 질환 치료 기능을 수행하는 방식으로 한정되지는 않는다. 본 발명은, 예를 들면 HCV 감염을 일으키는 처치를 허용하는 임의의 방식으로 본원에 기재된 질환을 치료하는 것을 포함한다.

관련 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HIV와 관련된 질환 뿐만 아니라 HIV 감염 및 AIDS (후천성 면역 결핍 증후군)의 치료에 유용할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규 화학적 물질로서의 화합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 포장된 HCV-관련 장애 치료제를 포함한다. 포장된 치료제는 유효량의 본 발명의 화합물을 목적하는 용도에 사용하기 위한 설명서와 함께 포함된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 특히 HCV-관련 장애를 치료하는데 효능이 있는 제약 조성물의 활성 제제로 적합하다. 다양한 실시양태에서 제약 조성물은 제약상 유효량의 본 발명의 활성 제제를 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전재, 희석제 등과 함께 갖는다. 본원에 사용된 어구 "제약상 유효량"은 치료 결과, 특히 항-HCV 효과, 예를 들면 HCV 바이러스 증식의 억제 또는 임의의 다른 HCV-관련 질환의 억제를 달성하기 위해 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하는데 필요한 양을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 질환은, 예를 들면 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 본 발명의 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서는, 또한 화합물이 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질 중 하나 이상의 활성을 선택적으로 억제하는데 효과적인 양으로 존재하는 방법을 제공한다. 다른 관련 실시양태에서는, 화합물이 대상체에서 HCV RNA 부하량을 감소시키는데 효과적인 양으로 존재하는 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어 본 발명의 임의의 화합물의 용도를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 본 발명의 임의의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법을 제공한다.

정의

용어 "치료하다", "치료되는", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환에 의해 관련 또는 유발되는 하나 이상의 징후의 감소 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 HCV-억제된 상태의 유도, 이에 따른 HCV-조절 화합물의 활성화를 포함하며, 이는 다시 치료될 HCV-관련 상태, 장애 또는 질환에 의해 관련 또는 유발되는 하나 이상의 징후를 감소 또는 완화시킬 것이다. 예를 들어, 치료는 한 가지 또는 여러 가지 장애의 징후를 감소시키거나 장애를 완전히 근절할 수 있다.

용어 "대상체"는 HCV-관련 장애를 앓거나 또는 고통을 받을 수 있는 유기체, 예를 들면 원핵생물 및 진핵생물을 포함한다. 대상체의 예로는 포유동물, 예를 들면 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물이 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들면 HCV-관련 장애, 및 본원에 기재된 질환 또는 증상, 예를 들면 HCV 감염을 앓고 있거나, 이에 걸릴 위험이 있거나 잠재적으로 이를 앓고 있을 수 있는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.

용어 "HCV-조절 화합물", "HCV 조절제" 또는 "HCV 억제제"는 HCV의 활성을 조절, 예를 들면 억제 또는 다르게는 변경시키는 화합물을 나타낸다. 이와 유사하게, "NS3/NS4A 프로테아제 억제제" 또는 "NS2/NS3 프로테아제 억제제"는 이들 프로테아제들의 서로의 상호작용을 조절, 예를 들면 억제 또는 다르게는 변경시키는 화합물을 나타낸다. HCV-조절 화합물의 예는 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 표 A 및 표 B의 화합물 (이들의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라, 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)을 포함한다.

또한, 이 방법은 유효량의 본 발명의 HCV-조절 화합물, 예를 들면 화학식 I의 HCV-조절 화합물 뿐만 아니라 표 A 및 표 B의 화합물 (이들의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라, 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

용어 "알킬"은 포화된 지방족 기, 예컨대 직쇄 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 또한, 용어 "알킬"은 알케닐 기 및 알키닐 기를 포함한다. 또한, 표현 "C_x-C_y-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위의 탄소를 갖는 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들면, 표현 C₁-C₄-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 또한, 용어 C₃ _-6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 아래 논의된 바와 같이, 이들 알킬기 뿐만 아니라 시클로알킬기는 추가로 치환될 수 있다. "C₀-C_n알킬"은 단일 공유 결합 (C₀), 또는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하며; 예를 들어, "C₀-C₄알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₄알킬 기를 지칭하고; "C₀-C₈알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₈알킬 기를 지칭한다. 일부 예에서, 알킬 기의 치환기는 명확하게 나타나 있다. 예를 들어, "C₁-C₄히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 C₁-C₄알킬 기를 지칭한다.

"알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. C₀-C₄알킬렌은 단일 공유 결합이거나, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기이고; C₀-C₆알킬렌은 단일 공유 결합이거나, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기이다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 상기 정의된 바와 같은 각각 2가 알케닐 및 2가 알키닐 기를 지칭한다.

또한, 용어 "알킬"에는 탄화수소 골격 중 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬 기가 포함된다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그 골격내에 10개 이하의 탄소 원자를 가지며 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₁-C₁₀, 분지쇄의 경우 C₃-C₁₀), 보다 바람직하게는 6개 이하의 탄소를 갖는다.

"시클로알킬"은 모든 고리원이 탄소인 하나 이상의 포화되고/거나 부분적으로 포화된 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐, 및 이들의 부분적으로 포화된 변형체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬 기는 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 특정한 시클로알킬 기는 C₃-C₈시클로알킬이며, 상기 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 단일 고리를 함유한다. "(C₃-C₈시클로알킬)C₀-C₄알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₄알킬렌 기를 통해 연결된 C₃-C₈시클로알킬 기이다. 특정한 측면에서, C₃ _-6-시클로알킬 기는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1회 이상 치환된다.

또한, 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하며, 치환된 알킬은 분자가 그의 목적하는 기능을 수행하도록 허용하는, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 나타낸다.

용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 원자, 예를 들면 C, O 또는 N 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 설명한다. 이러한 치환기는, 예를 들면 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페라진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.

본 발명의 치환기의 추가의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는, C₁-C₅), 시클로알킬 (바람직하게는, C₃-C₈), 알콕시 (바람직하게는, C₁-C₆), 티오알킬 (바람직하게는, C₁-C₆), 알케닐 (바람직하게는, C₂-C₆), 알키닐 (바람직하게는, C₂-C₆), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들면, 페닐), 아릴옥시 (예를 들면, 페녹시), 아르알킬 (예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들면,　페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 상기 아실기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴기, (CR'R")_0-3NR'R" (예를 들면,　-NH₂), (CR'R")_0-3CN (예를 들면,　-CN), -NO₂, 할로겐 (예를 들면, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")_0-3C(할로겐)₃ (예를 들면,　-CF₃), (CR'R")_0-3CH(할로겐)₂, (CR'R")_0-3CH₂(할로겐), (CR'R")_0-3CONR'R", (CR'R")_0-3(CNH)NR'R", (CR'R")_0-3S(O)_1-2NR'R", (CR'R")_0-3CHO, (CR'R")_0-3O(CR'R")_0-3H, (CR'R")_0-3S(O)_0-3R' (예를 들면,　-SO₃H, -OSO₃H), (CR'R")_0-3O(CR'R")_0-3H (예를 들면,　-CH₂OCH₃ 및 -OCH₃), (CR'R")_0-3S(CR'R")_0-3H (예를 들면,　-SH 및　-SCH₃), (CR'R")_0-3OH (예를 들면,　-OH), (CR'R")_0-3COR', (CR'R")_0-3(치환 또는 비치환된 페닐), (CR'R")_0-3(C₃-C₈ 시클로알킬), (CR'R")_0-3CO₂R' (예를 들면,　-CO₂H) 또는 (CR'R")_0-3OR' 기, 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄 (여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₅ 알킬, C₂-C₅ 알케닐, C₂-C₅ 알키닐 또는 아릴 기임)로부터 선택된 잔기가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 치환기는, 예를 들면 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 옥심, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가로 유도체화될 수 있으며, 예를 들면 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 당업자는 탄화수소 쇄 상에 치환된 잔기가 적절한 경우에 그 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 시클로알킬은 예를 들면 상기 기재된 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들면, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다.

용어 "알케닐"은 길이 및 상기 기재된 알킬에 대해 가능한 치환은 유사하지만 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화된 지방족 기를 포함한다.

예를 들면, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족) 기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격에 6개 이상의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들면, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆). 이와 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C₂-C₆은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.

또한, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 모두를 포함하며, 치환된 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 나타낸다. 이러한 치환기는, 예를 들면 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.

용어 "알키닐"은 길이 및 상기 기재된 알킬에 대해 가능한 치환은 유사하지만 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화된 지방족 기를 포함한다.

예를 들면, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격에 6개 이상의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들면, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆). 용어 C₂-C₆은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.

또한, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 치환된 "알키닐" 둘 모두를 포함하며, 치환된 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 나타낸다. 이러한 치환기는, 예를 들면 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.

용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에 일반적으로 이해되는 바와 같이, 분자, 또는 잔기 또는 관능기에 모두 널리 적용되는 것으로 이해되어야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 이 용어는 예를 들면 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐" 등을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 하나 이상 또는 2개 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 나타낸다. 용어 "알크아미노알킬"은 또한 알킬기에 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타낸다.

용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 이 용어는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함하며, 이는 카르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.

용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-원 및 6-원 단일-고리 방향족 기를 포함하는 기, 예를 들면 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 다중시클릭 아릴기, 예를 들면 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들면 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는, 예를 들면 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 상기 기재된 바와 같은 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 다중고리 (예를 들면, 테트랄린)가 형성되도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.

본원에서 언급된 특정한 아릴 기는 C₆-C₁₀아릴C₀-C₈알킬 기 (즉, 상기 기 중 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 6- 내지 10-원 카르보시클릭 기가 단일 공유 결합 또는 C₁-C₈알킬렌 기를 통해 연결됨)이다. 이러한 기에는, 예를 들어 페닐 및 인다닐 뿐만 아니라, 이들 중 하나가 C₁-C₈알킬렌, 바람직하게는 C₁-C₄알킬렌을 통해 연결되는 것인 기가 포함된다. 단일 공유 결합 또는 C₁-C₆알킬렌 기를 통해 연결된 페닐 기는 명시된 페닐C₀-C₆알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸)이다.

"아릴렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 아릴 기를 지칭한다. 아릴렌은 2가의 페닐, 나프틸 및 비페닐 잔기를 포함하는 것으로 의도된다. "헤테로아릴렌"은 하기 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각 고리에 7개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이며, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 본 정의의 범위 내에 포함되는 헤테로아릴 기에는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌린, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린이 포함되나 여기에 한정되지는 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴" 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 비시클릭이고 하나의 고리가 비-방향족이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 각각 방향족 고리 또는 고리를 함유하는 헤테로원자를 통해 부착되는 것으로 이해된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 10-원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하며, 비시클릭 기를 포함한다. 따라서, 헤테로시클릴은 상기 언급된 헤테로아릴 뿐만 아니라 이들의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가의 예로는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로시클릴 치환기는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.

"헤테로사이클C₀-C₈알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₈알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로시클릭 기이다. (4- 내지 7-원 헤테로사이클)C₀-C₈알킬은, 단일 공유 결합을 통해, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 통해 연결된 4 내지 7개의 고리원을 갖는 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모노시클릭 또는 비시클릭)이다. "(6-원 헤테로아릴)C₀-C₆알킬"은 직접 결합 또는 C₁-C₆알킬 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다.

용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH₃CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예를 들면 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 치환된 아실기를 포함한다.

용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들면, 이 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.

용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유결합에 의해 연결된, 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기가 있으며, 시클릭기, 예컨대 시클로펜톡시를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중 결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 이들의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 있다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알킬카르보닐" 기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐" 기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐" 기, 아릴기가 카르보닐기에 공유결합에 의해 부착된 "아릴카르보닐" 기와 같은 기를 나타낸다. 또한, 이 용어는 하나 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기에 공유 결합된 기를 나타내기도 한다. 예를 들면, 이 용어는 예를 들면 아미노카르보닐 잔기 (질소 원자가 카르보닐기의 탄소에 결합됨, 예를 들면 아미드), 아미노카르보닐옥시 잔기 (산소 및 질소 원자가 모두 카르보닐기의 탄소에 결합됨) (예를 들면, 또한 "카르바메이트"로 지칭됨)와 같은 잔기를 포함한다. 또한, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들면, 우레아)는 헤테로원자 (탄소 원자 뿐만 아니라, 예를 들면 질소, 산소, 황 등)에 결합된 카르보닐기의 다른 조합도 포함한다. 또한, 헤테로원자는 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 더 치환될 수 있다.

용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 이중 결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기에 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들면, "티오카르보닐" 잔기는 아미노기가 티오카르보닐기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함하고, 또한 다른 티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (탄소 원자에 결합된 산소), 아미노티오카르보닐아미노기 등을 포함한다.

용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들면, 이 용어는 다른 알킬기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 나타내는 "알콕시알킬"을 포함한다.

용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.

용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 이와 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 나타낸다.

용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O를 갖는 기를 포함한다.

용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 치환된 잔기를 나타낸다.

용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 둘 이상의 탄소가 2개의 연결된 고리에 공통적인, 예를 들면 고리가 "융합된 고리"인 둘 이상의 고리를 갖는 잔기를 포함한다 (예를 들면, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴). 비-인접 원자를 통해 연결된 고리는 "가교된" 고리로 지칭된다. 다중고리의 고리는 각각 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들면 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.

또한, 어구 "이들의 임의의 조합"은 임의의 개수의 열거된 관능기 및 분자가 조합되어 보다 큰 분자 골격을 생성할 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는, "=O"), "-O-", "-OH", 및 C₁ _-6 (즉, -CH₃ 및 -CH₂CH₂CH₂-)은 조합되어 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 보다 큰 분자 골격을 생성하기 위해 관능기 및 분자를 합한 경우, 수소는 각각의 원자의 원자가를 만족시키는데 필요한 바와 같이 제거 또는 추가될 수 있다.

상기 기재된 본 발명의 화합물은 모두 각각의 원자의 원자가를 충족시키는데 필요한 인접한 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 더 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자는 각각 다음과 같은 유형의 원자: 탄소:4개 결합; 질소:3개 결합; 산소:2개 결합; 및 황:2개 결합에 대한 총 결합 개수를 제공하도록 첨가된다.

"임의로 치환된" 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 가능한 위치에서 수소가 아닌 기에 의해, 전형적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치에서 하나 이상의 적합한 기 (이는 동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 치환된다. 임의의 치환을 어구 "0 내지 X개의 치환기에 의해 치환된"으로도 나타내며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 수이다. 임의로 치환된 특정한 기는 0 내지 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된다 (즉, 비치환되거나, 또는 언급된 최대 개수 이하의 치환기에 의해 치환됨).

본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함하는 것으로 언급될 것이다. 이에 따라, 이러한 비대칭으로부터 생성된 이성질체 (예를 들면, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 전형적인 분리 기술 및 입체화학적으로 제어되는 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. 또한, 본 출원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 잔기도 이들의 모든 호변이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 업계에서 인정되는 합성 전략을 통해 수득할 수 있다.

또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기가 이성질체 시클릭 구조를 포함한다고 언급될 것이다. 이에 따라, 특정 치환기의 구성적 이성질체는 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.

HCV -관련 장애에 있어서의 용도

본 발명의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 가지며, 질환 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV-관련 장애의 치료에 유용하며, 예를 들면 HCV 감염을 치료하기 위한 약물로서 유용하다.

용어 "용도"는, 달리 언급되지 않는 한 적절하고 적당한 경우에, 각각 다음과 같은 본 발명의 실시양태들 중 임의로 하나 이상을 포함한다: HCV-관련 장애의 치료에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도, 예를 들면 의약의 제조에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법; 이들 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 치료될 질환 및 이에 따라 본 발명의 화합물을 사용하기에 바람직한 질환은 HCV-감염에 상응하는 질환을 비롯한 HCV-관련 장애 뿐만 아니라 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질, 또는 NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 또는 NS5A-NS5B 복합체 중 하나 이상의 활성에 의존하는 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 또한 HCV 단백질에 결합하여 트레이서 또는 표지로서 충분히 작용함으로써 플루오로 태그에 커플링되거나 방사성으로 되었을 때 조사 시약 또는 진단제 또는 영상화제로 사용될 수 있는 본원의 조성물의 실시양태를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV-관련 질환을 치료하는데 사용되며, 본 발명의 화합물은 임의의 하나 이상의 HCV의 억제제로서 사용된다. 하나 이상의 HCV 균주를 억제하는 치료일 수 있는 용도가 계획되었다.

분석

HCV 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 다수의 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 이와 같은 분석의 예는 문헌 [Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7] (그의 전문이 본원에 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. HCV 활성을 측정하기 위한 분석은 또한 아래 실험 부분에 기재되어 있다.

제약 조성물

용어 화합물의 "유효량"은 HCV-관련 장애의 치료 또는 예방, 예를 들면 HCV-관련 장애의 다양한 형태학적 및 신체적 징후, 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 증상의 예방에 필요하거나 충분한 양이다. 하나의 예로, HCV-조절 화합물의 유효량은 대상체에서 HCV 감염을 치료하기에 충분한 양이다. 다른 예로, HCV-조절 화합물의 유효량은 대상체에서 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 치료하기에 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 중량, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 선택된 본 발명의 화합물에 따라 "유효량" 구성이 달라질 수 있다. 당업자는 본원에 함유된 요인을 연구할 수 있을 것이며, 과도한 실험없이 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.

투여 처방계획에 따라 유효량 구성이 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 HCV-관련 상태의 개시 전에 또는 후에 대상체에게 투여할 수 있다. 또한, 매일 또는 순차적으로 수회 분할 투여 및 교차 투여할 수 있거나, 연속적으로 주입하여 투여할 수 있거나, 또는 볼루스 주사로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료 또는 예방적 상황의 요건에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있거나, 또는 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법이 이용되거나, 또는 이들의 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제가 사용된다.

용어 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물을 포유동물, 예를 들면 인간에게 제약으로 투여하는 경우, 이들은 그 자체로 제공되거나 또는 제약상 허용되는 담체와 함께, 예를 들면 0.1 내지 99.5％ (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90％)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로 제공될 수 있다.

어구 "제약상 허용되는 담체"는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 어느 한 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 대상 물질을 운반 또는 수송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질이다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이며 환자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질이 있다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

제약상 허용되는 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 나트륨 비술페이트, 나트륨 메타비술피트, 나트륨 술피트 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 있다.

본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소, 경피, 구강, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 나타내는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 활성 성분의 양은 약 1 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30 퍼센트의 범위일 것이다.

이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 임의로는 하나 이상의 보조 성분과 함께 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체와 함께 균일하고 치밀하게 조합한 후에, 필요에 따라 생성물을 성형하여 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 미리 정해진 양의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는, 캡슐, 샤세, 환약, 정제, 로젠지 (향이 있는 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 유중수 또는 수중유 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 향정 (비활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척제 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.

본 발명의 경구 투여용 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트, 및/또는 임의의 다음과 같은 충전재 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전재로 사용될 수 있다.

정제는, 임의로는 하나 이상의 보조 성분과, 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 결합제 (예를 들면, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형하여 제조할 수 있다.

정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환약 및 과립은 임의로는 코팅제 및 외피, 예컨대 장용성 코팅제 및 제약 제제 분야에 공지된 다른 코팅제로 스코어링 또는 제조할 수 있다. 이들은 또한, 원하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율로, 예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하고, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 사용하여 그 안의 활성 성분이 지연 또는 제어 방출되도록 제제화될 수 있다. 이들은 예를 들면 박테리아-유지 필터를 통한 여과 또는 멸균제의 혼입에 의해 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)을 단독으로 방출하거나, 또는 우선적으로는 위장관의 특정 부분에 임의로는 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하게는 하나 이상의 상기-기재된 부형제와 함께 미소-캡슐화된 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

비활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.

현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예를 들면 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여용 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌약으로 존재할 수 있으며, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.

질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입기를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수도 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합시킬 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 또한 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체에 제어-전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 제어될 수 있다.

안과용 제제, 눈 연고, 분말, 용액제 등은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 여겨진다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 포함하며, 이들은 항산화제, 완충제, 박테리아 발육 저지제, 제제가 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 있다. 적절한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 방지할 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 제약 형태의 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 물질을 포함시켜 연장시킬 수 있다.

몇몇 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 낮은 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이후에, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하며, 이어서 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 다르게는, 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시켜 비경구-투여된 약물 형태의 흡수를 지연시킬 수 있다.

주사용 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생물분해성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사용 데포 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼으로 유도하여 제조한다.

본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장 경로로 투여될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태에 의해 투여된다. 예를 들면, 이들은 정제 또는 캡슐 형태, 주사, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌약 등, 주사, 주입 또는 흡입 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소 투여; 및 좌약에 의한 직장 투여 경로로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.

본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 장 및 국소 투여가 아닌 투여 방식, 일반적으로 주사 투여를 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 기관지천자, 피하, 진피하, 관절내, 수정체낭하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 중추 신경계로 직접 투여하는 것 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여 (예를 들면, 피하 투여)를 의미하며, 이는 환자의 계로 진입함으로써 대사 및 다른 유사 과정을 거친다.

이들 화합물은 치료시 경구, 비강 (예를 들면, 스프레이), 직장, 질내, 비경구, 뇌조내, 및 구강 및 설하 투여 경로를 포함하는 국소 투여 (분말, 연고 또는 점적제) 경로를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.

선택된 투여 경로에 관계없이, 적합한 수화물 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.

본 발명의 제약 조성물에 있어 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성을 나타내지 않고 특정 환자, 조성물 및 투여 경로에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변화시킬 수 있다.

선택되는 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 이들의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 지속 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 증상, 일반적인 건강 상태 및 사전 병력, 및 의학 분야에 공지된 요인 등을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.

당업계의 통상적인 기술을 갖는 전문의 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들면, 전문의 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 단계적으로 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료 효과를 나타내는데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이와 같은 유효 투여량은 일반적으로 상기 기재된 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 환자에게 정맥내 및 피하 투여하는 양은 지시된 진통 효과를 위해 사용되는 경우에 하루에 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 HCV-관련 장애를 치료하는 양이다.

경우에 따라, 활성 화합물의 일일 유효 투여량은, 임의로는 단위 투여 형태로, 하루 동안 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상, 하위 투여량으로 별도로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 이 화합물은 제약 조성물로 투여되는 것이 바람직하다.

합성 절차

본 발명의 화합물은 제한없이 다음과 같은 조건 중 임의의 하나 이상의 조건을 비롯하여 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 통상적으로 입수가능한 화합물로부터 제조한다.

본 명세서의 범위에서, 본 발명의 목적하는 특정 최종 생성물의 구성 성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기만이 달리 지시되지 않는 한 보호기로 지칭된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 절단 반응은 예를 들면 표준 참조 문헌, 예를 들면 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amion acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은 이들이, 예를 들면 가용매분해, 환원, 광분해 또는 다르게는 생리학적 조건하에 (예를 들면, 효소 절단에 의함) 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 이차 반응을 일으키지 않고) 제거될 수 있다는 것이다.

하나 이상의 염-형성기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들면 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속염, 예를 들면 2-에틸-헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 히드록시드, 카르보네이트 또는 수소 카르보네이트, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민을 화학량론적 양 또는 바람직하게는 사용되는 염-형성제보다 약간 과량으로 사용하여 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들면 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득한다. 산 및 염기 염-형성기, 예를 들면 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부염은, 예를 들면 약염기를 사용하거나 또는 이온 교환제로 처리하여, 염, 예컨대 산 부가염을 등전점으로 중화시켜 형성될 수 있다.

염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은 예를 들면 적합한 산으로 처리하여 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들면 적합한 염기성 물질로 처리하여 전환될 수 있다.

본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고, 부분입체이성질체는 예를 들면 다중상 용매 혼합물 사이로의 분배, 재결정화 및/또는 크로마토그래피 분리 (예를 들면, 실리카 상 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 상 중간 압력 액체 크로마토그래피)에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들면 광학적으로 순수한 염-형성 시약과의 염 형성 및 예를 들면 분별 결정화 또는 광학적으로 활성인 컬럼 물질 상 크로마토그래피에 의해 수득할 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해 분리될 수 있다.

중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들면 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.

일반적인 공정 조건

일반적으로 다음과 같은 조건이 본 명세서에 전반에 걸쳐 언급된 모든 공정에 적용된다.

본 발명의 화합물을 합성하는 공정 단계는 대기압하에 또는 밀폐된 용기에서, 적절한 경우에는 압력하에, 및/또는 비활성 대기 중에서, 예를 들면 아르곤 또는 질소 대기하에, 감온, 정온 또는 승온, 예를 들면 약 -100 내지 약 190℃, 예를 들면 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들면 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃, 또는 환류 온도 범위의 온도에서, 반응 및/또는 시약의 특성에 따라, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들면 이온 교환제, 예컨대 양이온 교환제, 예를 들면 H⁺ 형태의 부재 또는 존재하에, 용매 또는 희석제, 예를 들면 사용되는 시약에 대해 비활성이며 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에, 구체적으로 언급된 것을 비롯하여 그 자체로 공지된 반응 조건하에 수행될 수 있다.

모든 반응 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들면 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들면 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 바람직한 이성질체 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.

임의의 특정 반응에 적합한 용매를 선택할 수 있는 용매들은 공정에 대한 설명에서 달리 지시되지 않는 한 구체적으로 언급된 것, 또는 예를 들면 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르 또는 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들면 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들면 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분배에 의해, 후처리에 사용될 수 있다.

화합물 (이들의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 이들의 결정은, 예를 들면 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정질 형태가 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하는 공정, 또는 출발 물질이 반응 조건하에 형성되거나 유도체 형태, 예를 들면 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건하에 생성되고 그 자리에서 추가로 처리되는 공정 형태에 관한 것이다.

전구약물

본 발명은 또한 생체내에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절하고 적합한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

조합

본 발명의 화합물은 또한 대상체에서 HCV-관련 장애를 치료하기 위한 다른 제제, 예를 들면 화학식 I의 화합물이거나 화학식 I의 화합물이 아닌 추가의 HCV-조절 화합물과 함께 사용될 수 있다.

용어 "조합물"은 하나의 단위 투여 형태의 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 상대를 독립적으로 동시에 투여할 수 있거나 또는 특히 조합 상대가 협동적 (예를 들면, 상승적 효과)를 나타내도록 하는 시간 간격으로 별도로 투여할 수 있는 조합 투여용 부분 키트, 또는 이들의 임의의 조합을 의미한다.

예를 들면 WO 2005/042020 (상기 그의 전문이 본원에 포함됨)은 다양한 HCV 억제제와 시토크롬 P450 ("CYP") 억제제의 조합을 기재하고 있다. 관련 NS3/4A 프로테아제의 약동학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 이들 CYP 억제제는 리토나비르 (WO 94/14436, 그의 전문이 본원에 포함됨), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복스아민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 VX-497을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸을 포함한다.

화합물이 CYP 활성을 억제하는 능력을 측정하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들면, US 6,037,157 및 문헌 [Yun, et al. Drug Metabolism ＆ Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)] (본원에 포함됨) 참조). 예를 들면, 평가될 화합물은 NADPH-생성 시스템의 존재하에 0, 5, 10, 20 및 30분 동안 또는 다른 적절한 시간 동안 1 ml 당 단백질 0.1, 0.5 및 1.0 mg의 농도 또는 다른 적절한 농도의 인간 간 마이크로솜 (예를 들면, 시판되는 규명된 간 마이크로솜 풀)과 인큐베이션할 수 있다. 대조군 인큐베이션은 0 및 30분 동안 간 마이크로솜의 부재하에 수행할 수 있다 (3회). 샘플은 화합물의 존재에 대해 분석할 수 있다. 화합물 대사의 선형 속도를 제공하는 인큐베이션 조건은 추가의 연구에 대한 지침을 사용할 것이다. 당업계에 공지된 실험을 이용하여 화합물 대사의 역학을 결정할 수 있다 (K_m 및 V_max). 화합물의 분해 속도는 결정될 수 있으며, 데이타는 라인웨버-버크(Lineweaver-Burk), 이디-호프스티(Eadie-Hofstee), 또는 비선형 회귀 분석을 이용하여 미켈리스-멘텐(Michaelis-Menten) 동역학에 따라 분석될 수 있다.

이어서 대사 억제 실험을 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (농도, < K_m)은 상기 결정된 조건에서 CYP 억제제 (예컨대, 리토나비르)의 부재 또는 존재하에 인간 간 마이크로솜 풀과 인큐베이션할 수 있다. 인지되는 바와 같이, 대조군 인큐베이션은 CYP 억제제와의 인큐베이션과 동일한 농도의 유기 용매를 함유해야 한다. 샘플 내의 화합물의 농도는 정량화될 수 있으며, 모 화합물의 분해 속도는 대조군 활성의 백분율로 표시하는 속도로 결정될 수 있다.

대상체에서 본 발명의 화합물 및 CYP 억제제의 공동-투여의 영향을 평가하는 방법이 또한 공지되어 있다 (예를 들면, US2004/0028755 참조; 본원에 참고로 포함됨). 이러한 임의의 방법이 조합물의 약동학적 영향을 결정하기 위해 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 이어서, 본 발명에 따른 치료가 유익한 대상체를 선별할 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 CYP3A4의 억제제와 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태는 이소자임 3A4 ("CYP3A4"), 이소자임 2C19 ("CYP2C19"), 이소자임 2D6 ("CYP2D6"), 이소자임 1A2 ("CYP1A2"), 이소자임 2C9 ("CYP2C9") 또는 이소자임 2E1 ("CYP2E1")의 억제제를 투여하는 방법을 제공한다. 프로테아제 억제제가 VX-950 (또는 그의 입체이성질체)인 실시양태에서, CYP 억제제는 바람직하게는 CYP3A4를 억제한다.

인지되어 있는 바와 같이, CYP3A4 활성은 인간에서 널리 관찰된다. 따라서, 이소자임 3A4의 억제와 관련된 본 발명의 실시양태는 광범위한 환자에게 적용될 수 있을 것으로 예상된다.

따라서, 본 발명은 CYP 억제제를 본 발명의 화합물과 함께 동일한 투여 형태 또는 별도의 투여 형태로 투여하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물 (예를 들면, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 화합물)은 단독 성분으로 투여되거나, 또는 다른 항바이러스제, 특히 HCV에 대해 활성인 제제와 함께 조합 투여 또는 대안 투여될 수 있다. 조합 요법에서는, 둘 이상의 제제를 유효 투여량으로 함께 투여하는 반면, 대안 또는 순차적-단계 요법에서는, 유효 투여량의 제제를 각각 연속적으로 또는 순차적으로 투여한다. 일반적으로, 조합 요법은 바이러스에 대해 여러 스트레스를 동시에 유도하므로 통상적으로는 대안 요법보다 바람직하다. 주어진 투여량은 약물의 흡수, 실활 및 배출 속도 뿐만 아니라 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 투여량 수치는 또한 완화시킬 증상의 중증도에 따라 달라지는 것에 유의해야 한다. 또한, 임의의 특정 대상체의 경우, 특정 투여량 처방 및 계획은 개별 요구 및 조성물을 투여하거나 또는 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 의해 시간 경과에 따라 조정되어야 하는 것으로 이해해야 한다. 바이러스 감염에 대한 약물의 효능은 약물 내성 바이러스에서 주요 약물에 의해 유발되는 것보다 상이한 유전자 돌연변이를 유도하는 제2, 및 아마도 제3의 항바이러스 화합물과 함께 화합물을 조합 또는 대안 투여함으로써 연장, 증가 또는 회복될 수 있다. 다르게는, 약물의 약동학, 생물학적 분포 또는 다른 파라미터를 임의의 조합 또는 대안 요법으로 변경시킬 수 있다.

본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 일일 투여량은, 예를 들면 사용되는 본 발명의 화합물, 숙주, 투여 방식, 치료될 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 바람직한 일일 투여량 범위는 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 하루에 약 1 내지 50 mg/kg이다. 환자에게 적합한 일일 투여량은 예를 들면 약 1 내지 20　mg/kg (경구 또는 정맥내 투여)이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.25 내지 10 mg/kg의 활성 성분, 예를 들면 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물을 이에 대한 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다. 투여 형태에서 보조-제제의 양은 크게 달라질 수 있다 (예를 들면, 활성 성분 1 kg 당 0.00001 내지 1000 mg).

사용되는 보조-제제에 대한 일일 투여량은, 예를 들면 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 라미부딘은 100 mg의 일일 투여량으로 투여될 수 있다. PEG화된 인터페론은 2×10⁶ 내지 10×10⁶ IU, 보다 바람직하게는 5×10⁶ 내지 10×10⁶ IU, 가장 바람직하게는 8×10⁶ 내지 10×10⁶ IU의 총 주간 투여량으로 일주일에 1 내지 3회, 바람직하게는 일주일에 1회 비경구 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 보조-제제의 유형이 다양하기 때문에, 그 양은 크게 달라질 수 있다 (예를 들면, 하루에 0.0001 내지 5,000 mg/kg).

C형 간염을 치료하기 위한 현행 표준 치료법은 PEG화된 인터페론 알파와 리바비린의 조합으로, 권장량은 1.5 ㎍/kg/wk의 peg인터페론 알파-2b 또는 180 ㎍/wk의 peg인터페론 알파-2a, 및 유전자형 I 환자의 경우 48 주 동안 1,000 내지 1,200 mg/일의 리바비린 또는 유전자형 2/3 환자의 경우 24 주 동안 800 mg/일의 리바비린을 투여하는 것이다.

본 발명의 화합물 (예를 들면, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 화합물) 및 본 발명의 보조-제제는 임의의 통상적인 경로, 특히 장 투여 경로, 예를 들면 경구 투여 경로 (예를 들면, 마시는 용액, 정제 또는 캡슐의 형태), 또는 비경구 투여 경로 (예를 들면, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태)로 투여될 수 있다. 바람직한 특정 제약 조성물은, 예를 들면 UK 2,222,770 A에 기재된 바와 같은 마이크로에멀젼 기재의 것일 수 있다.

본 발명의 화합물 (예를 들면, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 화합물)은 다른 약물 (보조-제제), 예를 들면 항-바이러스 활성, 특히 항-플라비비리다에(Flaviviridae) 활성, 가장 특히 항-HCV 활성을 갖는 약물, 예를 들면 인터페론, 예를 들면 인터페론-알파-2a 또는 인터페론-알파-2b, 예를 들면 인트론(Intron)^R A, 로페론(Roferon)^R, 아보넥스(Avonex)^R, 레비프(Rebif)^R 또는 베타페론(Betaferon)^R, 또는 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 컨쥬게이션된 인터페론, 예를 들면 알부페론, 항바이러스제, 예를 들면 리바비린, 라미부딘, 미국 특허 제6,812,219호 및 WO 2004/002422 A2 (이들의 전문이 모두 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물, HCV 또는 다른 플라비비리다에 바이러스 코딩된 인자, 예컨대 NS3/4A 프로테아제, 헬리카제 또는 RNA 폴리머라제의 억제제 또는 이들 억제제의 전구약물, 항-섬유제, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙, 면역조절제, 예를 들면 미코페놀산, 이들의 염 또는 전구약물, 예를 들면 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들면 FTY720 또는 이들의 유사체 (임의로는 인산화됨), 예를 들면 EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 및 WO03/62248 (이들의 전문이 모두 본원에 포함됨)에 개시된 것과 함께 투여된다.

수용성 중합체에 대한 인터페론의 컨쥬게이트는 특히 폴리알키렌 옥시드 동종중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블럭 공중합체에 대한 컨쥬게이트를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄화수소-기재의 중합체 등이 사용될 수 있다. 이러한 인터페론-중합체 컨쥬게이트는 미국 특허 제4,766,106호, 제4,917,888호, 유럽 특허 출원 제0 236 987호, 유럽 특허 출원 제0 510 356호, 및 국제 출원 공개공보 WO 95/13090 (이들의 전문이 모두 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 중합체 개질이 충분히 항원 반응을 감소시키므로, 외래 인터페론이 완전하게 자기 유래의 것일 필요는 없다. 중합체 컨쥬게이트 제조에 사용되는 인터페론은 포유동물 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소 인터페론으로부터 제조될 수 있거나, 또는 재조합적으로 생성될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 컨쥬게이트 (PEG화된 인터페론으로도 알려져 있음)가 바람직하다.

특히 바람직한 인터페론의 컨쥬게이트는 PEG화된 알파-인터페론, 예를 들면 PEG화된 인터페론-알파-2a, PEG화된 인터페론-알파-2b; PEG화된 컨센서스 인터페론 또는 PEG화 정제된 인터페론-알파 생성물이다. PEG화된 인터페론-알파-2a는 예를 들면 유럽 특허 제593,868호 (상기 그의 전문이 본원에 포함됨)에 기재되어 있으며, 예를 들면 상표명 PEGASYS (등록상표) (호프만-라 로쉐(Hoffmann-La Roche))로 시판되고 있다. PEG화된 인터페론-알파-2b는 예를 들면 유럽 특허 제975,369호 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 예를 들면 상표명 PEG-INTRON A (등록상표) (쉐링 플로(Schering Plough))로 시판되고 있다. PEG화된 컨센서스 인터페론은 WO 96/11953 (그의 전문이 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 바람직한 PEG화된 알파-인터페론은 PEG화된 인터페론-알파-2a 및 PEG화된 인터페론-알파-2b이다. 또한, PEG화된 컨센서스 인터페론이 바람직하다.

다른 바람직한 보조-제제는 인터페론의 융합 단백질, 예를 들면 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b의 융합 단백질; 컨센서스 인터페론 또는 정제된 인터페론-알파 생성물 (이들은 각각 다른 단백질과 융합됨)이다. 특정 바람직한 융합 단백질은 인터페론 (예를 들면, 인터페론-알파-2b) 및 알부민 (미국 특허 제6,973,322호 및 국제 공개공보 WO02/60071, WO05/003296 및 WO05/077042 (휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences))에 기재되어 있음)을 포함한다. 인간 알부민에 컨쥬게이션된 바람직한 인터페론은 알부페론 (휴먼 게놈 사이언시즈)이다.

시클로필린에 강하게 결합하지만 면역억제성은 아닌 시클로스포린은 미국 특허 제5,767,069호 및 제5,981,479호 (본원에 포함됨)에 인용된 시클로스포린을 포함한다. MeIle⁴-시클로스포린이 바람직한 비-면역억제성 시클로스포린이다. 다른 특정 시클로스포린 유도체는 WO2006039668 (사이넥시스; Scynexis) 및 WO2006038088 (데비오팜 SA; Debiopharm SA) (본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 시클로스포린은 복합 림프구 반응 (MLR)에서 시클로스포린 A 활성의 5％ 이하, 바람직하게는 2％ 이하의 활성을 갖는 경우에 비-면역억제성인 것으로 간주된다. 복합 림프구 반응은 문헌 [T. Meo in "Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979)]에 기재되어 있다. Balb/c 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)로부터의 비장 세포 (0.5×10⁶개)를 CBA 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)로부터의 0.5×10⁶개의 방사선 조사된 (2000 rads) 또는 미토마이신 C 처리된 비장 세포와 5일 동안 함께 인큐베이션한다. 방사선 조사된 동종이계 세포는 Balb c 비장 세포에서 증식 반응을 유도하며, 이는 표지된 전구물질의 DNA로의 혼입에 의해 측정할 수 있다. 자극 세포가 방사선 조사 (또는 미토마이신 C 처리)되기 때문에, 이들은 증식하면서 Balb/c 세포에 반응하지 않지만 이들의 항원성은 유지한다. MLR에서 시험 화합물에 대해 관찰된 IC₅₀을 대등한 실험에서 시클로스포린 A에 대해 관찰된 것과 비교하였다. 또한, 비-면역억제성 시클로스포린은 CN 및 하류 NF-AT 경로를 억제하는 능력이 결여되어 있다. [MeIle]⁴-시클로스포린은 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린이다.

리바비린 (1-베타-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드)은 합성, 비-인터페론-유도, 광역 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다 (상표명 비라졸(Virazole)로 시판됨) (문헌 [The Merck Index, 11^th edition, Editor: Budavar, S, Merck ＆ Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989]). 미국 특허 제3,798,209호 및 RE29,835 (이들의 전문이 본원에 포함됨)는 리바비린을 개시하고 청구하고 있다. 리바비린은 구아노신과 구조적으로 유사하며, 시험관내에서 플라비비리다에를 비롯한 여러 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 활성을 나타낸다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]).

리바비린은 환자의 40％에서 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상으로 감소시켰으나, HCV-RNA의 혈청 수준을 감소시키지는 않았다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]). 따라서, 리바비린은 단독으로는 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 효과적이지 않다. 또한, 리바비린은 유의한 독성을 나타내며, 빈혈을 유도하는 것으로 알려져 있다. 리바비린은 HCV에 대한 단일요법에는 승인되지 않고, HCV 치료를 위해 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b와의 조합에 승인된다.

추가의 바람직한 조합은 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물)과, 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 및/또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들면 FTY720과의 조합이다.

조합 또는 대안 치료에 사용될 수 있는 화합물의 추가의 예는 다음과 같다.

(1) 인터페론, 예컨대 인터페론 알파 2a 또는 2b 및 PEG화된 (PEG) 인터페론 알파 2a 또는 2b, 예를 들면,

(a) 인트론-A(Intron-A; 등록상표), 인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션(Schering Corporation), 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재);

(b) PEG-인트론 (등록상표), peg인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션, 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재);

(c) 로페론(Roferon; 등록상표), 재조합 인터페론 알파-2a (호프만-라 로쉐, 미국 뉴저지주 너틀리 소재);

(d) 페가시스(Pegasys; 등록상표), peg인터페론 알파-2a (호프만-라 로쉐, 미국 뉴저지주 너틀리 소재);

(e) 베레포르(Berefor; 등록상표), 입수가능한 인터페론 알파 2 (베링거 인겔하임 파마슈티칼 인크.(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.), 미국 코네티컷주 리지필드 소재);

(f) 수미페론(Sumiferon; 등록상표), 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드 (스미토모(Sumitomo), 일본);

(g) 웰페론(Wellferon; 등록상표), 림프모구양 인터페론 알파 n1 (글락소스미쓰클라인; GlaxoSmithKline);

(h) 인페르겐(Infergen; 등록상표), 컨센서스 알파 인터페론 (인터뮨 파마슈티칼스 인크.(InterMune Pharmaceuticals, Inc.), 미국 캘리포니아주 브리스번 소재);

(i) 알페론(Alferon; 등록상표), 천연 알파 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시즈(Interferon Sciences), 및 퍼듀 프레드릭사(Purdue Frederick Co.), 미국 코네티컷주 소재);

(j) 비라페론(Viraferon; 등록상표);

(k) 컨센서스 알파 인터페론 (암겐, 인크.(Amgen, Inc.), 미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재).

다른 형태의 인터페론은 인터페론 베타, 감마, 타우 및 오메가, 예컨대 세로노(Serono)의 레비프(Rebif) (인터페론 베타 1a), 비라겐(Viragen)의 옴니페론(Omniferon) (천연 인터페론), 아레스-세로노(Ares-Serono)의 REBIF (인터페론 베타-1a), 바이오메디슨(BioMedicines)의 오메가 인터페론; 아마릴로 바이오사이언시즈(Amarillo Biosciences)의 경구 인터페론 알파; 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 컨쥬게이션된 인터페론, 예를 들면 알부페론(Albuferon) (휴먼 게놈 사이언시즈), 항바이러스제, 컨센서스 인터페론, 양 또는 소 인터페론-타우를 포함한다.

수용성 중합체에 대한 인터페론의 컨쥬게이트는 특히 폴리알키렌 옥시드 동종중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블럭 공중합체에 대한 컨쥬게이트를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄화수소-기재의 중합체 등이 사용될 수 있다. 중합체 개질이 충분히 항원 반응을 감소시키므로, 외래 인터페론이 완전하게 자기 유래의 것일 필요는 없다. 중합체 컨쥬게이트 제조에 사용되는 인터페론은 포유동물 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소 인터페론으로부터 제조될 수 있거나, 또는 재조합적으로 생성될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 컨쥬게이트 (PEG화된 인터페론으로도 알려져 있음)가 바람직하다.

(2) 리바비린, 예컨대 리바비린 (1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드) (밸리언트 파마슈티칼스 인크.(Valeant Pharmaceuticals, Inc.), 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재); 레베톨(Rebetol; 등록상표) (쉐링 코포레이션, 미국 뉴욕주 케닐워쓰 소재), 및 코페구스(Copegus; 등록상표) (호프만-라 로쉐, 미국 뉴욕주 너틀리 소재); 및 신규 리바비린 유사체 (개발 중, 예컨대 밸리언트의 레보비린(Levovirin) 및 비라미딘(Viramidine)).

(3) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용하는 역상 HPLC 분석 (문헌 [Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18])에서 관련 억제를 나타낸 티아졸리딘 유도체, 특히 화합물 RD-1-6250 (알킬 장쇄로 치환된 융합된 신나모일 잔기 포함), RD4 6205 및 RD4 6193.

(4) 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (문헌 [Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220]; [Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246]에서 확인).

(5) SDS-PAGE 및 방사능사진촬영 분석에서 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종의 Sch 68631 (문헌 [Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232]) 및 Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum)으로부터 단리됨)의 발효 배양 배지로부터 단리된 프로테아제에 대한 활성을 보유하는 페난-트렌퀴논 (섬광 근접 분석에서 활성이 입증됨, 문헌 [Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952]).

(6) 프로테아제 억제제.

그 예는 기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제 (문헌 [Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998]; [Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273]; [Attwood et al, Preparation and use of amno acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474]; [Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679]), 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아를 포함하며, 및 친전자체에서 종결되는 억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트 (문헌 [Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analoques, PCT WO 99/07734])가 조사되고 있다.

비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (문헌 [Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647]; [Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186]), 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (RD3-4082는 아미드 상에서 14 탄소 쇄로 치환되고, RD3-4078은 파라-페녹시페닐기를 보유함)이 또한 조사되고 있다.

Sch 68631 (페난트렌퀴논)은 HCV 프로테아제 억제제이다 (문헌 [Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996]). 동일한 저서의 다른 예에서, Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨)은 프로테아제 억제제로 확인되었다 (문헌 [Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952]). HCV NS3 프로테아제 효소에 대한 나노몰 효력은 거대분자 이글린 c에 기초한 선택적인 억제제의 설계에 의해 달성되었다. 이글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러 세린 프로테아제, 예컨대 에스, 그리세우스(S. griseus) 프로테아제 A 및 B, ∀-키모트립신, 키마제 및 섭틸리신의 효능있는 억제제이다 (문헌 [Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997]).

HCV 치료용 프로테아제 억제제를 개시하고 있는 미국 특허로는, 예를 들면 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제 부류를 개시하고 있는 스프루스(Spruce) 등의 미국 특허 제6,004,933호 (그의 전문이 본원에 포함됨); C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 억제제를 개시하고 있는 장(Zhang) 등의 미국 특허 제5,990,276호 (그의 전문이 본원에 포함됨); 레예스(Reyes) 등의 미국 특허 제5,538,865호 (그의 전문이 본원에 포함됨)가 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 펩티드가 코바스 인터내셔널 인크.(Corvas International, Inc.)의 WO 02/008251, 및 쉐링 코포레이션의 WO 02/08187 및 WO 02/008256 (그의 전문이 본원에 포함됨)에 개시되어 있다. HCV 억제제 트리펩티드는 베링거 인겔하임의 미국 특허 제6,534,523호, 제6,410,531호 및 제6,420,380호, 및 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)의 WO 02/060926 (그의 전문이 본원에 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 디아릴 펩티드는 쉐링 코포레이션의 WO 02/48172 (본원에 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리디논은 쉐링 코포레이션의 WO 02/18198 및 브리스톨 마이어스 스큅의 WO 02/48157 (그의 전문이 본원에 포함됨)에 개시되어 있다. 버텍스 파마슈티칼스(Vertex Pharmaceuticals)의 WO 98/17679 및 브리스톨 마이어스 스큅의 WO 02/48116 (그의 전문이 본원에 포함됨)은 또한 HCV 프로테아제 억제제를 개시하고 있다.

HCV NS3-4A 세린 프로테아제 억제제, 예컨대 베링거 인겔하임의 BILN 2061, 버텍스의 VX-950, 인터뮨의 ITMN-191, 쉐링-플로의 SCH 6/7, 및 다른 화합물이 현재 전임상 개발 단계에 있다:

기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아, 및 친전자체에서 종결되는 억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트; 비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체, 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (RD3-4082는 아미드 상에서 14 탄소 쇄로 치환되고, RD3-4078은 파라-페녹시페닐기를 보유함); 및 Sch68631 (페난트렌퀴논, HCV 프로테아제 억제제).

진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리된 Sch 351633은 프로테아제 억제제로 확인되었다. 이글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러 세린 프로테아제, 예컨대 에스, 그리세우스 프로테아제 A 및 B, a-키모트립신, 키마제 및 섭틸리신의 효능있는 억제제이다.

미국 특허 제6004933호 (그의 전문이 본원에 포함됨)는 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제 부류; HCV NS3 프로테아제의 합성 억제제 (pat), HCV 억제제 트리펩티드 (pat), 디아릴 펩티드, 예컨대 HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제 (pat), HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리딘디온 (pat)을 개시하고 있다.

티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (ref). NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용하는 역상 HPLC 분석에서 관련 억제를 나타낸 티아졸리딘 유도체, 특히 화합물 RD-16250 (알킬 장쇄로 치환된 융합된 신나모일 잔기 포함), RD4 6205 및 RD4 6193.

SDS-PAGE 및 방사능사진촬영 분석에서 스트렙토마이세스 종의 Sch68631 및 Sch351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨)의 발효 배양 배지로부터 단리된 프로테아제에 대한 활성을 보유하는 페난-트렌퀴논 (섬광 근접 분석에서 활성이 입증됨).

(7) HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 억제제, 예컨대 WO 2004/002422 A2 (그의 전문이 본원에 포함됨)에 개시된 2'-C-메틸-3'-O-L-발린 에스테르 리보푸라노실 시티딘 (이데닉스; Idenix), R803 (리겔; Rigel), JTK-003 (재팬 타바코; Japan Tabacco), HCV-086 (비로파마/와이어스; ViroPharma/Wyeth) 및 현재 전임상 개발 단계의 다른 화합물;

글리오톡신 (ref) 및 천연 생성물 세룰레닌;

2'-플루오로뉴클레오시드;

WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, 및 미국 특허 제6,812,219호 (이들의 전문이 모두 본원에 포함됨)에 개시되어 있는 다른 뉴클레오시드 유사체.

이데닉스 파마슈티칼스는 국제 공개공보 WO 01/90121 및 WO 01/92282 (그의 전문이 본원에 포함됨)에서 플라비바이러스 (HCV 포함) 및 페스티바이러스의 치료에 있어서의 분지형 뉴클레오시드의 용도를 개시하고 있다. 특히, 유효량의 생물학적으로 활성인 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 단독으로 투여하거나 또는 다른 항바이러스제, 임의로는 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 및 다른 숙주 동물에서 C형 간염 감염 (및 플라비바이러스 및 페스티바이러스 감염)을 치료하는 방법이 이데닉스 공개공보에 개시되어 있다. 특정 바람직한 생물학적으로 활성인 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드 (텔비부딘(Telbivudine) 포함)는 미국 특허 제6,395,716호 및 제6,875,751호 (각각 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.

C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 특정 뉴클레오시드 유사체의 용도를 개시하고 있는 다른 특허 출원으로는 PCTCA00/01316 (WO 01/32153; 2000년 11월 3일 출원) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; 2001년 2월 19일 바이오켐 파마 인크.(BioChem Pharma, Inc.) 출원, 현재 샤이어 바이오켐, 인크.(Shire Biochem, Inc.)); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; 2002년 1월 18일 출원) 및 PCT/US02/03086 (WO 02/057287; 2002년 1월 18일 머크 앤 코. 인크.(Merck ＆ Co., Inc.) 출원), PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; 2001년 8월 21일 공개, 로쉐 출원), 및 PCT 공개공보 WO 01/79246 (2001년 4월 13일 출원), WO 02/32920 (2001년 10월 18일 출원) 및 WO 02/48165 (파마셋 리미티드(Pharmasset, Ltd.)) (이들의 전문이 모두 본원에 포함됨)가 있다.

에모리 유니버시티(Emory University)의 PCT 공개공보 WO 99/43691 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨; 영문 제목 "2'-Fluoronucleosides")은 HCV를 치료하기 위한 특정 2'-플루오로뉴클레오시드의 용도를 개시하고 있다.

엘럽(Eldrup) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)])은 HCV의 억제에 있어 2'-개질된 뉴클레오시드의 구조 활성 관련성을 기재하고 있다.

배트(Bhat) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75])은 HCV RNA 복제의 가능한 억제제로서의 뉴클레오시드 유사체의 합성 및 약리학적 특성을 기재하고 있다. 이 저서는 2'-개질된 뉴클레오시드가 세포-기재의 레플리콘 분석에서 효능있는 억제 활성을 나타낸다고 보고하고 있다.

올센(Olsen) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga) p A76])은 또한 HCV RNA 복제에 대한 2'-개질된 뉴클레오시드의 효과를 기재하고 있다.

(8) 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제 및 글리오톡신 (문헌 [Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654]), 및 천연 생성물 세룰레닌 (문헌 [Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118]).

(9) HCV NS3 헬리카제 억제제, 예컨대 비로파마(ViroPhama)의 VP_50406 및 버텍스의 화합물. 다른 헬리카제 억제제 (문헌 [Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Patent No. 5,633,358] (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); [Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554]).

(10) 바이러스의 5' 비-코딩 영역 (NCR)에서의 서열 신장부에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN) (문헌 [Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717]), 또는 3'-말단을 포함하는 뉴클레오티드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치한 뉴클레오티드 371-388 (문헌 [Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599]; [Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257]); 예컨대 아이시스 파마/엘란(Isis Pharm/Elan)의 ISIS 14803, 하이브리돈(Hybridon)의 안티센스, AVI 바이오파마의 안티센스.

(11) IRES-의존성 번역의 억제제 (문헌 [Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890]; [Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591]); 예컨대 아이시스 파마/엘란의 ISIS 14803, 아나디스(Anadys)의 IRES 억제제, 이뮤솔(Immusol)의 IRES 억제제 (PTC 요법에 의해 표적화된 RNA 화학).

(12) 리보자임, 예컨대 뉴클레아제-내성 리보자임 (문헌 [Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995]), 및 바버(Barber) 등의 미국 특허 제6,043,077호 및 드레이퍼(Draper) 등의 미국 특허 제5,869,253호 및 제5,610,054호 (이들의 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 것, 예를 들면 RPI의 HEPTAZYME.

(13) HCV 게놈에 대해 지시된 siRNA.

(14) 임의의 다른 메카니즘의 HCV 복제 억제제, 예컨대 VP50406비로파마/와이어스, 아킬리온, 애로우(Achillion, Arrow)로부터의 억제제.

(15) 바이러스 진입, 조립 및 성숙을 비롯한 HCV 생활사에서의 다른 표적의 억제제.

(16) 면역 조절제, 예컨대 IMPDH 억제제, 미코페놀산, 이들의 염 또는 전구약물, 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 메리메보딥(Merimebodib) (VX-497); 티모신 알파-1 (사이클론(SciClone)의 자닥신(Zadaxin)); 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들면 FTY720 또는 이들의 유사체 (임의로는 인산화됨).

(17) 항-섬유제, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이마티닙(imatinib) (글리벡; Gleevac), 인데부스(Indevus)의 IP-501, 및 인터문(InterMune)으로부터의 인터페론 감마 1b.

(18) 인터셀(Intercell), 에피뮨(Epimmune)/진코(Genecor), 메릭스(Merix), 트리펩(Tripep) (Chron-VacC)의 치료 백신, 아반트(Avant)의 면역요법 (테라포어; Therapore), CellExSys의 T 세포 요법, STL의 모노클로날 항체 XTL-002, 아나디스의 ANA 246 및 ANA 246,

(19) 다른 다양한 화합물, 예컨대 1-아미노-알킬시클로헥산 (골드(Gold) 등의 미국 특허 제6,034,134호), 알킬 지질 (초키어(Chojkier) 등의 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 다른 항산화제 (초키어 등의 미국 특허 제5,922,757호), 아만타딘, 담즙산 (오제키(Ozeki) 등의 미국 특허 제5,846,99964호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산) (다이아나(Diana) 등의 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카르복스아미드 (다이아나 등의 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체 (왕(Wang) 등의 미국 특허 제5,496,546호), 2'3'-디데옥시이노신 (야초안(Yarchoan) 등의 미국 특허 제5,026,687호), 벤즈이미다졸 (콜라시노(Colacino) 등의 미국 특허 제5,891,874호), 식물 추출물 (티사이(Tsai) 등의 미국 특허 제5,837,257호, 오메르(Omer) 등의 미국 특허 제5,725,859호, 및 미국 특허 제6,056,961호) 및 피페리딘 (다이아나 등의 미국 특허 제5,830,905호) (이들의 개시문은 그 전문이 본원에 포함됨). 또한, 스쿠알렌, 텔비부딘, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산, 벤젠디카르복스아미드, 폴리아데닐산 유도체, 글리코실화 억제제, 및 바이러스 감염에 의해 유발되는 세포 손상을 차단하는 비특이적 세포보호제.

(20) HCV 치료를 위해 최근 전임상 또는 임상 개발 단계에 있는 임의의 다른 화합물, 예컨대 인터류킨-10 (쉐링-플로), 엔도 랩스 솔베이(Endo Labs Solvay)의 아만타딘 (시메트렐; Symmetrel), 아이던 파마(Idun Pharma)의 카스파제 억제제 IDN-6556, 키론(Chiron)의 HCV/MF59, NABI의 CIVACIR (C형 간염 면역 글로불린), 맥심(Maxim)의 CEPLENE (히스타민 디클로라이드), 아이던 파마의 IDN-6556, 툴라릭(Tularik)의 T67 (베타-튜불린 억제제), 이노제네틱스(Innogenetics)의 E2에 대해 지시된 치료 백신, 후지사와 헬라쓰케어(Fujisawa Helathcare)의 FK788, IdB1016 (실리포스(Siliphos), 경구 실리빈-포스파티딜 콜린 파이토좀), 트리메리스(Trimeris)의 융합 억제제, 임테크(Immtech)의 디케이션(Dication), 애틀론 메디컬(Aethlon Medical)의 헤모퓨리파이어(hemopurifier), 유나이티드 테라퓨틱스(United Therapeutics)의 UT 231B.

(21) 아나디스에서 개발한 TlR7 (toll-유사 수용체)의 퓨린 뉴클레오시드 유사체 길항제, 예를 들면 이소토라빈 (ANA245) 및 그의 전구약물 (ANA975) (유럽 출원 EP348446 및 EP636372, 국제 공개공보 WO03/045968, WO05/121162 및 WO05/25583, 및 미국 특허 6/973322 (각각 본원에 포함됨)에 기재되어 있음).

(21) 진랩스(Genelabs)에서 개발하고, 국제 공개공보 WO2004/108687, WO2005/12288 및 WO2006/076529 (각각 본원에 포함됨)에 기재된 비-뉴클레오시드 억제제.

(22) 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 보조-제제 (예를 들면, 비-면역조절 또는 면역조절 화합물), WO 02/18369 (본원에 포함됨)에 기재된 화합물 등.

본 발명의 방법은 또한 면역조절제; 항바이러스제; HCV 프로테아제의 억제제; HCV 생활사의 다른 표적의 억제제; CYP 억제제; 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가의 제제를 포함하는 다른 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

따라서, 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 다른 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 항-바이러스제는 면역조절제, 예컨대 α, β 및 δ 인터페론, PEG화 유도체화된 인터페론-α 화합물, 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활사의 다른 표적의 억제제, 예컨대 헬리카제, 폴리머라제 및 메탈로프로테아제 억제제; 내부 리보솜 진입의 억제제; 광역 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예를 들면, 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호, 제6,054,472호, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331의 화합물, 및 이들의 미코페놀산 및 유도체, 예컨대 VX-497, VX-148 및/또는 VX-944 등); 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.

이에 따라, 본 발명은 또 다른 측면을 제공한다:

ㆍ a) 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물인 제1 제제, 및 b) 보조-제제, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 제2 약물 제제를 포함하는 제약 조합물.

ㆍ 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물, 및 보조-제제, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 제2 약물 제제를 공동-투여, 예를 들어 동시 투여하거나 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 방법.

본원에 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 한 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 제제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 투여되거나 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 처방을 포함한다. 고정 조합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 그의 제약상 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단일요법에 비해 유익한 효과, 예를 들면 상승적 치료 효과가 나타난다.

본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분은 별도로, 함께, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 인터페론의 투여량은 통상적으로 IU로 측정된다 (예를 들면, 약 4×10⁶ IU 내지 약 12×10⁶ IU).

따라서, 추가의 제제가 다른 CYP 억제제로부터 선택되는 경우, 상기 방법은 둘 이상의 CYP 억제제를 사용할 것이다. 각각의 성분은 하나 이상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 각각의 투여 형태는 임의의 순서로 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 제제는 별도의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 다르게는, 환자에게 투여되는 투여 형태의 개수를 감소시키기 위해, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 제제는 임의의 조합으로 함께 제제화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 억제제 화합물은 하나의 투여 형태로 제제화될 수 있고, 추가의 제제는 다른 투여 형태로 함께 제제화될 수 있다. 임의의 별도의 투여 형태가 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다.

다르게는, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 추가의 제제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물, 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명되지만, 이들 실시예가 본 발명을 추가로 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 실시예 전반에 걸쳐 사용된 분석은 허용된다. 이들 분석에서 입증된 효능은 대상체에서 예상되는 효능이다.

하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용된다.

API-MS 대기압 이온화 질량 분광법

CDI 카르보닐디이미다졸

DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔

DIPEA N-에틸디이소프로필아민

DMF N,N'-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

그럽스 II 촉매 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(트리시클로헥실포스핀)루테늄

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광법

Rf 체류 인자

RT 실온

Rt 체류 시간

Teoc 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

분석 방법:

LC-MS (방법 A):

기기: 애질런트 시스템(Agilent system)

컬럼: 워터스 시메트리(Waters symmetry), 3.5 ㎛, 50 x 2.1 mm, 5분, 20％-95％ CH₃CN

용매: CH₃CN (0.1％ HCO₂H); H₂O (0.1％ HCO₂H)

구배: 0-3.5분 : 20-95％ CH₃CN, 3.5-5분 : 95％ CH₃CN, 5.5-5.55분 95％-20％ CH₃CN

HPLC (방법 B):

기기: 콘트론(Kontron), 크로마-시스템(Kroma-System)

컬럼: 마슈레-나이젤(Macherey-Nagel), 리크로스피어(Lichrosphere) 100-5 RP 18

용매: CH₃CN (0.1％ CF₃CO₂H); H₂O (0.1％ CF₃CO₂H)

구배: 0-5분: 10-100％ CH₃CN; 5-7.5분: 100％ CH₃CN (유속 1.5 mL/분)

HPLC (방법 C):

기기: 애질런트 시스템

컬럼: 워터스 시메트리 C18, 3.5 ㎛, 2.1 x 50 mm, 유속 0.6 mL/분

용매: CH₃CN (0.1％ CF₃CO₂H); H₂O (0.1％ CF₃CO₂H)

MS (방법 D):

기기: 애질런트 1100 시리즈

검출: API-ES, (+)/(-)

분취용 HPLC (방법 E):

기기: 길슨 시스템(Gilson system)

컬럼: 워터스 C18 ODB, 5 ㎛, 50 x 19 mm

용매: CH₃CN (0.1％ HCO₂H); H₂O (0.1％ HCO₂H)

분취용 HPLC (방법 F):

기기: 길슨

컬럼: 선-파이어(Sun-Fire) 분취용 C18 OBD 5 ㎛, 컬럼 19 x 50 mm (유속 20 mL/분) 또는 컬럼 30 x 100 mm (유속 40 mL/분)

용매: CH₃CN (0.1％ CF₃CO₂H) 및 H₂O (0.1％ CF₃CO₂H)

구배: 0-20분: 5-100％ CH₃CN

일반 합성 방법

아실-술폰아미드 마크로사이클

아실-아미드 마크로사이클 ( L ₁ - FG - L ₂ - L ₃ 이 알킬렌 -아미드- 알킬렌 잔기인 화합물의 합성법)

아실-아미드 마크로사이클 ( L ₁ - FG - L ₂ - L ₃ 이 아릴렌 -아미드- 알킬렌 잔기인 화합물의 합성법)

실시예 1

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

0.3 mL DMF 중 28 mg (0.069 mmol) (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4,14-디온 히드로클로라이드, 36 mg (0.082 mmol) (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 및 0.048 mL (0.28 mmol) DIPEA의 용액에 40 mg (0.103 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 10 mL EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 1 N HCl로 1회 세척하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.00 min; M+H = 752.2.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산의 제조

100 mL DMSO 중 6.42 g (37 mmol) N-아세틸-L-히드록시프롤린의 용액을 11.44 g (102 mmol) 나트륨-tert-부틸레이트로 처리하면서, 얼음 배스를 이용하여 온도를 실온에서 유지시켰다. 실온에서 90분 후, 100 mL DMSO를 첨가한 후에 10 g (37 mmol) 4-클로로-7-메톡시-2-페닐-퀴놀린을 3부분으로 나누어 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성된 암색의 용액을 물에 용해시키고, HCl로 중화시키고, NaCl로 포화시켰다. 이를 CH₂Cl₂로 추출하여 조질의 생성물을 오일로서 얻었고, 이를 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/MeOH 7:3)로 처리하였다. 생성된 물질을 분쇄하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산을 밝은 갈색 분말로서 얻었다. Rt (HPLC; 방법 B) = 4.49 min; MS (방법 D): M-1 = 405.

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -4,14- 디온 히드로클로라이드의 제조

단계 1

(2- 술파모일 - 페닐 )- 카르밤산 2- 트리메틸실라닐 -에틸 에스테르

150 mL 디옥산과 150 mL H₂O의 혼합물 중 27.0 g (0.157 mol) 2-아미노벤젠술폰아미드 및 17.0 g (0.160 mol) Na₂CO₃의 용액에 50 mL 디옥산 중 28.9 g (0.160 mol) Teoc-Cl의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 200 mL 1 N HCl 및 300 mL 에테르를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 300 mL Et₂O (각각)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc 6:1 → 헥산/EtOAc 2:1)로 처리하여 (2-술파모일-페닐)-카르밤산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.13 min; M+Na = 339.0, M-1 = 315.1.

단계 2

[2-[((1R,2S)-1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-비닐- 시클로프로판카르보닐 )-술파모일]- 페닐 ]- 카르밤산 2- 트리메틸실라닐 -에틸 에스테르

120 mL THF 중 8.6 g (37.8 mmol) (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산의 용액에 9.69 g (56.8 mmol) CDI를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 12.8 g (40.5 mmol) (2-술파모일-페닐)-카르밤산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 및 8.6 mL (56.8 mmol) DBU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 400 mL EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 150 mL 0.5 N HCl (각각)로 2회 세척하였 다. 유기 층을 MgSO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 6:1 → EtOAc)로 처리하여 [2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐]-카르밤산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.97 min; M+Na = 548.2, M-1 = 524.2.

단계 3

[(1R,2S)-1-(2-아미노- 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-2-비닐- 시클로프로필 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

150 mL 아세토니트릴 중 10 g (19.0 mmol) [2-[((1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-술파모일]-페닐]-카르밤산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 및 8.5 g (57.1 mmol) 테트라에틸 암모늄 플루오라이드의 혼합물을 1.5시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH 98:2 → 9:1)로 처리하여 [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.75 min; M+Na = 404.0, M-1 = 380.0.

단계 4

[(1R,2S)-1-(2- 헵트 -6- 에노일아미노 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-2- 비닐시클로프로필 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

1.5 mL 디옥산 및 1.5 mL H₂O 중 0.45 g (1.18 mmol) [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 0.25 g Na₂CO₃ (2.36 mmol)의 혼합물에 0.18 g (1.20 mmol) 6-헵텐산 클로라이드를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시키기 위해, 0.18 g (1.20 mmol) 6-헵텐산 클로라이드를 첨가하고, 용액을 4시간 더 교반하였다. 20 mL EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 10 mL 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc 100:0 → 헥산/EtOAc 0:100)로 처리하여 [(1R,2S)-1-(2-헵트-6-에노일아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.49 min; M-H = 490.1.

단계 5

((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 / ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

270 mL CH₂Cl₂ 중 450 mg (0.92 mmol) [(1R,2S)-1-(2-헵트-6-에노일아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 0.12 g (0.18 mmol) 그럽스 II 촉매 (Grubbs II catalyst)의 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 분말로서 얻었다. (Z) 이성질체: LC-MS (방법 A): Rt = 4.17 min; M-H = 462.1; (E) 이성질체: LC-MS (방법 A): Rt = 3.99 min; M-H = 462.1.

단계 6

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -4,14- 디온 히드로클로라이드

0.21 mL 디옥산 중 39 mg (0.084 mmol) ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 0.21 mL HCl (디옥산 중, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4,14-디온 히드로클로라이드를 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 0.63 min; LC-MS (방법 A): M+H = 364.1.

실시예 2

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클 로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16)8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

1.4 mL DMF 중 180 mg (0.44 mmol) (E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4,14-디온 히드로클로라이드, 213 mg (0.53 mmol) (2S,4R)-1아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 및 0.309 mL (1.77 mmol) DIPEA의 용액에 257 mg (0.53 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 20 mL EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 1 N HCl로 1회 세척하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16)8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.03 min; M+H = 752.2.

(E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -4,14- 디온 히드로클로라이드의 제조

1.1 mL 디옥산 중 205 mg (0.44 mmol) ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1의 단계 5)의 용액에 1.1 mL HCl (디옥산 중, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4,14-디온 히드로클로라이드를 얻었다. LC-MS (방법 A): M+H = 364.1.

실시예 3

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4,14,- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),17,19-트리엔-5-일)-아미드

6 mL CH₂Cl₂ 중 50 mg (0.067 mmol) (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16)8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 및 310 mg (1.60 mmol) 칼륨 디아조디카르복실레이트의 혼합물에 1.7 mL AcOH (0.5 M, CH₂Cl₂ 중)를 첨가하고, 반응물을 96시간 동안 45 ℃에서 교반하였다. CH₂Cl₂를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 N HCl로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4,14,-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),17,19-트리엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.04 min; M+H = 754.3.

실시예 4

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복 실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

0.5 mL DMF 중 35 mg (0.091 mmol) (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4-온 히드로클로라이드, 40 mg (0.098 mmol) (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 및 0.052 mL (0.30 mmol) DIPEA의 용액에 45 mg (0.118 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시키고, 10 mL EtOAc 및 10 mL 1 N HCl에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 10 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 5％ 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.22 min; M+H = 738.2.

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -4-온 히드로클로라이드의 제조

단계 1

[(1R,2S)-1-(2- 헵트 -6- 에닐아미노 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-2-비닐- 시클로프로필 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

0.8 mL DMF 중 300 mg (0.79 mmol) [(1R,2S)-1-(2-아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 109 mg (0.79 mmol) K₂CO₃의 현탁액에 0.24 mL (1.57 mmol) 7-브로모헵트-1-엔을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc 100:0 → 헥산/EtOAc 0:100)로 처리하여 [(1R,2S)-1-(2-헵트-6-에닐아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.79 min; M+H = 478.1.

단계 2

((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 / ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

150 mL CH₂Cl₂ 중 250 mg (0.52 mmol) [(1R,2S)-1-(2-헵트-6-에닐아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 89 mg (20 mol-％) 그럽스 II 촉매의 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 분말로서 얻었다. (Z) 이성질체: LC-MS (방법 A): Rt = 4.20 min; M+H = 450.0, M+Na = 472.1, M-H = 448.1; (E) 이성질체: LC-MS (방법 A): Rt = 4.40 min; M+H = 450.0, M-H = 448.1.

단계 3

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -4-온 히드로클로라이드

0.5 mL 디옥산 중 30 mg (0.067 mmol) ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 0.24 mL HCl (디옥산 중, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4-온 히드로클로라이드를 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 2.56 min; M+H = 350.0.

실시예 5

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

3 mL DMF 중 115 mg (0.30 mmol) (E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4-온 히드로클로라이드 (실시예 4의 단계 2), 100 mg (0.25 mmol) (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 및 0.129 mL (0.74 mmol) DIPEA의 용액에 112 mg (0.30 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시키고, 10 mL EtOAc 및 10 mL 1 N HCl에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 10 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 5％ 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A) Rt = 3.31 min; M+H = 738.2.

(E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -4-온 히드로클로라이드의 제조

2.2 mL 디옥산 중 135 mg (0.29 mmol) ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 1.1 mL HCl (디옥산 중, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 (E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4-온 히드로클로라이드를 얻었다. LC-MS (방법 A) Rt = 2.81 min; M+H = 350.1.

실시예 6

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),17,19-트리엔-5-일)-아미드

4 mL EtOH 중 20 mg (0.027 mmol) (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)아미드 및 0.5 mg Pd/C (10％)의 혼합물을 12시간 동안 H₂ 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),17,19-트리엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A) Rt = 3.17 min; M+H = 740.2.

실시예 7

실시예 1 내지 6에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복 실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,15- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,16- 디아자 - 트리시클로[15.4.0.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(17),8,18,20- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.22 min; LC-MS (방법 A): M+H = 766.3; M-H = 764.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4,15- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,16- 디아자 - 트리시클로[15.4.0.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(17),18,20-트리엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.22 min; LC-MS (방법 A): M+H = 767.9 M-H = 765.8.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,16- 디아자 - 트리시클로[15.4.0.0 ^5,7 ] 헤니코사 -1(17),8,18,20- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.46 min; LC-MS (방법 A): M+H = 752.2; M-H = 750.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,16- 디아자 - 트리시클로[15.4.0.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(17),8,18,20- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.52 min; LC-MS (방법 A): M+H = 752.2; M-H = 750.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,16- 디아자 - 트리시클로[15.4.0.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(17),18,20-트리엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.55 min; LC-MS (방법 A): M+H = 754.2; M-H = 752.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,13- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,14- 디아자 - 트리시클로[13.4.0.0 ^5,7 ]노나데카 -1(15),8,16,18- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 2.91 min; LC-MS (방법 A): M+H = 738.3; M-H = 736.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,13- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,14- 디아자 - 트리시클로[13.4.0.0 ^5,7 ]노나데카 -1(15),8,16,18- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.00 min; LC-MS (방법 A): M+H = 738.3; M-H = 736.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4,13- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,14- 디아자 - 트리시클로[13.4.0.0 ^5,7 ]노나데카 -1(15),16,18-트리엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 2.89 min; LC-MS (방법 A): M+H = 739.8; M-H = 737.8.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,14- 디아자 - 트리시클로[13.4.0.0 ^5,7 ]노나데카 -1(15),8,16,18- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.15 min; LC-MS (방법 A): M+H = 724.2; M-H = 722.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,14- 디아자 - 트리시클로[13.4.0.0 ^5,7 ]노나데카 -1(15),8,16,18- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.22 min; LC-MS (방법 A): M+H = 724.2; M-H = 722.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,14- 디아자 - 트리시클로[13.4.0.0 ^5,7 ]노나데카 -1(15),16,18-트리엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.22 min; LC-MS (방법 A): M+H = 726; M-H = 724.

실시예 8

{(S)-1-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4-일 옥 시]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4,14- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로 [14.4.0.0 ^5,7 ]이코사-1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-카르보닐]-2-메틸-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

0.5 mL DMF 중 40 mg (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 (0.064 mmol)의 용액을 28 mg (E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔- 4,14-디온 히드로클로라이드 (0.070 mmol) 및 0.044 mL DIPEA (0.26 mmol)로 처리하고, 0 ℃로 냉각시키고, 30 mg HBTU (0.08 mmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 Na₂CO₃ 및 물로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 F)에 의해 정제한 후에 NaHCO₃으로 염기성 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 동결 건조시켜 {(S)-1-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 얻었다. HPLC (방법 B): Rt = 5.52 min; MS (방법 D): M+H = 974.

(2S,4R)-1-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산의 제조

단계 1

(2S,4S)-1-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴 )-4-히드록시- 피롤리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르

20 mL DMF 중 2 g 시스-히드록시프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (11.01 mmol)의 용액을 2.632 g Boc-L-발린 (12.11 mmol) 및 7.54 mL DIPEA (44.05 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5.221 g HBTU (13.66 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO₃ 및 0.1 N HCl로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc 1:1 → EtOAc)로 처리하여 (2S,4S)-1-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 포말로서 얻었다. TLC (EtOAc): Rf 0.40;MS (방법 D): M+1 = 345.

단계 2

(2S,4S)-4-(4- 브로모 - 벤젠술포닐옥시 )-1-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-메틸- 부티릴 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르

8 mL 톨루엔 중 1 g (2S,4S)-1-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.904 mmol)의 용액을 0.521 g DABCO (4.646 mmol)로 처리한 후에 6 mL 톨루엔 중 1.039 g 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (4.066 mmol)로 처리하면서, 얼음 배스로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 반-포화 수성 Na₂CO₃ 및 0.5 N HCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2S,4S)-4-(4-브로모-벤젠술포닐옥시)-1-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 포말로서 얻었다. HPLC (방법 B): Rt = 3.54 min; MS (방법 D): M+1 = 563.

단계 3

(2S,4R)-1-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르

20 mL N-메틸-피롤리돈 중 1.008 g (2S,4S)-4-(4-브로모-벤젠술포닐옥시)-1-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.789 mmol), 0.564 g 2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-올 (1.789 mmol) 및 0.583 g Cs₂CO₃ (1.789 mmol)의 혼합물을 9시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaCO₃ 및 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 이를 농축한 후, 잔류물을 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/EtOH 95:5 + 0.1％ NH₄OH)로 처리하여 (2S,4R)-1-((S)-2- tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 포말로서 얻었다. TLC (CH₂Cl₂/EtOH 95:5 + 0.1％ NH₄OH) Rf 0.20; MS (방법 D): M+1 = 642.

단계 4

(2S,4R)-1-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산

5 mL THF 중 0.46 g (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.717 mmol)의 용액을 5 mL MeOH/물 (1:1 vol) 및 0.12 g LiOH.H₂O (2.868 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 시트르산으로 켄칭하여 pH 6 내지 7로 만들고, CH₂Cl₂에 용해시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 이를 진공에서 농축시켜 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산을 포말로서 얻었다. HPLC (방법 B): Rt = 4.39 min; MS (방법 D): M+1 = 628.

실시예 9

실시예 8에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

((S)-1-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4-일 옥 시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로 [14.4. 0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-카르보닐]-2- 메틸 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 B): Rt = 3.73 min; MS (방법 D): M-H = 958.8.

실시예 10

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

0.5 mL DMF 중 40 mg (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (0.076 mmol)의 용액을 34 mg (E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4,14-디온 히드로클로라이드 (0.095 mmol) 및 0.052 mL DIPEA (0.304 mmol)로 처리하고, 0 ℃로 냉각시키고, 36 mg HBTU (0.08 mmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 Na₂CO₃ 및 물로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 F)에 의해 정제한 후에 NaHCO₃으로 염기성 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 동결 건조시켜 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 얻었다. HPLC (방법 B): Rt = 5.44 min; M+H = 875.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ] -피 롤리딘 -1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르를 실시예 8에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

단계 1

(2S,4S)-4-(4- 브로모 - 벤젠술포닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 2- 메틸 에스테르

HPLC(방법 B): Rt = 4.76 min; MS (방법 D): M+1 = 464.

단계 2

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-피 롤리딘 -1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 2- 메틸 에스테르

HPLC (방법 B): Rt = 6.05 min; MS (방법 D):; M+1 = 543.

단계 3

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-피 롤리딘 -1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 B): Rt = 4.28 min; MS (방법 D): M+1 = 529.

유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt = 3.79 min; LC-MS (방법 A): M-H = 858.5.

실시예 11

(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 10에 기재된 것과 동일한 절차에 따 라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일 카르바모 일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

LC-MS (방법 A): Rt = 3.60 min; M+H = 796.0; M-H = 793.9.

(2S,4R)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르를 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

HPLC (방법 C): Rt = 2.48 min; LC-MS (방법 A): M-H = 463.3.

실시예 12

(2S,4R)-1-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 (WO2002060926 A2)으로부터 출발 하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

((S)-1-[(2S,4R)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-카르보닐]-2- 메틸 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt = 3.60 min; LC-MS (방법 A): M-H = 894.8.

실시예 13

(2S,4R)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )-1- 페닐아세틸 - 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

0.5 mL DMF 중 17 mg (0.023 mmol) (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드, 3.8 mg (0.028 mmol) 페닐 아세트산 및 0.0122 mL (0.070 mmol) DIPEA의 용액에 10.6 mg (0.028 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시키고, 5 mL EtOAc 및 5 mL 1 N HCl에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 5 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 5％ 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 3.48 min; LC-MS (방법 A): 813.0.

(2S,4R)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)- (5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드의 제조

0.5 mL 디옥산 중 50 mg (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.063 mmol)의 용액에 0.25 mL HCl (디옥산 중, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드를 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.50 min; M+H = 695.9, M-H = 693.8.

실시예 14

(2S,4R)-1- 메탄술포닐 -4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클 로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

0.25 mL CH₂Cl₂ 중 17 mg (0.023 mmol) (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드 및 0.0065 mL (0.046 mmol) 트리에틸아민의 용액에 0.002.0 mL (0.028 mmol) 메탄술포닐클로라이드를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 5 mL EtOAc 및 5 mL 1 N HCl을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 5 mL EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 5％ 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-메탄술포닐-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 3.48 min; LC-MS (방 법 A): M+H = 774.8; M-H = 772.9.

실시예 15

(2S,4R)1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -16-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -5-일)-아미드

3 mL DMF 중 65 mg (0.16 mmol) (E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-16-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-4-온 히드로클로라이드, 60 mg (0.15 mmol) (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 및 0.08 mL (0.44 mmol) DIPEA의 용액에 67 mg (0.18 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시키고, 10 mL EtOAc 및 10 mL 1 N HCl에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 10 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 5％ 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-16-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-5-일)-아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): = 3.38 min; M+H = 754.0, M-H = 751.9.

(E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -16-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -4-온 히드로클로라이드의 제조

단계 1

3- 옥트 -7- 에닐옥시 - 벤젠술폰아미드

4 mL DMF 중 50 mg (2.89 mmol) 3-히드록시벤젠술폰아미드, 0.58 mL (3.46 mmol) 8-브로모-1-옥텐 및 524 mg (3.75 mmol) K₂CO₃의 혼합물을 12시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 20 mL EtOAc 및 10 mL 1 N HCl에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 SiO₂ 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0 → 0:100)로 처리하여 3-옥트-7-에닐옥시-벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.05 min; M+Na = 305.9.

단계 2

((1R,2S)-1-(3- 옥트 -7- 에닐옥시 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-2-비닐- 시클로프로필 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

3 mL THF 중 300 mg (1.32 mmol) (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산의 용액에 338 mg (1.98 mmol) CDI를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 449 mg (1.58 mmol) 3-옥트-7-에닐옥시-벤젠술폰아미드 및 0.30 mL (1.98 mmol) DBU를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 10 mL EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 5 mL 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 ((1R,2S)-1-(3-옥트-7-에닐옥시-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 4.42 min; LC-MS (방법 A): M-H = 491.5.

단계 3

((E)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -16-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -5-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

160 mL CH₂Cl₂ 중 290 mg (0.59 mmol) ((1R,2S)-1-(3-옥트-7-에닐옥시-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 74 mg (20 mol-％) 그럽스 II 촉매의 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-16-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.83 min; M-H = 463.1.

단계 4

(E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -16-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -4-온 히드로클로라이드

2 mL 디옥산 중 200 mg (0.43 mmol) ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-16-옥사-2 Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 1.6 mL HCl (디옥산 중, 4 M)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 (E)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-16-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-4-온 히드로클로라이드를 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 2.77 min; M+H = 365.0, M-H = 363.0.

상기 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 2가지 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -15-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.0 ^5,7 ]이코사 -1(20),8,16,18- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.29 min; LC-MS (방법 A): M-H = 738.0.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -15-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클 로[14.3.1.0 ^5,7 ]이코사 -1(20),8,16,18- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.31 min; LC-MS (방법 A): M-H = 738.0.

실시예 16

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-16-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-5-일)-아미드로부터 출발하여 실시예 3에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4- 트리옥소 -16-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),17(21),18-트리엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.46 min; LC-MS (방법 A): M-H = 753.8.

실시예 17

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -15-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

6 mL DMF 중 86 mg (0.22 mmol) (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-15-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4-온 히드로클로라이드, 90 mg (0.22 mmol) (2S,4R)-1아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 및 0.1 mL (0.66 mmol) DIPEA의 용액에 101 mg (0.27 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1 N HCl에 용해시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피 롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-15-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 회백색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 3.07 min; LC-MS (방법 A): M+H = 739.5.

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -15-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -4-온 히드로클로라이드의 제조

단계 1

[(1R,2S)-1-(2- 헵트 -6- 에닐옥시 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-2-비닐- 시클로프로필 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

10 mL THF 중 1.1 g (4.8 mmol) (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산의 용액에 1.24 g (7.3 mmol) CDI를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.43 g (5.3 mmol) 2-헵트-6-에닐옥시-벤젠술폰아미드 (실시예 15의 단계 1에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 제조됨) 및 1.1 mL (7.3 mmol) DBU를 첨가하였다. 반응물을 5일간 실온에서 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였 다. 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 [(1R,2S)-1-(2-헵트-6-에닐옥시-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 4.21 min; LC-MS (방법 A): M-H = 477.0.

단계 2

((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -15-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

800 mL CH₂Cl₂ 중 1.46 g (3.05 mmol) [(1R,2S)-1-(2-헵트-6-에닐옥시-벤젠술포닐-아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 382 mg (20 mol-％) 그럽스 II 촉매의 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-15-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 ((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-15-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사- 1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. (Z) 이성질체: LC-MS (방법 A): Rt = 3.59 min; M-H = 448.9; (E) 이성질체: LC-MS (방법 A): Rt = 3.73 min; M-H = 448.9.

단계 3

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -15-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -4-온 히드로클로라이드

1.7 mL 디옥산 중 100 mg (0.22 mmol) ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-15-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 0.8 mL HCl (디옥산 중, 4 M)을 40 ℃에서 첨가하고, 이 온도에서 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-15-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4-온 히드로클로라이드를 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.94 min; M+H = 350.9.

실시예 18

((E)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-15-옥사-2Λ⁶-티아-3-아자-트리시클로[14.4.0. 0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 17에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -15-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.09 min; LC-MS (방법 A): M-H = 738.0, M+H = 740.0.

실시예 19

실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,16- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 2.97 min; LC-MS (방법 A): M-H = 763.9, M+H = 766.0.

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -4,16- 디온 히드로클로라이드의 제조

단계 1

N- 헵트 -6- 에닐 -3- 술파모일 - 벤즈아미드

10 mL DMF 중 0.40 g (1.99 mmol) 3-카르복시벤젠술폰아미드, 0.50 g 1-아미노-6-헵텐 트리플루오로아세테이트 (문헌 [Hu et al., J. Med. Chem. 2003, 47, 4941]) 및 1.42 mL (8.2 mmol) DIPEA의 용액에 0.98 g (2.6 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시키고, 10 mL EtOAc 및 10 mL 1 N HCl에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 10 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 5％ 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 N-헵트-6-에닐-3-술파모일-벤즈아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.41 min; M+H = 311.0, M-H = 309.0.

단계 2

((1R,2S)-1-(3- 헵트 -6- 에닐카르바모일 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-2-비닐- 시클로프로필 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

3 mL THF 중 240 mg (1.06 mmol) (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산의 용액에 270 mg (1.58 mmol) CDI를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 313 mg (1.06 mmol) N-헵트-6-에닐-3-술파모일-벤즈아미드 및 0.24 mL (1.58 mmol) DBU를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 10 mL EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 5 mL 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 ((1R,2S)-1-(3-헵트-6-에닐카르바모일-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 3.73 min; LC-MS (방법 A): M-H = 504.0.

단계 3

((Z)-(5R,7S)-2,2,4,16- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -5-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 / ((E)-(5R,7S)-2,2,4,16-테트라옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -5-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

140 mL CH₂Cl₂ 중 260 mg (0.51 mmol) ((1R,2S)-1-(3-헵트-6-에닐카르바모일-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 64 mg (20 mol-％) 그럽스 II 촉매의 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,16-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,16-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 얻었다. (Z) 이성질체: LC-MS (방법 A): Rt = 3.31 min; M-H = 475.9; (E) 이성질체: LC-MS (방법 A): Rt = 3.16 min; M-H = 475.9.

단계 4

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2- 디옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -4,16- 디온 히드로클로라이드

0.5 mL 디옥산 중 31 mg (0.07 mmol) ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,16-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 0.2 mL HCl (디옥산 중, 4 M)을 40 ℃에서 첨가하고, 이 온도에서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[15.3.1.0^5,7]헤니코사-1(20),8,17(21),18-테트라엔-4,16-디온 히드로클로라이드를 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.66 min; M-H = 376.0.

실시예 20

실시예 19에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,16- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(20),8,17(21),18- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 2.89 min; LC-MS (방법 A): M+H = 766.0.

실시예 21

(2S,4R)-1-( N' -아세틸-N-이소프로필- 히드라지노카르보닐 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드

0.3 mL 디클로로메탄 중 40 mg (0.050 mmol) (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드 및 14.1 ㎕ (0.1 mmol) 트 리에틸아민의 용액에 10.8 mg (0.0603 mmol) 아세트산 N'-이소프로필-N'-클로로카르보닐 히드라지드를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1 N HCl에 용해시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(N'-아세틸-N-이소프로필-히드라지노카르보닐)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 황색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 3.66 min; LC-MS (방법 A): M+H = 902.3.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-피 롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드 히드로클로라이드의 제조

1.5 mL 디옥산 중 460 mg (0.535 mmol) (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 1.3 mL HCl (디옥산 중, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt 2.620 min; M+H = 760.2.

아세트산 N' -이소프로필- N' - 클로로카르보닐 히드라지드의 제조

단계 1

아세트산 N' -이소프로필- 히드라지드

50 mL 에탄올 중 1.5 g (13.1 mmol) 아세트산 이소프로필리덴-히드라지드의 용액에 0.5 g 목탄상 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 56시간 동안 50 ℃에서 H₂ 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 100/0 → 9/1)에 의해 정제하여 아세트산 N'-이소프로필-히드라지드를 백색 고체로서 얻었다. M+H = 117.1.

단계 2

아세트산 N' -이소프로필- N' - 클로로카르보닐 히드라지드

톨루엔 (20 wt-％) 중 640 ㎕ (1.29 mmol) 포스겐의 용액에 0.3 mL 톨루엔 중 50 mg (0.43 mmol) 아세트산 N'-이소프로필-히드라지드의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시켜 아세트산 N'-이소프로필-N'-클로로카르보닐 히드라지드를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 22

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-1-((S)-3-메틸-2- 메틸카르바모일메틸 - 부티릴 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드

0.5 mL DMF 중 40 mg (0.0273 mmol, 순도 54％) (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드, 7.16 mg (0.0409 mmol) (S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 및 19.1 ㎕ (0.109 mmol) DIPEA의 용액에 15.8 mg (0.0409 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 1 N HCl로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-1-((S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 황색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt 3.51 min; LC-MS (방법 A): M+H = 915.3.

(S)-3- 메틸 -2- 메틸카르바모일메틸 -부티르산의 제조

단계 1

(S)-3- 메틸 -2- 메틸카르바모일메틸 -부티르산 메틸 에스테르

2 mL DMF 중 100 mg (0.574 mmol) (S)-2-이소프로필숙신산-1-메틸에스테르, 46.5 mg (0.689 mmol) 메틸아민 히드로클로라이드 및 401 ㎕ (2.3 mmol) DIPEA의 용액에 333 mg (0.0.861 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 1 N HCl로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 100/0 → 9/1)로 처리하여 (S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (방법 A' (5％)): Rt 2.912 min; M+H = 188.1.

단계 2

(S)-3- 메틸 -2- 메틸카르바모일메틸 -부티르산

2 mL THF, 1 mL MeOH 및 1 mL 물 중 198 mg (0.574 mmol) (S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 메틸 에스테르의 용액에 73 mg 수산화리튬 수화물 (1.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이 를 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1 N HCl에 용해시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A' (5％)): Rt 1.783 min; M+H = 174.1.

실시예 23

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 L-α-히드록시이소발레르산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(2-히드록시-3- 메틸 - 부티릴 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.53 min; LC-MS (방법 A): M+H = 861, M-1= 859.3.

실시예 24

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 3-아세틸아미노-벤조산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(3- 아세틸아미노 - 벤조일 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.44 min; LC-MS (방법 A): M+H = 922.3.

실시예 25

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 벤조산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1- 벤조일 -4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린- 4-일 옥 시]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.64 min; LC-MS (방법 A): M-H = 863.2.

실시예 26

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 2-아세틸아미노-벤조산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(2- 아세틸아미노 - 벤조일 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.57 min; LC-MS (방법 A): M+H = 921.3.

실시예 27

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 2-피콜린산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-1-(피리딘-2-카르보닐)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ -티아-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.52 min; LC-MS (방법 A): M-H = 864.3.

실시예 28

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 2H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-1-(2H-피라졸-3-카르보닐)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.45 min; LC-MS (방법 A): M+H = 855.3.

실시예 29

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 tert-부틸아세트산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(3,3-디메틸- 부티릴 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ -티아-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.82 min; LC-MS (방법 A): M+H = 859.3.

실시예 30

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 L-피로글루탐산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-1-((S)-5-옥소- 피롤리딘 -2-카르보닐)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.27 min; LC-MS (방법 A): M+H = 872.3.

실시예 31

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-피 롤리딘 -1,2-디카르복실산 1-아미드 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15-디아자- 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드]

0.130 mL 아세트산 중 50 mg (0.063 mmol) (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)- 2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드의 용액에 4.08 mg (0.063 mmol) 나트륨 시아네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 1 N NaOH로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드]를 황색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt 3.37 min; LC-MS (방법 A): M+H = 803.2.

실시예 32

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 피발산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(2,2-디메틸- 프로피오닐 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.74 min; LC-MS (방법 A): M+H = 845.3.

실시예 33

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 α-히드록시이소부티르산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(2-히드록시-2- 메틸 - 프로피오닐 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.52 min; LC-MS (방법 A): M+H = 847.3.

실시예 34

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-피 롤리딘 -1,2-디카르복실산 1- tert - 부틸아미드 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드]

0.3 mL 디클로로메탄 중 50 mg (0.063 mmol) (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)- (5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드 및 26.3 ㎕ (0.188 mmol) 트리에틸아민의 용액에 7.79 ㎕ (0.069 mmol) tert-부틸 이소시아네이트를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸아미드 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드]를 황색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt 3.77 min; LC-MS (방법 A): M+H = 860.3.

실시예 35

tert-부틸 이소시아네이트 대신 페닐 이소시아네이트를 사용하여 실시예 34에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-피 롤리딘 -1,2-디카르복실산 1- 페닐아미드 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티 아-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드]

HPLC (방법 C): Rt 3.73 min; LC-MS (방법 A): M+H = 879.3.

실시예 36

tert-부틸 이소시아네이트 대신 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 34에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-피 롤리딘 -1,2-디카르복실산 1- 벤질아미드 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티 아-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드]

HPLC (방법 C): Rt 3.73 min; LC-MS (방법 A): M+H = 894.3.

실시예 37

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 아세트산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-아세틸-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4-일 옥 시]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.47 min; LC-MS (방법 A): M+H = 802.3.

실시예 38

(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드 대신 (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 36에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산 1-벤 질아미 드 2-[((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클 로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드]

HPLC (방법 C): Rt 3.62 min; LC-MS (방법 A): M-H = 828.0.

실시예 39

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 Boc-L-호모류신을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

((S)-1-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 -트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사-1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-일]-2-옥소-에틸}-3- 메틸 -부틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt 3.950 min; LC-MS (방법 A): M+H = 987.3.

실시예 40

(2S,4R)-1-((S)-3- 아세틸아미노 -5- 메틸 - 헥사노일 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드

0.5 mL DMF 중 17 mg (0.015 mmol) (2S,4R)-1-((S)-3-아미노-5-메틸-헥사노 일)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드, 1.28 ㎕ (0.022 mmol) 아세트산 및 10.4 ㎕ (0.059 mmol) DIPEA의 용액에 8.65 mg (0.022 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 1 N HCl로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-3-아세틸아미노-5-메틸-헥사노일)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4. 0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 황색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt 3.58 min; LC-MS (방법 A): M+H = 930.3.

(2S,4R)-1-((S)-3-아미노-5- 메틸 - 헥사노일 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드 히드로클로라이드의 제조

0.5 mL 디옥산 중 15 mg (0.015 mmol) ((S)-1-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 0.5 mL HCl (디옥산 중, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 (2S,4R)-1-((S)-3-아미노-5-메틸-헥사노일)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt 2.710 min; M+H = 887.3.

실시예 41

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 Boc-L-β-류신을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

((R)-1-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀 린-4- 일옥시 ]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-일]-2-옥소-에틸}-2- 메틸 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt 3.91 min; LC-MS (방법 A): M-H = 972.4.

실시예 42

((S)-1-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 ((R)-1-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)- 2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 40에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-((R)-3- 아세틸아미노 -4- 메틸 - 펜타노일 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.51 min; LC-MS (방법 A): M-H = 914.3.

실시예 43

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 Boc-β-글리신을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

{3-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-일]-3-옥소-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt 3.60 min; LC-MS (방법 A): M-H = 930.3.

실시예 44

((S)-1-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 {3-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리 옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 40에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(3- 아세틸아미노 - 프로피오닐 )-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.53 min; LC-MS (방법 A): M-H = 871.3.

실시예 45

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 모노메틸 숙시네이트를 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

4-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥 시 ]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-일]-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt 3.50 min; LC-MS (방법 A): M+H = 874.3.

실시예 46

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-1-(3-메 틸카르 바모일- 프로피오닐 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트 리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

0.5 mL DMF 중 45 mg (0.034 mmol) 4-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부티르산, 4.6 mg (0.068 mmol) 메틸아민 히드로클로라이드 및 23.8 ㎕ (0.136 mmol) DIPEA의 용액에 26.3 mg (0.0682 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 1 N HCl로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-1-(3-메틸카르바모일-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 황색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt 3.34 min; LC-MS (방법 A): M+H = 873.3.

4-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥 시 ]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-일]-4-옥소-부티르산의 제조

0.2 mL THF, 0.1 mL MeOH 및 0.1 mL 물 중 30 mg (0.034 mmol) (4-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르의 용액에 5.8 mg (0.137 mmol) 수산화리튬 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량 [5.8 mg (0.137 mmol)]의 수산화리튬 수화물을 첨가하고, 반응물을 24시간 더 교반하였다. 이후, 이를 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1 N HCl에 용해시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 4-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-4- 옥소-부티르산을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt 3.197 min; M+H = 860.2.

실시예 47

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 (R)-2-이소부틸숙신산-1-메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(R)-2-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-일]-2-옥소-에틸}-4- 메틸 - 펜탄산 메틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt 3.84 min; LC-MS (방법 A): M+H = 930.4.

실시예 48

4-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 대신 (R)-2-{2-[(2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 46에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-1-((R)-5-메틸-3- 메틸카르바모일 - 헥사노일 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.61 min; LC-MS (방법 A): M+H = 929.3.

실시예 49

모노메틸 숙시네이트 대신 (S)-2-이소부틸숙신산-1-메틸 에스테르를 사용하여 실시예 45 및 46에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-1-((S)-5-메틸-3- 메틸카르바모일 - 헥사노일 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.68 min; LC-MS (방법 A): M+H = 929.3.

실시예 50

(S)-3-메틸-2-메틸카르바모일메틸-부티르산 대신 인돌-2-카르복실산을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(1H-인돌-2-카르보닐)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ -티아-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.78 min; LC-MS (방법 A): M-H = 902.3.

실시예 51

(Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4,14-디온 히드로클로라이드 대신 (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4,14-디온 히드로클로라이드 (실시예 1에 기재됨)를 사용하여, (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10에 기재됨)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt 3.59 min; LC-MS (방법 A): M+H = 874.3.

실시예 52

(2S,4R)-1-아세틸-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4-일 옥 시]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15-디아자- 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

0.5 mL DMF 중 26 mg (0.028 mmol) (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드, 1.92 ㎕ (0.033 mmol) 아세트산 및 14.6 ㎕ (0.083 mmol) DIPEA의 용액에 16.2 mg (0.041 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 1 N HCl로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드를 황색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt 3.24 min; LC-MS (방법 A): M+H = 816.3.

(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ] -피 롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 -트리시클로[ 14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드 히드로클로라 이드의 제조

0.2 mL 디옥산 중 50 mg (0.057 mmol) (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 0.140 mL HCl (디옥산 중, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일)-아미드 히드로클로라이드를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt 2.398 min; M+H = 774.2.

실시예 53

아세트산 대신 Boc-L-발린을 사용하여 실시예 51에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

{(S)-1-[(2S,4R)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7- 메톡시 -퀴놀린-4-일 옥 시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로 [ 14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -1-카르보닐]-2-메틸-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

HPLC (방법 C): Rt 3.67 min; LC-MS (방법 A): M+H = 974.3.

실시예 54

아세트산 대신 글리콜산을 사용하고 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((Z)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티 아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-((E)-(5R,7S)-2,2,4,14-테트라옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10에서 제조됨)를 사용하여, 실시예 51에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(2S,4R)-1-(2-히드록시-아세틸)-4-[2-(2- 이소프로필아미노 -티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4- 일옥시 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,14- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt 3.83 min; LC-MS (방법 A): M+H = 832.3.

실시예 1 및 3에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물들 (실시예 55 내지 57)을 제조하였다.

실시예 55

HPLC (방법 C): Rt = 3.16 min; LC-MS (방법 A): M+H = 767.9.

실시예 56

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((E)-(5R,7S)-2,2,4,17- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,16- 디아자 - 트리시클로[16.3.1.0 ^5,7 ]도코사 -1(22),8,18,20- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.00 min; LC-MS (방법 A): M+H = 781.0.

실시예 57

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4,17- 테트라옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,16- 디아자 - 트리시클로[16.3.1.0 ^5,7 ]도코사 -1(22),18,20-트리엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.08 min; LC-MS (방법 A): M+H = 782.2.

실시예 15 및 16에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 하기 화합물들 (실시예 58 및 59)을 제조하였다.

실시예 58

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -16-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[15.4.0.0 ^5,7 ]헤니코사 -1(17),8,18,20- 테트라엔 -5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.25 min; LC-MS (방법 A): M+H = 754, M-H = 751.8.

실시예 59

(2S,4R)-1-아세틸-4-(7- 메톡시 -2- 페닐 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ((5R,7R)-2,2,4- 트리옥소 -15-옥사-2Λ ⁶ - 티아 -3- 아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),17,19-트리엔-5-일)-아미드

HPLC (방법 C): Rt = 3.17 min; LC-MS (방법 A): M+H = 741.2.

실시예 60

4- 플루오로 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 카르복실산 (3R,5S)-1-아세틸-5-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19-테트라엔-5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -3-일 에스테르

0.7 mL DMF 중 28 mg (0.073 mmol) (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4-온 히드로클로라이드 (실시예 4 참조), 24.4 mg (0.073 mmol) 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-아세틸-5-카르복시-피롤리딘-3-일 에스테르 및 51 ㎕ (0.29 mmol) DIPEA의 용액에 35.7 mg (0.094 mmol) HBTU를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 1 N HCl로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 4-플루오로-1,3-디 히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-아세틸-5-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 C): Rt = 3.68 min; LC-MS (방법 A): M+H = 668.2, M+Na = 690.2, M-H = 666.3.

실시예 61

4- 플루오로 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 카르복실산 (3R,5S)-1- tert - 부톡시카르보닐 -5-((Z)-(5R,7S)-2,2,4- 트리옥소 -2Λ ⁶ - 티아 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.4.0.0 ^5,7 ]이코사 -1(16),8,17,19- 테트라엔 -5- 일카르바모일 )- 피롤리딘 -3-일 에스테르

2.3 mL DMF 중 115 mg (0.298 mmol) (Z)-(5R,7S)-5-아미노-2,2-디옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0⁵,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-4-온 히드로클로라이드 (실시예 4 참조), 118 mg (0.298 mmol) (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 및 208 ㎕ (1.19 mmol) DIPEA의 용액에 147 mg (0.387 mmol) HBTU를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 1 N HCl로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 (3R,5S)-1-tert-부톡시카르보닐-5-((Z)-(5R,7S)-2,2,4-트리옥소-2Λ⁶-티아-3,15-디아자-트리시클로[14.4.0.0^5,7]이코사-1(16),8,17,19-테트라엔-5-일카르바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.48 min; M+H = 726.2, M-H = 724.2.

실시예 62

(3R,5S)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-5-{[(1R,13E,15S)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4-티아-3- 아자스피로 [ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-13-엔-1-일] 카르바모일 } 피롤리딘 -3-일 4- 플루오로 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2- 카르복실레이트

2 mL DMF 중 48 mg (0.1 mmol) (2S,4R)-4-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 0.06 mL (0.1 mmol) DIPEA 및 51 mg (0.1 mmol) HBTU의 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 40 mg (0.1 mmol) (1R,13E,15S)-1-아미노-4-티아-3-아자스피로[비시클 로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-13-엔-2-온 4,4-디옥시드를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 DCM과 수성 K₂CO₃ 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 10％ 수성 KHSO₄ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.67 min, M+H = 703.2.

단계 1

시클로프로판술폰산 아미드

2.9 g (20 mmol) 시클로프로판술포닐 클로라이드 및 100 mL 암모니아 (디옥산 중, 0.5 M)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 함께 분쇄하여 원하는 생성물을 고체로서 얻었다.

단계 2

tert -부틸 ( 시클로프로필술포닐 ) 카르바메이트

15 mL DCM 중 1.3 g (11 mmol) 시클로프로판술폰산 아미드, 2.8 g (13 mmol) Boc₂O, 2.2 mL (16 mmol) 트리에틸아민 및 66 mg (0.5 mmol) DMAP의 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었다.

단계 3

tert -부틸 [(1-논-8-엔-1- 일시클로프로필 ) 술포닐 ] 카르바메이트

30 mL THF 중 3 mL (22 mmol) DIPEA의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 13 mL (21 mmol) nBuLi (헥산 중, 1.6 M)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 5 mL THF 중 1.8 g (8 mmol) tert-부틸 (시클로프로필술포닐)카르바메이트의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 2.3 g (9 mmol) 9-요오도-논-1-엔을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에 도달시켰다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 7/3)에 의해 원하는 생성물을 얻었다.

단계 4

1-논-8- 에닐 - 시클로프로판술폰산 아미드

92 mL 디옥산 중 1.7 g (5 mmol) tert-부틸 [(1-논-8-엔-1-일시클로프로필)술포닐]카르바메이트 및 9 mL HCl (디옥산 중, 4 M)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM과 함께 동시 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.70 min, M+H = 246.3.

단계 5

tert -부틸 [(1R,2S)-1-{[(1-논-8-엔-1- 일시클로프로필 ) 술포닐 ] 카르바모일 }-2-비 닐시클로프로 필] 카르바메이트

40 mL THF 중 1.3 g (5.6 mmol) (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판-카르복실산 및 1.4 g (8.4 mmol) CDI의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 1.3 mL (8.4 mmol) DBU, 및 5 mL THF 중 1.4 g (5.8 mmol) 1-논-8-에닐-시클로프로판술폰산 아미드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.99 min, M+H = 455.2.

단계 6

[(1R,2S)-1-(1-논-8- 에닐 - 시클로프로판술포닐아미노카르보닐 )-2-비닐- 시클로프로필 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

370 mL DCM 중 510 mg (1.1 mmol) tert-부틸 [(1R,2S)-1-{[(1-논-8-엔-1-일시클로프로필)-술포닐]카르바모일}-2-비닐시클로프로필]카르바메이트 및 141 mg (0.2 mmol) 호베이다-그럽스 II 촉매의 혼합물을 밤새 40 ℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 분취용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.16 min, M+H = 427.1.

단계 7

(1R,13E,15S)-1-아미노-4- 티아 -3-아자스피로[ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'-시 클로프 로판]-13-엔-2-온 4,4- 디옥시드

155 mg (0.4 mmol) [(1R,2S)-1-(1-논-8-에닐-시클로프로판술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2 mL HCl (디옥산 중, 4 M) 및 2 mL 디옥산의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM과 함께 동시 증발시켜 원하는 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 2.71 min, M+H = 363.3.

실시예 63

N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L-발릴-(4R)-N-[(1R,13E,15S)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4-티아-3- 아자스피로 [ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-13-엔-1-일]-4-{[(4-플루오로-1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일)카르보닐] 옥시 }-L- 프롤린아미드

2 mL DMF 중 13 mg (0.06 mmol) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산, 0.02 mL (0.06 mmol) DIPEA 및 22 mg (0.06 mmol) HBTU의 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후, 33 mg (0.05 mmol) (3R,5S)-5-{[(1R,13E,15S)-4,4-디옥시도- 2-옥소-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-13-엔-1-일]카르바모일}피롤리딘-3-일 4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트를 첨가하였다. 5시간 후, 혼합물을 DCM과 수성 K₂CO₃ 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 10％ KHSO₄ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.36 min, M+H = 802.2.

(3R,5S)-5-{[(1R,13E,15S)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4- 티아 -3-아자스피로[ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-13-엔-1-일] 카르바모일 } 피롤리딘 -3-일 4-플루오로-1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2- 카르복실레이트의 제조

2 mL 디옥산 중 38 mg (0.05 mmol) (3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-{[(1R,13E,15S)-4,4-디옥시도-2-옥소-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-13-엔-1-일]카르바모일}피롤리딘-3-일 4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트 및 2 mL HCl (디옥산 중, 4 M)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM과 함께 동시 증발시켜 원하는 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 2.88 min, M+H = 693.2.

실시예 64

N-[( 시클로펜틸옥시 )카르보닐]-L-발릴-(4R)-N-[(1R,13E,15S)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4- 티아 -3- 아자스피로 [ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-13-엔-1-일]-4-{[(4- 플루오로 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일)카르보닐] 옥시 }-L- 프롤린아미드

6 mL DMF 중 73 mg (0.27 mmol) (S)-2-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산, 0.14 mL (0.32 mmol) DIPEA 및 122 mg (0.32 mmol) HBTU의 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후에 73 mg (0.32 mmol) (3R,5S)-5-{[(1R,13E,15S)-4,4-디옥시도-2-옥소-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-13-엔-1-일]카르바모일}피롤리딘-3-일 4-플루오로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트를 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 DCM과 수성 K₂CO₃ 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 10％ KHSO₄ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분취 용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.32 min, M+H = 836.7.

실시예 65

tert -부틸 (2S,4R)-2-{[(1R,13E,15S)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4- 티아 -3-아자스피로[ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-13-엔-1-일] 카르바모일 }-4-({2-[2-(이 소프로 필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7- 메톡시퀴놀린 -4-일} 옥시 ) 피롤리딘 -1-카 르복실레이 트

2 mL DMF 중 64 mg (0.1 mmol) (2S,4R)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 0.06 mL (0.1 mmol) DIPEA 및 51 mg (0.1 mmol) HBTU의 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후에 40 mg (0.1 mmol) (1R,13E,15S)-1-아미노-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-13-엔-2-온 4,4-디옥시드를 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 DCM과 수성 K₂CO₃ 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 10％ KHSO₄ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.91 min, M+H = 838.2.

실시예 66

N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L-발릴-(4R)-N-[(1R,13E,15S)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4-티아-3- 아자스피로 [ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-13-엔-1-일]-4-({2-[2-(이 소프 로필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7- 메톡시퀴놀린 -4-일} 옥시 )-L- 프롤린아미드

2 mL DMF 중 14 mg (0.07 mmol) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산, 0.03 mL (0.07 mmol) DIPEA 및 25 mg (0.07 mmol) HBTU의 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후에 43 mg (0.06 mmol) (4R)-N-[(1R,13E,15S)-4,4-디옥시도-2-옥소-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-13-엔-1-일]-4-({2-[2-(이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일}옥시)-L-프롤린아미드를 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 DCM과 수성 K₂CO₃ 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 10％ KHSO₄ 용액 및 염 수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 3.89 min, M-H = 935.2.

(4R)-N-[(1R,13E,15S)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4- 티아 -3-아자스피로[ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-13-엔-1-일]-4-({2-[2-( 이소프로필아미노 )-1,3-티아졸-4-일]-7- 메톡시퀴놀린 -4-일} 옥시 )-L- 프롤린아미드의 제조

2 mL 디옥산 중 47 mg (0.06 mmol) tert-부틸 (2S,4R)-2-{[(1R,13E,15S)-4,4-디옥시도-2-옥소-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-13-엔-1-일]카르바모일}-4-({2-[2-(이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 2 mL HCl (디옥산 중, 4 M)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM과 함께 동시 증발시켜 원하는 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 2.65 min, M+H = 773.3.

실시예 67

tert -부틸 (2S,4R)-2-{[(1R,15R)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4- 티아 -3-아자스피로 [비 시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-1-일] 카르바모일 }-4-({2-[2-( 이소프로필아미노 )-1,3-티아졸-4-일]-7- 메톡시퀴놀린 -4-일} 옥시 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트

10 mL DCM 중 82 mg (0.10 mmol) tert-부틸 (2S,4R)-2-{[(1R,13E,15S)-4,4-디옥시도-2-옥소-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-13-엔-1-일]카르바모일}-4-({2-[2-(이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트, 456 mg (2.4 mmol) 칼륨 디아조디카르복실레이트 및 2.4 mL 아세트산 (0.5 M, DCM 중)의 혼합물을 72시간 동안 45 ℃에서 가열하였다. 추가량 (456 mg)의 칼륨 디아조디카르복실레이트 및 1.5 mL 아세트산 (0.5 M, DCM 중)을 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N HCl로 세척하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 CH₃CN과 함께 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 건조시켰다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.00 min, M+H = 838.3.

실시예 68

2 mL DMF 중 4 mg (0.02 mmol) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산, 0.008 mL (0.02 mmol) DIPEA 및 7 mg (0.02 mmol) HBTU의 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후에 12 mg (0.02 mmol) (4R)-N-[(1R,15R)-4,4-디옥시도-2-옥소-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-1-일]-4-({2-[2-(이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일}옥시)-L-프롤린아미드를 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 DCM과 수성 K₂CO₃ 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 10％ KHSO₄ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 4.00 min, M+H = 939.4.

(4R)-N-[(1R,15R)-4,4- 디옥시도 -2-옥소-4- 티아 -3-아자스피로[ 비시클로[13.1.0]헥사데칸 -5,1'- 시클로프로판 ]-1-일]-4-({2-[2-( 이소프로필아미노 )-1,3-티아졸-4-일]-7- 메톡시퀴놀린 -4-일} 옥시 )-L- 프롤린아미드의 제조

1 mL 디옥산 중 88 mg (0.11 mmol) tert-부틸 (2S,4R)-2-{[(1R,15R)-4,4-디옥시도-2-옥소-4-티아-3-아자스피로[비시클로[13.1.0]헥사데칸-5,1'-시클로프로판]-1-일]카르바모일}-4-({2-[2-(이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 1 mL HCl (디옥산 중, 4 M)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM과 함께 동시 증발시켜 원하는 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 얻었다. LC-MS (방법 A): Rt = 2.84 min, M+H = 739.3.

표 E는 본 발명의 추가적인 화합물 (실시예 69 내지 109)을 제공하며, 이들 화합물은 상기 실시예 1 내지 68에 기재된 합성 절차를 통상적으로 변형하여 이용함으로써 제조될 수 있다.

생물학적 활성

실시예 110: HCV NS3 -4A 프로테아제 분석

표 A의 특정 화합물의 HCV NS3-4A 세린 프로테아제에 대한 억제 활성은, 문헌 [Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67] (그의 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 전장 NS3-4A 단백질 (유전자형 1a, 균주 HCV-1) 및 시판되는 내부-켄칭된 플루오로제닉 펩티드 기질을 사용하여 상동성 분석으로 결정하였다.

실시예 111: 루시퍼라제 -기재 HCV 레플리콘 분석

특정 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성은 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 서브게놈 유전자형 1b HCV 레플리콘 세포주 (Huh-Luc/neo-ET)를 사용하여 결정하였으며, 이 때 발현은 HCV RNA 복제 및 번역에 의해 제어된다. 요컨대, 5,000개의 레플리콘 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트의 각각의 웰에 시딩하고, G418 없이 밤새 완전한 배양 배지에서 부착시켰다. 다음날, 배양 배지를 10％ FBS 및 0.5％ DMSO의 존재하에 일련의 희석된 표 A의 화합물을 함유하는 배지로 교체하였다. 표 A의 화합물로 48-시간 처리한 후에, 세포 내의 나머지 루시퍼라제 활성은 브라이트라이트(BriteLite) 시약 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 메사추세츠주 웰리슬리 소재)을 사용하여 LMaxII 플레이트 판독기 (몰레큘라 프로브(Molecular Probe), 인비트로젠(Invitrogen))로 결정하였다. 각각의 데이타 지점은 세포 배양물에서 4회 반복하여 측정한 값의 평균을 나타낸다. IC₅₀은 레플리콘 세포에서 루시퍼라제 활성이 50％ 감소되는 농도이다. 표 A의 화합물의 세포독성은 MTS-기재 세포 생존성 분석으로 평가하였다.

상기 표 A의 화합물은 실시예 110의 프로테아제 분석 또는 실시예 111의 레플리콘 분석 중 적어도 하나로 시험하였으며, 실시예 110 및 111에 언급된 분석 중 적어도 하나에서 약 10 μM 이하의 IC₅₀을 나타내었다.

등가물

당업자는 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대해 다수의 등가물을 인지하고 있거나 또는 통상적인 실험만을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위에 포함된다.

참조문헌 도입

본원에 인용된 모든 특허, 특허 공개 출원 및 다른 참조문헌의 전체 개시 내용은 모두 본원에 포함되는 것으로 간주된다. 동시 계류 중인 출원 U.S.S.N. 60/791,318, U.S.S.N. 60/791,320, U.S.S.N. 60/791,578 및 U.S.S.N. 60/791,611 (이들은 각각 2006년 4월 11일에 출원됨), 및 이들 각각의 전체 개시 내용은 모두 본원에 포함되어 본 발명의 화합물에 적용된다.

Claims

하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

상기 식에서,

마크로사이클인
은 10 내지 25개의 고리 원자를 포함하고;

m, x 및 z는 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;

j, p 및 y는 각 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 각 경우에 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포 닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 잔기에 의해 치환되거나 비치환되고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;

R₃은 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

E는 NR₂₃, C(O)NR₂₃ 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

L₁ 및 L₂는 알킬렌, (CH₂)_i-FG-(CH₂)_k, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

i 및 k는 0 내지 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

L₃은 존재하지 않거나, 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 2가 에틸렌은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C₀-C₆알킬, 히드록실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

FG는 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)_p, NR₂₃, C(O), C(O)NR₂₃, NR₂₃C(O), OC(O)NR₂₃, NR₂₃C(O)O, NR₂₃C(O)NR₂₃, S(O)_pNR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

R₂₃은 각 경우에 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ R₁₆, R₁₅, R₁₇, R₂₂ 및 V는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 X₁ 및 X₂로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 0 내지 5회 추가로 치환될 수 있고;

X₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X₁은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 선택된 X₂ 잔기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있고;

X₂는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 우레이도, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;

R₁₄는 C(O) 또는 S(O)_p이고;

V는 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)_p, N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²는 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₂ _-4-알케닐, C₂ _-4-알키닐, C₁ _-4-알콕시, C₂ _-4-알케닐옥시, C₂ _-4-알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, 카르복실레이트, 카르복스아미도, 모노- 및 디-알킬아미노, 또는 모노- 및 디-알킬카르복스아미도에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

R₂₂ 및 R₁₆은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₇ 및 R₁₅는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₇은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆은 함께 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리를 형성할 수 있고, R₇ 및 R₂₂는 존재하지 않고, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁ 및 R₂는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₇ 및 R₁₆은함께 화학식
의 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서

n 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

X는 O, S, N, NR₅, CR₅ 또는 CR₅R_5a이고,

R₄는 H, C₁ _-6-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R₅는 H, 히드록실, 옥소, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C_0-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로사이클-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, C₃ _-8-시클로알킬옥시, 아릴옥시, NR₂₃COR₂₃, CONR₂₃R₂₃, NR₂₃CONHR₂₃, OCONR₂₃R₂₃, NR₂₃COOR₂₃, OCOR₂₃, COOR₂₃, 아릴-C(O)O, 아릴-C(O)NR₂₃, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C(O)O, 헤테로아릴-C(O)NR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알킬 또는 C₁ _-4-알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R_5a는 H, 히드록실, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₄ 및 R₅는 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는

R₅ 및 R_5a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C_2-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시드, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C₁ _-8-할로알콕시드, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시드, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로시클릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 융합 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C_1-4알카노일, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, C_1-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖고,

R₆ 및 R_6a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₆ 및 R_6a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시드, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C₁ _-8-할로알콕시드, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시드, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8- 알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로시클릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 융합 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, C₁ _-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖는다.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고; E가 C(O)NH 또는 NHSO₂NH인 화합물.
제1항에 있어서, 마크로사이클인
가 12 내지 22개의 고리 원자를 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 마크로사이클인
가 14 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서,

L₁이 C₁-C₆알킬렌, C₃-C₇시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환되고;

L₂가 C₁-C₆알킬렌 및 C₂-C₆알케닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각이 C₁-C₄알 킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환되고;

L₃이 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 메틸 또는 에틸 잔기에 의해 치환된 2가 에틸렌 잔기인 화합물.
제6항에 있어서, L₁이 C₂-C₄알킬렌, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌, 2,3-피리딜렌, 3,4-피리딜렌, 1,7-인돌릴렌 또는 2,7-인돌릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₂플루오로알킬, C₁-C₂플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 및 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드로부터 선택된 0 내지 3개의 잔기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 0 내지 2개의 C₁-C₄알킬 잔기에 의해 치환된 시클로프로필 고리를 형성하고; E가 C(O)NH인 화합물.
제1항에 있어서,

E가 C(O)NH이고;

R₁이 H 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R₂가 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄플루오로알킬, C₂-C₄알케닐 또는 C₃-C₇시클로알킬C₀ _- ₂알킬인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 II>
제10항에 있어서,

x가 0 또는 1이고;

n이 0 또는 1이고;

R₁₄가 C(O) 또는 S(O)_p이고;

R₁이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂가 C₁ _-4-알킬, C(O)C_1-4-알킬, C(O)OC_1-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₁ 및 R₂가 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X가 O, NR₅ 또는 CR₅R_5a이고;

R₄가 H, C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R₅가 H, 히드록실, 옥소, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C_0-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R_5a가 H, 히드록실, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₄ 및 R₅가 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각이 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 치환될 수 있거나; 또는

R₅ 및 R_5a가 함께 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 스피로카르보시클릭 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시드, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C_0-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆ 및 R₁₃이 H이고;

R₉ 및 R₁₂가 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

x가 0인 경우, R₁₀ 및 V가 아미드 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 시클로프로필 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
제11항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 수소이고, R₅가 피페리딘, 페닐, 피리디닐, 피리디닐옥시 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐 및 피리디닐 기가 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제11항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 수소이고, R⁵가

로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R²¹이 독립적으로 C₁ _-4-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제11항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R₄가 수소이고, R₅ 및 R_5a가 조합되어 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3- 내지 6-원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제11항에 있어서, 2가 잔기인
가

로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R_e가 존재하지 않거나, 또는 C(O) 또는 S(O)₂이고; R_g가 수소이거나, 또는 C₁ _- ₆알킬, 아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테로아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테 로시클릴C_0- ₄알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬C₀ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시-C₀ _- ₄알킬, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C_1-8-할로알콕시, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-아미노-C₀ _-4알킬, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제10항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸, R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C_3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 III>
제17항에 있어서,

R₃이 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _-6-시클로알킬C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₈, R₁₁, R₁₅ 및 R₂₂가 H, 알킬-아릴, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, N(H)-C₁ _-4-알킬 및 C_3-6-시클로알킬C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀ 및 R₁₇이 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆이 함께, 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리가 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₆ 및 R₁₇이 함께, 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리가 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제17항에 있어서,

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₃이 H이고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬C₀ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉ 및 R₁₂가 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C_1-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제17항에 있어서, V가 R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 tert-부틸, C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬로부터 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 IX>
제21항에 있어서,

y가 0 또는 1이고;

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₇이 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬, C₁ _-6-시클로알킬, (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬, 아릴, 알킬-아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉가 H, C₁ _-4-알킬 및 C₁ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₂가 H, C₁ _-4-알킬, C₁ _-6-시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

R₁₁ 및 V가 추가로 치환될 수 있는 5-원 고리인
를 형성하는 것인 화합물.
제21항에 있어서, R₁₇이 H, 시클로프로필C₀-C₂알킬, 시클로펜틸C₀-C₂알킬, 페닐C₁-C₂알킬 및 나프틸C₁-C₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제21항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸, R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C_1-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

상기 식에서,

마크로사이클인
은 10 내지 25개의 고리 원자를 포함하고;

m, x 및 z는 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;

j, p 및 y는 각 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 각 경우에 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 잔기 에 의해 치환되거나 비치환되고; 여기서 X₂는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;

R₃은 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

E는 NR₂₃, C(O)NR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

L₁ 및 L₂는 알킬렌, (CH₂)_i-FG-(CH₂)_k, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

i 및 k는 0 내지 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

L₃은 존재하지 않거나, 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 2가 에틸렌은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C₀-C₆알킬, 히드록실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

FG는 O, S(O)_p, NR₂₃, C(O), C(O)NR₂₃, NR₂₃C(O), OC(O)NR₂₃, NR₂₃C(O)O, NR₂₃C(O)NR₂₃, S(O)_pNR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

R₂₃은 각 경우에 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ R₁₆, R₁₅, R₁₇, R₂₂ 및 V는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 독립적으로 X₁ 및 X₂에 의해 1회 이상 추가로 치환될 수 있고;

X₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 시클로알킬-알 킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X₁은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 선택된 X₂ 잔기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있고;

X₂는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 우레이도, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;

R₁₄는 C(O) 또는 S(O)_p이고;

V는 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)_p, N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²는 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₂ _-4-알케닐, C₂ _-4-알키닐, C₁ _-4-알콕시, C₂ _-4-알케닐옥시, C₂ _-4-알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, 카르복실레이트, 카르복스아미도, 모노- 및 디-알킬아미노, 또는 모노- 및 디-알킬카르복스아미도에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

R₂₂ 및 R₁₆은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₇ 및 R₁₅는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₇은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆은 함께 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리를 형성할 수 있고, R₇ 및 R₂₂는 존재하지 않고, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁ 및 R₂는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₇ 및 R₁₆은함께 화학식
의 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서

n 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

X는 O, S, N, NR₅, CR₅ 또는 CR₅R_5a이고,

R₄는 H, C₁ _-6-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R₅는 H, 히드록실, 옥소, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬 -C_0-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로사이클-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, C₃ _-8-시클로알킬옥시, 아릴옥시, NR₂₃COR₂₃, CONR₂₃R₂₃, NR₂₃CONHR₂₃, OCONR₂₃R₂₃, NR₂₃COOR₂₃, OCOR₂₃, COOR₂₃, 아릴-C(O)O, 아릴-C(O)NR₂₃, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C(O)O, 헤테로아릴-C(O)NR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알킬 또는 C₁ _-4-알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R_5a는 H, 히드록실, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₄ 및 R₅는 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는

R₅ 및 R_5a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C_2-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시드, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C₁ _-8-할 로알콕시드, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시드, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로시클릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 융합 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C_1-4알카노일, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, C_1-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖고,

R₆ 및 R_6a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₆ 및 R_6a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시드, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C₁ _-8-할로알콕시드, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시드, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C_0-4-알킬, 헤테로시클릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 융합 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, C₁ _-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖는다.
제25항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
제25항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고; E가 C(O)NH, NHSO₂ 또는 NHSO₂NH인 화합물.
제25항에 있어서, 마크로사이클인
가 12 내지 22개의 고리 원자를 포함하는 것인 화합물.
제25항에 있어서, 마크로사이클인
가 14 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 것인 화합물.
제25항에 있어서,

L₁이 C₁-C₆알킬렌, C₃-C₇시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환되고;

L₂가 C₁-C₆알킬렌 및 C₂-C₆알케닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각이 C₁-C₄알 킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환되고;

L₃이 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 메틸 또는 에틸 잔기에 의해 치환된 2가 에틸렌 잔기인 화합물.
제30항에 있어서, L₁이 C₂-C₄알킬렌, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌, 2,3-피리딜렌, 3,4-피리딜렌, 1,7-인돌릴렌 또는 2,7-인돌릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₂플루오로알킬, C₁-C₂플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 및 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드로부터 선택된 0 내지 3개의 잔기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제25항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 0 내지 2개의 C₁-C₄알킬 잔기에 의해 치환된 시클로프로필 고리를 형성하고; E가 C(O)NH, NHSO₂ 또는 NHSO₂NH인 화합물.
제25항에 있어서,

E가 C(O)NH, NHSO₂ 또는 NHSO₂NH이고;

R₁이 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R₂가 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄플루오로알킬, C₂-C₄알케닐 또는 C₃-C₇시클로알킬C₀ _- ₂알킬인 화합물.
제25항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 II>
제34항에 있어서,

x가 0 또는 1이고;

n이 0 또는 1이고;

R₁₄가 C(O) 또는 S(O)_p이고;

R₁이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂가 C₁ _-4-알킬, C(O)C_1-4-알킬, C(O)OC_1-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₁ 및 R₂가 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X가 O, NR₅ 또는 CR₅R_5a이고;

R₄가 H, C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R₅가 H, 히드록실, 옥소, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C_0-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R_5a가 H, 히드록실, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₄ 및 R₅가 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있으며, 이들 각각이 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 치환될 수 있거나; 또는

R₅ 및 R_5a가 함께 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 스피로카르보시클릭 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시드, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆ 및 R₁₃이 H이고;

R₉ 및 R₁₂가 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)_p, N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시, C₂ _- ₄알케닐옥시, C_2-4알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

x가 0인 경우, R₁₀ 및 V가 아미드 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 시클로프로필 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
제35항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 수소이고, R₅가 피페리딘, 페닐, 피리디닐, 피리디닐옥시 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐 기가 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제35항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 수소이고, R₅가

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R²¹이 독립적으로 C₁ _-4-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제35항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R₄가 수소이고, R₅ 및 R_5a가 조합되어 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C_0-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3- 내지 6-원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제35항에 있어서 2가 잔기인
가

로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R_e가 존재하지 않거나, 또는 C(O) 또는 S(O)₂이고; R_g가 수소이거나, 또는 C₁ _- ₆알킬, 아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테로아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테로시클릴C_0- ₄알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬C₀ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시-C₀ _- ₄알킬, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C_1-8-할로알콕시, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-아미노-C₀ _-4알킬, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제34항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸, R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C_1-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의 해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제25항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 III>
제41항에 있어서,

R₃이 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _-6-시클로알킬C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₈, R₁₁, R₁₅ 및 R₂₂가 H, 알킬-아릴, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, N(H)-C₁ _-4-알킬 및 C_3-6-시클로알킬C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀ 및 R₁₇이 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆이 함께, 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리가 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₆ 및 R₁₇이 함께, 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리가 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R₁₃이 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)_p, N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, O-C₃ _- ₇시클로알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C_1-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테 로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제41항에 있어서,

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₃이 H이고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉ 및 R₁₂가 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥 시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제41항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸, R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C_1-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제25항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 IX>
제45항에 있어서,

y가 0 또는 1이고;

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₇이 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬, C₁ _-6-시클로알킬, (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬, 아릴, 알킬-아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉가 H, C₁ _-4-알킬 및 C₁ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₂가 H, C₁ _-4-알킬, C₁ _-6-시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥 시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

R₁₁ 및 V가 추가로 치환될 수 있는 5-원 고리인
를 형성하는 것인 화합물.
제45항에 있어서, R₁₇이 H, 시클로프로필C₀-C₂알킬, 시클로펜틸C₀-C₂알킬, 페닐C₁-C₂알킬 및 나프틸C₁-C₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제45항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸, R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C_1-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

상기 식에서,

마크로사이클인
은 10 내지 25개의 고리 원자를 포함하고;

m, x 및 z는 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;

j, p 및 y는 각 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 잔기에 의해 치환되거나 비치환되고; 여기서 X₂는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알 콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;

R₃은 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

E는 NR₂₃, C(O)NR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

L₁은 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이는 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

L₂는 알킬렌, (CH₂)_i-FG-(CH₂)_k, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X₁ 또는 X₂ 기에 의해 치환되고;

i 및 k는 0 내지 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

L₃은 존재하지 않거나, 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 2가 에틸렌은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C₀-C₆알킬, 히드록 실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

FG는 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)_p, NR₂₃, C(O), C(O)NR₂₃, NR₂₃C(O), OC(O)NR₂₃, NR₂₃C(O)O, NR₂₃C(O)NR₂₃, S(O)_pNR₂₃, NR₂₃S(O)_p 및 NR₂₃S(O)_pNR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;

R₂₃은 각 경우에 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;

R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ R₁₆, R₁₅, R₁₇, R₂₂ 및 V는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 독립적으로 X₁ 및 X₂에 의해 1회 이상 추가로 치환될 수 있고;

X₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기 서 X₁은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 선택된 X₂ 잔기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있고;

X₂는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 우레이도, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;

R₁₄는 C(O) 또는 S(O)_p이고;

V는 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)_p, N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²는 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₂ _-4-알케닐, C₂ _-4-알키닐, C₁ _-4-알콕시, C₂ _-4-알케닐옥시, C₂ _-4-알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, 카르복실레이트, 카르복스아미도, 모노- 및 디-알킬아미노, 또는 모노- 및 디-알킬카르복스아미도에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

R₂₂ 및 R₁₆은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₇ 및 R₁₅는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₇은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆은 함께 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리를 형성할 수 있고, R₇ 및 R₂₂는 존재하지 않고, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁ 및 R₂는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₇ 및 R₁₆은함께 화학식
의 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서

n 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

X는 O, S, N, NR₅, CR₅ 또는 CR₅R_5a이고,

R₄는 H, C₁ _-6-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R₅는 H, 히드록실, 옥소, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C_0-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로사이클-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, C₃ _-8-시클로알킬옥시, 아릴옥시, NR₂₃COR₂₃, CONR₂₃R₂₃, NR₂₃CONHR₂₃, OCONR₂₃R₂₃, NR₂₃COOR₂₃, OCOR₂₃, COOR₂₃, 아릴-C(O)O, 아릴-C(O)NR₂₃, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C(O)O, 헤테로아릴-C(O)NR₂₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알킬 또는 C₁ _-4-알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R_5a는 H, 히드록실, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₄ 및 R₅는 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는

R₅ 및 R_5a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C_2-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시드, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C₁ _-8-할로알콕시드, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시드, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로시클릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 융합 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C_1-4알카노일, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, C_1-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖고,

R₆ 및 R_6a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₆ 및 R_6a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시드, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C_1-8-할로알콕시드, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시드, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C_0-4-알킬, 헤테로시클릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 융합 또는 스피로시클릭 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬아미노, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, C₁ _-4-알콕시카르보닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖는다.
제49항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
제49항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고; E가 C(O)NH, NHSO₂ 및 NHSO₂NH인 화합물.
제49항에 있어서, 마크로사이클인
가 12 내지 22개의 고리 원자를 포함하는 것인 화합물.
제49항에 있어서, 마크로사이클인
가 14 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 것인 화합물.
제49항에 있어서,

L₁이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환된 C₃-C₇시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;

L₂가 C₁-C₆알킬렌 및 C₂-C₆알케닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₄플루오로알킬, C₁-C₄플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 잔기에 의해 치환되고;

L₃이 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 메틸 또는 에 틸 잔기에 의해 치환된 2가 에틸렌 잔기인 화합물.
제54항에 있어서, L₁이 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌, 2,3-피리딜렌, 3,4-피리딜렌, 1,7-인돌릴렌 또는 2,7-인돌릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록실, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₄알킬아미노, 할로겐, 시아노, C₁-C₂플루오로알킬, C₁-C₂플루오로알콕시, COOH, 카르복스아미드 (CONH₂), 및 모노- 및 디-C₁-C₄알킬카르복스아미드로부터 선택된 0 내지 3개의 잔기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제49항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합되어 0 내지 2개의 C₁-C₄알킬 잔기에 의해 치환된 시클로프로필 고리를 형성하고; 및 E가 C(O)NH, NHSO₂ 및 NHSO₂NH인 화합물.
제49항에 있어서,

E가 C(O)NH, NHSO₂ 및 NHSO₂NH이고;

R₁이 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R₂가 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄플루오로알킬, C₂-C₄알케닐 또는 C₃-C₇시클로알킬C₀ _- ₂알킬인 화합물.
제49항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 II>
제58항에 있어서,

x가 0 또는 1이고;

n이 0 또는 1이고;

R₁₄가 C(O) 또는 S(O)_p이고;

R₁이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂가 C₁ _-4-알킬, C(O)C_1-4-알킬, C(O)OC_1-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₁ 및 R₂가 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X가 O, NR₅ 또는 CR₅R_5a이고;

R₄가 H, C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R₅가 H, 히드록실, 옥소, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C_0-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

R_5a가 H, 히드록실, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬 및 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₄ 및 R₅가 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각이 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 치환될 수 있거 나; 또는

R₅ 및 R_5a가 함께 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 스피로카르보시클릭 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시드, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C_0-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆ 및 R₁₃이 H이고;

R₉ 및 R₁₂가 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂- 아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

y가 0인 경우, R₁₀ 및 V가 아미드 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 시클로프로필 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
제58항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 수소이고, R₅가 피페리딘, 페닐, 피리디닐, 피리디닐옥시 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐 기가 독립적으로 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제58항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R_5a가 수소이고, R₅가

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R²¹이 독립적으로 C₁ _-4-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제58항에 있어서, X가 CR₅R_5a이고, R₄가 수소이고, R₅ 및 R_5a가 조합되어 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 페닐-C₀ _-4-알킬, 나프틸-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 3- 내지 6-원 스피로시클릭 카르보사이클을 형성하거나, 또는 2개의 치환기가 함께 융합 또는 스피로시클릭 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각이 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제58항에 있어서, 2가 잔기인
가

로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R_e가 존재하지 않거나, 또는 C(O) 또는 S(O)₂이고; R_g가 수소이거나, 또는 C₁ _- ₆알킬, 아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테로아릴C₀ _- ₄알킬, 헤테로시클릴C_0-4알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬C₀ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, C₁ _-8-알콕시-C₀ _- ₄알킬, C₁ _-8-할로알킬, C₂ _-8-할로알케닐, C₂ _-8-할로알키닐, C_1-8-할로알콕시, C₁ _-8-알킬티오, C₁ _-8-알킬술포닐, C₁ _-8-알킬술폭시, C₁ _-8-알카노일, C₁ _-8-알콕시카르보닐, C₃ _-7-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴-C₀ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₀ _-4-알킬, COOH, C(O)NH₂, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-카르복스아미드, 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬-아미노-C₀ _-4알킬, SO₃H, SO₂NH₂, 및 모노- 및 디-C₁ _-4-알킬술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독 립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환되는 것인 화합물.
제58항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸, R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C₃ _-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C_1-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제49항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 III>
제65항에 있어서,

R₃이 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _-6-시클로알킬C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₈, R₁₁, R₁₅ 및 R₂₂가 H, 알킬-아릴, C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, N(H)-C₁ _-4-알킬 및 C_3-6-시클로알킬C₀-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀ 및 R₁₇이 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R₁₅ 및 R₁₆이 함께, 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리가 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 또는

R₁₆ 및 R₁₇이 함께, 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리가 0 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이 클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제65항에 있어서,

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₃이 H이고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬-C₀ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉ 및 R₁₂가 각각 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬 및 (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)_p, N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
제65항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸, R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C_3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제49항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.

<화학식 IX>
제69항에 있어서,

y가 0 또는 1이고;

R₃이 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₇이 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _-4-알킬, C₁ _-6-시클로알킬, (CH₂)_0-4-C₃ _-6-시클로알킬, 아릴, 알킬-아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있고;

R₈, R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 H 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉가 H, C₁ _-4-알킬 및 C₁ _-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₂가 H, C₁ _-4-알킬, C₁ _-6-시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V가 -Q¹-Q²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q¹이 존재하지 않거나, 또는 C(O), N(H), N(C₁ _-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO₂CH₃) 또는 C=N-COH이고, Q²가 H, C₁ _-4-알킬, C=N-COH-C₁ _-4-알킬, O-C₁ _-4-알킬, NH₂, N(H)-C₁ _-4-알킬, N(C₁ _-4-알킬)₂, SO₂-아릴, SO₂-C_1-4-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₀ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥 시, C₂-C₄알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4-알킬, 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는

R₁₁ 및 V가 추가로 치환될 수 있는 5-원 고리인
를 형성하는 것인 화합물.
제69항에 있어서, R₁₇이 H, 시클로프로필C₀-C₂알킬, 시클로펜틸C₀-C₂알킬, 페닐C₁-C₂알킬 및 나프틸C₁-C₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제69항에 있어서, V가 C(O)-N(H)-t-부틸, R₂₀ 또는 C(O)-R₂₀이고, 여기서 R₂₀이 C_3-6-시클로알킬, 페닐, 피라진, 벤조옥사졸, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸, 벤조이미다졸, 피리미딘, 티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아졸 1,1-디옥시드 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐 원자, CF₃, C₁ _-4-알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, C₂-C₄알키닐옥시 또는 C₃ _-6-시클로알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제73항에 있어서, 하나 이상의 추가의 HCV-조절 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
제73항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 Sch 503034, ITMN-191 및 VX-950으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제73항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 인터페론 또는 유도체화된 인터페론인 제약 조성물.
제76항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 림프모구양 인터페론 및 인터페론 타우(tau)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항-C형 간염 바이러스 활성을 갖는 상기 화합물이 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 향상시키는 화합물, 이중 가닥 RNA, 토브라마이신과 복합체를 형성한 이중 가닥 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제74항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제인 제약 조성물.
제78항에 있어서, 시토크롬 P450 억제제가 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제약상 허용되는 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HCV-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애를 치료하는 방법.
제80항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제약상 허용되는 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법.
제약상 허용되는 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법.
세린 프로테아제를 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제 활성을 억제하는 방법.
제84항에 있어서, NS2 프로테아제의 활성이 억제되는 것인 방법.
제84항에 있어서, NS3 프로테아제의 활성이 억제되는 것인 방법.
제84항에 있어서, NS3 헬리카제의 활성이 억제되는 것인 방법.
제84항에 있어서, NS5a 단백질의 활성이 억제되는 것인 방법.
제84항에 있어서, NS5b 폴리머라제의 활성이 억제되는 것인 방법.
제84항에 있어서, NS3 프로테아제와 NS4A 보조인자 사이의 상호작용이 파괴되는 것인 방법.
제84항에 있어서, HCV의 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 연결부 중 하나 이상의 분리가 방지 또는 변경되는 것인 방법.
제84항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, HCV-관련 장애가 그의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료되는 것인 방법.
제92항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
HCV 생활사에서 임의의 표적과 상호작용하는 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 양으로 HCV 활성의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법.
제94항에 있어서, 표적이 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및 NS5b 폴리머라제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
대상체 내의 HCV RNA 부하량이 감소되도록 제약상 허용되는 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HCV RNA 부하량의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV RNA 부하량을 감소시키는 방법.
HCV-관련 장애가 치료되도록 이를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법.
HCV-관련 장애가 치료되도록 이를 필요로 하는 대상체에게 제약상 유효량의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 유효량의 추가의 HCV-조절 화합물과 함께 투여하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애의 치료 방법.
제98항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 Sch 503034, ITMN-191 및 VX-950으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제98항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 인터페론 또는 유도체화된 인터페론인 방법.
제100항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 림프모구양 인터페론 및 인터페론 타우로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항-C형 간염 바이러스 활성을 갖는 상기 화합물이 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 향상시키는 화합물, 이중 가닥 RNA, 토브라마이신과 복합체를 형성한 이중 가닥 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제98항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제인 방법.
제102항에 있어서, 시토크롬 P450 억제제가 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제98항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
세포를 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 방법.
HCV-관련 장애를 치료하기 위해 유효량의 HCV-조절 화합물을 사용하는 설명서와 함께 포장된, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 HCV-조절 화합물을 포함하는 포장된 HCV-관련 장애 치료제.
제106항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료제.
제약상 허용되는 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염, 간 경화증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 치료하는 방법.
제80항에 있어서, HCV가 임의의 HCV 유전자형으로부터 선택되는 것인 방법.
제80항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 1, 2 및/또는 3으로부터 선택되는 것인 방법.