JP5833022B2 - Ｃ型肝炎ウィルス阻害剤としてのポリ複素環式化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、C型肝炎ウィルス（HCV）に対して抗ウィルス活性を有し、HCV感染治療において有用な新規C型肝炎ウィルス（HCV）NS3プロテアーゼ複製阻害剤化合物に関する。より詳細には、本発明は、大環状構造と直鎖構造をもち、特にトリヘテロ官能基を有する新規ポリ複素環式化合物、及びこれらを使用するための方法と応用、ならびにこうした化合物を作製するための方法に関する。
HCVは、非A型、非B型肝炎の主な原因であり、フラビウイルス科の正の単鎖ＲＮＡウィルスである。HCVは、ヌクレオカプシドタンパク質（C）、エンベロープタンパク質（E1とE2）及びいくつかの非構造タンパク質（NS1、NS2、NS3、NS4a、NS5aとNS5b）を含む。NS3タンパク質はセリンプロテアーゼ活性を有し、ウィルス複製と伝染力にとって不可欠であると思われる。そして、黄熱ウィルスNS3プロテアーゼの突然変異がウィルス伝染力を減少させたという事実から、NS3プロテアーゼの重要性は推論された。[Reference: Chamber et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 8898-8902 (1990)]。
現在のところ、HCVに感染した患者は、慢性感染症を患っている確率が高く、そのため、肝硬変、これが進行した肝細胞癌および末期肝疾患を発症する危険性が高い。HCVは、肝細胞癌の最も一般的な原因であり、人間の健康に大きな問題の一つである。HCV感染者の数は世界人口の2-15 %と推定されているが、HCVをコントロールまたは治療するのに有効なワクチンまたは治療剤はない[reference: WO 89/04669; Lavanchy, J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999); Alter, J. Hepatology, 3l (Suppl. 1), 88-91 (1999); and Alberti et al, J. Hepatology, 3l (Suppl. 1), 17-24 (1999)].
チンパンジーのモデルで、HCV NS3プロテアーゼの活性部位の突然変異がHCV感染症を完全に阻害したことが証明された。[reference: Rice et al, J. Virol. 74 (4) 2046-51 (2000)]. さらに、HCV NS3セリンプロテアーゼはNS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a、NS5A/NS5B接合部のタンパク質分解を促進することがわかって、このように、ウィルス複製の間、4つのウィルスタンパク質を生み出す役割を果たす。[reference: US 2003/0207861]. したがって、HCV NS3セリンプロテアーゼ酵素は、HCV感染症の新たな阻害剤を開発する魅力的かつ効果的なターゲットである。これまでのところ、グローバルな研究機関や医薬品によって報告された潜在的なNS3 HCVプロテアーゼ阻害剤が様々な種類がある。例えば、WO2010033466、WO2010075127、US20100003214、US20100022578、US20100029715、US20100041889、WO2009134624、WO2009010804、US20090269305、WO2008057209、WO2008057208、WO2007015787、WO2005037214、WO200218369、WO200009558、WO200009543、WO199964442、WO199907733、WO199907734、WO199950230、WO199846630、WO199817679、US5,990,276。Dunsdon et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 1571-1579 (2000); Llinas-Brunet et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 2267-2270 (2000); and S. LaPlante et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 2271-2274 (2000).
現今、HCV感染に関連付けられる免疫または寛解が不足のために、HCVによって引き起こされた肝炎は他の型の肝炎と比較して治療することが難しい。現在、使用可能な唯一の抗HCV療法は、インターフェロン-α（interferon-alpha）、インターフェロン-α（interferon-alpha）/リバビリン（ribavirin）の組み合わせ、およびペグインターフェロン-α（pegylated interferon-a）である。しかし、インターフェロン-a（interferon-alpha）またはインターフェロン-α（interferon-alpha）/リバビリン（ribavirin）の組み合わせの持続的な応答率は<50％であることが判明され、患者は、これらの治療薬の副作用で大幅に苦しむ。[reference: Walker, DDT, 4, 518-529 (1999); Weiland, FEMS Microbial. Rev., 14, 279-288 (1994); and WO 02/18369]. HCV感染を制御する重要性に基づいて、本発明の目的は、HCV NS3プロテアーゼの複製を阻害するためのより効果的かつ優れた忍容性治療薬を開発することである。
本発明は、二種類の新規ポリ複素環式化合物に関する。新規ポリ複素環式化合物は、以下の大環状構造をもつ化学式Ia-Ib と直鎖構造をもつ化学式IIa-Iibの構造があり、特にトリヘテロ官能基を有する場合、C型肝炎ウイルス（HCV）のNS3プロテアーゼ複製を阻害するのに高く強力で、効果的であることが評価された。本発明はさらに、HCV治療の治療薬として開発された一つまたは複数の新規化合物（立体異性体の純粋形或は混合物、溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩）と既存の薬物を含む医薬組成物に関する。
本発明の第一の実施形態は、下記した通りの式Ia或はIbによって表される新規ポリヘテロ化合物である。
Figure 0005833022
式中、
m = 0、1または2であり、
n = 0、1または2であり、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C20アルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールオキシカルボニル基或はC2-C20複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C6-C20アリール基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールコキシカルボニル基、C2-C20へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C20ヘトロ環アリール基、C1-C20アルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、 C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20アミド基、C1-C20アミドカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド、C6-C20アリールスルホンアミド基、或はC1-C20アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Lは酸素、硫黄、スルホンキシド(-SO-)、スルホンニル(-SO2-)、カルボニル基、-C（Rb）（Rc）-、C1-C20アルケニル基、C1-C20アルコキシ基、C2-C20複素環基、C2-C20ヘテロ環アルコキシ基、C1-C20アミノ基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、或はC6-C20アリールオキシカルボニル基である。
Tは窒素(N)、酸素(O)或はCHであり、
Uは炭素(C)、硫黄(S)、スルホンキシド(-SO-)、リン(P)或は燐酸エステルであり、
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C3-C20シクロアルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C3-C20シクロアルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールアミノ基、C4-C20ヘテロアリールアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基、C1-C20アルコキシスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C20アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C20アリールアミノスルホンアミド基、C1-C20尿素基、C1-C20チオウレイド基、C1-C20燐酸エステル、或はC1-C20硼酸エステルである。
R1とR2はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH2)、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C3-C20シクロアルコキシ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アルキルアミノ基、C3-C20シクロアルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アルコキシカルボニルアミノ基、C6-C20アリールオキシカルボニルアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基、或はC1-C20アミノスルホンアミド基である。
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C20アルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールオキシカルボニル基或はC2-C20複素環基である。
本発明は好ましい具体例として、一般式Ia-Ibである。
式中：m = 0、1または2であり、
n = 0、1または2であり、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C15アルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールオキシカルボニル基或はC2-C15複素環基である。
“・・・・”は二重結合である場合、、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C6-C15アリール基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールコキシカルボニル基、C2-C15へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C15ヘトロ環アリール基、C1-C15アルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、 C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15アミド基、C1-C15アミドカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド、C6-C15アリールスルホンアミド基或はC1-C15アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Lは酸素、硫黄、スルホンキシド(-SO-)、スルホンニル(-SO2-)、カルボニル基、-C（Rb）（Rc）-、C1-C15アルケニル基、C1-C15アルコキシ基、C2-C15複素環基、C2-C15複素環アルコキシ基、C1-C15アミノ基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基或はC6-C15アリールオキシカルボニル基である。
Tは窒素(N)、酸素(O)或はCHであり、
Uは炭素(C)、硫黄(S)、スルホンキシド(-SO-)、リン(P)或は燐酸エステルであり、
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C3-C15シクロアルコキシ基、C1-C15アルキルアミノ基、C3-C15シクロアルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールアミノ基、C4-C15複素環アリールアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基、C1-C15アルコキシスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C15アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C15アリールアミノスルホンアミド基、C1-C15尿素基、C1-C15チオウレイド基、C1-C15燐酸エステル或はC1-C15硼酸エステルである。
R1とR2各はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH2)、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C3-C15シクロアルコキシ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アルキルアミノ基、C3-C150シクロアルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アルコキシカルボニルアミノ基、C6-C15アリールオキシカルボニルアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基或はC1-C15アミノスルホンアミド基である。
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C15アルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールオキシカルボニル基或はC2-C15複素環基である。
本発明はより好ましい具体例として、一般式Ia-Ibである。
式中、
m = 0、1または2であり、
n = 0、1または2であり、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C6-C8アリール基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C12アリールオキシカルボニル基或はC2-C12複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C6-C12アリール基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C6-C8アリールオキシ基、C6-C8アリールコキシカルボニル基、C2-C8へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C8ヘトロ環アリール基、C1-C8アルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、 C6-C8アリールアミノ基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8アミド基、C1-C8アミドカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド、C6-C12アリールスルホンアミド基、或はC1-C8アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Lは酸素、硫黄、スルホンキシド(-SO-)、スルホンニル(-SO2-)、カルボニル基、-C（Rb）（Rc）-、C1-C8アルケニル基、C1-C8アルコキシ基、C2-C8複素環基、C2-C8複素環アルコキシ基、C1-C8アミノ基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールオキシ基或はC6-C12アリールオキシカルボニル基である。
Tは窒素(N)、酸素(O)或はCHであり、
Uは炭素(C)、硫黄(S)、スルホンキシド(-SO-)、リン(P)或は燐酸エステルであり、
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルコキシ基、C1-C8アルキルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールアミノ基、C4-C8ヘテロアリールアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基、C1-C8アルコキシスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C8アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C12アリールアミノスルホンアミド基、C1-C8尿素基、C1-C8チオウレイド基、C1-C8燐酸エステル、或はC1-C8硼酸エステルである。
R1とR2各はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH2)、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルコキシ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アルキルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アルコキシカルボニルアミノ基、C6-C12アリールオキシカルボニルアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基、或C1-C8アミノスルホンアミド基であり、
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C8アリールオキシカルボニル基或はC2-C8複素環基である。
本発明は特に好ましい具体例として、一般式Ia-Ibである。
式中、
m =1または2であり、
n =1または2であり、
p = 1であり、
q = 1であり、
r = 0、1または2であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は大環状中にシクロプロピルアミノカルボニルと結合する場合、二重結合であり、
“・・・・” 点線はR10と結合する場合、一重結合であり、
R10は水素であり、
“・・・・”点線はD、E、E1、Gと他のシクロ官能基になる三環中に一重結合であり、
DとGはそれぞれの酸素であり、
EとE1各はそれぞれの-CH2-であり、
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接結合する。
Lは-CH2-であり、
Tは窒素(N)或はCHであり、
Uは炭素(C)であり、
WとXそれぞれの酸素であり、
Yは窒素(N)或はCHである、
Zはヒドロキシル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロスルホンアミド基、C6-C10アリールスルホンアミド基であり、
R1は水素(H)、 C6-C10アリールアミノ基、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ基、C2-C6複素環アミノ基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、或はC6-C10アリールスルホンアミド基であり、
R2、R3、R4、R5、とR6はそれぞれの水素であり、
R7、R8とR9はそれぞれの水素である。
本発明の第二の実施形態は、下記した通りの式IIa或はIIbによって表される新規ポリヘテロ化合物である。
Figure 0005833022
または立体異性体、溶媒化合物、水化物、互変異性体、エステル化またはアミド化のプロドラッグ、医薬として許容できるこれらの塩と混合物である。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である、R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C20アルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールオキシカルボニル基或はC2-C20複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄であり、
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C6-C20アリール基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールコキシカルボニル基、C2-C20へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C20ヘトロ環アリール基、C1-C20アルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、 C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20アミド基、C1-C20アミドカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド、C6-C20アリールスルホンアミド基、或はC1-C20アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C3-C20シクロアルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C3-C20シクロアルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールアミノ基、C4-C20ヘテロアリールアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基、C1-C20アルコキシスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C20アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C20アリールアミノスルホンアミド基、C1-C20尿素基、C1-C20チオウレイド基、C1-C20燐酸エステル、或はC1-C20硼酸エステルである。
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C20アルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールオキシカルボニル基或はC2-C20複素環であり、
R11はそれぞれ独立して水素(H)、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C6-C20アリール基、C4-C20ヘテロアリール基、C1-C20アルキルカルボニル基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C6-C20アリールオキシカルボニル基、C1-C20アルキルアミノカルボニル基、C6-C20アリールスルホニル基、C1-C20アルキルアミノスルホニル基、C3-C20シクロアルキルアミノスルホニル基、C6-C20アリールアミノスルホニル基、C3-C20複素環アミノスルホニル基である。
本発明は好ましい具体例として、一般式IIa またはIIbである。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C15アルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールオキシカルボニル基或はC2-C15複素環基である。
“・・・・”は二重結合である場合、、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C6-C15アリール基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールコキシカルボニル基、C2-C15へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C15ヘトロ環アリール基、C1-C15アルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、 C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15アミド基、C1-C15アミドカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド、C6-C15アリールスルホンアミド基或はC1-C15アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C3-C15シクロアルコキシ基、C1-C15アルキルアミノ基、C3-C15シクロアルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールアミノ基、C4-C15複素環アリールアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基、C1-C15アルコキシスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C15アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C15アリールアミノスルホンアミド基、C1-C15尿素基、C1-C15チオウレイド基、C1-C15燐酸エステル或はC1-C15硼酸エステルである。
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C15アルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールオキシカルボニル基或はC2-C15複素環であり、
R11はそれぞれ独立して水素(H)、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C6-C15アリール基、C4-C15ヘテロアリール基、C1-C15アルキルカルボニル基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C6-C15アリールオキシカルボニル基、C1-C15アルキルアミノカルボニル基、C6-C15アリールスルホニル基、C1-C15アルキルアミノスルホニル基、C3-C15シクロアルキルアミノスルホニル基、C6-C15アリールアミノスルホニル基、C3-C15複素環アミノスルホニル基である。
本発明はより好ましい具体例として、一般式IIa またはIIbである。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C6-C8アリール基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C12アリールオキシカルボニル基或はC2-C12複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄であり、
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C6-C12アリール基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C12アリールオキシカルボニル基、C2-C8複素環アルコキシカルボニル基、C2-C12複素環アリール基、C1-C8アルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、 C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8アミド基、C1-C8アミドカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド、C6-C12アリールスルホンアミド基、或はC1-C8アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルコキシ基、C1-C8アルキルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールアミノ基、C4-C12ヘテロアリールアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基、C1-C8アルコキシスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C8アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C12アリールアミノスルホンアミド基、C1-C8尿素基、C1-C8チオウレイド基、C1-C8燐酸エステル、或はC1-C8硼酸エステルである。
R1とR2各はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH2)、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルコキシ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アルキルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アルコキシカルボニルアミノ基、C6-C12アリールオキシカルボニルアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基、或C1-C8アミノスルホンアミド基であり；
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C8アリールオキシカルボニル基或はC2-C8複素環基である。
R11は水素、C1-C8アルキル基、C1-C8アルキルカルボニル基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C6-C12アリールオキシカルボニル基、或は他の官能基は以下のSM-14a からSM-14vから選択される。
Figure 0005833022
Figure 0005833022
本発明は特に好ましい具体例として、一般式IIa またはIIbである。
式中、
p = 1であり、
q = 1であり、
r = 0、1または2であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は二重結合でシクロプロピルアミノカルボニルをつなげる、
“・・・・”点線はR10 単結合でつなげる、R10 は水素であり、
“・・・・”点線はD、E、E1、Gと別のシクロ基から三つ環なる場合、一重結合であり；DとGそれぞれの酸素であり、EとE1各はそれぞの-CH2-であり、
r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接結合する、
WとXはそれぞれの酸素であり、
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C10アリールスルホンアミド基であり、
R3、R4、R5、とR6はそれぞれの水素であり、
R7、R8とR9はそれぞれの水素であり、
R11は水素、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、また、好ましく官能基は一般式SM-14a からSM-14vを選択される。
本発明の第三の実施形態は、下記した通りの式IIIa或はIIIbによって表される新タイプのポリヘテロ化合物である。
Figure 0005833022
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C20アルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールオキシカルボニル基或はC2-C20複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C6-C20アリール基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールコキシカルボニル基、C2-C20へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C20ヘトロ環アリール基、C1-C20アルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、 C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20アミド基、C1-C20アミドカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド、C6-C20アリールスルホンアミド基、或はC1-C20アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Z１はヒドロキシル基、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C3-C20シクロアルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C3-C20シクロアルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールアミノ基、C4-C20ヘテロアリールアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基、C1-C20アルコキシスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C20アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C20アリールアミノスルホンアミド基、C1-C20尿素基、C1-C20チオウレイド基、C1-C20燐酸エステル、或はC1-C20硼酸エステルである。
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C20アルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールオキシカルボニル基或はC2-C20複素環基である。
R12は水素(H)、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C6-C20アリール基、C4-C20ヘテロアリール基、C1-C20アルキルカルボニル基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C6-C20アリールオキシカルボニル基、C1-C20アルキルアミノカルボニル基、C6-C20アリールスルホニル基、C1-C20アルキルアミノスルホニル基、C3-C20シクロアルキルアミノスルホニル基、C6-C20アリールアミノスルホニル基、C3-C20複素環アミノスルホニル基である。
本発明は好ましい具体例として、一般式IIIa-IIIbである。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C15アルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールオキシカルボニル基或はC2-C15複素環基である。
“・・・・”は二重結合である場合、、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C6-C15アリール基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールコキシカルボニル基、C2-C15へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C15ヘトロ環アリール基、C1-C15アルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、 C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15アミド基、C1-C15アミドカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド、C6-C15アリールスルホンアミド基或はC1-C15アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Z１はヒドロキシル基、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C3-C15シクロアルコキシ基、C1-C15アルキルアミノ基、C3-C15シクロアルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールアミノ基、C4-C15複素環アリールアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基、C1-C15アルコキシスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C15アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C15アリールアミノスルホンアミド基、C1-C15尿素基、C1-C15チオウレイド基、C1-C15燐酸エステル或はC1-C15硼酸エステルである。
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C15アルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールオキシカルボニル基或はC2-C15複素環であり、
R12はそれぞれ独立して水素(H)、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C6-C15アリール基、C4-C15ヘテロアリール基、C1-C15アルキルカルボニル基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C6-C15アリールオキシカルボニル基、C1-C15アルキルアミノカルボニル基、C6-C15アリールスルホニル基、C1-C15アルキルアミノスルホニル基、C3-C15シクロアルキルアミノスルホニル基、C6-C15アリールアミノスルホニル基、C3-C15複素環アミノスルホニル基である。
本発明はより好ましい具体例として、一般式IIIa-IIIbである。
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C6-C8アリール基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C12アリールオキシカルボニル基或はC2-C12複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄であり、
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C6-C12アリール基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C12アリールオキシカルボニル基、C2-C8複素環アルコキシカルボニル基、C2-C12複素環アリール基、C1-C8アルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、 C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8アミド基、C1-C8アミドカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド、C6-C12アリールスルホンアミド基、或はC1-C8アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E1とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Z１はヒドロキシル基、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルコキシ基、C1-C8アルキルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールアミノ基、C4-C12ヘテロアリールアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基、C1-C8アルコキシスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C8アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C12アリールアミノスルホンアミド基、C1-C8尿素基、C1-C8チオウレイド基、C1-C8燐酸エステル、或はC1-C8硼酸エステルである。
R1とR2はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH2)、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルコキシ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アルキルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アルコキシカルボニルアミノ基、C6-C12アリールオキシカルボニルアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基、或C1-C8アミノスルホンアミド基であり；
R3、R4、R5、とR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基であり、
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C8アリールオキシカルボニル基或はC2-C8複素環基である。
R12はそれぞれ独立して水素(H)、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C6-C12アリール基、C4-C12ヘテロアリール基、C1-C8アルキルカルボニル基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C6-C12アリールオキシカルボニル基、C1-C8アルキルアミノカルボニル基、C6-C12アリールスルホニル基、C1-C8アルキルアミノスルホニル基、C3-C8シクロアルキルアミノスルホニル基、C6-C12アリールアミノスルホニル基、C3-C8複素環アミノスルホニル基である。
本発明は特に好ましい具体例として、一般式IIIa-IIIbである。
式中、
p = 1であり、
q = 1であり、
r = 0、1または2であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は二重結合でシクロプロピルアミノカルボニルをつなげる、
“・・・・”点線はR10 単結合でつなげる、R10 は水素であり、
“・・・・”点線はD、E、E1、Gと別のシクロ基から三つ環なる場合、一重結合であり；DとGそれぞれの酸素であり、EとE1各はそれぞの-CH2-であり、
r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接結合する、
WとXはそれぞれの酸素であり、
Yは窒素(N)或はCHであり、
Z１はヒドロキシル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C10アリールスルホンアミド基であり、
R3、R4、R5、とR6はそれぞれの水素であり、
R7、R8とR9はそれぞれの水素であり、
R12は水素、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C6-C10アリールオキシカルボニル基、或はC6-C10アリールスルホニル基である。
本発明の第四の実施形態は、下記した通りの式Va或はVbによって表される新タイプのポリヘテロ化合物である。
Figure 0005833022
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C20アルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールオキシカルボニル基或はC2-C20複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C6-C20アリール基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールコキシカルボニル基、C2-C20へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C20ヘトロ環アリール基、C1-C20アルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、 C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20アミド基、C1-C20アミドカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド、C6-C20アリールスルホンアミド基、或はC1-C20アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C20アルキル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノカルボニル基、C1-C20カルボニルアミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールオキシカルボニル基或はC2-C20複素環基である。
R13は水素(H)、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C6-C20アリール基、C4-C20ヘテロアリール基、C1-C20アルキルカルボニル基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アルキルアミノカルボニル基、C1-C20アルコキシスルホニル基、C6-C20アリールオキシスルホニル基、C6-C20アリールスルホニル基、C2-C20複素環である。
本発明は好ましい具体例として、一般式Va-Vbである。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基であり、
R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C15アルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールオキシカルボニル基或はC2-C15複素環基である。
“・・・・”は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C6-C15アリール基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールコキシカルボニル基、C2-C15へトロ環アルコキシカルボニル基、C2-C15ヘトロ環アリール基、C1-C15アルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、 C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15アミド基、C1-C15アミドカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド、C6-C15アリールスルホンアミド基或はC1-C15アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C15アルキル基、C1-C15アルコキシ基、C1-C15アルキルチオ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アミノカルボニル基、C1-C15カルボニルアミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールオキシ基、C6-C15アリールオキシカルボニル基或はC2-C15複素環であり、
13は水素(H)、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C6-C15アリール基、C4-C15ヘテロアリール基、C1-C15アルキルカルボニル基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アルキルアミノカルボニル基、C1-C15アルコキシスルホニル基、C6-C15アリールオキシスルホニル基、C6-C15アリールスルホニル基、C2-C15複素環である。
本発明はより好ましい具体例として、一般式Va-Vbである。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C6-C8アリール基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C12アリールオキシカルボニル基或はC2-C12複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E1とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R10 は酸素或は硫黄であり、
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C6-C12アリール基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C12アリールオキシカルボニル基、C2-C8複素環アルコキシカルボニル基、C2-C12複素環アリール基、C1-C8アルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、 C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8アミド基、C1-C8アミドカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド、C6-C12アリールスルホンアミド基、或はC1-C8アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接連結する。
R7、R8和R9各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アミノカルボニル基、C1-C8カルボニルアミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールオキシ基、C6-C8アリールオキシカルボニル基或はC2-C8複素環基である。
R13は水素(H)、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C6-C12アリール基、C4-C12ヘテロアリール基、C1-C8アルキルカルボニル基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アルキルアミノカルボニル基、C1-C8アルコキシスルホニル基、C6-C12アリールオキシスルホニル基、C6-C12アリールスルホニル基、C2-C8複素環である。
本発明は特に好ましい具体例として、一般式Va-Vbである。
式中、
p = 1であり、
q = 1であり、
r = 0、1たたは2であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線はR10 単結合でつなげる、R10 は水素であり、
“・・・・”点線はD、E、E1、Gと別のシクロ基から三つ環なる場合、一重結合であり；DとGそれぞれの酸素であり、EとE1各はそれぞの-CH2-であり、
r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE1は直接結合する、
R7、R8とR9はそれぞれの水素であり、
R13は水素、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C6-C10アリールオキシカルボニル基、或はC6-C10アリールスルホニル基であり、
式中、R13は水素である場合、Va或はVbは以下のVIa-VIfを持つ。:
Figure 0005833022
本発明の第五の実施形態は、新規化合物及び立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩またはその混合物である。
本発明の第六の実施形態は、医薬組成物である。医薬組成物は、化合物Ia-Ib またはIIa-IIb、及びそれらの立体異性体、互変異性体、エステル化プロドラッグ、薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤の一つ或は複数を含む。
本発明の第七の実施形態は、請求項1-28の一つまたは複数の化合物、及び任意の化合物と下記の一つまたは一つ以上の薬剤との組み合わせを使用し、HCVを阻害する方法を提供する。(1) 免疫調節因子の例は、これらに限定されないが、インターフェロン、ペグ化インターフェロンまたはインターフェロン誘導剤を含む。(2) HCVプロテアーゼ阻害剤。(3) HCVポリメラーゼ阻害剤。(4)ヌクレオシドおよびその誘導体。(5) サイクロフィリン阻害剤。(6) グルコシダーゼI阻害剤。(7)IMPDH 阻害剤。(8) カスパーゼ阻害剤。(9)TLRアゴニスト。(10) HIV阻害剤。(11)抗炎症薬。(12)抗がん剤または(13) (1)-(12)に覆われていない他の化合物。
本発明は、二種類の新規ポリ複素環式化合物に関する。こうした化合物は、C型肝炎ウイルス（HCV）のNS3プロテアーゼ複製を阻害するのに高く強力で、効果的である。また、本発明は、新規ポリ複素環式化合物の作製するための方法とHCV阻害剤としての使用方法にも関する。
現今、本発明は、以下の重要な成果を提供する。
1) 本発明は、様々な新規ポリ複素環式ビルディングブロックならびに多種類の新規ポリ複素環式HCV阻害剤の合成方法を提供する。
2) 本発明は、大環状構造と直鎖構造を有する二種類の新規ポリ複素環式化合物を提供する。これらの化合物は、体内及び体外でHCVウィルスを効果的に阻害することができる。
3) 本発明は、新規ポリ複素環式化合物の構造とHCV阻害の有効性の間の関係を探る。これは、効果的なHCV阻害剤を開発するのに貴重ないとぐちを提供する。
用語定義
「アルキル」という用語は、指定された範囲でいくつかの炭素原子または「アルキレン」を有する直鎖状或は分岐鎖状のアルキル基を指す。そこで、一つまたはそれ以上の水素は、一つまたは一つ以上のハロゲンで置換されることができる。
「アルコキシ」という用語は、「アルキル-O-」基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、指定された範囲でいくつかの炭素原子または「アルキレン」を有する環状アルカンまたはアルケンを指す。そこで、一つまたはそれ以上の水素は、一つまたは一つ以上のハロゲンで置換されることができる。
「ハロゲン」（或は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素とヨウ素原子を指す。
「カルボニル」という用語は、「-C(O)-」基を指す。
「アルキルカルボニル」という用語は、「アルキル-C(O)-」基を指す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、「アルキル-O-C(O)-」基を指す。
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、「アルキル-NH-C(O)-」または「ジアルキル-N-C(O)-」基を指す。
「アルキルスルホンアミド」という用語は、「アルキル-S(O)2NH-」または「アルキル-S(O)2N(R)-」基を指す。そこで、Rはアルキル基またはアルキルカルボニル基である。
「アルコキシスルホンアミド」という用語は、「アルキル-O-S(O)2NH-」または「アルキル-O-S(O)2N(R)-」基を指す。そこで、Rはアルキル基またはアルキルカルボニル基である。
「ポリ複素環式」という用語は、一つまたは複数の縮合環に1-5個ヘテロ原子（例えば、O、N、SとP）を有する三環または四環官能基を指す。
「スルホンアミド」という用語は、「-S(O)2NH-」または「-S(O)2N(R)-」基を指す。そこで、Rはアルキル基またはアルキルカルボニル基である。
「投与」という用語は、本発明の化合物が特有の治療で化合物またはプロドドラッグとして提供されることを指す。
「組成物」という用語は、特殊成分を含む産物を包含する、及び特殊成分と直接または間接的に組み合わせることを指す。
「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、器官、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する活性化合物または薬剤の量である。この用語はまた、HCV NS3プロテアーゼを阻害し、求められる応答を引き出せる十分な活性化合物の量を含む（すなわち、有効阻害量）。活性化合物（すなわち、有効成分）が塩として投与された場合、活性成分の量への参照は、遊離酸または化合物の遊離塩基の形態になる。
「薬学的に許容される」という用語は、医薬組成物の成分は、互いに融和性と、その受容者に有害ではないでなければならない。
本発明の詳細は、新規HCV 阻害剤Ia-Ib及びIIa-IIbの調製方法と生物学活性の研究を記載している。本発明の利点は以下の詳細説明で深く注目される。
［発明の詳細な記述］
本発明は、二種類の新規ポリ複素環式化合物Ia-IbとIIa-IIb、薬学的に許容される塩、及び高い効力を有するHCV NS3プロテアーゼ阻害剤の水和物。また、毒性試験の結果によって、ほとんどの強力なHCV阻害剤に対して非毒性（LD50 >10,000）であることが分かられた。
新規ポリ複素環式化合物Ia-IbとIIa-IIbの合成：以前に報告されたレファレンスと我々の開発した合成方法によって、構造が異なる化合物Ia-IbとIIa-IIbに対して異なる合成方法が実施された。
本発明に各化合物と中間体の合成で使用された化学試薬と溶媒の略語は、最後の実施例の部分に記載されている。
本発明において、化合物VIa-VIf は、以下のスキーム1に示すように最初に合成される。
スキーム 1:
Figure 0005833022
スキーム1において、無機塩基の存在下(例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド或は水素ナトリウム)、SM-1を有機溶媒(メタノール、THF、DMF或はDMSO)に溶解し、30-120度まで加熱し、それぞれClCH2Cl、ClCH2CH2ClまたはBrCH2CH2CH2Brと反応させて、５、６または７員のポリ複素環式化合物1-1、1-2または1-3を生成した。それから、メタノールまたはエタノールの中でPd/C 触媒及び水素化することによって脱保護（Bn: ベンジル）させ、キーのトリ環状化合物VIa-VIc が得られた。
スキーム2:
Figure 0005833022
スキーム2において、SM-2を有機溶媒(メタノール、THF、DMF或はDMSO)に溶解し、30-120度まで加熱し、それぞれBrCH2CH2CH2Br、ClCH2CH2ClまたはClCH2Clと反応させ、 ７、６または５員のポリ複素環式化合物2-1、2-2または2-3を生成した。それから、メタノールまたはエタノールの中でPd/C 触媒及び水素化することによって脱保護（Bn: ベンジル）させ、キーのトリ環状化合物VId-VIfが得られた。
化合物IIIa-IIIbは、以下のスキーム3に示すように合成される。
スキーム 3:
Figure 0005833022
R11は次のグループから選択することが好ましい：SM-4a (Boc)またはSM-4b:
Figure 0005833022
カップリング試薬CDI の存在下で、図1-1と1-2に示すように、原料SM-4 (例えばSM-4aまたはSM-4b)を化合物VIa-VIf とそれぞれアミド化反応させ、ポリ複素環式化合物4a-4hと6a-6d (IIIa-IIIb)が得られた。
図１：
Figure 0005833022
キーの中間体4a-4fと6a-6fが合成された後、 スキーム4-11に示すように各新規HCV阻害化合物が合成された。それぞれの反応条件と生成物の分析結果の詳細は実施例に記載されている。
スキーム4:
Figure 0005833022
スキーム4において、スキーム3に得られた化合物4 (例えば化合物4a-4fと6a-6f)に対して、塩酸基を除去することにより脱保護をし、中間体カルボン酸(5)を得た。続いて、カップリング試薬HATU の存在下で、N-Boc保護したアミノ酸SM-5とアミド化反応させ、化合物6が得られた。化合物6はLiOH-Water/MeOH 溶液の中に加水分解され、別のカルボン酸(7)が得られた。それから、カップリング試薬HATU の存在下で別のアミノ酸(メチルまたはエチルエステル) SM-6とアミド化反応させ化合物9を得た(例えば図-1に示している化合物9a-9f)。無水無酸素の有機溶媒 (DCM、DCEまたはトルエン)に、ジエン中間体化合物9は、20-80度の温度で、メタセシス触媒（例えば本発明で使用されたザン氏-1またはザン氏-1B触媒）の存在下でオレフィン閉環メタセシス反応（RCM）をさせ、14-16員環の大環状オレフィン化合物10を得た。その後、そのメチル/エチルエステルは、水-メタノール溶液中のLiOHで加水分解を行い、新規カルボン酸11が生成した。最後に、EDCIまたはHATUのようなカップリング試薬の存在下で、カルボン酸11を異なる種類のアルキルスルホンアミド、シクロアルキルスルホンアミド或はアリールスルホンアミド[RdS(O) 2NH2]とそれぞれ反応させ、新規ポリ複素環式化合物シリーズIa-Ib（図4に示す12a-12xx）を得た。
Figure 0005833022
上述した、ジエン中間体化合物9のRCM反応で使われたザン氏触媒（ザン氏触媒-1 & 1B）の構造は図3に示している。
Figure 0005833022
さらに多い化合物を得て効能スクリーニングを行うために、スキーム5に示しているような新規大環状化合物Ia-Ib の代替合成ルートが開発された。
スキーム5：
Figure 0005833022
スキーム5において、まず、塩酸により出発原料SM-7の保護基（Boc）を除去する。それから、カップリング試薬HATU の存在下で、N-Boc 保護されたアミノ酸SM-5とアミド化反応をさせ、化合物8を生成した。カップリング試薬CDI の存在下で、化合物8を化合物VIa-VIf とそれぞれ反応をさせ、ポリ複素環式化合物9を得る。無水無酸素の有機溶媒（DCM、DCEまたはトルエン）に、ジエン中間体化合物9は、20-80度の温度で、メタセシス触媒（例えば本発明で使用されたザン氏-1またはザン氏-1B触媒）の存在下でオレフィン閉環メタセシス反応（RCM）をさせ、14-16員環の大環状オレフィン化合物10を得た。その後、そのメチル/エチルエステルは、水-メタノール溶液中のLiOHで加水分解を行い、図4-1に示している新規カルボン酸11が生成した。最後に、EDCIまたはHATUのようなカップリング試薬の存在下で、カルボン酸11を異なる種類のアルキルスルホンアミド、シクロアルキルスルホンアミド或はアリールスルホンアミド[RdS(O) 2NH2]とそれぞれ反応させ、新規ポリ複素環式化合物シリーズIa-Ibを得た。
Figure 0005833022
新規HCV阻害剤としての効き目と生物学的な特性を最適化するために、スキーム6-11示しているような構造設計を行った化合物が合成された。スキーム6において、効能スクリーニングを行うためのシクロアルキルスルホンアミド化合物は準備された。
スキーム6：
Figure 0005833022
スキーム6において、スキーム4とスキーム5で合成された化合物10c-d はまず塩酸によりBoc 保護基を除去し脱保護を行い、それからアルキルスルホニルクロリド試薬（RdSO2Cl或はR17SO2Cl、SM-9）とアミド反応をさせ、アルキルスルホンアミド化合物13を得た。無機塩基（例えばNaOH或はKOH）の存在下で、分子内環化が行われ化合物11が生成した。最後に、EDCIまたはHATUのようなカップリング試薬の存在下で、カルボン酸11を異なる種類のアルキルスルホンアミド、シクロアルキルスルホンアミド或はアリールスルホンアミド[RdS(O) 2NH2、SM-8]とそれぞれ反応させ、新規ポリ複素環式化合物シリーズIa-Ibを得た（図5に示している12j-12mのような化合物）。さらに、化合物10c-d は塩酸によりBoc 保護基を除去し脱保護を行い、アルキルスルホニルクロリド試薬（RdSO2Cl或はR17SO2Cl、SM-9）とアミド反応をさせ、別のアルキルスルホンアミド化合物13を得た。それから、無機塩基（例えばNaH）の存在下で、アルキルスルホンアミド化合物13を別の試薬R16-Cl（またはR16-Br、SM-10)と反応させ、図5に示している新規化合物Ia-Ib (12s-12u)が生成した。そこで、R16はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、シクロアルキル、C1-C6 アルコキシルカルボニル、C3-C6 シクロアルコキシルカルボニル、C6-C10アリール、C6-C10アリールカルボニル、C6-C10アリールオキシカルボニルまたはC2-C10 複素環基である。
Figure 0005833022
Figure 0005833022
以下のスキーム7に、化合物12はまず塩酸によりBoc 保護基を除去し脱保護を行い、それから試薬SM-10（R16-Cl或はR16-Br）とアルキル反応或はアミド反応をさせ、N-アルキル化化合物15を得た。または、アルキルスルホニル或はアリールスルホニルクロリド試薬SM-8 [R17S(O)2Cl)]とアミド化反応をさせ化合物16を得た。そこで、R16とR17 は各自C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシルカルボニル、C3-C6 シクロアルコキシルカルボニル、C6-C10アリール、C6-C10アリールカルボニル、C6-C10アリールオキシカルボニルまたはC2-C10 複素環基であり。化合物15a-15bと16a-16cは図6に示している。
スキーム7：
Figure 0005833022
Figure 0005833022
新規HCV阻害剤としての効き目と生物学的な特性を最適化するために、スキーム8と9の大環状化合物も設計と合成された。
スキーム8:
Figure 0005833022
スキーム8において、カップリング試薬HATU の存在下で、酸SM-11をアミンSM-12とアミド反応をさせジエン化合物17を得た。その後ザン氏触媒-1Bの存在下でRCM反応が行われ、14-16員環の大環状化合物18が得られた。カップリング試薬CDI の存在下で、化合物18を化合物VIa-VIf とそれぞれ反応させ、ポリ複素環式化合物21a-21f が得られた。それから、メチル/エチルエステルは、水-メタノール溶液中のLiOHで加水分解を行い、新規カルボン酸11が生成した。最後に、EDCI或はHATUのようなカップリング試薬の存在下で、カルボン酸20を異なるアルキルスルホンアミド、シクロアルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミド[RdS(O) 2NH2]とそれぞれ反応させ、新規ポリ複素環式化合物シリーズIa-Ib (21a-21j)が得られた（構造は以下の図7に示している）。
Figure 0005833022
スキーム9:
Figure 0005833022
スキーム9に、カップリング試薬CDIの存在下で、SM-7を化合物VIa-VIfとそれぞれ反応をさせ、ポリ複素環式化合物23a-23fを得た。その後、試薬クロロギ酸4-ニトロフェニルエステルとSM-12と反応をさせ、ジエン化合物24が得られた。ザン氏触媒-1Bの存在下で、ジエン化合物24がRCM反応を行い、望ましい大環状化合物25が生成した。それから、メチル/エチルエステルは、水-メタノール溶液中のLiOHで加水分解を行い、新規カルボン酸26が生成した。最後に、EDCI或はHATUのようなカップリング試薬の存在下で、カルボン酸26を異なるアルキルスルホンアミド、シクロアルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミド[RdS(O) 2NH2]とそれぞれ反応させ、新規ポリ複素環式化合物シリーズIa-Ib (27a-27cと27-Ref) が得られた（構造は以下の図8に示している）。
Figure 0005833022
HCV阻害剤のポリ複素環式化合物として、大環状構造と直鎖構造間の効能及び他の生物活性の違いを評価するために、以下のスキーム10と11に示しているような、ポリ複素環式基VIa-VIf を有する直鎖化合物IIa-IIb (30と33)を用意した。
スキーム10:
Figure 0005833022
スキーム10に、カップリング試薬EDCI の存在下で、アミンSM-13をスルホンアミド[RdS(O) 2NH2],(SM-8) と反応をさせ、化合物28を得た。それから、Boc 基を除去し脱保護を行い化合物29が生成した。最後に、EDCI或はHATUのようなカップリング試薬の存在下で、中間体化合物29を以下図9に示しているアミノ酸誘導体化合物SM-14と反応させ、種々の化合物IIa-IIb (30a-30ar)が得られた。そこで、RdとR18 は各自C1-C6 アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、R19はC1-C20アルキル、C1-C20アルキルカルボニル、C1-C20アルコキシルカルボニルまたはC1-C20 アルキルスルホンアミド基である。
Figure 0005833022
Figure 0005833022
Figure 0005833022
Figure 0005833022
Figure 0005833022
Figure 0005833022
スキーム11：
Figure 0005833022
スキーム11に、DMF溶媒の中でカップリング試薬HATUの存在下で、酸SM-15をアミン試薬SM-16とアミド反応をさせ、アミド化合物31を得た。それから、HCl-THF 溶媒でBoc 基を除去し脱保護を行い、アミン化合物32を得た。最後に、EDCI或はHATUのようなカップリング試薬の存在下で、アミン中間体化合物32を種々のカルボン酸SM-14とそれぞれ反応をさせ、直鎖の新規ポリ複素環式化合物IIa-IIb (33a-33d)が得られた（図11に示す）。そこで、R20とR21は各自水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、R22はC1-C6アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルキルスルホンアミドまたはC3-C6シクロアルキルスルホンアミド基である。
Figure 0005833022
本発明のポリ複素環式化合物は、ほかの適切な出発原料を使って、上記の合成経路または他のリファレンスに記載された手順によっても調製できる。我々の合成方法は、適当な保護基を追加または除去することによってさらに有効にこれらの化合物を合成できる。また、所望の化合物を与えるために、代替順序や順番順序などの様々な合成手順は実行されるかもしれない。
合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、本発明に適用可能な化合物の合成に有用な技術分野で知られている。（例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 及びその次の版での記述）
本発明に記載されている化合物は、非芳香族二重結合および一つまたは複数の不斉中心を含むことができる。従って、それらのラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、互変異性体、およびシス-またはトランス-異性体、水和物は生成できる。このようなすべての異性体が考えられるべき。
これまでのところ、科学家がHCV NS3プロテアーゼ阻害剤としての新化合物の有効性を評価する動物モデルがあるわけではない。上述した本発明の化合物らは、以下のように、体内または体外によりHCV感染の治療におけるIC50及びEC50の活性と有効性の結果を評価することによって、スクリーニングすることができる。それから、いくつかのよく効くHCV阻害剤は、新薬開発時の臨床試験の前に他のPKと毒性研究が行われる。医薬品の科学者は他の方法により明らかになるであろう。
HCV NS3-4Aプロテアーゼの体外での効力検定実験。実験は、30mM NaCl、5mM CaCl2、10mM DTT、50mM Tris (pH7.8)を含む緩衝剤Aの中で行われ、Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COO]-Ala-Ser-Lys (DABCYL)-NH2 (FRET-S)蛍光ペプチドを基質として使う。簡潔に、140μL 緩衝剤A、20μL 化合物が溶解した異なる濃度の緩衝液、及び緩衝液Aで希釈した20μLHCV NS3-4Aプロテアーゼをそれぞれ96穴プレートに添加し、よく混合する。反応は20μL FRET-Sの追加することで開始した。反応は、37°C でBMG Polarstar Galaxy(MTXラボシステムズ社米国)を使って、355 nmと520 nmの励起蛍光フィルタでそれぞれ連続的に監視される。50%阻害濃度はリード‐ミュンヒの方法で算出された。
抗ウィルス効力検定：抗ウイルス効力検定は、黒壁、透明底の96穴プレートで行った。Renilaルシフェラーゼレポーターレプリコン細胞は、選択抗生物質を含まない100μl の完全DMEM培養液の密度7×103細胞/穴で接種した。八つ完全DMEM培養液に二重希釈した化合物を適切な穴に添加し、200μl 最終濃度DMEM培養液を得た。インキュベーションの3日後、細胞を暗所で2時間、5% CO2、37 °Cで60μMの最終濃度でEnduRen（登録商標）生細胞基質（Promega社）を含む100μlの新鮮な培養物でインキュベートした。その後、EnVisionマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー社製）を用いて発光を測定した。データは、コントロールの割合に正規化され、50％有効濃度（EC50）の値は、リード‐ミュンヒの方法を用いて計算した。
急性毒性試験（MTD）：材料とMTD研究のための方法は次のとおりです。
動物: 320 KM マウス、証明書番号：2007000510144、オスとメスはそれぞれ半分であり、Wistar系ラット40隻、証明書番号：2007000510555、オスとメスはそれぞれ半分である。動物は、SLAC実験動物リミテッド（株）から購入した。飼料：ラット及びマウスのための特別の放射線育種飼料、SLAC実験動物リミテッド（株）から購入した。
試験グループ：動物は適応のために1週間以上自由に与えた。体重が170-190グラムの健康なラットを三つのグループに分け、グループ毎にメス5隻とオス5隻がいる。体重が18-20グラムの健康なマウスをランダムに22グループに分け、グループ毎にメス5隻とオス5隻がいる。
投与方法：ラットの場合、化合物21.00グラム、シリアル番号がそれぞれ1-3、0.7%のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液30.00グラムを追加する。15000RPM の高速ホモジナイザーマシンを使って10分間混合する。ラットは一隻毎に一回飼育し、経口投与10000mg/kg。マウスの場合、化合物2.00グラム、シリアル番号がそれぞれ4-25、0.7%のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液8.00グラムを追加する。10000RPM の高速ホモジナイザーマシンを使って10分間混合する。マウスは一隻毎に一回飼育し、経口投与10000mg/kg。
臨床観察：動物は、投与後の初日に一時間ごと観察され、一週間で毎日連続的な行動観察が行われた。死んだ動物に対して、剖検をし、臓器の肉眼的病理所見を観察し、記録する。
毒性の評価：化合物の毒性は、動物の死亡率、臨床症状及び他の兆候によって評価された。
合成されたすべてのポリ複素環式化合物11a-11p、12a-12u、15a-15bと16a-16c、30a-30ar、33a-33d及びいくつかの参照化合物12-Ref、21-Ref、27-Refの中、HCVプロテアーゼ（HCV NS3-4A）阻害試験の結果を表1に記載されている。そこで、効力活性（IC50）範囲：≧ 200nMの場合はラベル"A"、効力活性範囲：30-200nMの場合はラベル"B"、活性範囲：≦30nM の場合はラベル"C"。
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表1に示した効力スクリーニング結果：（1）シクロプロピルスルホンアミドとiso-プロピルスルホンアミドを有するポリ複素大環式化合物（例えば12a-12u）は、シクロプロピルスルホンアミドまたはiso-プロピルスルホンアミドをもっていないポリ複素カルボキシル酸化合物（例えば11a-11m）よりもはるかに良いHCV阻害活性を有する。（2）一般に、ポリ複素大環状化合物Ia-Ib （例えば12a-12u）は、ポリ複素直鎖化合物IIa-IIb （例えば30a-30arと33a-33d）よりも優れた有効性および生物活性を有する。（3）いくつかの新規ポリ複素大環式スルホンアミド化合物Ia-Ib （例えば12a-12d、12q-12u）は、HCV阻害剤として非常に効果的（EC50: 0.001-1.0uM）である。たくさんの新規ポリ複素環式化合物は、優れた生物学活性を有し、すでに臨床II期とIII期に報告されたHCV阻害剤と比較してHCV抑制する優れた生物学活性をもっている。例えばInterMune (ITMN-191, 12Ref)-RocheとMerck MK-7009。
全般的に、合成されたすべての新規ポリ複素環式化合物は、その効能と効果が体内及び体外で評価された。二種類のポリ複素環式化合物はHCVを阻害するのに非常に有効であることがわかった。また、本発明は、新規複素環式化合物の構造とHCV阻害の効き目の間の関係を探り、化合物Ia-IbとIIa-Iibより強力的なHCV阻害剤の研究開発に貴重な手がかりを提供している。
本発明に係わる化学物質、試薬、溶媒の略語は次のように記載している：
SM4：N-Boc-トランス-4-ヒドロオキシ-L-プロリンメチルエステル
SM5：Boc-L-2-アミノ-8-アゼライン酸
SM6：(1R, 2S)-1-アミノ-2-シクロプロピルメチルビニール
AIBN：アゾビスイソブチロニトリル
(Boc)2O：二炭酸ジ−tertブチル
CDI：N,N'-カルボニルジイミダゾール
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
EDCI：１-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カボジイミド塩酸塩
HTBU：2-(7-ベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NBS： N-ブロモスクシンイミド
DMAP：4-ジメチルアミのピリじン
DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
SOCl2：塩化チオニル
Pd/C：活性化カーボン上のパラジウム
HMTA：ヘキサメチレンテトラミン
HOAc：酢酸
HBr：臭化水素酸
HCl：塩酸
TFA：トリフロオロ酢酸
TsOH：ｐ−トルエンスルホンナート
NaOH：水酸化ナトリウム
ACN：アセトニトリル
DCM：塩化メチレン
DCE：1,2-ジクロロエタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
Et2O：ジエチルエーテル
EA：酢酸エチル
PE：石油エーテル
THF：テトラヒドロフラン
TBME：メチル 第三級-ブチル エーテル
全般：赤外線（IR）スペクトルは、フーリエ変換AVATARTM 360 E.S.PTM分光光度計（ユニット：cm-1）で記録した。バンドが広さ（br）、強さ（s）、ミディアム（m）と弱さ（w）で特徴付けられる。1H NMRスペクトルは、バリアン-400（400 MHz）分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（CDCl3: 7.26 ppm）を内部標準として、ppm をユニットとして報告される。化学シフト、裂分（s: 単重峰、 d : 二重峰; t: 三重峰; q: 四重峰; br: 寛峰; m: 多重峰）、カップリング定数（Hz）、積分と分配。
核磁気共鳴の19F と 31PスペクトルはVarian Mercury Plus 400（400MHz）とGemini-2000 (300MHz)装置で測定された。化学シフトはテトラメチルシランを内部標準として記録される。19Fの化学シフトはトリフルオロ酢酸を内部標準(CF3CO2H: 0.00 ppm)として記録される。31Pの化学シフトはリン酸を外部標準(H3PO4: 0.00 ppm)として記録される。
質量スペクトルはThermo Finnigan LCQ Advantageで分析される。すべての反応は干燥アルゴン雰囲気でのオーブン（135℃）と乾燥炎光と真空乾燥線技術ガラス器を行う。
テトラヒドロフランとエチルエーテルは金属ナトリウムで蒸留し、カルシウムヒドリドでペンタン、ヘキサン、DCMを蒸留させる。大部原料は化学会社また上海賛南薬業有限会社から販売また合成されたものがある。大環状中間体または化合物(Ia-Ib and IIa-IIb)の調製方法は以下の実施例を示す。
［実施例１］
化合物VIaの合成
SM-1 (12.2g, 0.5mol) 、100mL DCM 、NaOH (5g) 、DMSO (50mL) を順次に250mL反応フラスコに添加した。該混合物を100℃で反応した。反応終了後、反応液は氷水に入れて、DCMで３回抽出した、。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、干燥させ、真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7.7g（収率61%）の環化化合物1-1を得た。 ESI-MS (M+H+): m/z計算値253.1、測定値253.2。
化合物1-1 (5.0g, 0.2mol)はエタノールに溶解し、触媒Pd/C（0.5g）加えて、0.6Mpaの水素圧で水素化した。反応終了後、反応液を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物（3.0ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュコラムにより精製して、2.5g（収率：76%）の所望の生成物Via（純度：≧99%)を得た。２スッテプで収率は46%になる。
得られた化合物VIaの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.71(s, 2H), 5.91(s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.15(s, 2H), 2.22 (s, 1H, NH)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値164.1、測定値164. 2。
［実施例２］
化合物VIbの合成
SM-1 (12g, 0.5mol) 、30mL DCM 、NaOH (5g) 、DMSO (50mL) を順次に250mL反応フラスコに添加した。該混合物を100℃で反応した。反応終了後、反応液は氷水に入れて、DCMで３回抽出した、。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、干燥させ、真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.4g（収率：71%）の環化化合物1-2を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値253.1、測定値253.2。
化合物2-1 (5.0g, 0.2mol)はエタノールに溶解し、0.6Mpaの水素圧で触媒Pd/C（0.5g）加えて、反応を行った。反応終了後、反応液を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物（3.0ｇ）を得た。粗生物をフラッシュコラムにより精製して、2.9 g（収率：76%）の所望の生成物VIb（純度：≧99%)を得た。２スッテプで収率は61%になる。
得られた化合物VIbの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ 6.77-6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.27-4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.27 (s, 1H, NH)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値178.1、測定値178.2。
［実施例３］
化合物VIｃの合成
SM-1 (12g, 0.5mol) 、Br(CH2)3Br (20mL) 、NaOH (5g) 、DMSO (50mL) を順次に250mL反応フラスコに添加した。該混合物を100 ℃で反応した。反応条件は実施例2に記載したのと同様の方法である。所望の化合物VIcを得た。２スッテプで収率は61%になる。
得られた化合物VIc の1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す： 253.2。δ 10.09 (s, 2H), 6.96-6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 4H), 4.20-4.17 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.13-4.11 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値192.1、測定値192.1。
［実施例４］
化合物VIｄの合成
SM-2 (12g, 0.5mol) 、Br(CH2)3Br (20mL) 、NaOH (5g) 、DMSO (50mL) を順次に250mL反応フラスコに添加した。該混合物を100 ℃で反応した。反応条件は実施例2に記載したのと同様の方法である。所望の化合物VIｄを得た。２スッテプで収率は41%になる。
得られた化合物VIdの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.86 (s, 2H), 4.30 (brs, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.15-4.17 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.16-2.18 (m, 2H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値192.1、測定値192.1。
［実施例５］
化合物VIeの合成
SM-2 (12g, 0.5mol) 、DCE (30mL) 、NaOH (5g) 、DMSO (50mL) を順次に250mL反応フラスコに添加した。該混合物を100 ℃で反応した。反応条件は実施例2に記載したのと同様の方法である。所望の化合物VIeを得た。２スッテプで収率は56%になる。
得られた化合物VIeの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.74 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 4.13 (s, 4H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値178.1、測定値178.2。
［実施例６］
化合物VIfの合成
SM-2 (12g, 0.5mol) 、DCE (30mL) 、NaOH (5g) 、DMSO (50mL) を順次に250mL反応フラスコに添加した。該混合物を100 ℃で反応した。反応条件は実施例2に記載したのと同様の方法である。所望の化合物VIfを得た。２スッテプで収率は51%になる。
得られた化合物VIfの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.69 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.14 (s, 4H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値164.1 、測定値164.2。
［実施例７］
化合物4aの合成
SM-4（5.37g, 21.9mmol）、CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）を乾燥DCM（100mL）に溶解し、室温で終夜攪拌した。次いで化合物VIa（43.7mmol, 2eq.）を添加した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.2g（収率71%）化合物4a を得た。
得られた化合物4aの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.78-6.80 (m, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.67-4.70 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.60-4.63 (d, J = 15 Hz, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 5H), 2.48 (m, 1H), 2.24-2.26 (m, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.45 (s, 5H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値435.2 、測定値435.3。
［実施例８］
化合物4bの合成
SM-4（5.37g, 21.9mmol）、CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）を乾燥DCM（100mL）に溶解し、室温で終夜攪拌した。次いで化合物VIb（43.7mmol, 2eq.）を添加した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.1g（収率82%）化合物4b を得た。
得られた化合物4bの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.81-6.84 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.63-3.79 (m, 5H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.45 (s, 5H)。 ESI-MS (M+H+): m/z計算値449.2 、測定値449.3。
［実施例９］
化合物4cの合成
SM-4（5.37g, 21.9mmol）、CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）を乾燥DCM（100mL）に溶解し、室温で終夜攪拌した。次いで化合物VIc（43.7mmol, 2eq.）を添加した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.1g（収率82%）化合物4c を得た。
ESI-MS (M+H+): m/z計算値449.2 、測定値449.3。
［実施例１０］
化合物4dの合成
SM-4（5.37g, 21.9mmol）、CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）を乾燥DCM（100mL）に溶解し、室温で終夜攪拌した。次いで化合物VId（43.7mmol, 2eq.）を添加した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.1g（収率82%）化合物4d を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値449.2 、測定値449.3。
［実施例１１］
化合物4eの合成
SM-4（5.37g, 21.9mmol）、CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）を乾燥DCM（100mL）に溶解し、室温で終夜攪拌した。次いで化合物VIe（43.7mmol, 2eq.）を添加した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.7g（収率75%）化合物4e を得た。
得られた化合物4eの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.64-3.79 (m, 5H), 2.47 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.44 (s, 5H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値449.2 、測定値449.3。
［実施例１２］
化合物4fの合成
SM-4（5.37g, 21.9mmol）、CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）を乾燥DCM（100mL）に溶解し、室温で混合物を終夜攪拌した。次いで化合物VIf（43.7mmol, 2eq.）を添加した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.9g（収率74%）化合物4f を得た。
得られた化合物4fの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.97 (s, 2H) , 5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 5H), 2.47 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.44 (s, 5H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値435.2 、測定値435.3。
［実施例１３］
化合物6aの合成
化合物4a（2g，4.9mmol）を40mL HCl/Et2O (4N)に溶解し、30℃で脱保護基した化合物5aを得られた。濃縮した化合物5aを50 mL DMFに溶解し、SM-5（1.40g、5.14mmol，1.05eq.）、HATU（2.05g，5.39mmol，1.1eq.）順次に添加した。反応物を氷浴で15分間冷却し、その後DIEA（2.53g，19.6mmol，4eq.）を攪拌しながら反応物に滴下した。氷浴を除去して室温に上げ、反応物を終夜攪拌した。HPLCは反応が完了したことを示す。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（100mL×2）。合わせた有機相を塩酸（1N）、水、飽和NaHCO3、飽和食塩で順次に洗浄し、乾燥させ、濃縮し、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.5g生成物6a（収率：87%）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値588.3、測定値588.3。
［実施例１４］
化合物7aの合成
生成物6a（2.3g，4.2 mmol）を30mL THF、15mLメタノール及び15mL水の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（0.54g，12.8mmol，3eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.1g （収率95%）化合物7aを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値574.3、測定値574.4。
［実施例１５］
化合物8の合成
化合物SM-7（6.5g，18mmo）を80mL HCl/Et2O (4N)に溶解し、30℃で混合物を反応完了まで攪拌した。
脱保護した化合物を濃縮し、DMF(150mL)に溶解し、化合物(L)-N-Boc-2-アミノ-8-アゼライン酸（SM-5, 5.2g，19mmol，1.05eq.）、HATU（7.6g，20mmol，1.1eq.）順次に添加した。反応物を氷浴で15分間冷却し、その後DIEA（9.5g、76mmol、4eq）を攪拌しながら反応物に滴下した。氷浴を除去して室温に上げ、反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.5g （収率87%）化合物8を得た。
得られた化合物8の1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ7.73 (s, 1H), 5.70-5.79 (m, 2H), 5.27-5.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.22-5.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.11-5.13 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 4.68-4.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (br, 1H), 4.36-4.37 (m, 1H), 3.94-3.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.39 (br, 1H), 2.97 (s,1H), 2.89 (s,1H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 4H), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.59-1.61 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.40 (m, 4H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値508.3、測定値508.5。
［実施例１６］
化合物9aの合成
化合物9a-9dの調製方法を図4と図5に示す。
方法I：化合物7a（2.0g，4mmol）、ビニル基置換されたシクロプロピルアミノ酸メチルエステルSM-6（1.3g，4.2mmol，1.05eq.）、カップリング剤HATU（1.83g，4.82mmol，1.1eq.）を80mL DMFに溶解し、反応物を氷浴で15分間冷却し、その後DIEA（9.5g、76mmol、4eq）を攪拌しながら反応物に滴下した。氷浴を除去して室温に上げ、反応物を終夜攪拌した。次いで化合物VIa (5.12mmol、2eq)を添加した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4g （収率81%）化合物９aを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値699.3、測定値699.4。
方法II：生成物8（1.3g，2.56mmol）、CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）を乾燥ＤＣＭ（50mL）に溶解し、室温で反応物を終夜攪拌した。HPLC-ELSDは反応が完了したことを示し、化合物VIa (5.12mmol、2eq)を添加し、室温で反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.4g （収率86%）化合物９aを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値699.3、測定値699.4。
［実施例１７］
化合物9bの合成
化合物9bの調製方法は図５の方法IIを採用する。生成物8（1.3g，2.56mmol）、CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）を乾燥ＤＣＭ（50mL）に溶解し、室温で反応物を終夜攪拌した。次いで化合物VIb (5.12mmol、2eq)を添加し、反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.6g （収率94%）化合物９bを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値711.4、測定値711.5。
［実施例１８］
化合物9cの合成
化合物9cの調製方法は図５の方法IIを採用する。生成物8（1.3g，2.56mmol）、CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）を乾燥ＤＣＭ（50mL）に溶解し、室温で反応物を終夜攪拌した。次いで化合物VIc (5.12mmol、2eq)を添加し、反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3g （収率77%）化合物９cを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値711.4、測定値711.5。
［実施例１９］
化合物9dの合成
化合物9dの調製方法は図５の方法IIを採用する。生成物8（1.3g，2.56mmol）、CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）を乾燥ＤＣＭ（50mL）に溶解し、室温で反応物を終夜攪拌した。次いで化合物VId (5.12mmol、2eq)を添加し、反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3g （収率77%）化合物9dを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値711.4、測定値711.5。
［実施例２０］
化合物9eの合成
化合物9eの調製方法は図５の方法IIを採用する。生成物8（1.3g，2.56mmol）、CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）を乾燥ＤＣＭ（50mL）に溶解し、室温で反応物を終夜攪拌した。次いで化合物VIe (5.12mmol、2eq)を添加し、室温で反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.4g （収率83%）化合物９eを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値711.4、測定値711.5。
［実施例２１］
化合物9fの合成
化合物9fの調製方法は図５の方法IIを採用する。生成物8（1.3g，2.56mmol）、CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）を乾燥ＤＣＭ（50mL）に溶解し、室温で反応物を終夜攪拌した。次いで化合物VIf (5.12mmol、2eq)を添加し、反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3g （収率78%）化合物9fを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値697.3、測定値697.4。
［実施例２２］
化合物9-Refの合成
化合物9-Refの調製方法は図５の方法IIを採用する。生成物8（1.3g，2.56mmol）、CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）を乾燥ＤＣＭ（50mL）に溶解し、室温で反応物を終夜攪拌した。次いで化合物SM-8 (43.7mmol、2eq)を添加し、反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.4g （収率81%）化合物9-Refを得た。
得られた化合物9-Refの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ7.65-7.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.72-5.78 (m, 2H), 5.40 (br , 1H), 5.28-5.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.12-5.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.07-5.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93-5.00 (m, 2H), 4.64-4.79 (m, 5H), 4.36-4.37 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 4H), 1.32 (s, 4H), 1.29 (s, 5H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値691.3、測定値691.4。
［実施例２３］
化合物10aの合成
アルゴン雰囲気下、化合物9a（2.25mmol）を乾燥塩化メチレン450mLに溶解し、Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）を添加した。反応フラスコは80℃の油浴に入れて、終夜反応した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.2g （収率64%）化合物10aを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値669.3、測定値669.4。
［実施例２４］
化合物10bの合成
アルゴン雰囲気下、化合物9b（2.25mmol）を乾燥塩化メチレン450mLに溶解し、Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）を添加した。反応フラスコは80℃の油浴に入れて、終夜反応した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3g （収率67%）化合物10bを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値683.3、測定値683.5。
［実施例２５］
化合物10cの合成
アルゴン雰囲気下、化合物9c（2.25mmol）を乾燥塩化メチレン450mLに溶解し、Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）を添加した。反応フラスコは80℃の油浴に入れて、終夜反応した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.2g （収率56%）化合物10bを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値683.3、測定値683.5。
［実施例２６］
化合物10dの合成
アルゴン雰囲気下、化合物9d（2.25mmol）を乾燥塩化メチレン450mLに溶解し、Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）を添加した。反応フラスコは80℃の油浴に入れて、終夜反応した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3g （収率61%）化合物10dを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値683.3、測定値683.5。
［実施例２７］
化合物10eの合成
アルゴン雰囲気下、化合物9e（2.25mmol）を乾燥塩化メチレン450mLに溶解し、Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）を添加した。反応フラスコは80℃の油浴に入れて、終夜反応した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.1g （収率51%）化合物10eを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値683.3、測定値683.5。
［実施例２８］
化合物10fの合成
アルゴン雰囲気下、化合物9f（2.25mmol）を乾燥塩化メチレン450mLに溶解し、Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）を添加した。反応フラスコは80℃の油浴に入れて、終夜反応した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.9g （収率47%）化合物10fを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値669.3、測定値669.4。
［実施例２９］
化合物10-Refの合成
アルゴン雰囲気下、化合物9-Ref（2.25mmol）を乾燥塩化メチレン450mLに溶解し、Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）を添加した。反応フラスコは80℃の油浴に入れて、終夜反応した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.4g （収率71%）化合物10-Refを得た。
得られた化合物10-Refの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ6.96-7.07 (m, 3H), 5.53-5.55 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 2H), 4.69-4.84 (m, 5H), 4.49 (m, 1H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 3H), 1.85-1.88 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 3H), 1.38-1.43 (m, 4H), 1.35 (s, 4H), 1.34 (s, 5H)。化合物10-Refを得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値643.3、測定値643.5。
［実施例３０］
化合物11aの合成
生成物10a（0.6 mmol）を30mL THF、15mLメタノール及び15mL水の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（122.9mg,2.93mmol，5eq）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、466mg化合物11a（収率95%以上）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値655.3、測定値655.3。
［実施例３１］
化合物11bの合成
生成物10b（0.6 mmol）を30mL THF、15mLメタノール及び15mL水の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（122.9mg,2.93mmol，5eq）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、439mg化合物11b（収率95%以上）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値669.3、測定値669.3。
［実施例３２］
化合物11cの合成
生成物10c（0.6 mmol）を30mL THF、15mLメタノール及び15mL水の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（122.9mg,2.93mmol，5eq）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、453mg化合物11c（収率95%以上）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値673.3、測定値673.3。
［実施例３３］
化合物11dの合成
生成物10d（0.6 mmol）を30mL THF、15mLメタノール及び15mL水の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（122.9mg,2.93mmol，5eq）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、457mg化合物11d（収率95%以上）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値673.3、測定値673.3。
［実施例３４］
化合物11eの合成
生成物10e（0.6 mmol）を30mL THF、15mLメタノール及び15mL水の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（122.9mg,2.93mmol，5eq）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、418mg化合物11e（収率85%）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値669.3、測定値669.3。
［実施例３５］
化合物11fの合成
生成物10f（0.6 mmol）を30mL THF、15mLメタノール及び15mL水の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（122.9mg,2.93mmol，5eq）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、453mg化合物11f（収率95%以上）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値655.3、測定値655.4。
［実施例３６］
化合物11jの合成
化合物10e (0.55g，0.81mmol)を10mL 4N のHCl/エーテルに懸濁し、2時間攪拌し、濃縮した後、10mL DCM、トリエチルアミン(0.82g，8mmol)を添加し、0-5℃まで冷却した。次いで塩化スルホニル0.29g (1.6mmol) をゆっくりと加えて、室温で反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.43g化合物13j（収率73%）を得た
化合物13j (0.4g )をNaOH(120mg，3 mmol) 溶液、10 mL メタノール、0.5 mL 水の混合液に添加した。反応液を60℃で5時間攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.31g化合物11j（収率80%）を得た。
得られた化合物11jの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す：δ 7.30 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.69 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.48 (m, 5H), 4.24 (s, 4H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.36-2.22 (br, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64-1.55 (br, 3H), 1.46-1.29 (br, 4H), 1.24-1.20 (br, 2H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値673.2、測定値673.3。
［実施例３７］
化合物11kの合成
化合物11ｋは実施例36の化合物11jに記載したのと同様の方法で調製した。
化合物10f(0.55g，0.81mmol)を10mL 4N のHCl/エーテルに懸濁し、2時間攪拌し、濃縮した後、10mL DCM、トリエチルアミン(0.82g，8mmol)を添加し、0-5℃まで冷却した。次いで塩化スルホニル0.29g (1.6mmol) をゆっくりと加えて、室温で反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.43g化合物13k（収率73%）を得た
化合物13k(0.4g )をNaOH(120mg，3 mmol) 溶液、10 mL メタノール、0.5 mL 水の混合液に添加した。反応液を60℃で5時間攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.48g化合物13k（収率91%）を得た。
得られた化合物13kの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す： δ 7.32 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.69 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 5H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.39-2.26 (br, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.69-1.54 (br, 3H), 1.46-1.29 (br, 4H), 1.26-1.20 (br, 2H)。 ESI-MS (M+H+): m/z計算値659.2、測定値659.3。
［実施例３８］
化合物11mの合成
化合物11ｍは実施例36の化合物11jに記載したのと同様の方法で調製した。
化合物10-Ref(0.55g，0.81mmol)を10mL 4N のHCl/エーテルに懸濁し、2時間攪拌し、濃縮した後、10mL DCM、トリエチルアミン(0.82g，8mmol)を添加し、0-5℃まで冷却した。次いで塩化スルホニル0.29g (1.6mmol) をゆっくりと加えて、室温で反応完了まで攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.35g化合物13m（収率65%）を得た
化合物13m(0.3g )をNaOH(120mg，3 mmol) 溶液、10 mL メタノール、0.5 mL 水の混合液に添加した。反応液を60℃で5時間攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.21g化合物11m（収率76%）を得た。
得られた化合物11mの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 7.25 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.71 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80-4.4.61(m, 5H), 4.31 (m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.72(q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40(q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.61 (br, 1H), 2.52-2.41 (br, 2H), 2.33-2.24 (br, 3H), 2.06 (br, 1H), 1.93 (br, 1H), 1.83 (br, 1H), 1.63-1.54 (br, 3H), 1.42-1.22 (br, 6H)。 ESI-MS (M+H+): m/z計算値633.2、測定値633.3。
［実施例３９］
化合物11-Refの合成
化合物11-Refは化合物11ａに記載したのと同様の方法で調製した。
生成物10-Ref（0.6 mmol）を30mL THF、15mLメタノール及び15mL水の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（122.9mg,2.93mmol，5eq）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、438mg化合物11-Ref（収率95%以上）を得た。
得られた化合物11mの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 7.16 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.63-5.64 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.20-5.28 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 5H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 5H), 1.32 (s, 4H), 1.30 (s, 5H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値629.3、測定値629.4。
［実施例４０］
化合物12aの合成
化合物11a（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = シクロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、56mg化合物12a（収率58%）を得た。
得られた化合物11mの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ10.29-10.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (d, 2H), 6.60-6.78 (m, 2H), 5.98-5.99 (m, 2H), 5.70-5.73 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.98-5.08 (m, 2H), 4.56-4.70 (m, 5H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.21-4.23 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 6H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.29 (s, 4H), 1.25 (s, 5H), 1.08-1.16 (m, 2H), 0.90-0.95 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値758.3、測定値758.4。
［実施例４１］
化合物12bの合成
化合物11b（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = シクロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、53mg化合物12b（収率51%）を得た。
得られた化合物12bの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.25-10.25 (d, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 5.68-5.74 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 2H), 4.64-4.68 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 3H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 5H), 3.82-3.84 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.36-1.56 (m, 8H), 1.23-1.29 (m, 9H), 0.93-1.06 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値772.3、測定値773.4。
［実施例４２］
化合物12cの合成
化合物11e（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = シクロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、47mg化合物12c（収率42%）を得た。
得られた化合物12cの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.72-5.73 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.53-4.56 (m, 3H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.25 (m, 5H), 3.84-3.86 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 3H), 2.27-2.29 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.91 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値772.3、測定値773.4。
［実施例４３］
化合物12dの合成
化合物11f（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = シクロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、65mg化合物12d（収率67%）を得た。
得られた化合物12dの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.24 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.70-5.76 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 3H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.12 (m, 2H), 0.92 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値758.3、測定値758.5.
［実施例４４］
化合物12eの合成
化合物11a（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = イソプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、53mg化合物12e（収率49%）を得た。
得られた化合物12dの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.91-9.93 (d, 1H), 6.72-6.83 (m, 3H), 5.95-5.99 (m, 2H), 5.72-5.73 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.99-5.05(m, 2H), 4.57-4.71(m, 5H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.83-3.85 (d, 1H), 3.70-3.72(m, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.42-1.46 (m, 6H), 1.32-1.37 (m, 4H), 1.24-1.28 (d, 9H), 0.89-0.91 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値760.3、測定値760.4。
［実施例４５］
化合物12fの合成
化合物11b（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = イソプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、50mg化合物12f（収率46%）を得た。
得られた化合物12fの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 9.94 (s, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.59-6.73 (m, 1H), 5.69-5.75 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 2H), 4.63-4.67 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 3H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 5H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.28-2.30 (m, 1H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.69-1.93 (m, 3H), 1.42-1.47 (m, 6H), 1.32-1.44 (m, 4H), 1.24-1.29 (m, 9H), 0.86-0.93 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値774.3、測定値774.4。
［実施例４６］
化合物12gの合成
化合物11c（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = イソプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、45mg化合物12g（収率38%）を得た。
得られた化合物12gの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 9.91 (s, 1H), 6.77-6.78 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.69-5.75 (m, 1H,), 5.47 (m, 1H), 5.01-5.03 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 4.53-4.60 (m, 3H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.26 (m, 5H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.28-2.29 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 7H), 1.32-1.33 (m, 15H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値774.3、測定値774.4。
［実施例４７］
化合物12hの合成
化合物11d（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = イソプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、53mg化合物12h（収率48%）を得た。
得られた化合物12hの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.95 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 3H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.84-3.85 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 7H), 1.30 (m, 15H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値760.3、測定値760.4。
［実施例４８］
化合物12jの合成
化合物11j（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = っ視クロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、73mg化合物12j（収率61%）を得た。
得られた化合物12jの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.35 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72-5.77 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.00-5.04 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.64 (m, 2H), 4.46-4.57 (m, 3H), 4.23-4.25 (m, 5H), 4.08-4.11 (d, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 3H), 1.80-2.05 (m, 3H), 1.48-1.68 (m, 3H), 1.26-1.48 (m, 6H), 1.08-1.13 (m, 2H), 0.90-0.94 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値776.3、測定値776.4。
［実施例４９］
化合物12kの合成
化合物11k（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = っ視クロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、54mg化合物12k（収率38%）を得た。
得られた化合物12kの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.36 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.74-5.76 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.01-5.05 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.46-4.64 (m, 5H), 4.24-4.26 (d, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.66-3.68 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 3H), 1.81-2.02 (m, 4H), 1.62-1.69 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値762.2、測定値762.3。
［実施例５０］
化合物12mの合成
化合物11m（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = っ視クロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、61mg化合物12m（収率52%）を得た。
得られた化合物12mの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.38-10.41 (d, 1H), 7.51-7.55 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 5.73-5.79 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 5.02-5.06 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 4.54-4.64 (m, 3H), 4.29-4.33 (t, J = 11 Hz, 1H), 4.08-4.10 (d, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 3H), 2.73-2.74 (m, 1H), 2.51-2.52 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 3H), 1.72-2.02 (m, 4H), 1.27-1.66 (m, 9H), 1.09-1.13 (m, 2H), 0.91-0.95 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値736.2、測定値736.4。
［実施例５１］
化合物12nの合成
化合物11c（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = っ視クロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、61mg化合物12n（収率42%）を得た。
得られた化合物12nの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.27 (s, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.67-6.79 (m, 1H), 5.72-5.74 (m, 1H), 5.46-5.47 (m, 1H), 4.99-5.07 (m, 2H), 4.55-4.69 (m, 5H), 4.39 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 5H), 3.84-3.86 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.45-2.56 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 3H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.34-1.50 (m, 7H), 1.29 (s, 5H), 1.25 (s, 4H), 1.08-1.16 (m, 2H), 0.92-0.94 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値786.3、測定値786.4。
［実施例５２］
化合物12pの合成
化合物11d（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = シクロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、61mg化合物12n（収率42%）を得た。
得られた化合物12pの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.28 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.70-5.72 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 5H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 5H), 3.83-3.84 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 3H), 2.17-2.27 (m, 3H), 1.76-1.91 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.37-1.51 (m, 7H), 1.28 (s, 9H), 1.06-1.13 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値786.3、測定値786.4。
［実施例５３］
化合物12qの合成
化合物12d（0.18mmol）を20mL HCl-Et2O (2N)に溶解し、30℃で脱保護反応を完了した。脱保護生成物とiPrOC(O)Cl (1.2eq) を反応して、化合物12q（収率72%）を得た。
得られた化合物12qの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.27 (s, 1H), 6.97 (br, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.70 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65-4.47 (m, 5H), 4.35 (m, 2H), 4.24 (br, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.92 (br, 2H), 1.74 (br, 2H), 1.59 (m,1H), 1.47-1.27 (br, 8H), 1.11-1.06 (br, 5H), 1.01 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値744.3、測定値744.3。
［実施例５４］
化合物12rの合成
化合物12d（0.18mmol）を20mL HCl-Et2O (2N)に溶解し、30℃で脱保護反応を完了した。脱保護生成物とiPrOC(O)Cl (1.2eq) を反応して、化合物12r（収率76%）を得た。
得られた化合物12rの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.67 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (m, 5H), 4.29 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.42 (br, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.58-1.25 (m, 18H), 1.07 (m, 2H), 0.90 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値770.3、測定値770.4。
［実施例５５］
化合物12sの合成
12s化合物は実施例48-50に記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は化合物10f（0.3mmol）を使って、化合物12s（32mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値770.3、測定値770.4。
［実施例５６］
化合物12tの合成
12t化合物は実施例48-50に記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は化合物10f（0.3mmol）を使って、化合物12t（41mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値770.3、測定値770.4。
［実施例５７］
化合物12uの合成
12u化合物は実施例48-50に記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は化合物10f（0.3mmol）を使って、化合物12u（52mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値770.3、測定値770.4。
［実施例５８］
化合物12-Refの合成
化合物11-Ref（0.18mmol）を10mL乾燥塩化メチレンに溶解し、EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）を添加し、室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、濃縮した固体を10mL乾燥塩化エチレンに溶解し、DBU（61.0mg，0.40mmol）、RSO2NH2（0.36mmol，R = シクロプロピル）を添加した。室温で反応物を終夜攪拌した。反応完了後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、62mg化合物12-Ref（収率53%）を得た。
得られた化合物12-Refの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.28-10.29 (d, 1H), 6.87-7.07 (m, 3H), 5.72-5.74 (m, 1H), 5.48 (br, 1H), 4.99-5.03 (m, 2H), 4.58-4.79 (m, 5H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.48-2.57 (m, 3H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.45-1.58 (m, 6H), 1.34-1.40 (m, 2H), 1.27 (s, 4H), 1.24 (s, 5H), 1.08-1.15 (m, 2H), 0.91-0.94 (m, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値732.3、測定値732.5。
［実施例５９］
化合物15aの合成
化合物12d（3.0mmol）を30mLのHCl-Et2O (4N)で処理し、Boc保護基を除去した。DCE (30mL)溶媒で生じた混合物とCu(AcO)2 (2eq/each.)とフェニルホン酸塩を反応して、化合物15a（収率：62%）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値734.3、測定値734.4。
［実施例６０］
化合物15bの合成
化合物12d（3.0mmol）を30mLのHCl-Et2O (4N)で処理し、Boc保護基を除去した。DCE (30mL)溶媒で生じた混合物とCu(AcO)2 (2eq/each.)とｍ−フルオロフェニルホン酸塩を反応して、化合物15ｂ（収率：53%）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値752.3、測定値752.4。
［実施例６１］
化合物16aの合成
化合物12d（3.0mmol）を30mLのHCl-Et2O (4N)で処理し、Boc保護基を除去した。DCE (30mL)溶媒で生じた混合物とCu(AcO)2 (2eq/each.)とp-クロロフェニルスルホニル塩化物(1.3eq)を反応して、化合物16a（収率：81%）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値832.2、測定値832.2。
［実施例６２］
化合物16bの合成
化合物12d（3.0mmol）を30mLのHCl-Et2O (4N)で処理し、Boc保護基を除去した。DCE (30mL)溶媒で生じた混合物とCu(AcO)2 (2eq/each.)とフェニルスルホニル塩化物（1.3eq）を反応して、化合物16b（収率：74%）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値798.2、測定値798.3。
［実施例６３］
化合物16cの合成
化合物12d（3.0mmol）を30mLのHCl-Et2O (4N)で処理し、Boc保護基を除去した。DCE (30mL)溶媒で生じた混合物とCu(AcO)2 (2eq/each.)とp-メトキシフェニルスルホニル塩化物(1.3eq)を反応して、化合物16c（収率：79%）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値828.2、測定値828.3。
［実施例６４］
化合物17の合成
化合物SM-11（35g）、DMF(350mL)フラスコに加え、氷浴で化合物SM-12 (17g)、HATU (10.4g)順次に添加した。反応物を10分間攪拌し、その後DIEA(125mL)を添加した。室温で反応物を終夜攪拌し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、泡状の固体化合物17（18.6g）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値407.3、測定値407.5。
［実施例６５］
化合物21aの合成
化合物21aは実施例16-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は中間体17（1.0 mmol）を使って、精製した化合物21a（59mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値669.3、測定値669.4。
［実施例６６］
化合物21bの合成
化合物21bは実施例16-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は中間体17（1.0 mmol）を使って、精製した化合物21b（46mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値683.3、測定値683.4。
［実施例６７］
化合物21cの合成
化合物21cは実施例16-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は中間体17（1.0 mmol）を使って、精製した化合物21c（49mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値643.3、測定値643.4。
［実施例６８］
化合物21dの合成
化合物21dは実施例16-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は中間体17（1.0 mmol）を使って、精製した化合物21d（63mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値683.3、測定値683.4。
［実施例６９］
化合物21eの合成
化合物21eは実施例16-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は中間体17（1.0 mmol）を使って、精製した化合物21e（63mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値643.3、測定値643.4。
得られた化合物21eの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.60 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.61-6.74 (m,3H), 5.95 (s, 2H), 5.65-5.69 (m, 1H), 5.26-5.29 (m, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.41-4.56 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 3H), 1.67-1.99 (m, 4H), 1.08-1.49 (m, 8H), 0.86-0.96 (m, 2H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値657.3、測定値657.4。
［実施例７０］
化合物21fの合成
化合物21fは実施例16-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料は中間体17（1.0 mmol）を使って、精製した化合物21f（63mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値669.3、測定値669.5。
［実施例７１］
化合物27aの合成
化合物27aは実施例7-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料はSM-7（5.0 mmol）を使って、精製した化合物27a（69mg）を得た。
得られた化合物27aの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 6.71 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.97-5.98 (s, 2H), 5.70-5.73 (m, 1H), 5.31-5.37 (m, 1H), 5.13-5.17 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.48-2.49 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 4H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 8H), 1.80-1.82 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値658.3、測定値658.4。
［実施例７２］
化合物27bの合成
化合物27bは実施例7-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料はSM-7（5.0 mmol）を使って、精製した化合物27b（83mg）を得た。
得られた化合物27bの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 6.72-6.76 (m, 2H), 5.71-5.72 (m, 1H), 5.36-5.37 (m, 1H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 2.93-3.04 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.48-2.49 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 3H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 3H), 1.06-1.14 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値672.3、測定値672.4。
［実施例７３］
化合物27cの合成
化合物27cは実施例7-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料はSM-7（5.0 mmol）を使って、精製した化合物27c（57mg）を得た。
得られた化合物27cの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 7.41-7.43 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.71-5.73 (m, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 5.13-5.18 (m,1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 4.73-4.77 (m, 2H), 4.67-4.70 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 5H), 1.07-1.31 (m, 2H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値630.3、測定値630.5。
［実施例７４］
化合物27-Refの合成
化合物27-Refは実施例7-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料はSM-7（5.0 mmol）を使って、精製した化合物27-Ref（89mg）を得た。
得られた化合物27-Refの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 7.41-7.43 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.71-5.73 (m, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 5.13-5.18 (m,1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 4.73-4.77 (m, 2H), 4.67-4.70 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 5H), 1.07-1.31 (m, 2H)。 ESI-MS (M+H+): m/z計算値632.3、測定値632.4。
［実施例７５］
化合物27-Ref-2の合成
化合物27-Ref-2は実施例7-47の化合物12a-12hに記載されているのと同じ手順を使用して調製した。開始原料はSM-7（5.0 mmol）を使って、精製した化合物27-Ref-2（61mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値658.3、測定値658.4。
［実施例７６］
化合物30aの合成
SM-13a (5.4g，10mmol)、スルホンアミドSM-8a (1.1eq) 、DMF (80mL) 250mLフラスコに加え、カップリング剤EDCI (1.3eq)を添加し、55℃でアミド化反応した。反応完了後、反応液を処理し、粗生成物28aを得た。粗生成物をHCl-THF溶液でBoc保護基を除去し、ヘキサン-EtOAcで再結晶し、真空で乾燥し、3.7g化合物29a (収率：83%)が得られ、次のステップで直接使用した。ESI-MS (M+H+): m/z計算値533.2、測定値533.2。
DMF (1.0mL)でカップリング剤HATU (1.3eq)、化合物29a (60mg，0.1mmol)、別の酸誘導体SM-14aを反応した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物30a（39ｇ）を得た。
得られた化合物30aの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.98 (s, 1H), 9.39 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.96 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.72-5.81 (m, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.63-4.70 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 3H), 4.43-4.48 (m, 2H), 4.20-4.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 6H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 4H), 0.99-1.06 (m, 12H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値891.4、測定値891.5。
［実施例７７］
化合物30bの合成
化合物30bを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30b （46mg）を得た。
得られた化合物30bの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.99 (s, 1H), 9.39 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.87-6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.96 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.64-4.70 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 3H), 4.44-4.49 (m, 2H), 4.18-4.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 9H), 1.17-1.35 (m, 6H), 0.96-1.03 (m, 12H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値893.4、測定値893.4。
［実施例７８］
化合物30cの合成
化合物30cを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30c （41mg）を得た。
得られた化合物30bの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.37 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.13-5.15 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.40-4.43 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.78-1.80 (m, 4H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 8H), 1.02 (s, 9H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値905.4、測定値905.4。
［実施例７９］
化合物30dの合成
化合物30dを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30d（38mg）を得た。
得られた化合物30dの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.38 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.13-5.15 (m, 2H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.37-4.39 (m, 2H), 4.27-4.29 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 6H), 1.78-1.80 (m, 4H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.14-1.231 (m, 6H), 1.03 (s, 9H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値905.4、測定値905.4。
［実施例８０］
化合物30eの合成
化合物30eを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30e（43 mg）を得た。
得られた化合物30eの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.87-5.95 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.31-5.34 (m, 1H), 5.12-5.14 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, 1H), 4.65-4.66 (m, 2H), 4.47-4.58 (m, 3H), 4.37-4.42 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.78-1.80 (m, 4H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.14-1.23 (m, 6H), 1.03 (s, 9H), 0.84-0.88 (m ,3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値891.4、測定値891.4。
［実施例８１］
化合物30fの合成
化合物30fを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30f（43 mg）を得た。
得られた化合物30fの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.97-9.99 (m, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 5.92-5.97 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.47-4.76 (m, 7H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 9H), 1.12-1.42 (m, 6H), 0.96-1.03 (m, 13H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値893.4、測定値893.5。
［実施例８２］
化合物30gの合成
化合物30ｇを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30g（26 mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値919.4、測定値919.4。
［実施例８３］
化合物30hの合成
化合物30hを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30h（43 mg）を得た。
得られた化合物30hの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.99 (s, 1H), 9.38 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73-6.75 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.62-4.72 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 3H), 4.41-4.46 (m, 2H), 4.16-4.21 (m ,5H), 3.85-3.88 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.36- 2.45 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.72-1.75 (m, 6H), 1.65-1.68 (m, 3H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.49-1.5 (m, 2H), 1.31-1.33 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 2H), 1.08-1.09 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.97-0.99 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値921.4、測定値921.4。
［実施例８４］
化合物30jの合成
化合物30jを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30j（43 mg）を得た。
得られた化合物30jの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.98-10.02 (m, 1H), 9.40-9.41 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.79-6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 3H), 4.42-4.49 (m, 2H), 4.24-4.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16-4.20 (m, 3H), 3.87-3.93 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.40- 2.46 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 5H), 1.57-1.61 (m, 3H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.08-1.10 (m, 2H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.96-0.98 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値921.4、測定値921.4。
［実施例８５］
化合物30kの合成
化合物30kを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30k（42 mg）を得た。
得られた化合物30kの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.36 (s, 1H), 9.27 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.13-5.15 (m, 2H), 4.75 (m, 3H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.42-1.45 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 4H), 1.14-1.19 (m, 4H), 1.01-1.06 (m, 12H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値865.4、測定値865.6。
［実施例８６］
化合物30ｍの合成
化合物30ｍを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ｍ（43 mg）を得た。
得られた化合物30ｍの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.02 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.95-5.97 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.82-4.83 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 4H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 5H), 1.53-1.60 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.37 (m, 3H), 1.16-1.21 (m, 2H), 1.04-1.06 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.97-0.99 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値887.4、測定値887.4。
［実施例８７］
化合物30ｎの合成
化合物30ｎを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ｎ（43 mg）を得た。
得られた化合物30ｎの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.52-4.64 (m, 4H), 4.42-4.49 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.88-3.89 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.58-1.64 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 5H), 1.03-1.06 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.98-0.99 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値865.3、測定値865.4。
［実施例８８］
化合物30pの合成
化合物30pを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30p（33 mg）を得た。
得られた化合物30pの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.24 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.86-5.91 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.44-4.62 (m, 4H), 4.37-4.40 (m, 2H), 3.99-4.01 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 4H), 1.46-1.48 (m, 4H), 1.39-1.42 (m, 4H), 1.09 (m, 3H), 0.99-1.02 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.72 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値997.4、測定値997.4。
［実施例８９］
化合物30qの合成
化合物30qを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30q（39 mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値891.4、測定値891.5。
［実施例９０］
化合物30rの合成
化合物30rを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30r（44mg）を得た。
得られた化合物30rの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.51 (s, 1H), 7.65-7.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.34-7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), , 6.98-6.99 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.87 (s,1H), 5.81 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.55-4.63 (m, 3H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.51-1.55 (m, 9H), 1.25-1.37 (m, 5H), 1.08-1.13 (m, 5H), 0.99 (s, 9H), 0.85 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値927.4、測定値927.4。
［実施例９１］
化合物30sの合成
化合物30sを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30s（37mg）を得た。
得られた化合物30sの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.52 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.84-7.88 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.88-5.91 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.59-4.66 (m, 3H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.03-4.05 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.64-1.66 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 8H), 1.30-1.36 (m, 4H), 0.99-1.05 (m, 5H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値977.4、測定値977.4。
［実施例９２］
化合物30tの合成
化合物30tを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30t（21mg）を得た。
得られた化合物30tの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.05 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.96 (m, 2H), 5.39(s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.43-4.66 (m, 7H), 4.19 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.57-1.63 (m, 6H), 1.36 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.99-1.04 (m, 18H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値899.4、測定値899.4。
［実施例９３］
化合物30vの合成
化合物30vを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30v（45mg）を得た。
得られた化合物30vの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.04 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.96-5.97 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.97-4.98 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 5H), 1.56-1.58 (m, 5H), 1.36 (m, 3H), 1.22-1.27 (m, 3H), 1.17-1.19 (m, 2H), 1.14-1.16 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.97-0.98 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値859.4、測定値859.4。
［実施例９４］
化合物30wの合成
化合物30wを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30w（40mg）を得た。
得られた化合物30wの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.02 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.96-5.97 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.47-4.51 (m, 4H), 4.20-4.22 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 5H), 1.56-1.58 (m, 5H), 1.36-1.37 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14-1.19 (m, 3H), 0.97-1.05 (m, 12H), 0.82-0.91 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値873.4、測定値873.5。
［実施例９５］
化合物30xの合成
化合物30xを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30x（41mg）を得た。
得られた化合物30xの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.09 (s, 1H), 7.34 (br, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.96-5.97 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.49-4.52 (m, 4H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 5H), 1.56-1.57 (m, 5H), 1.35 (m, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.17-1.20 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.88-0.89 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値845.4、測定値845.4。
［実施例９６］
化合物30yの合成
化合物30yを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30y（45mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値921.4、測定値921.4。
［実施例９７］
化合物30zの合成
化合物30zを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30z（31mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値904.4、測定値907.5。
［実施例９８］
化合物30aaの合成
化合物30aaを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30aa（31mg）を得た。
得られた化合物30aaの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.00 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58-7.62 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.93-5.96 (m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.13-5.15 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.39-4.48 (m, 4H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 3H), 1.53-1.58 (m, 3H), 1.33-1.36 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 3H), 0.97-1.03 (m, 15H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値1009.4、測定値1009.4。
［実施例９９］
化合物30abの合成
化合物30abを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ab（46mg）を得た。
得られた化合物30abの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 10.49 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.92-5.95 (m, 2H), 5.81 (brs, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.55-4.64 (m, 3H), 4.25-4.51 (m, 3H), 4.19 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.67-1.81 (m, 3H), 1.41-1.62 (m, 5H), 1.30 (s, 9H), 1.12-1.26 (m, 3H), 1.07-1.09 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.86-0.99 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値884.4、測定値884.5。
［実施例１００］
化合物30acの合成
化合物30acを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ac（42mg）を得た。
得られた化合物30acの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 7.35 (brs, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 5.93-5.95 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.33-4.59 (m, 6H), 4.16 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 5H), 1.52-1.62 (m, 5H), 1.40-1.48 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.13-1.26 (m, 4H), 1.05-1.10 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.89-0.99 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値886.4、測定値886.5。
［実施例１０１］
化合物30adの合成
化合物30adを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ad（41mg）を得た。
得られた化合物30adの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.03 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 2H), 4.43-4.51 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 5H), 3.85 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 5H), 1.51-1.58 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.36-1.39 (m, 3H), 1.13-1.21 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 4H), 1.01 (s, 9H), 0.97-0.99 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値915.5、測定値915.6。
［実施例１０２］
化合物30aeの合成
化合物30aeを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ae（41mg）を得た。
得られた化合物30aeの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.03 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.45-4.54 (m, 4H), 4.20 (m, 5H), 3.86 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 4H), 1.64-1.71 (m, 8H), 1.52-1.57 (m, 7H), 1.33-1.36 (m, 2H), 1.05-1.28 (m, 7H), 1.01 (s, 9H), 0.93-0.99 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値927.5、測定値927.6。
［実施例１０３］
化合物30afの合成
化合物30afを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30af（31mg）を得た。
得られた化合物30afの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.03 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 5.21-5.28 (m, 2H), 5.14-5.16 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.44-4.55 (m, 3H), 4.21-4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.07 (m, 2H), 1.02 (s, 9H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値746.3、測定値746.4。
［実施例１０４］
化合物30agの合成
化合物30agを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ag（41mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値748.3、測定値748.4。
［実施例１０５］
化合物30ahの合成
化合物30ahを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ah（31mg）を得た。
得られた化合物30ahの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.02 (s, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.14-5.16 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 2H), 4.53-4.58 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.30-1.33 (m, 9H), 1.04-1.05 (m, 2H), 1.02 (s, 9H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値746.3、測定値746.4。
［実施例１０６］
化合物30ajの合成
化合物30ajを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30aj（41mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値720.3、測定値720.4。
［実施例１０７］
化合物30akの合成
化合物30akを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ak（39mg）を得た。
得られた化合物30akの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.01 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.96 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.26-5.30 (m, 2H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.73 (br, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 7H), 1.44-1.47 (m, 4H), 1.36 (m, 3H), 1.02 (s, 9H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値785.3、測定値785.4。
［実施例１０８］
化合物30amの合成
化合物30amを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30am（40mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値760.3、測定値760.4。
［実施例１０９］
化合物30anの合成
化合物30anを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30an（31mg）を得た。
得られた化合物30anの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 9.98 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.62-6.75 (m, 1H), 5.95 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.25-5.32 (m, 2H), 5.14-5.16 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 3H), 4.47-4.62 (m, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 6H), 1.44 (m, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 11H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値785.3、測定値785.4。
［実施例１１０］
化合物30apの合成
化合物30apを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ap（23mg）を得た。ESI-MS (M+H+): m/z計算値762.3、測定値762.4。
［実施例１１１］
化合物30aqの合成
化合物30aqを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30aq（39mg）を得た。
得られた化合物30aqの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.08 (s, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.47-4.64 (m, 4H), 4.3-4.44 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 3H), 1.36-1.43 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.05-1.07 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.95-0.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値747.4、測定値747.5。
［実施例１１２］
化合物30arの合成
化合物30arを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30ar（33mg）を得た。
得られた化合物30arの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 10.18 (s, 1H), 7.11 (brs, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.80-5.88 (m, 1H), 5.25-5.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.14-5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.57-4.67 (m, 3H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.36-4.37 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.14-1.23 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 1.02 (s, 9H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値747.4、測定値747.5。
［実施例１１３］
化合物30-Refの合成
化合物30-Refを実施例76に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物30-Ref（37mg）を得た。
得られた化合物30-Refの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 9.99 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.26-5.31 (m, 2H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 5H), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (m, 4H), 1.51 (m, 3H), 1.44 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 11H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値732.3、測定値732.4。
［実施例１１４］
化合物33aの合成
SM-15a (5.4g，10mmol)、スルホンアミドSM-16 (1.1eq) 、DMF (80mL) 250mLフラスコに加え、カップリング剤EDCI (1.3eq)を添加し、55℃でアミド化反応した。反応完了後、反応液を処理し、粗生成物31aを得た。粗生成物をHCl-THF溶液でBoc保護基を除去し、ヘキサン-EtOAcで再結晶し、真空で乾燥し、3.9g化合物32a (収率：86%)が得られ、次のステップで直接使用した。ESI-MS (M+H+): m/z計算値487.2、測定値487.2。
DMF (1.0mL)でカップリング剤HATU (1.3eq)、化合物32a (60mg，0.1mmol)、別の酸誘導体SM-14aを反応した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物33a（41ｇ）を得た。
得られた化合物33aの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:化合物δ 9.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16-8.17 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.94-5.95 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.77-4.80 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 4.59-4.64 (m, 2H), 4.51-4.53 (m, 2H), 4.44-4.47 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.77-1.79 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 3H), 1.59-1.61 (m, 4H), 1.38-1.42 (m, 2H), 1.10-1.19 (m, 3H), 1.00-1.07 (m, 3H), 0.97-0.99 (m, 9H), 0.89-0.93 (m, 3H), 0.85-0.86 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値845.4、測定値845.4。
［実施例１１５］
化合物33bの合成
化合物33bを実施例114に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物33b（41mg）を得た。
得られた化合物33bの1H-NMR(500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.39 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.06 (br, 1H), 5.70 (br, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 3H), 4.44-4.51 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 6H), 1.05-1.16 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 0.84-0.85 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値859.4、測定値859.5。
［実施例１１６］
化合物33cの合成
化合物33cを実施例114に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物33c（21mg）を得た。
得られた化合物33cの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す: δ 9.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.44-4.67 (m, 6H), 4.09 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 5H), 1.21-1.34 (m, 5H), 1.09-1.25 (m, 4H), 1.05-1.09 (m, 9H), 0.84-0.85 (m, 2H), 0.76 (m, 4H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値845.4、測定値845.4。
［実施例１１７］
化合物33dの合成
化合物33dを実施例114に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物33d（21mg）を得た。
得られた化合物33dの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 9.28 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.60 (br, 1H), 4.47-4.69 (m, 6H), 4.26 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.85-1.87 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 8H), 1.26 (m, 6H), 1.05-1.19 (m, 4H), 1.01-1.05 (m, 9H), 0.85-0.86 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 3H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値859.4、測定値859.5。
［実施例１１８］
化合物33-Refの合成
化合物33-Refを実施例114に記載されているのと同じ手順を使用して調製して、化合物33-Ref（28mg）を得た。
得られた化合物33-Refの1H-NMR (500 MHz, CDCl3)スペクトルデータを以下に示す:δ 9.28 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.13-5.15 (m, 2H), 4.75 (m, 3H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 5H), 1.21-1.34 (m, 5H), 1.09-1.25 (m, 4H), 1.05-1.09 (m, 9H), 0.84-0.85 (m, 2H), 0.76 (m, 4H)。ESI-MS (M+H+): m/z計算値819.4、測定値819.4。
[付記]以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［項１］ 一般式Ia或はIbの代表な化合物であり、
Figure 0005833022
 または立体異性体、溶媒化合物、水化物、互変異性体、エステル化またはアミド化のプロドラッグ、医薬として許容できるこれらの塩と混合物である。
式中、
m = 0、1または2であり、
n = 0、1または2であり、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 20 アルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 20 複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 6 -C 20 アリール基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 20 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 20 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、 C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 アミド基、C 1 -C 20 アミドカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 20 複素環スルホンアミド、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 20 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Lは酸素、硫黄、スルホンキシド(-SO-)、スルホンニル(-SO 2 -)、カルボニル基、-C（Rb）（Rc）-、C 1 -C 20 アルケニル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 2 -C 20 複素環基、C 2 -C 20 ヘテロ環アルコキシ基、C 1 -C 20 アミノ基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、或はC 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基である。
Tは窒素(N)、酸素(O)或はCHであり、
Uは炭素(C)、硫黄(S)、スルホンキシド(-SO-)、リン(P)或は燐酸エステルであり、
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 3 -C 20 シクロアルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 4 -C 20 ヘテロアリールアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 20 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 20 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 20 尿素基、C 1 -C 20 チオウレイド、C 1 -C 20 燐酸エステル、或はC 1 -C 20 硼酸エステルである。
R 1 とR 2 はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH 2 )、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 3 -C 20 シクロアルコキシ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニルアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミド基、C 2 -C 20 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 20 アミノスルホンアミド基である。
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 20 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 20 アルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 20 複素環基である。
［項2］ 項１に記載の化合物である。
式中、
m = 0、1または2であり、
n = 0、1または2であり、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 15 アルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 15 複素環基である。
“・・・・”は二重結合である場合、、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 6 -C 15 アリール基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 15 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 15 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、 C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 アミド基、C 1 -C 15 アミドカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 15 複素環スルホンアミド、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基或はC 1 -C 15 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Lは酸素、硫黄、スルホンキシド(-SO-)、スルホンニル(-SO 2 -)、カルボニル基、-C（Rb）（Rc）-、C 1 -C 15 アルケニル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 2 -C 15 複素環基、C 2 -C 15 複素環アルコキシ基、C 1 -C 15 アミノ基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基或はC 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基である。
Tは窒素(N)、酸素(O)或はCHであり、
Uは炭素(C)、硫黄(S)、スルホンキシド(-SO-)、リン(P)或は燐酸エステルであり、
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 3 -C 15 シクロアルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 4 -C 15 複素環アリールアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 15 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 15 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 15 尿素基、C 1 -C 15 チオウレイド基、C 1 -C 15 燐酸エステル或はC 1 -C 15 硼酸エステルである。
R 1 とR 2 各はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH 2 )、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 3 -C 15 シクロアルコキシ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 3 -C 150 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニルアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミド基、C 2 -C 15 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基或はC 1 -C 15 アミノスルホンアミド基である。
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 15 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 15 アルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 15 複素環基である。
［項3］項２記載の化合物である。
式中、
m = 0、1または2であり、
n = 0、1または2であり、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 6 -C 8 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 12 複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 6 -C 12 アリール基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 8 アリールオキシ基、C 6 -C 8 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 8 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 8 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、 C 6 -C 8 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 アミド基、C 1 -C 8 アミドカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 8 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Lは酸素、硫黄、スルホンキシド(-SO-)、スルホンニル(-SO 2 -)、カルボニル基、-C（Rb）（Rc）-、C 1 -C 8 アルケニル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 2 -C 8 複素環基、C 2 -C 8 複素環アルコキシ基、C 1 -C 8 アミノ基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基或はC 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基である。
Tは窒素(N)、酸素(O)或はCHであり、
Uは炭素(C)、硫黄(S)、スルホンキシド(-SO-)、リン(P)或は燐酸エステルであり、
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 3 -C 8 シクロアルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 4 -C 8 ヘテロアリールアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 8 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 8 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 8 尿素基、C 1 -C 8 チオウレイド基、C 1 -C 8 燐酸エステル、或はC 1 -C 8 硼酸エステルである。
R 1 とR 2 各はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH 2 )、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 3 -C 8 シクロアルコキシ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニルアミノ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニルアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、或C 1 -C 8 アミノスルホンアミド基であり、
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 8 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 8 複素環基である。
［項４］項３記載の化合物である。
式中、
m = 1または2であり、
n =1または2であり、
p = 1であり、
q = 1であり、
r = 0、1または2であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は大環状中にしクロプロピルアミノカルボニルと結合する場合、二重結合であり、
“・・・・” 点線はR 10 と結合する場合、一重結合であり、
R 10 は水素であり、
“・・・・”点線はD、E、E 1 、Gと他のシクロ官能基になる三環中に一重結合であり、
DとGはそれぞれの酸素であり、
EとE 1 各はそれぞれの-CH 2 -であり、
r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接結合する。
Lは-CH 2 -であり、
Tは窒素(N)或はCHであり、
Uは炭素(C)であり、
WとXそれぞれの酸素であり、
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、C 1 -C 6 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 6 シクロスルホンアミド基、C 6 -C 10 アリールスルホンアミド基であり、
R 1 は水素(H)、 C 6 -C 10 アリールアミノ基、C 1 -C 6 アルコキシカルボニルアミノ基、C 2 -C 6 複素環アミノ基、C 1 -C 6 アルキルスルホンアミド基、或はC 6 -C 10 アリールスルホンアミド基であり、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれの水素であり、
R 7 、R 8 とR 9 はそれぞれの水素である。
［項5］一般式IIa或はIIbの化合物である。
Figure 0005833022
 または立体異性体、溶媒化合物、水化物、互変異性体、エステル化またはアミド化のプロドラッグ、医薬として許容できるこれらの塩と混合物である。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3である。
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である、R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 20 アルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 20 複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄であり、
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 6 -C 20 アリール基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 20 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 20 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、 C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 アミド基、C 1 -C 20 アミドカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 20 複素環スルホンアミド、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 20 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 3 -C 20 シクロアルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 4 -C 20 ヘテロアリールアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 20 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 20 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 20 尿素基、C 1 -C 20 チオウレイド基、C 1 -C 20 燐酸エステル、或はC 1 -C 20 硼酸エステルである。
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 20 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 20 アルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 20 複素環であり、
R 11 はそれぞれ独立して水素(H)、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 6 -C 20 アリール基、C 4 -C 20 ヘテロアリール基、C 1 -C 20 アルキルカルボニル基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基、C 1 -C 20 アルキルアミノカルボニル基、C 6 -C 20 アリールスルホニル基、C 1 -C 20 アルキルアミノスルホニル基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノスルホニル基、C 6 -C 20 アリールアミノスルホニル基、C 3 -C 20 複素環アミノスルホニル基である。
［項６］項５記載の化合物である。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 15 アルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 15 複素環基である。
“・・・・”は二重結合である場合、、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 6 -C 15 アリール基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 15 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 15 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、 C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 アミド基、C 1 -C 15 アミドカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 15 複素環スルホンアミド、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基或はC 1 -C 15 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 3 -C 15 シクロアルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 4 -C 15 複素環アリールアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 15 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 15 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 15 尿素基、C 1 -C 15 チオウレイド基、C 1 -C 15 燐酸エステル或はC 1 -C 15 硼酸エステルである。
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 15 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 15 アルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 15 複素環であり、
R 11 はそれぞれ独立して水素(H)、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 6 -C 15 アリール基、C 4 -C 15 ヘテロアリール基、C 1 -C 15 アルキルカルボニル基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基、C 1 -C 15 アルキルアミノカルボニル基、C 6 -C 15 アリールスルホニル基、C 1 -C 15 アルキルアミノスルホニル基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミノスルホニル基、C 6 -C 15 アリールアミノスルホニル基、C 3 -C 15 複素環アミノスルホニル基である。
［項7］項６記載の化合物である。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 6 -C 8 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 12 複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄であり、
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 6 -C 12 アリール基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基、C 2 -C 8 複素環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 12 複素環アリール基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、 C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 アミド基、C 1 -C 8 アミドカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 8 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 3 -C 8 シクロアルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 4 -C 12 ヘテロアリールアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 8 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 8 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 8 尿素基、C 1 -C 8 チオウレイド基、C 1 -C 8 燐酸エステル、或はC 1 -C 8 硼酸エステルである。
R 1 とR 2 各はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH 2 )、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 3 -C 8 シクロアルコキシ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニルアミノ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニルアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、或C 1 -C 8 アミノスルホンアミド基であり；
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 8 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 8 複素環基である。
［項8］項5−7記載の化合物である。
式中、
R 11 は水素、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルキルカルボニル基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基、或は他の官能基を以下のSM-14a からSM-14v式から選択される。
Figure 0005833022
 ［項9］項7記載の化合物である。
式中、
p = 1であり、
q = 1であり、
r = 0、1 たたは2であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は二重結合でシクロプロピルアミノカルボニルをつなげる、
“・・・・”点線はR 10 単結合でつなげる、R 10 は水素であり、
“・・・・”点線はD、E、E 1 、Gと別のシクロ基から三つ環なる場合、一重結合であり；DとGはそれぞれの酸素であり、EとE 1 はそれぞれの-CH 2 -であり、
r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接結合する、
WとXはそれぞれの酸素であり、
Yは窒素(N)或はCHであり、
Zはヒドロキシル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、C 1 -C 6 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 6 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 10 アリールスルホンアミド基であり、
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれの水素であり、
R 7 、R 8 とR 9 はそれぞれの水素であり、
R 11 は水素、C 1 -C 6 アルキル基、C 1 -C 6 アルキルカルボニル基、C 1 -C 6 アルコキシカルボニル基、或は項8記載の化合物（SM-14a からSM-14v）を持つ官能基である。
［項10］一般式IIIa或はIIIbの化合物である。
Figure 0005833022
 式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3である、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合である、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 20 アルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 20 複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 6 -C 20 アリール基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 20 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 20 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、 C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 アミド基、C 1 -C 20 アミドカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 20 複素環スルホンアミド、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 20 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Z １ はヒドロキシル基、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 3 -C 20 シクロアルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 4 -C 20 ヘテロアリールアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 20 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 20 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 20 尿素基、C 1 -C 20 チオウレイド基、C 1 -C 20 燐酸エステル、或はC 1 -C 20 硼酸エステルである。
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 20 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 20 アルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 20 複素環基である。
R 12 は水素(H)、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 6 -C 20 アリール基、C 4 -C 20 ヘテロアリール基、C 1 -C 20 アルキルカルボニル基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基、C 1 -C 20 アルキルアミノカルボニル基、C 6 -C 20 アリールスルホニル基、C 1 -C 20 アルキルアミノスルホニル基、C 3 -C 20 シクロアルキルアミノスルホニル基、C 6 -C 20 アリールアミノスルホニル基、C 3 -C 20 複素環アミノスルホニル基である。
［項11］項10記載の化合物である。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合である、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 15 アルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 15 複素環基である。
“・・・・”は二重結合である場合、、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 6 -C 15 アリール基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 15 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 15 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、 C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 アミド基、C 1 -C 15 アミドカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 15 複素環スルホンアミド、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基或はC 1 -C 15 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Z １ はヒドロキシル基、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 3 -C 15 シクロアルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 4 -C 15 複素環アリールアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 15 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 15 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 15 尿素基、C 1 -C 15 チオウレイド基、C 1 -C 15 燐酸エステル或はC 1 -C 15 硼酸エステルである。
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 15 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 15 アルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 15 複素環であり、
R 12 はそれぞれ独立して水素(H)、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 6 -C 15 アリール基、C 4 -C 15 ヘテロアリール基、C 1 -C 15 アルキルカルボニル基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基、C 1 -C 15 アルキルアミノカルボニル基、C 6 -C 15 アリールスルホニル基、C 1 -C 15 アルキルアミノスルホニル基、C 3 -C 15 シクロアルキルアミノスルホニル基、C 6 -C 15 アリールアミノスルホニル基、C 3 -C 15 複素環アミノスルホニル基である。
［項12］項11記載の化合物である。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 6 -C 8 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 12 複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄であり、
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 6 -C 12 アリール基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基、C 2 -C 8 複素環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 12 複素環アリール基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、 C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 アミド基、C 1 -C 8 アミドカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 8 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
Wは酸素或は硫黄であり、
Xは酸素、硫黄、窒素、或はアミノ(-NRa-)基であり、その中に、Raの定義は上述のD、E、E 1 とGの定義が同じである。
Yは窒素(N)或はCHであり、
Z １ はヒドロキシル基、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 3 -C 8 シクロアルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 4 -C 12 ヘテロアリールアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、C 1 -C 8 アルコキシスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルスルホンアミド基、C 1 -C 8 アルキルアミノスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールアミノスルホンアミド基、C 1 -C 8 尿素基、C 1 -C 8 チオウレイド基、C 1 -C 8 燐酸エステル、或はC 1 -C 8 硼酸エステルである。
R 1 とR 2 はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH 2 )、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 3 -C 8 シクロアルコキシ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニルアミノ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニルアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、或C 1 -C 8 アミノスルホンアミド基であり；
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド基、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基であり、
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 8 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 8 複素環基である。
R 12 はそれぞれ独立して水素(H)、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 6 -C 12 アリール基、C 4 -C 12 ヘテロアリール基、C 1 -C 8 アルキルカルボニル基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基、C 1 -C 8 アルキルアミノカルボニル基、C 6 -C 12 アリールスルホニル基、C 1 -C 8 アルキルアミノスルホニル基、C 3 -C 8 シクロアルキルアミノスルホニル基、C 6 -C 12 アリールアミノスルホニル基、C 3 -C 8 複素環アミノスルホニル基である。
［項13］項12記載の化合物である。
式中、
p = 1であり、
q = 1であり、
r = 0、1または2であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は二重結合でシクロプロピルアミノカルボニルをつなげる、
“・・・・”点線はR 10 単結合でつなげる、R 10 は水素であり、
“・・・・”点線はD、E、E1、Gと別のシクロ基から三つ環なる場合、一重結合であり；DとGそれぞれの酸素であり、EとE 1 各はそれぞの-CH 2 -であり、
r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接結合する、
WとXはそれぞれの酸素であり、
Yは窒素(N)或はCHであり、
Z １ はヒドロキシル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、C 1 -C 6 アルキルスルホンアミド基、C 3 -C 6 シクロアルキルスルホンアミド基、C 6 -C 10 アリールスルホンアミド基であり、
R 3 、R 4 、R 5 、とR 6 はそれぞれの水素であり、
R 7 、R 8 とR 9 はそれぞれの水素であり、
R 12 は水素、C 1 -C 6 アルキル基、C 1 -C 6 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 10 アリールオキシカルボニル基、或はC 6 -C 10 アリールスルホニル基である。
［項14］一般式Va或はVbの化合物である。
Figure 0005833022
 式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3である、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合である、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 20 アルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 20 複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 6 -C 20 アリール基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 20 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 20 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 20 アルキルアミノ基、C 2 -C 20 複素環アミノ基、 C 6 -C 20 アリールアミノ基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 アミド基、C 1 -C 20 アミドカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 1 -C 20 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 20 複素環スルホンアミド、C 6 -C 20 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 20 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 20 アルキル基、C 1 -C 20 アルコキシ基、C 1 -C 20 アルキルチオ基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アミノカルボニル基、C 1 -C 20 カルボニルアミノ基、C 6 -C 20 アリール基、C 6 -C 20 アリールオキシ基、C 6 -C 20 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 20 複素環基である。
R 13 は水素(H)、C 1 -C 20 アルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 6 -C 20 アリール基、C 4 -C 20 ヘテロアリール基、C 1 -C 20 アルキルカルボニル基、C 1 -C 20 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 20 アルキルアミノカルボニル基、C 1 -C 20 アルコキシスルホニル基、C 6 -C 20 アリールオキシスルホニル基、C 6 -C 20 アリールスルホニル基、C 2 -C 20 複素環である。
［項15］項14記載の化合物である。
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は一重結合或は二重結合である。
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 15 アルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 15 複素環基である。
“・・・・”は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄である。
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 6 -C 15 アリール基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールコキシカルボニル基、C 2 -C 15 へトロ環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 15 ヘトロ環アリール基、C 1 -C 15 アルキルアミノ基、C 2 -C 15 複素環アミノ基、 C 6 -C 15 アリールアミノ基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 アミド基、C 1 -C 15 アミドカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 1 -C 15 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 15 複素環スルホンアミド、C 6 -C 15 アリールスルホンアミド基或はC 1 -C 15 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 15 アルキル基、C 1 -C 15 アルコキシ基、C 1 -C 15 アルキルチオ基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アミノカルボニル基、C 1 -C 15 カルボニルアミノ基、C 6 -C 15 アリール基、C 6 -C 15 アリールオキシ基、C 6 -C 15 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 15 複素環であり、
R 13 は水素(H)、C 1 -C 15 アルキル基、C 3 -C 15 シクロアルキル基、C 6 -C 15 アリール基、C 4 -C 15 ヘテロアリール基、C 1 -C 15 アルキルカルボニル基、C 1 -C 15 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 15 アルキルアミノカルボニル基、C 1 -C 15 アルコキシスルホニル基、C 6 -C 15 アリールオキシスルホニル基、C 6 -C 15 アリールスルホニル基、C 2 -C 15 複素環である。
［項16］項15記載の化合物、
式中、
p = 0、1または2であり、
q = 0、1または2であり、
r = 0、1、2または3であり、
“・・・・”点線は点線は一重結合或は二重結合であり、
“・・・・”点線は一重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して酸素，硫黄、アミノ基、或は-C(Ra)(Rb)-官能基である。R 10 は水素、酸素、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、シアノ基、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 6 -C 8 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 12 複素環基である。
“・・・・”点線は二重結合である場合、D、E、E 1 とGはそれぞれ独立して窒素或は-C(Rc)-官能基であり、R 10 は酸素或は硫黄であり、
Ra, RbとRcはそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 6 -C 12 アリール基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 12 アリールオキシカルボニル基、C 2 -C 8 複素環アルコキシカルボニル基、C 2 -C 12 複素環アリール基、C 1 -C 8 アルキルアミノ基、C 2 -C 8 複素環アミノ基、 C 6 -C 12 アリールアミノ基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 アミド基、C 1 -C 8 アミドカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 1 -C 8 アルキルスルホンアミド基、C 2 -C 8 複素環スルホンアミド、C 6 -C 12 アリールスルホンアミド基、或はC 1 -C 8 アミノスルホンアミド基である。
式中、r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接連結する。
R 7 、R 8 和R 9 各はそれぞれ独立して水素、シアノ基、ニトロ基、トリフロロメチル基、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシ基、C 1 -C 8 アルキルチオ基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アミノカルボニル基、C 1 -C 8 カルボニルアミノ基、C 6 -C 12 アリール基、C 6 -C 12 アリールオキシ基、C 6 -C 8 アリールオキシカルボニル基或はC 2 -C 8 複素環基である。
R 13 は水素(H)、C 1 -C 8 アルキル基、C 3 -C 8 シクロアルキル基、C 6 -C 12 アリール基、C 4 -C 12 ヘテロアリール基、C 1 -C 8 アルキルカルボニル基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 1 -C 8 アルキルアミノカルボニル基、C 1 -C 8 アルコキシスルホニル基、C 6 -C 12 アリールオキシスルホニル基、C 6 -C 12 アリールスルホニル基、C 2 -C 8 複素環である。
［項17］項16記載の化合物、
式中、
p = 1であり、
q = 1であり、
r = 0、1または2であり、
“・・・・”点線はR 10 単結合でつなげる、R 10 は水素であり、
“・・・・”点線はD、E、E1、Gと別のシクロ基から三つ環なる場合、一重結合であり；DとGそれぞれの酸素であり、EとE 1 各はそれぞの-CH 2 -であり、
r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接結合する、
R 7 、R 8 とR 9 はそれぞれの水素であり、
R 12 は水素、C 1 -C 8 アルキル基、C 1 -C 8 アルコキシカルボニル基、C 6 -C 10 アリールオキシカルボニル基、或はC 6 -C 10 アリールスルホニル基である。
［項18］項17記載の化合物である。
式中、R 13 は水素である場合、Va或はVbは一般式VIa-VIfから選択され、
Figure 0005833022
 ［項19］項1-16のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［項20］有効量の項1-16のいずれか一項に記載の化合物、第二または第三有効量の薬品を含む医薬組成物。
［項21］項1-16のいずれか一項に記載の化合物とHIV抑制剤（Ritonavirだけに限定されてないか）を含む医薬組成物。
［項22］項1-16のいずれか一項に記載の化合物とB型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤（Heptodin、Sebivo、Hepsera、Emtriva、Baraclude 及びVireadを限定されてない）を含む医薬組成物。
［項23］項1-16に記載の一つまたは複素の化合物の有効量と第二または第三有効量の薬品を含む医薬組成物はHCVを阻害する方法の一つである。
［項24］項1-16の一つまたは複数の化合物、及び任意の化合物と下記の一つまたは一つ以上の薬剤との組み合わせを使用し、HCVを阻害する方法を提供する。(1) 免疫調節因子の例は、これらに限定されないが、インターフェロン、ペグ化インターフェロンまたはインターフェロン誘導剤を含む。(2) HCVプロテアーゼ阻害剤。(3) HCVポリメラーゼ阻害剤。(4)ヌクレオシドおよびその誘導体。(5) サイクロフィリン阻害剤。(6) グルコシダーゼI阻害剤。(7)IMPDH 阻害剤。(8) カスパーゼ阻害剤。(9)TLRアゴニスト。(10) HIV阻害剤。(11)抗炎症薬。(12)抗がん剤または(13) (1)-(12)に覆われていない他の化合物。

Claims (13)

  1. 一般式Ia或はIbにより表される化合物、
    Figure 0005833022
     または、立体異性体、溶媒化合物、水化物、互変異性体、または医薬として許容できるこれらの塩、またはそれらの混合物：
    式中、
    m = 0、1または2であり、
    n = 0、1または2であり、
    p = 0、1または2であり、
    q = 0、1または2であり、
    r = 0、1、2または3であり、
    “・・・・”点線は一重結合或は二重結合であり、大環状中のシクロプロピルホルミルに結合する“・・・・”は二重結合であり、R 10 に結合する“・・・・”は一重結合であり、D、E、E 1 とGから成る環における“・・・・”は一重結合であり、
    DとGはそれぞれ酸素であり、
    EとE 1 はそれぞれCH 2 であり、
    R10 は水素であり、
    r = 0である場合、 Eは存在しない、DとE 1 は直接結合する。
    Lは-CH 2 -であり、
    Tは窒素(N)或はCHであり、
    Uは炭素(C)であり、
    WとXはそれぞれ酸素であり、
    Yは窒素(N)或はCH基であり、
    Zはヒドロキシル基、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C3-C20シクロアルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C3-C20シクロアルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールアミノ基、C4-C20ヘテロアリールアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基、C1-C20アルコキシスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C20アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C20アリールアミノスルホンアミド基、C1-C20尿素基、C1-C20チオウレイド、C1-C20燐酸エステル、或はC1-C20硼酸エステルである。
    R1とR2はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH2)、C1-C20アルキル基、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、C3-C20シクロアルコキシ基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アルキルアミノ基、C3-C20シクロアルキルアミノ基、C2-C20複素環アミノ基、C6-C20アリールアミノ基、C1-C20アルコキシカルボニルアミノ基、C6-C20アリールオキシカルボニルアミノ基、C1-C20アルキルスルホンアミド基、C3-C20シクロアルキルアミド基、C2-C20複素環スルホンアミド基、C6-C20アリールスルホンアミド基、或はC1-C20 のアルキル基を有するアミノスルホンアミド基である。
    R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 はそれぞれ水素である。
  2. 請求項１に記載の化合物である。
    Zはヒドロキシル基、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C3-C15シクロアルコキシ基、C1-C15アルキルアミノ基、C3-C15シクロアルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリール基、C6-C15アリールアミノ基、C4-C15複素環アリールアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基、C1-C15アルコキシスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C15アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C15アリールアミノスルホンアミド基、C1-C15尿素基、C1-C15チオウレイド基、C1-C15燐酸エステル或はC1-C15硼酸エステルである。
    R1とR2はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH2)、C1-C15アルキル基、C3-C15シクロアルキル基、C1-C15アルコキシ基、C3-C15シクロアルコキシ基、C1-C15アルコキシカルボニル基、C1-C15アルキルアミノ基、C3-C150シクロアルキルアミノ基、C2-C15複素環アミノ基、C6-C15アリールアミノ基、C1-C15アルコキシカルボニルアミノ基、C6-C15アリールオキシカルボニルアミノ基、C1-C15アルキルスルホンアミド基、C3-C15シクロアルキルアミド基、C2-C15複素環スルホンアミド基、C6-C15アリールスルホンアミド基或はC1-C15 のアルキル基を有するアミノスルホンアミド基である。
  3. 請求項２記載の化合物である。
    Zはヒドロキシル基、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルコキシ基、C1-C8アルキルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリール基、C6-C12アリールアミノ基、C4-C8ヘテロアリールアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルスルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基、C1-C8アルコキシスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルスルホンアミド基、C1-C8アルキルアミノスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルアミノスルホンアミド基、C6-C12アリールアミノスルホンアミド基、C1-C8尿素基、C1-C8チオウレイド基、C1-C8燐酸エステル、或はC1-C8硼酸エステルである。
    R1とR2はそれぞれ独立して水素(H)、ヒドロキシル基(OH)、アミノ基(-NH2)、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルコキシ基、C1-C8アルコキシカルボニル基、C1-C8アルキルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、C2-C8複素環アミノ基、C6-C12アリールアミノ基、C1-C8アルコキシカルボニルアミノ基、C6-C12アリールオキシカルボニルアミノ基、C1-C8アルキルスルホンアミド基、C3-C8シクロアルキルアミド基、C2-C8複素環スルホンアミド基、C6-C12アリールスルホンアミド基、或C1-C8 のアルキル基を有するアミノスルホンアミド基である。
  4. 請求項３記載の化合物である。
    式中、
    m = 1または2であり、
    n =1または2であり、
    p = 1であり、
    q = 1であり、
    r = 0、1または2であり、
    Zはヒドロキシル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロアルキルスルホンアミド基、またはC6-C10アリールスルホンアミド基であり、
    R1は水素(H)、 C6-C10アリールアミノ基、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ基、C2-C6複素環アミノ基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、或はC6-C10アリールスルホンアミド基であり、
    R 2 は水素である。
  5. 下記式
    Figure 0005833022
     から選択される、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
  6. 請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物の一以上を含む、C型肝炎ウィルス（HCV）のNS3プロテアーゼ阻害用医薬組成物。
  7. 治療的有効量の請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物の一以上と第二の医薬と、任意に治療的有効量の第三の医薬を含む医薬組成物。
  8. 請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物とHIV抑制剤を含む医薬組成物。
  9. 前記HIV抑制剤がRitonavirである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物とB型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤を含む医薬組成物。
  11. 前記HBV抑制剤がHeptodin、Sebivo、Hepsera、Emtriva、Baraclude 及びVireadから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 治療的有効量の請求項１−５に記載の一つまたは複数の化合物、または、治療的有効量の該化合物の一以上と第二の医薬および任意に第三の医薬との組合せを含む、ＨＣＶを阻害するための医薬組成物。
  13. 請求項１−５の一つまたは複数の化合物と、下記の一つまたは複数の薬剤との組み合わせを含む、HCVを阻害するための医薬組成物：(1) 免疫調節因子、(2) HCVプロテアーゼ阻害剤、(3) HCVポリメラーゼ阻害剤、(4)ヌクレオシドおよびその誘導体、(5) サイクロフィリン阻害剤、(6) グルコシダーゼI阻害剤、(7)IMPDH 阻害剤、(8) カスパーゼ阻害剤、(9)TLRアゴニスト、(10) HIV阻害剤、(11)抗炎症薬、(12)抗がん剤、または(13) (1)-(12)に覆われていない他の化合物。
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