JP2019533007A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、基ＸおよびＲ１〜Ｒ４が、本説明および特許請求の範囲において示されている意味を有する一般式Ｉの新規な化合物、これらの化合物を調製するための方法、およびウイルス感染を処置、予防または改善ためとしてのそれらの使用、ならびにＰＬＡ２Ｇ１６に関連する疾患を処置、予防または改善するためのそれらの使用に関する。【化１】

Description

[0001]本発明は、一般式Ｉの新規化合物
Figure 2019533007
 （式中、基ＸおよびＲ１〜Ｒ４は、本記載および特許請求の範囲中に示されている意味を有する）、およびこれらの化合物の調製方法、および医薬としてのその使用に関する。
[0002]ウイルスは、世界中で、疾患および死亡の主な原因となっている。ワクチンおよび公衆衛生手段により、ある種のウイルス感染の出現率が大幅に低下してきたが、このような手法は、著しい医療的および／または獣医学的に重要な多数のウイルスに対する取り組みにはそれほど成功を収めてこなかった。
[0003]例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による慢性感染は、世界中で１億７０００万人を超える人々が罹患している主要な健康問題であり、肝硬変、肝細胞癌および肝不全の原因物質である。西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）およびデング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）などのフラビウイルスは、毎年、数百万もの感染を引き起こしている深刻なヒト病原体である。ライノウイルスは、ヒトにおける最も一般的なウイルスによる感染性病原体であり、風邪の主な原因である。
[0004]病原性ウイルスは、ウイルス構造に関して２種の一般的なタイプ：エンベロープ型ウイルスおよび非エンベロープ型ウイルスに分類することができる。一部の周知のエンベロープ型ウイルスには、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラミクソウイルス、呼吸系発疹ウイルス、コロナウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＳＡＲＳ−ＣｏＶウイルスが含まれる。時として、「裸の」ウイルスとも称される非エンベロープ型ウイルスは、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）およびパルボウイルス科（Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ）のファミリーが含まれる。これらのファミリーメンバーには、ライノウイルス、ポリオウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ノロウイル、パピローマウイルスおよびロタウイルスが含まれる。
[0005]抗ウイルス薬に対する新規な分子標的として、ホスホリパーゼＡ２（グループＸＶＩ（ＰＬＡ２Ｇ１６））が特定された（ＷＯ２０１１１６００４３）。
[0006]ＰＬＡ２Ｇ１６は、腫瘍転移において役割を果たすことも報告されている、Ａ２グループＸＶＩホスホリパーゼをコードする（Ｘｉｏｎｇ Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１４年７月２９日；１１１巻（３０号）、１１１４５〜１１１５０頁；Ｌｉ Ｌ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．７巻（１４号）、１８０２１〜１８０３５頁、２０１６年）。
[0007]ＰＬＡ２Ｇ１６は、マウスモデルにおいて、肥満の発症における重要な役割を果たすことも報告されている（Ｊａｗｏｒｓｋｉ Ｋ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５巻（２号）：１５９〜６８頁、２００９年）。
[0008]Ｃａｔａｌａｎｏ Ｊｏｈｎらは、カテプシンＫの阻害剤として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を有するα−ケトアミドをベースとする低分子を開示している。この阻害性化合物は、骨において、Ｉ型コラーゲンの加水分解を弱化させることにより、骨吸収抑制剤として作用する（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ２００４年、１４巻（３号）：７１９〜７２２頁）。Ｓｔｅｆｆｅｎ Ｗｅｉｋらは、α−ケトカルボニル生成物を合成するためのホスホランの支援によるＣ−Ｃカップリング反応を記載している（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ２００３年、４２巻（２２号）：２４９１〜２４９４年）。Ｂａｓｓｏ Ａらは、Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ多成分反応による、修飾オリゴペプチドの固相合成を開示している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ２００３年、４４巻（１１号）：２３６７〜２３７０頁）。Ｌｉ Ｚらは、カルパイン（ｃａｐａｉｎ）および他のシステインプロテアーゼの新規なペプチジル（ｐｅｐｔｉｔｙｌ）α−ケトアミド阻害剤を記載している（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、３９巻：４０８９〜４０９８頁）。Ｍａｋｏｔｏ Ｔｓｕｄａらは、ピロリジン部分がオキソ置換基を有していない、非ペプチジルポストスタチンアナログのエンドペプチダーゼ阻害活性を開示している（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９９６年）。Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｓらは、カルパインＩのα−ケトアミド阻害剤を開示している（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９年、９巻（１６号）：２３７１〜２３７４年）。ＷＯ９８／２５８８３（Ａ１）は、カルパイン阻害剤としてケトベンズアミドを記載している。Ｏｔａ Ｅｉｓｕｋｅらは、γ−Ｃ−Ｈ結合活性化による、α−ケトアミドからの光により誘発されるシクロプロパノールの形成を記載している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１５年、５６巻（４４号）：５９９１〜５９９頁）。抗ピコルナウイルス化合物が、ＷＯ０１／１０８９４において開示されている。ＷＯ２０１３／０４９３８２は、ピロリジン−２−オン残基を有する抗ウイルス剤を開示している。
[0009]しかし、有効な薬物が入手可能な、ウイルス性疾患は依然として比較的数が少ない。したがって、新規な抗ウイルス化合物、およびこのような化合物を特定するための新規な手法が依然として必要とされている。本発明のさらなる目的は、インビトロおよびインビボで、酵素であるＰＬＡ２Ｇ１６に対して阻害作用を有しており、かつ医薬として使用することを可能にする好適な薬理学的特性および／または薬物動態特性を有する新規化合物を提供することである。
[0010]一般式Ｉの化合物（基Ｘ、およびＲ１〜Ｒ４は、以下の意味を有する）は、ＰＬＡ２Ｇ１６に対して特異的な阻害剤として作用することが驚くべきことに見出された。本発明による化合物は、特に、抗ウイルス化合物として有用である。したがって、本発明による化合物は、例えば、ウイルス感染を処置するため、予防するため、および／または改善するために使用することができる。
[0011]本発明の様々な目的、特徴、態様および利点が、本発明の実施形態の以下の詳細な説明から一層、明白になると予想される。
[0012]本発明は、一般式Ｉ
Figure 2019533007
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａであるか、あるいはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒ１’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表すか、
またはＲ１およびＲ１’は、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されていてもよく、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−またはＯを表し、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表すか、
またはＲ２は、Ｒ３と一緒になって、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＸはＮを表し、前記ヘテロシクロアルキル環は、オキソ基を有し、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されており、
Ｒ２’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃまたは−ＳＯ２Ｒａを表し、
Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表すか、
またはＲ４は、Ｘが−Ｎ−を表す場合、Ｒ３と一緒になって、４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、オキソ基を有し、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されており、
ｎは、０、１、２または３を表し、
Ｒａはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｂおよび／またはＲｃによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｂはそれぞれ、好適な置換基であり、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｃ、＝ＮＲｃ、＝ＮＯＲｃ、＝ＮＮＲｃＲｃ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＮＲｃＲｃ、−Ｎ（ＯＲｃ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ＣＨ２）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｃ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｃおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃの中から互いに独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｄおよび／またはＲｅによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｄはそれぞれ、好適な置換基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｅ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｅ、＝ＮＲｅ、＝ＮＯＲｅ、＝ＮＮＲｅＲｅ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＮＲｅＲｅ、−Ｎ（ＯＲｅ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｅ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｅＲｅ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｅおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅの中から互いに独立して選択され、
Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Ｒｇはそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロアリールを表し、
ｐは、互いに独立して、１、２、３または４を表し、
但し、ＸがＯを表す場合、Ｒ３は存在せず、そして
但し、ＸがＮ−を表し、Ｒ１およびＲ１’が水素を表す場合、Ｒ３およびＲ４は水素以外であり、そして
但し、Ｒ２は、ベンジルではない）
の化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、ならびに場合によりそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0013]本発明の一実施形態は、ＸがＮである、本明細書に記載される化合物に関する。
[0014]本発明の一実施形態は、Ｒ１およびＲ１’によって形成される４〜１０員の複素環式基が、隣接する窒素原子と一緒になって、いかなる追加のヘテロ原子も含有しない、本明細書に記載される化合物に関する。
[0015]本発明の一実施形態は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである、本明細書に記載される化合物に関する。
[0016]本発明の一実施形態は、ＸがＯである、本明細書に記載される化合物に関する。
[0017]本発明の一実施形態は、Ｒ４が、場合により置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される、本明細書に記載される化合物に関する。
[0018]本発明の一実施形態は、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである、本明細書に記載される化合物に関する。
[0019]本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｒ３と一緒になって、オキソ含有ピロリジニル基を形成する、本明細書に記載される化合物に関する。
[0020]本発明の一実施形態は、Ｒ１’がＨである、本明細書に記載される化合物に関する。
[0021]本発明の一実施形態は、Ｒ１が、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜１６シクロアルキルアルキルである、本明細書に記載される化合物に関する。
[0022]本発明の一実施形態は、Ｒ２’がＨである、本明細書に記載される化合物に関する。
[0023]本発明の一実施形態は、Ｒ２が場合により置換されているＣ１〜６アルキルである、本明細書に記載される化合物に関する。
[0024]本発明の一実施形態は、一般式ＩＩ
Figure 2019533007
 （式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−を表し、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａであるか、あるいはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒ１’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表すか、
またはＲ１およびＲ１’は、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒ２’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒａはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｂおよび／またはＲｃによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｂはそれぞれ、好適な置換基であり、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｃ、＝ＮＲｃ、＝ＮＯＲｃ、＝ＮＮＲｃＲｃ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＮＲｃＲｃ、−Ｎ（ＯＲｃ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｃ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｃおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃの中から互いに独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｄおよび／またはＲｅによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｄはそれぞれ、好適な置換基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｅ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｅ、＝ＮＲｅ、＝ＮＯＲｅ、＝ＮＮＲｅＲｅ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＮＲｅＲｅ、−Ｎ（ＯＲｅ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｅ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｅＲｅ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｅおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅの中から互いに独立して選択され、
Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Ｒｇはそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロアリールを表し、
ｎは、０、１、２または３を表す）
の化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、ならびに場合によりそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0025]本発明の一実施形態は、ＸがＮである、本明細書に記載される一般式ＩＩの化合物に関する。
[0026]本発明の一実施形態は、Ｒ４が、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される、本明細書に記載される一般式ＩＩの化合物に関する。
[0027]本発明の一実施形態は、Ｒ１’がＨである、本明細書に記載される一般式ＩＩの化合物に関する。
[0028]本発明の一実施形態は、Ｒ１が、場合により置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、本明細書に記載される一般式ＩＩの化合物に関する。
[0029]本発明の一実施形態は、Ｒ２’がＨである、本明細書に記載される一般式ＩＩの化合物に関する。
[0030]本発明の一実施形態は、Ｒ２が、場合により置換されているＣ１〜６アルキルである、本明細書に記載される一般式ＩＩの化合物に関する。
[0031]本発明の一実施形態は、一般式ＩＩＩ
Figure 2019533007
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａであるか、あるいはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒ１’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表すか、
またはＲ１およびＲ１’は、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒ２’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒａはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｂおよび／またはＲｃによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｂはそれぞれ、好適な置換基であり、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｃ、＝ＮＲｃ、＝ＮＯＲｃ、＝ＮＮＲｃＲｃ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＮＲｃＲｃ、−Ｎ（ＯＲｃ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｃ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｃおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃの中から互いに独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｄおよび／またはＲｅによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｄはそれぞれ、好適な置換基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｅ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｅ、＝ＮＲｅ、＝ＮＯＲｅ、＝ＮＮＲｅＲｅ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＮＲｅＲｅ、−Ｎ（ＯＲｅ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｅ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｅＲｅ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｅおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅの中から互いに独立して選択され、
Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Ｒｇはそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロアリールを表し、
ｎは、０、１、２または３を表す）
の化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、ならびに場合によりそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0032]本発明の一実施形態は、Ｒ１’がＨである、本明細書に記載される一般式ＩＩＩの化合物に関する。
[0033]本発明の一実施形態は、Ｒ１が、場合により置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、本明細書に記載される一般式ＩＩＩの化合物に関する。
[0034]本発明の一実施形態は、Ｒ２’がＨである、本明細書に記載される一般式ＩＩＩの化合物に関する。
[0035]本発明の一実施形態は、Ｒ２が、場合により置換されているＣ１〜６アルキルである、本明細書に記載される一般式ＩＩＩの化合物に関する。
[0036]本発明の一実施形態は、一般式ＩＶ
Figure 2019533007
 （式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒｅによって場合により置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａであるか、あるいはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒ１’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表すか、
またはＲ１およびＲ１’は、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されていてもよく、
Ｒ２’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒａはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｂおよび／またはＲｃによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｂはそれぞれ、好適な置換基であり、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｃ、＝ＮＲｃ、＝ＮＯＲｃ、＝ＮＮＲｃＲｃ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＮＲｃＲｃ、−Ｎ（ＯＲｃ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｃ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｃおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃの中から互いに独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｄおよび／またはＲｅによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｄはそれぞれ、好適な置換基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｅ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｅ、＝ＮＲｅ、＝ＮＯＲｅ、＝ＮＮＲｅＲｅ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＮＲｅＲｅ、−Ｎ（ＯＲｅ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｅ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｅＲｅ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｅおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅの中から互いに独立して選択され、
Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Ｒｇはそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロアリールを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｎは、０、１、２または３を表す）
の化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、ならびに場合によりそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0037]本発明の一実施形態は、Ａが−（ＣＨ２）−である、本明細書に記載される一般式ＩＶの化合物に関する。
[0038]本発明の一実施形態は、Ｒ１が、場合により置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、本明細書に記載される一般式ＩＶの化合物に関する。
[0039]本発明の一実施形態は、Ｒ４が、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される、本明細書に記載される一般式ＩＶの化合物に関する。
[0040]本発明の一実施形態は、一般式Ｖ
Figure 2019533007
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａであるか、あるいはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つもしくは複数のＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒ１’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表すか、
またはＲ１およびＲ１’は、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
またはＲ２は、Ｒ３および隣接窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環はオキソ基を有し、場合により、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより置換されており、
Ｒ２’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表すか、
またはＲ４およびＲ３は、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環はオキソ基を有し、場合により、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより置換されており、
Ｒａはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｂおよび／またはＲｃによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｂはそれぞれ、好適な置換基であり、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｃ、＝ＮＲｃ、＝ＮＯＲｃ、＝ＮＮＲｃＲｃ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＮＲｃＲｃ、−Ｎ（ＯＲｃ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｃ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｃおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃの中から互いに独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｄおよび／またはＲｅによって場合により置換されている基を表し、
Ｒｄはそれぞれ、好適な置換基であり、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｅ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｅ、＝ＮＲｅ、＝ＮＯＲｅ、＝ＮＮＲｅＲｅ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＮＲｅＲｅ、−Ｎ（ＯＲｅ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｅ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｅＲｅ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｅおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅの中から互いに独立して選択され、
Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Ｒｇはそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロアリールを表し、
ｎは、０、１、２または３を表す）
の化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、ならびに場合によりそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0041]本発明の一実施形態は、Ｒ１が、場合により置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、本明細書に記載される一般式Ｖの化合物に関する。
[0042]本発明の一実施形態は、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃまたは−ＳＯ２Ｒａである、本明細書に記載される一般式Ｖの化合物に関する。
[0043]本発明の一実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、または場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルである、本明細書に記載される一般式Ｖの化合物に関する。
[0044]本発明の一実施形態は、表２から選択される、本明細書に記載される化合物に関する。
[0045]本発明の一実施形態は、医薬として使用するための、本明細書に記載される化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0046]本発明は、ヒトおよび／または動物対象における、幅広いウイルス感染、例えば、任意のウイルスによる感染の処置を企図する。一部の実施形態では、ウイルスは、ピコルナウイルス、例えば、カーディオウイルス、エンテロウイルス（例えば、コクサッキーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルスまたはエコーウイルス）またはヘパトウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、エンテロウイルス属内に、系統発生的にクラスターを形成する。一部の実施形態では、ピコルナウイルスは、ヒトエンテロウイルスＡ、ヒトエンテロウイルスＢ、ヒトエンテロウイルスＣ、ヒトエンテロウイルスＤ、サルエンテロウイルスＡ、ウシエンテロウイルス、ブタエンテロウイルスＢ、ヒトライノウイルスＡ、ヒトライノウイルスＢおよびヒトライノウイルスＣからなる群から選択される種により分類される。一部の実施形態では、ピコルナウイルスは、ヒトエンテロウイルスＡ、ヒトエンテロウイルスＢ、ヒトエンテロウイルスＣ、ヒトエンテロウイルスＤ、ヒトライノウイルスＡ、ヒトライノウイルスＢおよびヒトライノウイルスＣからなる群から選択される種により分類される。
[0047]本発明は、例えばピコルナウイルスによる、ウイルス感染に起因する疾患および医療的状態を処置するための化合物の使用を提供する。例示的な疾患および状態には、例えば、喘息増悪、細気管支炎、大腸炎、風邪、ＣＯＰＤ増悪、脳炎、脳脊髄炎、小腸結腸炎、口蹄疫、手足口病、胃腸炎、ヘルパンギーナ、肝炎、髄膜炎、髄膜脳炎、心筋炎、すい臓炎、灰白髄炎および肺炎が含まれる。一部の態様では、本発明は、ＰＬＡ２Ｇ１６阻害剤のエクスビボ使用を企図する。
[0048]したがって、本発明の一実施形態は、抗ウイルス剤として使用するための、本明細書に記載される化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0049]本発明のさらなる実施形態は、感染症、がんもしくは肥満の処置または予防に使用するための、本明細書に記載される化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0050]本発明の一実施形態は、ウイルス感染の処置、予防および／または改善に使用するための、本明細書に記載される化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0051]本発明の一実施形態は、ピコルナウイルスによって、例えばライノウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置、予防および／または改善に使用するための、本明細書に記載される化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態に関する。
[0052]本発明の一実施形態は、活性物質として、本明細書に記載される一般式Ｉの１つまたは複数の化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩（単数）もしくはそれらの薬理学的に許容される塩（複数）の形態を、場合により慣用的な賦形剤および／または担体と組み合わせて含有する、医薬調製物に関する。
[0053]本発明の一実施形態は、本明細書に記載される一般式Ｉの化合物、および式Ｉとは異なる少なくとも１つのさらなる活性物質を含む医薬調製物であって、前記化合物が、場合により、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態として存在するか、または上記の形態のすべての個々の薬理学的に許容される塩としても存在する、医薬調製物に関する。
定義
[0054]本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、以下の定義が該当する。
[0055]特に指定しない限り、用語「アルキル」とは、単独でまたは他の基もしくは原子と組み合わされて使用される場合、もっぱら１〜６個の水素置換炭素原子からなる、飽和の直鎖または分岐鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
[0056]特に指定しない限り、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含有する、もっぱら２〜６個の水素置換炭素原子からなる、部分不飽和な直鎖または分岐鎖を指し、ビニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、２−メチルブタ−１−エニル、２−メチルペンタ−１−エニル、４−メチルペンタ−１−エニル、４−メチルペンタ−２−エニル、２−メチルペンタ−２−エニル、４−メチルペンタ−１，３−ジエニル、ヘキセン−１−イルなどを含む。
[0057]特に指定しない限り、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含有する、もっぱら２〜６個の水素置換炭素原子からなる、部分不飽和な直鎖または分岐鎖を指し、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−メチルプロパ−１−イニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１，３−ブタジイニル、３−メチルブタ−１−イニル、４−メチルブタ−イニル、４−メチルブタ−２−イニル、２−メチルブタ−１−イニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，３−ペンタジイニル、１，４−ペンタジイニル、３−メチルペンタ−１−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−ヘキシニルなどを含む。
[0058]特に指定しない限り、用語「シクロアルキル」とは、単独でまたは他の基もしくは原子と組み合わされて使用される場合、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環またはスピロ炭化水素環を指し、これらはそれぞれ、飽和または不飽和（シクロアルケニル）のどちらかであってもよい。不飽和という用語は、問題の環系において、少なくとも１つの二重結合が存在するが、芳香族系が形成されていないことを意味する。二環式炭化水素環では、２つの環は、それらが少なくとも２個の炭素原子を共通して有するように連結されている。スピロ炭化水素環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が、２つの環によって共有される。シクロアルキルが置換されている場合、この置換は、水素を有する炭素原子のすべてにおいて、互いに独立して、各場合において、一置換または多置換であってもよい。シクロアルキルはこれ自体、環系の任意の好適な位置を介して、置換基として、分子に連結していてもよい。
[0059]個々の部分基の典型例が、以下に列挙されている。
単環式飽和炭化水素環：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど。
単環式不飽和炭化水素環：シクロプロパ−１−エニル；シクロプロパ−２−エニル；シクロブタ−１−エニル；シクロブタ−２−エニル；シクロペンタ−１−エニル；シクロペンタ−２−エニル；シクロペンタ−３−エニル；シクロヘキサ−１−エニル；シクロヘキサ−２−エニル；シクロヘキサ−３−エニル；シクロヘプタ−１−エニル；シクロヘプタ−２−エニル；シクロヘプタ−３−エニル；シクロヘプタ−４−エニル；シクロブタ−１，３−ジエニル；シクロペンタ−１，４−ジエニル；シクロペンタ−１，３−ジエニル；シクロペンタ−２，４−ジエニル；シクロヘキサ−１，３−ジエニル；シクロヘキサ−１，５−ジエニル；シクロヘキサ−２，４−ジエニル；シクロヘキサ−１，４−ジエニル；シクロヘキサ−２，５−ジエニルなど。
飽和および不飽和二環式炭化水素環：ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル；ビシクロ［３．２．０］ヘプチル；ビシクロ［３．２．１］オクチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）；ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）；ビシクロ［２，２，１］ヘプチル（ノルボルニル）；（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）；ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）；ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）；ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）など。
飽和および不飽和スピロ炭化水素環：スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［４．５］デカ−２−エンなど。
[0060]「シクロアルキルアルキル」は、各場合において、それらの最も広義で、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の組合せを表す。置換基としてのアルキル基は、分子に直接連結しており、次に、シクロアルキル基により置換されている。アルキルおよびシクロアルキルは、この目的に好適な任意の炭素原子によって両方の基中で連結されていてもよい。アルキルおよびシクロアルキルの個々の部分基はまた、２つの基の組合せに含まれ得る。
[0061]特に指定しない限り、用語「アリール」とは、完全飽和もしくは部分飽和な、または不飽和な炭素環式環と場合により縮合していてもよく、かつ１つまたは複数の同一または異なる置換基、好適には１〜３つの置換基により場合により置換されていてもよい、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する、芳香族単環式基または二環式基を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニルなどが含まれる。
[0062]「アリールアルキル」は、各場合において、それらの最も広義で、これよりも前に定義したアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の組合せを表す。置換基としてのアルキル基は、分子に直接連結しており、次に、アリール基により置換されている。アルキルおよびアリールは、この目的に好適な任意の炭素原子によって両方の基中で連結されていてもよい。典型例には、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが含まれる。
[0063]特に指定しない限り、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の炭素原子、好ましくは５〜１２個の炭素原子を含有する、芳香族単環式基または二環式基を指し、これらのうち、１〜５つが、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子により置き換えられ、場合により、非芳香族複素環に還元されてもよく、１つまたは複数の同一または異なる置換基により場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロ（２，３−ｃ）ピリジニル、ピロロ（３，２−ｃ）ピリジニル、ピロロ（２，３−ｂ）ピリジニル、ピラゾロ（１，５−ａ）ピリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、１，２オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチオフェニル、ピリジル、ピペリジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、クロメニル、モルホリニル、ジアゼピニル、ベンゾジアゼピニルなどが含まれる。
[0064]「ヘテロアリールアルキル」は、各場合において、それらの最も広義で、これ以前に定義した、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびヘテロアリール基の組合せを表す。置換基としてのアルキル基は、分子に直接連結しており、次に、ヘテロアリール基により置換されている。アルキルおよびヘテロアリールの連結は、この目的に好適な任意の炭素原子を介してアルキル側に、およびこの目的に好適な任意の炭素原子または窒素原子によってヘテロアリール側に実現され得る。
[0065]用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭化水素環において、基−ＣＨ２−の１つまたは複数が、互いに独立して、基−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−により置き換えられている場合、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数が、基＝Ｎ−によって置き換えられている場合、これまでに定義されているシクロアルキルから誘導される基を意味するが、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、２個の酸素原子の間、および２個の硫黄原子の間、または１個の酸素原子と１個の硫黄原子との間に少なくとも１個の炭素原子が存在していなければならず、これらの基は、全体として、化学的に安定でなければならない。ヘテロ原子は、可能な酸化段階のすべてにおいて、同時に存在していてもよい（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−→スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）。ヘテロシクロアルキルは、部分基である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環およびスピロヘテロ環から構成されることが、シクロアルキルからの間接的な定義／誘導から直ちに明白であるが、各部分基はまた、飽和および不飽和（ヘテロシクロアルケニル）にさらに細分化され得る。不飽和という用語は、問題の環系において、少なくとも１つの二重結合が存在するが、芳香族系が形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環では、２つの環は、それらが少なくとも２個の原子を共通して有するように連結されている。スピロ複素環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が、２つの環によって共有される。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、この置換は、水素を有する炭素原子および／または窒素原子のすべてにおいて、互いに独立して、各場合において、一置換または多置換であってもよい。ヘテロシクロアルキルはこれ自体、置換基として、環系の任意の好適な位置を介して、分子に連結していてもよい。
[0066]用語「複素環式基」とは、本明細書で使用する場合、場合により芳香族アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよい、ヘテロシクロアルキル基を指す。
[0067]個々の部分基の典型例は、以下に列挙されている：
単環式複素環（飽和および不飽和）：オキソラン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、オキサン、テトラヒドロチオピラニル、１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニルなど；
二環式複素環（飽和および不飽和）：８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フリルなど；
スピロ複素環（飽和および不飽和）：１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル；１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル；２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル；２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル；２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル；３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル；２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシルなど。
[0068]「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、各場合において、それらの最も広義で、これまでに定義した、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびヘテロシクロアルキル基の組合せを表す。置換基としてのアルキル基は、分子に直接連結しており、次に、ヘテロシクロアルキル基により置換されている。アルキルおよびヘテロシクロアルキルの連結は、この目的に好適な任意の炭素原子を介してアルキル側に、およびこの目的に好適な任意の炭素原子または窒素原子によってヘテロシクロアルキル側に達成され得る。
[0069]用語「好適な置換基」とは、一方で、その原子価の計算に適合し、他方で、化学的安定性を有する系をもたらす置換基を意味する。
[0070]分子中の任意の置換基の定義または特定の位置における可変基は、その分子中のいずれでもその定義から独立していることが意図される。本発明の化合物に関する置換基および置換パターンは、当業者により選択されて、化学的に安定で、かつ当分野で公知の技法および本明細書において説明されるそのような方法によって容易に合成され得る、化合物をもたらし得ることが理解される。
[0071]用語「互変異性体」とは、特定の化合物構造の相互変換可能な形態であり、水素原子および電子の置き換えが様々となる、化合物を指す。したがって、２つの構造が、π個の電子および原子（通常、Ｈ）の移動により平衡となり得る。例えば、エノールおよびケトンは、それらが、酸または塩基のどちらかによる処置によって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。
[0072]同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間での配列が異なる化合物（例えば、本明細書に記載されるジヒドロ塩基）は「異性体」と呼ばれることも理解されたい。それらの原子の空間での配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
[0073]互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、中心が４つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配列規則によって、または分子が、偏光面を回転させ、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体として）表される方法によって記載される。
[0074]鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これらは、化学反応または方法において、立体選択性または立体特異性がない場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性のない、２つの鏡像異性体化学種の等モル混合物を指す。
[0075]用語「水和物」は、水と会合している化合物を指す。通常、化合物の水和物中に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して決まった比にある。
[0076]式Ｉの化合物を含めた、本明細書において示されている任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことが意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている以外、本明細書において示されている式によって図示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、以下に限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｊなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
[0077]用語「薬理学的に許容される」は、動物、特にヒトの処置に適合可能であることを意味する。薬理学的に許容される塩という用語は、薬理学的に許容される酸付加塩と薬理学的に許容される塩基付加塩の両方を含む。
[0078]用語「薬理学的に許容される酸付加塩」は、本明細書で使用する場合、本開示の任意の塩基性化合物の任意の非毒性有機塩もしくは無機塩、またはその中間体のいずれかを意味する。酸付加塩を形成することができる本開示の塩基性化合物は、例えば、塩基性窒素原子を含有する化合物を含む。好適な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの金属塩が含まれる。好適な塩を形成する例示的な有機酸には、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸およびサリチル酸などのモノ、ジおよびトリカルボン酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。一酸、二酸または三酸の塩のいずれかが形成され得、このような塩は、水和形態、溶媒和形態または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、本開示の化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶性が高く、一般に、その遊離塩基形態と比べて、融点がより高いことを実証する。適切な塩の選択は、当業者に公知であると予想される。実験室での使用のため、または薬理学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のため、他の非薬理学的に許容される酸付加塩、例えばシュウ酸塩を、例えば、本開示の化合物の単離に使用することができる。
[0079]用語「薬理学的に許容される塩基性塩」は、本明細書で使用する場合、動物、特にヒトの処置に好適な、またはこれと適合可能な、本発明の任意の酸化合物もしくはその中間体のいずれかの任意の非毒性有機塩基付加塩または無機塩基付加塩を意味する。塩基付加塩を形成することができる本発明の酸性化合物には、例えば、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、Ｎ−無置換テトラゾール、リン酸エステル、または硫酸エステルを含有する化合物が含まれる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが含まれる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリン、またはアンモニアなどの、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが含まれる。適切な塩の選択は、当業者に公知であると予想される。実験室での使用のため、または薬理学的に許容される塩基付加塩へのその後の変換のため、他の非薬理学的に許容される塩基付加塩を、例えば、本発明の化合物の単離において使用することができる。所望の化合物塩の形成は、標準技法を使用して達成される。例えば、中性化合物を好適な溶媒中で塩基で処理し、形成した塩は、ろ過、抽出または任意の他の好適な方法により単離される。
[0080]本発明の化合物の「治療有効量」、「有効量」または「十分な量」という用語は、哺乳動物、例えばヒトを含めた対象に投与されると、臨床結果を含めた、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量であり、したがって、有効量またはその同義語は、これが適用される文脈に依存する。
略語
Figure 2019533007
Figure 2019533007
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[0081]以下の実施例は、本発明の理解を助けるために説明されるが、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではなく、限定すると解釈されるべきではない。実施例は、従来の方法の詳細な記載を含まない。そのような方法は当業者に周知である。
一般的な実験の詳細
[0082]市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣグレード）をさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中にてＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００ＭＨｚ分光計またはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ２５０ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）は、百万分率である。
[0083]化合物は、適切なＳＮＡＰカートリッジおよび勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステム上の順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。別法として、化合物は、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジおよび逆相溶離液を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステムを使用して逆相シリカ上で、または分取ＬＣにより精製した（別段の記載がある場合）。
酸性ｐＨ、標準溶出法を使用する逆相クロマトグラフィー
[0084]逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製は、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジならびに１．７ＣＶにわたる１０％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで１９．５ＣＶにわたる１０〜１００％Ｂおよび２ＣＶの１００％Ｂの勾配を使用してＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステム上で実施した。
塩基性ｐＨ、標準溶出法を使用する逆相クロマトグラフィー
[0085]逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製は、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジならびに２ＣＶにわたる１０％Ｂ（Ａ＝水中０．１％水酸化アンモニア；Ｂ＝アセトニトリル中０．１水酸化アンモニア）、次いで１９．５ＣＶにわたる１０〜１００％Ｂおよび２ＣＶの１００％Ｂの勾配を使用してＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステム上で実施した。
酸性ｐＨ、標準溶出法を使用する分取ＬＣ
[0086]分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製は、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１０ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）および１１．００分にわたる３０〜９５％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで２．１０分間９５％Ｂの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
酸性ｐＨ、初期溶出法を使用する分取ＬＣ
[0087]分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製は、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）および１４．４４分にわたる１０〜９５％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで２．１１分間９５％Ｂの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
塩基性ｐＨ、標準溶出法を使用する分取ＬＣ
[0088]分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製は、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）および１１．００分にわたる３０〜９５％（Ａ＝水中０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中０．２％水酸化アンモニウム）、次いで２．１０分の１００％Ｂの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
塩基性ｐＨ、初期溶出法を使用する分取ＬＣ
[0089]分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）による精製は、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）および１４．４４分にわたる１０〜９５％（Ａ＝水中０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中０．２％水酸化アンモニウム）、次いで２．１１分の１００％Ｂの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
中性ｐＨ、標準溶出法を使用する分取ＬＣ
[0090]分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製は、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１０ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）および１４．５分にわたる１０〜１００％Ｂ（Ａ＝水；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで１．０分の１００％Ｂの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
方法ＭＥＴＣＲ０９９０
[0091]分析ＭＥＴＣＲ０９９０ＨＰＬＣ−ＭＳは、３μＬの注入容量および１．０ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム（２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μＭ；温度：４０℃）および１．８分にわたる１〜１００％（Ａ＝水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０に緩衝化した２ｍＭ重炭酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．３分の１００％Ｂの勾配を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ａシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱを使用して、５スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１５０〜８５０にわたって取得した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴＣＲ１２７８
[0092]分析ＭＥＴＣＲ１２７８ＨＰＬＣ−ＭＳは、３μＬの注入容量および１．０ｍＬ／分の流速で逆相Ｗａｔｅｒ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ；温度：４０℃）および２．５分にわたる５〜１００％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで０．２分の１００％Ｂの勾配を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＵＶ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱを使用して、２スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１５０〜８５０にわたって取得した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴＣＲ１４１０
[0093]分析ＭＥＴＣＲ１４１０ＨＰＬＣ−ＭＳは、３μＬの注入容量および１．２ｍＬ／分の流速で逆相Ｋｉｎｅｔｅｘ ＣｏｒｅシェルＣ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）および１．２分にわたる５〜１００％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで０．１分の１００％Ｂの勾配を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを使用して、２スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１５０〜８５０にわたって取得した。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴＣＲ１４１６
[0094]分析ＭＥＴＣＲ１４１６ＨＰＬＣ−ＭＳは、３μＬの注入容量および０．６ｍＬ／分の流速で逆相Ｗａｔｅｒ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ；温度：４０℃）および５．０分にわたる５〜１００％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで０．４分の１００％Ｂの勾配を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを使用して、２スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１５０〜８５０にわたって取得した。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴＣＲ１６００
[0095]分析ＭＥＴＣＲ１６００ｌＨＰＬＣ−ＭＳは、３μＬの注入容量および０．５ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム（２．０ｍｍ×１００ｍｍ、３μＭ；温度：５０℃）および５．５分にわたる５〜１００％（Ａ＝水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０に緩衝化した２ｍＭ重炭酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．４分の１００％Ｂの勾配を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ａシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱを使用して、５スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１００〜１０００にわたって取得した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴＣＲ１６０２
[0096]分析ＭＥＴＣＲ１６０２ＨＰＬＣ−ＭＳは、２μＬの注入容量および１．０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２ｍｍ、１．７μｍカラム；温度：４０℃）および０．７５分にわたる５〜１００％（Ａ＝ｐＨ１０に緩衝化した２ｍＭ重炭酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．１分の１００％Ｂの勾配を使用して、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒ ＱＤａ質量検出器を使用して、５スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１００〜１０００にわたって取得した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴＣＲ１６０３
[0097]分析ＭＥＴＣＲ１６０３ＨＰＬＣ−ＭＳは、３μＬの注入容量および０．６ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム（２．０×１００ｍｍ、３μｍカラム；温度：４０℃）および５．５分にわたる５〜１００％（Ａ＝ｐＨ１０に緩衝化した２ｍＭ重炭酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．４分の１００％Ｂの勾配を使用して、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ検出器およびＷａｔｅｒｓ２４２０ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ａシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量検出器を使用して、５スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１５０〜８５０にわたって取得した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴＣＲ１６７３
[0098]分析ＭＥＴＣＲ１６７３ＨＰＬＣ−ＭＳは、３μＬの注入容量および１．０ｍＬ／分の流速でＳｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓカラム（２．１×３０ｍｍ、２．７μｍ；温度：４０℃）および１．５分にわたる５〜１００％（Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸）、次いで０．１分の１００％Ｂの勾配を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ２７９５システム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを使用して、５スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１００〜１０００にわたって取得した。データは、ＰｓｉＰｏｒｔデータブラウザを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴ−ｕＨＰＬＣ−ＡＢ−１０１
[0099]分析ＭＥＴ−ｕＨＰＬＣ−ＡＢ−１０１ＨＰＬＣ−ＭＳは、３μＬの注入溶液および０．６ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μＭ；温度：４０℃）および５．３分にわたる５〜１００％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで０．５分の１００％Ｂの勾配を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを使用して、５スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１５０〜８５０にわたって取得した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＭＥＴ−ｕＨＰＬＣ−ＡＢ−１０２
[0100]分析ＭＥＴ−ｕＨＰＬＣ−ＡＢ−１０２ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ｕＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μＭ；温度：４０℃）および５．３分にわたる５〜１００％（Ａ＝水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０に緩衝化した２ｍＭ重炭酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．５分の１００％Ｂの勾配、０．６ｍＬ／分の流速を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥを使用して、５スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１５０〜８５０にわたって取得した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法アキラルＳＦＣ
[0101]分析アキラルＳＦＣ ＨＰＬＣ−ＭＳは、１０μＬの注入容量および４．０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｖｉｒｉｄｉｓ ２−ＥＰカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）および１０分にわたる１：４ ＡＣＮ／ＣＯ２の定組成溶離液を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９８フォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ３１００を使用して、５スキャン／秒のサンプリングレートで範囲ｍ／ｚ１５０〜８５０にわたって取得した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＣＡＭ−Ａ１
[0102]分析ＣＡＭ−Ａ１キラルＨＰＬＣは、２０μＬの注入容量および０．５ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；温度：室温）および１５分にわたる７／３ ヘプタン／ＩＰＡの定組成溶離液を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＣＡＭ−Ａ２
[0103]分析ＣＡＭ−Ａ２キラルＨＰＬＣは、２０μＬの注入容量および１ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；温度：室温）および１０分にわたる９／１ ヘプタン／ＩＰＡの定組成溶離液を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＣＡＭ−Ｆ１
[0104]分析ＣＡＭ−Ｆ１キラルＨＰＬＣは、１０μＬの注入容量および４．０ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）および１０分にわたる１：４ ＭｅＯＨ／ＣＯ２の定組成溶離液を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９８フォトダイオードアレイ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＣＡＭ−Ｆ２
[0105]分析ＣＡＭ−Ｆ２キラルＨＰＬＣは、２０μＬの注入容量および０．５ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；温度：室温）および４０分にわたる８５／１５ ヘプタン／ＥｔＯＨの定組成溶離液を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して２５４ｎｍで記録した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＣＡＭ−Ｆ３
[0106]分析ＣＡＭ−Ｆ３キラルＬＣは、２０μＬの注入容量および１ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；温度：室温）および３０分にわたる２／３ ヘプタン／ＥｔＯＨの定組成溶離液を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して２５４ｎｍで記録した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
方法ＣＡＭ−Ｆ４
[0107]分析ＣＡＭ−Ｆ４キラルＬＣは、２０μＬの注入容量および１ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；温度：室温）および６０分にわたる７／３ ヘプタン／ＥｔＯＨの定組成溶離液を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣシステム上で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して２５４ｎｍで記録した。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して積分および報告した。
[0108]すべての化合物は、別段の記載がない限り、これらの方法により決定される通り純度＞９５％を示した。
[0109]化合物名は、ＣｈｅｍＡｘｏｎソフトウェア：Ｉｎｓｔａｎｔ ＪＣｈｅｍ Ｅｘｃｅｌ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｅ関数を使用して生成した。
エポキシド経路：中間体Ｉ−１〜Ｉ−２６の合成
一般スキーム１：
Figure 2019533007
 方法Ａ：酸塩化物を使用するアミド形成
（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ブタ−２−エンアミド（Ｉ−１）
[0110]０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３−クロロフェニル）メタンアミン（２．３４ｍＬ、１９．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、５７．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリド（１．８３ｍＬ、１９．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、続いて１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄して、２ｇの表題化合物（５０％）をオフホワイトの固体として得た。濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に懸濁させて、濾過後に０．６５ｇの必要なアミド（１６％）を得た。２つの収穫物を合わせて、２．６５ｇの（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ブタ−２−エンアミドをオフホワイトの固体（純度９９％、７６％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.87 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 3H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.82 (dq, J = 15.2, 1.6 Hz, 2H), 6.79-7.01 (m, 1H), 7.11-7.33 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 1.02分, m/z (ESI+)= 210.1/212.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチルブタ−２−エンアミド（Ｉ−２）
[0111]表題化合物を、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で黄色粘性油状物として合成し（５．１ｇ、純度１００％、定量的）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.85 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.58-5.61 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.95分, m/z (ESI+)= 223.9/225.9 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド（Ｉ−３）
[0112]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、黄色固体（６ｇ、純度９４％、定量的）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.90-6.12 (m, 1H), 6.37-6.58 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.63-7.90 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 94% (UV), Rt= 2.10分, m/z (ESI+)= 271.9/273.9 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−４）
[0113]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＨＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に白色結晶性固体（４．８６ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、６９％）として合成した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.26 (m, 2H), 0.41-0.54 (m, 2H), 0.88-1.04 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 5.6, 7.1 Hz, 2H), 5.56-5.73 (m, 1H), 5.77-5.85 (m, 1H), 6.76-6.92 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 89% (UV), Rt= 0.82分, m/z (ESI+)= 140.1 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルブタ−２−エンアミド（Ｉ−５）
[0114]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、黄色結晶性固体（３．９１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９３％、８３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.39-0.56 (m, 2H), 0.76 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 3H), 2.75 (tq, J = 3.6, 7.1 Hz, 1H), 5.67-6.00 (m, 2H), 6.81 (dq, J = 6.9, 13.7 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.59分, m/z (ESI+)= 126.0 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６）
[0115]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、熱ヘプタンからの再結晶による精製に続いて無色粉末（６．０８ｇ、純度１００％、９０％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 3H), 3.13 (t, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 15.2, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (dq, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 141.9 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］プロパ−２−エンアミド（Ｉ−７）
[0116]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、オフホワイトの固体（３．８ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、８１％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.67 (dd, J = 1.6, 10.1 Hz, 1H), 6.04-6.24 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 1.6, 17.0 Hz, 1H), 7.11-7.31 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 84% (UV), Rt= 0.98分, m/z (ESI+)= 196.0/198.0 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−８）
[0117]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１．５６ｇ、純度１００％、９７％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.81-1.03 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 3H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.85 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 3H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.67-5.86 (m, 1H), 6.74-6.94 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 182.4 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］ブタ−２−エンアミド（Ｉ−９）
[0118]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（９０５ｍｇ、純度９９％、６１％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13-1.36 (m, 6H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 5H), 3.13-3.38 (m, 1H), 3.38-3.65 (m, 4H), 5.62-6.07 (m, 2H), 6.70-6.97 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 1.08分, m/z (ESI+)= 212.1 [M+H]+
メチル２−［（２Ｅ）−ブタ−２−エンアミド］アセテート（Ｉ−１０）
[0119]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、黄色自由流動性油状物（２．４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７６％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.86 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.87 (dq, J = 1.6, 15.2 Hz, 1H), 5.96 (br. s, 1H), 6.88 (dq, J = 6.9, 15.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 1分, m/z (ESI+)= 158.2 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］ブタ−２−エンアミド（Ｉ−１１）
[0120]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１．９ｇ、純度９７％、６６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (s, 6H), 1.78 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 3H), 6.04 (dd, J = 15.3, 1.7 Hz, 1H), 6.40-6.58 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 4H), 8.13 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.13分, m/z (ESI+)= 238.1/240.0 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−２−エンアミド（Ｉ−１２）
[0121]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、ＥｔＯＡｃからの再結晶による精製後に無色粉末（５９７ｍｇ、純度１００％、６５％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.37 (s, 9H), 1.82 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 1.7, 15.1 Hz, 1H), 6.66-6.89 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.41分, m/z (ESI+)= 142.0 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−１３）
[0122]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (d, J =6.6 Hz, 6H), 1.77 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 3H), 3.93-3.80 (m, 1H), 5.86 (dq, J = 15.2, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dq, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.75分, m/z (ESI+)= 128.0 [M+H]+
（２Ｅ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−１４）
[0123]表題化合物は、方法Ａ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、黄色油状物（６１４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、８３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91 (dd, J = 1.7, 6.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.32 (dq, J = 1.6, 15.0 Hz, 1H), 6.83-7.03 (m, 1H), 7.03-7.21 (m, 3H).
LC-MS (METCR1278): 89% (UV), Rt= 1.96分, m/z (ESI+)= 236.0/238.0 [M+H]+
方法Ｂ：カルボン酸を使用するアミド形成
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ペンタ−２−エンアミド（Ｉ−１５）
[0124]０℃で乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｅ）−ペンタ−２−エン酸（５．１ｍＬ、４９．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．１ｍＬ、７４．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０．９ｇ、５４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、０℃で１５分間撹拌し、１−シクロプロピルメタンアミン（４．３ｍＬ、４９．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を２つのバッチで順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、６．４８ｇの（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）ペンタ−２−エンアミドを黄色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、７６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.20 (m, 2H), 0.34-0.46 (m, 2H), 0.83-0.95 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 5.89 (dt, J = 1.7, 15.4 Hz, 1H), 6.65 (dt, J = 6.4, 15.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 154.1 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ペンタ−２−エンアミド（Ｉ−１６）
[0125]表題化合物は、方法Ｂ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（５．４３ｇ、純度９８％、８０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.18-2.26 (m, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.73-5.88 (m, 2H), 6.94 (dt, J = 6.4, 15.3 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 1.06分, m/z (ESI+)= 224.1/226.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルペンタ−２−エンアミド（Ｉ−１７）
[0126]表題化合物は、方法Ｂ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色自由流動性油状物（７．２７ｇ、純度９１％、９０％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.25 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.43 (dqd, J = 1.4, 6.7, 13.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.5, 7.1 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 1.4, 15.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 6.6, 15.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 0.99分, m/z (ESI+)= 168.4 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ヘキサ−２−エンアミド（Ｉ−１８）
[0127]表題化合物は、方法Ｂ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、２つのバッチの順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色油状物（６．７８ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、８３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.09-0.20 (m, 2H), 0.33-0.46 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 4H), 1.41 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 (qd, J = 1.5, 7.2 Hz, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 5.89 (dt, J = 1.5, 15.4 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 7.0, 15.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H)
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 1.02分, m/z (ESI+)= 168.1 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ペンタ−２−エンアミド（Ｉ−１９）
[0128]表題化合物は、方法Ｂ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（６ｇ、純度９９％、８９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-0.98 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.72 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 2.20 (pd, J = 1.6, 7.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.75 (dt, J = 1.6, 15.3 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 6.4, 15.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 1.08分, m/z (ESI+)= 196.4 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−メチルペンタ−２−エンアミド（Ｉ−２０）
[0129]表題化合物は、方法Ｂ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａおよび１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に２つのバッチのオフホワイトの固体（１．８ｇ、純度９５％、４１％および１．７ｇ、純度９８％、４０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.38-2.52 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.68-5.81 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.6, 15.4 Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 1.18分, m/z (ESI+)= 238.4/240.4 [M+H]+
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 1.15分, m/z (ESI+)= 238.4/240.4 [M+H]+
方法Ｃ：メチルエステルを使用するアミド形成
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチルヘキサ−２−エンアミド（Ｉ−２１）
[0130]２：２：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−５−メチルヘキサ−２−エノエート（１０．０ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（１：１：１）（２．９５ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた固体を高真空オーブン内で１８時間乾燥させて、９．８６ｇの（２Ｅ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸リチウム塩をオフホワイトの固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度８９％、９３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.61 (dt, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.87-1.94 (m, 2H), 5.57-5.64 (m, 1H), 6.26 (dt, J = 7.4, 15.1 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 1.03分, 質量イオンは検出されない
[0131]室温でＤＭＦ（９０ｍＬ）中の（２Ｅ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸リチウム塩（８９％、４．５ｇ、２９．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．４ｍＬ、５９．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２．５ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、１−シクロプロピルメタンアミン（２．９ｍＬ、３２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２０分間、次いで室温で１時間撹拌した。ＨＡＴＵ（２．３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６０時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。二相層を分離し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜８０％ＴＢＭＥ勾配）により精製して、２．９３ｇの（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−５−メチルヘキサ−２−エンアミドを褐色油状物（純度９３％、５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.22 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.49-0.54 (m, 2H), 0.89-1.03 (m, 7H), 1.75 (dt, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.03-2.09 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.76 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 7.5, 15.1 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 1.08分, m/z (ESI+)= 182.1 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−メチルヘキサ−２−エンアミド（Ｉ−２２）
[0132]表題化合物は、方法Ｃ、一般スキーム１と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（３ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、３２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.69 (tp, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.95 (dt, J = 1.3, 15.3 Hz, 1H), 6.65 (dt, J = 7.4, 15.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 1.24分, m/z (ESI+)= 252.0/254.0 [M+H]+
一般スキーム２：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム２）：ワズワース−エモンズ反応
エチル（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エノエート（Ｉ−２３ａ）
[0133]無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（９．０ｍＬ、４５．１６ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．９０ｇ、４７．５０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。シクロプロパンカルバルデヒド（３ｍＬ、４０．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色液体を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、４．２ｇのエチル（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エノエートを無色液体（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７１％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.58-0.66 (m, 2H), 0.88-0.98 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48-1.64 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 10.0, 15.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 77% (UV), Rt= 1.17分, m/z (ESI+)= 140.9 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム２）：加水分解
（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン酸リチウム塩（Ｉ−２３ｂ）
[0134]１：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エノエート（Ｉ−２３ａ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４．２ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（１．２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間、室温で３日間撹拌した。水酸化リチウム水和物（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で５時間加熱した。反応物を真空中で濃縮して、黄色固体を得、これを９：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で超音波処理により摩砕し、濾過した。固体を真空中で乾燥させて、３．６７ｇの（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン酸リチウム塩を黄色固体（純度１００％、定量的）として得た。
1H NMR (250 MHz, 重水) δ 0.56-0.64 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 1H), 5.92 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 9.7, 15.5 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.76分, m/z (ESI+)= 113.6 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム２）：アミド形成
（２Ｅ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ−２３ｃ）
[0135]乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン酸リチウム塩（Ｉ−２３ｂ）（１．８ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ、３０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（６．３ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。シクロプロピルメチルアミン（１．７ｍＬ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色固体を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１．６７ｇの（２Ｅ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エンアミドを黄色固体（純度９７％、６７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 0.47-0.53 (m, 2H), 0.57-0.63 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 5.6, 7.1 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 10.0, 15.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 166.4 [M+H]+
一般スキーム３：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム３）：アミド形成
ジエチル｛［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］メチル｝ホスホネート（Ｉ−２４ａ）
[0136]エタノール（４０ｍＬ）中のシクロプロピルメチルアミン（７．５ｍＬ、８６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホノ酢酸トリエチル（６ｍＬ、３０．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を６０℃で５０時間撹拌した。反応物を室温で６４時間静置し、溶媒および過剰のアミンを真空中で除去して、８．２ｇのジエチル｛［（シクロ−プロピルメチル）カルバモイル］メチル｝ホスホネートを黄色油状物（純度９０％、９８％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.13-0.35 (m, 2H), 0.41-0.57 (m, 2H), 0.86-1.19 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 6H), 2.64-2.97 (m, 3H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.87-4.22 (m, 4H), 6.77-7.60 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 90% (UV), Rt= 0.80分, m/z (ESI+)= 250.5 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム３）：ワズワース−エモンズ反応
方法Ａ：現場でのアルデヒドの調製
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシペンタ−２−エンアミド（Ｉ−２４ｂ）
[0137]ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１，１，３−トリメトキシプロパン（０．７２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３−メトキシプロパナールを含有する濾液（濾液Ａ）を次のステップで使用した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジエチル｛［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］メチル｝ホスホネート（Ｉ−２４ａ、純度９１％、１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３１５ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を窒素下で５分間かけて少量ずつ添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、濾液Ａを５分間かけて滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１５８ｍｇの（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−５−メトキシペンタ−２−エンアミドを無色油状物（純度９６％、２３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.23 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 1H), 2.45 (qd, J = 1.5, 6.6 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 5.5, 7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.86 (dt, J = 1.5, 15.3 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 6.9, 15.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.79分, m/z (ESI+)= 184.4 [M+H]+
方法Ｂ：市販のアルデヒドの使用
（２Ｅ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（オキサン−４−イル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ−２５）
[0138]窒素下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジエチル｛［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］メチル｝−ホスホネート（Ｉ−２４ａ、純度９１％、７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のオキサン−４−カルバルデヒド（３２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２３８ｍｇの（２Ｅ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（オキサン−４−イル）プロパ−２−エンアミドをオフホワイトの固体（純度９３％、４１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.24 (m, 2H), 0.49-0.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 5.6, 7.1 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 2.1, 11.7 Hz, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 5.54-5.60 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 1.3, 15.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 6.5, 15.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.84分, m/z (ESI+)= 210.3 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルペンタ−２−エンアミド（Ｉ−２６）
[0139]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム３）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製に続いて黄色粘性油状物（９７４ｍｇ、純度９７％、５７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.23 (m, 2H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 5.5, 7.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.75-5.82 (m, 1H), 6.88 (dt, J = 6.9, 15.2 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.08分, m/z (ESI+)= 230.3 [M+H]+
エポキシド経路：最終化合物（ＦＰ１〜８２）の合成
一般スキーム４：
一般手順１（一般スキーム４）：エポキシ化
Figure 2019533007
 Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）
[0140]室温でＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ブタ−２−エンアミド（Ｉ−１、２．１３ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％、１２．１５ｇ、４９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。溶液を２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、無色固体を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２７６ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）−メチル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミドを無色油状物（純度８５％、１１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.41 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.05 (qd, J = 5.1, 2.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H).
LC-MS (METCR1278): 85% (UV), Rt= 1.75分, m/z (ESI+)= 225.9/227.9 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２８）
[0141]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチルブタ−２−エンアミド（Ｉ−２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１．１７ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 4.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.82分, m/z (ESI+)= 239.9/241.9 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２９）
[0142]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド（Ｉ−３）から合成して、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（１．２６ｇ、純度１００％、６７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 6.50-6.64 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 5H), 7.33-7.40 (m, 3H).
LC-MS (MET-μHPLC-AB-101): 100% (UV), Rt= 3.26分, m/z (ESI+)= 288.0/290.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）
[0143]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−４）から合成して、ＥｔＯＡｃ中で摩砕して３−クロロ安息香酸副産物を除去した後に薄黄色固体（８．９４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８４％、５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 0.42-0.55 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 1H), 1.39 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.99-3.14 (m, 3H), 3.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 63% (UV), Rt= 0.70分, m/z (ESI+)= 156.5 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３１）
[0144]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルブタ−２−エンアミド（Ｉ−５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色自由流動性油状物（１．９８ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８９％、４０％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.37-0.60 (m, 2H), 0.76 (qd, J = 1.5, 6.4 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.66 (tq, J = 3.7, 7.3 Hz, 1H), 2.96 (qd, J = 2.1, 5.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.02-6.39 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 80% (UV), Rt= 0.42分, m/z (ESI+)= 142.0 [M+H]+
３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３２）
[0145]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に黄色自由流動性油状物（５．３ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、７８％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 3H), 3.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H).
LC-MS (METCR1278): 86% (UV), Rt= 1.19-1.28分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 158.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３３）
[0146]表題化合物は、１，２−ＤＣＥ中、５５℃にて、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］プロパ−２−エンアミド（Ｉ−７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（１．４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、４６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.78 (dd, J = 2.6, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 4.8, 5.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 2.6, 4.6 Hz, 1H), 4.40 (qd, J = 6.2, 15.0 Hz, 2H), 6.34-6.61 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 0.96分, m/z (ESI+)= 212.0/214.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）
[0147]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−８）から合成して、黄色粘性油状物（１．２３ｇ、純度８７％、６２％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.78-1.02 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 3H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.60-1.79 (m, 6H), 2.95-3.11 (m, 3H), 3.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 87% (UV), Rt= 0.99分, m/z (ESI+)= 198.5 [M+H]+
Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３５）
[0148]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−ブタ−２−エンアミド（Ｉ−９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（２７５ｍｇ、純度９３％、５９％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10-1.34 (m, 5H), 1.40 (d, J = 5.13 Hz, 3H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.95-3.07 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 2H), 3.34-3.56 (m, 4H), 6.49 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 1分, m/z (ESI+)= 228.2 [M+H]+
メチル２−［（３−メチルオキシラン−２−イル）ホルムアミド］アセテート（Ｉ−３６）
[0149]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式でメチル２−［（２Ｅ）−ブタ−２−エンアミド］−アセテート（Ｉ−１０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色粘性油状物（６２９ｍｇ、純度１００％、５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.41 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.11 (qd, J = 2.1, 5.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 5.2, 18.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 6.1, 18.3 Hz, 1H), 6.57 (br. s, 1H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 0.90-1.10分, m/z (ESI+)= 174.2 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３７）
[0150]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−プロパン−２−イル］ブタ−２−エンアミド（Ｉ−１１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１．０５ｇ、純度９４％、５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.53-1.59 (m, 6H), 3.09 (qd, J = 2.0, 5.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.38 (m, 4H), 8.13 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 1.11分, m/z (ESI+)= 254.0 [M+H]+
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３８）
[0151]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−２−エンアミド（Ｉ−１２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（６５９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、７９％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33 (s, 9H), 1.38 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.97 (qd, J = 5.1, 2.1 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H).
３−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）
[0152]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−１３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、３２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.05 (qd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
７−クロロ−２−（３−メチルオキシラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−４０）
[0153]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−１４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色結晶性固体（２９２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、４５％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.44 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.81-3.01 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.64-3.83 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.60-4.81 (m, 2H), 7.02-7.23 (m, 3H).
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−エチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４１）
[0154]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ペンタ−２−エンアミド（Ｉ−１５）から合成して、ＥｔＯＡｃ中で摩砕して３−クロロ安息香酸副産物を除去した後に無色自由流動性油状物（４．０２ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９１％、５４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60 (dp, J = 7.4, 14.5 Hz, 1H), 1.72 (dqd, J = 4.7, 7.6, 15.0 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.08 (tp, J = 6.5, 13.7 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 48% (UV), Rt= 0.82分, m/z (ESI+)= 170.4 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４２）
[0155]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−ペンタ−２−エンアミド（Ｉ−１６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色固体（４．１２ｇ、純度１００％、７２％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.55-1.77 (m, 2H), 2.96 (ddd, J = 2.2, 4.7, 5.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 3H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.82分, m/z (ESI+)= 240.0/241.9 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４３）
[0156]表題化合物は、１，２−ＤＣＥ中、室温にて、次いで６０℃にて一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ペンタ−２−エンアミド（Ｉ−１７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（６．８３ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、７７％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.12-0.23 (m, 2H), 0.44-0.55 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 1H), 1.01 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 1.60-1.73 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 2.1, 6.4 Hz, 1H), 3.00-3.18 (m, 2H), 3.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H).
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４４）
[0157]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ヘキサ−２−エンアミド（Ｉ−１８）から合成して、ＥｔＯＡｃ中で摩砕して３−クロロ安息香酸副産物を除去した後に黄色結晶性固体（４．５４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８９％、５７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.46-0.52 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42-1.58 (m, 3H), 1.60-1.71 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.01-3.15 (m, 2H), 3.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 74% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 184.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−エチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４５）
[0158]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ペンタ−２−エンアミド（Ｉ−１９）から合成して、オフホワイトの粘性油状物（４．６ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９４％、６７％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-0.96 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.11-1.27 (m, 3H), 1.44 (dddq, J = 3.4, 6.8, 10.3, 14.4 Hz, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 6H), 2.93 (ddd, J = 2.2, 4.7, 6.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 53% (UV), Rt= 1.09分, m/z (ESI+)= 212.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４６）
[0159]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−メチル−ペンタ−２−エンアミド（Ｉ−２０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（１．４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、６６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.68 (dq, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 2.2, 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 6.1, 15.0 Hz, 2H), 6.39-6.55 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 81% (UV), Rt= 1.15分, m/z (ESI+)= 254.1/ 256.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチルプロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）
[0160]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチルヘキサ−２−エンアミド（Ｉ−２１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に黄色油状物（９７５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、２０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.23 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.55 (ddd, J = 14.1, 7.4, 4.8 Hz, 1H), 1.85 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 6.9, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 13.1, 7.1, 5.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H)
LC-MS (METCR1410): 60% (UV), Rt= 1.02-1.05分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 198.4 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（２−メチルプロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４８）
[0161]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−メチルヘキサ−２−エンアミド（Ｉ−２２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粘性油状物（１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、２７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 5.9, 2.0 Hz, 1H), 1.79 (dp, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
LC-MS (METCR1673): 50% (UV), Rt= 1.21分, m/z (ESI+)= 268.0/270.0 [M+H]+
３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４９）
[0162]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ−２３ｃ）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（５８７ｍｇ、純度９５％、３７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.20 (m, 2H), 0.38-0.45 (m, 2H), 0.46-0.51 (m, 2H), 0.53-0.65 (m, 2H), 0.84-0.99 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 2.1, 5.6 Hz, 1H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 0.86分, m/z (ESI+)= 182.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メトキシエチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−５０）
[0163]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシペンタ−２−エンアミド（Ｉ−２４ｂ）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（１１６ｍｇ、純度９７％、６８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 0.84-0.95 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 3H), 3.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 2H), 6.22 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.08分, m/z (ESI+)= 200.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（オキサン−４−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−５１）
[0164]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（オキサン−４−イル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ−２５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（１６５ｍｇ、純度５９％、４１％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 59% (UV), Rt= 0.81分, m/z (ESI+)= 226.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フェニルエチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−５２）
[0165]表題化合物は、手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルペンタ−２−エンアミド（Ｉ−２６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色自由流動性油状物（４３５ｍｇ、純度８７％、３７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.22 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 2.2, 4.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 87% (UV), Rt= 1.07分, m/z (ESI+)= 246.5 [M+H]+
３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−５３）
[0166]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム４）と同様の様式で（２Ｅ）−ブタ−２−エンアミドから合成して、オフホワイトの固体（３１６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度６０％、１６％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.98-3.13 (m, 2H), 7.11-7.37 (m, 2H).
一般手順２（一般スキーム４）：位置選択的エポキシド開環
方法Ａ：室温でのチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下でのエポキシド開環
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５４）
[0167]Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７、２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および２−メトキシアニリン（０．８ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１０％酒石酸（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２００ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミドを粘性黄色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、５５％）として得た。
１３０ｍｇのＩ−５４を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ−ＨＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によりさらに精製して、６５ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミドを粘性黄色油状物（純度９５％、２０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.21 (d, J = 6.62 Hz, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.37-4.52 (m, 3H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H)
LC-MS (METCR1416): 96% (UV), Rt= 3.88分, m/z (ESI+)= 349.2/351.2 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−５５）
[0168]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配およびＥｔＯＡｃ中１０％７Ｎメタノール性アンモニア溶液フラッシュ）による精製後にオフホワイトの固体（１１０ｍｇ、純度９７％、３２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01-1.05 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09-1.20 (m, 2H), 1.20-1.28 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 1H), 3.27-3.39 (m, 1H), 4.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 1H)
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.99分, m/z (ESI+)= 325.0/327.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシフェニル）−アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５６）
[0169]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（２５８ｍｇ、純度１００％、４６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.00 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 3H), 6.29 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33-6.38 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 3H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.93分, m/z (ESI+)= 348.9/350.9 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５７）
[0170]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に褐色固体（３７１ｍｇ、純度１００％、６４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 4H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.59分, m/z (ESI+)= 349.0/351.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−５８）
[0171]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（５００ｍｇ、純度９７％、８５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.37-4.50 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 3H).
LC-MS (METCR1278): 97% (UV), Rt= 1.86分, m/z (ESI+)= 318.9/321.0 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−５９）
[0172]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（３９４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.81分, m/z (ESI+)= 333.4/335.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−６０）
[0173]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬ−ＨＳカートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色油状物（２１２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９３％、６０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.37 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.72-3.85 (m, 1H), 4.29-4.50 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.74分, m/z (ESI+)= 285.0/287.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−６１）
[0174]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、オフホワイトの固体（１８０ｍｇ、純度６５％、２７％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 65% (UV), Rt= 0.78分, m/z (ESI+)= 327.0/329.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−アミド（Ｉ−６２）
[0175]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタンからの再結晶による精製後に褐色粘性油状物（２０３ｍｇ、純度７１％、２４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.29-1.31 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 3H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.95-7.06 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 71% (UV), Rt= 1.63分, m/z (ESI+)= 363.0/365.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニルプロパン−アミド（Ｉ−６３）
[0176]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−フェニル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタンからの再結晶による精製後に褐色固体（６８０ｍｇ、純度１００％、９５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.17 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.63-6.67 (m, 1H), 6.71-6.83 (m, 4H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H) .
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 2.2分, m/z (ESI+)= 411.0/413.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−５−メチルヘキサン−アミド（Ｉ−６４）
[0177]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（２−メチルプロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（２５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、４６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.80-0.83 (m, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 5.6, 14.9 Hz, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 5.73-5.79 (m, 1H), 6.56 (td, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 8.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 85% (UV), Rt= 1.26分, m/z (ESI+)= 391.1/393.1 [M+H]+
方法Ｂ：５０〜７５℃でのチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下でのエポキシド開環
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−６５）
[0178]Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７、純度８６％、３４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシアニリン（１．３ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、５０℃で１８時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得、これを１：５ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５ｍＬ）中で摩砕した。得られた沈殿物を濾過により収集し、熱ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２５ｍＬ）で希釈し、冷水浴中で５分間超音波処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、２０７ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、４４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.66-3.19 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 3H), 6.40 (td, J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.8, 10.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.17分, m/z (ESI+)= 367.1/369.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−６６）
[0179]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬシリカカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタンからの再結晶による精製後に薄褐色固体（３７７ｍｇ、純度９５％、７５％）として得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.74-3.87 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 2.8, 5.2 Hz, 1H), 4.25-4.39 (m, 3H), 5.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.59-6.68 (m, 1H), 6.70-6.82 (m, 2H), 7.18-7.38 (m, 4H), 8.50 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 1.28分, m/z (ESI+)= 367.0/369.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−６７）
[0180]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（６３３ｍｇ、純度９９％、１２１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-1.28 (m, 5H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.57-1.68 (m, 6H), 1.69-1.76 (m, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.28 (qd, J = 6.4, 15.2 Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 8.42-8.53 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 339.0/341.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−６８）
[0181]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、イオン交換フラッシュクロマトグラフィー（５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）による精製後に黄色固体（２６７ｍｇ、純度９８％、７３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.86 (m, 12H), 1.21-1.44 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 5.47 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 8.42 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.85分, m/z (ESI+)= 313.1/315.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミド（Ｉ−６９）
[0182]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）から合成して、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（５０５ｍｇ、純度１００％、７８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05-1.19 (m, 2H), 1.33-1.62 (m, 4H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.27 (qd, J = 6.4, 15.2 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 8.41 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.32分, m/z (ESI+)= 341.1/343.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパンアミド（Ｉ−７０）
[0183]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＨＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（１．６６ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、６７％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 3.46 (dd, J = 6.8, 13.6 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (dd, J = 4.9, 6.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.67-6.96 (m, 4H), 7.08-7.33 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 1.11分, m/z (ESI+)= 335.1/337.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−７１）
[0184]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（４７９ｍｇ、純度１００％、５７％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.82-1.02 (m, 2H), 1.07-1.32 (m, 6H), 1.39-1.58 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 5H), 3.01 (s, 1H), 3.05-3.24 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.90-4.04 (m, 1H), 4.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.71-6.95 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.16分, m/z (ESI+)= 321.1 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−７２）
[0185]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に褐色粘性油状物（３６０ｍｇ、純度８８％、７６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.53-6.60 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.77 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 1.19分, m/z (ESI+)= 377.1/379.1 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−７３）
[0186]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３７）から合成して、イオン交換フラッシュクロマトグラフィー（５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）による精製後に無色結晶性固体（１１０ｍｇ、純度９５％、４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95-1.03 (m, 6H), 1.58 (s, 6H), 2.98 (d, J = 39.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.87 (s, 1H) .
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.79分, m/z (ESI+)= 313.4/315.0 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−７４）
[0187]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（１６０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、３９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17-1.21 (m, 1H), 1.21-1.41 (m, 4H), 1.55 (s, 1H), 1.57-1.62 (m, 6H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 72% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 353.6/355.2 [M+H]+
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−７５）
[0188]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に橙色結晶性固体（１８６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、５７％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 2.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.20 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.68-6.91 (m, 4H).
２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−７６）
[0189]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（２１４ｍｇ、純度１００％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.19 (m, 6H), 2.95 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (qd, J = 3.9, 6.6 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 6.6, 8.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.88 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H)
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.45分, m/z (ESI+)= 267.0 [M+H]+
３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−７７）
[0190]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）から合成して、イオン交換フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）による精製後に黄色固体（１９６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、２６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-0.93 (m, 9H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.18 (m, 6H), 2.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 6.96-7.18 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 74% (UV), Rt= 0.76分, m/z (ESI+)= 231.1 [M+H]+
１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−ブタン−１−オン（Ｉ−７８）
[0191]表題化合物は、５０℃、次いで７５℃にて方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で７−クロロ−２−（３−メチルオキシラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−４０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（８５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度６０％、２５％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.08-1.22 (m, 3H), 2.76-2.96 (m, 1H), 3.53-3.96 (m, 7H), 4.39-4.91 (m, 4H), 6.54-6.72 (m, 2H), 6.75-7.20 (m, 5H).
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ペンタンアミド（Ｉ−７９）
[0192]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）、次いで１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後に褐色固体（４２７ｍｇ、純度１００％、６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.74 (dt, J = 4.0, 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.42 (qd, J = 6.0, 14.9 Hz, 2H), 6.74 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 1.3, 8.0, 9.4 Hz, 2H), 6.87 (td, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.17分, m/z (ESI+)= 363.0/365.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ペンタンアミド（Ｉ−８０）
[0193]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４３）から合成して、熱ヘプタンからの再結晶による精製後に黄色固体（１３５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、３２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.25 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, 2H), 0.86-1.00 (m, 13H), 1.67-1.76 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.38-2.55 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 1H), 3.06-3.23 (m, 2H), 4.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−８１）
[0194]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４３）から合成して、ヘプタンからの再結晶、続いて冷却したヘプタン中での摩砕による精製後に無色粉末（１８３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、３５％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.44-0.56 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 16H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.33-2.51 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 3.03-3.29 (m, 2H), 4.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H).
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−４−メチルペンタン−アミド（Ｉ−８２）
[0195]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中７〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に褐色ベージュ色固体（４６８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、５６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92-0.98 (m, 3H), 2.18-2.30 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 5.4, 14.8 Hz, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 6.64-6.81 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 1.22分, m/z (ESI+)= 377.1/379.1 [M+H]+
２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−８３）
[0196]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−５３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に褐色油状物（５６ｍｇ、純度９０％、１０％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 90% (UV), Rt= 0.63分, m/z (ESI+)= 225.2 [M+H]+
方法Ｃ：チタン（ＩＶ）イソプロポキシドなしでのエポキシド開環
３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−８４）
[0197]ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）（４００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロヘキシルアミン（２．５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、加熱し、５０℃で２４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。固体残留物を熱ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液をヘプタン（２５ｍＬ）で希釈し、冷水浴中での超音波処理により１０分間冷却した。沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、３２０ｍｇの３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、４７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-1.10 (m, 2H), 1.10-1.19 (m, 7H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.62 (dt, J = 3.5, 12.6 Hz, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.83 -1.92 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H), 3.26 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01-4.18 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.70分, m/z (ESI+)= 243.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ペンタンアミド（Ｉ−８５）
[0198]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４３）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶、続いてイオン交換フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）による精製後にオフホワイトの固体（２０３ｍｇ、純度９２％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.26 (m, 2H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 7H), 1.24-1.38 (m, 3H), 1.59-1.70 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 6.7, 11.7 Hz, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 3.6, 6.2 Hz, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H).
LC-MS (METCR0990): 92% (UV), Rt= 1.48分, m/z (ESI+)= 299.3 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−８６）
[0199]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（３６５．５ｍｇ、純度９６％、６１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.01 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H), 0.74 (dtt, J = 4.8, 7.5, 15.2 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 6H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.75分, m/z (ESI+)= 263.1 [M+H]+
３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−８７）
[0200]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（２８２ｍｇ、純度１００％、４７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.47-0.54 (m, 2H), 0.94 (ttd, J = 4.1, 8.3, 9.2, 17.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.29 (m, 3H), 1.40 (dtt, J = 3.4, 7.1, 14.5 Hz, 1H), 1.63-1.83 (m, 5H), 2.39 (dd, J = 7.1, 11.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 6.1, 11.6 Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.82分, m/z (ESI+)= 269.1 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛１−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝アミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８）
[0201]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、９５：５ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ中、次いで９０：１０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ中での摩砕による精製後に黄色固体（９５９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、４８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 0.47-0.54 (m, 2H), 0.90-0.99 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H) 1.07-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.82-2.38 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 7.2, 11.9 Hz, 1H), 2.62-2.75 (m, 3H), 3.08-3.21 (m, 3H), 4.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H).
LC-MS (METCR0990): 77% (UV), Rt= 1.6分, m/z (ESI+)= 370.3 [M+H]+
３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−８９）
[0202]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、Ｅｔ２Ｏおよびヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（４３５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.28 (m, 2H), 0.45-0.58 (m, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.36 (m, 5H), 1.57-2.06 (m, 7H), 2.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.14 (h, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 0.76分, m/z (ESI+)= 255.6 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−９０）
[0203]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、Ｅｔ２Ｏおよびヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（４１８ｍｇ、純度９５％、７４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.26 (m, 2H), 0.43-0.57 (m, 2H), 0.87-1.01 (m, 11H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.84 (br.s, 1H), 2.34 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.02-3.23 (m, 3H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.74分, m/z (ESI+)= 243.2 [M+H]+
３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−９１）
[0204]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−シクロプロピル−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３１）から合成して、１：２．５ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（３５５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、７８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.47-0.55 (m, 2H), 0.74-0.82 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04-1.32 (m, 5H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): UVが積算されない, Rt= 0.59分, m/z (ESI+)= 241.1 [M+H]+
３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−９２）
[0205]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−シクロプロピル−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３１）から合成して、１：２．５ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後に白色固体（３４４ｍｇ、純度１００％、７２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.44-0.56 (m, 2H), 0.74-0.81 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.29 (m, 3H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 5H), 2.37 (dd, J = 7.1, 11.7 Hz, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.72分, m/z (ESI+)= 255.1 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−９３）
[0206]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−シクロプロピル−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３１）から合成して、１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（３６０ｍｇ、純度９６％、６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.43-0.54 (m, 2H), 0.72-0.82 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 4.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H).
LC-MS (METCR0990): 96% (UV), Rt= 1.36分, m/z (ESI+)= 249.3 [M+H]+
３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−９４）
[0207]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３２）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後に白色固体（３１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、４３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18-1.35 (m, 5H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 3H), 1.94-2.02 (m,1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H) .
LC-MS (METCR1410): 73% (UV), Rt= 0.81分, m/z (ESI+)= 257.2 [M+H]+
３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−９５）
[0208]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３２）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶、続いてＥｔＯＡｃからの再結晶およびヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（３２０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、４４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.06-0.05 (m, 2H), 0.30-0.42 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 26.2, 6.4 Hz, 1H), 1.59-1.75 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H),2.45 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 2.90-3.12 (m, 3H), 3.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H)
３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−９６）
[0209]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３２）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（２４２ｍｇ、純度１００％，２８％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-1.01 (m, 15H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.96-3.26 (m, 4H), 4.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H),7.35 (s, 1H) .
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.76分, m/z (ESI+)= 245.6 [M+H]+
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−９７）
[0210]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３２）から合成して、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後に白色固体（３８２ｍｇ、純度１００％、６８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.79 (dp, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.10-3.23 (m, 3H), 3.36 (dq, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.43-3.58 (m, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.98-7.12 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.71分, m/z (ESI+)= 257.1 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−９８）
[0211]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３２）から合成して、１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（３０１ｍｇ、純度９８％、５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.75分, m/z (ESI+)= 265.5 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−９９）
[0212]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、ＥｔＯＡｃからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（４２０ｍｇ、純度１００％、９５％）として得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (s, 1H), 0.92-0.98 (m, 6H), 1.06-1.22 (m, 3H), 1.29-1.55 (m, 2H), 1.64 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 2.79-3.06 (m, 4H), 3.90 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 7.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.79分, m/z (ESI+)= 257.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミド（Ｉ−１００）
[0213]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（５００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８８％、８１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-0.98 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.37 (m, 7H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 7H), 2.47 (dd, J = 7.0, 11.9 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 5.9, 11.9 Hz, 1H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 2.66分, m/z (ESI+)= 313.5 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−１０１）
[0214]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、オフホワイトの粉末（３００ｍｇ、純度１０％、８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１０２）
[0215]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（３３７ｍｇ、純度１００％、７１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.07-0.19 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 2H), 0.85-0.99 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.28 (m, 3H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 7.4, 12.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 6.4, 12.1 Hz, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.81分, m/z (ESI+)= 269.2 [M+H]+
３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１０３）
[0216]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの粉末（４４１ｍｇ、純度１００％、６９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-1.05 (m, 7H), 1.10-1.30 (m, 6H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 6H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.49 (tt, J = 3.7, 10.5 Hz, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.87分, m/z (ESI+)= 297.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝アミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１０４）
[0217]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（４１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、６６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84-1.00 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.28 (m, 6H), 1.39-1.51 (m, 11H), 1.59-1.79 (m, 6H), 2.50 (dd, J = 7.0, 11.9 Hz, 1H), 2.65-2.77 (m, 3H), 3.04-3.19 (m, 3H), 3.98-4.23 (m, 3H), 7.10-7.21 (m, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｓ，４ｓ）−４−（｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート（Ｉ−１０５）
[0218]表題化合物は、６０℃、次いで７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いでＴＢＭＥ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（５５２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９３％、８２％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.83-1.07 (m, 5H), 1.07-1.41 (m, 7H), 1.41-1.50 (m, 10H), 1.53-1.82 (m, 9H), 2.59-2.76 (m, 1H), 2.97-3.31 (m, 3H), 3.55-3.71 (m, 1H), 3.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.40-4.70 (m, 1H), 7.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 412.6 [M+H]+
３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１０６）
[0219]表題化合物は、５０〜７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３５）から合成して、Ｅｔ２Ｏ中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（２４７ｍｇ、純度１００％、６３％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-1.02 (m, 4H), 1.03-1.38 (m, 10H), 1.41-2.03 (m, 9H), 2.40-2.59 (m, 1H), 3.16-3.34 (m, 2H), 3.34-3.59 (m, 4H), 3.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 327.6 [M+H]+
メチル２−［３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシブタンアミド］アセテート（Ｉ−１０７）
[0220]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でメチル２−［（３−メチルオキシラン−２−イル）ホルムアミド］アセテート（Ｉ−３６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配、次いで１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中２〜１２％ＭｅＯＨ勾配）による２回の精製後に黄色粘性油状物（５９４ｍｇ、純度７７％、６３％）として得た。
LC-MS (METCR0990): 77% (UV), Rt= 1.32分, m/z (ESI+)= 281.2 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１０８）
[0221]表題化合物は、５０〜６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）から合成して、１：５ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（１４８ｍｇ、純度９６％、３３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.19 (m, 6H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 2H), 4.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.65分, m/z (ESI+)= 251.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ヘキサンアミド（Ｉ−１０９）
[0222]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−プロピル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４４）から合成して、１：５ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（３６０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、５７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.27 (m, 2H), 0.45-0.56 (m, 2H), 0.87-1.00 (m, 4H), 1.22-1.55 (m, 6H), 1.56-1.76 (m, 3H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 5.9, 12.1 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.04-3.23 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.11-7.25 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 52% (UV), Rt= 0.72分, m/z (ESI+)= 299.1 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシブタン−２−イル｝アミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１１０）
[0223]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−エチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（６００ｍｇ、純度９６％、６１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-0.99 (m, 5H), 1.05-1.28 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.61 (m, 4H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 4H), 2.44 (dd, J = 7.2, 11.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 6.0, 11.8 Hz, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 2H), 4.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.03-4.19 (m, 2H), 7.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.9分, m/z (ESI+)= 426.8 [M+H]+
３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−１１１）
[0224]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−エチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（４００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７６％、７２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88-0.96 (m, 3H), 0.96-1.09 (m, 3H), 1.09-1.36 (m, 7H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.54-1.76 (m, 8H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.47 (tt, J = 3.7, 10.4 Hz, 1H), 3.00-3.18 (m, 3H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 51% (UV), Rt= 0.85分, m/z (ESI+)= 311.7 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシブタン−２−イル｝アミノ）メチル］−アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１１２）
[0225]表題化合物は、６０℃、次いで７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−エチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色ゴム状物（６３０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、５０％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.71-1.02 (m, 6H), 1.09-1.21 (m, 2H), 1.29-1.55 (m, 11H), 1.57-1.81 (m, 6H), 2.46-3.22 (m, 5H), 3.46-3.79 (m, 3H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 1H), 6.53-7.21 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 47% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 398.8 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（Ｉ−１１３）
[0226]表題化合物は、６０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチル−プロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの粉末（２４０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、５８％）として得た。
[0227] H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.11-0.28 (m, 4H), 0.46-0.58 (m, 4H), 0.86-1.04 (m, 8H), 1.20-1.39 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 7.4, 12.3 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 6.6, 12.3 Hz, 1H), 3.07-3.22 (m, 3H), 4.17 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.81分, m/z (ESI+)= 269.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ヘキサンアミド（Ｉ−１１４）
[0228]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチル−プロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）から合成して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕から得られた濾液の濃縮後にオフホワイトの固体（４００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度５５％、５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.27 (m, 2H), 0.44-0.57 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93-1.00 (m, 1H), 1.12-1.39 (m, 3H), 1.49-1.72 (m, 4H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 3H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.93-4.04 (m, 2H), 4.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 77% (UV), Rt= 0.82分, m/z (ESI+)= 313.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］メチル｝アミノ）ヘキサン−アミド（Ｉ−１１５）
[0229]表題化合物は、６０℃、次いで７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチル−プロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いでＴＢＭＥ中０〜３０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（３３３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、７９％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.04-0.33 (m, 2H), 0.40-0.62 (m, 2H), 0.84-0.98 (m, 7H), 1.12-1.26 (m, 2H), 1.48-1.71 (m, 3H), 1.92-2.18 (m, 1H), 2.22-2.47 (m, 1H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.10-3.23 (m, 2H), 3.42-3.59 (m, 1H), 3.66-3.85 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H).
LC-MS (METCR1278): 78% (UV), Rt= 1.44分, m/z (ESI+)= 299.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メチル｝アミノ）ヘキサン−アミド（Ｉ−１１６）
[0230]表題化合物は、６０℃、次いで７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチル−プロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いでＴＢＭＥ中０〜３０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（３０４ｍｇ、純度９３％、７９％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.26 (m, 2H), 0.44-0.60 (m, 2H), 0.82-0.98 (m, 8H), 1.10-1.27 (m, 2H), 1.51-1.68 (m, 3H), 1.96-2.13 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 1H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.42-3.59 (m, 1H), 3.65-3.82 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 2H), 4.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H).
LC-MS (METCR1278): 93% (UV), Rt= 1.44分, m/z (ESI+)= 299.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−５−メチルヘキサンアミド（Ｉ−１１７）
[0231]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチル−プロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）から合成して、ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（２２５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、５４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.24 (m, 2H), 0.48-0.53 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 7H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.19 (ddd, J = 3.5, 9.7, 13.9 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 4.8, 9.8, 14.4 Hz, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.71-1.94 (m, 3H), 2.66-2.80 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.08-3.21 (m, 3H), 3.31-3.36 (m, 3H), 3.39-3.57 (m, 2H), 4.20 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.08 (br. m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 87% (UV), Rt= 0.80分, m/z (ESI+)= 287.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（オキソラン−３−イル）メチル］アミノ｝ヘキサンアミド（Ｉ−１１８）
[0232]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチル−プロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）から合成して、イオン交換フラッシュクロマトグラフィー（５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、ＤＣＭ中１〜５％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による２回の精製後にオフホワイトの粉末（２１９ｍｇ、純度９７％、５９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.27 (m, 2H), 0.45-0.56 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94-1.01 (m, 1H), 1.14-1.29 (m, 3H), 1.52-1.64 (m, 3H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.74 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.90-7.06 (m, 1H).
LC-MS (METCR0990): 97% (UV), Rt= 1.48分, m/z (ESI+)= 299.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（オキソラン−２−イル）メチル］アミノ｝ヘキサンアミド（Ｉ−１１９）
[0233]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチル−プロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）から合成して、イオン交換フラッシュクロマトグラフィー（５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、ＤＣＭ中１〜５％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後に黄色粉末（１７５ｍｇ、純度９８％、４８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.28 (m, 2H), 0.44-0.56 (m, 2H), 0.75-1.02 (m, 8H), 1.13-1.23 (m, 1H), 1.27-1.31 (m, 1H), 1.46-1.67 (m, 3H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.71-2.87 (m, 1H), 2.98-3.23 (m, 3H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.11 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.99-7.18 (m, 1H).
LC-MS (METCR0990): 98% (UV), Rt= 1.54分, m/z (ESI+)= 299.3 [M+H]+
３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝プロパン−アミド（Ｉ−１２０）
[0234]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４９）から合成して、ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（３９０ｍｇ、純度１００％、８８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.05-0.12 (m, 1H), 0.22 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 0.40-0.48 (m, 3H), 0.49-0.55 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 1H), 0.92-1.02 (m, 1H), 1.27-1.34 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.98 (dt, J = 2.2, 11.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.71分, m/z (ESI+)= 297.1 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−１２１）
[0235]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式で３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４９）から合成して、ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（２７８ｍｇ、純度９７％、６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.00-0.09 (m, 1H), 0.22 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 0.37-0.47 (m, 3H), 0.47-0.53 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 1H), 0.93-1.03 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 3.6, 9.8 Hz, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 2H), 4.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.8分, m/z (ESI+)= 289.5 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシペンタンアミド（Ｉ−１２２）
[0236]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メトキシ−エチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−５０）から合成して、黄色粘性油状物（１５５ｍｇ、純度９０％、８１％）として得た。粗物質をヘプタン中に懸濁させ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.24 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 1H), 1.67-1.72 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 3H), 3.28-3.38 (m, 3H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 6H) .
LC-MS (METCR1410): 90% (UV), Rt= 0.75-0.90分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 307.5 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（オキサン−４−イル）プロパンアミド（Ｉ−１２３）
[0237]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（オキサン−４−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−５１）から合成して、黄色粘性油状物（１３４ｍｇ、純度５６％、５２％）として得た。粗物質をヘプタン中に懸濁させ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 56% (UV), Rt= 0.8分, m/z (ESI+)= 333.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フェニルペンタンアミド（Ｉ−１２４）
[0238]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フェニル−エチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−５２）から合成して、ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（５９０ｍｇ、純度９０％、９７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.23 (m, 2H), 0.45-0.51 (m, 2H), 0.89-0.98 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.47-1.63 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 2H), 3.35 (tdd, J = 2.2, 4.7, 11.8 Hz, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 4H), 7.26-7.30 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 90% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 361.6 [M+H]+
方法Ｄ：メタノール中メチルアミンによるエポキシド開環
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−１２５）
[0239]エタノール中３３％メチルアミン（３ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）（純度８６％、３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管内にて室温で４２時間撹拌した。エタノール中３３％メチルアミン（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間静置した。反応混合物を真空中で濃縮して、固体を得、これを熱ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。溶液をヘプタン（１５ｍＬ）で希釈し、５分間にわたって音波浴中で冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中にて４０℃で１時間乾燥させて、２６５ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−ブタンアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、８１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.95-3.06 (m, 1H), 4.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H) .
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.72分, m/z (ESI+)= 257.0/259.0 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム４）：Ｎ−ホルミル化
方法Ａ：無水酢酸の直接添加
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１２６）
[0240]Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５４、純度８５％、１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびギ酸（７５μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、無水酢酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。反応物を密封バイアル内にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷／水（１ｍＬ）でクエンチし、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により２回精製して、８ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミドを褐色油状物（純度１００％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 6.1, 15.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.3, 15.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 6.30-6.42 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 3.88分, m/z (ESI+)= 377.1/379.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１２７）
[0241]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５６）から合成して、黄色粘性油状物（２７３ｍｇ、純度９１％、９４％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.42-4.51 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.76 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 8.28 (s, 1H).
LC-MS (METCR1278): 91% (UV), Rt= 1.93分, m/z (ESI+)= 377.0/379.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１２８）
[0242]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５７）から合成して、褐色固体（２７３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、８９％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.59-4.64 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−１２９）
[0243]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−５８）から合成して、褐色固体（２７３ｍｇ、純度８１％、８４％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.43-4.50 (m, 3H), 4.64 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 8.28 (s, 1H).
LC-MS (METCR1278): 81% (UV), Rt= 1.9分, m/z (ESI+)= 346.9/348.9 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−ブタンアミド（Ｉ−１３０）
[0244]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−６５）から合成して、褐色粘性油状物（２１７ｍｇ、純度９８％、９６％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.37-4.51 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).
LC-MS (METCR1278): 98% (UV), Rt= 2.05分, m/z (ESI+)= 394.9/396.9 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−ブタンアミド（Ｉ−１３１）
[0245]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−６６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（３４０ｍｇ、純度９６％、８５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-1.22 (m, 3H), 3.76-3.82 (m, 3H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.24-4.72 (m, 3H), 6.00-6.24 (m, 1H), 6.76-6.84 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.18-7.58 (m, 5H), 8.00-8.39 (m, 1H), 8.45-8.66 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 1.04-1.20分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 395.1/397.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−３−メチル−ブタンアミド（Ｉ−１３２）
[0246]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド（Ｉ−６２）から合成して、褐色自由流動性油状物（２４２ｍｇ、純度９６％、定量的）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 1.20-1.30分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 391.0/393.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−３−フェニル−プロパンアミド（Ｉ−１３３）
[0247]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニルプロパンアミド（Ｉ−６３）から合成して、褐色粘性油状物（２５５ｍｇ、純度１００％、定量的）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.86 (s, 3H), 4.21 (dd, J = 15.1, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 15.1, 7.0 Hz, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.61-6.67 (m, 1H), 6.83 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 2H), 8.26 (s, 1H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 2.13分, m/z (ESI+)= 439.0/441.0 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−ブタンアミド（Ｉ−１３４）
[0248]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−７２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（２５０ｍｇ、純度８３％、６２％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 83% (UV), Rt= 1.07-1.30分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 405.1/407.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−１３５）
[0249]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ペンタンアミド（Ｉ−７９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、６２％）として得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.67-1.08 (m, 4H), 1.38-1.58 (m, 1H), 3.58-3.73 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 3H), 4.15-4.45 (m, 3H), 5.81-6.34 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 1H), 7.08-7.52 (m, 7H), 7.98-8.36 (m, 1H), 8.41-8.69 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 1.05-1.25分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 391.0/393.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−５−メチル−ヘキサンアミド（Ｉ−１３６）
[0250]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−５−メチルヘキサンアミド（Ｉ−６４）から合成して、黄色粘性油状物（１４０ｍｇ、純度８７％、４８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 87% (UV), Rt= 1.08-1.30分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 419.1/421.1 [M+H]+
２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１３７）
[0251]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−８３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に橙色油状物（１８ｍｇ、純度９１％、２６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 5.45-5.63 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 0.60-0.85分 (広幅ピーク), m/z (ESI+)= 253.0 [M+H]+
方法Ｂ：無水酢酸の直接添加、続いて加水分解
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−１３８）
[0252]ギ酸（２９２μＬ、７．５８ｍｍｏｌ）中の３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ブタンアミド（Ｉ−９４、２８７μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、無水酢酸（３ｍＬ）を滴下添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗物質を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製した。得られた黄色油状物を１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを真空中で除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３３２ｍｇの３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ブタンアミドを透明油状物（純度８９％、９５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-0.95 (m, 6H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.28-1.36 (m, 5H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.72-1.92 (m, 3H), 2.07-2.30 (m, 2H), 3.01-3.20 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 89% (UV), Rt= 0.95-1.15 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 285.2 [M+H]+
３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−１３９）
[0253]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−９５）から合成して、透明油状物（３００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、７４％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.23-0.32 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.04-1.14 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-1.86 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 3H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.90-1.01分, m/z (ESI+)= 257.2 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１４０）
[0254]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−５５）から合成して、無色固体（９７ｍｇ、純度７５％、６３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 75% (UV), Rt= 1.14-1.36分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 353.0/355.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１４１）
[0255]密封管内の氷冷無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）に、ギ酸（０．１ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を氷浴中で冷却し、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシブタン−アミド（Ｉ−６７、２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、３５℃で４時間加熱し、室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物を得、これを１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（シクロ−ヘキシルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミドを無色油状物（１３３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、４０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80-1.01 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 6H), 1.63-1.80 (m, 6H), 3.01-3.18 (m, 2H), 3.86 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.38-4.51 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.87-8.25 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 95% (UV), Rt= 1.90-2.25分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 367.4/369.4 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］プロパンアミド（Ｉ−１４２）
[0256]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパンアミド（Ｉ−７０）から合成して、薄黄色油状物（２３９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、５７％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.78 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 2.4, 14.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.9, 14.6 Hz, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 2H), 4.37-4.41 (m, 1H), 5.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 8.06-8.22 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 80% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 363.0/365.0 [M+H]+
方法Ｃ：混合無水物の前形成
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１４３）
[0257]氷冷無水酢酸（１２９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）に、ギ酸（６７μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を５０〜６０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。溶液を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−５９、純度９０％、１９５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、２０５ｍｇの３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシブタンアミドを黄色粘性油状物（純度８３％、８９％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 8.27 (s, 1H)
LC-MS (MET-μHPLC-AB-101): 83% (UV), Rt= 2.87分, m/z (ESI+)= 361.1/363.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１４４）
[0258]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−６０）から合成して、桃色粘性油状物（２１３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、８７％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.87 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.39-7.51 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 92% (UV), Rt= 0.95-1.10分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 313.0/315.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（オキサン−４−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１４５）
[0259]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−６１）から合成して、黄色粘性油状物（１８０ｍｇ、純度６２％、８８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 62% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 355.0/357.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１４６）
[0260]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−６８）から合成して、黄色固体（２２０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、６７％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.90 (m, 9H), 1.12-1.27 (m, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.64 (qd, J = 3.0, 7.2 Hz, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 2H), 6.17-6.29 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.88-8.33 (m, 1H), 8.46-8.67 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 1.04-1.02分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 341.0/343.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ブタンアミド（Ｉ−１４７）
[0261]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミド（Ｉ−６９）から合成して、無色粘性油状物（１８８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、８８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22-1.28 (m, 4H), 1.51-1.70 (m, 3H), 1.93 (dq, J = 3.7, 11.3 Hz, 1H), 3.16 (qd, J = 7.2, 14.2 Hz, 2H), 3.40 (td, J = 2.1, 11.9 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.2, 11.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.38-4.51 (m, 2H), 6.40-6.68 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.36-7.53 (m, 1H), 7.92-8.12 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.92-1.00分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 369.0/371.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１４８）
[0262]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−７１）から合成して、無色粘性油状物（３２５ｍｇ、純度９９％、６２％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.83-1.03 (m, 2H), 1.14-1.29 (m, 4H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.54 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.74 (s, 2H), 3.12 (dh, J = 6.4, 19.6 Hz, 2H), 3.84-3.94 (m, 3H), 4.04-4.24 (m, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 1H), 8.07 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 1.04-1.20分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 349.1 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１４９）
[0263]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−７３）から合成して、無色粘性油状物（１１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、７８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22-1.31 (m, 9H), 1.66-1.73 (m, 6H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.15-4.16 (m, 1H), 6.53-6.74 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 8.06-8.20 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 89% (UV), Rt= 1.04-1.20分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 341.0/343.0 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１５０）
[0264]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−７４）から合成して、無色粘性油状物（１５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、６１％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.23-1.28 (m, 3H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 10H), 1.74-1.88 (m, 5H), 3.33 (tt, J = 4.0, 11.9 Hz, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.14-4.16 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 8.06-8.24 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 71% (UV), Rt= 0.94分 (広幅ピーク), m/z (ESI+)= 381.2/383.2 [M+H]+
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１５１）
[0265]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−７５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にベージュ色結晶性固体（１１７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、５８％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 3.84-3.93 (m, 3H), 4.04-4.19 (m, 1H), 4.48-4.61 (m, 1H), 6.21-6.36 (m, 1H), 6.89-7.01 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 8.03-8.46 (m, 1H).
２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１５２）
[0266]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）−アミノ］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−７６）から合成して、無色粘性油状物（２１７ｍｇ、純度８８％、８２％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.12-1.21 (m, 6H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.86-3.90 (m, 3H), 4.01-4.10 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 8.03-9.12 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 88% (UV), Rt= 1.40-1.75分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 295.0 [M+H]+
３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１５３）
[0267]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−７７）から合成して、オフホワイトの固体（２１７ｍｇ、純度７９％、９３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-1.01 (m, 9H), 1.15-1.18 (m, 6H), 1.19-1.29 (m, 3H), 2.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.21-4.39 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.79-6.94 (m, 1H), 7.92-8.34 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 79% (UV), Rt= 1.50-1.80分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 259.1 [M+H]+
Ｎ−［４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−１５４）
[0268]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソ−キノリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタン−１−オン（Ｉ−７８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に赤色粘性油状物（５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、３８％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80-0.88 (m, 3H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.01 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.83-4.33 (m, 4H), 4.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.89-5.32 (m, 2H), 6.88-7.02 (m, 2H), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01-8.13 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 92% (UV), Rt= 1.90-2.10分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 403.0/405.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−ホルムアミド］ペンタン−アミド（Ｉ−１５５）
[0269]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ペンタンアミド（Ｉ−８０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色ガラス状物（９５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.24 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.84-0.98 (m, 13H), 1.94-2.15 (m, 1H), 2.25-2.63 (m, 1H), 3.02-3.30 (m, 4H), 3.57 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 6.02-6.27 (m, 1H), 6.59-7.13 (m, 1H), 7.96-8.35 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 1.18分, m/z (ESI+)= 285.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタンアミド（Ｉ−１５６）
[0270]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−８１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色粘性油状物（９５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７５％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.20 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 6H), 0.97-0.98 (m, 10H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.04-7.17 (m, 1H), 8.00-8.42 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 1.24分, m/z (ESI+)= 299.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ペンタン−アミド（Ｉ−１５７）
[0271]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ペンタンアミド（Ｉ−８５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色粘性油状物（１０８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８１％、３８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.25 (m, 2H), 0.43-0.55 (m, 2H), 0.84-0.98 (m, 7H), 1.13-1.42 (m, 2H), 1.51-1.69 (m, 1H), 1.81-2.09 (m, 2H), 2.22-2.62 (m, 1H), 3.00-3.27 (m, 3H), 3.28-3.45 (m, 3H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.88-4.01 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 5.94-6.44 (m, 1H), 7.02-7.27 (m, 1H), 7.95-8.31 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 26% (UV), Rt= 1.00分, m/z (ESI+)= 327.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−４−メチル−ペンタンアミド（Ｉ−１５８）
[0272]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−８２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中１０〜７３％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に褐色自由流動性油状物（２７６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 1.08-1.28分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 405.1/407.1 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１５９）
[0273]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−８４）から合成して、褐色自由流動性油状物（３０３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、７３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.16-1.19 (m, 6H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.36 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 3H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.80-6.91 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.55-1.80分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 271.1 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６０）
[0274]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−８６）から合成して、オフホワイトの固体（３５５ｍｇ、純度８８％、７７％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.13-0.24 (m, 2H), 0.43-0.55 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 1H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.40-4.52 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.01-7.14 (m, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 8.27 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 0.88-1.00分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 291.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６１）
[0275]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−８７）から合成して、オフホワイトの固体（２９８ｍｇ、純度９２％、８８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.28 (m, 2H), 0.45-0.58 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.10-1.32 (m, 6H), 1.60-1.78 (m, 6H), 3.01-3.20 (m, 4H), 3.84 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.07-7.22 (m, 1H), 7.92 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 92% (UV), Rt= 0.96-1.12分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 297.1 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝ホルムアミド）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１６２）
[0276]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛１−［（シクロプロピル−メチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８）から合成して、黄色粘性油状物（１．０２ｇ、純度８６％、９５％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.24 (m, 2H), 0.47-0.55 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 1H), 1.01-1.16 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 9H), 1.54-1.73 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.61-2.76 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 4H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00-4.21 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 6.24-6.41 (m, 1H), 6.98-7.20 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 86% (UV), Rt= 0.98-1.08分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 420.2 [M+Na]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６３）
[0277]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（シクロ−プロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−８９）から合成して、褐色自由流動性油状物（２６２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、９９％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.27 (m, 2H), 0.44-0.58 (m, 2H), 0.88-1.03 (m, 1H), 1.08-1.45 (m, 6H), 1.49-1.92 (m, 6H), 3.05-3.42 (m, 3H), 3.71-3.87 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 1H), 4.19-4.71 (m, 1H), 6.25-6.71 (m, 1H), 7.01-7.24 (m, 1H), 8.00-8.15 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.96-1.08分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 283.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６４）
[0278]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−９０）から合成して、褐色自由流動性油状物（２０３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、９１％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.28 (m, 2H), 0.43-0.59 (m, 2H), 0.89-1.05 (m, 10H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.47-6.70 (m, 1H), 7.07-7.22 (m, 1H), 7.96 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 92% (UV), Rt= 0.92-1.08分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 271.2 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６５）
[0279]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−９１）から合成して、無色粘性油状物（１７８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、８１％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.48-0.58 (m, 2H), 0.74-0.83 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28-1.36 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 3H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 8.07 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 81% (UV), Rt= 0.84-1.00分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 269.1 [M+H]
３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６６）
[0280]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−９２）から合成して、無色粘性油状物（１９５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、８９％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.48-0.57 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 2H), 1.13-1.31 (m, 7H), 1.63-1.78 (m, 5H), 2.70-2.77 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.91 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 60% (UV), Rt= 0.92-1.04分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 283.1 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６７）
[0281]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−９３）から合成して、無色粘性油状物（１９２ｍｇ、純度９３％、９３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.40-0.56 (m, 2H), 0.68-0.81 (m, 2H), 0.99-1.47 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 1H), 3.84-4.51 (m, 4H), 6.78-7.07 (m, 1H), 7.21-7.41 (m, 5H), 8.23-8.39 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.80-0.96分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 277.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−１６８）
[0282]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−９６）から合成して、黄色油状物（２４２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度３５％、４３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-0.93 (m, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.95-3.24 (m, 4H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 7.96 (s, 1H).
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１６９）
[0283]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−９７）から合成して、無色固体（１９７ｍｇ、純度１００％、９９％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-0.96 (m, 6H), 1.28-1.37 (m, 3H), 1.74-1.84 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 2H), 4.00-4.09 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 5.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.80-7.07 (m, 1H), 8.08-8.46 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 285.0 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−１７０）
[0284]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−９８）から合成して、無色粘性油状物（１５９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85-0.93 (m, 6H), 1.05-1.22 (m, 3H), 1.69-1.79 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.86-4.52 (m, 4H), 5.83-6.39 (m, 1H), 6.80-7.11 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H), 8.24-8.42 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.92-1.04分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 293.5 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１７１）
[0285]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−９９）から合成して、無色粘性油状物（４００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度５０％、４３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.79-1.02 (m, 2H), 1.03-1.57 (m, 14H), 1.58-1.79 (m, 4H), 2.92-3.23 (m, 3H), 3.64-4.05 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 6.92-7.23 (m, 1H), 8.04-8.13 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.96-1.12分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 285.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ブタンアミド（Ｉ−１７２）
[0286]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミド（Ｉ−１００）から合成して、無色粘性油状物（４００ｍｇ、純度８７％、６４％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.79-1.03 (m, 2H), 1.07-1.35 (m, 9H), 1.37-1.54 (m, 1H), 1.55-1.78 (m, 7H), 1.86-2.01 (m, 1H), 3.03-3.24 (m, 4H), 3.39 (td, J = 2.0, 11.8 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 4.2, 11.5 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 6.98-7.16 (m, 1H), 7.80-8.01 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 87% (UV), Rt= 0.96-1.08分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 341.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１７３）
[0287]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−１０１）から合成して、無色粘性油状物（２５０ｍｇ、純度６７％、６８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 67% (UV), Rt= 1.02分, m/z (ESI+)= 325.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１７４）
[0288]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１０２）から合成して、無色粘性油状物（１９４ｍｇ、純度１００％、９８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.35 (m, 2H), 0.57-0.72 (m, 2H), 0.84-1.02 (m, 2H), 1.02-1.23 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.55 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 5H), 3.04-3.23 (m, 4H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.01-7.18 (m, 1H), 8.00 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.00-1.12分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 297.1 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１７５）
[0289]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１０３）から合成して、無色粘性油状物（１９４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８２％、８２％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.81-1.03 (m, 2H), 1.08-1.43 (m, 9H), 1.44-1.95 (m, 13H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.95-7.18 (m, 1H), 8.04-8.25 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.04-1.24分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 325.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝ホルムアミド）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１７６）
[0290]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛１−［（シクロヘキシル−メチル）−カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１０４）から合成して、無色粘性油状物（２５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、３５％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.79-0.92 (m, 2H), 0.95-1.11 (m, 3H), 1.12-1.20 (m, 5H), 1.34-1.44 (m, 11H), 1.56-1.68 (m, 7H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.62 (q, J = 11.6, 12.2 Hz, 2H), 2.96-3.16 (m, 4H), 4.00-4.12 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 84% (UV), Rt= 1.10-1.24分, m/z (ESI+)= 384.6 [M+H-tBu]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝ホルムアミド）シクロヘキシル］カルバメート（Ｉ−１７７）
[0291]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（｛１−［（シクロ−ヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート（Ｉ−１０５）から合成して、橙色油状物（５９３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７９％、８０％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85-1.02 (m, 2H), 1.14-1.29 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.56-1.80 (m, 11H), 1.83-2.01 (m, 5H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.29-3.46 (m, 1H), 3.73-3.93 (m, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.93-5.12 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.06-7.22 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 1.14-1.28分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 384.3 [M+H-tBu]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１７８）
[0292]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［２−（シクロ−ヘキシルオキシ）エチル］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１０６）から合成して、無色ゴム状物（２４０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、８１％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.99-1.47 (m, 12H), 1.50-1.94 (m, 13H), 3.14-3.32 (m, 1H), 3.32-3.60 (m, 5H), 3.93-4.18 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 1H), 8.02-8.30 (m, 1H).
LC-MS (METCR0990): 98% (UV), Rt= 1.56-1.80分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 355.3 [M+H]+
メチル２−［３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド］アセテート（Ｉ−１７９）
[0293]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でメチル２−［３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシブタンアミド］アセテート（Ｉ−１０７）から合成して、無色粘性油状物（４１７ｍｇ、純度７７％、８５％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 77% (UV), Rt= 0.85-0.89分, m/z (ESI+)= 309.1 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１８０）
[0294]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１０８）から合成して、オフホワイトの固体（１２５ｍｇ、純度９９％、８１％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09-1.17 (m, 6H), 3.83-4.09 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.36-4.54 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.72-6.88 (m, 1H), 7.27-7.43 (m, 5H), 8.24-8.43 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.88-1.00分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 279.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ヘキサンアミド（Ｉ−１８１）
[0295]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ヘキサンアミド（Ｉ−１０９）から合成して、無色粘性油状物（４００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８７％、９２％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.26 (m, 2H), 0.48-0.55 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 4H), 1.16-1.39 (m, 4H), 1.41-1.65 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.84-3.24 (m, 4H), 3.28-3.51 (m, 3H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.93-8.26 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 86% (UV), Rt= 0.84-1.00分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 327.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシブタン−２−イル｝ホルムアミド）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１８２）
[0296]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシブタン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１１０）から合成して、黄色粘性油状物（５８０ｍｇ、純度９７％、８８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.82-1.28 (m, 10H), 1.37-1.50 (m, 10H), 1.51-1.80 (m, 8H), 1.79-1.96 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.52-2.94 (m, 2H), 3.01-3.26 (m, 4H), 3.41-3.78 (m, 1H), 3.99-4.21 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 1H), 6.11-7.14 (m, 1H), 7.85-8.25 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.20-1.29分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 398.2 [M+H-tBu]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−１８３）
[0297]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−１１１）から合成して、黄色粘性油状物（４６０ｍｇ、純度８８％、９８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.75-1.03 (m, 4H), 1.06-1.55 (m, 11H), 1.54-1.99 (m, 13H), 3.01-3.35 (m, 2H), 3.71-3.92 (m, 1H), 4.18-4.33 (m, 1H), 6.12-7.13 (m, 1H), 8.05-8.26 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 1.13-1.24分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 339.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシブタン−２−イル｝ホルムアミド）−メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１８４）
[0298]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛１−［（シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−１−ヒドロキシブタン−２−イル｝アミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１１２）から合成して、橙色ゴム状物（４７５ｍｇ、純度６０％、５３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.75-1.07 (m, 6H), 1.05-1.35 (m, 5H), 1.43 (d, J = 2.8 Hz, 11H), 1.61-1.81 (m, 6H), 2.91-3.21 (m, 1H), 3.30-3.81 (m, 4H), 3.78-4.42 (m, 4H), 6.47-7.09 (m, 1H), 8.00-8.29 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 60% (UV), Rt= 1.11分, m/z (ESI+)= 426.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−アミド（Ｉ−１８５）
[0299]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（シクロ−プロピルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（Ｉ−１１３）から合成して、無色粘性油状物（２５２ｍｇ、純度９６％、９１％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (dq, J = 4.7, 10.7 Hz, 3H), 0.26-0.41 (m, 1H), 0.44-0.76 (m, 4H), 0.82-1.03 (m, 7H), 1.02-1.20 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.46-1.68 (m, 1H), 1.78-2.01 (m, 1H), 2.95-3.45 (m, 4H), 4.00 (td, J = 3.9, 10.3, 10.7 Hz, 1H), 4.28-4.48 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 1H), 7.96-8.33 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 1.00-1.12分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 297.6 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ヘキサン−アミド（Ｉ−１８６）
[0300]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ヘキサンアミド（Ｉ−１１４）から合成して、無色粘性油状物（４００ｍｇ、純度７７％、定量的）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 76% (UV), Rt= 0.96-1.04分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 341.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（Ｎ−｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］メチル｝ホルムアミド）−ヘキサンアミド（Ｉ−１８７）
[0301]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド（Ｉ−１１５）から合成して、無色粘性油状物（３１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、８０％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.13-0.29 (m, 2H), 0.43-0.58 (m, 2H), 0.81-1.01 (m, 7H), 1.35-1.62 (m, 2H), 1.76-1.94 (m, 1H), 1.97-2.23 (m, 1H), 2.65-2.95 (m, 1H), 3.02-3.98 (m, 10H), 4.18-4.29 (m, 1H), 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 1H), 7.99-8.26 (m, 1H).
LC-MS (METCR0990): 96% (UV), Rt= 1.35-1.55分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 327.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（Ｎ−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メチル｝ホルムアミド）−ヘキサンアミド（Ｉ−１８８）
[0302]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド（Ｉ−１１６）から合成して、無色粘性油状物（２７７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、７２％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.27 (m, 2H), 0.43-0.57 (m, 2H), 0.79-1.03 (m, 7H), 1.35-1.61 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 1H), 1.96-2.18 (m, 1H), 2.60-2.85 (m, 1H), 3.01-3.99 (m, 10H), 4.17-4.29 (m, 1H), 6.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.02-7.17 (m, 1H), 8.02-8.25 (m, 1H).
LC-MS (METCR0990): 96% (UV), Rt= 1.35-1.55分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 327.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）ホルムアミド］−５−メチルヘキサン−アミド（Ｉ−１８９）
[0303]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−５−メチルヘキサンアミド（Ｉ−１１７）から合成して、無色粘性油状物（２６９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、１００％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.28 (m, 2H), 0.45-0.56 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 6H), 0.92-1.10 (m, 1H), 1.33-1.59 (m, 2H), 1.73-1.99 (m, 3H), 2.01-2.10 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.21-3.45 (m, 6H), 3.49-3.91 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 7.01-7.18 (m, 1H), 8.01-8.26 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.90-1.10分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］ホルムアミド｝−ヘキサンアミド（Ｉ−１９０）
[0304]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（オキソラン−３−イル）メチル］アミノ｝ヘキサンアミド（Ｉ−１１８）から合成して、無色粘性油状物（２３７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、定量的）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.27 (m, 2H), 0.46-0.57 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 6H), 0.93-1.01 (m, 1H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.00-2.19 (m, 1H), 2.66-2.84 (m, 1H), 3.07-3.86 (m, 8H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.18-4.29 (m, 1H), 6.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 1H), 8.04 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.90-1.10分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 327.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛Ｎ−［（オキソラン−２−イル）メチル］ホルムアミド｝−ヘキサンアミド（Ｉ−１９１）
[0305]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（オキソラン−２−イル）メチル］アミノ｝ヘキサンアミド（Ｉ−１１９）から合成して、淡黄色固体（１７６ｍｇ、純度９９％、９３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.26 (m, 2H), 0.44-0.56 (m, 2H), 0.80-1.02 (m, 7H), 1.07-1.57 (m, 4H), 1.61-2.31 (m, 4H), 2.89-3.46 (m, 3H), 3.53-4.42 (m, 5H), 5.42-6.19 (m, 1H), 7.10-7.26 (m, 1H), 8.01-8.30 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.92-1.08分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 327.2 [M+H]+
３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−プロパンアミド（Ｉ−１９２）
[0306]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝プロパンアミド（Ｉ−１２０）から合成して、無色粘性油状物（３２１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７２％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.34 (m, 4H), 0.46-0.63 (m, 4H), 0.93-1.04 (m, 1H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 3.01-3.26 (m, 5H), 3.38 (tdd, J = 2.0, 5.33, 11.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 3.7, 11.6 Hz, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 6.30-6.40 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.94-8.53 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.84-0.92分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 325.5 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−１９３）
[0307]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−１２１）から合成して、無色粘性油状物（２７３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、８９％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.43-0.14 (m, 1H), 0.08-0.15 (m, 1H), 0.17-0.34 (m, 3H), 0.40-0.54 (m, 3H), 0.86-1.00 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 2.93-3.09 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.39-5.14 (m, 2H), 6.12-6.19 (m, 1H), 6.87-7.18 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 8.29-8.54 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.96-1.08分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 317.5 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−５−フェニルペンタン−アミド（Ｉ−１９４）
[0308]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フェニルペンタンアミド（Ｉ−１２４）から合成して、黄色粘性油状物（３１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、定量的）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.25 (m, 2H), 0.43-0.57 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 1H), 1.18-1.24 (m, 1H), 1.46-1.65 (m, 3H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.49-2.69 (m, 2H), 2.87-3.23 (m, 4H), 3.26-3.43 (m, 2H), 3.78-4.00 (m, 3H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.97-8.34 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.96-1.12分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 389.3 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−１９５）
[0309]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−１２５）から合成して、無色粘性油状物（２９６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、９３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22-1.32 (m, 3H), 2.88-3.07 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.37-4.51 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.36-7.49 (m, 1H), 7.98-8.19 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.50-1.70分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 285.0/287.0 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシペンタンアミド（Ｉ−１９６）
[0310]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシペンタンアミド（Ｉ−１２２）から合成して、黄色粘性油状物（１５３ｍｇ）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（オキサン−４−イル）プロパンアミド（Ｉ−１９７）
[0311]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−２−ヒドロキシ−３−（オキサン−４−イル）プロパンアミド（Ｉ−１２３）から合成して、無色粘性油状物（１０１ｍｇ）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
一般手順４（一般スキーム４）：酸化
方法Ａ：デス−マーチン酸化
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１）
[0312]ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１２６、純度７５％、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、１１ｍｇのＮ−［（３−クロロ−フェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミドを黄色粘性油状物（純度１００％、２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.51 (m, 3H), 3.59-3.89 (m, 3H), 4.42-4.57 (m, 2H), 4.98-5.49 (m, 1H), 6.95-7.06 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 1.7, 7.6, 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.97-8.65 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.17分, m/z (ESI+)= 375.0/377.0 [M+H]+
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミドおよび（３Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ２〜３）（（Ｒ）および（Ｓ）の割り当ては任意）
[0313]Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ１、純度９６％、１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：４０℃のＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）；定組成溶離液：３０：７０ ＭｅＯＨ／ＣＯ２；流速：５０ｍＬ／分；検出器波長；２１０ｎｍ；希釈溶媒：ＭｅＯＨ；注入容量：５００μＬ］上でのキラル分離により精製した。試料をＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解し、バーコード付きバイアルに移した。溶媒を気流下で除去し、残留物を真空中にて４０℃で乾燥させて、３２ｍｇのエナンチオマー１（ＦＰ２）を黄色粘性油状物（７４％ｅｅ、１７％）として、３０ｍｇのエナンチオマー２（ＦＰ３）を黄色粘性油状物（７３％ｅｅ、１５％）として得た。
エナンチオマー１（ＦＰ２）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.43-4.56 (m, 2H), 5.05 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 95% (UV), Rt= 3.41分, m/z (ESI+)= 375.0/377.0 [M+H]+
LC-MS (CAM-F1): 86% (UV), Rt= 5.02分, 74% ee
エナンチオマー２（ＦＰ３）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.44-4.56 (m, 2H), 5.05 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 94% (UV), Rt= 3.41分, m/z (ESI+)= 375.1/377.0 [M+H]+
LC-MS (CAM-F1): 84% (UV), Rt= 6.66分, 73% ee
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４）
[0314]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１２７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（９０ｍｇ、純度９６％、３３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.42-4.54 (m, 2H), 4.94 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.19 (s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 3.43分, m/z (ESI+)= 375.0/377.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ５）
[0315]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１２８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１５６ｍｇ、純度９９％、５８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.43-4.55 (m, 2H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.11 (s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 99% (UV), Rt= 3.39分, m/z (ESI+)= 375.0/377.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−３−（Ｎ−フェニルホルムアミド）ブタンアミド（ＦＰ６）
[0316]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−１２９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（８３ｍｇ、純度９５％、３６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.42-4.55 (m, 2H), 4.94 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 8.18 (s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 95% (UV), Rt= 3.37分, m/z (ESI+)= 345.0/347.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ７）
[0317]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１３０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（８７ｍｇ、純度９５％、３８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.34-1.53 (m, 3H), 3.59-3.83 (m, 3H), 4.41-4.57 (m, 2H), 4.97-5.45 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 3.1, 8.5 Hz, 1H), 8.00-8.59 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 95% (UV), Rt= 3.49分, m/z (ESI+)= 393.0/395.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ８）
[0318]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１３１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（１００ｍｇ、純度９９％、３０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.36-1.50 (m, 3H), 3.46-3.88 (m, 3H), 4.41-4.56 (m, 2H), 4.96-5.59 (m, 1H), 6.66-6.80 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00-8.58 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 99% (UV), Rt= 3.53分, m/z (ESI+)= 393.0/395.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−３−メチル−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ９）
[0319]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−３−メチルブタンアミド（Ｉ−１３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に褐色固体（４５ｍｇ、純度９９％、１９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 99% (UV), Rt= 3.79分, m/z (ESI+)= 389.1/391.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソ−３−フェニルプロパン−アミド（ＦＰ１０）
[0320]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−３−フェニルプロパンアミド（Ｉ−１３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に褐色ガラス状物（１２４ｍｇ、純度９８％、５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.54 (s, 3H), 4.40-4.52 (m, 2H), 6.48-6.54 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 8H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.14-8.43 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 3.75分, m/z (ESI+)= 437.0/439.0 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ１１）
[0321]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１３４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（７０ｍｇ、純度９７％、３４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.49 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 3.70-3.88 (m, 3H), 4.78-5.39 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.99-8.56 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.77分, m/z (ESI+)= 403.1/405.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ１２）
[0322]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−１３５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（５３ｍｇ、純度９６％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-1.13 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 3.56-3.82 (m, 3H), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.98 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.88-6.99 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.04-8.63 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 3.54分, m/z (ESI+)= 389.1/391.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−５−メチル−２−オキソヘキサン−アミド（ＦＰ１３）
[0323]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−５−メチルヘキサンアミド（Ｉ−１３６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（３９ｍｇ、純度９７％、２８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.73-1.02 (m, 6H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 1H), 3.52-3.84 (m, 3H), 4.44-4.57 (m, 2H), 5.16-5.39 (m, 1H), 6.87-6.99 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.04-8.65 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.93分, m/z (ESI+)= 417.1/419.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４）
[0324]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１３７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色油状物（５ｍｇ、純度９８％、２６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.48 (m, 3H), 3.67-3.86 (m, 3H), 5.02-5.44 (m, 1H), 5.44-5.68 (m, 1H), 6.54-6.86 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.02 (td, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.00-8.63 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 1.94分, m/z (ESI+)= 251.2 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１５）
[0325]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−１３８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色油状物（７２ｍｇ、純度９６％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85-0.98 (m, 6H), 1.08-1.21 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.44-1.84 (m, 7H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 3.03-3.24 (m, 2H), 3.31-4.18 (m, 1H), 4.23-5.20 (m, 1H), 6.59-7.00 (m, 1H), 8.02-8.26 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 3.09分, m/z (ESI+)= 283.2 [M+H]+
３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１６）
[0326]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−１３９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色油状物（２７ｍｇ、純度９４％、９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.36 (m, 2H), 0.39-0.74 (m, 2H), 0.82-1.14 (m, 7H), 1.45-1.57 (m, 3H), 1.74-1.88 (m, 1H), 3.03-3.36 (m, 4H), 4.36-5.23 (m, 1H), 6.64-6.99 (m, 1H), 7.94-8.31 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 94% (UV), Rt= 2.5分, m/z (ESI+)= 255.2 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１７）
[0327]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１４０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（１６ｍｇ、純度９４％、２１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.07-1.21 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.43-1.66 (m, 5H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 3.30-4.15 (m, 1H), 4.21-5.21 (m, 1H), 4.36-4.54 (m, 2H), 6.89-7.02 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 8.01-8.27 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 94% (UV), Rt= 3.56分, m/z (ESI+)= 351.1/353.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１８）
[0328]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１４１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（３４ｍｇ、純度９６％、２６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.82-0.96 (m, 2H), 1.10-1.36 (m, 3H), 1.44-1.56 (m, 3H), 1.61-1.82 (m, 6H), 2.96-3.18 (m, 1H), 3.25-3.36 (m, 1H), 4.22-5.11 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.83-8.30 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 3.89分, m/z (ESI+)= 365.1/367.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソプロパンアミド（ＦＰ１９）
[0329]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］プロパンアミド（Ｉ−１４２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（１０７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９３％、５２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.78-3.88 (m, 3H), 4.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.99-5.13 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 1H), 8.22-8.34 (m, 1H)
LC-MS (METCR1600): 92% (UV), Rt= 4.58分, m/z (ESI+)= 361.1/363.1 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２０）
[0330]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１４３）から合成して、順相シリカ上（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配）、次いで逆相シリカ上（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に黄色粘性油状物（８８ｍｇ、純度１００％、５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13-1.48 (m, 3H), 4.16-5.19 (m, 5H), 6.62-7.06 (m, 1H), 7.12-7.31 (m, 6H), 7.32-7.43 (m, 3H), 8.14-8.48 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.20-5.00分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 359.1/361.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＦＰ２１）
[0331]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１４４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（８７ｍｇ、純度１００％、５２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.00-1.45 (m, 6H), 1.45-1.60 (m, 3H), 3.84 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19-5.19 (m, 3H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 8.02-8.26 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.38分, m/z (ESI+)= 311.1/313.2 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（オキサン−４−イル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２２）
[0332]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（オキサン−４−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１４５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（中性ｐＨ、標準溶出法）およびヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（２０ｍｇ、純度９０％、１１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45-1.64 (m, 3H), 1.86-2.10 (m, 4H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.93-4.14 (m, 2H), 4.20-5.19 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 8.05-8.26 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 90% (UV), Rt= 2.58分, m/z ((ESI+)= 353.1/355.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２３）
[0333]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１４６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（６４ｍｇ、純度９８％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.97 (m, 9H), 1.31-1.61 (m, 3H), 2.81-3.16 (m, 1H), 3.18-3.33 (m, 1H), 4.22-4.89 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.90-8.20 (m, 1H), 9.00-9.44 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 3.56分, m/z (ESI+)= 339.2/341.2 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２４）
[0334]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ブタンアミド（Ｉ−１４７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（７５ｍｇ、純度９６％、３９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.19-1.32 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.77-2.02 (m, 1H), 3.04-3.23 (m, 1H), 3.25-3.44 (m, 3H), 3.90-4.04 (m, 2H), 4.25-5.14 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.85-8.31 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 2.72分, m/z (ESI+)= 367.1/369.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２５）
[0335]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１４８）から合成して、ＥｔＯＡｃ中での摩砕および順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による濾液の精製後にオフホワイトの粉末（２５４ｍｇ、純度１００％、７９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-1.01 (m, 2H), 1.10-1.29 (m, 3H), 1.32-1.50 (m, 3H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 4H), 3.09-3.27 (m, 2H), 3.68-3.87 (m, 3H), 5.02-5.45 (m, 1H), 6.81-6.91 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.96-8.61 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 100% (UV), Rt= 3.58分, m/z (ESI+)= 347.2 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−オキソ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＦＰ２６）
[0336]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１４９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（４０ｍｇ、純度９７％、３５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01-1.33 (m, 6H), 1.45-1.54 (m, 3H), 1.62-1.70 (m, 3H), 1.74-1.76 (m, 3H), 3.71-4.01 (m, 1H), 4.12-4.54 (m, 1H), 6.67-6.99 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 8.10-8.26 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.28分, m/z (ESI+)= 339.2/341.2 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２７）
[0337]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１５０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１９ｍｇ、純度９８％、１８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.03-1.18 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.39-1.55 (m, 5H), 1.64 (s, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 3H), 1.80-1.89 (m, 3H), 1.90-1.96 (m, 1H), 3.21-4.13 (m, 1H), 4.15-5.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 8.08-8.28 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 3.89分, m/z (ESI+)= 379.2/381.2 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（ＦＰ２８）
[0338]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−ホルムアミド］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１５２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１０８ｍｇ、純度９７％、５６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.20-1.25 (m, 6H), 1.32-1.50 (m, 3H), 3.70-3.86 (m, 3H), 4.01-4.14 (m, 1H), 5.06-5.45 (m, 1H), 6.54-6.81 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.99-8.61 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 2.62分, m/z (ESI+)= 293.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（ＦＰ２９）
[0339]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１５３）から合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕および順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による濾液の精製後にオフホワイトの固体（８８ｍｇ、純度１００％、５２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-1.05 (m, 9H), 1.17-1.24 (m, 6H), 1.50-1.67 (m, 3H), 2.78-3.20 (m, 1H), 3.23-3.53 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 1H), 4.17-5.05 (m, 1H), 6.37-6.81 (m, 1H), 7.88-8.30 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 100% (UV), Rt= 2.72分, m/z (ESI+)= 257.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド］−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ３０）
[0340]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−１５５）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色ガラス状物（４０ｍｇ、純度９８％、４９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.26 (m, 2H), 0.51-0.57 (m, 2H), 0.76-1.03 (m, 13H), 1.78-2.04 (m, 1H), 2.31-2.51 (m, 1H), 3.02-3.21 (m, 4H), 4.46-4.78 (m, 1H), 6.76-7.07 (m, 1H), 8.01-8.42 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 4.59分, m/z (ESI+)= 283.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−４−メチル−２−オキソペンタン−アミド（ＦＰ３１）
[0341]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−１５６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色ガラス状物（５８ｍｇ、純度１００％、８２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.26 (m, 2H), 0.49-0.57 (m, 2H), 0.86 (s, 6H), 0.96-1.07 (m, 10H), 2.31-2.54 (m, 1H), 2.82-3.45 (m, 4H), 4.35-4.90 (m, 1H), 6.82-7.13 (m, 1H), 8.00-8.56 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.8分, m/z (ESI+)= 297.4 [M+H]+
（３Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−４−メチル−２−オキソ−ペンタンアミドおよび（３Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−４−メチル−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ３２〜３３）（（Ｒ）および（Ｓ）の割り当ては任意）
[0342]Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−４−メチル−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ３１）（純度１００％、４０．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣ［カラム：室温のＣｈｉｒａｌｐａｋａｓ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、１０μＭ）；定組成溶離液：８５：１５ ヘプタン：ＥｔＯＨ；流速：９ｍＬ／分；検出器波長；２１０／２５４ｎｍ；注入容量：３００〜１０００μＬ］上でのキラル分離により精製して、８．９ｍｇのエナンチオマー１（ＦＰ３２）を黄色粘性油状物（９５％ｅｅ、２０％）として、１０．１ｍｇのエナンチオマー２（ＦＰ３３）を黄色粘性油状物（９９％ｅｅ、２４％）として得た。
エナンチオマー１（ＦＰ３２）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.28 (m, 2H), 0.49-0.60 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.95-1.10 (m, 10H), 2.29-2.58 (m, 1H), 2.83-3.46 (m, 4H), 4.34-4.93 (m, 1H), 6.80-7.08 (m, 1H), 7.99-8.58 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 97% (UV), Rt= 3.97分, m/z (ESI+)= 297.5 [M+H]+
LC-MS (CAM-F2): 95% (UV), Rt= 15.24分, 95% ee
エナンチオマー２（ＦＰ３３）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.24 (dq, J = 4.8, 15.4 Hz, 2H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.93-1.13 (m, 10H), 2.29-2.61 (m, 1H), 2.82-3.46 (m, 4H), 4.32-4.95 (m, 1H), 6.80-7.08 (m, 1H), 7.99-8.59 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 99% (UV), Rt= 3.97分, m/z (ESI+)= 297.5 [M+H]+
LC-MS (CAM-F2): 99% (UV), Rt= 6.66分, 99% ee
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−２−オキソペンタン−アミド（ＦＰ３４）
[0343]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ペンタンアミド（Ｉ−１５７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色ガラス状物（４１ｍｇ、純度１００％、５１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.27 (m, 2H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.90-1.04 (m, 7H), 1.16-1.66 (m, 4H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.30-2.51 (m, 1H), 3.02-3.42 (m, 6H), 3.86-4.00 (m, 2H), 4.43-4.82 (m, 1H), 6.80-7.08 (m, 1H), 7.98-8.40 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.06分, m/z (ESI+)= 325.3 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−４−メチル−２−オキソペンタン−アミド（ＦＰ３５）
[0344]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−１５８）から合成して、順相シリカ上（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中７〜５８％ＥｔＯＡｃ勾配）、次いで逆相シリカ上（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に黄色粘性油状物（２０２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.83-0.97 (m, 3H), 1.02-1.24 (m, 3H), 2.26-2.42 (m, 1H), 3.45-3.84 (m, 3H), 4.42-4.59 (m, 2H), 4.87-5.11 (m, 1H), 6.86-7.07 (m, 2H), 7.09-7.30 (m, 5H), 7.30-7.79 (m, 2H), 8.00-8.90 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.37分, m/z (ESI+)= 403.1/405.1 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（ＦＰ３６）
[0345]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１５９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて順相シリカ上での２回目のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１２７ｍｇ、純度９７％、４３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.16-1.24 (m, 6H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 3H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.76-1.93 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 3.29-4.17 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 1H), 4.25-5.19 (m, 1H), 6.36-6.78 (m, 1H), 8.04-8.24 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 2.72分, m/z (ESI+)= 269.2 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ３７）
[0346]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による２回の精製後に無色油状物（５８．８ｍｇ、純度９５％、１６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.27 (m, 2H), 0.51-0.57 (m, 2H), 0.83-1.02 (m, 1H), 1.16-1.45 (m, 3H), 2.93-3.22 (m, 2H), 4.24-5.18 (m, 3H), 6.49-6.87 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 8.15-8.45 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 95% (UV), Rt= 2.68-2.74分, m/z (ESI+)= 289.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ３８）
[0347]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色油状物（１７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８９％、５１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.28 (m, 2H), 0.48-0.60 (m, 2H), 0.81-1.03 (m, 3H), 1.12-1.36 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 3H), 1.61-1.82 (m, 6H), 2.94-3.21 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 1H), 4.26-5.11 (m, 1H), 6.71-7.04 (m, 1H), 7.83-8.30 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.31分, m/z (ESI+)= 295.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−１−オキソプロパン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（ＦＰ３９）
[0348]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１６２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（２６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９２％、５７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.28 (m, 2H), 0.48-0.60 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.02-1.17 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 12H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.57-2.80 (m, 2H), 3.04-3.39 (m, 4H), 3.94-4.26 (m, 2H), 4.27-5.15 (m, 1H), 6.70-7.01 (m, 1H), 7.82-8.31 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.14分, m/z (ESI+)= 396.2 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４０）
[0349]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロ−プロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６３）から合成して、順相シリカ上（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）、次いで逆相シリカ上（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に黄色粘性油状物（９１ｍｇ、純度１００％、３５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.31 (m, 2H), 0.45-0.63 (m, 2H), 0.90-1.41 (m, 4H), 1.43-2.16 (m, 10H), 3.04-3.21 (m, 2H), 3.30-4.20 (m, 1H), 4.23-5.21 (m, 1H), 6.62-7.07 (m, 1H), 8.01-8.26 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.37分, m/z (ESI+)= 281.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４１）
[0350]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６４）から合成して、順相シリカ上（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）、次いで逆相シリカ上（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に黄色粉末（５２ｍｇ、純度９９％、２６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.29 (m, 2H), 0.48-0.62 (m, 2H), 0.88-1.08 (m, 10H), 1.46-1.70 (m, 3H), 2.79-3.53 (m, 4H), 4.18-5.05 (m, 1H), 6.71-7.08 (m, 1H), 7.87-8.34 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 99% (UV), Rt= 4.4分, m/z (ESI+)= 269.3 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４２）
[0351]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（６６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９７％、４１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.52-0.65 (m, 2H), 0.76-0.91 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.42-1.66 (m, 5H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.77-1.94 (m, 2H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 1H), 3.31-4.17 (m, 1H), 4.20-5.19 (m, 1H), 6.60-6.98 (m, 1H), 8.02-8.23 (m, 1H).
LC-MS (アキラルSFC): 100% (UV), Rt= 1.27分, m/z (ESI+)= 555.3 [2M+Na]+
３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４３）
[0352]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ホルムアミド］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（５７ｍｇ、純度１００％、３２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.51-0.64 (m, 2H), 0.74-0.85 (m, 2H), 0.85-0.96 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 3H), 1.42-1.54 (m, 3H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.66-1.83 (m, 5H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.93-3.18 (m, 1H), 3.27-3.37 (m, 1H), 4.23-5.09 (m, 1H), 6.64-6.97 (m, 1H), 7.81-8.30 (m, 1H).
LC-MS (アキラルSFC): 100% (UV), Rt= 1.25分, m/z (ESI+)= 583.4 [2M+Na]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４４）
[0353]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−シクロ−プロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１６７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（２２ｍｇ、純度１００％、１２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.45-0.62 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 2H), 1.13-1.43 (m, 3H), 2.57-2.76 (m, 1H), 4.19-5.16 (m, 3H), 6.37-6.79 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 3H), 8.13-8.44 (m, 1H).
LC-MS (アキラルSFC): 100% (UV), Rt= 1.2分, m/z (ESI+)= 571.3 [2M+Na]+
３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルムアミド］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４５）
[0354]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ホルム−アミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−１６８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（３０ｍｇ、純度１００％、１２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-1.11 (m, 15H), 1.51-1.69 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.81-3.22 (m, 3H), 3.25-3.56 (m, 1H), 4.17-5.11 (m, 1H), 6.65-7.04 (m, 1H), 7.88-8.36 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 100% (UV), Rt= 3.09分, m/z (ESI+)= 271.2 [M+H]+
Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＦＰ４６）
[0355]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１６９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（１０２ｍｇ、純度１００％、５２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-0.95 (m, 6H), 1.51-1.64 (m, 3H), 1.76-1.89 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.86-4.06 (m, 1H), 4.09-4.24 (m, 1H), 4.33-5.18 (m, 1H), 6.69-7.00 (m, 1H), 7.98-8.31 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 100% (UV), Rt= 2.61分, m/z (ESI+)= 283.1 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４７）
[0356]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−１７０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（６４ｍｇ、純度１００％、４１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85-0.95 (m, 6H), 1.15-1.44 (m, 3H), 1.69-1.87 (m, 1H), 2.89-3.18 (m, 2H), 4.28-5.17 (m, 3H), 6.46-6.80 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 8.14-8.45 (m, 1H).
LC-MS (アキラルSFC): 100% (UV), Rt= 1.1分, m/z (ESI+)= 291.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＦＰ４８）
[0357]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（プロパン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１７１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１０７ｍｇ、純度９６％、３２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84-0.92 (m, 1H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.13-1.29 (m, 4H), 1.38-1.59 (m, 9H), 1.63-1.78 (m, 4H), 3.04-3.21 (m, 2H), 3.77-5.19 (m, 2H), 6.61-7.05 (m, 1H), 8.04-8.28 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 3.06分, m/z (ESI+)= 283.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−２−オキソブタンアミド（ＦＰ４９）
[0358]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ブタンアミド（Ｉ−１７２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（１８０ｍｇ、純度９７％、４４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80-0.93 (m, 2H), 1.02-1.68 (m, 16H), 1.71-1.93 (m, 1H), 2.98-3.40 (m, 6H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.20-5.06 (m, 1H), 6.57-6.91 (m, 1H), 7.74-8.26 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 2.89分, m/z (ESI+)= 339.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＦＰ５０）
[0359]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−１７３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（１８ｍｇ、純度９６％、１０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84-1.01 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 3H), 1.42-1.77 (m, 9H), 3.00-3.23 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 1H), 4.07-4.24 (m, 1H), 4.34-5.18 (m, 1H), 6.69-6.99 (m, 1H), 7.95-8.31 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 96% (UV), Rt= 4.71分, m/z (ESI+)= 323.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ５１）
[0360]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１７４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（９２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９７％、５２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.34 (m, 2H), 0.39-0.72 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 2H), 1.05-1.27 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.63-1.76 (m, 5H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.19-3.35 (m, 2H), 4.36-5.21 (m, 1H), 6.65-6.96 (m, 1H), 7.95-8.29 (m, 1H).
LC-MS (アキラルSFC): 100% (UV), Rt= 1.21分, m/z (ESI+)= 295.2 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ５２）
[0361]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１７５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（７０ｍｇ、純度９７％、４３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.81-0.98 (m, 2H), 1.09-1.27 (m, 4H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.44-1.67 (m, 7H), 1.67-1.76 (m, 5H), 1.77-1.93 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 3.03-3.23 (m, 2H), 3.31-4.16 (m, 1H), 4.24-5.19 (m, 1H), 6.57-6.98 (m, 1H), 8.02-8.25 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.73分, m/z (ESI+)= 323.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−オキソプロパン−２−イル｝ホルムアミド）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（ＦＰ５３）
[0362]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシル−メチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１７６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（２１０ｍｇ、純度１００％、８４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85-1.00 (m, 2H), 1.03-1.29 (m, 5H), 1.43-1.56 (m, 15H), 1.63-1.79 (m, 6H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.57-4.23 (m, 7H), 4.25-5.13 (m, 1H), 6.64-6.97 (m, 1H), 7.82-8.29 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.39分, m/z (ESI+)= 438.4 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｓ，４ｓ）−４−（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−オキソプロパン−２−イル｝−ホルムアミド）シクロヘキシル］カルバメート（ＦＰ５４）
[0363]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｓ，４ｓ）−４−（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝ホルムアミド）シクロヘキシル］カルバメート（Ｉ−１７７）から合成して、ＤＣＭ中での摩砕および順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による濾液の精製後にオフホワイトの固体（２５２ｍｇ、純度９６％、４１％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.78-1.07 (m, 3H), 1.10-1.37 (m, 4H), 1.42-1.55 (m, 12H), 1.62-1.88 (m, 9H), 1.92-2.11 (m, 3H), 2.99-3.29 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 1H), 3.72-3.97 (m, 1H), 4.14-5.24 (m, 2H), 6.59-7.04 (m, 1H), 8.01-8.27 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 96% (UV), Rt= 3.83分, m/z (ESI+)= 438.4 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ５５）
[0364]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１７８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に黄色ゴム状物（４０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.11-1.39 (m, 8H), 1.44-1.50 (m, 3H), 1.50-1.57 (m, 3H), 1.63-1.76 (m, 3H), 1.79-1.95 (m, 4H), 2.00-2.14 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.30-3.59 (m, 5H), 4.26-5.21 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.98-8.30 (m, 1H).
LC-MS (METCR1400): 86% (UV), Rt= 4.15分, m/z (ESI+)= 353.5 [M+H]+
メチル２−［３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド］アセテート（ＦＰ５６）
[0365]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でメチル２−［３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド］アセテート（Ｉ−１７９）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）、続いて２回目の分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（１３ｍｇ、純度９８％、４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.18-1.44 (m, 3H), 3.66-3.80 (m, 3H), 3.81-5.13 (m, 5H), 6.83-7.20 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.27-7.42 (m, 4H), 8.15-8.44 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 3.30-4.00分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 307.5 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（ＦＰ５７）
[0366]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−１８０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（５１ｍｇ、純度１００％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10-1.22 (m, 6H), 1.16-1.43 (m, 3H), 3.86-4.08 (m, 1H), 4.27-4.62 (m, 1H), 4.34-5.17 (m, 1H), 4.64-4.80 (m, 1H), 6.27-6.60 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 8.14-8.45 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.70-4.30分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 277.5 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ５８）
[0367]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ヘキサンアミド（Ｉ−１８１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による２回の精製後に無色粘性油状物（１０ｍｇ、純度９８％、５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.28 (m, 2H), 0.48-0.58 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 4H), 1.19-2.18 (m, 9H), 3.03-3.32 (m, 5H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.38-5.03 (m, 1H), 6.76-7.10 (m, 1H), 7.88-8.34 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 4.01分, m/z (ESI+)= 325.3 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−オキソブタン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（ＦＰ５９）
[0368]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシル−メチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシブタン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１８２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（４４５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-0.97 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H), 1.04-1.26 (m, 5H), 1.42-1.46 (m, 9H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.58-1.90 (m, 8H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.53-2.79 (m, 2H), 3.04-3.31 (m, 4H), 3.97-4.22 (m, 2H), 4.23-4.96 (m, 1H), 6.68-6.99 (m, 1H), 7.90-8.33 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 89% (UV), Rt= 4.04分, m/z (ESI+)= 452.3 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ６０）
[0369]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−１８３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に褐色粘性油状物（４５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.86-0.96 (m, 2H), 0.96-1.05 (m, 3H), 1.06-1.56 (m, 10H), 1.56-1.75 (m, 6H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.83-2.10 (m, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 3.02-3.19 (m, 2H), 3.20-4.19 (m, 1H), 4.27-4.98 (m, 1H), 6.68-7.04 (m, 1H), 8.11-8.23 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 89% (UV), Rt= 4.76分, m/z (ESI+)= 337.5 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−オキソブタン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］−アゼチジン−１−カルボキシレート（ＦＰ６１）
[0370]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシル−メチル）カルバモイル］−１−ヒドロキシブタン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１８４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色ゴム状物（９０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.74-1.02 (m, 5H), 1.08-1.33 (m, 4H), 1.37-1.48 (m, 10H), 1.63-1.78 (m, 6H), 2.01-2.22 (m, 1H), 2.66-3.03 (m, 1H), 3.07-3.23 (m, 2H), 3.48-3.72 (m, 3H), 3.89-4.95 (m, 3H), 6.61-7.03 (m, 1H), 7.99 -8.25 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 92% (UV), Rt= 3.85分, m/z (ESI+)= 424.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−５−メチル−２−オキソヘキサン−アミド（ＦＰ６２）
[0371]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（Ｉ−１８５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（４６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.07-0.10 (m, 4H), 0.18-0.28 (m, 1H), 0.28-0.37 (m, 2H), 0.39-0.48 (m, 1H), 0.61-0.90 (m, 8H), 1.31-2.01 (m, 3H), 2.77-4.98 (m, 5H), 6.58-6.82 (m, 1H), 7.86-8.12 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 93% (UV), Rt= 4.6分, m/z (ESI+)= 295.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ６３）
[0372]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝ヘキサンアミド（Ｉ−１８６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（８５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９２％、２８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.28 (m, 2H), 0.45-0.62 (m, 2H), 0.81-0.93 (m, 1H), 0.94-1.01 (m, 6H), 1.18-1.51 (m, 4H), 1.60-1.97 (m, 4H), 2.10-5.15 (m, 9H), 6.75-7.08 (m, 1H), 7.91-8.35 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 96% (UV), Rt= 4.27分, m/z (ESI+)= 339.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−２−オキソ−３−（Ｎ−｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］メチル｝ホルムアミド）ヘキサンアミド（ＦＰ６４）
[0373]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（Ｎ−｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］メチル｝ホルムアミド）ヘキサンアミド（Ｉ−１８７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いてＥｔＯＡｃ中での摩砕および分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（２５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.13-0.30 (m, 2H), 0.46-0.61 (m, 2H), 0.87-1.04 (m, 7H), 1.34-1.74 (m, 3H), 1.76-1.97 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 1H), 2.33-2.81 (m, 1H), 3.02-3.62 (m, 5H), 3.67-3.97 (m, 3H), 4.34-5.17 (m, 1H), 6.72-7.09 (m, 1H), 7.89-8.34 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 93% (UV), Rt= 2.86分, m/z (ESI+)= 325.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−２−オキソ−３−（Ｎ−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メチル｝ホルムアミド）ヘキサンアミド（ＦＰ６５）
[0374]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（Ｎ−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メチル｝ホルムアミド）ヘキサンアミド（Ｉ−１８８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いてＥｔＯＡｃ中での摩砕および分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（２２ｍｇ、純度９８％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.13-0.33 (m, 2H), 0.45-0.62 (m, 2H), 0.84-1.06 (m, 7H), 1.31-1.75 (m, 3H), 1.75-1.99 (m, 1H), 2.04-2.28 (m, 1H), 2.34-2.74 (m, 1H), 3.04-3.59 (m, 5H), 3.69-3.99 (m, 3H), 4.34-5.16 (m, 1H), 6.71-7.11 (m, 1H), 7.89-8.34 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.86分, m/z (ESI+)= 325.2 [M+H]+
３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−２−オキソプロパンアミド（ＦＰ６６）
[0375]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝プロパンアミド（Ｉ−１９２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（２１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、６６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.29 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 1H), 0.51-0.60 (m, 2H), 0.61-0.68 (m, 1H), 0.71-0.83 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 1H), 1.10-1.35 (m, 3H), 1.46-1.78 (m, 2H), 1.79-2.00 (m, 1H), 3.06-3.36 (m, 4H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 2H), 4.08-4.28 (m, 1H), 6.86-7.04 (m, 1H), 7.95-8.44 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.76分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 323.2 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソプロパンアミド（ＦＰ６７）
[0376]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−シクロ−プロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−１９３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（２１３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９６％、７７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.19-0.17 (m, 1H), 0.17-0.29 (m, 2H), 0.32-0.74 (m, 5H), 0.85-1.02 (m, 1H), 1.05-1.27 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 1H), 4.30-4.81 (m, 2H), 6.54-6.94 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.19-8.55 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.31分, m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−２−オキソ−５−フェニルペンタン−アミド（ＦＰ６８）
[0377]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−５−フェニルペンタンアミド（Ｉ−１９４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（８６ｍｇ、純度１００％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.27 (m, 2H), 0.46-0.63 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 1H), 1.10-1.35 (m, 2H), 1.41-1.73 (m, 3H), 1.82-2.07 (m, 1H), 2.34-2.70 (m, 2H), 2.72-2.85 (m, 1H), 2.99-3.24 (m, 4H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H), 4.19-5.04 (m, 1H), 6.78-7.02 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.88-8.33 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.49分, m/z (ESI+)= 387.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｎ−メチルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ６９）
[0378]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−１９５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）、次いで４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（４２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.43 (m, 3H), 2.61-3.04 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 2H), 4.57-5.25 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.92-8.13 (m, 1H), 9.11-9.40 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.45-4.10分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 283.2/285.1 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ７０）
[0379]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロ−プロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシペンタンアミド（Ｉ−１９６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（３９ｍｇ、純度１００％、３１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.12-0.27 (m, 2H), 0.45-0.57 (m, 2H), 0.80-1.01 (m, 1H), 1.74-1.99 (m, 1H), 2.14-2.41 (m, 1H), 2.88-3.06 (m, 1H), 3.07-3.21 (m, 4H), 3.22-3.39 (m, 2H), 4.24-5.29 (m, 3H), 6.41-6.84 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 2H), 8.14-8.50 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.19分, m/z (ESI+)= 333.3 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（オキサン−４−イル）−２−オキソプロパンアミド（ＦＰ７１）
[0380]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（オキサン−４−イル）プロパンアミド（Ｉ−１９７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（１０ｍｇ、純度１００％、１２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.12-0.23 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, 2H), 0.77-0.95 (m, 1H), 0.96-1.21 (m, 1H), 1.22-1.54 (m, 3H), 2.27-2.50 (m, 1H), 2.82-3.17 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.80-3.97 (m, 2H), 4.01-4.49 (m, 1H), 4.57-4.93 (m, 2H), 6.27-6.70 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 1H), 8.22-8.48 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.17分, m/z (ESI+)= 359.6 [M+H]+
方法Ｂ：０℃でのＤＭＰの添加
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）ホルムアミド］−５−メチル−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ７２）
[0381]窒素下、０℃でＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）ホルムアミド］−５−メチルヘキサンアミド（Ｉ−１８９、２５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＭＰ（３８３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を滴下してクエンチした。形成された沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通過させ、有機相を真空中で濃縮した。粗物質を４：１：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中８０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）により精製した。物質を真空中にて４０℃で２時間乾燥させて、７５．６ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）ホルムアミド］−５−メチル−２−オキソヘキサンアミドを無色自由流動性油状物（純度１００％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.29 (m, 2H), 0.47-0.60 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 7H), 1.41-2.20 (m, 5H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.22-3.59 (m, 7H), 4.55-5.18 (m, 1H), 6.76-7.04 (m, 1H), 7.95-8.27 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.3分, m/z (ESI+)= 313.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−２−オキソ−３−｛Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］ホルムアミド｝ヘキサン−アミド（ＦＰ７３）
[0382]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］ホルムアミド｝ヘキサンアミド（Ｉ−１９０）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（１０８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９６％、４４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.28 (m, 2H), 0.46-0.62 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 7H), 1.37-1.70 (m, 3H), 1.78-1.97 (m, 1H), 2.08-2.27 (m, 1H), 2.33-2.74 (m, 1H), 3.01-3.59 (m, 5H), 3.68-3.97 (m, 3H), 4.39-5.16 (m, 1H), 6.72-7.10 (m, 1H), 7.94-8.34 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 99% (UV), Rt= 4.12分, m/z (ESI+)= 325.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−２−オキソ−３−｛Ｎ−［（オキソラン−２−イル）メチル］ホルムアミド｝ヘキサン−アミド（ＦＰ７４）
[0383]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛Ｎ−［（オキソラン−２−イル）メチル］ホルムアミド｝ヘキサンアミド（Ｉ−１９１）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（７０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９７％、４０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.27 (m, 2H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 7H), 1.37-1.71 (m, 3H), 1.71- 2.00 (m, 3H), 2.01-2.60 (m, 1H), 3.05-3.89 (m, 6H), 3.98-4.23 (m, 1H), 4.65 -5.20 (m, 1H), 6.75-7.12 (m, 1H), 8.01-8.36 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.39分, m/z (ESI+)= 325.3 [M+H]+
方法Ｃ：ＩＢＸを使用する酸化
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ７５）
[0384]ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルム−アミド］ブタンアミド（Ｉ−１５１）（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩＢＸ（２１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。ＩＢＸ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１時間続けた。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗残留物を分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、６７ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミドを無色粘性油状物（純度９５％、５５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.40 (m, 3H), 1.39-1.44 (m, 9H), 3.70-3.85 (m, 3H), 5.05-5.46 (m, 1H), 6.60-6.84 (m, 1H), 6.91-7.06 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 1H), 7.10-7.59 (m, 1H), 7.98-8.60 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 95% (UV), Rt= 3.05分, m/z (ESI+)= 307.1 [M+H]+
Ｎ−［４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）ホルムアミド（ＦＰ７６）
[0385]表題化合物は、直接８０Ｃにて方法Ｃ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−［４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−１５４）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色ガラス状物（２３ｍｇ、純度９９％、４６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.49-1.54 (m, 3H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 5H), 4.66-4.82 (m, 3H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.33 (tdd, J = 1.7, 2.8, 8.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 1.6, 5.1, 6.8 Hz, 1H), 7.97-8.06 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 99% (UV), Rt= 3.88分, m/z (ESI+)= 401.1/403.1 [M+H]+
一般手順５（一般スキーム４）：Ｎ−メチル化
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−メチル−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ７７）
[0386]窒素下、密封管内のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１、１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（３３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間、次いで５０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗物質を得、これを分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、１０ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−メチル−２−オキソブタンアミドを無色油状物（純度９８％、１０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.64-2.40 (m, 3H), 3.39-3.71 (m, 4H), 3.76-3.88 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 2H), 6.76-7.07 (m, 3H), 7.12-7.24 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.96-8.56 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 3.24分, m/z (ESI+)= 389.1/391.1 [M+H]+
[0387]さらなる化合物（ＦＰ１９２〜ＦＰ１９４）を一般スキーム４により合成した。これらの化合物は追加の化合物セクションに記載する。
一般スキーム５：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム５）：脱保護
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＴＦＡ塩）（Ｉ−１９８）
[0388]ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１−オキソプロパン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（ＦＰ５３、純度８９％、１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１４５μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＦＡを添加し（６６μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、反応物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮して、１５０ｍｇのＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＴＦＡ塩）をオフホワイトの固体（純度７２％、定量的）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 72% (UV), Rt= 0.85分, m/z (ESI+)= 338.7 [M+H]+ (遊離アミン)
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ホルムアミド］ブタンアミドＴＦＡ塩（Ｉ−１９９）
[0389]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム５）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−｛１−［（シクロプロピル−メチル）カルバモイル］−１−オキソプロパン−２−イル｝ホルムアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（ＦＰ３９）から合成して、黄色油状物（６１６ｍｇ）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
一般手順２（一般スキーム５）：キャッピング
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（Ｎ−｛［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ７８）
[0390]ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＴＦＡ塩、Ｉ−１９８、純度７２％、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−メチルプロパノイルクロリド（３７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下添加した。反応物を窒素下、室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗物質を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬシリカカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、１１ｍｇのＮ−（シクロヘキシル−メチル）−３−（Ｎ−｛［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ホルムアミド）−２−オキソブタン−アミドを黄色油状物（純度９４％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.86-0.99 (m, 2H), 1.07-1.15 (m, 8H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.41-1.59 (m, 4H), 1.67-1.89 (m, 7H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.38-2.62 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 1H), 2.90-3.43 (m, 5H), 3.89-5.14 (m, 3H), 6.65-6.99 (m, 1H), 7.78-8.33 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 94% (UV), Rt= 4.41分, m/z (ESI+)= 408.3 [M+H]+
３−｛Ｎ−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ７９）
[0391]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＴＦＡ塩、Ｉ−１９８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬシリカカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色油状物（１６ｍｇ、純度１００％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.86-1.00 (m, 2H), 1.03-1.26 (m, 5H), 1.41-1.56 (m, 4H), 1.59-2.01 (m, 8H), 2.04-2.10 (m, 3H), 2.44-3.42 (m, 6H), 3.71-5.16 (m, 3H), 6.62-7.03 (m, 1H), 7.79-8.33 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.96分, m/z (ESI+)= 380.3 [M+H]+
３−｛Ｎ−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８０）
[0392]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＴＦＡ塩、Ｉ−１９９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬシリカカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（２８ｍｇ、純度９５％、３３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.28 (m, 2H), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 1H), 1.07-1.31 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 3H), 1.67-2.06 (m, 3H), 2.71-3.25 (m, 5H), 3.29-3.95 (m, 2H), 4.27-5.16 (m, 2H), 6.73-7.03 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.84-8.30 (m, 1H).
LC-MS (アキラルSFC): 95% (UV), Rt= 1.77分, m/z (ESI+)= 400.2 [M+H]+
３−｛Ｎ−［（１−シクロヘキサンカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］ホルムアミド｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８１）
[0393]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＴＦＡ塩、Ｉ−１９９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬシリカカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（３２ｍｇ、純度９７％、１６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.28 (m, 2H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 1H), 1.01-1.16 (m, 2H), 1.19-1.31 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 3H), 1.50-1.85 (m, 9H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.37-2.63 (m, 2H), 2.88-3.22 (m, 4H), 3.24-3.46 (m, 1H), 3.82-5.16 (m, 3H), 6.72-7.03 (m, 1H), 7.83-8.29 (m, 1H).
LC-MS (アキラルSFC): 97% (UV), Rt= 1.65分, m/z (ESI+)= 406.3 [M+H]+
一般スキーム６：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム６）：エポキシド開環
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−２００）
[0394]エチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および２−メトキシアニリン（１．４ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６８６μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、２Ｎクエン酸（３ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬシリカカートリッジ、ヘプタン中１０〜５５％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１４８ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミドを褐色固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、２８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93-4.07 (m, 1H), 4.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), 6.85-6.93 (m, 3H), 6.96 (td, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H) .
LC-MS (METCR1410): 79% (UV), Rt= 1.10分, m/z (ESI+)= 331.0 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム６）：Ｎ−ホルミル化
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタン−アミド（Ｉ−２０１）
[0395]（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−２００、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびギ酸（１０７μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、無水酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、二相溶液を、Ｔｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通過させることにより分離した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮して、１７８ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミドを暗色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、９６％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.28 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 4.40 (qd, J = 4.3, 7.2 Hz, 1H), 6.87-7.00 (m, 5H), 7.06 (td, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.6, 7.8, 15.7 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H).
LC-MS (MET-μHPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 2.81分, m/z (ESI+)= 359.1 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム６）：酸化
（３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８２）
[0396]ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２０１、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、１７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（２４９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬシリカカートリッジ、ヘプタン中０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、７９．４ｍｇの（３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミドを橙色油状物（純度９８％、５６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33-1.54 (m, 3H), 3.57-3.85 (m, 3H), 3.89-3.95 (m, 3H), 5.28-5.60 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.04 (td, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 1H), 7.28-7.41 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.02-8.73 (m, 1H), 9.21-9.37 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 98% (UV), Rt= 4.26分, m/z (ESI+)= 357.0 [M+H]+
イリド形成を経由する経路：中間体（Ｉ−２０２〜Ｉ−２０７）の合成
一般スキーム７：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム７）：置換
メチル２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパノエート（Ｉ−２０２）
[0397]ＤＭＦ（１８８ｍＬ）中の２−メトキシアニリン（１３．８ｍＬ、１２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモプロパン酸メチル（１３．６ｍＬ、１２１．８ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（３３．７ｇ、２４３．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．１ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１００℃で２７時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、エマルションを濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を４つのバッチで順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２３．１９ｇのメチル２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパノエートを粘性黄色油状物（純度９８％、８９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.16 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H)
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 1.08分, m/z (ESI+)= 210.2 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム７）：鹸化
２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパン酸（Ｉ−２０３）
[0398]１：１：１ ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）中のメチル２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパノエート（Ｉ−２０２、７ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（１：１：１、２．５２ｇ、６５．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁させた。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）でｐＨ１〜２に酸性化し、水層を１：１ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６．３３ｇの２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパン酸を灰褐色固体（純度９８％、収率９７％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 6.59 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.87分, m/z (ESI+)= 196.2 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム７）：Ｎ−ホルミル化
２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］プロパン酸（Ｉ−２０４）
[0399]２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパン酸（Ｉ−２０３、３．２７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）およびギ酸（４．３ｍＬ、１０８．８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、無水酢酸（１４．２ｍＬ、１５０．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、氷でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、１０分間超音波処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、２．６２ｇの２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］プロパン酸を褐色固体（純度１００％、７０％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.80 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93-7.08 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 8.16 (s, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 0.87分, m/z (ESI+)= 224.1 [M+H]+
一般スキーム８：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム８）：置換
エチル２−（シクロヘキシルアミノ）プロパノエート（Ｉ−２０５）
[0400]ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中のシクロヘキサンアミン（５９ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモプロパン酸エチル（２２ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで１０分間超音波処理した。溶液を濾過し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。水層を真空中で濃縮した。有機相および水性相からの残留物を個々にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間超音波処理し、濾過した。濾液を合わせ、真空中で濃縮して、３４ｇのエチル２−（シクロヘキシルアミノ）プロパノエートを褐色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９１％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.92-1.34 (m, 11H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
一般手順２（一般スキーム８）：Ｎ−ホルミル化
エチル２−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）プロパノエート（Ｉ−２０６）
[0401]ギ酸（６．９ｍＬ、１７５．６２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１２．３ｍＬ、１３０．４６ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加した。溶液を５０℃で１時間撹拌し、反応混合物を室温にて乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−（シクロヘキシル−アミノ）プロパノエート（Ｉ−２０５、１０ｇ、５０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、８．７ｇのエチル２−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）プロパノエートを褐色粘性油状物（純度９５％、７２％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.00-1.19 (m, 1H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.29-1.44 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 3H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 3H), 1.93-2.06 (m, 1H), 3.24 (tt, J = 3.5, 11.8 Hz, 1H), 3.98-4.33 (m, 4H), 8.11-8.24 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 1.07分, m/z (ESI+)= 228.2 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム８）：鹸化
２−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）プロパン酸リチウム塩（Ｉ−２０７）
[0402]ＴＨＦ／水／ＥｔＯＨの２：２：１混合物（５０ｍＬ）中のエチル２−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）プロパノエート（Ｉ−２０６、純度９５％、８．７ｇ、３８．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（１．８３ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、真空中で濃縮し（プロセスを３回繰り返した）、固体を真空中で乾燥させて、８．１５ｇの２−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）プロパン酸リチウム塩をゴム状の黄色固体（純度９５％、定量的）として得、さらに精製することなくステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.33 (m, 6H), 1.39-1.78 (m, 7H), 3.01-4.47 (m, 2H), 8.03-8.16 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 0.87-0.89分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 200.3 [M+H]+
イリド形成を経由する経路：最終化合物（ＦＰ８３〜１１５）の合成
一般スキーム９：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム９）：イリドカップリング
Ｎ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−ホルムアミド（Ｉ−２０８）
[0403]０℃で乾燥９：１ ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］プロパン酸（Ｉ−２０４、５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＨＡＴＵ（２．５６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセト−ニトリル（１．８ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、水（３ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１．１１ｇのＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミドを褐色粘着性固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度９４％、定量的）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-1.07 (m, 12H), 1.28-1.52 (m, 12H), 2.02-2.15 (m, 6H), 3.69-3.87 (m, 3H), 4.47-5.22 (m, 1H), 6.83-7.00 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 1H), 6.99-7.64 (m, 1H), 7.87-8.41 (m, 1H)
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 1.23分, m/z (ESI+)= 447.5 [M+H]+
Ｎ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド（Ｉ−２０９）
[0404]乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）プロパン酸リチウム塩（Ｉ−２０７、純度９５％、５．６５ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．７ｍＬ、７８．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２９．８４ｇ、７８．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（２０．６ｍＬ、７８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４５分間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を冷却（氷浴）し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を２つのバッチで順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２２ｇの褐色ゴム状物を得た。物質の一部（６ｇ）を逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、高ｐＨ、標準溶出法）により精製して、１．８８ｇのＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニ−リデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、１７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.92 (m, 9H), 0.94-1.28 (m, 3H), 1.31-1.48 (m, 15H), 1.49-1.79 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 6H), 3.31 (s, 3H), 3.92 (td, J = 5.7, 11.3 Hz, 1H), 4.35-5.21 (m, 1H), 8.11-8.29 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.31分, m/z (ESI+)= 423.8 [M+H]+
[0405]残りの物質を逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、高ｐＨ、標準溶出法）により２回精製して、５．７８ｇのＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミドをオフホワイトの固体（純度９７％、５１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.90 (m, 9H), 0.97-1.30 (m, 3H), 1.31-1.46 (m, 15H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.04-2.15 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.91 (td, J = 5.59, 11.30 Hz, 1H), 4.37-5.18 (m, 1H), 8.14-8.27 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.25分, m/z (ESI+)= 423.7 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム９）：酸化
方法Ａ：オゾン分解
Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８３）
[0406]オゾン（オゾン発生器）を、−７８℃で１５分間、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルム−アミド（Ｉ−２０８、純度９４％、４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタン−アミン（１２４μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に通過させた。溶液を窒素でフラッシュし、混合物を窒素下、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、ゴム状物を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、８２．７ｍｇのＮ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミドを粘性黄色油状物（純度９６％、１９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.34-1.54 (m, 3H), 3.65-3.88 (m, 3H), 4.42-4.59 (m, 2H), 4.98-5.48 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.03-8.65 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 96% (UV), Rt= 4.43分, m/z (ESI+)= 409.0/411.0 [M+H]+
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８４）
[0407]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に褐色粘性油状物（１７．７ｍｇ、純度９０％、１３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.29-1.40 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 3H), 3.76-3.85 (m, 3H), 4.91-5.10 (m, 2H), 6.93-7.04 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 4H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.39-7.59 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 98% (UV), Rt= 4.33分, m/z (ESI+)= 389.1/391.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８５）
[0408]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（７ｍｇ、純度１００％、４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.50 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.43-4.57 (m, 2H), 5.02-5.49 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 0.9, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.16 (m, 1H), 7.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.97-8.65 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 3.97分, m/z (ESI+)= 371.0 [M+H]+
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８６）
[0409]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（３１．８ｍｇ、純度９６％、１０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30-1.49 (m, 3H), 3.55-3.84 (m, 3H), 4.55-4.68 (m, 2H), 5.02-5.46 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.01 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.97-8.64 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 96% (UV), Rt= 4.14分, m/z (ESI+)= 375.0/ 377.0 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８７）
[0410]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（５０．４ｍｇ、純度１００％、１７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.35-1.52 (m, 3H), 2.34-2.39 (m, 3H), 3.63-3.87 (m, 3H), 4.51 (qd, J = 6.1, 14.9 Hz, 2H), 5.07-5.52 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 4H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.00-8.66 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.1分, m/z (ESI+)= 355.1 [M+H]+
Ｎ−ベンジル−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ８８）
[0411]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（５３．７ｍｇ、純度９９％、１９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.34-1.53 (m, 3H), 3.57-3.88 (m, 3H), 4.47-4.62 (m, 2H), 5.06-5.53 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 0.9, 8.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.30-7.41 (m, 6H), 7.60 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.00-8.66 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 99% (UV), Rt= 4.01分, m/z (ESI+)= 341.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソ−Ｎ−［（ピリジン−３−イル）メチル］ブタンアミド（ＦＰ８９）
[0412]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ）、続いてＭｅＣＮ中での摩砕および分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（２７ｍｇ、純度１００％、１０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.28-1.53 (m, 3H), 3.58-3.86 (m, 3H), 4.48-4.65 (m, 2H), 5.01-5.45 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.47-8.66 (m, 2H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 2.78分, m/z (ESI+)= 342.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソ−Ｎ−［（ピリジン−４−イル）メチル］ブタンアミド（ＦＰ９０）
[0413]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ）、続いてＭｅＣＮ中での摩砕および分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（２７．３ｍｇ、純度１００％、１０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.23-1.46 (m, 3H), 3.56-3.82 (m, 3H), 4.39-4.59 (m, 2H), 4.85-5.39 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.30 (td, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 2.73分, m/z (ESI+)= 342.2 [M+H]+
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ９１）
[0414]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（７７．６ｍｇ、純度１００％、２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.27-1.49 (m, 3H), 3.55-3.89 (m, 3H), 4.39-4.58 (m, 2H), 4.98-5.47 (m, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.36 (td, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.95-8.62 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.28分, m/z (ESI+)= 375.1/377.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ９２）
[0415]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（３３．３ｍｇ、純度１００％、１０．７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32-1.49 (m, 3H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.80-3.86 (m, 3H), 4.33-4.55 (m, 2H), 5.04-5.49 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.00-8.63 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.02分, m/z (ESI+)= 371.2 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ９３）
[0416]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（４７．１ｍｇ、純度１００％、１４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.31分, m/z (ESI+)= 393.1/ 395.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ９４）
[0417]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（４７．９ｍｇ、純度１００％、１４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.52 (m, 3H), 3.63-3.88 (m, 3H), 4.40-4.57 (m, 2H), 4.99-5.47 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96-7.06 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.36 (td, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.97-8.64 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.37分, m/z (ESI+)= 393.1/ 395.0 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ９５）
[0418]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（４４．２ｍｇ、純度１００％、１４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32-1.48 (m, 3H), 3.52-3.84 (m, 3H), 3.85-3.91 (m, 3H), 4.51 (qd, J = 6.2, 14.5 Hz, 2H), 5.08-5.47 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4分, m/z (ESI+)= 371.0 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソ−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］ブタンアミド（ＦＰ９６）
[0419]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に橙色粘性油状物（２７．５ｍｇ、純度１００％、１０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30-1.56 (m, 3H), 3.58-3.84 (m, 3H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.10-5.51 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.2, 7.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00-8.67 (m, 2H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 2.92分, m/z (ESI+)= 342.1 [M+H]+
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ９７）
[0420]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（４２．３ｍｇ、純度９６％、１２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.28-1.49 (m, 3H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.2, 6.7 Hz, 2H), 3.62-3.91 (m,3H), 4.98-5.45 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.01-7.08 (m,1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.36 (td, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.96-8.61 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 96% (UV), Rt= 4.22分, m/z (ESI+)= 389.0/391.0 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ９８）
[0421]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（９４．８ｍｇ、純度９６％、３１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.21-1.43 (m, 3H), 2.22-2.31 (m, 3H), 3.50-3.79 (m, 3H), 4.32-4.52 (m, 2H), 4.97-5.42 (m, 1H), 6.85-6.99 (m, 3H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.91-8.58 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 96% (UV), Rt= 4.06分, m/z (ESI+)= 355.3 [M+H]+
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ９９）
[0422]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に褐色粘性油状物（３１．５ｍｇ、純度１００％、１０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30-1.49 (m, 3H), 2.35-2.40 (m, 6H), 3.58-3.89 (m, 3H), 4.48-4.60 (m, 2H), 5.07-5.48 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.98-8.64 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.47分, m/z (ESI+)= 369.1 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１００）
[0423]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（３７ｍｇ、純度１００％、１３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.92-0.96 (m, 6H), 1.32-1.51 (m, 3H), 1.85 (dp, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 3.10-3.28 (m, 2H), 3.69-3.86 (m, 3H), 5.00-5.46 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.95-7.06 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.98-8.61 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 3.81分, m/z (ESI+)= 307.0 [M+H]+
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１０１）
[0424]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（６５．５ｍｇ、純度１００％、２３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-0.98 (m, 9H), 1.33-1.52 (m, 3H), 3.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71-3.86 (m, 3H), 4.99-5.46 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.91-7.15 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.99-8.61 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.01分, m/z (ESI+)= 321.1 [M+H]+
Ｎ−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１０２）
[0425]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（５３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-0.95 (m, 3H), 1.17-1.21 (m, 3H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46-1.57 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 1H), 5.00-5.45 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.02 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.59 (dt, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.99-8.62 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 93% (UV), Rt= 2.92分, m/z (ESI+)= 307.2 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１０３）
[0426]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（中性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（６６．３ｍｇ、純度１００％、２１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.28-1.50 (m, 5H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.69-3.86 (m, 3H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.99-5.44 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.02 (td, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.97-8.59 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 3.43分, m/z (ESI+)= 349.0 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソ−Ｎ−［（ピラジン−２−イル）メチル］ブタンアミド（ＦＰ１０４）
[0427]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、以下の順序の精製：順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いでＭｅＯＨフラッシュ）、不規則相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２８ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＮＨカートリッジ、ＴＢＭＥ中０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）、分取ＬＣ（中性ｐＨ、標準溶出法）、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶の後にクリーム色粉末（２３．４ｍｇ、純度９９％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.49 (m, 3H), 3.63-3.91 (m, 3H), 4.63-4.76 (m, 2H), 5.05-5.49 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.48-8.58 (m, 2H), 8.61-8.66 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 99% (UV), Rt= 2.20分, m/z (ESI+)= 343.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１０５）
[0428]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）および１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶による精製後にオフホワイトの粉末（３０．５ｍｇ、純度１００％、１１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.30 (m, 2H), 0.50-0.60 (m, 2H), 0.88-1.05 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 3H), 3.11-3.27 (m, 2H), 3.68-3.88 (m, 3H), 5.03-5.49 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.01-8.64 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 100% (UV), Rt= 2.80分, m/z (ESI+)= 305.1 [M+H]+
Ｎ−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１０６）
[0429]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて２回繰り返した分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（２２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.93-0.98 (m, 3H), 1.20-1.23 (m, 3H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 3H), 3.89-3.97 (m, 1H), 5.02-5.46 (m, 1H), 6.58-6.67 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 8.01-8.64 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 94% (UV), Rt= 2.92分, m/z (ESI+)= 307.2 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１０７）
[0430]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（１９ｍｇ、純度９６％、６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-0.95 (m, 6H), 1.13-1.16 (m, 3H), 1.35 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.69-1.83 (m, 1H), 3.46-3.84 (m, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 5.00-5.13 (m, 1H), 6.58-6.72 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.95-8.62 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 3.19分, m/z (ESI+)= 321.2 [M+H]+
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１０８）
[0431]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（１９ｍｇ、純度９５％、６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-0.95 (m, 6H), 1.13-1.17 (m, 3H), 1.33-1.37 (m, 3H), 1.71-1.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84-3.89 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 1H), 6.59-6.71 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.02 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.98-8.62 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 95% (UV), Rt= 3.2分, m/z (ESI+)= 321.2 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ブタンアミド（ＦＰ１０９）
[0432]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド（Ｉ−２０９）から合成して、順相シリカ上（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、次いで逆相シリカ上（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に褐色ゴム状物（８．５ｍｇ、純度１００％、３％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01-1.79 (m, 10H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 1H), 3.31 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.53-3.83 (m, 2H), 3.94-4.18 (m, 2H), 4.17-5.23 (m, 1H), 6.81-7.02 (m,3H), 7.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.96-8.27 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.77分, m/z (ESI+)= 347.4 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ＦＰ１１０）
[0433]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド（Ｉ−２０９）から合成して、順相シリカ上（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、次いで逆相シリカ上（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ−Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に褐色ゴム状物（３０．３ｍｇ、純度１００％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09-1.20 (m, 1H), 1.27-1.42 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 3.35 (tt, J = 3.6, 12.1 Hz, 1H), 3.79-4.11 (m, 2H), 4.14-5.17 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.98-8.27 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.43分, m/z (ESI+)= 309.3 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１１１）
[0434]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド（Ｉ−２０９）から合成して、順相シリカ上（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、次いで逆相シリカ上（３０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に黄色ゴム状物（７６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、２２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09-1.21 (m, 1H), 1.25-1.47 (m, 5H), 1.47-1.73 (m, 3H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 3.29-3.54 (m, 1H), 3.52-3.91 (m, 2H), 4.06-5.16 (m, 1H), 5.68-6.05 (m, 1H), 6.77-6.95 (m, 1H), 8.00-8.30 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.13分, m/z (ESI+)= 291.3 [M+H]+
３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１１２−１／２）
[0435]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム９）と同様の様式でＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド（Ｉ−２０９）から合成して、順相シリカ上（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、次いで塩基性条件（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、塩基性ｐＨ、標準溶出法）および酸性条件（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）を使用する逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に２つのバッチの無色ゴム状物、ＦＰ１１２−１（２．２ｍｇ、純度１００％、０．５％）およびＦＰ１１２−２（５．４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、２％）として得た。
ＦＰ１１２−１
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.08-1.21 (m, 1H), 1.26-1.39 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 5H), 1.52-1.65 (m, 5H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 3H), 2.02-2.13 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 4H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.22-5.21 (m, 1H), 6.54-7.00 (m, 1H), 7.97-8.34 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.13分, m/z (ESI+)= 339.3 [M+H]+
ＦＰ１１２−２
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10-1.21 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.40-1.76 (m, 12H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 3.25-3.43 (m, 4H), 3.89-4.01 (m, 2H), 4.20-5.19 (m, 1H), 6.54-6.94 (m, 1H), 8.02-8.26 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.12分, m/z (ESI+)= 339.3 [M+H]+
方法Ｂ：ｍ−ＣＰＢＡによる酸化
Ｎ−ベンジル−３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１１３）
[0436]乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド（Ｉ−２０９）（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７５％、８７１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を３０分間かけて室温まで加温し、窒素で１．５時間パージした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１：１：１ ０．５Ｍ ＫＩ／ＮａＨＣＯ３／ＮａＳ２Ｏ３（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得、これを乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。ベンジルアミン（２５８μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製した。精製後に得られたゴム状物を真空中にて４５℃で６時間乾燥させて、３９．６ｍｇのＮ−ベンジル−３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソブタンアミドをオフホワイトのゴム状物（純度１００％、１１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10-1.21 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 3H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 3.28-4.19 (m, 1H), 4.24-5.20 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 6H), 8.02-8.30 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.63分, m/z (ESI+)= 317.3 [M+H]+
４−｛２−［３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド］エトキシ｝ベンズアミド（ＦＰ１１４）
[0437]乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド（Ｉ−２０９）（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７５％、８７１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を３０分間かけて室温まで加温し、窒素で１．５時間パージした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで１：１：１ ０．５Ｍ ＫＩ／ＮａＨＣＯ３／ＮａＳ２Ｏ３（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得、これを乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。４−（２−アミノエトキシ）ベンズアミド（３６０μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌し、次いで４０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、室温で１８時間撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１：１ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いでＭｅＯＨフラッシュ）、次いで逆相シリカ上（３０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたゴム状物をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、懸濁液を濾過して、５．７ｍｇの４−｛２−［３−（Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド］エトキシ｝ベンズアミドをオフホワイトの固体（純度９６％、１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10-1.19 (m, 1H), 1.24-1.39 (m, 3H), 1.42-1.47 (m, 3H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.60-3.81 (m, 2H), 4.04-4.19 (m, 2H), 4.23-5.21 (m, 1H), 5.48-6.11 (m, 2H), 6.86-6.98 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.71-7.83 (m, 2H), 7.95-8.30 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 96% (UV), Rt= 3.75分, m/z (ESI+)= 390.2 [M+H]+
一般スキーム１０：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１０）：置換
メチル３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパノエート（Ｉ−２１０）
[0438]２−メトキシアニリン（５１７μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）に、３−ブロモプロパン酸メチル（５００μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１００℃で５分間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、３０１ｍｇのメチル３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパノエートを赤色油状物（純度１００％、３１％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.77 (s, 1H), 6.57-6.95 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.15分, m/z (ESI+)= 209.9 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１０）：鹸化
３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパン酸（Ｉ−２１１）
[0439]ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパノエート（Ｉ−２１０）（３０１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（１．１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、水層を１：１ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３４９ｍｇの３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパン酸を灰色ガラス状固体（純度１００％、定量的）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.76-7.12 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.70分, m/z (ESI+)= 196.1 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム１０）：Ｎ−ホルミル化
３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］プロパン酸（Ｉ−２１２）
[0440]３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］プロパン酸（Ｉ−２１１、３４９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびギ酸（４６０μＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、無水酢酸（３ｍＬ）を滴下添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。ギ酸（１００μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１８時間続けた。ギ酸（４６０μＬ、１１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で８時間撹拌した。ギ酸（２３０μｌ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに溶解した。溶媒を真空中で除去し、粗物質をＤＣＭに溶解した。溶液を真空中で濃縮して、２９９ｍｇの３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］プロパン酸を褐色ゴム状物（純度５１％、３８％）として得、精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 51% (UV), Rt= 0.81分, m/z (ESI+)= 224.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１０）：イリド形成
Ｎ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブチル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルム−アミド（Ｉ−２１３）
[0441]乾燥９：１ ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］プロパン酸（Ｉ−２１２、純度５１％、２９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５６μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＨＡＴＵ（７７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（４２９μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で４５分間、次いで室温で６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）により精製して、３３７ｍｇのＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブチル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミドを橙色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８３％、９２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.82-0.93 (m, 9H), 1.28-1.44 (m, 12H), 1.94-2.13 (m, 6H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H), 3.87-4.04 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.25分, m/z (ESI+)= 447.8 [M+H]+
一般手順５（一般スキーム１０）：オゾン分解
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１１５）
[0442]オゾン（オゾン発生器）を、−７８℃で１５分間、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブチル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド（Ｉ−２１３、純度８３％、３３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロフェニル）メタンアミン（８４μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に通過させた。溶液を窒素でフラッシュし、混合物を窒素下、−７８℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、真空中で濃縮して、ゴム状物を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、２４．３ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミドを黄色油状物（純度１００％、１０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.07-3.21 (m, 2H), 3.69-3.86 (m, 3H), 3.92-4.08 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.33 (td, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 8.06-8.40 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.52分, m/z (ESI+)= 375.1/377.1 [M+H]+
イリド形成を経由する経路：最終生成物（ＦＰ１１６ １１９）の合成
一般スキーム１１：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１１）：還元的アミノ化
メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート（Ｉ−２１４）
[0443]０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［１−（トリフェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート塩酸塩（９５％、５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、４２４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、ベンズアルデヒド（１．３ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９８％、４３０ｍｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、ＤＣＭ中１０％ＨＣｌ（２００ｍＬ）でｐＨ５〜６に酸性化し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５．５５ｇのメチル（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエートを濃厚淡黄色油状物（純度７３％、７６％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1416): 73% (UV), Rt= 3.70分, m/z (ESI+)= 502.3 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１１）：Ｎ−ホルミル化
メチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート（Ｉ−２１５）
[0444]無水酢酸（１．９ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）に、ギ酸（１．１ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を５０℃で１時間加熱し、０℃に冷却した。溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート（Ｉ−２１４、純度９０％、３．７５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をヘプタン（２×１００ｍＬ）中に懸濁させ、真空中で濃縮して、４ｇのメチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエートを無色泡状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８６％、９７％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.81-3.22 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 3H), 3.89-4.45 (m, 2H), 4.51-4.67 (m, 1H), 6.19-6.59 (m, 1H), 6.95-7.39 (m, 21H), 8.00-8.14 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 76% (UV), Rt= 3.81分, m/z (ESI+)= 530.3 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム１１）：加水分解
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパン酸（Ｉ−２１６）
[0445]ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート（Ｉ−２１５、１Ｈ ＮＭＲによる純度８６％、４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、０．１Ｍ ＬｉＯＨ（１０２ｍＬ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加した。混合物を０〜５℃で２４時間冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（９ｍＬ）でｐＨ４〜５に酸性化し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３．６６ｇの（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパン酸を淡黄色泡状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、８９％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.17-3.60 (m, 1H), 2.85-4.16 (m, 3H), 4.47-4.60 (m, 2H), 6.35-6.54 (m, 1H), 6.97-7.46 (m, 21H), 8.10-8.20 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 1.07分, m/z (ESI+)= 516.3 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１１）：イリドカップリング
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−１−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタン−２−イル］ホルムアミド（Ｉ−２１７）
[0446]１：３ ＤＭＦ／ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−［１−（トリフェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパン酸（Ｉ−２１６、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、３．６６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＨＡＴＵ（３．５７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌し、（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（２．１ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製した。選択した画分を合わせ、１Ｍ ＮａＨＣＯ３で処理し、部分的に濃縮した。残留溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４．２ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−１−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタン−２−イル］ホルムアミドを淡橙色泡状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８７％、８１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.92 (t, 9H), 1.21-1.50 (m, 12H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.94-2.10 (m, 3H), 2.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.07-4.63 (m, 2H), 4.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22-6.40 (m, 1H), 7.01-7.45 (m, 21H), 8.11-8.28 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 99% (UV), Rt= 4.49分, m/z (ESI+)= 739.6 [M+H]+
一般手順５（一般スキーム１１）：酸化
メチル（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタノエート（Ｉ−２１８）
[0447]乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−１−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタン−２−イル］ホルムアミド（Ｉ−２１７、１Ｈ ＮＭＲによる純度８７％、３．９４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７５％、３．４２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて０℃で少量ずつ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、窒素でパージした。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１：１：１ ０．５Ｍ ＫＩ／ＮａＨＣＯ３／ＮａＳ２Ｏ３（３×１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４ｇのメチル（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタノエートを黄色ゴム状物（純度４７％、７３％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 47% (UV), Rt= 1.05分, m/z (ESI+)= 558.3 [M+H]+
一般手順６（一般スキーム１１）：アミド形成
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタンアミド（ＦＰ１１６）
[0448]乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタノエート（Ｉ−２１８、８００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロヘキシルメタンアミン（２０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＣ１８逆相シリカ（３ｇ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、高ｐＨ、標準溶出法）により精製した。選択した画分を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４４９ｍｇの（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルム−アミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタンアミドを淡黄色泡状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度９３％、７２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.76-0.98 (m, 2H), 1.05-1.23 (m, 3H), 1.30-1.51 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 5H), 2.76-3.38 (m, 4H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.42-4.73 (m, 1H), 4.89-5.54 (m, 1H), 6.34-6.75 (m, 2H), 7.01-7.20 (m, 10H), 7.21-7.39 (m, 11H), 7.94-8.30 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 96% (UV), Rt= 6.17分, m/z (ESI+)= 639.4 [M+H]+
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタンアミド（ＦＰ１１７）
[0449]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１）と同様の様式でメチル（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルム−アミド）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタノエート（Ｉ−２１８）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、高ｐＨ、標準溶出法）による２回の精製およびＥｔＯＡｃによる選択した画分の抽出後に無色ゴム状物（１１６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、３９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.05-0.10 (m, 2H), 0.28-0.42 (m, 2H), 0.61-0.84 (m, 1H), 2.62-3.25 (m, 4H), 3.89-4.64 (m, 2H), 4.76-5.42 (m, 1H), 6.17-6.66 (m, 2H), 6.88-7.07 (m, 10H), 7.07-7.28 (m, 11H), 7.81-8.17 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 94% (UV), Rt= 5.60分, m/z (ESI+)= 597.3 [M+H]+
一般手順７（一般スキーム１１）：脱保護
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ１１８）
[0450]乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタンアミド（ＦＰ１１６、４３１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．７ｍＬ）およびトリエチルシラン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｉａｎｅ）（２９８μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮して、ゴム状物を得、これを逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、高ｐＨ、標準溶出法）により精製した。選択した画分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２２７ｍｇの（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルム−アミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソブタンアミドを無色泡状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度９２％、８４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84-0.98 (m, 2H), 1.10-1.25 (m, 3H), 1.33-1.52 (m, 1H), 1.57-1.75 (m, 5H), 2.71-3.24 (m, 4H), 4.19-5.51 (m, 4H), 6.45-6.85 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.06-8.29 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.26分, m/z (ESI+)= 397.3 [M+H]+
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ１１９）
[0451]表題化合物は、一般手順７（一般スキーム１１）と同様の様式で（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタンアミド（ＦＰ１１７）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、高ｐＨ、標準溶出法）による精製およびＥｔＯＡｃによる選択した画分の抽出後に黄色泡状物（５３．５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.13-0.26 (m, 2H), 0.44-0.56 (m, 2H), 0.79-0.99 (m, 1H), 2.71-3.27 (m, 4H), 4.15-5.51 (m, 4H), 6.49-6.95 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07-8.31 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.55分, m/z (ESI+)= 355.2 [M+H]+
[0452]さらなる化合物（ＦＰ１９５〜ＦＰ２０１）を関連経路（一般スキーム１１ａ）により合成した。これらの化合物は追加の化合物セクションに記載する。
エーテル類への経路：最終化合物（ＦＰ１２０〜１３７）の合成
一般スキーム１２
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１２）：アミド形成
方法Ａ：酸塩化物を使用するアミド形成
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−２１９）
[0453]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−シクロブチルメタンアミン塩酸塩（１：１）（１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化クロトノイル（０．８ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶により精製して、８７０ｍｇの（２Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ブタ−２−エンアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、６９％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.64-1.79 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 1.6, 6.9 Hz, 3H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 2H), 2.35-2.59 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 2H), 5.34 (br. s, 1H), 5.77 (dq, J = 1.5, 15.2 Hz, 1H), 6.72-6.92 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.98分, m/z (ESI+)= 154.1 [M+H]+
（２Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−２２０）
[0454]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム１２）と同様の様式で合成して、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶に続いてオフホワイトの固体（７２５ｍｇ、純度９６％、５６％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.07-1.31 (m, 2H), 1.48-1.64 (m, 4H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 1.6, 6.9 Hz, 3H), 1.97-2.12 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 6.0, 7.2 Hz, 2H), 5.41 (br. s, 1H), 5.78 (dq, J = 1.5, 15.2 Hz, 1H), 6.73-6.91 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 1.06分, m/z (ESI+)= 168.1 [M+H]+
方法Ｂ：カルボン酸を使用するアミド形成
Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ−２２１）
[0455]ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のプロパ−２−エン酸（４．８ｍＬ、６９．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−シクロプロピルメタンアミン（６．３ｍＬ、７２．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、１３８．７７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２９ｇ、７６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌し、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＴＢＭＥ、次いでヘプタン中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、油状物を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４．５９ｇのＮ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エンアミドを黄色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、３７％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.41-0.59 (m, 2H), 0.84-1.10 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 5.6, 7.1 Hz, 2H), 5.62 (dd, J = 1.7, 10.0 Hz, 1H), 5.68-6.01 (m, 1H), 6.00-6.48 (m, 2H).
一般手順２（一般スキーム１２）：エポキシド形成
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２２）
[0456]ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｅ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−２１９、４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％、１．９３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、懸濁液を室温で１８時間撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（７０％、３．２２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。３０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）を添加し、懸濁液をセライトに通して濾過した。有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（４×１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１８２．３ｍｇのＮ−（シクロブチルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミドを色付き油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、８３％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.39 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.41 (h, J = 7.5 Hz, 1H), 2.98 (qd, J = 2.1, 5.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 2H), 6.08 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 0.83分, m/z (ESI+)= 170.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２３）
[0457]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム１２）と同様の様式で（２Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−２２０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色油状物（１８９．３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９４％、８１％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.06-1.22 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 4H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.88-2.11 (m, 1H), 3.00 (qd, J = 2.1, 5.1 Hz, 1H), 3.11-3.23 (m, 3H), 6.15 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 64% (UV), Rt= 0.97分, m/z (ESI+)= 184.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２４）
[0458]表題化合物は、４０Ｃにて一般手順２（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ−２２１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に黄色油状物（５５２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度５５％、６％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.10-0.28 (m, 2H), 0.41-0.62 (m, 2H), 0.79-1.05 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 2.6, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 4.7, 5.5 Hz, 1H), 3.02-3.22 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 2.6, 4.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H).
一般手順３（一般スキーム１２）：開環
方法Ａ：室温でのエトキシエタン−トリフルオロボランの添加
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２２５）
[0459]ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０、純度８６％、３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（０．２１ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エトキシエタン−トリフルオロボラン（１：１、２０９μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間撹拌し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２０６ｍｇの３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（シクロ−プロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミドをオフホワイトの固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、４６％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.26 (m, 2H), 0.47-0.58 (m, 2H), 0.83-1.06 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.18-1.38 (m, 5H), 1.61-1.97 (m, 5H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.32-3.50 (m, 1H), 3.89 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 64% (UV), Rt= 1.06分, m/z (ESI+)= 256.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ブタンアミド（Ｉ−２２６）
[0460]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色ゴム状物（２３６ｍｇ、純度９８％、５１％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 272.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２２７）
[0461]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（２６１．８ｍｇ、純度１００％、６５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.93-1.00 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.67 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 2.3, 5.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.04-1.16分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 244.2 [M+H]+
３−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２２８）
[0462]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１９９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、４４％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 0.46-0.57 (m, 2H), 0.81-1.06 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.15-1.36 (m, 4H), 1.62-1.83 (m, 5H), 3.04 (s, 1H), 3.15 (ddd, J = 3.5, 5.8, 7.1 Hz, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (br. s, 1H).
３−（シクロヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−２２９）
[0463]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（１１３ｍｇ、純度８８％、２０％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16-1.39 (m, 6H), 1.65-1.98 (m, 5H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.34-3.50 (m, 1H), 3.84-4.00 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 2.0, 4.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 1.08-1.20分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 258.3 [M+H]+
３−（シクロヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−２３０）
[0464]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（３２７ｍｇ、純度１００％、６４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 6H), 1.24-1.30 (m, 5H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.55-3.65 (m,1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 6.54-6.64 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 244.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（シクロヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２３１）
[0465]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロブチルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（２００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、４８％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16-1.34 (m, 5H), 1.67-1.77 (m, 4H), 1.79-1.95 (m, 4H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.38-2.59 (m, 1H), 3.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.15-3.29 (m, 1H), 3.29-3.46 (m, 2H), 3.80-3.97 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 1.7, 4.88 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 78% (UV), Rt= 1.09分, m/z (ESI+)= 270.2 [M+H]+
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２３２）
[0466]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロペンチルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（２１３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４６％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15-1.36 (m, 7H), 1.48-1.63 (m, 5H), 1.67-1.93 (m, 6H), 1.95-2.13 (m, 1H), 3.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.07-3.22 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.83-3.99 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 6.79 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.08-1.20分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 284.1 [M+H]+
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−２３３）
[0467]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色油状物（１１３．３ｍｇ、純度６９％、２８％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 69% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 250.5 [M+H]+
３−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−２３４）
[0468]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色油状物（６３．６ｍｇ、純度１００％、１９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.48-0.57 (m, 2H), 0.87-1.02 (m, 3H), 1.09-1.32 (m, 3H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 5H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 4.17 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.06分, m/z (ESI+)= 256.5 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ヘキサンアミド（Ｉ−２３５）
[0469]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチルプロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）から合成して、後処理後に黄色自由流動性油状物（３００ｍｇ、純度５１％、３６％）として得た。粗物質を精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 51% (UV), Rt= 1.04分, m/z (ESI+)= 314.5 [M+H]+
方法Ｂ：室温でのエトキシエタン−トリフルオロボランの添加、およびカラムクロマトグラフィーによる精製後のＮａＨＣＯ３洗浄
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ブタンアミド（Ｉ−２３６）
[0470]ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（シクロブチルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２２、１８２．４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタノール（１８１μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エトキシエタン−トリフルオロボラン（１：１、２０３μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタノール（６０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびエトキシエタン−トリフルオロボラン（１：１、６８μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油状物を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＭｅＯＨ勾配）により精製した。得られた固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物を真空オーブン内にて４０℃で８時間乾燥させて、７６．３ｍｇのＮ−（シクロブチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ブタンアミドを無色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、２４％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22-1.46 (m, 3H), 1.63-2.15 (m, 8H), 2.36-2.59 (m, 1H), 2.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.16-3.50 (m, 6H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 2.2, 4.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 72% (UV), Rt= 0.95分, m/z (ESI+)= 286.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ブタンアミド（Ｉ−２３７）
[0471]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロペンチルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＭｅＯＨ勾配）による精製および飽和ＮａＨＣＯ３での洗浄後に無色油状物（５４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９７％、１７％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15-1.48 (m, 5H), 1.59-1.91 (m, 8H), 1.99-2.16 (m, 1H), 2.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.07-3.55 (m, 6H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.92-4.08 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 6.75 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.97分, m/z (ESI+)= 300.2 [M+H]+
方法Ｃ：０℃でのエトキシエタン−トリフルオロボランの添加
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）ブタンアミド（Ｉ−２３８）
[0472]乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７、純度８６％、４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェノール（２０２μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、エトキシエタン−トリフルオロ−ボラン（１：１）（１９２μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間、室温で３日間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１３０ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）ブタンアミドを黄色油状物（純度８５％、２１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 4.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.54 (qd, J = 4.9, 6.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 2.2, 5.9 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 85% (UV), Rt= 1.12分, m/z (ESI+)= 350.0/352.0 [M+H]+
３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２３９）
[0473]表題化合物は、方法Ｃ、手順３（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、後処理後に無色粘性油状物（２００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度５５％、３８％）として得た。粗物質を精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.08-0.07 (m, 4H), 0.23-0.40 (m, 4H), 0.74 (ddtt, J = 2.6, 4.8, 7.7, 12.6 Hz, 1H), 0.80-0.92 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.87-3.22 (m, 5H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 57% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 228.6 [M+H]+
２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−２４０）
[0474]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（４３０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、５１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.01-4.17 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 6.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 1.5, 7.8, 18.4 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 1.02分, m/z (ESI+)= 268.0 [M+H]+
３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−２４１）
[0475]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム１２）と同様の様式で３−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（３９０ｍｇ、純度９３％、６０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.15 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 1.01分, m/z (ESI+)= 252.2 [M+H]+
方法Ｄ：６０℃でのエポキシド開環
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ペンタンアミド（Ｉ−２４２）
[0476]Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４３、３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびオキサン−４−イルメタノール（１．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エトキシエタン−トリフルオロボラン（１：１、３０８μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内にて６０℃で１２時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）により精製して、１８４ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ペンタンアミドを無色油状物として得、これは静置すると結晶化した（１Ｈ ＮＭＲによる純度７５％、１７％）。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.22 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 0.46-0.59 (m, 2H), 0.87-1.07 (m, 7H), 1.21-1.47 (m, 4H), 1.52-1.73 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.27-3.48 (m, 5H), 3.91-4.06 (m, 5H), 6.69 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): UV吸光度が少ない, Rt= 1.06分, m/z (ESI+)= 300.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１２）：酸化
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１２０）
[0477]ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−ブタンアミド（Ｉ−２２５、２０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（３４２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、４０ｍｇの３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミドを無色油状物（純度１００％、２０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21-0.31 (m, 2H), 0.52-0.62 (m, 2H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.29-1.38 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 1H), 5.08 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.65分, m/z (ESI+)= 254.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１２１）
[0478]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ブタンアミド（Ｉ−２２６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色油状物（６２．４ｍｇ、純度１００％、２７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.25 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.93-1.05 (m, 1H), 1.32 (dtt, J = 17.9, 11.8, 5.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 4.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.52分, m/z (ESI+)= 270.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１２２）
[0479]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２２７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に薄黄色油状物（１９７ｍｇ、純度１００％、７６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.24 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.93-1.02 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.92分, m/z (ESI+)= 242.3 [M+H]+
３−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１２３）
[0480]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で３−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（シクロ−プロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２２８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（１５ｍｇ、純度１００％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.00-0.04 (m, 2H), 0.31-0.36 (m, 2H), 0.64-0.80 (m, 3H), 0.89-0.97 (m, 1H), 0.97-1.07 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37-1.51 (m, 4H), 1.52-1.58 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 5.2分, m/z (ESI+)= 268.3 [M+H]+
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１２４）
[0481]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で３−（シクロヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ブタンアミド（Ｉ−２２９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色ゴム状物（１４２ｍｇ、純度１００％、６１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.14-1.35 (m, 5H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 2H), 3.23-3.36 (m, 1H), 5.05 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.98分, m/z (ESI+)= 256.3 [M+H]+
３−（シクロヘキシルオキシ）−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（ＦＰ１２５）
[0482]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で３−（シクロヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−２３０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色油状物（１０９ｍｇ、純度１００％、４０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.08-1.35 (m, 11H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 13.5, 9.5, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (ddt, J = 13.2, 8.1, 6.6Hz, 1H), 5.04 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.64-6.86 (s, 1H).
LC-MS (アキラルSFC): 100% (UV), Rt= 1.02分, m/z (ESI+)= 242.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（シクロヘキシルオキシ）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１２６）
[0483]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロブチルメチル）−３−（シクロヘキシル−オキシ）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２３１）から合成して、１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中での摩砕および順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００ＥｔＯＡｃ勾配）による濾液の精製後に無色自由流動性油状物（８８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.11-1.26 (m, 3H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.81-1.97 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.51 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 2H), 5.05 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 5.08分, m/z (ESI+)= 268.3 [M+H]+
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１２７）
[0484]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（シクロペンチル−メチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２３２）から合成して、１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中での摩砕および順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００ＥｔＯＡｃ勾配）による濾液の精製後に無色自由流動性油状物（１５１ｍｇ、純度１００％、７１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13-1.26 (m, 5H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48-1.67 (m, 5H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.08 (七重線, J = 7.6 Hz, 1H), 3.19-3.34 (m, 3H), 5.05 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 5.33分, m/z (ESI+)= 282.3 [M+H]+
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソプロパンアミド（ＦＰ１２８）
[0485]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−２３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（４６ｍｇ、純度９８％、４０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.24 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 7.1, 6.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 4分, m/z (ESI+)= 248.3 [M+H]+
３−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソプロパンアミド（ＦＰ１２９）
[0486]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で３−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（シクロ−プロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−２３４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（３３ｍｇ、純度９５％、４９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.24 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.89-1.03 (m, 3H), 1.11-1.31 (m, 3H), 1.63-1.75 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 7.1, 6.0 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 95% (UV), Rt= 4.77分, m/z (ESI+)= 254.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ１３０）
[0487]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ヘキサンアミド（Ｉ−２３５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（１８ｍｇ、純度９８％、４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.22-0.26 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 (qd, J = 4.6, 12.2 Hz, 2H), 1.44-1.50 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 3H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 2H), 3.06-3.20 (m, 3H), 3.33-3.43 (m, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 3.0, 9.7 Hz, 1H), 6.95-7.06 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 4.85分, m/z (ESI+)= 312.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１３１）
[0488]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロブチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ブタンアミド（Ｉ−２３６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色ゴム状物（１３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、１６％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.20-1.38 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.79-1.99 (m, 3H), 1.99-2.18 (m, 2H), 2.50 (七重線, J = 7.3 Hz, 1H), 3.15-3.28 (m, 1H), 3.28-3.45 (m, 5H), 3.89-4.06 (m, 2H), 4.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H).
LC-MS (MET-uHPLC-AB-102): 93% (UV), Rt= 2.62分, m/z (ESI+)= 284.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１３２）
[0489]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロペンチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ブタンアミド（Ｉ−２３７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色ゴム状物（１２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、２２％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10-1.37 (m, 4H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.96 (m, 9H), 2.07 (七重線, J = 7.5 Hz, 1H), 3.16-3.30 (m, 3H), 3.32-3.46 (m, 3H), 3.87-4.02 (m, 2H), 4.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H).
LC-MS (MET-uHPLC-AB-102): 93% (UV), Rt= 2.95分, m/z (ESI+)= 298.2 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（２−メトキシフェノキシ）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１３３）
[0490]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）ブタンアミド（Ｉ−２３８）から合成して、順相シリカ上（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配）、次いで逆相シリカ上（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＡＣＮ勾配）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に黄色粘性油状物（６８ｍｇ、純度９８％、６１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.48 (qd, J = 6.2, 15.0 Hz, 2H), 5.75 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 1.4, 7.7, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 2H), 6.98 (td, J = 1.8, 7.4, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 2.1, 4.1, 4.7 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 4.61分, m/z (ESI+)= 348.1/350.1 [M+H]+
３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１３４）
[0491]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２３９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による２回の精製後に黄色粘性油状物（３７ｍｇ、純度９８％、３７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.26 (m, 4H), 0.50-0.58 (m, 4H), 0.94-1.02 (m, 1H), 1.02-1.10 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 7.3, 10.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 6.7, 10.2 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 3.88分, m/z (ESI+)= 226.3 [M+H]+
３−（２−メトキシフェノキシ）−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（ＦＰ１３５−１／２）
[0492]表題化合物は、２つのバッチで、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−２４０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に褐色油状物（ＦＰ１３５−１、２１ｍｇ、純度９６％、５％）および（ＦＰ１３５−２、２５ｍｇ、純度１００％、６％）として得た。
ＦＰ１３５−１
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22-1.26 (m, 6H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.05-4.16 (m, 1H), 5.77 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.84-6.93 (m, 3H), 6.96-7.02 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 96% (UV), Rt= 4.05分, m/z (ESI+)= 266.3 [M+H]+
ＦＰ１３５−２
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22-1.26 (m, 6H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.77 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.76-6.84 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 3H), 6.97-7.01 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.04分, m/z (ESI+)= 266.3 [M+H]+
３−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（ＦＰ１３６）
[0493]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式で３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ブタンアミド（Ｉ−２４１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１９ｍｇ、純度１００％、５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.15-1.49 (m, 9H), 3.67-5.08 (m, 4H), 6.63-6.84 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.3分, m/z (ESI+)= 250.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ１３７）
[0494]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１２）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ペンタンアミド（Ｉ−２４２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（４１ｍｇ、純度９７％、２１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.24 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 0.51-0.59 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94-1.00 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 3.08-3.21 (m, 3H), 3.34-3.42 (m, 3H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 4.61分, m/z (ESI+)= 298.3 [M+H]+
オキソピロリジン類への経路：最終生成物（ＦＰ１３８〜１４０）の合成
一般スキーム１３：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１３）：ワズワース−エモンズ反応
メチル（４Ｅ）−５−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ペンタ−４−エノエート（Ｉ−２４３）
[0495]窒素下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチル｛［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］メチル｝ホスホネート（Ｉ−２４ａ、純度９１％、１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、４−オキソブタン酸メチル（０．４２ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間冷却しながら撹拌すると、沈殿物が形成された。水（２０ｍＬ）を添加し、反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２３６ｍｇのメチル（４Ｅ）−５−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ペンタ−４−エノエートを淡黄色油状物（純度８６％、２６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20 (q, 4.7 Hz, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.90-0.99 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 5.5, 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.66-5.75 (m, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 6.79 (dt, J = 6.5, 15.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 86% (UV), Rt= 0.85分, m/z (ESI+)= 212.3 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１３）：エポキシ化
メチル３−｛３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］オキシラン−２−イル｝プロパノエート（Ｉ−２４４）
[0496]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（４Ｅ）−５−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ペンタ−４−エノエート（Ｉ−２４３、純度８６％、２３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％、９５０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、次いでｍ−ＣＰＢＡ（７０％、９５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で３日間続けた。混合物を氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら２０％Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、０．５Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１３２ｍｇのメチル３−｛３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］オキシラン−２−イル｝プロパノエートをオフホワイトの固体（純度９１％、５５％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.12-0.23 (m, 2H), 0.44-0.56 (m, 2H), 0.82-1.00 (m, 1H), 1.74-1.94 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98-3.19 (m, 3H), 3.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.02-6.42 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 0.82分, m/z (ESI+)= 228.2 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム１３）：エポキシド開環および環化
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−２４５）
[0497]ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル３−｛３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］オキシラン−２−イル｝プロパノエート（Ｉ−２４４、純度９１％、１２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（６０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。ベンジルアミン（６０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５５℃で２０時間撹拌した。ベンジルアミン（１２０μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して、無色油状物を得、これを水（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１３８ｍｇの２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを黄色油状物（純度８１％、７２％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 81% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 303.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１３）：酸化
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ１３８）
[0498]ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−２４５、純度８１％、１３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＤＭＰ（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を３時間続けた。混合物をセライトの小さなパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、水性相を分離し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２５ｍｇの２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミドをベージュ色固体（純度９８％、２２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.24 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.53-0.61 (m, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 3.89分, m/z (ESI+)= 301.2 [M+H]+
[0499]さらなる化合物（ＦＰ２０４〜ＦＰ２０４ｘｘ）を関連経路（一般スキーム１３ａ）により合成した。これらの化合物は追加の化合物セクションに記載する。
一般スキーム１４：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１４）：イリドカップリング
３−［（２Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）プロパンニトリル（Ｉ−２４６）
[0500]乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１１ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＨＡＴＵ（２．４２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１．３４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４５分間、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１．０１ｇの３−［（２Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）プロパンニトリルを褐色油状物（９１％、定量的）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.99 (m, 9H), 1.20-1.33 (m, 12H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 6H), 2.31-2.47 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.06-5.10 (m, 1H), 6.81-6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 1.15分, m/z (ESI+)= 459.6 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１４）：オゾン分解
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＦＰ１３９）
[0501]オゾン（オゾン発生器）を、−７８℃で２５分間、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３−［（２Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）プロパン−ニトリル（Ｉ−２４６、純度９１％、４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロフェニル）メタンアミン（１４６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に通過させた。溶液を窒素でパージし、混合物を窒素下、−７８℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、固体を得、これをＤＣＭ中で摩砕した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いで０〜３０％ＭｅＯＨ／ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製した。得られた透明ゴム状物を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で摩砕して、１４．８ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミドを黄色ゴム状物（純度１００％、５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.12 (dddd, J = 3.8, 5.8, 7.5, 13.2 Hz, 1H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.72 (dq, J = 9.7, 13.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.35-4.51 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 3.7, 10.0 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 6.98 (td, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.18 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.45-7.51 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 4.33分, m/z (ESI+)= 387.2/389.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ１４０）
[0502]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１４）と同様の様式で３−［（２Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）プロパンニトリル（Ｉ−２４６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いでＴＢＭＥ中０〜６０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に透明ゴム状物（３．４ｍｇ、純度１００％、１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.28 (m, 2H), 0.50-0.59 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 2H), 2.64-2.78 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.75 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 1.2, 7.7 Hz, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 3.65分, m/z (ESI+)= 317.3 [M+H]+
エポキシド経路：最終生成物（ＦＰ１４１〜１７７）の合成
一般スキーム１５：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１５）：位置選択的エポキシド開環
方法Ａ：チタン（ＩＶ）イソプロポキシドなしでのエポキシド開環
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミド（Ｉ−２４７）
[0503]ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３２、３５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキサン−４−イルメタンアミン（３１３μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封管内にて６０℃で１８時間加熱した。オキサン−４−イルメタンアミン（７８３μＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。溶液を真空中で濃縮して、油状物を得、これをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。溶液をヘプタン（１０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中にて４０℃で乾燥させて、６５０ｍｇの２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミドをオフホワイトの固体（純度９３％、定量的）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15-1.29 (m, 3H), 1.54 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 7.0, 11.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 5.9, 11.9 Hz, 1H), 2.94-3.14 (m, 3H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 3.8, 11.3 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.64分, m/z (ESI+)= 273.5 [M+H]+
方法Ｂ：ＥｔＯＨ中３３％メチルアミンによるエポキシド開環
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４８）
[0504]ＥｔＯＨ中３３％メチルアミン（１１．４ｍＬ、９１．８８ｍｍｏｌ）中のＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４、純度８６％、１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、密封管内にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、固体を得、これを熱ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をヘプタン（１５ｍＬ）で希釈し、１時間にわたって冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中にて４０℃で１時間乾燥させて、９３０ｍｇのＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、９３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.09-1.21 (m, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.75 (qd, J = 3.3, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 6.6, 13.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 7.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.73分, m/z (ESI+)= 229.2 [M+H]+
方法Ｃ：ＭｅＯＨ中２Ｍメチルアミンによるエポキシド開環
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４９）
[0505]ＭｅＯＨ中２Ｍメチルアミン（９．７ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０、純度８６％、７００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、密封管内にて室温で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨ中２Ｍメチルアミン（５ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で２４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、固体を得、これを熱ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をヘプタン（２０ｍＬ）で希釈し、冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中にて４０℃で１８時間乾燥させて、４８２ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミドをオフホワイトの固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.28 (m, 2H), 0.44-0.57 (m, 2H), 0.89-1.00 (m, 1H), 1.01-1.25 (m, 3H), 1.79-2.38 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.91-4.14 (m, 4H).
LC-MS (METCR0990): 71% (UV), Rt= 1.16分, m/z (ESI+)= 187.2 [M+H]+
方法Ｄ：ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアによるエポキシド開環
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）
[0506]ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（７．８ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０、純度８５％、２．８ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）を、密封管内で７０℃に１８時間加熱した（平行して４つの反応）。反応物を合わせ、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％７Ｍアンモニア（ＭｅＯＨ中溶液）勾配）により精製して、１．８２ｇの３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミドを淡黄色粘性油状物として得、これは静置するとオフホワイトの結晶性固体（純度９８％、６８％）に固化した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.26 (m, 2H), 0.45-0.56 (m, 2H), 0.89-1.02 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 1H), 3.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (br. s, 1H).
LC-MS (METCR0990): 98% (UV), Rt= 1.09分, m/z (ESI+)= 173.2 [M+H]+
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−２５１）
[0507]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順１（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４１）から合成して、ヘプタン中での摩砕後にオフホワイトの固体（３００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度６５％、３９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.24 (m, 2H), 0.44-0.52 (m, 2H), 0.87-1.00 (m, 4H), 1.23-1.58 (m, 3H), 2.84-3.07 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 3H), 4.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−２５２）
[0508]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順１（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（プロパン−２−イル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜７５％１．４Ｎアンモニア（５：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中溶液）勾配）による精製後にオフホワイトの固体（４２６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、３５％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.09-0.29 (m, 2H), 0.40-0.57 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 7H), 1.86-2.01 (m, 1H), 2.18 (dtd, J = 4.2, 6.9, 13.7 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 4.2, 8.3 Hz, 1H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.42分, m/z (ESI+)= 201.4 [M+H]+
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−２５３）
[0509]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順１（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−プロピル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４４）から合成して、ヘプタン中での摩砕後にオフホワイトの固体（３５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、４７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.23 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 (td, J = 5.6, 7.5 Hz, 1H), 1.23-1.30 (m, 2H), 1.37 (ddd, J = 7.3, 9.1, 14.1 Hz, 1H), 1.65 (dtt, J = 3.7, 7.5, 15.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 3.04 (dt, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
一般手順２ａ（一般スキーム１５）：キャッピング
方法Ａ：室温での酸塩化物の添加
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド］ブタン−アミド（Ｉ−２５４）
[0510]ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５４、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）に、塩化プロパノイル（３１．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。水（４ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、５９ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド］ブタンアミドを黄色油状物（純度９１％、４６％）として得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-1.21 (m, 6H), 1.73-1.86 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 3H), 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35-4.48 (m, 1H), 4.63-4.81 (m, 1H), 5.58-6.07 (m, 1H), 6.92-7.57 (m, 8H), 8.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 1.16分, m/z (ESI+)= 405.1/407.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］ブタンアミド（Ｉ−２５５）
[0511]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色油状物（２３１ｍｇ、純度６４％、８２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-1.07 (m, 9H), 2.04-2.15 (m, 1H), 3.79 (d, J = 18.2 Hz, 3H), 4.72 (qd, J = 4.0, 7.1 Hz, 4H), 5.68-6.11 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.16-7.63 (m, 6H), 8.39 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 64% (UV), Rt= 1.22分, m/z (ESI+)= 419.5/421.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ブタンアミド］ブタンアミド（Ｉ−２５６）
[0512]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色油状物（１２２ｍｇ、純度７６％、６４％）として得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-1.22 (m, 6H), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 3H), 4.11-4.84 (m, 4H), 5.61-6.14 (m, 1H), 6.88-7.60 (m, 8H), 8.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 76% (UV), Rt= 1.21分, m/z (ESI+)= 419.2/421.1 [M+H]+
方法Ｂ：０℃での酸塩化物の添加
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５７）
[0513]ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチル−アミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４８、３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−メチルプロパノイルクロリド（０．１５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて０℃で滴下添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、４２０ｍｇのＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−２−ヒドロキシブタン−アミドを褐色固体（純度７３％、７８％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-1.76 (m, 20H), 2.58-3.09 (m, 6H), 3.83-4.95 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 6.3, 13.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.1, 55.7 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 73% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 299.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルプロパンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２５８）
[0514]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１８０ｍｇ、純度９２％、４４％）として得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.66-1.76 (m, 17H), 2.12-2.37 (m, 2H), 2.58-3.08 (m, 5H), 3.77-5.89 (m, 3H), 7.53-7.94 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 92% (UV), Rt= 3.51分, m/z (ESI+)= 285.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（１−シクロプロピル−Ｎ−メチルホルムアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５９）
[0515]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４８）から合成して、褐色固体（４３０ｍｇ、純度９０％、９９％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.49-2.03 (m, 19H), 2.63-3.20 (m, 5H), 3.88-4.78 (m, 2H), 5.70-5.99 (m, 1H), 7.54-7.97 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 90% (UV), Rt= 1.07分, m/z (ESI+)= 297.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−メチル−１−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ホルムアミド］−ブタンアミド（Ｉ−２６０）
[0516]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４８）から合成して、無色粘性油状物（５１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、９７％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.81-1.40 (m, 10H), 1.40-1.59 (m, 1H), 1.57-1.80 (m, 4H), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.98-3.36 (m, 5H), 3.89-4.82 (m, 2H), 6.20-6.50 (m, 1H), 6.95-7.22 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.04分, m/z (ESI+)= 338.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）ブタンアミド（Ｉ−２６１）
[0517]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４８）から合成して、無色粘性油状物（５００ｍｇ、純度７９％、定量的）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.82-1.37 (m, 10H), 1.36-1.55 (m, 1H), 1.58-1.77 (m, 3H), 2.97-3.52 (m, 8H), 3.95-4.30 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 79% (UV), Rt= 1分, m/z (ESI+)= 301.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−２６２）
[0518]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４９）から合成して、無色油状物（２４９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、８０％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.23 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 0.46-0.60 (m, 2H), 0.90-1.05 (m, 1H), 1.28-1.44 (m, 3H), 2.91-3.07 (m, 3H), 3.07-3.71 (m, 2H), 4.09-4.94 (m, 2H), 6.77-7.25 (m, 1H), 7.35-7.51 (m, 5H), 7.50-8.21 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 83% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 291.1 [M+H]+
３−（１−シクロヘキシル−Ｎ−メチルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２６３）
[0519]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４９）から合成して、オフホワイトの固体（２５５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、８０％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.10-0.30 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.83-1.03 (m, 1H), 1.09-1.91 (m, 13H), 2.36-2.61 (m, 1H), 2.93-3.24 (m, 5H), 3.96-4.88 (m, 2H), 6.26-6.52 (m, 1H), 7.09 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1分, m/z (ESI+)= 297.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（Ｎ−２−ジメチルプロパンアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２６４）
[0520]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４９）から合成して、無色油状物（２２０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７４％、７４％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.12-0.30 (m, 2H), 0.43-0.57 (m, 2H), 0.83-1.03 (m, 1H), 1.05-1.31 (m, 9H), 2.72-2.91 (m, 1H), 2.98-3.23 (m, 5H), 3.96-4.90 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.09 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 67% (UV), Rt= 0.85分, m/z (ESI+)= 257.2 [M+H]+
メチルＮ−｛１−ヒドロキシ−１−［（２−メチルプロピル）カルバモイル］プロパン−２−イル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］カルバメート（Ｉ−２６５）
[0521]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミド（Ｉ−２４７）から合成して、濾過後に褐色固体（６９０ｍｇ、純度７８％、７３％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.73-0.92 (m, 6H), 1.02-1.41 (m, 5H), 1.41-1.60 (m, 2H), 1.59-1.94 (m, 2H), 2.88-3.41 (m, 7H), 3.51-3.78 (m, 4H), 3.80-3.99 (m, 2H), 4.15-4.87 (m, 1H), 6.02-7.10 (m, 1H)
LC-MS (METCR1410): 78% (UV), Rt= 1分, m/z (ESI+)= 331.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２６６）
[0522]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（３６０ｍｇ、純度２８％、３１％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 28% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 295.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ヘキサンアミド（Ｉ−２６７）
[0523]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−２５３）から合成して、濾過後にオフホワイトの粉末（２４０ｍｇ、純度９８％、４４％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.07-0.04 (m, 2H), 0.21-0.31 (m, 2H), 0.68-0.75 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21-1.40 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 2H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83-6.99 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.52-7.68 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.89-1.00分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 305.6 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ペンタンアミド（Ｉ−２６８）
[0524]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−２５１）から合成して、濾過後にオフホワイトの粉末（１０７ｍｇ、純度９７％、３４％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.07-0.05 (m, 2H), 0.24-0.31 (m, 2H), 0.69-0.78 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.45 (m, 1H), 7.56-7.70 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 291.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２６９）
[0525]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、濾過後にオフホワイトの粉末（４１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、７９％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -0.06-0.06 (m, 2H), 0.14-0.27 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 3.4, 5.4 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 1H), 5.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 84% (UV), Rt= 0.90分, m/z (ESI+)= 291.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２７０）
[0526]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（３２０ｍｇ、純度９０％、６１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -0.05-0.04 (m, 2H), 0.15-0.23 (m, 2H), 0.72-0.80 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.81 (qt, J = 6.4, 13.4 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 3.4, 5.0 Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 83% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 291.1 [M+H]+
３−（シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７１）
[0527]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−ブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１９ｍｇ、純度８７％、１７％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 87% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 283.2 [M+H]+
水層からの濾過後、第２のバッチをオフホワイトの固体（２７ｍｇ、純度１００％、２８％）として収集し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ-0.24-0.07 (m, 2H), 0.20-0.41 (m, 2H), 0.61-0.80 (m, 1H), 0.99-1.22 (m, 10H), 1.54-1.71 (m, 4H), 1.79-1.97 (m, 1H), 2.81-3.03 (m, 2H), 3.85-4.07 (m, 2H), 5.37-5.90 (m, 1H), 6.70-6.87 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV) Rt= 0.98分, m/z (ESI+)= 283.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，６−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７２）
[0528]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、濾過ならびに水およびＤＣＭ中での摩砕後にオフホワイトの粉末（３４９ｍｇ、純度９８％、６３％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 0.19-0.32 (m, 2H), 0.41-0.59 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.02-3.17 (m, 2H), 4.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.49-4.68 (m, 1H), 7.32-7.51 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.96分, m/z (ESI+)= 345.1/346.9 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−フルオロフェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７３）
[0529]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、濾過ならびに水およびＤＣＭ中での摩砕後にオフホワイトの粉末（２６１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、５４％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 0.15-0.30 (m, 2H), 0.41-0.55 (m, 2H), 0.89-1.11 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.02-3.15 (m, 2H), 4.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.49-4.60 (m, 1H), 7.12-7.37 (m, 2H), 7.45-7.62 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 295.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−（フェニルホルムアミド）ペンタンアミド（Ｉ−２７４）
[0530]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−２５２）から合成して、濾過ならびに水およびＤＣＭ中での摩砕後にオフホワイトの粉末（１５６．２ｍｇ、純度９７％、５０％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 0.11-0.23 (m, 2H), 0.35-0.47 (m, 2H), 0.88-1.06 (m, 7H), 2.18 (dq, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.96-3.15 (m, 2H), 4.15-4.37 (m, 2H), 7.38-7.60 (m, 3H), 7.76-7.91 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.98分, m/z (ESI+)= 305.6 [M+H]+
３−［（２−ブロモフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７５）
[0531]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、濾過ならびに水およびＤＣＭ中での摩砕後にオフホワイトの粉末（３１２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.26 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.07-3.20 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 1.7, 5.5 Hz, 1H), 4.42 (pd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.30 (td, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 89% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 355.1/ 356.7 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルアセトアミド）ブタンアミド（Ｉ−２７６）
[0532]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶およびヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（７２ｍｇ、純度９８％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.21 (m, 2H), 0.31-0.41 (m, 2H), 0.88-0.98 (m, 4H), 2.89-3.01 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 5.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 291.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２７７）
[0533]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、後処理後に橙色粘性油状物（１９８ｍｇ、純度８１％、９０％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.24 (m, 2H), 0.31-0.44 (m, 2H), 0.91-0.99 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.9, 7.4, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 81% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 307.4 [M+H]+
方法Ｃ：０℃での酸塩化物の添加
３−［（２−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７８）
[0534]ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０、１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、２−クロロベンゾイルクロリド（７２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、形成された沈殿物（Ａ）を濾別し、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して分離し、水層をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、Ｔｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮して、固体（Ｂ）を得た。固体ＡおよびＢをＤＣＭ中に懸濁させ、合わせ、真空中で濃縮して、１９８ｍｇの３−［（２−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミドをオフホワイトの固体（純度９１％、定量的）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.13-0.23 (m, 2H), 0.32-0.43 (m, 2H), 0.91-0.99 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.93-3.04 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 5.72 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 4H), 7.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 311.1/313.1 [M+H]+
３−［（４−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７９）
[0535]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、後処理後にオフホワイトの固体（２６３ｍｇ、純度９７％、９４％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.21 (m, 2H), 0.31-0.41 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 1H), 4.31-4.42 (m, 1H), 5.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.96分, m/z (ESI+)= 311.1/313.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２８０）
[0536]表題化合物は、一般手順２ａ（一般スキーム１５）について記載した方法Ｃと同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、後処理後にオフホワイトの固体（１５９ｍｇ、純度９７％、９１％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.23 (m, 2H), 0.30-0.43 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.92-3.03 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 3.3, 5.4 Hz, 1H), 4.32-4.42 (m, 1H), 5.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 291.1 [M+H]+
３−［（３−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２８１）
[0537]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、後処理後にオフホワイトの固体（２９６ｍｇ、純度９６％、定量的）として得た。粗物質を精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.22 (m, 2H), 0.30-0.43 (m, 2H), 0.83-1.00 (m, 4H), 2.58-2.77 (m, 4H), 2.86-3.03 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 3.0, 5.8 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 5.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.96分, m/z (ESI+)= 311.5/313.1 [M+H]+
方法Ｄ：現場（in situ）での酸塩化物の形成
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２８２）
[0538]０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、塩化オキサリル（６３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、溶液中の酸塩化物を得、これを次のステップで使用した。０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０、１１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４１μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中の４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボニルクロリドを滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。相をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して分離し、水性相をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｔｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、固体を得、これを分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、７６．２ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミドをオフホワイトの結晶性固体（純度１００％、３６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.21 (m, 2H), 0.31-0.42 (m, 2H), 0.87-0.98 (m, 4H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.67-1.84 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 5.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 319.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２８３）
[0539]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、オフホワイトの固体（１６６ｍｇ、純度９７％、６４％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.22 (m, 2H), 0.30-0.43 (m, 2H), 0.83-1.00 (m, 4H), 2.58-2.77 (m, 4H), 2.86-3.03 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 3.0, 5.8 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 5.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.86分, m/z (ESI+)= 291.4 [M+H]+
方法Ｅ：ＨＡＴＵカップリング
３−（Ｎ−シクロヘキシル−２−メタンスルホンアミドアセトアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−ブタンアミド（Ｉ−２８４）
[0540]乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のＮ−（メチルスルホニル）グリシン（７７．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−１０３、１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１７６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗橙色油状物を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）により精製した。次いで、得られた生成物を４：１ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、濾過し、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製した。純粋な画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８に中和した。等容量のＤＣＭを添加し、混合物をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機濾液を真空中で濃縮して、５５．８ｍｇの３−（Ｎ−シクロヘキシル−２−メタンスルホンアミドアセトアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−ブタンアミドを無色ガラス状物（純度９８％、２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.86-1.00 (m, 2H), 1.09-1.38 (m, 9H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.58-1.77 (m, 9H), 1.84-1.97 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.33 (tt, J = 3.7, 11.9 Hz, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26-5.34 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.99-7.13 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 1.17分, m/z (ESI+)= 432.6 [M+H]+
方法Ｆ：０℃での酸塩化物の添加および現場での加水分解
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−２８５）
[0541]ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−１２５、２６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（０．１３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得、これを１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体を得、これを熱ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液をヘプタン（２０ｍＬ）で希釈し、５分間冷却した。懸濁液を濾過して、１８０ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）ブタンアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、４９％）として得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.20 (m, 3H), 2.74-2.97 (m, 3H), 3.90-4.89 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 7.16-7.45 (m, 9H), 8.38-8.55 (m, 1H).
LC-MS (METCR1278): 100% (UV), Rt= 1.86分, m/z (ESI+)= 361.3/363.3 [M+H]+
一般手順３ａ（一般スキーム１５）：酸化
方法Ａ：室温でのＤＭＰの添加
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４１）
[0542]ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパン−アミド］ブタンアミド（Ｉ−２５４、純度８５％、５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ））を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２９．９ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド］−２−オキソブタンアミドを黄色油状物（純度９７％、６０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-0.99 (m, 3H), 1.02-1.40 (m, 3H), 1.87-2.07 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 3H), 4.32-5.47 (m, 3H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.41 -7.87 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.77分, m/z (ESI+)= 403.0/405.0 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−２−オキソ−ブタンアミド（ＦＰ１４２）
[0543]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］ブタンアミド（Ｉ−２５５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（５６ｍｇ、純度９７％、３６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.79-1.43 (m, 9H), 2.26 (dq, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.79-3.88 (m, 3H), 4.38-4.64 (m, 2H), 4.21-5.45 (m, 1H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.12 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 3H),7.31-7.41 (m, 2H), 7.41-7.97 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 4.03分, m/z (ESI+)= 417.1/419.1 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ブタンアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４３）
[0544]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）ブタンアミド］ブタンアミド（Ｉ−２５６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（４４ｍｇ、純度９９％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.75-0.83 (m, 3H), 1.02-1.43 (m, 3H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 3H), 4.32-5.50 (m, 3H), 6.96-7.12 (m, 2H), 7.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.33-7.93 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 99% (UV), Rt= 3.98分, m/z (ESI+)= 417.1/419.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４４）
[0545]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（１１４ｍｇ、純度９７％、３６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-0.99 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 6H), 1.14-1.27 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 4H), 2.74 (七重線, 1H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 4.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.18分, m/z (ESI+)= 297.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４５）
[0546]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルプロパンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２５８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（４６ｍｇ、純度９８％、２７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-1.00 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14-1.28 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 4H), 2.30 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 2.9分, m/z (ESI+)= 283.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（１−シクロプロピル−Ｎ−メチルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４６）
[0547]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−（１−シクロ−プロピル−Ｎ−メチルホルムアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（１３４ｍｇ、純度９７％、３４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.76-0.83 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.91-1.01 (m, 3H), 1.14-1.29 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 6H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67-6.81 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.03分, m/z (ESI+)= 295.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［Ｎ−メチル−１−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４７）
[0548]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−メチル−１−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２６０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（２０１ｍｇ、純度９６％、４３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-1.05 (m, 2H), 1.08-1.32 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 4H), 1.63-1.78 (m, 5H), 2.44-2.49 (m, 3H), 3.03-3.53 (m, 5H), 4.44-6.00 (m, 1H), 6.17-6.41 (m, 1H), 6.68-6.99 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 3.25分, m/z (ESI+)= 336.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４８）
[0549]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）ブタンアミド（Ｉ−２６１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（６７ｍｇ、純度９８％、１７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85-1.03 (m, 2H), 1.11-1.30 (m, 3H), 1.41-1.55 (m, 4H), 1.64-1.79 (m, 5H), 2.90-3.20 (m, 5H), 3.29-3.43 (m, 3H), 4.01-5.60 (m, 3H), 6.66-6.99 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 2.61分, m/z (ESI+)= 299.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１４９）
[0550]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−２６２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてヘプタン中での摩砕による精製後に薄黄色油状物（１２１．２ｍｇ、純度９３％、４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.52 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 0.94-1.02 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.08-3.25 (m, 5H), 4.46 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 93% (UV), Rt= 2.58分, m/z (ESI+)= 289.1 [M+H]+
３−（１−シクロヘキシル−Ｎ−メチルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１５０）
[0551]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−（１−シクロヘキシル−Ｎ−メチルホルム−アミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２６３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（８６．７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、３３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.26 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, 2H), 0.88-1.03 (m, 1H), 1.17-1.48 (m, 8H), 1.64-1.83 (m, 5H), 2.42 (tt, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H).
LC-MS (METCR1416): 91% (UV), Rt= 3.91分, m/z (ESI+)= 295.10 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１５１）
[0552]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２６４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（６９．９ｍｇ、純度９６％、３１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.23 (m, 2H), 0.47-0.55 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 1H), 1.02-1.09 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.73 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 96% (UV), Rt= 3.74分, m/z (ESI+)= 255.2 [M+H]+
メチルＮ−｛１−［（２−メチルプロピル）カルバモイル］−１−オキソプロパン−２−イル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］カルバメート（ＦＰ１５２）
[0553]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でメチルＮ−｛１−ヒドロキシ−１−［（２−メチル−プロピル）カルバモイル］プロパン−２−イル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］カルバメート（Ｉ−２６５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（２１０ｍｇ、純度９７％、３８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.26-1.37 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.53-6.79 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 4.10分, m/z (ESI+)= 329.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１５３）
[0554]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４−フルオロ−フェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２６６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）およびヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（８ｍｇ、純度９７％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.23-0.28 (m, 2H), 0.52-0.60 (m, 2H), 0.94-1.05 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.15-3.23 (m, 2H), 5.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.78-7.88 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 3.84分, m/z (ESI+)= 293.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ヘキサンアミド（ＦＰ１５４）
[0555]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ヘキサンアミド（Ｉ−２６７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（８５ｍｇ、純度９７％、３５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.29 (m, 2H), 0.50-0.61 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 4H), 1.39-1.52 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 2H), 5.41-5.53 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.95-7.07 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.77-7.88 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 4.33分, m/z (ESI+)= 303.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ペンタンアミド（ＦＰ１５５）
[0556]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ペンタンアミド（Ｉ−２６８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（３４ｍｇ、純度９６％、３１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.29 (m, 2H), 0.50-0.60 (m, 2H), 0.94-1.06 (m, 4H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 5.38-5.50 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 96% (UV), Rt= 4.04分, m/z (ESI+)= 289.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メチルフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１５６）
[0557]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２６９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（９１ｍｇ、純度１００％、２４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.31 (m, 2H), 0.50-0.62 (m, 2H), 0.93-1.05 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 2H), 5.47 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34-6.45 (m, 1H), 6.96-7.08 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.88分, m/z (ESI+)= 289.3 [M+H]+
（３Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メチルフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミドおよび（３Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メチルフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１５７〜１５８）（（Ｒ）および（Ｓ）の割り当ては任意）
[0558]Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メチルフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１５６）（６５．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣ［カラム：室温のＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）；定組成溶離液：９：１ ヘプタン／ＩＰＡ；流速：１５ｍＬ／分；検出器波長；２１０／２５４ｎｍ；希釈溶媒：ＩＰＡ；注入容量：５００〜１０００μＬ］上でのキラル分離により精製して、１１．５ｍｇのエナンチオマー２（ＦＰ１５８）をオフホワイトの粉末（＞９９％ｅｅ、１７％）として得た。混合画分を同じ条件で再精製して、１０．３ｍｇのエナンチオマー１（ＦＰ１５７）をオフホワイトの固体（８６％ｅｅ、１３％）として得た。
エナンチオマー１（ＦＰ１５７）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.32 (m, 2H), 0.50-0.64 (m, 2H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.13-3.25 (m, 2H), 5.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 96% (UV), Rt= 2.55分, m/z (ESI+)= 289.1 [M+H]+
LC-MS (CAM-1): 93% (UV), Rt= 10.38分, 86% ee
エナンチオマー２（ＦＰ１５８）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.22-0.35 (m, 2H), 0.52-0.66 (m, 2H), 0.98-1.07 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 5.50 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 2.55分, m/z (ESI+)= 289.1 [M+H]+
LC-MS (CAM-2): 99% (UV), Rt= 6.11分, >99% ee
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４−メチルフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１５９）
[0559]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２７０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（４６ｍｇ、純度９７％、１６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.30 (m, 2H), 0.51-0.59 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 2H), 5.47 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 3.98分, m/z (ESI+)= 289.3 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１６０）
[0560]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−２８５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１１７ｍｇ、純度９５％、６４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.77-3.04 (m, 3H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 6.7, 15.2 Hz, 1H), 4.46-5.07 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 3H), 9.06-9.36 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 95% (UV), Rt= 3.25分, m/z (ESI+)= 359.1/361.0 [M+H]+
３−（シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１６１）
[0561]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−（シクロヘキシルホルムアミド）−Ｎ−（シクロ−プロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に褐色ゴム状物（１３ｍｇ、純度９９％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.28 (m, 2H), 0.49-0.59 (m, 2H), 0.91-1.03 (m, 1H), 1.15-1.33 (m, 4H), 1.36-1.50 (m, 4H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.12 (tt, J = 3.5, 11.7 Hz, 1H), 3.11-3.22 (m, 2H), 5.23 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 99% (UV), Rt= 3.97分, m/z (ESI+)= 281.3 [M+H]+
方法Ｂ：室温でのＤＭＰの添加および複数回の抽出／精製
３−（Ｎ−シクロヘキシル−２−メタンスルホンアミドアセトアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ１６２）
[0562]ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロヘキシル−２−メタンスルホンアミドアセトアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２８４、純度９８％、４７．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（５６．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加し、相をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して分離した。水層をＤＣＭ（２ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残留物を４：１：１ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）に溶解し、２回濾過し、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製した。純粋な画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８に中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相を真空中で濃縮した。得られた固体を真空オーブン内にて４０℃で１０分間乾燥させて、１５．５ｍｇの３−（Ｎ−シクロヘキシル−２−メタンスルホンアミドアセトアミド）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソブタンアミドをオフホワイトの粉末（純度１００％、３３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.78-1.54 (m, 15H), 1.61-2.24 (m, 9H), 2.87-3.23 (m, 5H), 3.38-3.70 (m, 1H), 3.87-4.03 (m, 1H), 4.13-4.60 (m, 2H), 5.10-5.34 (m, 1H), 6.52-6.74 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 3.61分, m/z (ESI+)= 447.3 [M+H+NH3]+
方法Ｃ：０℃でのＤＭＰの添加
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，６−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１６３）
[0563]０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，６−ジクロロ−フェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７２、３４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＭＰ（５１４．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、二相濾液を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を１：１ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、２回濾過し、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）上で精製して、２０８ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，６−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミドをクリーム色固体（純度９７％、５８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.23 (p, J = 4.9 Hz, 2H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12-3.22 (m, 2H), 5.57 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H),7.22-7.25 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 2.64分, m/z (ESI+)= 343.0/345.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−フルオロフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１６４）
[0564]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−フルオロ−フェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にクリーム色粉末（１４４ｍｇ、純度１００％、５９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.30 (m, 2H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.13-3.25 (m, 2H), 5.48-5.62 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 8.07 (td, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.48分, m/z (ESI+)= 293.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ペンタンアミド（ＦＰ１６５）
[0565]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−（フェニルホルムアミド）ペンタンアミド（Ｉ−２７４）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（５０ｍｇ、純度１００％、３３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.22-0.27 (m, 2H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.41-2.54 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 3.12分, m/z (ESI+)= 303.1 [M+H]+
３−［（２−ブロモフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１６６）
[0566]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−［（２−ブロモフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７５）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（６４ｍｇ、純度９９％、２１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.31 (m, 2H), 0.51-0.61 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H), 5.54 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.37 (td, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.56分, m/z (ESI+)= 353.0/355.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（２−フェニルアセトアミド）ブタンアミド（ＦＰ１６７）
[0567]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルアセトアミド）ブタンアミド（Ｉ−２７６）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（２６．５ｍｇ、純度９８％、３８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.29 (m, 2H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.07-3.21 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 5.27 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 3.76分, m/z (ESI+)= 289.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１６８）
[0568]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２７７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（５２ｍｇ、純度９７％、３２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.30 (m, 2H), 0.49-0.60 (m, 2H), 0.92-1.05 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12-3.25 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.49 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-7.11 (m, 3H), 7.46 (ddd, J = 1.9, 7.4, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 3.93分, m/z (ESI+)= 305.5 [M+H]+
３−［（２−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１６９）
[0569]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−［（２−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７８）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（２５．６ｍｇ、純度１００％、１４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.32 (m, 2H), 0.50-0.64 (m, 2H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.13-3.26 (m, 2H), 5.55 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84-7.09 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.80分, m/z (ESI+)= 309.4/311.4 [M+H]+
３−［（４−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１７０）
[0570]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−［（４−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中４０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いでＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（４５．３ｍｇ、純度１００％、１８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.32 (m, 2H), 0.50-0.63 (m, 2H), 0.93-1.05 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.13-3.25 (m, 2H), 5.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.93-7.09 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.12分, m/z (ESI+)= 309.4/311.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（３−メチルフェニル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１７１）
[0571]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−２８０）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（４５．１ｍｇ、純度１００％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.32 (m, 2H), 0.49-0.63 (m, 2H), 0.93-1.05 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H), 5.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (br. d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.94-7.11 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.63 (br. s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.01分, m/z (ESI+)= 289.5 [M+H]+
３−［（３−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１７２）
[0572]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−［（３−クロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２８１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１０２．４ｍｇ、純度９８％、３６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.32 (m, 2H), 0.50-0.64 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.13-3.26 (m, 2H), 5.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.93-7.10 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 4.12分, m/z (ESI+)= 309.4/311.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１７３）
[0573]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２８２）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（２１．５ｍｇ、純度１００％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.31 (m, 2H), 0.49-0.63 (m, 2H), 0.92-1.04 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.91 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 3H), 3.10-3.23 (m, 2H), 5.25 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82-7.08 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.83分, m/z (ESI+)= 317.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１７４）
[0574]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２８３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（２９．５ｍｇ、純度１００％、１８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.32 (m, 2H), 0.49-0.63 (m, 2H), 0.93-1.04 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.95 (m, 5H), 3.11-3.23 (m, 2H), 5.30 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 (br. s, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.57分, m/z (ESI+)= 289.4 [M+H]+
一般手順２ｂ（一般スキーム１５）：酸化
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソブタンアミド（Ｉ−２８６）
[0575]０℃でＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−５４、３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の三酸化硫黄−ピリジン錯体（２７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。三酸化硫黄−ピリジン錯体（２７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、水中１０〜１００％ＡＣＮ勾配）により精製して、６２．２ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソブタンアミドを黄色油状物（純度９７％、７１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.42-4.52 (m, 2H), 4.78-5.12 (m, 1H), 5.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 5.10分, m/z (ESI+)= 347.2/349.1 [M+H]+
一般手順３ｂ（一般スキーム１５）：キャッピング
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］−２−オキソブタン−アミド（ＦＰ１７５）
[0576]ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソブタンアミド（Ｉ−２８６、５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メトキシアセチルクロリド（１８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、５６ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］−２−オキソブタンアミドを黄色油状物（純度９８％、８１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-1.31 (m, 3H), 3.01-3.18 (m, 3H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 3H), 4.27-4.43 (m, 2H), 4.45-5.44 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.24-7.75 (m, 6H), 9.10-9.32 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 3.42分, m/z (ESI+)= 419.1/421.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１５）：キャッピング／酸化
方法Ａ：酸塩化物によるキャッピング、続いてＤＭＰを使用する酸化
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１７６）
[0577]０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４８、純度９５％、３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（０．１６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下添加した。反応物を４時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、６００ｍｇの褐色粘性油状物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
[0578]ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記で調製した粗油状物の撹拌溶液に、ＤＭＰ（３０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、３８ｍｇのＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルム−アミド）−２−オキソブタンアミドを無色油状物（純度９７％、１６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85-0.98 (m, 2H), 1.07-1.25 (m, 3H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.62-1.76 (m, 5H), 3.05-3.21 (m, 5H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74-6.86 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 5H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 97% (UV), Rt= 3.43分, m/z (ESI+)= 331.2 [M+H]+
方法Ｂ：ＨＡＴＵカップリング、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体を使用する酸化
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１７７）
[0579]ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（８６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２４８、純度９５％、２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５分間撹拌し、氷浴中で冷却し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の三酸化硫黄−ピリジン錯体（２６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を４５分間冷却しながら、次いで室温で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで三酸化硫黄ピリジン錯体（２６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（２６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。三酸化硫黄ピリジン錯体（２６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１．５時間続けた。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗色油状物を得、これを分取ＬＣ（高ｐＨ、標準溶出法）により精製した。次いで、物質を２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ上に装填し、ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ中１０％７Ｎメタノール性アンモニアで溶出した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮して、２７ｍｇのＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド］−２−オキソブタンアミドを黄色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-1.00 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 3H), 1.38-1.48 (m, 3H), 1.50-1.76 (m, 6H), 1.90-2.27 (m, 6H), 2.83-3.39 (m, 7H), 4.15-5.37 (m, 1H), 6.73-7.00 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 4.25分, m/z (ESI+)= 312.3 [M+H]+
[0580]さらなる化合物（ＦＰ２０５〜ＦＰ２１４）を一般スキーム１５により合成した。これらの化合物は追加の化合物セクションに記載する。
ジヒドロオキサゾール経路：最終生成物（ＦＰ１７８〜１８４）の合成
一般スキーム１６：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１６）：ジヒドロオキサゾール形成
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８７）
[0581]ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０、２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、ベンゾニトリル（０．６６ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、続いてエトキシエタン−トリフルオロボラン（１：１、０．８１ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。混合物を１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、混合物を４５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、Ｔｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、７０．５ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色油状物（純度９２％、１９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21-0.31 (m, 2H), 0.49-0.60 (m, 2H), 0.95-1.06 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 5.12 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1410): 92% (UV), Rt= 0.97分, m/z (ESI+)= 259.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８８）
[0582]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１６）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色油状物（２８．２ｍｇ、純度１００％、１２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-0.99 (m, 2H), 1.11-1.26 (m, 4H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 4H), 3.11-3.25 (m, 2H), 4.70 (dq, J = 6.9, 10.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.13分, m/z (ESI+)= 301.5 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１６）：開環
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−２８９）
[0583]ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８７、純度９２％、７０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を密封管内にて８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を真空中にて４０℃で乾燥させて、６４．５ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミドをオフホワイトの固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度７８％、１４％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.10-0.22 (m, J = 5.0 Hz, 2H), 0.37-0.48 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.06-3.17 (m, 2H), 4.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 80% (UV), Rt= 0.77分, m/z (ESI+)= 277.5 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−２９０）
[0584]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム１６）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８８）から合成して、後処理後にオフホワイトの固体（５９．７ｍｇ、純度５８％、１４％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.78-0.98 (m, 2H), 0.99-1.27 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53-1.77 (m, 4H), 3.07-3.22 (m, 2H), 4.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.40-7.65 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 50% (UV), Rt= 0.93分 (二重ピーク), m/z (ESI+)= 319.4 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム１６）：酸化
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（ＦＰ１７８）
[0585]ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−２８９、１Ｈ ＮＭＲによる純度７８％、６４．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。ＤＭＰ（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて水中での摩砕により精製した。得られた固体を真空中で１８時間乾燥させて、４５．１ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミドをオフホワイトの固体（純度９７％、６８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-1.02 (m, 2H), 1.10-1.29 (m, 3H), 1.51 (dt, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69 (dd, J = 11.0, 27.9 Hz, 5H), 3.11-3.24 (m, 2H), 5.47 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77-7.85 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 97% (UV), Rt= 3.75分, m/z (ESI+)= 275.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（ＦＰ１７９）
[0586]表題化合物は、一般手順３（一般スキーム２）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−２９０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてアセトニトリル中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（１３．３ｍｇ、純度１００％、４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.26 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19 (ddd, J = 2.5, 5.9, 7.9 Hz, 2H), 5.50 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.58分, m/z (ESI+)= 317.3 [M+H]+
一般スキーム１７：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１７）：エポキシ化
エチル３−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（Ｉ−２９１）
[0587]ＤＣＭ中のエチル（２Ｅ）−ブタ−２−エノエート（５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％、１１．８８ｇ、４８．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を４０℃で１８時間撹拌し、濾過し、ｍ−クロロ安息香酸を冷ＤＣＭで洗浄した。濾液を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１．７９ｇのエチル３−メチルオキシラン−２−カルボキシレートを淡黄色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、３１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.23 (qd, J = 1.9, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (qq, J = 7.1, 10.8 Hz, 2H).
エチル３−エチルオキシラン−２−カルボキシレート（Ｉ−２９２）
[0588]表題化合物は、室温にて１週間、一般手順１（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル（２Ｅ）−ペンタ−２−エノエートから合成して、ＥｔＯＡｃ中での摩砕後に橙色油状物（７．１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７４％、４７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57-1.75 (m, 2H), 3.14 (ddd, J = 1.9, 4.8, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.22 (qq, J = 7.1, 10.8 Hz, 2H).
エチル３−プロピルオキシラン−２−カルボキシレート（Ｉ−２９３）
[0589]表題化合物は、室温にて１週間、一般手順１（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル（２Ｅ）−ヘキサ−２−エノエートから合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）後に橙色油状物（１．８ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、１５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.60 (m, 4H), 3.08 (ddd, J = 1.9, 4.8, 6.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 61% (UV), Rt= 0.96分, m/z (ESI+)= 159.5 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１７）：ジヒドロオキサゾール形成
エチル４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２９４）
[0590]ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル３−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（Ｉ−２９１）（１．０９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、ベンゾニトリル（４．２９ｍＬ、４１．８８ｍｍｏｌ）、続いてエトキシエタン−トリフルオロボラン（１：１、５．３ｍＬ、４１．８８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。反応物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、９６１ｍｇのエチル４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレートを粘性薄黄色油状物（純度９６％、４７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.29-1.36 (m, 6H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.71 (dq, J = 6.9, 10.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 1.10分, m/z (ESI+)= 234.1 [M+H]+
エチル４−エチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２９５）
[0591]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル３−エチルオキシラン−２−カルボキシレート（Ｉ−２９２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色油状物（４４８ｍｇ、純度９５％、５０％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.39-1.83 (m, 2H), 4.17-4.34 (m, 2H), 4.37-4.55 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 7.34-7.57 (m, 3H), 7.91-8.06 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 1.17分, m/z (ESI+)= 248.2 [M+H]+
エチル２−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２９６）
[0592]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル３−プロピルオキシラン−２−カルボキシレート（Ｉ−２９３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（５１８ｍｇ、純度９２％、５８％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-1.03 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.43-1.78 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 4.46-4.59 (m, 1H), 5.10 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 7.34-7.56 (m, 3H), 7.95-8.02 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 92% (UV), Rt= 1.24分, m/z (ESI+)= 262.2 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム１７）：開環
エチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタノエート（Ｉ−２９７）
[0593]ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２９４、９６１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を密封管内にて７０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、９５０ｍｇのエチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタノエートを無色粘性油状物として得、これは終夜静置すると固化した（純度９６％、９２％）。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.16 (m, 6H), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.80-0.95分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 252.2 [M+H]+
エチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ペンタノエート（Ｉ−２９８）
[0594]表題化合物は、一般手順３（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル４−エチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２９５）から合成して、後処理後にオフホワイトの固体（４４３ｍｇ、純度９４％、９１％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39-1.76 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 4.22-4.40 (m, 3H), 4.44-4.60 (m, 1H), 6.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.59 (m, 3H), 7.75-7.85 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 0.84-0.96分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 266.5 [M+H]+
エチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ヘキサノエート（Ｉ−２９９）
[0595]表題化合物は、手順３（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル２−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２９６）から合成して、後処理後にオフホワイトの固体（４４７ｍｇ、純度９９％、８７％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20-1.69 (m, 8H), 4.28 (td, J = 1.3, 7.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.60 (tt, J = 3.2, 10.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37-7.61 (m, 3H), 7.72-7.90 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 12% (UV), Rt= 0.88-1.00分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 280.5 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１７）：アミド形成
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−３００）
[0596]ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−シクロペンチルメタンアミン塩酸塩（１：１、１２１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３［１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−トリメチルアルミニウム］（１：２）、２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ］を添加した。反応物を密封管内にて４０℃で１時間加熱し、エチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルム−アミド）ブタノエート（Ｉ−２９７、１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下添加した。形成された沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（４ｍＬ）で洗浄した。二相濾液をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通過させ、水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層および沈殿物を合わせ、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、１６５ｍｇのＮ−（シクロペンチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルム−アミド）ブタンアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、９４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12-1.22 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 6H), 2.04 (七重線, J = 7.6 Hz, 1H), 2.92-3.13 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 3.5, 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.00分, m/z (ESI+)= 305.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−３０１）
[0597]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルム−アミド）ブタノエート（Ｉ−２９７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中１０〜１００％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１４９ｍｇ、純度１００％、９０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.43 (dt, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 3.13 (ddt, J = 6.4, 12.9, 66.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 5.74 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+) 291.2 [M+H]+
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−３０２）
[0598]表題化合物は、ＤＡＢＣＯを添加することなく一般手順４（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルム−アミド）ブタノエート（Ｉ−２９７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１６０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.84 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68-1.79 (m, 1H), 2.82-3.04 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 1H), 4.31-4.43 (m, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 279.2 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ペンタンアミド（Ｉ−３０３）
[0599]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）−ペンタノエート（Ｉ−２９８）から合成して、Ｅｔ２ＯおよびＤＣＭによる摩砕に続いてオフホワイトの粉末（１３５ｇ、純度９７％、６３％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.32-0.55 (m, 2H), 0.64-0.79 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.76-2.06 (m, 2H), 2.59-2.76 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.37-7.61 (m, 3H), 7.66-7.85 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 277.1 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ヘキサンアミド（Ｉ−３０４）
[0600]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１７）と同様の様式でエチル２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルム−アミド）ヘキサノエート（Ｉ−２９９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％４／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１３７ｍｇ、純度９７％、５２％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.25-0.58 (m, 2H), 0.67-0.84 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.54 (m, 2H), 1.68-1.85 (m, 1H), 1.89-2.10 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 1H), 4.12-4.32 (m, 2H), 5.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.39-7.61 (m, 3H), 7.69-7.86 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.97分, m/z (ESI+)= 291.2 [M+H]+
一般手順５（一般スキーム１７）：酸化
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（ＦＰ１８０）
[0601]０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（シクロペンチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニル−ホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−３００、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＭＰ（１５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、６０時間撹拌した。ＤＭＰ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、形成された白色沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で洗浄した。二相濾液を分離し、水層をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗残留物を得、これを４：１：５ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、３５．１ｍｇのＮ−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミドをオフホワイトの粉末（純度１００％、３５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.16-1.28 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 4H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.09 (七重線, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23-3.32 (m, 2H), 4.28 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.28分, m/z (ESI+)= 303.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（ＦＰ１８１）
[0602]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１７）と同様の様式でＮ−（シクロブチルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−３０１）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（２３．５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、２２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H H2Oに隠れている), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.52 (七重線, J = 7.6 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 5.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.06分, m/z (ESI+)= 289.3 [M+H]+
Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（ＦＰ１８２）
[0603]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１７）と同様の様式で２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド（Ｉ−３０２）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１８ｍｇ、純度１００％、９９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (dd, J = 0.9, 6.7 Hz, 6H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.47 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.92分, m/z (ESI+)= 277.2 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ペンタンアミド（ＦＰ１８３）
[0604]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１７）と同様の様式でＮ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−３−（フェニル−ホルムアミド）ペンタンアミド（Ｉ−３０３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（９．３ｍｇ、純度９９％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.56-0.66 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.79-1.93 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 5.37-5.45 (m, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.31分, m/z (ESI+)= 275.1 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−オキソ−３−（フェニルホルムアミド）ヘキサンアミド（ＦＰ１８４）
[0605]表題化合物は、１：１ ＤＣＭ／１，２−ＤＣＥ中にて一般手順５（一般スキーム１７）と同様の様式でＮ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−３−（フェニルホルムアミド）ヘキサンアミド（Ｉ−３０４）から合成して、濾過ならびに水およびＤＣＭ中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（４１．３ｍｇ、純度９９％、３１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.61 (m, 2H), 0.62-0.70 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.65 (dtd, J = 4.8, 9.5, 13.8 Hz, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 5.14 (ddd, J = 4.0, 6.7, 10.4 Hz,1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.63分, m/z (ESI+)= 289.1 [M+H]+
オゾン分解経路：最終生成物（ＦＰ１８５〜１８６）の合成
一般スキーム１８：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１８）：置換
メチル２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］プロパノエート（Ｉ−３０５）
[0606]０℃で乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（２ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６９７ｍｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモプロパン酸メチル（３．２ｍＬ、２９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に到達させ、１８時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３×７５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２．５４ｇのメチル２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］プロパノエートを黄色油状物（純度８３％、６９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.03-1.60 (m, 3H), 3.72-3.78 (m, 3H), 3.80-3.86 (m, 3H), 4.06-5.19 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 83% (UV), Rt= 1.00分, m/z (ESI+)= 252.1 [M+H]+
メチル２−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパノエート（Ｉ−３０６）
[0607]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１８）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色自由流動性油状物（１．６３ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.39 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74-1.87 (m, 4H), 1.76-1.81 (m, 3H), 2.35-2.48 (m, 2H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.20 (q, J = 7.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 60% (UV), Rt= 0.76分, m/z (ESI+)= 186.3 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１８）：鹸化
２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］プロパン酸（Ｉ−３０７）
[0608]１：１：１ ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］プロパノエート（Ｉ−３０５、５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム水和物（１６４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌し、次いで真空中で２ｍＬに濃縮した。残留溶液を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ１〜２に酸性化した。水層を１：１ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４３９ｍｇの２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］プロパン酸をオフホワイトの固体（純度９７％、９２％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.16-1.31 (m, 3H), 1.82-1.91 (m, 3H), 3.79-3.92 (m, 3H), 4.70-4.85 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.90分, m/z (ESI+)= 238.0 [M+H]+
２−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸（Ｉ−３０８）
[0609]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム１８）と同様の様式でメチル２−（２−オキソピペリジン−１−イル）−プロパノエート（Ｉ−３０６）から合成して、後処理後に無色ゴム状物（１．０１ｇ、純度１００％、６７％）として得た。粗物質を精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57-1.88 (m, 4H), 2.28-2.51 (m, 2H), 3.14-3.45 (m, 2H), 4.87 (q, J = 7.2 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.62分, m/z (ESI+)= 172.3 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム１８）：イリド形成
Ｎ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（Ｉ−３０９）
[0610]０℃で乾燥９／１ ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］−プロパン酸（Ｉ−３０７、４３５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９５８μＬ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳＮＡＰ Ｃ１８ ＫＰ−ＨＳカートリッジ、水中０〜１００％ＡＣＮ勾配）により精製して、１９６ｍｇのＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミドを褐色油状物（純度８９％、２１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80-0.97 (m, 12H), 1.31-1.56 (m, 12H), 1.66 (s, 3H), 1.93-2.09 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.33 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 89% (UV), Rt= 1.27分, m/z (ESI+)= 461.6 [M+H]+
３−オキソ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ペンタンニトリル（Ｉ−３１０）
[0611]表題化合物は、一般手順３（一般スキーム１８）と同様の様式で２−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸（Ｉ−３０８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に褐色油状物（１．１５ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-0.95 (m, 9H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.56 (m, 12H), 1.73-1.91 (m, 4H), 2.01-2.16 (m, 6H), 2.34-2.51 (m, 2H), 3.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 67% (UV), Rt= 1.13分, m/z (ESI+)= 395.6 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１８）：オゾン分解
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１８５）
[0612]オゾン（オゾン発生器）を、−７８℃で１５分間、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ブタン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（Ｉ−３０９、純度８９％、１９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に通過させた。溶液を窒素で１５分間パージし、１−（３−クロロフェニル）メタンアミン（５６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、−７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、真空中で濃縮して、油状物を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２８．２ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）アセトアミド］−２−オキソブタンアミドを粘性黄色油状物（純度９７％、１９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.02-1.41 (m, 3H), 1.71-1.78 (m, 3H), 3.83-3.86 (m, 3H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.34-5.49 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 4H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.39-7.88 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 97% (UV), Rt= 4.24分, m/z (ESI+)= 389.0/391.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）ブタンアミド（ＦＰ１８６）
[0613]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１８）と同様の様式で３−オキソ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）ペンタンニトリル（Ｉ−３１０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色油状物（２２ｍｇ、純度９６％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87-0.98 (m, 2H), 1.09-1.26 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.21-2.36 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H).
LC-MS (MET-uHPLC-AB-101): 96% (UV), Rt= 2.84分, m/z (ESI+)= 295.2 [M+H]+
スルホンアミド類への経路：最終生成物（ＦＰ１８７〜１９１）の合成
一般スキーム１９：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１９）：スルホンアミド形成
３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３１１）
[0614]ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−ブタンアミド（Ｉ−２５０、１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（７３μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して濾過した。水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｔｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通過させ、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２ｍＬ）から再結晶した。形成された白色沈殿物を濾別し、ヘプタン（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１０６ｍｇの３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミドをオフホワイトの固体（純度９２％、５４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (m, 2H), 0.27-0.38 (m, 2H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83-0.95 (m, 1H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 2.7, 5.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55-7.67 (m, 4H), 7.75-7.86 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 92% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 313.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３１２）
[0615]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、濾過後にオフホワイトの固体（２３０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８４％、６８％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.15-0.18 (m, 2H), 0.35-0.39 (m, 2H), 0.87-0.98 (m, 4H), 2.92-2.99 (m, 2H), 3.73 (td, J = 2.8, 7.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 5.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 327.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３１３）
[0616]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、濾過後にオフホワイトの固体（１５０ｍｇ、純度９７％、３８％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.18 (m, 2H), 0.27-0.37 (m, 2H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84-0.92 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.89 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (pd, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 2.7, 5.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.97分, m/z (ESI+)= 327.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゼンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３１４）
[0617]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、濾過後にオフホワイトの固体（１８０ｍｇ、純度９７％、４６％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.17 (m, 2H), 0.27-0.38 (m, 2H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85-0.92 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 5.78-5.95 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.95分, m/z (ESI+)= 327.4 [M+H]+
３−（２−クロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３１５）
[0618]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１６０ｍｇ、純度８５％、４７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ-0.05-0.06 (m, 2H), 0.22-0.32 (m, 2H), 0.61-0.77 (m, 4H), 2.83-3.01 (m, 2H), 3.57-3.71 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 2.8, 5.2 Hz, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 5.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 85% (UV), Rt= 1.00分, m/z (ESI+)= 345.2/347.2 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１９）：酸化
方法Ａ：０℃でのＤＭＰの添加
３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１８７）
[0619]ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３１１、純度９２％、１０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＭＰ（１５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、二相混合物をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通して分離した。水層をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残留物を４：１：１ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）に溶解し、２回濾過し、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、３０ｍｇの３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−２−オキソブタンアミドをオフホワイトの粉末（純度９８％、３１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.15-0.28 (m, 2H), 0.48-0.62 (m, 2H), 0.86-0.98 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.03-3.15 (m, 2H), 4.79 (dq, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 3.81分, m/z (ESI+)= 311.2 [M+H]+
方法Ｂ：室温でのＤＭＰの添加
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（ＦＰ１８８）
[0620]ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメタンスルホンアミド）ブタン−アミド（Ｉ−３１２、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（２３９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、７８ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（フェニルメタンスルホンアミド）ブタンアミドをオフホワイトの固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.31 (m, 2H), 0.54-0.64 (m, 2H), 0.92-1.05 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.60 (dq, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H).
LC-MS (METCR1600): 94% (UV), Rt= 3.95分, m/z (ESI+)= 325.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１８９）
[0621]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３１３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.28 (m, 2H), 0.51-0.60 (m, 2H), 0.86-0.99 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.03-3.16 (m, 2H), 4.76 (dq, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.65-6.85 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.68-7.77 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 93% (UV), Rt= 4.13分, m/z (ESI+)= 325.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メチルベンゼンスルホンアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１９０）
[0622]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゼンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３１４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（１０ｍｇ、純度１００％、９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.24 (m, 2H), 0.51-0.57 (m, 2H), 0.87-0.98 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 2H), 4.70 (dq, J = 7.2, 9.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74-6.88 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.43 (td, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.17分, m/z (ESI+)= 325.2 [M+H]+
３−（２−クロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１９１）
[0623]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式で３−（２−クロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３１５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製、次いでヘプタン中での摩砕および濾液の濃縮後に黄色粘性油状物（１１ｍｇ、純度９５％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.17 (m, 2H), 0.35-0.40 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H), 4.77-4.88 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.44-8.52 (m, 1H), 8.75-8.84 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 95% (UV), Rt= 1.49分, m/z (ESI+)= 344.9/346.9 [M+H]+
一般スキーム４に記載した方法を使用して合成した化合物（ＦＰ１９２からＦＰ１９４）
一般手順２（一般スキーム４）：位置選択的エポキシド開環
方法Ｃ：チタン（ＩＶ）イソプロポキシドなしでのエポキシド開環
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３１６）
[0624]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、２：１ Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン中での摩砕、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ勾配）、次いで１：１ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中での摩砕、続いて逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（２９３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、６２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.13-0.23 (m, 2H), 0.33-0.42 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 5H), 2.91-3.03 (m, J = 6.3 Hz, 3H), 3.08-3.17 (m, 2H), 4.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.69分, m/z (ESI+)= 291.5 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−３１７）
[0625]表題化合物は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎマイクロ波中、１１５℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、次いでＴＢＭＥ中０〜６０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色ゴム状の固体（８６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、１１％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.70-1.04 (m, 2H), 1.04-1.41 (m, 4H), 1.45-1.78 (m, 8H), 2.85-3.01 (m, 1H), 3.05-3.28 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.97-5.31 (m, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 6.16-6.30 (m, 1H), 6.88-7.06 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.84分, m/z (ESI+)= 308.4 [M+H]+
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−３１８）
[0626]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−２２４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（５５８ｍｇ、純度１００％、６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.26 (m, 2H), 0.45-0.56 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 6H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.72分, m/z (ESI+)= 249.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミド（Ｉ−３１９）
[0627]表題化合物は、７０℃にて方法Ｃ、一般手順２（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３０）から合成して、４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（４９４ｍｇ、純度１００％、６８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.12 - 0.18 (m, 2H), 0.30 - 0.42 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 - 1.01 (m, 1H), 1.08 - 1.19 (m, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 3H), 2.38 - 2.44 (m, 2H), 2.80 - 2.87 (m, 1H), 2.96 (dp, J = 6.9, 21.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (ELS), Rt= 0.40-0.70分, m/z (ESI+)= 271.2 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム４）：Ｎ−ホルミル化
方法Ｃ：混合無水物の前形成
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３２０）
[0628]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３１６）から合成して、ＤＣＭ中での摩砕による精製、続いて順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）による濾液の精製後に無色ゴム状物（８０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、２０％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.04-0.30 (m, 2H), 0.38-0.60 (m, 2H), 0.82-1.06 (m, 1H), 1.12-1.35 (m, 3H), 1.66-2.00 (m, 6H), 2.01-2.32 (m, 3H), 3.00-3.22 (m, 2H), 3.40-3.59 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.05-8.39(m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 1.35-1.60分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 319.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ホルムアミド］ブタン−アミド（Ｉ−３２１）
[0629]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］ブタンアミド（Ｉ−３１７）から合成して、精製後にオフホワイトの粉末（６０ｍｇ、純度６８％、５６％）として得、さらに精製することなくステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.69-0.82 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 4H), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 4H), 1.58-1.60 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 2H), 6.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.41-8.52 (m, 1H), 9.84-9.93 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 68% (UV), Rt= 0.99分, m/z (ESI+)= 336.2 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−３２２）
[0630]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順３（一般スキーム４）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−３１８）から合成して、１：１ ＴＢＭＥ／ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（５９０ｍｇ、純度９４％、９０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.27 (m, 2H), 0.46-0.57 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.62-4.24 (m, 3H), 4.42-4.59 (m, 2H), 4.60-5.49 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 3H), 8.20-8.35 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 0.90-1.00分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 277.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム４）：酸化
方法Ａ：
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ホルムアミド］ブタン−アミド（ＦＰ１９２）
[0631]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−３２１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色粘性油状物（１１ｍｇ、純度１００％、２７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80-1.02 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 4H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 5H), 3.13-3.26 (m, 2H), 5.96-6.12 (m, 1H), 6.45-8.90 (m, 6H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.35分, m/z (ESI)+= 334.4 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソプロパンアミド（ＦＰ１９３）
[0632]表題化合物は、方法Ａ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−３２２）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、酸性法、標準溶出法）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色粘性油状物（１５ｍｇ、純度９５％、１８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.29 (m, 2H), 0.48-0.60 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.80-7.01 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 3H), 8.10-8.43 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 95% (UV), Rt= 2.05-2.50分, m/z (ESI+)= 275.2 [M+H]+
方法Ｂ：０℃でのＤＭＰの添加
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１９４）
[0633]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順４（一般スキーム４）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３２０）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色ゴム状物（３０ｍｇ、純度９６％、４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.29 (m, 2H), 0.48-0.60 (m, 2H), 0.91-1.03 (m, 1H), 1.42-2.55 (m, 11H), 3.01- 5.24 (m, 4H), 6.69-7.05 (m, 1H), 8.05-8.25 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 96% (UV), Rt= 2.77分, m/z (ESI)+= 317.1 [M+H]+
硫黄イリド形成を経由する経路：最終生成物（ＦＰ１９５〜ＦＰ２０１）の合成
[0634]以下の化合物は、スキーム１１ａに記載した通りスキーム１１の修正を使用して合成した。
一般スキーム１１ａ
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１１ａ）：還元的アミノ化
メチル２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタノエート（Ｉ−３２３）
[0635]１，２−ＤＣＥ（４０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（２．０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＳＴＡＢ（３．０３ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ（６等分で）添加し、次いで反応物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で乾燥させて、粗生成物を得、これを順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、８７９ｍｇのメチル２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタノエートを黄色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８６％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89-0.99 (m, 6H), 1.88-1.96 (m, 1H), 3.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70-3.74 (m, 3H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.71分, m/z (ESI+ )= 222.3[M+H]+
メチル２−（ベンジルアミノ）−４−メチルペンタノエート（Ｉ−３２４）
[0636]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色自由流動性油状物（１．３９ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８６％、４６％）として得た。
[0637] 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.81 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 0.80分, m/z (ESI+)= 236.2 [M+H]+
エチル２−（ベンジルアミノ）−３−シクロブチルプロパノエート（Ｉ−３２５）
[0638]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色自由流動性油状物（９１９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８２％、４９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.26-1.32 (m, 3H), 1.49 (s, 1H), 1.61-1.91 (m, 5H), 1.93-2.11 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 1H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 84% (UV), Rt= 0.85分, m/z (ESI+)= 262.6 [M+H]+
メチル２−（ベンジルアミノ）プロパノエート（Ｉ−３２６）
[0639]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色自由流動性油状物（１．９９ｇ、純度９４％、５４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.15-7.31 (m, 5H).
LC-MS (METCR0990): 95% (UV), Rt= 1.58分, m/z (ESI+)= 194.2 [M+H]+
一般手順２ａ（一般スキーム１１ａ）：Ｎ−ホルミル化
一般手順２（一般スキーム１１）に記載した通りの方法
メチル２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）プロパノエート（Ｉ−３２７）
[0640]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム１１）と同様の様式でメチル２−（ベンジルアミノ）プロパノエート（Ｉ−３２６）から合成して、黄色自由流動性油状物（２．３０ｇ、純度９３％、１００％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.48 (m, 3H), 3.53-3.64 (m, 3H), 4.09-4.72 (m, 3H), 7.22-7.39 (m, 5H), 8.25-8.39 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.95分, m/z (ESI+)= 222.2 [M+H]+
一般手順３ａ（一般スキーム１１ａ）：加水分解
一般手順３（一般スキーム１１）に記載した通りの方法：
２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）プロパン酸（Ｉ−３２８）
[0641]表題化合物は、一般手順３（一般スキーム１１）と同様の様式でメチル２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）プロパノエート（Ｉ−３２７）から合成して、黄色粘性油状物（２．０５ｇ、純度９３％、９５％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32-1.47 (m, 3H), 4.11-4.46 (m, 1H), 4.46-4.72 (m, 2H), 7.22-7.40 (m, 5H), 8.23-8.41 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.85分, m/z (ESI+)= 208.2 [M+H]+
一般手順２ｂ（一般スキーム１１ａ）：加水分解
２−（ベンジルアミノ）−４−メチルペンタン酸（Ｉ−３２９）
[0642]１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解したメチル２−（ベンジルアミノ）−４−メチルペンタノエート（Ｉ−３２４）（純度８６％、１．３９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＫＨＳＯ４を使用してｐＨ約７に中和し、１：１ ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体残留物をＤＣＭともに超音波処理し、濾過し、得られたケーキをＤＣＭで洗浄し、次いで吸引下で乾燥させて、９３１ｍｇの２−（ベンジルアミノ）−４−メチルペンタン酸（Ｉ−３２９）をオフホワイトの粉末（１Ｈ ＮＭＲによる純度９６％、収率８０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35-1.49 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 1.72-1.84 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.72分, m/z (ESI+)= 222.3 [M+H]+
２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタン酸（Ｉ−３３０）
[0643]表題化合物は、方法一般手順２ｂ（一般スキーム１１ａ）と同様の様式でメチル２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタノエート（Ｉ−３２３）から合成して、ＤＣＭ中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（３４１ｍｇ、純度１００％、４８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.93 (m, 6H), 1.82-1.96 (m, 1H), 2.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.52分, m/z (ESI+)= 208.3 [M+H]+
２−（ベンジルアミノ）−３−シクロブチルプロパン酸（Ｉ−３３１）
[0644]表題化合物は、一般手順２ｂ（一般スキーム１１ａ）と同様の様式でエチル２−（ベンジルアミノ）−３−シクロブチル−プロパノエート（Ｉ−３２５）から合成して、水およびＤＣＭ中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（４６６ｍｇ、純度１００％、６９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.84 (m, 6H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.89-2.93 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.76分, m/z (ESI+)= 234.1 [M+H]+
一般手順３ｂ（一般スキーム１１ａ）：Ｎ−ホルミル化
２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−メチルペンタン酸（Ｉ−３３２）
[0645]無水酢酸（０．９９ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）に、ギ酸（０．５１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を５０℃で０．５時間加熱し、室温に冷却した。溶液を乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）で希釈し、氷浴中で０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２−（ベンジルアミノ）−４−メチルペンタン酸（Ｉ−３２９）（９６％、９３１ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１８時間静置し、次いで水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：４）と共沸させて、１．０４ｇの２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−メチルペンタン酸（Ｉ−３３２）を淡黄色粘性油状物（純度９６％、９９％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.67-0.86 (m, 6H), 1.35-1.51 (m, 1H), 1.59-1.89 (m, 2H), 4.00-4.63 (m, 3H), 7.23-7.40 (m, 5H), 8.30-8.38 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 250.1 [M+H]+
２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−メチルブタン酸（Ｉ−３３３）
[0646]表題化合物は、一般手順３ｂ（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタン酸（Ｉ−３３０）から合成して、無色粘性油状物（３９２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９６％、９７％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.74-0.86 (m, 3H), 0.91-1.06 (m, 3H), 2.23-2.62 (m, 1H), 3.47-3.96 (m, 1H), 4.37-4.52 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 1H), 8.27-8.45 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.96分, m/z (ESI+)= 236.1 [M+H]+
２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−シクロブチルプロパン酸（Ｉ−３３４）
[0647]表題化合物は、一般手順３ｂ（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（ベンジルアミノ）−３−シクロブチル−プロパン酸（Ｉ−３３１）から合成して、無色粘性油状物（５６９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９８％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.21-1.59 (m, 3H), 1.69-2.28 (m, 7H), 3.81-4.23 (m, 1H), 4.36-4.68 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 5H), 8.27-8.35 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 262.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１１ａ）：イリドカップリング
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−シアノ−５−メチル−２−オキソ−１−（１λ４−チオラン−１−イリデン）ヘキサン−３−イル］ホルムアミド（Ｉ−３３５）
[0648]ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−メチルペンタン酸（Ｉ−３３２）（９６％、１．０４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（シアノメチル）チオラン−１−イウムブロミド（９０％、１．２０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１４／１５４８２９に概説された手順により合成した）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、続いて室温で１８時間静置した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｔｅｌｏｓ（Ｒ）疎水性フリットに通して濾過した。保持された水性物をＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、有機濾液を真空中で濃縮した。粗物質を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１．５９ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−｛１−シアノ−５−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｅ）−１λ４−チオラン−１−イリデン］ヘキサン−３−イル｝ホルムアミド（Ｉ−３３５）を淡黄色粘性油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８９％、９８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.74-0.90 (m, 6H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.90-3.23 (m, 4H), 4.34-5.28 (m, 3H), 7.18-7.35 (m, 5H), 8.29-8.51 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.99分, m/z (ESI+)= 359.1 [M+H]+
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−シアノ−４−メチル−２−オキソ−１−（１λ４−チオラン−１−イリデン）ペンタン−３−イル］ホルムアミド（Ｉ−３３６）
[0649]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−メチルブタン酸（Ｉ−３３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（５９５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、８６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.32-2.50 (m, 3H), 2.76-2.95 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 8.48 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 345.1 [M+H]+
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−シアノ−１−シクロブチル−３−オキソ−４−（１λ４−チオラン−１−イリデン）ブタン−２−イル］ホルムアミド（Ｉ−３３７）
[0650]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−３−シクロブチルプロパン酸（Ｉ−３３４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２．５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色粘性油状物（６５６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、８６％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.41-1.66 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 3H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.12-2.26 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.65 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 5H), 8.24-8.47 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 1.01分, m/z (ESI+)= 371.1 [M+H]+
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（１λ４−チオラン−１−イリデン）ブタン−２−イル］ホルムアミド（Ｉ−３３８）
[0651]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）プロパン酸（Ｉ−３２８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（２．８０ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８９％、８６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.18-1.50 (m, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.41-2.61 (m, 2H), 2.92-3.30 (m, 4H), 4.42-4.94 (m, 3H), 7.26 (s, 5H), 8.22-8.53 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.85分, m/z (ESI+)= 317.0 [M+H]+
一般手順５（一般スキーム１１ａ）：酸化
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−５−メチル−２−オキソヘキサン酸（Ｉ−３３９）
[0652]窒素下、２：１ ＴＨＦ：水（３ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−［１−シアノ−５−メチル−２−オキソ−１−（１λ４−チオラン−１−イリデン）ヘキサン−３−イル］ホルムアミド（Ｉ−３３５）（６００ｍｇ、純度８９％、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（１．０３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、水（１×５ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５３４ｍｇの３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−５−メチル−２−オキソヘキサン酸を無色油状物（Ｉ−３３９）（１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、９０％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.55-0.83 (m, 6H), 1.31-1.46 (m, 1H), 1.58-2.28 (m, 2H), 4.22-4.85 (m, 3H), 7.19-7.49 (m, 5H), 8.21-8.39 (m, 1H), 9.37 (s, 1H).
LC-MS (METCR1673): 85% (UV), Rt= 1.27分, m/z (ESI+)= 276.3 [M-H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−メチル−２−オキソペンタン酸（Ｉ−３４０）
[0653]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１１ａ）と同様の様式でＮ−ベンジル−Ｎ−［１−シアノ−４−メチル−２−オキソ−１−（１λ４−チオラン−１−イリデン）ペンタン−３−イル］ホルムアミド（Ｉ−３３６）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の後処理後に黄色粘性油状物（１６５ｍｇ、純度５３％、７２％）を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.78-1.03 (m, 6H), 2.34-2.47 (m, 1H), 4.07-4.75 (m, 3H), 7.18-7.42 (m, 5H), 8.19-8.50 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 53% (UV), Rt= 1.09分, m/z (ESI+)= 264.0 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−シクロブチル−２−オキソブタン酸（Ｉ−３４１）
[0654]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１１ａ）と同様の様式でＮ−ベンジル−Ｎ−［４−シアノ−１−シクロブチル−３−オキソ−４−（１λ４−チオラン−１−イリデン）ブタン−２−イル］ホルムアミド（Ｉ−３３７）から合成して、無色粘性油状物（２８４ｍｇ、純度７２％、８４％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.97 (m, 9H), 4.11-4.70 (m, 3H), 7.17-7.53 (m, 5H), 8.26-8.34 (m, 1H).
LC-MS (METCR0990): 72% (UV), Rt= 1.29分, m/z (ESI-)= 288.3 [M-H]-
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−オキソブタン酸（Ｉ−３４２）
[0655]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１１ａ）と同様の様式でＮ−ベンジル−Ｎ−［４−シアノ−３−オキソ−４−（１λ４−チオラン−１−イリデン）ブタン−２−イル］ホルムアミド（Ｉ−３３８）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の後処理後に黄色粘性油状物（７７２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度４６％、６７％）を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.32 (m, 3H), 4.15-5.04 (m, 3H), 7.17-7.51 (m, 5H), 8.24-8.41 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 81% (UV), Rt= 0.70-0.90分, m/z (ESI+)= 236.1 [M+H]+
一般手順６（一般スキーム１１ａ）：アミド形成
方法Ａ：Ｔ３Ｐカップリング
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ，５−ジメチル−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ１９５）
[0656]ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−５−メチル−２−オキソヘキサン酸（Ｉ−３３９）（７０％、２６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％、８０２μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４６μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミン塩酸塩（１１４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジ、酸性ｐＨ、水＋０．１％ギ酸中１０〜６０％アセトニトリル勾配で溶出すること以外は標準溶出法の通り）により精製した。関連画分を合わせ、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分をＴｅｌｏｓ（登録商標）疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮して、２８ｍｇの３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ，５−ジメチル−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ１９５）を黄色ゴム状物（純度９８％、１４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.54-0.86 (m, 6H), 1.17-2.09 (m, 3H), 2.70-2.87 (m, 3H), 4.20-5.10 (m, 3H), 6.28-6.74 (m, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H), 8.19-8.44 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 98% (UV), Rt= 3.70分, m/z (ESI+)= 291.0 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−シクロブチル−Ｎ−メチル−２−オキソブタンアミド（ＦＰ１９６）
[0657]表題化合物は、方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−シクロブチル−２−オキソブタン酸（Ｉ−３４１）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジ、酸性ｐＨ、水＋０．１％ギ酸中１０〜６０％アセトニトリル勾配）で溶出すること以外は標準溶出法の通り による精製後にオフホワイトのゴム状物（９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.15-2.25 (m, 9H), 2.66-2.86 (m, 3H), 4.07-4.94 (m, 3H), 6.24-6.75 (m, 1H), 7.16-7.43 (m, 5H), 8.15-8.41 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 93% (UV), Rt= 3.79分, m/z (ESI+)= 303.1 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ，４−ジメチル−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ１９７）
[0658]表題化合物は、方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−メチル−２−オキソペンタン酸（Ｉ−３４０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１７ｍｇ、純度１００％、１３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.81-1.00 (m, 6H), 2.38-2.55 (m, 1H), 2.67-2.86 (m, 3H), 4.02-4.99 (m, 3H), 6.12 - 6.59 (m, 1H), 7.21-7.43 (m, 5H), 8.28-8.58 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.70分, m/z (ESI+)= 277.3 [M+H]+
方法Ｂ：混合無水物法
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−メチル−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ１９８）
[0659]ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−メチル−２−オキソペンタン酸（Ｉ−３４０）（純度５３％、１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化アセチル（５０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗中間体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（０．７１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、３５ｍｇの３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−４−メチル−２−オキソペンタンアミドを黄色粘性油状物（純度９８％、３９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.81-0.97 (m, 6H), 2.33-2.52 (m, 1H), 4.12-4.84 (m, 3H), 5.36-5.57 (m, 1H), 6.13-6.55 (m, 1H), 7.19-7.42 (m, 5H), 8.21-8.52 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 98% (UV), Rt= 3.33分, m/z (ESI+)= 263.2 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−５−メチル−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ１９９）
[0660]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順６（一般スキーム１１）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−５−メチル−２−オキソヘキサン酸（Ｉ−３３９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトのゴム状物（７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.57-0.86 (m, 6H), 1.18-1.41 (m, 1H), 1.46-2.09 (m, 2H), 4.27-5.10 (m, 3H), 5.32-5.50 (m, 1H), 6.26-6.63 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 8.19-8.45 (m, 1H).
LC-MS (METCR1416): 97% (UV), Rt= 3.54-3.58分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 277.1 [M+H]+
方法Ｃ：ＨＡＴＵカップリング
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２００）
[0661]ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−オキソブタン酸（Ｉ−３４２）（純度４６％、３８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０２μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−シクロペンチルメタンアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、２層を分離した。水層をＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、９８ｍｇの３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２００）を無色粘性油状物（純度９８％、収率４０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.08-1.45 (m, 5H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.92-2.12 (m, 1H), 3.00-3.29 (m, 2H), 4.26-5.17 (m, 3H), 6.32-6.87 (m, 1H), 7.18-7.43 (m, 5H), 8.13-8.45 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 98% (UV), Rt= 3.30分, m/z (ESI+)= 317.2 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２０１）
[0662]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順６（一般スキーム１１）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−オキソブタン酸（Ｉ−３４２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（２２ｍｇ、純度９７％、９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13-1.44 (m, 3H), 1.59-1.74 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.35-2.56 (m, 1H), 3.09-3.37 (m, 2H), 4.24-5.17 (m, 3H), 6.20-6.85 (m, 1H), 7.18-7.42 (m, 5H), 8.12-8.45 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.63-3.77分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 303.5 [M+H]+
オキソピロリジン類への経路：最終化合物（ＦＰ２０２〜ＦＰ２０４）の合成
[0663]以下の化合物は、スキーム１３ａに記載した通りスキーム１３の修正を使用して合成した。
一般スキーム１３ａ：
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム１３ａ）：グラブス触媒アルケン形成
エチル（４Ｅ）−５−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ペンタ−４−エノエート（Ｉ−３４３）
[0664]ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、（２００５）、１２７（４２）、１４９４２〜１４９４９に記載された方法により調製したＮ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エンアミド（１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、１．００ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびエチルペンタ−４−エノエート（１．０ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホベイダ−グラブス触媒、第２世代（１３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１．１５ｇのエチル（４Ｅ）−５−（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ペンタ−４−エノエートを灰色自由流動性油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、６０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.13-0.26 (m, 2H), 0.43-0.56 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39-2.54 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.55-5.70 (m, 1H), 5.82 (dt, J = 1.4, 15.2 Hz, 1H), 6.79 (dt, J = 6.5, 15.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 226.5 [M+H]+
メチル（５Ｅ）−６−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ヘキサ−５−エノエート（Ｉ−３４４）
[0665]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１３ａ）と同様の様式で、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、（２００５）、１２７（４２）、１４９４２〜１４９４９に記載された方法により調製したＮ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エンアミドおよびメチルヘキサ−５−エノエートから合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に灰色固体（１．２７ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、６６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.24 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 1H), 1.79 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (qd, J = 1.4, 7.3 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.50-5.61 (m, 1H), 5.79 (dt, J = 1.5, 15.3 Hz, 1H), 6.79 (dt, J = 6.9, 15.2 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 89% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 226.5 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１３ａ）：エポキシ化
[0666]一般方法２は、スキーム１３と同じである。
エチル３−｛３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］オキシラン−２−イル｝プロパノエート（Ｉ−３４５）
[0667]表題化合物は、１，２−ＤＣＥ中、５５℃にて、一般手順２（一般スキーム１３ａ）と同様の様式でエチル（４Ｅ）−５−［（シクロプロピルメチル）−カルバモイル］ペンタ−４−エノエート（Ｉ−３４３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色自由流動性油状物（４１１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、３６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.20 (m, 2H), 0.48-0.52 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.76-1.89 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02-3.15 (m, 3H), 3.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 62% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 242.1 [M+H]+
メチル４−｛３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］オキシラン−２−イル｝ブタノエート（Ｉ−３４６）
[0668]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム１３ａ）と同様の様式でメチル（５Ｅ）−６−［（シクロプロピルメチル）−カルバモイル］ヘキサ−５−エノエート（Ｉ−３４４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に１，２−ＤＣＥ中５５℃で黄色固体（４２３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、３３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.21 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.85-0.94 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 3H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 6.15-6.25 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 60% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 242.2 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム１３ｂ）：エポキシド開環および環化
[0669]一般方法３は、スキーム１３と同じである。
２−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−３４７）
[0670]表題化合物は、ＥｔＯＨ中、７０℃にて、一般手順３（一般スキーム１３ａ）と同様の様式でエチル３−｛３−［（シクロプロピルメチル）−カルバモイル］オキシラン−２−イル｝プロパノエート（Ｉ−３４５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１０７ｍｇ、純度９３％、４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.26 (m, 2H), 0.44-0.56 (m, 2H), 0.83-1.04 (m, 3H), 1.13-1.28 (m, 3H), 1.55-1.75 (m, 6H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.25-2.33 (m,1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 5.1, 13.9 Hz, 1H), 3.10-3.23 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 9.6, 13.9 Hz, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.96-5.65 (m, 1H), 7.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.97分, m/z (ESI+)= 309.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−３４８）
[0671]表題化合物は、ＥｔＯＨ中、７０℃にて、一般手順３（一般スキーム１３ａ）と同様の様式でエチル３−｛３−［（シクロプロピルメチル）−カルバモイル］オキシラン−２−イル｝プロパノエート（Ｉ−３４５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１１９ｍｇ、純度９６％、４８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.25 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H), 0.86-1.01 (m, 1H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.98分, m/z (ESI+)= 337.0/339.1 [M+H]+
２−（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−３４９）
[0672]表題化合物は、６０℃にて一般手順３（一般スキーム１３ａ）と同様の様式でメチル４−｛３−［（シクロプロピルメチル）−カルバモイル］オキシラン−２−イル｝ブタノエート（Ｉ−３４６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に褐色粘性油状物（３１８ｍｇ、純度５０％、３４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.24 (m, 2H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 1H), 1.40-1.57 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 2H), 2.19-2.36 (m, 1H), 2.39-2.54 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 69% (UV), Rt= 0.95分, m/z (ESI+)= 317.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム１３ｂ）：酸化
[0673]一般方法４は、スキーム１３と同じである。
２−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２０２）
[0674]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１３ａ）と同様の様式で２−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−３４７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（２２ｍｇ、純度１００％、２２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.23-0.30 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H), 0.85-1.04 (m, 3H), 1.11-1.24 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 3H), 1.67-1.74 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.29-2.52 (m, 3H), 2.54 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 9.0, 14.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 3.0, 10.0 Hz, 1H), 7.00-7.10 (br. s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 3.06分, m/z (ESI+)= 307.2 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２０３）
[0675]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１３ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−３４８）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（２８ｍｇ、純度９６％、２４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.28 (m, 2H), 0.54-0.61 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 3.07-3.19 (m, 2H), 3.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.87-6.97 (br. s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 96% (UV), Rt= 2.96分, m/z (ESI+)= 335.1/336.1 [M+H]+
２−（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２０４）
[0676]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１３ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−３４９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（６２ｍｇ、純度１００％、３９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.27 (m, 2H), 0.53-0.61 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 1H), 3.04-3.19 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.09-5.19 (m, 2H), 6.82-6.91 (br. s, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 100% (UV), Rt= 2.63分, m/z (ESI)+= 315.1 [M+H]+
一般スキーム１５に記載した方法を使用して合成した化合物（ＦＰ２０５〜ＦＰ２１４）
一般手順１（一般スキーム１５）：位置選択的エポキシド開環
３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３５０）
[0677]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順１（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１５％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（１．９４ｇ、純度１００％、定量的）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.81-1.02 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.31 (m, 3H), 1.38-1.54 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 5H), 2.95-3.22 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 1H), 3.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.30 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.71分, m/z (ESI+)= 215.6 [M+H]+
３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−３５１）
[0678]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順１（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−プロピル−オキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４４）から合成して、ＥｔＯＡｃ中での摩砕による精製後に橙色粉末（２．００ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、６５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-0.94 (m, 4H), 1.10-1.33 (m, 6H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 4H), 3.04-3.18 (m, 3H), 3.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m 1H).
LC-MS (METCR1410): 40% (UV), Rt= 0.82分, m/z (ESI+)= 243.2 [M+H]+
３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−３５２）
[0679]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順１（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−エチルオキシラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（１．５４ｇ、純度８７％、６２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.92 (m, 5H), 1.05-1.21 (m, 3H), 1.30-1.53 (m, 3H), 1.55-1.70 (m, 5H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.35 (br. s, 1H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
LC-MS (METCR0990): 87% (UV), Rt= 1.51分, m/z (ESI+)= 229.4 [M+H]+
一般手順２ａ（一般スキーム１５）：キャッピング
方法Ｂ：
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−３５３）
[0680]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３５０）から合成して、後処理後にオフホワイトの粉末（１１０ｍｇ、純度１００％、４９％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.94 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07-1.21 (m, 3H), 1.35-1.49 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 5H), 2.89 (dt, J = 6.3, 12.9 Hz, 1H), 2.99 (dt, J =6.7, 13.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 3.6, 5.7 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 3.6, 7.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.61-8.75(m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 320.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−イル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−３５４）
[0681]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−３５２）から合成して、後処理後にオフホワイトの粉末（８９ｍｇ、純度１００％、４７％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.89 (m, 5H), 1.03-1.19 (m, 3H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.53-1.69 (m, 6H), 2.87-2.98 (m, 2H), 4.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 7.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.68-8.74 (m, 2H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 1.52分, m/z (ESI+)= 334.3 [M+H]+
方法Ｄ：現場での酸塩化物の形成
３−［（２−クロロ−６−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタン−アミド（Ｉ−３５５）
[0682]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２５０）から合成して、後処理後にオフホワイトの固体（７６ｍｇ、純度８６％、３３％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.27 (m, 2H), 0.45-0.57 (m, 2H), 0.87-1.03 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.33-4.51 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 6.14-6.28 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.87 -6.96 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 0.75, 8.12 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 86% (UV), Rt= 0.96分, m/z (ESI+)= 341.1/ 343.1 [M+H]+
方法Ｅ：ＨＡＴＵカップリング
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピリジン−３−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−３５６）
[0683]表題化合物は、方法Ｅ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３５０）から合成して、後処理後にオフホワイトの固体（１１２ｍｇ、純度９３％、６７％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.90 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11-1.21 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.88-3.03 (m, 2H), 4.10 (dd, J= 3.6, 5.7 Hz, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 5.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.86分, m/z (ESI+)= 334.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド］ペンタンアミド（Ｉ−３５７）
[0684]表題化合物は、方法Ｅ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−３５２）から合成して、分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１３３ｍｇ、純度１００％、６６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81-0.91 (m, 2H), 1.06-1.21 (m, 3H), 1.30-1.47 (m, 5H), 1.47-1.57 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 5H), 2.34-2.43 (m, 4H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 5.71-5.79 (m, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1602): 100% (UV), Rt= 0.63分, m/z (ESI+)= 354.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−３−イル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−３５８）
[0685]表題化合物は、方法Ｅ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−３５２）から合成して、分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１２９ｍｇ、純度９９％、６７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-0.91 (m, 5H), 1.04-1.17 (m, 3H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 6H), 2.86-3.00 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 4.1, 5.8 Hz, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 5.71-5.76 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1602): 99% (UV), Rt= 0.51分, m/z (ESI+)= 334.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピリジン−３−イル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−３５９）
[0686]表題化合物は、方法Ｅ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−３５２）から合成して、１：１ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏからの沈殿による精製後にオフホワイトの粉末（１１９ｍｇ、純度９９％、５９％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 1.12 (q, J = 11.1, 11.7 Hz, 3H), 1.36-1.54 (m, 3H), 1.56-1.69 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.89-3.00 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 4.2, 5.9 Hz, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 5.74 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
LC-MS (METCR1602): 99% (UV), Rt= 0.52分, m/z (ESI+)= 348.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］ヘキサンアミド（Ｉ−３６０）
[0687]表題化合物は、方法Ｅ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−３５１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に橙色粘性油状物（３００ｍｇ、純度３０％、３８％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 30% (UV), Rt= 3.34分, m/z (ESI+)= 383.2 [M+H]+
方法Ｇ：カルボン酸とのＴ３Ｐカップリング
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ホルムアミド｝−ブタンアミド（Ｉ−３６１）
[0688]ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３５０）、２０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６７μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％ｗ／ｗ、０．７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、９３ｍｇのＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（Ｉ−３６１）を無色粉末（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４６％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.79-1.07 (m, 3H), 1.07-1.29 (m, 4H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 7H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.41 (td, J = 4.7, 11.0 Hz, 2H), 2.94-3.15 (m, 6H), 4.08-4.24 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 6.3, 130.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 408.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）アセトアミド］−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−３６２）
[0689]表題化合物は、方法Ｇ、一般手順２ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−３５１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（１８５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度５０％、３４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.93 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 1.15-1.24 (m, 3H), 1.32 (ddt, J = 3.8, 7.4, 14.9 Hz, 1H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 6H), 1.89 (dtd, J = 5.0, 10.0, 14.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 3.00 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.06-3.23 (m, 4H), 4.00 (dt, J = 5.1, 10.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.03 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 35% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 328.8 [M+H]+
一般手順３ａ（一般スキーム１５）：酸化
方法Ａ：
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［（ピリジン−４−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（ＦＰ２０５）
[0690]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−３５３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中１〜８％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（６９ｍｇ、純度９９％、６２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.89 (m, 2H), 1.02-1.16 (m, 3H), 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 5H), 2.88-3.04 (m, 2H), 5.04-5.17 (m, 1H),7.72-7.83 (m, 2H), 8.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.71-8.78 (m, 2H), 9.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.61分, m/z (ESI+)= 318.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ホルムアミド｝−ブタンアミド（ＦＰ２０６）
[0691]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（Ｉ−３６１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）、続いてＤＣＭ中での摩砕による精製後に無色粉末（６１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、６７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-0.98 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 4H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 8H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.40 (td, J = 2.8, 11.4 Hz, 2H), 2.94-3.01 (m, 4H), 3.13-3.17 (m, 2H), 5.23 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (bs, 1H).
LC-MS (METCR1416): 100% (UV), Rt= 3.25-3.50分, m/z (ESI+)= 406.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）アセトアミド］−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ２０７）
[0692]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）アセトアミド］−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−３６２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色粘性油状物（２２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、２３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90-0.99 (m, 5H), 1.10-1.27 (m, 4H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 5.31 (td, 1H), 6.86-6.95 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 93% (UV), Rt= 4.45分, m/z (ESI+)= 326.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［（ピリジン−４−イル）ホルムアミド］ペンタンアミド（ＦＰ２０８）
[0693]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−イル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−３５４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）、続いてＥｔ２Ｏ中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（４５ｍｇ、純度９７％、４９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.89 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.02-1.16 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 5H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 5.00 (ddd, J = 4.4, 6.7, 9.4 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.64 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.71-8.77 (m, 2H), 9.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 2.92分, m/z (ESI+)= 332.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メチルピリジン−３−イル）ホルムアミド］−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２０９）
[0694]表題化合物は、溶媒として８：１ ＤＣＭ：ＤＭＳＯを使用して方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピリジン−３−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（Ｉ−３５６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（４２ｍｇ、純度９６％、２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-1.01 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 3H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.77 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H), 5.49 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 96% (UV), Rt= 2.73分, m/z (ESI+)= 332.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［（ピリジン−３−イル）ホルムアミド］ペンタンアミド（ＦＰ２１０）
[0695]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−３−イル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−３５８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）、続いてＥｔ２Ｏ中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（７１ｍｇ、純度９７％、５８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.88 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03-1.16 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 5H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 2H), 4.99 (ddd, J = 4.4, 6.7, 9.4 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 0.8, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 0.7, 2.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 2.90分, m/z (ESI+)= 332.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メチルピリジン−３−イル）ホルムアミド］−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ２１１）
[0696]表題化合物は、方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピリジン−３−イル）ホルムアミド］ペンタンアミド（Ｉ−３５９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）、続いてＥｔ２Ｏ中での摩砕による精製後にオフホワイトの粉末（２１ｍｇ、純度９８％、１８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.92 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06-1.20 (m, 3H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 6H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.01 (ddd, J = 4.3, 6.8, 9.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46-8.50 (m, 2H), 8.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 98% (UV), Rt= 3.04分, m/z (ESI+)= 346.3 [M+H]+
方法Ｃ：０℃でのＤＭＰの添加
３−［（２−クロロ−６−メトキシフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２１２）
[0697]表題化合物は、溶媒として８：１ ＤＣＭ：ＤＭＳＯを使用して方法Ｃ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式で３−［（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−ホルムアミド］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３５５）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ法、初期溶出法）による精製後に黄色ゴム状の固体（２１ｍｇ、純度９４％、３１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.23-0.27 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 0.94-1.05 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19 (ddd, J = 3.8, 5.9, 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.58 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 94% (UV), Rt= 2.49分, m/z (ESI+)= 339.1/341.0 [M+H]+
方法Ｄ：スワーン酸化
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド］ペンタンアミド（ＦＰ２１３）
[0698]窒素雰囲気下、−７８℃で無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（１３６μＬ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（８１μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド］ペンタンアミド（Ｉ−３５７）（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、さらに１５分後、ＤＩＰＥＡ（４９５μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）でクエンチした。水性相を分離し、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で洗浄し、次いで有機相を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、混合物をＴｅｌｏｓ（Ｒ）疎水性フリットに通して濾過した。保持された水層をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）により精製して、２９ｍｇのＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソブタンアミド）をオフホワイトの粉末（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.91 (m, 5H), 1.06-1.24 (m, 3H), 1.35-1.41 (m, 2H), 1.42-1.69 (m, 11H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 4H), 2.82-3.01 (m, 4H), 4.92 (td, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 92% (UV), Rt= 3.88分, m/z (ESI+)= 352.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ２１４）
[0699]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順３ａ（一般スキーム１５）と同様の様式でＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］ヘキサンアミド（Ｉ−３６０）から合成して、分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）、続いてイオン交換フラッシュクロマトグラフィー（５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニア勾配）による精製後に褐色粘性油状物（３０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、３２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-0.97 (m, 5H), 1.11-1.26 (m, 4H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.47-2.66 (m, 8H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 5.29 (td, J = 4.5, 8.3 Hz, 1H), 6.87-6.98 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 79% (UV), Rt= 3.23分, m/z (ESI+)= 381.3 [M+H]+
一般スキーム１９に記載した方法を使用して合成した化合物（ＦＰ２１５〜ＦＰ２２３）
一般手順１（一般スキーム１９）：スルホンアミド形成
３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３６３）
[0700]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（８０ｍｇ、純度８７％、２４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.11-0.23 (m, 2H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 4H), 3.00-3.18 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.68-4.85 (m, 1H), 5.90-6.03 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1410): 87% (UV), Rt= 0.99分, m/z (ESI+)= 347.0/349.1 [M+H]+
３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−３６４）
[0701]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−２５１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（２１４ｍｇ、純度９０％、５８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ -0.05-0.03 (m, 2H), 0.22-0.31 (m, 2H), 0.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.66-0.78 (m, 1H), 1.12-1.33 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 2H), 3.37-3.48 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 2.6, 5.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 90% (UV), Rt= 0.95分, m/z (ESI+)= 327.4 [M+H]+
３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−３６５）
[0702]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−２５３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（２２９ｍｇ、純度９３％、６６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.18-0.26 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, 2H), 0.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.79-0.90 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.03-1.17 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 2.5, 6.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.88-7.95 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 341.2 [M+H]+
３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３６６）
[0703]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３５０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（２６０ｍｇ、純度８３％、８７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.86-0.95 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11-1.22 (m, 3H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 4H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 5.35-5.54 (m, 1H), 6.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 83% (UV), Rt= 1.06分, m/z (ESI+)= 355.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３６７）
[0704]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（２８０ｍｇ、純度８９％、６５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.25 (m, 2H), 0.47-0.55 (m, 2H), 0.87-1.01 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 5.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.87-7.97 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 89% (UV), Rt= 0.97分, m/z (ESI+)= 331.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシベンゼンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３６８）
[0705]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−２７９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（２１０ｍｇ、純度７５％、４０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.12-0.27 (m, 2H), 0.44-0.55 (m, 2H), 0.90-0.97 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.58-3.74 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 1H), 5.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65-6.76 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 75% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 343.4 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３６９）
[0706]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ブタンアミド（Ｉ−２７８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粘性油状物（２６０ｍｇ、純度６８％、５９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21-0.26 (m, 2H), 0.51-0.56 (m, 2H), 0.84-0.92 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 6.73-6.85 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 68% (UV), Rt= 0.98分, m/z (ESI+)= 327.4 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３７０）
[0707]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式で３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−８６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中２０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）による精製後に無色ゴム状物（８８ｍｇ、純度８０％、１７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.13-0.21 (m, 2H), 0.32-0.42 (m, 2H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.96 (td, J = 3.6, 6.5 Hz, 2H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 4H), 7.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 80% (UV), Rt= 1.00分, m/z (ESI+)= 341.0 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド｝−ブタンアミド（Ｉ−３７１）
[0708]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム１９）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝ブタンアミド（Ｉ−３１９）から合成して、後処理後に黄色結晶性固体（１３６ｍｇ、純度８６％、３６％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR1410): 86% (UV), Rt= 0.87分, m/z (ESI+)= 349.2 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム１９）：酸化
３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２１５）
[0709]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式で３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３６３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色油状物（９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.24 (m, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.05-3.14 (m, 2H), 4.73-4.86 (m, 1H), 5.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 91% (UV), Rt= 4.22分, m/z (ESI+)= 345.0/347.0 [M+H]+
３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソペンタンアミド（ＦＰ２１６）
[0710]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式で３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシペンタンアミド（Ｉ−３６４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１３ｍｇ、純度９８％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.22 (m, 2H), 0.49-0.57 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 4H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.99-3.14 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 1H), 5.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.74 (br. s, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 4.26分, m/z (ESI+)= 325.1 [M+H]+
３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソヘキサンアミド（ＦＰ２１７）
[0711]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式で３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ−３６５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１７ｍｇ、純度１００％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.24 (m, 2H), 0.50-0.59 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88-0.95 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 5.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.69 (br. s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.52分, m/z (ESI+)= 339.1 [M+H]+
３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２１８）
[0712]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式で３−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３６６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（６１ｍｇ、純度９８％、２８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90 (qd, J = 3.2, 12.1 Hz, 2H), 1.09-1.27 (m, 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.48 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 3H), 1.70-1.77 (m, 2H), 3.00-3.14 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 5.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.70 (br. s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 98% (UV), Rt= 4.69分, m/z (ESI+)= 353.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２１９）
[0713]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３６７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色油状物（５７ｍｇ、純度１００％、２３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.25 (m, 2H), 0.47-0.59 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.04-3.15 (m, 2H), 4.75-4.84 (m, 1H), 5.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.96分, m/z (ESI+)= 329.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２−メトキシベンゼンスルホンアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２２０）
[0714]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシベンゼンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３６８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色油状物（４２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.16-0.24 (m, 2H), 0.49-0.58 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.80-4.92 (m, 1H), 5.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.02 (td, J = 0.9, 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1600): 92% (UV), Rt= 3.94分, m/z (ESI+)= 341.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２２１）
[0715]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３６９）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（７１ｍｇ、純度１００％、４２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.17-0.26 (m, 2H), 0.47-0.58 (m, 2H), 0.89-1.00 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 2H), 5.47 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80-6.94 (br. s, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 4.34分, m/z (ESI+)= 325.1 [M+H]+
３−（Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２２２）
[0716]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式で３−（Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（Ｉ−３７０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に緑色粉末（８２ｍｇ、純度１００％、７６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.18-0.22 (m, 2H), 0.37-0.43 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 4.27分, m/z (ESI+)= 339.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド｝−２−オキソブタンアミド（ＦＰ２２３）
[0717]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２（一般スキーム１９）と同様の様式でＮ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド｝ブタンアミド（Ｉ−３７１）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ Ｓｉ ＩＩカートリッジ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（５５ｍｇ、純度９８％、４７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.13-0.21 (m, 2H), 0.36-0.41 (m, 2H), 0.90-0.99 (m, 1H), 1.02-1.16 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 4H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 5.00 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 8.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.44分, m/z (ESI+)= 347.2 [M+H]+
オキソピロリジン類への経路：最終生成物（ＦＰ２２４〜ＦＰ３６９）の合成
一般スキーム２０
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム２０）：還元的アミノ化／環化
方法Ａ：水素化ホウ素ナトリウムを使用するグルタミン酸の環化
１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７２）
[0718]グルタミン酸一水和物（５．９ｇ、３５．７３ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＯＨ（３６ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（４．２３ｍＬ、３９．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４０５ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温し、４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、水層を、濃ＨＣｌを使用して約ｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）で洗浄し、終夜空気乾燥した。固体をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（３×３０ｍＬ）とさらに３回共沸させ、次いでＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中に懸濁させ、５時間撹拌還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、６．０７ｇの１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７２）を橙色固体（純度１００％、７１％）として得、これをさらに精製することなく一般手順３で使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.15-2.25 (m, 1H), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.48-2.59 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt = 0.68分, m/z (ESI+)= 241.1 [M+H]+
１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７３）
[0719]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの固体（６．１３ｇ、純度９８％、７５％）として得、これをさらに精製することなく一般手順３で使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.14-2.21 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 3.98 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.0, 9.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.81分, m/z (ESI+)= 220.2 [M+H]+
１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７４）
[0720]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、無色固体（１．５０ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９９％、２０％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 2.19-2.69 (m, 4H), 3.99-4.08 (m, 2H), 5.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 272.0/274.0 [M+H]+
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７５）
[0721]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、無色粉末（９８０ｍｇ、純度９５％、１４％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 2.21-2.66 (m, 4H), 4.02 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 0.78分, m/z (ESI+)= 245.1 [M+H]+
１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７６）
[0722]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、無色粉末（７３８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、９％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 2.17-2.60 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 3.3, 8.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 272.0/274.0 [M+H]+
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７７）
[0723]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの粉末（２．７ｇ、純度９５％、３３％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.02 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 3H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.78 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 13.01 (br. s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 254.0, 256.1 [M+H]+
１−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７８）
[0724]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの粉末（１．０ｇ、純度９８％、５０％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-1.98 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.29-2.36 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 2H), 4.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 234.1 [M+H]+
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７９）
[0725]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの固体（１５．３ｇ、純度９９％、５５％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-2.00 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 254.0/256.0 [M+H]+
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８０）
[0726]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの固体（１１．０ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４０％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.10-2.19 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.50-2.67 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 2H), 5.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 99% (UV), Rt= 1.72分, m/z (ESI+)= 238.1 [M+H]+
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８１）
[0727]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの固体（１５．３ｇ、純度１００％、５５％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.06-2.20 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.50-2.64 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.24 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 254.0/256.0 [M+H]+
１−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８２）
[0728]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、黄褐色固体（９．７ｇ、純度９８％、３７％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.09-2.21 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 4H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 2.5, 9.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.07-7.25 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 234.0 [M+H]+
１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８３）
[0729]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの固体（１８．２ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、６８％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.11-2.19 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.91 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 86% (UV), Rt= 0.90分, m/z (ESI+)= 234.2 [M+H]+
（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８４）
[0730]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１ａ（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの固体（２８．１ｇ、純度９１％、９９％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.14-2.24 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 5.04 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 254.1/256.0 [M+H]+
５−オキソ−１−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８５）
[0731]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの粉末（９００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、５４％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.00 (m, 1H), 2.22-2.36 (m, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.92 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 82% (UV), Rt= 0.56分, m/z (ESI+)= 275.1 [M+H]+
５−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８６）
[0732]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、無色固体（９８８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９９％、５１％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 2.18-2.62 (m, 4H), 4.17 (dd, J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.45分, m/z (ESI+)= 227.1 [M+H]+
（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８７）
[0733]表題化合物は、方法Ａ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、オフホワイトの粉末（２０．５ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、定量的）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.89 (m, 1H), 2.16-2.34 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.83分, m/z (ESI+)= 220.2 [M+H]+
方法Ｂ：ＮａＢＨ４を使用するグルタミン酸エステルの環化
メチル１−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３８８）
[0734]１：１ 無水ＤＣＭ：無水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のグルタミン酸ジメチル塩酸塩（５．０ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（３．６ｍＬ、２５．９９ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（４．２７ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）および３−ホルミルベンズアミド（３．５２ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮し、残留物を乾燥ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４４７ｍｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）で一度に処理し、次いで加温し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、濃Ｈ２ＳＯ４（５滴）を添加し、懸濁液を１９時間撹拌還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、４．１６ｇのメチル１−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートを粘性黄色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度９４％、６０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.10 (ddt, J = 3.3, 9.6, 13.1 Hz, 1H), 2.28 (dq, J = 9.3, 13.3 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.6, 9.7, 17.0 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 9.2, 18.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 3.0, 9.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 1.7, 7.2 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.75分, m/z (ESI+)= 277.0 [M+H]+
メチル１−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３８９）
[0735]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に淡黄色粉末（４．５ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９１％、６４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.11 (ddt, J = 3.5, 9.6, 13.2 Hz, 1H), 2.28 (dq, J = 9.3, 13.3 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 3.7, 9.7, 17.0 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 9.4, 17.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.75分, m/z (ESI+)= 277.0 [M+H]+
メチル１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９０）
[0736]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色油状物（２．１３ｇ、純度９３％、３７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.16 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 5H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 6.5, 13.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.1, 13.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.29-4.35 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 1.01分, m/z (ESI+)= 226.2 [M+H]+
方法Ｃ：ＳＴＡＢを使用するグルタミン酸エステルの環化
メチル５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９１）
[0737]１，２−ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の１，５−ジメチル２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（２．８４ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）および２−フェニルアセトアルデヒド（１．５ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（４．２５ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を窒素下、室温で１７時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×６５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、５１６ｍｇのメチル５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキシレートをオフホワイトの固体（純度１００％、１６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.98-2.06 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.72分, m/z (ESI+)= 248.1 [M+H]+
メチル１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９２）
[0738]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１．０１ｇ、純度９６％、３８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.19-1.32 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 3H), 1.54-1.67 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.33 (tt, J = 2.4, 11.8 Hz, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.84分, m/z (ESI+)= 256.1 [M+H]+
メチル１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９３）
[0739]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（６８０ｍｇ、純度７５％、２４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.09-2.15 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.23-4.26 (m, 1H), 5.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 75% (UV), Rt= 0.78分, m/z (ESI+)= 239.2 [M+H]+
メチル１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９４）
[0740]表題化合物は、方法Ｃ、一般手順１（一般スキーム２０）と同様の様式で合成して、Ｅｔ２Ｏからの沈殿後に黄褐色粉末（１．８０ｇ、純度１００％、５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.02-2.10 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.47-2.56 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.06-4.17 (m, 2H), 5.08 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.51-6.60 (m, 1H), 6.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 1.53分, m/z (ESI+)= 254.2 [M+H]+
方法Ｄ：ＮａＣＮＢＨ３を使用するグルタミン酸の環化
エチル１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９５）
[0741]室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＤＬ−グルタミン酸一水和物（１．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５７１ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（０．６９ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、１８時間撹拌還流した。混合物を室温に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（２０滴）を添加し、反応物をさらに１８時間加熱還流し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）により精製して、２６１ｍｇのエチル５−オキソ−１−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシレートを粘性無色油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.10 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.46 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 3H), 2.71 (dd, J = 6.3, 13.8 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 2.2, 11.7 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 8.6, 13.8 Hz, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H).
一般手順２ａ（一般スキーム２０）：加水分解
方法Ａ：カルボン酸の単離
１−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３９６）
[0742]２：２：１ ＴＨＦ：水：ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のメチル１−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３８９）、９１％、４．５８ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（９４９ｍｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化し、次いで１：１ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、３．２９ｇの１−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸をオフホワイトの固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度９９％、８２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-2.02 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 0.25分, m/z (ESI+)= 263.2 [M+H]+
１−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３９７）
[0743]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２ａ（一般スキーム２０）と同様の様式でメチル１−［（３−カルバモイルフェニル）−メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３８８）から合成して、オフホワイトの粉末（３．９２ｇ、純度７９％、８３％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-2.01 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 3H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 0.30分, m/z (ESI+)= 263.2 [M+H]+
１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３９８）
[0744]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２ａ（一般スキーム２０）と同様の様式でメチル１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９２）から合成して、黄色固体（６３９ｍｇ、純度９０％、６３％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.21-1.38 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.30-2.47 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.37 (tdd, J = 2.3, 3.7, 11.8 Hz, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.70分, m/z (ESI+)= 242.1 [M+H]+
１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３９９）
[0745]表題化合物は、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出すること以外は方法Ａ、一般手順２ａ（一般スキーム２０）と同様の様式でメチル１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９０）から合成して、無色粘性油状物（９７１ｍｇ、純度９４％、９５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.19 (m, 2H), 1.42-1.61 (m, 5H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 6.3, 13.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.2, 13.6 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 12.96 (br. s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 0.86分, m/z (ESI-)= 210.3 [M-H]-
１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４００）
[0746]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２ａ（一般スキーム２０）と同様の様式でメチル１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９４）から合成して、酸性化した水性沈殿物の濾過により、黄褐色粉末（１．２５ｇ、純度９３％、７６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.13-2.22 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.55-2.65 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 5.18 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.52-6.62 (m, 1H), 6.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 93% (UV), Rt= 0.87分, m/z (ESI+)= 240.1 [M+H]+
方法Ｂ：カルボン酸リチウム塩の単離
リチウム（１＋）イオン１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−４０１）
[0747]１：１：１ ＴＨＦ：水：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル１−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９３、純度７５％、６７５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色固体を得、これを４：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で摩砕した。溶媒をデカントし、残留物を真空中で乾燥させて、６４４ｍｇのリチウム（１＋）イオン１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートを黄色固体（純度７４％、９７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, 重水) δ 1.96-2.03 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 74% (UV), Rt= 0.40-0.61分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 225.2 [M+H]+
リチウム（１＋）イオン１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−４０２）
[0748]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム２０）と同様の様式でエチル１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９５）から合成して、オフホワイトの粉末（２８８ｍｇ、純度８０％、定量的）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.26 (m, 2H), 1.33-1.54 (m, 2H), 1.62-1.86 (m, 2H), 1.89-2.20 (m, 3H), 2.70-2.83 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 3.9, 8.1 Hz, 1H), 3.73-3.86 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.30-0.55分 (多重ピーク), m/z (ESI-)= 226.2 [M-H]-
リチウム（１＋）イオン５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−４０３）
[0749]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順２ａ（一般スキーム２０）と同様の様式でメチル５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−３９１）から合成して、黄色固体（５４８ｍｇ、純度９４％、定量的）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.91-1.99 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 94% (UV), Rt= 1.10-1.80分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 234.2 [M+H]+
一般手順２ｂ（一般スキーム２０）：アルキル化および加水分解
１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４０４）
[0750]ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４１９ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、（ブロモメチル）−シクロプロパン（８５２μＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。水性相を分離し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、次いでｐＨ約１に酸性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、３２０ｍｇの１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸を暗褐色粘性油状物（ＮＭＲによる純度８１％、２０％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.12-0.20 (m, 1H), 0.20-0.26 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 1H), 0.51-0.61 (m, 1H), 0.81-0.94 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.34-2.51 (m, 2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 7.8, 14.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.7, 14.3 Hz, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 8.04 (br s, 1H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 0.25-1.00分 (広幅ピーク), m/z (ESI+)= 184.1 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム２０）：イリドカップリング
方法Ａ：カルボン酸を使用するカップリング
[0751]一般手順４（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：イリドカップリング
３−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４０５）
[0752]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中２〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にクリーム色ガラス状物（２．９６ｇ、純度１００％、９９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.94 (ddt, J = 3.9, 9.8, 13.4 Hz, 1H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 4.2, 9.9, 16.7 Hz, 1H), 2.48-2.66 (m, 3H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.26-3.37 (m, 2H), 4.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.83分, m/z (ESI+)= 329.0 [M+H]+
４−（｛２−［２−シアノ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）アセチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド（Ｉ−４０６）
[0753]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３９６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に薄桃色ゴム状の固体（１．５４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度５６％、１９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.96 (ddt, J = 4.0, 9.8, 17.0 Hz, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.25 (dq, J = 8.8, 13.0 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 4.1, 9.9, 16.8 Hz, 1H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.63 (dt, J = 9.2, 17.6 Hz, 1H), 3.01-3.15 (m, 2H), 3.32 (dq, J = 6.9, 12.4 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 3.4, 8.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.71分, m/z (ESI+)= 372.1 [M+H]+
３−（｛２−［２−シアノ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）アセチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド（Ｉ−４０７）
[0754]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３９７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に薄桃色粉末（１．９６ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度６９％、３１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.97 (ddt, J = 3.8, 9.9, 13.3 Hz, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.21 (ddd, J = 8.6, 12.9, 18.6 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 4.1, 10.0, 16.8 Hz, 1H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 9.4, 17.5 Hz, 1H), 3.01-3.17 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.65 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.73分, m/z (ESI+)= 372.1 [M+H]+
３−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）（Ｉ−４０８）
[0755]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色ゴム状物（１．４１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89-1.98 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 3H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 2H), 4.09 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 3.5, 8.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.83分, m/z (ESI+)= 329 .0 [M+H]+
３−［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４０９）
[0756]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に褐色ゴム状物（６５７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８９％、７８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89-1.98 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 3H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 3.5, 8.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.83分, m/z (ESI+)= 329.1 [M+H]+
３−｛１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１０）
[0757]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色粉末（１．５７ｇ、純度９７％、７３％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.90-2.13 (m, 3H), 2.23-2.46 (m, 2H), 2.48-2.68 (m, 3H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.30-3.43 (m, 2H), 4.12 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 3.5, 8.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 381.0/383.1 [M+H]+
４−（｛２−［２−シアノ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）アセチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル（Ｉ−４１１）
[0758]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色粉末（１．１６ｇ、純度９６％、７９％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.96-2.14 (m, 3H), 2.27-2.47 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 3H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 4.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 3.5, 8.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.83分, m/z (ESI+)= 354.1 [M+H]+
３−｛１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１２）
[0759]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色結晶性固体（８５５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、７４％）として得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.85-1.97 (m, 1H), 2.06-2.26 (m, 2H), 2.26-2.47 (m, 2H), 2.47-2.68 (m, 3H), 3.21-3.45 (m, 4H), 4.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 3.9, 8.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 381.2/383.0 [M+H]+
３−｛１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパン−ニトリル（Ｉ−４１３）
[0760]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３９８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に褐色粘性油状物（７５６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９２％、７７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.19-1.34 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 3H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 7.8, 14.0 Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.78分, m/z (ESI+)= 351.1 [M+H]+
３−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１４）
[0761]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色ゴム状物（２．００ｇ、純度９９％、９２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.85 (m, 1H), 1.94-2.09 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 5H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.5, 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.96 min, m/z (ESI+)= 363.1 [M+H]+
３−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１５）
[0762]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配勾配）による精製後に橙色ゴム状物（８５４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.60 (s, 3H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 3.6, 9.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.99-7.08 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.90分, m/z (ESI+)= 343.0 [M+H]+
３−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４１６）
[0763]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３９９）から合成して、ＥｔＯＡｃとの共沸後に褐色ゴム状物（１．７２ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、８７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.15 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 6H), 1.42-1.61 (m, 5H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.11-2.26 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 9.2, 13.6 Hz, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 321.1 [M+H]+
３−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４１７）
[0764]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に橙色ゴム状物（２．３４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８１％、７１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.84 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.5, 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 363 .0/365.0 [M+H]+
３−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４１８）
[0765]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に橙色粘性油状物（２．４１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、８７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89-1.95 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 3H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 4.07 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 3.4, 8.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 347.1 [M+H]+
３−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４１９）
[0766]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）による精製後に橙色ゴム状物（１．２２ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.90-1.99 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 3H), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.20 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 3.7, 8.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.88分, m/z (ESI+)= 363 .0 [M+H]+
３−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４２０）
[0767]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に橙色ゴム状物（９２３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９６％、５９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91 (ddt, J = 3.6, 9.8, 13.1 Hz, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.47-2.63 (m, 3H), 3.09-3.21 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 4.18 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.11分, m/z (ESI+)= 343.2 [M+H]+
３−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４２１）
[0768]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ−ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に橙色粘性油状物（１．１４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、６７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.87-1.95 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.49-2.62 (m, 3H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.99 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 4H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.90分, m/z (ESI+)= 343.1 [M+H]+
３−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２２）
[0769]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３７２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３２５ｇ ＳＮＡＰ−ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に橙色ゴム状物（６．３１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度６２％、９０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89-1.98 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.37-2.39 (m, 3H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 4.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 5.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.79分, m/z (ESI+)= 350.1 [M+H]+
３−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２３）
[0770]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に橙色ゴム状物（３．７０ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７９％、７５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89-1.98 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.46-2.66 (m, 3H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 363.0 [M+H]+
３−オキソ−３−｛５−オキソ−１−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２４）
[0771]表題化合物は、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出すること以外は一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で５−オキソ−１−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（５３０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、３７％）を得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91-2.16 (m, 4H), 2.18-2.43 (m, 2H), 2.44-2.73 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H), 4.29 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.44-4.52 (m, 3H), 4.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.62 (b.s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 92% (UV), Rt= 0.70分, m/z (ESI+)= 384.1 [M+H]+
３−オキソ−３−｛５−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４２５）
[0772]表題化合物は、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出すること以外は一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で５−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３８６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（５８７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、３３％）を得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.87-1.99 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.28-2.61 (m, 5H), 3.29-3.45 (m, 4H), 4.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 5.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.72分, m/z (ESI+)= 336.0 [M+H]+
３−［１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４２６）
[0773]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４０４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜５０％ＭｅＯＨ勾配）、続いてイオン交換フラッシュクロマトグラフィー（５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶離液）による精製後に褐色粘性油状物（４１０ｍｇ、純度９４％、８２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.14-0.24 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 1H), 0.57-0.67 (m, 1H), 0.80-0.94 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.51-2.75 (m, 5H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 6.8, 14.3 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 3.4, 9.2 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1410): 94% (UV), Rt= 0.79分, m/z (ESI+)= 293.1 [M+H]+
３−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２７）
[0774]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４００）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜５０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１．８０ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、８６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.81-1.93 (m, 1H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.42-2.65 (m, 3H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 2.8, 15.3 Hz, 1H), 4.41-4.57 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 4.3, 15.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.65 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 349.1 [M+H]+
３−オキソ−３−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル）−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２８）
[0775]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの泡状物（１．４３ｇ、純度９９％、９２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.00-2.14 (m, 3H), 2.43-2.63 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.82分, m/z (ESI+)= 315.1 [M+H]+
方法Ｂ：カルボン酸リチウム塩を使用するカップリング
３−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパン−ニトリル（Ｉ−４２９）
[0776]ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した５−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４０２）（純度８０％、２８７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（シアノメチル）−チオラン−１−イウムブロミド（純度９０％、３０４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１４／１５４８２９に概説された手順により合成した））を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（８ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（２×８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、９５ｍｇの３−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパン−ニトリル（Ｉ−４２９）を無色粘性油状物（純度９８％、２７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.11 (m, 1H), 1.12-1.19 (m, 1H), 1.41-1.48 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 3H), 2.27-2.35 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 5H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 98% (UV), Rt= 0.73分, m/z (ESI+)= 337.1 [M+H]+
３−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４３０）
[0777]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順３（一般スキーム２０）と同様の様式でリチウム（１＋）イオン１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−４０１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に褐色粘性油状物（４８０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度６６％、４６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.93-2.00 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 4.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.73分, m/z (ESI+)= 334.1 [M+H]+
３−オキソ−３−［５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−イル］−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４３１）
[0778]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順３（一般スキーム２０）と同様の様式でリチウム（１＋）イオン５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−４０３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に橙色粘性油状物（３５８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、４４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.85-1.93 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.18-2.35 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.29-3.39 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.22分, m/z (ESI+)= 343.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム２０）：酸化
[0779]一般手順６（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：酸化
方法Ａ：ケト酸へのオキソン酸化
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）
[0780]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４０８）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に黄色粘性油状物（１．１２ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、５９％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）
[0781]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４０５）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に黄色粘性油状物（５８７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度６０％、７１％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３４）
[0782]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４０９）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に黄色粘性油状物（５１１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、５８％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３５）
[0783]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１０）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に無色粘性油状物（２２１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、７０％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３６）
[0784]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で４−（｛２−［２−シアノ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）アセチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル（Ｉ−４１１）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に無色粘性油状物（１９５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、６３％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）
[0785]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１７）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に黄色ゴム状物（１．６９ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度６７％、７３％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３８）
[0786]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１４）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に黄色ゴム状物（１９８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５５％、７１％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３９）
[0787]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２９）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の１：１ ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３による抽出後に無色粘性油状物（６２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度４０％、３５％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４０）
[0788]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１６）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後にオフホワイトのゴム状物（３１６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５５％、８３％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４１）
[0789]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１８）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に無色粘性油状物（２．１０ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度６０％、７６％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−オキソ−２−［５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−イル］酢酸（Ｉ−４４２）
[0790]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−オキソ−３−［５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−ピロリジン−２−イル］−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４３１）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に橙色自由流動性油状物（３３０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度７０％、９３％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４３）
[0791]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１９）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後にオフホワイトの粘性油状物（５６３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度７０％、８９％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４４）
[0792]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２０）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後にオフホワイトの粘性油状物（４６２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度７０％、８８％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４５）
[0793]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１５）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後にオフホワイトの粘性油状物（３８０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度６０％、８８％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４６）
[0794]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２１）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に橙色粘性油状物（３８４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、８５％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４７）
[0795]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２３）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に橙色結晶性固体（３．１７ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５５％、７７％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４８）
[0796]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１２）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に無色粘性油状物（１７３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度７５％、８２％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−オキソ−２−｛５−オキソ−１−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝酢酸（Ｉ−４４９）
[0797]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−オキソ−３−｛５−オキソ−１−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２４）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の１：１ ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３による抽出後に無色粘性油状物（２６１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、７８％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５０）
[0798]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で４−（｛２−［２−シアノ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）アセチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド（Ｉ−４０６）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の１：１ ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３による抽出後に淡黄色泡状固体（４３６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度４０％、５２％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５１）
[0799]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−（｛２−［２−シアノ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）アセチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド（Ｉ−４０７）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の１：１ ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３による抽出後に淡黄色固体（７２２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度４７％、７４％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−［１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５２）
[0800]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−［１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２６）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の１：１ ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３による抽出後に黄色粘性油状物（２１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度４０％、３０％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５３）
[0801]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２７）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に黄色粘性油状物（４００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、６９％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−オキソ−２−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル）酢酸（Ｉ−４５４）
[0802]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−オキソ−３−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル）−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２８）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に黄色ゴム状物（１．５４ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、７２％）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５５）
[0803]表題化合物は、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４１３）から合成して、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後の抽出後に黄色ゴム状物（４３５ｍｇ）を得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
方法Ｂ：ケトエステルへのｍＣＰＢＡ酸化
メチル２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセテート（Ｉ−４５６）
[0804]無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−３−オキソ−２−［（１Ｅ）−１λ４−チオラン−１−イリデン］プロパンニトリル（Ｉ−４２２、純度６２％、１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（純度７０％、８７５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。さらなるｍ−ＣＰＢＡ（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温でさらに１時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４０３ｍｇのメチル２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセテートを橙色油状物（１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、４０％）として得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
メチル２−オキソ−２−｛５−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝アセテート（Ｉ−４５７）
[0805]表題化合物は、方法Ｂ、一般手順４（一般スキーム２０）と同様の様式で３−オキソ−３−｛５−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４２５）から合成して、無色粘性油状物（１６４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度５０％、６５％）として得、これを精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
一般手順５（一般スキーム２０）：アミノ化
方法Ａ：Ｔ３Ｐカップリング
[0806]方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：カップリング
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２２４）
[0807]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（４５ｍｇ、純度１００％、２７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21-0.27 (m, 2H), 0.54-0.60 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.87-6.98 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.63分, m/z (ESI+)= 301.3 [M+H]+
２−［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２２５）
[0808]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３４）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（５９ｍｇ、純度１００％、３９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.29 (m, 2H), 0.53-0.62 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.66分, m/z (ESI+)= 301.3 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］アセトアミド（ＦＰ２２６）
[0809]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（３９ｍｇ、純度９７％、４４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.87-1.93 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 3H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 3H), 8.51-8.57 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.22分, m/z (ESI+)= 352.3 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（ピラジン−２−イル）エチル］アセトアミド（ＦＰ２２７）
[0810]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（５４ｍｇ、純度９８％、３７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91-1.97 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 3H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.74 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.62-7.70 (m, 1H), 8.46-8.50 (m, 2H), 8.54 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 98% (UV), Rt= 3.06分, m/z (ESI+)= 353.2 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］アセトアミド（ＦＰ２２８）
[0811]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０．５〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（２９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、１２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.86-2.01 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 3.31 (qd, J = 2.1, 7.0 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 5.01 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 4H), 7.22-7.32 (m, 3H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1603): 96% (UV), Rt= 3.03分, m/z (ESI+)= 366.5 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］アセトアミド（ＦＰ２２９）
[0812]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（７０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、２４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91-2.01 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.36-2.50 (m, 3H), 3.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.49分, m/z (ESI+)= 372.2 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（ＦＰ２３０）
[0813]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色ゴム状物（７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９７％、３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.96-2.06 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 3H), 3.93 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.07 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.56-8.62 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.30分, m/z (ESI+)= 338.3 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２３１）
[0814]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色ゴム状物（５４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１９％）を得た。
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89-2.01 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.29-2.50 (m, 9H), 3.35 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.88-4.97 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.44-7.57 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.00分, m/z (ESI+)= 384.3 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２３２）
[0815]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３５）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色結晶性固体（６２ｍｇ、純度９９％、４９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.58-0.62 (m, 2H), 0.85-0.89 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 3.93 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 1.9, 9.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.71分, m/z (ESI+)= 339.1/341.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２３３）
[0816]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてクロロホルム（×２）との共沸による精製後に無色ガラス状物（７８ｍｇ、純度９９％、６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.22-0.27 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 3H), 3.11-3.16 (m, 2H), 4.02 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.99-5.05 (m, 2H), 6.91-7.02 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 2H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.40分, m/z (ESI+)= 326.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２３４）
[0817]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粉末（７５ｍｇ、純度９７％、５０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.60-0.64 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 3H), 2.76-2.82 (m, 1H), 4.08 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 3.9, 9.5 Hz, 1H), 6.92 (br.s, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 2.69分, m/z (ESI+)= 339.1/341.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２３５）
[0818]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトのガラス状物（２４ｍｇ、純度１００％、８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.29-1.38 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.38 (dt, J = 2.0, 11.8 Hz, 2H), 3.97-4.02 (m, 3H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.61分, m/z (ESI+)= 379.1/381.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２３６）
[0819]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、１００％ＴＢＭＥ）、続いてジエチルエーテル中での摩砕による精製後にオフホワイトの結晶性固体（５７ｍｇ、純度１００％、２５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.69 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.20分, m/z (ESI+)= 287.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロブチル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２３７）
[0820]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）、次いで分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１１ｍｇ、純度９５％、４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.67 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 4H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 2H), 3.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.17-4.27 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 2.9, 9.8 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 95% (UV), Rt= 2.65分, m/z (ESI+)= 301.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（ＦＰ２３８）
[0821]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）、次いで分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１３ｍｇ、純度９６％、５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.17-2.40 (m, 3H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 96% (UV), Rt= 2.46分, m/z (ESI+)= 289.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２３９）
[0822]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いてＥｔ２Ｏ中での摩砕および分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）、次いで分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色ゴム状物（２１ｍｇ、純度１００％、８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.57 (m, 4H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.97-4.08 (m, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.89分, m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
２−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２４０）
[0823]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色ゴム状物（６５ｍｇ、純度９９％、５２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.70 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.94 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 3.0, 10.1 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.58分, m/z (ESI+)= 321.1, 323.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２４１）
[0824]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４１）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色ガラス状物（２７ｍｇ、純度１００％、１３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.27 (m, 2H), 0.52-0.62 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 3H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.10-7.17 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.78分, m/z (ESI+)= 319.2 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２４２）
[0825]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４１）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（１００ｍｇ、純度１００％、２９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.56-0.64 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 3H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.42分, m/z (ESI+)= 305.2 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２４３）
[0826]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（１７ｍｇ、純度１００％、８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.96-2.01 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 3H), 3.38-3.45 (m, 4H), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.89-4.98 (m, 2H), 5.97-6.07 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.13分, m/z (ESI+)= 366.1/368.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−｛５−オキソ−１−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］−ピロリジン−２−イル｝アセトアミド（ＦＰ２４４）
[0827]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−オキソ−２−｛５−オキソ−１−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝酢酸（Ｉ−４４９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＴＢＭＥ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色ガラス状物（２２ｍｇ、純度８３％、１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88-0.99 (m, 2H), 1.11-1.24 (m, 3H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 5H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 3H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.01-5.07 (m, 1H), 5.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.92 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 83% (UV), Rt= 3.55分, m/z (ESI+)= 398.2 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−｛１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２４５）
[0828]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５５）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色ゴム状物（２７ｍｇ、純度１００％、４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.92-1.02 (m, 2H), 1.12-1.78 (m, 16H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.30-2.52 (m, 3H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 3.2, 10.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 4.04分, m/z (ESI+)= 365.3 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２４６）
[0829]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（１１８ｍｇ、純度１００％、３２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.67-0.74 (m, 2H), 0.74-0.80 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.36-2.51 (m, 3H), 3.96 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.53分, m/z (ESI+)= 301.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（ＦＰ２４７）
[0830]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンのビス−塩酸塩形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、１０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91-2.09 (m, 1H), 2.29-2.52 (m, 3H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.29-4.46 (m, 2H), 4.82-5.00 (m, 2H), 6.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 13.38 (s, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.16分, m/z (ESI+)= 388.1/390.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２４８）
[0831]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３９）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトのゴム状物（５ｍｇ、純度９５％、１４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-1.03 (m, 2H), 1.12-1.37 (m, 6H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 6H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.29-2.53 (m, 3H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 (tt, J = 2.3, 11.7 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 8.3, 14.1 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 2.9, 10.0 Hz, 1H), 6.92-7.05 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 95% (UV), Rt= 2.93分, m/z (ESI+)= 351.2 [M+H]+
３−［（２−｛［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］カルボニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンズアミド（ＦＰ２４９）
[0832]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５１）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（２２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８％、２０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87 (qd, J = 2.9, 12.2 Hz, 2H), 1.02-1.23 (m, 3H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 5H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 3H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.81 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.65分, m/z (ESI+)= 403.2 [M+H+NH3]+
３−［（２−｛［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］カルボニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンズアミド（ＦＰ２５０）
[0833]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５１）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの泡状固体（１７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９６％、１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.24 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 0.53-0.62 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 92% (UV), Rt= 2.89分, m/z (ESI+)= 361.2 [M+H+NH3]+
Ｎ−シクロプロピル−２−オキソ−２−［５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−イル］アセトアミド（ＦＰ２５１）
[0834]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−オキソ−２−［５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−ピロリジン−２−イル］酢酸（Ｉ−４４２）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に橙色ゴム状物（３０ｍｇ、純度９７％、２４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.55-0.69 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.21-2.47 (m, 3H), 2.71- 2.92 (m, 3H), 2.95-3.17 (m, 1H), 3.99 (ddd, J = 6.3, 8.7, 14.5 Hz, 1H), 4.94-5.08 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.51分, m/z (ESI+)= 301.2 [M+H]+
４−［（２−｛［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］カルボニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンズアミド（ＦＰ２５２）
[0835]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５０）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にクリーム色粉末（５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９９％、１５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88-0.99 (m, 2H), 1.10-1.29 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.40-2.51 (m, 3H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.04 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.57分, m/z (ESI+)= 403.2 [M+H+NH3]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２−［５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−イル］（ＦＰ２５３）
[0836]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−オキソ−２−［５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−ピロリジン−２−イル］酢酸（Ｉ−４４２）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にベージュ色固体（３０ｍｇ、純度１００％、２７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.31 (m, 2H), 0.52-0.64 (m, 2H), 0.91-1.05 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.24-2.45 (m, 3H), 2.77 (ddd, J = 6.3, 8.5, 14.0 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 6.6, 8.7, 15.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 6.6, 8.4, 14.4 Hz, 1H), 3.11-3.21 (m, 2H), 4.01 (ddd, J = 6.3, 8.7, 14.5 Hz, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.81分, m/z (ESI+)= 315.3 [M+H]+
Ｎ−シクロペンチル−２−［１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２５４）
[0837]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５２）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトのゴム状物（６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.10 (dtt, J = 4.9, 9.3, 18.5 Hz, 2H), 0.37-0.45 (m, 1H), 0.48-0.57 (m, 1H), 0.72-0.82 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 7.3, 14.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 7.1, 14.3 Hz, 1H), 4.21 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 3.2, 10.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.66分, m/z (ESI+)= 279.1 [M+H]+
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−［１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２５５）
[0838]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５２）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色粘性油状物（６ｍｇ、純度１００％、１２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.03-0.16 (m, 2H), 0.37-0.45 (m, 1H), 0.49-0.56 (m, 1H), 0.72-0.82 (m, 1H), 1.17-1.26 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 4H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.09 (七重線, J = 7.6 Hz, 1H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 7.3, 14.3 Hz, 1H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 7.0, 14.3 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 3.3, 9.9 Hz, 1H), 7.00 (br. s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 3.07分, m/z (ESI+)= 293.2 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２５６）
[0839]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（２４ｍｇ、純度１００％、１８％）を得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.03 (m, 1H), 2.08-2.42 (m, 3H), 3.09-3.43 (m, 2H), 3.51 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.67-4.14 (m, 2H), 4.34-4.99 (m, 2H), 7.17-7.29 (m, 2H), 6.68-8.44 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.00-3.20分, m/z (ESI+)= 325.1/327.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルスルファニル）−エチル］アセトアミド（ＦＰ２５７）
[0840]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（１９１ｍｇ、純度９８％、５４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.47 (qd, J = 2.0, 6.5 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 3.35分, m/z (ESI+)= 383.1/385.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２５８）
[0841]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（１８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９９％、９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.23 (m, 3H), 1.67-2.45 (m, 4H), 3.37-5.01 (m, 6H), 7.01-7.30 (m, 3H), 7.31-7.46 (m, 2H), 8.10-8.55 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.00-3.60分, m/z (ESI+)= 339.2/341.2 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２５９）
[0842]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（２６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９９％、１３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.18 (m, 3H), 1.77-2.46 (m, 4H), 2.74-3.21 (m, 2H), 3.62-4.29 (m, 2H), 4.28-4.98 (m, 2H), 6.96-7.12 (m, 1H), 7.12-7.30 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.96-8.64 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.10-3.60分, m/z (ESI+)= 339.2/341.2 [M+H]+
２−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６０）
[0843]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトのゴム状物（１２５ｍｇ、純度９８％、２９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.57-0.64 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.31-2.53 (m, 3H), 2.73-2.82 (m, 1H), 4.16 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 98% (UV), Rt= 3.58分, m/z (ESI+)= 321.2/323.2 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６１）
[0844]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４４）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色ゴム状物（９７ｍｇ、純度１００％、２７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.49-0.62 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.34-2.48 (m, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 4.16 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.49分, m/z (ESI+)= 301.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６２）
[0845]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＴＢＭＥ中１０〜１００％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色ゴム状物（６７ｍｇ、純度９９％、２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.94-2.02 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 1.89分, m/z (ESI+)= 300.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−シアノ−２，２−ジメチルエチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６３）
[0846]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１２４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９７％、６１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33-1.37 (m, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.48分, m/z (ESI+)= 328.3 [M+H]+
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル）アセトアミド（ＦＰ２６４）
[0847]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−オキソ−２−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル）酢酸（Ｉ−４５４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に黄色ゴム状物（２７ｍｇ、純度９９％、１８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.21-0.27 (m, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 2H), 5.83-5.89 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 99% (UV), Rt= 2.37分, m/z (ESI+)= 287.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６５）
[0848]表題化合物は、溶媒として７０％水溶液としてのエチルアミンおよびＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、続いて定組成１００％ＴＢＭＥ）によるさらなる精製後に黄色粉末（７５ｍｇ、純度９８％、１７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.96 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.68-6.82 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.14分, m/z (ESI+)= 275.0 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６６）
[0849]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、続いて定組成１００％ＴＢＭＥ）による精製後に黄色粉末（１６８ｍｇ、純度９８％、４０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.95-2.03 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 3H), 3.68 (tddd, J = 14.8, 6.5, 3.8, 1.5 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 5.01 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.87 (tt, J = 55.3, 3.8 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.22分, m/z (ESI+)= 311.0 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６０）
[0850]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンのトシル酸塩を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、続いて定組成１００％ＴＢＭＥ）による精製後に黄色ゴム状物（１１３ｍｇ、純度９９％、３７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (dddd, J = 25.1, 8.7, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 1.10-1.21 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 3H), 2.80 (dq, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.65 (dtd, J = 63.6, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.96 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.12分, m/z (ESI+)= 305.0 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６８）
[0851]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、続いて定組成１００％ＴＢＭＥ）による精製、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配および定組成１００％ＴＢＭＥ）によるさらなる精製後に黄色粉末（２４０ｍｇ、純度９９％、３７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89 (ddt, J = 12.4, 5.0, 3.6 Hz, 1H), 2.30-2.43 (m, 3H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.15 (dddd, J = 11.9, 7.1, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.86-4.94 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.63分, m/z (ESI+)= 337.1 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２６９）
[0852]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４５）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色ゴム状物（１０６ｍｇ、純度９７％、３９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.57-0.62 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.36-2.52 (m, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.91-5.05 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.56分, m/z (ESI+)= 301.2 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２７０）
[0853]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４６）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（６８ｍｇ、純度９８％、３０％）を得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.76 (m, 4H), 1.85-2.01 (m, 1H), 2.19-2.39 (m, 6H), 2.64-2.84 (m, 1H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.66-4.88 (m, 2H), 6.99-7.20 (m, 4H), 8.46 (s, 1H).
LC-MS (METCR1603): 98% (UV), Rt= 2.51分, m/z (ESI+)= 301.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２７１）
[0854]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、続いて定組成１００％ＴＢＭＥ）による精製、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配および定組成溶出１００％ＴＢＭＥ）、次いで分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）によるさらなる精製後に無色ガラス状物（４５ｍｇ、純度１００％、１５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.63 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 0.73 (dddd, J = 9.4, 5.5, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 6.1, 1.5 Hz, 3H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 4.94-5.04 (m, 2H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.78分, m/z (ESI+)= 301.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２７２）および
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２７３）
[0855]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法、２回）による精製後に２つの単離されたジアステレオ異性体を得た（注記−ジアステレオ異性体は任意に割り当てた）。
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２７２）
表題化合物をオフホワイトの固体（２４ｍｇ、純度９３％、４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.45 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.66-1.86 (m, 3H), 2.09 (dd, J = 16.2, 9.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.8, 9.3 Hz, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 93% (UV), Rt= 2.24分, m/z (ESI+)= 345.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２７３）
表題化合物をオフホワイトの固体（３１ｍｇ、純度９２％、６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.41 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 8.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 92% (UV), Rt= 2.33分, m/z (ESI+)= 345.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２７４）
[0856]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製、および分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）によるさらなる精製後にオフホワイトの固体（５１ｍｇ、純度８８％、１０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.07 (m, 6H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.19-2.40 (m, 3H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 8.32 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 88% (UV), Rt= 2.34分, m/z (ESI+)= 353.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２７５）
[0857]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（４５ｍｇ、純度１００％、９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.66 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.16-2.40 (m, 3H), 3.17 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.09分, m/z (ESI+)= 339.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−メチル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２７６）
[0858]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（２８ｍｇ、純度９７％、５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.37 (m, 2H), 0.37-0.45 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.15-2.43 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.95 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 2.40分, m/z (ESI+)= 365.1 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−２−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２７７）
[0859]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（３０ｍｇ、純度９９％、２６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.55-0.66 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.35-2.51 (m, 6H), 2.71-2.86 (m, 1H), 4.08 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.96-5.13 (m, 2H), 6.49-6.55 (m, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.35分, m/z (ESI+)= 307.1 [M+H]+
Ｎ−エチル−２−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２７８）
[0860]表題化合物は、溶媒としてエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液の）およびＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４５３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（１２ｍｇ、純度１００％、１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.35-2.51 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 2H), 4.08 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 6.47-6.57 (m, 1H), 6.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.46分, m/z (ESI+)= 295.2 [M+H]+
２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２７９）
[0861]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４０）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色ゴム状物（２２ｍｇ、純度１００％、２２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.61-0.66 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 2H), 1.09-1.23 (m, 2H), 1.43-1.76 (m, 6H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.27-2.52 (m, 3H), 2.71 (dd, J = 6.3, 13.9 Hz, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 9.3, 13.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H), 6.97 (br. s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.37分, m/z (ESI+)= 279.1 [M+H]+
２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２８０）
[0862]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４０）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色ゴム状物（３３ｍｇ、純度１００％、３１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.26 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.52-0.63 (m, 2H), 0.94-1.05 (m, 1H), 1.11-1.24 (m, 2H), 1.45-1.77 (m, 6H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.28-2.53 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 9.3, 13.9 Hz, 1H), 5.25-5.31 (m, 1H), 7.06 (br. s, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.76分, m/z (ESI+)= 293.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２８１）
[0863]表題化合物は、溶媒としてメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）およびＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（６３ｍｇ、純度９９％、３５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.92-2.02 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 3H), 2.86 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 1.79分, m/z (ESI+)= 261.0 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２８２）
[0864]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配、続いて定組成１００％ＴＢＭＥ）による精製後に淡黄色固体（１２７ｍｇ、純度９７％、２５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.93-2.04 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 3H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.96 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 47.1, 4.8 Hz, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 1.98分, m/z (ESI+)= 293.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２８３）
[0865]表題化合物は、溶媒としてメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）およびＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４４７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１３６ｍｇ、純度１００％、４７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91-2.06 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 3H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.91-5.01 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.40分, m/z (ESI+)= 295.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２８４）
[0866]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（１７９ｍｇ、純度１００％、５７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.52-0.66 (m, 2H), 0.78-0.94 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 1H), 2.35-2.52 (m, 3H), 2.69-2.82 (m, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.68分, m/z (ESI+)= 321.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２８５）
[0867]表題化合物は、溶媒としてエチルアミンの７０％水溶液およびＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（３７ｍｇ、純度１００％、１２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 3H), 3.26-3.39 (m, 2H), 3.95 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 6.73-6.92 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.67分, m/z (ESI+)= 309.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］アセトアミド（ＦＰ２８６）
[0868]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色油状物（１１３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、６７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 3H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.60 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 5.07 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.21 (br. s, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.65分, m/z (ESI+)= 333.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２８７）
[0869]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、逆相シリカ（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カートリッジ、塩基性ｐＨ、標準溶出法）、続いて順相シリカ（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に黄色油状物（７２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.96-2.03 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.42-2.50 (m, 3H), 3.98 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 5.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.42 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 98% (UV), Rt= 3.19分, m/z (ESI+)= 343.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−Ｎ−プロピルアセトアミド（ＦＰ２８８）
[0870]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（９２ｍｇ、純度９７％、６５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 1H), 2.36-2.51 (m, 3H), 3.18-3.29 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz,1H), 6.79-6.91 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.61分, m/z (ESI+)= 289.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２８９）
[0871]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、１００％ＴＢＭＥ）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色ゴム状物（３３ｍｇ、純度９８％、２０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.96-2.01 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 6H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.90-5.95 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.28分, m/z (ESI+)= 342.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１−シアノシクロプロピル）メチル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２９０）
[0872]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＴＢＭＥ、次いでＴＢＭＥ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色ゴム状物（２２ｍｇ、純度９９％、１４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.02-1.11 (m, 2H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 3H), 3.33 (dd, J = 6.4, 14.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 6.5, 14.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 5.01 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.19分, m/z (ESI+)= 326.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２９１）
[0873]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（１０２ｍｇ、純度９９％、６８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.93-2.03 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.35-2.48 (m, 3H), 2.51 (s, 1H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 5.01 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 99% (UV), Rt= 2.79分, m/z (ESI+)= 313.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−Ｎ−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド（ＦＰ２９２）
[0874]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ−Ｃ１８カートリッジ、塩基性ｐＨ、標準溶出法）、続いて逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ−Ｃ１８カートリッジ、塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（４９ｍｇ、純度９５％、１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.71-1.87 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 5H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.88-4.95 (m, 1H), 5.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.92 (br. s, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.21分, m/z (ESI+)= 372.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２９３）
[0875]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（５２ｍｇ、純度９６％、３０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.93-2.00 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 6H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.75 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 5.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 96% (UV), Rt= 2.14分, m/z (ESI+)= 357.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２９４）
[0876]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＴＢＭＥ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（６０ｍｇ、純度９８％、１５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.92-1.99 (m, 1H), 2.13-2.49 (m, 5H), 2.63-2.92 (m, 2H), 3.86-4.56 (m, 2H), 4.74-5.29 (m, 3H), 6.88-6.99 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.37分, m/z (ESI+)= 319.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２９５）
[0877]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（１１７ｍｇ、純度１００％、７６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.62 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 3H), 3.65 (td, J = 6.6, 13.7 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 5.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.58分, m/z (ESI+)= 325.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ２９６）
[0878]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（５４ｍｇ、純度１００％、３３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89-2.04 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.98 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.41-4.55 (m, 2H), 4.92-5.03 (m, 2H), 6.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.15分, m/z (ESI+)= 341.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ２９７）
[0879]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ−Ｃ１８カートリッジ、塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（２９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、１７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.89-1.98 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.35-2.49 (m, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.13 (h, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.92-4.96 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 98% (UV), Rt= 3.2分, m/z (ESI+)= 343.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−Ｎ−［（ピリミジン−２−イル）メチル］アセトアミド（ＦＰ２９８）
[0880]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）、続いて順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に無色粘性油状物（１６ｍｇ、純度９１％、９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.97-2.07 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 3H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.97-5.04 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 4H), 8.06-8.14 (m, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
LC-MS (METCR1603): 91% (UV), Rt= 2.98分, m/z (ESI+)= 339.1 [M+H]+
Ｎ−（３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝プロピル）−２−メチルプロパン−アミド（ＦＰ２９９）
[0881]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、逆相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ−Ｃ１８カートリッジ、塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（５３ｍｇ、純度９５％、２８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.67 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.31-2.51 (m, 4H), 3.19-3.37 (m, 4H), 3.93 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.89-5.01 (m, 1H), 5.07 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.76-5.91 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 3H), 7.61-7.75 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 95% (UV), Rt= 3.27分, m/z (ESI+)= 374.3 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イル］アセトアミド（ＦＰ３００）
[0882]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（７３ｍｇ、純度９６％、２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.26 (m, 1H), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.18-2.40 (m, 3H), 3.01-b3.12 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.90 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.77-4.89 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.33 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 96% (UV), Rt= 2.02分, m/z (ESI+)= 358.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−Ｎ−［３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］アセトアミド（ＦＰ３０１）
[0883]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に淡黄色油状物（１０４ｍｇ、純度１００％、４２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.18-1.23 (m, 6H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 3.40 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.54-3.63 (m, 3H), 3.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.92-5.00 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.77-7.85 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.72分, m/z (ESI+)= 347.3 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３０２）
[0884]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜６５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１１９ｍｇ、純度１００％、４６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.89 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.45分, m/z (ESI+)= 363.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（３−シアノシクロブチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３０３）
[0885]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトのゴム状物（４４ｍｇ、純度９９％、１４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91-1.98 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 5H), 2.78-2.90 (m, 3H), 3.98 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.91-5.00 (m, 2H), 7.02 (br. d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.16分, m/z (ESI+)= 326.2 [M+H]+
Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝ブチル）−２−メチルプロパン−アミド（ＦＰ３０４）
[0886]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色ゴム状物（１２７ｍｇ、純度９７％、４４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 3H), 3.23-3.34 (m, 4H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.52-5.61 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 2.20分, m/z (ESI+)= 388.3 [M+H]+
（１ｓ，３ｓ）−３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（ＦＰ３０５）
[0887]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）および（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（プロパン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（ＷＯ２０１５１５４０３９に類似する調製）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９９％、１８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.16 (dd, J = 1.8, 6.6 Hz, 6H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.53-2.66 (m, 3H), 3.93 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.03-4.16 (m, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.34 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.53 (br d, J = 8.9 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.37分, m/z (ESI+)= 386.3 [M+H]+
（１ｒ，３ｒ）−３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（ＦＰ３０６）
[0888]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）および（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（プロパン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩（ＷＯ２０１５１５４０３９に類似する調製）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（１２ｍｇ、純度１００％、６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.61-2.70 (m, 2H), 2.81-2.94 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.92-5.04 (m, 2H), 5.19 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.34分, m/z (ESI+)= 386.3 [M+H]+
方法Ｂ：ＨＡＴＵカップリング
[0889]方法Ｃ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：カップリング
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３０７）
[0890]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ｃ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（１７ｍｇ、純度９７％、１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.04-0.11 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 0.61-0.71 (m, 1H), 1.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 3H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.93 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94-5.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.95分, m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（ＦＰ３０８）
[0891]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ｃ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（３５ｍｇ、純度１００％、２０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.55分, m/z (ESI+)= 289.2 [M+H]+
方法Ｃ：クロロギ酸イソブチリル法
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（ＦＰ３０９）
[0892]１，２−ＤＣＥ（２ｍＬ）中の粗製の２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２、純度６０％、１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（１００μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封管内にて室温で１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（２６０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、３１ｍｇの２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドを粘性黄色油状物（純度９７％、２７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.53-0.65 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.69-2.79 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94-5.03 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.28分, m/z (ESI+)= 287.2 [M+H]+
方法Ｄ：メチルケトエステルの置換
２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３１０）
[0893]ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセテート（Ｉ−４５６、純度５０％、１．０１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロペンチルメタンアミン（６１０μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）により精製して、９１ｍｇの２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミドを粘性黄色油状物（純度９８％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.16-1.26 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 4H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.36-2.38 (m, 3H), 2.38-2.58 (m, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 4.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.17-5.25 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 98% (UV), Rt= 3.79分, m/z (ESI+)= 350.2 [M+H]+
４−［（２−｛［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］カルボニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンズアミド（ＦＰ３１１）
[0894]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順５（一般スキーム２０）と同様の様式でメチル２−オキソ−２−｛５−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝アセテート（Ｉ−４５７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色粘性油状物（４３ｍｇ、純度９５％、１９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-0.99 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 3H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 5H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.38-2.57 (m, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 4.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.20-5.27 (m, 2H), 6.97 (br t, 1H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 95% (UV), Rt= 2.86分, m/z (ESI+)= 350.1 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ３１２）
[0895]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順５（一般スキーム２０）と同様の様式でメチル２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセテート（Ｉ−４５６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ−ＫＰ−ＳＩＬカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に橙色ゴム状物（２４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９４％、５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.30 (m, 2H), 0.52-0.62 (m, 2H), 0.91-1.06 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.38-2.58 (m, 3H), 3.05-3.26 (m, 2H), 4.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.94-7.14 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 3.18分, m/z (ESI+)= 322.2 [M+H]+
２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３１３）
[0896]表題化合物は、方法Ｄ、一般手順５（一般スキーム２０）と同様の様式でメチル２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセテート（Ｉ−４５６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に橙色粘性油状物（９４ｍｇ、純度９７％、７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88-1.03 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 3H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 5H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.37-2.38 (m, 3H), 2.38-2.58 (m, 3H), 3.09-3.22 (m, 2H), 4.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.16-5.26 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 4.05分, m/z (ESI+)= 264.1 [M+H]+
一般スキーム２１（環状アミド類、スルホンアミド類および尿素類）
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム２１）：アミノ化
方法Ａ：Ｔ３Ｐカップリング
[0897]一般手順６（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法Ａ：カップリング
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４５８）
[0898]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦを使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色ガラス状物（２４３ｍｇ、純度１００％、７９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.33-2.50 (m, 3H), 2.77-2.95 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.99-4.18 (m, 2H), 4.94-5.03 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 4.21分, m/z (ESI+)= 430.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４５９）
[0899]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（９０４ｍｇ、純度９８％、７０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45 (s, 9H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 3H), 3.74-3.81 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.91-5.00 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.84分, m/z (ESI+)= 419.3 [M+H+NH3]+
一般手順２（一般スキーム２１）：脱保護
方法Ａ：ＨＣｌ脱保護
４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝ピペリジン−１−イウムクロリド（Ｉ−４６０）
[0900]ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛６−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ヘキシル｝カルバメート（Ｉ−４５８、純度８５％、２３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、２３１ｍｇの４−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ピペリジン−１−イウムクロリドをオフホワイトのガラス状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度７２％、９８％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91-2.09 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 3H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.47-3.63 (m, 2H), 3.89-4.04 (m, 2H), 4.90-4.97 (m, 1H), 5.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 4H), 9.44-9.86 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 81% (UV), Rt= 0.56-0.76分, m/z (ESI+)= 330.1 [M+H]+
方法Ｂ：ＴＦＡ脱保護
３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ−４６１）
[0901]ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４５９、２６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、２８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、２７４ｍｇの３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ−４６１）を黄色粘性油状物（推定純度１００％、１００％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
一般手順３ａ（一般スキーム２１）：アミドキャッピング
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３１４）
[0902]ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝ピペリジン−１−イウムクロリド（Ｉ−４６０、純度８２％、１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（４０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、４５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２．５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、８２ｍｇの２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソアセトアミドをオフホワイトの固体（純度１００％、６８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.28 (s, 9H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 3H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.87-3.99 (m, 2H), 4.34-4.42 (m, 2H), 4.94-5.02 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt = 3.73分, m/z (ESI+)= 414.3 [M+H]
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３１５）
[0903]表題化合物は、一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式で４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝ピペリジン−１−イウムクロリド（Ｉ−４６０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（８６ｍｇ、純度９６％、９１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10-1.16 (m, 6H), 1.30-1.48 (m, 2H), 1.86-2.07 (m, 3H), 2.36-2.51 (m, 3H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 1H), 3.86-4.01 (m, 3H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.93-5.05 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 96% (UV), Rt= 3.38分, m/z (ESI+)= 400.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３１６）
[0904]表題化合物は、塩基としてＴＥＡを使用して一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式で３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ−４６１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５ｇ ＴＥＬＯＳシリカカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に淡黄色粉末（９８ｍｇ、純度１００％、４０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 4H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.90-5.01 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 4H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.13分, m/z (ESI+)= 372.3 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３１７）
[0905]表題化合物は、塩基としてＴＥＡを使用して一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式で３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ−４６１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に淡黄色固体（２８ｍｇ、純度９８％、２８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91-0.99 (m, 6H), 1.92-2.00 (m, 3H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.38分, m/z (ESI+)= 386.3 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（１−シクロブタンカルボニルアゼチジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３１８）
[0906]表題化合物は、塩基としてＴＥＡを使用して一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式で３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ−４６１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（２３ｍｇ、純度９９％、２８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.83-2.03 (m, 3H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.37-2.51 (m, 3H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 2H), 4.01 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.28-4.41 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.89-5.00 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.28分, m/z (ESI+)= 384.3 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３１９）
[0907]表題化合物は、塩基としてＴＥＡを使用して一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式で３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ−４６１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの固体（３６ｍｇ、純度９７％、４９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.67-1.88 (m, 8H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 3H), 2.50-2.59 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.58-4.68 (m, 1H), 4.90-4.99 (m, 2H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 2.49分, m/z (ESI+)= 398.3 [M+H]+
一般手順３ｂ（一般スキーム２１）：スルホンアミドキャッピング
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３２０）
[0908]ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセト−アミド｝ピペリジン−１−イウムクロリド（Ｉ−４６０、純度８２％、１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（３３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。さらなるシクロプロパンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、９４ｍｇの２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソアセトアミド（ＥＶ−ＢＣ０００６−００２）をオフホワイトの固体（純度１００％、７４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.95-1.05 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 3H), 2.26 (tt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 3H), 3.97 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94-5.03 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt = 3.59分, m/z (ESI+)= 434.2 [M+H]
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（シクロペンタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３２１）
[0909]表題化合物は、一般手順３ｂ（一般スキーム２１）と同様の様式で４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝ピペリジン−１−イウムクロリド（Ｉ−４６０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（５０ｍｇ、純度９９％、４８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.51-1.68 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 7H), 2.35-2.50 (m, 3H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.42 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 3H), 3.97 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.91-5.04 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 99% (UV), Rt= 3.97分, m/z (ESI+)= 462.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（シクロペンタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３２２）
[0910]表題化合物は、塩基としてＴＥＡを使用して一般手順３ｂ（一般スキーム２１）と同様の様式で３−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝アゼチジン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ−４６１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に淡黄色粉末（１１５ｍｇ、純度９５％、５３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.60-1.68 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.91-2.05 (m, 5H), 2.35-2.51 (m, 3H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.95 (ddd, J = 8.8, 6.5, 2.7 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.89-5.00 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H).
LC-MS (METCR1603): 95% (UV), Rt= 3.82分, m/z (ESI+)= 434.2 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−スルホニル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（ＦＰ３２３）
[0911]表題化合物は、一般手順３ｂ（一般スキーム２１）と同様の様式で４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝ピペリジン−１−イウムクロリド（Ｉ−４６０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（３０ｍｇ、純度１００％、２４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 3H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.18 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79-3.89 (m, 3H), 3.97 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-5.03 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.68分, m/z (ESI+)= 436.3 [M+H]+
一般手順３ｃ（一般スキーム２１）：イソシアネートキャッピング
４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝−Ｎ−シクロブチルピペリジン−１−カルボキサミド（ＦＰ３２４）
[0912]ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝ピペリジン−１−イウムクロリド（Ｉ−４６０、純度８０％、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアナトシクロブタン（４０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、９９ｍｇの４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝−Ｎ−シクロブチルピペリジン−１−カルボキサミドをオフホワイトの結晶性固体（純度１００％、７１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.36-1.47 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 3H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 2H), 3.82-3.97 (m, 3H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94-5.05 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 1H).
LC-MS (METCR1600): 100% (UV), Rt= 3.47分, m/z (ESI+)= 427.3 [M+H]+
４−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキサミド（ＦＰ３２５）
[0913]表題化合物は、一般手順３ｃ（一般スキーム２１）と同様の様式で４−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ピペリジン−１−イウムクロリド（Ｉ−４６０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの結晶性固体（６４ｍｇ、純度９７％、４３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.29-1.37 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.51-1.74 (m, 4H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 3H), 2.37-2.51 (m, 3H), 2.83-2.94 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 3H), 3.96 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.09 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.93-5.04 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.65分, m/z (ESI+)= 441.4 [M+H]+
一般スキーム２２（非環状アミド類、スルホンアミド類および尿素類）
一般手順１（一般スキーム２２）：アミノ化
Figure 2019533007
 方法Ａ：Ｔ３Ｐカップリング
[0914]方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：カップリング
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝エチル）カルバメート（Ｉ−４６２）
[0915]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（２８３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８８％、６７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.47 (s, 9H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.36-2.54 (m, 3H), 3.25-3.53 (m, 4H), 3.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 5.07 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.49 (s, 1H).
LC-MS (METCR0990): 95% (UV), Rt= 1.56分, m/z (ESI+)= 390.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−｛３−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］プロポキシ｝−ブトキシ）プロピル］カルバメート（Ｉ−４６３）
[0916]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（２１０ｍｇ、純度９７％、４５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.43 (s, 9H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 4H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.89-5.00 (m, 2H), 5.07 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.58-7.71 (m, 1H).
LC-MS (METCR1602): 97% (UV), Rt= 0.63分, m/z (ESI+)= 534.5 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛７−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ヘプチル｝カルバメート（Ｉ−４６４）
[0917]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（３２８ｍｇ、純度１００％、６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.29-1.34 (m, 6H), 1.42-1.48 (m, 11H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.37-2.51 (m, 3H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.94-5.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 4.56分, m/z (ESI+)= 460.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛４−［３−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド）プロポキシ］ブトキシ｝プロピル）カルバメート（Ｉ−４６５）
[0918]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（８６ｍｇ、純度９０％、３４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.43 (s, 9H), 1.62-1.71 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.40 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44-3.51 (m, 6H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.89-5.01 (m, 3H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.66 (s, 1H).
LC-MS (METCR0990): 90% (UV), Rt= 1.80分, m/z (ESI+)= 568.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛２−［２−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメート（Ｉ−４６６）
[0919]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色粘性油状物（２２１ｍｇ、純度１００％、３６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.44 (s, 9H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.49 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 3.20分, m/z (ESI+)= 512.3/514.3 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛６−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ヘキシル｝カルバメート（Ｉ−４６７）
[0920]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に橙色自由流動性油状物（１０ｍｇ、純度１００％、２２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30-1.36 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 11H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 3H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 4.35分, m/z (ESI+)= 446.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド）−ヘキシル］カルバメート（Ｉ−４６８）
[0921]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色ゴム状物（６２ｍｇ、純度９２％、１２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33-1.37 (m, 4H), 1.40-1.51 (m, 11H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 3H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.93 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 92% (UV), Rt= 4.61分, m/z (ESI+)= 480.2 /482.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（Ｉ−４６９）
[0922]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製を行い、続いて生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した後に黄色粘性油状物（１２９ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、４６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.47 (s, 9H), 1.98 (s, 1H), 2.35-2.54 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.34-3.51 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.68 (s, 1H).
LC-MS (METCR0990): 96% (UV), Rt= 1.63分, m/z (ESI+)= 404.3 [M+H]+
方法Ｂ：ＨＡＴＵカップリング
[0923]方法Ｃ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：カップリング
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１２−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ドデシル｝カルバメート（Ｉ−４７０）
[0924]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して方法Ｃ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４３２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、続いてイオン交換フラッシュクロマトグラフィー（５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）による精製後に無色粘性油状物（６９ｍｇ、純度９７％、３１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.24-1.32 (m, 16H), 1.42 - 1.47 (m, 11H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.93 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 1.25-1.45分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 530.4 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム２２）：脱保護
[0925]方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）に記載した通りの方法：脱保護
Ｎ−｛３−［４−（３−アミノプロポキシ）ブトキシ］プロピル｝−２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７１）
[0926]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［４−［３−［［２−（１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル）−２−オキソ−アセチル］アミノ］プロポキシ］ブトキシ］プロピル］カルバメート（Ｉ−４６３）から合成して、ヘプタン中での摩砕による精製後に黄色ゴム状物（１８２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８６％、８７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.65-1.69 (m, 4H), 1.79-1.86 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 3H), 2.35-2.48 (m, 3H), 3.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43-3.51 (m, 4H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 5.07 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (br.s, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 89% (UV), Rt= 3.02分, m/z (ESI+)= 434.3 [M+H]+
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７２）
[0927]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝エチル）カルバメート（Ｉ−４６２）から合成して、オフホワイトの粉末（２３２ｍｇ、純度８７％、９８％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.11 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.93 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.48 (m, 2H), 3.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 2.7, 9.9 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.92 (s, 3H), 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (METCR0990): 87% (UV), Rt= 1.34分, m/z (ESI+)= 290.3 [M+H]+
Ｎ−（１２−アミノドデシル）−２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７３）
[0928]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１２−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ドデシル｝カルバメート（Ｉ−４７０）から合成して、ヘプタン中での摩砕および分取ＬＣ（酸性法、標準溶出法）による精製後に無色ゴム状物（２４ｍｇ、純度９３％、３８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.30 (m, 16H), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.09 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.89 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.78 (br.s, 3H), 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-101): 93% (UV), Rt= 1.90-2.40分, m/z (ESI+)= 430.4 [M+H]+
Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７４）
[0929]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛７−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ヘプチル｝カルバメート（Ｉ−４６４）から合成して、ヘプタン中での摩砕による精製後にオフホワイトの固体（２５４ｍｇ、純度９４％、９３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30-1.45 (m, 6H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 8.29 (br. s, 3H).
LC-MS (METCR1603): 94% (UV), Rt= 4.32分, m/z (ESI+)= 360.2 [M+H]+
Ｎ−｛３−［４−（３−アミノプロポキシ）ブトキシ］プロピル｝−２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７５）
[0930]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛４−［３−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド）プロポキシ］ブトキシ｝プロピル）−カルバメート（Ｉ−４６５）から合成して、黄色ゴム状物（４１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、５４％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.58-1.71 (m, 4H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 3H), 2.33-2.50 (m, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 6H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.94-5.02 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (br. s, 3H).
LC-MS (METCR1410): 81% (UV), Rt= 0.84-1.00分, m/z (ESI+)= 468.5/470.1 [M+H]+
Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７６）
[0931]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛２−［２−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメート（Ｉ−４６６）から合成して、ヘプタン中での摩砕および分取ＬＣ（酸性法、初期溶出法）による精製後に黄色ゴム状物（１２６ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、７０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.02-2.06 (m, 1H), 2.34-2.56 (m, 3H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 6H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.93-5.04 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.97-8.06 (m, 1H), 8.32 (br. s, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 97% (UV), Rt= 2.60-3.00分, m/z (ESI+)= 412.2/414.2 [M+H]+
Ｎ−（６−アザニウムイルヘキシル）−２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミドクロリド（Ｉ−４７７）
[0932]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛６−［２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド］ヘキシル｝カルバメート（Ｉ−４６７）から合成して、黄色粘性油状物（５５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９７％、８６％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.40 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 1H), 8.27 (s, 3H).
LC-MS (METCR1603): 92% (UV), Rt= 4.10分, m/z (ESI+)= 346.2 [M+H]+
Ｎ−（６−アザニウムイルヘキシル）−２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセト−アミドクロリド（Ｉ−４７８）
[0933]表題化合物は、方法Ａ（一般手順２、一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（２−｛１−［（４−クロロ−フェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド）ヘキシル］カルバメート（Ｉ−４６８）から合成して、橙色固体（５３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９８％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32-1.40 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 3H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 8.27 (s, 3H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.80-0.94分, m/z (ESI+)= 380.1/382.1 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７９）
[0934]表題化合物は、方法Ａ、一般手順２（一般スキーム２１）と同様の様式でｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（Ｉ−４６９）から合成して、ベージュ色結晶性固体（１１４ｍｇ、純度５６％、６９％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS (METCR0990): 56% (UV), Rt= 1.47分, m/z (ESI+)= 304.2 [M+H]+
一般手順３ａ（一般スキーム２２）：アミドキャッピング
[0935]方法Ａ、一般手順３ａ（一般スキーム２１）に記載した通りの方法：アミドキャッピング
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（７−アセトアミドヘプチル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３２６）
[0936]表題化合物は、無水酢酸を使用して一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式でＮ−（７−アミノヘプチル）−２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７４）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（８９ｍｇ、純度１００％、４６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.28-1.36 (m, 6H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 4H), 2.37-2.50 (m, 3H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.48分, m/z (ESI+)= 402.3 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−｛２−［２−（２−アセトアミドエトキシ）−エトキシ］エチル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３２７）
[0937]表題化合物は、一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式でＮ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−エチル｝−２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７６）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（２１ｍｇ、純度９４％、２３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.96-2.01 (m, 4H), 2.38-2.49 (m, 3H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 8H), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.86-6.10 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 94% (UV), Rt= 2.29分, m/z (ESI+)= 454.2/456.2 [M+H]+
２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（６−アセトアミドヘキシル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３２８）
[0938]表題化合物は、無水酢酸を使用して一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式でＮ−（６−アザニウムイルヘキシル）−２−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソアセトアミドクロリド（Ｉ−４７７）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色ゴム状物（８ｍｇ、純度１００％、１７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.38 (m, 4H), 1.46-1.58 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 3H), 3.20-3.29 (m, 4H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.29分, m/z (ESI+)= 388.2 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−｛３−［４−（３−アセトアミドプロポキシ）ブトキシ］プロピル｝−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３２９）
[0939]表題化合物は、無水酢酸を使用して一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式でＮ−｛３−［４−（３−アミノプロポキシ）ブトキシ］−プロピル｝−２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７５）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製、続いてＥｔＯＨ中１７％ｗ／ｗＫ２ＣＯ３との反応、および分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）によるさらなる精製後に無色粘性油状物（６ｍｇ、純度１００％、１６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.64-1.73 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.36-2.47 (m, 3H), 3.35 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44-3.49 (m, 4H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.91-5.02 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.63分, m/z (ESI+)= 510.2/512.2 [M+H]+
２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（６−アセトアミドヘキシル）−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ３３０）
[0940]表題化合物は、無水酢酸を使用して一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式でＮ−（６−アザニウムイルヘキシル）−２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝−２−オキソアセトアミドクロリド（Ｉ−４７８）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に無色ゴム状物（１３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、２５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.17-1.44 (m, 4H), 1.47-1.59 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.32-2.57 (m, 3H), 3.13-3.36 (m, 4H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.86-5.04 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.52分, m/z (ESI+)= 422.1 /424.1 [M+H]+
Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝エチル）−２−メチル−プロパン−アミド（ＦＰ３３１）
[0941]表題化合物は、一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式でＮ−（２−アミノエチル）−２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色ガラス状物（４６ｍｇ、純度１００％、４１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.92-2.09 (m, 1H), 2.35 (dt, J = 6.9 Hz, 13.8 Hz, 1H), 2.39-2.51 (m, 3H), 3.28-3.53 (m, 4H), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.88-5.00 (m, 1H), 5.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.88-6.02 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.18-7.37 (m, 3H), 7.50-7.69 (m, 1H)
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.18分, m/z (ESI+)= 360.3 [M+H]+
２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（シクロブチルホルムアミド）エチル］−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ３３２）
[0942]表題化合物は、一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式でＮ−（２−アミノエチル）−２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７２）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）による精製後にオフホワイトの粉末（６５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９６％、５４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.79-1.91 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.37-2.52 (m, 3H), 2.98 (pd, J = 0.8, 8.5 Hz, 1H), 3.36-3.48 (m, 4H), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.05 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.72-5.89 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.55-7.66 (m, 1H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.28分, m/z (ESI+)= 372.2 [M+H]+
Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド｝エチル）−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド（ＦＰ３３３）
[0943]表題化合物は、一般手順３ａ（一般スキーム２１）と同様の様式で２−［（２Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−オキソアセトアミド塩酸塩（Ｉ−４７９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に淡黄色粘性油状物（１４ｍｇ、純度９４％、１８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 3H), 2.78 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 5.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.66 (br. s, 1H).
LC-MS (METCR1603): 94% (UV), Rt= 3.37分, m/z (ESI+)= 374.3 [M+H]+
一般スキーム２３
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム２３）：環化
４，４−ジエチル６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，４−ジカルボキシレート（Ｉ−４８０）
[0944]ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル２−シクロプロピリデンアセテート（５８７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および１，３−ジエチル２−アセトアミドプロパンジオエート（７００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％ｗ／ｗ溶液、３６１μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋、高吸光度モード）下、７０℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（約３ｍＬ）を使用してｐＨ約１に酸性化した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）でさらに希釈し、相を分離した。水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得、これを１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（３ｍＬ）に溶解した。１８時間静置すると、結晶が形成され、これを濾別し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄し、真空吸引下で１０分間乾燥させて、６１０ｍｇの４，４−ジエチル６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，４−ジカルボキシレートを無色結晶性固体（純度１００％、７４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.69-0.75 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.48 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 6.50 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.93分, m/z (ESI+)= 256.1 [M+H]+
２，２−ジエチル３−メチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８１）
[0945]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム２３）と同様の様式で合成して、ヘプタン（ｈｅｐｔａｅ）／ＥｔＯＡｃからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（３．２４ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度１００％、７２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 6H), 2.14 (dd, J = 7.4, 16.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 8.2, 16.7 Hz, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 4H), 6.10 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 88% (UV), Rt= 0.90分, m/z (ESI+)= 244.2 [M+H]+
２，２−ジエチル３−エチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８２）
[0946]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム２３）と同様の様式で合成して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃからの再結晶による精製後にオフホワイトの粉末（５ｇ、純度９１％、６４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.13-1.25 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 8.8, 16.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 8.4, 16.7 Hz, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 4.18-4.33 (m, 4H), 6.07 (s, 1H).
LC-MS (METCR1410): 91% (UV), Rt= 0.98分, m/z (ESI+)= 258.1 [M+H]+
２，２−ジエチル５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８３）
[0947]表題化合物は、一般手順１（一般スキーム２３）と同様の様式で合成して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃからの再結晶による精製後に黄色固体（１．１０ｇ、純度６３％、９％）として得た。
LC-MS (METCR1410): 63% (UV), Rt= 1.02分, m/z (ESI+)= 272.1 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム２３）：アルキル化
４，４−ジエチル５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，４−ジカルボキシレート（Ｉ−４８４）
[0948]ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４，４−ジエチル５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，４−ジカルボキシレート（Ｉ−４８０）（４６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、７６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。臭化ベンジル（２３６μＬ、１．９８ｍｍｏＬ）を添加し、次いで反応混合物を室温に１時間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１９０ｍｇの４，４−ジエチル５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，４−ジカルボキシレートを無色油状物（純度９６％、２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.73-0.79 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.65 (s, 2H), 3.83-3.97 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H).
LC-MS (METCR0990): 96% (UV), Rt = 1.76分, m/z (ESI+)= 346.2 [M+H]+
２，２−ジエチル１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８５）
[0949]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム２３）と同様の様式で２，２−ジエチル３−メチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８１）から合成して、黄色粘性油状物（４．３８ｇ、純度９５％、９４％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (dd, J = 9.7, 16.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 8.5, 16.7 Hz, 1H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.65 (dq, J = 7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.94-4.08 (m, 2H), 4.18 (dq, J = 7.1, 10.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 95% (UV), Rt= 1.15分, m/z (ESI+)= 334.2 [M+H]+
２，２−ジエチル１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８６）
[0950]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム２３）と同様の様式で２，２−ジエチル５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８３）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色自由流動性油状物（６７５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、６９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96-1.03 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53-1.61 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 11.4, 16.6 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 8.3, 16.6 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 8.6, 11.4 Hz, 1H), 3.55 (dq, J = 7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 4.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.17 (dq, J = 7.2, 10.8 Hz, 1H), 4.28 (dq, J = 7.2, 10.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 71% (UV), Rt= 1.25分, m/z (ESI+)= 362.1 [M+H]+
２，２−ジエチル１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８７）
[0951]表題化合物は、一般手順２（一般スキーム２３）と同様の様式で２，２−ジエチル３−エチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８２）から合成して、無色自由流動性油状物（３．２８ｇ、純度７４％、７９％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.18 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69-1.81 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 10.7, 16.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 8.5, 16.6 Hz, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.95 (dq, J = 7.1, 10.8 Hz, 1H), 4.04 (dq, J = 7.2, 10.8 Hz, 1H), 4.18 (dq, J = 7.1, 10.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 74% (UV), Rt= 1.22分, m/z (ESI+)= 348.1 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム２３）：加水分解／脱カルボキシル化
５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸（Ｉ−４８８）
[0952]１：１ ＥｔＯＨ：水（４ｍＬ）中の４，４−ジエチル５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，４−ジカルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、懸濁液を真空中で元の容量の半分に濃縮した。次いで、懸濁液を１４５℃で３時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、１００ｍｇの５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸を白色ゴム状物（純度９６％、８１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.66-0.81 (m, 3H), 0.84-0.96 (m, 1H), 2.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.95 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H).
LC-MS (METCR1410): 96% (UV), Rt= 0.91分, m/z (ESI+)= 246.0 [M+H]+
１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４８９）
[0953]表題化合物は、一般手順３（一般スキーム２３）と同様の様式で２，２−ジエチル１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８５）から合成して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃからの再結晶による精製後にオフホワイトの粉末（５２８ｍｇ、純度１００％、６１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.06 (m, 3H), 1.92-2.05 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 3.41-3.87 (m, 2H), 4.81-4.93 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 12.29-13.76 (m, 1H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.87分, m/z (ESI+)= 234.1 [M+H]+
１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４９０）
表題化合物は、一般手順３（一般スキーム２３）と同様の様式で２，２−ジエチル１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８７）から合成して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃからの再結晶による精製後にオフホワイトの固体（１．７２ｇ、純度９７％、９６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.91 (m, 3H), 1.15-1.52 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 3.48-3.88 (m, 2H), 4.79-4.93 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.94分, m/z (ESI+)= 248.1 [M+H]+
１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４９１）
[0954]表題化合物は、一般手順３（一般スキーム２３）と同様の様式で２，２−ジエチル１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４８６）から合成して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃからの再結晶による精製後に黄色粘性油状物（４４５ｍｇ、純度８６％、８３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.95 (m, 6H), 1.37-1.66 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 1H), 3.54-3.88 (m, 2H), 4.76-4.92 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 86% (UV), Rt= 0.96-1.03分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 262.1 [M+H]+
一般手順４（一般スキーム２３）：イリドカップリング
[0955]一般手順４（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：イリドカップリング
３−（１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４９２）
[0956]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４８９）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に褐色ゴム状物（６５２ｍｇ、純度９７％、８２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.99-1.18 (m, 3H), 1.96-2.48 (m, 4H), 2.49-2.81 (m, 3H), 3.11-3.39 (m, 4H), 3.98-4.41 (m, 2H), 4.70-4.92 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 97% (UV), Rt= 0.89分, m/z (ESI+)= 343.2 [M+H]+
３−［１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−プロパンニトリル（Ｉ−４９３）
[0957]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４９１）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（４１５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８８％、６８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.77-0.86 (m, 6H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 4.2, 17.1 Hz, 1H), 2.45-2.57 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 9.5, 17.1 Hz, 1H), 3.01-3.15 (m, 2H), 3.21-3.34 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 2H), 4.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H).
LC-MS (METCR1410): 100% (UV), Rt= 0.91-1.05分 (多重ピーク), m/z (ESI+)= 371.1 [M+H]+
３−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４９４）
[0958]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４９０）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に褐色ゴム状物（２．２１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、８３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84-0.96 (m, 3H), 1.35-1.49 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.98-2.78 (m, 7H), 3.07-3.23 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 2H), 4.02-4.44 (m, 2H), 4.65-4.81 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 2H)
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 357.1 [M+H]+
３−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパン−ニトリル（Ｉ−４９５）
[0959]表題化合物は、一般手順４（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸（Ｉ−４８８）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜５０％ＭｅＯＨ勾配）による精製後に黄色粘性油状物（１１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.58-0.68 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.77 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 2H).
LC-MS (METCR1410): 99% (UV), Rt= 0.92分, m/z (ESI+)= 355.1 [M+H]+
一般手順５（一般スキーム２３）：酸化
[0960]一般手順５（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：酸化
２−（１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９６）
[0961]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−（１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４９２）から合成して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕後に黄色粘性油状物（６３３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度６０％、７９％）として得、これをさらに精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−［１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９７）
[0962]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−［１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４９３）から合成して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕後に黄色粘性油状物（３１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度６７％、７３％）として得、これをさらに精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９８）
[0963]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４９４）から合成して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕後に褐色粘性油状物（１．８３ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度６０％、７１％）として得、これをさらに精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９９）
[0964]表題化合物は、一般手順５（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で３−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−３−オキソ−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）プロパンニトリル（Ｉ−４９５）から合成して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中での摩砕後に黄色粘性油状物（８５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲにより推定される純度６５％、８１％）として得、これをさらに精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
一般手順６（一般スキーム２３）：アミド化
[0965]方法Ａ、一般手順６（一般スキーム１１ａ）に記載した通りの方法：カップリング
２−（１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセトアミド（Ｉ−５００）
[0966]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９６）から合成して、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後に無色粘性油状物（３９３ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８４％、３７％）を得た。
[0967]次いで、４つのジアステレオ異性体を、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣ［カラム：室温のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ）；定組成溶離液：３：２ ヘプタン／ＥｔＯＨ；流速：１０ｍＬ／分；検出器波長：２１５／２５４ｎｍ；希釈溶媒：ＭｅＯＨおよびアセトニトリル；注入容量：１００〜７００μＬ］上でのキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、以下の化合物を得た（絶対立体化学は任意に割り当てた）。
２−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ３３４）
[0968]表題化合物を黄色粘性油状物（１４ｍｇ、純度８５％、４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.28 (m, 2H), 0.54-0.61 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.08 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 85% (UV), Rt= 2.88分, m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
LC-MS (CAM-F3): 90% (UV), Rt= 7.74分
２−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ３３５）
[0969]表題化合物を黄色固体（２３ｍｇ、純度９３％、６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.26 (m, 2H), 0.52-0.60 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 4H), 2.17 (dd, J = 9.1, 16.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.3, 16.6 Hz, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 93% (UV), Rt= 2.94分, m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
LC-MS (CAM-F3): 90% (UV), Rt= 7.50分
２−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ３３６）
[0970]表題化合物を褐色粘性油状物（２２ｍｇ、純度８５％、６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.20-0.28 (m, 2H), 0.52-0.60 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.08 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 85% (UV), Rt= 2.86分, m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
LC-MS (CAM-F3): 90% (UV), Rt= 10.94分
２−［（２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアセト−アミド（ＦＰ３３７）
[0971]表題化合物をオフホワイトの固体（６８ｍｇ、純度９８％、２０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.19-0.26 (m, 2H), 0.51-0.60 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 4H), 2.17 (dd, J = 9.1, 16.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.3, 16.6 Hz, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.94分, m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
LC-MS (CAM-F3): 90% (UV), Rt= 19.05分
２−（１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（Ｉ−５０１）
[0972]表題化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９６）から合成して、順相シリカ上（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、次いで順相シリカ上（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（２８７ｍｇ、純度１００％、１７％）を得た。
[0973]次いで、４つのジアステレオ異性体を、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣ［カラム：室温のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ）；定組成溶離液：３：２ ヘプタン／ＥｔＯＨ；流速：１０ｍＬ／分；検出器波長；２１５／２５４ｎｍ；希釈溶媒：ＥｔＯＨおよびヘプタン；注入容量：１００〜１０００μＬ］、続いてＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ［カラム：４０℃のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）；定組成溶離液：７５／１５ ＣＯ２／ＥｔＯＨ；流速：１５ｍＬ／分；検出器波長；２１５／２５４ｎｍ；希釈溶媒：ＥｔＯＨ；注入容量：２５０μＬ］上でのキラルＳＦＣにより分離して、以下の化合物を得た（絶対立体化学は任意に割り当てた）。
２−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３３８）
[0974]表題化合物をオフホワイトの固体（４７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、１３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.51-0.61 (m, 2H), 0.82-0.88 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.16 (dd, J = 9.1, 16.6 Hz, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 90% (UV), Rt= 3.63分, m/z (ESI+)= 301.2 [M+H]+
LC-MS (CAM-F4): 95% (UV), Rt= 12.07分
２−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３３９）
[0975]表題化合物を無色ゴム状物（１４ｍｇ、純度１００％、５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.53-0.65 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.07 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.60分, m/z (ESI+)= 301.2 [M+H]+
LC-MS (CAM-F4): 95% (UV), Rt= 1.64分
２−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４０）
[0976]表題化合物を無色ゴム状物（１５ｍｇ、純度９７％、５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.56-0.63 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.07 (dd, J = 1.6, 17.0 Hz, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 8.7, 17.0 Hz, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 3.83 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 97% (UV), Rt= 3.61分, m/z (ESI+)= 301.1 [M+H]+
LC-MS (CAM-F4): 95% (UV), Rt= 24.54分
２−［（２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４１）
[0977]表題化合物をオフホワイトの固体（６２ｍｇ、純度１００％、２２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.51-0.60 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.16 (dd, J = 9.1, 16.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 8.3, 16.6 Hz, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.65分, m/z (ESI+)= 301.2 [M+H]+
LC-MS (CAM-F4): 95% (UV), Rt= 38.08分
２−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセト−アミドおよび２−［（２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４２）
[0978]化合物は、アミンの遊離塩基形態を使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−［１−ベンジル−５−オキソ−３−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−イル］−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９７）からトランスエナンチオマーのラセミ混合物として単離して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（３７ｍｇ、純度９２％、１５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.55-0.62 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83-0.88 (m, 5H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 2.2, 17.4 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 9.3, 17.3 Hz, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.91 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 92% (UV), Rt= 4.06分, m/z (ESI+)= 329.2 [M+H]+
２−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４３）
[0979]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９８）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（８０ｍｇ、純度１００％、３３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.49-0.63 (m, 2H), 0.83-1.01 (m, 5H), 1.44-1.72 (m, 2H), 2.12-2.77 (m, 4H), 3.82-4.09 (m, 1H), 4.64-5.23 (m, 2H), 6.63-6.89 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.68-4.00分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
２−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４４）
[0980]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９８）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの固体（９８ｍｇ、純度１００％、３６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.85-1.02 (m, 3H), 1.44-1.71 (m, 4H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.10-2.68 (m, 3H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.83-4.10 (m, 4H), 4.65-5.23 (m, 2H), 6.54-6.78 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 3H).
LC-MS (METCR1603): 100% (UV), Rt= 3.33-3.90分 (2個のピーク), m/z (ESI+)= 359.3 [M+H]+
２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４５）
[0981]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンの遊離塩基形態を使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９９）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出法）による精製後に無色粘性油状物（２０ｍｇ、純度９９％、３１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.50-0.61 (m, 3H), 0.68-0.74 (m, 1H), 0.77-0.89 (m, 4H), 2.12 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.78 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.70分, m/z (ESI+)= 313.1 [M+H]+
２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４６）
[0982]表題化合物は、溶媒としてＤＭＦ中のアミンのトシル塩を使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９９）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（４８ｍｇ、純度１００％、２０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.53-0.63 (m, 1H), 0.67-0.75 (m, 1H), 0.78-0.87 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 1H), 1.14-1.28 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.61-4.77 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.57分, m/z (ESI+)= 331.1 [M+H]+
２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４７）
[0983]表題化合物は、溶媒としてメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）およびＤＭＦを使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ−［２．４］ヘプタン−４−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９９）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後に黄色粘性油状物（１１０ｍｇ、純度９９％、６２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.52-0.63 (m, 1H), 0.65-0.74 (m, 1H), 0.77-0.88 (m, 2H), 2.11 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 4.05 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.81 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.74-6.95 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 99% (UV), Rt= 2.29分, m/z (ESI+)= 287.0 [M+H]+
２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４８）
[0984]表題化合物は、溶媒としてエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）およびＤＭＦを使用して一般手順６（一般スキーム１１ａ）と同様の様式で２−｛５−ベンジル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル｝−２−オキソ酢酸（Ｉ−４９９）から合成して、分取ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製後にオフホワイトの粉末（６９ｍｇ、純度１００％、３７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.52-0.61 (m, 1H), 0.66-0.74 (m, 1H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 4.06 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.81 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.70-6.86 (m, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 100% (UV), Rt= 2.60分, m/z (ESI+)= 301.1 [M+H]+
一般スキーム２４
Figure 2019533007
 一般手順１（一般スキーム２４）：エステル化
１，５−ジメチル３，３−ジメチルペンタンジオエート（Ｉ−５０２）
[0985]ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３，３−ジメチルペンタン二酸（５．０ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１７６μＬ、３．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を硫酸ナトリウムのプラグに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ中２０％ヘプタン（約４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、５．３５ｇの１，５−ジメチル３，３−ジメチルペンタンジオエートを淡黄色液体（純度１００％、９１％）として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13 (s, 6H), 2.44 (s, 4H), 3.67 (s, 6H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 1.58分, m/z (ESI+)= 189.2 [M+H]+
一般手順２（一般スキーム２４）：アジド形成
１，５−ジメチル２−アジド−３，３−ジメチルペンタンジオエート（Ｉ−５０３）
[0986]窒素下、−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，５−ジメチル３，３−ジメチルペンタンジオエート（Ｉ−５０２、２．７５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン中２Ｍ、８．０４ｍＬ、１６．０７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４，６−トリス（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルアジド（４．５２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。氷ＡｃＯＨ（０．８４ｍＬ）を滴下添加し、反応物を撹拌しながら３０分間かけて室温に加温し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１．５５ｇの１，５−ジメチル２−アジド−３，３−ジメチルペンタンジオエートを黄色粘性油状物（１Ｈ ＮＭＲによる純度６０％、２８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.03 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.29 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.22 (s, 1H).
LC-MS (METCR1603): 98% (UV), Rt= 4.33分, m/z (ESI+)= 230.2 [M+H]+
一般手順３（一般スキーム２４）：還元的環化
メチル３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート／エチル３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−５０４）
[0987]ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１，５−ジメチル２−アジド−３，３−ジメチルペンタンジオエート（Ｉ−５０２、１Ｈ ＮＭＲによる純度６０％、１．１０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および木炭上１０％パラジウムＰｄ／Ｃ（１１％ｗ／ｗ、１２１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１ａｔｍの水素下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、ピロリジノンおよび非環化グルタミン酸エステルの混合物を得た。物質をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）に溶解し、８０℃で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮して、生成物を推定比１：１のエチルおよびメチルエステルの混合物（３４０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、６１％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
一般手順４（一般スキーム２４）：アルキル化
メチル１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−５０５）
[0988]無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチルおよびエチル３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート／エチル３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−５０４、３４０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、１９９ｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１１１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。臭化ベンジル（２３６μＬ、０．１９９ｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を撹拌しながら室温に１時間加温し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、メチル、エチルおよびベンジル１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの１５０ｍｇの粗混合物を得、これをさらに精製することなく次の段階に持ち越した。
一般手順５（一般スキーム２４）：加水分解
１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−５０６）
[0989]１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の粗製のメチル１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ−５０４、１４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、懸濁液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（約３ｍＬ）を使用してｐＨ約１に酸性化した。沈殿物を濾別し、真空吸引下で２０分間乾燥させて、８０ｍｇの１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸をオフホワイトの固体（純度１００％、７１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.17 (s, 6H), 2.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 3H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 0.97分, m/z (ESI+)= 248.2 [M+H]+
一般手順６（一般スキーム２４）：イリドカップリング
３−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−３−オキソプロパンニトリル（Ｉ−５０７）
[0990]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−５０６、２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（シアノメチル）チオラン−１−イウムブロミド（３２０ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１４／１５４８２９に概説された手順により合成した）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、２６０ｍｇの３−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−３−オキソプロパンニトリルを粘性黄色油状物（純度１００％、７２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 3H), 2.53-2.64 (m, 3H), 3.13-3.41 (m, 4H), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H).
LC-MS (METCR0990): 100% (UV), Rt= 1.45分, m/z (ESI+)= 357.2 [M+H]+
一般手順７（一般スキーム２４）：酸化
２−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−５０８）
[0991]２：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の３−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−（１λ４−チオラン−１−イリデン）−３−オキソプロパンニトリル（Ｉ−５０７、２５０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、オキソン（８６２ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を冷却しながら３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。次いで、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２２０ｍｇの２−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（１Ｈ ＮＭＲによる純度６５％、７４％）を得、これをさらに精製することなく粗製のまま次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H).
LC-MS (METCR0990): 94% (UV), Rt= 1.03分, m/z (ESI+)= 276.2 [M+H]+
一般手順８（一般スキーム２４）：アミド化
２−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド（ＦＰ３４９）
[0992]ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉ−５０８、２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（８４μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％溶液、７２０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、７８ｍｇの２−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミドを黄色固体（１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、４９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.48-0.64 (m, 2H), 0.81-0.90 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 2.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H).
LC-MS (MET-uPLC-AB-102): 98% (UV), Rt= 2.58分, m/z (ESI+)= 315.2 [M+H]+
Figure 2019533007
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 表２−化合物ＦＰ１〜ＦＰ１９１
以下に記載されるＰＬＡ２Ｇ１６に対する酵素活性アッセイにおいて決定した化合物のＩＣ５０値、および以下に記載される抗ピコルナウイルスアッセイにおいて決定した化合物のＥＣ５０値が、括弧内に示されている。酵素活性アッセイにおいて、ＩＣ５０値＜１μＭを有する化合物（クラス「Ａ」）はかなり活性であると見なし、１〜１０μＭの間のＩＣ５０値を有する化合物（クラス「Ｂ」）は中程度の活性であると見なし、１０μＭより高いが５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物（クラス「Ｃ」）は活性が弱いと見なした。４種の異なるピコルナウイルスに対する抗ウイルス活性も同様に分類し、クラス「Ｉ」は、ＥＣ５０＜１μＭを有する化合物を表し、クラス「ＩＩ」は、１μＭ〜１０μＭの間のＥＣ５０を有する化合物を表し、クラス「ＩＩＩＩ」は、ＥＣ５０＞１０μＭを有する化合物を表す。ＮＤ：決定しなかった。
Figure 2019533007
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 ＰＬＡ２Ｇ１６に関する精製および酵素活性アッセイ
[0993]ＰＬＡ２Ｇ１６（ＮＭ＿００７０６９）のｃＤＮＡは、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、米国）によってカスタム合成され、ｐＥＴをベースとする細菌発現ベクターに挿入し［Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｂ．Ａ．およびＳｔｕｄｉｅｒ，Ｆ．Ｗ．（１９８６年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８９巻、１１３〜１３０頁；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｈ．、Ｌａｄｅ、Ｂ．Ｎ．、Ｃｈｕｉ、Ｄ．、Ｌｉｎ，Ｓ．、Ｄｕｎｎ，Ｊ．Ｊ．およびＳｔｕｄｉｅｒ，Ｆ．Ｗ．（１９８７年）Ｇｅｎｅ ５６巻、１２５〜１３５頁］、これにより、Ｎ−末端にＨｅｘａ−Ｈｉｓがタグ付けされたＰＬＡ２Ｇ１６の発現が可能になった。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ａｇｉｌｅｎｔ）を、製造業者の指示書に従って、ｐＥＴ−Ｈｉｓ−ＰＬＡ２Ｇ１６で形質転換し、カルベニシリン含有寒天プレートでプレート培養した（最終濃度：１００μｇ／ｍＬ）。１００μｇ／ｍＬカルベニシリンを補給した１００ｍＬ ＬＢ培地に単一クローンを接種し、接種した培養物を回転式振とう器中、３７℃で一晩、成長させた。翌日、１００μｇ／ｍＬカルベニシリンを補給したＬＢ培地中で細菌培養物を希釈した（８００ｍＬの合計培養物体積中３０ｍＬを一晩、培養した）。ＯＤ６００が０．６に達するまで、細菌を３７℃で成長させた。１ｍＭのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を添加することにより、１８℃で２時間かけて遺伝子発現を誘発させた。続いて、細菌を遠心分離（１５分間；１０，０００ｘｇ；４℃）により収穫し、−８０℃で凍結した。細菌のペレットを緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ β−メルカプトエタノールおよび１ｍＭ ＰＭＳＦ）中で再懸濁させて、１ｍｇ／ｍＬリゾチーム（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）および１００μｇ／ｍＬ ＤＮアーゼＩ（Ｒｏｃｈｅ）を添加することにより溶解した。この試料を３０℃において３０分間、インキュベートし、溶解させた。次に、この溶解物を遠心分離（１５，０００ｘｇ、１５分間、４℃）により濁りをなくし、１．５ｍＬ Ｎｉ−ＮＴＡアガロース懸濁液（Ｑｉａｇｅｎ）と共に４℃で６０分間、インキュベートした。１０ｍＬ緩衝液ＡでＮｉ−ＮＴＡアガロースを洗浄した。イミダゾールの濃度を向上させながら（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ；２５／５０／７５／１００／２５０ｍＭ）これを補給した緩衝液Ａの手作業によるグラジエントを適用することにより、結合したタンパク質を溶出させた。精製済みフラクションをＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、次いで、クマシー染色により、純度を評価した。
[0994]タンパク質の活性は以下の通り評価した：
Ｒｅｄ／Ｇｒｅｅｎ ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＰＣ−Ａ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＤＭＳＯ中１ｍＭ）を等量の１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、エタノール中１０ｍＭ）および１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ＤＯＰＧ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、エタノール中１０ｍＭ）および０．５の体積分のコレステロール（ＣＨＯＬ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、エタノール中１０ｍＭ）と混合して、５秒間、ボルテックスした。一定のボルテックス下、小オリフィスピペットの先端を用いて、この混合物（Ｒｅｄ／Ｇｒｅｅｎ ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＰＣ−Ａ２／ＤＯＰＣ／ＤＯＰＧ／ＣＨＯＬ）を活性アッセイ用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ）中、１：９１．４に希釈した。以下では、この調製物を「基質溶液」と称する。
[0995]それらの阻害可能性を評価するため、化合物をＤＭＳＯ中、１０ｍＭ濃度で溶解し、アコースティク液体移送器（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ５２５）を使用して、アッセイ用プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５７６）に直接、スポットを付けた。各化合物は、２ｎＭ〜５０μＭの範囲で、濃度（最終アッセイ体積中の濃度）を向上してスポットを付けた。５０μｌのＰＬＡ２Ｇ１６酵素溶液（５ｍＭ Ｌ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を補給した活性緩衝液中で希釈したもの）を化合物と共に４分間、予備インキュベートし、次いで基質溶液５０μｌを添加した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５多重モードリーダー（励起波長：４８０ｎｍ、発光波長：５３０ｎｍ）を使用して、基質添加直後から１０分間の合計時間、蛍光を記録した。経時的な蛍光の相対的な増大を、酵素活性と称する。最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）は、ｄｒｃ ｐａｃｋａｇｅ ｉｎ Ｒ（Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ、２００５年）を使用して、非線形回帰分析によって誘導した。
ＰＬＡ２Ｇ１６に対する酵素活性アッセイの結果が表２に示されている。
哺乳動物細胞培養物中の抗ピコルナウイルスアッセイ
[0996]選択化合物の抗ウイルス活性は、ＨｅＬａ Ｈ１ 細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１９５８）に対して、細胞変性効果（ＣＰＥ）低下アッセイを使用して試験した。手短に言うと、１０％ＦＢＳおよびＰｅｎＳｔｒｅｐ溶液（１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を補給したＤＭＥＭ培地（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中９６ウェル皿に細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩、インキュベートした。その翌日、２％ ＦＢＳおよびＰｅｎＳｔｒｅｐを補給したＤＭＥＭ培地中で本化合物の段階希釈液により、３７℃、５％ＣＯ２で２時間、細胞を事前処理した。次に、細胞に感染多重度（ＭＯＩ）でウイルス（ＣＶＢ１、ＨＲＶ−Ａ２、ＨＲＶ−Ａ２３、ＥＶ−６８）を感染させ、これにより、対照ウェル（感染させてビヒクル処理したもの）中、２日間以内に完全なウイルス誘発性ＣＰＥをもたらす。４８時間後、上澄み液を吸引して、ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ中で１：５に希釈したＣｅｌｌＴｉｔｅｒＢｌｕｅ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）５０μｌ／ウェルをこれらの細胞に加えた。プレートをインキュベータに戻し、１．５時間、発色させた。その後、プレートを室温まで平衡にし、次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ5マルチモードプレートリーダーを使用して、蛍光を記録した（励起波長：５６０ｎｍ；発光波長：５９０ｎｍ）。細胞の生存率は以下の式：Ｖ＝（ＲＦＵＣｐｄ−ＲＦＵＶｅｈ／（ＲＦＵＭ−ＲＦＵＶｅｈ）に従って算出し、式中、ＲＦＵＣｐｄは感染させて化合物処理した細胞を指し、ＲＦＵＶｅｈは、感染させてビヒクル処理した細胞を指し、ＲＦＵＭは未感染のビヒクル処理した細胞を指す。最大半量有効濃度（ＥＣ５０）は、ｄｒｃ ｐａｃｋａｇｅ ｉｎ Ｒ（Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ、２００５年）を使用して、非線形回帰分析によって算出した。表２に示されているＥＣ５０の分類は、４種のピコルナウイルス（ＣＶＢ１、ＨＲＶ−Ａ２、ＨＲＶ−Ａ２３、ＥＶ６８）からのＥＣ５０値を平均することにより算出した。

Claims (18)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2019533007
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａであるか、あるいはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表し、
    Ｒ１’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表すか、
    またはＲ１およびＲ１’は、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されていてもよく、
    Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−またはＯを表し、
    Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表すか、
    またはＲ２は、Ｘが−Ｎ−を表す場合、Ｒ３と一緒になって、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、オキソ基を有し、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されており、
    Ｒ２’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
    Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃまたは−ＳＯ２Ｒａを表し、
    Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から互いに独立して選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂによって場合により置換されている基を表すか、
    またはＲ４は、Ｘが−Ｎ−を表す場合、Ｒ３と一緒になって、４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、オキソ基を有し、１つまたは複数の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂにより場合により置換されており、
    ｎは、０、１、２または３を表し、
    Ｒａはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｂおよび／またはＲｃによって場合により置換されている基を表し、
    Ｒｂはそれぞれ、好適な置換基であり、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｃ、＝ＮＲｃ、＝ＮＯＲｃ、＝ＮＮＲｃＲｃ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＮＲｃＲｃ、−Ｎ（ＯＲｃ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ＣＨ２）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｃ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｃ］ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｃ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｃＲｃ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｃおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｃＲｃの中から互いに独立して選択され、
    Ｒｃはそれぞれ、互いに独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される基であって１つまたは複数の同一または異なるＲｄおよび／またはＲｅによって場合により置換されている基を表し、
    Ｒｄはそれぞれ、好適な置換基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲｅ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｅ、＝ＮＲｅ、＝ＮＯＲｅ、＝ＮＮＲｅＲｅ、＝ＮＮ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＮＲｅＲｅ、−Ｎ（ＯＲｅ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）ＯＲｅ、−Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＳＣ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］２、−Ｎ（ＯＲｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒｅ］ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ］２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｓ（Ｏ）２］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｅＲｅ、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２Ｒｅ｝２、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ｝２、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］２ＮＲｅＲｅ｝２、−［Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）］２ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＳＲｅおよび−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（ＮＲｇ）ＮＲｅＲｅの中から互いに独立して選択され、
    Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から選択される基を表し、
    Ｒｇはそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロアリールを表し、
    ｐは、互いに独立して、１、２、３または４を表し、
    但し、ＸがＯである場合、Ｒ３は存在せず、そして
    但し、Ｘが−Ｎ−を表す場合、
    Ｒ１およびＲ１’は水素を表し、Ｒ３およびＲ４は水素以外であり、そして
    但し、Ｒ２は、ベンジルではない）
    の化合物、ならびに場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、ならびに場合によりそれらの薬理学的に許容される塩の形態。
  2. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである、請求項２に記載の化合物。
  4. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４が、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ７〜１６アリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ４がＣ１〜６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｒ３と一緒になって、オキソ含有ピロリジニル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１’がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜１６シクロアルキルアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２’がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、場合により置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 表２から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 化合物ＦＰ１〜ＦＰ３４９から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 医薬として使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態。
  15. 感染症、がんもしくは肥満の処置または予防に使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態。
  16. ピコルナウイルス感染の処置または予防のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態。
  17. 活性物質として、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの１つまたは複数の化合物、場合により前記化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態、またはそれらの薬理学的に許容される塩の形態を、場合により慣用的な賦形剤および／または担体と組み合わせて含有する、医薬調製物。
  18. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物、および式Ｉとは異なる少なくとも１つのさらなる活性物質を含む医薬調製物であって、前記化合物が、場合により、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、同位体およびそれらの混合物の形態として存在するか、または上記の形態のすべての個々の薬理学的に許容される塩としても存在する、医薬調製物。
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