JP2002514192A

JP2002514192A - ベンゾチアゾおよび関連の複素環基を含有するシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2002514192A
Application number: JP52284598A
Authority: JP
Inventors: ビホブスキ，ロン; ウエルズ，グレゴリー・ジエイ; タオ，ミング
Original assignee: セフアロン・インコーポレーテツド
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2002-05-14
Also published as: NO992315D0; EP0938477A4; WO1998021186A1; EP0938477A1; AU7179598A; CA2271116A1; NO992315L

Abstract

(57)【要約】本発明はシステインもしくはセリンプロテアーゼの新規ベンゾチアゾおよび関連複素環基を含有する阻害剤に向けられる。それの使用方法もまた記述される。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾチアゾおよび関連の複素環基を含有するシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤関連出願との関係本出願は、1996年11月13日に出願された米国仮出願第60/030,526号、ならびに 1997年11月12日にビホウスキ(Ron Bihovsky)、ウェルズ(Gregory J．Wells)およびタオ(Ming Tao)の名で出願された、「ベンゾチアゾおよび関連の複素環基を含有するシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤(Benzothiazo and Related H eterocyclic Group-Containing Cysteine and Serine Protease Inhibitors)」と題された米国特許出願の利益を主張し、その開示内容は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる。発明の分野システインもしくはセリンプロテアーゼの新規ベンゾチアゾおよび関連の複素環基を含有する阻害剤、これらの新規化合物の製造方法およびそれの使用方法が開示される。発明の背景多数のシステインおよびセリンプロテアーゼがヒト組織中で同定されている。「プロテアーゼ」はタンパク質をより小さな成分（ペプチド）に分解する酵素である。「システインプロテアーゼ」および「セリンプロテアーゼ」という用語は、触媒過程で決定的に重要な役割を演じるシステインもしくはセリン残基がタンパク質中に存在することにより区別されるプロテアーゼを指す。ヒトを包含する哺乳類の系は、通常、システインおよびセリンプロテアーゼを包含する多様な酵素を介してタンパク質を分解かつプロセシングする。しかしながら、上昇されたレベルで存在する場合もしくは異常に活性化される場合には、システインおよびセリンプロテアーゼは病理生理学的過程に関与しうる。例えば、カルシウムで活性化される中性プロテアーゼ（「カルパイン」）は、哺乳類の組織中で遍く発現される細胞内システインプロテアーゼの一族を含んで成る。２種の主要なカルパイン；カルパインＩおよびカルパインIIが同定されている。カルパインIIは多くの組織において主流をなす形態である一方、カルパインＩは神経組織の病理学的状態において主流をなす形態であると考えられる。システインプロテアーゼのカルパインファミリーは、神経変性、卒中、アルツハイマー病、筋委縮症、運動神経の損傷、急性の中枢神経系の傷害、筋ジストロフィー、骨再吸収、血小板凝集、白内障および炎症を包含する多くの疾患および障害に関連している。カルパインＩは、虚血、低血糖症、ハンチントン病および癲癇を包含する興奮性のアミノ酸誘導性神経毒性疾患に関連している。リソソームのシステインプロテアーゼ、カテプシンＢは、以下の疾患、すなわち関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移および筋ジストロフィーに関連している。他のリソソームのシステインプロテアーゼはカテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを包含する。インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）はインターロイキン−１βの形成を触媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン−１βは、以下の障害、すなわち炎症、糖尿病、敗血症ショック、リウマチ性関節炎およびアルツハイマー病に関連する免疫調節タンパク質である。ＩＣＥは神経のアポトーシス性の細胞死にもまた関連づけられており、これは、パーキンソン病、虚血および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を包含する多様な神経変性性障害に関連する。システインプロテアーゼは多様な病原体によってもまた産生される。システインプロテアーゼであるクロストリパインはクロストリジウム・ヒストリチクス(C lostridium histolyticum)により産生される。他のプロテアーゼは、クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、マラリア寄生虫の熱帯熱マラリア原虫(Plas modium falciparum)およびＰ．ビンケイ(P．vinckei)ならびに連鎖球菌属(Strep tococcus)により産生される。Ａ型肝炎ウイルスのプロテアーゼＨＡＶＣ３は、ピコルナウイルスの構造タンパク質および酵素のプロセシングに不可欠なシステインプロテアーゼである。変性性障害に関連する例示的セリンプロテアーゼは、トロンビン、ヒト白血球エラスターゼ、膵エラスターゼ、キマーゼおよびカテプシンＧを包含する。とりわけ、トロンビンは血液凝固カスケードで産生され、フィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成しかつ第VIII因子を活性化し；トロンビンは血栓性静脈炎、血栓症および喘息に関連する。ヒト白血球エラスターゼは、リウマチ性関節炎、骨関節炎、アテローム硬化症、気管支炎、嚢胞性線維症および肺気腫のような組織変性性障害に関連する。膵エラスターゼは膵炎に関連する。アンジオテンシン合成において重要な酵素キマーゼは、高血圧、心筋梗塞および冠動脈心疾患に関連する。カテプシンＧはとりわけ肺での異常な結合組織変性に関連する。システインおよびセリンプロテアーゼと多様な消耗性疾患との間の関連を考えれば、これらのプロテアーゼを阻害する化合物が有用であろうし、かつ、研究および臨床双方の医学において進歩を提供するであろう。本発明はこれらならびに他の重要な目的に向けられる。発明の要約本発明はベンゾ複素環基を含有する新規システインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤に向けられる。例示的化合物は、以下の式Ｉ：またはその製薬学的に許容できる塩もしくは亜硫酸水素付加生成物により表わされ、式中Ａ−Ｂは、単結合もしくは１個の二重結合により場合によっては結合され、Ｒ³ 、Ｒ⁴、ＯＲ³、ＯＲ⁴、Ｒ^4aおよびＯＲ^4aから選択される１個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換される、１、２もしくは３個の炭素原子もしくは窒素原子を表すが、ただし窒素原子の数は０、１もしくは２個であり；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に水素、１から約14個までの炭素を有するアルキル、３から約10個までの炭素を有するシクロアルキル、約６から約14個までの炭素を有するアリール、約６から約14個までの環原子を有するヘテロアリール、約７から約15個までの炭素を有するアラルキル、ヘテロアラルキル、またはアミノ酸の場合によっては保護された天然もしくは非天然の側鎖であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ^4aは、それぞれ独立に水素、低級アルキル、または場合によっては保護されたアミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、前記アルキル基はアリールもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換されており；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立に水素、１から約14個までの炭素を有するアルキル（前記アルキル基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており）、１から約10個までの炭素を有するアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、複素環、または１ないし３個のアリールもしくは低級アルキル基で場合によっては置換されたアミノであるか；あるいは、いずれか２個の隣接するＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸基は、それにそれらが結合されるベンゼン環のいずれかの介在する原子と一緒になって５ないし８個の環原子を有する脂環式、芳香族、複素環式、もしくはヘテロアリール環式環を形成し；Ｋは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、複素環、グアニジノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、あるいは、アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニル基または１ないし３個のアリールもしくは低級アルキル基で場合によっては置換されたアミノであり、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＧ基で場合によっては置換されており；ＧはＫと同一であり；ＹはＯ、ＮＨ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり；ＺはＳ（＝Ｏ）₂、Ｓ（＝Ｏ）、ＳもしくはＣ（＝Ｏ）であり；ｊは０、１もしくは２であり；Ｑは水素、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁹、ＣＨ＝Ｎ₂もしくはＣＨ₂Ｒ¹⁰ であり；Ｒ⁹は水素、１から約10個までの炭素を有するアルキル（前記アルキル基は１個もしくはそれ以士のＫ基で場合によっては置換されており）、約６から約14個までの炭素を有するアリール、または約７から約15個までの炭素を有するアラルキルであり；Ｒ¹⁰はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｌ、ハロゲンであるか、もしくは式Ｏ−Ｍを有し、ここでＭは構造：を有し、ここで、ＲはＮもしくはＣＲ¹¹であり；Ｗは二重結合もしくは単結合であり；ＤはＣ＝Ｏもしくは単結合であり；ＥおよびＦは独立にＲ¹²、Ｒ¹³もしくはＪであるか；または、ＥおよびＦは一緒になって結合部分を含んで成り、ここで前記結合部分は、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの炭素を有する脂肪族炭素環、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの炭素を有する芳香族炭素環、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの原子を有する脂肪族複素環、もしくは場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの原子を有する芳香族複素環であり、ここで前記脂肪族複素環もしくは前記芳香族複素環はそれぞれ１から４個までのヘテロ原子を有し；Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立にＨ、１から10個までの炭素を有するアルキル、１から10個までの炭素を有するヘテロアリール、１から10個までの炭素を有するアルカノイル、もしくはアロイルであり、ここで前記アルキル、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアロイル基は場合によってはＪで置換されており；Ｊはハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁴、Ｒ¹⁴ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ¹⁴ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ ）₂、ＳＲ¹⁴、ＯＲ¹⁴、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、もしくは３から８個までの炭素を有するシクロアルキル基であり；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立にＨ、１から10個までの炭素を有するアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は場合によってはＫで置換されており；Ｌは式：を有するリンを含有する酵素の反応性基であり、ここで、ｍ、ｎおよびｂはそれぞれ独立に０もしくは１であり；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、それぞれ独立に水素、場合によってはＫで置換された低級アルキル、場合によってはＫで置換されたアリール、もしくは場合によってはＫで置換されたヘテロアリールであるか；または、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は−（Ｏ）_n−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−と一緒になって３個までのヘテロ原子を含有する５〜８員環を形成し得るか；または、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は−（Ｏ）_n−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−と一緒になって場合によってはＫで置換された５〜８員環を形成し得る。本発明の化合物はシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害に有用である。有益には、当該化合物は多様な環境下で有用性が見出される。例えば、研究領域では、特許請求されている化合物は、例えば、開示された化合物と同一もしくは類似の機能的特徴を有する天然および合成のシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの阻害剤についてスクリーニングするための標準品として使用され得る。臨床領域では、本発明の化合物は、システインプロテアーゼおよび／もしくはセリンプロテアーゼの異常なおよび／もしくは逸脱した活性を伴う障害を軽減、介在(mediate)、抑制および／もしくは予防するのに使用され得る。従って、セリンプロテアーゼもしくはシステインプロテアーゼを阻害量の本発明の化合物と接触させることを含む前記プロテアーゼの阻害方法のような、主題化合物の使用方法が開示される。ベンゾチアジン基を含有する阻害剤の製造方法もまた開示される。主題の発明の化合物のこれらおよび他の特徴が下により詳細に述べられる。詳細な記述新規システインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤が発見され、これらは一般式Ｉ：またはその製薬学的に許容できる塩もしくは亜硫酸水素塩付加生成物により表わされ、式中Ａ−Ｂは、単結合もしくは１個の二重結合により場合によっては結合され、Ｒ³ 、Ｒ⁴、ＯＲ³、ＯＲ⁴、Ｒ^4aおよびＯＲ^4aから選択される１個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換される、１、２もしくは３個の炭素原子もしくは窒素原子を表すが、ただし窒素原子の数は０、１もしくは２個であり；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に水素、１から約14個までの炭素を有するアルキル、３から約10個までの炭素を有するシクロアルキル、約６から約14個までの炭素を有するアリール、約６から約14個までの環原子を有するヘテロアリール、約７から約15個までの炭素を有するアラルキル、ヘテロアラルキル、またはアミノ酸の場合によっては保護された天然もしくは非天然の側鎖であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ^4aは、それぞれ独立に水素、低級アルキル、または場合によっては保護されたアミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、前記アルキル基はアリールもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換されており；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立に水素、１から約14個までの炭素を有するアルキル（前記アルキル基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており）、１から約10個までの炭素を有するアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、複素環、または１ないし３個のアリールもしくは低級アルキル基で場合によっては置換されたアミノであるか；あるいは、いずれか２個の隣接するＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸基は、それにそれらが結合されるベンゼン環のいずれかの介在する原子と一緒になって５ないし８個の環原子を有する脂環式、芳香族、複素環式、もしくはヘテロアリール環式環を形成し；Ｋは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、複素環、グアニジノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、あるいは、アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニル基または１ないし３個のアリールもしくは低級アルキル基で場合によっては置換されたアミノであり、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＧ基で場合によっては置換されており；ＧはＫと同一であり；ＹはＯ、ＮＨ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり；ＺはＳ（＝Ｏ）₂、Ｓ（＝Ｏ）、ＳもしくはＣ（＝Ｏ）であり；ｊは０、１もしくは２であり；Ｑは水素、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁹、ＣＨ＝Ｎ₂もしくはＣＨ₂Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁹は水素、１から約10個までの炭素を有するアルキル（前記アルキル基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており）、約６から約14個までの炭素を有するアリール、または約７から約15個までの炭素を有するアラルキルであり；Ｒ¹⁰はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｌ、ハロゲンであるか、もしくは式Ｏ−Ｍを有し、ここでＭは構造：を有し、ここで、ＲはＮもしくはＣＲ¹¹であり；Ｗは二重結合もしくは単結合であり；ＤはＣ＝Ｏもしくは単結合であり；ＥおよびＦは独立にＲ¹²、Ｒ¹³もしくはＪであるか；または、ＥおよびＦは一緒になって結合部分を含んで成り、前記結合部分は、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの炭素を有する脂肪族炭素環、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの炭素を有する芳香族炭素環、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの原子を有する脂肪族複素環、もしくは場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの原子を有する芳香族複素環であり、ここで前記脂肪族複素環もしくは前記芳香族複素環はそれぞれ１から４個までのヘテロ原子を有し；Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立にＨ、１から10個までの炭素を有するアルキル、１から10個までの炭素を有するヘテロアリール、１から10個までの炭素を有するアルカノイル、もしくはアロイルであり、ここで前記アルキル、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアロイル基は場合によってはＪで置換されており；Ｊはハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁴、Ｒ¹⁴ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ¹⁴ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ ）₂、ＳＲ¹⁴、ＯＲ¹⁴、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、もしくは３から８個までの炭素を有するシクロアルキル基であり；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立にＨ、１から10個までの炭素を有するアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は場合によってはＫで置換されており；Ｌは式：を有するリンを含有する酵素の反応性基であり、ここで、ｍ、ｎおよびｂはそれぞれ独立に０もしくは１であり；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、それぞれ独立に水素、場合によってはＫで置換された低級アルキル、場合によってはＫで置換されたアリール、もしくは場合によってはＫで置換されたヘテロアリールであるか；または、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は−（Ｏ）_n−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−と一緒になって３個までのヘテロ原子を含有する５〜８員環を形成し得るか；または、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は−（Ｏ）_n−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−と一緒になって場合によってはＫで置換された５〜８員環を形成し得る。式Ｉの化合物の多様な立体異性体が存在しうることが認識される。全てのこうしたラセミ体、ジアステレオマー、個々の鏡像異性体およびそれらの混合物は本発明の一部を形成する。Ｒ²がＨである本発明の化合物のいくつかの好ましい態様において、置換基Ｒ¹が結合される炭素はＬ配置を有することが好ましい。式Ｉの化合物のいくつかの好ましい態様において、Ａ−Ｂは、−［ＣＨ（Ｒ⁴ ）］_j−Ｃ（Ｒ³）−、−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−、−ＣＨ（ＯＲ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−、− Ｃ（ＯＲ⁴）＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ^4a）＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−もしくは−ＣＨ（Ｒ^4a）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−であり、ここでｊは０、１もしくは２である。より好ましい態様において、Ａ−Ｂは、ｊが１である−［ＣＨ（Ｒ⁴）］_j−Ｃ（Ｒ³）−、−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ⁴） −Ｃ（Ｒ³）−もしくは−Ｎ＝Ｃ−であり、好ましくはここでＲ³およびＲ⁴はそれぞれＨである。式Ｉの化合物のいくつかの好ましい態様において、ＺはＳＯ₂もしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＳＯ₂が好ましい。式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨである。なおさらに好ましい態様において、Ｒ¹はアルキルもしくはアラルキル、好ましくはｉ−ブチルもしくはベンジルである。式Ｉの化合物の好ましい態様において、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくは複素環であるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する。より好ましい態様において、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨ、−ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌもしくはモルホリン−４−イルであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する。式Ｉの化合物のいくつかの好ましい態様において、ＱはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹ もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキル、もしくはＫで置換されたアルキルである。式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、ＹはＯ、ＮＨ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキルもしくはアラルキルである。好ましくは、ＹはＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルもしくはベンジルである。式Ｉの化合物のとりわけ好ましい態様において、Ａ−Ｂは、−［ＣＨ（Ｒ⁴）］_j−Ｃ（Ｒ³）−（−ＣＨ₂−ＣＨ−が好ましい）、−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−もしくは−Ｎ＝Ｃ−であり；ＺはＳＯ₂もしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＳＯ₂が好ましく；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ¹はアルキルもしくはアラルキルであり、ｉ−ブチルもしくはベンジルが好ましく；Ｒ⁶ およびＲ⁷は独立にＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくは複素環であるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；ＱはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキル、もしくはＫで置換されたアルキルであり；そしてＹはＯ、ＮＨ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキルもしくはアラルキルである。これらの好ましい態様において、Ｒ⁶およびＲ⁷は好ましくは独立にＨ、−ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌもしくはモルホリン−４−イルであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し、そしてＹは好ましくはＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルもしくはベンジルである。式Ｉの化合物のいくつかの好ましい態様において、Ａ−Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ− であり；ＺはＳＯ₂であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；そしてＲ¹はアルキル、Ｋで置換されたアルキル、もしくはアラルキルであり、ｉ− ブチル、ベンジル、もしくはフェニルスルホニルアミノで置換されたアルキルが好ましく；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくは複素環であり、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌもしくはモルホリン−４−イルが好ましいか、または、好ましくは、Ｒ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；ＱはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはブチルであり；そしてＹはＯ、ＮＨもしくはＮＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキルもしくはアラルキルであり、メチル、エチル、プロピル、ブチルもしくはベンジルが好ましい。とりわけ好ましい態様において、Ａ−Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ−であり；ＺはＳＯ₂ であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；そして、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ＹおよびＱは下の表IIに示される値を有する。式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、Ａ−Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ−であり；ＺはＳＯ₂であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；Ｒ¹はベンジルであり：ＹはＮ−ＨもしくはＮ−エチルであり；そしてＱはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹（式中Ｒ⁹はアルキルもしくはＫで置換されたアルキルである）、好ましくは、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＨＢｕ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃、ＣＯＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃−（イミダゾル−１−イル）、ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₃−（２−ケトピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ(ＣＨ₂ )₃（モルホリン−４−イル）、ＣＯＮＨＣＨ₂（ピリジン−２−イル）、ＣＯＮＨＣＨ₂−シクロプロパン、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂−Ｐｈ）、ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₃ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂ −Ｐｈ）、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈ）、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（５−（２−ピリジニル）−チオフェン−２ −イル）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（４−Ｆ−Ｐｈ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ ＮＨＳＯ₂Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂−（ピリジン−４−イル）もしくはＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−Ｆ−Ｐｈ）である。とりわけ好ましい態様において、Ａ−Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ−であり；ＺはＳＯ₂ であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ⁶およびＲ⁷は一緒になって −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；Ｒ¹はベンジルであり；そしてＹおよびＱは下の表IIIに示される値を有する。式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、Ａ−Ｂは−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−であり；ＺはＳＯ₂であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨもしくはハロゲンであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；Ｒ⁴ はＨ、アルコキシ（メトキシが好ましい）もしくはヒドロキシであり；ＹはＮＲ⁹ であり、式中Ｒ⁹はアルキルであり、メチルおよびエチルが好ましく；そしてＱはＨもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキル、好ましくはブチルである。とりわけ好ましい態様において、Ａ−Ｂは−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−であり；ＺはＳＯ₂であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；そしてＲ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁴ 、ＹおよびＱは下の表IVに示される値を有する。式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、Ａ−Ｂは−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＨ− であり、式中Ｒ⁴は好ましくはＨ、プロピルもしくはベンジルであり；ＺはＳＯ₂ であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨであり；ＹはＮ−Ｒ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキル、好ましくはメチルもしくはエチルであり；そしてＱはＨもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキル、好ましくはブチルである。とりわけ好ましい態様において、Ａ−Ｂは−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＨ−であり；ＺはＳＯ₂であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨであり；ＹはＮ−Ｒ⁹であり；そしてＲ⁴、Ｒ⁹およびＱは下の表Ｖに示される値を有する。式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、Ａ−Ｂは−Ｎ＝Ｃ−であり；ＺはＳＯ₂であり；ＹはＮＨであり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ¹ はベンジルであり、そしてＲ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨであるか、もしくはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ｏ−を形成し：そしてＱはＨもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキル、好ましくはブチルである。とりわけ好ましい態様において、Ａ−Ｂは−Ｎ＝Ｃ−であり；ＺはＳＯ₂であり；ＹはＮＨであり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ¹はベンジルであり、そしてＲ⁶、Ｒ⁷およびＱは下の表VIに示される値を有する。式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、Ａ−Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ−であり；ＺはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれＨであり；Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨであり；ＱはＨであり；ＹはＮ−Ｒ⁹であり、式中Ｒ⁹はＨもしくはアルキル、好ましくはメチルである。いくつかの好ましい態様において、本発明の化合物は式：を有し、式中、構成要素変数は上に定義されたとおりである。Ｑが水素である場合には、本発明は、下の実施例１８７に例示されるように式Ｉのアルデヒドの亜硫酸水素塩付加生成物を包含する。本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語は、例えばエチル、イソプロピルおよびシクロプロピル基のような直鎖状、分枝状および環状の炭化水素基を包含することを意味する。好ましいアルキル基は１ないし約10個の炭素原子を有する。「シクロアルキル」基は環状アルキル基である。「アリール」基は、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルおよびピレニルを包含するがしかしこれらに制限されない芳香族環状化合物である。ビフェニルのような、１個の結合により連結された２個の芳香族環を有する環系もまた「アリール」の定義内に包含される。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルを包含する。本明細書で使用されるところの「炭素環」という用語は、環部分が炭素原子のみから成る環状基を指す。「ヘテロ」という用語は、１個もしくはそれ以上の非炭素原子の存在を示す。従って、「複素環」という用語は、環部分が最低１個のＯ、ＮもしくはＳのようなヘテロ原子を包含する環状基を指す。「ヘテロアルキル」基はそれらの環部分内に単結合のみを含有する複素環、すなわち飽和ヘテロ原子環系である。「低級アルキル」という用語は１〜４個の炭素原子のアルキル基を指す。「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ原子を指す。「アラルキル」という用語はアリール基をもつアルキル基、例えばベンジル基を示す。「ヘテロアリール」という用語は芳香族環内に含有された１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（例えばＯ、ＮもしくはＳ）を有するアリール基を示す。「ヘテロアラルキル」基はそれらの芳香族環部分に１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有するアラルキル基である。１個の結合により連結された２個の芳香族環を有する環系もまた「ヘテロアリール」の定義内に包含され、ここで環の最低１個がヘテロ原子を含有する。本明細書で使用されるところの「アルコキシ」基は酸素原子により結合されたアルキル基である。アルコキシ基の例はメトキシ（−ＯＣＨ₃）およびエトキシ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₃）基を包含する。アルコキシカルボニル基はアルコキシ置換基を含有するカルボニル基、すなわち一般式−Ｃ（＝Ｏ） −Ｏ−Ｒの基であり、式中Ｒはアルキルである。本明細書で使用されるところの「アルカノイル」という用語はカルボニル基により結合されたアルキル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを示し、式中Ｒはアルキルである。「アロイル」という用語はカルボニル基により結合されたアリール基を類似に示す。本明細書で使用されるところの「アルケニル」という用語は、最低１個の炭素 −炭素二重結合を有する直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を包含することを意図される。アルケニル基の例はエテニル基およびプロペニル基を包含する。本明細書で使用されるところの「アミノ酸」という用語は、アミノ基およびカルボキシル基双方を含有する分子を示す。本明細書で使用されるところの「Ｌ− アミノ酸」という用語は、α炭素の周囲でＬ配置を有するα−アミノ酸、すなわち、Ｌ配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ₂）−（側鎖）のカルボン酸を示す。Ｌ−アミノ酸の側鎖は天然に存在するおよび天然に存在しない部分を包含する。天然に存在しないアミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸類似体において天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。例えば、レーニンジャー(Lehninger)、Biochemistry、第２版、ワースパブリッシャーインク(Wo rth Publisher，Inc)、1975、73〜75ページを参照。代表的なα−アミノ酸側鎖が下に表１中に示される。式Ｉの化合物に存在する官能基はブロック基を含有しうる。ブロック基はヒドロキシル基、アミノ基、チオ基およびカルボキシル基のような官能基に選択的に付加され得る化学官能基としてそれ自体既知である。保護基は官能基から容易に除去され得るブロック基である。これらの基は、こうした官能基をその化合物が曝露される化学反応条件に対し不活性にするように化合物中に存在する。多様な保護基のいずれも本発明で使用されうる。１個のこうした保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基である。他の保護基は、トルエンスルホニル、ｔ −ブトキシカルボニル、メチルエステルおよびベンジルエステル基を包含する。本発明に従った他の好ましい保護基はグリーン(Greene，T.W.)とウッツ(Wuts，P.G.M.)、 ”Protective Groups in Organic Synthesis”第２版、ウィレイアンドサンズ(Wiley & Sons)、1991に見出されることができ、これは本明細書に引用により組み込まれる。本発明の化合物で有用なさらなるブロック基は、フタルイミド基、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルおよびアラルキルスルホニル、ならびに以下の式：を有するもののようなアリールスルホニル基を包含する。本発明のベンゾチアゾおよび関連複素環基を含有する成分はシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼを阻害するため、それらは研究および治療双方の設定で使用され得る。研究的環境において、定義された属性を有する好ましい化合物が、プロテアーゼ活性の阻害における類似の特徴を明示する天然および合成の化合物についてスクリーニングするのに使用され得る。当該化合物はまた、特定の細胞型もしくは生物学的条件に対する特定のプロテアーゼ阻害の影響を決定するためのインビトロおよびインビボのモデルの改良でも使用され得る。治療上の設定においては、システインプロテアーゼとある定義された障害、およびセリンプロテアーゼとある定義された障害との間の関係を考えれば、本発明の化合物は、システインプロテアーゼおよび／もしくはセリンプロテアーゼの異常なおよび／もしくは逸脱した活性を伴う障害を軽減、仲裁、抑制および／もしくは予防するのに利用され得る。好ましい態様において、本発明の化合物を含むセリンプロテアーゼもしくはシステインプロテアーゼを阻害するための組成物が提供される。他の好ましい態様において、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼから成る群から選択されたプロテアーゼを阻害量の本発明の化合物と接触させることを含む、セリンプロテアーゼもしくはシステインプロテアーゼの阻害方法が提供される。開示される本発明の化合物はシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの阻害に有用である。本明細書で使用されるところの「阻害する」および「阻害」という用語は、酵素活性に対する悪影響を有することを意味する。阻害量は、システインおよび／もしくはセリンプロテアーゼを阻害するのに有効な本発明の化合物の量である。システインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤の製薬学的に許容できる塩もまた本明細書で開示されるような化合物の範囲内にある。本明細書で使用されるところの「製薬学的に許容できる塩」という用語は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸の付加塩、もしくは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩のような有機酸の付加塩を意味する。製薬学的に許容できる金属塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩である。製薬学的に許容できる有機アミン付加塩の例はモルホリンおよびピペリジンとの塩である。製薬学的に許容できるアミノ酸付加塩の例は、リシン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩である。本明細書で提供される化合物は、製薬学的に許容できる非毒性の賦形剤および担体との混合により製薬学的組成物に処方され得る。上に示されたように、こうした組成物は、とりわけ液状の溶液もしくは懸濁液の形態で非経口投与；またはとりわけ錠剤もしくはカプセルの形態で経口投与で；またはとりわけ粉末、点鼻薬もしくはエアゾルの形態で鼻内で；または例えば経皮貼付物を介して皮膚での使用のために調製されうるか、あるいは、当業者に明白であることができるように、投与のこれらおよび他の形式のための他の適する様式で調製されうる。当該組成物は便宜的には単位投与剤形で投与されてよく、かつ、例えばReming ton's Pharmaceutical Sciences（マックパブリッシャーズカンパニー(Mack Pub．Co.)、フィラデルフィア州イーストン、1980）に記述されるような製薬学的技術で公知の方法のいずれかにより調製されてよい。非経口投与のための処方は、共通の賦形剤として滅菌水もしくは生理的食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、油および植物起源の水素化ナフタレンなどを含有してよい。とりわけ、生物適合性の生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、もしくはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーが有効成分の放出を制御するのに有用な賦形剤でありうる。これらの有効成分のための他の潜在的に有用な非経口送達系は、エチレン酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込可能な注入系およびリポソームを包含する。吸入投与のための処方は、賦形剤として例えば乳糖を含有するか、または、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水性溶液、もしくは点鼻薬の形態での投与のための油性溶液、または鼻内に適用されるべきゲルとしてでありうる。非経口投与のための処方は、頬内投与のためグリココーレート、直腸投与のためサリチレートもしくは膣投与のためのクエン酸もまた包含してよい。経皮貼付物のための処方は好ましくは親油性乳濁液である。本発明ための材料は医薬中の単独の有効成分として使用され得るか、または疾患もしくは障害においてシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害を助長し得る他の有効成分とともに使用され得る。本明細書に記述された化合物の治療的組成物中の濃度は、投与されるべき薬物の投薬量、使用される化合物の化学的特徴（例えば疎水性）および投与経路を包含する多数の因子に依存して変動することができる。一般的状況では、本発明の化合物は、非経口投与のため約0.1ないし10ｗ／ｖ％の化合物を含有する水性の生理学的緩衝溶液中に有効阻害量で提供されうる。典型的用量範囲は１日あたり約１μg/kgから約1g/kg体重までであり；好ましい用量範囲は１日あたり約0.01m g/kgから100mg/kg体重までである。こうした処方は、典型的には阻害量の本発明の化合物を提供する。投与されるべき薬物の好ましい投薬量は、しかしながら、疾患もしくは障害の型もしくは進行の程度、特定の患者の全体的健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、ならびに化合物の賦形剤の処方およびその投与経路のような変数に依存するようである。本明細書で使用されるところの「接触」という用語は、最低２部分を相互との物理的連合に直接もしくは間接的に至らせることを意味する。接触は、従って、部分を一緒に容器中に置くこと、もしくは部分を患者に投与することのような物理的行為を包含する。従って、例えば、こうしたプロテアーゼの異常なおよび／もしくは逸脱した活性を伴う疾患もしくは障害を明示するヒト患者に本発明の化合物を投与することは、「接触」という用語の定義の範囲内にある。本発明は、本発明を解明することを意図される以下の実施例によってさらに具体的に説明される。これらの実施例は、開示の範囲を制限するとして意図されず、またそれらはそのように解釈されるべきでもない。実施例本発明の化合物は以下の手順に従って製造した。これらの化合物の合成をスキーム１〜７に要約する。スキーム１スキーム１（つづき）スキーム２スキーム３スキーム４スキーム５スキーム６スキーム７実施例１一般的手順Ａ：アクリロニトリルとアニリンとの縮合中間体２ａ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃）の合成２−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル中間体２ａの合成は、ペペル(W．Popel)ら、Pharmazie、1980、35、266-278（本明細書に引用により組み込まれる）の手順に従って実施した。氷水浴中で冷却された水（150ml）および12N塩酸（29mL、349mmol）中の４− アミノベラトロール（17.8g、116mmol）の活発に攪拌された溶液に、水（15ml）中の亜硝酸ナトリウム（9.2g、133mmol）の溶液を10〜15分にわたって滴下した。混合物を同一温度で追加の15分間攪拌した。この溶液を、氷水浴中で冷却された水（150ml）およびアセトン（350ml）中のアクリロニトリル（18.6g、23ml、3 49mmol）、塩化銅（II）２水和物（３g、17.4mmol）、塩化カリウム（10g、134mmol）および酢酸ナトリウム（1 3.1g、160mmol）の活発に攪拌された溶液に20分にわたり滴下した。生じる混合物を、24〜48時間にわたり周囲温度にゆっくりと加温している間、もしくは窒素ガスの発生が終了するまで攪拌させた。アセトンをロータリーエバポレーターで除去し、そした残渣を酢酸エチル（２×250ml）で抽出した。合わせられた有機相を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮した。暗色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製して6.0g（23％）の表題化合物を淡黄色流動性油状物として与えた。実施例２中間体２ｋ（Ｒ⁶＝Ｆ；Ｒ⁷＝Ｈ）の合成２−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）プロパンニトリルこの化合物は一般的手順Ａに従って製造した。３−フルオロアニリン（25g、0 .23mol）から粗表題化合物（42g）を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（10％ジクロロメタン：ヘキサン）により精製し、次いでクーゲルロア(Kugelrohr)装置（オーヴンＴ＝125℃、0.3mmHg）での蒸留によりさらに精製して22g（53％）を与えた；実施例３中間体２ｌ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ）の合成２−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンニトリルこの化合物は一般的手順Ａに従って製造した。３，４−ジクロロアニリン（35 g、0.22mol）から粗表題化合物（41g）を得、これをクーゲルロア装置（オーヴンＴ＝160℃、0.5mmHg）での三重蒸留(triple distillation)、次いで還流メタノール中での脱色炭での処理により精製して、濾過および恒量までの濃縮後に17 .3g（34％）の黄橙色流動性油状物を与えた；実施例４中間体２ｎ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ）の合成２−クロロ−３−（３−クロロフェニル）プロパンニトリルこの化合物は一般的手順Ａに従って製造した。３−クロロアニリン(25g、196m mol）から粗生成物（19.6g）を得、これをクーゲルロア装置（オーヴン温度140 ℃、0.2mmHg）での蒸留によりさらに精製して17.1g（44％）の表題化合物を黄色流動性油状物として与えた；実施例５中間体２ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成２−クロロ−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）プロパンニトリルこの化合物は一般的手順Ａに従って製造した。１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（25g、165mmol）から表題化合物（9.8g、26％）を黄色固形物として得た；実施例６中間体２，３−ジヒドロベンゾチアゾール１，１−ジオキシド誘導体の合成２，３−ジヒドロベンゾチアゾール１，１−ジオキシド誘導体（式Ｉの化合物、式中Ａ−Ｂ＝ＣＲ³）は、スキームＩおよび一般的手順Ｇ〜Ｊに明記された方法に従って２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−３−カルボキシレートから製造し得る。これらの中間体は、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、亜鉛−酢酸を包含する試薬を用いるウロベル(J．Wrobel)とディートリッヒ( A．Dietrich)［Heterocycles 1994、38、1823-1838、本明細書に引用によりそっくりそのまま組み込まれる］により記述された３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−３−カルボキシレートの還元、もしくは当業者に既知の方法による触媒的水素化により形成し得る。あるいは、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−３−カルボキシレートは、ウロベル(Wrobel)とディートリッヒ(Dietr ich)、上記の方法の変法により、Ｎ−アルキルベンゼンスルホンアミドをブチルリチウムのような強塩基、次いでグリオキシルエステルで処理することにより製造しうる。実施例７中間体４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド誘導体の合成４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド誘導体（式Ｉの化合物、式中Ａ−Ｂ＝ＣＨＲ^4a−ＣＲ³）は、スキームＩおよび一般的手順Ｇ〜Ｊに明記された方法に従って４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン−３−カルボキシレートから製造し得る。これらの中間体は以前に報告された方法の変法により合成し得る。例えば、３−（ｍ−クロロフェニル）プロピオンアルデヒド（ハシズメ(H ．Hashizume)ら、Chem．Pharm．Bull．1994、42、512-520（そっくりそのまま引用により本明細書に組み込まれる）の方法に従って製造される）は、シアン化ナトリウムおよび炭酸アンモニウムとの反応、次いで加水分解によりｍ−クロロホモフェニルアラニンに変換し得る。ゼンノ(H．Zenno)とミズタニ(T．Mizutani) により記述された手順（日本国特許出願第7004990号、1996；Chem．Abstr．72、 111525、本明細書に引用によりそっくりそのまま組み込まれる）の変法によるクロロスルホン酸でのｍ−クロロホモフェニルアラニンの処理は、７−クロロ−４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン−３−カルボキシレートを与える。あるいは、カトソウラコス(P．Catsoulacos)とカモウトシス(C．Camoutsis)（J．Heterocyc l．Chem．1976、13、1309-1314、本明細書にそっくりそのまま引用により組み込まれる）により記述された、２−（アミノスルホニル）フェニルプロパン酸を、対応するアルデヒドに還元し、シアン化物で処理し、酸もしくは塩基で加水分解し、そしてカトソウラコス(Catsoulacos)とカモウトシス(Camoutsis)の手順により環化して４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン−３−カルボキシレートを与えうる。実施例８中間体３ａ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２，１−ベンゾキサチイン−３−カルボン酸 1.0g（4.4mmol）の化合物２ａを含有するフラスコに、攪拌しながら1mlの98％硫酸を添加した。粘性の暗色混合物を周囲温度で一夜攪拌し、水（５ml）で希釈し、そして４時間還流で保持した。混合物を周囲温度に冷却し、水（25ml）を添加しそして攪拌を追加の15分間継続した。生じる沈殿物を濾過し、そして風乾させられる前に水で中性まで洗浄した。暗色の粗生成物を１，４−ジオキサン（活性炭）からの再結晶により精製して290mg（22％）の表題化合物を黄褐色粉末として与えた。融点273〜275℃（分解）；実施例９一般的手順Ｂ：芳香族クロロスルホニル化中間体４ｃ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃）の合成２−クロロ−３−（２−クロロスルホニル−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンアミド氷水浴中で冷却された無水クロロホルム（50ml）中の化合物２ａ（4.07g、18. 0mmol）の溶液に、クロロスルホン酸（4.2g、2.4ml、36.0mmol）を10〜15分にわたり滴下した。混合物をこの温度で５時間攪拌し、そしてクロロホルム（50ml）および水（50ml）を含有する分液ロート中に注いだ。有機相を水そして食塩水でさらに洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過しかつ濃縮した。茶褐色の粘性残渣（2.8g）をベンゼン（５ml）を用いて15分間スラリーにし、デカンテーションしそして恒量まで真空中で乾燥して、2.5g（41％）の表題化合物を赤褐色固形物として与えた。この中間体をさらなる精製なしで使用した；ＭＳ：342ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｃｌ₂パターン。実施例１０中間体４ｌ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ）の合成２−クロロ−３−（２−クロロスルホニル−４，５−ジクロロフェニル）プロパンアミドこの化合物は一般的手順Ｂに従って製造した。150℃で1.5時間の希釈しない(n eat)クロロスルホン酸（約10ml）中の２１（2.5g、10.7mmol）から3.3g（89％）の表題化合物を黄色粉末として得、これを、活発に攪拌された氷水（約100g）のスラリーへの暗色反応混合物（周囲温度に冷却された）の滴下、沈殿物の吸引濾過および冷水での洗浄、ならびに恒量までの真空中の乾燥により単離して分析上純粋な物質を与えた；元素分析、Ｃ₉Ｈ₇Ｃｌ₄ＮＯ₃Ｓについての計算値：Ｃ、30 .80；Ｈ、2.01；Ｎ、3.99；Ｓ、9.12；実測値：Ｃ、30.47；Ｈ、1.92；Ｎ、3.38 ；Ｓ、9.29。実施例１１中間体４ｎ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ）の合成２−クロロ−３−（２−クロロスルホニル−５−クロロフェニル）プロパンアミドこの化合物は一般的手順Ｂに従って製造した。マグネチックスターラー、ゴムセプタムおよび乾燥チューブを装備された乾燥したフラスコに化合物２ｎ（5.0g、25.0mmol）を添加した。クロロスルホン酸（17ml）を周囲温度で10〜15分にわたって攪拌しながら添加した。容易に感知できる発熱(exother m)がガスの発生（塩酸）とともに観察され、これは添加完了後10〜15分間持続した。追加の１時間攪拌させられた後に混合物を100℃に１時間加熱し、周囲温度に冷却し、そして氷水スラリー（約500g）に活発な攪拌を伴い滴下した。生じる沈殿物を吸引濾過により収集し、水で数回洗浄し、そして恒量まで真空中で乾燥して8.9gの粗表題化合物を淡黄色固形物として与えた；ＮＭＲ分析は所望の生成物ならびに未同定の位置異性体の存在を示唆した：この生成物をさらなる精製なしで使用した。実施例１２中間体４ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成２−クロロ−３−（２−クロロスルホニル−４，５−エチレンジオキシフェニル）プロパンアミドこの化合物は一般的手順Ｂに従って製造した。化合物２ｒ（3.0g、13.4mmol）から表題化合物（2.4g、51％）を黄褐色粉末として得、これをさらなる精製なしで使用した。実施例１３一般的手順Ｃ：アンモニアとの塩化スルホニルの反応中間体５ｃ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３− カルボキサミド１，１−ジオキシド１，４−ジオキサン中のアンモニアの溶液（0.5M、30ml）を含有するフラスコに化合物４ｃ（1.0g、2.9mmol）を添加した。混合物を還流で２時間保持し、室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を水中でスラリーにし、そして固形物を真空濾過により収集し、水で中性まで洗浄しかつ恒量まで真空中で乾燥して 0.31g（37％）の表題化合物を灰白色粉末として与えた；ＭＳ：287ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、309ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例１４中間体５ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボキサミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｃに従って製造した。しかしながら、この反応は濃水性水酸化アンモニウムを使用して実施した。化合物４ｒ（2.4g、7.1mmol）および濃水酸化アンモニウム（50ml）から表題化合物（0.87g、44％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキサンないし酢酸エチル）後に得た；ＭＳ：283（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１５一般的手順Ｄ：一級アミンとの塩化スルホニルの反応中間体６ｅ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド 40％水性メチルアミン（10ml）中の化合物４ｃ（1.1ｇ、3.2mmol）の混合物を還流に加温されている間に攪拌した。少量の水（１〜２ml）を30および45分後に添加して攪拌を助長した。1.5時間の総還流期間の後に混合物を氷水浴中で冷却し、かつ、固形物を吸引濾過により収集し、そして真空中で恒量まで乾燥される前に水で中性まで洗浄した。表題化合物（0.57g、59 ％）を灰白色粉末として得た；融点215〜222℃；実施例１６一般的手順Ｅ：スルホンアミドのアルキル化中間体６ｇ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｙ＝ＮＢｎ）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ベンジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドＤＭＦ（３ml）中の化合物５ｃ（250mg、0.87mmol）および無水炭酸カリウム（300mg、2.2mmol）の混合物を臭化ベンジル（0.11ml、0.96mmol）で処理した。混合物を95〜100℃に加温されている間に攪拌した。５時間後に追加の0.05mlの臭化ベンジルを添加し、そして混合物を95〜100℃で一夜攪拌させた。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルと５％水性クエン酸溶液との間で分配した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水でさらに洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して31 0mg（94％）の表題化合物を淡黄色固形物として与え、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ：377ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、399ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例１７中間体６ｋ（Ｒ⁶＝Ｆ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボキサミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｄに従って製造した。４ｋ（14.1g、52.6mmol）から表題化合物（7.2g、53％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（30 ％ないし80％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；実施例１８中間体６ｌ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｄに従って製造した。４１（3.0g、8.5mmol）から表題化合物（0.94g、36％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（25 ％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：307、309、311ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃｌ₂パターン）。実施例１９中間体６ｐ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン− ３−カルボキサミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｄに従って製造した。化合物４ｎ（8.0g、25.3mmol）から表題化合物（3.4g、49％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキサンないし酢酸エチル）後に得た；実施例２０中間体６ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｄに従って製造した。化合物４ｒ（1.0g、2.9mmol）から表題化合物（0.77g、88％）を灰白色固形物として得た；実施例２１中間体６ｚ（Ｒ⁶＝４−モルホリノ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６（４−モルホリノ）−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドピリジン（30ml）中の６ｋ（2.0g、7.75mmol）の溶液をモルホリン（6 .75g、77.5mmol）で処理し、そして攪拌しながら80〜85℃に加温した。10日後に混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をさらに２回水そしてその後食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して2.6gの粗生成物を与え、これを再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によりさらに精製して1.7g（71％）の表題化合物を灰白色固形物として与えた；実施例２２一般的手順Ｆ：アミド加水分解−アルカリ性条件中間体７ｃ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３− カルボン酸１，１−ジオキシド６N水酸化ナトリウム（7ml）中の化合物５ｃ（300mg、1.05mmol）のスラリーを還流に加熱した。約10分後に混合物が均一になった。還流を追加の30〜40分間継続し、この時点でＴＬＣ分析は出発原料の完全な消費を示した。混合物を室温に冷却し、少量の水を添加して沈殿された固形物を溶解し、そしてｐＨを６N塩酸で約３に調節した。生じる沈殿物を吸引濾過により収集し、水で中性まで洗浄し、そして真空中で恒量まで乾燥して250mg（84％）の表題化合物を白色固形物として与えた；実施例２３中間体７ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボン酸１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｆ（アルカリ性条件）に従って製造した。化合物５ｒ（250mg、0.88mmol）から表題化合物（228mg、91％）を黄褐色固形物として得た；実施例２４中間体８ｅ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｆ（アルカリ性条件）に従って製造した。化合物６ｅ（500mg、1.7mmol）から表題化合物（480mg、96％）を淡黄白色(buff white)固形物として得た；融点196〜200℃；ＭＳ：300ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例２５中間体８ｇ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｙ＝ＮＢｎ）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ベンジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｆ（アルカリ性条件）に従って製造した。化合物６ｇ（290mg、0.77mmol）から表題化合物（183mg、63％）を白色固形物として得た；実施例２６中間体８ｉ（Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドエタノール（25ml）中の８ｐ（550mg、2.0mmol）の溶液を室温で18時間、50ps iの水素下にラネーニッケル（約１g、50％水性、ｐＨ９）とともにパール(Paar) の装置で振とうした。混合物をセライト［Celite］（商標）濾過助剤床を通して濾過し、そして濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水（10ml）に溶解し、ｐＨ３に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して378mg（79％）の表題化合物を白色固形物として与えた；実施例２７中間体８ｋ（Ｒ⁶＝Ｆ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボン酸１，１−ジオキシドこの化合物は、塩基性条件よりむしろ酸性条件（還流する１，４−ジオキサン中４N水性塩酸）を使用して一般的手順Ｆに従って製造した。６ｋ（1.0g、3.87m mol）から表題化合物（0.43g、43％）を再結晶（エーテル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：258ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-；元素分析、Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＦＮＯ₄Ｓについての計算値：Ｃ、47.57；Ｈ、4.55；Ｎ、5.04；Ｓ、11.52；Ｆ、6.84；実測値：Ｃ、47.8 1；Ｈ、4.28；Ｎ、5.36；Ｓ、11.62；Ｆ、7.29。実施例２８中間体８ｌ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｆ（還流する１，４−ジオキサン中４N水性塩酸を使用する酸性条件）に従って製造した。６１（200mg、0.65mmol）から表題化合物（200mg、100％）を反応混合物の凍結乾燥後に得た；実施例２９中間体８ｎ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｂｕ）の合成３，４−ジヒドロ−６−クロロ−２−イソブチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド１，４−ジオキサン（7ml）中の化合物９ｎ（175mg、0.47mmol）の溶液を４N 塩酸（10ml）で処理しそして1.5時間還流した。周囲温度への冷却に際して白色沈殿物が生じた。１，４−ジオキサンをロータリーエバポレーターで除去し、固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄しかつ恒量まで風乾して148mg（100％）の表題化合物を与えた；ＭＳ：316、318ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-（塩化物同位体パターン）。実施例３０中間体８ｐ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン− ３−カルボン酸１，１−ジオキシド６N硫酸（15ml）中の化合物６ｐ（500mg、1.8mmol）のスラリーを還流に加熱しかつ1.5時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（50ml）で抽出し、そして有機相を水で２回、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して430mg（86％）の表題化合物を与えた；ＭＳ：274、276 ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、塩化物同位体パターン。実施例３１中間体８ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｆ（アルカリ性条件）に従って製造した。化合物６ｒ（600mg、2.0mmol）から表題化合物（550mg、92％）を淡黄色固形物として得た；実施例３２中間体８ｓ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｙ＝ＮＥｔ）の合成２−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドエタノール（1.5ml）および４N水酸化ナトリウム（３ml）中の化合物９ｓ（20 0mg、0.59mmol）の混合物を室温で２時間攪拌した。少量の固形物を当初均一の溶液から分離し、そして混合物を約50℃に加温して均一性を再確立した。この過程を次の４時間にわたって反復し、それに際して混合物をｐＨ２に酸性化し（４ N塩酸）、そして生じる油状沈殿物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して153mg （83％）の表題化合物を白色固形物として与え、これをさらなる精製なしで使用した；実施例３３中間体８ｓ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｙ＝ＮＥｔ）の合成２−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド 1.0mlのメタノールおよび３mlの水中の272mg（0.38mmol）の化合物２０の混合物に1.25ml（3.0等量）の２N水酸化ナトリウムを０℃で攪拌しながら添加した。５分後に氷浴を除去しそして混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を５mlの水で希釈しかつ溶媒を蒸発させた。水性溶液をエーテルで抽出し、塩酸でｐＨ約３に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせられた抽出物を乾燥しかつ蒸発させて250mg（96％）の白色固形物を与えた；ＭＳ：314ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｌ−フェニルアラニノールとの縮合（一般的手順Ｇ）は、８ｓのこのサンプルが鏡像異性体の２：１の混合物から成ることを示した。元素分析、Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₆Ｓについての計算値：Ｃ、49.83；Ｈ、4.73；Ｎ、 4.47；実測値：Ｃ、49.73；Ｈ、4.69；Ｎ、4.41。実施例３４中間体８ｕ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｐｒ）の合成３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドエタノール（３ml）中の９ｕ（165mg、0.45mmol）の溶液を６N水酸化ナトリウムで処理し、５時間還流し、そして一夜攪拌されている間に周囲温度に冷却させた。混合物を塩酸でｐＨ３に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して 126mg（86％）の表題化合物を白色固形物として与えた；実施例３５中間体９ｌ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｒ＝ＣＨ₃）の合成メチル３，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシドＴＨＦ（10ml）およびメタノール（５ml）中の８１（500mg、1.61mmol）の溶液に、５分間にわたって（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（ヘキサン中２M）を滴下した。周囲温度で１時間攪拌された後に混合物を氷酢酸（0.5ml）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗生成物を与え、これを再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して347mg（66％）の表題化合物を黄褐色固形物として与えた；実施例３６中間体９ｎ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｂｕ；Ｒ＝ｉ−Ｂｕ）の合成イソブチル３，４−ジヒドロ−６−クロロ−２−イソブチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシドＤＭＦ（10ml）中の７ｎ（540mg、2.06mmol）、炭酸カリウム（1.4g、10.3mmo l）および臭化イソブチル（0.71g、0.56ml、5.16mmol）の混合物を70℃で攪拌した。18時間後に溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（30％エーテル／ヘキサン）により精製して270mg（35％）の表題化合物を白色固形物として与えた；実施例３７中間体９ｓ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ＝Ｅｔ；Ｙ＝ＮＥｔ）の合成エチル２−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシドＤＭＦ中の化合物７ｒ（220mg、0.42mmol）および無水炭酸カリウム（293mg、 2.12mmol）の攪拌された混合物をヨウ化エチル（0.07ml、0.87mmol）で処理しそして65℃に加温した。３時間後にヨウ化エチルの付加的アリコート（0.07ml）を添加し、そして攪拌をさらなる３時間継続した。混合物を濾過し、ＤＭＦを真空中でストリップし、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムそして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によりさらに精製して200mg（76％）の表題化合物を与えた；実施例３８中間体９ｕ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｐｒ；Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）の合成イソプロピル３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−イソプロピル −２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシドこの化合物は９ｎについて記述された手順を使用して製造した。７ｒ（200mg 、0.70mmol）から表題化合物（167mg、65％）をシリカゲルでの調製ＴＬＣ（ジクロロメタン）後に白色固形物として得た；実施例３９一般的手順Ｇ：アミド形成中間体１０ａ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝Ｏ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２，１−ベンゾキサチイン−３ −カルボニル）−Ｌ−ロイシナール１，１−ジオキシドジエチルアセタールＤＭＦ（２ml）中の化合物３ａ（180mg、0.63mmol）、ＨＯＢｔ（93mg、0.69m mol）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（202mg、2.0mmol）の溶液を氷水浴中で冷却し、そしてＢＯＰ（304mg、0.69mmol）で処理した。追加の15分攪拌された後、混合物をＤＭＦ（１ml）中の（Ｌ）−ロイシナルジエチルアセタール（130mg、0.69mmol）の溶液で処理した。生じる混合物を周囲温度にゆっくりと加温している間に一夜攪拌させた。ＤＭＦを減圧下に除去し、そして残渣を酢酸エチルと５％水性クエン酸との間で分配した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（25〜50％酢酸エチル／ヘキサン）によりさらに精製して126mg（44％）の表題化合物を無定形固形物として与えた；ＭＳ：482ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺；元素分析、Ｃ₂₁Ｈ₃₃ＮＯ₈ Ｓについての計算値：Ｃ、54.88；Ｈ、7.25；Ｎ、3.05；実測値：Ｃ、55.05；Ｈ、7.25；Ｎ、3.26。実施例４０中間体１０ｖ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−ロイシナル１，１−ジオキシドジエチルアセタールこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８ｖ（350mg、1.12mmo １）および（Ｌ）−ロイシナルジエチルアセタール（275mg、1.45mmol）から粗表題化合物（574mg）を得た。ジアステレオマーの分離をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）により達成した。すなわち異性体１：162mg（30％）；ＭＳ：507ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺；異性体２：160mg（29％）；ＭＳ：507ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例４１中間体１１ｂ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝Ｏ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２，１−ベンゾキサチイン−３ −カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物３ａ（61mg、0.21mmol）およびＬ−フェニルアラニノール（42mg、0.28mmol）から表題化合物（64mg、72 ％）をジアステレオマーの混合物として得た；ＭＳ：422ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、44 4ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４２中間体１１ｃ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物７ｃ（100mg、0.35mmol ）から粗表題化合物（176mg）をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１ないし３：１）により分離した。すなわち異性体１：40mg（27％）；ＭＳ：421ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；異性体２：54mg（37％）；ＭＳ：421ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。中間体画分は少量の生成物をジアステレオマーの混合物として与えた。元素分析、Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₆Ｓ・0.5Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ、55.93；Ｈ、5.88：Ｎ、6.52；Ｓ、7.45；実測値：Ｃ、55.55；Ｈ、5.83；Ｎ、6.32；Ｓ、7.76。実施例４３中間体１１ｅ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物８ｅ（250mg、0.83mmol ）から粗表題化合物（343mg）をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：３ないし１：１）により分離した。すなわち異性体１：123mg（34％）；ＭＳ：435ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；異性体２：118mg（33％）；ＭＳ：435ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４４中間体１１ｇ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＢｎ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ− １，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１ −ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物８ｇ（155mg、0.41mmol ）から粗表題化合物（220mg）をジアステレオマーの混合物として得、部分的分離をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（エーテルないし10％酢酸エチル／エーテル）により達成した。すなわち異性体１：27mg（13％）；ＭＳ：511ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；533ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺；異性体２：30mg（14％）；ＭＳ：511ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、533ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺；中間体画分は追加の105mg（50％）のジアステレオマー混合物を与えた。実施例４５中間体１１ｉ（Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８ｉ（200mg、0.83mmol）から粗表題化合物をジアステレオマーの混合物として得、これを酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでの調製薄層クロマトグラフィーにより分離した。すなわち異性体１（Ｒ_f0.6）：120mg（39％），ＭＳ：375ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；異性体２（Ｒ_f0.7）：81mg（26％）；ＭＳ：375ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４６中間体１１ｋ（Ｒ⁶＝Ｆ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−６フルオロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８ｋ（200mg、0.83mmol）から粗表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。シリカゲルでの調製ＴＬＣ（10％メタノール／ジクロロメタン）によるこれらの異性体の試みられた分離は、Ｒ_f0.7の唯一の特徴づけ可能な異性体を与えた；78mg（26％）；ＭＳ：393 ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４７中間体１１−ｌ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８１（200mg、0.65mmol）から粗表題化合物をジアステレオマーの混合物として得、これを溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。すなわち異性体１：60mg（21％）；ＭＳ：465、467、469ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃｌ₂パターン）；異性体２：100mg（35％）；ＭＳ：465、467、469ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃｌ₂パターン）。実施例４８中間体１１ｎ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｂｕ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６−クロロ−２−イソブチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８ｎ（146mg、0.46mmol）から粗表題化合物をジアステレオマーの混合物として得、これを溶離液として50％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルでの調製ＴＬＣにより分離した。すなわち異性体１（Ｒ_f＝0.5）：76mg（37％）；ＭＳ：450、452ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃｌ₂パターン）；異性体２（Ｒ_f＝0.6）：81mg（39％）；ＭＳ：450、452ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃｌ₂パターン）。実施例４９中間体１１ｐ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物８ｐ（420mg、1．52mmol ）から粗生成物（690mg）をジアステレオマーの混合物として得た。分離を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサンないし 50％酢酸エチル／ヘキサン）により達成して表題化合物の２種の異性体を与えた。すなわち異性体１：78mg（13％）；ＭＳ：409、411ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、431、433ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺；異性体２：71mg（11％）；ＭＳ：409、411ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、431、433ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例５０中間体１１ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物８ｒ（404mg、1.35mmol ）から、表題化合物（475mg、81％）をシリカゲル（30％酢酸エチル／ヘキサン）での精製後にジアステレオマーの混合物として得た。この生成物をさらなる精製なしにその後の段階で使用した；ＭＳ：433ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、455ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例５１中間体１１ｓ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物８ｓ（134mg、0.43mmol ）から粗生成物（203mg）をジアステレオマーの混合物として得た。分離を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）により達成して表題化合物の２種の異性体を与えた。すなわち異性体１：75mg（39％）；ＭＳ：447ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、469ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺；異性体２：82mg（43％）；ＭＳ：447ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、469ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例５２中間体１１ｕ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｐｒ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−イソプロピル−２Ｈ −１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８ｕ（120mg、0.37mmol）から粗表題化合物（183mg）を得た。シリカゲル（３％メタノール／ジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーもしくは調製ＴＬＣのいずれか）でのジアステレオマーの試みられた分離は不成功であり、85mgのジアステレオマー混合物を与えた；ＭＳ：461ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５３中間体１１ｘ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝（ＣＨ₂）₄ＮＨＳＯ₂ｐｈ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ_α−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−Ｎ_ε−（ベンゼンスルホニル）リシノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（70mg、0.23mmol）およびＬ−Ｎ_ε−（ベンゼンスルホニル）リシノールトリフルオロ酢酸塩（117mg、0.3 0mmol）から粗生成物（144mg）をジアステレオマーの混合物として得た。分離を、シリカゲルでの調製ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により果たした。すなわち異性体１：31mg（25％）；ＭＳ：554ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；異性体２：31mg（25％）；ＭＳ：554ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５４中間体１１ｚ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６−（４−モルホリノ）−２−メチル−２Ｈ−１，２ −ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８ｚ（200mg、0.61mmol）から粗生成物（357mg）をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（75％酢酸エチル／ヘキサン）により分離した。すなわち異性体１：116mg（41％）；ＭＳ：460ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；異性体２：113mg（40％）；ＭＳ：460ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５５中間体１１Ａ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ：ＮＣＨ₃；Ｑ＝ＣＯＮＨＥｔ）の合成Ｎ−エチル−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２ −ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−（Ｒ，Ｓ）− ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物８ｐ（110mg、0.40mmol ）およびＮ−エチル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジル−３ −アミノプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩（167mg、0.50mmol）（ハルベソン( Harbeson，S.L.)ら；J．Med．Chem.、1994、37、2918-2929、引用によりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）から、表題化合物（60mg、31％）をシリカゲルでの調製ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム；90 ：９：１；Ｒ_f0.5）による精製後に得た；ＭＳ：480ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；502ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例５６一般的手順Ｋ：イソシアン化ブチルとのアルデヒドの反応中間体１１Ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−イソブチル− ２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドジクロロメタン（３ml）中のイソシアン化ブチル（22mg、0.27mmol）の溶液を氷水浴中で冷却し、そして四塩化チタン（0.28ml、ジクロロメタン中１M）で処理した。混合物を３時間攪拌し、−78℃に冷却し、そしてジクロロメタン（２ml ）中の１２ｖ（114mg、0.26mmol）の溶液で処理した。混合物を一夜攪拌されている間に周囲温度にゆっくりと温まらせた。混合物を１N塩酸（５ml）とともに3 0分間攪拌し、酢酸エチル（35ml）を添加し、そして１N水酸化ナトリウムをｐＨ９まで添加した。有機相を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して 125mgの粗生成物を与え、これをエーテルで摩砕して38mgの表題化合物を白色固形物として与えた；ＭＳ：512ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例５７中間体１１Ｃ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−イソブチル− ２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｋに従って製造した。１２ｗ（116mg、0.26mmol）から表題化合物（76mg）を白色固形物として得た；ＭＳ：512ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５８中間体１１Ｅ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｋに従って製造した。１２ｓ（250mg、0.56mmol）から表題化合物（200mg、65％収率）を白色固形物として得た；ＭＳ：512ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＭＳ：546ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析、Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₇Ｓ・0.5Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ、58.46；Ｈ、6.56；Ｓ、5.7 7；実測値：Ｃ、58.73；Ｈ、6.42；Ｓ、5.83。実施例５９中間体１１Ｆ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｋに従って製造した。１２ｔ（250mg、0.56mmol）から粗表題化合物（200mg）を黄色油状物として得、これはエーテルから結晶化させられ得なかった。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）により果たして68mg（22％）の純粋な生成物を与えた；ＭＳ：546ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６０中間体１１Ｓ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃）の合成Ｎ−（２−（メタンスルホニルアミノ）エチル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１ −ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物８ｓ（31.0mg、0.1mmol 、Ｌ−ＤＯＰＡから製造された）およびＮ−（２−（メタンスルホニルアミノ）エチル）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ） −ベンジル−３−アミノプロパンアミド塩酸塩（42mg、1.20等量）から表題化合物（45.0mg、74％）を得た；ＭＳ：611（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｎ−（２−（メタンスルホニルアミノ）エチル）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジル−３−アミノプロパンアミド塩酸塩は、ハルベソン(H arbeson)の手順（J．Med．Chem.、1994、37、2918-2929）に従ったＮ−（メタンスルホニル）アミノエチレンアミンのＮ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジルプロピオン酸へのカップリングにより製造した。Ｎ−（メタンスルホニル）アミノエタンアミンは、引用により本明細書にそっくりそのまま組み込まれるエシエン(Essien，H.)ら、J ．Med．Chem.、1988、31、898-901の手順に従い、（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタンアミンおよび塩化メタンスルホニルから製造した。実施例６１中間体１１Ｔ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物を一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから製造された、30mg、0.10mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド塩酸塩（57mg、0.12mmol）から、表題化合物（52mg、91％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（75％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：718ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６２中間体１１Ｕ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物を一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから製造された、30mg、0.10mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド塩酸塩（59mg、0.12mmol）から、表題化合物（32mg、55％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（75％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：732ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６３中間体１１Ｖ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物を一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから製造された、30mg、0.10mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド塩酸塩（60mg、0.12mmol）から、表題化合物（58mg、97 ％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（75％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：741、743、745ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６４中間体１１ｗ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物を一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから製造された、30mg、0.10mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）プロピル）プロパンアミド塩酸塩（62mg、0.12mmol）から、表題化合物（58mg、97％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（75％酢酸エチル／へキサン）後に得た；ＭＳ：755、757、759ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６５中間体１１Ｘ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｐｈ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物を一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから製造された、35mg、0.11mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド塩酸塩（60mg、0.15mmol）から、表題化合物（62mg、83％）をエーテルとの摩砕後に得た；ＭＳ：673ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６６中間体１１Ｙ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−イル））の合成Ｎ−（２−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）スルホニルアミノ）エチル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ− １，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ −３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は１１ｓを合成するのに使用された手順に従って製造した。化合物８ｓ（62.0mg、0.2mmol、Ｌ−ＤＯＰＡから製造された）およびＮ−（２−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）スルホニルアミノ）エチル）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジル−３−アミノプロパンアミド塩酸塩（100mg、1.20等量）から表題化合物（81. 0mg、54％）を得た；ＭＳ：７５６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６７中間体１１Ｚ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（４−Ｆ−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物を一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから製造された、30mg、0.10mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド塩酸塩（43mg、0.12mmol）から、表題化合物（40mg、59％）をシリカゲルでの調製ＴＬＣ（酢酸エチル）後に得た；ＭＳ：705ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６８中間体１１ＡＡ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂Ｐｈ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物を一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから製造された、30mg、0.10mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド塩酸塩（41mg、0.12mmol）から、表題化合物（38mg、58％）をシリカゲルでの調製ＴＬＣ（酢酸エチル）後に得た；ＭＳ：687ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６９中間体１１ＡＣ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−Ｆ−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物を一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから製造された、30mg、0.10mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド塩酸塩（54mg、0.12mmol）から、表題化合物（48mg、77％）をシリカゲルでの調製ＴＬＣ（酢酸エチル）後に得た；ＭＳ：691ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例７０中間体１１ＡＤ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシド化合物７ｒを８ｓの合成について記述された手順に従って化合物１９から製造した。化合物１１ＡＤは一般的手順Ｇに従って製造した。化合物７ｒ（22mg、0. 077mmol）およびＮ−ブチル２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジル−３−アミノプロパンアミド塩酸塩（27.6mg、1.25等量）（ハルベソン(Harbe son，S.L.)ら；J．Med．Chem.、1994、37、2918-2929）から表題化合物（20.0mg 、50％）を得た；ＭＳ：518（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例７１中間体１１ＡＥ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｐｈ）の合成Ｎ−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−３−（３，４−ジヒドロ− ６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシド化合物１１ＡＥは１１Ｓを合成するのに使用された手順に従って製造した。化合物７ｒ（28.5mg、0.1mmol）およびＮ−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジル−３−アミノプロパンアミド塩酸塩（51.68mg、1.25等量）から表題化合物（47.0mg、73％）を得た；ＭＳ：645（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例７２一般的手順Ｈ：アセタール加水分解アルデヒド１２ａ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝Ｏ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２，１−ベンゾキサチイン−３ −カルボニル）−Ｌ−ロイシナル１，１−ジオキシドアセトン／水（0.5ml／0.75ml）の混合物中の化合物１０ａ（16mg、0.035mmol ）の溶液をｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ₂Ｏ（７mg、0.037mmol）で処理した。周囲温度で一夜攪拌された後に混合物を１時間還流にもたらし、周囲温度に冷却しそして酢酸エチル中に抽出した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過しかつ濃縮して、10mg（77％）の表題化合物をジアステレオマーの混合物として与えた；ＭＳ：386ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、 408ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例７３一般的手順Ｉ：デス−マーチン(Dess-Martin)酸化アルデヒド１２ｂ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝Ｏ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２，１−ベンゾキサチイン−３ −カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシド氷水浴中で冷却されたジクロロメタン（10ml）中の化合物１１ｂ（30mg、0.07 1mmol）の溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２− ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンパーイオディネーン(D ess-Martin periodinane)、ＤＭＰ；60mg、0.14mmol）で処理した。１時間後、ＴＬＣ分析は出発原料の完全な消費を示した。混合物を10％水性チオ硫酸ナトリウム溶液とともに５分間攪拌し、そして分液ロート中に注いだ。有機相をさらに１回10％チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×）、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過しかつ濃縮して、30mg（99％）の表題化合物を灰白色の無定形固形物として与えた；ＭＳ：420ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例７４アルデヒド１２ｃ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｃ（異性体１；20mg 、0.048mmol）から表題化合物（18mg、90％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：417ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例７５アルデヒド１２ｄ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｃ（異性体２；35mg 、0.083mmol）から表題化合物（32mg、91％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：417ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例７６アルデヒド１２ｅ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｅ（異性体１；50mg 、0.12mmol）から表題化合物（48mg、96％）を白色固形物として得た；ＭＳ：43 3ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、455ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例７７アルデヒド１２ｆ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｅ（異性体２；50mg 、0.12mmol）から表題化合物（47mg、94％）を白色固形物として得た；ＭＳ：43 3ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、455ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例７８アルデヒド１２ｇ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＢｎ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１，２− ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｇ（異性体１；25mg、0.05mmol）から表題化合物（23mg、82％）を得た；ＭＳ：509ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、531ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例７９アルデヒド１２ｈ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＢｎ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１，２− ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｇ（異性体２；28mg 、0.06mmol）から表題化合物（20mg、71％）を得た；ＭＳ：509ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、531ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例８０アルデヒド１２ｉ（Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｉ（異性体１；107mg、０. 29mmol）から表題化合物（84mg、79％）を得た；ＭＳ：373ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８１アルデヒド１２ｊ（Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｉ（異性体２；76mg、0.20 mmol）から表題化合物（64mg、84％）を得た；ＭＳ：373ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８２アルデヒド１２ｋ（Ｒ⁶＝Ｆ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フルオロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｋ（41mg、0.10mmol）から表題化合物（33mg、83％）を白色固形物として得た；ＭＳ：391ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８３アルデヒド１２−ｌ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１−１（異性体１；32mg、0. 07mmol）から表題化合物（27mg、84％）を得た；ＭＳ：441、443、445ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃｌ₂パターン）。実施例８４アルデヒド１２ｍ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１−１（異性体２；50mg、0. 11mmol）から表題化合物（45mg；90％）を得た：ＭＳ：441、443、445ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃｌ₂パターン）。実施例８５アルデヒド１２ｎ（Ｒ⁶＝ＣＬ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｂｕ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６−クロロ−２−イソブチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｎ（異性体１；41mg、0.09 mmol）から表題化合物（36mg；88％）を得た；ＭＳ：449、451ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺ （塩化物同位体パターン）。実施例８６アルデヒド１２ｏ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｂｕ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６−クロロ−２−イソブチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｎ（異性体２；41mg、0.09 mmol）から表題化合物（37mg、90％）を得た；ＭＳ：449、451ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺ （塩化物同位体パターン）。実施例８７アルデヒド１２ｐ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｐ（異性体１；25mg 、0.06mmol）から表題化合物（21mg、84％）を灰白色固形物として得た；ＭＳ： 405、407ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８８アルデヒド１２ｑ（Ｒ⁶＝Ｃｌ；Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｐ（異性体２；25mg 、0.06mmol）から表題化合物（19mg、76％）を灰白色固形物として得た；ＭＳ： 405、407ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８９アルデヒド１２ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１０ｒ（100mg、0.23mmo l）から表題化合物（67mg、67％）を淡黄白色固形物として得た；ＭＳ：431ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、453ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例９０アルデヒド１２ｓ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ：Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｓ（異性体１；30mg 、0.07mmol）から表題化合物（25mg、83％）を白色の無定形固形物として得た；ＭＳ：445ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、467ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例９１アルデヒド１２ｔ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ｓ（異性体２；30mg 、0.07mmol）から表題化合物（27mg、90％）を白色の無定形固形物として得た；ＭＳ：445ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、467ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例９２アルデヒド１２ｕ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝Ｎ−ｉ−Ｐｒ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−イソプロピル−２Ｈ −１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１ −ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｕ（78mg、0.17mmol）から表題化合物（63mg、81％）を白色固形物として得た；ＭＳ：459ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例９３アルデヒド１２ｖ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−ロイシナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｈに従って製造した。１０ｖ（異性体１；158mg、0.3 2mmol）から表題化合物（119mg、89％）を白色固形物として得た；実施例９４アルデヒド１２ｗ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−ロイシナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｈに従って製造した。１０ｖ（異性体２；155mg、0.3 2mmol）から表題化合物（118mg、89％）を白色固形物として得た；実施例９５アルデヒド１２ｘ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝（ＣＨ₂）₄ＮＨＳＯ₂Ｐｈ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ_α−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−Ｎ_ε−（ベンゼンスルホニル）リシナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｘ（異性体１；30mg、0.05 mmol）から表題化合物（27mg、90％）を白色固形物として得た；ＭＳ：552ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例９６アルデヒド１２ｙ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝（ＣＨ₂）₄ＮＨＳＯ₂Ｐｈ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ_α−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−Ｎ_ε−（ベンゼンスルホニル）リシナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｘ（異性体１；30 mg、0.05mmol）から表題化合物（28mg、93％）を白色固形物として得た；ＭＳ： 552ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９７アルデヒド１２ｚ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６−（４−モルホリノ）−２−メチル−２Ｈ−１，２ −ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｚ（異性体１；63mg、0.14 mmol）から表題化合物（56mg、89％）を得た；ＭＳ：458ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例９８アルデヒド１２ａａ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６−（４−モルホリノ）−２−メチル−２Ｈ−１，２ −ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ｚ（異性体２；102mg、0.2 2mmol）から表題化合物（91mg、89％）を得た；ＭＳ：458ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例９９エステル１３（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯ₂ Ｍｅ）の合成メチル３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３− （Ｓ）−ベンジルプロピオン酸１，１−ジオキシド０℃の10.0mlのＤＭＦ中の283mg（0.9mmol）の化合物８ｓ（Ｌ−ＤＯＰＡから）の溶液に、298μl（3.0等量）のＮＭＭ、277.5mg（1.25等量）のメチル２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロ−３−（Ｓ）−ベンジル−３−アミノプロピオン酸塩酸塩、12 2.1mg（1.0等量）のＨＯＢｔおよび399.1mg（1.2等量）のＢＯＰを添加した。５分後に氷浴を除去し、そして反応を室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、そして残渣をジクロロメタン（40ml）で希釈した。ジクロロメタン溶液を水、３％のクエン酸、５％の炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄しかつ乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中20％ヘキサン）による精製は42 8mg（94％）のメチル３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２ −エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−ベンジルプロピオン酸１，１−ジオキシド（１１；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯ₂Ｍｅ）を与えた：ＭＳ：505ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。０℃の40mlのジクロロメタン中の428mg（0.85mmol）のこの中間体の溶液に、7 20mg（1.7mmol）の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２− ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチン(Dess-Martin)試薬）を添加した。５分後に氷浴を除去し、そして反応を室温で２時間攪拌した。さらなるジクロロメタン（30ml）を反応に添加し、そして生成物を10％のチオ硫酸ナトリウム（３×20ml）、水、食塩水で洗浄しかつ乾燥した。蒸発は404mg（95％）の生成物を与えた；ＭＳ：405ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１００ケトアミド１４Ａ（Ｒ⁶＝Ｃｌ：Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝ＣＯＮＨＥｔ）の合成Ｎ−エチル−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２ −ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１Ａ（Ｑ＝ＣＯＮＨＥｔ）（58mg、0.12mmol）から表題化合物（35mg、61％）をジアステレオマーの混合物として得た；ＭＳ：478ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；500ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例１０１ケトアミド１４Ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−イソブチル− ２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ；38mg、0.07mmol）から表題化合物（26mg、68％）を得た；ＭＳ：510ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０２ケトアミド１４Ｃ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−イソブチル− ２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｃ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝ｉ−Ｂｕ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ；76mg、0.15mmol）から表題化合物（56mg、74％）を得た；ＭＳ：510ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０３ケトアミド１４Ｄ（Ｒ⁶+Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＥｔ）の合成Ｎ−エチル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。８ｓ（31.3mg、0.1mmol、Ｌ− ＤＯＰＡから製造された）およびＮ−エチル−２−オキソ−３−（Ｓ）−ベンジル−３−アミノプロパンアミド塩酸塩(31.94mg、1.25等量）から表題化合物（5. 0mg、10％）を得た；ＭＳ：516（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｎ−エチル−２−オキソ−３−（Ｓ）−ベンジル−３−アミノプロパンアミド塩酸塩はリッチ(Rich)の手順（オケイン(Ocain，T.D.)；リッチ(Rich，D.H.)J．Med．Chem．1992、35、451-456、引用によりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）に従って製造した。しかしながら、Ｂｏｃケトアミドへの酸化はデス−マーチン(Dess-Martin)パーイオディネーン（一般的手順Ｉ）を用いて成し遂げた。実施例１０４ケトアミド１４Ｅ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｅ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ；50mg、0.09mmol）から表題化合物（49mg、98％）を得た；ＭＳ：544ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０５ケトアミド１４Ｆ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｆ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ；65mg、0.12mmol）から表題化合物（52mg、80％）を得た；ＭＳ：544ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０６一般的手順Ｊ：α−ケトエステルからのα−ケトアミドの合成ケトアミド１４Ｇ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル −２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシド化合物１３（23mg、0.046mmol）および0.2mlのブチルアミンを希釈せずに室温で一夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は反応の完了を示した。反応を酢酸エチル（20 ml）で希釈し、そして、5.0mlの２N塩酸を添加して反応で形成されたイミン生成物を分解する際に０℃に冷却した。水性混合物を30分間攪拌しそして酢酸エチル（３×10ml）で抽出した。合わせられた有機層を水、５％の炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄しかつ乾燥した。濾過および蒸発は20.5mg（82％）の生成物を与えた；ＭＳ：615ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０７ケトアミド１４Ｈ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）の合成Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２ −オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従って２−メトキシエチルアミンから製造した； 84％収率；ＭＳ：546ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０８ケトアミド１４Ｉ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ−ｉＰｒ）の合成Ｎ−イソプロピル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２− エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ− ３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従ってイソプロピルアミンから製造した；85％収率；ＭＳ：592ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０９ケトアミド１４Ｊ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃）の合成Ｎ−ペンチル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３− ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従ってペンチルアミンから製造した；93％収率；ＭＳ：558ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１０ケトアミド１４Ｋ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂Ｐｈ）の合成Ｎ−ベンジル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３− ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従ってベンジルアミンから製造した；80％収率；ＭＳ：578ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１１ケトアミド１４Ｌ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）の合成Ｎ−フェネチル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３ −ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従ってフェネチルアミンから製造した；85％収率；ＭＳ：592ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１２ケトアミド１４Ｍ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）の合成Ｎ−（２−プロペニル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ −２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従ってアリルアミンから製造した；91％収率；ＭＳ：５５１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１３ケトアミド１４Ｎ（Ｒ⁶+Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（イミダゾル−１−イル））の合成Ｎ−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従って３−イミダゾリルプロピルアミンから製造した；11％収率；ＭＳ：596ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１４ケトアミド１４−Ｏ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ：Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（２−ケトピロリジン−１−イル））の合成Ｎ−（３−（２−ケトピロリジン−１−イル）プロピル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従って３−（２−ケトピロリジン−１−イル）プロピルアミンから製造した；68％収率；ＭＳ：613ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１５ケトアミド１４Ｐ（Ｒ⁶+Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂（モルホリン−４−イル））の合成Ｎ−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従って３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミンから製造した；84％収率；ＭＳ：615ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１６ケトアミド１４Ｑ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂（ピリジン−２−イル））の合成Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１ージオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従って２−（アミノメチル）ピリジンから製造した；82.5％収率；ＭＳ：579ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１７ケトアミド１４Ｒ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂シクロプロピル）の合成Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）− ２−オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従ってアミノメチルシクロプロパンから製造した；96.6％収率；ＭＳ：542ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１８ケトアミド１４Ｓ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃）の合成Ｎ−（２−（メタンスルホニルアミノ）エチル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１Ｓ（45.0mg、0.074m mol）から表題化合物（34.0mg、75％）を得た；ＭＳ：609（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１９ケトアミド１４Ｔ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ：Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−（２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｔ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂ −Ｐｈ）；50mg、0.07mmol）から表題化合物（31mg、62％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：716ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２０ケトアミド１４Ｕ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−（３−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｕ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂ −Ｐｈ）、30mg、0.04mmol）から表題化合物を淡黄色固形物として得た（24mg、 80％）；ＭＳ：730ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２１ケトアミド１４Ｖ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−（２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｖ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（３，４− Ｃｌ₂−Ｐｈ）；58mg、0.08mmol）から表題化合物（44mg、76％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：716ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２２ケトアミド１４Ｗ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｗ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（３，４− Ｃｌ₂−Ｐｈ）；56mg、0.07mmol）から表題化合物（40mg、71％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：753ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２３ケトアミド１４Ｘ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｐｈ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｘ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｐｈ；33mg 、0.05mmol）から表題化合物（28mg、85％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ： 671ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２４ケトアミド１４Ｙ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂（５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−イル））の合成Ｎ−（２−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）スルホニルアミノ）エチル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ −１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−（Ｓ）− ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１Ｙ（75.5mg、0.1mmo l）から表題化合物（80mg、93％）を得た；ＭＳ：754（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２５ケトアミド１４Ｚ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（４−Ｆ−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル− ２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−（３−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１Ｚ（35mg、0.05mmol）から表題化合物（28mg、80％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：703ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２６ケトアミド１４ＡＡ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂Ｐｈ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−（３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ＡＡ（34mg、0.05mmol）から表題化合物（30mg、88％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：685ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２７ケトアミド１４ＡＢ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂−（ピリジン−４−イル））の合成Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｊに従って４−ピリジルメチルアミンから製造した；32％収率；ＭＳ：579ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２８ケトアミド１４ＡＣ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−Ｆ−Ｐｈ））の合成３−（（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキソ−Ｎ−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）プロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。１１ＡＣ（45mg、0.07mmol）から表題化合物（30mg、67％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：689ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１２９ケトアミド１４ＡＤ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ：Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ＡＤ（20.0mg、0.03 7mmol）から表題化合物（16.0mg、84％）を得た；ＭＳ：516（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１３０ケトアミド１４ＡＥ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｐｈ）の合成Ｎ−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド）−２−オキソ−３−（Ｓ）−ベンジルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物１１ＡＥ（47.0mg、0.07 3mmol）から表題化合物（16.0mg、34％）を得た；ＭＳ：643（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１３１中間体１６の合成。３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩０℃の100mlのメタノール中の1.97g（10mmol）のＬ−ＤＯＰＡ１５の溶液に滴下ロートを介して6.57ml（90mmol）の塩化チオニルを添加した。混合物を、温度を室温にゆっくり加温した間に一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして濃厚な油状物をトルエン（３×15ml）で処理しかつ蒸発させた。白色固形物の収量は3.26 g（100％）であった；実施例１３２中間体１７の合成。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）− Ｌ−アラニンメチルエステル８mlのＴＨＦおよび1mlの水中の4.94g（20mmol）の化合物１６および4.4ml（2.0等量）のＮ−メチルモルホリンの懸濁液を、８mlの１，４−ジオキサン中の4.98g（20mmol）のベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミドを滴下した際に室温で攪拌した。反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（100ml）で希釈した。酢酸エチル溶液を水（20ml）、５％の炭酸水素ナトリウム（20ml）、３％のクエン酸（20ml）、食塩水（20ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は5.36g（78％）の白色固形物を与えた；実施例１３３中間体１８の合成。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル 200mlのアセトン中の13.40g（38.8mmol）の化合物１７および53.66g（388mmol ）の炭酸カリウムの懸濁液を窒素下に30分還流した。ジブロモエタン（13.37ml 、77.6mmol）を１個の部分で添加した。懸濁液を40時間還流し、固形物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。蒸発後の残渣を150mlの水で希釈しそしてジクロロメタン（３×70ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥しかつ濃縮した。粗生成物を少量のエーテルで洗浄して12.26g（85％）の白色固形物を与えた；実施例１３４中間体１９の合成。メチル３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシド 150mlの乾燥クロロホルム中の14.82g（40mmol）の化合物１８の溶液を、100ml のクロロホルム中の13.32ml（5.0等量）のクロロスルホン酸を約1.0時間にわたり滴下ロートを介して滴下した際に０℃でマグネチックスターラーで攪拌した。溶液は最初に黄色に変わり、その後若干の濃厚な油状物が生じ、そして溶液中に懸濁されたようになった。添加後に反応混合物を室温で攪拌し、そしてＬＣ−ＭＳを使用して反応を追跡した。３時間では、出発原料が反応中に残されなかった。反応を約５℃に冷却し、そして43ml（10等量）のトリエチルアミン、クロロホルム（50ml）中の733mg（0.3等量）のＤＭＡＰを添加した。混合物を、温度を室温に加温した間に一夜（約14時間）攪拌し、そしてその後反応混合物を３時間還流した。その後で、反応混合物を500mlの氷水中に注ぎそして分離した。水層をジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。合わせられた有機層を水、３％塩酸、５％の炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄しかつ乾燥した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、そして、ヘキサン中80％酢酸エチルで溶出された短いシリカカラムを通して濾過して、残存するトリエチルアミン塩酸塩を除去した。溶媒の蒸発は3.0g（25％）の白色固形物を与えた；実施例１３５中間体２０の合成。メチル３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシド 2.0mlのＤＭＦ中の317mg（1.06mmol）の化合物１９および513mg（3.5等量）の炭酸カリウムの溶液を、339μｌ（4.0等量）のヨウ化エチルを室温で添加した際に窒素下に攪拌した。室温で14時間（一夜）の後に混合物をジクロロメタン（20 ml）で希釈した。固形物を濾過しそしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を水、３％クエン酸、５％の炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄しかつ乾燥した。溶媒の蒸発は313mg（90％収率）の純粋な白色固形物を与えた；実施例１３６中間体２１ａ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｒ＝ＣＨ₃）の合成メチル６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシド四塩化炭素−ジクロロメタン（25ml−５ml)中の９１（256mg、0.79mmol）の溶液にＮＢＳ（155mg、0.87mmol）および過酸化ジベンゾイル（38mg、0.16mmol）を添加した。混合物を暗所で１時間還流し、この時点でＴＬＣ分析は出発原料の完全な消費を示した。周囲温度に冷却された後にジクロロメタンを添加し、そして混合物を10％チオ硫酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して250mgの表題化合物を与え、その後さらなる精製なしに使用した；実施例１３７中間体２１ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｈ：Ｙ＝ＮＭｅ；Ｒ＝ＣＨ₃）の合成メチル６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボキシレート１，１−ジオキシドこの化合物は２１ａについての上の手順に従って製造した。９ｒ（Ｒ＝ＣＨ₃ ；150mg、0.48mmol）から表題化合物（100mg、66％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：312（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１３８中間体２１ｄ（Ｒ＝Ｍｅ；Ｒ⁴＝ＯＭｅ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝ＮＭｅ）の合成メチル２−メチル−４−メトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレートこの化合物はジンネス(Zinnes)ら、J．Med．Chem,、1973、16、44-48に従って製造した。従って、アセトン（10ml）中のメチル２−メチル−４−ヒドロキシ− ２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート（500mg、1.86mmol）（ロンバルディノ(Lombardino)ら、J．Med．Chem.、1971、14、1171-1177、引用によりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）の溶液を、無水炭酸カリウム（ 2.6g、18.6mmol）およびヨウ化メタン（1.32g、9.29mmol）で処理しかつ40時間還流した。混合物を濾過しかつ濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムそして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して、さらなる精製の必要なしにその後使用された285mg（54％）の表題化合物を黄色粘性油状物として与えた；実施例１３９中間体２３ａ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドメタノール（10ml）およびＤＭＦ（３ml、溶解性を補助するため）中の２１ａ（250mg、0.77mmol）の溶液に５N水酸化ナトリウム（25ml）を添加した。混合物を20分間攪拌されている間に約50℃に加温し、その時点でＴＬＣ分析は出発原料の完全な消費を示した。混合物を周囲温度に冷却し、メタノールをロータリーエバポレーターでストリップし、残渣を水（25ml）で希釈しかつ濾過により澄明にした。ｐＨ２への調節は沈殿物を与え、これを吸引濾過により収集し、水で洗浄し、そして一夜風乾させて128mg（９ａから全体で54 ％）の表題化合物を与えた；ＭＳ：306、308、310ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-、Ｃｌ₂パターン。実施例１４０中間体２３ｄ（Ｒ⁴＝ＯＭｅ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｙ＝ＮＭｅ）の合成２−メチル−４−メトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドメタノール（３ml）中の２１ｄ（159mg、0.56mmol）の溶液を５N水酸化ナトリウム（２ml）で処理しかつ室温で20分間攪拌し、この時点でＴＬＣ分析は出発原料の完全な消費を示した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、そして水性残渣を４N塩酸でｐＨ３に調節した。このように形成された沈殿物を吸引濾過により収集し、水で洗浄しかつ恒量まで風乾させて94mg（62％）の表題化合物を白色固形物として与えた；ＭＳ：292ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺；元素分析、Ｃ₁₁ Ｈ₁₁ＮＯ₅Ｓについての計算値：Ｃ、49.07；Ｈ、4.13；Ｎ、5.20；Ｓ、11.89 ；実測値：Ｃ、48.84；Ｈ、3.85；Ｎ、4.98；Ｓ、11.78。実施例１４１中間体２５ａ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。２３ａ（100mg、0.32mmol）から表題化合物（137mg）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：441、443、44５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｃｌ₂パターン。実施例１４２中間体２５ｂ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃ ：Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。２３b（80mg、0.27mmol）から表題化合物（96mg、83％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50 ％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：431ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１４３中間体２５ｃ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。２３ｃ（100mg、0.32mmol）から表題化合物（136mg、95％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：445ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１４４中間体２５ｄ（Ｒ⁴＝ＯＭｅ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ：Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（２−メチル−４−メトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。２３ｄ（22mg、0.08mmol）から表題化合物（32mg、99％）を得た；ＭＳ：403ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１４５中間体２５ｅ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｋに従って製造した。２６ｂ（55mg、0.13mmol）から表題化合物（22mg、32％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）後に得た；ＭＳ：530ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１４６中間体２５ｆ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｋに従って製造した。２６ｃ（80mg、0.18mmol）から表題化合物（30mg、31％）をシリカゲルでの調製ＴＬＣ（酢酸エチル）後に得た；ＭＳ：542ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１４７中間体２５ｇ（Ｒ⁴＝ＯＭｅ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ− ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。２３ｄ（50mg、0.18mmol）から表題化合物（80mg、83％）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（65 ％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：502ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１４８中間体２５ｈ（Ｒ⁴＝ＯＨ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ −ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は、引用により本明細書にそっくりそのまま組み込まれるロンバルディノ(Lombardino)ら、J．Med．Chem.、1973、16、493-496の方法に従って製造した。従って、キシレン（５ml）中のメチル２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ −１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート（54mg、0.20mmol）および３ −アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル− ２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−Ｎ−ブチルプロパンアミド（50mg、0.20mmol）のスラリーを18時間還流した。混合物を真空ラインで濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を５％水性クエン酸溶液、水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して104mgの粗生成物を与え、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）によりさらに精製して59mg（60％）の表題化合物を灰白色固形物として与えた；ＭＳ：488ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１４９アルデヒド２６ａ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃｌ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。２５ａ（Ｑ＝Ｈ、50mg、0.11mm ol）から表題化合物（942mg、84％）を灰白色固形物として得た；ＭＳ：437、43 9、441（Ｍ−Ｈ）^-、Ｃｌ₂パターン。実施例１５０アルデヒド２６ｂ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。２５ｂ（Ｑ＝Ｈ、52mg、0.12mm ol）から表題化合物（41mg、79％）を白色固形物として得た；ＭＳ：429（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１５１アルデヒド２６ｃ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン −３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。２５ｃ（Ｑ＝Ｈ、135mg、0.30m mol）から表題化合物（109mg、81％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：441（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１５２アルデヒド２６ｄ（Ｒ⁴＝ＯＭｅ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（２−メチル−４−メトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。２５ｄ（Ｑ＝Ｈ、32mg、0.08mm ol）から表題化合物（25mg、76％）を得た；MS：401ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１５３ケトアミド２７ｅ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。２５ｅ（Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ、20 mg、0.04mmol）から表題化合物（15mg、75％）を白色固形物として得た；ＭＳ： 528ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１５４ケトアミド２７ｆ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（６，７−エチレンジオキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。２５ｆ（Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ、24 mg、0.04mmol）から表題化合物（22mg、92％）を白色固形物として得た；ＭＳ： 542ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１５５ケトアミド２７ｇ（Ｒ⁴＝ＯＭｅ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。２５ｇ（Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ、60 mg、0.12mmol）から表題化合物（49mg、82％）を白色固形物として得た；ＭＳ： 500ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１５６ケトアミド２７ｈ（Ｒ⁴＝ＯＨ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。２５ｈ（Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ、42 mg、0.09mmol）から表題化合物（18mg、43％）をシリカゲルでの調製ＴＬＣ（50 ％酢酸エチル／ヘキサン）後に得た；ＭＳ：486ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析、Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓについての計算値：Ｃ、59.36；Ｈ、5.62；Ｎ、8.66；Ｓ、6.5 9；実測値：Ｃ、59.56；Ｈ、5.76；Ｎ、7.97；Ｓ、6.71。実施例１５７中間体３１ａ（Ｒ⁴＝Ｐｒ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ）の合成３，４−ジヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３ −カルボン酸１，１−ジオキシドこの化合物は、引用によりそっくりそのまま本明細書に組み込まれるクローズ (Close)ら、J．Org．Chem.、1961、26、3423-3433の方法に従って製造した。従って、水（50l）中のジメトキシ酢酸メチル（3.6g、27.3mmol）の溶液を2.5時間還流した。蒸留ヘッド(stillhead)を取付け、そしてそのように生じられたメタノールを蒸留分離させた（全体で10mlの液体を収集し、その５mlを水で補充した）。熱溶液に２−（プロピルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（4.5g、21.0mmol )（ピルシ(Biressi)ら、Farmeco．Ed．Sci．(It.)、1969、24、199-220（引用によりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）の手順に従って製造された）および１，４−ジオキサン（５ml、均一な溶液を与えるため）を添加し、そして還流を1.5時間継続した。混合物をｐＨ３に調節し（２N水酸化ナトリウム）、酢酸エチルで抽出し、そして有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して4.8gの粗生成物を与え、これを再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して2.5g（44％）の表題化合物を白色固形物として与えた；実施例１５８中間体３４ａ（Ｒ⁴＝Ｐｒ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−エチル−４−プロピル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。３３ａ（300mg、1.0mmol）から粗生成物（508mg）をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）により部分的に分離した。すなわち異性体１：95mg（21％）；ＭＳ：432ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；異性体２：83mg（20％）；ＭＳ：432ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。 118mg（27％）のジアステレオマー混合物もまた単離された。実施例１５９中間体３４ｃ（Ｒ⁴＝Ｂｎ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−エチル−４−ベンジル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。３３ｃ（65mg、0.19mmol）から粗生成物（100mg）をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルでの調製ＴＬＣ（50％酢酸エチル／ヘキサン）により分離した。すなわち異性体１：24mg（27％）；ＭＳ：480ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；異性体２：40mg（44％）；ＭＳ：480ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１６０アルデヒド３５ａ（Ｒ⁴＝Ｐｒ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−エチル−４−プロピル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。３４ａ（異性体１；95mg、0.22 mol）から表題化合物（94mg、99％）を得た；ＭＳ：430ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１６１アルデヒド３５ｂ（Ｒ⁴＝Ｐｒ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−エチル−４−プロピル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。３４ａ（異性体２；83mg、0.19 mmol）から表題化合物（42mg、51％）を得た；ＭＳ：430ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１６２アルデヒド３５ｃ（Ｒ⁴＝Ｂｎ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−エチル−４−ベンジル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。３４ｃ（異性体１；22mg、0.05 mmol）から表題化合物（21mg、95％）を得た；ＭＳ：478ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１６３アルデヒド３５ｄ（Ｒ⁴＝Ｂｎ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＥｔ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−エチル−４−ベンジル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。３４ｃ（異性体２；35mg、0.07 mmol）から表題化合物（33mg、94％）を得た；ＭＳ：478ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ、63 .01；Ｈ、5.91；Ｎ、8.48；Ｓ、6.45；実測値：Ｃ、63.03；Ｈ、5.52；Ｎ、7．8 6；Ｓ、5.79。実施例１６４ケトアミド３５ｅ（Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＭｅ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（３，４−ジヒドロ−４Ｈ−２−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ −ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造し、ここでクロロギ酸イソブチルをＨＯＢｔ／ＢＯＰの代わりに使用した。３３ｅ（40mg、0.17mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド塩酸塩（56 mg、0.20mmol）から表題化合物（46mg、97％）を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：471ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１６５中間体３６ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成６，７−エチレンジオキシ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−（４Ｈ）−オン１，１−ジオキシドこの化合物は、引用により本明細書にそっくりそのまま組み込まれるジラード (Girard)ら、J．Chem．Soc.、Perkin I;1979、1043-1047の方法に従って製造した。−40℃のニトロエタン（35ml）中のクロロスルホニルイソシアネート（5.6g 、40.0mmol）の溶液に、５分間にわたりニトロエタン（５ml）中の１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（5.0g、33.lmmol）の溶液を滴下した。混合物を０℃ に温まらせ、そして１時間攪拌し、この時点で無水塩化アルミニウムを添加した。混合物を110℃に加温し、そして30分間攪拌し（移しい塩酸の発生）、そして、活発に攪拌された氷水（約150g）混合物に滴下される前に周囲温度に冷却させた。生じる沈殿物を吸引濾過により収集し、水で洗浄しかつ風乾して4.4g（52％）の表題化合物を薄灰色粉末として与えた；ＭＳ：255ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１６６中間体３７ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成４，５−エチレンジオキシ−２−スルファニルアミド塩酸塩濃塩酸（40ml）中の３６ｂ（1.0g、3.0mmol）の混合物を、18時間還流されている間に攪拌した。混合物を濾過により澄明にしかつ真空中で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕して1.0g（96％）の表題化合物を黄褐色固形物として与えた；ＭＳ：231ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）⁺。実施例１６７中間体３８ａ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ）の合成エチル２−（オキサリルアミノ）ベンゼンスルホンアミド氷水浴中で冷却されたＴＨＦ中のｏ−スルファニルアミド（10.5g、61mmol）の溶液にトリエチルアミン（8.9ml、64mmol）を添加し、次いで５〜10分にわたって塩化オキサリルエチル（7.2ml、64mmol）をゆっくり滴下した。混合物を５時間にわたってゆっくりと周囲温度に温まらせた。沈殿物を濾過により除去し、そして濃縮された濾液を再結晶（酢酸エチル）して9.0g（54％）の表題化合物を与えた；ＭＳ：273ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析、Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓについての計算値：Ｃ、44.12；Ｈ、4.45；Ｎ、10.29；Ｓ、11.75；実測値：Ｃ、44.21；Ｈ、4.13；Ｎ、 10.08；Ｓ、11.75。実施例１６８中間体３８ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成エチル４，５−エチレンジオキシ−２−（オキサリルアミノ）ベンゼンスルホンアミドこの化合物は化合物３８ａについて記述された手順を使用して製造した。化合物３７ｂ（1.0g、3.75mmol）から385mg（31％）の表題化合物を再結晶（酢酸エチル）後に得た；ＭＳ：329ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１６９中間体３９ａ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ）の合成エチル２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボキシレート１，１− ジオキシド無水エタノール（25ml）を含有するフラスコに水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁液；155mg、4.0mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌し、そして３８ａ（ 1.0g、3.7mmol）を１個の部分で添加した。混合物を２時間攪拌し、この時点でＴＬＣ分析は出発原料の完全な消費を示した。水（50ml）を添加し、ｐＨを３〜４に調節し（４N塩酸）そしてエタノールをロータリーエバポレーターで除去した。沈殿物を吸引濾過により収集し、水で洗浄しかつ恒量まで乾燥して0.66g（7 1％）の表題化合物を与えた；ＭＳ：273ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１７０中間体３９ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成エチル２Ｈ−６，７−エチレンジオキシ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３ −カルボキシレート１，１−ジオキシドこの化合物は化合物３９ａについて記述された手順を使用して製造した。化合物３８ｂ（330mg、1.0mmol）から173mg（55％）の表題化合物を黄褐色粉末として得た；ＭＳ：311ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１７１中間体４０ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）の合成２Ｈ−６，７−エチレンジオキシ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシドこの化合物は化合物４０ａについて記述された手順を使用して製造した。化合物３９ｂ（170mg、０.54mmol）から100mg（65％）の表題化合物を灰白色固形物として得た；ＭＳ：283ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１７２中間体４１ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（２Ｈ−６，７−エチレンジオキシ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３ −カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物４０ｂ（50mg、0.18mmol ）から23mg（32％）の表題化合物を淡黄色固形物として得た；ＭＳ：440ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例１７３アルデヒド４２ａ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順ＧおよびＩに従って（３９ａの加水分解後に）製造した。４１ａ（43mg、0.12mmol）から表題化合物（14mg、33％）を得た；ＭＳ：35 8ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１７４アルデヒド４２ｂ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝Ｈ）の合成Ｎ−（２Ｈ−６，７−エチレンジオキシ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３ −カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物４１ｂ（23mg、0.06mmol ）から22mg（96％）の表題化合物を灰白色固形物として得た；ＭＳ：416ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１７５ケトアミド４２ｃ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−カルボニル）アミノ）− ３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した（この場合、クロロギ酸イソブチルをＨＯＢｔ／ＢＯＰの代わりに使用した）。化合物４０ａ（２5mg、0.11mmol ）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド塩酸塩（35mg、0.12mmol）から、表題化合物（９mg、18％）をエーテルでの粗（33mg）生成物の摩砕後に灰白色固形物として得た；ＭＳ：455ｍ／ｚ（Ｍ −Ｈ）^-。実施例１７６ケトアミド４２ｄ（Ｒ⁶＋Ｒ⁷＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ；Ｑ＝ＣＯＮＨＢｕ）の合成３−（（２Ｈ−６，７−エチレンジオキシ−１，２，４−ベンゾチアジアジン− ３−カルボニル）アミノ）−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド１，１−ジオキシドこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した（ここでクロロギ酸イソブチルをＨＯＢｔ／ＢＯＰの代わりに使用した）。化合物４０ｂ（40mg、0.14mmol）および３−アミノ−３−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−ブチルプロパンアミド塩酸塩（48mg、0.17mmol）から、表題化合物（９mg、13％）を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）後に灰白色固形物として得た；ＭＳ：513ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１７７中間体４４（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ）の合成Ｎ−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸この化合物は、引用によりそっくりそのまま本明細書に組み込まれるハイン(H ein)ら、J．Amer．Chem．Soc.；1962、84、4487-4494に従って製造した。従って、２N水酸化ナトリウム（150ml）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩（20.3g、95mmol）のスラリーを、30分間にわたり滴下した塩化ベンゾイル（13.4ml、114mmol）で処理した。混合物をさらなる1.5時間攪拌し、ｐＨ２〜３に酸性化し（４N塩酸）、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して再結晶（アセトン／水）後に16.4g（61％）の表題化合物を与えた；ＭＳ：280ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１７８中間体４５（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ）の合成Ｎ−ベンゾイル−２−カルボキシフェニルアラニンこの化合物は、引用によりそっくりそのまま本明細書に組み込まれるマェダ(M aeda)ら、Chem．Pharm．Bull.；1988、36、190-201に従って製造した。水（450m l）中の化合物４４（15.4g、54.7mmol）および炭酸カリウム（7.6g、54.7mmol）の溶液を10分にわたって過マンガン酸カリウム（17.3g、109.5mmol）で一部ずつ処理した。混合物を２時間攪拌し、亜硫酸水素ナトリウム（6.5g）でクエンチしかつ５〜10分間攪拌し、そしてセライト［Celite］（商標）床を通して濾過した。濾液をｐＨ２〜３に酸性化し、そして生じるゴム状沈殿物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して10.0g（58％）の表題化合物を白色固形物として与えた；ＭＳ：3 12ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^-。実施例１７９中間体４６（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ）の合成１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸６N塩酸（250ml）中の化合物４５（6.4g、20.4mmol）のスラリーを、18時間還流されている間に攪拌した。生じる均一な溶液を周囲温度に冷却させて沈殿物を与え、これを吸引濾過により収集し、水で洗浄しかつ風乾して3.05g（78％）の表題化合物を与えた；実施例１８０中間体４７（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ）の合成２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ＤＭＦ（70ml）中の化合物４６（1.5g、7.8mmol）の溶液をヨウ化メタン（9.7 ml、157mmol）および酸化銀（Ｉ）（5.5g、23.5mmol）で処理し、そして暗所で７日間攪拌した。混合物をセライト［Celite］（商標）を通して濾過し、ＤＭＦを真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を10 ％水性チオ硫酸ナトリウム、水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ 30％酢酸エチル／ヘキサン）後に0.96g（56％）のメチル２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートを与えた；この化合物を２３ａのための手順に従って鹸化した。メチル２−メチル−１− オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（ 0.95g、4.3mmol）から表題化合物（0.66g、74％）を得た；ＭＳ：204ｍ／ｚ（Ｍ −Ｈ）^-。実施例１８１中間体４８（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ）の合成Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３− カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノールこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物４６（200mg、1.05mmol ）から粗生成物（353mg）をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルでの調製ＴＬＣ（10％メタノール／ジクロロメタン）により部分的に分離した。すなわち異性体１：30mg（９％）；ＭＳ：325ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＨＰＬＣにより50：50 混合物異性体２：41mg（13％）；ＭＳ：325ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＨＰＬＣにより92：８混合物実施例１８２中間体４９ｃ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成Ｎ−（１−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノールこの化合物は一般的手順Ｇに従って製造した。化合物４７（250mg、1.22mmol ）から粗生成物（486mg）をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルでの調製ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により分離した。すなわち異性体１：114mg（28％）；ＭＳ：339ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺; 異性体２：107mg（26％）；ＭＳ：339ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１８３アルデヒド５０ａ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ）の合成Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナルこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物４８（異性体１；28mg、0.09mmol）から表題化合物（13mg、46％）を得た；ＭＳ：323ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１８４アルデヒド５０ｂ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＨ）の合成Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナルこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物４８（異性体２；37mg、 0.11mmol）から表題化合物（22mg、59％）を得た；ＭＳ：323ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。実施例１８５アルデヒド５０ｃ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成Ｎ−（１−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナルこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物４９ｃ（異性体１；43mg 、0.13mmol）から表題化合物（22mg、51％）を得た；ＭＳ：337ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１８６アルデヒド５０ｄ（Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｂｎ；Ｙ＝ＮＣＨ₃）の合成Ｎ−（１−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナルこの化合物は一般的手順Ｉに従って製造した。化合物４９ｃ（異性体２；39mg 、0.12mmol）から表題化合物（30mg、77％）を得た；ＭＳ：337ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１８７アルデヒド１２ｓの亜硫酸水素塩付加生成物の合成Ｎ−（３，４−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナル１，１−ジオキシド亜硫酸水素塩付加化合物酢酸エチル（２ml）中のアルデヒド１２ｓ（実施例９０）（200mg、0.45mmol ）の溶液に水（１ml）および亜硫酸水素ナトリウム（52mg、0.49mmol）を添加した。混合物を周囲温度で1.5時間活発に攪拌した。相を分離し、そして有機相を水（１ml）とともに数分間攪拌した。合わせられた水相を凍結乾燥して214mg（8 7％）の表題化合物を白色固形物として与えた；ＭＳ：525ｍ／ｚ（Ｍ−Ｎａ）^- 。ＩＣ₅₀（カルパイン）、８nM。実施例１８８システインプロテアーゼ活性の阻害阻害活性を評価するため、試験されるべき各化合物のストック溶液（40倍濃縮された）を100％無水ＤＭＳＯ中で調製し、そして５mLの各阻害剤調製物を96穴プレートの３個のウェルのそれぞれに等分した(aliquoted)。リー(W.J．Lee)ら（Biochem．Internatl．22:163-171(1990)、引用により本明細書にそっくりそのまま組み込まれる）の方法の変法により調製されたカルパインＩを、アッセイ緩衝液、すなわち0.2mMのＳｕｃｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＭＮＡ（エンザイムシステムズプロダクツ(Enzyme Systems Products)、カリフォルニア州ダブリン）を包含する50mMトリス、50mM塩化ナトリウム、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡおよび５mMメルカプトエタノール、ｐＨ7.5中に希釈し、そして、175mLを、独立の阻害剤ストックを含有する同一のウェル、ならびに５mLのＤＭＳＯを含有するがしかし化合物を含有しない陽性対照ウェルに等分した。反応を開始させるため、アッセイ緩衝液中50mM塩化カルシウム20mLを、バックグラウンドシグナルの基礎対照として使用した３個を除いてプレートのウェルのそれぞれに添加した。基質加水分解を、フルオロスカン(Fluoroskan)II蛍光プレートリーダーを使用して５分ごとに全体で30分間モニターした。阻害剤の非存在下での基質加水分解は15分間までの間直線的であった。カルパインＩ活性の阻害を、阻害剤の非存在下での基質加水分解速度に関するその存在下での速度の低下パーセントとして算出した。阻害された速度と対照の速度との間の比較を基質加水分解に関して直線の範囲内で行った。スクリーニングには化合物を10mMで試験した。10mMで50％阻害を有する化合物は活性とみなした。阻害剤のＩＣ₅₀（50％阻害を生じる濃度）を、５ないし７種の異なる濃度の試験化合物の存在下での基質加水分解速度の低下パーセントから決定した。結果を対数の阻害剤濃度に対する阻害パーセントとしてプロットし、そしてＩＣ₅₀をデータの直線回帰から算出した。結果を表II〜VIIおよび実施例１８７に提示する。実施例１８９２，３−ジヒドロベンゾチアゾール誘導体の合成２，３−ジヒドロベンゾチアゾール誘導体（式Ｉの化合物、式中ｊ＝０）は、スキームＩおよび実施例１〜４４に明記された方法に従って２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−３−カルボキシレートから製造し得る。これらの中間体は、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、亜鉛−酢酸を包含する試薬を用いる、ウロベル(J．Wrobel)とディートリッヒ(A．Dietrich)［Heterocycles 38、1823-1838(1994)、本明細書に引用によりそっくりそのまま組み込まれる］により記述された３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−３−カルボキシレートの還元、もしくは当業者に既知の方法による触媒的水素化により形成し得る。あるいは、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−３−カルボキシレートは、ウロベル(Wrobel)とディートリッヒ(Dietrich)の方法の変法により、Ｎ−アルキルベンゼンスルホンアミドをブチルリチウムのような強塩基、次いでグリコールエステルで処理することにより製造してもよい。実施例１９０４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン誘導体の合成４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン誘導体（式Ｉの化合物、式中ｊ＝２）は、スキームＩおよび実施例１〜４４に明記された方法に従って４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン−３−カルボキシレートから製造し得る。これらの中間体は以前に報告された方法の変法により合成し得る。例えば、３−（ｍ−クロロフェニル）プロピオンアルデヒド（ハシズメ(H．Hashizume)ら、Chem．Pharm．Bull．42 、512-520(1994)（そっくりそのまま引用により本明細書に組み込まれる）の方法に従って製造される）は、シアン化ナトリウムおよび炭酸アンモニウムとの反応、次いで加水分解によりｍ−クロロホモフェニルアラニンに変換し得る。ゼンノ(H．Zenno)とミズタニ(T．Mizutani)により記述された手順（日本国特許出願第7004990号、1996；Chem．Abstr．72、111525、本明細書に引用によりそっくりそのまま組み込まれる）の変法によるクロロスルホン酸でのｍ−クロロホモフェニルアラニンの処理は、７−クロロ−４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン−３− カルボキシレートを与える。あるいは、カトソウラコス(P．Catsoulacos)とカモウトシス(C．Camoutsis)（J．Heterocycl．Chem．13、1309-1314(1976)、本明細書にそっくりそのまま引用により組み込まれる）により記述された２−（アミノスルホニル）フェニルプロパン酸を、対応するアルデヒドに還元し、シアン化物で処理し、酸もしくは塩基で加水分解し、そしてカトソウラコス(Catsoulacos)とカモウトシス(Camout sis)の手順により環化して４，５−ジヒドロベンゾチアゼピン−３−カルボキシレートを与えてもよい。本明細書で挙げられるもしくは引用される特許、特許出願、印刷された出版物、および他の出版された文書のそれぞれが引用によりそっくりそのまま本明細書に組み込まれることが意図される。当業者が真価を認めることができるように、多数の変更および改変が本発明の技術思想から離れることなく本発明の好ましい態様に対しなされてよい。全てのこうした変法は本発明の範囲内にあることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/549 Ａ６１Ｋ 31/549 31/67 31/67 31/675 31/675 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 217/26 Ｃ０７Ｄ 217/26 285/32 285/32 327/06 327/06 513/04 ３７１ 513/04 ３７１ // Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 19/10 19/10 21/04 21/04 25/00 25/00 29/00 29/00 35/04 35/04 (Ｃ０７Ｄ 513/04 (Ｃ０７Ｄ 513/04 279:02 279:02 319:18） 319:18） (Ｃ０７Ｄ 513/04 (Ｃ０７Ｄ 513/04 285:24 285:24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者タオ，ミングアメリカ合衆国ペンシルベニア州19002メイプルグレン・スクワイアドライブ1604

Claims

【特許請求の範囲】１．式：式中Ａ−Ｂは、単結合もしくは１個の二重結合により場合によっては結合され、Ｒ³ 、Ｒ⁴、ＯＲ³、ＯＲ⁴、Ｒ^4aおよびＯＲ^4aから成る群から選択される１個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換される、１、２もしくは３個の炭素原子もしくは窒素原子を表すが、ただし窒素原子の数は０、１もしくは２個であり；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に水素、１から約14個までの炭素を有するアルキル、３から約10個までの炭素を有するシクロアルキル、約６から約14個までの炭素を有するアリール、約６から約14個までの環原子を有するヘテロアリール、約７から約15個までの炭素を有するアラルキル、ヘテロアラルキル、またはアミノ酸の場合によっては保護された天然もしくは非天然の側鎖であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ^4aは、それぞれ独立に水素、低級アルキル、または場合によっては保護されたアミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、前記アルキル基はアリールもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換されており；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立に水素、１から約14個までの炭素を有するアルキル（前記アルキル基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており）、１から約10個までの炭素を有するアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、複素環、または１ないし３個のアリールもしくは低級アルキル基で場合によっては置換されたアミノであるか；あるいは、いずれか２個の隣接するＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸基は、それにそれらが結合されるベンゼン環のいずれかの介在する原子と一緒になって５ないし８個の環原子を有する脂環式、芳香族、複素環式、もしくはヘテロアリール環式環を形成し；Ｋは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、複素環、グアニジノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、あるいは、アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニル基または１ないし３個のアリールもしくは低級アルキル基で場合によっては置換されたアミノであり、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＧ基で場合によっては置換されており；ＧはＫと同一であり；ＹはＯ、ＮＨ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり；ＺはＳ（＝Ｏ）₂、Ｓ（＝Ｏ）、ＳもしくはＣ（＝Ｏ）であり；ｊは０、１もしくは２であり；Ｑは水素、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁹、ＣＨ＝Ｎ₂もしくはＣＨ₂Ｒ¹⁰ であり；Ｒ⁹は水素、１から約10個までの炭素を有するアルキル（前記アルキル基は１個もしくはそれ以上のＫ基て場合によっては置換されており）、約６から約14個までの炭素を有するアリール、または約７から約15個までの炭素を有するアラルキルであり；Ｒ¹⁰はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｌ、ハロゲンであるか、もしくは式Ｏ−Ｍを有し、ここでＭは構造：を有し、ここで、ＲはＮもしくはＣＲ¹¹であり；Ｗは二重結合もしくは単結合であり；ＤはＣ＝Ｏもしくは単結合であり；ＥおよびＦは独立にＲ¹²、Ｒ¹³もしくはＪであるか；または、ＥおよびＦは一緒になって結合部分を含んで成り、ここで前記結合部分は、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの炭素を有する脂肪族炭素環、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの炭素を有する芳香族炭素環、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの原子を有する脂肪族複素環、もしくは場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの原子を有する芳香族複素環であり、ここで前記脂肪族複素環もしくは前記芳香族複素環はそれぞれ１から４個までのヘテロ原子を有し；Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立にＨ、１から10個までの炭素を有するアルキル、１から10個までの炭素を有するヘテロアリール、１から10個までの炭素を有するアルカノイル、もしくはアロイルであり、ここで前記アルキル、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアロイル基は場合によってはＪで置換されており；Ｊはハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁴、Ｒ¹⁴ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ¹⁴ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ ）₂、ＳＲ¹⁴、ＯＲ¹⁴、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、もしくは３から８個までの炭素を有するシクロアルキル基であり；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立にＨ、１から10個までの炭素を有するアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は場合によってはＫで置換されており；Ｌは式：を有するリンを含有する酵素の反応性基であり、ここで、ｍ、ｎおよびｂはそれぞれ独立に０もしくは１であり；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、それぞれ独立に水素、場合によってはＫで置換される低級アルキル、場合によってはＫで置換されるアリール、もしくは場合によってはＫで置換されたヘテロアリールであるか；または、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は−（Ｏ）_n−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−と一緒になって３個までのヘテロ原子を含有する５〜８員環を形成し得るか；または、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は−（Ｏ）_n−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−と一緒になって場合によってはＫで置換された５〜８員環を形成し得る、を有する化合物、またはその製薬学的に許容できる塩もしくは亜硫酸水素塩付加生成物。２．Ａ−Ｂが、−［ＣＨ（Ｒ⁴）］_j−Ｃ（Ｒ³）−、−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−、−ＣＨ（ＯＲ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−、−Ｃ（ＯＲ⁴）＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−、 −Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ^4a）＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−もしくは−ＣＨ（Ｒ^4a）− Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−であり、ここでｊは０、１もしくは２である、請求の範囲１の化合物。３．Ａ−Ｂが、ｊが１である−［ＣＨ（Ｒ⁴）］_j−Ｃ（Ｒ³）−、−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−もしくは−Ｎ＝Ｃ−である、請求の範囲２の化合物。４．Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれＨである、請求の範囲３の化合物。５．ＺがＳＯ₂もしくはＣ（＝Ｏ）である、請求の範囲１の化合物。６．ＺがＳＯ₂である、請求の範囲５の化合物。７．Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれＨである、請求の範囲１の化合物。８．Ｒ¹がアルキルもしくはアラルキルである、請求の範囲１の化合物。９．Ｒ¹がｉ−ブチルもしくはベンジルである、請求の範囲８の化合物。１０．Ｒ⁶およびＲ⁷が独立にＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくは複素環であるか、またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する、請求の範囲１の化合物。１１．Ｒ⁶およびＲ⁷が独立にＨ、−ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌもしくはモルホリン−４ −イルであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する、請求の範囲１０の化合物。１２．ＱがＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹であり、ここでＲ⁹ はアルキル、もしくはＫで置換されたアルキルである、請求の範囲１の化合物。１３．ＹがＯ、ＮＨ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキルもしくはアラルキルである、請求の範囲１の化合物。１４．ＹがＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり、ここでＲ⁹はメチル、エチル、プロピル、ｉ−ブチルもしくはベンジルである、請求の範囲１３の化合物。１５．Ａ−Ｂが、−［ＣＨ（Ｒ⁴）］_j−Ｃ（Ｒ³）−、−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ³）−もしくは−Ｎ＝Ｃ−であり；ＺがＳＯ₂もしくはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれＨであり；Ｒ¹がアルキルもしくはアラルキルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷が独立にＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくは複素環であるか、またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；ＱがＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキル、もしくはＫで置換されたアルキルであり；ＹがＯ、ＮＨ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキルもしくはアラルキルである、請求の範囲２の化合物。１６．ＺがＳＯ₂である、請求の範囲１５の化合物。１７．Ｒ¹がｉ−ブチルもしくはベンジルである、請求の範囲１５の化合物。１８．Ｒ⁶およびＲ⁷が独立にＨ、−ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌもしくはモルホリン−４ −イルであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する、請求の範囲１５の化合物。１９．ＹがＮＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり、ここでＲ⁹はメチル、エチル、プロピル、ｉ−ブチルもしくはベンジルである、請求の範囲１５の化合物。２０．Ａ−Ｂが−ＣＨ₂−ＣＨ−である、請求の範囲１５の化合物。２１．式：式中Ｒ¹はアルキル、Ｋで置換されたアルキル、もしくはアラルキルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくは複素環であるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；ＱはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキルであり；そしてＹはＯ、ＮＨもしくはＮＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキルもしくはアラルキルである、を有する、請求の範囲１の化合物。２２．Ｒ¹がｉ−ブチル、ベンジル、もしくはフェニルスルホニルアミノで置換されたアルキルである、請求の範囲２１の化合物。２３．Ｒ⁶およびＲ⁷が独立にＨ、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌもしくはモルホリン−４− イルであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する、請求の範囲２１の化合物。２４．ＱがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹であり、ここでＲ⁹はメチル、エチルもしくはブチルである、請求の範囲２１の化合物。２５．ＹがＯ、ＮＨもしくはＮＲ⁹であり、ここでＲ⁹はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルもしくはベンジルである、請求の範囲２１の化合物。２６．Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ＹおよびＱが以下の表：の横の列に示される意義を有する、請求の範囲２１の化合物。２７．式：式中Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；ＹはＮ−ＨもしくはＮＲ⁹であり、ここでＲ⁹はエチルであり；そしてＱはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキル、もしくはＫで置換されたアルキルである、を有する、請求の範囲１の化合物。２８．Ｑが、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＨＢｕ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃、ＣＯＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃−（イミダゾル−１−イル）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃−（２−ケトピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃（モルホリン−４−イル）、ＣＯＮＨＣＨ₂（ピリジン−２− イル）、ＣＯＮＨＣＨ₂−シクロプロパン、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃ 、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂−Ｐｈ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（４−ＮＯ₂−Ｐｈ）、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈ）、ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（５−（２−ピリジニル） −チオフェン−２−イル）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂（４−Ｆ−Ｐｈ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＳＯ₂Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂−（ピリジン−４−イル）もしくはＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂（４−Ｆ−Ｐｈ）である、請求の範囲２７の化合物。２９．ＹおよびＱが以下の表：の横の列に示される意義を有する、請求の範囲２７の化合物。３０．式：式中Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨもしくはハロゲンであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；Ｒ⁴はＨ、アルコキシもしくはヒドロキシであり；ＹはＮＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はアルキルであり；そしてＱはＨもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキルである、を有する、請求の範囲１の化合物。３１．ＱがＨもしくはＣＯＮＨＢｕである、請求の範囲３０の化合物。３２．Ｒ⁶およびＲ⁷が独立にＨもしくはＣｌであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する、請求の範囲３０の化合物。３３．Ｒ⁴がＨ、メトキシもしくはヒドロキシである、請求の範囲３０の化合物。３４．ＹがＮＲ⁹であり、式中Ｒ⁹はメチルもしくはエチルである、請求の範囲３０の化合物。３５．Ｙ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷が以下の表：の横の列に示される意義を有する、請求の範囲３０の化合物。３６．式：式中Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨであり；Ｒ⁴はＨ、アルキルもしくはアラルキルであり；Ｒ⁹はアルキルであり；そしてＱはＨもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキルである、を有する、請求の範囲１の化合物。３７．Ｒ⁴がＨ、プロピルもしくはベンジルである、請求の範囲３６の化合物。３８．ＱがＨもしくはＣＯＮＨＢｕである、請求の範囲３６の化合物。３９．Ｒ⁹がメチルもしくはエチルである、請求の範囲３６の化合物。４０．Ｒ⁴、Ｒ⁹およびＱが以下の表：の横の列に示される意義を有する、請求の範囲３６の化合物。４１．式：式中Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨであるか、もしくはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって− Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；そしてＱはＨもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹であり、ここでＲ⁹はアルキルである、を有する、請求の範囲１の化合物。４２．ＱがＨもしくはＣＯＮＨＢｕである、請求の範囲４１の化合物。４３．Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＱが以下の表：の横の列に示される意義を有する、請求の範囲４１の化合物。４４．式：式中Ｒ¹はベンジルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨであり；ＱはＨであり；そしてＲ⁹はＨもしくはアルキルである、を有する、請求の範囲１の化合物。４５．Ｒ⁹がＨもしくはＣＨ₃である、請求の範囲４４の化合物。４６．式式中Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に水素、１から約14個までの炭素を有するアルキル、３から約10個までの炭素を有するシクロアルキル、約６から約14個までの炭素を有するアリール、約６から約14個までの環原子を有するヘテロアリール、約７から約15個までの炭素を有するアラルキル、ヘテロアラルキル、またはアミノ酸の場合によっては保護された天然もしくは非天然の側鎖であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に水素、低級アルキル、または場合によっては保護されたアミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、ここで前記アルキル基はアリールもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換されており；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立に水素、１から約14個までの炭素を有するアルキル（ここで、前記アルキル基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており）、１から約10個までの炭素を有するアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、または１ないし３個のアリールもしくは低級アルキル基で場合によっては置換されたアミノであるか；あるいは、いずれか２個の隣接するＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸基は、それにそれらが結合されるベンゼン環のいずれかの介在する原子と一緒になって５ないし８個の環原子を有する脂環式、芳香族、複素環式、もしくはヘテロアリール環式環を形成し；Ｋは、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、または１ないし３個のアリールもしくは低級アルキル基で場合によっては置換されたアミノであり、；ＹはＯ、ＮＨ、ＮＨＲ⁹もしくはＣＨＲ⁹であり；ＺはＳ（＝Ｏ）₂、Ｓ（＝Ｏ）、ＳもしくはＣ（＝Ｏ）であり；ｊは０、１もしくは２であり；ＱはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁹、ＣＨ＝Ｎ₂もしくはＣＨ₂Ｒ¹⁰ であり；Ｒ⁹は水素、１から約10個までの炭素を有するアルキル（前記アルキル基は１個もしくはそれ以上のＫ基で場合によっては置換されており）、約６から約14個までの炭素を有するアリール、または約７から約15個までの炭素を有するアラルキルであり；Ｒ¹⁰はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｌ、ハロゲンであるか、もしくは式Ｏ−Ｍを有し、ここでＭは構造：を有し、ここで、ＲはＮもしくはＣＲ¹¹であり；Ｗは二重結合もしくは単結合であり；ＤはＣ＝Ｏもしくは単結合であり；ＥおよびＦは独立にＲ¹²、Ｒ¹³もしくはＪであるか；または、ＥおよびＦは一緒になって結合部分を含んで成り、ここで前記結合部分は、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの炭素を有する脂肪族炭素環、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの炭素を有する芳香族炭素環、場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの原子を有する脂肪族複素環、もしくは場合によってはＪで置換されかつ５から７個までの原子を有する芳香族複素環であり、ここで前記脂肪族複素環もしくは前記芳香族複素環はそれぞれ１から４個までのヘテロ原子を有し；Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立にＨ、１から10個までの炭素を有するアルキル、１から10個までの炭素を有するヘテロアリール、１から10個までの炭素を有するアルカノイル、もしくはアロイルであり、ここで前記アルキル、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアロイル基は場合によってはＪで置換されており；Ｊはハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁴、Ｒ¹⁴ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ¹⁴ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ ）₂、ＳＲ¹⁴、ＯＲ¹⁴、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、もしくは３から８個までの炭素を有するシクロアルキル基であり；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立にＨ、１から10個までの炭素を有するアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は場合によってはＫで置換されており；Ｌは式：を有するリンを含有する酵素の反応性基であり、ここで、ｍ、ｎおよびｂはそれぞれ独立に０もしくは１であり；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、それぞれ独立に水素、場合によってはＫで置換された低級アルキル、場合によってはＫで置換されたアリール、もしくは場合によってはＫで置換されたヘテロアリールであるか；または、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は−（Ｏ）_n−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−と一緒になって３個までのヘテロ原子を含有する５〜８員環を形成し得るか；または、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は−（Ｏ）_n−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−と一緒になって場合によってはＫで置換された５〜８員環を形成し得る、を有する請求の範囲１の化合物。４７．ＺがＳＯである、請求の範囲１の化合物。４８．ＺがＳである、請求の範囲１の化合物。４９．ＱがＣＨ₂Ｒ¹⁰である、請求の範囲１の化合物。５０．Ｒ¹⁰が−Ｏ−Ｍである、請求の範囲４９の化合物。５１．Ｒ¹⁰が−Ｌである、請求の範囲４９の化合物。５２．ＱがＨである、請求の範囲１の化合物。５３．請求の範囲５２の化合物の亜硫酸水素塩付加生成物。