JPS58225076A - ベンゾチアジンカルボキシアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾチアジンカルボキシアミド誘導体および
それを含有する医薬組成物に関する。更に詳しくは、優
れた抗炎症作用を有するベンゾチアジンカルボキシアミ
ド誘導体およびそれを含有する抗炎症剤組成物に関する
。そのような誘導体・　とじて、本発明により一般式（
１）（式中、Ｘは水素原子または・・ロゲン原子、Ｒ３
は低級アルキル基、Ｒ２は場合により低級アルキル基、
シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコ
キン基、低級アルキルチオ基、ハロゲ置換基で置換され
ていることもあるフェニル基、ヘテロ芳香族基、シクロ
アルキル基またはナフチル基、Ｒ３は低級アルキル基、
シクロアルキル基、ハロゲノアルキル基、アシル基、ヒ
ドロキシメチル基、カルボキン基、低級アルコキシカル
ボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フェ
ニル基、ベンジル基、カルバモイル基、シアノ基、ジー
低級アルキルホスホリル基を表わす）で表わされる誘導
体が提起される。

本発明において低級とは炭素数１から４迄の有機基に対
し用いられ、シクロアルキル基は主にシクロヘキシル基
を意味′ニジ、更にヘテロ芳香族基は主にフリル、チェ
ニル、ピリジルおよびチアゾリル基を表わす。

一般式（１）のベンゾチアジンカルボキシアミド誘導体
は、下記一般式（２） （式中、Ｘ、Ｈ□の定義は一般式（１）の−合と同じ）
で表わされるベンゾチアジンカルホン酸の活性誘導体、
例えばメチルエステルのような低級アルキルエステル、
酸クロライド、酸ブロマイドのようなカルボニルハライ
ド、ｐ−二トロフェノールとの活性エステル及びクロル
ギ酸エステルとの活性酸無水物などと、一般式（３） （式中、Ｒ２，Ｒ３の定義は一般式（１）の場合と同じ
）で表わされるアミン成分とを反応させることにより製
造される。この場合、アミンは適当な酸付加塩として用
いられることもある。

このアミド化反応は普通のアミド製造条件下で実施する
ことが出来る。すなわち、通常、カルボン酸（２）の活
性誘導体に対し少なくとも等モルのアミン（６）を用い
、好ましくは溶剤の存在下に、そして場合により酸捕集
剤として作用する補助塩基の存在下に、そして必要なら
ば冷却または加熱下で、例えは−１０℃〜２００℃の温
度範囲で反応を行うことが出来る。

溶剤まだは希釈剤としては、反応条件下で不活性なもの
、例えば芳香族炭化水素であるベンゼンやトルエン、キ
シレン、エーテル類であるジオキサンやテトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ハロゲン化炭化水素である塩
化メチレンや四塩化炭素、トリクロロエタンあるいはジ
アルキルアミドであるＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド
やＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが用いられる。

補助塩基として用いられる化合物には、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムまたは第６級アミン、例えばトリエチルアミ
ンがあけられる。特に補助塩基は、一般式（２）で表わ
される出発物質をカルボニルハライドの形で使用する場
合や、一般式（３）で表わされるアミン成分が酸付加塩
の形で使用される場合に要求される。

出発物質として用いられる式（２）のカルボン酸は、既
知化合物であり、例えば日特開昭５２−１５１１８０に
開示の方法で製造出来る。しかし本発明者らは、同様に
公知である式（２）の化合物のメチルエステルを効率良
く加水分解して式（２）のカルボン酸を製造する技術を
開発したので参考例として後述する。

また式（３）のアミン成分には、それ自体新規な構造の
化合物も含まれるが、市販品として購入出来るものもあ
る。

本発明の化合物は、価値ある薬理的特質である抗炎症作
用を示す。次表はＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いたカ
ラゲニン浮腫法による抗炎症作用の測定をウィンターら
の方法（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｆ８ｘｐ、＆Ｍｅｄ、。

１１１．５４４〜５４７　（１９６２））に従い実施し
た場合の本発明の種々の化合物を経口投与した際の浮腫
抑委 利率の測定結果示したものである。

へ 比較例として示した化合物Ｎ−べ／ジルー４−ヒドロキ
シー２−メチル−２Ｈ−１，２−ペンゾチアジ／−６−
カルボキシアミド１．１−ジオキシドその抗炎症作用は
本発明の化合物に比して著しく弱いことが判った。この
ことはまたｙ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍｌｌ　４、　（１２）
、　１１７１（１９７１）に記載のチーターからも明ら
かである。

本発明の化合物及びその塩は医薬品として、例えば通常
使用される担体物質との配合物の形態で使用することが
出来る。担体物質としては有機または無機の水、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、アラビヤゴム、
ラクトース、蚕七丹　タルク、黄色ワセリン等をあげる
ことが出来る。得られる薬剤調製物は、固体の状態とし
て、例えは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、
半固体の状態として、例えば軟膏、または液体の状態と
して、例えば溶液、懸濁液もしくは乳剤として用いるこ
とが出来る。薬剤調製物には套装に応じて適当な補助剤
、例見ば保存剤、安定剤、乳化剤や他の治療上価値ある
物質を含壕せることか出来る。

本発明の化合物からなる医薬品の投与方法は疾患の種類
、患者の状態に応じて適宜選択することが望捷しい。ま
た一般にこれらの化合物は１日当り１０ｍｇから１５０
０ｍｇ、好ましくは２０ｍ９から１０００１１９の範囲
で投与されるのが適当である。

このように使用される本発明の化合物として軽重しい例
には堤下のものがある。

Ｎ−（１＝−ｙエニルエチル）−４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルホキ
ジアミド　１．１−ジオキシドＮ−（１−フェニルグロ
ピル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−ろ−カルボキシアミド　１，１−ジオ
キシドＮ−（１−１）−）リルエチル）−４−ヒドロキ
・／−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシドＮ−（１−１
）−クロロフェニルエチル）−４−ヒドロギン−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシ
アミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（１−ｐ−メトキシフェニルエチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−〔１−（パーフルオロフェニル）エチル〕−４−ヒ
ドロキシー２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−６−カルホキジアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（１−フェニルエチル）−７−クロロ−４＝ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルホキジアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（１−フェニルエチル）−６−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ〜１，２−ペンツチアジン−６
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（１−フェニルエチル）−８−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド ｆｉ−Ｈし年物名１動圧基１−シ「 Ｎ−（α−１１Ｊフルオロ１メチル−４−メチルベンジ
ル）−８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ペンゾチアンンー３−カルボキ／アミド　１
，１−ジオキシド ′−４゛　　　　。

Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−６−クロロ
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペン、
ジチアジン−６一カルボキシアミド１．１−７オキンド Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−７−クロロ
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペンゾ
チアンン−６−カルボキシアミド１１１−７オキ７ド Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−８−クロロ
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボキシアミド１．１−ジオキシド ／１　　　　　　　　−　　　。

Ｎ−（α−シアノベンジル）−６−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボキシアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−（α−シアノベンジル）−７〜クロロ−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボキシアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−（α−シアノベンジル）−８−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルホキジアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カル
ボキシアミド　１，１−ジオキシドＮ−（１−（２−チ
ェニル）エチル〕−４−ヒドロキンー２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド　１
，１−ジオキシドＮ−（１−（ろ−チェニル）エチル〕
−４−ヒ　　　　　゛□ｉドロキシー２−メチルー２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド　１
．１−ジオキシドＮ−（１−（３−メチル−２−チェニ
ル）エチル〕′−４−ヒト神キシー２−メチル−２Ｈ−
１，２＝ベンゾチアジン−６−カルホキジアミド　１．
１−ジオキシド Ｎ−（１−（４−メチル−２−チェニル）エチルクー４
−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペンゾテア
ジン−３−カルボキシアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−〔１−（５−メチル−２−チェニル）エチルクー４
−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２゛−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（１−（２−フリル）エチルクー４−ヒドロキシ−
２−メチル−２Ｈ−１，２−ペンゾチアジ／−３−カル
ホキジアミド　１．１−ジオキシドＮ−１：１−（３−
フリル）エチルクー４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルホキジアミド　１
，１−ジオキシドＮ−〔１−（３−メチル−２−フリル
）エチルクー４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１＋
２−ベンゾチアシノー６−カルボキシアミド　１．１−
ジオキシド Ｎ−（１−（４−メチル−２−フリル）エチルクー４−
ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−６−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ　−（１−（ｓ−メチル−２−フリル）エチルクー４
−ヒドロキシ−２−メチル−２’　Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（１−（２−チアゾリル）エチルクー４−ヒドロキ
シ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−（１−（４−メチル−２−チアゾリル）エチルクー
４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１゜２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１゜１−ジオキシド Ｎ　−（１−（４−フェニル−２−チアゾリル）エチル
クー４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペン
ゾチアジン−６−カルホキンアミド１．１−ジオキシド Ｎ−〔１−（２−ピリジル）エチルクー４−ヒドロキシ
−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カ
ルボキシアミド　１，１−ジオキシドＮ−〔１−（３−
ピリジル）エチノビ〕−４−ヒトロキ／−２−メチル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６＝カルホキンアミド
　１，１−ジオキシドＮ−（１−（４−ピリジル）エチ
ルクー４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−６一カルボキシアミド　１，１−ジオキ
シドＮ−（α−ヒドロキシメチルベンジル）−４−ヒド
ロキ／−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−アセチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルホキ
ジアミド　１，１−ジオキシドＮ−（α−アセチル−４
−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド　
１，１−ジオＮ−（α−アセチル−４−メトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−６−カルボキシアミド　１，１−ジオキ
シド Ｎ−（α−アセチル−４−クロロベンジル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルホキジアミド　１１１−ジオキシド Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カ
ルホキジアミド　１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフ
ルオロメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルホキジアミ
ド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−トリグルオロメチルー４−メチルベンジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−３−メチルベンノル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−２−メチルベンジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−３，４−ジメチルベン
ジル）−４−ヒドロキシ−２−、Ｉｆシル−Ｈ−１＋２
−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド　１．１−ジ
オキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−２，４−ジメチルベン
ノル）−４−ヒドロキシ−２−、ｌｆル〜２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド　１，１−７
オキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−トリフルオロメチ
ルベンジル）−４−ヒドロキン−２−メチル−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアン／−３−カルボキノアミド　１，１
＝ジオキ／ド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−３−ト、−リフルオロ
メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−６−カルホキジアミド　１
．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−２−トリフルオロメチ
ルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−ローカルホキシアミド　１，１
−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルベンジル）
−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−６−カルホキジアミド　１，１
〜ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−６−カルボキシアミド１．１〜ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−３−メトキンベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２リー１，２−ベン
ゾチアジン−６−カルホキジアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−２−メトキシベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルホキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−エトキシベンンル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペン
ゾチアンン−６−カルポキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−プロホキンベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド　１．１−ジオキ
シド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルチオヘンシ
ル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−５−カルホキシアミド　１．１−ジオキ
シド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル
）−７−りｏ　ｏ　−４−ヒドロキシ−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキンアミド　
１１１〜ジオキシド Ｎ−（α丁トリフルオロメチルー４−クロロベ／ジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−６−クロロベンジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルホキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−２−クロロベンジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−３，４−ジクロロベン
ジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルホキジアミド　１．１−ジオ
キシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルホキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−ろ−フルオロベンジル
）−４〜ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−６−カルホキジアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−２−フルオロベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−ジメチルアミノベ
ンジル）〜４−ヒドロキンー２−メチルー２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−ろ−カルホキジアミド　１．１−ジ
オキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−ジエチルアミノベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−６−カルホキシアミド　１，１−ジ
オキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−ンクロヘキシルペ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２
−ペンゾチアジ／−３−カルホキシアミド　１．１−ジ
オキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−フェニルベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−６−カルボキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−フェノキシベンジ
ル）−４−ヒドロキン−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−６−カルホキジアミド　１．１−ジオキ
シド Ｎ−（α−１〜ナフチル−、ｙ、　７７、β−トリフル
オロエチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルホキジアミド１．１−
ジオキシド Ｎ−（α−２〜ナフチル−凧スβ−トリフルオロエチル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−６−カルボキシアミド１．１・−ジオキシ
ド Ｎ−（α−（２−チェニル）−スβ、β−トリフルオロ
エチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−６−カルホキジアミド　１，１−ジ
オキシド ＝Ｎ　−（α−（ろ−チェニル）　−、／、　、＆、β
−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミ
ド　１．１−ジオキシド Ｎ−〔α−（３−メチル−２−チェニル）−β。

β、β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−力ルホキ
ンアミド　１，１−ジオキシドＮ−（α−（４−メチル
−２−チェニル）−パスβ−トリフルオロエチル〕−４
−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペンゾチア
ジ／−ローカルホキジアミド　１，１−ジオキシドＮ−
（α−（５−メチル−２−チェニル）−β。

尼β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−ローカルホキシ
アミド　１．１−ジオキシドＮ−〔α−（２−フリル）
−β、β、β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ
−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシド オロエチル〕−４−ヒドロキシー２〜メチル−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド　１．１
−ジオキシド Ｎ−（α−（３−メチル−２−フリル）−β、Ａβ−ト
リフルオロエチル〕−４−ヒドロキン−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド　
１，１−ジオキシド １ｑ−〔α−（４−メチル−２−フリル）−β、スβ−
１−ＩＪフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−２Ｈ−１，２〜ベンゾチアジン−６−カルボキシア
ミド　１，１−ジオキッド Ｎ−〔α−（５−メチル−２−フリル）−尼Ａβ−トリ
フルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド　１
，１−ジオキシド Ｎ−〔α−（２ニチアゾリル）−β、丸β−トリフルオ
ロエチル〕−４−ヒドロキン−２−メチル−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアノン−５−カルボキシアミド　１，１−
ジオキシド Ｎ−（α−（４−メチル−２−チアゾリル）−Ａ凧β−
トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−
２Ｈ−１，２〜ベンゾチアジン−６＝カルホキジアミド
　１．１−ジオキシドＮ−（α−（４−フェニル−２−
チアゾリル）−べＡβ−トリフルオロエチルクー４−ヒ
ドロキ／−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−６−カルボキシアミド　１．１〜ジオキシドＮ−（α
−（２−ピリジル）〜β、凰β−トリフルオロエチル〕
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２“Ｈ−１，２−ペン
ゾチアジ／−３−カルボキシアミド　１，１−ジオキシ
ド Ｎ−〔α−（３−ピリジル）−Ａ尼β−トリフルオロエ
チル〕−４−ヒドロキシ−２−、％チルー２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド　１，１−ジ
オキシド Ｎ−（α−（４−ピリジル）−ススβ−トリフルオロエ
チル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド　１，１−ジオ
キシド Ｎ−（α−フルオロメチルベンンル）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペンツチアジン−６−カ
ルボキシアミド　１，１−ジオキシドＮ−（α−ジフル
オロメチルベ／シル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド
　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−ペンタフルオロエテルベンジル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペンゾチアンン＝
６−カルポキシアはド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−カルバモイルベンジル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カル
ボキシアミド　１，１−ジオキシドＮ−（α−カルボキ
シベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１
，２−ペンゾチアジ／−３−カルホキ／アミド　１，１
−ジオキシドＮ−（α−メトキシカルボニルベンジル）
−４−ヒドロキシ−２〜メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボキシアミド　１，１−ジオキンド Ｎ−（α−エトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロ
キ／−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−（２，２，２−トリクロロエｉ・キシ力ルホ
ニル）べ／ジル〕−４−ヒドロキシー２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド　１
．１−ジオキシド Ｎ−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルホキジアミド
　１．１−ジオキシド Ｎ−（α−７メチルホスホリルベンジル）−４＝ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−ロ
ーカルホキシアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−（α−ジエチルホスホリルベンジル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアノン−ろ
一力ルポキシアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−（α−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルホキジ
アミド　１，１−ジオキシドＮ−（α−シアノ−４−メ
チルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−
ペンゾチアンンーろ−カルホキシアミド　１．１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノ−６−メチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，’２−ベンゾチア
ジン−６−カルボキシアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−（α−シアノ−２−メチルベンジル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−ノンアノ−４−メトキンベンジル−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｉ−１−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１．１−／オ　　　　　　　
、ｉキ／ド Ｎ−（α−シアノ−ろ−メトキンペンシル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−シアノ−２−メトキシベンジル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルホキジアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−（α−シアノ−４−クロロベンジル）−４−ヒドロ
キン−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド　１１１−７オキ／ド Ｎ−（α−７７／−１−クロロベンジル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−シアノ−２−クロロベンジル）−４−ヒドロ
キン−２−メチル−２Ｈ−１＋２−ベンゾチアジン−６
＝カルホキジアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−ノンアノ−２，４−ジクロロベンジル−４−
ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−ろ−カルボキシアミド　１．ｉ−７オキシド Ｎ−（α−シアノ−２，６−ジクロロベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−６−カルホキジアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−（α−シアノ−４−トリフルオロメチルベンジル）
−４−ヒドロキン−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−５−カルホ゛キシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−’／７．／−１−）ＩＪフルオロメチルベン
ジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３＝カルホキジアミド１．１−ジオキ
シド Ｎ−（α−ノンアノ−２−トリフルオロメチルベンジル
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−５−カルホキジアミド１．１−ジオキシド Ｎ−［１シアン）（シクロヘキシル）メチル〕−４−ヒ
ドロキシー２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
ーろ−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−〔（シアノ）（２−チ、エニル）メチルクー４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−ろ−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド Ｎ−〔（シアノ）（３−チェニル）メチルクー４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルボキシアミド　１．１−ジオキシド Ｎ−〔（シアン）（３−メチル−２−チェニル）メチル
クー４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−６−カルホキジアミド１．１−ジオキシド Ｎ−〔（シアン）（２−フリル）メチルクー４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルホキジアミド　１．１−／オキシド Ｎ−〔（シアン）（６−フリル）メチルクー４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド　１，１−ジオキ、シト Ｎ−〔（シアン）（３−メチル−２−フリル）メチルク
ー４−ヒドロキシ−２−メチル−２）（−１，２−ベン
ゾチアジン−ローカルホキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−〔（シアン）（４−メチル−２−フリル）メチルク
ー４−ヒドロキン−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルホキジアミド１．１−ジオキシド Ｎ−〔（シアン）（５−メチル−２−フリル）メチルク
ー４−ヒドロキン−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−ローカルホキシアミド１．１−ジオキシド 次に本発明を実施例により更に説明する。

実施例１ Ｎ−（１−７エ、ニルエチル）−４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアノン−６＝カルホキ
ジアミド　１．１−ジオキシドの合成：４−ヒドロキシ
−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンフチアジン−３−カ
ルボン酸　１．１−ジオキシド５．１ｆをジイソプロピ
ルエーテル５１ｍ１中に加え、次いで塩化チオニルＺｓ
ｍｌを添加し加熱下にＪ・Ｑ拌した。還流温度で５時間
反応後、減圧下に溶媒及び未反応試剤を蒸発除去した。

残留物に乾燥塩化メチレン５０ｍ１を加え、更らにトリ
エチルアミン４．Ｏｆ、１−フェニルエチルアミン２．
４ｆを順次加え室温で１夜撹拌した。反応液を水洗、乾
組 燥後溶媒を除去した。得られた糾生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し１、塩化メチレンで溶出
し得られた生成物を更に塩化メチレン−ｎ−ヘキサンの
混合溶媒から再結晶し標題化合物ろ５７を得た。

融点：　８６〜８８℃ 実施例２ 実施例１の塩化メチレン溶媒の代りに、乾燥ジメチルホ
ルムアミド５０前を溶媒とし、最初氷水浴中で３０分撹
拌し、次いで室温で一夜反応させた。生成したトリエチ
ルアミン塩酸塩をｅ別し去り、次いで減圧下に溶媒を除
去した。残留物を塩化メチレン中に移しＮ−ＨＣｌ次い
で水で洗浄、乾燥後得られた粗生成物を実施例１と同様
の方法で精製ＬＮ−（１−フェニルエチル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド　５，３２
を得た。

実施例３〜５３ 実施例１または２の方法により、４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボン
酸　１，１−ジオキシドと種々のアミンまたはそ腎塩と
を反応させ得られたカルホキジアミドを実施例としてυ
下に表示する。

実施例５４ Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４＝ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアノン−６
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシドの合成： α−）　リフ　ｆｉｖＡ−ロメチルベンジルアミン塩酸
塩１１７を無水エーテル２０’ｍ＃中に懸濁し、これに
トリエチルアミン０５２を加え室温で３０分間攪拌した
。生成したトリエチルアミン塩酸塩をｆ別し去り、更に
ｒ液からエーテルを除いて得られた残留物に４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１゜２−ペンツチアジン−３
−カルボン酸メチルエステル　１．１−ジオキシド１．
４９及びキシレン３０ｍｇを加え還流下に２５時間、攪
拌しながら反応を行った。反応液からキシレンを除去し
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し塩
化メチン／を用い溶出した。得られた混合物を更らに１
１−ヘキサン−塩化メチレンの混合溶媒から再結晶し標
題化合物１．　Ｏｆを得た。

融点：１９１〜１９２℃ 実施例５５〜５８ 実施例５４と同様の方法により以下の実施例の化合物を
合成した。

５５： Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルベンジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−ろ−カルボキシアミド１１−ジオキシド 融点：２０６〜２０７℃ ５６： Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−クロロベンジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−５−カルボキシアミド８１．１−ジオキシド 融点：１６０〜１６１℃ ５７： Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１．１−ジオキシド 融点：１５４〜１５６℃ ５８　： Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−ヒドロキシ−２−−
メチル−２）（−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボ
キノアミド　１，１−ジオキシド融点二８６〜８８℃（
分解） 実施例５９ Ｎ−（１−−フェニルエチル）−７−クロロ−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−，２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−５−カルボキシアミド　１．１−ジオキシドの合成： （１）４−クロルアントラニル酸エチルエステル塩酸塩
６１４ｖを儂塩酸（３６５％）　’５００　ｍｇ中に懸
濁し一５〜０℃に冷却した。この液に亜硝酸ナトリウム
２０４７を含有する水溶液７０　ｍｇを滴下した。その
まま更に４０分間撹拌した。次いで別に二酸化イオウ１
６６７を溶かした酢酸溶液６００ｍ１と塩化第二銅・２
水和物２８４ｙを溶かした水溶液７０ｍ／！とを混合し
た溶液を準備し、これを上記反応液に３０分間で加えた
。その後−５〜−３℃で１時間撹拌したあと冷却浴を取
り外し、６時間室温になる迄攪拌を続けた。この溶液を
氷水４を中に注加し、析出した生成物をＰ取し、氷水で
洗浄し４−クロル−２−クロルスルホニル−安息香酸エ
チルエステル６４２ｆを得た。

融点：６４〜６５℃ （２）　　ピリジン１を中にグリシンエチルエステル塩
酸塩３１６ｔを含有する懸濁液に４−クロル−２−クロ
ルスルホニル−安息香ｅエチルエステル６４２Ｖを加え
室温で７時間撹拌し、その後−夜装置した。析出した固
体をｒ別し去り、ｒ液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸
エチル中で希塩酸、次いで水で洗浄し、乾燥した。溶媒
を減圧下で留去し去り、しばらくすると残漬は固化し４
−クロル−２−（Ｎ−カルボエトキシメチル）スルファ
モイル−安息香酸エチルエステル６２ｖを得た。

融点：６８〜７０℃ （３）乾燥トルエン１．２　を中にナトリウムエトキシ
ド１６１２を含有する懸濁液に４−クロル−２−（Ｎ−
カルボエトキシメチル）スルファモイル−安息香酔エチ
ルエステル５１９７を加え６０〜６５℃で６時間撹拌し
、その後−夜装置した。次いで反応液を氷水１．５　を
中に注ぎ込み、希塩酸を加え酸性とした。生成した結晶
を沢取し、水洗し７−クロロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３＝カルボン酸エチルエステ
ル１．１−ジオキシド３６ろ２を得た。

融点：１５４〜１５６℃ （４）水酸化ナトリウム５ろ１を含む水溶液３００　ｍ
ｅにエタノール４５０〃ｌｅを加え、この液に７−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６＝カルホン酸エチルエステル１，１−ジオキシド６９
２７を添加した。得られた溶液に室温でヨウ化メチル５
５７を１時に加えた。−夜放置後、析出結晶を１取し、
水洗して７−クロロ−４−ヒドロギ／−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−ローカルボン酢エチルエ
ステル　１．１−ジオキシド３６１７を１与た。

帛虫点　：　　１２６〜１２８　℃ （５）キシレン１ＣＪｙｔｅ中に７−クロロ−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルボン酸エチルエステル　１，１−ジオキシド０
８ｖおよび１−フェニルエチルアミンｏ４５２とを加え
還流温度で８時間撹拌した。−夜室温で放置して析出し
た結晶をｒ取し、更らにキシレンヨリ再結晶して標題の
Ｎ−（１−フェニルエチル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−ロ
ーカルホキシアミド　１，１−ジオキシド０６グを得た
。

融点：１７２〜１７４℃ 実施例６Ｏ Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルベンジル）
−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１
，，２−ベンゾチアジン−５−カルボキシアミド　１，
１−ジオキシドの合成：乾燥ジエチルエーテル５０ｍ１
中にα−トリフル１ オロメチルー４−メチルベンンルアミン塩酸塩３．４Ｓ
’とトリエチルアミン１．６　Ｌ？を加え１時間撹拌し
た。析出物を沢別し去り、Ｐ液から溶媒を除去して得ら
れたオイル状残留物にキシレン６０１１１ｅおよび７−
クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸エチルエステル　１．
１−ジオキシドろ２ｒｌＪｌ、を還流温度で１５時間攪
拌した。次いで反応液からキシレンを減圧丁に除去し、
残渣をｎ−ヘキサン−酔眼エチル中で結晶化し、得られ
た生成物を更にキシレンより再結晶し標題化合物２．５
７を得た。

融点：１９６〜１９８℃ 実施例６１ Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−ヒドロ
キン−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシドを含有する錠
剤 組成：活性成分　　　　　　　　　　２０■コーンスタ
ーチ　　　　　　　２６０ｍ９ポリビニルピロリドン　
　　　　　　１５ｍ９ステアリン酸マグネシウム　　　
　　５ｍｇ合泪３００ｍ９ 上記成分を錠剤機で圧縮錠剤化した。

実施例６２ Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボキシアミド　１．１−ジオキシドを含有するカ
プセル 組成：活性成分　　　　　　　　　　２０ｍ９コーンス
ターチ　　　　　　　２２０ｍ９ラクトース　　　　　
　　　　　５０Ｉｎ９ステアリン酸マグネシウム　　　
　　１Ｑ　＋ｎｇ合計６００・ｎ９ 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセル剤とし
た。

実施例６ろ Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ７１，２−ペンゾチアンン−６
−カルボキノアミド　１，１−ジオキシドを含有する座
剤 活性成分の微粉末２０　ｔｎｇを０．Ｄ、Ｏ（日清製油
（イ）０製中鎖脂肪酸トリグリセライド）５罰にＮ、濁
し、ソフトゼラチンカプセル皮膜に充填し坐剤を得た。

参考例 ４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，１２−ベンゾ
チアジン−ろ−カルボン酸１，１−ジオキシドの合成： 水酸化ナトリウム３２．Ｏｆ　（０，８モル）を３ｏｏ
ｍｌのメタノールに溶解し、この液を５０〜６０℃に保
たれた１ｔのキシレン中に加え攪拌した。次いテメチル
　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ヘンジ
チアジン−３−カルホキシレート１．１−ジオキシド２
６．９　Ｐ　（０，１モル）を加えた。

次いで温度を上げメタノールを蒸留により系外へ留去し
ながら、最終的には約１２０℃迄昇温した。

この間約２時間を要した。得られた懸濁状の反応液を約
１５℃迄冷却し、生成物を沢別した。濾過物をアセトン
で洗浄し、その後氷水５００＋ａｅ中に溶解し、少敵の
不溶物をｅ過して除去した。水溶液に水冷下で３６％濃
度の濃塩酸を少数ずつ加えｐＨを１付近の酸性状態とし
、析出した結晶を沢別し、′冷水５００ｍｅで洗浄した
。さらにこの結晶を３５℃のメタノールミ２ｏ １、５２を加え、攪拌後、活性炭を沢別除去し、ｆ液の
メタノール溶液を氷水中で冷却し々がら、これに冷水を
２ｏｏｍｌ注いだ。充分冷却した後、リン片状の結晶を
１過により単離し、冷水で洗浄した。

得られた結晶を風乾し、標題化合物を２０．７　？　（
収率８１１チ）を得だ。

融点＝１４１℃（分解） 特許出願人 三井東圧化学株式会社 手　　続　　補　　正　　書 昭和５８年３月１＋日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１０６７１０号 ２、発明の名称 ベンゾチアジンカルボキシアミド誘導体およびそれを含
有する医薬組成物 ３、補正をする者 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 １）明細書９頁の表の第４行の［４．６＋とある下の「
４」とあるを削除する。

２）同９頁の表の「本発明の示例」の欄の末尾に次の評
価結果を夫々対応させて加入する。

３）明細書２１頁１６行と１７行の間に次を加入する。

ｒ　　Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシ−
３−メチルペ／ンル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
２０−１．２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
　１．１−ジオキシＮ−（α−トリフルオロメチル−４
−メトキン−２−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−２）Ｉ−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド　１，１−ジオキシド ４）同２８頁１行の前に次を加入する。

ｒ　　Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−エチル−２１１−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキンアミド　１，１−ジオキ
シド Ｎ−（α−クロロメチルベンジル）　−４−ヒドロキシ
−２−メチル−２ｔ−ｌ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド」 ５）同２８函１１行と１２行の間に次を加入する。

ｒ　　Ｉｆ−（α−ペンタフルオロエチル−４−メトキ
シベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド　１，１
−ジオキシド Ｎ−（α−パーフルオロプロピルベンジル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２１−１−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド　１，１−ジオキシド」 ６）同４０頁の表の末尾に次の評価結果を夫々対応させ
て加入する。

７）同５０頁の６行のあとに次の実施例６７および６８
をｂ（１人する。

「　実施例６７ Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−エチル−２ＩＩ　−１，２−
−＜メゾチアジン−３−カルボキシアミド　１，１−ジ
オキシドの合成： （１）メチル　４−ヒドロキシ−２−エチル−２ｌｌ−
１，ｉ２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，
１−′）オキシドを参考例の方法に従って加水分解し４
−ヒドロキン−２−エチル−２１−［−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボン酸　１．１−ジオキシドを得た
。

収率ニア９係 融点＝１３２〜１３３°Ｃ（分解） （２）４−ヒドロキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２＋ノ
ゾチアジン−３−カルボン酸１．１−ジオキシドとα−
トリフルオロメチル−４−メトキシベンジルアミン塩酸
塩を用いて実施例１の方法に従ってＮ−（α−トリフル
オロメチル−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
−２−エチル−２０−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド　１，１−ジオキシドを得た。

融点：１２８〜１３０°Ｃ（ｎ−ヘキサン−エタノール
から再結晶） 実施例６８ Ｎ−（α−クロロメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−２８−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキンアミド　１，１−ジオキシドの合成： Ｎ−（α−ヒドロキシメチルベンジル）−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−２日−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド　１．１−ジオキシド１．０ｑを６−
の塩化チオニル中に加え、室温で２時間攪拌した。次い
で減圧下に過剰の塩化チオニルを留去し、残留物をクロ
ロホルム中に取出し、水洗した。クロロホルム層を乾燥
した後、溶媒を留去し、得られたオイル状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出した。更にｎ−ヘキサン−ジクロルメタン中で活性炭
処理を行ない、溶媒を留去して、標題の化合物０．３９
を得ｔこ。

融点二８１〜８３°Ｃ」 特許出願人 三井東圧化学株式会社 手　　続　　補　　正　　書 昭和５８年；月↓Δ日 特許庁長官　若　杉　和　夫殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１０６７１０７５ ２、発明の名称 ペンゾチアジンシカルホキ・／アミド誘導イ本およびそ
れを含有する医薬組成物 ３、補正をする者 電話　５９３−’７４１６ ４、補正の対象 明細書の［発明の詳細な説１男］の欄 旬　明細書９貞の表の第４行の［４４，，６Ｊとある下
の「４」とあ４、を削除する。

２）同９真の表の「本発明の示例」の欄の末尾に次の評
価結果を夫々対応させて加入する。

３）明細書２１負１６行と１７行の間に次を加入する。

Ｉ　　Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキ７−
３−メチルベンジル）−４−ヒドロキ７−２−メチル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−ローカルホキシアミド
　１，１−ジオキシＮ−（α−トリフルオロメチル−４
−メトキシ−２−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−２Ｈ−１，１−ベンゾチアジン−６−カル
ボキシアミド　１．１−ジオキシド ４）同２８頁１行の前に次を加入する。

Ｉ　　Ｎ＝（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−エチル＝−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキンアばド１．１−ジオキシド Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル
）−４−ヒドロギン−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−ろ−カルボキシアミド　１．１−ジオキシ
ド Ｎ−（α−クロロメチルベンシル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアノン−６−カル
ボキシアミド　１，１−ジオキシド」 ５）同２８頁１１行と１２行の間に次を加入する。

Ｉ　　Ｎ−（α−ペンタフルオロエチル−４−メ）キン
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３］カルボキンアミド　１．１−
ジオキシド Ｎ−（α−パー　フルオロプロピルベンジル）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−６−カルボキンアミ、ド　１，１−ジオキシド」 ６）同４０頁の表の末尾に次の評価結果を夫々対応させ
て加入する。

７）同５０頁の６行のあとに次や実施例６７および６８
を加入する。

「　実施例６７ Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル
）−４−ヒドロキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−ローカルホキシアミド　１，１−ジオキシ
ドの合成： （１）　　メチル　４−ヒドロキシ−２−エチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート１，
１−ジオキシドを参考例の方法に従って加水分解し４−
ヒドロキン−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸　１，１−ジオキシドを得た。

収率ニア９チ 融点：１６２〜１６６℃　（分解） （２）４−ヒドロキン−２−工、チル−７２Ｈ−１゜２
−ベンゾチアジン−６−カルボン酸１．１−ジオキシド
とα−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジルアミ
ン塩酸塩を用いて実施例１の方法に従ってＮ−（α−ト
リフルオロメチル−４−メトキシベンジル）−４−ヒド
ロキシ−２−エチル−２Ｈ−１，２−ペンツチアジン−
３−カルホキ／アミド　１，１−ジオキシドを得だ。

融点＝１２８〜１６０℃（ｎ−ヘキサン−エタノールか
ら再結晶） 実施例６８ Ｎ−（α−クロロメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ホキジアミド　１．１−ジオキシドの合成： Ｎ−（α−ヒドロキシメチルベンジル）−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ペンソチアンンー３−
カルボキシアミド　１，１−ジオキシド１０２を６ｍｅ
の塩化チオニル中に加え、室温で２時間撹拌した。次い
で減圧下に過剰の塩化チオニルを留去し、残留物をクロ
ロホルム中に取出し、水洗した。クロロホルム層を乾燥
した後、溶媒を留去し、得られたオイル状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出した。更にｎ−ベキサン−ジクロルメタン中で活性炭
処理を行ない、溶媒を留去して、標題の化合物０．３　
ｆを得た。

融点：８１〜８６℃　　　　　　　　　　　」特許出願
人 三井東圧化学株式会社 第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４１７／１２ ３３３１００　　　　　　　　　　　８２１４〜４ｃ２
７９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ２７７１００　　　　　　　　　　　７３３０〜４Ｃ２
７９１００） ０発　明　者　用面博 茂原市東郷２１４１ ０発　明　者　小島温 横浜市西区境の谷２３ ０発　明　者　小林英也 茂原市町保９０−１ ０発　明　者　松原量 横浜市戸塚区矢部町１５４１ ０発　明　者　横山辰部 横浜市磯子区汐見台１４０７ ０発　明　者　梶谷征太部 横浜市戸塚区鍛治ケ谷町２１３ ０発　明　者　森春樹 横浜市戸塚区上郷町１７４７−２４３ ■発　明　者　松永明夫 鎌倉市長谷４丁目１番２８号 ０発　明　者　岡崎層 茂原市東郷２１４１ ０発　明　者　北野高史 茂原市緑町２５−５ ０発　明　者　熊倉幹夫 茂原市東郷２１４１ ０発　明　者　中野単離 横浜市戸塚区上郷町２２３１−２０

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｒよは低級
   アルキル基、Ｒ２は場合により低級アルキル基、シクロ
   アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基
   、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ジー低級アルキ
   ルアミノ基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれた
   １種又は２＄ＩＸ以上の置換基で置換されていることも
   あるフェニル基、ヘテロ芳香族基、シクロアルキル基ま
   たはナフチル基、Ｒ３は低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基、ハロゲノアルキル基、アシル基、ヒドロキシメチ
   ル基、カルホキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハ
   ロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、ベン
   ジル基、カルバモイル基、シアン基捷たけノー低級アル
   キルホスホリル基を表わす）で表わされるベンゾチアジ
   ンカルボキシアミド誘導体。
2. （２）一般式（１） （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｒ１は低級
   アルキル基、Ｒ２は場合により低級アルキル基、シクロ
   アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキン基
   、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ノー低級アルキ
   ルアε）基、フェニル基及びフェノキ／基から選ばれた
   １柚又は２種以上の置換基で置換されていることもある
   フェニル基、ヘテロ芳香族基、シクロアルキル基または
   ナフチ。 ル基、Ｒ３は低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ
   ゲノアルキル基、アシル基、ヒドロキシメチル基、カル
   ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン低級
   アルコキシカルボニル基、フェニル基、ベンジル基、カ
   ルバモイル基、シアノ基、ジー低級アルキルホスホリル
   基を表わす。）で表わされるベンゾチアジンカルボキシ
   アミド誘導体を含有する医薬組成物。