JP4568333B2 - ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸 - Google Patents

ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸 Download PDF

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Description

本発明は、新規なビアリールメチルアレーンカルボン酸及びその薬剤学的に許容しうる塩、その製造法及び医薬としてのその使用に関する。本発明は更に、これらの化合物を含む薬剤組成物に関する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；
Ａｒ2は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、フラン−２−イル、イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、１−ナフチル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル及びフェニルよりなる群から選択される、置換又は非置換の環であり、そして置換されている場合に置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェノキシ、フェニル、低級アルコキシ及びトリフルオロ−メトキシよりなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4は、ヒドロキシ又はアミノ酸の窒素原子により結合しているアミノ酸であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１又は２であり、そして
ｓは、０、１又は２である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［ただし、
Ａｒ2が、フェニルであるとき、このフェニル環は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェノキシ、フェニル、ピラゾール−１−イル及びトリフルオロメトキシよりなる群から選択される、少なくとも１個の置換基により置換されており、そして
Ａｒ2が、フェニルであるとき、Ａｒ2環の結合点に対してオルト位に２個の低級アルキル置換基は存在しない］に関する。
式（Ｉ）の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療及び予防において有用であることが見い出された。
糖尿病は、米国で１０百万人が罹患しており［Harris, M.I. Diabetes Care 1998 21 (3S) Supplement, 11C］、彼らの脳卒中、心疾患、腎障害、失明、及び肢切断のリスクを増大させる、ありふれた重篤な障害である。糖尿病は、インスリン分泌の低下及び／又はインスリンに応答する末梢組織の能力の障害を特徴とし、その結果、血漿グルコースレベルが上昇する。糖尿病の発生率は上昇しており、その上昇は、肥満の増加及び座りがちの生活と関係している。２つの型の糖尿病：インスリン依存型及びインスリン非依存型が存在し、糖尿病患者の大多数は、２型疾患又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られている、インスリン非依存型の疾患に罹患している。その重篤な予後のため、糖尿病の制御には差し迫った必要性が存在する。
ＮＩＤＤＭの治療は、一般に、減量、健康食及び運動プログラムから始める。しかしこれらの因子は、しばしば疾患を制御することができず、インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、アクラボス（acarbose）、及びチアゾリジンジオン類を含む、幾つかの薬物療法が存在する。これらの治療はそれぞれに不都合な点を持ち、そして糖尿病を治療するための新しい薬物に対する継続するニーズが存在する。
メトホルミンは、空腹時血漿グルコースレベルを低下させ、主としてグリコーゲン合成により末梢組織のインスリン感受性を増強する、有効な薬剤である［De Fronzo, R.A., Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29］。メトホルミンはまた、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドのレベルの低下をもたらす［Inzucchi, S.E., JAMA 2002, 287, 360］。しかし、長年のうちには、その有効性を失う［Turner, R.C.ら、JAMA 1999, 281, 2005］。
チアゾリジンジオン類は、核内受容体のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γの活性化剤である。これらは、血中グルコースレベルを下げるのに有効であり、そしてこれらの効力は、主として骨格筋でのインスリン耐性を低下させることに起因している［Tadayyon, M.とSmith, S.A., Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307］。チアゾリジンジオン類の使用に関連する１つの不都合な点は、体重増加である。
スルホニル尿素は、膵臓ベータ細胞上のスルホニル尿素受容体に結合し、インスリン分泌を促進して、その結果、血中グルコースレベルを下げる。体重増加はまた、スルホニル尿素の使用にも関連しており［Inzucchi, S.E., JAMA 2002, 287, 360］、そしてメトホルミン同様に、これらは時間とともに効力を失う［Turner, R.C.ら、JAMA 1999, 281, 2005］。スルホニル尿素で治療される患者でしばしば直面する更に別の問題は、低血糖である［Salas, M.とCaro, J. J., Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217］。
アクラボスは、腸で二糖及び複合糖質を分解する、酵素のα−グルコシダーゼのインヒビターである。これは、メトホルミンやスルホニル尿素よりも効力が低く、腸の不快感や下痢を引き起こし、このため、しばしばその使用が中止される［Inzucchi, S.E., JAMA 2002, 287, 360］。
これらの治療のどれもが、重篤な副作用なく長期間にわたり有効ではないため、２型糖尿病の治療用の性質が改善された新しい薬物に対するニーズが存在している。
骨格筋及び肝臓では、グルコース利用の２つの主要な経路：解糖、即ち酸化的代謝（グルコースがピルビン酸に酸化される）；及びグリコーゲン合成、即ちグルコース貯蔵（グルコースが多量体型のグリコーゲンとして貯蔵される）が存在する。グリコーゲンの合成における重要な工程は、伸長するグリコーゲン鎖へのグルコース誘導体であるＵＤＰ−グルコースの付加であり、そしてこの工程は、グリコーゲン合成酵素により触媒される［Cid, E.ら、J. Biol. Chem. 2000, 275, 33614］。グリコーゲン合成酵素には、肝臓［Bai, G.ら、J. Biol. Chem. 1990, 265, 7843］及び筋肉を含む他の末梢組織［Browner, M.F.ら、Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1989, 86, 1443］に見い出された、２種のアイソホームが存在する。グリコーゲン合成酵素が２型糖尿病に関係している臨床的及び遺伝学的証拠が存在する。糖尿病被験者からの筋細胞における基礎の及びインスリンで刺激したグリコーゲン合成酵素活性は両方とも、痩せた非糖尿病被験者からの細胞よりも有意に低かった［Henry, R.R.ら、J. Clin. Invest. 1996, 98, 1231-1236；Nikoulina, S.E.ら、J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 4307-4314］。更には、幾つかの研究では、グリコーゲンのレベルが、対照被験者よりも糖尿病患者において低いことが証明されており［Eriksson, J.ら、N. Engl. J. Med. 1989, 331, 337；Schulman, R.G.ら、N. Engl. J. Med. 1990, 332, 223；Thorburn, A.W.ら、J. Clin. Invest. 1991, 87, 489］、そして更に、遺伝学的研究では、幾つかの集団において、２型糖尿病と、グリコーゲン合成酵素の筋型アイソホームをコードするＧＹＳ１遺伝子の突然変異との間に関連性が証明されている［Orhu-Melander, M.ら、Diabetes 1999, 48, 918］。
グリコーゲン合成酵素は、少なくとも９個の部位でのリン酸化を伴う、複合調節の支配下にある［Lawrence, J.C., Jr.とRoach, P.J., Diabetes 1997, 46, 541］。この酵素の脱リン酸化型が活性である。グリコーゲン合成酵素は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）が最もよく理解されている、幾つかの酵素によりリン酸化され［Tadayyon, M.とSmith, S.A., Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307］、そしてグリコーゲン合成酵素は、Ｉ型プロテインホスファターゼ（ＰＰ１）及び２Ａ型プロテインホスファターゼ（ＰＰ２Ａ）により脱リン酸化される。更に、グリコーゲン合成酵素は、内因性リガンドである、グルコース−６−リン酸により調節されるが、このリガンドは、酵素のコンホメーションに変化を引き起こし、そのため酵素が、酵素の活性型へのプロテインホスファターゼによる脱リン酸化を受けやすくなることにより、グリコーゲン合成酵素の活性をアロステリックに促進する［Gomis, R.R.ら、J. Biol. Chem. 2002, 277, 23246］。
血中グルコースレベルを下げ、それぞれグリコーゲンとしてのグルコースの貯蔵の増加をもたらす、インスリンの作用には幾つかの機序が提案されている。第１に、グルコーストランスポーターのＧＬＵＴ４の原形質膜への動員により、グルコース取り込みが増加する［Holman, G.D.とKasuga, M., Diabetologia 1997, 40, 991］。第２に、グリコーゲン合成酵素のアロステリック活性化剤である、グルコース−６−リン酸の濃度の上昇がある［Villar-Palasi, C.とGuinovart, J.J., FASEB J. 1997, 11, 544］。第３に、インスリン受容体のチロシンキナーゼ活性で開始するキナーゼカスケードが、ＧＳＫ３βのリン酸化及び不活化を引き起こし、そのためグリコーゲン合成酵素の失活を妨げる［Cohen, P., Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555；Yeaman, S.J., Biochem. Soc. Trans. 2001, 29, 537］。
グリコーゲン合成酵素の活性の有意な低下が糖尿病患者において見い出されたため、及びグルコース利用におけるその重要な役割のため、グリコーゲン合成酵素の活性化は、２型糖尿病の治療に見込みがある。この酵素の既知アロステリック活性化剤は、グルコース−６−リン酸［Leloir, L.F.ら、Arch, Biochem. Biophys. 1959, 81, 508］及びグルコサミン−６−リン酸［Virkamaki, A.とYki-Jarvinen, H., Diabetes 1999, 48, 1101］だけである。
簡単に述べると、本明細書に記載されるビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸は、グリコーゲン合成酵素活性化剤であることが見い出された。したがって、本発明の化合物は、２型糖尿病、及び／又は耐糖能異常、更にはグリコーゲン合成酵素の活性化が治療的有用性を与える他の症状の治療及び／又は予防のために有用である。
幾つかのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸は、当該分野において既知である。しかし、これらの既知化合物のどれもが、グリコーゲン合成酵素の活性化が介在する疾患の治療にも、又はグリコーゲン合成酵素の活性化が介在する疾患の治療用の薬剤組成物にも関係していなかった。
H.S. Andersenら（ＰＣＴ国際出願WO 9740017）は、ＳＨ２インヒビターの合成における中間体としての３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸の構造及び合成経路を開示している。E. Winkelmannら（DE 2842243）は、脂質低下剤として５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸を開示している。
M.M. Mjalliら（トランステック・ファーマ社（Transtech Pharma Inc.）、ＰＣＴ国際出願WO 2004071447）は、糖尿病の治療用のタンパク質チロシンホスファターゼのインヒビターとして３７５個の化合物を開示している。これらの化合物のうち１１個は、以下の一般構造を有する。
S.S. Ghoshら（マイトコア社（Mitokor, Inc.）、ＰＣＴ国際出願WO 2004058679）は、アルツハイマー病、糖尿病及び肥満を含む種々の疾患の治療用の、アデニンヌクレオチド・トランスロカーゼのリガンドとして、以下の一般構造を持つ化合物を開示している。
スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）及びイリノイ大学（The University of Illinois）からの幾つかの特許及び特許出願は、腎不全、脳血管疾患、うっ血性心不全などの治療用の、又はアルツハイマー病の治療用の、エンドセリン受容体アンタゴニストとして、以下に示される一般構造を持つ化合物を開示している。これらの特許及び特許出願には以下のものがある：ＰＣＴ国際出願WO 9704773、US 5985886、ＰＣＴ国際出願WO 9704781、ＰＣＴ国際出願WO 9704774、ＰＣＴ国際出願WO 9607653、US 2003004202、ＰＣＴ国際出願WO 9630358、及びＰＣＴ国際出願WO 2004028634。
T. Inabaら（日本たばこ産業（Japan Tobacco, Inc.）、ＰＣＴ国際出願WO 2003048140）は、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂのインヒビターとして、４−［［４−［４−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］フェニル］−２−チアゾリル］メチル］−安息香酸（ＣＡＳ番号５４０７３４−９６−１）を開示している。
C. Braistedら（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3714-3715）は、炎症の治療に有用なＩＬ−２インヒビターとして以下の一般構造を持つ化合物を開示している。
E.S. Priestleyら（ブリストル−マイヤーズ・スクイブ社（Bristol-Myers Squibb Company）、米国、ＰＣＴ国際出願WO 2003026587）及びH. Hashimotoら（日本たばこ産業、ＰＣＴ国際出願WO 2003000254）は、Ｃ型肝炎の治療のための以下の一般構造を持つ化合物を開示している。
H. Shinkaiら（日本たばこ産業、ＰＣＴ国際出願WO 2001027088）は、動脈硬化症の治療用のリポタンパク質リパーゼ増強剤として、２−［［２−クロロ−５−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フェノキシ］メチル］−安息香酸（ＣＡＳ番号３３５０１４−９６−５）を開示している。
P. Lacombeら（メルク・フロスト・カナダ社（Merck Frosst Canada & Co.）、ＰＣＴ国際出願WO 2001019814）及びT.P. Brotenら（メルク・フロスト・カナダ社、ＰＣＴ国際出願WO 2002015902）は、尿失禁のようなプロスタグランジン介在性疾患の治療のための、３−［３−［２−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］−５−クロロフェニル］−２−チエニル］−安息香酸（ＣＡＳ番号３３０８１１−３４−２）及び４−［３−［２−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］−５−クロロフェニル］−２−チエニル］−安息香酸（ＣＡＳ番号３３０８１１−３３−１）を開示している。
J. Buteraら（アメリカン・ホーム・プロダクツ社（American Home Products Corporation）、US 6214877及びＰＣＴ国際出願WO 9961410）は、糖尿病の治療用のタンパク質チロシンホスファターゼのインヒビターとして、以下の一般構造の化合物を開示している。
T. Muellerら（DE 4142514）は、防かび剤として２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸及び３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸を開示している。
Marfatら（ファイザー社（Pfizer Inc.）、US 5322847及びＰＣＴ国際出願WO 9117163）は、心筋梗塞及び脳卒中を含む病気の治療において有用な、血小板活性化因子ブロッカー及びロイコトリエンＤ４受容体ブロッカーとして、３−［［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェノキシ］メチル］−安息香酸を開示している。
F.J. Brownら（J. Med. Chem. 1989, 32, 807-826）は、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト活性に関するアッセイにおいて試験される化合物として、４−［［３−ヒドロキシ−２−プロピル−４−（２−キノリニル）フェノキシ］メチル］−３−メトキシ−安息香酸（ＣＡＳ番号１１８６８３−３７−７）を開示している。
M. Isogaiら（日立製作所（Hitachi, Ltd.）、ヨーロッパ特許出願EP 110299）は、液晶組成物の調製において有用な中間体として、４−［［［４′−（オクチルオキシ）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］オキシ］メチル］−安息香酸を開示している。
G.L. Araldiら（アプライド・リサーチ・システムズ・ＡＲＳホールディング社（Applied Research Systems Ars Holding N.V.）、ＰＣＴ国際出願WO 2004012656）は、喘息、炎症性疾患、不妊症、及び骨粗鬆症のような病気の治療に有用なプロスタグランジンＥＰ２アゴニストとして、５−［［４−（２−ベンゾオキサゾリル）フェノキシ］メチル］−２−フランカルボン酸（ＣＡＳ番号６５４６６５−８６−８）、５−［［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−２−フランカルボン酸（ＣＡＳ番号６５４６６５−８４−６）、及び５−［（［１，１′−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル］−２−フラン−カルボン酸（ＣＡＳ番号３２７９９０−６８−１）を開示している。これらの化合物の１つである５−［（［１，１′−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル］−２−フラン−カルボン酸は、ケムディブ社（ChemDiv, Inc.）（サンジエゴ、カリフォルニア州）及びアムビンター・サール（Ambinter SARL）（パリ、フランス）から市販されている。
D.E. Clarkら（ファーマジーン・ラボラトリーズ社（Pharmagene Laboratories Ltd.）、ＰＣＴ国際出願WO 2004067524）は、片頭痛を含む疼痛の治療に有用なプロスタグランジンＥＰ４受容体アンタゴニストとして、以下の一般構造を持つ化合物を開示している。これらの化合物の１つ（４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−５−メチル−フラン−２−カルボン酸）は、ケムブリッジ社（ChemBridge Corporation）（サンジエゴ、カリフォルニア州）及びティムテック社（TimTec, Inc.）（ニューアーク、デラウェア州）から市販されている。
本発明の１つの態様により、式（Ｉ）：
［式中、Ａｒ、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｐ及びｓは、後述のものと同義である］で示される化合物が提供される。
本発明の別の態様により、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む薬剤組成物が提供される。
本発明の更に別の態様により、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む、グリコーゲン合成酵素の活性化に関連する疾患の治療又は予防用の医薬の製造のための使用が提供される。
本発明のこれらと他の特色、態様及び利点は、以下の説明及び請求の範囲を参照してより理解が深まるであろう。
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味と範囲を例示及び定義するために示される。
本出願において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を指している。
「アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指している。
アルキル基は、場合により、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）及び／又はＮ（低級アルキル）2で置換されていてもよい。非置換アルキル基が好ましい。
「低級アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価のアルキルラジカルを指している。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのようなラジカルが典型例となる。低級アルキル基は、場合により、「アルキル」という用語に関連して前述された置換パターンであってもよい。非置換低級アルキル基が好ましい。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ′がアルキルである、Ｒ′−Ｏ−基を指している。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ′が低級アルキルである、Ｒ′−Ｏ−基を指している。低級アルコキシ基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシがある。アルコキシ及び低級アルコキシ基は、場合により、「アルキル」という用語に関連して前述された置換パターンであってもよい。非置換アルコキシ及び低級アルコキシ基が好ましい。
「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸、そのエナンチオマー、及び非天然アミノ酸を指している。天然アミノ酸は、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）及びバリン（Ｖａｌ）を含む。非天然アミノ酸は、特に限定されないが、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、ベータ−アラニン、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノイソ酪酸、２，２′−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒドロキシリシン、アロ−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン及びピペコリン酸を含む。
「アリール」という用語は、好ましくは５〜６個の炭素原子を有する、芳香族の炭素環式又は複素環式の環又は環系に関する。アリール基の例は、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、チアゾリル及びオキサゾリルを含み、そしてこれらは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）及び／又はＮ（低級アルキル）2により単置換又は多置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及び／又はＮＯ2である。
「炭素環」という用語は、５〜１０員、好ましくは５員又は６員の、置換又は非置換の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環系を指している。好ましい基は、フェニル、ナフチル、トリル、キシリルなどを含み、特に好ましいのは、フェニル又はナフチルである。
「複素環」という用語は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フリル、ピロリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル又はイミダゾリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでいてもよい、５員又は６員環を指している。この複素環は、場合により、アリール基で置換されていてもよいか、又は「アリール」という用語に関連して前述された置換パターンであってもよい。
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩を包含し、そしてこれらは生体に対して非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩である。
この用語はまた、アルカリ及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウム）；アンモニウム；又は有機カチオン、例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウムなどのような、有機及び無機カチオンを有するカルボン酸塩を包含する。上記用語に包含される他のカチオンは、プロカイン、キニン及びＮ−メチルグルコサミンのプロトン化型、並びにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン及びアルギニンのような塩基性アミノ酸のプロトン化型を含む。
「脱離基」という用語は、反応中に除去又は置換される基に関する。脱離基の例は、ハロゲン、メシラート及びトシラートである。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；
Ａｒ2は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、フラン−２−イル、イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、１−ナフチル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル及びフェニルよりなる群から選択される、置換又は非置換の環であり、そして置換されている場合に置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェノキシ、フェニル、低級アルコキシ及びトリフルオロ−メトキシよりなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4は、ヒドロキシ又はアミノ酸の窒素原子により結合しているアミノ酸であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１又は２であり、そして
ｓは、０、１又は２である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［ただし、
Ａｒ2が、フェニルであるとき、このフェニル環は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェノキシ、フェニル、ピラゾール−１−イル及びトリフルオロメトキシよりなる群から選択される、少なくとも１個の置換基により置換されており、そして
Ａｒ2が、フェニルであるとき、Ａｒ2環の結合点に対してオルト位に２個の低級アルキル置換基は存在しない］に関する。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を表し、そして式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩もまた個々に、本発明の好ましい実施態様を表す。
式（Ｉ）の幾つかの好ましい化合物は、Ａｒ2が、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、フラン−２−イル、イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、１−ナフチル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、及びチオフェン−３−イルよりなる群から選択される、置換又は非置換の環であり、そして置換されている場合に置換基が、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェノキシ、フェニル、低級アルコキシ及びトリフルオロ−メトキシよりなる群から選択される化合物である。
更に好ましいのは、Ａｒ2が、ピリジン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
この群の中で、Ａｒ2が、ハロゲンにより置換されているピリジン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
別の群の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒ2が、１−ナフチルである化合物である。
更に別の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒ2が、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである化合物である。
また好ましいのは、Ａｒ2が、チオフェン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
更には、Ａｒ2が、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェノキシ、フェニル、ピラゾール−１−イル及びトリフルオロメトキシよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されているフェニルである、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
特に好ましいのは、Ａｒ2が、アセトアミド、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルによりメタ位で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいのは、Ａｒ2が、トリフルオロメトキシによりオルト位で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
別の群の式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ａｒ2が、メトキシメチル、ベンジルオキシ又はフェノキシによりオルト位で置換されているフェニルである化合物である。
更には、Ａｒが、フェニル、チアゾリル及びピリジルよりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
好ましいのはまた、ｐが、０である、式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、Ｒ4が、水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
更に別の式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｓが、０である化合物である。
好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、式（IA）：
［式中、Ａｒ2、Ｒ2及びｍは、本明細書に前記と同義である］を有する化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
別の群の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（IB）：
［式中、Ａｒ2、Ｒ2及びｍは、本明細書に前記と同義である］を有する化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
また好ましいのは、式（IC）：
［式中、Ａｒ2、Ｒ2及びｍは、請求項１と同義である］を有する本発明の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
更に別の群の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ID）：
［式中、Ａｒ2、Ｒ2及びｍは、請求項１と同義である］を有する化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、下記：
３−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−安息香酸；
３−（３′−カルバモイル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
３−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
３−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
３−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
３−（４−フラン−２−イル−フェノキシメチル）−安息香酸；
３−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４−イソキノリン−５−イル−フェノキシメチル）−安息香酸；
３−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（３′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４−ナフタレン−１−イル−フェノキシメチル）−安息香酸；
３−（２′−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（３′−ピラゾール−１−イル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシメチル）−安息香酸；
３−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシメチル）−安息香酸；
３−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２′−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（［１，１′；３′，１″］テルフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（３′−カルバモイル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−イソキノリン−５−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（３′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−ナフタレン−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２′−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
［３−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸；
［３−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸；
［３−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸；
｛３−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸；
［３−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸；
よりなる群から選択される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
１個以上の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマーの形で、又はラセミ体として存在することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことのできる誘導体を提供することができる。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、そしてこの製造法は、
ａ）式（II）：
［式中、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びｎは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、塩基の存在下で、式（III）：
［式中、Ａｒ、Ｒ3、ｐ及びｓは、本明細書に前記と同義であり、ＬＧは、クロロ、ブロモ又はヨードのような脱離基を表し、そしてＲ1は、保護基を表す］で示される化合物と反応させること、続いて保護基を開裂することにより、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ4は、ヒドロキシを意味し、そしてＡｒ、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合により、この化合物をアミノ酸のエステルと、ＥＤＣ及びＤＭＡＰの存在下で反応させること、続いてエステル基を開裂することにより、Ｒ4が、アミノ酸の窒素原子により結合しているアミノ酸である、式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
ｂ）式（IV）：
［式中、Ａｒ2は、本明細書に前記と同義であり、そしてＹは、Ｂ（ＯＨ）2を表す］で示される化合物を、触媒量のパラジウム（０）錯体の存在下で、式（Ｖ）：
［式中、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｐ及びｓは、本明細書に前記と同義であり、Ｘは、ブロモ、ヨード又はトリフラートのような脱離基を表し、そしてＲ1は、保護基を表す］で示される化合物と反応させること、続いて保護基を開裂することにより、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ4は、ヒドロキシを意味し、そしてＡｒ、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合により、この化合物をアミノ酸のエステルと、ＥＤＣ及びＤＭＡＰの存在下で反応させること、続いてエステル基を開裂することにより、Ｒ4が、アミノ酸の窒素原子により結合しているアミノ酸である、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、グリコーゲン合成酵素の活性化が介在する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は、２型糖尿病又は耐糖能異常を治療するために使用することができる。
よって本発明はまた、上記と同義の化合物と薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む薬剤組成物に関する。
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
製剤の製造は、前述の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療有用物質と組合せて、適切な非毒性で不活性な治療適合性の固体又は液体の担体物質、及び必要ならば通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、当業者が精通しているやり方で達成することができる。
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオール類である（しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体は必要とされないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオール類である。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド類、半合成及び合成グリセリド類、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン類、液体脂肪アルコール類、ステロール類、ポリエチレングリコール類及びセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤が製剤補助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い限界内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられよう。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１〜数回の用量単位で、例えば、１〜４回の用量単位にして投与することができる。
本製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明する。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
一般法
式（Ｉ）の化合物は、後述される方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述されるか若しくは実施例にある方法と類似の方法によるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
本発明において使用される化合物は、任意の従来法により調製することができる。これらの化合物を合成するのに適したプロセスは、実施例に提供される。一般には、式（Ｉ）の化合物は、後述の合成経路の１つにより調製することができる：求核置換又は鈴木カップリング。これらの反応用の出発物質の供給源は、後で記述される。
求核置換
スキーム１に示されるように、本発明の化合物は、式（４）のヒドロキシビアリールによる、式（５）の化合物からの脱離基ＬＧの求核置換により、式（６）［ここで、Ｒ1は、カルボン酸の保護に通常使用される保護基を表す］の化合物が生成することによって調製することができる。次に保護基を開裂することにより、式（１）の本発明の化合物が得られる。
多くの保護基Ｒ1が、有機合成の分野における当業者には知られている。例えば、幾つかの適切な保護基が「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」［T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を調製するのに使用される反応条件と適合性のものである。このような保護基の例は、低級アルキル直鎖若しくは分岐のエステル類（例えば、メチル（Ｒ1＝ＣＨ3）、エチル（Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ3）、又はtert−ブチル（Ｒ1＝Ｃ（ＣＨ3）3）エステル類）、又はベンジルエステル（Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）である。
化合物（５）における脱離基ＬＧの求核置換は、任意の従来法により達成することができる。例えば、ＬＧが、脱離基：塩素、臭素、又はヨウ素を表す場合には、この反応は、好都合には化合物（５）を化合物（４）で、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような塩基の存在下で不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、又はアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）の存在下で不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒又はアセトン若しくはメチルエチルケトンのようなケトン）中で、大体室温と約１００℃の間の温度で処理することにより行うことができる。
カルボン酸保護基の脱保護による、化合物（１）への化合物（６）［ここで、Ｒ1は、カルボン酸の保護に通常使用される保護基を表す］の変換は、有機合成の分野において周知の反応条件を用いて行われるが、その多くは「有機合成における保護基」［T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に略述されている。例えば、Ｒ1がメチル又はエチルである場合には、この反応は、好都合にはこの化合物を１当量のアルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウムなど、好ましくは水酸化リチウム）で、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、及び水の混合物など）中で処理することにより達成することができる。この反応は、約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で行うことができる。別の例として、Ｒ1が酸性条件下で開裂することができる基（tert−ブチル基など）である場合には、このエステルは、無機強酸（例えば、塩化水素又は臭化水素のようなハロゲン化水素酸）、又は有機強酸（例えば、トリフルオロ酢酸などのようなハロゲン化アルカンカルボン酸）で処理してもよい。この反応は、好都合には不活性有機溶媒（ジクロロメタンなど）の存在下で、約０℃と大体室温の間の温度で（好ましくは大体室温で）行われる。（特に限定されないが）最後の例として、Ｒ1が接触水素化により開裂することができる基である場合には、そして分子の残りの部分はこのような条件に対して安定であるような更なる条件では、この反応は、パラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下で、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下で大体室温でかつ大気圧下での水素化により行うことができる。
鈴木カップリング
スキーム２に示されるように、本発明の化合物は、式（７）［ここで、Ｘは、鈴木反応又はスティル（Stille）反応のような貴金属触媒カップリング反応において脱離基として作用することができる基を表す］の化合物による、式（５）の化合物からの脱離基ＬＧの求核置換から出発して、式（９）［ここで、Ｒ1は、カルボン酸の保護に通常使用される保護基を表す］の化合物が生成する、反応順序により調製することができる。次に式（９）の化合物は、式（１０）の有機金属試薬（例えば、ボロン酸又は有機スズ試薬）と反応させることにより、式（１１）のビアリール化合物を得ることができる。次にこの保護基を開裂することにより、式（１）の本発明の化合物が得られる。
多くの保護基Ｒ1が、有機合成の分野における当業者には知られている。例えば、幾つかの適切な保護基が「有機合成における保護基」［T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を調製するのに使用される反応条件と適合性のものである。このような保護基の例は、低級アルキル直鎖若しくは分岐のエステル類（例えば、メチル（Ｒ1＝ＣＨ3）、エチル（Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ3）、又はtert−ブチル（Ｒ1＝Ｃ（ＣＨ3）3）エステル類）、又はベンジルエステル（Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）である。
化合物（５）における脱離基ＬＧの求核置換は、任意の従来法により達成することができる。例えば、ＬＧが、脱離基：塩素、臭素、又はヨウ素を表す場合には、この反応は、好都合には化合物（５）を化合物（７）で、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような塩基の存在下で不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、又はアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）の存在下で不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒又はアセトン若しくはメチルエチルケトンのようなケトン）中で、大体室温と約１００℃の間の温度で処理することにより行うことができる。
式（９）［ここで、Ｘは、ヨウ素、臭素、又はトリフラートのような脱離基を表す］の化合物と、式（１０）［ここで、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］の化合物との、式（１１）の化合物が得られる反応は、平均的な当業者ならば周知である、鈴木又はスティルのカップリング条件を用いることにより達成することができる。例えば、この反応は、好都合には式（９）［ここで、Ｘは、ヨウ素を表す］の化合物を式（１０）［ここで、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）2を表す］の化合物と、便利な不活性溶媒［極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はエーテル（例えば、ジオキサン）又は水など］中で、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はその場で還元されてパラジウム（０）を与えることができる化合物（例えば、パラジウム（II）酢酸塩又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物）の存在下で、場合により更に触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィンの存在下で、あるいはパラジウム（０）とホスフィン配位子との前もって生成した錯体［ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウムなど］の存在下で、更にまた無機塩基［例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩又はリン酸塩（例えば、リン酸カリウム又は炭酸ナトリウム）］の存在下で、大体室温と約１００℃の間の温度で、そして好ましくは大体室温と約５０℃の間で反応させることにより行うことができる。また、この反応において塩基として水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用することができるが、平均的な当業者には明らかなとおり、これは、分子内の加水分解に不安定な残基（例えば、カルボン酸エステル）の加水分解のような、他の副反応を引き起こすこともあり、そしてこの作用は、実験者には望まれるかもしれないし、望まれないかもしれない。その結果、塩基の選択は、加水分解反応を回避することが望まれるかどうかに依存する。回避が望まれるならば、アルカリ金属水酸化物は、塩基として選択すべきでなく、上に略述された他の塩基の１つを選択すべきである。
カルボン酸保護基の脱保護による、化合物（１）への化合物（１１）［ここで、Ｒ1は、カルボン酸の保護に通常使用される保護基を表す］の変換は、有機合成の分野において周知の反応条件を用いて行われるが、その多くは「有機合成における保護基」［T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に略述されている。例えば、Ｒ1がメチル又はエチルである場合には、この反応は、好都合にはこの化合物を１当量のアルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウムなど、好ましくは水酸化リチウム）で、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、及び水の混合物など）中で処理することにより達成することができる。この反応は、約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で行うことができる。別の例として、Ｒ1が酸性条件下で開裂することができる基（tert−ブチル基など）である場合には、このエステルは、無機強酸（例えば、塩化水素又は臭化水素のようなハロゲン化水素酸）、又は有機強酸（例えば、トリフルオロ酢酸などのようなハロゲン化アルカンカルボン酸）で処理してもよい。この反応は、好都合には不活性有機溶媒（ジクロロメタンなど）の存在下で、約０℃と大体室温の間の温度で（好ましくは大体室温で）行われる。（特に限定されないが）最後の例として、Ｒ1が接触水素化により開裂することができる基である場合には、そして分子の残りの部分はこのような条件に対して安定であるような更なる条件では、この反応は、パラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下で、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下で大体室温でかつ大気圧下での水素化により行うことができる。
反応条件及び使用される基質に応じて、時には、式（９）［ここで、Ｘは、ヨウ素、臭素、又はトリフラートのような脱離基を表す］の化合物と、式（１０）［ここで、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）2を表す］のボロン酸との鈴木反応から、別個の加水分解工程なしに、式（１）のカルボン酸を直接調製することができる。例えば、式（９）［ここで、Ｘは、ヨウ化物を表す］の化合物は、式（１０）［ここで、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）2を表す］のボロン酸で、パラジウム（０）とトリアルキルホスフィンとの錯体［ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムなど］の存在下で、炭酸カリウムの存在下で、水とジオキサンとの混合物のような水性溶媒中で、約１７０℃のような高温で処理することができる。この反応は、密閉チューブ内で行われ、そして加熱は好都合にはマイクロ波照射を用いて行われる。あるいは、文献で知られている反応条件を利用することができる。このような条件の例は、W. Jiangら、J. Med. Chem. 2003, 46, 441-444の論文の補足資料に、またS.C. Tuckerら、Tetrahedron 2001, 57, 2545-2554にも見られる。
出発物質：式（４）の化合物
式（４）の多くの化合物が既知化合物であり、文献の手順により合成することができる。幾つかの例が表に含まれる。




更に、下記のものを含む式（４）の幾つかの化合物が市販されている：
文献において知られていない式（４）の化合物は、それ自体既知の反応を利用して調製することができる。例えば、これらは、好都合にはスキーム３により調製することができる。
式（４）の化合物を与える式（１５）の化合物の反応は、有機合成の分野において周知の幾つかの異なる方法により行うことができる。これらの方法の幾つかは、「有機合成における保護基」（T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991）に略述されている。式（４）の化合物の合成に至るこのアプローチが、式（４）の化合物中の任意の置換基が、式（１５）の化合物を式（４）の化合物に変換するために利用される条件に対して安定である場合に、そして特に式（４）の化合物が低級アルコキシ置換基を持たない場合に、最も適していることは当業者には明らかとなろう。
例えば、式（１５）の化合物は、ヨウ化トリメチルシリルで、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）のような不活性溶媒中で、およそ室温と溶媒の沸点との間の温度で、好都合には約６０℃で処理することができる。ヨウ化トリメチルシリルは、試薬として添加することができるか、又は塩化トリメチルシリルと無機ヨウ化物（ヨウ化カリウムなど）からその場で調製することができる。
別の例として、式（１５）の化合物は、三臭化ホウ素で、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）のような不活性溶媒中で、低温（−７８℃など）で処理することにより、式（４）の化合物を得ることができる。このプロセスを用いる式（４）の化合物への式（１５）の化合物の変換の例は、L.I. Kruseら、J. Med. Chem. 1987, 30, 486-494に、D.J. Cramら、J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3645-3657に、A. Kendeら、J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2210-2218に、及びA.G. Myersら、J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6072-6094に見られる。
更に別の例として、式（１５）の化合物は、低級アルキルチオラート（例えば、ナトリウム エタンチオラート）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約１００℃と約１５３℃の間の温度で処理することにより、式（４）の化合物を得ることができる。この反応に適した条件は、G.I. Feutrillら、Tetrahedron Lett. 1970, 11, 1327に、及びまたJ.A. Dodgeら、J. Org. Chem. 1995, 60, 739-741に見られる。
また別の例として、式（１５）の化合物は、ピリジン塩酸塩で、高温（例えば、約１６０℃と約２２０℃の間）で処理することにより、式（４）の化合物を得ることができる。このプロセスを用いる式（４）の化合物への式（１５）の化合物の変換の例は、L.J. Baldwinら、J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1667-1669に、S. Gauthierら、Tetrahedron 2000, 56, 703-709に、J. Gilbertら、J. Med. Chem. 1983, 26, 693-699に、M. Konnoら、Synlett 1997, 1472-1474に、及びP.C. Astlesら、J. Med. Chem. 1998, 41, 2732-2744に見られる。
式（１５）の幾つかの化合物は、市販されており、そしてこれらの幾つかは、以下の表に示される。式（１５）の他の化合物は、文献において既知であるか、又は当該分野において周知の方法により製造することができる。具体的には、式（１５）の化合物は、式（７）のフェノール性化合物の代わりにアニソールを使用することを除いて、式（４）の化合物の合成のために後述される反応と同様のスティル又は鈴木の反応を用いて製造することができる（スキーム４を参照のこと）。
式（４）の化合物の合成への代替アプローチは、スキーム４に示される。
式（７）［ここで、Ｘは、ヨウ素、臭素、塩素、又はトリフラートのような脱離基を表す］の化合物と式（１０）［ここで、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］の化合物との、式（４）の化合物が得られる反応は、平均的な当業者ならば周知である、鈴木又はスティルのカップリング条件を用いて達成することができる。例えば、この反応は、好都合には式（７）［ここで、Ｘは、ヨウ素を表す］の化合物を式（１０）［ここで、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）2を表す］の化合物と、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はエーテル（例えば、ジオキサン）又は水のような好都合な不活性溶媒中で、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はその場で還元されてパラジウム（０）を与えることができる化合物（例えば、パラジウム（II）酢酸塩又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物）の存在下で、場合により更に触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィンの存在下で、更にまた無機塩基［例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩又はリン酸塩（例えば、リン酸カリウム又は炭酸ナトリウム）］の存在下で、大体室温と約１００℃の間の温度で、そして好ましくは大体室温と約５０℃の間で反応させることにより行うことができる。更に別の例として、この反応は、H. Sakuraiら、J. Org. Chem. 2002, 67, 2721の条件により実行することができるか、又はこの反応は、J.D. RevellとA. Ganesan, Org. Lett. 2002, 4, 3071の条件を用いて固相で実行することができる。
Ａｒ2が、ピラゾール−１−イルである場合には、式（４）の化合物は、スキーム５により調製することができるが、ここで、Ｚは、ヒドロキシ基に変換することができる基である。適切なＺ基の例は、当業者には明白になろうが、メトキシ、ニトロ、及びメタンスルホニルオキシを含む。
式（１７）の化合物は、式（１８）のジケトンで、アルコール（例えば、エタノール）のような不活性溶媒中で還流温度で処理することにより、式（１９）のピラゾールが得られ、そして次にＺ基をヒドロキシ基に変換することにより、式（４）の化合物が得られる。Ｚがメトキシである場合には、この反応は、好都合には、スキーム３に関連して上述のものと類似の反応を利用して行われる。Ｚがニトロである場合には、この変換は、２工程で行われる：アニリンへの水素化と、これに続くジアゾ化反応により、フェノールが得られる。この変換に適した条件は、A. Michaelisら、Chem. Ber. 1900, 33, 2595-2607に見られる。Ｒがメタンスルホニルオキシである場合には、ヒドロキシ基へのＺ基の変換は、式（１９）の化合物が、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）のような水性塩基で、場合により更に反応混合物が溶液であることを保証するための共溶媒の存在下で処理される、加水分解反応により達成される。適切な共溶媒の例は、エタノール及びジオキサンである。この反応は、好都合には約５０℃とおよそ溶媒又は溶媒の混合物の還流温度との間で行われる。この反応に適した条件は、H. Ohyamaら、US 4752326に見られる。
出発物質：式（５）の化合物
式（５）［ここで、Ｒ1は、カルボン酸の保護に通常使用される保護基を表す］の多くの化合物は、既知化合物であり、文献の手順により合成することができる。幾つかの例が表に含まれる。

更に、下記のものを含む式（５）の幾つかの化合物が市販されている：
文献上も知られず市販もされていない式（５）の化合物は、好都合には有機合成の分野において周知の反応により調製することができ、そしてこれらの反応は、スキーム６のように一般的に表すことができる。
スキーム６により表される反応の３つの例が後述される。平均的な当業者ならば明らかになるように、式（５）の全ての化合物を調製するために全ての反応を利用できるわけではないが、式（５）の特定の化合物の調製に適した反応が、有機合成の化学者には明白となろう。
例えば、式（５）［ここで、ＬＧは、塩素を表す］の化合物は、式（１２）［ここで、Ｂは、水素を表す］の化合物から、求電子芳香族置換反応により、式（１２）［ここで、Ｂは、水素を表す］の化合物をホルムアミドと塩化水素で、ルイス酸触媒、好ましくは塩化亜鉛の存在下で、適切な不活性溶媒、例えば、ハロゲン化アルカン（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）中で、大体室温と溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは約３５℃で処理することにより調製することができる。明らかにこの反応は、式（１２）の化合物が、所望の結合点で求電子芳香族置換を受けやすい場合、更には、式（５）の化合物が、鉱酸及びルイス酸に対して安定である場合に限定される。これらの基準を満たす式（５）の化合物の例は、平均的な当業者には知られるところとなろう。このような反応の一例は、O. Moldenhauerら、Justus Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 176に見い出すことができる。
式（５）［ここで、ＬＧは、臭素を表す］の化合物は、式（１２）［ここで、Ｂは、ＣＨ3を表す］の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド又は３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ジブロモヒダントインで、ハロゲン化アルカン（例えば、四塩化炭素）又はアセトニトリルのような不活性溶媒中で、場合により更にアゾビス（イソブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルのような触媒の存在下で、適温で、好都合には溶媒の沸点で、そして場合により更に光源の存在下で処理することにより；あるいは式（１２）［ここで、Ｂは、ＣＨ3を表す］の化合物を、臭素で、水と芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）との又はハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム）との混合物のような不活性溶媒中で、白熱灯での照射下で処理することにより調製することができる。
式（５）［ここで、ＬＧは、塩素を表す］の化合物は、式（１２）［ここで、Ｂは、ＣＨ3を表す］の化合物を、Ｎ−クロロスクシンイミド又は塩化スルフリルで、ハロゲン化アルカン（例えば、四塩化炭素）又はアセトニトリルのような不活性溶媒中で、場合により更にアゾビス（イソブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルのような触媒の存在下で、適温で、好都合には溶媒の沸点で、そして場合により更に光源の存在下で処理することにより；あるいは式（１２）［ここで、Ｂは、ＣＨ3を表す］の化合物を、塩素で、水と芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）との又はハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム又は四塩化炭素）との混合物のような不活性溶媒中で、白熱灯での照射下で処理することにより調製することができる。
式（５）［ここで、ＬＧは、臭素を表す］の化合物は、式（１２）［ここで、Ｂは、ＣＨ2ＯＨを表す］の化合物を、三臭化リン又はＮ−ブロモスクシンイミドとトリフェニルホスフィンとの混合物で、ハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレン又は四塩化炭素）のような不活性溶媒中で、約０℃と溶媒の沸点の間の温度で、好都合には約０℃で処理することにより調製することができる。式（５）［ここで、ＬＧは、塩素を表す］の化合物は、式（１２）［ここで、Ｂは、ＣＨ2ＯＨを表す］の化合物を、塩化チオニル又はＮ−クロロスクシンイミドとトリフェニルホスフィンとの混合物で、ハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレン又は四塩化炭素）のような不活性溶媒中で、約０℃と溶媒の沸点の間の温度で、好都合には約０℃で処理することにより調製することができる。式（５）［ここで、ＬＧは、ＯＳＯ2Ｅ（ここで、Ｅは、低級アルキル又はアリールを表す）を表す］の化合物は、式（１２）［ここで、Ｂは、ＣＨ2ＯＨを表す］の化合物を、スルホニルクロリドＥＳＯ2Ｃｌ（例えば、メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド）で、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下で、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）のような不活性溶媒中で、約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは約０℃で処理することにより調製することができる。式（５）［ここで、ＬＧは、ヨウ素を表す］の化合物は、式（５）［ここで、ＬＧは、塩素、臭素、又はＯＳＯ2Ｅ（ここで、Ｅは、低級アルキル又はアリールを表す）を表す］の化合物を、アルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム）で、ケトン（例えば、アセトン又はメチルエチルケトン）のような不活性溶媒中で、約５０℃と約８０℃の間の温度で、好都合には大体溶媒の沸点で処理することにより調製することができる。
出発物質：式（７）の化合物
式（７）［ここで、Ｘは、塩素、ヨウ素、臭素、又はトリフラートのような脱離基を表す］の多くの化合物は、既知化合物であり、文献の手順により合成することができる。幾つかの例が表に含まれる。

更に、下記のものを含む式（７）の多くの化合物が市販されている：
文献上も知られず市販もされていない式（７）の化合物は、好都合にはスキーム７に示されるように、有機合成の分野において周知の反応により調製することができる。
式（７）の化合物は、式（１３）［ここで、Ｇ及びＸは、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される同じ置換基を表し、そしてＹは、メチルを表す］の化合物から、有機合成の分野において周知の反応を用いて調製することができる。これらの方法の幾つかは、「有機合成における保護基」（T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991）に略述されている。例えば、式（７）の化合物は、ヨウ化トリメチルシリルで、式（１３）［ここで、Ｇ及びＸは、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される同じ置換基を表し、そしてＹは、メチルを表す］の化合物を処理することにより生成することができる。この反応は、好都合には、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム）又はアセトニトリルのような不活性溶媒中で、大体室温と溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは約５０℃で行われる。あるいは、式（７）の化合物は、式（１３）［ここで、Ｇ及びＸは、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される同じ置換基を表し、そしてＹは、メチルを表す］の化合物を、臭化水素と一緒に、酢酸又は水中で、還流させながら加熱することにより生成することができる。第３の代替法としては、式（７）の化合物は、式（１３）［ここで、Ｇ及びＸは、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される同じ置換基を表し、そしてＹは、メチルを表す］の化合物を、三臭化ホウ素で、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム又は塩化メチレン）のような不活性溶媒中で、約０℃と約４０℃の間の温度で、好都合には大体室温で処理することにより生成することができる。
式（７）［ここで、Ｘは、塩素を表し、そしてＸの結合位置は、ヒドロキシ基に対してパラ位である］の化合物は、式（１３）［ここで、Ｇは、水素を表し、そしてＹは、水素を表す］の化合物を、塩化スルフリルで、エーテル又はハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）のような不活性溶媒中で、約０℃と約３５℃の間の温度で、好ましくは大体室温で処理することにより調製することができる。式（７）［ここで、Ｘは、臭素を表し、そしてＸの結合位置は、ヒドロキシ基に対してパラ位である］の化合物は、式（１３）［ここで、Ｇは、水素を表し、そしてＹは、水素を表す］の化合物を、臭素で、水、又は四塩化炭素、又は酢酸のような不活性溶媒中で、約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で処理することにより調製することができる。あるいは、同化合物（７）［ここで、Ｘは、臭素を表し、そしてＸの結合位置は、ヒドロキシ基に対してパラ位である］は、式（１３）［ここで、Ｇは、水素を表し、そしてＹは、水素を表す］の化合物を、三臭化物塩（例えば、三臭化テトラブチルアンモニウム又は三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム）で、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン又はクロロホルム）のような不活性溶媒中で、約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で処理することにより調製することができる。式（７）［ここで、Ｘは、ヨウ素を表し、そしてＸの結合位置は、ヒドロキシ基に対してパラ位である］の化合物は、式（１３）［ここで、Ｇは、水素を表し、そしてＹは、水素を表す］の化合物を、ヨウ素、又は一塩化ヨウ素で、水のような不活性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）又はアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）のような無機塩基の存在下で、約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で処理することにより調製することができる。式（７）［ここで、Ｘは、ヨウ素を表し、そしてＸの結合位置は、ヒドロキシ基に対してパラ位である］の同化合物は、式（１３）［ここで、Ｇは、水素を表し、そしてＹは、水素を表す］の化合物を、ヨウ化ナトリウム及び次亜塩素酸ナトリウムで、水とアルコール（例えば、メタノール）との混合物のような不活性溶媒中で、０℃に近い温度で処理することにより調製することができる。この最後の反応及び幾つかの代替法は、K.J. EdgarとS.N. Falling, J. Org. Chem. 1990, 55, 5287-5291に記述されている。
式（７）［ここで、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素を表す］の化合物は、式（１３）［ここで、Ｇは、ＮＨ2を表し、そしてＹは、水素を表す］の化合物を、有機合成の分野において周知のザントマイヤー（Sandmeyer）反応を用いて処理することにより調製することができる。この反応の詳細は、H.H. Hodgson, Chem. Rev. 1947, 40, 251-277に、またD.C. Nonhebel, 銅触媒単一電子酸化及び還元（Copper-catalyzed Single-electron Oxidations and Reductions）, 特殊出版（Special Publication）, Chemical Society (London) 1970, 24, 409-437 ISSN: 0577-618Xにも見い出すことができる。例えば、式（１３）［ここで、Ｇは、ＮＨ2を表し、そしてＹは、水素を表す］の化合物は、式（１３）［ここで、Ｇは、Ｎ2 +を表し、そしてＹは、水素を表す］のジアゾニウム中間体に、亜硝酸ナトリウムでの、鉱酸（例えば、塩酸又は硫酸）の存在下での、水中での、約−１０℃と約１０℃の間の温度での、好ましくは約０℃での処理により変換することができる。単離することなく、このジアゾニウム中間体は次に、塩化銅（Ｉ）での処理により式（７）［ここで、Ｘは、塩素を表す］の化合物に、臭化銅（Ｉ）での処理により式（７）［ここで、Ｘは、臭素を表す］の化合物に、又はヨウ化カリウムでの処理により式（７）［ここで、Ｘは、ヨウ素を表す］の化合物に変換することができる。
出発物質：式（１０）の化合物
式（１０）［ここで、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］の多くの化合物は、既知化合物であり、文献の手順により合成することができる。幾つかの例が表に含まれる。


更に、下記のものを含む式（１０）［ここで、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］の多くの化合物が市販されている：




文献上も知られず市販もされていない式（１０）［ここで、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］の化合物は、有機合成の当業者には周知の手順により合成することができる。例えば、このタイプの化合物は、好都合にはスキーム８により、式（１４）［ここで、Ｘは、臭素又はヨウ素を表す］の化合物から、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）又はマグネシウム（グリニャール試薬が生成する）での、エーテル（テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなど）のような適切な不活性溶媒中での、この反応に適した温度（例えば、アルキルリチウムとの反応にはおよそ−７８℃、又はマグネシウムとの反応にはおよそ室温）での処理と、これに続く、ホウ酸トリアルキル又は塩化トリアルキルスズでの処理により、式（１０）［ここで、Ｙは、それぞれ、Ｂ（ＯＨ）2又はトリアルキルスズを表す］の化合物が生成することによって、合成することができる。
更に、この反応は、貴金属触媒作用下で行うことができる。この経路では、式（１４）の化合物は、好都合にはヘキサ−アルキル−ジスタンナン（ヘキサメチル−ジスタンナン又はヘキサ−ｎ−ブチル−ジ−スタンナンなど）又は４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン若しくは４，４，５，５，４′，４′，５′，５′−オクタメチル−［２，２′］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］と、貴金属触媒（好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は塩化パラジウム（II）又は酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム触媒）の存在下で、そして場合により更に触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィンの存在下で反応させる。ヘキサ−アルキル−ジスタンナンとの反応の場合には、この反応は、場合により、有機塩基、例えば、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行われ、一方ジオキサボロランとの反応の場合には、この反応は、無機塩基（例えば、フッ化セシウム、又は酢酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム）の存在下で行われる。この反応は、好都合には、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリル）又は芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような適切な不活性溶媒中で、大体室温と約１００℃の間の温度で、そして好ましくは大体室温と約５０℃の間で行われる。更なる例として、以下の刊行物において利用される特定の反応条件にしたがうことができる：O. Baudoinら、J. Org. Chem. Soc. 2000, 65, 9268-9271；T. Ishiyamaら、Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447-3450；M.D. Hylarides, J. Organomet. Chem. 1989, 367, 259-265；M.W. Readら、Org. Lett. 2000, 2, 3201-3204；T. Ishiyamaら、Tetrahedron 1997, 57, 9813-9816；A. Fuersterら、Org. Lett. 2002, 4, 541-544。
アシル化アミノ酸
スキーム９に示されるように、式（１）［ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ基を表す］の本発明の化合物は、式（１）［ここで、Ｒ4は、アミノ酸の窒素原子により結合しているアミノ酸を表す］の化合物に変換することができる。この反応は、有機合成の分野で周知の、そして特にペプチド合成の分野で周知の種々の手順を用いて行うことができる。この反応は、典型的には２工程で行われる。第１に、式（１）［ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ基を表す］の化合物を適切に保護されたアミノ酸と反応させることにより、式（１）［ここで、Ｒ4は、保護アミノ酸を表す］の中間体を得て、続いて保護基を除去することにより、式（１）［ここで、Ｒ4は、アミノ酸の窒素原子により結合しているアミノ酸を表す］の化合物が得られる。アミノ酸に適切な保護基の多くの例が、有機合成の当業者には知られている。例えば、幾つかの適切な保護基は、「有機合成における保護基」［T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を調製するのに使用される反応条件と適合性であるものである。このような保護基の例は、低級アルキル直鎖若しくは分岐のエステル類（例えば、メチル、エチル、又はtert−ブチルエステル）、又はベンジルエステルである。
例えば、第１の反応は、式（１）［ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ基を表す］の化合物を、保護アミノ酸で、カップリング剤（その多くの例が、ペプチド化学においてそれ自体周知である）の存在下で、そして場合によりこの反応の速度を上昇させる物質（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなど）の存在下で処理することにより；あるいは保護アミノ酸と、式（１）［ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ基を表す］化合物の反応性誘導体［対応する酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）、酸無水物、混合無水物、活性化エステルなど］との反応により行うことができる。この反応は、好都合には、保護アミノ酸を式（１）［ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ基を表す］の化合物で、ジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンのような不活性溶媒中で、約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で処理することにより行われる。
式（１）［ここで、Ｒ4は、アミノ酸の窒素原子により結合している保護アミノ酸を表す］の化合物からの保護基の除去は、反応条件の幾つかの選択の１つを利用して達成することができるが、この選択は、保護基の性質、及び式（１）の化合物中に存在する他の官能基に依存するであろう。多くの適切な反応条件は、「有機合成における保護基」［T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に略述されている。例えば、保護基がメチル又はエチルである場合には、この反応は、好都合にはこの化合物を１当量のアルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウムなど、好ましくは水酸化リチウム）で、テトラヒドロフラン、メタノール、及び水の混合物のような適切な溶媒中で処理することにより達成することができる。この反応は、約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で行うことができる。別の例として、保護基が、tert−ブチル基のような酸性条件下で開裂することができる基である場合に、このエステルは、無機強酸、例えばハロゲン化水素酸（塩化水素又は臭化水素など）、又は有機強酸、例えば、ハロゲン化アルカンカルボン酸（トリフルオロ酢酸など）で処理することができる。この反応は、好都合には不活性有機溶媒（ジクロロメタンなど）の存在下で、そして約０℃と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で行われる。（特に限定されないが）最後の例として、保護基が接触水素化により開裂することができる基である場合には、そして分子の残りの部分はこのような条件に対して安定であるような更なる条件では、この反応は、パラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下で、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下で、大体室温でかつ大気圧下での水素化により行うことができる。
以下の実施例は、本発明の化合物及び製剤を合成するための好ましい方法を例証する。
例示化合物の純度は、分析ＨＰＬＣにより決定した。化合物の純度が２１４nmでのＵＶ吸収により判定して８５パーセントを超えなかった場合は、この化合物は分取ＨＰＬＣにより精製した。分析及び分取ＨＰＬＣの条件は後述される。
分析ＨＰＬＣ
分析ＨＰＬＣは、ウォーターズ（Waters）６００ＬＣポンプ及びスペルコ・ディスカバリー（Supelco Discovery）Ｃ１８カラム（５μm、５０mm×４．６mm）で行った。移動相Ａ（水中０．１％ギ酸）及びＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）を、５％ Ｂから５分後に９８％ Ｂまで上昇する勾配で使用し、２mL/分の流量で４分間保持した。フォトダイオード・アレイ（ＰＤＡ）検出は、ウォーターズ９９６フォトダイオード・アレイ検出器（範囲：２１０〜４００nmＵＶ）により、そしてＥＬＳ検出は、ポリマー・ラボラトリーズ（Polymer Laboratories）ＰＬ−ＥＬＳ１０００（窒素流量：１．３L/分、ネブライザー温度：８０℃、蒸発温度：１１０℃）で行った。質量分析機は、電子スプレーイオン化モードで作動するマイクロマス（Micromass）ＺＱとした。
分取ＨＰＬＣ
精製を必要とする試料は、ウォーターズ６００ＬＣポンプ、ウォーターズ・エクステラ（Xterra）Ｃ１８カラム（５μm、１９mm×５０mm）及びマイクロマスＺＱ質量分析機を利用する、陽性イオン電子スプレーイオン化モードで作動する、ウォーターズの質量指向精製システムで精製した。移動相Ａ（水中０．１％ギ酸）及びＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）を勾配（７分間で５％ Ｂから３０％ Ｂ）で使用して、２０mL/分の流量で１分間保持した。
中間体１： ３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
新たに粉砕した炭酸カリウム（８．３ｇ、６０mmol）を、アセトン（６００ml）中のメチル３−ブロモメチル−ベンゾアート（１２．８３ｇ、５６mmol； Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UKから入手可能）及び４−ヨードフェノール（１３．２ｇ、６０mmol；Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）の溶液に加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、次にそれを濾過し、水を加えた。得られた白色の固体を濾別し、真空オーブン中で一晩乾燥して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（１８．６３ｇ、９０％）を、白色の固体として得た。
中間体２： ２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
工程１： ２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、Ｎ．Ｋｉｎｄｏｎら（US 6,162,808）に従って調製した： 四塩化炭素（２５０ml）中の２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（Maybridge plc, Tintagel, UKから入手可能; ９．８ｇ、５７．２mmol）、過酸化ベンゾイル（４０mg、０．１６５mmol）及びＮＢＳ（１０．６ｇ、６０．０mmol）との混合物を、週末にかけて加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発した。粗物質を酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．４ｇ、３１％）を、橙色の油状物として得た。 1HNMR (CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (APCI+): 252 (100), 250 (90).
工程２： ２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
粉砕した炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６mmol）を、アセトン（４４０ml）中の２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２．８３ｇ、５６mmol；上記工程１から）及び４−ヨードフェノール（５．５ｇ、２５mmol；Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）の溶液に加えた。反応混合物を１５時間加熱還流し、次にそれを濾過し、それが濁るまで、濾液に水を加えた。濾液を氷の上に放置し、次に得られた白色の固体を濾別し、アセトン／ヘキサン類（２：１）で洗浄し、乾燥して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．６ｇ、６５％）を、白色の固体として得た。 1HNMR (CDCl3): δ 1.4 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.46 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.4 (s, 2 H), 6.1 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.6 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.2 (s, 1 H).
中間体３： ６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
工程１： ６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
微粉砕したＮ−ブロモ−スクシンイミド（２９．４ｇ、１６５．２mmol）を、四塩化炭素（５００ml）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２４．７ｇ、１５０．０mmol；Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）の溶液にいくつかの部分に分けて加え、次に過酸化ベンゾイル（１００mg、０．４mmol）を加えた。混合物を８４℃で窒素下、約４０時間加熱した。Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１４．８ｇ、８３．２mmol）の更なる部分を加え、次に過酸化ベンゾイル（１００mg、０．４mmol）を加え、加熱を一晩続けた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、蒸発し、１：１ ジクロロメタン／ヘキサン及びジクロロメタンで溶離するバイオタージ・システム（Biotage system）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．８ｇ、３２％）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）：２４４／２４６。ＨＰＬＣから、純度は８５〜９０％と推定し、該物質を次の工程に、更に精製しないで使用した。
工程２： ６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．７２ｇ、４８mmol；上記工程１から）を、アセトン（２５０ml）に溶解し、４−ヨードフェノール（１１．６１ｇ、５２．８mmol； Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）を加え、続いて炭酸カリウム（７．５５ｇ、５４．６mmol）を加えた。混合物を６５℃で一晩加熱し、次にそれを冷却し、濾過した。固体を少量のアセトンで洗浄し、濾液を蒸発により約１００mlまで濃縮した。溶液を温め、次に水（約７０ml）で希釈した。得られた褐色の溶液は濁っており、油状固体を沈殿し始めた。混合物をへらで引っ掻き、室温まで冷却した。オフホワイトの沈殿物を濾別し、アセトン／水（１：１）のいくつかの部分で洗浄し、次に減圧下、五酸化リンで乾燥して、６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３．７２ｇ、７５％）を、オフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３８４。 1HNMR (CDCl3): δ 1.47 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.52 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.33 (s, 2 H), 6.78 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.58 (d, 2 HJ = 9 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 7.8 Hz).
中間体４： ［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
工程１： （３−ブロモメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル
四塩化炭素（２５０ml）中のＮ−ブロモ−スクシンイミド（１０．６８ｇ、６０．０mmol）、ｍ−トリル−酢酸エチルエステル（１０．０ｇ、５６．１mmol； Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）及び過酸化ベンゾイル（４０mg、０．１７mmol）との混合物を、窒素下、３６時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、蒸発し、０〜１００％のヘキサン中のジクロロメタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３−ブロモメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（４．７９ｇ、３３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５７。 1HNMR (DMSO-d6): δ 7.2-7.35 (m, 4H), 4.50 (s, 2 H), 4.18 (q, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
工程２： ［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
（３−ブロモメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（４．３７ｇ、１７．０mmol；上記工程１から）を、アセトン（１００ml）に溶解し、４−ヨードフェノール（４．１１ｇ、１８．７mmol；Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）を加え、続いて炭酸カリウム（２．６６ｇ、１９．３mmol）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、次にそれを、２mmolスケール以外は同じ条件を使用した以前の実施からの物質と合わせた。合わせた物質を冷却し、濾過した。固体をアセトンで洗浄し、濾液を蒸発して、油状物（８ｇ）を得た。溶液を、０〜５０％のヘキサン中のジクロロメタンで溶離する、Ｓ９０カートリジを用いるBiotage systemを使用するクロマトグラフィーにより精製して、［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（４．３ｇ、５７％）を得た。 1HNMR (CDCl3): δ 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.65 (s, 2 H), 4.16 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.04 (s, 2 H), 6.76 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.26-7.37 (m, 4 H + 溶媒), 7.57 (d, 2 H, J = 9 Hz).
中間体５： ６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１： ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
濃硫酸（５ml）を、メタノール（約２５０ml）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能；７．００ｇ、５１mmol）の懸濁液に撹拌しながら注意深く加えた。混合物を一晩加熱還流し（塩化カルシウム乾燥管を用いて）、次に溶液を大部分乾固するまで濃縮した。少しの水を加え、次に重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８にした。溶液を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．５３ｇ、４６％）を、淡黄色の油状物として得た。質量スペクトルｍ／ｚ １５２。
工程２： ６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９ｇ、２７．３mmol）を、四塩化炭素（１００ml）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．９０ｇ、２５．８mmol）の撹拌した溶液に少しずつ加えた。過酸化ジベンゾイル（２０mg）を加え、混合物を油浴中で８５℃にて２日間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタンで溶離）が、２つの新しい斑点に加え未反応出発物質があることを示したので、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１．ｇ，６．１mmol）及び過酸化ジベンゾイル（２０mg）の更なる量を加え、反応混合物を２４時間加熱還流し、次に濾過して、スクシンイミドを除去した。濾液を蒸発して、油状物を得、それを０〜１００％ジクロロメタン／ヘキサン類で溶離するシリカゲル（Biotage 90）のクロマトグラフィーに付して、６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２７ｇ、３８％）を、結晶質固体として得た。質量スペクトルｍ／ｚ ２３０／２３２。
工程３： ６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２７ｇ、９．９mmol；上記工程２から）を、アセトン（５０ml）に溶解し、４−ヨードフェノール（２．３７ｇ、１０．８mmol； Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）を加え、続いて微粉砕した炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．２mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、次にそれを冷却し、濾過した。固体をアセトンで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。酢酸エチル（１００ml）を加え、溶液を２M ＮａＯＨ、水およびブラインで２回洗浄した。溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して、粗生成物を得た。これを温めながらアセトン（約２５ml）に溶解し、水（約２０ml）を加えた。油状物が溶液から出てきて、それを結晶化した。混合物を加熱して、固体を再溶解し、溶液を生成物の１個の結晶で種結晶化させて、生成物の結晶を得た。再結晶化を繰り返して、６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２４ｇ、６２％）を、白色の結晶質固体として得た。質量スペクトルｍ／ｚ ３７０。
３−ビアリールオキシメチル−安息香酸の調製のための一般手順
ストック溶液を、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より；９６２mg、２．６mmol）、炭酸カリウム（１０７９mg、７．８mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；９１mg、０．１４mmol）、水（約５．８ml）及びジオキサン（約５８ml）で構成して調製した。溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。この溶液（４．５ml）の一部を、アリール−ボロン酸を含む多くの管それぞれに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間それぞれ加熱した。混合物をシリカカートリッジで並行して濾過し、ジオキサン（１ml）及びジメチルアセトアミド（１ml）で洗浄した。濾液をバイアルに置き、２M水酸化カリウム溶液（０．４ml）を各バイアルに加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に１M ＨＣｌ（０．８ml）を各バイアルに加え、溶媒をGenevac systemを使用して蒸発した。メタノール水溶液（５０％；約２ml）を各バイアルに加え、バイアルを遠心分離し、溶媒を除去した。この方法を繰り返し、次に試料をオーブンで一晩乾燥した。
２−ビアリールオキシメチル−チアゾール−４−カルボン酸の調製のための一般手順
第一ストック溶液を、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より；１．８７ｇ、４．８mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１６８mg、０．２５mmol）及びジオキサン（約１００ml）で構成して調製した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４mmol）及び水（約１０ml）で構成して調製した。溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。第一のストック溶液４ml及び第二のストック溶液０．４mlを、アリール−ボロン酸を含有する多数の管のそれぞれに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間それぞれ加熱した。１M ＨＣｌ（０．１ml）を各バイアルに加え、溶液をシリカゲルカラム（シリカ１ｇ）に通し、ジメチルアセトアミド（２×１ml）で洗浄した。溶液を蒸発乾固し、メタノール水溶液（２×２ml）で粉砕して、生成物を得た。
６−ビアリールオキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製のための一般手順３
第一ストック溶液を、６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（中間体３より；１．８５ｇ、４．８mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１６８mg、０．２５mmol）及びジオキサン（約９６ml）で構成して調製した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４mmol）及び水（約９．６ml）で構成して調製した。溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。第一ストック溶液４ml及び第二ストック溶液０．４mlを、アリール−ボロン酸を含有する多数の管のそれぞれに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間それぞれ加熱し、次に２０ミクロンのポリエチレンフィルターで濾過し、ジメチルアセトアミド（２×１ml）で洗浄した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（上記条件を参照）により精製した。精製した生成物を含有する画分を、Genevac systemを使用して蒸発乾固した。
３−ビアリールオキシメチル−フェニル酢酸の調製のための一般手順４
第一ストック溶液を、［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体４より；１．８９ｇ、４．８mmol）ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１６８mg、０．２５mmol）及びジオキサン（約９６ml）で構成して調製した。この溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４mmol）及び水（約９．６ml）で構成して調製した。第一ストック溶液４ml及び第二ストック溶液０．４mlを、アリール−ボロン酸を含有する多数の管のそれぞれに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間それぞれ加熱した。各反応混合物に、１M ＫＯＨ溶液（０．８ml、０．８mmol）を加え、溶液を６０℃で一晩加熱した。１M ＨＣｌ（０．８ml、０．８mmol）を各溶液に加え、次に反応物をシリカ（１ｇ）で濾過し、ジメチルアセトアミドで洗浄した。溶液をGenevac systemを使用して蒸発乾固し、真空オーブンで５０℃にて更に乾燥した。
３−ビアリールオキシメチル−フェニル酢酸の調製のための一般手順５
第一ストック溶液を、［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体４より；１．８９ｇ、４．８mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１６８mg、０．２５mmol）及びジオキサン（約９６ml）で構成して調製した。この溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４mmol）及び水（約９．６ml）で構成して調製した。第一ストック溶液４ml及び第二ストック溶液０．４mlを、アリール−ボロン酸を含有する多数の管のそれぞれに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間それぞれ加熱した。各反応混合物に、２M ＫＯＨ溶液（０．４ml、０．８mmol）を加え、溶液を６５℃で一晩加熱した。２M ＨＣｌ（０．４ml、０．８mmol）を各溶液に加え、次に反応物をシリカ（３ｇ）で濾過した。溶液をGenevac systemを使用して蒸発乾固し、得られた固体を、５０％メタノール水溶液（２×２ml）で粉砕して、生成物を得た。
実施例１： ３−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
３−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を、一般手順１を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び３−アセトアミドベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３６２。
実施例２： ３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−安息香酸
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−安息香酸を、一般手順１を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３４９。
実施例３： ３−（３′−カルバモイル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
第一ストック溶液を、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より；１．１１ｇ、３mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１０５mg、０．１６mmol）及びジオキサン（約６２ml）で構成して調製した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．２４５ｇ、９mmol）及び水（約６．２ml）で構成して調製した。溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。第一ストック溶液４ml及び第二ストック溶液０．４mlを、（３−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（Apollo Scientific Ltd., Stockport, UKから入手可能；９９mg、０．６mmol）を含有する反応バイアルに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱し、次にシリカゲルカラム（シリカ１ｇ）に通し、ジオキサン（１ml）及びジメチルアセトアミド（１ml）で洗浄した。２M水酸化カリウム溶液（０．４ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に１M ＨＣｌ（０．８ml）を加え、溶媒をGenevacで除去した。メタノール水溶液（５０％；約２ml）を加え、次にバイアルを遠心分離し、溶媒を除去した。この方法を繰り返して、３−（３′−カルバモイル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３４８。
実施例４： ３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸
第一ストック溶液を、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より；１．７７ｇ、４．８mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１６８mg、０．２５mmol）及びジオキサン（約１００ml）で構成して調製した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４mmol）及び水（約１０ml）で構成して調製した。溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。第一ストック溶液４ml及び第二ストック溶液０．４mlを、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE；９４mg、０．６mmol）を含有する反応バイアルに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱し、次にシリカゲルカラム（シリカ１ｇ）に通し、ジオキサン（１ml）及びジメチルアセトアミド（１ml）で洗浄した。２M 水酸化カリウム溶液（０．４ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に１M ＨＣｌ（０．８ml）を加え、溶媒をGenevacで除去した。メタノール水溶液（５０％；約２ml）を加え、次にバイアルを遠心分離し、溶媒を除去した。この方法を繰り返し、次に試料をオーブンで一晩乾燥して、３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３４０。
実施例５： ３−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸
３−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸を、実施例４の合成に関する上記の手順を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び２−クロロピリジン−５−ボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE)から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３４０。
実施例６： ３−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸
３−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸を、一般手順１を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE)から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３２４。
実施例７： ３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸を、実施例４の合成に関する上記の手順を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE)から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３２４。
実施例８： ３−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸
３−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸を、実施例４の合成に関する上記の手順を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３２４。
実施例９： ３−（４−フラン−２−イル−フェノキシメチル）−安息香酸
ジオキサン／水（１０：１、４．４ml）中の３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より；７４mg、０．２mmol）の溶液を、２０分間脱気し、次に炭酸カリウム（８２mg、０．６mmol）及びフラン−２−ボロン酸（０．６mmol； Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）を含有する反応バイアルに加えた。溶液を更に２分間脱気し、次にビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１４mg、０．０２mmol）を加えた。混合物を３０秒間脱気し、次に高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。反応混合物をシリカで濾過し、シリカを、ジクロロメタン（１ml）中のジオキサン（１ml）、ジメチルアセトアミド（１ml）及び２０％メタノールで洗浄した。濾液をバイアルに置き、２M水酸化カリウム溶液（０．４ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に固体が形成（約２ml）されるまで、１M ＨＣｌを加えた。バイアルを遠心分離し、溶媒を除去した。生成物を一晩オーブンで乾燥した。質量スペクトルＭＨ＋＝２９５。
実施例１０： ３−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
３−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を、一般手順１を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３３５。
実施例１１： ３−（４−イソキノリン−５−イル−フェノキシメチル）−安息香酸
３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より；７４０mg、２mmol）、炭酸カリウム（８３０mg、６mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；７０mg、０．１mmol）、ジオキサン（４１ml）及び水（４．１ml）の超音波処理しかつ脱気した溶液の４．５mlを、５−イソキノリンボロン酸（Frontier Scientific, Inc, Logan, UTから入手可能；１０４mg、０．６mmol）を含有する反応バイアルに加えた。溶液を超音波処理し、脱気した。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。反応混合物をシリカで濾過し、ジオキサン（１ml）及びジメチルアセトアミド（１ml）で洗浄した。２M水酸化カリウム溶液（０．４ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に１M ＨＣｌ（０．８ml）を加えた。溶媒をGenevacで除去し、次に５０％メタノール水溶液（２ml）を加えた。バイアルを遠心分離し、溶媒を除去した。この方法を繰り返し、次に同一物をオーブンで一晩乾燥して、３−（４−イソキノリン−５−イル−フェノキシメチル）−安息香酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３５６。
実施例１２： ３−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
ジオキサン（２ml）中の３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より；３７mg、０．１mmol）の溶液を、窒素で脱気し、次に２−メトキシメチルフェニルボロン酸（Apollo Scientific Ltd., Stockport, UKから入手可能）を含有する反応バイアに加えた。溶液を超音波処理し、脱気した。水酸化ナトリウム溶液（４M、０．２ml）を加え、続いてビス（トリ−シクロ−ヘキシルホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；０．００５mmol）を加えた。混合物を脱気し、次に高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。反応混合物をシリカで濾過し、シリカを、ジオキサン（１ml）及びジメチルアセトアミド（１ml）で洗浄した。固体が形成されるまで１M ＨＣｌを加えた。バイアルを遠心分離し、溶媒を除去した。粗生成物を水で洗浄し、５分間再び遠心分離した。水をデカントし、固体を真空オーブンで５０℃にて乾燥して、３−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３４９。
実施例１３： ３−（３′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
３−（３′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を、実施例１２の調製に関する上記の手順を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び３−メトキシメチルフェニルボロン酸（Digital Specially Chemicals, Inc., Dublin, NHから入手可能)から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３４９。
実施例１４： ３−（４−ナフタレン−１−イル−フェノキシメチル）−安息香酸
ジオキサン／水（１０：１、４．４ml）中の３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より；７４mg、０．２mmol）の溶液を、２０分間脱気し、次に炭酸カリウム（８２mg、０．６mmol）及び１−ナフタレンボロン酸（０．６mmol； Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能)を含有する反応バイアルに加えた。溶液を更に２分間脱気し、次にビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能; １４mg、０．０２mmol）を加えた。混合物を３０秒間脱気し、次に高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。反応混合物をシリカで濾過し、シリカをジクロロメタン（１ml）中のジオキサン（１ml）、ジメチルアセトアミド（１ml）及び２０％メタノールで洗浄した。濾液をバイアルに置き、２M水酸化カリウム溶液（０．４ml）加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に固体（約２ml）が形成されるまで、１M ＨＣｌを加えた。バイアルを遠心分離し、溶媒を除去した。生成物をオーブンで一晩乾燥して、３−（４−ナフタレン−１−イル−フェノキシメチル）−安息香酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３５５。
実施例１５： ３−（２′−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
ジオキサン（４ml）中の３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より；７４mg、０．２mmol）の脱気した溶液及び水（０．４ml）中の炭酸カリウム（８３mg）の脱気した溶液を、（２−フェノキシ）フェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能；１２８mg、０．６mmol）を含有する反応バイアルに加えた。溶液を脱気し、ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；７mg、０．０１mmol）を加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。反応混合物をシリカで濾過し、ジオキサン（１ml）及びジメチルアセトアミド（１ml）で洗浄した。２M水酸化カリウム溶液（０．４ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に１M ＨＣｌ（０．８ml）を加えた。溶媒を蒸発し、残渣を５０％メタノール水溶液で粉砕して、３−（２′−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３９７。
実施例１６： ３−（３′−ピラゾール−１−イル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
３−（３′−ピラゾール−１−イル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を、実施例４の合成に関する上記の手順を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルボロン酸（ASDI Inc., Newark, DEから入手可能)から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３７１。
実施例１７： ３−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシメチル）−安息香酸
３−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシメチル）−安息香酸を、実施例３の合成に関する上記の手順を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及びピリジン−３−ボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能)から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３０６。
実施例１８： ３−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシメチル）−安息香酸
３−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシメチル）−安息香酸を、実施例１５の調製に関する上記の手順を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及びチオフェン−３−ボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３１１。
実施例１９： ３−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
３−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を、一般手順１を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３８９。
実施例２０： ３−（４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
３−（４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を、一般手順１を使用して、３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（中間体１より）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３８９。
実施例２１： ２−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸

第一ストック溶液を、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より；１．５６ｇ、４mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１４０mg、０．２１mmol）及びジオキサン（約８２ml）で構成して調製した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２mmol）及び水（約８．２ml）で構成して調製した。溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。第一ストック溶液４ml及び第二ストック溶液０．４mlを、３−アセトアミドベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE；１０７mg、０．６mmol）を含有する反応バイアルに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。１M ＨＣｌ（０．１ml）を各バイアルに加え、溶液をシリカゲルカラム（シリカ１ｇ）に通し、ジメチルアセトアミド（２×１ml）で洗浄した。溶液を蒸発乾固して、２−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３６９。
実施例２２： ２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン（４ml）中の２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より；７５mg、０．２mmol）の溶液を、３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE；１００mg、０．６mmol）を含有する反応管に加えた。水（０．４ml）中の炭酸カリウム（８０mg、０．６mmol）の溶液を加え、混合物を脱気した。ジオキサン（０．５ml）中のビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；７mg、０．０１mmol）の溶液を加え、管を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。溶液を酸性化し、シリカゲルで濾過し、蒸発し、メタノール水溶液で粉砕して、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３５６。
実施例２３： ２−（２′−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
第一ストック溶液を、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より；１．７２ｇ、４．４mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１５４mg、０．２３mmol）及びジオキサン（約９０ml）で構成して調製した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．８２６ｇ、１３．２mmol）及び水（約９ml）で構成して調製した。溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。第一ストック溶液４ml及び第二ストック溶液０．４mlを、（２−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能；２６０mg、０．４mmol）を含有する反応バイアルに加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱し、次にシリカゲルカラム（シリカ１ｇ）に通し、ジメチルアセトアミド（２×１ml）で洗浄した。溶媒をGenevacで除去して、２−（２′−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４１８。
実施例２４： ２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸
２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸を、一般手順２を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（Frontier Scientific, Inc., Logan, UTから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３９２。
実施例２５： ２−（［１，１′；３′，１″］テルフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン（３．５ml）中の２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より；７１mg、０．２mmol）の溶液を、ビフェニル−３−ボロン酸（Lancaster Synthesis Ltd., Morecambe, UKから入手可能；１１９mg、０．６mmol）を含有する反応管に加えた。水（０．４ml）中の炭酸カリウム（７４mg、０．５mmol）の溶液を加え、混合物を脱気した。ジオキサン（０．５ml）中のビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；７mg、０．０１mmol）の溶液を加え、管を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。濃塩酸（０．１ml）を加え、混合物をシリカゲルカラム（シリカ１ｇ）に通し、ジメチルアセトアミド（２×１ml）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られたガム状物を５０％メタノール水溶液で２回粉砕して、２−（［１，１′；３′，１″］テルフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３８８。
実施例２６： ２−（３′−カルバモイル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（３′−カルバモイル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を、一般手順２を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び（３−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（Apollo Scientific Ltd., Stockport, UKから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３５５。
実施例２７： ２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸を、実施例２３の調製に関する上記の手順を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び２−クロロピリジン−３−ボロン酸（Lancaster Synthesis Ltd., Morecambe, UKから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３４７。
実施例２８： ２−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸
２−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸を、実施例２３の調製に関する上記の手順を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, Inc., Logan, UTから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３３１。
実施例２９： ２−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を、実施例２２の調製に関する上記の手順を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３４２。
実施例３０： ２−（４−イソキノリン−５−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−イソキノリン−５−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を、一般手順２を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び５−イソキノリンボロン酸（Frontier Scientific, Inc., Logan, UTから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３６３。
実施例３１： ２−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を、一般手順２を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び２−メトキシメチルフェニルボロン酸（Apollo Scientific Ltd., Stockport, UKから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３５６。
実施例３２： ２−（３′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（３′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を、一般手順２を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び３−メトキシメチルフェニルボロン酸（Digital Specialty Chemicals, Inc., Dublin, NH）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３５６。
実施例３３： ２−（４−ナフタレン−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−ナフタレン−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を、実施例２２の調製に関する上記の手順を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び１−ナフタレンボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３６２。
実施例３４： ２−（２′−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（２′−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を、実施例２５の調製に関する上記の手順を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び（２−フェノキシ）フェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４０４。
実施例３５： ２−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン（２ml）中の２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より；７８mg、０．２mmol）の溶液を、窒素で脱気し、次にチオフェン−３−ボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）を含有する反応バイアルに加えた。溶液を超音波処理し、脱気し、炭酸カリウム（１．５M、０．４ml）の溶液を加え、続いてビス（トリ−シクロ−ヘキシルホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；７mg、０．０１mmol）を加えた。混合物を脱気し、次に高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱した。反応混合物をGenevacで蒸発して、２−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３１８。
実施例３６： ２−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を、実施例２１の調製に関する上記の手順を使用して、２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２より）及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（Apin Chemicals Ltd., Abingdon, UKから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３９６。
実施例３７： ６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸
６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸を、一般手順３を使用して、６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（中間体３より）及び３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３５０。
実施例３８： ６−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸
第一ストック溶液を、６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体５より；１．７７ｇ、４．８mmol）、ビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MAから入手可能；１６８mg、０．２５mmol）及びジオキサン（約１００ml）で構成して調製した。第二ストック溶液を、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４mmol）及び水（約１０ml）で構成して調製した。溶液を超音波処理し、それに窒素ガスを泡立て入れて脱気した。窒素ガスをそれに通した。第一ストック溶液４ml及び第二ストック溶液０．４mlを、２−メトキシメチル−フェニルボロン酸（Apollo Scientific Ltd., Stockport, UKから入手可能；１００mg、０．６mmol）含有する反応管に加えた。混合物を高周波レンジで１７０℃にて２５分間加熱し、次に１M ＫＯＨ溶液（１当量）を加え、反応混合物を高周波レンジで、１２０℃にて１０分間、１３０℃にて１０分間、１７０℃にて１時間加熱した。次に反応混合物をシリカカラム（１ｇ）で濾過し、ジメチルアセトアミド（２×１ml）で洗浄した。溶媒を蒸発して、６−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３５０。
実施例３９： ６−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸
６−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸を、実施例３８の調製に関する上記の手順を使用して、６−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体５より）及び２−メトキシメチルフェニルボロン酸（available from Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３１２。
実施例４０： ［３−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸
［３−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸を、一般手順５を使用して、［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体４より）及び３−アセトアミドベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３７６。
実施例４１： ［３−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸
［３−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸を、一般手順５を使用して、［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体４より）及び３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３４９。
実施例４２： ［３−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸
［３−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸を、一般手順４を使用して、［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体４より）及び２−メトキシメチルフェニルボロン酸（Apollo Scientific Ltd., Stockport, UKから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３６３。
実施例４３： ［３−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸
｛３−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸を、一般手順４を使用して、［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体４より）及び２−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UKから入手可能）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝３５０。
実施例４４： ［３−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸
［３−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル］−酢酸を、一般手順５を使用して、［３−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体４より）及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（ASDI Incorporated, Newark, DE）から調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４０３。
グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）アッセイ
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。
３０mMグリシル−グリシン（ｐＨ７．３）緩衝液中に、グリコーゲン（４．３２mg/mL）、２１．６mM ＵＤＰ−グルコース、２１．６mMホスホ（エノール）ピルビン酸及び２．７mM ＮＡＤＨを含む、１２μL/ウェルの基質溶液を、ポリスチレンの３８４ウェルのアッセイプレート（ＢＤバイオサイエンシーズ（BD Biosciences））に加えた。３０mMグリシルグリシン（ｐＨ７．３）中の種々の濃度（０〜５７μM）の化合物溶液（８μL/ウェル）、４０mM ＫＣｌ、２０mM ＭｇＣｌ2＋９．２％ ＤＭＳＯをアッセイプレートに加えた（カラム５〜２４）。５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中に、グリコーゲン合成酵素（１６．８８μg/ml）、ピルビン酸キナーゼ（０．２７mg/mL）、乳酸脱水素酵素（０．２７mg/mL）を含む酵素溶液（１２μL/ウェル）、２７mM ＤＴＴ及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．２mg/mL）をアッセイプレートに加えた（カラム３〜２４）。ブランク対照として、グリコーゲン合成酵素を含まない酵素溶液をカラム１〜２の上半分のウェルに加えた。カラム１〜２の下半分のウェルには、酵素溶液の他に既知の活性化剤のグルコース−６−リン酸（１８．９mM）を加えた。この反応混合物を３７℃でインキュベートした。次にアッセイプレートを、３分毎に全部で３０分までテカン・ウルトラ（Tecan Ultra）リーダーで３４０nmでの吸光度を読みとった。
酵素活性（化合物あり又はなし）は、反応速度により算出して、１分当たりの光学密度変化（ΔＯＤ）により表した。種々の濃度での化合物によるグリコーゲン合成酵素活性の促進パーセントは、下記式：
促進％＝１００×Ｒｓ／Ｒｔ
［式中、Ｒｓは、化合物の存在下での酵素の反応速度であり、そしてＲｔは、化合物の非存在下での酵素の反応速度である］により算出した。
ＳＣ２．０は、酵素活性を２００％促進するのに要する化合物濃度として定義される。
実施例の化合物は、３０μM未満のＳＣ２．０活性を示す。幾つかの具体的なＳＣ２．０活性を以下の表に示す：

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ａｒは、チアゾリル又はピリジルから選択され；
    Ａｒ2は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、フラン−２−イル、イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、１−ナフチル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル及びフェニルよりなる群から選択される、置換又は非置換の環であり、そして置換されている場合に置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、フェノキシ、フェニル、Ｃ1-7アルコキシ及びトリフルオロ−メトキシよりなる群から選択され；
    Ｒ2及びＲ3は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-20アルキルアミノ、ジＣ1-20アルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
    Ｒ4は、ヒドロキシであり；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    ｐは、０、１又は２であり、そして
    ｓは、０、１又は２である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［ただし、
    Ａｒ2が、フェニルであるとき、このフェニル環は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、フェノキシ、フェニル、ピラゾール−１−イル及びトリフルオロメトキシよりなる群から選択される、少なくとも１個の置換基により置換されており、そして
    Ａｒ2が、フェニルであるとき、Ａｒ2環の結合点に対してオルト位に２個のＣ1-7アルキル置換基は存在しない］。
  2. Ａｒ2が、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、フラン−２−イル、イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、１−ナフチル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、及びチオフェン−３−イルよりなる群から選択される、置換又は非置換の環であり、そして置換されている場合に置換基が、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、フェノキシ、フェニル、Ｃ1-7アルコキシ及びトリフルオロ−メトキシよりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ａｒ2が、ピリジン−３−イルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ａｒ2が、ハロゲンにより置換されているピリジン−３−イルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ａｒ2が、１−ナフチルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ａｒ2が、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ａｒ2が、チオフェン−３−イルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ａｒ2が、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、フェノキシ、フェニル、ピラゾール−１−イル及びトリフルオロメトキシよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されている、フェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ａｒ2が、アセトアミド、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルによりメタ位で置換されている、フェニルである、請求項１又は請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ａｒ2が、トリフルオロメトキシによりオルト位で置換されているフェニルである、請求項１又は請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ａｒ2が、メトキシメチル、ベンジルオキシ又はフェノキシによりオルト位で置換されているフェニルである、請求項１又は請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. ｐが、０である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. ｓが、０である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 式（IB）：
    ［式中、Ａｒ2、Ｒ2及びｍは、請求項１と同義である］を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
  15. 式（IC）：
    ［式中、Ａｒ2、Ｒ2及びｍは、請求項１と同義である］を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
  16. ２−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（２′−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（［１，１′；３′，１″］テルフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（３′−カルバモイル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（３′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４−イソキノリン−５−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（３′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４−ナフタレン−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（２′−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（２′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−（２′−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
    よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
  17. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（II）：
    ［式中、Ａｒ2、Ｒ2、及びｍは、請求項１と同義である］で示される化合物を、塩基の存在下で、式（III）：
    ［式中、Ａｒ、Ｒ3、ｐ及びｓは、請求項１と同義であり、ＬＧは、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、そしてＲ1は、保護基を表す］で示される化合物と反応させること、続いて保護基を開裂することにより、式（Ｉ）：
    ［式中、Ｒ4は、ヒドロキシを意味し、そしてＡｒ、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｐ及びｓは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合により、この化合物をアミノ酸のエステルと、ＥＤＣ及びＤＭＡＰの存在下で反応させること、続いてエステル基を開裂することにより、Ｒ4が、アミノ酸の窒素原子により結合しているアミノ酸である、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
  18. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（IV）：
    ［式中、Ａｒ2は、請求項１と同義であり、そしてＹは、Ｂ（ＯＨ）2を表す］で示される化合物を、触媒量のパラジウム（０）錯体の存在下で、式（Ｖ）：
    ［式中、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｐ及びｓは、請求項１と同義であり、Ｘは、ブロモ、ヨード又はトリフラートを表し、そしてＲ1は、保護基を表す］で示される化合物と反応させること、続いて保護基を開裂することにより、式（Ｉ）：
    ［式中、Ｒ4は、ヒドロキシを意味し、そしてＡｒ、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｐ及びｓは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合により、この化合物をアミノ酸のエステルと、ＥＤＣ及びＤＭＡＰの存在下で反応させること、続いてエステル基を開裂することにより、Ｒ4が、アミノ酸の窒素原子により結合しているアミノ酸である、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
  19. 請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤と一緒に含む、薬剤組成物。
  20. ２型糖尿病又は耐糖能異常の処置用の、請求項１９記載の薬剤組成物。
  21. グリコーゲン合成酵素の活性化が介在する疾患の処置用の、請求項１９記載の薬剤組成物。
  22. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  23. グリコーゲン合成酵素の活性化が介在する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  24. ２型糖尿病又は耐糖能異常の処置用医薬の製造のための、請求項２３記載の使用。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2133322A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
EP2297131A2 (en) * 2008-06-25 2011-03-23 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted phenyl compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20110112158A1 (en) 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Benzisoxazole analogs as glycogen synthase activators
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US20110118314A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Weiya Yun Piperidine analogs as glycogen synthase activators
US8039495B2 (en) 2009-11-16 2011-10-18 Hoffman-La Roche Inc. Biphenyl carboxylic acids and bioisosteres as glycogen synthase activators
US7939569B1 (en) 2009-12-01 2011-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. Aniline analogs as glycogen synthase activators
US20110136792A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 David Robert Bolin Novel carboxylic acid analogs as glycogen synthase activators
BR112013016033A2 (pt) 2010-12-23 2018-06-05 Pfizer moduladores do receptor de glucagon
ES2597972T3 (es) 2011-02-08 2017-01-24 Pfizer Inc Modulador del receptor de glucagón
ES2550345T3 (es) 2011-07-22 2015-11-06 Pfizer Inc. Moduladores del receptor de quinolinilglucagón
EP2774917A4 (en) * 2011-11-04 2015-05-06 Ajinomoto Kk PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF DIABETES
JP2016130214A (ja) 2013-05-01 2016-07-21 味の素株式会社 糖尿病治療用医薬組成物
WO2016002853A1 (ja) * 2014-07-01 2016-01-07 味の素株式会社 糖尿病治療用医薬組成物
IL290955B2 (en) * 2017-02-22 2023-03-01 Univ Ramot Compounds for the treatment of glycogen storage diseases
UA127357C2 (uk) 2018-04-18 2023-07-26 Констеллатіон Фармацеутікалс, Інк. Модулятори метилмодифікуючих ферментів, композиції та їх використання
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
BR112023018321A2 (pt) * 2021-03-15 2024-01-02 Maze Therapeutics Inc Inibidores de glicogênio sintase 1 (gys1) e métodos de uso dos mesmos
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors
CN114814041A (zh) * 2022-06-09 2022-07-29 浙江金立源药业有限公司 一种采用液质联用仪检测替米沙坦中溴代烷烃类遗传毒性杂质的方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB773594A (en) 1953-03-13 1957-05-01 Henkel & Cie Gmbh A process for the manufacture of aromatic ether or thioether carboxylic acids and their salts or esters
DE2842243A1 (de) 1978-09-28 1980-04-10 Hoechst Ag Furan- und thiophen-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4471534A (en) 1982-11-24 1984-09-18 The Laitram Corporation Remote reading compass with 360 degree roll capability
DE3377219D1 (en) * 1982-11-26 1988-08-04 Hitachi Ltd Smectic liquid crystal compounds and liquid crystal compositions
EP0299789B1 (en) 1987-07-17 1992-05-20 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Mesomorphic compound having alkyl beta-hydroxycarboxylate as chiral group and liquid crystal composition containing same
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993024442A1 (en) 1992-05-29 1993-12-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
JPH08333287A (ja) 1995-06-02 1996-12-17 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 芳香環置換アルキルカルボン酸及びアルカノール誘導体とそれらを含有する抗血栓剤
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US6214887B1 (en) 1997-03-24 2001-04-10 Quatro Scientific, Inc. Vascular remodeling agent
DE69904318D1 (de) 1998-05-12 2003-01-16 Wyeth Corp Zur behandlung von insulin-resistenz und hyperglycemie geeignete biphenyl-oxo-essigsäuren
WO2003048140A1 (fr) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
SE0201194D0 (sv) 2002-04-19 2002-04-19 Astrazeneca Ab New compounds
WO2004012656A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Thiophene and furan derivatives as prostaglandin agonists and use thereof
AU2003270446A1 (en) 2002-09-25 2004-04-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
CA2511178A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
PT1603893E (pt) 2003-01-29 2008-08-21 Asterand Uk Ltd Antagonistas dos receptores ep4
EP1594847A2 (en) 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US7355049B2 (en) * 2003-06-24 2008-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activator
CN1968921B (zh) 2004-06-14 2011-11-23 伊莱利利公司 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途

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