KR100955110B1 - 바이아릴옥시메틸아렌 카복실산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007040430293-pct00118
상기 식에서,
Ar, Ar2, R2, R3, R4, m, p 및 s는 상기 설명 및 청구의 범위에 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 글리코겐 신타제 효소의 활성화와 관련된 질병, 예를 들어 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

바이아릴옥시메틸아렌 카복실산{BIARYLOXYMETHYLARENE CARBOXYLIC ACIDS}
본 발명은 신규의 바이아릴옥시메틸아렌카복실산 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상세히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007040430293-pct00001
상기 식에서,
Ar은 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고;
Ar2는 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 퓨란-2-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이속사졸-4-일, 1-나프틸, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환되거나 비 치환된 환상 고리이고, 치환 시 상기 치환체는 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록실-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 페녹시, 페닐, 저급 알콕시 및 트라이플루오로-메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 트라이플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 시아노 및 나이트로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 하이드록시 또는 아미노산의 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이나, 단
Ar2가 페닐인 경우, 상기 페닐 고리는 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질옥시, 하이드록실-저급 알킬, 저급-알콕시-저급 알킬, 페녹시, 페닐, 피라졸-1-일 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고,
Ar2가 페닐인 경우, 상기 Ar2 고리의 결합 지점에 대해 오쏘인 2 개의 저급 알킬 치환체는 존재하지 않는다.
화학식 I의 화합물은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 및 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다.
당뇨병은 흔하고 심각한 질환으로, 미국에서만 천 만 명이 발병하여[Harris, M.I. Diabetes Care 1998 21(3S) Supplement, 11C] 이들을 발작, 심장 질환, 신장 손상, 실명 및 절단의 증가된 위험에 내놓는다. 당뇨병은 감소된 인슐린 분비 및/또는 인슐린에 반응하는 말초 조직 능력의 손상으로 혈당 수준이 증가함을 특징으로 한다. 당뇨병의 발생은 증가하고 있으며 상기 증가는 비만 및 오래 앉아 있는 생활과 관련되어 왔다. 2 가지 형태의 당뇨병, 즉 인슐린 의존성 및 비-인슐린 의존성이 존재하며, 대부분의 당뇨병 환자들은 2 형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로서 공지된 질병인 비-인슐린 의존성 형태를 앓는다. 상기 심각한 결과들로 인해 당뇨병 억제의 필요성이 시급하다.
NIDDM의 치료는 일반적으로 체중 감소, 건강식 및 운동 프로그램으로 출발한다. 그러나, 이러한 인자들은 종종 상기 질병을 억제할 수 없으며, 인슐린, 메트포민, 설포닐유레아, 아카보스 및 티아졸리딘디온을 포함한, 입수 가능한 다수의 약물 치료가 존재한다. 이러한 치료들은 각각 단점이 있으며 당뇨병 치료를 위한 신약이 계속해서 필요하다.
메트포민은 주로 글리코겐 합성의 증가를 통해, 공복 혈당 수준을 감소시키고 말초 조직의 인슐린 감도를 향상시키는 유효 작용제이다(De Fronzo, R.A. Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29). 메트포민은 또한 LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 수준의 감소를 유도한다(Inzucchi, S.E. JAMA 2002, 287, 360). 그러나, 상기는 수년의 기간에 걸쳐 그의 유효성을 상실한다(Turner, R.C. et al. JAMA 1999, 281, 2005).
티아졸리딘디온은 핵 수용체 페록시솜-증식체 활성화된 수용체-감마의 활성제이다. 상기는 혈당 수준의 감소에 유효하며, 그의 효능은 주로 골격근에서 인슐린 내성을 감소시키는데 기여하였다(Tadayyon, M. and Smith, S.A. Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307). 티아졸리딘디온의 사용과 관련된 한 가지 단점은 체중 증가이다.
설포닐유레아는 췌장 베타 세포 상의 설포닐유레아 수용체에 결합하여, 인슐린 분비를 자극하며, 결과적으로 혈당 수준을 감소시킨다. 체중 증가가 또한 상기 설포닐유레아의 사용과 관련 있으며(Inzucci, S.E. JAMA 2002, 287, 360), 메트포민처럼, 상기도 시간에 따라 효능을 상실한다(Turner, R.C. et al. JAMA 1999, 281, 2005). 설포닐유레아로 치료하는 환자에서 종종 접하게 되는 추가의 문제점은 저혈당이다(Salas, M. and Caro, J.J. Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217).
아카보스는 장 내 이당류 및 복합 탄수화물을 분해하는 알파-글루코시다제 효소의 억제제이다. 상기는 메트포민이나 설포닐유레아보다는 효능이 낮으며, 장 불쾌감 및 설사를 유발하고, 이는 종종 그의 사용을 중단하게 한다(Inzucchi, S.E. JAMA 2002, 287, 360).
이러한 치료들 중 어느 것도 심각한 부작용 없이 장기간에 걸쳐 유효하지 않으므로, 2형 당뇨병의 치료를 위한 개선된 성질을 갖는 신약이 필요하다.
골격근 및 간에서, 2 가지 주요 글루코스 이용 경로, 즉 해당 또는 산화성 대사(여기에서 글루코스는 피루베이트로 산화된다); 및 글리코겐 합성 또는 글루코스 저장(여기에서 글루코스는 중합체 형태의 글리코겐으로 저장된다)이 존재한다. 상기 글리코겐 합성의 핵심 단계는 글루코스 유도체 UDP-글루코스의 성장하는 글리코겐 쇄에의 첨가이며, 이 단계는 글리코겐 신타제 효소에 의해 촉진된다(Cid, E. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 33614). 간(Bai, G. et al. J. Biol. Chem. 1990, 265, 7843) 및 근육을 포함한 다른 말초 조직(Browner, M. F. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1989, 86, 1443)에서 글리코겐 신타제의 2 개의 아이소폼이 발견되었다. 2형 당뇨병에서 글리코겐 신타제와 관련된 임상적이고 유전적인 증거가 존재한다. 당뇨병 환자의 근육 세포에서 기초 및 인슐린 자극된 글리코겐 신타제 활성은 모두 마른 비-당뇨병 환자의 세포에서보다 현저하게 더 낮았다(Henry, R.R. et al. J. Clin. Invest. 1996, 98, 1231-1236; Nikoulina, S.E. et al. J. Clin. Enocrinol. Metab. 2001, 86, 4307-4314). 더욱 또한, 여러 연구들은 글리코겐의 수준이 대조용 환자에서보다 당뇨병 환자에서 더 낮음을 입증하였으며(Eriksson, J. et al. N. Engl. J. Med. 1989, 331, 337; Schulman, R.G. et al. N. Engl. J. Med. 1990, 332, 223; Thorburn, A.W. et al. J. Clin. Invest. 1991, 87, 489), 또한, 유전학적 연구는 여러 집단에서 글리코겐 신타제의 근육 아이소폼을 암호화하는 GYS1 유전자의 돌연변이와 2형 당뇨병 간의 관련성을 입증하였다(Orhu-Melander, M. et al. Diabetes 1999, 48, 918).
글리코겐 신타제는 9 개 이상의 부위에서 인산화를 포함하여 복합적인 조절이 가해진다(Lawrence, J.C., Jr. and Roach, P.J. Diabetes 1997, 46, 541). 상 기 효소의 탈인산화된 형태가 활성이다. 글리코겐 신타제는 다수의 효소에 의해 인산화되며, 이들 중 글리코겐 신타제 키나제 3β(GSK3β)가 가장 잘 알려져 있고(Tadayyon, M. and Smith, S.A. Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307), 글리코겐 신타제는 단백질 포스파타제 유형 I(PP1) 및 단백질 포스파타제 유형 2A(PP2A)에 의해 탈인산화된다. 또한, 글리코겐 신타제는 내생적인 리간드 글루코스-6-포스페이트(이는 상기 글리코겐 신타제의 활성 형태로의 단백질 포스파타제에 의한 탈인산화에 대해 상기 효소를 보다 민감하게 만드는 상기 효소의 형태 변화를 야기함으로써 상기 효소의 활성을 알로스테릭하게 자극한다)에 의해 조절된다(Gomis, R.R. et al. J. Biol. Chem. 2002, 277, 23246).
여러 가지 기전들이 혈당 수준을 감소시키는 인슐린의 효과에 대해 제시되었으며, 이들 기전은 각각 글리코겐으로서 글루코스의 저장을 증가시킨다. 먼저, 글루코스 운반인자 GLUT4를 혈장 멤브레인으로 모집시켜 글루코스 흡수를 증가시킨다(Holman, G.D. and Kasuga, M. Diabetologia 1997, 40, 991). 두 번째로, 글리코겐 신타제의 알로스테릭 활성인자인 글루코스-6-포스페이트의 농도를 증가시킨다(Villar-Palasi, C. and Guinovart, J.J. FASEB J. 1997, 11, 544). 세 번째로, 인슐린 수용체의 타이로신 키나제 활성으로 시작하는 키나제 연쇄 반응이 GSK3β를 인산화 및 불활성화시키고, 이에 의해 글리코겐 신타제의 탈활성화를 방지한다(Cohen, P. Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555; Yeaman, S.J. Biochem. Soc. Trans. 2001, 29, 537).
글리코겐 신타제 활성의 현저한 감소가 당뇨병 환자에서 발견되었고 글루코 스 이용에서 그의 중요한 역할로 인해, 상기 효소 글리코겐 신타제의 활성화는 2형 당뇨병의 치료에 대한 치료학적 희망을 갖게 한다. 상기 효소의 유일한 공지된 알로스테릭 활성인자는 글루코스-6-포스페이트(Leloir, L.F. et al. Arch. Biochem. Biophys. 1959, 81, 508) 및 글루코스아민-6-포스페이트(Virkamaki, A. and Yki-Jarvinen, H. Diabetes 1999, 48, 1101)이다.
간단히 서술하자면, 본 발명에 개시된 바와 같은 바이아릴옥시메틸아렌카복실산은 글리코겐 신타제 활성인자인 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 2형 당뇨병 및/또는 손상된 글루코스 내성뿐만 아니라 글리코겐 신타제 효소의 활성화가 치료 이점을 제공하는 다른 질환들의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
일부 바이아릴옥시메틸아렌카복실산들이 당해 분야에 공지되어 있다. 그러나, 이들 공지된 화합물 중 어느 것도 글리코겐 신타제 효소의 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료나, 또는 상기 글리코겐 신타제 효소의 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 임의의 약학 조성물과 관련이 없다.
에이치 에스 앤더슨 등(H.S. Andersen et al)(PCT 국제 출원 WO 9740017)은 SH2 억제제의 합성에서 중간체로서 3-(바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산의 구조 및 상기의 합성 경로를 개시한다. 이 윈클만 등(E. Winkelmann et al.)(DE 2842243)은 지방 저하제로서 5-(바이페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복실산을 개시한다.
엠엠 므잘리 등(M.M. Mjalli et al)(Transtech Pharma Inc., PCT Int. Appl. WO 2004071447)은 당뇨병의 치료를 위한 단백질 타이로신 포스파타제의 억제제로서 375 화합물을 개시한다. 이들 화합물 중 11 개가 하기의 화학식을 갖는다.
Figure 112007040430293-pct00002
에스에스 고쉬 등(S.S. Ghosh et al.)(Mitokor, Inc., PCT 국제 출원 WO 2004058679)은 알쯔하이머 병, 당뇨병 및 비만을 포함한 각종 질병의 치료를 위한 아데닌 뉴클레오타이드 트랜스로카제의 리간드로서 하기 화학식을 갖는 화합물들을 개시한다.
Figure 112007040430293-pct00003
스미스클라인 비캄(SmithKline Beecham)과 일리노이 대학의 다수의 특허 및 특허 출원들은 신부전, 뇌혈관 질병, 울혈성 심부전 등의 치료, 또는 알쯔하이머 병의 치료를 위한 엔도텔린 수용체 길항물질로서 하기 나타낸 화학식을 갖는 화합물들을 개시한다. 이들 특허 및 특허 출원들 중에는 하기의 것들이 있다: PCT 국제 출원 WO 9704773, 미국 특허 제 5985886 호, PCT 국제 출원 WO 9704781, PCT 국제 출원 WO 9704774, PCT 국제 출원 WO 9607653, 미국 특허 제 2003004202 호, PCT 국제 출원 WO 9630358, 및 PCT 국제 출원 WO 2004028634.
Figure 112007040430293-pct00004
티 이나바 등(T. Inaba et al)(Japan Tobacco, Inc., PCT 국제 출원 WO 2003048140)은 단백질 타이로신 포스파타제 1B의 억제제로서 4-[[4-[(4-카복시페닐)메톡시]페닐]-2-티아졸릴]메틸]-벤조산(CAS No. 540734-96-1)을 개시한다.
씨 브라이스테드 등(C. Braisted et al.)(J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3714-3715)은 염증의 치료에 유용한 IL-2 억제제로서 하기의 화학식을 갖는 화합물을 개시한다.
Figure 112007040430293-pct00005
이 에스 프리스틀리 등(E.S. Priestley et al.)(Bristol-Myers Squibb Company, USA, PCT 국제 출원 WO 2003026587)과 에이치 하시모토 등(H. Hashmoto et al.)(Japan Tobacco, Inc., PCT 국제 출원 WO 2003000254)은 C형 간염의 치료를 위한 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112007040430293-pct00006
에이치 신카이 등(H. Shinkai et al.)(Japan Tobaco Inc., PCT 국제 출원 WO 2001027088)은 동맥경화증의 치료를 위한 지단백질 리파제 증진제로서 2-[[2-클로로-5-[5-(1,1-다이메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]페녹시]메틸]-벤조산(CAS No. 335014-96-5)을 개시한다.
피 라콤브 등(P. Lacombe et al.)(Merck Frosst Canada & Co., PCT 국제 출원 WO 2001019814) 및 티 피 브로튼 등(T.P. Broten et al.)(Merck Frosst Canada & Co., PCT 국제 출원 WO 2002015902)은 요실금과 같은 프로스타글란딘-매개된 질병의 치료를 위한 3-[3-[2-[(4-카복시페닐)메톡시]-5-클로로페닐]-2-티에닐]-벤조산(CAS No. 330811-34-2) 및 4-[3-[2-[(4-카복시페닐)메톡시]-5-클로로페닐]-2-티에닐]-벤조산(CAS No. 330811-33-1)을 개시한다.
제이 뷰테라 등(J. Butera et al.)(American Home Products Corporation, 미국 특허 제 6214877 호 및 PCT 국제 출원 WO 9961410)은 당뇨병의 치료를 위한 단백질 타이로신 포스파타제의 억제제로서 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112007040430293-pct00007
티 뮤엘러 등(T. Mueller et al.)(DE 4142514)은 살진균제로서 2-(바이페닐-3-일옥시메틸)-벤조산 및 3-(바이페닐-3-일옥시메틸)-벤조산을 개시한다.
마팻 등(Marfat et al.)(Pfizer Inc., 미국 특허 제 5322847 호 및 PCT 국제 출원 WO 9117163)은 심근 경색 및 발작을 포함한 질병의 치료에 유용한 혈소판 활 성화 인자 차단제 및 류코트리엔 D4 수용체 차단제로서 3-[[4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페녹시]메틸]-벤조산을 개시한다.
에프 제이 브라운 등(F.J. Brown et al.)(J. Med. Chem. 1989, 32, 807-826)은 류코트리엔 D4 길항물질 활성에 대한 분석에서 시험된 화합물로서 4-[[3-하이드록시-2-프로필-4-(2-퀴놀리닐)페녹시]메틸]-3-메톡시-벤조산(CAS No. 118683-37-7)을 개시한다.
엠 이소가이 등(M. Isogai et al.)(Hitachi, Ltd., Eur. Par. Appl. EP 110299)은 액정 조성물의 제조에 유용한 중간체로서 4-[[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-바이페닐]-4-일]옥시]메틸]-벤조산을 개시한다.
지 엘 아랄디 등(G.L. Araldi et al.)(Applied Research Systems Ars Holding N.V., PCT 국제 출원 WO 2004012656)은 천식, 염증성 질병, 불임, 및 골다공증과 같은 질병의 치료에 유용한 프로스타글란딘 EP2 작용물질로서 5-[[4-(2-벤즈옥사졸릴)페녹시]메틸]-2-퓨란카복실산(CAS No. 654665-86-8), 5-[[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시]메틸]-2-퓨란카복실산(CAS No. 654665-84-6) 및 5-[([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)메틸]-2-퓨란-카복실산(CAS No. 327990-68-1)을 개시한다. 이들 화합물 중 하나인 5-[([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)메틸]-2-퓨란-카복실산은 켐디브 인코포레이티드(ChemDiv, Inc., San Diego, CA) 및 암빈터(Ambinter) SARL(Paris, France)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
디 이 클라크 등(D.E. Clark et al.)(Pharmagene Laboratories Ltd., PCT 국제 출원 WO 2004067524)은 편두통을 포함한 통증의 치료에 유용한 프로스타글란딘 EP4 수용체 길항물질로서 하기 화학식을 갖는 화합물을 개시한다. 이들 화합물 중 하나인 (4-(바이페닐-4-일옥시메틸)-5-메틸-퓨란-2-카복실산)을 켐브리지 코포레이션(ChemBridge Corporation, San Diego, CA) 및 팀테크 인코포레이티드(TimTec, Inc. Newark, DE)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
Figure 112007040430293-pct00008
본 발명의 하나의 태양에 따라, 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112007040430293-pct00009
상기 식에서,
Ar, Ar2, R2, R3, R4, m, p 및 s는 하기에 정의하는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 태양에 따라, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 글리코겐 신타제 효소의 활성화와 관련 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 및 다른 특징, 태양 및 이점들은 하기의 설명 및 청구의 범위를 참고로 보다 잘 이해될 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 하기의 정의들을 본 발명을 개시하는데 사용되는 다양한 용어들의 의미 및 범위를 한정하고 예시하기 위해 나타낸다.
본 출원에서, "저급"이란 용어는 하나 내지 7 개, 바람직하게는 하나 내지 4 개의 탄소 원자(들)로 이루어진 그룹을 의미하는데 사용된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 지칭한다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 그룹들과 함께 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지되거나 직쇄인 1 가의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
알킬 그룹을 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, NH2, N(H, 저급 알킬) 및/또는 N(저급 알킬)2로 임의로 치환시킬 수 있다. 비 치환된 알킬 그룹이 바람직하다.
"저급 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 그룹들과 함께 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지되거나 직쇄인 1 가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 예시된다. 저급 알킬 그룹은 "알킬"이라는 용어와 관련하여 앞서 개시한 바와 같은 치환 패턴을 임의로 가질 수 있다. 비 치환된 저급 알킬 그룹이 바람직하다.
"알콕시"란 용어는 그룹 R'-O-를 지칭하며, 여기에서 R'는 알킬이다. "저급 알콕시"란 용어는 그룹 R'-O-를 지칭하며, 이때 R'는 저급 알킬이다. 저급 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시가 있다. 알콕시 및 저급 알콕시 그룹은 "알킬"이란 용어와 관련하여 앞서 개시한 바와 같은 치환 패턴을 임의로 가질 수 있다. 비 치환된 알콕시 및 저급 알콕시 그룹이 바람직하다.
"아미노산"이란 용어는 천연 아미노산, 이의 에난티오머, 및 비 천연 아미노산을 모두 지칭한다. 천연 아미노산에는 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg), 아스파라진(Asn), 아스파트산(Asp), 시스테인(Cys), 글루타민(Gln), 글루탐산(Glu), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 아이소류신(Ile), 류신(Leu), 리신(Lys), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 프롤린(Pro), 세린(Ser), 쓰레오닌(Thr), 트립토판(Trp), 타이로신(Tyr) 및 발린(Val)이 있다. 비 천연 아미노산으로는 비 제한적으로 아제티딘카복실산, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, 베타-알라닌, 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 6-아미노카프로산, 2-아미노헵탄산, 2-아미노아이소부티르산, 3-아미노아이소부티르산, 2-아미노피멜산, 2,4 다이아미노아이소부티르산, 2,2'-다이아미노피멜산, 2,3-다이아미노프로피온산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라진, 하이드록시리신, 알로-하이드록시리신, 3-하이드록시프롤린, 4-하이드록시프롤린, 알로-아이소류신, N-메틸글리신, N-메틸아이소류신, N-메틸발린, 노르발린, 노르류신, 오르니틴 및 피페콜산이 있다.
"아릴"이란 용어는 바람직하게는 탄소수 5 내지 6의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 퓨라닐, 티오페닐, 피리디닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴이 있으며, 이들은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 하이드록시, NO2, NH2, N(H, 저급 알킬) 및/또는 N(저급 알킬)2에 의해 임의로 일- 또는 다-치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 NO2이다.
"카보사이클릭 고리"란 용어는 5 내지 10 원, 바람직하게는 5 또는 6 원의 치환되거나 비 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 그룹으로는 페닐, 나프틸, 톨릴, 자일릴 등이 있으며, 특히 바람직한 것은 페닐 또는 나프틸이다.
"헤테로사이클릭 고리"란 용어는 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 테트라하이드로피리딘, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로피란, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 이미다졸릴을 지칭한다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 아릴 그룹으로 임의로 치환되거나 또는 "아릴"이란 용어와 관련하여 앞서 개시한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 화학식 I의 화합물과 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함하며, 이들은 살아있는 유기체에 비 독성이다. 바람직한 산과의 염은 포메이트, 말리에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산 염이다.
상기 용어는 또한 유기 및 무기 양이온, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘); 암모늄; 또는 유기 양이온, 예를 들어 다이벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질암모늄 등을 갖는 카복실레이트 염을 포함한다. 상기 용어에 의해 포함되는 다른 양이온은 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코스아민의 양자화된 형태, 및 염기성 아미노산, 예를 들어 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌의 양자화된 형태를 포함한다.
"이탈 그룹"이란 용어는 반응 중 제거되거나 치환되는 그룹에 관한 것이다. 이탈 그룹의 예로는 할로겐, 메실레이트 및 토실레이트가 있다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007040430293-pct00010
상기 식에서,
Ar은 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고;
Ar2는 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 퓨란-2-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이속사졸-4-일, 1-나프틸, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환되거나 비 치환된 환상 고리이고, 치환 시 상기 치환체는 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록실-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 페녹시, 페닐, 저급 알콕시 및 트라이플루오로-메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 트라이플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 시아노 및 나이트로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 하이드록시 또는 아미노산의 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이나, 단
Ar2가 페닐인 경우, 상기 페닐 고리는 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질옥시, 하이드록실-저급 알킬, 저급-알콕시-저급 알킬, 페녹시, 페닐, 피라졸-1-일 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고,
Ar2가 페닐인 경우, 상기 Ar2 고리의 결합 지점에 대해 오쏘인 2 개의 저급 알킬 치환체는 존재하지 않는다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타내며 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염들도 또한 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타낸다.
몇몇 바람직한 화학식 I의 화합물은 Ar2가 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 퓨란-2-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이속사졸-4-일, 1-나프틸, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환되거나 비 치환된 환상 고리이고, 치환 시 상기 치환체가 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록실-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 페녹시, 페닐, 저급 알콕시 및 트라이플루오로-메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것들이다.
Ar2가 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
상기 그룹 내에서, Ar2가 할로겐에 의해 치환된 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물들이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 Ar2가 1-나프틸인 것들이다.
화학식 I의 추가로 바람직한 화합물은 Ar2가 벤조[1,3]다이옥솔-5-일인 것들이다.
Ar2가 티오펜-3-일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
더욱 또한, Ar2가 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질옥시, 하이드록실-저급 알킬, 저급-알콕시-저급 알킬, 페녹시, 페닐, 피라졸-1-일 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
Ar2가 아세트아미도, 아미노카보닐 또는 하이드록시메틸에 의해 메타 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
Ar2가 트라이플루오로메톡시에 의해 오쏘 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물의 또한 특히 바람직하다.
Ar2가 메톡시메틸, 벤질옥시 또는 페녹시에 의해 오쏘 위치에서 치환된 페닐인 것들이 화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 또 다른 그룹이다.
더욱 또한, Ar이 페닐, 티아졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 선택된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
p가 0인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
s가 0인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I 화합물의 바람직한 그룹은 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112007040430293-pct00011
상기 식에서,
Ar2, R2 및 m은 앞서 본 발명에서 정의한 바와 같다.
화학식 I 화합물의 또 다른 바람직한 그룹은 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112007040430293-pct00012
상기 식에서,
Ar2, R2 및 m은 앞서 본 발명에서 정의한 바와 같다.
화학식 I 화합물의 바람직한 그룹은 또한 하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112007040430293-pct00013
상기 식에서,
Ar2, R2 및 m은 청구의 범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
화학식 I 화합물의 바람직한 그룹은 또한 하기 화학식 ID의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112007040430293-pct00014
상기 식에서,
Ar2, R2 및 m은 청구의 범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물들은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것들이다:
3-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페녹시메틸)-벤조산;
3-(3'-카바모일-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-벤조산;
3-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-벤조산;
3-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-페녹시메틸]-벤조산;
3-[4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-벤조산;
3-[4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-벤조산;
3-(4-퓨란-2-일-페녹시메틸)-벤조산;
3-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4-아이소퀴놀린-5-일-페녹시메틸)-벤조산;
3-(2'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(3'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4-나프탈렌-1-일-페녹시메틸)-벤조산;
3-(2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(3'-피라졸-1-일-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4-피리딘-3-일-페녹시메틸)-벤조산;
3-(4-티오펜-3-일-페녹시메틸)-벤조산;
3-(2'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(2'-벤질옥시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산;
2-([1,1';3',1"]터페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(3'-카바모일-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산;
2-[4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산;
2-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(4-아이소퀴놀린-5-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(2'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(3'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(4-나프탈렌-1-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(4-티오펜-3-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산;
2-(2'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
6-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산;
6-(2'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복실산;
6-(4-티오펜-2-일-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산;
[3-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-아세트산;
[3-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-아세트산;
[3-(2'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-아세트산;
{3-[4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-페닐}-아세트산;
[3-(2'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-아세트산;
및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물이 광학적으로 순수한 에난티오머의 형태로 또는 라세메이트로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 작용기에서 유도체화하여 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알 것이다.
본 발명은 또한
a) 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 보호 그룹을 절단시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의로 상기 화합물을 EDC 및 DMAP의 존재 하에서 아미노산의 에스터와 반응시키고 후속적으로 상기 에스터 그룹을 절단시켜, R4가 아미노산의 질소 원자를 통해 결합된 아미노산인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
Figure 112007040430293-pct00015
(상기 식에서,
Ar2, R1, R2, m 및 n은 앞서 본 발명에서 정의한 바와 같다)
Figure 112007040430293-pct00016
(상기 식에서,
Ar, R3, p 및 s는 앞서 본 발명에서 정의한 바와 같고,
LG는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고,
R1은 보호 그룹을 나타낸다)
화학식 I
Figure 112007040430293-pct00017
(상기 식에서,
R4는 하이드록시를 나타내고,
Ar, Ar2, R2, R3, m, n, p 및 s는 앞서 본 발명에서 정의한 바와 같다)
; 또는 한편으로
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 촉매량의 팔라듐(0) 착체의 존재 하에서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 보호 그룹을 절단시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의로 상기 화합물을 EDC 및 DMAP의 존재 하에서 아미노산의 에스터와 반응시키고 후속적으로 상기 에스터 그룹을 절단시켜, R4가 아미노산의 질소 원자를 통해 결합된 아미노산인 화학식 I의 화합물을 수득함
을 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Ar2 - Y
(상기 식에서,
Ar2는 본 발명에서 앞서 정의한 바와 같고,
Y는 B(OH)2를 나타낸다)
Figure 112007040430293-pct00018
(상기 식에서,
Ar, R2, R3, m, p 및 s는 앞서 본 발명에서 정의한 바와 같고,
X는 이탈 그룹, 예를 들어 브로모, 요오도 또는 트라이플레이트를 나타내고,
R1은 보호 그룹을 나타낸다)
화학식 I
Figure 112007040430293-pct00019
(상기 식에서,
R4는 하이드록시를 나타내고,
Ar, R2, R3, m, n, p 및 s는 앞서 본 발명에서 정의한 바와 같다).
상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 글리코겐 신타제 효소의 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 2형 당뇨병 또는 손상된 글루코스 내성의 치료에 사용할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약제로서, 예를 들어 경구, 비 경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 상기를 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장에 의해, 예를 들어 좌약의 형태로, 비 경구로, 예를 들어 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 약학 제제의 제조를, 상기 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 임의로 다른 치료학적으로 귀중한 물질과 함께, 적합한 무독성, 불활성의 치료학적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 만듦으로써 당해 분야의 임의의 숙련가에게 친숙한 방식으로 수행할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반 고체 및 액체 폴리올(그러나 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수도 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반 액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반 합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도 개선제, 풍미 개선제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스킹제 및 산화 방지제를 약학 보조제로서 고려한다.
화학식 1 화합물의 투여량은 억제하려는 질병, 환자의 연령 및 개인적인 조건 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000 ㎎, 특히 약 1 내지 100 ㎎의 1일 투여량을 고려한다. 상기 질병의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 상기 화합물을 1 회 또는 수회 1일 투여 단위, 예를 들어 1 내지 4 회 투여 단위로 투여할 수 있다.
상기 약학 제제는 편의상 약 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하지 않는다.
일반적인 방법
화학식 I의 화합물을 하기에 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계들에 대한 적합한 반응 조건들은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수하거나 또는 하기 또는 실시예에 제공된 방법과 유사한 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물을 임의의 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다. 상기 화합물의 합성에 적합한 방법들을 실시예에 제공한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물을 하기 개시하는 합성 경로들 중 하나에 따라 제조할 수 있다: 친핵성 치환 또는 스즈키 커플링. 이들 반응에 대한 출발 물질의 출처를 후속적으로 개 시한다.
친핵성 치환
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물을 화학식 4의 하이드록시바이아릴에 의한 화학식 5 화합물로부터의 이탈 그룹 LG의 친핵성 치환에 의해 R1이 카복실산의 보호에 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 나타내는 화학식 6의 화합물을 제조함으로써 제조할 수 있다. 이어서 상기 보호 그룹을 절단시켜 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제공한다.
다수의 보호 그룹 R1은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 여러 가지 적합한 보호 그룹들이 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orgnaic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 나열되어 있다. 바람직한 보호 그룹은 본 발명 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건에 적합한 것들이다. 상기와 같은 보호 그룹의 예는 저급 알킬 직쇄 또는 분지된 에스터(예를 들어 메틸(R1=CH3), 에틸(R1=CH2CH3) 또는 3급-부틸(R1=C(CH3)3에스터) 또는 벤질 에스터(R1=CH2C6H5)이다.
Figure 112007040430293-pct00020
화합물 5에서 이탈 그룹 LG의 친핵성 치환을 임의의 통상적인 수단에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, LG가 이탈 그룹 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는 경우에, 상기 반응을 편의상 화합물 5를 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 불활성 용매(예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드) 중의 염기, 예를 들어 알칼리 금속 하이드라이드(예를 들어 수소화 나트륨), 또는 불활성 염기(예를 들어 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드 또는 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤) 중의 알칼리 금속 카보네이트(예를 들어 탄산 칼륨)의 존재 하에 화합물 4로 처리하여 수행할 수 있다.
화합물 6(여기에서 R1은 카복실산의 보호에 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 나타낸다)의 카복실산 보호 그룹의 탈보호에 의한 화합물 1로의 전환을 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응 조건들을 사용하여 수행하며, 이들 중 다수는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orgnaic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 개략되어 있다. 예를 들어, R1이 메틸 또는 에틸인 경우, 상기 반응을 편의상 상기 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 테 트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합물 중의 1 당량의 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 또는 수산화 리튬, 바람직하게는 수산화 리튬으로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 반응을 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행할 수 있다. 또 다른 예로서, R1이 산성 조건 하에서 절단될 수 있는 그룹, 예를 들어 3급 부틸 그룹인 경우에, 상기 에스터를 강한 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염화 수소 또는 브롬화 수소, 또는 강한 유기산, 예를 들어 할로겐화된 알칸 카복실산, 예를 들어 트라이플루오로아세트산 등으로 처리할 수 있다. 상기 반응을 편의상 불활성 유기 용매(예를 들어 다이클로로메탄)의 존재 하에 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 최종적인(비 제한적으로) 예로서, R1이 접촉 수소화에 의해 절단될 수 있고 분자의 나머지에 대해 안정한 추가의 조건을 사용하는 경우에, 상기 반응을 약 실온 및 대기압 하에 불활성 용매(예를 들어 에탄올과 같은 알콜)의 존재 하에서 귀금속 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 수소화에 의해 수행할 수 있다.
스즈키 커플링
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물을 화학식 7의 화합물(여기에서 X는 귀금속 촉매화된 커플링 반응, 예를 들어 스즈키 반응 또는 스틸 반응에서 이탈 그룹으로서 작용할 수 있는 그룹을 나타낸다)에 의한 화학식 5 화합물로부터의 이탈 그룹 LG의 친핵성 치환으로 출발하는 반응 시퀀스에 의해 R1이 카복실산 의 보호에 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 나타내는 화학식 9의 화합물을 제조함으로써 제조할 수 있다. 이어서 화학식 9의 화합물을 귀금속 촉매분해하에 화학식 10의 유기금속 시약(예를 들어 보론산 또는 유기주석 시약)과 반응시켜 화학식 11의 바이아릴 화합물을 제공할 수 있다. 이어서 상기 보호 그룹을 절단시켜 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제공한다.
Figure 112007040430293-pct00021
다수의 보호 그룹 R1은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 여러 가지 적합한 보호 그룹들이 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orgnaic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 나열되어 있다. 바람직한 보호 그룹은 본 발명 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건에 적합한 것들이다. 상기와 같은 보호 그룹의 예는 저급 알킬 직쇄 또는 분지된 에스터(예를 들어 메틸(R1=CH3), 에틸(R1=CH2CH3) 또는 3급-부틸(R1=C(CH3)3에스터) 또는 벤질 에스터(R1=CH2C6H5)이다.
화합물 5에서 이탈 그룹 LG의 친핵성 치환을 임의의 통상적인 수단에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, LG가 이탈 그룹 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는 경우에, 상기 반응을 편의상 화합물 5를 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 불활성 용매(예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드) 중의 염기, 예를 들어 알칼리 금속 하이드라이드(예를 들어 수소화 나트륨), 또는 불활성 용매(예를 들어 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드 또는 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤) 중의 알칼리 금속 카보네이트(예를 들어 탄산 칼륨)의 존재 하에 화합물 7로 처리하여 수행할 수 있다.
화학식 9의 화합물(여기에서 X는 이탈 그룹, 예를 들어 요오드, 브롬 또는 트라이플레이트를 나타낸다)과 화학식 10의 화합물(여기에서 Y는 보론산, 보로네이트 에스터, 트라이메틸주석 또는 트라이-n-부틸-주석을 나타낸다)을 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제공하는 반응을 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 널리 공지된 스즈키 또는 스틸 커플링 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응을 편의상 화학식 9의 화합물(이때 X는 요오드를 나타낸다)을 편의상 불활성 용매, 예를 들어 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드) 또는 에테르(예를 들어 다이옥산) 또는 물 중에서 촉매 량의 팔라듐(0) 착체(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 화학식 10의 화합물(이때 Y는 B(OH)2를 나타낸다), 또는 동일 반응계에서 환원되어 팔라듐(0)을 제공할 수 있는 화합물(예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)와, 임의로 촉매 량의 포스핀 리간드, 예를 들어 트라이-o-톨릴포스핀 또는 트라이-3급-부틸포스핀의 추가적인 존재 하에, 또는 한편으로 예비형성된 팔라듐(0)과 포스핀 리간드와의 착체, 예를 들어 비스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐의 존재 하에 및 또한 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 카보네이트, 바이카보네이트 또는 포스페이트(예를 들어 칼륨 포스페이트 또는 나트륨 카보네이트)의 존재 하에 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도, 바람직하게는 약 실온 내지 약 50 ℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 반응에서 염기로서 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 사용할 수도 있지만, 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 명백한 바와 같이, 이는 다른 부 반응들, 예를 들어 분자 중의 임의의 가수분해적으로 불안정한 잔기(예를 들어 카복실레이트 에스터)의 가수분해를 유도할 수 있으며, 이러한 효과는 실험자가 필요할 수도, 필요하지 않을 수도 있다. 결과적으로, 염기의 선택은 상기가 가수분해 반응을 피하는 것을 요하는지의 여부에 따라 변할 것이다. 가수분해 반응을 피하고자 한다면, 알칼리 금속 하이드록사이드를 염기로서 선택해서는 안 되며, 상기 개략된 다른 염기들 중 하나를 선택해야 한다.
화합물 11(여기에서 R1은 카복실산의 보호에 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 나타낸다)의 카복실산 보호 그룹의 탈보호에 의한 화합물 1로의 전환을 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응 조건들을 사용하여 수행하며, 이들 중 다수는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orgnaic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 개략되어 있다. 예를 들어, R1이 메틸 또는 에틸인 경우, 상기 반응을 편의상 상기 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합물 중의 1 당량의 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 또는 수산화 리튬, 바람직하게는 수산화 리튬으로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 반응을 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행할 수 있다. 또 다른 예로서, R1이 산성 조건 하에서 절단될 수 있는 그룹, 예를 들어 3급 부틸 그룹인 경우에, 상기 에스터를 강한 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염화 수소 또는 브롬화 수소, 또는 강한 유기산, 예를 들어 할로겐화된 알칸 카복실산, 예를 들어 트라이플루오로아세트산 등으로 처리할 수 있다. 상기 반응을 편의상 불활성 유기 용매(예를 들어 다이클로로메탄)의 존재 하에 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행한다. 최종적인(비 제한적으로) 예로서, R1이 접촉 수소화에 의해 절단될 수 있고 분자의 나머지에 대해 안정한 추가의 조건을 사용하는 경우에, 상기 반응을 약 실온 및 대기압 하에 불활성 용매(예를 들어 에탄올과 같은 알콜)의 존재 하에서 귀금속 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 수소화에 의해 수행할 수 있다.
사용되는 반응 조건 및 기질에 따라, 때때로 화학식 9의 화합물(이때 X는 이탈 그룹, 예를 들어 요오드, 브롬 또는 트라이플레이트를 나타낸다)과 화학식 10의 보론산(이때 Y는 B(OH)2를 나타낸다)과의 스즈키 반응으로부터 직접 별도의 가수분해 단계 없이 화학식 1의 카복실산을 제조할 수 있다. 예를 들어 X가 요오다이드 를 나타내는 화학식 9의 화합물을, 팔라듐(0)과 트라이알킬포스핀과의 착체(예를 들어 비스(트라이사이클로헥실포스핀)팔라듐)의 존재 하에 수성 용매, 예를 들어 물과 다이옥산의 혼합물 중의 탄산 칼륨의 존재 하에서 승온, 예를 들어 약 170 ℃에서 Y가 B(OH)2를 나타내는 화학식 10의 보론산으로 처리할 수 있다. 상기 반응을 밀폐된 튜브에서 수행하며, 가열은 편의상 전자레인지 조사를 사용하여 수행한다. 한편으로, 문헌에 공지된 반응 조건들을 사용할 수 있다. 상기와 같은 조건의 예를 문헌[W. Jiang et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 441-444] 및 또한 문헌[S.C. Tucker et al. Tetrahedron 2001, 57, 2545-2554]의 보충 자료에서 찾을 수 있다.
출발 물질: 화학식 4의 화합물
다수의 화학식 4의 화합물들은 공지된 화합물이며 문헌 과정에 따라 합성될 수 있다. 일부 예들을 표에 나타낸다.
Figure 112007040430293-pct00022
Figure 112007040430293-pct00023
Figure 112007040430293-pct00024
Figure 112007040430293-pct00025
Figure 112007040430293-pct00026
또한, 하기를 포함하여, 화학식 4의 일부 화합물들을 상업적으로 입수할 수 있다:
Figure 112007040430293-pct00027
Figure 112007040430293-pct00028
문헌에 공지되지 않은 화학식 4의 화합물을 그 자체가 공지된 반응들을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기를 편의상 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007040430293-pct00029
화학식 15 화합물의 반응으로 화학식 4의 화합물을 제공하는 반응을 유기 합성 분야에 널리 공지된 여러 가지 상이한 방법들을 사용하여 수행할 수 있다. 이들 방법 중 다수는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orgnaic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 개략되어 있다. 화학식 4 화합물의 합성에 대한 이러한 접근법이, 화학식 4의 화합물 중 임의의 치환체가 화학식 15의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는데 사용되는 조건에 안정한 경우 및 특히 화학식 4의 화합물이 어떠한 저급 알콕시 치환체도 갖고 있지 않는 경우에 가장 적합함은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
예를 들어, 화학식 15의 화합물을 약 실온 내지 용매의 비등점의 온도, 편의상 약 60 ℃에서 할로겐화된 탄화수소(예를 들어 클로로폼)와 같은 불활성 용매 중에서 트라이메틸실릴 요오다이드로 처리할 수 있다. 상기 트라이메틸실릴 요오다 이드를 시약으로서 첨가하거나, 또는 상기를 동일 반응계에서 트라이메틸실릴 클로라이드 및 무기 요오다이드, 예를 들어 요오드화 칼륨으로부터 제조할 수 있다.
또 다른 예로서, 화학식 15의 화합물을 저온(예를 들어 -78 ℃)에서 할로겐화된 탄화수소(예를 들어 염화 메틸렌)와 같은 불활성 용매 중에서 붕소 트라이브로마이드로 처리하여 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 공정을 사용한 화학식 15 화합물의 화학식 4 화합물로의 전환을 문헌[L.I. Kruse et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 486-494; D.J. Cram et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3645-3657; A. Kende et al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2210-2218; 및 A.G. Myers et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6072-6094]에서 볼 수 있다.
추가의 예로서, 화학식 15의 화합물을 대략 100 내지 대략 153 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아미드 중의 저급 알킬 티올레이트(예를 들어 나트륨 에탄티올레이트)로 처리하여 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응에 적합한 조건들을 문헌[G.I. Fuetrill et al. Tetrahedron Lett. 1970, 11, 1327; 및 또한 J.A. Dodge et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 739-741]에서 볼 수 있다.
더욱 또 다른 예로서, 화학식 15의 화합물을 승온(예를 들어 약 160 내지 약 220 ℃)에서 피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 공정을 사용한 화학식 15 화합물의 화학식 4 화합물로의 전환을 문헌[L.J. Baldwin et al. J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1667-1669; S. Gauthier et al. Tetrahedron 2000, 56, 703-709; J. Gilbert et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 693-699; M. Konno et al. Synlett 1997, 1472-1474; 및 P.C. Astles et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 2732-2744]에서 볼 수 있다.
화학식 15의 여러 화합물들을 상업적으로 입수할 수 있으며, 이들 중 일부를 하기 표에 나타낸다. 화학식 15의 다른 화합물들은 문헌에 공지되어 있거나, 당해 분야에 널리 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 화학식 15의 화합물을 화학식 4 화합물의 합성(반응식 4 참조)에 대해 하기 개시하는 바와 유사한 스틸 또는 스즈키 반응을 사용하여 제조할 수 있으나, 단 아니솔을 화학식 7의 페놀 화합물 대신에 사용한다.
Figure 112007040430293-pct00030
Figure 112007040430293-pct00031
화학식 4 화합물의 합성에 대한 또 다른 접근법을 하기 반응식 4에 나타낸다.
Figure 112007040430293-pct00032
화학식 7의 화합물(여기에서 X는 이탈 그룹, 예를 들어 요오드, 브롬, 염소 또는 트라이플레이트를 나타낸다)과 화학식 10의 화합물(여기에서 Y는 보론산, 보로네이트 에스터, 트라이메틸주석 또는 트라이-n-부틸-주석을 나타낸다)을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제공하는 반응을 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 널리 공지된 스즈키 또는 스틸 커플링 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응을 편의상 화학식 7의 화합물(이때 X는 요오드를 나타낸다)을 편의상 불 활성 용매, 예를 들어 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드) 또는 에테르(예를 들어 다이옥산) 또는 물 중에서 촉매 량의 팔라듐(0) 착체(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 화학식 10의 화합물(이때 Y는 B(OH)2를 나타낸다), 또는 동일 반응계에서 환원되어 팔라듐(0)을 제공할 수 있는 화합물(예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)과, 임의로 촉매 량의 포스핀 리간드, 예를 들어 트라이-o-톨릴포스핀 또는 트라이-3급-부틸포스핀의 추가적인 존재 하에, 및 또한 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 카보네이트, 바이카보네이트 또는 포스페이트(예를 들어 칼륨 포스페이트 또는 나트륨 카보네이트)의 존재 하에 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도, 바람직하게는 약 실온 내지 약 50 ℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다. 추가의 예로서, 상기 반응을 문헌[H. Sakurai et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 2721]의 조건에 따라 실행하거나, 또는 상기 반응을 문헌[J.D. Revell and A. Ganesan Org. Lett. 2002, 4, 3071]의 조건을 사용하여 고체상 상에서 실행할 수 있다.
Ar2가 피라졸-1-일인 경우에, 화학식 4의 화합물을 반응식 5에 따라 제조할 수 있으며, 이때 Z는 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이다. 적합한 Z 그룹의 예는 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이며, 메톡시, 나이트로 및 메탄설포닐옥시가 포함된다.
Figure 112007040430293-pct00033
화학식 17의 화합물을 환류 온도에서 불활성 용매, 예를 들어 알콜(예를 들어 에탄올) 중의 화학식 18의 다이케톤으로 처리하여 화학식 19의 피라졸을 제공하고, 이어서 상기 Z 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환시켜 화학식 4의 화합물을 제공한다. Z가 메톡시인 경우, 상기 반응을 편의상 반응식 3과 관련하여 상술한 바와 유사한 반응을 사용하여 수행한다. Z가 나이트로인 경우, 성분치환이 2 단계로 일어난다, 즉 아닐린으로의 수소화에 이어서 다이아조화 반응이 일어나 페놀을 제공한다. 상기 성분치환에 적합한 조건을 문헌[A. Michaelis et al. Chem. Ber. 1900, 33, 2595-2607]에서 볼 수 있다. R이 메탄설포닐옥시인 경우, 상기 Z 그룹의 하이드록시 그룹으로의 성분치환을 가수분해 반응에 의해 수행하며, 이때 화학식 19의 화합물을 반응 혼합물이 용액 중에 있도록 하기 위해 공 용매의 임의의 추가적인 존재 하에서 수성 염기, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들어 수산화 나트륨)로 처리한다. 적합한 공 용매의 예는 에탄올 및 다이옥산이다. 상기 반응을 편의상 약 50 ℃ 내지 대략 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 조건을 미국 특허 제 4752326 호(H. Ohyama et al.)에서 볼 수 있다.
출발 물질: 화학식 5의 화합물
R1이 카복실산의 보호에 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 나타내는 다수의 화학식 5의 화합물들은 공지된 화합물이며, 문헌 과정에 따라 합성될 수 있다. 일부 예들을 표에 나타낸다.
Figure 112007040430293-pct00034
Figure 112007040430293-pct00035
또한, 하기를 포함하여 화학식 5의 일부 화합물들을 상업적으로 입수할 수 있다:
Figure 112007040430293-pct00036
문헌에 공지되지도 않고 상업적으로 입수할 수도 없는 화학식 5의 화합물들 은 편의상 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응들에 의해 제조될 수 있으며, 이들 반응을 일반적으로 반응식 6에서와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112007040430293-pct00037
반응식 6으로 나타내는 반응들의 3 가지 예를 하기에 개시한다. 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 명백한 바와 같이, 모든 반응들을 화학식 5의 모든 화합물을 제조하는데 사용할 수는 없지만, 화학식 5의 특정 화합물의 제조에 적합한 반응들은 합성 유기 화학자에게 자명할 것이다.
예를 들어, LG가 염소를 나타내는 화학식 5의 화합물을 약 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 바람직하게는 약 35 ℃에서 적합한 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 알칸(예를 들어 염화 메틸렌, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등) 중에서 루이스산 촉매, 바람직하게는 염화 아연의 존재 하에 화학식 12의 화합물(이때 B는 수소를 나타낸다)을 폼알데하이드 및 염화 수소로 처리함으로써 친전자성 방향족 치환 반응에 의해 상기 화학식 12의 화합물(이때 B는 수소를 나타낸다)로부터 제조할 수 있다. 명백히 상기 반응은 화학식 12의 화합물이 목적하는 결합 지점에서 친전자성 방향족 치환에 민감한 경우, 및 또한 화학식 5의 화합물이 무기산 및 루이스산에 대해 안정한 경우로 국한된다. 상기 기준을 만족하는 화학식 5 화합물의 예는 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 공지될 것이다. 상기와 같은 반응의 예를 문헌[O. Moldenhauer et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 176]에서 찾을 수 있다.
LG가 브롬을 나타내는 화학식 5의 화합물을, 적합한 온도, 편의상 용매의 비등점에서 촉매, 예를 들어 아조비스(아이소부티로나이트릴) 또는 벤조일 퍼옥사이드의 임의의 추가적인 존재 하에서 및 광원의 임의의 추가적인 존재 하에서 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 알칸(예를 들어 사염화 탄소) 또는 아세토나이트릴 중에서 B가 CH3을 나타내는 화학식 12의 화합물을 N-브로모숙신이미드 또는 3,3-다이메틸-N,N'-다이브로모하이단토인으로 처리하거나; 또는 B가 CH3를 나타내는 화학식 12의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 물과 방향족 탄화수소(예를 들어 벤젠) 또는 할로겐화된 알칸(예를 들어 클로로폼)의 혼합물 중에서 백열광의 조사 하에 브롬으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
LG가 염소를 나타내는 화학식 5의 화합물을 적합한 온도, 편의상 용매의 비등점에서 촉매, 예를 들어 아조비스(아이소부티로나이트릴) 또는 벤조일 퍼옥사이드의 임의의 추가적인 존재 하에서 및 광원의 임의의 추가적인 존재 하에서 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 알칸(예를 들어 사염화 탄소) 또는 아세토나이트릴 중에서 B가 CH3을 나타내는 화학식 12의 화합물을 N-클로로숙신이미드 또는 설퓨릴 클로라이드로 처리하거나; 또는 B가 CH3를 나타내는 화학식 12의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 물과 방향족 탄화수소(예를 들어 벤젠) 또는 할로겐화된 알칸(예를 들어 클로로폼 또는 사염화 탄소)의 혼합물 중에서 백열광의 조사 하에 염소로 처 리함으로써 제조할 수 있다.
LG가 브롬을 나타내는 화학식 5의 화합물을, 약 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도, 편의상 약 0 ℃에서 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 알칸(예를 들어 염화 메틸렌 또는 사염화 탄소) 중에서 B가 CH2OH를 나타내는 화학식 12의 화합물을 삼브롬화 인 또는 N-브로모숙신이미드 및 트라이페닐포스핀의 혼합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. LG가 염소를 나타내는 화학식 5의 화합물을, 약 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도, 편의상 약 0 ℃에서 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 알칸(예를 들어 염화 메틸렌 또는 사염화 탄소) 중에서 B가 CH2OH를 나타내는 화학식 12의 화합물을 염화 티오닐 또는 N-클로로숙신이미드 및 트라이페닐포스핀의 혼합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. LG가 OSO2E(여기에서 E는 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다)를 나타내는 화학식 5의 화합물을, 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 0 ℃에서 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소(예를 들어 염화 메틸렌) 중에서 염기, 예를 들어 3급 아민(예를 들어 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 B가 CH2OH를 나타내는 화학식 12의 화합물을 염화 설포닐 ESO2Cl(예를 들어 염화 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드)로 처리함으로써 제조할 수 있다. LG가 요오드를 나타내는 화학식 5의 화합물을, 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도, 편의상 용매의 비등점에서 불활성 용매, 예를 들어 케톤(예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤) 중에서 LG가 염소, 브롬 또는 OSO2E(여기에서 E는 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다)를 나타내는 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 요오다이드(예를 들어 요오드화 나트륨)로 처리함으로써 제조할 수 있다.
출발 물질: 화학식 7의 화합물
X가 이탈 그룹, 예를 들어 염소, 요오드, 브롬, 또는 트라이플레이트를 나타내는 화학식 7의 다수의 화합물들을 문헌 과정에 따라 합성할 수 있다. 일부의 예를 표에 나타낸다.
Figure 112007040430293-pct00038
Figure 112007040430293-pct00039
또한, 하기를 포함하여 화학식 7의 다수의 화합물들을 상업적으로 입수할 수 있다:
Figure 112007040430293-pct00040
Figure 112007040430293-pct00041
문헌에 공지되지도 않고 상업적으로 입수할 수도 없는 화학식 7의 화합물을 편의상 반응식 7에 나타낸 바와 같이 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응들에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007040430293-pct00042
화학식 7의 화합물을 G 및 X가 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 동일한 치환체를 나타내고 Y가 메틸을 나타내는 화학식 13의 화합물로부터, 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응들을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 방법 중 여러 가지가 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orgnaic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 개략되어 있다. 예를 들어, 화학식 7의 화합물을, G 및 X가 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 동일한 치환체를 나타내고 Y가 메틸을 나타내는 화학식 13의 화합물을 트라이메틸실릴요오다이드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응을 편의상 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 알칸(예를 들어 클로로폼) 또는 아세토나이트릴 중에서 약 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 바람직하게는 약 50 ℃에서 수행한다. 한편으로, 화학식 7의 화합물을, G 및 X가 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 동일한 치환체를 나타내고, Y가 메틸을 나타내는 화학식 13의 화합물을 환류 하에 아세트산 또는 물 중에서 브롬화 수소와 함께 가열함으로써 제조할 수 있다. 세 번째 대안으로서, 화학식 7의 화합물을, G 및 X가 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 동일한 치환체를 나타내고 Y가 메틸을 나타내는 화학식 13의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 알칸(예를 들어 클로로폼 또는 염화 메틸렌) 중에서 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도, 편의상 약 실온에서 삼브롬화 붕소로 처리함으로써 제조한다.
X가 염소를 나타내고 X의 결합 위치가 하이드록시 그룹에 대해 파라인 화학식 7의 화합물을, G가 수소를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 화학식 13의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 불활성 용매, 예를 들어 에테르 또는 할로겐화된 탄화수소(예를 들어 클로로폼) 중에서 염화 설퓨릴로 처리함으로써 제조할 수 있다. X가 브롬이고 X의 결합 위치가 하이드록시 그룹에 대해 파라인 화학식 7의 화합물을, G가 수소를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 화학식 13의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 불활성 용매, 예를 들어 물 또는 사염화 탄소 또는 아세트산 중에서 브롬으로 처리하여 제조할 수 있다. 한편으로, X가 브롬을 나타내고 X의 결합 위치가 하이드록시 그룹에 대해 파라인 동일 화합물 7을, G가 수소를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 화학식 13의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소(예를 들어 염화 메틸렌 또는 클로로폼) 중에서 트라이브로마이드 염(예를 들어 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드 또는 벤질트라이메틸암모늄 트라이브로마이드)으로 처리하여 제조할 수 있다. X가 요오드를 나타내고 X의 결합 위치가 하이드록시 그룹에 대해 파라인 화합물 7을, G가 수소를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 화학식 13의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 불활성 용매, 예를 들어 물 중에서 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들어 수산화 나트륨) 또는 알칼리 카보네이트(예를 들어 탄산 나트륨)의 존재 하에서 요오드 또는 요오드 모노클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다. X가 요오드를 나타내고 X의 결합 위치가 하이드록시 그룹에 대해 파라인 동일 화합물 7을, G가 수소를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 화학식 13의 화합물을 0 ℃에 가까운 온도에서 불활성 용매, 예를 들어 물과 알콜(예를 들어 메탄올)의 혼합물 중에서 요오드화 나트륨 및 차아염소산 나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 최종 반응 및 여러 가지 대안들은 문헌[K.J. Edgar and S.N. Falling J. Org. Chem. 1990, 55, 5287-5291]에 개시되어 있다.
X가 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는 화학식 7의 화합물을, G가 NH2를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 화학식 13의 화합물을 유기 합성 분야에 널리 공지된 샌드메이어(Sandmeyer) 반응을 사용하여 처리함으로써 제조할 수 있다. 상기 반 응에 대한 상세한 내용을 문헌[H.H. Hodgson Chem. Rev. 1947, 40, 251-277] 및 또한 [D.C. Nonhebel, Copper-catalyzed Single-electron Oxidation and Reductions, Special Publication-Chemical Society(London) 1970, 24, 409-437 ISSN:0577-618X]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, G가 NH2를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 화학식 13의 화합물을 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃의 온도에서 수 중의 무기산(예를 들어 염산 또는 황산)의 존재 하에 아질산 나트륨으로 처리함으로써 G가 N2 +를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 화학식 13의 다이아조늄 중간체로 전환시킬 수 있다. 이어서 단리 없이, 상기 다이아조늄 중간체를, 염화 구리(I)로 처리하여 X가 염소를 나타내는 화학식 7의 화합물로, 브롬화 구리(I)로 처리하여 X가 브롬을 나타내는 화학식 7의 화합물로, 또는 요오드화 칼륨으로 처리하여 X가 요오드를 나타내는 화학식 7의 화합물로 전환시킬 수 있다.
출발 물질: 화학식 10의 화합물
Y가 보론산, 보로네이트 에스터, 트라이메틸주석 또는 트라이-n-부틸-주석을 나타내는 화학식 10의 다수의 화합물들을 문헌 과정에 따라 합성할 수 있다. 일부 예들을 표에 나타낸다.
Figure 112007040430293-pct00043
Figure 112007040430293-pct00044
Figure 112007040430293-pct00045
또한, Y가 보론산, 보로네이트 에스터, 트라이메틸주석 또는 트라이-n-부틸-주석을 나타내는 화학식 10의 다수의 화합물들을 하기를 포함하여 상업적으로 입수할 수 있다:
Figure 112007040430293-pct00046
Figure 112007040430293-pct00047
Figure 112007040430293-pct00048
Figure 112007040430293-pct00049
Figure 112007040430293-pct00050
문헌에 공지되지도 않고 상업적으로도 입수할 수 없는, Y가 보론산, 보로네이트 에스터, 트라이메틸주석 또는 트라이-n-부틸-주석을 나타내는 화학식 10의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 과정에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 상기 유형의 화합물을 편의상 X가 브롬 또는 요오드를 나타내는 화학식 14의 화합물로부터 반응식 8에 따라, 반응에 적합한 온도에서(예를 들어 알킬리튬과의 반응의 경우 대략 -78도에서, 또는 마그네슘과의 반응의 경우 대략적으로 실온에서) 적합한 불활성 용매, 예를 들어 에테르(예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에테르) 중에서 알킬리튬(예를 들어 n-부틸리튬) 또는 마그네슘으로 처리(그리냐르 시약을 형성하기 위해)한 다음, 트라이알킬 보레이트 또는 트라이알킬주석 클로라이드로 각각 처리하여 Y가 B(OH)2 또는 트라이알킬주석을 나타내는 화학식 10의 화합물을 제조함으로써 합성할 수 있다.
Figure 112007040430293-pct00051
또한, 상기 반응을 귀금속 촉매 분해 하에서 수행할 수 있다. 상기 경로에 따라, 화학식 14의 화합물을 편의상 귀금속 촉매(바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 클로라이드 또는 팔라듐(II) 아세테이트)의 존재 하에서 및 촉매 량의 포스핀 리간드, 예를 들어 트라이-o-톨릴포스핀 또는 트라이-3급-부틸포스핀의 임의의 추가적인 존재 하에서 헥사-알킬-다이스타난(예를 들어 헥사메틸-다이스타난 또는 헥사-n-부틸-다이스타난) 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 또는 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[1,3,2]다이옥사보로라닐]과 반응시킨다. 헥사-알킬-다이스타난과의 반응의 경우에, 상기 반응을 임의로 유기 염기, 예를 들어 3급 아민(예를 들어 트라이에틸아민)의 존재 하에서 수행하는 반면, 다이옥사보로란과의 반응의 경우, 상기 반응을 무기 염기(예를 들어 불화 세슘, 또는 칼륨 아세테이트, 바람직하게는 칼륨 아세테이트)의 존재 하에서 수행한다.
상기 반응을 편의상 적합한 불활성 용매, 예를 들어 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 다이메틸설폭사이드, 또는 아세토나이트릴) 또는 방향족 탄화수소(예를 들어 톨루엔) 중에서 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도, 및 바람직하게는 약 실온 내지 약 50 ℃의 온도에서 수행한다. 추가의 예로서, 하기의 발행물들에 사용된 특정한 반응 조건들에 따를 수 있다: O. Baudoin et al. J. Org. Chem. Soc. 2000, 65, 9268-9271; T. Ishiyama et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447-3450; M.D. Hylarides J. Organomet. Chem. 1989, 367, 259-265; M.W. Read et al. Org. Lett. 2000, 2, 3201-3204; T. Ishiyama et al. Tetrahedron 1997, 57, 9813-9816; A. Fuerster et al. Org. Lett. 2002, 4, 541-544.
아실화된 아미노산
반응식 9에 나타낸 바와 같이, R4가 하이드록시 그룹을 나타내는 화학식 1의 본 발명의 화합물을 R4가 아미노산의 질소 원자를 통해 결합된 아미노산을 나타내는 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응을 유기 합성 분야에 널리 공지된, 특히 펩타이드 합성 분야에 널리 공지된 다양한 과정들을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응을 전형적으로는 2 단계로 수행한다. 먼저, R4가 하이드록시 그룹을 나타내는 화학식 1의 화합물을 적합하게 보호된 아미노산과 반응시켜 R4가 보호된 아미노산을 나타내는 화학식 1의 중간체를 제공하고, 후속적으로 상기 보호 그룹을 제거하여 R4가 아미노산의 질소 원자를 통해 결합된 아미노산을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공한다. 상기 아미노산에 적합한 보호 그룹의 다수의 예들은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 여러 가지 적합한 보호 그룹들이 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orgnaic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 나열되어 있다. 바람직한 보호 그룹은 본 발명 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건에 적합한 것들이다. 상기와 같은 보호 그룹의 예는 저급 알킬 직쇄 또는 분지된 에스터(예를 들어 메틸, 에틸 또는 3급-부틸에스터) 또는 벤질 에스터이다.
Figure 112007040430293-pct00052
예를 들어, 첫 번째 반응을, R4가 하이드록시 그룹을 나타내는 화학식 1의 화합물을 커플링제(이들의 다수의 예는 펩타이드 화학에 그 자체가 널리 공지되어 있다)의 존재 하에서, 및 반응 속도를 증가시키는 물질, 예를 들어 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조-트라이아졸의 임의의 존재 하에서 보호된 아미노 산으로 처리하거나; 또는 상기 보호된 아미노산을 R4가 하이드록시 그룹을 나타내는 화학식 1 화합물의 반응성 유도체, 예를 들어 상응하는 산 할라이드(예를 들어 산 클로라이드), 산 무수물, 혼합된 무수물, 활성화된 에스터 등과 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 반응을 편의상, 상기 보호된 아미노산을 카보다이이미드 시약, 예를 들어 다이아이소프로필 카보다이이미드 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸의 존재 하에서 불활성 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 R4가 하이드록시 그룹을 나타내는 화학식 1의 화합물로 처리함으로써 수행한다.
R4가 아미노산의 질소 원자를 통해 결합된 보호된 아미노산을 나타내는 화학식 1의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하는 것을 여러 가지 반응 조건들의 선택을 사용하여 수행할 수 있으며, 상기의 선택은 상기 보호 그룹의 성질, 및 화학식 1의 화합물 중에 존재하는 다른 작용기에 따라 변할 것이다. 다수의 적합한 반응 조건들은 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orgnaic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 개략되어 있다. 예를 들어, 상기 보호 그룹이 메틸 또는 에틸인 경우에, 상기 반응을, 편의상 상기 화합물을 1 당량의 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 또는 수산화 리튬, 바람직하게는 수산화 리튬으로, 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 처리함으로써 수행할 수 있다. 상기 반응을 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행할 수 있다. 또 다른 예로서 상기 보호 그룹이 산성 조건 하에서 절단될 수 있는 그룹, 예를 들어 3급 부틸 그룹인 경우에, 상기 에스터를 강한 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염화 수소 또는 브롬화 수소, 또는 강한 유기산, 예를 들어 할로겐화된 알칸 카복실산, 예를 들어 트라이플루오로아세트산 등으로 처리할 수 있다. 상기 반응을 편의상 불활성 유기 용매(예를 들어 다이클로로메탄)의 존재 하에 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행한다. 최종적인(비 제한적으로) 예로서, 보호 그룹이 접촉 수소화에 의해 절단될 수 있고 분자의 나머지에 대해 안정한 추가의 조건을 사용하는 경우에, 상기 반응을 약 실 온 및 대기압 하에 불활성 용매(예를 들어 에탄올과 같은 알콜) 중의 귀금속 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 수소화에 의해 수행할 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명의 화합물 및 제형의 합성에 바람직한 방법들을 예시한다.
예시된 화합물들의 순도를 분석 HPLC에 의해 측정하였다. 상기 화합물의 순도가 214 ㎚에서 UV 흡수에 의해 판단 시 85%를 초과하지 않는 경우, 상기 화합물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 분석 및 예비 HPLC에 대한 조건들을 하기에 제공한다.
분석 HPLC
분석 HPLC를 워터스 600 LC 펌프 및 슈펠코 디스커버리(Supelco Discovery) C18 컬럼(5 ㎛, 50 ㎜ x 4.6 ㎜)을 사용하여 수행하였다. 이동 상 A(수 중 0.1% 폼산) 및 B(아세토나이트릴 중 0.1% 폼산)를 5% B 세정에서 5 분 후 98% B의 구배로 사용하고, 2 ㎖/분의 유속으로 4 분간 유지시켰다. 광 다이오드 배열(PDA) 검출을 워터스 996 광다이오드 배열 검출기, 범위 210 내지 400 ㎚ UV에 의해 수행하였고 ELS 검출을 폴리머 래보라토리즈 PL-ELS 1000(질소 유속 1.3 L/분, 분무기 온도 80 ℃, 증발 온도 110 ℃)에 의해 수행하였다. 질량 분광계는 전기분무 이온화 방식으로 작동하는 마이크로매스 ZQ였다.
예비 HPLC
정제가 필요한 샘플을 워터스 600 LC 펌프, 워터스 엑스테라 C18 컬럼(5 ㎛, 19 ㎜ x 50 ㎜) 및 양 이온 전기분무이온화 방식으로 작동하는 마이크로매스 ZQ 질량 분광계를 사용하는 워터스 질량 조절된 정제 시스템으로 정제하였다. 이동 상 A(수중 0.1% 폼산) 및 B(아세토나이트릴 중 0.1% 폼산)를 7 분에 걸쳐 5% B에서 30% B의 구배로 사용하고, 20 ㎖/분의 유속으로 1 분간 유지시켰다.
중간체 1: 3-(4- 요오도 - 페녹시메틸 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007040430293-pct00053
새로 분쇄한 탄산 칼륨(8.3 g, 60 밀리몰)을 아세톤(600 ㎖) 중의 메틸 3-브로모메틸-벤조에이트(12.83 g, 56 밀리몰; Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UK로부터 입수할 수 있다) 및 4-요오도페놀(13.2 g, 60 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)의 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시키고 이어서 상기를 여과하고 물을 가하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 백색 고체로서 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(18.63 g, 90%)를 제공하였다.
중간체 2: 2-(4- 요오도 - 페녹시메틸 )-티아졸-4- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007040430293-pct00054
단계 1: 2-브로모메틸-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-브로모메틸-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 미국 특허 제 6,162,808 호(N. Kindon et al.)에 따라 제조하였다: 사염화 탄소(250 ㎖) 중의 2-메틸-티아졸-4-카복실산(Maybridge plc, Tintagel, UK로부터 입수할 수 있다; 9.8 g, 57.2 밀리몰), 벤조일 퍼옥사이드(40 ㎎, 0.165 밀리몰) 및 NBS(10.6 g, 60.0 밀리몰)의 혼합물을 주말에 걸쳐 가열 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고, 증발시키고, 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 오일로서 2-브로모메틸-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.4 g, 31%)를 제공하였다.
Figure 112007040430293-pct00055
단계 2: 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터
분쇄된 탄산 칼륨(3.4 g, 24.6 밀리몰)을 아세톤(440 ㎖) 중의 2-브로모메틸-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(12.83 g, 56 밀리몰; 상기 단계 1로부터) 및 4-요오도페놀(5.5 g, 25 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)의 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류시키고 이어서 상기를 여과하고 물을 상기가 탁하게 변할 때까지 상기 여액에 가하였다. 상기 여액을 얼음 상에 방치시키고 이어서 생성되는 백색 고체를 여과 하고, 아세톤/헥산(2:1)으로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(5.6 g, 65%)를 제공하였다.
Figure 112007040430293-pct00056
중간체 3: 6-(4- 요오도 - 페녹시메틸 )-피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007040430293-pct00057
단계 1: 6-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
미분된 N-브로모-숙신이미드(29.4 g, 165.2 밀리몰)를 여러 번 나누어 사염화 탄소(500 ㎖) 중의 6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(24.7 g, 150.0 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)의 용액에 가하고, 이어서 벤조일 퍼옥사이드(100 ㎎, 0.4 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 84 ℃에서 대략 40 시간 동안 가열하였다. 추가 분취량의 N-브로모-숙신이미드(14.8 g, 83.2 밀리몰) 및 이어서 벤조일 퍼옥사이드(100 ㎎, 0.4 밀리몰)를 가하고 밤새 계속 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시키고, 1:1 다이클로로메탄/헥산 및 다이클로로메탄으로 용출시키면서 바이오테이지(Biotage) 시스템을 사용하여 실리카젤 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 6-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(11.8 g, 32%)를 제공하였다. MS(MH+): 244/246. HPLC로부터, 순도를 85 내지 90%로 평가하였으며, 상기 물질을 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 6-(4-요오도-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
6-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(11.72 g, 48 밀리몰; 상기 단계 1로부터)를 아세톤(250 ㎖)에 용해시키고 4-요오도페놀(11.61 g, 52.8 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)을 가한 다음 탄산 칼륨(7.55 g, 54.6 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하고 이어서 상기를 냉각하고 여과하였다. 상기 고체를 작은 분취량의 아세톤으로 세척하고 여액을 증발에 의해 대략 100 ㎖로 농축시켰다. 상기 용액을 가온하고 이어서 물(대략 70 ㎖)로 희석하였다. 생성된 갈색 용액은 탁하였으며 유질 고체를 침전시키기 시작하였다. 상기 혼합물을 주걱으로 긁어내고 실온으로 냉각시켰다. 회색 침전물을 여과하였으며, 수 회 분취량의 아세톤/물(1:1)로 세척하고, 이어서 진공 하에서 오산화 인 상에서 건조시켜 회색 결정성 고체로서 6-(4-요오도-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(13.72 g, 75%)를 제공하였다. MS(MH+)
Figure 112007040430293-pct00058
중간체 4: [3-(4- 요오도 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007040430293-pct00059
단계 1: (3-브로모메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스터
사염화 탄소(250 ㎖) 중의 N-브로모-숙신이미드(10.68 g, 60.0 밀리몰), m-톨릴-아세트산 에틸 에스터(10.0 g, 56.1 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다) 및 벤조일 퍼옥사이드(40 ㎎, 0.17 밀리몰)의 혼합물을 질소 하에서 36 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고 헥산 중의 0 내지 100% 다이클로로메탄으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (3-브로모메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스터(4.79 g, 33%)를 제공하였다.
Figure 112007040430293-pct00060
단계 2: [3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터
(3-브로모메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스터(4.37 g, 17.0 밀리몰; 상기 단계 1로부터)를 아세톤(100 ㎖)에 용해시키고, 4-요오도페놀(4.11 g, 18.7 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)을 가한 다음 탄산 칼륨(2.66 g, 19.3 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 밤새 가열 환류시키고, 이어서 상기를 동일한 조건을 사용하여, 그러나 2 밀리몰 규모로 선행 실험으로부터의 물질과 합하였다. 상기 합한 물질을 냉각시키고 여과하였다. 상기 고체를 아세톤으로 세척하고 여액을 증발시켜 오일(8 g)을 제공하였다. 상기 용액을 S90 카트리지가 있는 바이오테이지 시스템을 사용하여, 헥산 중 0 내지 50% 다이클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(4.3 g, 57%)를 제공하였다.
Figure 112007040430293-pct00061
중간체 5: 6-(4- 요오도 - 페녹시메틸 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112007040430293-pct00062
단계 1: 6-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
농 황산(5 ㎖)을 메탄올(대략 250 ㎖) 중의 6-메틸-피리딘-2-카복실산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다; 7.00 g, 51 밀리몰)의 현탁액에 교반하면서 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 밤새 가열 환류시키고(염화 칼슘 건조 튜브 사용) 이어서 상기 용액을 농축시켜 거의 건조시켰다. 약간의 물을 가하고 이어서 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH를 8로 만들었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하고 상기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산 마그네슘), 여과하고 증발시켜 담황색 오일로서 6-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(3.53 g, 46%)를 제공하였다. 질량 스펙트럼 m/z 152.
단계 2: 6-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
N-브로모숙신이미드(4.9 g, 27.3 밀리몰)를 사염화 탄소(100 ㎖) 중의 6-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(3.90 g, 25.8 밀리몰)의 교반된 용액에 나누어 가하였다. 다이벤조일 퍼옥사이드(20 ㎎)를 가하고 상기 혼합물을 오일 욕에서 85 ℃에서 2일간 가열하였다. TLC(다이클로로메탄으로 용출)는 2 개의 새로운 반점 이외에 반응하지 않은 출발 물질이 존재함을 보였으며, 따라서 추가 량의 N-브로모숙신이미드(1.1 g, 6.1 밀리몰) 및 다이벤조일 퍼옥사이드(20 ㎎)를 가하고 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 여과하여 숙신이미드를 제거하였다. 상기 여액을 증발시켜 오일을 제공하고, 이를 0 내지 100% 다이클로로메탄/헥산으로 용출시키면서 실리카젤(Biotage 90) 상에서 크로마토그래피시켜 결정성 고체로서 6-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.27 g, 38%)를 제공하였다. 질량 스펙트럼 m/z 230/232.
단계 3: 6-(4-요오도-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
6-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.27 g, 9.9 밀리몰; 상기 단계 2로부터)를 아세톤(50 ㎖)에 용해시키고 4-요오도페놀(2.37 g, 10.8 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)을 가한 다음 미분된 탄산 칼륨(1.54 g, 11.2 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 상기를 냉각시키고 여과하였다. 상기 고체를 아세톤으로 세척하고 여액을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 가하고 상기 용액을 2M NaOH, 물 및 염수로 2 회 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과하고 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 상기를 아세톤(대략 25 ㎖)에 가온하면서 용해시키고, 물(대략 20 ㎖)을 가하였다. 오일이 용액으로부터 나오고 상기를 결정화시켰다. 상기 혼합물을 가열하여 상기 고체를 재용해시키고 상기 용액을 생성물의 결정으로 시딩시켜 생성물의 결정을 제공하였다. 상기 재결정화를 반복하여 백색 결정성 고체로서 6-(4-요오도-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.24 g, 62%)를 제공하였다.
3- 바이아릴옥시메틸 -벤조산의 제조를 위한 일반적인 과정 1
3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의; 962 ㎎, 2.6 밀리몰), 탄산 칼륨(1079 ㎎, 7.8 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 91 ㎎, 0.14 밀리몰), 물(대략 5.8 ㎖) 및 다이옥산(대략 58 ㎖)으로 이루어진 모액을 제조하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시킴으로써 탈기시켰다. 1 회 분취량의 상기 용액(4.5 ㎖)을 아릴-보론산을 함유하는 다수의 튜브 각각에 가하였다. 상기 혼합물들을 각각 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 상기 혼합물을 실리카 카트리지와 함께 나란히 여과하고 다이옥산(1 ㎖) 및 다이메틸아세트아미드(1 ㎖)로 세척하였다. 여액을 바이알에 넣고 2M 수산화 칼륨 용액(0.4 ㎖)을 각각의 바이알에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1M HCl(0.8 ㎖)을 각각의 바이알에 가하고 용매를 제네백(Genevac) 시스템을 사용하여 증발시켰다. 수성 메탄올(50%; 대략 2 ㎖)을 각각의 바이알에 가하고, 이어서 상기 바이알들을 원심분리시키고 용매를 제거하였다. 상기 과정을 반복하고 이어서 샘플들을 상기 오븐에서 밤새 건조시켰다.
2- 바이아릴옥시메틸 -티아졸-4- 카복실산의 제조를 위한 일반적인 과정 2
2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의; 1.87 g, 4.8 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 168 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 다이옥산(대략 100 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 탄산 칼륨(1.99 g, 14.4 밀리몰) 및 물(대략 10 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시켜 탈기시켰다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 아릴-보론산을 함유하는 다수의 튜브 각각에 가하였다. 상기 혼합물들을 각각 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 1M HCl(0.1 ㎖)을 각각의 바이알에 가하고, 상기 용액을 실리카젤 컬럼(실리카 1 g)에 통과시키고, 다이메틸 아세트아미드(2 x 1 ㎖)로 세척하였다. 상기 용액을 증발 건조시키고 수성 메탄올(2 x 2 ㎖)로 연마하여 생성물을 제공하였다.
6- 바이아릴옥시메틸 -피리딘-2- 카복실산의 제조를 위한 일반적인 과정 3
6-(4-요오도-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(중간체 3의; 1.85 g, 4.8 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 168 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 다이옥산(대략 96 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 탄산 칼륨(1.99 g, 14.4 밀리몰) 및 물(대략 9.6 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 용액들을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시켜 탈기시켰다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 아릴-보론산을 함유하는 다수의 튜브 각각에 가하였다. 상기 혼합물들을 각각 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하고, 이어서 20 마이크론 폴리에틸렌 필터를 통해 여과하고 다이메틸아세트아미드(2 x 1 ㎖)로 세척하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(조건에 대해 상기 참조)에 의해 정제시켰다. 상기 정제된 생성물을 함유하는 분획들을 제네백 시스템을 사용하여 증발 건조시켰다.
3- 바이아릴옥시메틸 -페닐아세트산의 제조를 위한 일반적인 과정 4
[3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(중간체 4의; 1.89 g, 4.8 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 168 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 다이옥산(대략 96 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시킴으로써 탈기시켰다. 탄산 칼륨(1.99 g, 14.4 밀리몰) 및 물(대략 9.6 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 아릴-보론산을 함유하는 다수의 튜브 각각에 가하였다. 상기 혼합물들을 각각 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 각각의 반응 혼합물에 1M KOH 용액 (0.8 ㎖, 0.8 밀리몰)을 가하고, 상기 용액들을 밤새 60 ℃에서 가열하였다. 1M HCl(0.8 ㎖, 0.8 밀리몰)을 각각의 용액에 가하고 이어서 상기 반응물들을 실리카젤 컬럼(실리카 1 g)을 통해 여과하고, 다이메틸아세트아미드로 세척하였다. 상기 용액들을 제네백 시스템을 사용하여 증발 건조시키고 상기 진공 오븐에서 50 ℃에서 추가 건조시켰다.
3- 바이아릴옥시메틸 -페닐아세트산의 제조를 위한 일반적인 과정 5
[3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(중간체 4의; 1.89 g, 4.8 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 168 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 다이옥산(대략 96 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시킴으로써 탈기시켰다. 탄산 칼륨(1.99 g, 14.4 밀리몰) 및 물(대략 9.6 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 아릴-보론산을 함유하는 다수의 튜브 각각에 가하였다. 상기 혼합물들을 각각 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 각각의 반응 혼합물에 2M KOH 용액(0.4 ㎖, 0.8 밀리몰)을 가하고, 상기 용액들을 밤새 65 ℃에서 가열하였다. 2M HCl(0.4 ㎖, 0.8 밀리몰)을 각각의 용액에 가하고 이어서 상기 반응물들을 실리카(3 g)를 통해 여과하였다. 상기 용액들을 제네백 시스템을 사용하여 증발 건조시키고 생성된 고체를 50% 수성 메탄올(2 x 2 ㎖)로 연마하여 생성물을 제공하였다.
실시예 1: 3-(3'- 아세틸아미노 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00063
3-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 3-아세트아미도벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 일반적인 과정 1을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 362.
실시예 2: 3-(4-벤조[1,3- 다이옥솔 -5-일- 페녹시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00064
3-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페녹시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 3,4-메틸렌다이옥시벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 일반적인 과정 1을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 349.
실시예 3: 3-(3'- 카바모일 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00065
3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의; 1.11 g, 3 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 105 ㎎, 0.16 밀리몰) 및 다이옥산(대략 62 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 탄산 칼륨(1.245 g, 9 밀리몰) 및 물(대략 6.2 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 용액들을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시켜 탈기시켰다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 (3-아미노카보닐페닐)보론산(Apollo Scientific Ltd., Stockport, UK로부터 입수할 수 있다; 99 ㎎, 0.6 밀리몰)을 함유하는 반응 바이알 에 가하였다. 상기 혼합물을 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하고, 이어서 실리카젤 컬럼(실리카 1 g)에 통과시키고 다이옥산(1 ㎖) 및 다이메틸 아세트아미드(1 ㎖)로 세척하였다. 2M 수산화 칼륨 용액(0.4 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1M HCl(0.8 ㎖)을 가하고 용매를 제네백 시스템에서 제거하였다. 수성 메탄올(50%; 대략 2 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 바이알을 원심분리시키고 용매를 제거하였다. 상기 과정을 반복하여 3-(3'-카바모일-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 348.
실시예 4: 3-[4-(2- 클로로 -피리딘-3-일)- 페녹시메틸 ]-벤조산
Figure 112007040430293-pct00066
3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의; 1.77 g, 4.8 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 168 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 다이옥산(대략 100 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 탄산 칼륨(1.99 g, 14.4 밀리몰) 및 물(대략 10 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 용액들을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시켜 탈기시켰다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 2-클로로피리딘-3-보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE; 94 ㎎, 0.6 밀리몰)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 혼합물을 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하고, 이어서 실리카젤 컬럼(실리카 1 g)에 통과시키고 다이옥산(1 ㎖) 및 다이메틸아세트아미드(1 ㎖)로 세척하였다. 2M 수산화 칼륨 용액(0.4 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1M HCl(0.8 ㎖)을 가하고 용매를 제네백에서 제거하였다. 수성 메탄올(50%; 대략 2 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 바이알을 원심분리시키고 용매를 제거하였다. 상기 과정을 반복하고 이어서 상기 샘플을 상기 오븐에서 밤새 건조시켜 3-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]벤조산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 340.
실시예 5: 3-[4-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 페녹시메틸 ]-벤조산
Figure 112007040430293-pct00067
3-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 2-클로로피리딘-5-보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 실시예 4의 합성에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 340.
실시예 6: 3-[4-(3,5- 다이메틸 - 아이속사졸 -4-일)- 페녹시메틸 ]-벤조산
Figure 112007040430293-pct00068
3-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-페녹시메틸]-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 3,5-다이메틸아이속사졸-4-보론 산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 일반적인 과정 1을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 324.
실시예 7: 3-[4-(2- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페녹시메틸 ]-벤조산
Figure 112007040430293-pct00069
3-[4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 2-플루오로피리딘-3-보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 실시예 4의 합성에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 324.
실시예 8: 3-[4-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페녹시메틸 ]-벤조산
Figure 112007040430293-pct00070
3-[4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 2-플루오로피리딘-5-보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 실시예 4의 합성에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 324.
실시예 9: 3-(4- 퓨란 -2-일- 페녹시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00071
다이옥산/수(10:1, 4.4 ㎖) 중의 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의; 74 ㎎, 0.2 밀리몰)의 용액을 20 분간 탈기시키고 이어서 탄산 칼륨(82 ㎎, 0.6 밀리몰) 및 퓨란-2-보론산(0.6 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 용액을 추가로 2 분간 탈기시키고 이어서 비스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA; 14 ㎎, 0.02 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 30 초간 탈기시키고 이어서 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하고 상기 실리카를 다이옥산(1 ㎖), 다이메틸아세트아미드(1 ㎖) 및 다이클로로메탄 중의 20% 메탄올(1 ㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 바이알에 넣고 2M 수산화 칼륨 용액(0.4 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1M HCl을 고체가 형성될 때까지(대략 2 ㎖) 가하였다. 상기 바이알을 원심분리하고 용매를 제거하였다. 생성물을 상기 오븐에서 밤새 건조시켰다. 질량 스펙트럼 MH+ = 295.
실시예 10: 3-(3'- 하이드록시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00072
3-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)으로부터 일반적인 과정 1을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 335.
실시예 11: 3-(4- 아이소퀴놀린 -5-일- 페녹시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00073
3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의; 740 ㎎, 2 밀리몰), 탄산 칼륨(830 ㎎, 6 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐(Strem chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 70 ㎎, 0.1 밀리몰), 다이옥산(41 ㎖) 및 물(4.1 ㎖)의 초음파 처리되고 탈기된 용액 4.5 ㎖을 5-아이소퀴놀린보론산(Frontier Scientific, Inc., Logan, UT로부터 입수할 수 있다; 104 ㎎, 0.6 밀리몰)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고 탈기시켰다. 상기 혼합물을 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하고 다이옥산(1 ㎖)과 다이메틸아세 트아미드(1 ㎖)로 세척하였다. 2M 수산화 칼륨 용액(0.4 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1M HCl(0.8 ㎖)을 가하였다. 용매를 제네백에서 제거하고 이어서 50% 수성 메탄올(2 ㎖)을 가하였다. 상기 바이알을 원심분리하고 용매를 제거하였다. 상기 과정을 반복하고 이어서 상기를 상기 오븐에서 밤새 건조시켜 3-(4-아이소퀴놀린-5-일-페녹시메틸)-벤조산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 356.
실시예 12: 3-(2'- 메톡시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00074
다이옥산(2 ㎖) 중의 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의; 37 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액을 질소로 탈기시키고 이어서 2-메톡시메틸페닐보론산(Apollo Scientific Ltd., Stockport, UK로부터 입수할 수 있다)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고 탈기시키고 수산화 나트륨(4M, 0.2 ㎖) 용액을 가한 다음, 비스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 0.005 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 이어서 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하고 상기 실리카를 다이옥산(1 ㎖)과 다이메틸아세트아미드(1 ㎖)로 세척하였다. 1M HCl을 고체가 형성될 때까지 가하였다. 상기 바이알을 원심분리하고 용매를 제거하였다. 조 생성물을 물로 세척하고 다시 5 분간 원심분리시켰다. 상기 물을 경사분리시키고 고체를 진공 오븐에서 50 ℃에서 건조시켜 3-(2'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 349.
실시예 13: 3-(3'- 메톡시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00075
3-(3'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 3-메톡시메틸페닐보론산(Digital Specialty Chemicals, Inc., Dublin, NH)으로부터 실시예 12의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 349.
실시예 14: 3-(4-나프탈렌-1-일- 페녹시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00076
다이옥산/수(10:1, 4.4 ㎖) 중의 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의; 74 ㎎, 0.2 밀리몰)의 용액을 20분간 탈기시키고 이어서 탄산 칼륨(82 ㎎, 0.6 밀리몰) 및 1-나프탈렌보론산(0.6 밀리몰; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 용액을 추가로 2 분간 탈기시키고 이어서 비스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 14 ㎎, 0.02 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 30초간 탈기시키고 이어서 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하고 상기 실리카를 다이옥산(1 ㎖), 다이메틸아세트아미드(1 ㎖), 및 다이클로로메탄 중의 20% 메탄올(1 ㎖)로 세척하였다. 여액을 바이알에 넣고 2M 수산화 칼륨 용액(0.4 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1M HCl을 고체가 형성될 때까지(대략 2 ㎖) 가하였다. 상기 바이알을 원심분리하고 용매를 제거하였다. 생성물을 상기 오븐에서 밤새 건조시켜 3-(4-나프탈렌-1-일-페녹시메틸)-벤조산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 355.
실시예 15: 3-(2'- 페녹시 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00077
다이옥산(4 ㎖) 중의 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의; 74 ㎎, 0.2 밀리몰)의 탈기된 용액 및 수(0.4 ㎖) 중 탄산 칼륨(83 ㎎)의 탈기된 용액을 (2-페녹시)페닐보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다; 128 ㎎, 0.6 밀리몰)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 용액을 탈기시키고 비스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 7 ㎎, 0.01 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하고 다이옥산(1 ㎖)과 다이메틸아세트아미드(1 ㎖)로 세척하였다. 2M 수산화 칼륨 용액(0.4 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 1M HCl(0.8 ㎖)을 가하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 50% 수성 메탄올로 연마하여 3-(2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 397.
실시예 16: 3-(3'- 피라졸 -1-일- 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00078
3-(3'-피라졸-1-일-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 3-(1H-피라졸-1-일)페닐보론산(ASDI Inc., Newark, DE로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 4의 합성에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 371.
실시예 17: 3-(4-피리딘-3-일- 페녹시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00079
3-(4-피리딘-3-일-페녹시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메 틸 에스터(중간체 1의) 및 피리딘-3-보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 3의 합성에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 306.
실시예 18: 3-(4-티오펜-3-일- 페녹시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00080
3-(4-티오펜-3-일-페녹시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 티오펜-3-보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 15의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 311.
실시예 19: 3-(2'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00081
3-(2'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 일반적인 과정 1을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 389.
실시예 20: 3-(4'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-벤조산
Figure 112007040430293-pct00082
3-(4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-벤조산을 3-(4-요오도-페녹시메틸)-벤조산 메틸 에스터(중간체 1의) 및 4-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 일반적인 과정 1을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 389.
실시예 21: 2-(3'- 아세틸아미노 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00083
2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의; 1.56 g, 4 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 140 ㎎, 0.21 밀리몰) 및 다이옥산(대략 82 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 탄산 칼륨(1.66 g, 12 밀리몰) 및 물(대략 8.2 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 용액들을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시켜 탈기시켰다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 3-아세트아미도벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE; 107 ㎎, 0.6 밀리몰)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 혼합물을 전자레 인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 1M HCl(0.1 ㎖)을 각각의 바이알에 가하고 상기 용액을 실리카젤 컬럼(실리카 1 g)에 통과시키고 다이메틸아세트아미드(2 x 1 ㎖)로 세척하였다. 상기 용액을 증발 건조시켜 2-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 369.
실시예 22: 2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일- 페녹시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00084
다이옥산(4 ㎖) 중의 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의; 75 ㎎, 0.2 밀리몰)의 용액을 3,4-메틸렌다이옥시벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE; 100 ㎎, 0.6 밀리몰)을 함유하는 반응 튜브에 가하였다. 수(0.4 ㎖) 중의 탄산 칼륨(80 ㎎, 0.6 밀리몰)의 용액을 가하고 상기 혼합물을 탈기시켰다. 다이옥산(0.5 ㎖) 중의 비스(트라이사이클로헥실포스핀)-팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 7 ㎎, 0.01 밀리몰)의 용액을 가하고 상기 튜브를 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하였다. 상기 용액을 산성화시키고, 실리카젤을 통해 여과하고, 증발시키고 수성 메탄올로 연마하여 2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 356.
실시예 23: 2-(2'- 벤질옥시 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00085
2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의; 1.72 g, 4 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 154 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 다이옥산(대략 90 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 탄산 칼륨(1.826 g, 13.2 밀리몰) 및 물(대략 9 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 용액들을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시켜 탈기시켰다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 (2-벤질옥시페닐)보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다; 260 ㎎, 0.4 밀리몰)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 혼합물을 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하고 이어서 실리카젤 컬럼(실리카 1 g)에 통과시키고 다이메틸아세트아미드(2 x 1 ㎖)로 세척하였다. 용매를 제네백에서 제거하여 2-(2'-벤질옥시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 418.
실시예 24: 2-[4-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)- 페녹시메틸 ]-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00086
2-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 1-벤질-1h-피라졸-4-보론산(Frontier Scientific, Inc., Logan, UT로부터 입수할 수 있다)으로부터 일반적인 과정 2를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 392.
실시예 25: 2-([1,1';3',1"] 터페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00087
다이옥산(3.5 ㎖) 중의 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의; 71 ㎎, 0.2 밀리몰)의 용액을 바이페닐-3-보론산(Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UK로부터 입수할 수 있다; 119 ㎎, 0.6 밀리몰)을 함유하는 반응 튜브에 가하였다. 수(0.4 ㎖) 중의 탄산 칼륨(74 ㎎, 0.5 밀리몰)의 용액을 가하고 상기 혼합물을 탈기시켰다. 다이옥산(0.5 ㎖) 중의 비스(트라이사이클로헥실포스핀)-팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 7 ㎎, 0.01 밀리몰)의 용액을 가하고 상기 튜브를 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25분간 가열하였다. 농 염산(0.1 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 실리카젤 컬럼(실리카 1 g)에 통과시키고 다이메틸아세트아미드(2 x 1 ㎖)로 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고 생성된 검을 50% 수성 메탄올로 2 회 연마하여 2-([1,1';3',1"]터페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 388.
실시예 26: 2-(3'- 카바모일 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00088
2-(3'-카바모일-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 (3-아미노카보닐페닐)보론산(Apollo Scientific Ltd., Stockport, UK로부터 입수할 수 있다)으로부터 일반적인 과정 2를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 355.
실시예 27: 2-[4-(2- 클로로 -피리딘-3-일)- 페녹시메틸 ]-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00089
2-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오 도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 2-클로로피리딘-3-보론산(Lancaster Synthesis Ltd., Morecambe, UK로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 23의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 347.
실시예 28: 2-[4-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페녹시메틸 ]-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00090
2-[4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 2-플루오로피리딘-5-보론산(Frontier Scientific, Inc., Logan, UT로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 23의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 331.
실시예 29: 2-(3'- 하이드록시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00091
2-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 2-(4- 요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 22의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 342.
실시예 30: 2-(4- 아이소퀴놀린 -5-일- 페녹시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00092
2-(4-아이소퀴놀린-5-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 5-아이소퀴놀린보론산(Frontier Scientific, Inc., Logan, UT로부터 입수할 수 있다)으로부터 일반적인 과정 2를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 363.
실시예 31: 2-(2'- 메톡시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00093
2-(2'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 2-메톡시메틸페닐보론산(Apollo Scientific Ltd., Stockport, UK로부터 입수할 수 있다)으로부터 일 반적인 과정 2를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 356.
실시예 32: 2-(3'- 메톡시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00094
2-(3'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 3-메톡시메틸페닐보론산(Digital Specialty Chemicals, Inc., Dublin, NH로부터 입수할 수 있다)으로부터 일반적인 과정 2를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 356.
실시예 33: 2-(4-나프탈렌-1-일- 페녹시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00095
2-(4-나프탈렌-1-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 1-나프탈렌보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 22의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 362.
실시예 34: 2-(2'- 페녹시 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00096
2-(2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 (2-페녹시)페닐보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 25의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 404.
실시예 35: 2-(4-티오펜-3-일- 페녹시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00097
다이옥산(2 ㎖) 중의 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의; 78 ㎎, 0.2 밀리몰)의 용액을 티오펜-3-보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)을 함유하는 반응 바이알에 가하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고 탈기시키고 탄산 칼륨(1.5M, 0.4 ㎖)의 용액을 가한 다음, 비스(트라이사이클로헥실포스핀)-팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 7 ㎎, 0.01 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 이어서 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 제네백에서 증발시켜 2-(4-티오펜-3-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 318.
실시예 36: 2-(2'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-티아졸-4- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00098
2-(2'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산을 2-(4-요오도-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 2의) 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산(Apin Chemicals Ltd., Abingdon, UK로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 21의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 396.
실시예 37: 6-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일- 페녹시메틸 )-피리딘-2- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00099
6-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산을 6-(4-요오도-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(중간체 3의) 및 3,4-메틸렌다이옥시 벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 일반적인 과정 3을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 350.
실시예 38: 6-(2'- 메톡시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )-피리딘-2- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00100
6-(4-요오도-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 5의; 1.77 g, 4.8 밀리몰), 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐(Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA로부터 입수할 수 있다; 168 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 다이옥산(대략 100 ㎖)으로 이루어진 제 1 모액을 제조하였다. 탄산 칼륨(1.99 g, 14.4 밀리몰) 및 물(대략 10 ㎖)로 이루어진 제 2 모액을 제조하였다. 상기 용액들을 초음파 처리하고 상기를 통해 질소 기체를 발포시켜 탈기시켰다. 상기 제 1 모액 4 ㎖ 및 제 2 모액 0.4 ㎖을 2-메톡시메틸-페닐보론산(Apollo Scientific Ltd., Stockport, UK로부터 입수할 수 있다; 100 ㎎, 0.6 밀리몰)을 함유하는 반응 튜브에 가하였다. 상기 혼합물을 전자레인지 오븐에서 170 ℃에서 25 분간 가열하고 이어서 1M KOH 용액(1 당량)을 가하고 상기 반응 혼합물을 전자레인지에서 120 ℃에서 10 분간, 130 ℃에서 10 분간, 및 170 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실리카젤 컬럼(실리카 1 g)을 통해 여과하고 다이메틸아세트아미드(2 x 1 ㎖)로 세척하였다. 상기 용액을 증발시켜 6-(2'-메톡시메틸-바 이페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복실산을 제공하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 350.
실시예 39: 6-(4-티오펜-2-일- 페녹시메틸 )-피리딘-2- 카복실산
Figure 112007040430293-pct00101
6-(4-티오펜-2-일-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산을 6-(4-요오도-페녹시메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 5의) 및 2-메톡시메틸페닐보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)으로부터 실시예 38의 제조에 대해 상술한 과정을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 312.
실시예 40: [3-(3'- 아세틸아미노 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-아세트산
Figure 112007040430293-pct00102
[3-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-아세트산을 [3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(중간체 4의) 및 3-아세트아미도벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 일반적인 과정 5를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 376.
실시예 41: [3-(3'- 하이드록시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-아세트산
Figure 112007040430293-pct00103
[3-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-아세트산을 [3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(중간체 4의) 및 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI로부터 입수할 수 있다)으로부터 일반적인 과정 5를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 349.
실시예 42: [3-(2'- 메톡시메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-아세트산
Figure 112007040430293-pct00104
[3-(2'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-아세트산을 [3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(중간체 4의) 및 2-메톡시메틸페닐보론산(Apollo Scientific Ltd., Stockport, UK로부터 입수할 수 있다)으로부터 일반적인 과정 4를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 363.
실시예 43: {3-[4-(2- 메톡시 -피리딘-3-일)- 페녹시메틸 ]- 페닐 }아세트산
Figure 112007040430293-pct00105
{3-[4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-페닐}-아세트산을 [3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(중간체 4의) 및 2-메톡시-피리딘-3-보론산(Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UK로부터 입수할 수 있다)으로부터 일반적인 과정 4를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 350.
실시예 44: [3-(2'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-아세트산
Figure 112007040430293-pct00106
[3-(2'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-아세트산을 [3-(4-요오도-페녹시메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(중간체 4의) 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산(ASDI Incorporated, Newark, DE)으로부터 일반적인 과정 5를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 MH+ = 403.
글리코겐 신타제 ( GS ) 분석
하기의 시험들을 화학식 I 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다.
30 mM 글리실-글리신(pH 7.3) 완충액 중의 글리코겐(4.32 ㎎/㎖), 21.6 mM UDP-글루코스, 21.6 mM 포스포(에놀)피루베이트 및 2.7 mM NADH를 함유하는 기질 용액을 웰 당 12 ㎕로 폴리스타이렌 384-웰 분석 플레이트(BD Biosciences)에 가하였다. 30 mM 글리실글리신(pH 7.3), 40 mM KCl, 20 mM MgCl2 + 9.2% DMSO 중의 다양한 농도(0 내지 57 μM)의 화합물 용액(8 ㎕/웰)을 상기 분석 플레이트(컬럼 5 내지 24)에 가하였다. 50 mM 트리스-HCl(pH 8.0), 27 mM DTT 및 소 혈청 알부민(BSA, 0.2 ㎎/㎖) 중의 글리코겐 신타제(16.88 ㎍/㎖), 피루베이트 키나제(0.27 ㎎/㎖), 락테이트 데하이드로게나제(0.27 ㎎/㎖)를 함유하는 효소 용액(12 ㎕/웰)을 상기 분석 플레이트(컬럼 3 내지 24)에 가하였다. 블랭크 대조군으로서, 글리코겐 신타제가 없는 효소 용액을 컬럼 1 내지 2의 상부 절반 웰에 가하였다. 컬럼 1 내지 2의 기부 절반 웰에는 상기 효소 용액 이외에 공지된 활성 인자인 글루코스 6-포스페이트(18.9 mM)를 가하였다. 반응 혼합물을 37 ℃에서 배양하였다. 이어서 상기 분석 플레이트를 총 30 분까지 매 3 분마다 테칸 울트라(Tecan Ultra) 판독기 상에서 340 ㎚에서 흡광도를 판독하였다.
상기 효소 활성(화합물의 존재 또는 부재 하)을 반응 속도에 의해 계산하고 분당 광학 밀도 변화(ΔOD)로 나타내었다. 다양한 농도의 화합물에 의한 글리코겐 신타제 활성의 자극%를 하기식에 의해 계산하였다:
자극% = 100 * Rs/Rt
상기에서,
Rs는 화합물 존재 하의 효소의 반응 속도이고,
Rt는 화합물 부재 하의 효소의 반응 속도이다.
SC2.0은 효소 활성의 200%를 자극하는데 필요한 상기 화합물이 농도로서 정의된다.
상기 실시예들의 화합물은 30 μM 미만의 SC2.0 활성을 나타낸다. 일부 특정한 SC2.0 활성을 하기 표에 나타낸다.
Figure 112007040430293-pct00107

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009066817955-pct00126
    상기 식에서,
    Ar은 티아졸릴이고;
    Ar2는 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 1-나프틸, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티오펜-3-일 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 환상 고리이고, 치환 시 상기 치환체는 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록실-C1-7 알킬, C1-7 알콕시-C1-7 알킬, 페녹시, 페닐 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 트라이플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 시아노 및 나이트로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R4는 하이드록시이고,
    m, p 및 s는 각각 0이며,
    단, Ar2가 페닐인 경우, 상기 페닐 고리는 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질옥시, 하이드록실-C1-7 알킬, C1-7-알콕시-C1-7 알킬, 페녹시, 페닐 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 1-나프틸, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일 및 티오펜-3-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 환상 고리이고, 치환 시 상기 치환체가 아세트아미도, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록실-C1-7 알킬, C1-7 알콕시-C1-7 알킬, 페녹시, 페닐 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 할로겐에 의해 치환된 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 1-나프틸인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 벤조[1,3]다이옥솔-5-일인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 티오펜-3-일인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 아세트아미도, 아미노카보닐, 벤질옥시, 하이드록실-C1-7 알킬, C1-7-알콕시- C1-7 알킬, 페녹시, 페닐 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 아세트아미도, 아미노카보닐 또는 하이드록시메틸에 의해 메타 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 트라이플루오로메톡시에 의해 오쏘 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    Ar2가 메톡시메틸, 벤질옥시 또는 페녹시에 의해 오쏘 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 하기 화학식 IB를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 IB
    Figure 112009066817955-pct00127
    상기 식에서,
    Ar2, R2 및 m은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    2-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(2'-벤질옥시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산;
    2-([1,1';3',1"]터페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(3'-카바모일-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산;
    2-[4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-티아졸-4-카복실산;
    2-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(4-아이소퀴놀린-5-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(2'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(3'-메톡시메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(4-나프탈렌-1-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산;
    2-(4-티오펜-3-일-페녹시메틸)-티아졸-4-카복실산; 및
    2-(2'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복실산.
  21. 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 보호 그룹을 절단시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함
    을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009066817955-pct00128
    상기 식에서,
    Ar2, R2 및 m은 제 1 항에서 정의한 바와 같다
    화학식 III
    Figure 112009066817955-pct00129
    상기 식에서,
    Ar은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    LG는 클로로, 브로모 및 요오도에서 선택되는 이탈 그룹을 나타내고,
    R1은 보호 그룹을 나타내고,
    R3, p 및 s는 제 1 항에 정의된 바와 같다
    화학식 I
    Figure 112009066817955-pct00130
    상기 식에서,
    R4는 하이드록시를 나타내고,
    Ar, Ar2, R2, R3, m, p 및 s는 제 1 항에서 정의한 바와 같다
  22. 제 1 항 내지 제 11 항, 제 17 항 및 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 21 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 1 항 내지 제 11 항, 제 17 항 및 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 하기 화학식 IV의 화합물을 촉매량의 팔라듐(0) 착체의 존재 하에서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 보호 그룹을 절단시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Ar2 - Y
    상기 식에서,
    Ar2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    Y는 B(OH)2를 나타낸다
    화학식 V
    Figure 112009066817955-pct00131
    상기 식에서,
    Ar, R2, R3, m, p 및 s는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    X는 브로모, 요오도 및 트라이플레이트에서 선택되는 이탈 그룹을 나타내고,
    R1은 보호 그룹을 나타낸다
    화학식 I
    Figure 112009066817955-pct00132
    상기 식에서,
    R4는 하이드록시를 나타내고,
    Ar, Ar2, R2, R3, m, p 및 s는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2133322A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
EP2297131A2 (en) * 2008-06-25 2011-03-23 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted phenyl compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20110112158A1 (en) 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Benzisoxazole analogs as glycogen synthase activators
US7947728B1 (en) 2009-11-11 2011-05-24 Hoffmann-La Roche Inc. Indole and indazole analogs as glycogen synthase activators
US20110112147A1 (en) 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Indazolone analogs as glycogen synthase activators
US20110118314A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Weiya Yun Piperidine analogs as glycogen synthase activators
US8039495B2 (en) 2009-11-16 2011-10-18 Hoffman-La Roche Inc. Biphenyl carboxylic acids and bioisosteres as glycogen synthase activators
US7939569B1 (en) 2009-12-01 2011-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. Aniline analogs as glycogen synthase activators
US20110136792A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 David Robert Bolin Novel carboxylic acid analogs as glycogen synthase activators
BR112013016033A2 (pt) 2010-12-23 2018-06-05 Pfizer moduladores do receptor de glucagon
ES2597972T3 (es) 2011-02-08 2017-01-24 Pfizer Inc Modulador del receptor de glucagón
ES2550345T3 (es) 2011-07-22 2015-11-06 Pfizer Inc. Moduladores del receptor de quinolinilglucagón
EP2774917A4 (en) * 2011-11-04 2015-05-06 Ajinomoto Kk PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF DIABETES
JP2016130214A (ja) 2013-05-01 2016-07-21 味の素株式会社 糖尿病治療用医薬組成物
WO2016002853A1 (ja) * 2014-07-01 2016-01-07 味の素株式会社 糖尿病治療用医薬組成物
IL290955B2 (en) * 2017-02-22 2023-03-01 Univ Ramot Compounds for the treatment of glycogen storage diseases
UA127357C2 (uk) 2018-04-18 2023-07-26 Констеллатіон Фармацеутікалс, Інк. Модулятори метилмодифікуючих ферментів, композиції та їх використання
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
BR112023018321A2 (pt) * 2021-03-15 2024-01-02 Maze Therapeutics Inc Inibidores de glicogênio sintase 1 (gys1) e métodos de uso dos mesmos
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors
CN114814041A (zh) * 2022-06-09 2022-07-29 浙江金立源药业有限公司 一种采用液质联用仪检测替米沙坦中溴代烷烃类遗传毒性杂质的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040017A2 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
WO2004058679A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
WO2004067524A1 (en) * 2003-01-29 2004-08-12 Pharmagene Laboratories Limited Ep4 receptor antagonists
EP1452530A1 (en) * 2001-12-03 2004-09-01 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB773594A (en) 1953-03-13 1957-05-01 Henkel & Cie Gmbh A process for the manufacture of aromatic ether or thioether carboxylic acids and their salts or esters
DE2842243A1 (de) 1978-09-28 1980-04-10 Hoechst Ag Furan- und thiophen-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4471534A (en) 1982-11-24 1984-09-18 The Laitram Corporation Remote reading compass with 360 degree roll capability
DE3377219D1 (en) * 1982-11-26 1988-08-04 Hitachi Ltd Smectic liquid crystal compounds and liquid crystal compositions
EP0299789B1 (en) 1987-07-17 1992-05-20 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Mesomorphic compound having alkyl beta-hydroxycarboxylate as chiral group and liquid crystal composition containing same
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993024442A1 (en) 1992-05-29 1993-12-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
JPH08333287A (ja) 1995-06-02 1996-12-17 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 芳香環置換アルキルカルボン酸及びアルカノール誘導体とそれらを含有する抗血栓剤
US6214887B1 (en) 1997-03-24 2001-04-10 Quatro Scientific, Inc. Vascular remodeling agent
DE69904318D1 (de) 1998-05-12 2003-01-16 Wyeth Corp Zur behandlung von insulin-resistenz und hyperglycemie geeignete biphenyl-oxo-essigsäuren
SE0201194D0 (sv) 2002-04-19 2002-04-19 Astrazeneca Ab New compounds
WO2004012656A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Thiophene and furan derivatives as prostaglandin agonists and use thereof
AU2003270446A1 (en) 2002-09-25 2004-04-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
EP1594847A2 (en) 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US7355049B2 (en) * 2003-06-24 2008-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activator
CN1968921B (zh) 2004-06-14 2011-11-23 伊莱利利公司 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040017A2 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
EP1452530A1 (en) * 2001-12-03 2004-09-01 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
WO2004058679A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
WO2004067524A1 (en) * 2003-01-29 2004-08-12 Pharmagene Laboratories Limited Ep4 receptor antagonists

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