JP4471974B2 - ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸およびそれらの製薬上許容しうる塩、それらの製造法、ならびに薬剤としてのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸およびそれらの製薬上許容しうる塩の使用に関し、より具体的に言えば、糖尿病、特に２型糖尿病の処置または予防のための薬剤としてのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸およびそれらの製薬上許容しうる塩の使用に関する。更に、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
詳細に言えば、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２であり；及び
ｓは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐおよびｓはゼロであり、そして化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）
の新規なビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸、又はそれらの製薬上許容しうる塩化合物に関する。
式Ｉの化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療および予防に有用であることが分かった。
糖尿病は、ありふれた重い疾患であり、米国では１千万人の人達を冒して（Harris,M.I.Diabetes Care 1998 21 (3S) Supplement,11C）、彼らを発作、心臓病、腎臓障害、失明、切断の危険の増大した状態にさらしている。糖尿病は、インスリン分泌の減少および／またはインスリンに応答する抹消組織の能力の低下によって特徴づけられ、血漿グルコース濃度の上昇をもたらす。糖尿病の発生率は増加しており、その増加は肥満症や座りきりの生活が増えていることに関連している。インスリン依存性および非インスリン依存性の２つの型の糖尿病があり、そして糖尿病患者の大半は２型糖尿病または非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られる非インスリン依存型の疾患をかかえている。深刻な事態のために、糖尿病をコントロールすることが緊急に要望されている。
ＮＩＤＤＭの治療は、一般的には、体重の減少、健康的な食事療法、および運動プログラムから開始する。しかしながら、これらの因子は、疾患をコントロールすることができない場合が多く、そしてインスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、アカルボ−ス（acarbose）、チアゾリジンジオンを含む多数の薬剤治療が利用可能である。これらの治療の各々は欠点を有しており、糖尿病を治療するための新規な薬剤が絶えず要望されている。
メトホルミンは、空腹時血漿グルコース濃度を低下させ、かつ、主としてグリコーゲン合成の増加によって抹消組織のインスリン感性を増進させる有効な薬剤である［De Fronzo,R.A.Drugs 1999,58 Suppl.1,29］。また、メトホルミンは、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドのレベルの低下をもたらす［Inzucchi,S.E.JAMA 2002,287,360］。しかし、それは、数年間にわたるとその有効性を失う［Turner,R.C.etal.JAMA 1999,281,2005］。
チアゾリジンジオンは、核レセプターペルオキシソーム−プロリフェレーター活性化レセプター−ガンマの活性剤である。それらは血糖濃度を下げるのに有効であり、そしてそれらの効能は主に骨格筋におけるインスリン耐性の低下によりものとされてきた［Tadayyon,M.and Smith,S.A.Expert Opin. Investig.Drugs 2003,12,307］。チアゾリジンジオンの使用に関連する１つの欠点は体重の増加である。
スルホニル尿素は、膵臓ベータ細胞のスルホニル尿素レセプターに結合し、インスリン分泌を刺激し、その結果として血糖濃度を下げる。また、スルホニル尿素の使用にも体重の増加が伴い［Inzucchi,S.E.JAMA 2002,287,360］そしてメトホルミンと同様に、それらは時間の経過と共に効能を失う［Turner,R.C.etal.JAMA 1999,281,2005］。スルホニル尿素で治療した患者がしばしば遭遇する更なる問題は低血糖である［Salas,M. and Caro,J.J.Adv.Drug React.Tox.Rev.2002,21,205-217］。
アカルボースは、腸内においてニ糖類および複雑な炭水化物を分解する酵素α−グルコシダーゼの抑制薬である。それはメトホルミンまたはスルホニル尿素よりも低い効能を有し、そしてそれは腸内の不快や下痢を引き起こし、その使用の中止に至る場合がしばしばある［Inzucchi,S.E.JAMA 2002,287,360］。
これらの治療のどれも、重い副作用を引き起こさずに長期間にわたって有効のものではないので、２型糖尿病の治療のための新規な薬剤が要望されている。
骨格筋および肝臓には、２つの主なグルコースの利用経路、すなわち、グルコースがピルビル酸塩に酸化される糖分解または酸化的代謝；と、グルコースが重合体形態のグリコーゲンに蓄積されるグリコーゲン合成またはグルコース蓄積とが存在する。グリコーゲンの合成におけるキーの工程は、成長するグリコーゲン鎖へのグルコース誘導体ＵＤＰ−グルコースの付加であり、そしてこの工程は酵素グリコーゲンシンターゼによって触媒作用を受ける［Cid,E.etal.J.Biol.Chem.2000,275,33614］。肝臓［Bai,G.et al.J.Biol.Chem.1999,265,7843］や筋肉を含む他の抹消組織［Browner,M.F. et al.Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1989,86,1443］には２つのグリコーゲンシンターゼのアイソフォームが存在する。２型糖尿病にはグリコーゲンシンターゼと関係がある臨床的および遺伝学的な証拠が存在する。糖尿病患者からの筋肉細胞では基礎およびインスリン刺激グリコーゲンシンシターゼ活性の両方が、細身の非糖尿病患者からの細胞におけるよりも有意に低かった［Henry,R.R.et al.J.Clin.Invest.1996,98,1231-1236;Nikoulina,S.E.et al.J.Clin.Enocrinol.Metab.2001,86,4307-4314］。更に、いくつかの研究では、グリコーゲン濃度が、糖尿病患者においては対照患者におけるよりも低いことが示されてきた［Eriksson,J.et al.N.Engl.Med.1989,331,337; Schulman,R.G.et al. N.Engl.J.Med.1990,332,223; Thorburn,A.W.et al. J.Clin.Invest.1991,87,489］。加えて、遺伝子研究では、２型糖尿病と、グリコーゲンシンターゼの筋アイソフォームを記号化するＧＹＳＩ遺伝子の突然変異との間の幾つかの個体群における関連が示された［Orhu-Melander,M.et al.Diabetes 1999,48,918］。
グリコーゲンシンターゼは、少なくとも９つの部位において燐酸化を伴う複雑な調節を受けやすい［Lawrence,J.C.Jr. and Roach,P.J.Diabetes 1997,46,541］。脱燐酸型の酵素が活性である。グリコーゲンシンターゼは多数の酵素によって燐酸化され、多数の酵素の中でグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）が最良であると理解され［Tadayyon,M. and Smith,S.A.Expert Opin.Investig.Drugs 2003,12,307］、そしてグリコーゲンシンターゼはプロテインホスファターゼタイプＩ（ＰＰＩ）およびプロテインホスファターゼタイプ２Ａ（ＰＰ２Ａ）によって脱燐酸化される。加えて、グリコーゲンシンターゼは、酵素の配坐の変化（これは、それをプロテインホスファターゼによる酵素の活性形態への脱燐酸化をより受け易くする）を引き起こすことによってグリコーゲンシンターゼの活性をアロステリックとして刺激する内生的配位子のグルコース−６−ホスフェートによって調節される［Gomis,R.R.et al.J.Biol.Chem.2002,277,23246］。
血糖値を低下させる際のインスリンの効果について幾つかのメカニズムが提案されており、これらの各々はグルコースをグリコーゲンとして蓄積する際の増加をもたらしている。第一に、グルコース摂取は、グルコース輸送体ＧＬＵＴ４の漸増によって増大されて原形質膜になる［Holman,G.D. and Kasuga,M.Diabetologia 1997,40,991］。第二に、グリコーゲンシンターゼのアロステリック活性剤であるグルコース−６−ホスフェートの濃度が増大する［Villar-Palasi,C.and Guinovart,J.J.FASEB J.1997,11,544］。第三に、インスリン受容体のチロシンキナーゼ活性から始まるキナーゼカスケードが、ＧＳＫ３βの燐酸化および不活性化を生じ、これによってグリコーゲンシンターゼの失活を防止する［Cohen,P.Biochem.Soc.Trans.1993,21,555; Yeaman,S.J. Biochem.Soc.Trans.1993,29,537］。
糖尿病患者ではグリコーゲンシンターゼの活性の有意の低下が見られたので、かつ、グルコース利用でのその重要な役割のために、酵素グリコーゲンシンターゼの活性化は、２型糖尿病の治療のための治療上の見込みを支えている。酵素の唯一の公知のアロステリック的活性剤は、グルコース−６−ホスフェート［Leloir,L.F.et al.Arch,Biochem.Biophys.1959,81,508］、およびグルコサミン−６−ホスフェート［Virkamaki,A.and Yki-Jarvinen,H.Diabetes 1999,48,1101］である。
簡単に言えば、本明細書中に記載する通りのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸は、グリコーゲンシンターゼ活性剤であることが分かった。従って、本発明の化合物は、２型糖尿病および／または障害を受けた糖耐性、ならびにグリコーゲンシンターゼ酵素の活性化が治療上の利点を与えるその他の症状の治療および／または予防のために有用である。
幾つかのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸が当技術分野において公知である。しかし、これらの公知化合物のどれも、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患の治療に、またはグリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患の治療のための医薬組成物に関連づけられてきていない。ＷＯ９７４００１７（Andersen,H.S. et al.）は、ＳＨ２抑制薬の合成における中間体として３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸への構造および合成経路を開示している。ＤＥ２８４２２４３（Winkelmann,E.et al.,）は、血中脂肪低下薬としての５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸を開示している。ＤＥ４１４２５１４（Mueller,T.et al.）は、殺カビ剤としての２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸を開示している。
次の化合物は、カリフォルニア州サンディゴのChemBridge Corporation、またはカリフォルニア州サンディゴのChwmDiV,Inc.から市販されている。それらは、使用効果を報告していない。
Figure 0004471974
本発明の１つの面によれば、式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐおよびｓは下に規定される如くである）の化合物が提供される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物が提供される。
本発明の更なる態様によれば、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化に関連する疾患を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明のこれらのおよび他の特徴、面および利点は、以下の説明および請求の範囲を参照すると更によく理解されるものと思う。
他の方法で示さない場合には、次の定義は、本明細書中で本発明を説明するのに使用される種々の用語の意味および範囲を例示し規定するのに記載される。
本明細書では、用語「低級」は、１〜７個好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を言い、好ましくはフッ素および塩素を言う。
用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素原子数１〜２０、好ましくは炭素原子数１〜１６、より好ましくは炭素原子数１〜１０の分枝鎖または直鎖の１価飽和脂肪族炭化水素基を言う。
アルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）および／またはＮ（低級アルキル）２で置換されることができる。非置換アルキル基が好ましい。
用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素原子数１〜７、好ましくは炭素原子数１〜４の分枝鎖または直鎖の１価アルキル基を言う。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基によって更に例示される。低級アルキル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して先に記載したような置換関係を有してもよい。非置換低級アルキル基が好ましい。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’はアルキルである）を言う。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を言う。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。アルコキシおよび低級アルコキシ基は、場合により、用語「アルキル」に関連して先に記載したような置換関係を有してもよい。非置換アルコキシおよび低級アルコキシ基が好ましい。
用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸、それらのエナンチオマー、および非天然アミノ酸の両方を言う。天然アミノ酸としては、アラニン（Ala）、アルギニン（Arg）、アスパラギン（Asn）、アスパラギン酸（Asp）、システイン（Cys）、グルタミン（Gln）、グルタミン酸（Glu）、グリシン（Gly）、ヒスチジン（His）、イソロイシン（Ile）、ロイシン（Leu）、リシン（Lys）、メチオニン（Met）、フェニルアラニン（Phe）、プロリン（Pro）、セリン（Ser）、トレオニン（Thr）、トリプトファン（Trp）、チロシン（Tyr）、およびバリン（Val）が挙げられる。非天然アミノ酸としては、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノイソ酪酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、およびピペコリン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「アリール」は、好ましくは５〜６個の炭素原子を有する芳香族炭素環式または複素環式環あるいは環系を言う。アリール基の例としては、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、チアゾリル、およびオキサゾリルが挙げられ、これらは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）および／またはＮ（Ｈ、低級アルキル）２によって一−または多置換されることができる。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および／またはＮＯ２である。
用語「複素環」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２または３個の原子を含むことができる５−または６−員環を指し、例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フリル、ピロリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはイミダゾリルを言う。複素環基は、場合により、アリール基で置換されてもよく、または、用語「アリール」に関連して先に記載したような置換関係を有してもよい。
用語「製薬上許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、ホスホン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機または有機酸との塩であって、生きている生物に対して無毒性のものを包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびメタンスルホン酸塩である。
また、この用語は、アルカリおよびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）；アンモニウム；または、有機陽イオン、例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウムなどのような有機および無機陽イオンを有するカルボン酸塩も包含する。上記の用語によって包含される他の陽イオンとしては、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形態、ならびにグリシン、オルニシン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸のプロトン化形態が挙げられる。
用語「脱離基」は、反応中に離脱または置換される基を言う。脱離基の例は、ハロゲン、メシレートおよびトシラートである。
詳細に言えば、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐおよびｓはゼロであり、そして本化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）
の化合物、またはその製薬上許容しうる塩に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐはゼロであり、そして本化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）
の化合物、またはその製薬上許容しうる塩に関する。
好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ｒ4がヒドロキシル基である化合物に関する。
加えて、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ｒ4が窒素原子を介して結合したプロリンである化合物は、本発明の別の好ましい態様を表す。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ａｒがアリール、好ましくはフェニル基である化合物は、本発明の別の好ましい態様を表す。
本発明の別の好ましい態様は、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ａｒがフラニルである化合物に関する。
本発明の更に別の好ましい態様は、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ａｒがチオフェニルである化合物に関する。
本発明のなお更に別の好ましい態様は、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ａｒがチアゾリルである化合物に関する。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、本発明の好ましい態様を表し、そして式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容しうる塩も個々に本発明の好ましい態様を表す。
一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の好ましい化合物は、
３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸；および
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
からなる群より選ばれるものである。
本発明における一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、in vivoで親化合物に転化して戻すことができる誘導体を提供するための官能基で誘導体化しうることが認められよう。
一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、以下に挙げる方法によって、実施例に挙げる方法によって、または同様の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発原料は市販されているか、または以下もしくは実施例に挙げる方法に類似した方法によって、あるいは当技術分野に知られた方法によって製造することができる。
１つの態様では、本発明は、式Ｉ（または式Ｉａ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ）
Figure 0004471974
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは先に規定される如くである）
の化合物を、塩基の存在下に式（ＩＩＩ）
Figure 0004471974
（式中、Ａｒ、Ｒ3、ｐおよびｓは先に規定される如くであり、ＬＧはクロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基を表し、Ｒ5は保護基を表す）の化合物と反応させ、その後に保護基を開裂して式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、Ｒ４はヒドロキシを表し、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは先に規定される如くである）を化合物を得、そして
場合により、この化合物をＥＤCおよびＤＭＡＰの存在下にアミノ酸のエステルと反応させ、その後にエステル基を開裂して式Ｉ（式中、Ｒ４はアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸である）の化合物を得ることを含む製造法に関する。
別の態様では、本発明は、次の化合物、
Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸、
３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸、および
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸、
を製造しないことを条件とする上記の方法に関する。
先に記載したように、本発明の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患の治療および／または予防のために医薬として使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は２型糖尿病を治療するのに使用することができる。
従って、本発明は、先に規定した化合物と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物にも関する。
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物に関する。
好ましい態様では、本発明は、式（Ｉａ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐはゼロであり、そして本化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）
の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
更に好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、
Ａｒが芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり；
Ｒ4が、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎが０、１、２、３、４または５であり；
ｍが０、１、２、３または４であり；及び
ｐが０、１または２である、
化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、ｎが１であり、Ｒ１がメチル基、メトキシ基、ハロゲンおよびニトロ基からなる群より選ばれる化合物を含む医薬組成物に関する。
特に好ましいものは、上記の式（Ｉ）において、ｎが１であり、Ｒ１が塩素または臭素である化合物を含む医薬組成物である。
別の好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、ｍが１であり、Ｒ2が塩素原子である化合物を含む医薬組成物を指向する。
更に好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、ｐが０である化合物を含む医薬組成物を指向する。
別の好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、Ａｒがフェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれる化合物を含む医薬組成物を指向する。
なお別の好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、Ｒ４がヒドロキシル基である化合物を含む医薬組成物を指向する。
更に好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、Ｒ４が窒素原子を介して化合物に結合したプロリンである化合物を含む医薬組成物を指向する。
特に好ましい態様では、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物において該化合物が、
３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｌ−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸；および
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
からなる群より選ばれるものを含む医薬組成物を指向する。
更に、１つの態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の次の式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
好ましい態様では、疾患は糖尿病である。
別の態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の次の式（Ｉａ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
好ましい態様では、本発明は、糖尿病を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の次の式（Ｉａ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩に関する。
好ましい態様では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉａ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩に関する。
更なる態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防するための薬剤の調製のための、式（Ｉ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩の使用に関する。
好ましい態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防するための薬剤の調製のための、式（Ｉａ）
Figure 0004471974
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩の使用に関する。
より好ましくは、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防するための薬剤の調製のための、
３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｌ−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸；および
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
からなる群より選ばれる化合物の使用に関する。
好ましい態様では、本発明は、糖尿病を治療または予防するための薬剤の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を指向する。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、および／またはそれらの製薬上許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、腸管外または局所投与のための医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、液剤、乳状液または懸濁液の形態で、直腸経由で、例えば坐剤の形態で、腸管外で、例えば注射液または輸液剤の形態で、または、局所的に、例えば軟膏剤、クリームまたはオイルの形態で投与することができる。口径投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、当業者に精通した態様で、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の上記化合物、および／またはそれらの製薬上許容しうる塩を、場合により、他の治療上有効な物質と組み合わせて、適当な無毒性で不活性な治療上適合し得る固体または液体担体物質、そして所望ならば通常の製薬補助剤と一緒に生薬投与形態にすることによって行うことができる。
適した担体物質は、無機担体物質のみならず、また有機担体物質である。従って、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル用の担体物質として、ラクトース、トウモロコシでんぷんまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用することができる。ソフトゼラチンカプセル用の適した担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオールである（しかし、有効成分の性状に依存して、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体が必要とされない場合がある）。液剤やシロップの製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤用に適した担体物質は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、および半液状または液状ポリオールである。局所製剤用の適した担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤が製薬補助剤として考慮される。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の服用量は、コントロールしようとする疾患、患者の年齢や個々の症状、ならびに投与の方法に依存して広い範囲内で変えることができ、そしてもちろん、各々の特定の場合における個々の要求量に適合される。成人の患者について言えば、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの一日あたりの服用量が考慮される。疾患の重さや正確な薬物動態学プロフィールに依存して、本化合物は、１日または数日あたりの服用量単位で、例えば１〜４回の服用量単位で投与することができる。
医薬製剤は、便宜上、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
次の実施例は、本発明をより詳細に例示するためのものである。しかしながら、それらは、その範囲をいささかも限定することを意図するものではない。
本発明の化合物は、任意の慣用手段によって製造することができる。これらの化合物を合成するための好適な方法を実施例に提供する。一般的には、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、以下に記載する合成経路のうちの１つ、すなわち、求核置換またはスズキカップリングによって製造することができる。これらの反応のための出発原料の源を以下に記載する。
求核置換
反応工程式１に示されるように、本発明の化合物は、式５の化合物から式４のヒドロキシビアリールによって離脱基ＬＧの求核置換をして式６（式中、Ｒ５はカルボン酸の保護に一般に使用される保護基を表す）の化合物を形成することによって製造することができる。次いで、保護基は開裂されて、式ＩにおいてＲ４がヒドロキシである本発明の化合物を生成する。
多くの保護基が、有機合成分野の当業者に知られている。例えば、幾つかの好適な保護基は、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を製造するのに使用される反応条件に適合し得るものである。このような保護基の例は、低級直鎖もしくは分枝鎖エステル（例えば、メチル（Ｒ５＝ＣＨ３）、エチル（Ｒ５＝ＣＨ2ＣＨ３）、またはｔ−ブチル（Ｒ５＝Ｃ（ＣＨ３）３）エステル）、またはベンジルエステル（Ｒ５＝ＣＨ2Ｃ６Ｈ5）である。
Figure 0004471974
化合物５における離脱基ＬＧの求核置換は、任意の慣用手段によって行うことができる。例えば、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素の脱離基を表す場合には、反応は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中においてほぼ室温から約100度の温度でアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）のような塩基の存在下に化合物5を化合物4で処理することによって簡便に実施することができる。
カルボン酸保護基の脱保護によって化合物６（ここで、Ｒ５はカルボン酸の保護のために一般的に使用される保護基を表す）を化合物１に転化することは、有機合成の分野に周知の反応条件を使用して実施され、そしてそれらの多くは、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に概要が記載されている。例えば、Ｒ５がメチルまたはエチルである場合には、反応は、テトラヒドロフランとメタノールと水との混液のような適した溶媒中で化合物を水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム好ましくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物１当量で処理することによって簡便に実施することができる。反応は、ほぼ０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で実施することができる。別の例として、Ｒ５がｔ−ブチル基のように酸性条件下で開裂されうる基である場合には、エステルを、強い無機酸、例えば、塩化水素または臭化水素のようなハロゲン化水素酸、あるいは強い有機酸、例えば、トリフルオル酢酸などのようなハロゲン化アルカンカルボン酸で処理することができる。反応は、不活性有機溶媒（ジクロロメタンのような）の存在下に約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で簡便に実施される。最後の例（しかし、限定するものではないが）として、Ｒ５が接触水素化によって開裂されうる基である場合には、そして分子の残部がこのような条件に安定であるという更なる条件で、反応は、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下でパラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下にほぼ室温において及び大気圧下に水素化することによって実施することができる。
スズキカップリング
反応工程式２に示されるように、本発明の化合物は、式７（ここで、Ｘは、スズキ反応またはスチレ（Stille）反応のような貴金属接触カップリング反応で脱離基として作用することができる基を表す）の化合物によって式５の化合物から脱離基ＬＧを求核置換することから出発して式９（ここでＲ５は、カルボン酸の保護のために一般的に使用される保護基を表す）の化合物を形成することによって製造することができる。次いで、式９の化合物を、貴金属触媒の存在下に式１０の有機金属試薬（例えば、ボロン酸または有機スズ試薬）と反応させて式６のビアリール化合物を得ることができる。保護基は、次いで、開裂されて式ＩにおいてＲ4がヒドロキシである本発明の化合物を生成する。
多くの保護基Ｒ５が有機合成分野の当業者に知られている。例えば、幾つかの好適な保護基は、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を製造するのに使用される反応条件と適合し得るものである。このような保護基の例は、低級直鎖もしくは分枝鎖エステル（例えば、メチル（Ｒ５＝ＣＨ３）、エチル（Ｒ５＝ＣＨ2ＣＨ３）、またはｔ−ブチル（Ｒ５＝Ｃ（ＣＨ３）３）エステル）、またはベンジルエステル（Ｒ５＝ＣＨ2Ｃ６Ｈ5）である。
Figure 0004471974
化合物５における離脱基ＬＧの求核置換は、任意の慣用手段によって行うことができる。例えば、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素の脱離基を表す場合には、反応は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中においてほぼ室温から約１００度の温度でアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）のような塩基の存在下に化合物５を化合物７で処理することによって簡便に実施することができる。
式６の化合物を得るために、式９（ここで、Ｘはヨウ素、臭素またはトリフラートのような脱離基を表す）の化合物と式１０（ここで、Ｙはボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ、またはトリ−ｎ−スズを表す）の化合物との反応は、当技術分野において平均的な技術者に周知のスズキまたはスチレカップリング条件を使用して実施することができる。例えば、反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば、ジオキサン）または水のような都合のよい不活性溶媒中において、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（０）（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ））を得るように現場で還元させることができる化合物の存在下に、触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンの場合による追加的存在下に、また、無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩または燐酸塩（例えば、燐酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下に、ほぼ室温から約１００度の温度で、好ましくはほぼ室温から約５０度の温度で、式９（ここで、Ｘはヨウ素を表す）の化合物を式１０（ここで、ＹはＢ（ＯＨ）２を表す）の化合物と反応させることによって簡便に実施することができる。
カルボン酸保護基の脱保護によって化合物６（ここで、Ｒ５はカルボン酸の保護のために一般的に使用される保護基を表す）を化合物１に転化することは、有機合成の分野に周知の反応条件を使用して実施され、そしてそれらの多くは、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に概要が記載されている。例えば、Ｒ1がメチルまたはエチルである場合には、反応は、テトラヒドロフランとメタノールと水との混液のような適当な溶媒中で化合物を水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物１当量で処理することによって簡便に実施することができる。反応は、約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で実施することができる。別の例として、Ｒ５がｔ−ブチル基のように酸性条件下で開裂されうる基である場合には、エステルを、強い無機酸、例えば、塩化水素または臭化水素のようなハロゲン化水素酸、または強い有機酸、例えば、トリフルオル酢酸などのようなハロゲン化アルカンカルボン酸で処理することができる。反応は、不活性有機溶媒（ジクロロメタンのような）の存在下にほぼ０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で簡便に実施される。反応は、不活性有機溶媒（ジクロロメタンのような）の存在下に約０度からほぼ室温の温度で好ましくはほぼ室温で都合よく実施される。最後の例（しかし、限定するものではないが）として、Ｒ５が接触水素化によって開裂されうる基である場合には、そして分子の残部がこのような条件に安定であるという更なる条件で、反応は、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下でパラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下にほぼ室温において及び大気圧下に水素化することによって実施することができる。
出発原料：式４の化合物
式４の多くの化合物は公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。幾つかの例を次の表に載せる。
Figure 0004471974
Figure 0004471974

Figure 0004471974
加えて、式４の多くの化合物は、次のものを含んで、市販されている：
Figure 0004471974
文献で知られていない式４の化合物は、それ自体知られた反応を使用して製造することができる。例えば、それらは、反応工程式３に従って簡便に製造することができる。
Figure 0004471974
式６の化合物を得るために、式７（ここで、Ｘはヨウ素、臭素またはトリフラートのような脱離基を表す）の化合物と式１０（ここで、Ｙはボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ、またはトリ−ｎ−スズを表す）の化合物との反応は、当技術分野において平均的な技術者に周知のスズキまたはスチレカップリング条件を使用して実施することができる。例えば、反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば、ジオキサン）または水のような都合のよい不活性溶媒中において、触媒的量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（０）（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）を得るように現場で還元させることができる化合物の存在下に、触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンの場合による追加的存在下に、また、無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩または燐酸塩（例えば、燐酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下に、ほぼ室温から約１００度の温度で、好ましくはほぼ室温から約５０度の温度で、式７（ここで、Ｘはヨウ素を表す）の化合物を式１０（ここで、ＹはＢ（ＯＨ）２を表す）の化合物と反応させることによって簡便に実施することができる。更なる例として、反応は、Sakurai,H.et al.J.Org.Chem.2002,67,2721の条件に従って実施することができ、または、反応は、Revell,J.D. and Ganesan,A.Org.Lett.2002,4,3071の条件を使用して固相で実施することができる。
出発原料：式５の化合物
式５においてＲ５がカルボン酸の保護のために一般的に使用される保護基を表す多くの化合物は公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。幾つかの例を次の表に載せる。
Figure 0004471974
Figure 0004471974

Figure 0004471974

Figure 0004471974

Figure 0004471974
加えて、式５の幾つかの化合物は、次のものを含み、市販されている：
Figure 0004471974
文献で知られず市販もされていない式５の化合物は、有機合成の分野に周知の反応によって簡便に製造することができるが、これらの反応は、一般的には反応工程式４におけるように表すことができる。
Figure 0004471974
反応工程式４によって表される反応の３つの例を以下に説明する。当技術分野の平均的な技術者には明らかであるように、式５のすべての化合物を製造するのに、すべての反応を使用することができるわけではなく、式５の特定の化合物の製造に適当な反応は有機合成の化学者には明らかであろう。
例えば、式５においてＬＧが塩素を表す化合物は、式１２においてＢが水素を表す化合物から求電子的芳香族置換反応によって製造することができ、置換反応は、適した不活性溶媒、例えばハロゲン化アルカン（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのような）中において、ルイス酸触媒、好ましくは塩化亜鉛の存在下にほぼ室温から溶媒の沸点の温度、好ましくは約３５℃で、式１２においてＢが水素を表す化合物をホルムアルデヒドおよび塩化水素で処理することによって実施される。明らかに、この反応は、式１２の化合物が所望の結合点で求電子的芳香族置換を受けやすい場合に、更に、式５の化合物が鉱酸およびルイス酸に対して安定である場合に限定される。これらの基準を満たす式５の化合物の例は、当技術分野における平均的な技術者に知られている。このような反応の例は、Moldenhauer,O. et al.Justus Liebigs Ann.Chem.1953,580,176に見い出すことができる。
式５においてＬＧが臭素を表す化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、四塩化炭素）またはアセトニトリルのような不活性溶媒中において、アゾビス（イソブチロニトリル）またはベンゾイルぺルオキシドのような触媒の場合による追加の存在下に適した温度で、簡便には溶媒の沸点で、光源の場合による追加的な存在下に、式１２においてＢがＣＨ３を表す化合物をＮ−ブロモスクシンイミドまたは３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジブロモヒダントインで処理することによって；あるいは、水と芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）またはハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム）との混合物のような不活性溶媒中で、白熱光による照射下に式１２においてＢがＣＨ３を表す化合物を臭素で処理することによって製造することができる。式５においてＬＧが塩素を表す化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、四塩化炭素）またはアセトニトリルのような不活性溶媒中において、アゾビス（イソブチロニトリル）またはベンゾイルぺルオキシドのような触媒の場合による追加的な存在下に適した温度で簡便には溶媒の沸点で、及び光源の場合による追加的な存在下に、式１２においてＢがＣＨ３を表す化合物をＮ−クロロスクシンイミドまたは塩化スルフリルで処理することによって、または、水と芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）もしくはハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム、四塩化炭素）との混合物のような不活性溶媒中で、白熱光による照射下に式１２においてＢがＣＨ３を表す化合物を塩素で処理することによって製造することができる。
式５においてＬＧが臭素を表す化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレンまたは四塩化炭素）のような不活性溶媒中において、約０度から溶媒の沸点の温度で、簡便には約０度で、式１２においてＢがＣＨ２ＯＨを表す化合物を三臭化燐、またはＮ−ブロモスクシンイミドとトリフェニルホスフィンとの混合物で処理することによって製造することができる。式５においてＬＧが塩素を表す化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレンまたは四塩化炭素）のような不活性溶媒中において、約０度から溶媒の沸点の温度で、簡便には約０度で、式１２においてＢがＣＨ２ＯＨを表す化合物を塩化チオニル、またはＮ−クロロスクシンイミドとトリフェニルホスフィンとの混合物で処理することによって製造することができる。式５においてＬＧがＯＳＯ２Ｅを表し、Ｅが低級アルキルまたはアリールを表す化合物は、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）のような不活性溶媒中において、第三アミン（例えば、トリエチルアミンまたはジエチルイソプロピルアミン）のような塩基の存在下に約０度からほぼ室温の温度で、好ましくは約０度で、式１２においてＢがＣＨ２ＯＨを表す化合物を塩化フルホニルＥＳＯ２Ｃｌ（例えば、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリド）で処理することによって製造することができる。式５においてＬＧがヨウ素を表す化合物は、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン）のような不活性溶媒中において、約５０度〜約８０度の温度で、簡便には溶媒のほぼ沸点で、式５においてＬＧが塩素、臭素またはＯＳＯ２Ｅを表しＥが低級アルキルまたはアリールを表す化合物をアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム）で処理することによって製造することができる。
出発原料：式７の化合物
式７においてＸが塩素、ヨウ素、臭素またはトリフラートのような脱離基を表す多くの化合物は、公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。幾つかの例を次の表に載せる。
Figure 0004471974
Figure 0004471974
加えて、式７の多くの化合物は、次のものを含み、市販されている：
Figure 0004471974
文献で知られていないか、または市販もされていない式７の化合物は、反応工程式５に示されるように有機合成の分野に周知の反応によって簡便に製造することができる。
Figure 0004471974
式７の化合物は、有機合成の分野に周知の反応を使用して、式１３（ここにおいて、ＧおよびＸは、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される同じ置換基を表し、Ｙはメチルを表す）の化合物から製造することができる。これらの方法のうちの幾つかは、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に概要が記載されている。例えば、式７の化合物は、式１３（ここにおいて、ＧおよびＸは、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される同じ置換基を表し、Ｙはメチルを表す）の化合物をヨウ化トリメチルシリルで処理することによって形成することができる。反応は、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム）またはアセトニトリルのような不活性溶媒中で、ほぼ室温から溶媒の沸点の温度で、好ましくは約５０度で簡便に実施される。別法として、式７の化合物は、酢酸または水中において、式１３（ここにおいて、ＧおよびＸは、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される同じ置換基を表し、Ｙはメチルを表す）の化合物を臭化水素と共に還流で加熱することによって形成することができる。第三の別法として、式７の化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）のような不活性溶媒中において、ほぼ０度から約４０度の温度で、簡便にはほぼ室温で、式１３（ここにおいて、ＧおよびＸは、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される同じ置換基を表し、Ｙはメチルを表す）の化合物を三臭化ホウ素で処理することによって形成することができる。
式７においてＸが塩素を表しＸの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである化合物は、エーテルまたはハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）のような不活性溶媒中において、約０度から約３５度の温度で、好ましくはほぼ室温で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物を塩化スルフリルで処理することによって製造することができる。式７においてＸが臭素を表し、Ｘの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである化合物は、水、四塩化炭素または酢酸のような不活性溶媒中において、約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物を臭素で処理することによって製造することができる。別法として、式７においてＸが臭素を表しＸの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである同じ化合物は、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）のような不活性溶媒中において、約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物を三臭化物塩（例えば、テトラブチルアンモニウムトリブロミドまたはベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド）で処理することによって製造することができる。式７においてＸがヨウ素を表し、Ｘの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである化合物は、水のような不活性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）のような無機塩基の存在下に、約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物をヨウ素または一塩化ヨウ素で処理することによって製造することができる。式７においてＸがヨウ素を表し、Ｘの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである同じ化合物は、水とアルコール（例えば、メタノール）との混合物のような不活性溶媒中において、０度に近い温度で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物をヨウ化ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムで処理することによって製造することができる。この最後の反応および幾つかの別法は、Edgar,K.J and Falling,S.N.J.Org.Chem.1990,55,5287-5291に記載されている。
式７においてＸが塩素、臭素またはヨウ素を表す化合物は、有機合成の技術分野で周知のサンドマイヤー反応を使用して、式１３においてＧがＮＨ２を表し、Ｙが水素を表す化合物を処理することによって製造することができる。この反応の詳細は、Hodgson,H.H.Chew.Rev.1947,40,251-277に、また、Nonhebel,D.C.,Copper-catalyzed Single-electron Oxidation and Reductions,Special Publication−Chemical Society(London)1970,24,409-437 ISSN:0577-618Xにも見い出すことができる。例えば、式１３においてＧがＮＨ２を表し、Ｙが水素を表す化合物は、水中において鉱酸（例えば、塩酸または硫酸）の存在下に、約−１０度〜約１０度の温度、好ましくは約ゼロ度で亜硝酸ナトリウムでの処理によって、式１３においてＧがＮＨ２を表し、Ｙが水素を表すジアゾニウム中間体に転化することができる。単離することなく、このジアゾニウム中間体は、次いで、塩化銅（Ｉ）を用いた処理によって式７でＸが塩素を表す化合物に、臭化銅（Ｉ）を用いた処理によって式７でＸが臭素を表す化合物に、または、ヨウ化カリウムを用いた処理によって式７でＸがヨウ素を表す化合物に転化することができる。
出発原料：式１０の化合物
式１０においてＸがボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズまたはトリ−ｎ−ブチル−スズを表す多くの化合物は、公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。幾つかの例を次の表に載せる。
Figure 0004471974
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Figure 0004471974
加えて、式１０においてＸがボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズまたはトリ−ｎ−ブチル−スズを表す多くの化合物は、次のものを含み、市販されている：
Figure 0004471974
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Figure 0004471974
文献で知られず市販もされていない、式１０においてＹがボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズまたはトリ−ｎ−ブチル−スズを表す化合物は、有機合成の当業者に周知の手順によって合成することができる。例えば、このタイプの化合物は、反応工程式６に従って、エーテル（テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような）のような適した不活性溶媒中で、反応について適当な温度で（例えば、アルキルリチウムとの反応について約−７８℃で、またはマグネシウムとの反応についてほぼ室温で）、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）またはマグネシウム（グリニヤール試薬を形成するために）で処理し、次いでホウ酸トリアルキルまたは塩化トリアルキルスズで処理して式１０でＹがＢ（ＯＨ）２またはトリアルキルスズを表す化合物をそれぞれ形成することによって、式１１でＸが臭素またはヨウ素を表す化合物から簡便に合成することができる。
Figure 0004471974
加えて、反応は、貴金属触媒の作用下に実施することができる。この経路に従えば、式１１の化合物は、貴金属触媒（好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒）の存在下に、触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンの場合による追加的な存在下に、ヘキサ−アルキル−ジスタナン（ヘキサメチル−ジスタナンまたはヘキサ−ｎ−ブチルジスタナンのような）、または４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン、または４，４，５，５，４’，４’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］と簡便に反応される。ヘキサ−アルキル−スタナンとの反応の場合には、反応は、場合により、有機塩基、例えば、第三アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下に実施され、これに対して、ジオキサボロランとの反応の場合には、その反応は、無機塩基（例えば、フッ化セリウムまたは酢酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム）の存在下に実施される。反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル）または芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような適当な不活性溶媒中で、ほぼ室温〜約１００度の温度、好ましくはほぼ室温〜約５０度の温度で簡便に実施される。追加の例として、次の刊行物に使用される特定の反応条件に従うことができる：Baudoin,O.et al.Org.Chem.Soc.2000,65,9268-9271;Ishiyama,T.etal.Tetrahedron Lett.1997,38,3447-3450;Hylarides,M.D.J.Organomet.Chem.1989,367,259-265;Read,M.W.et al.Org.Lett.2000,2,3201-3204;Ishiyama,T.etal.Tetrahedron Lett.1997,57,9813-9816;Fuersterr,A.et al.Org.Lett.2002,4,541-544。
ｓが２を表す本発明の化合物の製造
本発明の化合物の製造について先に記載した方法の他に、反応工程式７に示されるように、式１においてｓが２を表す化合物の製造には追加の方法が利用可能である。この方法に従えば、式５Ｂの化合物は、直接に式４の化合物による求核置換によるか、または中間体9Ｂを経るスズキカップリングアプローチに従うことによって、式１５の化合物に転化される。求核置換およびスズキカップリング反応は先に記載したものと類似している。
Figure 0004471974
式１５の化合物は、貴金属触媒を使用する水素化によって式６Ｂの化合物に転化することができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下に、かつパラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下に、ほぼ室温で及び大気圧下に、式１５の化合物を水素ガスで処理することによって実施することができる。
式６Ｂの化合物は、保護基Ｒ５の開裂によって、式１でｓが２を表す化合物に転化することができる。この反応を実施するのに好適な条件は、式１の化合物への式６の化合物の転化について上に記載されている。
出発原料：式５Ｂの化合物
式５Ｂの幾つかの化合物は、公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。例を次の表に載せる。
Figure 0004471974
文献で知られていない式５Ｂの化合物は、任意の慣用手段によって製造することができる。例えば、それらは、反応工程式８に従って、式１６のアリールカルボキサアルデヒド、または式１７のハロ芳香族から出発して好都合に製造することができる。
Figure 0004471974
式１６の化合物は、ウィッチヒ反応において燐イリドとの、またはホルナー・ワズワース・エモンス反応でホスホン酸エステルとの反応によって式１８の化合物に転化することができる。これらの反応の両方とも、当技術分野の平均的な技術者には周知であり、そして更なる情報は、例えば、“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparatins”［R.C.Larock,VCH Publishers,Inc.,N.Y.1989,Pages 173-184］に、また、“Advanced Organic Chemistry”［J.March,3rd Edition,Wiley Interscience,NY,1985］に見い出すことができる。例えば、式１６の化合物は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランまたはベンゼンのような不活性溶媒中で、ほぼ室温の温度で、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートのようなアルキル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートで処理して式１８の化合物を得ることができる。更なる例として、式１６の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムまたは炭酸カリウムまたはナトリウムエトキシドのような塩基の存在下に、ほぼ室温の温度で、トリエチルホスホンアセテートのようなホスホノアセテートエステルで処理して式１８の化合物を得ることができる。
式１７においてＸがヘック反応のような貴金属触媒カップリング反応において脱離基として作用することができる基を表す化合物は、貴金属触媒の作用下にアクリレートエステルとの反応によって式１８の化合物に転化することができる。例えば、反応は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリル）中で、酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（０）の源の存在下に、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸タリウム（Ｉ）または酢酸銀）であってよい塩基の存在下に、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、好ましくはトリ−オルト−トリルホスフィンのようなホスフィンの場合による存在下に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドのような相転移触媒の場合による追加的な存在下に、ほぼ室温から約１１０度の温度で、好ましくは約１００度で、構造１７の化合物をアクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルのようなアクリル酸エステルで処理することによって実施することができる。
式１８の化合物は、ハロゲン化炭化水素または四塩化炭素のようなハロカーボンのような不活性溶媒中で、触媒量のベンゾイルペルオキシドまたはアゾビスイソブトロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下に、Ｎ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤で処理することによって式５ｂの化合物に転化することができる。反応は、溶媒の沸点付近の温度または約８０度のどちらか低いほうの温度で都合よく実施される。
本発明の化合物によるグリコーゲンシンターゼのin vitro活性化は、次の試験によって実証することができる。
ポリスチレン３８４−ウエルアッセイプレート（ＢＤバイオサイエンセズ）に、３０mMのグリシルグリシン（ｐＨ７．３緩衝液）中にグリコーゲン（４．３２mg/ml）、２１．６mMのＵＤＰ−グルコース、２１．６mMのホスホノ（エノール）ピルベートおよび２．７mMのＮＡＤＨを含有する１２μl／ウエルの基質溶液を加える。そのアッセイプレート（カラム５〜２４）に、３０mMのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）中で種々の濃度（０〜５７μM）の化合物溶液（８μl／ウエル）、４０mMのＫＣｌ、２０mMのＭｇＣｌ２＋９．２％のＤＭＳＯを加える。アッセイプレート（カラム３〜２４）に、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７mMのＤＴＴおよびボビンセラムアルブミン（ＢＳＡ、０．２mg／ml）中にグリコーゲンシンターゼ（１６．８８μg／ml）、ピルベートキナーゼ（０．２７mg／ml）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（０．２７mg/ml）を含有する酵素溶液（１２μl/ウエル）を加える。ブランク対照として、カラム１−２のウエルの上部半分に、グリコーゲンシンターゼを含まない酵素溶液を加える。カラム１−２のウエルの下部半分に、酵素溶液に加えて、既知活性剤であるグルコース６−ホスフェート（１８．９mM）を加える。反応混合物を３７℃で培養する。次いで、Tecan Ultra読取機でアッセイプレートの吸光度を３４０nmにおいて３分毎に合計３０分まで読み取る。
酵素活性度（化合物を含むまたは含まない）を、反応速度によって計算し、そして１分当りの光学濃度変化（△ＯＤ）によって表す。種々の濃度における化合物によるグリコーゲンシンターゼ活性の刺激度％を次の式：
刺激度％＝１００＊Ｒｓ／Ｒｔ
（式中、Ｒｓは化合物の存在下における酵素の反応速度であり、Ｒｔは化合物の非存在下における酵素の反応速度である）によって計算する。
ＳＣ２．０は、酵素活性度の２００％を刺激するのに必要とされる化合物濃度と定義される。本発明の好ましい化合物は、０．１〜１００μMの範囲、好ましくは０．１〜２０μMの範囲のＳＣ２．０値を示す。
上記の試験で試験化合物として式Ｉの代表的な化合物を使用して得られた結果を次の表にまとめる。
Figure 0004471974
実施例
次の実施例は、本発明の化合物及び配合物の好ましい合成法を例示するものである。
中間体１：２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
Figure 0004471974
四塩化炭素（２５０mL）中のｏ−トルイル酸メチル（１３．５g、８９．９mmol）とＮＢＳ（１７．６g、９８．９mmol）とベンゾイルペルオキシド（５０mg、０．２mmol）との混合物を還流で週末にわたって加熱した。反応混合物を冷却させ、次いで、それをろ過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィーによって３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（７．７g、３７％）を白色の固体として得た。
Figure 0004471974
中間体２：６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004471974
工程１：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（３００mL）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０g、７２．９mmol）と濃硫酸（３．５mL）との混合物を還流で一晩中加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして蒸発して６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．５g、５９％）を無色の油として得た。
Figure 0004471974
工程２：６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Wells,G.J.et al（ＷＯ９４／１１３９８）に従って６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを製造した：四塩化炭素（２５０mL）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．５g、４３．０mmol）とベンゾイルペルオキシド（２５mg、０．１mmol）とＮＢＳ（８．５g、４７．８mmol）との混合物を還流で一晩中加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、蒸発し、そしてフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０g、２０％）を白色の固体として得た。
Figure 0004471974
中間体３：２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004471974
Kindon,N et al.（ＵＳ６，１６２，８０８）に従って、２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造した：四塩化炭素（２５０mL）中の２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（Maybridge plc,UKから入手可能；９．８g、５７．２mmol）とベンゾイルペルオキシド（４０mg、０．１６５mmol）とＮＢＳ（１０．６g、６０．０mmol）との混合物を還流で週末にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発した。その粗製物質を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発し、そしてフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．４g、３１％）をオレンジ色の油として得た。
Figure 0004471974
中間体４：４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004471974
Summers,J.B.Jr.et al.（ＵＳ５，４８６，５２５）に従って４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルを製造した：エタノール（３００mL）中のエチルチオオキサメート（７．０g、５２．６mmol）と１，３−ジクロロアセトン（７．０g、５５．１mmol）との混合物を還流で一晩中加熱した。溶媒を減圧下に蒸発し、そしてその粗製物質を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発し、そしてフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（４．０g、３７％）をオレンジ色の油として得た。
Figure 0004471974
中間体５：４’−メチル−ビフェニル−４−オール
Figure 0004471974
４−ヨードフェノール（５．００g、２２．７mmol）と４−メチル−フェニル−ボロン酸（３．４g、２５．０mmol）と水酸化ナトリウム（３．６g、９０mmol）と水（９mL）との混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２mg．２３mmol）を加えた。混合物を水（９mL）で二回希釈して撹拌を容易にした。発熱が起こり、そして１５分後に内部温度は５０℃であった。反応混合物を室温に冷却し、一晩中撹拌させ、そして固体をろ別し、水洗し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗し、１MのＮａＯＨで３回洗浄し、次いで洗液が中性になるまで再び水洗した。次いで、溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（２g、４８％）を得た。
中間体６：５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004471974
水素化ナトリウム（６０％、１．６５g、４１．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）懸濁液を氷浴で冷却し、それに４−ヨードフェノール（１０．０８g、４５．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）溶液を加えた。氷浴を取り去り、混合物を１時間撹拌した。混合物を再び〜５℃に冷却し、そして５−（クロロメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（４．００g、２２．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして一緒にした有機層を１M ＮａＯＨで２回、水およびブラインでそれぞれ１回洗浄した。有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage６５Ｌ精製系を使用して３％塩化メチレン／トルエンで溶離して精製して、５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２．３g、２８％）を白色の固体として、いくらかの混合画分と一緒に得た。
中間体７：５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004471974
工程１．５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（４０mL）の０℃溶液に塩化アセチル（５mL）を加え、その溶液を室温に温めさせた。５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（Lancaster;１．５８g、１１．１mmol）を加え、その溶液を室温で週末にわたって撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、酢酸エチルを加えた。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発して、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４０g、８１％）を黄色の油として得た。
工程２．５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４０g、９．０mmol）のクロロホルム（１５mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Aldrich；１．７０g、９．６mmol）および触媒量のベンゾイルペルオキシドを加えた。反応混合物をアルゴン下に還流（〜６０℃）で３時間撹拌し、次いで商品名「Ｃｅｌｉｔｅ」によってろ過し、減圧下に蒸発して、５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の油として得、これを更に精製せずに次の工程において直接使用した。
中間体８：５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
工程１：５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
ヘキサンで予め洗浄した水素化ナトリウム（６０％分散液、〜１６g、０．４mol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）を加えた。混合物を〜５℃に冷却し、次いで４−フェニルフェノール（７３．１２g、０．４３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）溶液を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌させ、次いで５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（２５g、０．１４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）溶液を加えた。反応混合物を〜１０５℃で２時間加熱し、次いでそれを冷却し、減圧下に蒸発し、そして水を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして一緒にした有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage７５Ｌ精製系を使用して、０〜１０％塩化メチレン／トルエンで溶離して精製し、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２０．５g、４６％）を得た。
工程２：５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（１５．００g、４８．６mmol）のテトラヒドロフラン（４５０mL）溶液に、水素化リチウム一水和物（５．１０g、１２１．５mmol）の水（５０mL）溶液を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、水を加えた。混合物をエーテルで３回抽出した。不溶性の白色固体をろ別した。水溶液のｐＨを３に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。一緒にした有機層を５０％飽和ブラインで洗浄し、次いで減圧下に蒸発して５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（１２．０、８４％）を白色の固体として得た。
ビアリールオキシメチルアレーン−カルボン酸の製造のための一般的手順Ａ
フェノール（０．３０mmol）のＤＭＦ（０．７mL）溶液に、炭酸カリウム（１５０mg、１．０９mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４．５g、０．０９３mmol）と、クロロ−またはブロモメチルアレーンカルボン酸エステル（０．４１mmol）のＤＭＦ（０．７mL）溶液とを加えた。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５mL）と水酸化カリウム水溶液（１M、１５mL）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムのパッドに通し、そして真空で乾燥して低級アルキルエステルを得た。
低級アルキルエステルをテトラヒドロフラン：水に溶解した（３：１：１）。水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌し、次いで減圧下に蒸発し、そして残留物をエチルエーテル（１５mL）と水酸化カリウム水溶液（０．５M、１５mL）との間で分配した。水性層を分離し、１M ＨＣｌの添加によって酸性にしてｐＨ１にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムのパッドに通し、そして真空で乾燥した。
ビアリールオキシメチルアレーン−カルボン酸の製造のための一般的手順Ｂ
フェノール（０．３０mmol）のＤＭＦ（０．７mL）溶液に炭酸カリウム（１５０mg、１．０９mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４．５mg、０．０９３mmol）と、クロロ−またはブロモメチルアレーンカルボン酸エステル（０．４１mmol）のＤＭＦ（０．７mL）溶液とを加えた。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５mL）と水酸化カリウム水溶液（１M、１５mL）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムのパッドに通し、そして真空で乾燥して低級アルキルエステルを得た。
低級アルキルエステルをテトラヒドロフラン：メタノール：水に溶解した（３：１：１）。水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌し、次いで、エチルエーテル（１５mL）と水酸化カリウム水溶液（０．５M、１５mL）との間で分配した。水性層を分離し、１M ＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムのパッドに通し、真空で乾燥した。
実施例１：３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、２−クロロ−４−フェニルフェノール（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：７６mg、質量スペクトルＭＨ＋＝３３９。
実施例２：３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、３−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：７６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０５。
実施例３：３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（Maybridge plc,Tintagel,Cornwall,UKから購入、または中間体５から）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：６６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１９。
実施例４：３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：９１mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８３。
実施例５：３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：８０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３９。
実施例６：３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−２’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５０。
実施例７：３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：７３mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３５。
実施例８：５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、２−クロロ−４−フェニルフェノール（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：６６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２９。
実施例９：５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、３−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WI から入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge,plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：６７mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２９５。
実施例１０：５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
方法１．４’−メチル−ビフェニル−４−オールおよび５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステルから
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（Maybridge plc,Tintagel,Cornwall,UK から購入、または中間体５から）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：４７mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０９。
方法２．
Figure 0004471974
工程１：５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）懸濁液中の水素化ナトリウム（６０％懸濁液；３８４mg、９．６mmol）に、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（中間体５；２．０g、１０．９mmol）を加え、混合物を−５℃で２０分間撹拌した。５−（クロロ−メチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．６g、８．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）溶液を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、そして一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し，クロマトグラフにかけて０〜５０％の塩化メチレン／ヘキサンで溶離して５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．４g、８４％）を得た。
工程２：５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（０．４７６g、１１．３mmol）の水（１５mL）溶液に、５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．００g、５．９mmol）をテトラヒドロフラン（３０mL）およびメタノール（１０mL）中に溶解させた溶液を加えた。メタノール（５mL）およびテトラヒドロフラン（１０mL）を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を水中に懸濁させ、１M ＨＣｌでｐＨ２．５に酸性にした。得られた白色固体をろ別し、酢酸エチル中に２回懸濁し、蒸発して５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（１．６g、８８％）を白色の固体として得た。
方法３．５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−メチル−フェニル−ボロン酸から
Figure 0004471974
５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体６；１００mg、０．２８mmol）と、４−メチル−フェニル−ボロン酸（４２mg、０．３１mmol）と、水酸化ナトリウム（４５mg、１．１３mmol）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２mg、０．０１mmol）と、水（１０mL）との混合物を〜５０℃で一晩中加熱した。混合物をろ過し、そして残留物を水、酢酸エチル、塩化メチレン、およびメタノールで洗浄した。水性層を酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発して５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（８０mg、８４％）を白色の固体として得た。
実施例１１：５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：８６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７３。
実施例１２：５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：７２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２９。
実施例１３：５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−２’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４０。
実施例１４：５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−４’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：４０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４０。
実施例１５：２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、２−クロロ−４−フェニルフェノール（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（中間体１）から、２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：４５mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３９。
実施例１６：２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（Maybridge plc,Tintagel,UKから購入、または中間体５から）および２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（中間体１）から、２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：５４mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１９。
実施例１７：２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４’−ヒドロキシ−２−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（中間体１）から、２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：６９mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５０。
実施例１８：２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（中間体１）から、２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：５０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０５。
実施例１９：５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−２’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体７）から、５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸を製造した。収量：８０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５６。
実施例２０：６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−ヒドロキシ−２’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２）から、６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸を製造した。収量：６２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５１。
実施例２１：６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２）から、６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸を製造した。収量：６８mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０６。
実施例２２：２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、２−クロロ−４−フェニルフェノール（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４６。
実施例２３：２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、３−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：６５mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１２。
実施例２４：２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（Maybridge plc,Tintagel,Cornwall,UKから購入、または中間体５から）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：７０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２６。
実施例２５：２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３９０。
実施例２６：２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４６。
実施例２７：２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５７。
実施例２８：２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：６０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４２。
実施例２９：２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：５６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１２。
実施例３０：４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体４）から、４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸を製造した。収量：７１mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４６。
実施例３１：４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸
Figure 0004471974
一般的手順Ｂを使用して、４−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体４）から、４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸を製造した。収量：５４mg、質量スペクトル（ＥＳ）Ｍ−ＯＨ＝２９４。
実施例３２：１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
工程１：１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）中に、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（中間体８；０．１３４g、０．４６mmol）、Ｄ−プロリンｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（Bachem;０．２２g、１．１mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（Avocado;０．１８g、０．９５mmol）およびＮ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（０．１６６g、１．３６mmol）を溶解した溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、そして水および酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage Flash４０精製系を使用して９：１塩化メチレン／アセトンで溶離して精製し、［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体（０．１１５g、５６％）として得た。
工程2：１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸
［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１１５g、０．２６mmol）のジクロロメタン（４mL）溶液に、トリフルオル酢酸（１mL）を０℃で加えた。溶液を室温に温めさせ、一晩中撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、酢酸エチルを加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、層を分離し、有機層を捨てた。水性層を1M ＨＣｌでｐＨ２に酸性にし、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして蒸発した。残留物をエーテルで粉砕し、そして固体をろ過して［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸カルボン（６４mg、６４％）を白色の固体として得た。
実施例３３：（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸
Figure 0004471974
工程１：（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）中に、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（中間体８；０．０９８g、０．３３mmol）、ピペコリン酸エチル（Aldrich;０．１３９g、０．８８mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（Avocado;０．１３g、０．６８mmol）およびＮ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（０．０８３g、０．６８mmol）を溶解した溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、そして水および酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage Flash４０精製系を使用して９：１塩化メチレン／アセトンで溶離して精製し、（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルを無色の油（０．０８５g、５９％）として得た。
工程２：（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）およびエタノール（１mL）中に溶解した（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０８５g、０．２mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０２７g、０．６４mmol）の水（１mL）溶液を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発した。水および酢酸エチルを加え、混合物を１M ＨＣｌでｐＨ２に酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして蒸発した。残留物をエーテルで粉砕した。エーテルおよび溶存不純物をPasteurピペットによって除去して（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸（６６mg、８３％）を白色固体として得た。
実施例３４：１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
Figure 0004471974
工程１：１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
メタノールの冷却した溶液（１０mL）に、塩化アセチル（１mL）を加え、溶液を室温に温めさせた。シクロロイシン（Aldrich;０．３g、２．３mmol）を加え、その溶液を室温で一晩中撹拌させた。次いで、溶媒を蒸発してシクロロイシンメチルエステルヒドロクロリドをオフホワイトの固体として得、次いで、これをテトラヒドロフラン（５mL）中において５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（中間体８；０．０８５g、０．２９mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（Avocade;０．１２８g、０．６７mmol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１６g、１．３mmol）と一緒にした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、水および酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage Flash４０精製系を使用して９：１塩化メチレン／アセトンで溶離して精製し、１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを無色の油（０．０８５g、５９％）として得た。
工程２：１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（０．０９２g、０．２２mmol）をテトラヒドロフラン（３mL）およびメタノール（１mL）中に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０８５g、２．０mmol）の水（１mL）溶液を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで、溶媒を減圧下に蒸発した。０．５M ＮａＯＨを加え、その溶液をエーテルで抽出した。水性層を１M ＨＣｌで酸性にし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして蒸発して１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸（６１mg、６９％）を白色の固体として得た。
グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）効力検定
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために次の試験を実施した。
ポリスチレン３８４−ウエルアッセイプレート（ＢＤバイオサイエンセズ）に、３０mMのグリシルグリシン（ｐＨ７．３緩衝液）中にグリコーゲン（４．３２mg/ml）、２１．６mMのＵＤＰ−グルコース、２１．６mMのホスホノ（エノール）ピルベートおよび２．７mMのＮＡＤＨを含有する１２μl／ウエルの基質溶液を加えた。アッセイプレート（カラム５〜２４）に、３０mMのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）中で種々の濃度（０〜５７μM）の化合物溶液（８μl／ウエル）、４０mMのＫＣｌ、2０mMのＭｇＣｌ２＋９．２％のＤＭＳＯを加えた。アッセイプレート（カラム３〜２４）に、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７mMのＤＴＴおよびボビンセラムアルブミン（ＢＳＡ、０．２mg／ml）中にグリコーゲンシンターゼ（１６．８８μg／ml）、ピルベートキナーゼ（０．２７mg／ml）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（０．２７mg/ml）を含有する酵素溶液（１２μl/ウエル）を加えた。ブランク対照として、カラム１−２のウエルの上部半分に、グリコーゲンシンターゼを含まない酵素溶液を加えた。カラム１−２のウエルの下部半分に、酵素溶液に加えて、既知活性剤であるグルコース６−ホスフェート（１８．９mM）を加えた。反応混合物を３７℃で培養した。次いで、Tecan Ultra読取機でアッセイプレートの吸光度を３４０nmにおいて３分毎に合計３０分まで読み取った。
酵素活性度（化合物を含むまたは含まない）を反応速度によって計算し、そして１分当りの光学濃度変化（△ＯＤ）によって表した。種々の濃度の化合物によるグリコーゲンシンターゼ活性の刺激度％を次の式：
刺激度％＝１００＊Ｒｓ／Ｒｔ
（式中、Ｒｓは化合物の存在下における酵素の反応速度であり、Ｒｔは化合物の非存在下における酵素の反応速度である）によって計算した。
ＳＣ２．０は、酵素活性度の２００％を刺激するのに必要とされる化合物濃度と定義される。
もちろん、上記の説明は本発明の好ましい態様に関するものであること、および特許請求の範囲に記載する本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更修正をなしうることを理解すべきである。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩：
    Figure 0004471974
    （式中、
    Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １−２０ アルキルアミノ、ジＣ １−２０ アルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
    Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｐは、０であり；
    ｓは、０、１または２であり；
    ただし、
    ａ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
    ｂ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸のいずれでもない）。
  2. 式（Ｉａ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩：
    Figure 0004471974
    （式中、
    Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １−２０ アルキルアミノ、ジＣ １−２０ アルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
    Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｐは、０であり；
    ただし、
    ａ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
    ｂ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸のいずれでもない）。
  3. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１または２記載の化合物。
  4. ｎが１であり、そしてＲ１がメチル基、メトキシ基、ハロゲンおよびニトロ基からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
  5. ハロゲンが塩素または臭素である、請求項４記載の化合物。
  6. ｍが１であり、Ｒ2が塩素原子である、請求項１または２記載の化合物。
  7. ｐが０であり、ｓが０である、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ４がヒドロキシル基である、請求項１または２記載の化合物。
  9. Ｒ４が、窒素原子を介して本化合物に結合されたプロリンである、請求項１または２記載の化合物。
  10. 化合物が、
    ３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；および
    ２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸、
    からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
  11. 化合物が５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸である、請求項１または２記載の化合物。
  12. 化合物が、
    ６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；および
    ６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸、
    からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
  13. 化合物が、
    ２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；および
    ４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸、
    からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
  14. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法であって、式（ＩＩ）
    Figure 0004471974
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは請求項１に規定される如くである）
    の化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）
    Figure 0004471974
    （式中、Ａｒ、Ｒ3、ｐおよびｓは請求項１に規定される如くであり、ＬＧはクロロ、ブロモまたはヨードを表し、Ｒ5は保護基を表す）の化合物と反応させ、その後に保護基を開裂して式（Ｉ）
    Figure 0004471974
    （式中、Ｒ４はヒドロキシを表し、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは請求項１に規定される如くである）の化合物を得、そして
    場合により、この化合物をＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下にアミノ酸のエステルと反応させ、その後にエステル基を開裂して式Ｉ（式中、Ｒ４はアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸である）の化合物を得ることを含む、製造法。
  15. 式（Ｉ）
    Figure 0004471974
    （式中、
    Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １−２０ アルキルアミノ、ジＣ １−２０ アルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
    Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
    ｐは、０であり；
    ｓは、０、１または２である）の化合物（ただし、
    ａ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
    ｂ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸のいずれでもない）、またはその製薬上許容しうる塩；と、製薬上許容しうるキャリヤおよび／または補助剤とを含む医薬組成物。
  16. 式（Ｉａ）
    Figure 0004471974
    （式中、
    Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １−２０ アルキルアミノ、ジＣ １−２０ アルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
    Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
    ｐは、０である）の化合物（ただし、
    ａ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
    ｂ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸のいずれでもない）、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうるキャリヤおよび／または補助剤とを含む医薬組成物。
  17. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  18. ｎが１であり、Ｒ１がメチル基、メトキシ基、ハロゲンおよびニトロ基からなる群より選ばれる、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  19. ハロゲンが塩素または臭素である、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. ｍが１であり、Ｒ2が塩素原子である、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  21. Ｒ４がヒドロキシル基である、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  22. Ｒ４が、窒素原子を介して化合物に結合されたプロリンである、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  23. 化合物が、
    ３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
    ２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；および
    ２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸、
    からなる群より選ばれる、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  24. 化合物が、
    ５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
    からなる群より選ばれる、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  25. 化合物が、
    ６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；および
    ６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸、
    からなる群より選ばれる、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  26. 化合物が、
    ２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；および
    ４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸、
    からなる群より選ばれる、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
  27. 薬剤として使用するための、式（Ｉ）
    Figure 0004471974
    （式中、
    Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １−２０ アルキルアミノ、ジＣ １−２０ アルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
    Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
    ｐは、０であり；
    ｓは、０、１または２である）の化合物（ただし、
    ａ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
    ｂ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸のいずれでもない）、またはその製薬上許容しうる塩。
  28. グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防するための薬剤の調製のための、式（Ｉ）
    Figure 0004471974
    （式中、
    Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １−２０ アルキルアミノ、ジＣ １−２０ アルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
    Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｐは、０であり；
    ｓは、０、１、または２である）の化合物（ただし、
    ａ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、４−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
    ｂ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸のいずれでもない）、またはその製薬上許容しうる塩の使用。
  29. 糖尿病を治療または予防するための医薬の調製のための請求項２８記載の使用。
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