ES2298761T3 - Acidos de biariloximetilarenocarboxilicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que Ar se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo; R 1 , R 2 y R 3 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro; R 4 es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es 0, 1 ó 2, y s es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que a) cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3- iloximetil)-benzoico y b) cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
Description
Ácidos biariloximetilarenocarboxílicos.
La presente invención se refiere a nuevos ácidos
biariloximetilarenocarboxílicos y sus sales farmacéuticamente
aceptables, a su fabricación y al uso de los ácidos
biariloximetilarenocarboxílicos y sus sales farmacéuticamente
aceptables como medicamentos y, más específicamente, al uso de
ácidos biariloximetilarenocarboxílicos y sus sales
farmacéuticamente aceptables como medicamentos para el tratamiento o
prevención de la diabetes, en especial de la diabetes de tipo 2. La
presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos.
En concreto, la presente invención se refiere a
nuevos ácidos biariloximetilarenocarboxílicos de la fórmula (I)
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en la
que
- Ar
- es un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- p
- es 0, 1 ó 2, y
- s
- es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es furanilo, p y s no sean cero y el compuesto no sea el ácido S-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico ni el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico,
- b)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no se el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- c)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
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Se ha constatado que los compuestos de la
fórmula I son útiles en el tratamiento y la prevención de la
diabetes, en especial de la diabetes de tipo 2.
La diabetes mellitus es un trastorno frecuente y
grave que afecta a 10 millones de personas en Estados Unidos
[Harris, M. I., Diabetes Care 1998, 21 (3S),
suplemento 11C], exponiéndolas a un mayor riesgo de apoplejía,
trastornos cardíacos, lesiones renales, ceguera y amputación. La
diabetes se caracteriza por una disminución en la secreción de
insulina y/o un trastorno en la capacidad de los tejidos periféricos
de responder a la insulina, lo cual se traduce en niveles más altos
de glucosa en plasma. La incidencia de la diabetes va en aumento y
este aumento se ha asociado al aumento de los casos de obesidad y de
vida sedentaria. Hay dos formas de diabetes: la dependiente de la
insulina y la no dependiente de la insulina, la mayor parte de los
diabéticos sufren la forma de la enfermedad que no es dependiente
de la insulina, conocida también como diabetes de tipo 2 o diabetes
mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM). Debido a la gravedad
de sus consecuencias, existe una necesidad urgente de poder
controlar la diabetes.
El tratamiento de la NIDDM se inicia por la
general con una pérdida de peso, una dieta sana y una programa de
ejercicio físico. Sin embargo, estos factores a menudo no son
suficientes para controlar la enfermedad y por ello se dispone ya
de un gran número de tratamientos farmacológicos, incluida la
insulina, la metformina, las sulfonilureas, la acarbosa y las
tiazolidinadionas. Cada uno de estos tratamientos adolece de
inconvenientes y existe una necesidad creciente de nuevos fármacos
para el tratamiento de la diabetes.
La metformina es un agente eficaz que reduce los
niveles de glucosa en plasma en ayunas y aumenta la sensibilidad a
la insulina en los tejidos periféricos, principalmente aumentando la
síntesis de glucógeno [De Fronzo, R. A., Drugs 1999,
58 supl. 1, 29]. La metformina conduce además a la reducción
de los niveles de colesterol LDL y de triglicéridos [Inzucchi, S.
E., JAMA 2002, 287, 360]. Sin embargo, pierde
su eficacia cuando el período de tratamiento se prolonga durante
años [Turner, R. C. y col., JAMA 1999, 281,
2005].
Las tiazolidinadionas son activadores del
receptor nuclear gamma activado por el proliferador de peroxisomas.
Son eficaces para reducir los niveles de glucosa en sangre y su
eficacia se atribuye primariamente a la reducción de la resistencia
a la insulina de la musculatura del esqueleto [Tadayyon, M. y Smith,
S.A., Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12,
307]. Un inconveniente que tiene asociado el uso de
tiazolidinadionas es el aumento de peso.
Las sulfonilureas fijan al receptor de
sulfonilurea de las células beta pancreáticas, estimulan la
secreción de insulina y, por consiguiente, reducen los niveles de
glucosa en sangre. El uso de sulfonilureas lleva también asociado
el aumento de peso [Inzucchi, S. E., JAMA 2002,
287, 360] y, al igual que la metformina, van perdiendo su
eficacia con el tiempo [Turner, R. C. y col., JAMA
1999, 281, 2005]. Otro problema que surge a menudo en
los pacientes tratados con sulfonilureas es la hipoglucemia [Salas,
M. y Caro, J. J., Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002,
21, 205-217].
La acarbosa es un inhibidor de la enzima
alfa-glucosidasa que descompone los disacáridos e
hidratos de carbono complejos en los intestinos. Tiene una eficacia
menor que la metformina o las sulfonilureas y provoca molestias
intestinales y diarrea, que a menudo se traduce en la interrupción
de su uso [Inzucchi, S. E., JAMA 2002, 287,
360].
Dado que ninguno de estos tratamientos es eficaz
a largo plazo sin efectos secundarios graves, sigue habiendo
necesidad de nuevos fármacos para tratar la diabetes del tipo 2.
En la musculatura del esqueleto y en el hígado,
existen dos vías principales de utilización de la glucosa: la
glucólisis o metabolismo oxidante, en el que se oxida la glucosa
para convertirla en piruvato; y la glucogénesis o almacenaje de la
glucosa, que consiste en acumular reservas de glucosa en su forma
polimérica que es el glucógeno. La etapa clave de la síntesis del
glucógeno es la adición del derivado de glucosa
UDP-glucosa a la cadena de glucógeno en formación y
esta etapa se cataliza con la enzima
glucógeno-sintasa [Cid, E. y col., J. Biol.
Chem. 2000, 275, 33614]. Existen dos isoformas de
la glucógeno-sintasa, encontradas en el hígado
[Bai, G. y col., J. Biol. Chem. 1990, 265,
7843] y otros tejidos periféricos, incluidos los músculos [Browner,
M. F. y col., Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 1989,
86, 1443]. Hay indicios de tipo clínico y genético que
implican a la glucógeno-sintasa en la diabetes de
tipo 2. La actividad de la glucógeno-sintasa, tanto
basal como activada por la insulina, en células musculares de
sujetos diabéticos es significativamente menor que en las células
de sujetos no diabéticos delgados [Henry, R. R. y col., J. Clin.
Invest. 1996, 98, 1231-1236;
Nikoulina, S. E. y col., J. Clin. Enocrinol. Metab.
2001, 86, 4307-4314]. Además,
diversos estudios han puesto de manifiesto que los niveles de
glucógeno son menores en pacientes diabéticos que en sujetos de
control [Eriksson, J. y col., N. Engl. J. Med. 1989,
331, 337; Schulman, R. G. y col., N. Engl. J. Med.
1990, 332, 223; Thorburn, A. W. y col., J. Clin.
Invest. 1991, 87, 489], y además, los estudios
genéticos han puesto de manifiesto las asociaciones en diversas
poblaciones entre la diabetes de tipo 2 y la mutación del gen GYS1
que codifica la isoforma muscular de la
glucógeno-sintasa [Orhu-Melander,
M. y col., Diabetes 1999, 48, 918].
La glucógeno-sintasa es objeto
de una regulación compleja, que comporta la fosforilación por lo
menos de nueve sitios [Lawrence, J. C., Jr. y Roach, P. J.,
Diabetes 1997, 46, 541]. La forma desfosforilada de la enzima es
activa. La glucógeno-sintasa se fosforila por acción
de un gran número de enzimas, de las cuales la mejor conocida es la
glucógeno-sintasa-cinasa 3\beta
(GSK3\beta) [Tadayyon, M. y Smith, S.A., Expert Opin. Investig.
Drugs 2003, 12, 307] y la glucógeno-sintasa se
desfosforila por acción de una proteína-fosfatasa
del tipo I (PP1) y una proteína-fosfatasa del tipo
2A (PP2A). Por otro lado, la glucógeno-sintasa se
regula por acción de un ligando endógeno, el
glucosa-6-fosfato que estimula de
modo alostérico la actividad de la glucógeno-sintasa
provocando un cambio de conformación en la enzima que la hace más
susceptible de desfosforilación por acción de las
proteína-fosfatasas que la forma activa de la enzima
[Gomis, R. R. y col., J. Biol. Chem. 2002, 277, 23246].
Se han propuesto diversos mecanismos para
describir el efecto de la insulina en la reducción de los niveles
de glucosa en sangre, cada uno de los cuales se traduce en un
aumento del almacenaje de la glucosa en forma de glucógeno. En
primer lugar, la absorción de glucosa se aumenta mediante el
reclutamiento del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana
plasmática [Holman, G. D. y Kasuga, M., Diabetologia 1997, 40, 991].
En segundo lugar, hay un aumento de la concentración de
glucosa-6-fosfato, el activador
alostérico de la glucógeno-sintasa
[Villar-Palasí, C. y Guinovart, J. J., FASEB J.
1997, 11, 544]. En tercer lugar, la cascada de cinasas que se
inicia con la actividad de la tirosina-cinasa del
receptor de insulina se traduce en la fosforilación e inactivación
de la GSK3\beta, previniendo de este modo la desactivación de la
glucógeno-sintasa [Cohen, P., Biochem. Soc. Trans.
1993, 21, 555; Yeaman, S. J., Biochem. Soc. Trans. 2001, 29,
537].
Debido a que se ha observado una disminución
significativa de la actividad de la
glucógeno-sintasa en pacientes diabéticos y debido
a que desempeña un papel clave en la utilización de la glucosa, la
activación de la enzima glucógeno-sintasa permite
alcanzar un equilibrio terapéutico en el tratamiento de la diabetes
de tipo 2. Los únicos activadores alostéricos de la enzima son el
glucosa-6-fosfato [Leloir, L. F. y
col., Arch. Biochem. Biophys. 1959, 81, 508] y el
glucosamina-6-fosfato [Virkamaki, A.
y Yki-Jarvinen, H., Diabetes 1999, 48, 1101].
Resumiendo, se ha observado que los ácidos
biariloximetilarenocarboxílicos descritos en la presente son
activadores de la glucógeno-sintasa. Por
consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles
para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes de tipo 2 y/o
el trastorno en la tolerancia de la glucosa así como en otros
estados, en los que la activación de la enzima
glucógeno-sintasa se traduce en un beneficio
terapéutico.
En la técnica se conocen ya algunos ácidos
biariloximetilarenocarboxílicos. Sin embargo, ninguno de los
compuestos conocidos se ha asociado con el tratamiento de
enfermedades mediadas por la activación de la enzima
glucógeno-sintasa ni con ninguna composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por la
activación de la enzima glucógeno-sintasa.
Andersen, H. S. y col., WO 9740017, describen la estructura y la vía
sintética para obtener el ácido
3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico
como producto intermedio de la síntesis de inhibidores SH2.
Winkelmann, E. y col., DE 2842243, describen el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico
como agente hipolipémico. Mueller, T. y col., DE 4142514, describen
el ácido
2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico
como fungicida. La WO 97/39748 describe ácidos difenililoximetil
fenilacrílico para modular fosfatasas de protein tirosina y como
medicamentos, por ejemplo contra la diabetes.
Los siguientes compuestos son productos
comerciales suministrados por la empresa ChemBridge Corporation, San
Diego, CA o ChemDiv, Inc. San Diego, CA. No describen la utilidad
que puedan tener.
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Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, n, m, p y s tienen los significados que se
describen a
continuación.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto
de la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, y un
excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades asociadas
con la activación de la enzima glucógeno-sintasa,
que consiste en administrar a un paciente que lo necesite, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(I).
Estas y otras características, aspectos y
ventajas de la presente invención se comprenderán mejor mediante la
referencia a la descripción y reivindicaciones que siguen.
A menos que se indique lo contrario, se
establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir los
significados y el alcance de los diversos términos utilizados para
describir la presente invención.
En esta especificación, el término
"inferior" se utiliza para indicar un grupo que contiene de uno
a siete, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo e yodo, con preferencia a flúor y cloro.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un resto hidrocarburo alifático
saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de
uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis
átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de
carbono.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos p.ej. por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, (alcoxi
inferior)carbonilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior)
y/o N(alquilo inferior)_{2}. Son preferidos los
grupos alquilo sin sustituir.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un resto alquilo
monovalente de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de
carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término se ejemplifica además con restos del tipo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo, etcétera. Un
grupo alquilo inferior puede tener además un modelo de sustitución
ya descrito anteriormente con ocasión del término "alquilo".
Son preferidos los grupos alquilo inferior sin sustituir.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" se refiere al grupo R'-O-, en el que
R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior p.ej.
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi.
Los grupos alcoxi y alcoxi inferior pueden tener opcionalmente un
modelo de sustitución ya descrito anteriormente con ocasión del
término "alquilo". Son preferidos los grupos alcoxi y alcoxi
inferior sin sustituir.
El término "aminoácido" se refiere tanto a
los aminoácidos naturales, a su enantiómeros, como a los aminoácidos
no naturales. Los aminoácidos naturales incluyen a la alanina
(Ala), arginina (Arg), asparagina (Asn), el ácido aspártico (Asp),
la cisteína (Cis), glutamina (Gln), el ácido glutámico (Glu), la
glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), leucina (Leu),
lisina (Lis), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro),
serina (Ser), treonina (Tr), triptofano (Trp), tirosina (Tir) y
valina (Val). Los aminoácidos no naturales incluyen, pero no se
limitan a: el ácido azetidinacarboxílico, el ácido
2-aminoadípico, el ácido
3-aminoadípico, la beta-alanina, el
ácido 2-aminobutírico,
4-aminobutírico, el ácido
6-aminocaproico, el ácido
2-aminoheptanoico, el ácido
2-aminoisobutírico, el ácido
3-aminoisobutírico, el ácido
2-aminopimélico, el ácido
2,4-diaminoisobutírico, el ácido
2,2'-diaminopimélico, el ácido
2,3-diaminopropiónico, la
N-etilglicina, N-etilasparagina,
hidroxilisina, alo-hidroxilisina,
3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina,
alo-isoleucina, N-metilglicina,
N-metilisoleucina, N-metilvalina,
norvalina, norleucina, ornitina y el ácido pipecólico.
El término "arilo" se refiere a un anillo o
un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico aromático, que
tiene con preferencia de 5 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de
grupos arilo el fenilo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, tiazolilo
y oxazolilo, que pueden estar opcionalmente mono- o
multi-sustituidos por alquilo inferior, alcoxi
inferior, halógeno, CN, CF_{3}, hidroxi, NO_{2}, NH_{2},
N(H, alquilo inferior) y/o N(alquilo
inferior)_{2}. Los sustituyentes preferidos son el alquilo
inferior, alcoxi inferior, halógeno y/o NO_{2}.
El término "heterociclo" se refiere a un
anillo de 5 ó 6 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo la
tetrahidropiridina, dihidrofurano, dihidropirano, furilo,
pirrolilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo o imidazolilo. Un grupo heterociclo puede estar
opcionalmente sustituido por un grupo arilo o tener un modelo de
sustitución similar al descrito antes con ocasión del término
"arilo".
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I)
con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido
clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido nítrico, el ácido
sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico,
el ácido maleico, el ácido acético, el ácido fumárico, el ácido
succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, etcétera, que no son tóxicos
para los organismos vivos. Las sales preferidas formadas con son los
formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y las
sales del ácido metanosulfónico.
Este término abarca también las sales
carboxilato que tienen cationes orgánicos e inorgánicos, por ejemplo
cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo,
litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio); amonio; o
cationes orgánicos, por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio,
2-hidroxietilamonio,
bis(2-hidroxi-etil)amonio,
feniletilbencilamonio, etcétera. Otros cationes incluidos dentro
del término anterior son las formas protonadas de la procaína,
quinina y N-metilglucosamina y las formas protonadas
de los aminoácidos básicos, por ejemplo la glicina, ornitina,
histidina, fenilglicina, lisina y arginina.
El término "grupo saliente" se refiere a un
grupo que se elimina o se sustituye durante una reacción. Son
ejemplos de grupos salientes los halógenos, el mesilato y
tosilato.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- p
- es 0, 1 ó 2, y
- s
- es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
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En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a compuestos de la fórmula (Ia)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
En una forma preferida de ejecución, la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula
(Ia), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de
hidrógeno.
En otra forma preferida de ejecución, la
presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o de
la fórmula (Ia) definidas anteriormente, en las que R^{4} es un
grupo hidroxilo.
Además, los compuestos de la fórmula (I) o de la
fórmula (Ia) definidas anteriormente, en las que R^{4} es una
prolina, unida a través de su átomo de nitrógeno, constituyen otra
forma preferida de ejecución de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula
(Ia), en la que Ar es un grupo arilo, con preferencia un grupo
fenilo, constituyen otra forma preferida de ejecución de la presente
invención.
En otra forma preferida de ejecución, la
presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o de
la fórmula (Ia) definidas antes, en las que Ar es tiofenilo.
Todavía otra forma preferida de ejecución de la
presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o de
la fórmula (Ia) definidas anteriormente, en las que Ar es
tiazolilo.
Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula
(Ia) constituyen una forma de ejecución preferida de la presente
invención y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la
fórmula (I) o de la fórmula (Ia) tomados incluso a título
individual constituyen una forma de ejecución preferida de la
presente invención.
Los compuestos preferidos de la fórmula general
(I) o de la fórmula (Ia) son los elegidos entre el grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
el ácido
3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido
6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
el ácido
4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico.
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Se observará que los compuestos de la fórmula
general (I) o de la fórmula (Ia) de esta invención pueden
derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que
son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en los
compuestos originales.
Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula
(Ia) pueden obtenerse (fabricarse) por los métodos que se indican
seguidamente en los ejemplos o bien por otros métodos similares. Las
condiciones de reacción apropiadas para las distintas etapas de
dicha reacción son ya conocidas por los expertos en la materia. Los
materiales de partida son productos comerciales o bien compuestos
que pueden obtenerse por métodos similares a los indicados a
continuación o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la
técnica.
En una forma de ejecución, la invención se
refiere a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula
I (o de la fórmula Ia), dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
en la que R^{1}, R^{2}, m y n
tienen los significados definidos
anteriormente,
en presencia de una base con un compuesto de la
fórmula (III)
en la que Ar, R^{3}, p y s tienen
los significados definidos anteriormente, LG representa un grupo
saliente, por ejemplo cloro, bromo o yodo y R^{5} representa un
grupo protector, y posteriormente en eliminar el grupo protector
para obtener un compuesto de la fórmula
(I)
en la que R^{4} significa
hidroxi, y Ar, de R^{1} a R^{3}, m, n, p y s tienen los
significados definidos anteriormente, y opcionalmente en hacer
reaccionar este compuesto con un éster de un aminoácido en presencia
de EDC y DMAP y posteriormente en eliminar el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{4} es un
aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del
aminoácido.
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En otra forma de ejecución, la invención se
refiere al proceso recién descrito, con la condición de que no se
obtengan los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
el ácido
S-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico,
el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico,
el ácido
3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico,
el ácido
2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico
ni
el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) de la presente
invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento
y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la activación de la
enzima glucógeno-sintasa. Con preferencia, los
compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar
la diabetes de tipo 2.
La invención se refiere además a composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido anteriormente
y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
En una forma de ejecución, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto
de la fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos;
y
un excipiente y/o adyuvante
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
En una forma preferida de ejecución, la
invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula (Ia)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos;
y
un excipiente y/o adyuvante
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma preferida de ejecución, la
invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 0 2,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos; con la condición de
que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de
la fórmula (I) en la que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} son
átomos de
hidrógeno;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos;
y
un excipiente y/o adyuvante
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma preferida de ejecución, la
invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, en la que n es 1 y
R^{1} se elige entre el grupo formado por un grupo metilo, un
grupo metoxi, un halógeno y un grupo nitro.
Es especialmente preferida una composición
farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida
anteriormente, en la que n es 1 y R^{1} es cloro o bromo.
En otra forma preferida de ejecución, la
invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, en la que m es 1 y
R^{2} es un átomo de cloro.
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de
la fórmula (I) ya definida antes, en la que p es 0.
Todavía en otra forma preferida de ejecución, la
invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, en la que R^{4} es
un grupo hidroxilo.
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de
la fórmula (I) ya definida antes, en la que R^{4} es prolina,
unida al compuesto mediante su átomo de nitrógeno.
En una forma de ejecución especialmente
preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica
que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida
anteriormente, en la que el compuesto se elige entre el grupo
formado por:
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el ácido
3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido
6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
el ácido
4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico.
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Por otro lado, los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de una
enfermedad mediada por la activación de la enzima
glucógeno-sintasa, administrando a un paciente que
lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
la fórmula siguiente (I)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
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En una forma preferida de ejecución, la
enfermedad es la diabetes.
De igual modo puede utilizarse un compuesto de
la fórmula siguiente (Ia)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 1 o 2.
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
para el uso como
medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma preferida de ejecución, la
invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
para el uso como
medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere al uso de un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por
la activación de la enzima
glucógeno-sintasa.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma preferida de ejecución, la
invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (Ia)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por
la activación de la enzima
glucógeno-sintasa.
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Con mayor preferencia, la invención se refiere
al uso de un compuesto elegido entre el grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
el ácido
3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido
6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
el ácido
4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por
la activación de la enzima
glucógeno-sintasa.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma preferida de ejecución, la
invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) para
la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o
prevención de la diabetes.
Los compuestos de la fórmula I o de la fórmula
(Ia) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse
como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para
la administración por vía enteral, parenteral o tópica. Pueden
administrarse por ejemplo por vía oral, p.ej. en forma de tabletas,
tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en
forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de
soluciones inyectables o de soluciones de infusión, o por vía
tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida
la administración oral.
La fabricación de los preparados farmacéuticos
puede efectuarse por un método que es familiar a los expertos en la
materia y consiste en incorporar los compuestos descritos de la
fórmula I o de la fórmula (Ia) y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente combinados con otras sustancias
terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica
junto materiales excipientes idóneos, sólidos o líquidos, no
tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea,
junto con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales excipientes idóneos son no solo
los materiales excipientes inorgánicos, sino también los orgánicos.
Como materiales excipientes de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por tanto la
lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido
esteárico o sus sales, etcétera. Para las cápsulas de gelatina
blanda son excipientes idóneos, por ejemplo, los aceites vegetales,
las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (sin
embargo, en función de la naturaleza del principio activo es
posible que se pueda prescindir de los excipientes en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda). Los excipientes idóneos para la
fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los
polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, etcétera. Los materiales
excipientes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo
agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los
materiales excipientes idóneos para supositorios son, por ejemplo,
los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los
polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes
idóneos para preparaciones tópicas son los glicéridos, los
glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados,
las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos
líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de
celulosa.
En calidad de adyuvantes farmacéuticos se toman
en consideración los estabilizantes, conservantes, agentes
humectantes y emulsionantes, saborizantes, sales para variar la
presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y
agentes enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I o de la fórmula (Ia) puede variar dentro de amplios límites en
función de la enfermedad que se pretende controlar, la edad y el
estado de salud del paciente concreto y del modo de administración
y, como es obvio, deberá ajustar a los requisitos individuales de
cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en
consideración una dosis diaria puede variar de 1 a 1000 mg, en
especial de 1 a 100 mg. En función de la gravedad de la enfermedad
y del perfil farmacocinético preciso, el compuesto podrá
administrarse en una o varias unidades de dosificación al día, p.ej.
de 1 a 4 unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
modo conveniente de 1 a 500 mg de un compuesto de la fórmula I o de
la fórmula Ia, con preferencia de 1 a 100 mg.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con mayor detalle. Sin embargo, con ellos no se pretende
limitar en modo alguno el alcance de la misma.
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse por métodos convencionales. Los procesos idóneos de
síntesis de estos compuestos se facilitan en los ejemplos. Por lo
general se pueden obtener los compuestos de la fórmula (I) o de la
fórmula (Ia) con arreglo a una de las vías de síntesis que se
describen seguidamente: el desplazamiento nucleófilo o adición de
Suzuki. Los suministradores de los materiales de partida para estas
reacciones se mencionan a continuación.
Tal como se indica en el esquema 1 se pueden
obtener los compuestos de la invención por el desplazamiento
nucleófilo de un grupo saliente LG de un compuesto de la fórmula 5
por un hidroxibiarilo de la fórmula 4 para obtener un compuesto de
la fórmula 6 en la que R^{5} representa un grupo protector
utilizado habitualmente para proteger un ácido carboxílico. Después
se elimina el grupo protector, obteniéndose el compuesto de la
invención de la fórmula 1, en la que R^{4} es hidroxi.
El experto en síntesis orgánica conoce muchos
grupos protectores R^{5}. Por ejemplo, en la obra "Protective
Groups in Organic Synthesis" [Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª
edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991] se enumeran diversos
grupos protectores idóneos. Los grupos protectores preferidos son
los que son compatibles con las condiciones de la reacción,
aplicadas para obtener los compuestos de la invención. Son ejemplos
de grupos protectores los ésteres de alquilo inferior de cadena
lineal o ramificada (p.ej. los ésteres metílico (R^{5} =
CH_{3}), etílico (R^{5} = CH_{2}CH_{3}), o
tert-butílico (R^{5} =
C(CH_{3})_{3})), o el éster bencílico (R^{5} =
CH_{2}C_{6}H_{5}).
Esquema
1
El desplazamiento nucleófilo del grupo saliente
LG del compuesto 5 puede efectuarse por métodos convencionales. Por
ejemplo, en el caso de que LG represente un grupo saliente cloro,
bromo o yodo, la reacción se llevará a cabo de modo conveniente
tratando el compuesto 5 con el compuesto 4 en presencia de una base,
por ejemplo un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro
sódico) o un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato
potásico) en un disolvente inerte (p.ej.
N,N-dimetilformamida) a una temperatura comprendida
entre temperatura ambiente y 100 grados.
La conversión del compuesto 6, en el que R^{5}
representa un grupo protector utilizado habitualmente para proteger
un ácido carboxílico, en el compuesto 1 por eliminación del grupo
protector del ácido carboxílico (desprotección) se realiza en
condiciones de reacción bien conocidas en el ámbito de la síntesis
orgánica, muchas de las cuales se describen en la obra
"Protective Groups in Organic Synthesis" [Greene, T. W. y Wuts,
P. G. M., 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Por
ejemplo, en el caso de que R^{5} sea metilo o etilo, la reacción
puede efectuarse de modo conveniente tratando el compuesto con un
equivalente de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido potásico, hidróxido sódico, o hidróxido de litio, con
preferencia hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, por
ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua. La reacción
puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 grados y
la temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente.
Otro ejemplo: en el caso de que R^{5} sea un grupo que pueda
eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo un grupo
tert-butilo, el éster puede tratarse con un ácido
inorgánico fuerte, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo el
cloruro de hidrógeno o el bromuro de hidrógeno, o con un ácido
orgánico fuerte, por ejemplo un ácido alcanocarboxílico halogenado,
por ejemplo el ácido trifluoracético, etcétera. La reacción se
lleva a cabo de modo conveniente en presencia de un disolvente
orgánico inerte (por ejemplo diclorometano) y a una temperatura
entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia en torno a
temperatura ambiente. Como ejemplo final (no limitante): en el caso
de que R^{5} sea un grupo que pueda eliminarse por hidrogenación
catalítica y eligiendo las demás condiciones de tal modo que los
restantes grupos funcionales de la molécula sean estables en dichas
condiciones, la reacción puede llevarse a cabo por hidrogenación en
presencia de un catalizador del tipo metal noble, por ejemplo
paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente inerte (por
ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol) en torno a temperatura
ambiente y a presión atmosférica.
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Tal como se presenta en el esquema 2, los
compuestos de la invención pueden obtenerse por una secuencia de
reacciones que empieza con el desplazamiento nucleófilo de un grupo
saliente LG de un compuesto de la fórmula 5 por un compuesto de la
fórmula 7, en la que X representa un grupo que puede actuar como
grupo saliente en una reacción de adición catalizada por un metal
noble, por ejemplo una reacción de Suzuki o una reacción de Stille,
para formar un compuesto de la fórmula 9 en la que R^{5}
representa un grupo protector empleado habitualmente para proteger
un ácido carboxílico. A continuación se puede hacer reaccionar el
compuesto de la fórmula 9 con un reactivo organometálico de la
fórmula 10 (por ejemplo, un ácido borónico o un reactivo orgánico
de estaño) mediante una catálisis con un metal noble, obteniéndose
un compuesto biarilo de la fórmula 6. A continuación se elimina el
grupo protector obteniéndose el compuesto de la invención de la
fórmula 1, en la que R^{4} es hidroxi.
Los expertos en química orgánica conocen muchos
grupos protectores R^{5}. Por ejemplo, en la obra "Protective
Groups in Organic Synthesis" [Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª
edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991] se enumeran diversos
grupos protectores idóneos. Los grupos protectores preferidos son
los que son compatibles con las condiciones de la reacción,
aplicadas para obtener los compuestos de la invención. Son ejemplos
de grupos protectores los ésteres de alquilo inferior de cadena
lineal o ramificada (p.ej. los ésteres metílico (R^{5} =
CH_{3}), etílico (R^{5} = CH_{2}CH_{3}), o
tert-butílico (R^{5} =
C(CH_{3})_{3})), o el éster bencílico (R^{5} =
CH_{2}C_{6}H_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
El desplazamiento nucleófilo del grupo saliente
LG del compuesto 5 puede efectuarse por métodos convencionales. Por
ejemplo, en el caso de que LG represente un grupo saliente cloro,
bromo o yodo, la reacción se llevará a cabo de modo conveniente
tratando el compuesto 5 con el compuesto 7 en presencia de una base,
por ejemplo un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro
sódico) o un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato
potásico) en un disolvente inerte (p.ej.
N,N-dimetilformamida) a una temperatura comprendida
entre temperatura ambiente y 100 grados.
La reacción de un compuesto de la fórmula 9, en
la que X representa un grupo saliente, por ejemplo yodo, bromo o
triflato, con un compuesto de la fórmula 10, en la que Y representa
un ácido borónico, un éster boronato, el
trimetil-estaño o el
tri-n-butil-estaño,
para obtener un compuesto de la fórmula 6 puede llevarse a cabo
aplicando las condiciones de adición de Suzuki o Stille que el
experto en la materia conocer perfectamente. Por ejemplo, la
reacción puede llevarse a cabo de modo conveniente haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula 9 en la que X representa yodo
con un compuesto de la fórmula 10 en la que Y representa
B(OH)_{2}, en un disolvente inerte adecuado, por
ejemplo un disolvente aprótico polar (p.ej. la
N,N-dimetilformamida) o un éter (p.ej. dioxano) o
agua, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un
complejo de paladio(0) (p. ej.
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o un
compuesto que pueda reducirse "in situ" para obtener
paladio(0) (por ejemplo, acetato de paladio (II) o cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II)), en
presencia adicional (opcional) de una cantidad catalíticamente
suficiente de un ligando fosfina, por ejemplo
tri-o-tolilfosfina o
tri-tert-butilfosfina, y también en
presencia de una base inorgánica, por ejemplo un carbonato,
bicarbonato o fosfato de metal alcalino (p.ej. fosfato potásico o
carbonato sódico) a una temperatura comprendida entre temperatura
ambiente y 100 grados, con preferencia entre temperatura ambiente y
50 grados.
La conversión del compuesto 6, en el que R^{5}
representa un grupo protector utilizado habitualmente para proteger
un ácido carboxílico, en el compuesto 1 por eliminación del grupo
protector del ácido carboxílico (desprotección) se realiza en
condiciones de reacción bien conocidas en el ámbito de la síntesis
orgánica, muchas de las cuales se describen en la obra
"Protective Groups in Organic Synthesis" [Greene, T. W. y Wuts,
P. G. M., 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Por
ejemplo, en el caso de que R^{5} sea metilo o etilo, la reacción
puede efectuarse de modo conveniente tratando el compuesto con un
equivalente de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido potásico, hidróxido sódico, o hidróxido de litio, con
preferencia hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, por
ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua. La reacción
puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 grados y
la temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente.
Otro ejemplo: en el caso de que R^{5} sea un grupo que pueda
eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo un grupo
tert-butilo, el éster puede tratarse con un ácido
inorgánico fuerte, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo el
cloruro de hidrógeno o el bromuro de hidrógeno, o con un ácido
orgánico fuerte, por ejemplo un ácido alcanocarboxílico halogenado,
por ejemplo el ácido trifluoracético, etcétera. La reacción se
lleva a cabo de modo conveniente en presencia de un disolvente
orgánico inerte (por ejemplo diclorometano) y a una temperatura
entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia en torno a
temperatura ambiente. Como ejemplo final (no limitante): en el caso
de que R^{5} sea un grupo que pueda eliminarse por hidrogenación
catalítica y eligiendo las demás condiciones de tal modo que los
restantes grupos funcionales de la molécula sean estables en dichas
condiciones, la reacción puede llevarse a cabo por hidrogenación en
presencia de un catalizador del tipo metal noble, por ejemplo
paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente inerte (por
ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol) en torno a temperatura
ambiente y a presión atmosférica.
Muchos compuestos de la fórmula 4 son compuestos
conocidos y pueden sintetizarse con arreglo a procedimientos de la
bibliografía técnica. En la tabla siguiente se recogen algunos
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Además, muchos compuestos de la fórmula 4 son
productos comerciales, incluidos los siguientes:
Los compuestos de la fórmula 4 que no son
conocidos por la bibliografía técnica pueden obtenerse por
reacciones que son de por sí conocidas. Por ejemplo, pueden
obtenerse de modo conveniente con arreglo al esquema 3.
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Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto de la fórmula 7, en
la que X representa un grupo saliente, por ejemplo yodo, bromo,
cloro o triflato, con un compuesto de la fórmula 10, en la que Y
representa un ácido borónico, un éster boronato, el
trimetil-estaño o el
tri-n-butil-estaño,
para obtener un compuesto de la fórmula 6 puede llevarse a cabo
aplicando las condiciones de adición de Suzuki o Stille que el
experto en la materia conocer perfectamente. Por ejemplo, la
reacción puede llevarse a cabo de modo conveniente haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa yodo
con un compuesto de la fórmula 10 en la que Y representa
B(OH)_{2}, en un disolvente inerte adecuado, por
ejemplo un disolvente aprótico polar (p.ej. la
N,N-dimetilformamida) o un éter (p.ej. dioxano) o
agua, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un
complejo de paladio(0) (p. ej.
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o un
compuesto que pueda reducirse "in situ" para obtener
paladio(0) (por ejemplo, acetato de paladio (II) o cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II)), en
presencia adicional (opcional) de una cantidad catalíticamente
suficiente de un ligando fosfina, por ejemplo
tri-o-tolilfosfina o
tri-tert-butilfosfina, y también en
presencia de una base inorgánica, por ejemplo un carbonato,
bicarbonato o fosfato de metal alcalino (p.ej. fosfato potásico o
carbonato sódico) a una temperatura comprendida entre temperatura
ambiente y 100 grados, con preferencia entre temperatura ambiente y
50 grados. Como ejemplos adicionales: la reacción puede llevarse a
cabo en las condiciones de Sakurai, H. y col., J. Org. Chem. 2002,
67, 2721, o bien la reacción puede llevarse a cabo en fase sólida
aplicando las condiciones de Revell, J. D. y Ganesan, A., Org.
Lett. 2002, 4, 3071.
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Muchos compuestos de la fórmula 5, en la que
R^{5} representa un grupo protector empleado habitualmente como
grupo protector de ácido carboxílico, son compuestos conocidos y
pueden sintetizarse con arreglo a procedimientos de la bibliografía
técnica. En la tabla se incluyen algunos ejemplos.
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Además, algunos compuestos de la fórmula 5 son
productos comerciales, incluidos los siguientes:
Los compuestos de la fórmula 5 que no son
conocidos por la bibliografía técnica ni son productos comerciales
pueden obtenerse de modo conveniente por reacciones bien conocidas
en el ámbito de la síntesis orgánica y estas reacciones pueden
representarse genéricamente mediante el esquema 4.
Esquema
4
A continuación se describen tres ejemplos de
reacciones representadas en el esquema 4. El experto en la materia
comprenderá fácilmente que no todas las reacciones pueden utilizarse
para obtener todos los compuestos de la fórmula 5, pero las
reacciones que son adecuadas para la obtención de los compuestos
específicos de la fórmula 5 resultarán evidentes para el químico
especializado en síntesis orgánica.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 5, en la
que LG representa cloro, puede obtenerse partiendo de un compuesto
de la fórmula 12 en la que B significa hidrógeno por una reacción de
sustitución aromática electrófila tratando el compuesto de la
fórmula 12 en la que B representa hidrógeno con formaldehído y
cloruro de hidrógeno, en presencia de un catalizador del tipo ácido
de Lewis, con preferencia cloruro de cinc, en un disolvente inerte
idóneo, por ejemplo, un alcano halogenado (por ejemplo cloruro de
metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etcétera) a
una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y el punto de
ebullición del disolvente, con preferencia en torno a 35 grados
centígrados. Como es natural, esta reacción se limita a los casos en
los que el compuesto de la fórmula 12 es susceptible de una
sustitución aromática electrófila en el punto deseado de unión y
además a los casos en los que el compuesto de la fórmula 5 es
estable a los ácidos inorgánicos y a los ácidos de Lewis. El
experto en la materia conoce los ejemplos de compuestos de la
fórmula 5 que cumplen estos criterios. Un ejemplo de tal reacción
se describe en Moldenhauer, O. y col., Justus Liebigs Ann. Chem.
1953, 580, 176.
Los compuestos de la fórmula 5 en la que LG
representa bromo pueden obtenerse tratando un compuesto de la
fórmula 12 en la que B representa CH_{3} con
N-bromosuccinimida o
3,3-dimetil-N,N'-dibromohidantoína
en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (por
ejemplo, tetracloruro de carbono) o acetonitrilo, en presencia
adicional opcional de un catalizador, por ejemplo
azobis(isobutironitrilo) o peróxido de benzoílo en una
temperatura adecuada, de modo conveniente en el punto de ebullición
del disolvente y en presencia adicional opcional de un foco de luz;
o tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa
CH_{3} con bromo en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla
de agua y un hidrocarburo aromático (p.ej. benceno) o un alcano
halogenado (p.ej. cloroformo) con irradiación mediante una luz
incandescente. Los compuestos de la fórmula 5 en la que LG
representa cloro pueden obtenerse tratando un compuesto de la
fórmula 12 en la que B representa CH_{3} con la
N-clorosuccinimida o con cloruro de sulfurilo en un
disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (por ejemplo,
tetracloruro de carbono) o acetonitrilo en presencia adicional
opcional de un catalizador, por ejemplo
azobis(isobutironitrilo) o peróxido de benzoílo a una
temperatura idónea, de modo conveniente en el punto de ebullición
del disolvente, y en presencia adicional opcional de un foco de luz;
o tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa
CH_{3} con cloro en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla
de agua y un hidrocarburo aromático (p.ej. benceno) o un alcano
halogenado (p.ej. cloroformo o tetracloruro de carbono) con la
irradiación de una luz incandescente.
Un compuesto de la fórmula 5 en la que LG
representa bromo puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula
12 en la que B representa CH_{2}OH con tribromuro de fósforo o
una mezcla de N-bromosuccinimida y trifenilfosfina
en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (p.ej.
cloruro de metileno o tetracloruro de carbono) a una temperatura
comprendida entre 0 grados y el punto de ebullición del disolvente,
de modo conveniente en torno a 0 grados. Un compuesto de la fórmula
5 en la que LG representa cloro puede obtenerse tratando un
compuesto de la fórmula 12 en la que B representa CH_{2}OH con
cloruro de tionilo o una mezcla de
N-clorosuccinimida y trifenilfosfina en un
disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (p.ej. cloruro
de metileno o tetracloruro de carbono) a una temperatura
comprendida entre 0 grados y el punto de ebullición del disolvente,
de modo conveniente en torno a 0 grados. Un compuesto de la fórmula
5 en la que LG representa OSO_{2}E en el que E representa alquilo
inferior o arilo puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula
12 en la que B representa CH_{2}OH con un cloruro de sulfonilo
ESO_{2}Cl (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
p-toluenosulfonilo) en presencia de una base, por
ejemplo una amina terciaria (p.ej. trietilamina o
dietilisopropilamina) en un disolvente inerte, por ejemplo un
hidrocarburo halogenado (p.ej. cloruro de metileno) a una
temperatura comprendida entre 0 grados y la temperatura ambiente,
con preferencia en torno a 0 grados. Un compuesto de la fórmula 5
en la que LG representa yodo puede obtenerse tratando un compuesto
de la fórmula 5 en la que LG representa cloro, bromo, o OSO_{2}E
en el que E representa alquilo inferior o arilo, con un yoduro de
metal alcalino (p.ej. yoduro sódico) en un disolvente inerte, por
ejemplo una cetona (p.ej. acetona o
metil-etil-cetona) a una
temperatura entre 50 y 80 grados, de modo conveniente en torno al
punto de ebullición del disolvente.
Son conocidos muchos compuestos de la fórmula 7,
en la que X representa un grupo saliente, por ejemplo cloro, yodo,
bromo o triflato, y pueden sintetizarse con arreglo a procedimientos
de la bibliografía técnica. En la tabla se incluyen algunos
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, muchos compuestos de la fórmula 7 son
productos comerciales, incluidos los siguientes:
Compuestos de la fórmula 7 que no se conocen por
la bibliografía técnica ni son productos comerciales pueden
obtenerse de modo conveniente por las reacciones bien conocidas del
ámbito de la síntesis orgánica, como se indica en el esquema 5.
Esquema
5
Un compuesto de la fórmula 7 puede obtenerse
partiendo de un compuesto de la fórmula 13 en la que G y X
constituyen el mismo sustituyente elegido entre cloro, bromo e
yodo, e Y representa metilo, efectuando reacciones bien conocidas
en el ámbito de la síntesis orgánica. Varios de tales métodos se
describe en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis"
(Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª edición, John Wiley & Sons,
N.Y. 1991). Por ejemplo, puede formarse un compuesto de la fórmula
7 tratando con el yoduro de trimetilsililo un compuesto de la
fórmula 13 en la que G y X constituyen el mismo sustituyente elegido
entre cloro, bromo e yodo, e Y representa metilo. La reacción se
lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente inerte, por
ejemplo un alcano halogenado (p.ej. cloroformo) o acetonitrilo, a
una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y el punto
de ebullición del disolvente, con preferencia en torno a 50 grados.
Como alternativa puede obtenerse un compuesto de la fórmula 7
calentando a reflujo un compuesto de la fórmula 13 en la que G y X
constituyen el mismo sustituyente elegido entre cloro, bromo e
yodo, e Y representa metilo con bromuro de hidrógeno en ácido
acético o agua. Como tercera alternativa se puede obtener un
compuesto de la fórmula 7 tratando un compuesto de la fórmula 13 en
la que G y X constituyen el mismo sustituyente elegido entre cloro,
bromo e yodo, e Y representa metilo con tribromuro de boro en un
disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (p.ej.
cloroformo o cloruro de metileno) a una temperatura comprendida
entre 0 grados y 40 grados, de modo conveniente en torno a
temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula 7 en la que X
representa cloro y X ocupa una posición "para" con respecto al
grupo hidroxi pueden obtenerse tratando un compuesto de la fórmula
13 en la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con
cloruro de sulfurilo en un disolvente inerte, por ejemplo éter o un
hidrocarburo halogenado (p.ej. cloroformo), a una temperatura
comprendida entre 0 grados y 35 grados, con preferencia en torno a
temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula 7 en la que X
representa bromo y X ocupa una posición "para" con respecto al
grupo hidroxi puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 13
en la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con bromo
en un disolvente inerte, por ejemplo agua o tetracloruro de carbono
o ácido acético, a una temperatura comprendida entre 0 grados y la
temperatura ambiente, con preferencia en torno a temperatura
ambiente. Como alternativa puede obtenerse el mismo compuesto 7 en
el que X representa bromo y X ocupa la posición "para" con
respecto al grupo hidroxi tratando un compuesto de la fórmula 13 en
la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con una sal
tribromuro (p.ej. tribromuro de tetrabutilamonio o tribromuro de
benciltrimetilamonio) en un disolvente inerte, por ejemplo un
hidrocarburo halogenado (p.ej. cloruro de metileno o cloroformo) a
una temperatura comprendida entre 0 grados y la temperatura
ambiente, con preferencia en torno a temperatura ambiente. Un
compuesto de la fórmula 7 en la que X representa yodo y X ocupa una
posición "para" con respecto al grupo hidroxi puede obtenerse
tratando un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa
hidrógeno e Y representa hidrógeno con yodo, o monocloruro de yodo
en un disolvente inerte, por ejemplo agua, en presencia de una base
inorgánica, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino (p.ej.
hidróxido sódico) o un carbonato de metal alcalino (p.ej. carbonato
sódico) a una temperatura comprendida entre 0 grados y la
temperatura ambiente, con preferencia en torno a temperatura
ambiente. El mismo compuesto de la fórmula 7 en la que X representa
yodo y X ocupa una posición "para" con respecto al grupo
hidroxi puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 13 en
la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con yoduro
sódico y hipoclorito sódico en un disolvente inerte, por ejemplo una
mezcla de agua y un alcohol (p.ej. metanol), a una temperatura en
torno a 0 grados. Esta última reacción y varias alternativas de la
misma se describen en Edgar, K. J. y Falling, S. N., J. Org. Chem.,
55, 5287-5291, 1990.
Un compuesto de la fórmula 7 en la que X
representa cloro, bromo o yodo puede obtenerse tratando un compuesto
de la fórmula 13 en la que G representa NH_{2} e Y representa
hidrógeno aplicando una reacción de Sandmeyer que es bien conocida
en el ámbito de la síntesis orgánica. Más detalles de esta reacción
se encontrarán en Hodgson, H. H., Chem. Rev. 1947, 40,
251-277 y también en Nonhebel, D.C.,
Copper-catalyzed Single-electron
Oxidations and Reductions, Special
Publication-Chemical Society (London) 1970, 24,
409-437 ISSN: 0577-618X. Por
ejemplo, un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa
NH_{2} e Y representa hidrógeno puede convertirse en un producto
intermedio diazonio de la fórmula 13 en la que G representa
N_{2}^{+} e Y representa hidrógeno por tratamiento con nitrito
sódico en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico) en agua a una temperatura
comprendida entre -10 grados y 10 grados, con preferencia en torno
a cero grados. Sin aislarlo, este compuesto intermedio diazonio
puede convertirse en un compuesto de la fórmula 7 en la que X
representa cloro por tratamiento con cloruro de cobre (I), en un
compuesto de la fórmula 7 en la que X representa bromo por
tratamiento con bromuro de cobre (I), o en un compuesto de la
fórmula 7 en la que X representa yodo por tratamiento con yoduro
potásico.
Muchos compuestos de la fórmula 10, en la que Y
representa ácido borónico, un éster boronato,
trimetil-estaño o
tri-n-butil-estaño,
son compuestos conocidos y pueden sintetizarse con arreglo a
procedimientos de la bibliografía técnica. En la tabla se recogen
algunos ejemplos.
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Además, muchos compuestos de la fórmula 10, en
la que Y representa ácido borónico, éster boronato,
trimetil-estaño o
tri-n-butil-estaño,
son productos comerciales, incluidos los siguientes:
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Los compuestos de la fórmula 10, en la que Y
representa ácido borónico, un éster boronato,
trimetil-estaño o
tri-n-butil-estaño,
que no son conocidos por la bibliografía técnica ni son productos
comerciales pueden sintetizarse por procedimientos que el experto
en síntesis orgánica conoce perfectamente. Por ejemplo, un
compuesto de este tipo puede sintetizarse de modo conveniente con
arreglo al esquema 6 partiendo de un compuesto de la fórmula 11, en
la que X representa bromo o yodo, por tratamiento con un
alquil-litio (p.ej.
n-butil-litio) o magnesio (para
formar el reactivo de Grignard) en un disolvente inerte idóneo, por
ejemplo un éter (tal como tetrahidrofurano o éter de dietilo) a una
temperatura apropiada para la reacción (por ejemplo, aproximadamente
a -78ºC para la reacción con un alquil-litio, o en
torno a la temperatura ambiente para la reacción con el magnesio),
y posterior tratamiento con un borato de trialquilo o un cloruro de
trialquil-estaño para obtener el compuesto de la
fórmula 10 en la que Y representa B(OH)_{2} o
trialquil-estaño, respectivamente.
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Esquema
6
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Además, la reacción puede efectuarse mediante la
catálisis con metales nobles. Según esta vía de síntesis, el
compuesto de la fórmula 11 se hace reaccionar de modo conveniente
con un hexa-alquil-diestannano (por
ejemplo el hexametil-diestannano o
hexa-n-butil-di-estannano)
o 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano o
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo],
en presencia de un catalizador del tipo metal noble (con
preferencia un catalizador de paladio, por ejemplo el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o el
cloruro de paladio(II) o el acetato de paladio (II)), y en la
presencia adicional opcional de una cantidad catalíticamente
suficiente de un ligando fosfina, por ejemplo
tri-o-tolilfosfina o
tri-tert-butilfosfina. En el caso de
la reacción con un
hexa-alquil-diestannano, la reacción
se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base orgánica,
por ejemplo, una amina terciaria (p.ej. trietilamina), mientras que
en el caso de la reacción con un dioxaborolano, la reacción se lleva
a cabo en presencia de una base inorgánica (p.ej. fluoruro de cesio
o acetato potásico, con preferencia acetato potásico). La reacción
se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente inerte
adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico polar (p.ej.
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, o
acetonitrilo) o un hidrocarburo aromático (p.ej. tolueno) a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100 grados, y
con preferencia entre temperatura ambiente y 50 grados. Como
ejemplos adicionales se pueden utilizar las condiciones de reacción
específicas que se describen en las publicaciones siguientes:
Baudoin, O. y col., J. Org. Chem. Soc. 2000, 65,
9268-9271; Ishiyama, T. y col., Tetrahedron Lett.
1997, 38, 3447-3450; Hylarides, M. D., J.
Organomet. Chem. 1989, 367, 259-265; Read,
M. W. y col., Org. Lett. 2000, 2, 3201-3204;
Ishiyama, T. y col., Tetrahedron 1997, 57,
9813-9816; Fuerster, A. y col., Org. Lett.
2002, 4, 541-544.
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Además de los métodos descritos anteriormente
para la obtención de compuestos de la invención, se puede recurrir
a métodos adicionales para la obtención de los compuestos de la
fórmula 1 en la que s representa el número 2, tal como se indica en
el esquema 7. Según este proceso se convierten los compuestos de la
fórmula 5B en compuestos de la fórmula 15, ya sea directamente por
desplazamiento nucleófilo con un compuesto de la fórmula 4, ya sea
aplicando una adición de Suzuki que pase por el producto intermedio
9B. Las reacciones de desplazamiento nucleófilo y de adición de
Suzuki son similares a las descritas anteriormente.
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Esquema
7
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Los compuestos de la fórmula 15 pueden
convertirse en compuestos de la fórmula 6B por hidrogenación
empleando un catalizador de metal noble. Esta reacción puede
efectuarse tratando el compuesto de la fórmula 15 con hidrógeno
gaseoso en presencia de un catalizador de metal noble, por ejemplo
paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente inerte (por
ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol) en torno a temperatura
ambiente y a presión atmosférica.
El compuesto de la fórmula 6B puede convertirse
en el compuesto de la fórmula 1 en la que s representa 2 por
eliminación del grupo protector R^{5}. Las condiciones idóneas
para llevar a cabo esta reacción se han descrito con ocasión de la
conversión de un compuesto de la fórmula 6 en un compuesto de la
fórmula 1.
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Varios compuestos de la fórmula 5B son
compuestos conocidos y pueden sintetizarse con arreglo a
procedimientos de la bibliografía técnica. En la tabla se incluyen
algunos ejemplos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la fórmula 5B que no son
conocidos por la bibliografía técnica pueden obtenerse por cualquier
método convencional. Por ejemplo, pueden obtenerse de modo
conveniente con arreglo al esquema 8, partiendo de un
aril-carboxaldehído de la fórmula 16 o de un
compuesto haloaromático de la fórmula 17.
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Esquema
8
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Un compuesto de la fórmula 16 puede convertirse
en un compuesto de la fórmula 18 por reacción con un
fósforo-ilido en una reacción de Wittig, o con un
éster fosfonato en una reacción de
Horner-Wadsworth-Emmons. El experto
en la materia conoce bien ambas reacciones y se puede encontrar más
información al respecto en la publicación "Comprehensive Organic
Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C.
Larock, VCH Publishers, Inc., N.Y. 1989, páginas
173-184] y en "Advanced Organic Chemistry" [J.
March, 3ª edición, Wiley Interscience, NY, 1985]. Por ejemplo, el
compuesto de la fórmula 16 puede tratarse con un
(trifenilfosforanilideno)-acetato de alquilo, por
ejemplo el (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo, en un
disolvente inerte, por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano o
benceno a una temperatura en torno a temperatura ambiente para
obtener un compuesto de la fórmula 18. Otro ejemplo: el compuesto
de la fórmula 16 puede tratarse con un éster fosfonoacetato, por
ejemplo fosfonoacetato de trietilo, en presencia de una base, por
ejemplo hidruro sódico o carbonato de cesio o carbonato potásico o
etóxido sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo
N,N-dimetilformamida o dioxano o tetrahidrofurano a
una temperatura en torno a la temperatura ambiente para obtener el
compuesto de la fórmula 18.
Un compuesto de la fórmula 17 en la que X
representa un grupo que puede actuar como grupo saliente en una
reacción de adición catalizada por un metal noble, por ejemplo una
reacción de Heck, puede convertirse en un compuesto de la fórmula
18 por reacción con un éster acrilato catalizada por un metal noble.
Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo tratando el
compuesto de la estructura 17 con un éster acrilato, por ejemplo
acrilato de metilo o acrilato de etilo, en presencia de una fuente
de paladio(0), por ejemplo acetato de paladio (II), en
presencia opcional de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina o
tri-orto-tolilfosfina, con
preferencia tri-orto-tolilfosfina,
en presencia de una base que puede ser una base orgánica (p.ej.
trietilamina) o una base inorgánica (p.ej. carbonato potásico,
hidrogenocarbonato sódico, acetato de talio(I) o acetato de
plata) en presencia adicional opcional de un catalizador de
transferencia de fase, por ejemplo el cloruro de
tetra-n-butilamonio, en un
disolvente inerte (p.ej. N,N-dimetilformamida o
N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo) a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 110 grados,
con preferencia en torno a 100 grados.
El compuesto de la fórmula 18 puede convertirse
en un compuesto de la fórmula 5b tratándolo con un agente
halogenante, por ejemplo la N-bromosuccinimida, en
presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de peróxido de
benzoílo o azobisisobutironitrilo (AIBN), en un disolvente inerte,
por ejemplo un hidrocarburo halogenado o un compuesto
halohidrocarburo, por ejemplo tetracloruro de carbono. La reacción
se lleva a cabo de modo conveniente en el punto de ebullición del
disolvente o en torno a 80 grados, eligiendo la que sea menor de
ambas.
La activación "in vitro" de la
glucógeno-sintasa por compuestos de la presente
invención puede demostrarse mediante el siguiente ensayo:
Se añaden doce \mul de solución de sustrato,
que contiene glucógeno (4,32 mg/ml), 21,6 mM de
UDP-glucosa, 21,6 mM de
fosfo(enol)piruvato y 2,7 mM de NADH en 30 mM de
glicilglicina, tampón de pH 7,3, a cada hoyo de una placa de ensayo
de poliestireno que tiene 384 hoyos (BD Biosciences). Se añade a la
placa de ensayo la solución de compuesto (8 \mul/hoyo) en varias
concentraciones (0-57 \muM) en 30 mM de
glicilglicina, pH 7,3, 40 mM de KCl, 20 mM de MgCl2 más un 9,2% de
DMSO (columnas 5-24). Se añade a la placa de ensayo
la solución de enzima (12 \mul/hoyo) que contiene
glucógeno-sintasa (16,88 \mug/ml),
piruvato-cinasa (0,27 mg/ml),
lactato-deshidrogenasa (0,27 mg/ml) en 50 mM de
Tris-HCl, pH 8,0, 27 mM DTT y albúmina de suero
bovino (BSA, 0,2 mg/ml) (columnas 3-24). Como
control en blanco, se añade a la mitad superior de los hoyos de las
columnas 1-2 la solución de enzima sin la
glucógeno-sintasa. A la mitad inferior de los hoyos
de las columnas 1-2 se le añade un activador
conocido, el glucosa-6-fosfato (18,9
mM) además de la solución de enzima. Se incuba la mezcla
reaccionante a 37ºC. A continuación se lee la absorbancia de la
placa de ensayo a una longitud de onda de 340 nm con un aparato
lector Tecan Ultra cada 3 minutos hasta un total de 30 minutos.
La actividad de la enzima (con y sin compuesto)
se calcula a partir de la velocidad de reacción y se representa
mediante el cambio de densidad óptica (\DeltaOD) por minuto. La
estimulación porcentual de la actividad de la
glucógeno-sintasa por un compuesto a diversas
concentraciones se calcula mediante la fórmula siguiente:
% de
estimulación = 100 *
R_{s}/R_{t},
en la que R_{s} es la velocidad
de reacción de la enzima en presencia de un compuesto y R_{t} es
la velocidad de reacción de la enzima en ausencia del mismo
compuesto.
SC2.0 se define como la concentración de
compuesto que se necesita para estimular un 200% de la actividad de
la enzima. Los compuestos preferidos de la presente invención poseen
valores SC2.0 comprendidos entre 0,1 y 100 \muM, con preferencia
dentro del intervalo entre 0,1 y 20 \muM.
Los resultados obtenidos en los ensayos
precedentes empleando como compuesto de ensayo los compuestos
representativos de la fórmula I se compilan en la siguiente
tabla.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ejemplos siguientes ilustran los métodos
preferidos de síntesis.
Producto intermedio
1
Se calienta a reflujo durante un fin de semana
una mezcla de o-toluato de metilo (13,5 g, 89,9
mmoles), NBS (17,6 g, 98,9 mmoles) y peróxido de benzoílo (50 mg,
0,2 mmoles) en tetracloruro de carbono (250 ml). Se deja enfriar la
mezcla reaccionante y después se filtra. Se evaporan los disolventes
a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía,
utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 3% en
hexanos, de este modo se obtiene el
2-bromometil-benzoato de metilo (7,7
g, 37%) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3):
\delta 7,97 (dd, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (dt,
J = 1,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). EM (APCI+):
231 (100), 229 (93).
Producto intermedio
2
Etapa
1
Se calienta a reflujo durante una noche una
mezcla de ácido
6-metil-piridina-2-carboxílico
(10 g, 72,9 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (3,5 ml) en
metanol (300 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y se concentra a presión reducida. Se vierte el residuo
sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico
(250 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen
las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico), se filtran y se
concentran por evaporación, obteniéndose el
6-metil-piridina-2-carboxilato
de metilo (6,5 g, 59%) en forma de aceite incoloro.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01
(s, 3H), 2,67 (s, 3H).
Etapa
2
Se obtiene el
6-bromometil-piridina-2-carboxilato
de metilo con arreglo al método descrito por Wells, G. J. y col.,
(WO 94/11398): se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de
6-metil-piridina-2-carboxilato
de metilo (6,5 g, 43,0 mmoles), peróxido de benzoílo (25 mg, 0,1
mmoles) y NBS (8,5 g, 47,8 mmoles) en tetracloruro de carbono (250
ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se
filtra, se concentra y se purifica por cromatografía flash a través
de gel de sílice, utilizando como eluyente acetato de etilo al 15%
en hexano, obteniéndose el
6-bromometil-piridina-2-carboxilato
de metilo (2,0 g, 20%) en forma de sólido blanco.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65
(s, 2H), 4,02 (s, 3H). EM (APCI+): 231 (45), 235 (42).
Producto intermedio
3
Se obtiene el
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo con arreglo al método descrito por Kindon, N. y col., (US
6,162,808): se mantiene en ebullición a reflujo durante un fin de
semana una mezcla de ácido
2-metil-tiazol-4-carboxílico
(suministrado por la empresa Maybridge plc, Tintagel, UK; 9,8 g,
57,2 mmoles), peróxido de benzoílo (40 mg, 0,165 mmoles) y NBS
(10,6 g, 60,0 mmoles) en tetracloruro de carbono (250 ml). Se enfría
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra a
presión reducida. Se reparte el material en bruto entre acetato de
etilo y agua. Se seca la capa orgánica (sulfato magnésico), se
filtra, se concentra y se purifica por cromatografía flash a través
de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo al 20% en hexano, de este modo se obtiene el
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (4,4 g, 31%) en forma de aceite de color anaranjado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,23 (s, 1H),
4,77 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
EM (APCI+): 252 (100), 250 (90).
Producto intermedio
4
Se obtiene el
4-clorometil-tiazol-2-carboxilato
de etilo con arreglo al método descrito por Summers, J. B., Jr. y
col., (US 5,486,525): se mantiene en ebullición a reflujo durante
una noche una mezcla de tiooxamato de etilo (7,0 g, 52,6 mmoles) y
1,3-dicloroacetona (7,0 g, 55,1 mmoles) en etanol
(300 ml). Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte
el material en bruto entre cloruro de metileno y una solución acuosa
de hidrogenocarbonato sódico. Se seca la capa orgánica (sulfato
magnésico), se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía
flash a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
15% en hexano, de este modo se obtiene el
4-clorometil-tiazol-2-carboxilato
de etilo (4,0 g, 37%) en forma de aceite de color anaranjado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,64 (s, 1H),
4,78 (s, 2H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
EM (APCI+): 206 (100).
Producto intermedio
5
Se añade acetato de paladio (II) (52 mg, 0,23
mmoles) a una mezcla de 4-yodofenol (5,00 g, 22,7
mmoles), ácido
4-metil-fenil-borónico
(3,4 g, 25,0 mmoles), hidróxido sódico (3,6 g, 90 mmoles) y agua (9
ml). Se diluye la mezcla dos veces con agua (9 ml) para facilitar
la agitación. Se produce una reacción exotérmica y pasados 15
minutos la temperatura interior es de 50ºC. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se mantiene en agitación
durante una noche, después se filtra el sólido, se lava con agua y
se disuelve en acetato de etilo. Se lava la solución orgánica con
agua, tres veces con NaOH 1 M y después otra vez con agua hasta que
el líquido obtenido en el lavado tenga un pH neutro. Después se seca
la solución (sulfato sódico), se filtra y se concentra por
evaporación, obteniéndose el
4'-metil-bifenil-4-ol
(2 g, 48%).
Producto intermedio
6
Se añade una solución de
4-yodofenol (10,08 g, 45,8 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) a una suspensión de
hidruro sódico (60%; 1,65 g, 41,2 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) enfriada en un baño de
hielo. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla durante 1 h.
Se enfría la mezcla de nuevo a \sim5ºC y se le añade una solución
de
5-(cloro-metil)-furano-2-carboxilato
de metilo (4,00 g, 22,9 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (60 ml). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, después se
evaporan los disolventes a presión reducida y se añade agua. Se
extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se reúnen las
fases orgánicas, se lavan dos veces con NaOH 1 M y una vez con agua
y una vez con salmuera. Se seca la solución orgánica (sulfato
magnésico), se filtra, se concentra y se purifica empleando un
sistema de purificación Biotage 65 L, eluyendo con cloruro de
metileno al 3% en tolueno, de este modo se obtiene el
5-(4-yodo-fenoximetil)-furano-2-carboxilato
de metilo (2,3 g, 28%) en forma de sólido blanco, junto con algunas
fracciones mixtas.
Producto intermedio
7
Etapa
1
Se añade cloruro de acetilo (5 ml) a una
solución de metanol (40 ml) enfriada a 0ºC y se deja calentar la
solución a temperatura ambiente. Se añade el ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico
(Lancaster; 1,58 g, 11,1 mmoles) y se mantiene la solución en
agitación a temperatura ambiente durante un fin de semana. Se
evaporan los disolventes a presión reducida y se añade acetato de
etilo. Se extrae la solución con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae de nuevo la capa acuosa con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato
sódico), se filtran y se concentran por evaporación obteniéndose el
5-metil-tiofeno-2-carboxilato
de metilo (1,40 g, 81%) en forma de aceite amarillo.
Etapa
2
Se añade la N-bromosuccinimida
(Aldrich; 1,70 g, 9,6 mmoles) y una cantidad catalíticamente
suficiente de peróxido de benzoílo a una solución de
5-metil-tiofeno-2-carboxilato
de metilo (1,40 g, 9,0 mmoles) en cloroformo (15 ml). Se agita la
mezcla reaccionante a reflujo en atmósfera de argón (\sim 60ºC)
durante 3 h, después se filtra a través de Celite^{TM} y se
concentra por evaporación a presión reducida obteniéndose el
5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato
de metilo (2 g) en forma de aceite amarillo que se utiliza
directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
Producto intermedio
8
Etapa
1
Se añade la N,N-dimetilformamida
(400 ml) al hidruro sódico (dispersión al 60%; \sim 16 g, 0,4 mol)
que se ha lavado con hexanos. Se enfría la mezcla a \sim5ºC y
después se le añade una solución de 4-fenilfenol
(73,12 g, 0,43 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150
ml). Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante 2,5 h y después se le añade una solución de
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo (25 g, 0,14 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (100 ml). Se calienta la mezcla
reaccionante a \sim105ºC durante 2 h y después se deja enfría, se
concentra a presión reducida y se le añade agua. Se extrae la mezcla
tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con salmuera saturada, se secan (sulfato magnésico), se
filtran, se concentran y se purifican utilizando un sistema de
purificación Biotage 75L, eluyendo con cloruro de metileno al
0-10% en tolueno, de este modo se obtiene el
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato
de metilo (20,5 g, 46%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade una solución de hidróxido de litio
monohidratado (5,10 g, 121,5 mmoles) en agua (50 ml) a una solución
de
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato
de metilo (15,00 g, 48,6 mmoles) en tetrahidrofurano (450 ml). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h. Se
evaporan los disolventes y se añade agua. Se extrae la mezcla tres
veces con éter. Se separa el sólido blanco insoluble por filtración.
Se ajusta el pH de la solución acuosa a 3 y se extrae la mezcla
resultante con acetato de etilo (3 x 500 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera saturada del 50% y después se
concentra a presión reducida obteniéndose el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
(12,0 g, 84%) en forma de sólido blanco.
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Se añade carbonato potásico (150 mg, 1,09
mmoles) a una solución del fenol (0,30 mmoles) en DMF (0,7 ml) y se
agita la mezcla durante 15 min. Se añade yoduro potásico (4,5 mg,
0,093 mmoles) y una solución del cloro- o
bromometilarenocarboxilato (0,41 mmoles) en DMF (0,7 ml). Se agita
la mezcla resultante a 80ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de
etilo (15 ml) e hidróxido potásico acuoso (1 M, 15 ml). Se pasa la
capa orgánica a través de un lecho de sulfato magnésico y se seca
con vacío obteniéndose el éster de alquilo inferior.
Se disuelve el éster de alquilo inferior en
tetrahidrofurano:metanol:agua (3:1:1). Se añade hidróxido de litio
monohidratado (4 equiv.). Se agita la mezcla resultante a 75ºC
durante 2 días y después se concentra a presión reducida y se
reparte el residuo entre éter de etilo (15 ml) y una solución acuosa
de hidróxido potásico (0,5 M, 15 ml). Se separa la fase acuosa, se
acidifica a pH 1 por adición de HCl 1 M y se extrae dos veces con
acetato de etilo. Se pasa la capa orgánica a través de un lecho de
sulfato magnésico y se seca con vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade carbonato potásico (150 mg, 1,09
mmoles) a una solución del fenol (0,30 mmoles) en DMF (0,7 ml) y se
agita la mezcla durante 15 min. Se añade yoduro potásico (4,5 mg,
0,093 mmoles) y una solución del cloro- o
bromometilarenocarboxilato (0,41 mmoles) en DMF (0,7 ml). Se agita
la mezcla resultante a 80ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de
etilo (15 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (1 M, 15
ml). Se pasa la fase orgánica a través de un lecho de sulfato
magnésico y se seca con vacío obteniéndose el éster de alquilo
inferior.
Se disuelve el éster de alquilo inferior en una
mezcla de tetrahidrofurano:metanol:agua (3:1:1). Se añade el
hidróxido de litio monohidratado (4 equiv.). Se agita la mezcla
resultante a 75ºC durante 2 días y después se reparte entre éter de
etilo (15 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (0,5 M, 15
ml). Se separa la fase acuosa, se acidifica a pH 1 por adición de
HCl 1 M y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se pasa la capa
orgánica a través de un lecho de sulfato magnésico y se seca con
vacío.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir del
2-cloro-4-fenilfenol
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y de
3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster
Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 76 mg.
Espectro de masas MH+ = 339.
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Se obtiene el ácido
3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir del
3-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee,
WI) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por
Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento:
76 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 305.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4'-metil-bifenil-4-ol
(suministrado por Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK o a partir
del producto intermedio 5) y 3-(bromometil)benzoato de
metilo (suministrado por Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe,
Lancashire, UK). Rendimiento: 66 mg. Espectro de masas (ES) MH+ =
319.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-bromo-4'-hidroxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster
Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 91 mg.
Espectro de masas (ES) MH+ = 383.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-cloro-4'-hidroxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster
Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 80 mg.
Espectro de masas (ES) MH+ = 339.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-hidroxi-2'-nitrobifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster
Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 82 mg.
Espectro de masas (ES) MH+ = 350.
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Se obtiene el ácido
3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-hidroxi-4'-metoxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster
Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 73 mg.
Espectro de masas (ES) MH+ = 335.
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Se obtiene el ácido
5-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general A a partir de
2-cloro-4-fenilfenol
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge
plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 66 mg. Espectro de masas (ES) MH+
= 329.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
5-(bifenil-3-iloximetil)-furano-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general A a partir de
3-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee,
WI) y
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge
plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 67 mg. Espectro de masas (ES) MH+
= 295.
\newpage
Método 1: A partir del
4'-metil-bifenil-4-ol
y del
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo
Se obtiene el ácido
5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4'-metil-bifenil-4-ol
(suministrado por Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK o a partir
del producto intermedio 5) y del
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge
plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 47 mg. Espectro de masas (ES) MH+ =
309.
Método
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añade el
4'-metil-bifenil-4-ol
(producto intermedio 5; 2,0 g, 10,9 mmoles) a una suspensión de
hidruro sódico (dispersión al 60%; 384 mg, 9,6 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) y se agita la mezcla a
-5ºC durante 20 min. Se añade una solución de
5-(cloro-metil)-furano-2-carboxilato
de etilo (1,6 g, 8,5 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (60 ml) y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan
los disolventes a presión reducida y se reparte el residuo entre
agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con
acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y
salmuera, se secan (sulfato sódico), se filtran, se concentran y se
cromatografían, empleando como eluyente el cloruro de metileno al
0-50% en hexanos, de este modo se obtiene el
5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato
de etilo (2,4 g, 84%).
Etapa
2
Se añade una solución del
5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato
de etilo (2,00 g, 5,9 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol
(10 ml) a una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,476 g,
11,3 mmoles) en agua (15 ml). Se añaden metanol (5 ml) y
tetrahidrofurano (10 ml) y se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes
y se suspende el residuo en agua, se acidifica a pH 2,5 añadiendo
HCl 1 M. Se filtra el sólido blanco que se forma, se suspende dos
veces en acetato de etilo y se concentra, obteniéndose el ácido
5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
(1,6 g, 88%) en forma de sólido blanco.
Método 3. A partir del
5-(4-yodo-fenoximetil)-furano-2-carboxilato
de metilo y del ácido
4-metil-fenil-borónico
Se calienta a \sim50ºC durante una noche una
mezcla de
5-(4-yodo-fenoximetil)-furano-2-carboxilato
de metilo (producto intermedio 6; 100 mg, 0,28 mmoles), ácido
4-metil-fenil-borónico
(42 mg, 0,31 mmoles), hidróxido sódico (45 mg, 1,13 mmoles),
acetato de paladio (II) (2 mg, 0,01 mmoles) y agua (10 ml). Se
filtra la mezcla y se lava el residuo con agua, acetato de etilo,
cloruro de metileno y metanol. Se acidifica la fase acuosa y se
extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua y una solución saturada de salmuera,
se secan (sulfato magnésico), se filtran y se concentran por
evaporación obteniéndose el ácido
5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
(80 mg, 84%) en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
5-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-bromo-4'-hidroxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge
plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 86 mg. Espectro de masas (ES) MH+
= 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
5-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-cloro-4'-hidroxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge
plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 72 mg. Espectro de masas (ES) MH+
= 329.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-hidroxi-2'-nitrobifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge
plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 82 mg. Espectro de masas (ES) MH+
= 340.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
5-(4'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-hidroxi-4'-nitrobifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
5-clorometilfurano-2-carboxilato
de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge
plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 40 mg. Espectro de masas (ES) MH+
= 340.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
2-cloro-4-fenilfenol
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
2-bromometil-benzoato de metilo
(producto intermedio 1). Rendimiento: 45 mg. Espectro de masas (ES)
MH+ = 339.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4'-metil-bifenil-4-ol
(suministrado por Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK o a partir
del producto intermedio 5) y
2-bromometil-benzoato de metilo
(producto intermedio 1). Rendimiento: 54 mg. Espectro de masas (ES)
MH+ = 319.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4'-hidroxi-2-nitrobifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
2-bromometil-benzoato de metilo
(producto intermedio 1). Rendimiento: 69 mg. Espectro de masas (ES)
MH+ = 350.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee,
WI) y 2-bromometil-benzoato de
metilo (producto intermedio 1). Rendimiento: 50 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 305.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general A a partir de
4-hidroxi-2'-nitrobifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato
de metilo (producto intermedio 7). Rendimiento: 80 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 356.
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Se obtiene el ácido
6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir del
4-hidroxi-2'-nitrobifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
6-bromometil-piridina-2-carboxilato
de metilo (producto intermedio 2). Rendimiento: 62 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 351.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee,
WI) y
6-bromometil-piridina-2-carboxilato
de metilo (producto intermedio 2). Rendimiento: 68 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 306.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
2-cloro-4-fenilfenol
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 82 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 346.
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Se obtiene el ácido
2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
3-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee,
WI) y
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 65 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 312.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4'-metil-bifenil-4-ol
(suministrado por Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK o a partir
del producto intermedio 5) y
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 70 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 326.
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Se obtiene el ácido
2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4-bromo-4'-hidroxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 82 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 390.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4-cloro-4'-hidroxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 82 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 346.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4-hidroxi-4'-metoxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 82 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 357.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4-cloro-4'-hidroxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 60 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 342.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee,
WI) y
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato
de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 56 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 312.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4-cloro-4'-hidroxibifenilo
(suministrado por TCI America, Portland, OR) y
4-clorometil-tiazol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 4). Rendimiento: 71 mg. Espectro de
masas (ES) MH+ = 346.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico
aplicando el procedimiento general B a partir de
4-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee,
WI) y
4-clorometil-tiazol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 4). Rendimiento: 54 mg. Espectro de
masas (ES) M-OH = 294
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una
solución de ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
(del producto intermedio 8; 0,134 g, 0,46 mmoles), clorhidrato del
éster de tert-butilo de la D-prolina
(Bachem; 0,22 g, 1,1 mmoles), clorhidrato de la
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(Avocado; 0,18 g, 0,95 mmoles), y
N,N-dimetilaminopiridina (0,166 g, 1,36 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml). Se evaporan los disolventes a presión
reducida y se añade agua y acetato de etilo. Se extrae la fase
acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran, se concentran por
evaporación y se purifican empleando un sistema de purificación
Biotage Flash 40, eluyendo con una mezcla de cloruro de
metileno/acetona 9:1, de este modo se obtiene el
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco (0,115 g,
56%).
\newpage
Etapa
2
Se añade ácido trifluoracético (1 ml) a una
solución de
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxilato
de tert-butilo (0,115 g, 0,26 mmoles) en
diclorometano (4 ml) a 0ºC. Se deja calentar la solución a
temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se evaporan los
disolventes a presión reducida y se añade acetato de etilo. Se
añade con cuidado una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico,
se separan las fases y se descarga la fase inorgánica. Se acidifica
la fase acuosa a pH 2 con HCl 1 M y se extrae la mezcla resultante
tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran por evaporación.
Se tritura el residuo con éter y se filtra el sólido, obteniéndose
el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxílico
(64 mg, 64%) en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una
solución del ácido de
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
(del producto intermedio 8; 0,098 g, 0,33 mmoles), pipecolinato de
etilo (Aldrich; 0,139 g, 0,88 mmoles), clorhidrato de la
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(Avocado; 0,13 g, 0,68 mmoles), y
N,N-dimetilaminopiridina (0,083 g, 0,68 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml). Se evaporan los disolventes a presión
reducida y se añade agua y acetato de etilo. Se extrae la fase
acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran, se concentran y
se purifican mediante un sistema de purificación Biotage Flash 40,
eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno/acetona 9:1, de este
modo se obtiene el
(rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxilato
de etilo en forma de aceite incoloro (0,085 g, 59%).
Etapa
2
Se añade una solución de hidróxido de litio
monohidratado (0,027 g, 0,64 mmoles) en agua (1 ml) a una solución
de
(rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxilato
de etilo (0,085 g, 0,2 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y metanol
(1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche
y después se evaporan los disolventes a presión reducida. Se añade
agua y acetato de etilo y se acidifica la mezcla a pH 2 con HCl 1 M
y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran y se
concentran por evaporación. Se tritura el residuo con éter. Se
eliminan el éter y las impurezas disueltas con una pipeta Pasteur
obteniéndose el ácido
(rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxílico
(66 mg, 83%) en forma de sólido blanco.
Etapa
1
Se añade cloruro de acetilo (1 ml) a una
solución enfriada de metanol (10 ml) y se deja calentar la solución
a temperatura ambiente. Se añade la cicloleucina (Aldrich; 0,3 g,
2,3 mmoles) y se mantiene la solución agitando a temperatura
ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente obteniéndose el
clorhidrato del éster metílico de la cicloleucina en forma de
sólido blanco mate que se combina seguidamente con el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
(del producto intermedio 8; 0,085 g, 0,29 mmoles), clorhidrato de
la
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(Avocado; 0,128 g, 0,67 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (0,16 g, 1,3 mmoles) en
tetrahidrofurano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporan los disolventes a
presión reducida y se añade agua y acetato de etilo. Se extrae la
fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran, se concentran y se
purifican mediante un sistema de purificación Biotage Flash 40,
eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno/acetona 9:1, de este
modo se obtiene el
1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxilato
de metilo en forma de aceite incoloro (0,085 g, 59%).
Etapa
2
Se añade una solución de hidróxido de litio
monohidratado (0,085 g, 2,0 mmoles) en agua (1 ml) a una solución
de
1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxilato
de metilo (0,092 g, 0,22 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y
metanol (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
una noche y después se evaporan los disolventes a presión reducida.
Se añade NaOH 0,5 M y se extrae la solución con éter. Se acidifica
la capa acuosa con HCl 1 M y se extrae la mezcla tres veces con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato
sódico), se filtran y se concentran por evaporación obteniéndose el
ácido
1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico
(61 mg, 69%) en forma de sólido blanco.
Se llevan a cabo los ensayos siguientes con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula
(I).
Se añaden doce \mul de solución de sustrato,
que contiene glucógeno (4,32 mg/ml), 21,6 mM de
UDP-glucosa, 21,6 mM de
fosfo(enol)piruvato y 2,7 mM de NADH en 30 mM de
glicilglicina, tampón de pH 7,3, a cada hoyo de una placa de ensayo
de poliestireno que tiene 384 hoyos (BD Biosciences). Se añade a la
placa de ensayo la solución de compuesto (8 \mul/hoyo) en varias
concentraciones (0-57 \muM) en 30 mM de
glicilglicina, pH 7,3, 40 mM de KCl, 20 mM de MgCl2 más un 9,2% de
DMSO (columnas 5-24). Se añade a la placa de ensayo
la solución de enzima (12 \mul/hoyo) que contiene
glucógeno-sintasa (16,88 \mug/ml),
piruvato-cinasa (0,27 mg/ml),
lactato-deshidrogenasa (0,27 mg/ml) en 50 mM de
Tris-HCl, pH 8,0, 27 mM DTT y albúmina de suero
bovino (BSA, 0,2 mg/ml) (columnas 3-24). Como
control en blanco, se añade a la mitad superior de los hoyos de las
columnas 1-2 la solución de enzima sin la
glucógeno-sintasa. A la mitad inferior de los hoyos
de las columnas 1-2 se le añade un activador
conocido, el glucosa-6-fosfato (18,9
mM) además de la solución de enzima. Se incuba la mezcla
reaccionante a 37ºC. A continuación se lee la absorbancia de la
placa de ensayo a una longitud de onda de 340 nm con un aparato
lector Tecan Ultra cada 3 minutos hasta un total de 30 minutos.
La actividad de la enzima (con y sin compuesto)
se calcula a partir de la velocidad de reacción y se representa
mediante el cambio de densidad óptica (DOD) por minuto. La
estimulación porcentual de la actividad de la
glucógeno-sintasa por un compuesto a diversas
concentraciones se calcula mediante la fórmula siguiente:
% de
estimulación = 100 *
Rs/Rt,
en la que Rs es la velocidad de
reacción de la enzima en presencia de un compuesto y Rt es la
velocidad de reacción de la enzima en ausencia del mismo
compuesto.
La SC2.0 se define como la concentración de
compuesto que se necesita para estimular un 200% de la actividad de
la enzima.
Claims (29)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- p
- es 0, 1 ó 2, y
- s
- es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula (Ia)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
4. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que n es 1 y R^{1} se elige entre el grupo formado por
un grupo metilo, un grupo metoxi, un halógeno y un grupo nitro.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que el halógeno es cloro o bromo.
6. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que m es 1 y R^{2} es un átomo de cloro.
7. El compuesto según las reivindicaciones 1, en
el que p es 0 y s es 0.
8. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que R^{4} es un grupo hidroxilo.
9. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que R^{4} es la prolina, unida al compuesto mediante su
átomo de nitrógeno.
10. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido
3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
y
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que el compuesto es el ácido
5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
12. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido
6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
y
el ácido
6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
y
el ácido
4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho proceso consiste
en
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
en la que R^{1}, R^{2}, m y n
tienen los significados definidos en la reivindicación
1,
en presencia de una base con un compuesto de la
fórmula (III)
en la que Ar, R^{3}, p y s tienen
los significados definidos en la reivindicación 1, LG representa un
grupo saliente, por ejemplo cloro, bromo o yodo y R^{5}
representa un grupo protector, y posteriormente en eliminar el
grupo protector para obtener un compuesto de la fórmula
(I)
en la que R^{4} significa
hidroxi, y Ar, de R^{1} a R^{3}, m, n, p y s tienen los
significados definidos en la reivindicación 1, y opcionalmente en
hacer reaccionar este compuesto con un éster de un aminoácido en
presencia de EDC y DMAP y posteriormente en eliminar el grupo éster
para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{4} es un
aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del
aminoácido.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos;
y
un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptables,
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos;
y
un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptables,
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
17. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
átomos de hidrógeno.
18. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que n es 1 y R^{1} se elige entre
el grupo formado por un grupo metilo, un grupo metoxi, un halógeno y
un grupo nitro.
19. La composición farmacéutica según la
reivindicación 18, en la que el halógeno es cloro o bromo.
20. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que m es 1 y R^{2} es un átomo de
cloro.
21. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que R^{4} es un grupo
hidroxilo.
22. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que R^{4} es prolina, unida al
compuesto mediante su átomo de nitrógeno.
23. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que el compuesto se elige entre el
grupo formado por
el ácido
3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
y
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
24. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que el compuesto se elige entre el
grupo formado por
el ácido
5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
y
el ácido
5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
25. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que el compuesto se elige entre el
grupo formado por
el ácido
6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
y
el ácido
6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
26. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16, en la que el compuesto se elige entre el
grupo formado por
el ácido
2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido
4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
y
el ácido
4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
para uso como
medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El uso de un compuesto de la fórmula I
en la
que
- Ar
- se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y
nitro;
- R^{4}
- es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- p
- es 0;
- s
- es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que
- a)
- cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
- b)
- cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por
la activación de la enzima
glucógeno-sintasa.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El uso según la reivindicación 28 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención
de diabetes.
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