JP3199451B2 - ２−アシルアミノ−５−チアゾール誘導体、製法および組成物 - Google Patents

２−アシルアミノ−５−チアゾール誘導体、製法および組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、コレシストキニンおよ
びガストリン受容体の相互に影響を及ぼすヘテロ環で置
換された２−アシルアミノ−５−チアゾール誘導体、そ
の製法およびこれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】コレシストキニン(ＣＣＫ)は、イン・ビ
ボでいくつかの形態で発現する、８−３９個のアミノ酸
を含有するポリペプチドホルモンである。これは胆管、
消化管並びに中枢および末梢神経系において多くの生理
学的活性を有し、この特性の詳細な説明は、Ｊ.Ｅ.モー
レィ、ライフ・サイエンスシズ(Ｌife Ｓciences)３０
巻４７９−４９３頁(１９８２年)に示されており、これ
を参考にできる。２種の異なるＣＣＫ受容体群が、特異
的拮抗剤を用いて検出されている;Ａ型の受容体はとり
わけ膵臓、胆嚢および中枢神経系のある種の帯に在り、
一方Ｂ型の受容体は主に中枢神経系に見い出される。
【０００３】ガストリンは、とりわけ胃の酸性分泌に作
用するポリペプチドである;これらの５Ｃ末端アミノ酸
は、ＣＣＫのものと同一である。ガストリンおよび／ま
たはＣＣＫ拮抗性化合物、とりわけプログルミド、p−
クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン、または、さら
に最近ではＣＣＫ Ａ受容体の特異的拮抗剤、例えば３
Ｓ(−)−Ｎ−２−[１−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル]−２−インドールカルボキシアミド[ジャ
ーナル・オブ・メディシナール・ケミストリー(Ｊourna
l of Ｍedicinal Ｃhemistry)３１巻２２３５−２２
４６頁(１９８８年)]であるか、またはＣＣＫ Ｂ受容
体の特異的拮抗剤、例えば３Ｒ(＋)−Ｎ−[１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル]−Ｎ'−[３−メ
チルフェニル]ウレア[ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊournal of Ｐhara
macology)１６２巻２８７３−２８０頁(１９８９年)]で
あるベンゾジアゼピン置換体がすでに報告されている。
チアゾール ＣＣＫ拮抗剤はＥＰ−Ａ第０４３２０４０
号に記載されている。
【０００４】さらに、式:
【化９】 (式中、Ａ1は２,４−ジメトキシフェニル;２,３,４−ト
リメトキシフェニルまたはヘテロ環基、例えば３,４−
ジヒドロ−７−メトキシ−２,２,８−トリメチルベンゾ
ピラン−１−２Ｈ−６−イルもしくは３,４−ジヒドロ
−７−メトキシ−２,２−ジメチルベンゾピラン−１−
イル−２Ｈ−６−イルを表す)のチアゾール置換体はイ
ンディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Ｉndian
Journal of Ｃhemistry)セクションＢ、２７(Ｂ)７巻
６２９−６３２頁(１９８８年)に報告されているよう
に、殺細菌または殺真菌特性を有する。
【０００５】その他の式:
【化１０】 (式中、Ｂ1は水素または臭素原子を表す)のチアゾール
置換体は、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル
・ブレチン(Ｃhemical and Ｐharmaceutical Ｂulle
tin)２５巻９号２２９２−２２９９頁(１９７７年)に報
告されるように、抗炎症特性を有する。 その他の式:
【化１１】 のチアゾール置換体は、免疫刺激および抗炎症特性を有
し、Ａrch．Ｉmmunol．Ｔher．Ｅxp．２６巻１−６号９
２１−９２９頁(１９７８年)に報告されている。 式：
【化１２】 の４−キノリンカルボキシアミド置換体は、ケミカル・
アブストラクツ（Ｃhem．Ａbst．)１１２巻１３号１１
５ ５８９ｘに記載されるように、殺細菌および消毒活
性を有する。
【０００６】
【発明の構成】本発明による化合物は、式(Ｉ):
【化１３】 ［式中、−Ｒ1は、水素原子;(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基もし
くは(Ｃ1−Ｃ3)アルキルを有するフェニルアルキレン
基;式−Ｚ1−ＮＲ4Ｒ5｛(式中、Ｚ1は、(Ｃ2−Ｃ4)アル
キレンを表し、Ｒ4およびＲ5は、独立してＨもしくは
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを表すか、または結合している窒素
原子とともに、飽和ヘテロ環、例えばモルホリノ、ピロ
リジニル、ピペリジノ、ピペラジニルもしくは(Ｃ1−Ｃ
3)−４−アルキルピペラジニルを形成する｝のアミノア
ルキレン基;式−Ｚ2−ＣＯＯＲ6｛式中、Ｚ2は、(Ｃ1−
Ｃ4)アルキレンを表し、Ｒ6は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)ア
ルキルを表す｝の所望によりエステル化されていてもよ
いカルボキシアルキレン;(Ｃ2−Ｃ5)シアノアルキレン
基;式−Ｚ3−ＣＯＮＲ7Ｒ8｛式中、Ｚ3は、(Ｃ1−Ｃ4)
アルキレンを表し、Ｒ7およびＲ8は、独立してＨもしく
は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを表すか、またはＮと共にヘテロ
環、例えばＮＲ4Ｒ5を形成する｝のカルバモイルアルキ
レン基;(Ｃ2−Ｃ6)ヒドロキシアルキレン基または(Ｃ1
−Ｃ10)アルコキシアルキレン基を表し;
【０００７】−ＲIVは、１個もしくはそれ以上の(Ｃ1−
Ｃ4)アルキル基で非置換もしくは置換された(Ｃ3−Ｃ7)
シクロアルキル基;芳香族基、例えば非置換もしくはハ
ロゲン、とりわけ塩素もしくはフッ素、(Ｃ1−Ｃ6)アル
キル、並びに(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシおよびチオアルコキ
シ基、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される
１個もしくはそれ以上の置換基を有するフェニル、また
は例えばＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個
のヘテロ原子を含有するヘテロ環、とりわけフリル、チ
エニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、オキサゾリルおよびチアゾリル｛これ
らは所望により(Ｃ1−Ｃ3)アルキル基もしくはハロゲン
原子もしくは(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシにより置換されても
よい｝を表すか、または、ＲIVおよびＲVは一緒になっ
て、基:
【化１４】 ｛式中、uは１−３であり、所望により、同一もしくは
異なって、ハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルおよびア
ルコキシ基、ニトロ並びにトリフルオロメチル基から選
択される１個もしくはそれ以上(np)の置換基（Ｘp）を
有してもよく、npは０−３である｝を表し、チアゾリル
環の４位でフェニル炭素を介して結合し;
【０００８】−ＲVは、−(ＣＨ2)m−Ｘ｛式中、mは０−
５であり、Ｘは、 ・ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、水酸基、(Ｃ3−
Ｃ7)シクロアルキル、ハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキ
ルもしくはアルコキシ基またはニトロ、アミノ、水酸基
もしくはトリフルオロメチル基から選択される基の１個
で置換されてもよいフェニル; ・−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＸ1；−Ｏ−ＣＯＸ1；−ＳＣＯ
Ｘ1；(Ｏ)q−Ｓ−Ｘ1（式中、ｑ＝０、１または２）；
【化１５】 （式中、Ｘ1は(Ｃ1−Ｃ5)アルキルを表す）;ハロゲン原
子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルもしくはアルコキシ基またはニ
トロ、アミノ、水酸基もしくはトリフルオロメチル基か
ら選択される１個もしくはそれ以上の基により置換され
てもよいフェニル;アダマンチル基から選択される基： ・−ＣＯＮＸ1Ｘ2;−ＮＸ1Ｘ2から選ばれる基（式中、
Ｘ1は水素、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または非置換の、も
しくはハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルもしくはアル
コキシ基またはニトロ、アミノ、水酸基もしくはトリフ
ルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の基
で置換されたフェニルを表し、Ｘ2は水素原子、(Ｃ1−
Ｃ3)アルキルを表すか、または別にＸ1およびＸ2は、結
合している窒素原子とともに、ピロリジンまたはピペリ
ジン（オキソ基もしくは水酸基（後者は非置換、または
アシルにより、もしくは−ＣＯＯＸ1もしくは−ＣＯＮ
Ｘ1Ｘ2基により置換されている）により非置換または置
換されている）から選択されるヘテロ環を構成する）を
表す｝を表す;かまたは別に、ＲVは、(Ｃ1−Ｃ5)アルコ
キシ;水酸基;非置換の、またはオキソ基もしくは水酸基
で置換される５員もしくは６員の環状アミン;−ＣＯＯ
Ａlk基(式中、Ａlkは(Ｃ1−Ｃ5)アルキルを表す)により
非置換もしくはＮ−置換されたピペラジニル基;カルボ
キシル酸基、−ＮＸ2Ｘ4基｛Ｘ4＝ＨまたはＸ4＝−(Ｃ
Ｈ2)t−Ｘ5（式中、tは２、３または４であり、Ｘ5は、
【化１６】 (式中、Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを表す)を表す｝;また
は−ＮＲ2Ｒ3基｛式中、Ｒ2またはＲ3は独立してＨ、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、非置換の、またはハロゲン原子も
しくは(Ｃ1−Ｃ3)アルキル基もしくは(Ｃ1−Ｃ3)アルコ
キシ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で
置換されているフェニルを表す、かまたはＲ2およびＲ3
は、結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員
のヘテロ環を構成する｝を表し:−Ｚは、Ｏ、Ｓおよび
Ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含
有しているヘテロ環であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択で
きるヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ
3)アルキルおよびアルコキシ基、またはベンジルオキ
シ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチル基から選
択される１個またはそれ以上の基で置換されてもよい芳
香核に結合し、ヘテロ原子Ｎは、芳香性であるか、また
は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、カルボキシアルキレン −Ｚ4
−ＣＯＯＲ10｛式中、Ｚ4は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを表
し、Ｒ10はＨ、ベンジルまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであ
る｝で非置換もしくは置換される−ＮＨの形態になるこ
とができる;カルバモイルアルキレン −Ｚ5−ＣＯＮＲ
11Ｒ12｛ここでＺ5は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを表し、Ｒ
11およびＲ12は独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを表す
か、またはＮと、飽和ヘテロ環、例えばホルホリノもし
くはピペリジノを形成する｝;アシル ＣＯＲ13｛式
中、Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはフェニルを表
す｝;アルコキシカルボニル−ＣＯＯＲ14（式中、Ｒ14
はｔ−ブチルまたはベンジルである)を表す]のヘテロ環
２−アミノチアゾール置換体並びに無機または有機酸お
よび塩基でのこれらの化合物の添加塩に関する;医薬的
に許容されうる非毒性の塩が製造されるが、式(Ｉ)の化
合物を単離または精製するために用いることができるそ
の他の塩もまた本発明の範疇である。
【０００９】アルキル、アルキレン、アルコキシおよび
チオアルコキシ基は直鎖でも分岐鎖でもよい。Ｚはとり
わけベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリ
ル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニ
ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾ
リニル、シノリニルおよび[２,３−Ｃ]−チエノまたは
[３,２−Ｃ]−ピリジルを表す。Ｚが式:
【化１７】 {式中、(Ｘi)niは所望の芳香核の置換体を表す｝のイン
ドリル基を表す場合、Ｒ9は、Ｈ;(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
基;所望によりエステル化してよい式−Ｚ4−ＣＯＯＲ10
(式中、Ｚ4は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを表し、Ｒ10はＨ、
ベンジルまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを表す)のカルボキ
シアルキレン基;式−Ｚ5−ＣＯＮＲ11Ｒ12(式中、Ｒ11
およびＲ12、独立してＨもしくは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを
表すか、またはＮとでモルホリノもしくはピペリジノか
ら選択される飽和ヘテロ環を形成し、Ｚ5は(Ｃ1−Ｃ4)
アルキレンである)のカルバモイルアルキレン基;式ＣＯ
Ｒ13(式中、Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはフェニル
を表わす)のアシル基;式ＣＯＯＲ14(式中、Ｒ14はｔ−
ブチルまたはベンジルを表す)のアルコキシカルボニル
基を表わしてもよい。
【００１０】式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1が水素を表す化合
物が好ましく、その中でもさらにとりわけＺが窒素上で
非置換または置換されているインドリル基を表す化合物
が好ましい;ＲIV基の中ではフェニル基が好ましい。
【００１１】式(Ｉ)の化合物の製造もまた本発明の対象
であり、これらは式(II):
【化１８】 [式中、Ｒ1、おＲIVおよびＲVは(Ｉ)で規定される意味
である]のアミノチアゾールを、式Ｚ'ＣＯＯＨ（式中、
Ｚ'はＺかまたはＺの官能基が保護されている置換体Ｚ
を表し、Ｒ1、ＲV、ＲIVおよびＺは式(Ｉ)と同じ意味で
ある]の酸と、または酸Ｚ'ＣＯＯＨの活性体、例えば酸
ハライド、酸無水物好ましくは炭酸無水物のような混合
無水物または活性化エステル、ペプチド合成に通常用い
られる試薬で得られるもの、とアミン基のアシル化の通
常の条件下カップリング反応させることにより製造され
る。
【００１２】化合物(II)は保護されていてもよい;この
場合、Ｒ1 0はＲ1と同じ置換基(式中、存在するアミノ基
はＮ−保護される)を表し、ＲIVaおよびＲVaはＲIVおよ
びＲVと同じ置換基(式中、水酸基またはアミノ基はＯ−
およびＮ−保護される)を表す。一度基を保護すると、
必要な場合は縮合の後、適当な脱保護反応を行う。式(I
I)のアミノチアゾール類は数多く知られている。
【００１３】新規なアミノチアゾール類は、とりわけＢ
ull．Ｓoc．Ｃhim．(c)巻２４９８−２５０３頁(１９６
３年)に報告された方法の１つに準じて製造できる。一
般的にチオ尿素は、以下の反応式に従って、アルファ−
ハロゲン化、好ましくはアルファ−臭素化ケトンと反応
させる: 反応式 １
【化１９】 Ｒ1、ＲIVおよびＲVは式(II)と同じ意味である。種々の
化合物(II)(式中Ｒ1はアミノアルキル基を表す)の製造
は、ＥＰ−Ａ第０２８３３９０号に記載されている。
【００１４】アルファ−ハロゲン化ケトン類およびチオ
尿素類は、文献に報告されている原理の方法により製造
できる;従って、アルファ−臭素化ケトン類(ＩＶ)は、
ＲVＣＨ2ＣＯＲIVを臭素と、酢酸溶媒中で反応させる
か、または臭化第二銅と有機溶媒、例えば酢酸エチル、
塩素含有溶媒またはそれの混合物中で反応させることに
より製造できる。出発物質である芳香族ケトン類は一般
にフリーデル・クラフツ反応により製造されるが、脂肪
族メチルケトン類はジアゾメタンを適当なカルボキシル
酸塩化物と反応させ、続いて対応するジアゾケトンを加
水分解して製造できる。
【００１５】アルファ−塩素化芳香族ケトン類は、フリ
ーデル−・クラフツ反応により、適当にアルファ−塩素
化酸塩化物とで製造できる。ＲVがエステル基(ＣＨ2)m
−ＣＯＯＸ1を表す場合、対応する以下の式(Ｖ)(式中、
ＲIV、Ｘ1およびmは(Ｉ)で規定するとおりである)のチ
アゾール置換体は既知であるか、または既知の方法に準
じて、以下の反応式に従ってアルファ−ブロモアセト酸
またはアルファ−ブロモケトエステルをチオ尿素と反応
させることにより製造する: 反応式 ２
【化２０】
【００１６】置換基ＲVの価に応じて、以下の製造方法
を用いる: a)ＲVが−(ＣＨ2)m−ＯＨ基を表す場合、対応する以下
の式(ＶＩ)(式中、mは(Ｉ)で規定するとおりである)の
２−アミノチアゾール置換体は上記エステル類(Ｖ)から
水素化アルカリ金属、例えば水素化リチウムアルミニウ
ムで適当な溶媒、例えばテトラハイドロフラン中還元す
ることにより製造でき、式：
【化２１】 のアミノアルコールを得、（ＶＩ)をＺＣＯＯＨでアシ
ル化して式(Ｉb):
【化２２】 (式中、m、ＲIVおよびＺは(Ｉ)で規定するとおりであ
る)の化合物が導かれる;
【００１７】b)ＲVがエステル基−(ＣＨ2)m−ＯＣＯ−
ＸIまたはチオエステル基−(ＣＨ2)m−ＣＯＸIもしくは
(Ｏ)q−Ｓ−ＸI(式中、m、ＸIおよびqは(Ｉ)で規定され
るとおりである)を表す場合、２−アミノチアゾール置
換体(VII)、(VIIc)または(VIId)(式中、ＲIV基、q、m、
wおよびＸIは(Ｉ)で規定するとおりである)は、 −以下の反応式３によって: 反応式 ３
【化２３】 −または上記で規定するような、酸塩化物、例えば塩化
アセチルのよなＮ保護したアルコール類（ＶＩ）と溶
媒、例えばピリジン中で反応から製造でき、式：
【化２４】 （式中、Ｘ1、m、ＲIVまたはＺは上記(Ｉ)で規定すると
おりである)のエステル類を得ることができる;
【００１８】c)ＲVがカルバメート−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ
ＯＮＨＸ1(式中、mおよびＸ1は(Ｉ)で規定するとおりで
ある)を表す場合、本発明によるチアゾール置換体は対
応する水酸化化合物(Ｉb)から、式Ｘ1−Ｎ＝Ｃ＝０のイ
ソシアネートを非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロ
フランまたはジクロロメタン中２０℃−１００℃の温度
で反応させて製造し、式(Ｉf):
【化２５】 (式中、Ｘ1、m、ＲIVおよびＺは(Ｉ)で規定するとおり
である)の化合物を得る;
【００１９】d)ＲVがアミド−(ＣＨ2)m−ＣＯＮＸ1Ｘ
2(式中、m、Ｘ1およびＸ2は(Ｉ)で規定するとおりであ
る)を表す場合、本発明によるチアゾール類は、アミン
ＮＨＸ1X2を対応する式(Ｖ)のエステルまたは(Ｉa)と、
溶媒たとえばアルカノールの存在下または不存在下、２
０−１２０℃の温度で反応させることにより製造する:
反応はまた密閉試験管中でアミンが揮発性であるかどう
かに応じて行うことができ、式(VIII)また(Ｉg):
【化２６】 (式中、Ｘ1、Ｘ2、m、ＲIVおよび所望によりＺは(Ｉ)と
同じ意味であってもよい)の化合物を得る;
【００２０】e)ＲVがアミン基−(ＣＨ2)m−ＮＸ1Ｘ2を
表す場合、本発明によるチアゾール置換体は、例えば式
(VIII)の上述のアミド類を、水素化アルカリ金属、例え
ば水素化リチウムアルミニウムで溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン中、２０゜から溶媒の沸点までの間の温度で
還元することにより製造し、式:
【化２７】 の化合物が得られる。(ＩＸ)をＺＣＯＯＨでアシル化す
ると、式(Ｉｈ）：
【化２８】 （式中、Ｘ1、Ｘ2、m、ＲIVおよびＺは(Ｉ)と同じ意味
である)の化合物が得られる;
【００２１】f)ＲVがカルボネート−(ＣＨ2)m−ＯＣＯ
ＯＸ1(式中、mおよびＸ1は(Ｉ)におけると同じ意味であ
る)を表す場合、本発明によるチアゾール類はアルコー
ル類(Ｉb)から、クロロホルメート:
【化２９】 と、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存
在下反応させて、式(Ｉi):
【化３０】 (式中、Ｘ1、m、ＲIVおよびＺは(Ｉ)で規定するとおり
である)の化合物を得る。
【００２２】g)ＲIVおよびＲVがチアゾール核の４位で
フェニル炭素を介して結合し、一緒になって基：
【化３１】 ［式中、(Ｘp)npおよびuは(Ｉ)で規定するとおりであ
る)を表す場合;例えば式:
【化３２】 の中間生成物４−ブロモ−２Ｈ−ジヒドロ−３,４−
[１]−ベンズオキセピン−５−オンは、Ｇ.フォンタイ
ンら、Ｃ.Ｒ.Ａcad．Ｓci．２５８巻４５８３頁(１９６
５年)に準じて製造する;式:
【化３３】 の２−アミノ−４,５−ジヒドロ−[５,４−d]−チアゾ
ロ−[１]ベンズオキセピンは、前述の常法に従ってチオ
尿素で環化して製造し、次いでアシル化し、式:
【化３４】 (式中、Ｚは(Ｉ)で規定するとおりである)の化合物を得
る;
【００２３】h)ＲVがアミノ基−ＮＸ2Ｘ4(式中、Ｘ2お
よびＸ4は(Ｉ)で規定するとおりである)を表す場合、本
発明によるチアゾール置換体は式:
【化３５】 の２−アミノ−５−ブロモチアゾールから製造でき、式
(ＸＩ)の化合物は、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.１１４頁(１９４７
年)に準じて製造し、これを次に: −例えばＺＣＯＯＨ置換体と、ＢＯＰおよび塩基、例え
ばトリエチルアミンの存在下アシル化し、次いで式:
【化３６】 (式中、ＲIVおよびＺは(Ｉ)で規定するとおりである)の
得られた臭素化誘導体をアルカノール中２０℃から溶媒
の沸点までの間の温度でアミンＮＨＸ2Ｘ4で置換し、
式:
【化３７】 (式中、Ｘ2、Ｘ4、ＲIVおよびＺは(Ｉ)で規定するとお
りである)の化合物を得るか、 −または、アミンＮＨＸ2Ｘ4で置換し、次いでチアゾー
ルの２位でアシル化するが、この２反応は前述の条件と
同一の条件下で実施する;
【００２４】i)ＲVが基−(ＣＨ2)m−Ｘ(式中、m＝０お
よびＸは(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ基を表す)を表す場合、
対応する２−アミノチアゾールは、所望によりフェニル
上で置換されていてもよい２−ブロモ−２−アルコキシ
−１−フェニルエタノンから製造し、式:
【化３８】 (式中、ＲIVは上記で規定するとおりであり、Ｘは(Ｃ1
−Ｃ5)アルコキシを表す)の生成物を得、これを次に上
記で指示するとおりアシル化し、式:
【化３９】 (式中、ＲIVおよびＺは(Ｉ)で規定するとおりであり、
Ｘは前期の(ＸＩ')で規定するとおりである)の化合物
(Ｉm)またはそれらの塩の１種を得る。
【００２５】式(ＸＩ')の化合物は新規な中間生成物で
あり、これもまた本発明の範疇である。酸ＺＣＯＯＨま
たはＺ'ＣＯＯＨには既知のものもあり、市販により入
手可能なものもある;その他のものは類似の分子に関し
て既知である方法を用いて製造する。すなわち、本明細
書では以後Ｚ"ＣＯＯＨと称する式：
【化４０】 （式中、Ｒ9はアルコキシカルボニルアルキレン基を表
す)のインドールカルボキシル酸類は、市販により入手
可能な、または通常の方法により得られるインドールカ
ルボキシル酸類から、以下の反応式４: 反応式 ４
【化４１】 (式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｑはベンジル基を
表す)の反応を用いて製造できる。
【００２６】反応式４のベンジルエステルは対応する酸
をベンジルアルコールと、ペプチド合成で通常用いられ
る酸基活性化剤の１つ、例えば: −１,１'−カルボニルジイミダゾール[シンセーシス(Ｓ
ynthesis)８３３頁(１９８２年)参照] −４−ジメチルアミノピリジンの存在下Ｎ,Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド[ジャーナル・オブ・オルガ
ニック・ケミストリー(Ｊournal of ＯrganicＣhemis
try)５５巻４号１３９０頁(１９９０年)参照] −ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウム・ヘキサフルオロホスフェート[シンセーシ
ス(Ｓynthesis)４１３頁(１９７７年)参照]の存在下で
反応させることにより製造する。Ｒ9をインドールの窒
素に結合する間に用いる塩基は、無水強塩基、例えば水
素化アルカリ金属が好ましい;反応混合物はこの場合、
強塩基の存在下安定である非プロトン性極性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタンであ
る;反応は約１５℃−８０℃の温度で行う。
【００２７】Ｎ−アルキル化した後、少なくとも１当量
の水素を、炭素上で触媒、例えばパラジウムの存在下、
アルコールまたはジメチルホルムアミドに溶解したエス
テルと、所望によりおだやかな圧力下で反応させて、通
常の方法でベンジル基を除去する。さらに、ＺＣＯＯＨ
酸類があまり安定でないものや、またはカップリング中
にアミノチアゾールと反応できる基を有するものがあ
り、これらを保護した形態Ｚ'ＣＯＯＨで用いるのが好
ましい。
【００２８】すなわち、誘導体(Ｉ)[式中、Ｚは:
【化４２】 (式中、(Ｘi)niは所望の置換基を表す)を表す]はアミノ
チアゾールを式：
【化４３】 （式中、Ｑ'は通常アミノ酸カップリング反応でＮＨ2の
保護に用いられる基、例えば
【化４４】 を表す)のインドールカルボキシル酸Ｚ'ＣＯＯＨの化合
物にカップリングさせて得られる化合物から製造でき
る。保護基Ｑは式:
【化４５】 の化合物から除去でき、式(XIII)の化合物は誘導体(II)
にカップリングさせ後、通常の脱保護法により得られ
る。ＢＯＣは溶媒の不在下、１８０−２００℃の温度で
熱分解により除去できる。
【００２９】インドールカルボキシル酸Ｚ"ＣＯＯＨ(式
中、Ｒ9はＣＯＯＣ(ＣＨ3)3またはＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5で
ある)は、ｔ−ブチル・ジカルボネートまたはベンジル
・クロロホルメートをＺ"ＣＯＯＨ(式中、Ｒ9＝Ｈ)と、
塩基、例えばトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下、溶媒例えばアセトニトリルまたは
塩化メチレン中で反応させることにより製造できる。酸
Ｚ"ＣＯＯＨ(式中、Ｒ9はアシル基である)は、酸塩化物
または無水物をＺ"ＣＯＯＨ(式中、Ｒ9＝Ｈである)と、
１当量のトリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下、例えばジクロロメタン中で反応させる
ことにより製造できる。式ＺＣＯＣlの酸塩化物は、と
りわけＳＯＣl2またはＰＯＣl3およびＰ2Ｏ5の混合物を
対応する酸と、一般に溶媒の不在下、反応混合物の還流
温度で反応させることにより製造できる。
【００３０】式ＺＣＯＯＹ"、Ｚ'ＣＯＯＹ"またはＺ"Ｃ
ＯＯＹ"の活性エステルの中で、Ｙ"が：
【化４６】 を表す化合物は、１−ヒドロキシベンゾチアゾールを酸
と、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ−(Ｊo
urnal of Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)９３巻６
３１８−６３１９頁(１９７１年)に報告された方法に準
じて反応させるか、または１−ベンゾチアゾリルオキシ
トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロ
ホスフェートをシンセーシス(Ｓynthesis)７５１−７５
２頁(１９７６年)に報告された方法に準じて反応させる
ことにより製造できる。アミノチアゾール(II)と活性化
エステルの形態の酸とのカップリングは、化合物の溶解
性および酸基の活性化の型に応じて選択した性質の溶媒
中で、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンのよう
な三級アミンの存在下、行うことができる;反応は概し
て０℃−３０℃の温度で行う。
【００３１】式(Ｉ)の化合物がＺ中にカルボキシル酸基
を含有する場合、これらは好ましくは塩基溶媒中、エス
テルの加水分解により、例えば水酸化アルカリ金属のよ
うな無機塩基を希アルコール性溶媒中反応させることに
より、またはｔ−ブチルエステルの場合、酸加水分解に
より製造する。式(Ｉ)の化合物の酸または塩基の添加塩
は、通常の方法で酸または塩基を式(Ｉ)の化合物の溶液
に導入して製造する。塩の溶解性に応じて溶剤の蒸発後
または非溶剤の添加後、塩を単離する。式(Ｉ)の化合物
およびその塩は、コレシストキニンが受容体に結合する
のを阻害する。これらは多かれ少なかれＡまたはＢ型受
容体に対して選択的であり、多かれ少なかれ強力なガス
トリン拮抗剤である。
【００３２】ＣＣＫ Ａ受容体に対する親和性は、イン
・ビトロで以下に記載する方法を用いて決定されてい
る。この方法の原理はライフ・サイエンシズ(Ｌife Ｓ
ciences)３７巻２６号２４８３−２４９０頁(１９８５
年)に記載されている;この方法は、ラット膵臓のホモジ
ネート中、受容体からのヨード化ＣＣＫ ８Ｓの置換を
測定することを含む:膵臓膜懸濁液(タンパク質１００μ
g／ml)をＭgＣl2(５mＭ)、バシトラシン(０.１mg／m
l)、メチルフェニルメタンスルホン酸フッ素化物(０.１
mg／ml)を含有するトリス塩酸緩衝液(５０mm)、pＨ７.
４中２５℃で４０分間、ヨード化ＣＣＫ ８Ｓ(２００
０Ｃi／ミリモル、最終濃度５０mＭと等量)および漸増
的濃度の試験物質の存在下、恒温培養する;４０分後に
遠心により反応を停止させる。上清の除去後、小塊の放
射活性を測定する。さらに、非特異的結合を１μＭの濃
度のＣＣＫ ８Ｓ存在下、測定する。
【００３３】これらの条件下、結合を５０％阻害する濃
度(ＩＣ50)は、本発明の化合物で１０-7Ｍ未満であり、
多くは約１０-10Ｍである。ＣＣＫ Ｂ受容体に対する
親和性は、モルモットの皮質ホモジネートに存在する特
異的受容体からのヨード化ＣＣＫ ８Ｓの置換を、ＣＣ
Ｋ Ａ受容体の場合と同じ方法を用いるが、膜懸濁液は
タンパク質６００μg／mlをＭaＣl(１３０mM)、ＭgＣl2
(５mＭ)、ＥＤＴＡ(１mＭ)およびバシトラシン(２５０m
g／ml)含有ＨＥＰＥＳ緩衝液、pＨ６.５と共に含有する
ものに代え、恒温培養は２時間にして測定し決定した。
１０-5Ｍの濃度で、全ての化合物は、Ｂ受容体から標識
化ＣＣＫ ８Ｓの２５％以上を置換する;ＩＣ50が約１
０-9Ｍのものもある。
【００３４】ほとんどのＣＣＫ Ｂ受容体−特異的化合
物のガストリン受容体に対する親和性を、以下に記載す
る方法に準じて研究した。この方法の原理はＪ.Ｒecept
or.Ｒes.３巻５号６４７−６５５頁(１９８３年)に記載
されている;モルモット胃腺をＮaＣl(９８mＭ)、ＫＣl
(６mＭ)、ＮaＨ2ＰＯ4(２.５mＭ)、ピルベート(５m
Ｍ)、ＣaＣl2(０.５mＭ)、ＭgＣl2(１mＭ)、グルコース
(１１.５mＭ)、グルタミン(１mＭ)、ウシアルブミン
(０.４g／１００ml)含有ＨＥＰＥＳ緩衝液(２４.５m
Ｍ)、pＨ＝７.４中、３７℃で９０分間、水浴中でヨー
ド化ガストリン(２−１７)(２０００ci／ミリモル;７０
pＭ)および漸増的濃度の試験物質の存在下、恒温培養し
た。遠心により反応を停止させ、小塊の放射活性を測定
した;非特異的結合をガストリン(２−１７)１μＭの存
在下測定した。本発明の化合物のＩＣ50は１０-5Ｍ−１
０-9Ｍである。
【００３５】本発明の化合物はＣＣＫの受容体に関して
阻害活性を有することも示されている。これはイン・ビ
トロで試験物質による、ラット腺房細胞のＣＣＫ８Ｓ刺
激によるアミラーゼ分泌の阻害を、ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー(Ｊournal of Ｂiolog
icalＣhemistry)２５４巻１２号５３２１−５３２７頁
(１９７９年)に報告された(モルモット膵臓組織を用い
る)のと類似の方法に従って測定することにより示され
ている。化合物のＩＣ50は１０-6Ｍ−１０-9Ｍである。
最終的には、マウスにおいてイン・ビボで、ＣＣＫ Ａ
受容体に対して良好な親和性を有する化合物は、ＣＣＫ
８Ｓの皮下投与により誘起される胃の空虚化の阻害と、
ライフ・サイエンシズ(Ｌife Ｓciences)３９巻１６３
１頁−１６３８頁(１９８６年)に報告される方法で、拮
抗した;このように決定されたＥＤ５０（５０％有効投
与量）は、実質的に既知のガストリン拮抗剤、プログル
ミドのＥＤ50よりも低い。
【００３６】これらの化合物はあまり毒性が強くないの
で、腸管部分または中枢神経系において、その特異性に
応じて、これらのペプチドの過分泌の、またはこれらが
関与する生物学的ホルモン系の脱制御の結果生じる生理
学的不全の処置用の医薬品として用いることができる。
「プロシーディングズ・オブ・インターナショナル・シ
ンポジウム・オン・ガストリン・アンド・コレシストキ
ニン」(Ｐroceedingsof Ｉnternational Ｓymposium
on Ｇastrin and Ｃholecystokinin")１９８７年９
月７−１１頁−Ｊ.Ｐ.バリ、Ｊ.マルティネッツ編−エ
ルセビア・サイエンス・パブリケーションＢＶ.に開示
される、ＣＣＫおよびガストリン拮抗剤の治療用適用の
報告を参考に供することができる。とりわけ、ＣＣＫの
拮抗剤は腸管ジスキネジー、例えば過敏性結腸症候群の
処置、急性もしくは慢性膵炎の処置または膵臓癌の処置
において、また、食欲の制御にも、またはアヘン含有鎮
痛薬と組み合わせて痛みの処置に有用であろう。
【００３７】より選択的なガストリン拮抗剤として、こ
れらは胃潰瘍の処置および予防、ゾーリンガー・エリソ
ン症候群の処置、幽門洞のＧ細胞の過形成の処置に、ま
たは食道、胃もしくは腸の癌性腫瘍の患者に有用であろ
う。Ａ受容体に関する場合のコレシストキニン拮抗剤の
中では、以下の化合物が好ましい: −２−[(１−カルボキシメチル−２−インドリル)カル
ボニルアミノ]−４−フェニル−５−アセトキシエチル
チアゾール。 −２−[(２−インドリル)カルボニルアミノ]−４−フェ
ニル−５−アセトキシエチルチアゾール。
【００３８】本発明による医薬品は、少なくとも１つの
式(Ｉ)の化合物または医薬的に許容され得る酸または塩
基によるそれの塩の１つを、所望により経口、筋肉内、
非経口または直腸経路を介して通常の方法で投与できる
医薬的組成物を構成するための通常の賦形剤と組み合わ
せて提供される。投与量は疾病の性質および重篤度、化
合物、並びに投与経路に依存する。成人の経口で２０−
１００mg／日、注射で３−１０mgが一般的である。
【００３９】本発明による医薬用組成物は、経口投与用
では錠剤、丸剤、硬ゼラチンカプセルもしくは顆粒の形
態で、また別に溶液、懸濁液もしくはゲルの形態で提供
することができる。非経口投与では、本発明の組成物は
注射用の油または任意の溶剤中溶液、懸濁液または乳液
の形態で、所望によりこの型の製剤に通常用いられる補
助剤を含有する水性ベースにして提供されるであろう。
皮膚または筋膜上の局所投与用に、本発明による組成物
はクリーム、軟膏としてまたは経皮製剤の形態で提供さ
れ、一方直腸投与用に、ざ剤および直腸カプセルの形態
で提供される。
【００４０】以下本文において、発明の実施例および式
IIと式IVの合成中間体の製造方法を記載する。融点、
ｍ.ｐ.は毛細管で測定した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペ
クトルをテトラメチルシランを基準として記載した。 製造Ａ ５位が−(ＣＨ2)mＸ1基で置換された２−アミノチアゾ
ール ２−アミノ−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−５
−ベンジルチアゾール
【化４７】 Ａ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニ
ルプロパン−１−オンを、Ｅ．トマス等、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med.Chem.）、
１９８５年、第２８巻、４４２〜４４６頁記載のフリー
デル−クラフト反応により製造する。 Ｂ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−ブロモ
−３−フェニルプロパン−１−オンを常用方法により、
ジクロロメタンまたは四塩化炭素のような溶媒中で臭素
を用いて臭素化して製造する。
【００４１】Ｃ）２−アミノ−４−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−５−ベンジルチアゾール チオ尿素４.３５ｇを上記で製造の臭素化誘導体１０ｇ
に加えて、９５°エタノール１００ｍｌに溶解し、反応
混合液を３時間還流する。反応液を真空下濃縮し、残渣
をジクロロメタンに取り、Ｎａ2ＣＯ3の飽和溶液で洗浄
する。有機層を傾斜して分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥
し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン５０ｍｌ
から結晶化した。 ｍ＝７.１０ｇ 融点＝２０２〜２０３℃
【００４２】上記と同様の製造法より、以下の第１表に
示す２−アミノチアゾールを製造する。
【表１】
【００４３】製造Ｂ ５位が−(ＣＨ２)m−ＣＯ2Ｘ1−基または−(ＣＨ2)m−
ＣＨ2ＯＨ基で置換された２−アミノチアゾール Ａ）２−アミノ−４−フェニル−５−メトキシカルボニ
ルメチルチアゾール （II）: Ｒ1＝ Ｈ；ＲIV = −Ｃ6Ｈ5； ＲV＝ −ＣＨ2
−ＣＯ2ＣＨ3 E.ノット、シ゛ャーナル・オフ゛・ケミカル・ソサエティ(J. Chem. Sco.）１９４５
年、４５５頁により製造した。 Ｂ）２−アミノ−４−フェニル−５−ヒドロキシエチル
チアゾール 上記で製造されたアミノエステル５ｇを、０℃に冷却し
たテトラヒドロフラン１００ｍｌ中水素化リチウムアル
ミニウム２ｇの懸濁液に加えて、反応混合液を２時間還
流する。水２ｍｌ、濃ＮaＯＨ１ｍｌおよび水６ｍｌ
を、氷浴で冷却した後に順次加え、反応混合物を一夜撹
拌する。無機物質を濾過により分離し、母液を真空下で
濃縮する。残渣をジクロロメタン中に取り、水で洗浄
し、つづいて有機層をデカントし、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、真空下で濃縮する。残渣を、溶出液：ジクロロメタ
ン／メタノール １００＋３（容積比）、シリカゲル上
でクロマトグラフにかける。純画分の濃縮により所望の
アルコール４ｇを得る。 融点＝１２１℃
【００４４】上記と同様の方法により、以下の第２表に
示す２−アミノチアゾールを製造する。
【表２】
【００４５】製造Ｃ ５位が、
【化４８】 基または−(ＣＨ2)m−Ｓ−Ｘ1基で置換された２−アミ
ノチアゾール ２−アミノ−５−（１−アダマンチル−１−カルボニル
オキシエチル）−４−フェニルチアゾール
【化４９】 Ａ．４−（１−アダマンチルカルボニルオキシ）−１−
フェニル−１−ブタン １−アダマンチルカルボン酸のセシウム塩を１−アダマ
ンチルカルボン酸１２ｇおよび炭酸セシウム１０.９６
ｇからジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）、１９７７年、４２、第８巻、１２
８６頁により製造する。得られた塩をＤＭＦ７０ｍｌに
溶解し、４−ヨード−１−フェニルブタン−１−オン１
８ｇを加え、反応混合液を一夜還流する。ＤＭＦを真空
下蒸発し、残渣を５％Ｎa2ＣＯ3溶液に再懸濁し、ＣＨ2
Ｃl2で抽出する。有機層を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で
乾燥する。それを真空下で乾燥し、残渣を、溶出液：Ｃ
Ｈ2Ｃl2、シリカゲル上でクロマトグラフにかける。純
画分の濃縮により所望の化合物１０ｇを得る。
【００４６】Ｂ．２−アミノ−５−（１−アダマンチル
−１−カルボニルオキシエチル）−４−フェニルチアゾ
ール 上記で製造した化合物１０ｇをＣＣl4１００ｍｌに溶解
する。ＣＣl4５０ｍｌ中に溶解した臭素４.９ｇを加
え、反応混合液を３０分間撹拌しながら放置する。それ
を水で洗浄し、有機層をデカントし、ＭgＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を９５°エタノー
ル５０ｍｌ中に取る。チオ尿素３.９ｇを溶液に加え、
反応混合物を室温で一夜放置する。混合液を真空下濃縮
し、残渣をＣＨ2Ｃl2中溶解し、５％ＮaＨＣＯ3溶液で
洗浄し、有機層をデカントし、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮する。残渣をエーテルに取り、乾燥
する。 ｍ＝６.８ｇ 融点＝１６７℃
【００４７】上記と同様の方法により、以下の第３表に
示す２−アミノチアゾールを製造する。
【表３】
【００４８】製造Ｄ ５位が、−(ＣＨ2)mＸ基で（式中、Ｘは−ＮＸ1Ｘ2であ
り，Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ）置換された２−アミノチアゾール ２−アミノ−５−アミノエチル−４−フェニルチアゾー
ルの製造 （II）：Ｒ1 ＝ Ｈ；ＲIV ＝ −Ｃ6Ｈ5； ＲV＝ −ＣＨ
2ＣＨ2ＮＨ2 Ａ) ４−フタルイミド−１−フェニルブタン−１−オン ４−ヨード−１−フェニルブタン−１−オン２７.４ｇ
とフタルイミドカリウム２７ｇをＤＭＦ１００ｍｌ中で
１２０℃で２４時間加熱する。ＤＭＦを真空下で濃縮
し、残渣を水および１ＮＮaＯＨ溶液で順次洗浄し、酢
酸エチルで抽出する。有機層をデカントし、ＭgＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。 ｍ＝１１ｇ
【００４９】Ｂ）２−アミノ−５−フタルイミドエチル
−４−フェニルチアゾール 上記で製造した化合物９.６ｇをＣＣl4５０ｍｌおよび
ＣＨ2Ｃl2８０ｍ中に溶解する。ＣＣl4３０ｍｌ中臭素
５.６ｇの溶液をその溶液に滴下しつつ加える。反応混
合物を水で洗浄し、有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮する。残渣をエタノール７０ｍｌ中に
取り、チオ尿素４.５ｇを加え、反応混合液を室温で一
夜放置する。混合物を冷却し、臭化水素化物を濾過によ
り分離し、エタノールで洗浄し、５％Ｎa2ＣＯ3／エチ
ルエーテル混合物中で激しく撹拌する。結晶を濾過す
る。 ｍ＝８ｇ Ｆ＝２０８℃ Ｃ）２−アミノ−５−アミノエチル−４−フェニルチア
ゾール 上記で製造した生成物８ｇを無水エタノール１００ｍｌ
中に溶解したヒドラジン水和物１.５ｇで処理する。反
応混合物を一夜還流し、次の操作を順次行う。エタノー
ルを真空下濃縮し、残渣を水中に取り、ｐＨ＝１まで濃
塩酸の添加により酸性にし、フタラジンジオンを濾過に
より分離し、水層を氷浴で冷却し、ｐＨ＝９まで濃Ｎa
ＯＨの添加によりアルカリ性にし、沈澱物を濾過し、水
で洗浄し、天火乾燥する。 ｍ＝３.７ｇ 融点＝１３６〜１３７℃
【００５０】製造Ｅ ５位が、−(ＣＨ2)mＸ基（式中、Ｘは−ＮＸ1Ｘ2であ
り、Ｘ1＝ＨおよびＸ2＝−ＣＯ−ＣＨ3）で置換された
２−アミノチアゾール ２−アミノ−５−（２−アセチルアミノ−１−エチル）
−４−フェニルチアゾール （II）： Ｒ1 ＝ Ｈ； ＲIV ＝−Ｃ6Ｈ5；ＲV＝ ＣＨ3ＣＯＮＨ(ＣＨ2)2− トリエチルアミン０.７ｍｌ存在下、ＴＨＦ６０ｍｌ中
に溶解した製造法Ｄにより得られた２−アミノチアゾー
ル１ｇをＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解した無水酢酸０.４４
ｍｌで処理する。反応混合物を室温で２時間放置し、真
空下で濃縮する。残渣を５％ＮaＨＣＯ3溶液で洗浄し、
沈澱物を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥する。 ｍ＝１.１２ｇ 融点＝２０８〜２０９℃
【００５１】製造Ｄにより得られた２−アミノチアゾー
ルを使用して、製造Ｅに記載の製造法を行うことによ
り、以下の第４表に示す中間化合物を製造する。
【表４】
【００５２】製造Ｆ ２−アミノ−４，５−ジヒドロ−［５，４−ｄ］−チア
ゾール−［１］−ベンズオキセピン
【化５０】 Ａ）４−ブロモ−４−２Ｈ−３，４−ジヒドロ−［１］
−ベンズオキセピン−５−オンをＧ．フォンテーヌ、
Ｐ．メッテ、C.R.Acad,Sci.、１９６４年、第２５８
巻、４５８３頁により製造する。 Ｂ）２−アミノ−４，５−ジヒドロ−［５，４−ｄ］−
チアゾール−［１］−ベンズオキセピン チオ尿素２.０５ｇをエタノール１００ｍｌ中に可溶化
した臭素化誘導体０.０２７モルに加える。混合物を３
時間還流する。エタノールを蒸発し、残渣を炭酸水素ナ
トリウム水溶液に取る。それを酢酸エチルで抽出し、有
機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発し、乾燥する。白色
結晶２.４ｇを得る。 融点＝２１６℃
【００５３】製造Ｇ ５位が、−(ＣＨ2)m−Ｘ基（式中、ｍ＝０およびＸがＣ
1〜Ｃ5アルコキシ基またはハロゲンを表す）で置換され
た２−アミノチアゾール 反応式 工程１
【化５１】 ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J. O
rg. Chem.）,１９７７年、第４２（４）巻、７５４頁に
記載。 工程２
【化５２】 シンセシス（Synthesis)、１９８３年、２０３頁に記
載。 工程３
【化５３】 ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（J. Chem. S
oc.）、パーキン Ｉ、１９８１年、２４３５頁に記載。 ２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニルチアゾール
【００５４】（II）： Ｒ1 ＝ Ｈ ； ＲIV ＝ −Ｃ
6Ｈ5； Ｒv＝−ＯＣＨ3 ２−ブロモ−２−メトキシ−１−フェニルエタノン１
５.６５ｇおよびチオ尿素５.５２ｇをメタノール７０ｍ
ｌに溶解する。反応混合液を一夜還流し、真空下で濃縮
する。残渣を水中１０％Ｎa2ＣＯ3溶液に取り、混合物
をＣＨ2Ｃl2で抽出し、有機層を分離し、Ｎa2ＳＯ4上で
順次乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をイソプ
ロピルエーテルから再結晶化する。 ｍ＝７.５ｇ 融点＝９６℃
【表５】
【００５５】製造Ｈ インドールカルボン酸の製造 Ａ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルインドール
−２−カルボン酸 ａ）ベンジルインドール−２−カルボキシレート Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール５ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン５０ｍｌ中インドール−２−カルボン酸５
ｇの溶液へ入れる。室温で１２時間撹拌後、ベンジルア
ルコール３.７ｇを加え、反応混合物をその還流温度で
加熱する。後者を８時間そのまま保ち、減圧下で蒸留に
より溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機
層を１ＮＮaＯＨ溶液で洗浄し、ついで、乾燥し、溶媒
を蒸発させる。黄色残渣をイソプロパノールから再結晶
する。 融点＝１３６℃ 収率＝８５％ ｂ）ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルイン
ドール−２−カルボキシレート 窒素雰囲気下０℃〜５℃の室温で、油中８０％水素化ナ
トリウム（０.０７５モル；２.２５ｇ）を、少しづつジ
メチルホルムアミド２００ｍｌ中インドール−２−カル
ボキシレート溶液（０.０７２モル；１８.１８ｇ）に加
える。混合物を放置して、室温に再平衡化し、混合物を
１時間撹拌する。ついで、ｔ−ブチルブロモアセテート
（０.０７２モル；１４ｇ）を１０℃で滴下しつつ加え
る。反応混合物を室温で３時間放置する。ジメチルホル
ムアミドを蒸発し、続いて残渣を水に取り、塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
し、乾燥する。白色結晶２３.８ｇをジイソプロピルエ
ーテルから残渣の結晶化により得る。 融点＝９５℃
【００５６】ｃ）１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルイ
ンドール−２−カルボン酸 上記で得られたエステル（０.０６５モル；２３.８ｇ）
をエタノール４００ｍｌとジメチルホルムアミド１００
ｍｌの混合液中に溶解させる。５％炭素上パラジウム１
ｇを加え、混合物を室温で常圧下水素化する。３０分間
撹拌後、水素の理論容量を吸収する。触媒をタルク上で
濾過し、溶媒を蒸発し、乾燥する。結晶化残渣を得、こ
れをジイソプロピルエーテルで洗浄する。白色結晶１
５.３ｇを得る。 融点＝１７７℃
【００５７】Ｂ）１−アセチルインドール−２−カルボ
ン酸 塩化メチレン中、インドール−２−カルボン酸（０.０
６モル；１０ｇ）、トリエチルアミン（０.１５モル；
２１.２５ｇ）無水酢酸（０.０７５モル；７.５ｇ）お
よび４−ジメチルアミンピリジン（０.００６モル；０.
８ｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌する。ついで反応
混合物をｐＨ＝２の緩衝液の水溶液に注ぐ。生成した沈
澱を濾過し、真空下天火乾燥する。塩化メチレン層をデ
カントし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、３／４まで蒸発
させる。１−アセチルインドール−２−カルボン酸の２
回目の生成物が沈殿する。２回分の生成物を一緒にし
て、ベージュ色の結晶を９.４ｇ得る。 融点＝１６８℃
【００５８】Ｃ）１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
インドール−２−カルボン酸 インドール−２−カルボン酸８ｇをジクロロメタン１２
０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０ｇと４−ジメチ
ルアミノピリジン１ｇを加える。反応混合物を撹拌し、
０℃〜５℃に冷却する。ベンジルオキシカルボニルクロ
リド８.５ｇを５℃より低い温度で滴下しつつ加える。
混合物を一夜撹拌しながら保ち、真空下濃縮する。残渣
を酢酸エチル５００ｍｌに取り、濾過する。母液を真空
下濃縮し、ジクロロメタン５０ｍｌに取る。母液を濾過
し、真空下濃縮する。 ｍ＝２.４ｇ油状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５.３８，２ Ｈ（ｓ，ＣＨ2−Ｃ
6Ｈ5）；７.０〜８.０，１０ Ｈ（ｍ；Ｈar）
【００５９】Ｄ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイン
ドール−２−カルボン酸 ジ−ｔ−ブチルジカルボネート６ｇの溶液３０ｍｌを、
アセトニトリル中、インドール−２−カルボン酸４ｇの
溶液３０ｍｌ、トリエチルアミン４ｍｌおよび４−ジメ
チルアミノピリジン０.４ｇへ滴下しつつ入れる。室温
で２時間撹拌および生成した沈澱除去後、アセニトリル
を蒸留により除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解す
る。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し乾燥物を得
る。 融点＝１１７℃；収率６６％ 収率＝６６％
【００６０】実施例１ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−４−
（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ベンジルチアゾ
ール
【化５４】 ＲV＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5 製造法Ａにより上記で製造された２−アミノ−４−
（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ベンジルチアゾ
ール１.９６ｇ、１−アセチルインドール−２−カルボ
ン酸１.２２ｇ、トリエチルアミン０.８５ｇおよびＢＯ
Ｐ２.９５ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解
する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ｐＨ＝２の
緩衝溶液に注ぐ。黄色沈澱を濾過により分離し、水で洗
浄し、酢酸エチルに溶解する。溶液をｐＨ＝２の緩衝溶
液、水、５％ＮaＨＣＯ3溶液および水で順次洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥し、真空下濃縮する。残渣を、溶出
液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２（ｖ／
ｖ）、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製す
る。純生成物の画分の濃縮により残渣を得、２４時間撹
拌しながら、メタノール８０ｍｌ中Ｎa2ＣＯ3３ｇで処
理する。メタノールを真空下濃縮して、残渣を水／エタ
ノール混合物に取る。白色沈澱を濾過により分離し、エ
ーテルで洗浄する。 ｍ＝０.９７ｇ 融点＝２０１℃〜２０２℃
【００６１】以下の第６表に記載の本発明の化合物を同
様に製造する。
【表６】
【００６２】実施例７ ２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル−２
−インドリル）カルボニルアミノ］−４−フェニル−５
−ヒドロキシエチルチアゾール （Ｉ）：ＲV＝−(ＣＨ2)2−ＯＨ；ＲIV＝−Ｃ6Ｈ5；Ｒ1
＝Ｈ；Ｚ＝
【化５５】 上記で製造のアミノアルコール２ｇ（製造法Ｂによる、
第２表）、１−ｔ−ブトキシカルボニルインドール−２
−カルボン酸２.７５ｇ、トリエチルアミン１.４ｇおよ
びＢＯＰ４.９ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に
溶解する。室温で一夜放置後、反応混合物をｐＨ＝２の
リン酸緩衝液に注ぐ。沈澱物を濾過により分離し、水で
洗浄し、酢酸エチル中に溶解する。溶液を５％ＮaＨＣ
Ｏ3溶液、水で順次洗浄し、デカンテーションにより分
離し、有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、真空下濃縮する。
残渣を、溶出液：ジクロロメタン／メタノール １００
＋０.５（ｖ／ｖ）、シリカゲル上クロマトグラフィー
で分離する。溶出された第一の化合物は脱アシル化物に
相当する（ＯおよびＮアシル化、融点＝７０℃）。所望
の化合物は溶出された第二番目のものである。 ｍ＝１.２ｇ 融点＝１８０〜１８１℃
【００６３】実施例８ ２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−イン
ドリル）カルボニルアミノ］−４−フェニル−５−アセ
トキシエチルチアゾール
【化５６】 上記で製造した生成物０.３ｇをピリジン５ｍｌ中に懸
濁する。無水酢酸１.２ｍｌを加え、反応混合物を室温
で一夜撹拌する。混合物をｐＨ＝２のリン酸緩衝液に注
ぎ、沈澱物を濾過により分離し、水で洗浄し、ジクロロ
メタンに取る。溶液を５％ＮaＨＣＯ3溶液で順次洗浄
し、デカンテーションにより分離し、有機層をＭgＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、溶出
液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２（ｖ／
ｖ）、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製す
る。 ｍ＝０.１６ｇ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１.４８，９ Ｈ（ｓ，ｔ−ＢuＯ
2Ｃ）；２.００，３ Ｈ(ｓ，ＣＨ3ＣＯ2)；３.２４，
２ Ｈ（Ｔ，Ｊ＝７Ｈz，ＣＨ2チアゾール）；４.３
０，２ Ｈ（Ｔ，Ｊ＝７Ｈz、ＣＨ2ＯＡc）；５.４０，
２Ｈ（ｓ，ＣＨ2ＣＯ2t−Ｂu）；７.２〜７.９，１０
Ｈ（Ｍ、Ｈar）；１２.８，１ Ｈ（ｓ，ＮＨＣＯ）。
【００６４】実施例９ ２−［（１−カルボニルメチル−２−インドリル）カル
ボニルアミノ］−４−フェニル−５−アセトキシエチル
チアゾール
【化５７】 上記で製造した化合物０.１５ｇをアニソール２ｍｌお
よびトリフルオロ酢酸中に可溶化する。混合物を室温で
４５分間放置し、真空下で濃縮する。得られた残渣をヘ
キサンおよびジエチルエーテル（５０／５０）の混合液
で洗浄し、乾燥する。 ｍ＝０.１４g 融点＝２１７〜２１８℃
【００６５】実施例１０ ２−［（１−アセチル−２−インドリル）カルボニルア
ミノ］−４−（２，４−ジメトキシフェニル−）−５−
エトキシカルボニルメチルチアゾール
【化５８】 ２−アミノ−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−５
−エトキシカルボニルメチルチアゾール１.５ｇ、１−
アセチルインドール−２−カルボン酸１ｇ、トリエチル
アミン０.７ｍｌおよびＢＯＰ２.３９ｇをジクロロメタ
ン１５ｍｌ中に溶解する。反応混合液を室温で一夜撹拌
し、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、溶液
をｐＨ＝２の緩衝溶液、５％ＮaＨＣＯ3溶液および水で
順次洗浄し、有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃
縮する。残渣を、溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル
１００／２.５（ｖ／ｖ）、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにより精製する。 ｍ＝１.２ｇ 融点＝１３０〜１３５℃
【００６６】実施例１１ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−５−エ
トキシカルボニル−４−フェニルチアゾール
【化５９】 上記の実施例１０による製造の実施により、化合物２−
［（１−アセチル−２−インドリル）カルボニルアミ
ノ］−４−フェニル−５−エトキシカルボニルチアゾー
ル（１.５ｇ）を製造し、Ｎa2ＣＯ3０.６ｇ存在下エタ
ノール１００ｍｌに溶解する。混合物を室温で４８時間
撹拌し、真空下で濃縮する。残渣を水中で、ついでジク
ロロメタン最少量中で粉砕し、濾過し、乾燥する。 ｍ＝１.１ｇ 融点＝２４８℃
【００６７】実施例１２ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−４−
（２，４−ジメトキシフェニル）−５−カルボキシメチ
ルチアゾール
【化６０】 実施例１０により上記で製造された２−［（１−アセチ
ル−２−インドリル）カルボニルアミノ］−４−（２，
４−ジメトキシフェニル）−５−エトキシカルボニルメ
チルチアゾール０.５ｇを９５°エタノール１０ｍｌに
溶解し、ついで２Ｎ ＮaＯＨ１.５ｍｌを加える。反応
混合物を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮する。残渣を
ｐＨ＝２緩衝溶液に溶解し、沈澱物を濾過により分離
し、水で洗浄し、濾過し。エーテルですすぐ。 ｍ＝０.２８ｇ 融点＝２８４℃
【００６８】上記の実施例７〜１２による製造の実施に
より、以下の第７表に記載の化合物を製造する。
【表７】
【表８】
【００６９】実施例３１ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−４−フ
ェニル−５−［２−（１−ピロリジノカルボニル）−１
−エチル］チアゾール
【化６１】 実施例１４記載のエステル０.５ｇをピロリジン５ｍｌ
に加え、混合物を室温で一夜撹拌し、ｐＨ＝２の緩衝溶
液に注ぐ。沈澱物を濾過により分離し、酢酸エチルに溶
解する。溶液をｐＨ＝２の緩衝溶液および水で洗浄し、
有機層をデカンテーションにより分離し、ＭgＳＯ4上で
乾燥し、真空下で濃縮する。 ｍ＝０.４８ｇ 融点＝１７９℃
【００７０】上記の実施例１０による製造の実施によ
り、以下の第８表に記載の化合物３２〜５１を製造す
る。
【表９】
【表１０】
【表１１】
【００７１】実施例５２ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−４−フ
ェニル−５−フェニルアミノカルボニルオキシエチルチ
アゾール
【化６２】 Ａ）２−［（１−アセチル−２−インドリル）］カルボ
ニルアミノ−４−フェニル−５−フェニルアミノカルボ
ニルオキシエチルチアゾール 実施例１６により製造されたアルコール０.７ｇおよび
フェニルイソシアネート０.２ｍｌをジクロロメタン５
ｍｌ中室温で一夜撹拌する。生成した沈澱物を濾過によ
り分離し、ついで溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル
９５／５（ｖ／ｖ）、シリカゲル上クロマトグラフィ
ーにより精製する。 ｍ＝０.５２ｇ 融点＝１５６℃ Ｂ）化合物５２ 上記で製造された化合物０.５ｇをエタノール３０ｍｌ
および水５ｍｌ中に溶解し、Ｎa2ＣＯ3０.２１ｇを加え
る。反応混合物を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに取り、Ｎa2ＣＯ3溶液および水
で順次洗浄する。有機層をデカンテーションにより分離
し、真空下で濃縮する。残渣をエーテルに溶解する。 ｍ＝０.４ｇ 融点＝２４９℃
【００７２】実施例５３ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−４，５
−ジヒドロ−［５，４−ｄ］−１Ｈ−チアゾロベンズオ
キセピン
【化６３】 上記（製造法Ｆ）で製造されたチアゾール１ｇ、ＢＯＰ
２.６ｇ、１−アセチルインドール−２−カルボン酸０.
９３ｇおよびトリエチルアミン０.４６ｇをジメチルホ
ルムアミド３０ｍｌ中で混合する。反応混合物を室温で
３０時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、
残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣を溶出液：
ジクロロメタン／メタノール１００＋０.５（ｖ／
ｖ）、シリカゲル上でクロマトグラフにかける。黄色の
泡０.９ｇを得て、エタノール１００ｍｌを加えられて
いるジクロロメタン中に可溶化する。２Ｎ ＮaＯＨ１０
ｍｌを加えて、混合物を室温で１時間撹拌する。有機溶
媒を蒸発後、残渣を酢酸エチルに取り、ｐＨ＝２の緩衝
溶液で洗浄する。有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、
蒸発する。黄色結晶を得て、ジクロロメタンおよびエタ
ノールで洗浄する。 ｍ＝０.４５ｇ 融点＞２６０℃
【００７３】実施例５４ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−４−フ
ェニル−５−（１−ピペリジニル）チアゾール
【化６４】 Ａ）２−アミノ−４−フェニル−５−（１−ピペリジニ
ル）チアゾール 無水エタノール２５ｍｌ中２−アミノ−４−フェニル−
５−ブロモチアゾール１ｇおよびピペリジン１.７ｇの
混合物を４８時間還流する。エタノールを真空下濃縮
し、残渣を水５０ｍｌおよび３０％ ＮaＯＨ１０ｍｌに
取る。それを酢酸エチルで抽出し、有機層をＮa2ＣＯ4
上で乾燥し、濾過する。溶液を真空下濃縮し、残渣をイ
ソプロピルエーテルから再結晶する。 ｍ＝０.４１ｇ 融点＝１３５〜１３７℃ Ｂ）化合物５４ 上記で得られた生成物０.４ｇをジクロロメタン５０ｍ
ｌ中に溶解する。１−アセチルインドール−２−カルボ
ン酸０.３３ｇ、ＢＯＰ０.８２ｇおよびトリエチルアミ
ン０.１９ｇを順次加える。反応混合物を室温で４日間
撹拌する。水２５ｍｌを加え、有機層をデカンテーショ
ンにより分離し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、真空下濃縮す
る。残渣を無水エタノール５０ｍｌに取り、２.５Ｎ Ｎ
aＯＨ１０ｍｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌す
る。混合物を真空下濃縮し、残渣を水５０ｍｌに溶解
し、酢酸エチルで抽出し、有機層をデカンテーションに
より分離し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、真空下濃縮する。
残渣を酢酸エチルから再結晶する。 ｍ＝０.２６ｇ 融点＞２６０℃
【００７４】実施例５４に記載の製造の実施により、以
下の第９表に記載の化合物５５および５６を製造する。
【表１２】
【００７５】実施例５７ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−５−ブ
ロモ−４−フェニルチアゾール
【化６５】 ２−アミノ−５−ブロモチアゾール３.９ｇ（０.０１５
モル）をジクロロメタン６０ｍｌに溶解する。１−アセ
チルインドール−２−カルボン酸３.２６ｇ、ＢＯＰ８.
１ｇ、トリエチルアミン１.８５ｇを加え、反応混合物
を８日間室温で撹拌し、ｐＨ＝２に緩衝化された水溶液
１００ｍｌを加え、混合物をデカントし、有機層をＮa2
ＳＯ4上で乾燥し、真空下濃縮する。残渣をメタノール
１００ｍｌに取り、Ｎa2ＣＯ3を加える。混合物を室温
で３時間撹拌し、低温で真空下濃縮し、ｐＨ＝２に緩衝
化された水溶液１００ｍｌに取り、酢酸エチルで抽出
し、有機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥する。混合物を濾過
し、真空下濃縮する。残渣を、溶出液：ＣＨ2Ｃl2、シ
リカゲル上でクロマトグラフにかける。上部不純物を除
去後、所望の化合物を溶出し、溶媒の蒸発後、それをＣ
Ｈ2Ｃl2／ジイソプロピルエーテル混合液から再結晶す
る。 ｍ＝２.８ｇ 融点＝２２４〜２２６℃
【００７６】実施例５８ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−５−メ
トキシ−４−フェニルチアゾール
【化６６】 ２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニルチアゾール
３.１５ｇをＣＨ2Ｃl2６０ｍｌ中に溶解する。１−アセ
チルインドール−２−カルボン酸３.２６ｇ、ＢＯＰ８.
１２ｇおよびトリエチルアミン１.８６ｇを加え、反応
混合物を１週間室温で撹拌する。水５０ｍｌを加え、有
機層をデカントし、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真
空下濃縮する。残渣をメタノール１００ｍｌに溶解し、
Ｋ2ＣＯ3１０ｇを加え、混合物を室温で一夜撹拌する。
混合物を真空下濃縮し、残渣を水に取り、生成した沈澱
物を濾過により分離し、ＣＨ2Ｃl2で洗浄する。 ｍ＝１.７ｇ 融点＞２６０℃
【００７７】上記の実施例による製造の実施により、以
下の第１０表に記載の化合物５９〜６１を製造する。
【表１３】
【００７８】実施例６２ ２−［（２−インドリル）カルボニルアミノ］−５−ヒ
ドロキシ−４−フェニルチアゾール
【化６７】 実施例５８により製造されるチアゾール０.５８ｇをＣ
Ｈ2Ｃl2１００ｍｌに溶解する。ＣＨ2Ｃl2中２Ｍ 三臭
化ホウ素溶液４.９８ｍｌを室温において加え、反応混
合物を２４時間撹拌しつつ保つ。ＢＢr3４.９８ｍｌを
再び加え、混合物を室温で５日間放置し、ＢＢr3４.９
８ｇを最終的に加え、反応混合物を４８時間室温で放置
する。それを４Ｎ ＮaＯＨ溶液の添加によりｐＨ５〜６
に調整し、有機層を４Ｎ ＮaＯＨ５０ｍｌで２度抽出す
る。水層を２Ｎ ＨＣl溶液の添加により中和する。混合
物をＣＨ2Ｃl2で抽出し、有機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、真空下濃縮し、結晶化し残渣を得る。 ｍ＝０.５ｇ 融点＝２３７〜２３９℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 43/00 43/00 // Ｃ０７Ｄ 277/38 Ｃ０７Ｄ 277/38 (72)発明者 ダニエル・ギュリー フランス31600ソバン、ルート・ドゥ・ ロケット82番 (72)発明者 ジャン−シャルル・モリマール フランス34980サン・ジェリ・デュ・ジ ェスク、リュ・デ・コンベル782番 (72)発明者 ドミニク・オリェロ フランス34100モンペリエ、アモー・ド ゥ・レグロング、アレ・ジャンヌ・ブル ジョワ12番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/00 - 277/593 C07D 417/00 - 417/12 A61K 31/425 - 31/427 A61P 1/00 - 1/18 A61P 29/00 A61P 35/00 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 ［式中、 −Ｒ１は、水素原子;(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基もしくは
    (Ｃ１−Ｃ３)アルキルを有するフェニルアルキレン基;
    式−Ｚ１−ＮＲ４Ｒ５｛(式中、Ｚ１は、(Ｃ２−Ｃ４)
    アルキレンを表し、Ｒ４およびＲ５は、独立してＨもし
    くは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルを表すか、または結合してい
    る窒素原子とともに、モルホリノ、ピロリジニル、ピペ
    リジノ、ピペラジニルおよび(Ｃ１−Ｃ３)−４−アルキ
    ルピペラジニルからなる群から選ばれる飽和ヘテロ環を
    形成する｝のアミノアルキレン基;式−Ｚ２−ＣＯＯＲ
    ６｛式中、Ｚ２は、(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンを表し、Ｒ
    ６は、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルを表す｝の所望に
    よりエステル化されていてもよいカルボキシアルキレ
    ン;(Ｃ２−Ｃ５)シアノアルキレン基;式−Ｚ３−ＣＯＮ
    Ｒ７Ｒ８｛式中、Ｚ３は、(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンを表
    し、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨもしくは(Ｃ１−Ｃ
    ４)アルキルを表すか、またはＮと共に式ＮＲ４Ｒ５の
    ヘテロ環を形成する｝のカルバモイルアルキレン基;(Ｃ
    ２−Ｃ６)ヒドロキシアルキレン基または(Ｃ１−
    Ｃ１０)アルコキシアルキレン基を表し; −ＲＩＶは、非置換もしくは１個もしくはそれ以上の
    (Ｃ１−Ｃ４)アルキル基で置換された(Ｃ３−Ｃ７)シク
    ロアルキル基;非置換もしくはハロゲン原子、(Ｃ１−Ｃ
    ６)アルキル、並びに(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシおよびチ
    オアルコキシ基、ニトロおよびトリフルオロメチルから
    選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有するフェ
    ニル、またはフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリ
    ル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリ
    ルおよびチアゾリル｛これらは所望により(Ｃ１−Ｃ３)
    アルキル基もしくはハロゲン原子もしくは(Ｃ１−Ｃ３)
    アルコキシにより置換されてもよい｝からなる群から選
    ばれるヘテロ環を表すか、または、 ＲＩＶおよびＲＶは一緒になって、基: 【化２】 ｛式中、uは１−３であり、所望により、同一もしくは
    異なって、ハロゲン原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび
    アルコキシ基、ニトロ並びにトリフルオロメチル基から
    選択される１個もしくはそれ以上(np)の置換基Ｘｐを有
    してもよく、npは０−３である｝を表し、チアゾリル環
    の４位でフェニル炭素を介して結合し; −ＲＶは、−(ＣＨ２)m−Ｘ｛式中、mは０−５であり、 Ｘは、 ・ハロゲン原子；水酸基；(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキ
    ル；ハロゲン原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルもしくはアル
    コキシ基またはニトロ、アミノ、水酸基もしくはトリフ
    ルオロメチル基から選択される基の１個で置換されても
    よいフェニル; ・−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＸ１；−Ｏ−ＣＯＸ１；−ＳＣ
    ＯＸ１；(Ｏ)ｑ−Ｓ−Ｘ１（式中、ｑ＝０、１または
    ２）； 【化３】 （式中、Ｘ１は(Ｃ１−Ｃ５)アルキルを表す）;ハロゲ
    ン原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルもしくはアルコキシ基ま
    たはニトロ、アミノ、水酸基もしくはトリフルオロメチ
    ル基から選択される１個もしくはそれ以上の基により置
    換されてもよいフェニル;アダマンチル基から選択され
    る基： ・−ＣＯＮＸ１Ｘ２;−ＮＸ１Ｘ２から選ばれる基（式
    中、Ｘ１は水素、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、または非置換
    の、もしくはハロゲン原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルもし
    くはアルコキシ基またはニトロ、アミノ、水酸基もしく
    はトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ
    以上の基で置換されたフェニルを表し、Ｘ２は水素原
    子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルを表すか、または別にＸ１お
    よびＸ２は、結合している窒素原子とともに、ピロリジ
    ンまたはピペリジン（非置換またはオキソ基もしくは水
    酸基（後者は非置換、またはアシルにより、もしくは−
    ＣＯＯＸ１もしくは−ＣＯＮＸ１Ｘ２基により置換され
    ている）により置換されている）から選択されるヘテロ
    環を構成する）を表す｝を表す;かまたは別に、 ＲＶは、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ;水酸基;非置換、また
    はオキソ基もしくは水酸基で置換された５員もしくは６
    員の環状アミン; 非置換もしくは−ＣＯＯＡlk基(式
    中、Ａlkは(Ｃ１−Ｃ５)アルキルを表す)によりＮ−置
    換されたピペラジニル基;カルボキシル酸基、−ＮＸ２
    Ｘ４基｛Ｘ４＝ＨまたはＸ４＝−(ＣＨ２)t−Ｘ５（式
    中、tは２、３または４であり、Ｘ５は、 【化４】 (式中、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルを表す)を表す｝;
    または−ＮＲ２Ｒ３基｛式中、Ｒ２またはＲ３は独立し
    てＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、非置換の、またはハロゲ
    ン原子もしくは(Ｃ１−Ｃ３)アルキル基もしくは(Ｃ１
    −Ｃ３)アルコキシ基から選択される１個もしくはそれ
    以上の置換基で置換されているフェニルを表す、かまた
    はＲ２およびＲ３は、結合している窒素原子とともに、
    ５員もしくは６員のヘテロ環を構成する｝を表し: −Ｚは、非置換の、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル；カル
    ボキシアルキレン −Ｚ４−ＣＯＯＲ１０｛式中、Ｚ４
    は(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンを表し、Ｒ１０はＨ、ベンジ
    ルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである｝;カルバモイル
    アルキレン −Ｚ５−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２｛ここでＺ５
    は(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンを表し、Ｒ１ １およびＲ１２
    は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルを表すか、または
    Ｎと、ホルホリノおよびピペリジノから選ばれる飽和ヘ
    テロ環を形成する｝;アシル ＣＯＲ１３｛式中、Ｒ
    １３は(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはフェニルを表す｝;
    アルコキシカルボニル−ＣＯＯＲ１４（式中、Ｒ１４は
    ｔ−ブチルまたはベンジルである)で窒素原子が置換さ
    れていてもよいインドール基を表す]の２−アシルアミ
    ノチアゾール、または無機もしくは有機酸および塩基と
    の式(Ｉ)の化合物の付加塩。
  2. 【請求項２】 式(Ｉ)： 【化６８】 [式中、 −Ｒ１は、水素原子を表し； −ＲIVは、非置換またはハロゲン原子、(Ｃ１−Ｃ６)ア
    ルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシからなる群から選
    ばれる１個またはそれ以上の置換基を有しているフェニ
    ル、またはＲIVおよびＲVが一緒になって、基： 【化６９】 (式中、uは１−３である)を表し、チアゾリル環の４位
    でフェニル炭素を介して結合し; −ＲＶは、−(ＣＨ２)m−Ｘ｛式中、mは０−５であり、 Ｘは、 ・ハロゲン原子；水酸基；(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキ
    ル；ハロゲン原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルもしくはアル
    コキシ基またはニトロ、アミノ、水酸基もしくはトリフ
    ルオロメチル基から選択される基の１個で置換されても
    よいフェニル; ・−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＸ１；−Ｏ−ＣＯＸ１；−ＳＣ
    ＯＸ１；(Ｏ)ｑ−Ｓ−Ｘ１（式中、ｑ＝０、１または
    ２）； 【化７０】 （式中、Ｘ１は(Ｃ１−Ｃ５)アルキルを表す）;ハロゲ
    ン原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルもしくはアルコキシ基ま
    たはニトロ、アミノ、水酸基もしくはトリフルオロメチ
    ル基から選択される１個もしくはそれ以上の基により置
    換されてもよいフェニル;アダマンチル基から選択され
    る基： ・−ＣＯＮＸ１Ｘ２;−ＮＸ１Ｘ２から選ばれる基（式
    中、Ｘ１は水素または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、Ｘ２は水
    素原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルを表すか、または別にＸ
    １およびＸ２は、結合している窒素原子とともに、ピロ
    リジンまたはピペリジン（非置換またはオキソ基もしく
    は水酸基により置換されている）から選択されるヘテロ
    環を構成する）を表す｝を表す;かまたは別に、 ＲＶは、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ;水酸基；非置換もし
    くは−ＣＯＯＡlk基(式中、Ａlkは(Ｃ１−Ｃ５)アルキ
    ルを表す)によりＮ−置換されたピペラジニル基;カルボ
    キシル酸基を表し: −Ｚは、非置換の、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル；カル
    ボキシアルキレン −Ｚ４−ＣＯＯＲ１０｛式中、Ｚ４
    は(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンを表し、Ｒ１０はＨ、ベンジ
    ルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである｝；アシル ＣＯ
    Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはフ
    ェニルを表す｝;アルコキシカルボニル−ＣＯＯＲ１４
    （式中、Ｒ１４はｔ−ブチルまたはベンジルである)で
    窒素原子上で置換されていてもよいインドール基を表
    す]の２−アシルアミノチアゾール、または無機もしく
    は有機酸および塩基との式(Ｉ)の化合物の付加塩。
  3. 【請求項３】 式(Ｉ)[式中、Ｒ１は、Ｈ、(Ｃ１−
    Ｃ４)アルキルまたは−Ｚ１−ＮＲ４Ｒ５｛式中、
    Ｚ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１と同じ意味である｝を
    表し、ＲＩＶはフェニルを表す]の請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 式: 【化５】 [式中、Ｒ１ ０は、Ｒ１と同じ置換基（式中、存在する
    アミノ基はＮ−保護されている）を表し、ＲＩＶａおよ
    びＲＶａは、ＲＩＶおよびＲＶと同じ置換基(式中、水
    酸基またはアミノ基はＯ−およびＮ−保護されている)
    を表す]の置換２−アミノ−５−チアゾールを、式Ｚ０
    −ＣＯＯＨ[式中、Ｚ０はＺと同じ置換基(式中、ＮＨ２
    またはＮＨ基はＮ保護されている)を表す]の酸の反応性
    誘導体で処理し、ついで、 −Ｒ１ ０、ＲＩＶａまたはＲＶａがＮ保護またはＯ保護
    基を含有する場合、その基を脱保護し、このようにして
    得られた化合物を所望によりアシル化またはアルキル化
    に供して、置換基Ｒ１、ＲＩＶおよびＲＶが（Ｉ）の定
    義とおなじである本発明の化合物、またはそれらの塩の
    １種を製造することを特徴とする、請求項１に記載の置
    換２−アシルアミノ５−チアゾールの製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式(Ｉ)［式中、Ｚは窒
    素上で非置換および所望によりフェニル上で置換されて
    もよいインドール核を表す］の化合物の製造方法であっ
    て、式（Ｉ）［式中、Ｚがインドール核を表す］の対応
    する化合物を、式： 【化６】 ｛式中、Ｑは保護基を表し、Ｘiは各々ハロゲン、(Ｃ１
    −Ｃ３)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＯ２ま
    たはＣＦ３を表し、niは０−３である｝の酸の活性体に
    よる、アミノチアゾールのアシル化により、対応する置
    換インドリルを製造し、窒素の脱保護の後、対応するイ
    ンドールを製造することを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 式: 【化７】 ［式中、ＲＩＶは請求項１と同じ意味であり、Ｘは(Ｃ
    １−Ｃ５)アルコキシ、非置換または４−ヒドロキシル
    または４−アルコキシカルボニルピペラジン（式中、ア
    ルコキシはＣ１−Ｃ３の形態である）により置換された
    ピペリジンを表す］の化合物。
  7. 【請求項７】 式: 【化８】 ［式中、ＲＩＶは請求項１と同じ意味であり、mは１ま
    たは２であり、Ｘ１Ｘ２−ＮはフタルイミドまたはＮＨ
    ２基を表す］の化合物、またはその塩の１種。
  8. 【請求項８】有効成分として請求項１〜３の何れか１項
    記載の少なくとも１種の化合物を含み、少なくとも１種
    の賦形剤を組み合わせて含有することを特徴とする、コ
    レシストキニン拮抗およびガストリン拮抗用医薬組成
    物。
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