CZ289003B6 - Heterocyklický derivát substituovaného 2-acylamino-5-thiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Heterocyklický derivát substituovaného 2-acylamino-5-thiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289003B6 CZ289003B6 CS19921693A CS169392A CZ289003B6 CZ 289003 B6 CZ289003 B6 CZ 289003B6 CS 19921693 A CS19921693 A CS 19921693A CS 169392 A CS169392 A CS 169392A CZ 289003 B6 CZ289003 B6 CZ 289003B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- optionally substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 21
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- -1 CCK amino acids Chemical class 0.000 description 26
- WOAKYNXITKJPIU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl adamantane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)OC(C)C=1SC(N)=NC=1C1=CC=CC=C1 WOAKYNXITKJPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 15
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 8
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- KXHBYSRUWPZBMF-UHFFFAOYSA-N 1-acetylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(C(O)=O)=CC2=C1 KXHBYSRUWPZBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 7
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BPPBQXDRYMAPPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(2-acetyloxyethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(=O)OCCC=1SC(NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)CC(O)=O)=NC=1C1=CC=CC=C1 BPPBQXDRYMAPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUMHQQUMURQNOP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CC=2C=CC=CC=2)SC(N)=N1 YUMHQQUMURQNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 3
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- SYYLBTHATZNOSE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=CC2=C1 SYYLBTHATZNOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUDLNCUEDXJSME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-4-phenylbutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 DUDLNCUEDXJSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAMZDUOIUMFDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC=1SC(N)=NC=1C1=CC=CC=C1 AVAMZDUOIUMFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGAYBXZKBXPBKS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1-acetylindole-2-carbonyl)amino]-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]ethyl n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1 NGAYBXZKBXPBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEKKXXFOGXARCW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-(1h-indole-2-carbonylamino)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CC(O)=O)SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=N1 HEKKXXFOGXARCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCNSLBGKXIACGC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ICCCC(=O)C1=CC=CC=C1 QCNSLBGKXIACGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FECFPOSROULAEG-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5-piperidin-1-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N1CCCCC1 FECFPOSROULAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCFHGIJKQWKTL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCN OTCFHGIJKQWKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Br)S1 XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMCITVCSEVUIAW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1OC JMCITVCSEVUIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- MYDUNWVFQHVZFM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(N=C(S1)N=C=O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound COC1=C(N=C(S1)N=C=O)C2=CC=CC=C2 MYDUNWVFQHVZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 2
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- GBVAGZMJJSANDQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GBVAGZMJJSANDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- PBQBMNVQZCXYEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(1-acetylindole-2-carbonyl)amino]-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC=1SC(NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C(C)=O)=NC=1C1=CC=C(OC)C=C1OC PBQBMNVQZCXYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFQABSFVYLGPM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methyl-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 KDFQABSFVYLGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFFACCKCRJFEHF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 CFFACCKCRJFEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMRZXFSPBQYEGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(phenylmethoxycarbonylamino)indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MMRZXFSPBQYEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKFVXUBTZRUHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=CC2=C1 YIKFVXUBTZRUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHQONKVKQCZRU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YUHQONKVKQCZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIIMIPZKGGFFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanol Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCO DVIIMIPZKGGFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJXOJJNNNSWDC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-indole-2-carbonylamino)-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC=1SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 HGJXOJJNNNSWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJIZDVXEHZOGT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-indole-2-carbonylamino)-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]ethyl n-phenylcarbamate Chemical compound S1C(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1 UYJIZDVXEHZOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGPTORJZIJZOD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 BGGPTORJZIJZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLKIGMEFVPQFJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methoxy-1-phenylethanone Chemical compound COC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 AKLKIGMEFVPQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQZXWQACZZDJA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC(C)(C)C)=C(C(O)=O)NC2=C1 PRQZXWQACZZDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHYSHQEAKQAFB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br ONHYSHQEAKQAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- QLWNHSKXMPXYSS-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1(N=C2C=CC=CC2=C1)C(=O)O Chemical compound C(C)(=O)C1(N=C2C=CC=CC2=C1)C(=O)O QLWNHSKXMPXYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- QAIXKZKJUKICHW-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=C(SC(=N2)N=C=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=C(SC(=N2)N=C=O)O QAIXKZKJUKICHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100460385 Caenorhabditis elegans nhx-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 206010017807 Gastric mucosal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- DAGABKHUZOLPSM-UHFFFAOYSA-M [Cs+].C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C(=O)[O-] Chemical compound [Cs+].C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C(=O)[O-] DAGABKHUZOLPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- YVBGFNPXYFYEIX-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)OC(C)(C)C)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YVBGFNPXYFYEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HYMMVSZYUJTURQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1h-indole-2-carbonylamino)-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 HYMMVSZYUJTURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- UEALQOSQARFHSD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)acetate Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(=O)OC UEALQOSQARFHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- GILQNWCHYAFEOV-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenyl-5-piperidin-1-yl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N1CCCCC1 GILQNWCHYAFEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISOQSUVUDKZLQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound BrC=1SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 DISOQSUVUDKZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVUELMTEICTHC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]acetamide Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCNC(=O)C FIVUELMTEICTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGGVFPNHSZDLGE-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride hydrochloride Chemical compound Cl.P(=O)(Cl)(Cl)Cl IGGVFPNHSZDLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC(=O)C2=C1 YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=NC2=C1 LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- SANBIBGFRRCPOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[[5-(2-acetyloxyethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]indol-1-yl]acetate Chemical compound CC(=O)OCCC=1SC(NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)CC(=O)OC(C)(C)C)=NC=1C1=CC=CC=C1 SANBIBGFRRCPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRUZHSTDJAYJK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[5-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-3-methylindole-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(=C(C2=CC=CC=C12)C)C(=O)NC=1SC(=C(N=1)C1=CC=CC=C1)CCO UJRUZHSTDJAYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Deriv t 2-acylaminothiazolu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sub.IV.n. substituovan² fenyl nebo R.sub.IV.n. a R.sub.V.n. dohromady tvo° skupinu (a), v zanou atomem C fenylu v poloze 4 thiazolylu, nebo znamen R.sub.V.n. skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.X, kde m znamen 0 a 5 a X halogen, s v²hodou Br, OH, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, fenyl pop° pad substituovan² nebo skupinu -COOH, -COOX.sub.1.n., -O-COX.sub.1.n., -SX.sub.1.n., -O-COOX.sub.1.n., -NH-COX.sub.1.n., -NH-COOX.sub.1.n., -O-CO-NH-X.sub.1.n., -NH-CW-NHX.sub.1.n., -NH-CO-(CH.sub.2.n.).sub.s.n.-COOH, kde znamen s slo 2, 3, 4, W je O nebo S, X.sub.1.n. je C.sub.1-5.n.alkyl nebo fenyl pop° pad substituovan² nebo znamen X -O-CO-adamantyl, skupinu obecn ho vzorce -CONX.sub.2.n.X.sub.3.n. nebo -NX.sub.2.n.X.sub.3.n., kde znamen X.sub.2.n. a X.sub.3.n. H nebo C.sub.1-3.n.alkyl, nebo spolu s N, na kter² jsou v z ny, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu pop° pad substituovanou, nebo znamen R.sub.V.n. C.sub.1-5.n.alkoxy, OH, pi\
Description
Heterocyklický derivát substituovaného 2acylamino-5-thiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje (57) Anotace:
Derivát 2-acylaminothiazolu obecného vzorce I, kde znamená R,v substituovaný fenyl nebo Rjy a Rv dohromady tvoří skupinu (a), vázanou atomem C fenylu v poloze 4 thiazolylu, nebo znamená Rv skupinu -(0Η2)„Χ, kde m znamená 0 až 5 a X halogen, s výhodou Br, OH, C3.7cykloalkyl, fenyl popřípadě substituovaný nebo skupinu -COOH, -COOX,, -O-COX,, -SX„ -O-COOX,, -NH-COXt, -NH-COOXb -O-CO-NH-X,, -NH-CW-NHX,, -NH-CO-(CH2)S-COOH, kde znamená s číslo 2,3,4, W je O nebo S, X, je C|.5alkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný nebo znamená X -O-CO-adamantyl, skupinu obecného vzorce -CONX2X3 nebo -NX2X3, kde znamená X2 a X3 H nebo Cb3alkyl, nebo spolu s N, na který jsou vázány, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu popřípadě substituovanou, nebo znamená Rv C|.5alkoxy, OH, piperazinyl popřípadě substituovaný, Z indolyl popřípadě substituový, je vhodný pro přípravu farmaceutického prostředku ovlivňujícího receptory cholecystokininu a gastrinu.
(I) (a)
Heterocyklický derivát substituovaného 2-acylamino-5-thiazoIu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklického derivátu substituovaného 2-acylamino-5-thiazolu, který reaguje sreceptory cholecystokininu a gastrinu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Cholecystokinin (CCK) je polypeptidický hormon, přítomný in vivo v různých formách a má 8 až 39 aminokyselin. Fyziologicky různě působí na žlučník, na gastrointestinální trakt, na centrální a periferní nervový systém. Podrobně popisuje jeho vlastnosti J. E. Morley (Life Science, 1982, 30, str. 479 až 499). Dvě různé populace receptorů CCK se evidují prostřednictvím specifických antagonistů: antagonisty typu A, obsaženými zvláště v pankreasu, ve žlučníku a v určitých zónách centrálního nervového systému a antagonisty typu B, které jsou všude v centrálním nervovém systému.
Gastrin je polypeptidický hormon, který působí zvláště na sekreci žaludeční kyseliny. Jeho 5 C-koncových aminokyselin je identických s aminokyselinami CCK.
Byly již popsány antagonistové sloučeniny gastrinu a/nebo CCK, zvláště proglumid, p-chlorbenzoyl-L-tryptofan nebo nejnověji deriváty benzodiazepinu, jakožto specifické antagonisty jak receptorů CCK A, jako 3S(-)-N-2-[l-methyl-2-oxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-2-indolkarboxamid (J. Med. Chem., 1988, 31, str. 2235 až 2246), tak receptorů CCK B, jako 3R(+)-N-[l-methyl-2-oxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]N'-[3-methylfenyl]močovina (Eur. J. Pharmacology, 1989, 162, str. 273 až 280).
Jsou známy deriváty thiazolu obecného vzorce A
H kde znamená Ai 2,4-dimethoxyfenylový zbytek, 2,3,4-trimethoxyfenylový zbytek nebo heterocyklickou skupinu, například 3,4-dihydro-7-methoxy-2,2,8-trimethylbenzopyran-l-2H-6ylový zbytek nebo 3,4-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethylbenzopyran-l-yl-2H-6-ylový zbytek, které jsou popsány v Indián J. Chem. Séct. B, 1988, 27 (B) 7, str. 629 až 632 jakožto sloučeniny, které mají baktericidní a fúngicidní vlastnosti.
Deriváty thiazolu obecného vzorce B
-1 CZ 289003 B6
kde znamená Bi atom vodíku nebo bromu, jsou popsány v Chem. Pharm. Bull., 1977, 25 (9), str. 2292 až 2299 a uvádí se, že mají protizánětlivé vlastnosti.
Deriváty thiazolu obecného vzorce C
mají imunostimulační a protizánětlivé vlastnosti a jsou popsány v Arch. Immunol. Ther. Exp., 1978, 26 (1-6), str. 921 až 929.
Deriváty 4-chinolinkarboxamidu obecného vzorce D
jsou uvedeny v Chem. Abst. 112 (13), 115589x jakožto sloučeniny s baktericidními a dezinfekčními vlastnostmi.
Další deriváty thiazolu s anti-CCK vlastnostmi jsou popsány v evropském patentovém spise EP-A-O 432040.
-2CZ 289003 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 2-acylaminothiazolu obecného vzorce I
kde znamená
Riv fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zvláště fluoru a chloru, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo Riv a Rv spolu dohromady znamenají skupinu obecného vzorce
vázanou atomem uhlíku fenylového jádra v poloze 4 thiazolylového jádra, kde znamená u číslo 1 až 3,
Rv skupinu obecného vzorce -(CH2)mX, kde znamená m 0 až 5 a
X atom halogenu, s výhodou bromu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu vzorce
-COOH, -COOXi, -O-COXb -SXb -O-C00Xb -NH-COXi, -NH-COOXb -OCO-NH-Xb -NH-CW-NHXi, -NH-CO-(CH2)S-€OOH, kde znamená s číslo 2, 3,4
W atom kyslíku nebo atom síry,
Xi alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a alkoxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
-3CZ 289003 B6
X znamená -O-CO-adamantylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -CONX2X3 nebo
-nx2x3, kde znamená
X2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
X3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo X2 a X3 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou nebo hydroxylovou skupinou, nebo znamená
Rv alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, piperazinylovou skupinu popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou -COOalkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu -COOH,
Z indolylovou skupinu popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou obecného vzorce —Z4—COORjo, kde znamená
Z4 alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituovanou skupinou obecného vzorce -CORj3, kde znamená Ri3 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinou obecného vzorce -COOR14, kde znamená Ri4 terc.-butylovou skupinu, a jeho adiční soli s kyselinou nebo se zásadou.
Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde znamená Z indolylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku. Z významů symbolu Riv se dává přednost fenylové skupině.
Způsob přípravy derivát 2-acylaminothiazolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává
i) reagovat derivát 2-amino-5-thiazolu obecného vzorce II
kde znamená Ri atom vodíku, Riv má shora uvedený význam a RVa má stejný význam jako Rv, hydroxylová skupina a aminoskupina jsou však na atomu kyslíku a na atomu dusíku chráněny, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce
Z°-COOH,
-4CZ 289003 B6 kde má Z° stejný význam jako Z, přičemž je však NH skupina na atomu dusíku chráněna, v přítomnosti benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a triethylaminu při teplotě místnosti a pokud RVa a Z° mají na atomu dusíku nebo na atomu kyslíku chránící skupiny, odstraní se chránící skupiny nebo ii) se acyluje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Rv skupinu obecného vzorce -(0112),,1-011, získaná způsobem podle odstavce i), anhydridem kyseliny v přítomnosti pyridinu za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rv skupinu obecného vzorce -(CH2)m-OCOXi, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Četné deriváty aminothiazolu obecného vzorce II jsou známy. Nové deriváty aminothiazolu se mohou připravovat známými způsoby, například popsanými v Bull. Soc. Chim. (C) 1963, str. 2498 až 2503.
Obvyklým způsobem se nechává reagovat thiomočovina s ketonem a-halogenovaným a s výhodou α-bromovaným podle následujícího schéma 1
SCHÉMA 1 /NHRj s=%
m iv kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený u obecného vzorce II.
Způsob přípravy různých sloučenin obecného vzorce II, kde znamená Ri aminoalkylovou skupinu, je popsán v evropském patentovém spise číslo EP-A-O 283390.
Ketony α-halogenované a thiomočovinované se mohou připravovat způsoby, jejichž principy jsou popsány v obecné literatuře. Ketony α-bromované (IV) se také mohou připravovat působením bromu na sloučeninu obecného vzorce RvC^CORiv v prostředí kyseliny octové nebo bromidu měďnatého v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu nebo v chlorovaném rozpouštědle nebo v jejich směsi. Výchozí aromatické ketony se připravují obecně Friedel Craftsovou reakcí, zatímco alifatické methylketony se mohou připravovat působením diaazomethanu na chloridy karboxylových kyselin s následnou hydrolýzou odpovídajícího diazoketonu.
Aromatické ketony α-chlorované se mohou připravovat reakcí Friedel Craftsovou s chloridem vhodné α-chlorované kyseliny.
Jestliže Rv znamená esterovou skupinu obecného vzorce (CH2)m-COOXi, odpovídají deriváty thiazolu dále uvedenému obecnému vzorci V, přičemž Riv, Xi a m mají význam, uvedený u obecného vzorce I a jsou známy nebo se připravují o sobě známými způsoby, přičemž se
-5CZ 289003 B6 nechává reagovat α-bromacetokyselina nebo α-bromacetoester na thiomočovinu podle následujícího schéma 2
SCHÉMA 2
(Ia)
Podle významu substituentu Rv se používá následujících způsobů přípravy:
a) Jestliže Rv znamená skupinu obecného vzorce -(C^V-OH, derivát aminothiazolu obecného vzorce VI, kde m má význam, uvedený u obecného vzorce I, se může připravovat z esterů obecného vzorce V redukcí alkalickým hydridem, například hydridem lithnohlinitým, v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. Tak tedy vzniká aminoalkohol obecného vzorce VI
Acylací sloučeniny obecného vzorce VI kyselinou obecného vzorce ZCOOH vzniká sloučenina obecného vzorce Ib
kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený u obecného vzorce I.
b) Jestliže Rv znamená skupinu esteru obecného vzorce -(CH2)m-O-CO-Xi, nebo thioesteru obecného vzorce -(CHzjm-S-jcOXi nebo (O)q-S-Xi, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, mohou se deriváty 2-aminothiazolu obecného vzorce VII, Vile nebo
-6CZ 289003 B6
Vild, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený u obecného vzorce I, připravovat buď podle následujícího schéma 3
SCHÉMA 3
Utv-c-ích^^í-w^o-Xj o
R] y-CO-íjlH-íCH^ - W-CO-X j
Br ► Κ1νί;-ίεπ2^+1*5ΧΙ
Q O nebsXiCOW Cs h 2N zc = s h2n (W - O nebo S}
XrC-W-(CH2)m
O
(Vile} nebo [ VITA?) acylajce
-------* (Tc) nubo (M)
nebo z alkoholů obecného vzorce VI, chráněných na atomu dusíku, jak je dále uvedeno, reakcí s chloridem kyseliny, například s acetylchloridem v rozpouštědle, například v pyridinu, čímž se 10 získají estery obecného vzorce Vile, kde znamená W atom kyslíku nebo obecného vzorce Ic,
-7CZ 289003 B6
| X,-C-O-(CH9)m 1 II 2 m\ | |
| ° 1 | Γ Y |
| '-----N | |
| Rnr | (Vile) |
w=o
kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam.
c) Jestliže Rv znamená karbamátovou skupinu obecného vzorce -(CH2)m-O-CO-NHXi, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, mohou se deriváty 2-aminothiazolu podle vynálezu připravovat zodpovídajících hydroxylovaných sloučenin obecného vzorce Ib působením isokyanátu obecného vzorce Xt-N=C=O vaprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo v dichlormethanu při teplotě 20 až 100 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce If,
kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam.
d) Jestliže Rv znamená amidovou skupinu obecného vzorce -(CH2)m-CO-NXiX2, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, mohou se deriváty aminothiazolu podle vynálezu připravovat reakcí aminu obecného vzorce NHXjX2 s esterem obecného vzorce V nebo Ia v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, například alkanolu při teplotě 20 až 120 °C. Reakce se také může provádět v utěsněné zkumavce, pokud je amin těkavý, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce VIII nebo Ig
-8CZ 289003 B6
kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam.
e) Jestliže Rv znamená aminoskupinu obecného vzorce -(CH2)m-NXiX2, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, mohou se deriváty aminothiazolu podle vynálezu připravovat redukcí amidu shora uvedeného obecného vzorce VIII alkalickým hydridem, například lithiumaluminiumhydridem v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu při teplotě 20 °C až teplotě varu rozpouštědla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IX
kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž acylací sloučeniny obecného vzorce IX kyselinou obecného vzorce ZCOOH, se získá sloučenina obecného vzorce Ih
(Ih) kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam.
f) Jestliže Rv znamená karbonátovou skupinu obecného vzorce -(C^V-O-COOXi, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, mohou se deriváty aminothiazolu podle vynálezu připravovat zodpovídajících alkoholů obecného vzorce Ib působením 20 chloroformiátu obecného vzorce
-9CZ 289003 B6
Cl-C-OX]
II o
v přítomnosti zásady, například triethylaminu nebo pyridinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce li,
kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam.
g) Jestliže Riv a Rv znamenají dohromady skupinu obecného vzorce
kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam vázanou atomem uhlíku fenylového jádra v poloze 4 thiazolového jádra, připravuje se například 4-brom-2H-dihydro3,4-[l]-benzoxepin-5-on vzorce
jakožto meziprodukt způsobem, který popsal G. Fontaine a kol., C. R. Acad. Sci. 1965, 258, str. 4583; la 2-amino-4,5-dihydro-[5,4-d]-thiazolo-[l]-benzoxepin obecného vzorce X
se připravuje cyklizací s thiomočovinou obvyklým shora popsaným způsobem a acylací se získá sloučenina obecného vzorce Ij
-10CZ 289003 B6
kde Z má u obecného vzorce I uvedený význam.
h) Jestliže Rv znamená aminoskupinu obecného vzorce -NX2X4, kde X2 a X4 mají u obecného vzorce I uvedený význam, mohou se deriváty aminothiazolu podle vynálezu připravovat redukcí 2-amino-5-bromthiazolu obecného vzorce XI
který se připravuje způsobem podle J. Chem. Soc. 1947, str. 114 a který se pak acyluje derivátem kyseliny obecného vzorce ZCOOH v přítomnosti BOP a zásady, jako je například triethylamin, čímž se získá hromovaný derivát obecného vzorce Ik
(Ik), kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, a tento derivát obecného vzorce Ik se substituuje aminem obecného vzorce HNX2X4 v alkanolu při teplotě 20 °C až teplotě varu rozpouštědla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II
NH-COZ
kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, substituovaný aminem NHX2X4 a acylovaná v poloze 2 thiazolu, přičemž se obě reakce provádějí za dále popsaných podmínek.
i) Jestliže Rv znamená aminoskupinu obecného vzorce -(CH2)m-X kde znamená m nulu a X alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, mohou se deriváty odpovídajícího 2-aminothiazolu podle vynálezu připravovat z 2-brom-2-alkoxy-l-fenylethanonu popřípadě substituovaného na fenylovém jádru za vzniku produktu obecného vzorce ΧΓ
-11 CZ 289003 B6
kde má R[V shora uvedený význam a X znamená alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, který se pak acyluje jak dále uvedeno, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Im
NH-COZ (H, kde Riv a Z mají u obecného vzorce I uvedený význam, a X má význam uvedený u obecného vzorce ΧΓ.
Podle vynálezu se také připravují soli jednotlivých sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce ΧΓ jsou novými meziprodukty.
Určité kyseliny obecného vzorce ZCOOH nebo Z'COOH jsou známé a jsou obchodními produkty; další se připravují o sobě známými způsoby pro přípravu takových sloučenin.
Podobně kyseliny indolkarboxylové, dále označované jakožto ZCOOH, obecného vzorce
kde R? znamená skupinu alkoxykarbonylalkylenovou, se mohou připravovat z obchodních indolkarboxylových kyselin nebo se mohou připravovat obvyklými způsoby podle reakčního schéma 4.
-12CZ 289003 B6
SCHÉMA 4
COOH kde znamená Hal atom halogenu a Q benzylovou skupinu.
Benzylestery podle schéma 4 se připravují působením odpovídající kyseliny na benzylalkohol v přítomnosti aktivačního činidla funkční skupiny kyseliny současně používané v peptidové syntéze, jako je například:
- l,l'-karbonyldiimidazol (například Synthesis 1982, str. 833),
- Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (například Synthesis, 1977, str. 413).
Používanou zásadou pro fixaci Rg na dusíku benzylesteru je s výhodou silná bezvodá zásada, jako například alkalický hydrid; reakční směsí je tedy aprotické polární rozpouštědlo, stálé v přítomnosti silné zásady, například dimethylformamid nebo dimethoxyethan. Reakce se provádí při teplotě 15 až 80 °C.
Eliminace benzylové skupiny po N-alkylaci se provádí o sobě známým způsobem působením alespoň jednoho ekvivalentu vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, přičemž je ester v roztoku alkoholu nebo dimethylformamidu, popřípadě za mírného tlaku.
Ostatně určité kyseliny obecného vzorce ZCOOH jsou málo stálé, nebo mají skupiny, které mohou reagovat po kondenzaci s aminothiazolem a je proto výhodné používat je ve chráněné formě obecného vzorce Z'COOH.
Podobně deriváty obecného vzorce I, kde znamená Z
-13CZ 289003 B6 a kde (Xi)ni znamená případně substituenty, se mohou připravovat ze sloučenin, získaných kondenzací aminothiazolu se sloučeninou kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce Z'COOH, vzorce XII
kde Q' znamená skupinu obvykle používanou ke chránění skupin NH2 v kondenzační reakci aminokyselin, jako
-COO(terc.-C4H9), CeHj-CHrO-C-,
II o
ch3-cII o chránící skupina Q se může eliminovat ze sloučeniny obecného vzorce XIII
/xm/ získané pro kondenzaci s derivátem obecného vzorce II, o sobě známými způsoby odstraňování chránící skupiny.
BOC se může eliminovat pyrolýzou v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě 180 až 200 °C.
Kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce ZCOOH, kde znamená R9 skupinu -COOC(CH3)3 nebo -COOCH2C6H5, se mohou připravovat reakcí dikarbonátu terc.-butylu, chloroformiátu benzylu se sloučeninou obecného vzorce ZCOOH, kde znamená R9 atom vodíku v přítomnosti zásady, například triethylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu, v rozpouštědle, například v acetonitrilu nebo v methylenchloridu.
Kyseliny obecného vzorce ZCOOH, kde znamená R9 acylovou skupinu, se mohou připravovat reakcí chloridu nebo anhydridů kyseliny s kyselinou ZCOOH, kde znamená R9 atom vodíku, v přítomnosti ekvivalentu triethylaminu a 4-dimethylaminopyridinu, například v dichlormethanu.
Chlorid kyseliny obecného vzorce ZCOC1 se může připravovat zvláště reakcí SOC12 nebo směsi chloridu oxychloridu fosforečného a oxidu fosforečného s odpovídající kyselinou obecně v nepřítomnosti rozpouštědla a při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Z aktivních esterů obecného vzorce ZCOOY, Z'COOY nebo ZCOOY se mohou připravovat estery, ke znamená Y skupinu vzorce
-14CZ 289003 B6
/% reakcí 1-hydroxybenzothiazolu s kyselinou v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 1871, 93, str. 6318 až 6319 (1971), nebo reakcí hexafluorfosfátu l-benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonia způsobem popsaným v Synthesis, 1976, str. 751 až 752.
Kondenzace aminothiazolu obecného vzorce II s kyselinou ve formě aktivovaného esteru se může realizovat v rozpouštědle, které se volí v závislosti na rozpustnosti sloučenin a na typu aktivace funkční skupiny kyseliny, s výhodou v přítomnosti zásady, například terciárního aminu jako triethylaminu. Reakce se obecně provádí při teplotě 0 až 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená zbytek karboxylové kyseliny, se připravují hydrolýzou esteru s výhodou v prostředí zásaditém, alkalizovaném například minerální zásadou, jako alkalickým hydroxylem, v prostředí hydroalkoholickém nebo hydrolýzou kyselinou v případě terc.-butylesteru.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami nebo se zásadami se připravují o sobě známým způsobem zavádění kyseliny nebo zásady do roztoku sloučeniny obecného vzorce I. Sůl se izoluje podle charakteristik své rozpustnosti po odpaření rozpouštědla nebo přidáním nerozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli inhibují fixaci cholecystokininu na jeho receptory. Jsou více méně selektivní se zřetelem na receptory A nebo B a antagonisty gastrinu více nebo méně účinnými.
Jejich afinita pro receptor CCK A se stanovuje in vitro za použití způsobu dále popsaného, jehož princip je uváděn vLife Sciences, 1985, 37, str. 2483 až 2490. Tento způsob je založen na stanovení vytěsnění jodovaného CCK 8S z míst fixace na homogenizátu pankreasu krys: alikvotní množství suspenze pankreatické membrány (100 pg bílkovin na ml) v pufru TRIS, HCl (50mM), hodnota pH 7,4, obsahujícím chlorid hořečnatý (5 mM), bacitracin (0,1 mg/ml), fluorid kyseliny methylfenylmethansulfonové (0,1 mg/ml) se inkubují po dobu 40 minut při teplotě 25 °C v přítomnosti jodovaného CCK 8S (2000 Ci/mmol, za konečné koncentrace 50 mM) a se vzrůstající koncentrací zkoušené látky. Reakce se zastaví za přibližně 40 minut odstředěním. Po odstranění supematantu se měří radioaktivita usazeniny. Stanoví se nespecifická fixace v přítomnosti CCK 8S o koncentraci 1 μΜ.
Za těchto podmínek koncentrace inhibují 50% fixaci (CI50) je pro sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nižší než 107M a pro velký počet řádově 1010M.
Afinita pro receptory CCK B se stanoví výzkumem vytěsňování jodovaného CCK 8S z míst fixace specificky přítomných na homogenizátu mozkové kůry morčete za použití stejné metodiky jako pro receptory CCK A, avšak pro případ membránové suspenze s 600 pg bílkoviny/ml a za použití pufru HEPES (10 mM) o hodnotě pH 6,5, obsahujícího chlorid sodný (130 mM), chlorid hořečnatý (5 mM), ethylendiamintetraoctovou kyselinou (1 mM) a bacitracin (250 mg/ml) za inkubace dvou hodin.
-15CZ 289003 B6
Při koncentraci 10_5M všechny produkty vytěsňují 25 % CCK 8S značený receptor B. Určité produkty mají CI50 řádu 10’9M.
Afinita pro receptor gastrinu nejspecifičtějších sloučenin receptoru CCK B se studuje za použití způsobu dále popsaného, jehož princip je popsán v J. Receptor. Res. 1983, 3 (5), str. 647 až 655. Alikvoty žaludečních žláz morčete v pufru při hodnotě pH 7,4 HEPES (24,5 mM), obsahující chlorid sodný (98 mM), chlorid draselný (6 mM), natriumdihydrogenfosfát (2,5 mM) pyruvát (5 mM), chlorid vápenatý (0,5 mM), chlorid hořečnatý (1 mM), glukózu (11,5 mM) glutamin (1 mM), hovězí albumin (0,4 g/100 ml) se inkubují po dobu 90 minut při teplotě 37 °C v lázni v přítomnosti gastrinu (2-17) jodovaného (2000 Ci/mmol, 70 pM) a studují se při zvyšujícím se obsahu sloučenin podle vynálezu. Reakce se zastaví odstředěním a měří se radioaktivita usazeniny. Stanovuje se nespecifická fixace v přítomnosti gastrinu (2-17) při 1 μΜ. Sloučeniny podle vynálezu vykazují CI50105M až 10~9M.
Zjistilo se také, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají inhibiční účinnost CCK. Tento jev doložen in vitro měřením inhibice zkoušenými sloučeninami sekrece amylasy acini krys stimulovaných CCK 8S způsobem podobným, jako je popsáno v J. Biol. Chem. 1979, 254 (12) str. 5321 až 5327, avšak s pankreatickou tkání morčete. Sloučeniny vykazují CI50 při koncentraci ÍO^M až 10~9.
Konečně v případě myší sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mající dobrou afinitu pro receptory CCK A antagonizují inhibici vyprazdňování žaludku navozené subkutánním podáním CCK 8S, jak je popsáno vLife Sciences, 1986, 39, str. 1631 až 1638. ED50 (účinná dávka 50) takto stanovená je nižší než proglumidu, což je známý antagonist gastrinu.
Jelikož jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I málo toxické, jsou použitelné jakožto léčiva při ošetřování fyziologických poruch, způsobených hypersekrecí uvedených peptidů nebo poruch biologického hormonálního systému, přičemž podle své specifičnosti působí na zažívací trakt nebo na centrální nervový systém. Terapeutická použití antagonistů CCK a gastrinu jsou popsána v „Proceedings of Intemational Symposium on Gastron and Cholecystokinin, 7. až 11. září, 1987, vyd. J. P. Báli, J. Martinez - Elsevier Sciences Pub. BV.
Antagonistů CCK se především používá při ošetřování střevní dyskinesis, jako podráždění, při ošetřování pankreatity akutní nebo chronické nebo při karcinomu pankreatu avšak také pro regulaci chuti nebo při analgesii způsobenou opiáty při tišení bolestí.
Pokud jde o antagonisty selektivnější na gastrin, používá se jich pro ošetřování a pro předcházení žaludečním vředům, při ošetřování syndromu Zollinger-Ellisonova, v případě hyperplasie buněk G nebo v případě rakovinných nádorů například žaludku a střev.
Z antagonistů cholecystokininu jakožto receptorů A jsou výhodnými
2-(l-karboxymethyl-2-indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-acetoxyethylthiazol a
2-(2-indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-acetoxyethylthiazol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I nebo její sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou nebo zásadou a popřípadě o sobě známé excipienty. Takové prostředky se formulují pro orální, transmuskulámí, parenterální nebo rektální podání. Podávaná dávka závisí na povaze a závažnosti onemocnění, na složení farmaceutického prostředku a na způsobu podání. Obecně se používá dávky 20 až 100 mg na den pro dospělého jedince při orálním podání a 3 až 10 mg při vstřikování.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu pro orální podání mohou mít formu slisovanou například na tvar pilulek nebo granulí, nebo mohou být ve formě roztoku, suspenze nebo gelu.
-16CZ 289003 B6
Pro parenterální podání mají farmaceutické prostředky podle vynálezu formu roztoků, suspenzí nebo emulzí v oleji nebo vstřikovatelných rozpustných látek popřípadě na vodné bázi za obsahu obvyklých pomocných látek pro takové farmaceutické prostředky.
Pro místní podání na pokožku nebo svalstvo mají farmaceutické prostředky podle vynálezu formu krémů, mastí nebo transdermálních prostředků, přičemž pro rektální podání mají formu čípků nebo rektálních kapslí.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Jsou uvedeny také způsoby přípravy některých meziproduktů obecného vzorce II a IV. Teploty tání (t.t.) jsou stanoveny v kapiláře. Magnetická rezonanční nukleární spektra (NMR) jsou stanovena se zřetelem na tetramethylsilan.
Příklady provedení vynálezu
Příprava A
2-Aminothiazol substituovaný v poloze 5 skupinou obecného vzorce -(CH2)mXi
2-Amino-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-benzylthiazoI
A) Připravuje se l-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylpropan-l-on způsobem, který popsal E. Thomas a kol., J. Med. Chem. 1985, 28, str. 442 až 446 Friedel Craftsovou reakcí.
B) Připravuje se l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-brom-3-fenylpropan-l-on klasickým způsobem bromace bromem v rozpouštědle, například v dichlormethanu nebo v tetrachlormethanu.
C) 2-Amino-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-benzylthiazol
Rozpustí se 10 g hromovaného derivátu, předem připraveného, ve 100 ml ethanolu při teplotě 90 °C, přidá se 4,35 g thiomočoviny a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku zahříváním po dobu tří hodin. Zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z 50 ml dichlormethanu. Výtěžek je 7,10 g. Teplota tání je 202 až 203 °C.
Stejným způsobem se získají v následující tabulce I uvedené 2-aminothiazoly.
-17CZ 289003 B6
Tabulka I
nh2
| X(CH2)m- | r4 | ť4 | T.t. °c |
| -och3 | -och3 | 119 | |
| -och3 | -OCH3 | 163-164 | |
| 1 .OCH3 | |||
| O | -och3 | -och3 | 162 |
| ů | -och3 | -och3 | 121 |
| och3 i | |||
| Φ | -och3 | -OCH3 | 176 |
| och3 | |||
| Br | H | H | 107 |
Příprava B
2-Aminothiazol substituovaný v poloze 5 skupinou obecného vzorce -(CH^-CC^Xi nebo 4CH2)m-CH2OH
A) 2-Amino-4-fenyl-5-methoxykarbonylmethylthiazol (II): Ri = H; RIV = -C6H5; Rv = -CH2-CO2CH3
Připravuje se způsobem, který popsal E. Knott, J. Chem. Soc., 1945, str. 455.
B) 2-Amino-4-fenyl-5-hydroxyethylthiazol
Do suspenze 2 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na teplotu 0 °C se přidá 5 g aminoesteru předem připraveného a reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Pak se přidá po ochlazení v ledové lázni postupně 2 ml vody, 1 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a 6 ml vody a reakční směs se míchá přes noc.
-18CZ 289003 B6
Nerozpustné podíly se oddělí filtrací a matečný louh se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se vyjme do dichlormethanu, promyje se vodou a organická fáze se dekantuje, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem dichlormethan/methanol 100 + 3 (objem/objem). Zkoncentrováním frakcí se získá 4 g žádaného alkoholu. Teplota tání je 121 °C.
Stejným způsobem se získají v následující tabulce II uvedené 2-aminothiazoly
Tabulka II
| T | r4 | Γ*4 | m | T.t. °c |
| -CO2CH3 | Η | H | 1 | 231 |
| -OH | H | H | 2 | 121 |
| -COO-CH2CH3 | H | H | 0 | 175 |
| -coo-ch2ch3 | H | H | 1 | 162 |
| -coo-ch2ch3 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 1 | 117-118 |
Příprava C
2-Aminothiazol substituovaný v poloze 5 skupinou obecného vzorce -(CH2)m-O-C-Xi nebo -(CH2)m-S-Xi
II o
2-Amino-5-(l-adamantyl-l-karbonyloxyethyl}-4-fenylthiazol (II): Ri = H Riv = -C6H5
A) 4-(Adamantylkarbonyloxy)-l -fenyl-1 -butan
Způsobem popsaným v J. Org. Chem. 1977, 1977, 42, 8, str. 1286 se připraví sůl cesia kyseliny 1-adamantylkarboxylové z 12 g kyseliny 1-adamantylkarboxylové a z 10,96 g uhličitanu cesia. Získaná sůl se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a přidá se 18 g 4-jod-l-fenylbutan-l-onu a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku přes noc. Dimethylformamid se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do 5% roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jakožto elučního činidla dichlormethanu. Zkoncentrováním frakcí se získá 10 g 4-(adamantylkarbonyloxy)-l-fenyl-l-butanu.
-19CZ 289003 B6
B) 2-Amino-5-(l-adamantyl-l-karbonyloxyethyl)-4-fenylthiazol
Rozpustí se lOg připraveného 4-(adamantylkarbonyloxy)-l-fenyl-1-butanu ve 100 ml tetra5 chlormethanu. Přidá se 4,9 g roztoku bromu v tetrachlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Promyje se vodou, organická fáze se oddekantuje, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do 50 ml ethanolu o teplotě 95 °C. Do roztoku se přidá 3,9 g thiomočoviny a reakční směs se ponechá při teplotě okolí přes noc. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se vyjme do dichlormethanu, promyje se 5% io roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddekantuje, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do etheru a vysuší se. Výtěžek je 6,8 g produktu o teplotě tání 167 °C.
Stejným způsobem se získají v následující tabulce ΙΠ uvedené 2-aminothiazoly.
Tabulka III
nh2
| X1 | |
| CH.-C — J | | 109-110 |
| ch3 | |
| ch3 | |
| 0- | 129-130 |
| \h3 | |
| .och3 | |
| d- | 147-149 |
| och3 | |
| 190-192 | |
| O | 107-108 |
-20CZ 289003 B6
Příprava D
2-Aminothiazol substituovaný v poloze 5 skupinou obecného vzorce -(CH2)mX, kde znamená X skupinu obecného vzorce -NX,X2, kde znamená X]=X2=H
Příprava 2-amino-5-aminoethyl-4-fenylthiazolu (II): RL = El Riv = -C6H5 Rv =-CH2CH2NH2
A) 4-Ftalimido-l-fenylbutan-l-on
Zahříváním se 27,4 g 4-jod-l-fenylbutan-l-onu a 27 g ftalimidu draselného udržuje na teplotě 120 °C po dobu 24 hodin ve 100 ml dimethylformamidu. Dimethylformamidový roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se promyje postupně vodou, IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se dekantují, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Získá se 11 g produktu.
B) 2-Amino-5-ftalimidoethyl-4-fenylthiazol
Rozpustí se 9,6 g shora připraveného 4-ftalimido-l-fenylbutan-l-onu v 50 ml tetrachlormethanu a 80 ml dichlormethanu. Do roztoku se po kapkách přidá roztok 5,6 g bromu v 30 ml tetrachlormethanu. Reakční směs se promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do 70 ml ethanolu, přidá se 4,5 g thiomočoviny a reakční směs se ponechá při teplotě místnosti přes noc.
Směs se zmrazí, bromhydrát se oddělí filtrací, promyje se ethanolem a pak se intenzivně míchá ve směsi 5 % uhličitanu sodného a ethyletheru. Krystaly se odfiltrují. Výtěžek je 8 g, teplota tání 208 °C.
C) 2-Amino-5-aminoethyl-4-fenylthiazol
Zpracovává se 8 g shora připraveného 2-amino-5-ftalimidoethyl-4-fenylthiazolu 1,5 g hydrátu hydrazinu v roztoku 100 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku přes noc a pak se postupně ve vakuu odstraní ethanol, zbytek se vyjme do vody, okyselí se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1, ftalazindion se oddělí filtrací, vodná fáze, zmrazená v lázni ledu, se alkalizuje přidáním koncentrovaného NaOH na pH = 9, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a usuší se v sušárně.
Výtěžek je 3,7 g, teplota tání 136 až 137 °C.
Příprava E
2-Aminothiazol substituovaný v poloze 5 skupinou obecného vzorce -(CH2)mX, kde znamená X skupinu obecného vzorec -NXiX2, kde znamená Xi=H X2=-CO-CH3
2-Amino-5-(2-acetylamino-l-ethyl)-4-fenylthiazolu (II): Ri = H Riv = -C6H5 Rv = CH3CONH(CH2)2Rozpustí se 1 g 2-aminothiazolu, připraveného způsobem podle odstavce D) v 60 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 0,7 ml triethylaminu a zpracovává se 0,44 ml acetanhydridu, rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu
-21 CZ 289003 B6 sodného, sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a usuší se. Získá se 1,12 g produktu o teplotě tání 208 až 209 °C
Z 2-aminothiazolu, připraveného způsobem podle odstavce D) a způsobem podle přípravy E se připraví meziprodukty uvedené v tabulce IV.
Tabulka IV
| T | T.t. °c |
| ch3-o-c-nh- | 157-158 |
| II | |
| 0 | |
| ch3 1 | |
| 1 ch3-c-o-c-nh- | olej |
| 1 II | |
| ch3 0 | |
| CH3-CH2-NH-C-NH- | 171 |
| II | |
| 0 | |
| ch3-ch2-nh-c-nh- II | 151 |
| II s |
Příprava F
2-Amino-4,5-dihydro-[5,4-d]-thiazolo-[ 1 ]-benzoxepin
A) 4-Brom-4-2H-3,4-dihydro-[l]-benzoxepin-on se připraví jak popsal G. Fontaine, P.
Maitte, C. R. Acad. Sci., 1964,258, str. 4583.
B) 2-Amino-4,5-dihydro-[5,4-d]-thiazolo-[ 1 ]-benzoxepin
Do 0,027 mol hromovaného derivátu, rozpuštěného ve 100 ml ethanolu se přidá 2,05 g thiomočoviny. Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Ethanol se odpaří, zbytek se vyjme do vodného roztoku uhličitanu sodného. Extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se 2,4 g krystalické bílé látky. Teplota tání je 216 °C.
Příprava G
2-Aminothiazol substituovaný v poloze 5 skupinou obecného vzorce -(CHajmX, kde znamená m nulu a X alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, halogen
Reakční schéma
Stupeň 1
COCHoBr podle j.
c2h5
Stupeň 2 och3
podle Synthesis, 1983,203.
-23CZ 289003 B6
Stupeň 3
r4 r4 podle J. Chem. Soc., Peridn T, 1981,2435.
2-Amino-5-methoxy-4-fenylthiazol (II): Ri = H; RjV = -C6H5; Rv = -OCH3
Rozpustí se 15,65 g 2-brom-2-methoxy-l-fenylethanonu a 5,52 g thiomočoviny v 70 ml methanolu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku přes noc a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se vyjme do vodného 10% roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se oddělí a postupně se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Výtěžek je 7,5 g, teplotě tání je 96 °C.
Tabulka V
| Γ4 | T.t. °c |
| 2-C1 | 72 |
| 2-OCH3 | 159-160 |
| 4-CH3 | 112-114 |
Příprava H
Příprava kyseliny indolkarboxylové
A) Kyselina l-terc.-butyloxykarbonylmethylindol-2-karboxylová
a) Indol-2-karboxylát benzylu
Zavádí se 5 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu do roztoku 5 g kyseliny indol-2-karboxylové v 50 ml suchého tetrahydrofuranu; míchá se po dobu 12 hodin při teplotě okolí, přidá se 3,7 g benzylalkoholu a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 8 hodin, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze
-24CZ 289003 B6 se promyje IN vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Žlutý zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se produkt o teplotě tání 136 °C. Výtěžek je 85 % teorie.
b) l-terc.-Butoxykarbonylmethylindol-2-karboxylát benzylu
Do roztoku (0,072 mol, 18,18 g) indol-2-karboxylátu benzylu v 200 ml dimethylformamidu se v prostředí dusíku přidá po částech (0,075 mol, 2,25 g) hydridu sodného jakožto 80% roztoku v oleji při teplotě 0 až 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu jedné hodiny. Pak se přidá po kapkách při teplotě 10 °C (0,072 mol, 14 g) bromacetátu terc.-butylu. Reakční směs se ponechá po dobu tří hodin při teplotě okolí. Diethylformamid se odpaří, zbytek se vyjme do vody, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Překrystalováním zbytku z diisopropyletheru se získá 23,8 g krystalické bílé látky, o teplotě tání 95 °C.
c) Kyselina terc.-butoxykarbonylmethylindol-2-karboxylová
Shora připravený ester (0,065 mol, 23,8 g) se rozpustí ve směsi 400 ml ethanolu a 100 ml dimethylformamidu. Přidá se 1 g 5% palladia na uhlí a zavádí se vodík za tlaku okolí při teplotě okolí. Po 30 minutách míchání se absorbuje teoretické množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Získá se krystalický zbytek, který se promyje diisopropyletherem. Získá se 15,3 g krystalické bílé látky o teplotě tání 177 °C.
B) Kyselina l-acetylindol-2-karboxylová
Směs (0,06 mol, 10 g) kyseliny indol-2-karboxylové (0,15 mol, 21,25 g), triethylaminu (0,076 mol, 7,5 g), acetanhydridu (0,06 mol, 0,8 g) a 4-dimethylaminopyridinu v methylenchloridu se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se vlije do vodného roztoku pufřu o hodnotě pH2. Vytvořená sraženina se odfiltruje, vysuší se v sušičce za vakua. Methylenchloridová fáze se dekantuje, vysuší se síranem sodným a odpaří se na 3/4 objemu. Vysráží se další podíl kyseliny l-acetylindol-2-karboxylové. Celkový výtěžek je 9,4 g béžových krystalů. Teplota tání je 168 °C.
C) Kyselina l-benzyloxykarbonylaminoindol-2-karboxylová
Rozpustí se 8 g kyseliny indol-2-karboxylové ve 120 ml dichlormethanu a přidá se 10 g triethylaminu a 1 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá, pak se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Po kapkách se přidá 8,5 g benzyloxykarbonylchloridu při teplotě pod 5 °C. Směs se míchá přes noc a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se vyjme do 500 ml ethylacetátu a zfíltruje se. Matečné louhy se zkoncentrují ve vakuu a vyjmou se do 50 ml dichlormethanu. Roztok se zfíltruje zkoncentruje se ve vakuu.
Získá se 2,4 g oleje.
NMR (DMSO): 2H při 5,38 (s, CH2-C6H5), 10 H mezi 7,0 a 8,0 (m, Har)
D) Kyselina l-terc.-butoxykarbonylindol-2-karboxylová
Zavádí se po kapkách do 30 ml roztoku 6 g diterciobutyldikarbonátu v 30 ml roztoku 4 g kyseliny indol-2-karboxylové, 4 ml triethylaminu a 0,4 g 4-dimethylaminopyridinu v acetonitrilu. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě okolí, vytvořená sraženina se oddělí, acetonitril se oddestiluje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje se do sucha. Teplota tání produktu je 117 °C, výtěžek je 66 % teorie.
-25CZ 289003 B6
Příklad 1
2-(Indolyl-2-karbonylamino)-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-benzylthiazol
Rv —CH2-C6H5
Ve 20 ml dimethylformamidu se rozpustí 1,96 g 2-amino-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-benzylthiazolu, připraveného způsobem podle přípravy A, 1,22 g kyseliny 2-acetylindol-2karboxylové, 0,85 g triethylaminu a 2,95 g BOP. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí a pak se vlije do roztoku pufru o hodnotě pH 2. Žlutá vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a rozpustí se v ethylacetátu. Roztok se postupně promyje roztokem pufru o hodnotě pH 2, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému dichlormethan/ethylacetát 98/2 (objem/objem). Zkoncentrováním frakcí s produktem se získá zbytek, který se zpracovává za míchání po dobu 24 hodin 3 g uhličitanu sodného v 80 ml methanolu. Methanol se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do systému voda/ether. Bílá sraženina se oddělí filtrací a promyje se etherem. Získá se 0,97 g produktu o teplotě tání 201 až 202 °C.
Stejným způsobem se připraví další sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, uvedené v následující tabulce VI.
-26CZ 289003 B6
Tabulka VI
| Příklad číslo | Rv | T.t. °c |
| 2 | -ch 2hQ | 225 |
| 3 | 272 | |
| 4 | I.och3 & | 262 |
| 5 | ů och3 | 225 |
| 6 | o | 283 |
| och3 |
Příklad 7
2-(l-terc.-Butoxykarbonylmethyl-2-indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-hydroxyethylthiazol (I): Rv » -<01?)ϊ-ΟΗ.
I
CH2CO2C-(CH3)3
-27CZ 289003 B6
V 15 ml dimethylformamidu se rozpustí 2,0 g shora připraveného aminoalkoholu (podle přípravy B, tabulka II), 2,75 g kyseliny l-terc.-butoxykarbonylmethylindol-2-karboxylové, 1,4 g triethylaminu a 4,9 BOŘ Reakční směs se ponechá přes noc při teplotě okolí a pak se vlije do roztoku pufřu o hodnotě pH 2. Sraženina se odděl filtrací, promyje se vodou a rozpustí se v ethylacetátu. Roztok se postupně promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, oddělí se dekantací, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému dichlormethan/methanol 100 + 0,5 (objem/objem). První eluovaný produkt odpovídá diacylované sloučenině (acylace na kyslíku a na dusíku, teplota tání 70 °C. Jakožto druhý eluát se získá 1,2 g 2-(l-terc.-butoxykarbonylmethyl-2-indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-hydroxyethylthiazolu o teplotě tání 180 až 181 °C.
Příklad 8
2-(l-terc.-Butoxykarbonylmethyl-2-indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-acetoxyethylthiazoI
; Rjy = -CgH^ ; Ry = CH3-COO-(CH2)2·
CH2CO2C-(CH3)3
V 5 ml pyridinu se suspenduje 0,30 g shora připraveného produktu. Přidá se 1,2 ml acetanhydridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se pak vlije do fosfátového pufřu o hodnotě pH 2, sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vyjme se do dichlormethanu. Roztok se postupně promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, oddělí se dekantací, organická fáze se vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému dichlormethan/ethylacetát 98/2 (objem/objem). Výtěžek je 0,16 g.
NMR (DMSO): 9 H při 1,47 (s, t-BuO2C); 3 H při 2,00 (s, CH3CO2); 2 H 3,24 (t, J = 7 Hz, CH2 thiazol); 2 H 4,30 (t, J = 7 Hz, CH2OAc); 2 H 5,40 (s, CH2CO2 t-Bu); 10 H 7,2 - 7,9 (m, Har); 1 H 12,8 (s,NHCO).
Příklad 9
2-(l-Karboxylmethyl-2-indolyl)karbonylamino-4—fenyl-5-acetoxyethylthiazol (I)
V 2 ml anisolu a 10 ml kyseliny trifluoroctové se rozpustí 0,15 g shora připraveného produktu. Reakční směs se ponechá po dobu 45 minut při teplotě okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný zbytek se promyje směsí hexanu a diethyletheru (50/50) a usuší se. Získá se 0,14 g 2-(l-karboxylmethyl-2-indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-acetoxyethylthiazolu o teplotě tání 217 až 218 °C.
-28CZ 289003 B6
Příklad 10
2-(l-Acetyl-2-indolyl)karbonylamino-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-ethoxykarbonylmethylthiazol
V 15 ml dichlormethanu se rozpustí 1,5 g 2-amino-4-(2,4-dimethoxyfenyl-5-ethoxykarbonylmethylthiazolu, 1 g kyseliny l-acetylindol-2-karboxylové, 0,7 g triethylaminu a 2,39 g BOP. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Roztok se postupně promyje roztokem pufru o hodnotě pH 2, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému dichlormethan/ethylacetát 100/2,5 (objem/objem), čímž se získá 1,2 g produktu o teplotě tání 130 až 135 °C.
Příklad 11
2-(2-Indolyl)karbonylamino-5-ethoxykarbonyl-4-fenylthiazol
| (I):R1-H;Z' | : R IV = - C6H5 : RV - CH3CH2-OCO- v H |
Způsobem podle příkladu 10 připravený 2-(l-acetyl-2-indolyl)-karbonylamino-4-(2,4~dimethoxyfenyl-5-ethoxykarbonylmethylthiazol (1,5 g) se rozpustí ve 100 ml ethanolu v přítomnosti 0,6 g uhličitanu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 48 hodin a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje je ve vodě a pak v minimu dichlormethanu, zfiltruje se a vysuší se. Získá se 1,1 g 2-(2-indolyl)karbonylamino-5-ethoxykarbonyl-4-fenylthiazolu o teplotě tání 248 °C.
Příklad 12
2-(2-Indolyl)karbonylamino-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-karboxymethylthiazol
-29CZ 289003 B6
Rozpustí se 0,5 g 2-(l-acetyl-2-indolyl)karbonylamino-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-ethoxykarbonylmethylthiazolu, připravený způsobem podle příkladu 10, v 10 ml ethanolu o teplotě 95 °C a přidá se 1,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do roztoku pufru o hodnotě pH 2, 5 sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou, odfiltruje se a propláchne se etherem. Získá se
0,28 g 2-(2-indolyl)karbonylamino-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-karboxymethylthiazolu o teplotě tání 284 °C.
Způsobem podle příkladů 7 až 12 se připravují v tabulce VII uvedené sloučeniny.
Tabulka VII
| Příkleď č. | T | m | R9 | T.t.eC |
| 13 | -CO2CH3 | 1 | H | 254 |
-30CZ 289003 B6
Tabulka VII /pokračování/
| T | m | r9 | °C | |
| 14 | -CO2CH3 | 2 | H | 181 |
| 15 | -OH | 2 | -CH2CO2H | 131 |
| 16 | -OH | 2 | H | 242 |
| 17 | -OH | 3 | H | 213 |
| 18 | -OCOCH3 | 2 | H | 168 |
| 19 | -OCOCH3 | 3 | H | 192 |
| 20 | -O-CO-C6H5 | 2 | -CH2CO2H | 216 |
| 21 | -O-CO-tórr-Bu | 2 | H | 229 |
| 22 | -CO2H | 1 | H | 266 |
| 23 | -CO2H | 2 | H | > 300 |
| 24 | -CO2H | 2 | -CH2-CO2H | 239-240 |
| 25 | -CO2H | 1 | -CH2-CO2H | 199-200 |
| 26 | -CO2CH3 | 2 | -CH2-CO2H | 202-203 |
| 27 | -CO2CH3 | 1 | -CH2-CO2H | 183-185 |
| 28 | -c-n-(ch3)2 2 | 1 | -CH2-CO2H | 252 |
-31 CZ 289003 B6
Tabulka VII /pokračování/
| Příklad č. | T | m | r9 | T.t.OQ |
| 29 | H 1 -C-N-CH-i II 3 | 1 | -CH2-CO2H | 233-234 |
| 30 | o -c/Ί II | 1 | -CH2-CO2H | 241-242 |
| Ω |
Příklad 31
2-(2-Indolyl)karbonylamino-4-fenyI-5-[2-(l-pyrrolidinokarbonyl)-l-ethyl]thiazol
Přidá se 0,5 g esteru podle příkladu 14 do 5 ml pyrrolidinu. Reakční směs se míchá přes noc při ío teplotě okolí, vlije se do roztoku pufru o hodnotě pH 2. Sraženina se oddělí filtrací a rozpustí se v ethylacetátu. Roztok se promyje roztokem pufru o hodnotě pH 2, pak vodou, organická fáze se oddělí dekantací, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Získá se 0,48 g 2-(2-indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-[2-(l-pynOlidinokarbonyl)-l-ethyl]thiazolu o teplotě tání 179 °C.
Způsobem podle příkladu 10 se připravují sloučeniny 32 až 51, popsané v tabulce VIII.
Tabulka VIII
r4
-32CZ 289003 B6
| Příkled č | T | m | r4 | T.t. »c |
| 32 | -COOCH3 | 1 | 4-F | 224-225 |
| 33 | -COOC2H5 | 1 | 2-C1 | 178 |
| 34 | /C2H5 CjH; | 1 | H | 180 |
| 35 | -c-nO II 0 | 1 | H | 239 |
| 36 | II 0 | 1 | 4-F | 243-244 |
| 37 | -C-N^ II 0 | 1 | 2-C1 | 187-188 |
| 38 | -nh2 | 2 | H | 202-203 |
| 39 | -NH-C-CH, II 3 0 | 2 | H | 261-262 |
-33CZ 289003 B6
Tabulka VIII /pokračování/
| Příkled č< | T | m | r4 | T.t. <»c |
| 40 | -o^-ch3 0 | 2 | 4-F | 188-189 |
| 41 | -O-C-OCH-» II 3 o | 2 | H | 208-209 |
| 42 | -NH-C-O-řerf -Bu II 0 | 2 | H | 223-224 |
| 43 | -NH-C-O-CH, II 3 o H I | 2 | H | 264 |
| 44 | 1 -NH-C-N-CnHř II o | 2 | H | 248-249 |
| 45 | -NH-C-(CH2)2-CO2H o H 1 -NH-C-N-COHS II s | 2 | H | 275-276 |
| 46 | 2 | H | 209-210 | |
| 47 | -O-C - 0 OCH, \ 3 | 2 | H | 196-197 |
| 48 | ·°·τ0 och3 | 2 | H | 218-219 |
-34CZ 289003 B6
Tebulka VIII /pokračování/
| Příklad Č | . T | m | r4 | T.t. °c |
| 49 | CH3 ch3 | 2 | H | 140-142 |
| 50 | 2 | H | 270-271 | |
| 51 | °sO | 2 | H | 212-213 |
Příklad 52
2-(2-Indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-fenylaminokarbonyloxyethylthiazol
H
A) 2-(l-Acetyl-2-indolyl)karbonylamino—4-fenyl-5-fenylaminokarbonyloxyethylthiazol
V 5 ml dichlormethanu se míchá 0,7 g alkoholu, připraveného podle příkladu 16 a 0,2 ml fenylisokyanátu přes noc při teplotě okolí. Vytvořená sraženina se odfiltruje a čistí se chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému dichlormethan/ethylacetát 95/5 (objem/objem). Získá se 0,52 g 2-(l-acetyl-2-indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5fenylaminokarbonyloxyethylthiazolu o teplotě tání 156 °C.
B) Sloučenina 52
Rozpustí se 0,5 g shora připravené sloučeniny ve 30 ml ethanolu a 5 ml vody a přidá se 0,21 g uhličitanu sodného; reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a postupně se promyje roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se oddělí dekantací a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do etheru. Získá se 0,4 g produktu o teplotě tání 249 °C.
-35CZ 289003 B6
Příklad 53
2-(2-Indolyl)karbonylamino-4,5-dihydro-[5,4-d]-[ 1 HJthiazolbenzoxepin
Ve 30 ml dimethylformamidu se míchá 1 g thiazolu, připraveného shora (příprava F), 0,93 g kyseliny l-acetylindol-2-karboxylové, 0,46 g triethylaminu a 2,6 g BOP. Reakční směs se míchá 30 hodin při teplotě okolí. Dimethylformamid se odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému dichlormethan/methanol 100 + 0,5 (objem/objem), čímž se získá 0,9 g žluté pěny, která se rozpustí v dichlormethanu s přísadou ethanolu (100 ml). Přidá se 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Po odpaření organického rozpouštědla se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje se roztokem pufru o hodnotě pH 2. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se. Získá se krystalická žlutá látka, která se pak promyje dichlormethanem a pak ethanolem. Získá se 0,45 g 2-(2-indolyl)karbonylamino-4,5-dihydro[5,4-d]-[lH]-thiazoIbenzoxepinu o teplotě tání vyšší než 260 °C.
Příklad 54
2-(2-Indolyl)karbonylamino-4-fenyl-5-(l-piperidinyl)thiazol
A) 2-Amino-4-fenyl-5-( l-piperidinyl)thiazol
Na teplotě zpětného toku se zahříváním udržuje po dobu 48 hodin směs 1 g 2-amino-4-fenyl-5bromthiazolu a 1,7 g piperidinu ve 25 ml absolutního ethanolu. Ethanolový roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do 50 ml vody a 10 ml 30% roztoku hydroxidu sodného. Extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší uhličitanem sodným a zfiltruje se. Zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se 0,41 g 2-amino-
4-fenyl-5-(l-piperidinyl)thiazolu o teplotě tání 135 až 137 °C.
B) Sloučenina 54
Rozpustí se 0,4 g 2-amino-4-fenyl-5-(l-piperidinyl)thiazolu v 50 ml dichlormethanu. Postupně se přidá 0,33 g kyseliny l-acetylindol-2-karboxylové, 0,19 g triethylaminu a 0,82 g BOP. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolí. Přidá se 25 ml vody, organická fáze se oddělí dekantací, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do 50 ml absolutního ethanolu, přidá se 10 ml 2,5N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě okolí. Zkoncentruje se ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, extrahuje se
-36CZ 289003 B6 ethylacetátem, organická fáze se oddělí dekantováním vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,26 g produktu o teplotě tání vyšší než 260 °C.
Způsobem podle příkladu 54 se připravují sloučeniny 55 až 56, popsané v tabulce IX.
Tabulka IX
| Příklad č. | Rv | T.t. °c |
| 55 | -O | >300 |
| 56 | -ř/ N-C-O-C?H5 \___f II 2 5 O | 247-249 |
Příklad 57
2-(2-Indolyl)karbonylamino-5-brom—4-fenylthiazol
; RIV =-c6H5
Rozpustí se 3,9 g (0,015 mol) 2-amino-5-bromthiazolu v 60 ml dichlormethanu. Přidá se 3,26 g kyseliny l-acetylindol-2-karboxylové, 1,85 g triethylaminu a 8,1 g BOP. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě okolí. Přidá se 100 ml vodného roztoku vodného pufru o hodnotě pH2, dekantuje se, organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do 100 ml methanolu, přidá se 5 g uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě okolí. Zkoncentruje se ve vakuu za studená, zbytek se vyjme do 100 ml vodného, pufrovaného roztoku o hodnotě pH 2, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší se síranem sodným, zfíltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jakožto elučního činidla. Po eliminaci nečistot z hlavy se eluuje žádaný produkt, který se překrystaluje po odpaření rozpouštědla ze systému dichlormethan/diisopropylether. Získá se 2,8 g produktu o teplotě tání 244 až 226 °C.
-37CZ 289003 B6
Příklad 58
2-(Indolyl-2)karbonylamino-5-methoxy-4-fenylthiazol
RIV ~ C6H5 : RV “ OCH3
Rozpustí se 3,15 g 2-amino-5-methoxy-4-fenylthiazolu v 60 ml dichlormethanu. Přidá se 3,26 g kyseliny l-acetylindol-2-karboxylové, 1,86 g triethylaminu a 8,12 g BOP. Reakční směs se míchá po dobu jednoho týdne při teplotě okolí. Přidá se 50 ml vody, organická fáze se dekantuje, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do 100 ml methanolu, přidá se 10 g uhličitanu draselného a směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Zkoncentruje se ve vakuu zbytek se vyjme do vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se 1,7 g 2-(indolyl-2-)karbonylamino-5methoxy-4-fenylthiazolu o teplotě tání vyšší než 260 °C.
Způsobem podle tohoto příkladu se připravují sloučeniny 59 až 61, popsané v tabulce X.
Tabulka X
| Příklad č. | Γ4 | T.t. °C |
| 59 | 2-C1 | 260-262 |
| 60 | 4-CH3 | 252-254 |
| 61 | 2-OCH3 | 248-250 |
Příklad 62
2-(Indolyl-2)karbonylamino-5-hydroxy-4-fenylthiazol
-38CZ 289003 B6
Rozpustí se 0,58 g thiazolu, připraveného podle příkladu 58, ve 100 ml dichlormethanu. Při teplotě okolí se přidá 4,98 ml 2M bromidu boritého v dichlormethanu a směs se nechává reagovat za míchání po dobu 14 hodin. Znova se přidá 4,95 g bromidu boritého, nechá se po 5 hodin při teplotě místnosti a přidá se naposledy 4,98 g bromidu boritého a směs se nechá reagovat po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Hodnota pH reakční směsi se upraví na 5 až 6 přidáním 4N roztoku hydroxidu sodného a organická fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml 4N roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se neutralizuje přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se vysuší síranem sodným, filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá krystalický zbytek ve výtěžku 0,5 g o teplotě tání 237 až 239 °C.
Příklad 63
Farmakologické výsledky biologické účinnosti jednotlivých sloučenin, objasněných v příkladech, dokládají následující zkoušky, jejichž výsledky jsou uvedeny v tabulce I a II.
V Tabulce I jsou výsledky zkoušek vyjádřeny jako 50% inhibiční koncentrace (IC50) v mol (M). (Ve sloupci I je číslo příkladu, ve kterém je zkoušená sloučenina popsána.)
a) Afinita sloučenin pro CCK A receptory in vitro v homogenizátu krysího pankreas se stanovuje způsobem, který je popsán časopise Life Science, 37, str. 2483 až 2490 (1985). Výsledky dokládají, že hodnota IC50 je nižší než 10“7M pro zkoušené sloučeniny a přibližně 10_1°M pro většinu z nich. (V tabulce sloupec II.)
b) Afinitu sloučenin pro CCK B receptory in vitro za použití téhož způsobu avšak v případě homogenizátu mozkového kortexu morčete dokládají hodnoty IC5010 7M až 10“9M (sloupec ΠΙ.)
c) Afinita sloučenin pro gastrinové receptory in vitro žaludečních žláz morčete se stanovuje způsobem, který je popsán časopise J. Receptor Res., 3(5), str. 647 až 655 (1983). Výsledky dokládají, že hodnota IC50 je 105M až 109M (sloupec IV.)
V Tabulce II jsou výsledky následujících zkoušek (ve sloupci I je číslo příkladu, ve kterém je zkoušená sloučenina popsána.)
a) Inhibice sekrece amylasy v krysích lalůčcích žlázy stimulovaná CCK 8S sloučenin se stanovuje in vitro způsobem, který je popsán v časopise J. Biol. Chem., 254(12), str. 5321 až 5327 (1979). Výsledky dokládají, že hodnota IC50 je 10 6 až ΙΟ-9 Μ. (V tabulce sloupec II).
b) Antagonismus způsobený přítomností sloučenin podle vynálezu inhibice vyprazdňování žaludku in vivo v případě myší se stanovuje způsobem, který je popsán časopise Life Science, 39, str. 1631 až 1638 (1986). Výsledky se vyjadřují jako 50% účinná dávka (ĚD50) v mg/kg při orálním (p.o.) podání in vivo. (V tabulce sloupec III.) Hodnoty ED50 jsou podstatně nižší než pro proglumid, který je známým antagonistem gastrinu a vykazuje ED50 873 mg/kg (per os), 184 mg/kg (iv).
Všechny uvedené zkoušky jsou shora popsány (str. popisu 25 až 27).
Tabulka I
| I | II | III | IV |
| 1 | 4.10-9 | 7.10’7 | 2.10-6 |
| 2 | 1.10-8 | 1.10'5 | NT |
| 3 | 3.10’8 | 1.106 | 6.10^ |
-39CZ 289003 B6
| 4 | 1.10-8 | 4. ΙΟ'7 | 5.ΙΟ'7 |
| 5 | 1.10-8 | ΝΤ | ΝΤ |
| 6 | 9. ΙΟ’9 | ΝΤ | ΝΤ |
| Ί | (O | (1) | (1) |
| 8 | (O | (1) | (1) |
| 9 | 4. ΙΟ’10 | 3. ΙΟ'7 | ΝΤ |
| 10 | 3.ΙΟ’9 | 1.10'7 | 4. ΙΟ'7 |
| 11 | 1.10'9 | 6. ΙΟ’7 | ΝΤ |
| 12 | 8. ΙΟ’9 | 3.ΙΟ-6 | 2.10-6 |
| 13 | 7. ΙΟ’10 | 2.ΙΟ’7 | 1.10-6 |
| 14 | 2. ΙΟ’10 | 8. ΙΟ'7 | 1.10'5 |
| 15 | 1.10'9 | 6. ΙΟ'7 | 2. ΙΟ-6 |
| 16 | 3.ΙΟ’9 | 9. ΙΟ’7 | 1.10-6 |
| 17 | 1.10'9 | 2. ΙΟ6 | 5.ΙΟ-6 |
| 18 | 1.10’10 | 4. ΙΟ’7 | 1.10-6 |
| 19 | 1.10'9 | 7. ΙΟ’7 | ΝΤ |
| 20 | 4. ΙΟ’10 | 9. ΙΟ’7 | 1.10-6 |
| 21 | 2. ΙΟ’9 | 1.10-6 | 1.10'5 |
| 22 | 3. ΙΟ’9 | 3.ΙΟ-6 | 6. ΙΟ-6 |
| 23 | 3.ΙΟ’9 | 1.10'5 | ΝΤ |
| 24 | 2. ΙΟ'9 | 2,6.10-6 | 3. ΙΟ-6 |
| 25 | 5.10’9 | 1.10'5 | ΝΤ |
| 26 | 4.10’’° | 1,7.10-6 | 1.10^ |
| 27 | 3.ΙΟ'10 | 1,8. ΙΟ’7 | 7.10'7 |
| 28 | 1.10'9 | 4. ΙΟ’7 | 3. ΙΟ'7 |
| 29 | 8. ΙΟ'10 | 2. ΙΟ’7 | 3.ΙΟ'7 |
| 30 | 2. ΙΟ’10 | 2. ΙΟ’7 | 3. ΙΟ'7 |
| 31 | 2. ΙΟ’10 | 4. ΙΟ’7 | 1.10'5 |
| 32 | 3. ΙΟ’10 | 6. ΙΟ'7 | 5.ΙΟ'7 |
| 33 | 3. ΙΟ’10 | 2. ΙΟ’7 | 3.ΙΟ'7 |
| 34 | 1.10'9 | 6. ΙΟ’7 | ΝΤ |
| 35 | 2. ΙΟ'10 | 9. ΙΟ-8 | 3.ΙΟ'7 |
| 36 | 4.1Ο’10 | 2. ΙΟ'7 | 2. ΙΟ'7 |
| 37 | 2. ΙΟ’10 | 5.ΙΟ'8 | 3.ΙΟ'7 |
| 38 | 6. ΙΟ’9 | ΝΤ | ΝΤ |
| 39 | 3. ΙΟ'10 | 1.10^ | 2.10-6 |
| 40 | 5. ΙΟ'10 | 3. ΙΟ-6 | 2. ΙΟ·6 |
| 41 | 3. ΙΟ'10 | 4.10-6 | 3.ΙΟ-6 |
| 42 | 2. ΙΟ’9 | 5. ΙΟ-6 | 7. ΙΟ-6 |
| 43 | 1.10’9 | 3.ΙΟ6 | 3. ΙΟ'7 |
| 44 | 2. ΙΟ’10 | 1.10-6 | 2. ΙΟ-6 |
| 45 | 3.ΙΟ’10 | 5. ΙΟ'7 | 3. ΙΟ'7 |
| 46 | 5.1Ο’10 | 9. ΙΟ'7 | 4. ΙΟ'7 |
| 47 | 3.ΙΟ’7 | ΝΤ | ΝΤ |
| 48 | 1.10’9 | 3,6.10-6 | ΝΤ |
| 49 | 1.10’9 | ΝΤ | ΝΤ |
| 50 | 3. ΙΟ’9 | ΝΤ | ΝΤ |
| 51 | 6. ΙΟ'9 | 1.10'5 | ΝΤ |
| 52 | 3. ΙΟ’9 | 5.ΙΟ'7 | 1.10“6 |
| 53 | 7. ΙΟ’9 | ΝΤ | ΝΤ |
| 54 | 2. ΙΟ'8 | 3.10-6 | ΝΤ |
| 55 | 3.ΙΟ’9 | ΝΤ | ΝΤ |
| 56 | 1.10'9 | ΝΤ | ΝΤ |
| 57 | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ |
| 58 | 6. ΙΟ’10 | ΝΤ | ΝΤ |
-40CZ 289003 B6
| 59 | 3.10’10 | NT | NT |
| 60 | 1.10’9 | NT | NT |
| 61 | 7.10’10 | 4.10’7 | 4.107 |
| 62 | 4.10’7 | NT | NT |
(1) meziprodukt
NT = netestováno (tato poznámka platí i pro tabulku II
Tabulka II
| I | II | III | |
| PO mg/kg | IV mg/kg | ||
| 9 | 1.10s | NT | 0,045 |
| 13 | NT | 0,120 | |
| 14 | 0,66 | 0,372 | |
| 16 | 2.10’8 | ||
| 18 | 0,14 | 0,002 | |
| 20 | NT | 0,045 | |
| 26 | 3.108 | ||
| 31 | 0,31 | 0,350 | |
| 35 | 0,10 | 0,015 | |
| 39 | 3.10’8 | ||
| 40 | 6.10’8 | ||
| 41 | 2.108 | ||
| 44 | 3.10“8 | ||
| 46 | 7.10-8 | ||
| 59 | 4.10’8 |
Průmyslová využitelnost
Heterocyklický derivát substituovaného 2-acylamino-5-thiazolu a jeho farmaceuticky vhodné soli reagují s receptory cholecystokininu a gastrinu a jsou proto použitelné jakožto účinná látka 15 pro farmaceutické prostředky.
Claims (7)
1. Derivát 2-acylaminothiazolu obecného vzorce I kde znamená
Riv fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zvláště fluoru a chloru, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo Riv a Rv spolu dohromady znamenají skupinu obecného vzorce vázanou atomem uhlíku fenylového jádra v poloze 4 thiazolylového jádra, kde znamená u číslo 1 až 3,
Rv skupinu obecného vzorce -(CH2)mX, kde znamená m 0 až 5 a
X atom halogenu, s výhodou bromu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu vzorce
-COOH, -COOXi, -O-COX,, -SXi, -O-COOX] -NH-COXb -NH-COOXb -OCO-NH-Xi, -NH-CW-NHX,, -NH-CO-(CH2)5-COOH, kde znamená s číslo 2, 3, 4
W atom kyslíku nebo atom síry,
Xi alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a alkoxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
-42CZ 289003 B6
X znamená -O-CO-adamantylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -CONX2X3 nebo -NX2X3, kde znamená
X2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
X3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo X2 a X3 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou nebo hydroxylovou skupinou, nebo znamená
Rv alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, piperazinylovou skupinu popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou -COOalkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu -COOH,
Z indolylovou skupinu popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou obecného vzorce —Z4—COOR10, kde znamená
Z4 alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituovanou skupinou obecného vzorce -COR13, kde znamená R13 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinou obecného vzorce -COOR14, kde znamená R14 terc.-butylovou skupinu, a jeho adiční soli s kyselinou nebo se zásadou.
2. Derivát 2-acylaminothiazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Riv fenylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho adiční soli s kyselinou nebo se zásadou.
3. Derivát 2-acylaminothiazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Riv má význam uvedený v nároku 1,
Rv znamená skupinu -(CH2)raX, kde m znamená 0 až 5 a X atom halogenu, s výhodou bromu, skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -COOXi, -OCOXi, -SXi, -O-COOXi, -NH-COXh -O-CO-NHX! -NH-(C=W)-NHXI, kde znamená W atom kyslíku nebo síry, a Xj znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo X znamená skupinu obecného vzorce -CONX2X3, -NX2X3, kde znamená X2 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a X3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo X2 a X3 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou nebo hydroxylovou
-43CZ 289003 B6 skupinou, nebo Rv znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo skupinu -COOH a a Z má význam uvedený v nároku 1, a jeho adiční soli s kyselinami a se zásadami anorganickými nebo organickými.
4. Způsob přípravy derivátu 2-acylaminothiazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá
i) reagovat derivát 2-amino-5-thiazolu obecného vzorce II kde znamená Ri atom vodíku, Riv má shora uvedený význam a RVa má stejný význam jako Rv, hydroxylová skupina a aminoskupina jsou však na atomu kyslíku a na atomu dusíku chráněny, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce
Z°-COOH, kde má Z° stejný význam jako Z, přičemž je však NH skupina na atomu dusíku chráněna, v přítomnosti benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a triethylaminu při teplotě místnosti a pokud RVa a Z° mají na atomu dusíku nebo na atomu kyslíku chránicí skupiny, odstraní se chránicí skupiny nebo ii) se acyluje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Rv skupinu obecného vzorce -(CH2)m-OH, získaná způsobem podle odstavce i), anhydridem kyseliny v přítomnosti pyridinu za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rv skupinu obecného vzorce -(CHzjm-OCOXi, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam.
5. Meziprodukt pro přípravu derivátu 2-acylaminothiazolu obecného vzorce I, podle nároku 1, obecného vzorce kde Riv má shora uvedený význam a RVa znamená alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, piperidinoskupinu popřípadě substituovanou 4-hydroxyskupinou nebo 4-alkoxykarbonylpiperazinoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxypodílu.
6. Meziprodukt pro přípravu derivátu 2-acylaminothiazolu obecného vzorce I, podle nároku 1, obecného vzorce
-44CZ 289003 B6 kde Riv má shora uvedený význam a RVa znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)m+í-NXiX2, kde znamená m 1 nebo 2 a -NXjX2 ftalimidoskupinu nebo skupinu -NH2 a jeho soli.
7. Farmaceutický prostředek ovlivňující receptory cholecystokininu a gastrinu, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát acylamino-2-thiazolu obecného vzorce I, podle nároku 1, spolu s alespoň jedním excipientem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9106814A FR2677356B1 (fr) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS169392A3 CS169392A3 (en) | 1992-12-16 |
| CZ289003B6 true CZ289003B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=9413505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19921693A CZ289003B6 (cs) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | Heterocyklický derivát substituovaného 2-acylamino-5-thiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5314889A (cs) |
| EP (1) | EP0518731B1 (cs) |
| JP (1) | JP3199451B2 (cs) |
| KR (1) | KR100222309B1 (cs) |
| AT (1) | ATE170186T1 (cs) |
| AU (1) | AU650754B2 (cs) |
| BR (2) | BR9202156A (cs) |
| CA (1) | CA2070526A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289003B6 (cs) |
| DE (1) | DE69226729T2 (cs) |
| ES (1) | ES2121575T3 (cs) |
| FI (1) | FI922589A7 (cs) |
| FR (1) | FR2677356B1 (cs) |
| HU (1) | HU221312B1 (cs) |
| IE (1) | IE921814A1 (cs) |
| IL (1) | IL102004A (cs) |
| MX (1) | MX9202662A (cs) |
| NO (1) | NO300135B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ243009A (cs) |
| RU (1) | RU2059637C1 (cs) |
| TW (1) | TW202448B (cs) |
| UA (1) | UA26899C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA923981B (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4303676A1 (de) * | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Bayer Ag | 1-Aryltriazolin(thi)one |
| FR2701708B1 (fr) * | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. |
| FR2703995B1 (fr) * | 1993-04-16 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| WO1995032963A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylazole compound and thienotriazolodiazepine compound |
| MX9604483A (es) * | 1994-09-08 | 1998-02-28 | Jean-Francois Rossignol | Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas. |
| JP3404749B2 (ja) * | 1996-06-27 | 2003-05-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｎ―［４―（ヘテロアリールメチル）フェニル］―ヘテロアリールアミン |
| WO1998035707A1 (en) | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Thomas Jefferson University | Compositions that bind to pancreatic cancer cells and methods of using the same |
| CO4970713A1 (es) | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
| FR2768737B1 (fr) * | 1997-09-19 | 2000-05-19 | Sanofi Sa | Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| GB0028383D0 (en) * | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1361220A4 (en) * | 2001-01-26 | 2005-09-07 | Shionogi & Co | CYCLIC COMPOUNDS WITH THROMBOPOIETIN RECEPTAGONISM |
| EP1357116A4 (en) * | 2001-02-02 | 2005-06-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF |
| ES2610611T3 (es) * | 2002-01-18 | 2017-04-28 | Astellas Pharma Inc. | Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo |
| US20030225054A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-04 | Jingwu Duan | Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents |
| FR2854158B1 (fr) * | 2003-04-25 | 2006-11-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR100907317B1 (ko) * | 2003-07-17 | 2009-07-13 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염 |
| AR045651A1 (es) * | 2003-09-19 | 2005-11-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol como moduladores del receptor de cannabinoide |
| RU2361868C2 (ru) * | 2003-12-08 | 2009-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые производные тиазола |
| SI3002283T1 (en) * | 2003-12-26 | 2018-06-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| GB0401336D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2777924T3 (es) | 2004-05-23 | 2020-08-06 | Hmi Medical Innovations Llc | Moduladores de teramuteína |
| FR2872813B1 (fr) * | 2004-07-09 | 2007-01-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2005272815A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Genentech, Inc. | Thiazole based inhibitors of ATP-utilizing enzymes |
| FR2876692B1 (fr) * | 2004-10-19 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP4774995B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-21 | アステラス製薬株式会社 | アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
| MX2007015216A (es) * | 2005-06-03 | 2008-02-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos. |
| JPWO2006137527A1 (ja) * | 2005-06-23 | 2009-01-22 | 協和発酵キリン株式会社 | チアゾール誘導体 |
| HUE034666T2 (hu) | 2005-08-02 | 2018-02-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Szer alvászavar kezelésére és/vagy megelõzésére |
| EP1971368A4 (en) * | 2005-11-08 | 2009-08-05 | Astellas Pharma Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING THROMBOCYTOPENIA |
| FR2895989B1 (fr) * | 2006-01-06 | 2010-04-30 | Sanofi Aventis | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2007087427A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
| CN101096363B (zh) * | 2006-06-27 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途 |
| AU2007284644B2 (en) * | 2006-08-08 | 2011-09-01 | Akarx, Inc. | Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans |
| JP2011509261A (ja) * | 2008-01-07 | 2011-03-24 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症および免疫関連用途向けの化合物 |
| CL2009000780A1 (es) | 2008-03-31 | 2010-01-15 | Genentech Inc | Compuestos derivados de heterociclil-pirano-heterociclilo, heterociclil-oxepina-heterociclilo, benzopirano-heterociclilo y benzoxepina-heterociclilo sustituidos; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion de la composicion; kit farmaceutico; y su uso en el tratamiento del cancer, mediado por la inhibicion de pi3k. |
| EP2464352A1 (en) * | 2009-08-14 | 2012-06-20 | Eisai Inc. | Use of e5501 for stimulating platelet production |
| JP5546636B2 (ja) | 2009-09-28 | 2014-07-09 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ベンゾキセピンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法 |
| PL2483278T3 (pl) | 2009-09-28 | 2014-05-30 | Hoffmann La Roche | Związki benzoksazepinowe stanowiące inhibitor pi3k i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu |
| KR101609856B1 (ko) * | 2010-03-17 | 2016-04-07 | 타이벡스 세라피틱스 코포레이션 | Ｈｅｃ１ 활성의 조절인자 및 이의 방법 |
| CA2825966A1 (en) | 2011-03-21 | 2012-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use |
| MX2014009624A (es) | 2012-02-17 | 2015-03-19 | Hoffmann La Roche | Compuestos triciclicos y metodos para el uso de los mismos. |
| JP2022500499A (ja) | 2018-09-07 | 2022-01-04 | ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用 |
| WO2021178488A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
| CA3229560A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | Christopher L. Vandeusen | Eif4e inhibitors and uses thereof |
| JP2024532276A (ja) | 2021-08-25 | 2024-09-05 | ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド | ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3210368A (en) * | 1964-09-29 | 1965-10-05 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-amino-4-aryl-5-n, n-disubstituted amino-lower alkyl-thiazole compounds |
| EP0208510B1 (en) * | 1985-07-09 | 1991-09-11 | Pfizer Inc. | 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents |
| DE3705934A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Nattermann A & Cie | Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4971978A (en) * | 1987-09-21 | 1990-11-20 | Nadzan Alex M | Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid |
| US4992437A (en) * | 1987-12-22 | 1991-02-12 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compounds and their pharmaceutical use |
| IE68593B1 (en) * | 1989-12-06 | 1996-06-26 | Sanofi Sa | Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-06-05 FR FR9106814A patent/FR2677356B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-26 IL IL102004A patent/IL102004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-28 AU AU17279/92A patent/AU650754B2/en not_active Ceased
- 1992-05-29 US US07/889,910 patent/US5314889A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 ZA ZA923981A patent/ZA923981B/xx unknown
- 1992-06-01 TW TW081104270A patent/TW202448B/zh active
- 1992-06-03 AT AT92401518T patent/ATE170186T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-03 NZ NZ243009A patent/NZ243009A/en unknown
- 1992-06-03 ES ES92401518T patent/ES2121575T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 DE DE69226729T patent/DE69226729T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-03 EP EP92401518A patent/EP0518731B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 FI FI922589A patent/FI922589A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 JP JP14415092A patent/JP3199451B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 CA CA002070526A patent/CA2070526A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-04 CZ CS19921693A patent/CZ289003B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 HU HU9201870A patent/HU221312B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 RU SU5011874/04A patent/RU2059637C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 MX MX9202662A patent/MX9202662A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 NO NO922215A patent/NO300135B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 BR BR929202156A patent/BR9202156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-05 KR KR1019920009859A patent/KR100222309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE181492A patent/IE921814A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002939A patent/UA26899C2/uk unknown
-
1994
- 1994-03-03 US US08/205,408 patent/US5380736A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100786-9A patent/BR1100786A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289003B6 (cs) | Heterocyklický derivát substituovaného 2-acylamino-5-thiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP1758857B1 (en) | Indole derivatives as antiviral agents | |
| AU746707B2 (en) | Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69212346T2 (de) | Diazotierte heterocyclische Derivate aus Stickstoff, substituiert durch eine Biphenylgruppe, ihre Herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US4933336A (en) | Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease | |
| WO1996032383A1 (fr) | Derives de l'acetamide, procede de fabrication et composition medicamenteuse a base de ces derives | |
| EP0638557A1 (en) | N-phenylpyri(mi)dine-N'-phenyl-urea derivatives, their preparation and their use as ACAT inhibitors | |
| CZ286695B6 (en) | 1,5-Benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| HU218276B (en) | Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them | |
| CZ284687B6 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| FI101881B (fi) | Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina | |
| HU214871B (hu) | Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására | |
| CZ284336B6 (cs) | Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| CZ280952B6 (cs) | N-(alfa-substituovaný pyridinyl) karbonyldipeptidy, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| US7202267B2 (en) | Acyloxypyrrolidine derivatives, preparation thereof and application thereof in therapeutic | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| US4885297A (en) | Thiazolopyridine compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US5132304A (en) | Benzothiazine derivatives and their applications as medicinal products or as synthesis intermediates for medicinal products | |
| EP1768957A2 (en) | Indole-2-carboxylic acid hydrazides as glycogen phosphorylase inhibitors | |
| RU2059623C1 (ru) | Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста | |
| JP2008521787A (ja) | インドール−２−カルボン酸アミド | |
| US4563453A (en) | Thiazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| GB2173187A (en) | Condensed 2-substituted thiazole derivatives | |
| HK1012397B (en) | 2-(indol-2-yl-carbonylamino)-thiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050604 |