JPS6277375A - Ｎ―置換２―アミノチアゾール類及び治療用組成物 - Google Patents

Ｎ―置換２―アミノチアゾール類及び治療用組成物

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JPS6277375A
JPS6277375A JP61100781A JP10078186A JPS6277375A JP S6277375 A JPS6277375 A JP S6277375A JP 61100781 A JP61100781 A JP 61100781A JP 10078186 A JP10078186 A JP 10078186A JP S6277375 A JPS6277375 A JP S6277375A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、Ｎ−置換２−アミノデアゾール類。
その製造法及び治療用組成物に関づる。この光明の化合
物は、新規で消炎と抗アレルギー活着を有し、特に炎、
症の治療ことに目の炎症の治療に有用である。
（従来の技術〉 目の炎症反応は、目の組織の病変もしくは過敏によって
誘因された一連の事象である。これは眼内圧の増加、白
血球の目の組織と液体への浸潤、水性体液と葡萄膜炎中
の蛋白レベルの増加を示す。
炎症反応の性質は非常に多様であり、その媒介物は種々
であるが損傷した組織にはアラキドン酸の前駆・炎症代
謝物、すなわち、プロスタグランジン類（ＰＧｓ　）と
ヒドロキシエイコサテトラエン酸類（ＨＥＴＥｓ　）の
産生が常にある。この産生は多形核白血球（ＰＭＮｓ　
）の炎症部位への浸潤によって増加し、順次食作用中に
ＰＧＳとＨＥＴＥｓを産生する。中でもＨＥＴＥＳにつ
いての公知の生物学的効果は、ＰＭＮｓに関してケモカ
イネステイズムとケモタクテイズムである。
ＰＧｓとＨＥＴＥｓはアラキドンＭ、　Ｃν脂肪酸の代
謝物であり、これらは２つの区別のある経路で合成され
る。りなわら、 シクロオキシゲナーゼ経路は引続いて、６秤シリーズの
２ＰＧｓの前駆体であるエンドパーオキシド類ＰＧＧ２
とＰ　Ｇ　Ｈ２を彎く。後者の中で、ＰＧＥ２とＰＧｌ
、２（プロスタサイクリン）は特に血管拡張性である。
リポキシゲナーゼ経路は、非環化モノ及びジヒドロキシ
エイコサラトラエンＭ　（ＴＥＴＥｓ　＞に導き、これ
は対応するヒドロキシパーオキシ化酸（ＨＰＥＴＥＳ　
”）の前駆体のように、通常前駆−炎症剤である。かく
して、５．１２−　ｄｉＨＥ　Ｔ　Ｅ又はロイコトリエ
ンＢ４　（ＬＴＢ４　）は、ヒト白血球で知られた最も
強力な化学走性剤である。加えてこの経路の代謝物は、
喘息のようなアレルギー反応に含まれている。
共通の前駆体、ＰＧＧ２とＰ　Ｇ　Ｈ２を有するＰＧＳ
と対照して、リポキシゲナーゼの産生物は異なる前駆体
を有する。すなわち、 １２−リポキシゲナーゼの作用で合成された小板中の１
２−　ＨＰ　Ｅ　Ｔ　Ｅは１２−　ＨＥ　Ｔ　Ｅの生成
を褥く。
白血球中には、５−　）（Ｅ　Ｔ　Ｅ、５，１２−ジＩ
−（ＥＴＥと１５−ＨＥＴＥに導く、５−　ＨＰ　Ｅ　
Ｔ　Ｅと１５−ＨＰＥＴＥが主に含まれている。
炎症反応に拮抗しうる治療剤の細穴は次の経路に向けら
れた。〕なわら、 グルココルチコイド類によるアラキドン酸放出の阻害。
グルココルチコイドの主な欠点は、眼内圧の増加の原因
になること及び緑内障又は白内障の山川を促進すること
である。
アスピリン、インドメタシン又はタンプリールのような
非ステロイド系消炎剤によるシクロオキシゲナーゼ経路
の阻害。しかし、最近の実験結果によれば、インドメタ
シンは、水性体液への白面法浸潤を増加することが示さ
れている。すなわち、シクロオキシゲナーゼ経路を明言
することにより、リポキシゲナーゼ経路が促進され、結
果として化学走性生成物の放出を促進する。
５−リポキシゲナーゼとシクロオキシゲナーゼ経路を同
時阻害覆れば、後者のわずられしい効果の原因とならず
、グルココルチコイド類のＪ、うに、異なる前駆・炎症
メジエターの合成を阻害しうる。
その」二、５−リポキシゲナーゼのＭ害は、ＦＩＪＦＲ
の過敏性反応に重要な病理生埋学的役割をするペプチド
ロイコトリエンＬＴＣ４とその代謝物ＬＴＤ４　（以前
には５Ｒ８−Ａの名前で知られたもの）の合成を阻止す
るとみられる。
この発明は、ある種の２−アミノチアゾール類が、白血
球リポキシゲナーゼと小板プロスタノイドの生成の両方
を阻害することを見比したことに基くものである。従っ
て、この化合物は面菅フェーズの炎症の発育（ＨＥＴ’
Ｅｓを含む）と拮抗する。
〈発明の構成） かくして、この発明は 式（Ｉ）： 〔式中ＸはＣＨ基又は窒素原子：Ｒ１とＲ２はそれぞれ
独立して、水素原子、ハロゲン原子、ｃ１〜Ｃアル４ル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、０１〜Ｃ６−アルキルチ
オ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ厚、Ｃ１〜Ｃ７シク
ロアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミ
ノ基、＜Ｃ。
〜Ｃｅアルキル）アミノ基又はジ（Ｃｚ〜Ｃ６アルキル
）アミノ基；Ｒ３は水素原子、 −ＣＨ２０８基又は−〇〇ＯＲ，基（Ｒ４は水素原子又
は０１〜Ｃ６アルキル基）〕の化合物及びその医薬的に
受容な塩に関する。
この発明はまた有効成分として式（Ｉ）の化合物又はそ
の医薬的に受容な塩を含有する治療用組成物に関する。
医薬的に受容な塩類には、式（Ｉ＞の化合物と医薬的に
受容な酸類とで形成された付加塩類、及び式（Ｉ）（但
しＲｓ　＝ＣＯＯＨ（７）Ｍｌを有スル）の（２台物と
医薬的に受容な塩基類とで形成された塩類が含まれる。
“医薬的に受容な酸類との付加塩類”とは、副作用を示
すことなく、遊ｍｇおのケ物学的竹貿を示す塩類を意味
する。これらの塩類には、特に、塩酸、臭化水累酸、硫
酸、硝酸、ｔ＄４Ｍのような無機酸類とで形成されたも
の、オルｌ−ｖＡ酸ジブ（・リウム、硫酸モノカリウム
のような酸の金属塩類とで形成されたもの、又はギ酸、
醋酸、プロピオン酸、グリコール酸、オキザル酸、フマ
ル酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、パモ酸のような有ａ酸
類とで形成されたものが挙げら、れる。
同様に、“医薬的に受容な塩基類との塩類″とは、ｉｓ
酸の住物学的性質を修正しない塩類を意味する。これら
の塩類には、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウムのような無ｍ塩基類とで形成されたもの、又はグル
カミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグル
カミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、モル
ホリン、Ｎ−メチルモルホリンヤトリス（ヒドロキシメ
チル）メチルアミンのような有ａＳ基類とで形成された
ものが挙げられる。
用品゛°ハロゲン′”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素
を意味する。
アルキル耘（ゴ、１〜６の炭素原子を有するものが好ま
しい。
式（］）の好ましい？！ｔの化合物には、Ｒ１が水素原
子、５位のハロゲン原子又は４あるいは５位の０１〜Ｃ
４アルキル基、Ｒ２が水素原子か、又はＲ１とＲ２が３
と　５位にお【ブるＣ１〜Ｃ４アルキル基のものがある
。
式（Ｉ）でＲ３が水素原子又は−〇〇ＯＲ４基（Ｒ４が
０１〜Ｃ６アルキル基）の化合物は、（式中Ｒ１、Ｒ２
及びＸは式（Ｉ）中の定義と同じ）のＮ−置換チオ尿素
に、１．２−ジクロロ−２−エトキシエタン、クロロア
セトアルデヒド、クロロアセトアルデヒド　ジエチルア
セタール、１．２−ジクロロエチルアセテート又はＣ１
〜Ｃ６アルキル　ブロモピルベート（ブロムピルビン酸
Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル）を反応さ１ことに作るこ
とができる。
式（ＩＦ）の置換チオ尿素と例えばクロロアセトアルデ
ヒド　ジエチルアセタールとの反応は、等モル聞の反応
剤を、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒
の存在下３０分〜２４時間遠流さすこ還流より達するこ
とができる。
式（Ｉ（）の置換チオ尿素は、 式（■）： （式中Ｒｉ　、Ｒ２及びＸは上記と同じ意味）のアミン
にベンゾイルチオシアネートを作用させて作ることがで
きる。
この反応は、例えば、式（ＩＩＩ）のアミンのアセトン
溶液を、還流させたベンゾイルチオシアネート（公知法
によりその場で作ったもの）のアセトン溶液に徐々に加
えることによって行うことができる。しばらく還流させ
た後、縮合生成物をアルカリ性水溶液で加水分解して、
式＜Ｉｔ＞の誘導体に導く。
式（］）で、Ｒ３が−Ｇ　ＯＯＮ基の化合物は、対応す
るアルキルエステルを加水分解して得ることができる。
式（Ｉ）で、Ｒｓが−ＣＨ２０Ｈ基の化合物は、これら
のエステルを、例えば水素化リチウムアルミニウムで還
元して得ることができる。
この発明の化合物と医薬的に受容な酸との付加塩は、Ｔ
１餡錫基を、酸又は酸塩と、特にエーテルもしくはアル
コール溶液中で反応さことにより、常法で作ることがで
きる。、１１ｉ基を有するこの発明の化合物は、普通の
溶媒の１つを用い、塩基を反応させれば、塩に導くこと
ができる。
式（１）の化合物の例を下記の表１に示す。次の実施例
は式（Ｉ）の化合物を例証するものであり、これによっ
て限定されるものではない。
実施例１ ａ）１−（２−ヒドロ４シー　４−メチルフェニル）＝
　２−チオ尿苑の製造 ０．２２モルのアンモニウムチΔシアネ−１〜の無水ア
レｉ〜ン　１００　ｘｉの溶液に、０．２モルのベンゾ
イルクロリドを滴下した。添加が完了してから、混合物
を５分間煮班還流し、次いで０．２モルの６−アミノ−
０−クレゾールの無水アセｉ〜ン５０ν！の溶液を、緩
やかに還流が保たれるように滴下した。
撹拌と加熱を添加後５分間続け、反応混合物を１．５ρ
の氷水中に注加し、得られた結晶を採取し、１０％強水
酸化ナトリウム液３００　ｘｉ中に懸濁した。
混合物を１０％間煮澗し、溶液をガラスウール上で濾過
し、濃塩酸で強酸性にした。この溶液をアンモニアでｐ
Ｈ８にもどした。冷却により沈澱した結晶をとり、水洗
し、エタノールから再結晶した。
融点１７５〜１７７℃　収＄　−６５％。
ｂ）２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミ
ノチアゾール・塩酸塩の製造 ａ）で得たチオ尿素誘導体（０４１モル）、クロロアセ
トアルデヒド　ジエチルアセタール（０，１−ｌル）及
びｐ−１〜ルエンスルボン煎（０，ＯＬ’＋モル）と７
０°のアルコール３００　ｘｉの混合物を、１２哨間遠
流した１、緘圧下溶奴を蒸発さゼた後、油悄残清を水性
耐酸すｉ・リウム溶液中で処理した。有択相をエーテル
で抽出し、エーテル液を水洗し、無水硫酸す！・リウム
で乾燥し、活性炭で脱色処理した。
濾過してから、エーテル溶液を乾燥塩酸ガスで飽和した
。形成した結晶を単顕し、エタノール／エーテル混合物
から再結晶した。
融点１８４〜１８６℃　収率−５０％。
実流例２ ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−アミノ
−４−カルボエトキシチアゾール・臭化水素酸塩の製造 ０．０６５モルの１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフ
ェニル）−２−チオ尿素、０．０７７モルのエチルブロ
モピルベート、９０°のエタノール１００ｙ／の混合物
を３時間還流した。溶媒を留去し、残渣の油をジエチル
エーテル中で結晶化させた。次いで、この製品をエタノ
ール／エーテル混合物中で再結晶した。
融点１５８〜１６０℃　収率：６５％。
実施例３ ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−アミノ
ー４−ヒドロキシメチルチアゾールの製造 実施例２で１ｑだ製品０．０２モルを、０．０５モルの
水素化リチウムアルミニウムの１００１！無水テトラヒ
ドロフランの懸濁液に、室温で少量づつ加えた。Ｖ温で
１時間撹拌を続け、混合物を冷却し、水を加えて過剰の
水素化物を分解し、固体を濾別し、濾液を水浴上で減圧
下濃縮した。次いで油状残渣をエーテル中で結晶中で結
晶化させ、メタノール／エーテル混液中で再結晶した。
融点１８８〜１９０℃　収率＝３０％。
実施例４ ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノチ
アゾール−４−カルボン酸・塩化水ｊＫＩＩＩｍ　　０
．０３モルの２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニ
ル）アミノ−４−カルボエトキシチアゾール・臭化水素
酸塩の１００　ｘｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を２時
間還流した。混合物を冷却し、濃塩酸を加えて、カルボ
ン酸の塩化水素酸塩を沈澱させた。水晶をエタノール中
で再結晶した。
融点２４８〜２５　（１’Ｃ収率−６０％（以下余白、
次頁に続り、） 式（１）の化合物の性質を例語するための薬理学的及び
毒性学的研究の結果を次（こ示覆。
１、　化体外にお（づるケ化学的薬理 １．１　　循環ヒト白血球（ＰＭＮｓ　）のりポキシナ
ーゼの阻害、ＬＴＣ４の放射線免疫アッセイによる 方法： 白血球Ｗ、濁液の製造 ヘパリン化ヒト血液を、４．５％のデキストランＴ　５
００含有の生理食塩水中、３７℃で１時間沈閘させた。
上部の白血球リッチの相を集め、フィコ−ルーバキュ（
Ｆ　１ｃｏｌｌ　−ＰａＱｕｅ）　　（７：　３ｖ／ｖ
　）上に沈積させ、次いで遠心分＠（２０分間、４００
ｘｇ、４℃）した。遠心分離ベレットは０．７５％濃度
のＮＨ４ｃｌで処理し、赤色細胞を溶解させた。遠心分
１ｉｌｌ（２０分間、４００ｘｇ　、　　４℃）後に、
上澄液を除去し、ベレットを、ＩＩＩＩＭ　Ｗ化カルシ
ウム含有のダルベコ−のＰＢＳ緩衡液中に再懸濁した。
懸濁液の量は調整して、所望の白血球濃度とした。
ＬＴＣ４の放射線免疫アッセイ 白血球懸濁液を式（１）のテスト化合物と２分間予備培
養し、次いで、カルシウムイオンボアー（１ｏｎｏｐｈ
ｏｒｅ　）　Ａ　２３１８７　（０，２５μＭ　）の存
在下、３７℃で８分間培養した。培養を、同かの水冷水
を加えて中止し、懸濁液を遠心分離（１５分、１５００
ｘｇ、４℃）した。次いで、上澄液の一部を放射線免疫
アッセイにューイングランド　ヌユクレア　モット）に
付した。
結果 ５−リポキシゲナーゼｌ！路の阻害パーセントを各化合
物の濃度で測定した。この曲線から、ＬＴＣ４トレーセ
ー形成を５０％阻宮する濃度（Ｉｃρ）を算出した。
例として、一連の結果を表Ｈに示す。
１．２−ウサギ血小板中の１４ｃアラキドネ一代ｍＭ害 方法二 血ハ板リッチの血漿（ＰＲＰ）の作成 １２　ｗｌの血液を心願内から採取し、ＡＣＤ（水２０
１に対し、０．２７９のクエン酸、０．５９のクエン酸
シナＩ〜リウム、０．０２ｇのグルコース含有水溶液か
らなる抗凝固剤）に血液６容かに対しＡＣＤ　　Ｉ容１
の割合で入れた。混合物を遠心分離しく１０分間、２０
０ＸΩ、２０℃）、上澄液（ＰＰＰ）を集め、再び遠心
分１ｊｌ（１５分、１５００ｘｇ　、２０℃）をした。
血小板ベレットを緩衝液Ｉ　［Ｎａｃｌ　　８ｇ　／ρ
、トリス１．２１ｇ／Ω、ＫＣρ０．２（１／　Ｑ　、
ゼラチン２．５ｇ／ρの混合物を９０℃に加熱して、ゼ
ラチンを溶解し、次いでグルコース１０／Ωとエチレン
グリコールビス（β−アミノエチルエーテル＞Ｎ、Ｎ。
Ｎ’　、Ｎ’　−テトラ酢酸又はＥ　Ｇ　Ｔ　Ａ　Ｏ，
０７５（１／Ωを加える］中で洗浄した。この懸濁液を
遠心分離（１５分、１５００Ｘｇ　、　２０℃）し、ベ
レットを緩衝液］Ｉ［ＮａＣｌ８ｇ／ρ、トリス　１．
２１ｇ／Ｑ、　ＫＯＩＯ，２ｇ／Ω、Ｃａ　Ｃ１２０，
１４５０／Ω、ＭＣｌＣｌ　２　０．２＋＋　／ρ、ゼ
ラチン２．５ｇ／Ωの混合物を９０℃にし、グルコース
１（１／Ωを加え、ＰＨを０．１ＮＨＣＩＦ　７．４ニ
ｖＡ整］に入れる。
１４ｃアラキトネートの代謝 血小板Ｎ、濁液（０，４ｙｊ／管）を、ジメチルスルホ
キシドＤＭＳ○（対照）の１０４か、又はテスト化合物
を１０．、ｆｆのＤＭＳＯに溶解した各種法度の溶液と
、３７℃で１０分間１８養した。
培養を、０．１ｙｆの緩衝液■中の１４ｃアラ４ドネ−
１−（１μＱ、０．２μＣｉ）の存在下で行い、次いで
培養を１５分後に５０４のクエン酸と２５０Ａの飽和Ｎ
ａ　Ｃ１で中止した。
酢酸エチルで抽出後、１４ｃアラキトネートの代謝物を
薄層クロマトグラフィーで分離し、放射線・スキャナー
を用いて定量した。
プロスタノイド経路の阻害パーセントを、各化合物の濃
度に関して、トロンボキサン８２　　（ＴＸＢ２）の消
失を測定して見積った。
式（Ｉ）の化合物５０μＭと１００μＭに対応する結果
を表■に例示する。
２−官能牲兎理学 角膜芽開後の目の前方掌ｌ＼の蛋白流入の照面によって
測定した抗炎症活性。
このｇｔｑは、Ｋ　増田ら（Ｂｉｂｌ　、Ａ１１ａｔ　
、　。
１９７７、　６．９９〜１０４）の技法によって測定し
た。
各種濃度の各化合物の効果を、アルピノ・ニューシーラ
ントウサギの６つの目で測定した。
結果を下記に例示する。
３、急性毒性 平均型＠　１５０ｇのウィスター系ラットを用いた。
ＬＤｍは観察１４日後に測定した。
この発明の化合物３の化合物のＬＤＫｒ）ｆｉｆｉを、
３％の信頼区間で、下表に示す。
この発明による化合物は、炎症成分を含む状態の治療に
、かつ特に次のような治療に用いることができる。
眼科領域で、外傷後の炎症、アレルギー性結膜炎、細菌
性結膜炎、ウィルス性結膜炎、眼瞼炎、葡萄膜束−虹彩
毛様体炎、角膜炎、角結ｎ９束、網膜炎及びゲージエロ
ー症候群の治療、 耳鼻咽喉科領域で、アレルギー性及び感染性８炎、鼻咽
炎、偏桃炎、耳炎、口内炎、歯肉炎、歯槽炎、喉頭炎、
喉頭Ｍ炎と耳下腺失の治療、皮膚科領域で、乾創、過敏
性及びアレルギー性皮膚炎、膠原病にお（ブる炎症（狼
危、硬皮症、多発性関節炎、皮膚筋炎など）、潰傷と皮
ＦＥ潰瘍、炎症性アクネ、毛包炎と脈管炎の治療、呼吸
器学領Ｉ！１’ｒ、気管支炊、肺Ｉ１２！炭、助膜交、
力市隆芭゛の治療、 肛門病学領域で、病疾、持前の泊停、 リウマチ学ダｌ域で、骨関節炎、急信及び世上の多発性
関ｍＱ、腰痛症、牙伺神粁痛、頚痛、ｔｉｌｔダで、外
傷後の束症と筋肉損傷の治療、 婦人科学領域で、バルトリン腺炎、外陰部肝炎、前立腺
炎、尿道炎、ＦＡ胱炎、翠丸炎、亀頭炎の治療、 並びに静脈娶、部分的リンパ管束、心臓炎の治療。
この発明による治療中組成物は、局所的、経口的又は非
経口的（関節内投与による場合も含む）にヒト又は動物
に投与できる。
これらは、固型、半固型又は液状の製剤であってもよい
。例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤、座薬、注射液又
は注射用懸濁液、軟膏、油性もしくは水性点眠剤、口内
洗剤、点鼻剤、点耳剤、並びに除放性形態が挙げられる
。
これらの組成物で、活性成分は、一般に、当業当にｃｌ
　り知られた通常の医薬的に受容な賦形剤の１つ又はそ
れ以上と混合される。
局所用に投与できる治療用組成物は、狛に、この発明の
活性成分を０１〜５重鉛％含むことができる。
軽口又は非軽口的に投与でさる組成物（よ、狛に、この
発明の活性成分を１〜６０重ω％含むことができる。
活性成分の投与量は、治療される患者、投与ルート、疾
患の程度により本来変るものである。しかし、経口又は
非経口投与用には、約０．２５〜５ｍＱ／ＫＱ／日、用
いることができ、体ｆｉ７０ｋｃ＋の男性に換算すると
１７．５〜３５０１１１！＋　／日になり、好ましくは
２５〜２５０＋１１０　／日である。
この発明による式（１）の化合物及びその医薬的に受容
な酸との付加塩は、抗酸化性を有するため、ヒト及び動
物用食品の保存剤又は抗酸化剤としても用いることがで
きる。
次のこの発明による冶角用組成剤の例を挙げる。
溶液 ２−（２−とド「ｊキシ−４−メチシフ１ニル）アミノ
デアゾール・Ｉｇ顎ｏ、ｉ％ ＠服液　　　　　　　　　　加えて　１００耳鼻咽喉利
局所用エアゾール ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノチ
アゾール・ｊＰＩＩｊＰ　　　　　０．２％９５°のエ
タノール　　　　　　　　　　２％芳香性賦形剤　　　
　　　　加えてｉｏ。
窒素圧化に加圧 軟」 ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノチ
アゾール・塩酸塩５％ 液状パラフィン　　　　　　　　　　２０％ワセリン　
　　　　　　　　　　　　７５％錠剤 ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノチ
アゾール・塩１！塩０．１０００小麦澱粉　　　　　　
　　　　　　０．０７５（］ステアリン酎マグネシウム
　　　　０．０２（ｌリコロイド珪駁　　　　　　　　
　　　０．ＯＯＪゼラチンカプセル剤 ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノチ
アゾール・ｇ、酸Ｑ　　　、　　　０，１０（）Ｑステ
アリン酸マグネシウム　　　　　０．０２０（１坐薬

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＸはＣＨ基又は窒素原子；Ｒ＿１とＲ＿２はそれ
    ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿２アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿６アルキルチオ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル
    オキシ基、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル基、トリフル
    オロメチル基、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    アルキル）アミノ基又はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）
    アミノ基；Ｒ＿３は水素原子、 −ＣＨ＿２ＯＨ基又は−ＣＯＯＲ＿４基（Ｒ＿４は水素
    原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基）〕、 の化合物及びその医薬的に受容な塩。 ２、Ｒ＿１が水素原子、５位におけるハロゲン原子又は
    ４あるいは５位におけるＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｒ
    ＿２がハロゲン原子、又はＲ＿１とＲ＿２が３及び５位
    のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基である特許請求の範囲１項
    記載の化合物。 ３、ＸがＣＨ、Ｒ＿１がメチル基、Ｒ＿２が水素原子で
    ある特許請求の範囲２項記載の化合物。 ４、２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミ
    ノチアゾール及びその医薬的に受容な塩である特許請求
    の範囲３項記載の化合物。 ５、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２とＸは式（ I ）中の記号と同じ
    意味）のＮ−置換チオ尿素に、１，２−ジクロロ−２−
    エトキシエタン、クロロアセトアルデヒド、クロロアセ
    トアルデヒド、ジエチルアセタール、１，２−ジクロロ
    エチルアセテート又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルブロモピ
    ルベートを反応させ、次いで必要に応じて、下記式（
    I ）（但しＲ＿３が−ＣＯＯＲ＿４でかつＲ＿４がＣ＿
    １〜Ｃ＿６アルキル基）の化合物を、加水分解して式（
    I ）（但しＲ＿３が−ＣＯＯＨ）の化合物を得るか又
    は還元して式（ I ）（但し Ｒ＿３が−ＣＨ＿２ＯＨ）の化合物を得、さらに対応す
    る医薬的に受容な塩に導くことからなる 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中ＸはＣＨ基又は窒素原子；Ｒ＿１とＲ＿２はそれ
    ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿２アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿６アルキルチオ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル
    オキシ基、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル基、トリフル
    オロメチル基、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    アルキル）アミノ基又はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）
    アミノ基；Ｒ＿３は水素原子、 −ＣＨ＿２ＯＨ基又は−ＣＯＯＲ＿４基（Ｒ＿４は水素
    原子は又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基）］の化合物又は
    その医薬的に受容な塩の製造法。 ６、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＸはＣＨ基又は窒素原子；Ｒ＿１とＲ＿２はそれ
    ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ　
    アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６アルキルチオ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニルオキシ
    基、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル基、トリフルオロメ
    チル基、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキ
    ル）アミノ基又はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）アミノ
    基；Ｒ＿３は水素原子、 −ＣＨ＿２ＯＨ基又は−ＣＯＯＲ＿４基（Ｒ＿４は水素
    原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基）〕、 の化合物及びその医薬的に受容な塩を有効成分として含
    有することからなる消炎・抗アレルギー用組成物。 ７、Ｒ＿３が水素原子、５位におけるハロゲン原子又は
    ４あるいは５位におけるＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｒ
    ＿２がハロゲン原子、又はＲ＿１とＲ＿２が３及び５位
    のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基である化合物である特許請
    求の範囲６項記載の組成物。 ８、ＸがＣＨ、Ｒ＿３がメチル基、Ｒ＿２が水素原子で
    ある化合物である特許請求の範囲６項記載の組成物。 ９、２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミ
    ノチアゾール又はその医薬的に受容す塩である特許請求
    の範囲６号記載の組成物。 １０、局所的に投与できる剤型である特許請求の範囲６
    項記載の組成物。 １１、経口的に投与できる剤型である特許請求の範囲６
    項記載の組成物。 １２、非経口的に投与できる剤型である特許請求の範囲
    ６項記載の組成物。
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