KR910001285B1 - 오르토 융해된 피롤 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

오르토 융해된 피롤 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 약제의 제조에 사용될 수 있는 다음 일반식(I)의 신규한 오르토 융해(ortho-fused)된 피롤유도체 및 그 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
일반식(I)에서, 각각의 부호는 다음의 a)와 같을 수도 있고 b)와 같을 수도 있다.
a) Y는 카르복실기 혹은 다음 일반식(II)의 기를 나타내며 일반식(II)에서 R2는 알킬기 혹은 벤질기임, A는 황원자를 나타내고, m은 1이며, n은 0이고, R은 피리딘-3-일기이며, R1은 수소원자이다.
Figure kpo00002
b) Y는 시아노기, 카르복실기, 또는 상기 일반식(II)의 기를 나타내며, A는 황원자, 산소원자, 또는 메틸렌기를 나타내고, m은 1 또는 2이며, n은 0 또는 1 또는 2이고, 이때 m+n의 합은 1 또는 2 또는 3이며, R은 수소원자, 알킬기 또는 페닐기(이 페닐기는 치환되지 않은 것이거나 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 것이어도 좋다)를 나타내고, R1은 다음 [일반식(III)의 기를 나타낸다. 일반식(III)에서 P는 0 또는 1임].
Figure kpo00003
상기의 정의 및 이하의 명세서에서 언급된 "알킬기" 또는 "알킬부분"이라는 용어는, 별도의 언급이 없는한 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄의 것을 의미하는 것임에 주의하기 바란다.
본 발명에 의하면, Y가 시아노기이고 기타의 부호는 상기 b)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(IA)의 화합물은 다음 일반식(IV)의 2-클로로아크릴로니트릴과 일반식(V)의 화합물을 반응시킴에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식들에서, 각각의 부호는 상기 b)에서 정의된 바와 같다.
이 반응은 무수초산내에서 80-130℃의 온도로 가열함에 의해 수행되는 것이 일반적이다.
A, R, R1, m, n이 상기 b)에서 정의된 바와 같은 상기 일반식(V)의 화합물은 다음 일반식(VI)의 화합물을 일반식(VII)의 화합물과 함께 축합시키고, 그후 만약 일반식(VII)에서의 E가 알킬기인 경우에는 가수분해를 실시함에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
상기 일반식(VI)에서 R1은 상기 b)에서 정의된 바와 같으며, Zo는 할로겐원자이거나 혹은 Zo는 R1CO-기와 함께 혼합 무수물을 형성하는 것이다.
상기 일반식(VII)에서 A, R, m, n은 상기 b)에서 정의된 바와 같으며, E는 수소원자 또는 알킬기이다.
일반식(VI)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물과의 축합반응은 예컨대 트리에틸아민과 같은 산수용체(acid acceptor)의 존재하에서, 0-65℃의 온도에서, 예컨대 클로로포름과 같은 불활성 유기용매내에서 수행되는 것이 일반적이다.
상기 일반식(VII)에서의 E가 알킬기인 경우에는, 공지된 바와 같은 임의의 방법에 의하여, 특히 물/에탄올 혼합물과 같은 수용성 알코올 용매 또는 물내의 알칼리성 매체내에서 20-80℃의 온도로 가열함에 의하여, 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고 에스테르를 산으로 전환시키기 위한 가수분해를 실시한다.
일반식(VII)의 화합물은 다음과 같은 통상의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 즉 J.Med.Chem.14, 501(1971)에 기재된 H.T.NAGASAWA. J.A.ELBERLING, P.S.FRASER 및 N.S.NIZUNO의 방법 ; J.Med.Chem.2, 553(1960)에 기재된 B.BELLEAU의 방법 ; J.Biol.Chem.225, 607(1957)에 기재된 J.C.WRISTON 및 C.G.MCKENZIE의 방법 ; Tet.Letters, 3913(1979)에 기재된 S.WOLFF 및 G.MILITELLO등의 방법 ; J.Org.Chem.26, 2347(1961)에 기재된 H.GERSHON 및 A.SCALA의 방법 ; Z.Naturforsch.17B, 765(1962)에 기재된 R.RIEMSCHNEIDER 및 G.A.HOYER의 방법 ; Arch.Pharm. 301, 728(1968)에 기재된 H.MOHRLE 및 C.KARL의 방법 ; 또는 Tetrahedron 21, 147(1965)에 기재된 R.K.HILL, T.H.CHAN 및 J.A.JOULE의 방법.
A가 산소원자이며, n이 0이고, R과 m이 상기 b)에서와 같은 경우에는, 일반식(VII)의 화합물이 단리되지 않고 일반식(V)의 화합물이 직접 얻어지므로, 일반식(VI)의 화합물의 축합은 반응 혼합물내에서 그대로 발생된다.
본 발명에 의하면, Y가 카르복실기이며 기타의 부호는 상기에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은, 다음 일반식(VIII)의 니트릴을 공지된 바와 같은 임의의 방법, 특히 예컨대 에틸렌 글리콜과 같이 비등점이 높은 알코올내의 알칼리성 매체내에서 100℃이상 반응 혼합물의 환류온도 이하의 온도로 가열하는 방법에 의하여 가수분해함으로써, 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고도 상기 니트릴을 산으로 전환시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00006
모든 부호들이 상기 b)에서 정의된 바와 같은 일반식(VIII)의 화합물, 즉 일반식 (IA)의 화합물은 상술한 바와 같이 일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 화합물을 반응시킴에 의하여 제조될 수 있다.
모든 부호들이 상기 a)에서 정의된 바와 같은 일반식(VIII)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을 다음 일반식(IX)의 화합물과 함께 축합시킴에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
이 반응은 무수초산내에서 80-130℃의 온도로 가열함에 의하여 수행되는 것이 일반적이다.
일반식(IX)의 화합물은 다음 일반식(X)의 화합물을 포르밀화시킴에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
이와 같은 포르밀화 반응은 10-25℃의 온도에서 무수초산내의 포름산과의 반응에 의하여 수행되는 것이 유리하다.
일반식(X)의 화합물은 J.Gen.Chem.U.S.S, R.31, 1374(1961)에 기재된 S.BANASHEK 및 M.I.SHCHUKINA의 방법 ; Chem. Abstr. 55, 24739h(1961)의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 의하면, Y가 상기 일반식(II)의 기(이때, R2는 상술한 바와 같음)이고 기타의 부호는 상술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(XI)의 할로겐화물을 일반식(XII)의 화합물과 반응시켜서 얻을수 있다.
Figure kpo00009
상기 일반식(XI)에서 R2는 상술한 바와 같으며, Z는 할로겐원자(바람직하게는 요오드원자)이다.
상기 일반식(XII)에서, 모든 부호는 상술한 바와 같다. 이 반응은 예컨대 아세톤, 혹은 아세톤과 디메틸포름아마이드와의 혼합물과 같은 유기 용매내에서 0-50℃의 온도로 수행되는 것이 일반적이다.
일반식(XII)의 화합물은 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고 니트릴을 티오아미드로 전환시키기 위한 임의의 공지 방법에 의해 일반식(XIII)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 이때, 예컨대 피리딘과 같은 용매내에서, 그리고 트리에틸아민의 존재하에서, 0-50℃의 온도에서 황화수소를 상기 일반식(VIII)의 니트릴과 반응시키는 것이 유익하다.
일반식(I)의 신규 화합물은, 특히 치료학적으로 활성이 있는 다음 일반식(XIII)의 화합물을 제조하기 위한 중간 생성물로 사용될 수 있다.
Figure kpo00010
상기 일반식(XIII)에서, 각각의 부호는 다음의 (가)와 같을 수도 있고, (나)와 같을 수도 있다.
(가) m은 1이며, n은 0이고, R은 피리딘-3-일기이며, R1은 수소원자이고, W는 다음의 a1), b1) ,c1)중의 하나이다.
a1) W는 아세틸기이거나,
b1) W는 다음 일반식(XIV)의 기이거나,
Figure kpo00011
[이 일반식(XIV)에서, (i) R3는 수소원자이고, R4는 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 페닐아미노기, 혹은 디페닐아미노기이거나 ; (ii) R3와 R4는 동일할 수도 있고 상이한 것일 수도 있는 것으로서, 수소원자, C1-C5의 알킬기, 혹은 치환된 페닐기이거나 ; (iii) R3는 수소원자이고, R4는 피리딜기, 혹은 C1-C5의 알킬기(카르복실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기, 혹은 피롤리딘-1-일기에 의해 치환된 알킬기), 피페라진-1-일기(알킬기, 피리딜기, 선택적으로 치환된 페닐기, 혹은 선택적으로 치환된 벤질기에 의해 4-위치에서 선택적으로 치환된 것일 수도 있다), 선택적으로 치환된 페닐기, 또는 피리딜기나 이미다졸릴기이거나 ; (iv) R3와 R4가 함께 이미다졸릴기 흑은 5원소 또는 6원소 헤테로사이클을 형성하며, 이때 이 헤테로사이클내에는 예컨대 산소, 황, 질소와 같은 다른 하나의 헤테로원소가 함유될 수 있고, 이것은 알킬기, 알킬카르보닐기, 하이드록시알킬기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 선택적으로 치환된 페닐기, 또는 선택적으로 치환된 벤질기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.]
c1)는 다음 일반식(XV)의 기를 나타낸다.
Figure kpo00012
[이 일반식(XV)에서, R'과 R"는 동일할 수도 있고 상이할 수도 있는 것으로서, 알킬기를 나타낸다.]
(상기의 정의에서, 치환된 페닐기 및 치환된 벤질기는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 혹은 디알킬아미노기를 함유하는 페닐기 및 벤질기를 의미한다.)
(나) m은 1 또는 2이며, n은 0 또는 1 또는 2이고, 이때 m+n의 합은 1 또는 2 또는 3과 같으며, A는 황원자, 산소원자, 혹은 메틸렌기이고, R은 수소원자, 알킬기, 또는 페닐기 (할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 혹은 트리플루오로메틸기에 의해 선택적으로 치환된 것)이며, R1은 상기 일반식(III)의 기와 같고, W는 다음 일반식(XVI)의 기이다.
Figure kpo00013
상기 일반식(XVI)에서, Q 및 M은 다음의 a2), b2), c2)중의 하나와 같다.
a2) Q는 산소원자, 황원자, 혹은 아미노기이며, M은 일반식(XVII)의 기이거나,
Figure kpo00014
[이 일반식(XVII)에서, R5와 R6모두가 수소원자이거나 ; R5는 수소원자이고, R6는 하이드록실기, C1-C5의 알킬기(카르복실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 하이드록시알킬아미노기, 모르폴리노기, 혹은 이미다졸릴기에 의해 치환된 것), 피페라진-1-일기[알킬기, 벤질기(할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 트리플루오로메틸기에 의해 선택적으로 치환된 벤질기), 페닐기 (할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 트리플루오로메틸기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기), 피페리디노기, 혹은 피롤리딘-1-일기이거나, 혹은 R6가 하이드록실기, 카르복실기, 아미노기, 알킬아미노기, 혹은 디알킬아미노기 중의 하나 혹은 다수에 의해 치환된 페닐기이거나 ; 또는 R5및 R6가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5원소 혹은 6원소 고리를 형성하며, 이때 이 고리내에는 예컨대 산소, 황, 질소와 같은 헤테로원소가 함유될 수 있고, 이것은 알킬기, 알콕시카르보닐기, 하이드록시알킬기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기, 벤질기(할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 트리플루오로메틸기에 의해 선택적으로 치환된 벤질기), 혹은 피롤리딘-1-일-카르보닐알킬기에 의해 선택적으로 치환된 것일 수 있다.]
b2) Q는 디알킬하이드라조노기이고, M은 아미노기이거나, c2) Q 및 M은 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 Δ2-티아졸린-2-일기 또는 Δ2-이미다졸린-2-일기를 형성한다.
W는 상기 일반식(XIV)의 기와 같으며, 이때 R3와 R4는 함께 이미다졸릴 고리를 형성하는 상기 (가)에서 정의된 바와 같은 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, Y가 카르보닐기이며 R1은 수소원자이고 R은 피리딘-3-일기이며 m은 1이고 n은 0인 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(IB)의 화합물과 N, N'-카르보닐이미다졸을 반응시킨다.
Figure kpo00015
이 반응은 예컨대 테트라하이드로푸란이나 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매내에서 20℃정도의 온도로 수행되는 것이 일반적이다.
W는 상기 일반식(XIV)의 기와 같으며, 이때 R3와 R4는 상기 b1)에서 정의된 바와 같고, 다만 R3와 R4가 함께 이미다졸릴기를 형성하지는 않는, 상기 (가)에서 정의된 바와 같은 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, Y가 카르보닐기이며 R1이 수소원자이고 R은 피리딘-3-일기이며 m은 1이고 n은 0인 일반식(I)의 화합물, 즉 상기 일반식(IB)의 화합물과 다음 일반식(XVIII)의 아민 혹은 암모니아를 반응시킨다.
Figure kpo00016
이 일반식(XVIII)에서, R3와 R4는 설명된 바와 대응하게 정의된다.
만약 R3또는 R4가 C1-C5의 알킬기(아미노기, 알킬아미노기, 또는 피페라지닐기에 의해 치환된 것)를 나타낼 경우, 혹은 R3와 R4가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5원소 또는 6원소의 헤테로사이클(또다른 질소원자를 함유하며, 알킬아미노기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것)을 형성할 경우에는, 일반식(IB)의 산과의 축합반응에 앞서 대응하는 아민기를 보호시켜야만 한다.
이와 같은 차폐 및 차후의 차폐해제(unblocking)는 예를 들면 트리플루오로아세트아미드의 형태로 1급 혹은 2급 아민기를 보호하기 위한 임의의 공지방법에 의하여 수행될 수 있으며, 차폐해제는 암모니아성 메탄올을 이용하여 수행된다.
일반식(IB)의 산은 활성화된 형태로, 즉 다음의 α), β), Γ)에 기재된 바와 같은 형태로 이용되는 것이 특히 유리하다.
α) 산 염화물의 형태(이 경우, 반응은 예컨대 디옥산과 같은 에테르, 혹은 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌, 또는 1, 2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 용매내에서, 20℃이상 반응혼합물의 환류온도 이하인 온도에서 수행된다).
β) 클로로포름산 알킬과 일반식(IB)의 산과의 반응에 의해 얻어진 혼합 무수물의 형태(이 경우, 반응은 예컨대 에테르나 테트라하이드로푸란과 같은 용매내에서 혹은 디메틸포름아미드내에서, 20-80℃온도에서 수행된다).
γ) 이미다졸라이드의 형태, 즉 W가 일반식(XIV)의 기를 나타내며, 이때 R3와 R4는 함께 이미다졸릴기를 형성하는 일반식(XIII)의 화합물 형태(이 경우, 반응은 예컨대 테트라하이드로푸란이나 디메틸포름아미드와 같은 유기용매내에서 혹은 이들 용매의 혼합물내에서, 20-80℃의 온도에서 수행된다).
상기 (가)에서 정의된 바와 같으며 W가 아세틸기인 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, 말론산 에틸의 에톡시마그네슘 유도체를 상술한 바와 같은 일반식(IB)의 산의 할로겐화물과 반응시킨다.
이 반응은 예컨대 에테르나 알코올과 같은 유기용매내에서 혹은 이들 용매의 혼합물내에서, 예컨대 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재하에서, 10℃이상이며 반응혼합물의 환류온도 이하인 온도에서 수행되는 것이 일반적이다.
상기 (가)에서 정의된 바와 같으며 W가 상기 일반식(XV)의 기를 나타내는 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, 다음 일반식(XIX)의 히드라진을 Y가 상기 일반식(II)의 기이며 R1이 수소원자이고 R은 피리딘-3-일기이며 m은 1이고 n은 0인 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ic)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00017
상기 일반식(XIX)에서, R'과 R"는 서로 동일한 또는 상이한 알킬기이다.
이 반응은 예컨대 에탄올과 같은 유기용매내에서, 20-80℃에서 수행되는 것이 일반적이다.
일반식(Ic)의 화합물은 상술한 바와 같은 일반식(XI)의 화합물을 상기 a)에서 정의된 바와 같은 일반식(XII)의 화합물과 반응시킴에 의하여 제조될 수 있다.
이 반응은 예컨대 아세톤 혹은 아세톤과 디메틸포름아미드와의 혼합물과 같은 유기용매내에서, 0-50℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이다.
상기 (나)에서 정의된 바와 같으며, 이때 일반식(XVI)의 기는 상기 a2)에서 정의된 바와 같고, 다만 Q가 황원자 혹은 이미노기가 아닌 상기 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, 다음 일반식(XX)의 아민 혹은 암모니아를 Y가 카르복실기이며 기타의 부호는 상기 b)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ic)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00018
상기 일반식(XX)에서, R5와 R6는 상술한 바와 같다. 일반식(ID)의 산은 예컨대 산 염화물과 같은 활성화된 형태로 이용되거나, 또는 이것을 일반식(XX)의 아민 혹은 암모니아와 반응시키기전에 N, N'-카르보닐디이미다졸 혹은 클로로포름산 알킬과 반응시키는 것이 특히 유리하다.
일반적으로, 산 염화물과 반응시키고, 반응을 예컨대 클로로포름이나 염화메틸렌과 같은 유기용매내에서 0℃이상이며 반응혼합물의 환류온도이하인 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(ID)의 산은 상술한 바와 같은 일반식(IA)의 니트릴을 가수분해함에 의하여 제조될 수 있다.
이와 같은 가수분해 반응은 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고서도 니트릴을 산으로 전환시키기 위한 임의의 공지 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 가수분해는 예컨대 에틸렌 글리콜내의 수산화칼륨에 의한 것과 같이 비등점이 높은 알코올내의 염기성 매질내에서, 100℃이상이며 반응혼합물의 환류온도 이하인 온도에서 수행되는 것이 일반적으로 유리하다.
상술한 바와 같이, 일반식(IA)의 니트릴은 일반식(IV)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴에 의하여 제조될 수 있다. 상기 (나)에서 정의된 바와 같으며, 이때 일반식(XVI)의 기에 있어서 Q는 산소원자이고 M은 일반식(XVII)의 기인(일반식(XVII)에서, R5와 R6는 산소원자임) 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, 상술한 바와 같은 일반식(IA)의 니트릴을 가수분해한다.
이와 같은 가수분해는 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고서도 니트릴을 아미드로 전환시키기 위한 임의의 공지 방법에 의하여, 특히 예컨대 3급 부탄올과 같은 유기용매내의 알칼리성 매질내에서 30-85℃의 온도로 가열함에 의하여 수행될 수 있다.
상기 (나)에서 정의된 바와 같으며, 이때 일반식(XVI)의 기에 있어서의 Q는 이미노기이고 M은 상기 a2)에서 정의된 바와 같은 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, R5와 R6가 상술한 바와 같은 일반식(XX)의 아민 혹은 암모니아를 Y가 상기 일반식(II)의 기이며 기타의 부호는 상기 b)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(IE)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00019
이 반응은 예컨대 클로로포름과 같은 유기용매내에서, 예컨대 아세트산과 같은 약산의 존재하에서, 20-65℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이다.
일반식(IE)의 화합물은 일반식(XI)의 화합물을 모든 부호들이 상기 b)에서 정의된 바와 같은 일반식(XII)의 화합물과 반응시킴에 의하여 제조될 수 있다.
이 반응은 예컨대 아세톤 혹은 아세톤과 디메틸포름아미드와의 혼합물과 같은 유기용매내에서, 0-50℃의 온도에서 수행된다.
상기 (나)에서 정의된 바와 같으며, 이때 일반식(XVI)의 기에 있어서의 Q는 황원자를 나타내고 M은 일반식(XVII)의 기(일반식(XVII)에서, R5와 R6는 수소원자이고, p는 0임)를 나타내는 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, 상술한 바와 같은 일반식(IA)의 니트릴을 분자의 나머지 부분에 영향을 미침이 없이 티오아미드로 전환시킨다. 이때 예컨대 피리딘과 같은 용매내에서, 트리에틸아민의 존재하에서, 0-50℃의 온도에서 일반식(IA)의 니트릴을 황화수소와 반응시키는 것이 특히 유리하다.
상기 (나)에서 정의된 바와 같으며, 이때 일반식(XVII)의 기는 상기 b2)에서 정의된 바와 같은 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, 상기 일반식(XIX)의 디알킬히드라진을 상기 일반식 (IE)의 화합물과 반응시킨다.
이 반응은 예컨대 에탄올과 같은 유기용매내에서, 20-80℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이다.
상기 (나)에서 정의된 바와 같으며, 이때 일반식(XVI)의 기에 있어서의 Q는 산소원자이고 M은 일반식(XVII)의 기이며, 여기서 R5는 수소원자이고 R6는 하이드록시알킬아미노기에 의해 치환된 C1-C5의 알킬기(이 알킬기 및 하이드록시알킬아미노기의 알킬부분에는 동일한 수효의 탄소원자가 포함되어 있다)인 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, 다음 일반식 (XXI)의 아미노알코올을 상기 일반식(IA)의 니트릴과 반응시킨다.
H2N -G-OH (XXI)
상기 일반식(XXI)에서, G는 C1-C5의 알킬렌기이다.
이 반응은 일반식(XXI)의 아미노알코올을 과량으로 존재시켜 염화리튬의 존재하에서, 100℃이상이며 반응혼합물의 환류온도 이하인 온도에서 수행되는 것이 일반적이다.
상기 (나)에서 정의된 바와 같으며, 이때 일반식(XVI)의 기는 상기 c2)와 같은 일반식(XIII)의 화합물을 얻기 위하여서는, 다음 일반식(XXII)의 화합물을 상기 일반식(IA)의 니트릴과 반응시킨다.
H2NCH2CH2- T- H (XXII)
상기 일반식(XXII)에서, T는 황원자 또는 이미노기이다.
이 반응은 예컨대 알코올과 같은 유기용매내에서, 혹은 일반식(XXII)의 화합물을 과량으로 존재시켜서, 60℃이상이며 반응혼합물의 환류온도이하인 온도에서 수행되는 것이 일반적이다.
일반식(I)의 신규한 화합물 및 일반식(XIII)의 치료학적 활성화합물은 예컨대 결정화방법, 크로마토그래피법, 혹은 산성 및 염기성 매질내에서의 연속 추출법 등과 같은 통상의 공지 방법에 의해 정제될 수 있다.
일반식(I)의 신규한 화합물 및 일반식(XIII)의 치료학적 활성 화합물은 예컨대 알코올, 케톤, 에테르, 혹은 염소화된 용매등과 같은 유기용매내에서 산과 반응됨으로써 산부가염으로 전환될 수 있다. 이와같이 형성된 염의 용액을 농축시킨 후에 필요에 따라서는 이 염을 침전시키고, 여과 혹은 경사따르기(decantation)에 의해 분리시킨다.
Y가 카르복실기인 일반식(I)의 신규한 화합물 및 분자내에 산기를 포함하는 일반식(XIII)의 치료학적 활성 화합물은 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고서도 질소염기와의 부가염 혹은 금속염을 형성시키기 위한 임의의 공지 방법에 의하여 이들 염으로 전환될 수 있다.
상기 (가)에서 정의된 바와 같은 일반식(XIII)의 치료학적 활성 화합물은 약학적으로 가치있는 특성 및 낮은 독성을 갖는다. 이 화합물은 C.V.R. BORN 등의 방법[J. physiol. 168, 178(1963) 참조]에 따라 1-0-옥타데실 2-0-아세틸 ns-글리세로-3-포스포릴폴린(P.A.F.-Acether)에 의해 야기된 혈소판응집(platelet aggregation)에 대한 시험관내에서의 억제활성을 측정하기 위한 실험에 있어서, 50mg/l 이하의 농도에서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
쥐에 대한 상기 화합물의 독성 투여량(LD50으로 표현되는 투여량)은 일반적으로 경구 투여시 300 내지 900mg/kg이다 .
이들 특성에 의하면 알레르기성 및 염증성 질환, 특히 P.A.F.-Acether의 생리병리학적 역할을 원인으로 하는 질환에 대한 치료를 고려할 수 있게 하여준다.
상기 (나)에서 정의된 바와 같은 일반식(XIII)의 치료학적 활성 화합물은 약학적으로 가치있는 특성을 가지고 있으며, 이 화합물은 이들 특성에 의하여 혈전증 질환의 예방 및 치료에 의하여 혈전증 질환의 예방 및 치료에 유용하게 된다. 이 화합물은 G.V.R. BORN 등의 방법[J. Physiol. 168, 178(1963)]에 따라 콜라겐에 의해 야기된 혈소판응집에 대한 시험관내에서의 억제활성을 측정하기 위한 실험에 있어서, 50mg/l 이하의 농도에서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
쥐에 대한 상기 화합물의 LD50은 일반적으로 경구투여시 300 내지 900mg/kg이다.
제약상 용도에 있어서, 일반식(XIII)의 치료학적 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태, 즉 사용된 투여량에서 독성을 갖지 않는 염의 형태로 이용될 수 있다.
상술한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 염의 예를 들면, 예컨대 염산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산염과의 부가염 ; 또는 예컨대 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염, 메타설폰산염, 이세티온산염, 테오필린-아세트산염, 살리실산염, 페놀프탈린산염, 메틸렌-비스-β-옥시-나프토산염과 같은 유기산 염과의 부가염 ; 또는 이들 화합물의 치환 유도체 등이 있다. 만약 존재할 수만 있다면, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염 ; 또는 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염 ; 그리고 예컨대 에탄올아민염, 리신염과 같은 유기염기와의 부가염 등도 있을 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 전환될 수 있는 염으로서는, 일반식(XIII)의 화합물에 대해 앞서 설명된 바와 같은 치료학적으로 허용가능한 염들이 언급될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명이 실시되는 방법을 예시하는 것으로서, 제한적인 의미를 갖는 것은 아니다. 또한, 응용 실시예들은 본 발명의 화합물을 일반식(XIII)의 치료학적 활성 화합물로 전환시키기 위한 방법을 예시하는 것으로서, 역시 제한적인 의미를 갖는 것은 아니다.
[실시예 1]
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(48g)을 수산화칼륨펠렛(41.7g)의 에틸렌 글리콜(400cc)중 용액에 첨가했다. 반응혼합물을 150℃에서 6시간 30분 가열했다. 20℃에서 16시간 교반한 후 용매를 100℃에서 감압(5mmHg ; 0.7kPa) 증발 제거했다. 잔사를 증류수(380cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액에 농염산 수용액을 첨가하여 pH을 4로 되게 하고 이때 온도를 약 20℃로 유지시켰다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 600cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 177℃에서 용융하는 조제의 생성물(49.5g)을 얻었다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 45cc) 세척하고 디에틸에테르로 3회(총 90cc) 세척한 후 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 178℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복실산(36.6g)을 얻었다. 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴은 다음과 같은 방식으로 얻을 수 있다.
3-포르밀-2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산(249.4g) 2-클로로아크릴로니트릴(457g) 및 하이드로퀴논(0.2g)의 무수초산(1760cc)중 혼합물을 110-117℃에서 70분간 가열했다. 용매를 50-80℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 증발 제거했다. 잔사를 증류수(400cc)에 용해하고, 얻어진 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 되게한 후 염화메틸렌으로 4회(총 2500cc) 추출했다. 유기추출물을 모아, 증류수로 3회(총 1500cc) 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 얻어진 잔사를 초산에틸(250cc)과 1.8N 염산수용액(500cc)의 혼합물에 용해했다. 유기상을 경사 분리하고 증류수로 2회(총 200cc) 추출했다. 수성추출물을 모아 초산에틸로 5회(총 500cc) 세척하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 ; 여액에 4℃에서 10N 수산화나트륨을 첨가하여 pH 10으로 되게한 후초산에틸로 3회(총 650cc) 추출했다.
유기추출물을 합하여 증류수로 3회(총 450cc) 추출하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에 농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(71.2g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 프로판-2-올(150cc)에 용해한 후 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 ; 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 프로판-2-올로 3회(총 30cc) 이소프로필 에테르로 3회(총 60cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압 건조(20mmHg ; 2.7kPa)했다. 이리하여 융점 117℃의 황갈색 결정형태의 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(44g)을 얻었다.
3-포르밀-2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산은 하기 방식으로 얻을 수 있다 : 2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산(250g)을 포름산(1200cc)에 첨가하고 반응매질의 온도를 25℃ 이하로 유지시켰다. 무수초산(875g)을 1시간에 걸쳐 얻어진 용액에 첨가하고 이때 온도를 10-18℃로 유지시켰다.
20℃에서 20시간 교반한 후 용매를 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 증발 제거하고 잔사를 에탄올(1000cc)에 용해한 후 혼합물을 5분간 비점에서 가열하고 1시간 동안 54℃에서 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 3회(총 600cc), 디에틸에테르로 3회(총 300cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 융점 214℃의 크림색 결정의 3-포르밀-2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산(234.5g)을 얻었다.
2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산은 하기 문헌에 따라 제조할 수 있다(BANASHEK 및 M.I. SHCHUKINA, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374(1961) ; Chem. Abstr.55, 24738h(1961)).
[실시예 2]
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보티오아미드(7g)와 요드화메틸(4.2g)의 아세톤(250cc)중 현탁액을 20℃에서 16시간 교반했다. 이어 현탁액에 디메틸 포름아미드(50cc)를 첨가하고 3일 더 교반을 계속했다. 이어 결정을 여과하고 아세톤으로 3회(총 90cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 193-194℃에서 용융하는 황색 결정형태의 S-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염(9.5g)을 얻었다. 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보티오아미드는 다음과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복사미드(8.1g)을 20℃에서 황화수소기류로 포화된 피리딘(100cc)에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 오황화인(7.3g)으로 처리한 후 이어 황화수소기류하에 2시간 동안 가열비등했다. 얻어진 용액을 20℃로 냉각한 후 증류수(1200cc)에 부었다. 얻어진 현탁액을 4℃에서 16시간 유지시켰다. 결정을 여과하고 증류수로 5회(총 500cc), 에탄올로 5회(총 25cc), 디에틸에테르로 5회(총 100cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 205℃에서 용융하는 조제의 생성물(7.7g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 부탄-1-올(180cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 부탄-1-올로 3회(총 15cc), 디에틸에테르로 3회(총 60cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mnIHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 205℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 3- (피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보티오아미드(7.1g)을 얻었다. 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보사미드는 다음과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H -피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(13.6g)과 분말수산화칼륨(21g)의 t-부틸알콜(150cc)중 혼합물을 85℃에서 교반하면서 3시간 15분 가열했다. 용매를 40℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 증발 제거한 후 잔사를 증류수(500cc)에 재현탁하고 현탁액을 20℃에서 5분간 교반했다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 5회(총 500c), 에탄올로 3회(총 60cc), 디에틸에테르로 3회(총 60cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 208℃에서 용융하는 조제의 생성물(12.1g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 또 다른 동일 조작에서 제조한 생성물(2.2g)과 합하여 끓는 에탄올(800cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각한 후 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 30cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압 건조했다.(20mmHg ; 2.7kPa) 이리하여 210℃에서 용융하는 백색 결정형태의 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복사미드(10.7g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴은 실시예 1에서와 같이 제조했다.
[실시예 3]
N -니코티노일티아졸리딘-4-카복실산(403g)의 2-클로로아크릴로니트릴(1350cc)과 무수초산(1750cc)중 현탁액을 90℃에서 2시간 40분 가열했다. 이 기간중 처음 30분후엔 혼합물이 맑은 균질상으로 되었다가 10분후 침전된다. 4℃로 16시간 냉각한 후, 생성된 결정을 여과하고 무수초산으로 2회(총 200cc), 아세톤으로 3회(총 300cc) 세척하고 감압하(20mmHg ; 2.7kPa) 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 건조했다. 이렇게 얻어진 생성물을 2N 수산화나트륨 수용액(2400cc)에 현탁했다. 20℃에서 1시간 30분 교반한 후 생성된 결정을 여과하고 증류수로 5회(총 1250cc), 에탄올로 3회(총 1200cc), 디에틸에테르로 3회(총 900cc) 세척하고 감압하(20mmHg ; 2.7kPa) 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 건조했다. 이렇게 하여 융점 170℃인 크림색 결정형태의 5-(피리딘-3-일)-1H, 3H -피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴 (159.7g)을 얻었다.
N-니코티노일티아졸리딘-4-카복실산은 하기 방법으로 얻을 수 있다.
니코티노일클로라이드 염산염(534g)을 1시간에 걸쳐 약 30-52℃에서 티아졸리딘-4-카복실산(400g)과 트리에틸아민(613g)의 클로로포름(4500cc)중 용액에 첨가했다. 얻어진 용액을 64℃에서 4시간 가열했다. 20℃에서 16시간 교반한 후 생성물 결정을 여과하고 클로로포름으로 3회(총 1500cc), 디에틸에테르로 3회(총 1500cc) 세척한 후 감압하(20mmHg ; 2.7kPa) 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 건조했다. 이렇게 하여, 융점 190℃의 백색 결정형태의 N-니코티노일티아졸리딘-4-카복실산(403g)을 얻었다.
[실시예 4]
N-니코티노일-L-프롤린(44g)의 2-클로로아크릴로니트릴(160cc) 및 무수초산(200cc)중 현탁액을 90℃로 서서히 가열했다. 반응체를 반응매제에 용해시키면 침전이 관찰되면서 현탁액으로 된다. 이 현탁액을 90℃에서 3시간 30분 가열했다. 4℃에서 1시간 냉각한 후 생성된 결정을 여과하고 무수초산(총 50cc)으로 2회 세척하고 아세톤으로 3회(총 300cc) 세척한 후 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 206℃에서 녹는 조제의 생성물(15.5g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(150cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과했다. 여액을 10℃에서 2시간 냉각했다. 결정을 여과하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 210℃에서 녹는 크림색 결정형태의 5-(피리딘-3-일)-2, 3-디하이드로-1H-피롤리진-7-카복사미드(9.6g)를 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-2, 3-디하이드로-1H-피롤리진-7-카보니트릴은 하기 방식으로 제조될 수 있다.
N-니코티노일-L-프롤린(44g)의 2-클로로아크릴로니트릴(160cc)과 무수초산(200cc)중 현탁액을 90℃로 서서히 가열했다. 반응체를 반응매제에 용해시키면 침전이 관찰되면서 현탁액이 생긴다. 현탁액을 3시간30분 90℃에서 가열하고 1시간 동안 4℃에서 냉각한 후 나타난 결정을 여과하고 무수초산으로 2회(총 50cc), 아세톤으로 3회 세척하고 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 얻어진 생성물을 1N 수산화나트륨 수용액(500cc)에 용해시켰다. 생성된 오일을 초산에틸(250cc)에 용해시켰다. 유기상을 경사분리하고 수상을 초산에틸로 3회(총 750cc) 추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 3회(총 750cc) 세척하고 무수탄산칼륨상에서 건조한 후 탈색탄(1g)으로 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압하에 농축 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 조제의 생성물(25.2g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.063-0.2mm)(250g)를 함유하는 직경 4cm 컬럼상에서 초산에틸로 용출하면서 크로마토그라피하여 분획물 400cc를 모았다. 처음 두 분획물은 버리고 다음 3분획물을 모아 60℃에서 감압농축 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물(21g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 에탄올(100cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 나타난 결정을 여과하고 4℃로 냉각된 에탄올로 3회(총 30cc), 이소프로필 에테르로 3회(총 150cc) 세척했다. 이리하여 융점 112℃의 크림색 결정상태의 5-(피리딘-3-일)-2, 3-디하이드로-1H-피롤리진-7-카보니트릴(16.1g)을 얻었다.
N-니코티노일-L-프롤린은 서독특허 2,537,590(F. COUSTOU and B. BELLEGARDE)에 따라 제조될 수 있다.
[실시예 5]
N-[3-(피리딘-3-일)-아크릴로일]-티아졸리딘-4-카복실산(13.2g)의 2-클로로아크릴로니트릴(39.6g)과 무수초산(52cc)의 혼합물중 현탁액을 약 83℃에서 4시간 가열했다. 4℃에서 16시간 냉각한 후 나타난 결정을 여과하고 무수초산으로 2회(총 10cc), 아세톤으로 3회(총 60cc) 세척했다. 얻어진 생성물을 증류수(70cc)에 현탁시켰다.
혼합물에 2N 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 10으로 되게했다. 20℃에서 1시간 교반한 후 생성된 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 60cc) 아세톤으로 2회(총 40cc), 디에틸에테르로 2회(총 40cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 170℃에서 녹는 베이지색 결정형태의 6-시아노 및 7-시아노-5-[2-(피리딘-3-일)-비닐]-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸의 혼합물을 얻었다.
N-[3-(피리딘-3-일)-아크릴로일]-티아졸리딘-4-카복실산은 하기 방식으로 얻을 수 있다.
3-(피리딘-3-일)-아크릴로일 클로라이드 염산염(34.1g)을 20-35℃에서 30분에 걸쳐 티아졸리딘-4-카복실산(22.5g)의 트리에틸아민(47cc)과 클로로포름(250cc) 혼합물중 용액에 첨가했다. 반응혼합물을 16시간 환류하에 가열한 후 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 얻어진 잔사를 증류수(500cc)로 처리하고 환류온도로 가열했다. 탈색탄(1g)을 첨가하고 혼합물을 뜨거울때 여과한 후 여액을 4℃에서 16시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 2회(총 100cc), 에탄올로 1회(30cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 173℃에서 녹는 조제의 생성물(21.1g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(400cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(1g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 16시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 2회(총 40cc) 세척한 후 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 176℃에서 녹는 N-[3-(피리딘-3-일)-아크릴로일]-티아졸리딘-4-카복실산(13.5g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-아크릴로일 클로라이드 염산염은 하기 방식으로 얻을 수 있다 : 염화티오닐(200cc)을 15분에 걸쳐 3-(피리딘-3-일)-아크릴산(50g)에 첨가했다. 이어 반응혼합물을 5시간 환류하에 가열했다. 과량의 염화티오닐을 증류한 후 반응혼합물에 무수 사이클로헥산(300cc)을 첨가하여 농축 건조했다. 이 마지막 조작을 1회 반복했다. 얻어진 잔사를 클로로포름(200cc)으로 처리한 후 혼합물을 15분간 환류하에 가열했다. 냉각후 결정을 여과하고 클로로포름으로 1회(50cc), 헥산으로 2회(총 200cc) 세척하고, 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 187℃에서 녹는 3-(피리딘-3-일)-아크릴로일 클로라이드 염산염(55g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-아크릴산은 하기 문헌에 따라 제조될 수 있다. L. PANNIZZON, Helv. Chim, Acta. 24, 24E(1941).
[실시예 6]
N-니코티노일-2-메틸티아졸리딘-4-카복실산(36.3g)의 2-클로로아크릴로니트릴(115cc)과 무수초산(200cc)중 현탁액을 90℃에서 3시간 가열했다. 얻어진 용액을 70℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에 농축 건조하여 얻어진 잔사를 증류수(200cc)에 용해했다. 얻어진 현탁액에 10N 수산화나트륨수용액(80cc)을 첨가하여 pH를 10으로 되게하고 반응혼합물을 20℃로 유지시켰다. 얻어진 현탁액을 염화메틸렌(250cc)으로 처리하고 20℃에서 16시간 교반했다. 유기상을 경사로 분리한 후 수상을 염화메틸렌으로 5회(총 500cc) 추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 5회(총 500cc) 세척하고 2N 염산 수용액으로 5회(총 400cc) 세척했다. 수상을 경사분리하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액에 10N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 되게한 후 염화메틸렌으로 5회(총 500cc) 추출했다.
유기추출물을 모아 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(19.3g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 0.5바아(51kPa) 압력하에서 사이클로헥산과 초산에틸(50/50 용량비)의 혼합물로 용출하여 분획물 200cc를 모았다. 처음 8분획물을 버리고 다음 8분획물을 모아 50℃에서 감압농축 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 황색 오일형태의 6-시아노 및 7-시아노-3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H -피롤로[1, 2-c]티아졸(17.6g)(50/50비)(NMR 스펙트럼)을 얻었다.
[Rf=0.35 및 0.4 : 실리카겔막층상에서 크로마토그라피 ; 용매 ; 사이클로헥산/초산에틸(50/50 용량비)]
N-니코티노일-2-메틸티아졸리딘-4-카복실산은 하기 방법으로 제조할 수 있다.
니코티노일클로라이드 염산염(53.4g)을 25분에 걸쳐 20-47℃에서 2-메틸티아졸리딘-4-카복실산(44.1g)과 트리에틸아민(61.8g)의 클로로포름(500cc)중 현탁액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 65℃에서 1시간 45분 가열하고 얻어진 용액을 20℃에서 16시간 교반했다. 용매를 50℃에서 감압하에(20mmHg ; 2.7kPa) 증발 제거하고 얻어진 잔사를 아세톤(300g)에 현탁시켰다. 20℃에서 2시간 교반한 후 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 2회(총 400cc) 세척하고 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 건조했다. 얻어진 고체를 증류수(250cc)에 현탁하고 생성된 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 450cc), 아세톤으로 3회(총 60cc) 세척한뒤 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 190℃에서 녹는 크림색 결정형태의 N-니코티노일-2-메틸티아졸리딘-4-카복실산(36.5g)을 얻었다.
2-메틸티아졸리딘-4-카복실산은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다(H.T. NAGASAWA, D.J.W. GOON, R.T. ZERA and D.L. YUZON, J. Med. Chem., 25, 489(1982)).
[실시예 7]
N-니코티노일-2-페닐티아졸리딘-4-카복실산(45.2g)의 2-클로로아크릴로니트릴(115cc)와 무수초산(180cc) 혼합물중 현탁액을 90℃에서 3시간 가열한 후 얻어진 용액을 20℃에서 16시간 교반했다. 용매를 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 증발 제거한 후 잔사를 4℃에서 증류수(300cc), 10N 수산화나트륨 수용액(400cc) 및 초산에틸(500cc)의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 경사하여 분리한 후 수상을 초산에틸로 3회(총 150cc), 염화메틸렌으로 4회(총 2000cc) 추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 4회(총 1000cc) 추출하고 무수황산마그네슘상에서 건조한 후 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(33.8g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 0.5바아(51kPa) 압력하에서 사이클로헥산과 초산에틸(50/50)의 혼합물로 용출을 수행한 후 분획물 100cc를 모았다. 처음 17분획물은 버리고 다음 14분획물을 모아 60℃에서 감압 농축 건조했다. 이리하여 6-시아노 및 7-시아노-3-페닐-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸(11.3g)의 혼합물(80/80)(NMR 스펙트럼에 의해)을 갈색 오일형태로 얻었다.
[Rf=0.35 및 0.4 : 실리카겔박층상에서 크로마토그라피 : 용매 : 사이클로헥산/초산에틸(50/50 용량비)]
N-니코티노일-2-페닐티아졸리딘-4-카복실산은 하기 방식으로 제조할 수 있다.
염화니코티노일 염산염 (88.1g)을 20분에 걸쳐 2-페닐티아졸리딘-4-카복실산(94.2g)과 트리에틸아민(100g)의 클로로포르(1120cc)중 용액에 첨가했다. 얻어진 용액을 63℃에서 5시간 가열한 후 20℃에서 16시간 교반했다. 생성물이 결정화되었다. 현탁액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과한 후 클로로포름으로 3회(총 300cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 150℃에서 녹는 조제의 생성물(145g)을 얻었다. 이 생성물을 증류수(750cc)에 현탁했다. 결정을 여과한 후 증류수로 3회(총 750cc) 세척하고 공기건조했다. 이리하여 182cc에서 녹는 생성물(90.9g)을 얻었다.
이 생성물(15g)을 비등하는 에탄올(200cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 2회(총 50cc) 세척하고 디에틸에테르로 3회(총 75cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다.
이리하여 186℃에서 녹는 백색 결정형태의 N-니코티노일-2-페닐티아졸리딘-4-카복실산(11.4g)을 얻었다.
2-페닐티아졸리딘-4-카복실산은 하기 문헌에 따라 제조할 수 있다.(R. RIEMSCHNEIDER 및 G.A.HOYER, Z. Naturforsch, 17B, 765(1962)).
[실시예 8]
N-니코티노일피페리딘-2-카복실산(14.7g)의 2-클로로아크릴로니트릴(50cc)과 무수초산(65cc)의 혼합물중 현탁액을 90℃에서 4시간 가열했다. 20℃에서 16시간 교반한 후 결정을 여과하고 무수초산으로 3회(총 75cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 얻어진 생성물(10g)을 증류수(100cc)에 용해했다. 10N 수산화나트륨 수용액(50cc)을 10℃에서 첨가한 후 얻어진 현탁액을 20℃에서 1시간 교반하고 초산에틸 3회(총 450cc) 추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 3회(총 300cc) 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여액을 60℃에서 감압농축건조(20mmHg ; 2.7kPa)했다. 이리하여 생성물(8.8g)을 얻은 후 이를 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피하고 0.5바아(51kPa) 압력하에서 초산에틸로 용출을 수행한후 분획물 100cc를 모았다. 처음 14분획물은 버리고 다음 6분획물을 모아 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 112℃에서 녹는 갈색 결정형태의 3-(피리딘-3-일)-5, 6, 7, 8-테트라하이드로인돌리진-1-카보니트릴(5.2g)을 얻었다.
N-니코티노일피페리딘-2-카복실산은 하기 방식으로 제조할 수 있다.
에틸 N-니코티노일피페리딘-2-카복실레이트(34.1g)의 2N 수산화나트륨 수용액(130cc)과 에탄올(325cc)의 혼합물중 용액을 20℃에서 16시간 교반했다. 이어 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에 용매를 증발 제거했다. 얻어진 잔사를 증류수(250cc)에 용해했다. 얻어진 혼탁액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과했다. 20℃로 유지시킨 여액에 4N 염산수용액(80cc)을 첨가하여 pH를 3으로 되게했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 1시간 교반한 후 결정을 여과하고 증류수로 4회(총 200cc) 아세톤으로 3회(총 150cc), 디에틸에테르로 1회(50cc) 세척한 후 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 194℃에서 녹는 백색 결정형태의 N-니코티노일피페리딘-2-카복실산(14.8g)을 얻었다.
에틸 N-니코티노일피페리딘-2-카복실레이트는 하기 방식으로 제조할 수 있다 : 트리에틸아민(182g)을 20-31℃에서 에틸피페리딘-2-카복실레이트(72.9g)의 클로로포름(1120cc)중 용액에 첨가한 후 이어 35분에 걸쳐 26-50℃에서 니코티노일 클로라이드 염산염(160.2g)을 첨가했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 16시간 교반한 후 증류수로 5회(총 1500cc) 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄으로(0.5g) 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물을 얻고(174g) 이것을 실리카(0.063-0.2mm)(1740g)를 함유하는 직경 8cm 컬럼상에서 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물로 용출시키면서 크로마토그라피하여 분획물 1000cc를 모았다. 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(80/20 용량)로 용출시켜 얻은 처음 5분획물과 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(70/30 용량비)로 용출시켜 얻은 다음 5분획물, 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(60/40 용량비)로 용출시켜 얻은 다음 7분획물 및 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(50/50 용량비)로 용출시켜 얻은 다음 분획물은 버렸다. 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(50/50 용량비)로 용출시켜 얻은 다음 8분획물과 순수 초산에틸로 용출시켜 얻은 다음 7분획물을 모아 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 오렌지색 오일 상태의 에틸 N-니코티노일피페리딘-2-카복실레이트(99.3g)을 얻었다. (Rf=0.46 ; 실리카겔 박층상에서 크로마토그라피 ; 용출제 ; 초산에틸).
[실시예 9]
N -니코티노일-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1, 4-티아진-3-카복실산(27.9g)의 2-클로로아크릴로니트릴(89cc)와 무수초산(117cc)의 혼합물중 현탁물을 서서히 가열했다. 온도가 70℃가 되고 이어 90℃로 올라갈때 현탁된 물질이 용해되며 이 온도에서 5분후 결정화가 일어나 현탁액이 생기게 된다. 90℃에서 2시간 가열을 계속하고 반응혼합물을 20℃로 냉각했다. 결정을 여과하고 무수초산으로 3회(총 75cc) 아세톤으로 3회(총 150cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압 건조했다. (20mmHg ; 2.7kPa) 이어 생성물(6.3g)을 얻었다. 생성물을 증류수(100cc)에 현탁하고 얻어진 현탁액을 5N 수산화나트륨 수용액(50cc)으로 처리한 후 이어 초산에틸로 3회(총 300cc) 추출했다. 유기 추출물을 모아 증류수로 3회(총 150cc) 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과한 후 여액을 60℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 융점 150℃의 밝은 오렌지색 결정형태의 6-(피리딘-3-일)-3, 4-디하이드로-1H-피롤로[2, 1-c]-1, 4-티아진-8-카보니트릴(5g)을 얻었다.
N-니코티노일-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1, 4-티아진-3-카복실산을 하기 방식으로 제조될 수 있다.
에틸 N-니코티노일-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1, 4-티아진-3-카복실레이트(2.8g)의 에탄올(25cc)과 2N 수산화나트륨 수용액(10cc)중 용액을 20℃에서 3시간 교반했다. 50℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에 용매를 증발 제거했다. 얻어진 생성물을 증류수(50cc)에 용해하고 이 용액을 DOWEX-50 WX-2수지(50-100메쉬)(30g)을 함유하는 직경 1.6cm 컬럼상을 통과시켜 정제했다. 증류수로부터 용출하여 얻은 첫 분획물과 메탄올로부터 용출하여 얻은 두번째 분획물 및 증류수로부터 용출하여 얻은 세번째 분획물은 버리고 2% 농도(V/V)의 피리딘 수용액으로부터 용출하여 얻은 다음 두 분획물도 역시 버렸다. 이어 2% 농도(V/V)의 피리딘 수용액으로부터 얻은 다음 두 분획물은 모아 50℃에서 감압 농축 건조했다. (20mmHg ; 2.7kPa) 이리하여 조제의 생성물(2.3g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 메탄올(50cc)에 용해시킨 후 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올로 2회(총 100cc) 이소프로필에테르로 3회(총 45cc) 세척한 다음 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다. (20mmHg ; 2.7kPa) 이리하여 융점 212℃의 N-니코티노일-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1, 4-티아진-3-카복실산을 백색 결정형태로 얻었다.(1.5g)
에틸 N-니로티노일-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1, 4-티아진-3-카복실레이트는 하기 방식으로 얻을 수 있다.
니코티노일 클로라이드 염산염(8.9g)을 24-38℃에서 25분에 걸쳐 에틸, 2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1, 4-티아진-3-카복실레이트(8.8g)와 트리에틸아민(10.1g)의 클로로포름(125cc)중 용액에 첨가했다. 얻어진 용액을 20℃에서 3시간 교반한 후 트리에틸아민(10.1g)을 첨가하고 이어 15분에 걸쳐 24-36℃에서 니코티노일 클로라이드 염산염(8.9g)을 첨가했다. 얻어진 용액을 20℃에서 16시간 비등점에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 20℃로 냉각한 후 클로로포름(250cc)과 증류수(100cc)의 혼합물로 처리했다. 유기상을 경사분리하고 증류수(100cc)로 세척한 후 2N 수산화나트륨 수용액으로 2회(총 300cc), 증류수로 2회(총 200cc) 세척한 후 무수탄산칼륨상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압 농축 건조했다. (20mmHg ; 2.7kPa), 이리하여 조제의 생성물(17.5g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.63mm)(48g)을 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 초산에틸과 메탄올(98/2 용량비)의 혼합물로 0.5바아(51kPa) 압력하에 용출하여 분획물 100cc를 모았다. 처음 14분획물은 버리고 : 다음 9분획물을 모아 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 황색오일상태의 에틸 N-니코티노일-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1, 4-티아진-3-카복실레이트(9.6g)을 얻었다.
[Rf=0.35 ; 실리카겔 박층상에서 크로마토그라피 : 용매 : 초산에틸/메탄올(98/2 용량비)]
에틸 2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1, 4-티아진-3-카복실레이트는 하기 문헌에 따라 얻을 수 있다(B. BELLEAU, J. Med. pharm, Chem 2, 553(1960).
[실시예 10]
N-니코티노일-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실산(34.5g)과 무수초산(600cc)내의 2-클로로아크릴로니트릴(119g)의 현탁액을 95℃ 정도의 온도에서 3시간 30분 가열했다. 얻어진 용액을 교반하면서 1시간동안 4℃ 정도의 온도로 냉각시켰다. 이때 생성된 결정질을 여과하고, 4℃ 정도의 온도로 냉각된 무수초산(총 10cc)으로 2회 그리고 이소프로필에테르(총 30cc)로 2회 세척하고, 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 수산화칼륨펠렛의 존재하 20℃ 정도의 온도에서 건조시켰다. 이에의해 융점이 195℃인 황갈색 결정의 형태로 6-(피리딘-3-일)-1, 2-디하이드로-4H-피롤로[1, 2-c]-1,3-티아진-8-카보니트릴을 염산염(16.4g)으로 얻었다.
6-(피리딘-3-일)-1, 2-디하이드로-4H-피롤로[1, 2-c]-1, 3-티아진-8-카보니트릴 염산염(0.8g)을 증류수(25cc)에 용해시킨 용액에 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 10정도로 만들고, 초산에틸(총 100cc)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 증류수(총 90cc)로 3회 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 탈색탄(0.1g)으로 처리하여 여과한 다음, 여액을 50℃ 정도의 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 건조농축했다. 이에 의해 용점이 156℃인 황갈색 결정형태의 6-(피리딘-3-일)-1,2-디하이드로-4H-피롤로[1,2-c]-1,3-티아진-8-카보니트릴(0.8g)을 얻었다.
N-니코티노일-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실산은 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.
에틸 N-니코티노일-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실레이트(37.8g)를 5N 수산화나트륨 용액(80cc)과 에탄올(80cc)과의 혼합물에 용해시킨 용액을 20℃ 정도의 온도에서 16시간 교반하였다. 50℃ 정도의 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 용매를 증발 제거 시켰다. 잔사를 증류수(100cc)에 용해시키고, 이와같이 얻어진 용액을 직경 4.5cm의 컬럼내에 함유된 DOWEX 50WX-2수지(50-100메쉬)상으로 통과시켜서 정제했다. 증류수(4000cc), 물과 메탄올의 혼합물(체적이 50/50)(1000cc), 메탄올(2000cc), 증류수(2000cc)로 용출을 실시했다. 대응하는 모든 부분을 버렸다. 피리딘의 2% 강수용액(V/V)으로 용출된 1000cc씩의 6개 부분을 모아서 50℃ 정도의 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 건조농축했다. 잔사를 에탄올(150cc)내에 모으고, 50℃ 정도의 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 용매를 증발 제거하였으며, 이 공정을 1회 반복했다. 최종적으로 수집된 잔사를 에탄올과 물의 비등 혼합물(체적비 60/40)(350cc)내에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 고온 여과하였으며, 여액을 1시간동안 4℃ 정도의 온도로 냉각시켰다. 생성된 결정질을 여과하고, 에탄올과 물의 혼합물(체적비 60/40)(총 60cc)로 3회 그리고 에탄올(총 60cc)로 3회 세척한 다음에, 수산화칼륨펠렛의 존재하에서 20℃ 정도의 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 하에서 건조했다. 이에의해 융점이 214℃인 백색 결정형태의 N-니코티노일-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티 아진-4-카복실산(24.2g)을 얻었다.
에틸 N-니코티노일-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실레이트는 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.
트리에틸아민(75g)과 클로로포름(100cc)의 혼합물을 20℃ 정도의 온도에서 15분간에 걸쳐 에틸 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실레이트 염산염(37.2g)의 클로로포름(350cc)내 현탁액에 가하였다. 이와같이 얻어진 용액에 염화니코틸 염화물(50.4g)을 20℃의 온도에서 10분간에 걸쳐 첨가했다. 반응혼합물을 1시간 45분동안 65℃ 정도의 온도로 가열하고, 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류수(총 600cc)로 3회, 그리고 중탄산칼슘의 포화 수용액(총 600cc)으로 3회 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하였으며, 여액을 50℃의 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 건조농축시켰다. 이리하여 생성물(5.2g)을 얻었다. 실리카(0.063-0.2mm)(520g)를 함유하는 직경 5.2cm의 컬럼상에서 상기 생성물을 크로마토그라피하고, 500cc 분획을 모았다. 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(체적비 50/50)로 용출된 첫번째 분획은 버렸다. 초산에틸과 사이클로헥산의 혼합물(체적비 50/50)로 용출된 다음번 3개 분획과, 초산에틸과 사이클로헥산의 혼합물(체적비 70/30)로 용출된 다음번 2개 분획과, 초산에틸과 사이클로헥산의 혼합물(체적비 80/20)로 용출된 다음번 1개 분획을 모으고, 50℃ 정도의 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 건조농축시켰다. 이에의해 황색오일형태의 N-니코티노일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-1,3-티아진-4-카복실레이트(37.8g)를 얻었다. [Rf=0.33 : 실리카겔의 박막상에서 크로마토그라피 ; 용매=초산에틸/사이클로헥산(체적비 80/20)].
에틸 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실레이트 염산염은 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.
3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실산(47.7g)의 에탄올(650cc) 내 현탁액을 20℃ 정도의 온도에서 4시간 동안 건조한 염화수소류로 포화시켰다. 이 현탁액을 20℃ 정도의 온도에서 3일간 교반하고, 3시간 20분동안 교반과 함께 80℃ 정도의 온도로 가열했다. 얻어진 용액을 4℃로 냉각시키고, 생성된 결정질을 여과한 다음, 4℃ 정도로 냉각된 에탄올(총 30cc)로 3회 그리고 디에틸에테르(총 120cc)로 3회 세척하고, 20℃에서 수산화칼륨펠렛의 존재하 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 건조시켰다. 이와같이 하여 융점이 185℃인 백색 결정형태의 에틸 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실레이트 염산염(37.2g)을 얻었다.
3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-1, 3-티아진-4-카복실산은 하기 문헌에 따라 얻을 수 있다. (J. C.WRISTON, Jr. 및 C. G. MACKENZIE, J. Biol. Chem. 225, 607(1957).
[실시예 11]
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(18.7g), 수산화칼륨펠렛(16.3g)과 에틸렌글리콜(160cc)의 혼합물을 교반하면서 155℃에서 2시간 가열했다. 20℃에서 16시간 교반한 후 감압하(20mmHg ; 0.27kPa) 100℃에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 증류수(100cc)에 용해하고 얻어진 용액에 2N 염산수용액을 첨가하여 pH를 5로 했다. 나타난 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 150cc) 아세톤으로 3회(총 150cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이에의해 융점이 264℃인 조잡한 생성물(17.7g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 조작에서와 같은 식으로 제조한 생성물(1.3g)과 합하여 부탄-1-올(650cc)과 디메틸포름아미드(150cc)의 혼합물에 용해시킨 후 115℃로 가열했다. 탈색탄(0.5g)을 얻어진 용액에 첨가하고 혼합물을 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 16시간동안 냉각했다. 나타난 결정을 여과하고 디메틸포름아미드 2회(총 50cc), 에탄올로 3회(총 150cc), 이소프로필에테르로 3회(총 150cc), 디메틸에테르로 3회(총 150cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 존재하에 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 266℃에서 녹는 새성물(16.1g)을 얻었다. 현탁액을 20℃에서 2시간 교반했다. 결정을 여과하고 증류수로 5회(총 150cc), 에탄올로 3회(총 90cc), 이소프로필에테르로 3회(총 90cc), 디에틸에테르로 3회(총 90cc) 세척하고 수산화칼륨펠렛 존재하에 100℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 융점 266℃의 크림색 결정형태의 5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로-[1, 2-c]티아졸-7-카복실산(15.5g)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로(1, 2-c)티아졸-7-카보니트릴은 실시예 3에서와 같이 제조한다.
[실시예 12]
5-(피리딘-3-일)-1H 1, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보티오아미드(81.3g)과 요드화메틸(49g)의 아세톤(3110cc)과 디메틸포름아미드(1550cc) 혼합물중 현탁액을 20℃에서 3일간 교반했다. 나타난 결정을 여과하고 아세톤으로 3회(총 1500cc), 디에틸에테르로 2회(총 500cc) 세척한 후 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 융점 262℃의 황색 결정형태의 S-메틸-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염(113g)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보티오아미드는 하기 방식으로 제조될 수 있다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(22.7g)의 트리에틸아민(14cc) 및 피리딘(32cc)중 현탁액을 20℃에서 5시간동안 황화수소기체류로 포화시켰다. 20℃에서 3일간 교반한 후 피리딘(32cc)을 반응혼합물에 첨가하고, 현탁액을 20℃에서 8시간동안 다시 황화수소기체류로 포화시킨 후 20℃에서 16시간동안 계속 교반했다. 동일 과정을 2회 반복했다. 현탁액을 20℃에서 3시간 더 황화수소기체류로 포화시킨 후 반응혼합물을 증류수(500cc)에 부었다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 4회(총 200cc), 에탄올로 2회(총 100cc), 이소프로필에테르로 2회(총 100cc) 세척하고, 감압하(20mmHg ; 2.7kPa) 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 건조했다. 이리하여 230℃에서 녹는 조제의 생성물(26g)을 얻었다. 이 생성물을 100℃에서 디메틸포름아미드(250cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(1g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 여액을 4℃에서 2시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 디메틸포름아미드로 2회(총 40cc) 에탄올로 3회(총 150cc), 이소프로필에테르로 3회(총 150cc) 세척하고 감압하(20mmHg ; 2.7kPa), 20℃에서 수산화칼륨 존재하에 건조했다. 이리하여 융점 243℃인 황색 결정형태의 5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보티오아미드(21g)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로-1, 2-c 티아졸-7-카보니트릴은 실시예 3에서와 같이 제조한다.
[응용 실시예 1]
2-디에틸아미노에틸아민(9.5g)의 무수테트라하이드로푸란(50cc)중 용액을 10분에 걸쳐 25℃에서 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로 1, 2-c 티아졸-7-카복실산(10.2g)과 N, N'-카보닐디이미다졸(10.1g)의 무수테트라하이드로푸란(150cc)중 용액에 첨가하고 20℃에서 1시간 20분간 질소기류하에 교반했다. 20℃에서 1시간 교반한 후 용매를 48℃에서 감압증발 제거했다. (20mmHg ; 2.7kPa), 얻어진 잔사를 증류수(700cc)에 용해시킨 후 혼합물을 초산에틸로 5회(총 750cc) 추출했다. 유기 추출물을 합하여 증류수로 5회(총 500cc) 세척한 후 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(12.4g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 다른 조작에서 같은 식으로 얻은 생성물(2g)과 합하여 사이클로헥산과 초산에틸의 비등 혼합물(50/50 용량비)(100cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과한 후 여액을 4℃에서 2시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로필에테르로 3회(총 45cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 융점 129℃의 백색 결정형태의 N-(2-디에틸아미노에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-C]티아졸-7-카복사미드(9.8g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다.
[응용 실시예 2]
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복실산(2g)과 N, N'-카보닐디이미다졸(1.45g)의 무수테트라하이드로푸란(40cc)중 용액을 20℃에서 4시간 교반했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 45℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 잔사를 증류수(100cc)에 용해한 후 얻어진 현탁액을 20℃에서 30분간 교반했다. 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 60cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(2g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 이소프로판올(35cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 ℃로 냉각한 이소프로판올로 2회 이소프로필에테르로 2회(총 20cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압 건조했다. 이리하여 117℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 7-(이미다졸-1-일-카보닐)-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸(1.7g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 1에서와 같이 제조했다.
[응용 실시예 3]
7-(이미다졸-1-일-카보닐)-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸(16g)과 2-아미노피리딘(10.2g)의 무수디메틸포름아미드(150cc)중 용액을 150℃에서 5시간 30분 가열했다. 용액을 80℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축한 후 잔류오일을 증류수(500cc)에 용해했다. 결정이 나타났다. 현탁액을 20℃에서 16시간 교반했다. 결정을 여과한 후 증류수로 3회(총 300cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 141℃에서 용융하는 조제의 생성물(14.6g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(75cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 10cc) 디에틸에테르로 3회(총 15cc) 세척한 다음 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 145℃에서 용융하는 베이지색 결정형태의 N-(피리딘-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복사미드(11.6g)을 얻었다.
7-(이미다졸-1-일-카보닐)-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸을 응용 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[응용 실시예 4]
트리에틸아민(5.1g)을 마그네슘(1.34g)과 디에틸말로네이트(8.8g)로부터 제조한 디에틸말로네이트의 에톡시마그네슘 유도체의 에테르와 에탄올 혼합물(3/1 용량비)(65cc)중 용액에 첨가하고 ; 7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로-[1, 2-c]티아졸 염산염(15g)을 얻어진 현탁액에 25-30℃에서 첨가하고 혼합물을 무수테트라하이드로푸란(35cc)으로 희석하고 20℃에서 16시간 교반했다. 이어 반응혼합물을 2N 염산 수용액(25cc)에 용해하고 초산에틸로 5회(총 750cc) 추출했다. 유기 추출물을 합하여 증류수로 5회(총 250cc) 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 110℃에서 용융하는 생성물(19g)을 얻었다. 이 생성물을 초산(25cc), 증류수(15cc) 및 농황산(3cc)의 혼합물에 용해했다. 얻어진 용액을 100℃에서 9시간 30분 가열한 후 20℃로 냉각하고 증류수(150cc)로 희석하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액에 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 9로 한 다음 초산에틸로 3회(총 450cc) 추출했다. 유기 추출물을 합하여 증류수로 3회(총 450cc) 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)을 처리하고 여과하고 여액을 45℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 생성물(9.5g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피하고 0.5바아(51kPa) 압력하에서 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물로 용출시킨 후 분획물 200cc를 모았다. 초산에틸과 사이클로헥산의 혼합물(80/20 용량비)로 용출하여 얻은 다음 처음 9분획물은 버리고 초산에틸과 사이클로헥산의 혼합물(85/15 용량비)로 용출하여 얻은 다음 9분획물을 합하여 50℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 생성물(7.2g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 이소프로판올(30cc)에 용해했다.
얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 이소프로판올로 3회(총 15cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 100℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 7-아세틸-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸(5.7g)을 얻었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸 염산염을 하기 방법으로 제조했다.
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복실산(9.8g)을 염화티오닐(23.8g), 디메틸포름아미드(0.1cc), 1, 2-디클로로에탄(100cc)에서 현탁시킨 현탁액을 비점에서 1시간 15분 가열했다. 반응혼합물을 냉각한 후 용매를 50℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 증발 제거했다. 얻어진 잔사를 무수사이클로헥산(100cc)에 현탁시킨 후 결정을 여과하고 무수사이클로헥산으로 2회(총 10cc) 세척하고 20℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 융점 185℃의 황갈색 결정형태의 7-클로로-포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-C]티아졸-7-하이드로클로라이드(12.1g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 1에서와 같이 제조했다.
디에틸말로네이트의 에톡시마그네슘 유도체는 다음 문헌에 기재된 바에 따라 제조했다. (G.A. REYNOLDS and C.R. hAUSER, Org. Synth. Coll. Vol 4. 708(1963).
[응용 실시예 5]
S-메틸 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로 1, 2-c 티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염(9.5g)과 N, N'-디메틸하이드라진(1.6g)의 에탄올(125cc)중 현탁액을 78℃에서 4시간 30분 가열했다. 얻어진 용액을 60℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 얻어진 잔사를 증류수(250cc)에 용해하고 결과 생성된 용액으로 초산에틸로 3회(총 300cc) 추출한 후 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액에 10N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10으로 한 후 초산에틸로 3회(총 300cc) 추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 3회(총 300cc)세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(4.8g)을 얻은다음 이를 실리카(0.04-0.063mm) (320g)를 함유하는 직경 4cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 0.5바아의 압력(51kPa)하에서 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물로 용출을 수행하여 분획물 100cc를 모았다. 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물(90/10 용량비)로 용출하여 얻은 처음 13분획물은 버렸다. 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물(90/10 용량비)로 용출하여 얻은 다음 4분획물과 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물(80/20 용량비)로 용출하여 얻은 다음 9분획물 및 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물(50/50 용량비)로 용출하여 얻은 다음 10분획물은 합하여 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)농축건조했다. 이리하여 생성물(3.1g)을 얻은 다음 에탄올(20cc)에 용해했다. 얻어진 혼탁용액을 여과하고 여액을 5.35N 에탄올성 염산용액(8.1cc)으로 처리하고 ; 얻어진 염산염에 디에틸에테르(2cc)를 첨가하여 침전시켰다. 4℃에서 16시간 냉각한 후 결정을 여과하고 디에틸에테르와 에탄올의 혼합물로 5회(50/50 용량비)(총 75cc), 디에틸에테르로 5회(총 75cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 195℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복사미드-디메틸하이드라진 염산염(2.7g)을 얻었다.
S-메틸 3-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로-[1, 2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염은 실시예 2에서와 같이 제조할 수 있다.
[응용실시예 6]
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(11.35g)과 분말 수산화칼륨(14g)의 t-부틸알콜(100cc)중 현탁액을 85℃에서 1시간 가열했다. 20℃에서 16시간 교반한 후 반응혼합물을 증류수(2ℓ)에 부었다. 현탁액을 20℃에서 15분간 교반한 후 나타난 결정을 여과하고 증류수로 8회(총 1200cc), 에탄올로 3회(총 150cc)세척하고 감압하에(20mmHg ; 2.7kPa) 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(10.5g)을 얻고 이를 앞서 조작에서 같은식으로 제조한 생성물(3.9g)과 합한 후 비등하는 에탄올(850cc)에 용해했다. 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리한후 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 3일간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각된 에탄올로 3회 세척하고(총 30cc), 20℃, 감압하(20mmHg ; 2.7kPa)에 수산화칼륨 펠렛 존재하에 건조했다. 이리하여 융점이 215℃인 크림색 결정형태의 5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복사미드(11.3g)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴은 실시예 3에서와 같이 제조할 수 있다.
[응용실시예 7]
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(22.7g)의 트리에틸아민(14cc) 및 피리딘(32cc)중 현탁액을 20℃에서 5시간동안 황화수소기체류로 포화시켰다. 20℃에서 3일간 교반한 후 피리딘(32cc)을 반응혼합물에 첨가하고, 현탁액을 20℃에서 8시간동안 다시 황화수소기체류로 포화시킨 후 20℃에서 16시간동안 계속 교반했다. 동일과정을 2회 반복했다. 현탁액을 20℃에서 3시간 더 황화수소기체류로 포화시킨 후 반응혼합물을 증류수(500cc)에 부었다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 4회(총 200cc), 에탄올로 2회(총 100cc), 이소프로필에테르로 2회(총 100cc) 세척하고, 감압하(20mmHg ; 2.7kPa) 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 건조했다. 이리하여 230℃에서 녹는 조제의 생성물(26g)을 얻었다. 이 생성물을 100℃에서 디메틸포름아미드(250cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(1g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 여액을 4℃에서 2시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 디메틸포름아미드로 2회(총 40cc)에탄올로 3회(총 150cc), 이소프로필에테르로 3회(총 150cc)세척하고 감압하(20mmHg ; 2.7kPa), 20℃에서 수산화칼륨 존재하에 건조했다. 이리하여 융점 243℃인 황색 결정형태의 5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보티오아미드(21g)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴은 실시예 3에서와 같이 제조한다.
[응용실시예 8]
5-(피리딘-3-일)-2, 3-디하이드로-1H-피롤리진-7-카보니트릴(14.6g)과 분말 수산화칼륨 (23.1g)의 t-부틸알콜(140cc)중 현탁액을 82℃에서 2시간 가열했다. 이 기간중 10분후 혼합물은 맑은 균질상으로 되었다가 20분후엔 침전되게 된다. 20℃로 냉각한 후 용매를 60℃에서 감압 증발제거했다. (20mmHg ; 2.7kPa), 얻어진 결정성 잔사를 증류수(250cc)에 현탁하고 현탁액을 20℃에서 30분간 교반했다. 결정을 여과하고 증류수로 4회(총 200cc), 이소프로필에테르로 3회(총 150cc) 세척하고 수산화칼륨 펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 206℃에서 녹는 조제의 생성물(15.5g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(150cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 10℃에서 2시간 냉각했다. 결정을 여과하고 수산화칼륨 펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 210℃에서 녹는 크림색 결정형태의 5-(피리딘-3-일)-2, 3-디하이드로-1H-피롤리진-7-카복사미드(9.6g)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-2, 3-디하이드로-1H-피롤리진-7-카보니트릴은 실시예 4에서와 같이 제조될 수 있다.
[응용실시예 9]
2-디에틸아미노에틸아민(13.9g)의 염화메틸렌(50cc)중 용액을 20℃에서 20분에 걸쳐 7-클로로포르밀-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸 염산염(12g)의 염화메틸렌(200cc)중 현탁액에 첨가했다. 얻어진 용액을 20℃에서 16시간동안 교반했다. 생성물이 침전되었다. 염화메틸렌(250cc)과 2N 수산화나트륨 수용액(100cc)을 첨가하고 유기상을 경사분리하고 2N 수산화나트륨 수용액(100cc) 및 증류수로 3회(총 600cc) 세척하고 건조 탄산칼륨상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압하에 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa), 이리하여 조제의 생성물(12g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 아세토니트릴(60cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 2시간 냉각했다. 얻어진 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 아세토니트릴로 2회(총 20cc), 이소프로필에테르로 3회(총 150cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 융점 106℃의 밝은 베이지색 결정형태의 N-(2-디에탈아미노에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-C]티아졸-7-카복사미드(6.4g)을 얻었다.
7-클로로포르밀-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로-[1, 2-c]티아졸 염산염은 하기 방법으로 제조한다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복실산(8.8g)의 염화티오닐(6.25cc) , 디메틸포름아미드(0.05cc) 및 1, 2-디클로로에탄(100cc)중 현탁액을 환류하에 교반하면서 2시간 30분 가열했다. 반응혼합물을 20℃로 냉각하고 감압(20mmHg ; 2 7kPa)하 60℃에서 농축건조했다. 얻어진 잔사를 사이클로 헥산(150cc)에 현탁하고 용매를 감압하(20mmHg ; 2.7kPa) 60℃에서 증발제거했다. 동일 조작을 2회 반복했다. 이리하여 융점 220℃의 크림색 결정형태의 7-클로로포르밀-5-(피리딘-3-일)-피롤로[1, 2-c]티아졸 염산염(lOg)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 11에서와 같이 제조될 수 있다.
[응용실시예 10]
S-메틸 5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염(20.2g) 및 N,N-디메틸하이드라진(3.4g)의 에탄올(100cc)중 현탁액을 5시간 30분동안 비등가열하고 뜨거울때 여과했다. 20℃로 냉각한 후 여액에 디에틸에테르(350cc)를 첨가했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 30분간 교반했다. 얻어진 결정을 여과하고 에탄올과 디에틸에테르 혼합물(50/50 용량비)로 2회(총 100cc) 세척하고 수산화칼륨 펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa) 얻어진 생성물을 물(300cc)과 초산에틸(300cc)의 혼합물에 현탁시켰다. 10N 수산화나트륨 수용액(100cc)를 이 현탁액에 첨가했다. 유기상을 경사분리하고 수상을 초산에틸로 2회(총 300cc)추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 3회(총 300cc)세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 168℃에서 녹는 조제의 생성물(9.3g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 에탄올(100cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 30cc), 이소프로필에테르로 3회(총 60cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 170℃에서 녹는 크림색 결정형태의 5-(피라딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-C]티아졸-7-카복사미드-디메탈하이드라존(4.95g)을 얻었다.
S-메틸 5-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소염은 실시예 12에서와 같이 제조될 수 있다.
[응용실시예 11]
S-메틸 5- (피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염(20.2g), 피페리딘(8.6g)과 초산(10.5g)의 클로로포름(500cc)중 현탁액을 20℃에서 3일간 교반했다. 2.8N 수산화나트륨 수용액(360cc)과 클로로포름(200cc)를 현탁액에 첨가했다. 유기상을 경사분리하고 수상을 클로로포름으로 2회(총 1000cc)추출했다. 유기상을 모아 증류수로 3회(총 750cc) 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물(15g)을 얻은후 비등하는 초산에틸(200cc)에 용해시켰다. 20℃로 냉각한후 생성된 결정을 여과하고 여액을 60℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물(14.1g)을 얻었다. 이 생성물을 에탄올(130cc)에 용해하고 얻어진 용액을 4.7N 염산의 에탄올성 용액(19.3cc)으로 처리한후 4℃에서 1시간동안 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 3회(총 75cc), 디에틸에테르로 3회(총 150cc) 세척한후 수산화칼륨 펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 264℃에서 녹는 이 염산염형태의 조제의 생성물(13.7g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 조작에서 제조한 생성물(2.4g)과 합하여 증류수(200cc)에 용해했다. 수산화나트륨 1N 수용액(84cc)과 초산에틸(250cc)을 얻어진 용액에 첨가했다. 유기상을 경사분리하고 수상을 초산에틸로 2회 추출했다. (총 200cc), 유기추출물을 모아 무수 탄산칼륨상에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물(13g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.063-0.2mm) (65g)를 함유하는 직경 2.4cm 컬럼상에서 아세토니트릴과 수성암모니아(d=0.92)의 혼합물로 용출시키면서 크로마토그라피하여 분획물 100cc를 얻었다. 아세토니트릴과 수성암모니아의 혼합물(95/5 용량비)로 용출시켜 얻은 처음 두분획물은 버렸다. 아세토니트릴과 수성암모니아의 혼합물(95/5 용량비)로 용출시켜 얻은 세번째 분획물과 아세토니트릴과 수성암모니아의 혼합물(90/10 용량비)로부터 얻은 다음 9분획물들은 모아 40℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물 11.3g을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 다시 크로마토그라피하였다. 염화메틸렌, 메탄올, 20% 강 암모니아수 혼합물(12/6/1 용량비)로 0.5바아 (51kPa)압력하에서 용출시켜 분획물 100cc를 모았다. 처음 7분획물들을 버린후 나머지 14분획물들을 모아 40℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물 9.6g을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 초산에틸(350cc)에 용해한후 얻어진 현탁액을 뜨거울때 여과하고 여액을 20℃로 냉각하고 60℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물 9.1을 얻었다. 이 생성물을 에탄올(100cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 4.7N 에탄올성 염산용액(12.4cc)으로 처리한 후 4℃에서 2시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 50cc), 디에틸에테르로 3회(총 50cc)세척하고 수산화칼륨 펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물 9.7g을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(175cc)과 증류수(10cc)의 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 여액을 4℃에서 3시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 3회(총 30cc), 디에틸에테르로 3회(총 75cc)세척하고 수산화칼륨 펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 융점 284℃의 미황색 결정상태의 7-피페리디노 카보니미도일-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸이 염산염(4.5g)을 얻었다.
S-메틸 5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염은 실시예 12에서와 같이 제조한다.
[응용실시예 12]
6-(피리딘-3-일)-3, 4-디하이드로-1H-피롤로[2, 1-c] 1,4-티아진-8-카보니트릴(4.9g)과 분말수산화칼륨(6.7g)의 t-부틸알콜(50cc)중 현탁액을 1시간 15분 가열했다. 감압하에(20mmHg ; 2.7kPa) 60℃에서 용매를 증발제거하고 잔사를 증류수(150cc)에 현탁시켰다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 150cc) 세척하고 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 186℃에서 녹는 조제의 생성물(5.2g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 조작에서 같은 식으로 제조한 생성물(4.5g)과 합하여 비등하는 에탄올(250cc)에 용해했다. 이렇게 얻은 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과한후 여액을 4℃에서 2시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 50cc), 디에틸에테르로 3회(총 75cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압 건조했다. (20mmHg ; 2.7kPa)이리하여 융점 192℃의 황색 결정형태의 6-(피리딘-3-일)-3, 4-디하이드로-1H-피롤로[2, 1-c] 1, 4-티아진-8-카복사미드(7.1g)을 얻었다.
6-(피리딘-3-일)-3, 4-디하이드로-1H-피롤로[2, 1-c] 1, 4-티아진-8-카보니트릴은 실시예 9에서와 같이 제조될 수 있다.
[응용실시예 13]
응용실시예 10에서 제조된 바와 같은 6-(피리딘-3-일)-1, 2-디하이드로-4H-피롤로[1, 2-c]-1, 3-티아진-8-카보니트릴을 출발물질로 사용하고 실시예 12의 방법에 따라서, 220℃에서 녹는 백색 결정형태의 6-(피리딘-3-일)-1, 2-디하이드로-4H-피롤로[1,2-c]-1, 3-티아진-8-카복사미드를 얻었다.
[응용실시예 14]
분말 수산화칼륨(11.2g)과 6-시아노 및 7-시아노-5-[2-(피리딘-3-일)-비닐]-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸의 혼합물(69/31) (10.2g)의 t-부틸알콜(110cc)중 현탁액을 환류하에 1시간동안 가열했다. 용매를 50℃에서 감압 증발제거했다(20mmHg ; 2.7kPa) 증류수(200cc)를 첨가한 후 생성된 결정을 여과하고 증류수로 4회(총 120cc)세척한후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 조제의 생성물(11g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.063-0.2mm)(110g)를 함유하는 직경 3.2cm 컬럼상에서 크로마토그라피하여 분획물 1000cc를 모았다. 순수 염화메틸렌으로부터 용출시켜 얻은 첫번째 분획물과 염화메틸렌과 메탄올(97.5/2.5 용량비)의 혼합물로 용출시켜 얻은 두번째 분획물 염화메틸렌과 메탄올(95/5 용량비)의 혼합물로 용출시켜 얻은 세번째 분획물 및 염화메틸렌과 메탄올(92.5/7.5 용량의)의 혼합물로 용출시켜 얻은 네번째 분획물은 버렸다. 염화메틸렌과 메탄올(90/10 용량비)의 혼합물로부터 용출시켜 얻은 다섯번째 분획물과 염화메틸렌과 메탄올(85/15 용량비)의 혼합물로부터 용출시켜 얻은 여섯번째 분획물을 모아 40℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축건조했다. 이리하여 180℃에서 녹는 생성물(3.7g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 아세토니트릴(700cc)에 용해시켰다. 4℃에서 1시간 냉각한 후 생성된 결정을 여과하고 건조한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa) 이리하여 얻은 생성물(2.4g)을 앞서 조작에서 같은 식으로 얻은 생성물(0.9g)과 합한후 실리카(0.063-0.2mm) (35g)를 함유하는 직경 2.8cm 컬럼상에서 크로마토그라피하고 분획물 500cc를 모았다. 순수 염화메틸렌으로 용출하여 얻은 처음 두 분획물과 염화메틸렌과 메탄올(97.5/2.5 용량비)의 혼합물로 용출시켜 얻은 다음 두 분획물은 버리고 염화메틸렌과 메탄올(95/5 용량비)로 용출시켜 얻은 다섯 여섯번째 분획물과 염화메틸렌과 메탄올(90/10 용량비)로 용출시켜 얻은 일곱번째 분획물을 합하여 40℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축건조했다. 이리하여 얻은 생성물(31g)을 끓는 아세토니트릴(900cc)에 용해시켰다. 용액을 탈색탄(0.3g)으로 처리한후 뜨거울때 여과했다. 4℃에서 2시간 냉각한후 생성된 결정을 여과하고 아세토니트릴로 2회(총 60cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 242℃에서 녹는 5-[2-(피리딘-3-일-비닐)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c] 티아졸-7-카복사미드 (2.1g)을 얻었다.
6-시아노 및 7-시아노-5-[2-(피리딘-3-일)-비닐]-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸의 혼합물(60/31)은 실시예 5에서와 같이 제조할 수 있다.
[응용실시예 15]
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(3.6g), 에탄올아민(3.8g)과 염화리튬(0.1g)의 현탁액을 122℃에서 22시간 가열했다. 에탄올아민(1.9g)과 염화리튬(0.1g)을 반응혼합물에 첨가한후 26시간 더 가열을 계속했다. 반응혼합물을 20℃로 냉각하니 고형화가 관찰되었다. 이어 에탄올(25cc)을 첨가하여 결정을 녹였다. 20℃에서 30분간 교반한후 결정을 여과하고 에탄올로 2회(총 10cc), 이소프로필에테르로 3회(총 75cc)세척한후, 수산화칼륨 펠렛 존재하에 20℃에서 감압 건조했다(20mmHg ; 2.7kPa) 이리하여 150℃에서 녹는 조제의 생성물(3.1g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 에탄올(40cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 2회(총 10cc), 이소프로필dp테르로 3회(총 45cc)세척한후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 163℃에서 녹는 미황색 결정형태의 N-[2-(2-하이드록시메틸)-아미노에틸]-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-C]티아졸-7-카복사미드(2g)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴은 실시예 3에서와 같이 제조했다.
[응용실시예 16]
분말 수산화칼륨(12.3g)과 6-시아노 및 7-시아노-3-페닐-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로-[1. 2-c]티아졸(113g) 혼합물(20/80)의 t-부틸알콜중 현탁액을 환류하에 3시간 가열했다. 현탁액을 20℃에서16시간 교반한 후 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축건조했다. 얻어진 잔사를 증류수(300cc)에 현탁한후 초산에틸로 3회(총 750cc) 추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 3회(총 300cc)세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조한후 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(9.2g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 초산에틸과 메탄올(95/5 용량비)의 혼합물로 0.5바아 압력(51kPa)하에 용출시켜 분획물 200cc를 얻었다. 첫 10분획물은 버리고 다음 12분획물을 모아 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 농축건조했다. 이리하여 생성물(7g)을 얻었다. 이 생성물을 에탄올(140cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 2N 에탄올성 염산(3.1cc)으로 처리한후 20℃에서 15분간 교반했다. 생성된 결정을 여과한후 에탄올로 2회(총 50cc) 디에틸에테르로 3회(총 75cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 250℃에서 녹는 황색 결정형태의 3-페닐-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로 1, 2-c 티아졸-7-카복사미드 염산염(6g)을 얻었다.
6-시아노 및 7-시아노-3-페닐-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸의 혼합물(20/80)은 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다.
[응용실시예 17]
분말 수산화칼륨(20.4g)과 6-시아노 및 7-시아노-3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로 1, 2-c 티아졸(17.6g) 혼합물(50/50 비)의 t-부틸알콜(200cc)중 현탁액을 환류하에 1시간 20분 가열했다. 용매를 50℃에서 감압하에 증발제거했다(20mmHg ; 2.7kPa). 잔사를 증류수(200cc)와 염화메틸렌(100cc)의 혼합물로 처리했다. 유기상을 경사하여 분리한 후 수상을 염화메틸렌으로 4회(총 400cc) 추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 5회(총 750cc) 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압 농축건조했다(20mmHg ; 2.7kPa). 이리하여 생성물(19g)을 얻었다. 이 생성물을 염화메틸렌(50cc)에 용해했다. 결정이 생성되면 이를 여과하고 염화메틸렌으로 3회(총 15cc)세척한 후 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 여액을 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm컬럼상에서 크로마토그라피했다. 0.5바아 압력(51kPa)하에서 초산에틸과 메탄올 혼합물로 용출시켜 분획물 250cc를 모았다. 초산에틸과 메탄올 혼합물(97.5/2.5 용량비)로 용출시켜 얻은 다음 3분획물을 모아 50℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)농축건조했다. 이리하여 생성물(3.1g)을 얻은 다음 이를 앞서 얻은 생성물(6.1g)과 합하여 비등하는 이소프로판올(90cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과한 후 4℃로 냉각한 이소프로판올로 3회(총 6cc)세척하고 디에틸에테르로 3회(총 30cc)세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 170℃에서 녹는 크림색 결정형태의 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카복사미드(5.6g)을 얻었다.
6-시아노 및 7-시아노-3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c] 티아졸의 혼합물 (50/50)은 실시예 6에서와 같이 얻을 수 있다.
[응용실시예 18]
트리에틸아민(50.1g)을 15분에 걸쳐 10℃에서 2-아미노에탄티올염산염(51.1g)의 에탄올(250cc)중 현탁액을 첨가했다. 얻어진 현탁액을 10℃에서 15분 교반한 후 여과했다. 여액을 5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]티아졸-7-카보니트릴(20.5g)으로 처리한 후 얻어진 현탁액을 22시간동안 비등가열했다. 얻어진 용액을 4℃로 냉각하고 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 75cc)세척하고 디에틸에테르로 4회(총 100cc)세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 136℃에서 녹는 생성물(25g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 다른 조작에서 얻은 생성물(1.5g)과 합하여 끓는 에탄올(400cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 3회(총 75cc)디에틸에테르로 3회(총 150cc)세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 124℃에서 녹는 생성물(23g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 아세토니트릴(300cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고, 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 아세토니트릴로 3회(총 75cc)디에틸에테르로 3회(총 150cc)세척한 후 수산화칼륨 펠렛 존재하에 20℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 124℃에서 녹는 오렌지황색 결정상태의 7-(4, 5-디하이드로티아졸-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로[1, 2-C]티아졸(20.1g)을 얻었다.
5-(피리딘-3-일)-1H, 3H-피롤로 1, 2-c 티아졸-7-카보니트릴은 실시예 3에서와 같이 제조한다.
[응용실시예 19]
3-(피리딘-3-일)-5, 6, 7, 8-테트라하이드로인돌리진-1-카보니트릴(5.2g)과 분말 수산화칼륨 (7.7g)의 t-부틸알콜(120cc)중 현탁액을 80℃에서 13시간 가열했다. 이어 현탁액을 60℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kPa)농축건조했다. 잔사를 증류수(200cc)에 용해시킨 후 얻어진 현탁액을 20℃에서 1시간 교반했다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 5회(총 250cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 180℃에서 녹는 조제의 생성물(4.1g)을 얻었다. 이 생성물을 또 다른 동일조작에서 얻은 생성물(1.1g)과 합하여 끓은 아세토니트릴(160cc)에 용해했다. 얻어진 혼탁용액을 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 2시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 아세토니트릴로 3회(총 75cc), 이소프로필에테르로 3회(총 75cc)세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 184℃에서 녹는 밝은 베이지색 결정형태의 3-(피리딘-3-일)-5, 6, 7, 8-테트라하이드로인돌리진-1-카복사미드(4g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-5, 6, 7, 8-테트라하이드로인돌리진-1-카보니트릴은 실시예 8에서와 같이 제조할 수 있다.
인간의 치료에 있어서, 상기 (가)에서 정의된 바와 같은 일반식(VIII)의 화합물은 알레르기성 및 염증성 질환의 치료에 특히 유용하며, 일반적으로는 P.A.F-Acether의 생리병리학적 역할을 원인으로 하는 모든 질환의 치료에 특히 유용하다. 투여량은 필요로 하는 효과 및 치료기간에 따라 달라지며, 성인의 경우에는 일반적으로 1일당 25-100mg을 경구투여, 정맥주사, 흡입 등의 방법으로 1회 또는 다수회에 걸쳐 투여한다.
인간의 치료에 있어서, 상기 (나)에서 정의된 바와 같은 일반식(VIII)의 화합물은 혈전증 질환의 예방 및 치료에 특히 유용하다. 투여량은 필요로 하는 효과 및 치료기간에 따라 달라지며, 성인의 경우에는 일반적으로 1일당 100-1000mg을 1회 혹은 다수회에 걸쳐 경구투여하고, 1일당 10-100mg을 1회 혹은 다수회에 걸쳐 정맥주사한다.
일반적으로, 처리될 주체의 연령, 체중, 혹은 기타의 요소들에 대해 가장 적절한 약의 양은 의사에 의해 결정될 것이다.

Claims (3)

  1. 2-클로로아크릴로니트릴을 일반식(V)의 화합물과 반응시키고, 얻어진 생성물을 단리시키고, 필요에 따라서는 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 일반식(I)의 피롤유도체 및 이것의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    상기 식에서, Y는 시아노기를 나타내며, A는 황원자, 산소원자, 또는 메틸렌기를 나타내고, m은 1 또는 2이며, n은 0, 1 또는 2인데, 이때 m+n의 합은 1, 2 또는 3이며, R은 수소원자, 알킬기, 또는 페닐기(이 페닐기는 치환되지 않았거나 할로겐, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기에 의해 임의로 치환될 수 있다)를 나타내고, R1은 다음 일반식(III)의 기를 나타내고 :
    Figure kpo00021
    p는 0 또는 1인데, 상기 알킬기 혹은 알킬부분은 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄의 것을 의미한다.
  2. 일반식(VIII)의 니트릴을 가수분해하여 니트릴기를 산으로 전환시키고, 얻어진 생성물을 단리시키고, 필요에 따라서는 산부가염, 금속염, 또는 질소염기와의 부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 일반식(I)의 피롤유도체, 및 이것의 산부가염, 및 그들이 존재하는 경우 이것의 금속염 및 이것의 질소염기와의 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, Y는 카르복실기를 나타내고, (a) A는 황원자를 나타내고, m은 1이고, n은 0이고, R은 피리딘-3-일을 나타내고, R1은 수소원자를 나타내고 : 혹은 (b) A는 황 또는 산소원자를 나타내거나 메틸렌기를 나타내고 m은 1 또는 2이고, n은 0, 1 또는 2인데, m+n은 1, 2 또는 3이고, R은 수소원자, 알킬기 또는 페닐기(치환되지 않았거나 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R1은 하기 일반식(III)의 기를 나타내고 :
    Figure kpo00023
    p는 0 또는 1인데, 상기 알킬기 혹은 알킬부분은 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄의 것을 의미한다.
  3. 일반식(XI)의 할로겐화물을 일반식(XII)의 화합물과 반응시키고, 얻어진 생성물을 단리시키고, 필요에 따라서는 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 일반식(I)의 피롤유도체, 및 이것의 산부가염 및 존재하는 경우 이것의 금속염 및 이것의 질소염기와의 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, Y는 하기 일반식(II)의 기를 나타내고 :
    Figure kpo00025
    R2는 알킬 또는 벤질기를 나타내고, (a) A는 황원자를 나타내고, m은 1이고, n은 0이고, R은 피리딘-3-일을 나타내고, R1은 수소원자를 나타내고 : 혹은 (b) A는 황원자, 산소원자 또는 메틸렌기를 나타내고, m은 1 또는 2이고, n은 0, 1 또는 2인데, m+n은 1, 2 또는 3이고, R은 수소원자, 알킬기 또는 페닐기(치환되지 않았거나 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다)이고, R1은 하기일반식(III)의 기를 나타내고 :
    Figure kpo00026
    p는 D 또는 1인데, 상기 알킬기 혹은 알킬부분은 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄의 것을 의미하며, Z는 할로겐원자이다.
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