HU196215B - Process for producing pyrrolo-thiazoles - Google Patents

Process for producing pyrrolo-thiazoles Download PDF

Info

Publication number
HU196215B
HU196215B HU871615A HU161587A HU196215B HU 196215 B HU196215 B HU 196215B HU 871615 A HU871615 A HU 871615A HU 161587 A HU161587 A HU 161587A HU 196215 B HU196215 B HU 196215B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyridyl
kpa
pyrrolo
filtered
Prior art date
Application number
HU871615A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Lave
Claude James
Daniel Farge
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8300453A external-priority patent/FR2541280B1/fr
Priority claimed from FR8300454A external-priority patent/FR2539417A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU196215B publication Critical patent/HU196215B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához alkalmazható (I) általános képletű új ortokondenzáit pirrol-származékok előállítására.
Az (I) általános képletben 5
R jelentése 3-piridilcsoport és R, jelentése hidrogénatom, vagy
R jelentése hidrogénatom és R, jelentése 3-piridilcsoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű W vegyületeket egy (Π) általános képletű nitril — a képletben a jelek a fent megadottak — hidrolízisével állíthatjuk eló a szakember számára ismert minden olyan módszerrel, amely alkalmas mininek savvá való alakítására a molekula már részei- 15 nek károsítása nélkül, elsősorban lúgos közegben magas forráspontű alkoholban, például ctilén-glikolban 100 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között való melegítéssel.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, 20 amelyek képletében R hidrogénatom és Rj 3-piridilcsoport, azaz a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (IV) képletű 2-klór-akrilnitriInck egy (V) általános képletű vegyülettel — Rcs R, ebben a bekezdésben megadott — való reagál- ’ tatásával.
A reakciót általában ecetsavanhidridben 80—
130 °C-on valósítjuk meg.
Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R hidrogénatom és Rj 3-piri- 37 dilcsoport, előállíthatjuk egy (VI) általános kcpletű vegyületnek — Rj 3-piridilcsoport és Zq halogénatom vagy az R, CO— csoporttal vegyes anhidridet alkot — egy (VII) általános képletű vegyülettel — R hidrogénatom és E hidrogénatom vagy 55 alkilcsoport — való kondenzálásával, majd ha E alkilcsoportot jelent, hidrolízissel.
A (VI) általános képletű vegyületnek a (VH) általános képletű vegyülettel való kondenzálását általában közömbös szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötó, például trietil-amin jelenlétében 0—65 °C-on végezzük.
Ha E alkilcsoportot jelent, a hidrolízist a szakember számára ismert minden olyan módszerrel megvalósíthatjuk, amely alkalmas észternek savvá 'u· való alakítására a molekula többi részének érintése nélkül, elsősorban lúgos közegben vízben vagy vizes-alkoholos közegben, például vizes etanolban 20 és 80 °C között hidrolizáiunk.
A (VII) általános képletű vegyületek előállítha- 11' tók a következő szakirodalmi közleményekben ismert módszerekkel, vagy megfelelő módosításaikkal: H.T. Nagasawa, J.A. Elberling, P.S. Frascr és N.S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971) vagy B. Belleau, J. Med. Chem. 2,553 (1960) vagy J. C. Wriston és C. G. McKenzic, J. Bioi. Chem.
225, 607 (1957) vagy S. Wolff, G. Militello és munkatársai, Tct. Letters, 3913 (1979) vagy H. Gershon és A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2347 (1961) vagy R. Riemschneider és G. A. Hoyer, Z. '>·'' Naturforsch. 17 B, 765 (1962) vagy H. Möhrle és C. Kari, Arch. Pharm. 301, 728 (1968) vagy R. K.
Hill, T. H. Chan és J. A. Joule, Tetrahedron 21,
147 (1965).
Azokat a (Π) általános képletű vegyületeket, n' amelyek képletében R 3-piridilcsoport és Rj hidrogénatom, előállíthatjuk a (IV) képletű 2-kIór-ak2 rilnitrilnek a (VIII) képletű vegyülettel való kondenzálásával.
A reakciót rendszerint ecetsavanhidridben 80 és 130°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A (VIII) képletű vegyület előállítható a (IX) képletű vegyület formilezésével. A formilczést előnyösen hangyasavval ecetsavanhidridben 10— 25°C-on végezzük.
A (IX) képletű vegyület előállítható A. Banashek és Μ. I. Shchukina, J. Gén. Chem. U.S.S.R. 31, 1374 (1961) (Chem. Abstr. 55, 24739 h /1961/ módszerével.
Az (I) általános képletű új vegyületek értékes közbülső vegyületek a (X) általános képletű, gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához. A képletben (A) R jelentése 3-piridilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom és W acetilcsoport vagy
W (XI) általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom és R4 piridilcsoport vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt imidazolilgyúrűt alkotnak, vagy (B) Rjelentése hidrogénatom,
R, jelentése 3-piridilcsoport és
W (XII) általános képletű csoport, amelyben Q oxigénatom és
Μ (XIII) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogén atom és R* dialkil-aminocsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport.
Olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a helyettesítők az (A) alatt meghatározottak, és a (XI) általános képletű csoportban R3 és R4 együtt imidazoülgyűrűt alkot, Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rt hidrogénatom, és R jelentése 3-piridilcsoport, azaz egy (IA) képletű vegyülettel.
Általában közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy trimetil-formamidban körülbelül 20 °C körüli hőmérsékleten reagáltatunk.
Olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében a helyettesítők az (A) alatt meghatározottak, és a (XI) általános képletű csoportban R3 hidrogénatom és R4 piridilcsoport vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, egy (XIV) általános képletű amint — Rj és R4 a megfelelő jelentésű — olyan (I) általános kcpletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R, hidrogénatom, R 3-piridilcsoport, azaz az (IA) képletű vegyülettel.
Különösen előnyös az (IA) képletű savat aktivált formában alkalmazni, például:
savklorid formájában és ebben az esetben halogénezett oldószerben, például kloroformban, rnetilén-kloridban vagy 1,2-diklór-etánban vagy éterben, példáu díoxánban 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között reagáltatunk, vagy imidazolid, azaz olyan (X) általános képletű vegyület formájában, amelyben W (XI) általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 együtt imidazolilgyűrűt alkot, ás ebben az esetben a reakciót szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban
196 215 vagy dimetil-formamidban vagy elegyükben 20 és 80 °C között valósítjuk meg.
Olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a helyettesítek a (A) alatt meghatározottak, és W acetilcsoport, malonsav-etilésztcr etoxi-magrézium-származékát az (IA) képletű vegyület savhalogenidjével reagáltatjuk.
Általában szerves oldószerben, például éterben vagy alkoholban vagy elegyükben savmegkötő, például trietil-amin jelenlétében 10°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között reagáltatunk.
Olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a helyettesítők a (B) alatt megadottak, és a (XII) általános képletű csoport a fent megadott, egy (XV) általános képletű amint — Rs és R6 az előzőkben meghatározott — olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom és Rt 3-piridi!csoport, azaz (IjB) képletű vegyülettel.
Különösen előnyös az (IB) képletű savat aktivált formában, például savklorid formájában használni, vagy Ν,Ν'-karbonil-diimidazollal vagy klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatni mielőtt a (XV) általános képictű aminnal rcagálíatnánk.
Általában előnyös a savkloridot használni és a reakciót szerves oldószerben, például kloroformban vagy metilénkloridban 0°C és a reakcióelegy forráspontja között megvalósítani.
Az (IB) képletű sav a (ΪΠ) általános képletű nitril hidrolízisével állítható elő.
A hidrolízist a szakember számára ismert minden olyan módszerre! megvalósíthatjuk, amely alkalmas nitrilnek savvá való alakítására a molekula többi részének érintése nélkül. Általában előnyös bázikus közegben magas forráspontú alkohol jelenlétében, például kálium-hidroxiddal etilén-glikolban 100°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatni.
A (ΠΙ) képletű nitril előállítható (IV) képletű
2-klór-akrilnitrilnek egy (V) általános képletű vegyülettel az elózőkbearismertetctí reagáltatásával.
A (I) általános képletű vegyületeket, valamint a gyógyászatilag hatásos (X) általános képletű vegyületeket a szokásos ismert módszerekkel tisztíthatjuk, például kristályosítással, kromatografálással vagy savas és bázikus közegben végzett fokozatos extrahálással.
A (X) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk savval, szerves oldószerben, példán! alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben reagáltatva. A képződött só — adott esetben oldatának bepárlása után — kiválik, szűréssel vagy dckantálással különíthetjük cl.
A gyógyászati lag hatásos, (X) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében a helyettesítők az (A) alatt meghatározottak, értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, amelyhez kis íoxícifás társul.
A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 milligramm/Iiternél kisebb adagban az í«0-oktadeet!-2O-acetil-ns-glicerofcszforil-3-kolinnaI (P.Á.F.acéter) kiváltéit vériémezke-aggregációí gátló vizsgálat során G. V. R. Bőm is munkatársai, J. Physicí. 168, 178 (1963) módszt e szerint vizsgál va.
Toxikus adagjuk (LD^-ben kik jezve) egereknél t> általában 30—900 mg/kg perorálkan.
Ezek a tulajdonságok hasznossá teszik a vegyületeket allergiás és gyulladásos állapotok, valamint általánosan olyan kórképek kezelésére, amelyekben a P.A.F-acéter fiziopatológiás szerepe közrejátszik.
Azok a (X) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a helyettesítők a (B) alatt meghatározottak, szintén értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, és trombózisos bántalmak + megelőzésére és kezelésére használhatók. A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 mg/1 alatti adagban kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregáció gátlására irányuló vizsgálatokban Born G. V. R. és munkatársai (J. Physiol. 168, 178 /1963/) 'f> módszere szerint vizsgálva.
A vegyületek LD5a értéke egereken perorálisan meghatározva 30—900mg/kg.
A (X) általános képletű vegyületeket szabad alakban, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, azaz az alkalmazási adagban nem toxikus sóik alakjában használhatjuk gyógyászati célokra. A gyógyászatilag elfogadható sók közül megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott addíciós sókat, példáid hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, !(> foszfátokat, továbbá a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, például acetátokat, propionátokat, szűkeinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, metánszuífonátokat, izetionátokat, teofillin-acctátokat, szalieilátokaí, fenolftaleinátokat, Íb metilén-bisz-jbéta-oxinaftoátokat vagy ezeknek szubsztitudós származékait.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák. . . , ,
Az alkalmazási példák azt mutatják be, hogy használhatók fel a találmány szerint előállított vegyületek a gyógyászatilag hatásos, (X) általános képletű vegyületek előállításához.
is 1. példa g 3-(3-piridsl)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7karbonitrilt Síozzáadunk 41,7 g káliumkarbonátnak 400 ml etilén-glikoilal készült oldatához. A ο reakcióelegyet 6,5 óra hosszat körülbelül 150‘’Con melegítjük. Miután 16 óra hosszat 20CC körül kevertük, az oldószert 0,7 kPa nyomáson és körülbelül 100°C-on elpárologtatjuk. A kapott maradékot 380 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott >* oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, szüljük és 4 körüli pH-éitékrc állítjuk tömény vizes sósavval, miközben 20°C körül tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben öszesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és körülbelül ><i 20°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 49,5 g nyers terméket kapunk, amely 177°C-on olvad. Á terméket feloldjuk 840 ml forró etanolban. A kapott oldathozO,5 gderítószenct adunk, majd szűrjük; a sziiredéket körülbelül 4°C-on egy óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 45 ml, 4°C-ra lehűtött etanollal, majd 3 ízben összesen 90 ml
196 215 diefil-éterrel mossak, majd 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 36,6 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 178 °C-on olvad.
A 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirro!o [1,2-c] tiazol-7k&rboiaitrílg a következő módon állíthatjuk elő:
249,4 g 3-fonnil-2-(3-piridil)-tiazQlidin-4-karbonsav, 457 g 2-klór-akrilonitril és 0,2 g hidrokinon keverékét 1760 ml ecetsav-anhidridben 60 percig 110—117“C-οκι melegítjük. Ezután az oldószert2,7 kPa nyomáson ás 50—80°C-on elpárologtatjuk, A maradékot 400 ml desztillált vízzel fdvesszthk; a kapott szuszpenziót 5 n vizes nátriumkarbonát-oldatta! 10 körüli pH-értékre állítjuk, majd 4 ízben összesen 2500 ml metilén-kloriddal extrabáljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 1500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 250 ml etil-acetát és 500 ml 1 ,$ n vizes sósav elegyében oldjuk. A szerves fázist dekantálássai elválasztjuk és 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel csíraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 500 ml etil-acetáttal mossuk, 0,5 g derítőszénnel derítjük és szűrjük; a szüreteket 4°C körül 10 n vizes nátrium-karbonát-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk, majd 3 ízben Összesen 650 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 450 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, 0,5 g derítöszénnel kezeljük, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40°C körül szárazra bepároljuk. 71,2 g nyers terméket kapunk. A kapott terméket feloldjuk 150 ml forró 2-propsno!ban & a kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd forrón szűrjük; a szüredéket egy óra hosszat 4’C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml 2-propanollal 4 °C körül, 3 ízben összesen 60 ml izopropil-éterrel mogsssk, majd 2,7 kPa nyomáson és 2Ó°C körül kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 44 g 3^3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7karbonitrift kapunk okkerszínű kristályok alakjában, amely 117 °C-on olvad.
A 3-formiS-2-(3^iridil)-tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk eló:
1200 tnl hangyasavhoz 250 g 2-(3-piridil)-tiazolidin-k&rbonsavaí adunk, miközben a reakcióelegyet 25 °C alatt tartjuk. A kapott oldathoz egy óra alatt 875 g ecetsavat adunk, miközben 10—18‘’Con tartjuk. Húsz órás keverés után 20 °C körül az oldószert 2,7 kPa nyomáson és60°C-on elpárologtatjuk, a maradékot 1000 ml etanolban felvesszük, 5 percig forraljuk, majd egy óra hosszat 4°C körül hűtjük*, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 660 tnl etanollal, majd 3 ízben összesen 300 mi dietiléterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 234,5 g 3-formil-2-(3-piridil)-tiazoliíön-4-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 214 °C-on olvad.
A 2-(3-piridil)-tiazolrn-4-karbonsavat A. Banasek és Μ. I. Shchukina: J. Gén. Chem. U.S.S.R.,
3J, 1374(1961) [Chem. Abstr. 55, 24739h (1961)] módszere szerint állíthatjuk elő.
2. példa
18,7 g 5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol7-karbonitrínek, 16,3 g kálium-hidroxid-pasztillá’ nak és ióO rpl etilénglikolnak az elegyét 2 óra hosszat körülbelül 155°C-on keverjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd az oldószert 0,27 kPa nyomáson és 100 °C körül elpárologtatjuk· A kapott maradékot 100 ml deszi1) tillált vízberfoldjuk és a kapott oldatot 2 n vizes sósavval 5 körüli pH-értékre állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 150 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20‘C-on ! > kálium-hidrQxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk.
17,7 g nyerj'termékét kapunk, amely 26eC-on olvad. Ezt ^ terméket egy másik műveletben azonos módon előállított 1,3 g termékkel egyesítjük, majd előzőleg }15°C-ra melegített 650 ml
?.) 1-butanoi és 150 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítószenct adunk, és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4eC körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, ? ízben összesen 50 ml dimetil-fonnartiiddal, 3 ízben összesen 150 ml etanollal, 3 ízben összesen 150 ml izopropil-éterrel, majd 3 ízben összesen )50( ml díetil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 16,1 g terméket kapunk,
- b amely 266°Qon olvad. Ezt a terméket 250 mi desztillált vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveqük. A kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 350 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 90 ml etanollal, ’> 3 ízben összesen 90 ml izopropil-éterrel, majd 3 ízben összeseit 90 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 100 °C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 15,5 g 5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [l,2-c]-tiazol-7-karbonsavat kapunk (i krémszínű kristályok alakjában, amely 266°C-on olvad.
AZ 5-(3-plridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7karbonitrilla következő módon állíthatjuk elő:
403 g N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavnak 1350 ml 2-klór-akrilonitril és 1750 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 2 óra 40 percig 90°C-on melegítjük. Ezalatt 30 perc elteltével víztisztahomogén: fázissá való alakulást figyelhetünk még, amelyet 10 perc múlva csapadékkivá‘H lás követ. 16óra hosszat 4°C körül való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 200 ml ecetSav-anhidriddel, 3 ízben összesen 300 ml acetonna] mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és· °C körülkálium-hidroxid-pasztillák jelen létéΛ ben szárítjuk. A kapott terméket 2400 ml 2 n vizes nátrium-karbfXU-oldatban szuszpendáljuk, A szuszpenziót körülbelül 20°C-on 1,5 óra hosszat keveqük, a kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 1256 mj desztillált vízzel, 3 ízbenösszesen in 1200 ml etanoUfij, 3 ízben összesen 900 ml dietiléterrel mossuk, jtujd 2,7 kPa nyomáson és 20eC körül káliura-hi&oxid-pasztiilák jelenlétében szá- f 1 rítjuk. 159,7 g 5-<3-piridil)-lH, 3H-pirroIo [1,2-c] tiazol-7-karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok ' »b alakjában, amely 170 °C-on olvad.
Az N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
-4196 215
400 g tia: :>lidin-4-karbonsavnak és 613 g trietilaminnak 4.'.í X) mi kloroformmal készült oldatához egy óra ala 30—52°C-on 534 g nikotinoil-kloridhidrokloric o£ adunk. A kapott oldatot 4 óra hosszat 64 °C körül melegítjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 2Q°C-on keveqük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 1500ml kloroformmal, majd 3 ízben összesen 1500 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül káiiumhidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 403 g N-nikotinoü-tiazoIidin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 190°C-on olvad.
egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízbén körülbelül 4°C-ra lehűtött 20 ml izopropanolial, majd 2 ízben összesen 20 mi izopropil-éterrel mossuk, végül 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül káiium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 1,7 g7-(l-imidazolil-karbonil)-3(3-piridil)-lH, 3H-pirroIo [1,2-c] tiazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 117°C-on olvad.
A 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [l,2-c]-tiazol-7karbonsavat az 1. példában leírt módon eljárva állíthatjuk elő.
1. Alkalmazási példa l b
10,2 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol7-karbonsavnak és 10,1 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolnak az elegyét 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban száraz nitrogéngáz alatt 20 °C körül egy óra 2 ) 20 percig keverjük, majd 10 perc alatt 25 °C körül hozzáadjuk 9,5 g 2-(dietil-amino)-etil-aminnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát.
Az elegyet egy óra hosszat körülbelül 20°G-on keverjük, majd az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 40 °C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 700 ml desztillált vízben felvesszük és az elegyet 5 ízben összesen 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magné- 31 zium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40 °C körül szárazra bepároljuk. 12,4 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket egy másik műveletben azonos módon előállított 2 g termékkel egyesítjük, 7 majd feloldjuk 50:50 tf.- arányú ciklohexán és etil-acetát 100 ml-nyi forró elegyében. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd forrón szűrjük és a szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben ίο összesen 45 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káiium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. 9,8 g N-[2-(dietilamino)-etil]-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok 'r· alakjában, amely 129°C-on olvad.
A 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazoI-7karbonsavat az 1. példában leírt módon eljárva , állíthatjuk elő.
2. Alkalmazási példa g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7karbonsavnak és 1,45 gN,N'-karbonil-díimidazol- i>'· nak 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 4 óra hosszat 20°C körül keveqük. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 45 °C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml desztillált w? vízben felvesszük és a kapott szuszpenziót körülbelül 20°C-on 30 percig keveqük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 60 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káiium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk.
g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 35 ml forró izopropanolban feloldjuk. A kapott oldatot
3. Alkalmazási példa g 7-(l-imidazolil-karbonil)-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazolnak és 10,2g2-amino-piridinnek 150 ml vízmentes cimetil-formamiddal készült oldatát 5 óra 30 percig körübelül 150°C-on melegítjük. Ezután az oldatot 2,7 kPa nyomáson és 80°C körül szárazra bepároljuk, majd a kapott olajat 500 ml desztillált vízben felvesszük. Kristályok válnak ki. A szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20 °C-on keveqük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káiium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk.
14,6 g nyers terméket kapunk, amely 141°C-on olvad. A kapott terméket feloldjuk 75 ml forró etanolban. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szüljük. A szüredéket egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszúq'ük, 2 ízben körülbelül 4°C-ra lehűtött, összesen 10 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 15 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7kPa n-yomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. ll,6gN-(2-piridil)-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk bézsszínű kristályok alakjában, amely 145°C-on olvad.
A 7-(l-imidazolÍl-karbonil)-3-(3-pÍridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazolt a 2. alkalmazási példában leírt módon állíthatjuk elő.
4. Alkalmazási példa
1,34 g magnéziumból és 8,8 g malonsav-dietilészterből előállított ctoxi-magnézium-malonsavdiefil-észternek 3:1 tf.-arányú éter és etanol 65 ml-nyi elegyével készült oldatához 5,1 g trietilamint adunk és a kapott szuszpenzióhoz 15 perc alatt 25—30°C-on 15 g 7-kIórformil-3-(3-piridil)1ΙΊ, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-hidrokloridot adunk, majd 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk és 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveqük. Ezután a reakcióelegyet 25 ml 2 n vizes sósavval felvesszük, és 5 ízben összesen 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 250 ml desztillált vízzel mossak, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűqük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 19 g terméket kapunk,.amely 110°C-on olvad. A kapott terméket 25 ml ecetsav, 15 ml desztillált víz és 3 ml tömény kénsav elegyében feloldjuk. A kapott
196 215 oldatot 9,5 óra hosszat 10Ö°C körül melegítjük, majd 20°C-ra lehűtjük, 150 ml desztillált vízzel hígítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítószenet, szűrjük, nátrium-karbonáttal 9 körüli pH-értékre állítjuk és 3 ízben Összesen 450 ml etil-acetáttal cxtrahái- 5 juk. A szerves kivonatókat egyesítjük, 3 ízben összesen 450 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítószenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 45 °C körül szárazra bepároljuk. így 9,5 g 10 terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04—0,063 mm) kromatografáljuk, ciklohexán és etil-acetát elegyeivel. 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az etil-acetát és 15 ciklohexán 80:20 tf.-arányú eíegyével eluált első 9 frakciót félretesszük. Az etil-acetát és ciklohexán 85:15 tf.-arányú elegyével eluált következő 9 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 7,2 g terméket kapunk. Ezt a ?(1 tennéket feloldjuk 30 ml forró izopropanolban. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben körülbelül 4 °C-os, összesen 15 ml izopropanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,7 g 7-acetil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 100 °C-olvad. 30
A7-klórformil-3-(3‘piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2c] tiazolt a következő módon állítjuk eló:
9,8 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazolkarbonsavnak 23,8 g tionil-klorid, 0,1 ml dimetilformamid és 100 ml 1,2-diklór-etén-elegyéve! ké- !‘ szült szuszpenzióját 1 óra 15 percig forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50 °C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 100 ml vízmentes ciklohexánban szuszpendáljuk, a kristályokat kiszűrjük, 2 ízben össze- 40 sen 10 ml vízmentes ciklohexánnal mossuk, majd
2,7 kPa nyomáson és 20°C körül szárítjuk. 12,1 g 7-kiórformil-3-(3-piridi!)-lH, 3H-pirroIo [1,2-c] tiazolt kapunk hidrokloridként, okkerszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 185°C. 4!>
A 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazoí-7karbonsavat az 1. példában leírt módon állíthatjuk eló.
Az etoxi-tnagnézium-malonsav-dietil-észtert G.
A. Reynolds és C. R. Hauser módszere szerint W) állíthatjuk eló [Org. Synth. Coll. Vol 4, 708 (1963)].
5. Alkalmazási példa &h g 7-klórfornül-5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-hidrokloridnak 200 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 20 °C körül 13,9 g 2-(dietil-amino)-etil-aminnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keverjük. Termék válik ki. Ezután hozzáadunk 250 ml metilénkloridot és 100 ml 2 n vizes nátríum-karbonát-oldatoí; a szerves fázist dekantálással elkülönítjük, 100 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oídattal, majd 3 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítószenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60 °C körül szárazra bepároljuk. így 12 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 60 ml forró acetonitrilben feloldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítószenet adunk és forrón szűrjük; A szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben körülbelül 4°C-os, összesen 20 ml acetonitrillel, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropil-éterrcl mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6,4gN-(2-dietil-aminoetil)-5-(3-piridiI)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7karboxamidot kapunk világos bézsszínű kristályok alakjában, amely 106 °C-on olvad.
A 7-(kíór-formil)-5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-hidrokloridot a következő módon állítjuk eló.
8,8 g 5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol7-karbonsavnak 6,25 ml tionil-klorid, 0,05 ml dimetil-formamid és 100 ml 1,2-diklór-etán eíegyével készült szuszpenzióját 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. A reakcióelegyet körülbelül 20°C-ra lehűtjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60 °C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml ciklohexánban szuszpendáljuk és az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk. Ugyanezt a műveletet 2 ízben megismételjük. 10 g 7-klórformil-5-(3-piridíl)-pirro!o [1,2c] tiazol-hidro-kloridot kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 220°C-on olvad.
Az 5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7karbonsavat a 2. példában leírt módon állíthatjuk eló.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű ortokondenzált pirrol-származékok — a képletben
    R jelentése 3-piridilcsoport és R, jelentése hidrogénatom, vagy
    R jelentése hidrogénatom és R, jelentése 3-piridilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű nitrilt — R ésR! a fenti jelentésű — hidrolizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy lúgos közegben etilén-glikolban 100 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között hidrolizálunk.
HU871615A 1983-01-13 1984-01-12 Process for producing pyrrolo-thiazoles HU196215B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300453A FR2541280B1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196215B true HU196215B (en) 1988-10-28

Family

ID=26223238

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871619A HU196216B (en) 1983-01-13 1984-01-12 Process for producing pyrrolo-thiazoles
HU871615A HU196215B (en) 1983-01-13 1984-01-12 Process for producing pyrrolo-thiazoles
HU8479A HU193276B (en) 1983-01-13 1984-01-12 Process for production of derivatives of arthocondensated pirrole

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871619A HU196216B (en) 1983-01-13 1984-01-12 Process for producing pyrrolo-thiazoles

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8479A HU193276B (en) 1983-01-13 1984-01-12 Process for production of derivatives of arthocondensated pirrole

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4539400A (hu)
EP (1) EP0124384B1 (hu)
KR (1) KR910001285B1 (hu)
AU (1) AU562833B2 (hu)
BG (3) BG37839A3 (hu)
CA (1) CA1221366A (hu)
DD (1) DD216021A5 (hu)
DE (1) DE3465199D1 (hu)
DK (1) DK14084A (hu)
ES (3) ES8407059A1 (hu)
FI (1) FI80457C (hu)
GR (1) GR81681B (hu)
HU (3) HU196216B (hu)
IE (1) IE56840B1 (hu)
IL (1) IL70665A (hu)
MA (1) MA20003A1 (hu)
NO (1) NO167205C (hu)
NZ (1) NZ206808A (hu)
PL (2) PL142254B1 (hu)
PT (1) PT77953B (hu)
SU (1) SU1277899A3 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0479951A4 (en) * 1989-06-26 1992-12-09 The Research Foundation Of State University Of New York Bis-acyloxymethyl derivatives
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE10004157A1 (de) * 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
US3544590A (en) * 1967-04-28 1970-12-01 Exxon Research Engineering Co Cyclic amines and the process for their formation
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof
US3865839A (en) * 1973-03-01 1975-02-11 Hoechst Co American Thiopyranopyrrolylsalicyclic acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI80457C (fi) 1990-06-11
EP0124384B1 (fr) 1987-08-05
DK14084A (da) 1984-07-14
NO840108L (no) 1984-07-16
HUT34192A (en) 1985-02-28
FI840108A0 (fi) 1984-01-12
PT77953B (fr) 1986-06-11
ES8504822A1 (es) 1985-04-16
NZ206808A (en) 1986-04-11
IE56840B1 (en) 1992-01-01
GR81681B (hu) 1984-12-12
IE840065L (en) 1984-07-13
HU196216B (en) 1988-10-28
ES8501770A1 (es) 1984-12-01
EP0124384A1 (fr) 1984-11-07
IL70665A0 (en) 1984-04-30
PL251305A1 (en) 1985-09-24
KR910001285B1 (ko) 1991-02-28
DK14084D0 (da) 1984-01-12
ES528875A0 (es) 1984-09-01
ES531060A0 (es) 1984-12-01
BG37996A3 (en) 1985-09-16
US4539400A (en) 1985-09-03
PL142254B1 (en) 1987-10-31
IL70665A (en) 1987-08-31
FI80457B (fi) 1990-02-28
PT77953A (fr) 1984-02-01
PL142255B1 (en) 1987-10-31
ES531061A0 (es) 1985-04-16
SU1277899A3 (ru) 1986-12-15
PL251306A1 (en) 1985-09-24
DE3465199D1 (en) 1987-09-10
CA1221366A (fr) 1987-05-05
BG37839A3 (en) 1985-08-15
FI840108A (fi) 1984-07-14
AU562833B2 (en) 1987-06-18
ES8407059A1 (es) 1984-09-01
MA20003A1 (fr) 1984-10-01
AU2320384A (en) 1984-07-19
NO167205B (no) 1991-07-08
HU193276B (en) 1987-09-28
DD216021A5 (de) 1984-11-28
KR840007417A (ko) 1984-12-07
BG37840A3 (en) 1985-08-15
NO167205C (no) 1991-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1125280A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l&#39;acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
CA1196330A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
CA2104883A1 (fr) Derives d&#39;acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
JPH02311483A (ja) セフトリアキソンの製造方法
EP1462451A1 (en) Novel crystalline forms of meloxicam and the preparation and interconversion methods thereof
HU196215B (en) Process for producing pyrrolo-thiazoles
FI76809C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat.
JPS632434B2 (hu)
EP0160578A1 (en) 1,8-Naphthyridine derivatives
EP0115979B1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent
PL144350B1 (en) Method of obtaining new hererocyclic compounds
FR2533926A1 (fr) Procede de production de composes de 3-vinyl-3-cephem 7-substitues et nouveaux produits ainsi obtenus
JPH0544949B2 (hu)
CA1038374A (fr) Derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4906757A (en) Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid
FI80459B (fi) Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav.
JPS6322570A (ja) １−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−ル及びセファロスポリン誘導体の製造方法
JP2001517248A (ja) β−ラクタム抗生物質の製造で有用なアミノチアゾール誘導体
FI79324B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat.
FI79325B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat.
KR800001634B1 (ko) 옥사졸류의 제조방법
JP2640967B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその塩
CS259550B2 (cs) Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny
JPH0651697B2 (ja) ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法
KR19990085814A (ko) 결정성 세피롬 황산염의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628