DD216021A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates Download PDF

Info

Publication number
DD216021A5
DD216021A5 DD84259350A DD25935084A DD216021A5 DD 216021 A5 DD216021 A5 DD 216021A5 DD 84259350 A DD84259350 A DD 84259350A DD 25935084 A DD25935084 A DD 25935084A DD 216021 A5 DD216021 A5 DD 216021A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
temperature
radical
general formula
product
total
Prior art date
Application number
DD84259350A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
Claude James
Daniel Lave
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8300453A external-priority patent/FR2541280B1/fr
Priority claimed from FR8300454A external-priority patent/FR2539417A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of DD216021A5 publication Critical patent/DD216021A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer orthokondensierter Pyrrol-Derivate fuer die Anwendung als Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen mit Inhibitorwirkung auf die Plaettchenaggregation. Erfindungsgemaess werden neue Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt, in der a) Y entweder gleich COOH ist oder ein Radikal der Formel II darstellt, in der R tief 2 = Alkyl oder Benzyl, A = Schwefelatom, m = 1, n = O, R = 3-Pyridyl und R tief 1 = H sind, b) oder Y = CN, COOH oder ein wie vorstehend definiertes Radikal der Formel II ist, A = S, O oder CH tief 2, m = 1 oder 2 und n = 0,1 oder 2 sind, mit der Massgabe, dass m + n gleich 1, 2 oder 3 ist, R Wasserstoff, Alkyl oder ggf. substituiertes Phenyl darstellt und R tief 1 ein Radikal der Formel III ist, worin p = 0 oder 1 ist.

Description

- /
Berlin, den 19. 6· 84 AP C 07 D/259 350 5 63 389 11
Verfahren zur Herstellung eines neuen orthokondensierten Fyrrol-Derivats
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen orthokondensierten Pyrrol-Derivats· Die erfindungsgemäS hergestellten Pyrrol-Derivate werden angewandt als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Produkten der weiter unten näher definierten Formel XIII, die insbesondere für die Behandlung von throtnbotischen Erkrankungen angewandt werden können.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben darüber bekannt» welche Verbindungen mit Inhibitorwirkung auf die Plättchenaggregation bisher für die Behandlung von throrabotischen Erkrankungen angewandt wurden. Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Ziel der Erfindung .
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen» welche als Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen mit Inhibitorwirkung auf die Plättchenaggregation angewandt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
O η
rait den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Neue orthokondensierte Pyrrol-Derivate, die zur Herstellung von neuen Arzneimitteln verwendet werden können,, und ihre Herstellung . ' '
Erfindungsgeinäß werden neue orthokondensierte Pyrrol-Derivate der allgemeinen Formel I
R-CH Ν_ U ; R.
hergestellt*
die zur Herstellung von neuen Arzneimitteln verwendet werden können,, sowie ihre Salze*.
In der allgemeinen Formel I · .,'·
a) stellt Y entweder ein Carboxy-Radikal oder ein Radikal der allgemeinen Formel II
dar* worin R ein Alkyl- oder Benzyl-Radikal ist1, A stellt ein Schwefelatom dar,.m ist die Zahl 1 und η die Zahl O, R bedeutet ein 3-Pyridyl-Radikal.und R1 ein Wasserstoff atom, v
- Ib -
b) oder Y stellt ein Cyano-Radikal» ein Carboxy-Radxkal oder ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel II dar* A bedeutet ein Schwefelatorn, ein Sauerstoffatom oder ein Methylen-Radikal*, ra ist die Zahl 1 oder 2 und η die Zahl O, 1, oder 2, mit der Maßgabe, daß die Summe ra + η gleich, 1, 2 oder 3 ist, R stellt ein Wasser-
' ' . . ' . . -63.389 11
stoffatom oder ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl-Radikal) dar und R1 ist 'ein Radikal der allgemeinen Formel III.
(III)
worin. Ί? die Zahl 0 oder 1 ist,
mit der;Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen und in denen, die folgen werden, die Alkyl-Radikale. oder Alkyl-Teile' .^n gerader-oder verzweigter Kette vorliegen und, außer bei spezieller Erwähnung, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Porinel I, in der Y ein Cyano-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend unter b) definiert sind, das heißt, die Produkte der allgemeinen Formel I,
R-CH
durch Reaktion von 2-Chlor-acrylnitril der Formel IY
Cl
mit einem Produkt der allgemeinen Formel Y
63 389 11 - 3 - '
^i—C
0OH
J* L - co.
erhalten werden, in der die verschiedenen Symbole wie vorste hend unter b) definiert sind.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Essigsäureanhydrid durchgeführt und 13o
geführt, unter Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80 C
Die' Produkte der allgemeinen Formel V., in der A, R, R. , m und η wie vorstehend unter b) definiert sind, können durch Kondensation eines Produkts der allgemeinen Formel VI
R1COZ0 ' (VI)
in der R1 wie vorstehend unter b) definiert ist und Z ein Halogenatom darstellt oder mit dem Radikal R.CO- ein. gemischtes Anhydrid bildet, mit einem-Produkt · der allgemeinen Formel VII
A Nj—COOE
A Nj—
GH ΈΆ . (TII)
X(GH2}
2}n
erhalten werden, in der A, R, m und η wie vorstehend unter
b) definiert sind und E ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-.
Radikal darstellt, gefolgt von einer Hydrolyse, wenn E ein Alkyl-Radikal ist.
Die Kondensation das Produkts der allgemeinen Formel VI mit
' 63 389 11
dem Produkt der allgemeinen formel VII erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, ' '
in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 0C und 65 0C. ·
Wenn E ein Alkylradikal darstellt, erfolgt die Hydrolyse nach ein*er dein Fachmann, "bekannten Methode, um einen Ester in die Säure umzuwandeln, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, insbesondere durch Erhitzen im sauren Medium, in Wasser oder einem hydro-alkoholischen Losungsmittel, wie der Mischung Wasser-Ethänol, bei einer Temperatur'zwischen 20 0C und 80 0C-.
Die Produkte der allgemeinen Formel VII können durch Anwendung oder Abänderung der von den folgenden Autoren beschriebenen Methoden erhalten werden:
H.T. UAGA3AWA, J.A. EL3ERLIHG, P.S. 3ΏΑ3ΕΣΙ und S.S.UIZlIUO, ' J. Med. Chem. _H, 501 (1971). oder B. BELLEAU, J. Med. Chem. 2, 553 (1960) oder J.G. VffilSTOli und CG. McKSMZIE, J.' Biol. Chem. 225, 607. (1957) oder 3. WOLS1I1, G. MILIIELLO und coll., Tet. Letters, 3913, (1979) oder H. GBRSHOIT und A. 3CALA, J. Org. Chem. 26, 2347 (1961) oder R. SIEMSCHIiEIDEE und G.A. HOISH, Z. Naturforsch. VTB1 765 (1962) oder H. MÖHRLE und . C. ICARL, Arch. Pharm. 301, 728 (.1968) oder R.BI. HILL, T.H. CHAlT und ü. A. JOULE, Tetrahydron 2±, 147 (1965).
'7/enn A ein Sauerstoffatom darstellt, η gleich 0 ist und R . : und in wie vorstehend unter b) definiert sind, isoliert man nicht erst das Produkt der allgemeinen Formel VII, sondern erhält direkt das Produkt der allgemeinen !Formel V, die Kondensation.der allgemeinen formel VI erfolgt in situ in der'Reaktionsmischung.'
3rfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel i,
63 389 11
-5 - ·.
in der Y ein Carboxy-Radikaldarstellt und die anderen Sym bole wie vorstehend definiert sind, durch Hydrolyse eines. ITitrils der allgemeinen Formel YIII
\ (viii)
R-CH if R
erhalten werden, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, nach einer dem Fachmann bekannten Methode, um ein Hitril in die Säure zu überführen, ohne den Rest des Moleküls au beeinflussen, insbesondere durch Erhitzen im alkalischen Medium in einem Alkohol bis zum Siedepunkt, wie in Ethylenglyköl, bei einer Temperatur zwischen flußtemperatur der Reaktionsinischung.
glyköl, bei einer Temperatur zwischen 100 C und der Rück-
Die Produkte der allgemeinen Formel YIII, in der die Symbole wie vorstehend unter b) definiert sind, das heißt, Produkte der allgemeinen Formel I,, können so hergestellt werden, wie es vorstehend gesagt wurde, das heißt, durch Reaktion '' eines Produkts der Formel IY mit einem Produkt der allgemeinen Formel Y.
Die Produkte der allgemeinen Formel YIlI, in der die Symbole wie vorstehend unter a) definiert sind, können durch Kondensation eines Produkts der Formel IY mit einem Produkt der Formel TL,
CHO (ΙΣ)
hergestellt werden
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Ss3igsäureanhydrid
• 63 389 11
: ' '· ' ' " ' ' . - 6 -mittels Erhitzen auf eine Temperatur zwis&en 80 0C und 1'30 0G.
Das Produkt der allgemeinen Formel IZ kann durch Formylierung des Produkts der Formel Σ
GOOH
hergestellt werden.\ · . '
Die Formylierung kann vorteilhafterweise durch Einwirkung von Ameisensäure in Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur, zwischen 10 0G und 25 0C durchgeführt werden.
' . ,ι <
Das Produkt der· Formel Σ kann gemäß der Methode von A. BAUASHEK und M.I. SHCHUKIHA, J. Gen. Chera. U.S.3.R. 3±, 1374 (1961);' Gh em. Abs tr. 55., 24739 h (1961) hergestellt werden.
Erfindungsgeinäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Radikal der allgemeinen .Formel II darstellt, worin Rp wie vorstehend definiert ist, und· die anderen Symbole ebenfalls wie.vorstehend definiert sind, durch Reaktion eines Halogenids der.allgemeinen Formel XI
in der R2 wie vorstehend definiert ist und Z ein Halogenatom darstellt, vorzugsweise Jod, mit einem Produkt der allgemeinen
Formel ΣΙΙ CSiEL
R-OH ' I-T
hergestellt werden, in der die Symbole, wie vorstehend de niert sind. '.
63-389 11
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, oder in einer Mischung von Aceton und Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 0G und 50 °C.
Die Produkte der allgemeinen Formel XII können ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel VIII erhalten werden, nach einer dem Fachmann bekannten Methode, um ein Hitril in ein Thioainid zu überführen, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen. Bs ist ,insbesondere vorteilhaft,, das Nitril der allgemeinen Formel VIII mit Schwefelwasserstoff"in einem Lösungsmittel wie Pyridin umzusetzen, in Anwesenheit von Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen 0 G und 50 G..
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I sind insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch . v/irksamen Produkten der^allgemeinen Formel ΣΙΙΙ
Uni)
R-CH N : R,
(CH2}n verwendbar, in, der
A - m gleich 1 ist, η gleich 0 ist, R ein 3-Pyridyl-Radikal darstellt, H, ein Wasserstoffatom bedeutet und'
a.) W entweder ein Acetyl-Radikal darstellt, oder
I "
b ') W ein Radikal der allgemeinen. Formel 1
-COlJ -
. R4
bedeutet, in der . ' .
- R-. ein Wasserstoffatom darstellt und R, ein Amino-, , Alkylamino-, Dialkylamino-, Pheiiylamino- oder, Diphenylamine-Radi kai bedeutet, oder
• . : . ; ..63 389 11 ^
• -· 8 -
R-. und R7, , gleich oder verschieden, ein Wasserst off atom, ein Alky!radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein substituiertes Phenylradikal darstellen, oder
R- ein Wasserst off atom ist und R, ein Pyridyl -Radikal oder ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,.' substituiert durch ein Carboxy-,· Amino-, .Alkylamino-, Dialkylamino-, Morpholino-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, . 1-Piperazinyl- (gegebenenfalls in Stellung 4 substituiert / durch ein Alkyl-, Pyridyl-, gegebenenfalls substituiertes Phenyl— oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl_Radikal), gegebenenfalls substituiertes Phenyl-, Pyridyl- oder Irnidazol-Derivat, oder ; '
R- und R, zusammen ein Imidazolyl-Radikal oder einen Hetero-, cyclus mit 5 odver 6 Ringgliedern bilden, der außerdem ein anderes Heteroatom wie Sauerstoff}· Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino- " alkyl-, Dialky!aminoalkyl-, Pyridyl-,' Pyrinidinyl-, Pyrazinyl-, gegebenenfalls substituiertes Phenyl- o.der gegebenen- -; falls substituiertes Benzyl-Radikal, oder
c.) W ein Radikal der allgemeinen Pormel 1 ^R'
S^ \PI!
- G ^ XR (2V)
"m2 darstellt, in der · .-
Sr und R", gleich oder verschieden, ein Alkyl-Radikal bedeuten, ' ·.
mit der Maßgabe, daß in .den vorstehenden Definitionen die substituierten Phenyl-Radikale und substituierten Benzyl-Radikale solche Phenyl- und -Benzyl-Radikale sind, die ein HaIogenatom oder ein Alkyl-, Alkylosy-, Alkylthio-,, Trifluor- methyl- oder Diaikyiamino-Radikal tragen; oder
.. ' 63 389 11
. - .9 -
S - m die Zahl 1 oder 2 ist und η die Zahl 0, 1 oder 2 ist, 'mit der Maßgabe,- daß, die Summe m + η gleich 1, 2 oder ist, A ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal darstellt, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Phenyl-Radikal bedeutet (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-' oder Trifluormethy!radikal), R1 ein wie "vorstehend definiertes Radikal der Formel III bezeichnet und W ein Radikal der allgemeinen Formel·2VI ,
- C - (ZVI)
darstellt, in der
a2) Q entweder ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder ein Imino-Radikal ist und M ein Radikal der allge meinen Formel ZVIl -" .
- Ή
bedeutet, in der
Rr- und Rr jeweils beide ein Wasserstoff atom sind, oder R,- ein 7/ass erst off atom ist und R,- ein Hydrözy-Radikal oder ein Alkyl-Radikal mit \ bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, substituiert durch ein Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxyalky.1-amino-, Llorpholino-, Imidasolyl-, i-?ipera2inyl-/gegebenenfalls substituiert in 4-3teilung- durch ein Alkyl-, Benzyl- (gegebenenfalls substituiert durchein Hai og en at orä oder ein Alkyl-, Alky Io sy- oder Trifluormethyl-Radikal) oder Phenyl-Radikal (gegebefalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkylo:cy- oder ürifluorniethylradikal)?, Piperidino- oder 1-PyrroIidinyI-Radikal, oder R,- -ein
, 63 389 11
Phenyl-Radikal bedeutet, substituiert durch ein oder mehrere Hydrosy-jCarbosy-, Amino-, Alkylamino- oder
Dialkylamino-Radikale,. oder auch R1- und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das' sie gebionden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der . außerdem ein anderes Heteroatom wie-Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialky!aminoalkyl-,'Benzyl--(gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-,. Alkyloxy-, oder Trifluor-. . methyl-Radikal) oder 1-Pyrrolidinyi-carbonylalkyl-Ra-•dikai, oder .
bp) Q- ein DialkyIhydrazono-Radikal ist und M ein Amino-Radikal darstellt, oder ' '
c?) Q und M zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 2-Δ 2-r£hi azo liny I- oder. 2-<Δ> 2-Imidazolinyl-Radikal bilden.
Um die wie. vorstehend .unter A definierten Produkte ,der allgemeinen formel XEII zu erhalten, in der tf ein Radikal, der allgemeinen '!Formel ZIY darstellt,' worin R^ und R, einen ImidazoIyI· Ring bilden, bringt man Ν,ΙΤ'-OarbonyIdiimidazoI mit, einem ; Produkt'der-allgemeinen/Formel I zur Reaktion, in der Y ein Carboxy-Radikal ist, R.. Wasserstoff darstellt, R ein . 3-Pyridyl-Radikal bedeutet, m gleich 1 ist 'und η gleich 0 ist, das heißt ,''mit einem Produkt der Formel. I3:
' - - - GOOH -
arbeitet im allgemeinen in. einem' inerten, organischen Lösungsmittel, v/ie Tetrahydrofuran ,oder Dimethylformamid
63 389 11 . - 11 bei einer Temperatur von nahe 20 0G.
Um die γ/ie vorstehend unter A definierten Produkte der allgemeinen Formel XIII zu erhalten, in der W ein Radikal der allgemeinen Formel XEY darstellt, worin R^ und R1.wie unter D1) definiert sind1, mit der Ausnahme, daß R^ und-R- .zusammen, ein Imidazolyl-Radikal bilden, 'bringt man Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel XVIII:
1^ ., (XVIII)
in der R_ und R. die entsprechenden Definitionen besitzen, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I zur 'Reaktion., in der Y ein Carbosy-Radikal ist, R ein Wasserstoffatom darstellt, R ein 3-Pyridyl-Radikal bedeutet, m gleich 1 ist und η gleich'O ist, das heißt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel Ix,. ' ' ,
Wenn R- oder R. ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, substituiert durch ein Amino-Alky!amino- oder Piperazinyl-Radikal, oder.R- und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden' sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6, Ringgliedern bilden, der außerdem ein anderes Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert durch ein .· Aminoalkyl-Radikal, enthält, so müssen die entsprechenden Amin-Funktionen vorher geschützt werden, das heißt, vor der Kondensation mit der Säure der allgemeinen Formel I-g.
Diese Blockierung und die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppen können gemäß dem- Fachmann bekannten Methoden durchgeführt v/erden, um eine primäre oder sekundäre Amin-Punktion zu schützen, beispielsweise in Form.des Trifluoracetamids, die 3ntblockierung erfolgt mittels ammoniakalischeni Methanol.
. 63 389.11
I *
Es ist insbesondere vorteilhaft, die Säure der allgemeinen !Formel Ix, in aktivierter Form zu verwenden, beispielsweise ' CC) in.Form des Säurechiorids; in diesem Pail arbeitet man in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchloria oder 1,2-Dichlorethan oder in einem Ether, .wie.Dioxan, bei einer Temperatur zwischen.20 0C und der Rückflußtemperatur der'Reaktiönsmischung, oder
Q) in Form1eines gemischten Anhydrids, erhalten durch Einwirkung eines Chlorameisensäure-alkylesters auf die'Säure der· allgemeinen Formel I^ ; in diesem F'all arbeitet man in einem Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, . oder auch in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 0G und SO 0C, oder
Y") in Form eines ' ImidazoIids, das heißt eines Produkts der allgemeinen Pormel.ZIII, in der ¥ ein Radikal der allgemeinen Formel 7UY darstellt, worin R. und R4 zusammen ein Imidazolyi-Radikal bilden;
in diesem Fall ,erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, ~ oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer . · Temperatur zwischen 20 0C und 80 0C.
Um die wie vorstehend unter A definierten Produkte der allgemeinen Formel 2ZII zu erhalten, in der V/ ein Acetyl-Radikal · LdarsteiltΪ bringt man das VSthosymagnesiua-Derivat des Sialonsäure-ethylesters mit einem· Halogenid der wie vorstehend definierten Säure 'der allgemeinen Formel I^ zur Reaktion.
Man arbeitet im allgemeinen-in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether oder einem Alkohol, oder in einer . Mischung dieser Lösungsmittel, in -Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen - 10 0G und der RückfluBtenroeratur der Reaktionsmischung> '
: 63 389 11
- 13 -
Um die wie vorstehend unter A definierten Produkte der all-' gemeinen Formel XIII zu erhalten, in der V/ ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel XV darstellt, bringt man ein Hydrazin der allgemeinen Formel XIX
H2II -* BH / (XIX) · ·
R"
in der R' und R" gleiche oder verschiedene 'Alkyl-Radikale darstellen, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I zur Reaktion, in der Y ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel II bedeutet, R. ein Wasserstoffatom ist, R ein 3-Pyridyl-Radikal darstellt, m gleich 1 ist . und η gleich 0 ist, das heißt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I : ^ HH
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer 'Temperatur zwischen 20 0G und
30 0C. . ·
Die Produkte der allgemeinen Formel I können durch lUi kung eines Produkts der wie'vorstehend definierten allgemeinen Formel XI auf ein Produkt der allgemeinen Formel XII hergestellt, werden, in der die. Symbole wie vorstehend unter a) definiert sind.
L-Ian arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder in einer llischung von Aceton und Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 0C und
''' " \ 63: 389 11
- 14 - .
Um die wie vorstehend unter B definierten Produkte der allgemeinen Formel XiII zu erhalten,- in der das Radikal der allgemeinen Formel.XVI wie vorstehend unter ax) definiert ist, mit der Ausnahme, daß Q ein Schwefelatom, oder ein Imino-Radikal darstellt, bringt man Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel XX
ES - . .
in der R1- und Rr wie vorstehend definiert sind, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I zur Reaktion, in. der Y ein Carbosy-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend unter b) definiert sind, das heißt, mit einem Produkt l der allgemeinen Formel ^
COOH
R -CH ' , TS ——I (CH=CH),
Es ist insbesondere vorteilhaft, die Säure der allgemeinen Formel I-. in aktiv^rter Form zu verwenden,.'v/ie in Form des Säurechlorids, oder nach Umsetzung mit χί,Ιί'-Garbonyldiiinidazol oder einem Chiorscneisensäurealkylester, bevor man sie mit Ammoniak oder dem Amin der allgemeinen Formel XX zur Reaktion bringt.
lsi allgemeinen ist es vorzuziehen, das Säurechlorid· zu verwenden und die Reaktion ia. einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Iviethylenchlorid durchzuführen, bei einer Temperatur zwischen 0 C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischuns.
3ie Säuren der allgemeinen Formel x-, können durch Hydrolyse von '1Titrilen der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel
63 389 11 - 15 -
I * hergestellt v/erden.
Die Hydrolyse kann gemäß einer dem Fachmann bekannten Methode durchgeführt werden, um ein Hitril in die Säure umzuwandeln., ohne den. Rest des Moleküls au beeinflussen. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Hydrolyse im basischen Medium in einem Alkohol beim Siedepunkt durchzuführen, beispielsweise mittels Kaliumhydroxid in Ethylenglykol bei einer 'Temperatur zwischen 100 0C und der Rückflußteinperatur der Reaktionsmischung. . . .'...' Die Nitrile der allgemeinen Formel I, können durch' Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel IY mit einem Produkt der allgemeinen Formel V erhalten werden, wie schon vorstehend ausgeführt wurde. " ' '
Um die wie vorstehend unter B definierten Produkte der all-. gemeinen Formel AIII zu erhalten, in der, das Radikal der allgemeinen Formel XTI so beschaffen ist, daß Q ein Sauerstoffatom darstellt und M ein Radikal der allgemeinen Formel XVTI bedeutet, in der R- und Rr jeweils Wasserstoff sind, hydrolysiert man ein ITitril der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel I.»
Die Hydrolyse kann mittels einer dem Fachmann bekannten Methode erfolgen, uin ein Hitril in ein iUnid umzuwandeln, ohne den Rest das Moleküls zu beeinflussen, insbesondere durch Erhitzen im alkalischen Medium in einem organischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol bei einer temperatur zwischen 30 0G und 85 0C
um die wie vorstehend unter 3 definierten Produkte derjailgeineinen Formel ZIII zu erhalten, in der das Radikal der allgemeinen Formel ZTI so beschaffen ist, daß Q ein Imino-Radikal darstellt.und M wie vorstehend unter ao) definiert ist, bringt nan -Ammoniak, oder ein Ainin der allgemeinen Formel
. . . .-. 63 339 11 : ·' i \ - 16 * '
ΣΧ, in der R,- und Rg wie vorstehend definiert sind, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I zur Reaktion, in der "I ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel '.II darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend unter b)1 definiert sind, das heißt, mit einem ,Produkt der allgemeinen Formel
(GH=CH) JJ ^
Die Reaktion erfolgt iia allgemeinen in einem organischen '-Lösungsmittel, wie Chloroform, in Anwesenheit einer schwachen Säure, wie Essigsäure und bei einer Temperatur zwischen -20 G und 65 0G. . . )
Das Produkt der allgemeinen Formel I-r- kann durch Umsetzung/ eines' Produkts der allgemeinen Formel XI mit einem Produkt der allgemeinen Formel XII hergestellt werden, in der die Symbole wie vorstehend unter b) definiert sind. : ·
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton oder einer Mischungvon Aceton und Dimethylformamid, bei einer temperatur zwischen 0 0G und 50
G.
Um die wie vorstehend unter 3. definierten Produkte der allgemeinen Forme.,1 XIII zu erhalten, in1 der das Radikal der allgemeinen Formel ZVI so beschaffen ist, daß Q ein Schwefelatom darstellt und LI ein Radikal der- allgesieinen-Formel XVI bedeutet, in der Rr- und R,- jeweils ein 7/asserstoffatom, sind und .p gleich 0 ist, wa'ndelt man ein. ilitril der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel'I, in" ein Thioamid um, ohne den Rest des Moleküls su beeinflussen. Ss ist insbeson-
63 389 11 - 17 -
dere vorteilhaft,: das ITitril der allgemeinen Formel I^ mit Schwefelwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Pyridin umzusetzen, wobei man in Anwesenheit von Triethylamin und bei einer 'Temperatur zwischen 0 0G und 50 0G arbeitet.
Um die wie' vorstehend unter B definierten Produkte.der allgemeinen formel XIII su erhalten, in der das Radikal der allgemeinen Formel XVlIso beschaffen ist, wie vorstehend unter b2) definiert, bringt man ein'Dialky!hydrazin der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel XIX mit' einem Produkt der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel I^ zur Reaktion.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol bei einer -Temperatur zwischen 20 0G und 80 0C.
Um die wie vorstehend unter B definierten Produkteuer allge-
meinen Formel XIII zu erhalten, in der das Radikal der all-, gemeinen Formel XVI so besiiaffen ist, daß Q ein Sauerstoffatom darstellt und M ein Radikal der allgemeinen Formel XvrII bedeutet, worin Rr- ein Wasserstofatom ist und R,- ein Alky!radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sub-
stituiert durch ein Hydroxy.^alkylainino-Radikal, mit der Maßgabe, daß das Alky !radikal und der Alkyl-Teil des Hydrosyalkylamino-Radikals die gleiche Anzahl Kohlenstoffatome enthalten, bringt manle'inen Aminoalkohol der allgemeinen Formel XZI
ΗοϊΤ - G - OH
in der. G ein Alkylen-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem ITitril der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel I. zur Reaktion.
! lan .arbeitet im allgemeinen in einem Überschuß an Aminoalkohol
63 389 11 - 18 -
der allgemeinen formel XKI,,in Anwesenheit von Lithiuinchlo-, • rid und bei einer Temperatur zwischen 100 C und der Rtöcflaßtemperatur der Reaktionsmischung. Um die wie vorstehend unter B' definierten Produkte der allgemeinen Formel ZIII au erhalten, in der das Radikal der allgemeinen Formel '2VI wie vorstehend unter Cp) definiert ist, bringt man ein Produkt der allgemeinen Formel 2ZII ,'
H2NCH2GH2-T-H ' (XKII),
in der T.ein Schwefelatom oder ein Imino-Radikal darstellt, mit einem ITitril der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel I. zur Reaktion.
Man arbeitet allgemein in einem organischen Lösungsmittel,' .wie einem Alkohol oder in einem Überschuß an dem Produkt der allgemeinen Formel XKII bei einer Temperatur zwischen 60 0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
-Die neuen Produkte der'allgemeinen. Formel I sowie die thera~ peutisch wirksamen Produkte der allgemeinen Formel XIII können nach üblichen Methoden gereinigt \verden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder schrittweise Extraktionen im sauren und basischen Medium-.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I sowie die thera-. peutisch wirksamen Produkte der allgemeinen Formel XIII können in ihre Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden, durch " Einwirkung .einer. Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie.einem Alkohol, einem Keton, einem 53ther. oder einem · chlorierten Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt aus, - gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung; es wird mittels Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen .Produkte der allgemeinen· Forme11 I, in der Ί ein
63 389 1T- - 19 -
Carboxy-Radikal darstellt,.sowie die therapeutisch, wirksamen Produkte der allgemeinen Formel XIII, die in ihrem Molekül eine saure Gruppierung enthalten, können in ihre Metallsalze . oder in ihre Additionssalze mit Stickstoffbasen umgewandelt werden, gemäß einer- dem Fachmann bekannten Methode, um diese ' Salzbildung ohne Beeinflussung des restlichen Moleküls durchzuführen. -
Die wie vorstehend unter A definierten therapeutisch wirksamen Produkte der allgemeinen Formel ΣΙΙΙ weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, verbunden mit einer ge- . ringen Toxizität. Sie aeigen sich im Test der Messung der Inhibitor-Aktivität in vitro gegenüber der durch O-I-Octadecyl- -O^-acetyl-ns^-glycerophosphoryl-cholin (P.A.?.-Acether) induzierten Plättchen-Aggregation gemäß der Technik von .G.7.H. 30PdS und KoIl., J. Physiol. 1'68, 178 (1963) in Konzentrationen von niedriger als 50 mg/1 als wirksam.
Ihre toxische Dosis (ausgedrückt durch die DLr-Q) liegt bei der Maus im allgemeinen zwischen 300 und 900 mg/kg auf oralem Weg. . .
Diese Eigenschaften ermöglichen es, eine Behandlung von allergischen und inf laminat or is chen Erkranku-ngen in Betracht zu ziehen, allgemeiner gesagt, von Erkrankungen, bei denen die physiopathologische Rolle von PAF-Acether verantwortlich gemacht v/erden kann.
Die wie vorstehend unter 3 definierten therapeutisch wirksamen Produkte der allgemeinen Formel ZIII weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die sie zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von thrombotischen Erkrankungen verwendbar machen. Sie zeigen sich im Test der Messung der Inhibitor-Aktivität in vitro gegenüber der durch Kollagen induzierten Plättchen-Aggregation gemäß'der Technik von G..7.H. 30RIT und KoII., J. Pnysiol., 1o8, 178 (1963) in ,
- 20 Konzentrationen von niedriger als 50 mg/1 als wirksam«
Ihre DL50 liegt bei der Maus im allgemeinen zwischen 300 und 900 rag/kg auf oralem Weg*
Für die medizinische Anwendung können die therapeutisch wirksamen Produk'te der allgemeinen Formel XIII unverändert eingesetzt werden oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, das heißt j nicht-toxischen Salze bei den angewendeten posierungen« ^
Als Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen kann man die Additionssalze rait Mineralsäuren nennen^ wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder mit organischen Säuren, wie Acetate, Propionate* Succinate» Benzoate,. Fumarate, Maleate* Methansulfonate, Isethionate, Theophyllin-Acetate^ Salicylate* Phenolphthaleinate» Methylen-bis-ß-oxynaphthoate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen» Wenn sie existent sind, so kann man auch die Salze mit Alkalimetallen» wie Natrium, Kalium oder Lithium nennen, oder mit Erdalkalimetallen» wie Calcium oder Magnesium, oder auch die Additionssalze mit organischen Sasen, wie die Salze von r Ethanolamin oder Lysin· / ,
Als Salze, in die man die Produkte der allgemeinen Formel I umwandeln kann, sind die gleichen therapeutisch annehmbaren Salze zu nennen, wie sie oben für die Produkte der allgemeinen Formel XIII angegeben wurden» ,
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend, an einigen Beispielen näher
- 20a erläutert.
Die folgenden Beispiele, als nicht einschränkend gegeben,, zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann* Die Anwendungsbeispiele, ebenfalls als nicht einschränkend gegeben, zeigen, wie die erfindungsgeraäßen Produkte in der Praxis in die therapeutisch wirksamen Produkte der allgemeinen Formel XIII umgewandelt werden können.
Berlin, den 24. 2· 84 63 389 11
- 21 -
Beispiel 1 .
48 g 3-(3-Pyridyl)-lH,,3H-pyrrolo/~l,2-c-7-7-thiazolcarbonitril werden zu einer Lösung von 41,7 g.Kaliumhydroxid-Pastillen in 400 cm Ethylenglycol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 150 0C erhitzt. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C, verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (5 mro Hg; 0*7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 100 0C, Der Rückstand wird in 380 cm destilliertem Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben* filtriert und die Lösung durch Zugabe von wäßriger, konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von nahe 4 gebracht, wobei die Temperatur auf ungefähr 20 C gehalten wird» Die erschienenen Kristalle werden mit-
' ' ' ' '' ' · 3
tels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 600 cm destilliertem Wasser ,gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kpa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet« Man erhält auf diese Weise 49,5 g rohes Produkt, Fp = 177 0C, Dieses Produkt wird in 840 cm siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und anschließend'in der Hitze filtriert, das FiI-.trat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 C . gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 90 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe
* «
63 389 11 - 22 -
20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 36,6 g 3-(3-Pyridyl)-lHft3H-pyrrolo/~l»2-c_7-7-thiazolcarboxylsäure in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 178 C.
Das 3-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/~l*2-c_7-7-thiazolcarbonitrll kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Eine Mischung von 249,4 g 3-Fo'rmyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäure* 457 g 2-Chlor-acrylnitril und 0,2 g Hydrochinon in 1760 cm Essigsäureanhydrid wird 70 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 110 0C und 117 0C erhitzt* Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) bei einer Temperatur zwischen 50 ° und 80 0C verdampft. Der Rückstand wird in 400 cm destilliertem Wasser aufgenommen* die erhaltene Suspension durch Zugabe einer wäßrigen 5N-Natriumhydroxid-LÖsung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und anschließend viermal mit insgesamt 2500 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 1500 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 0G bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von 250 cm Ethylacetat und 500 cm wäßriger 1,8 N-Salzsäure-Lösung gelöst, Die organi- sehe Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und zweimal mit insgesamt 200 cm destilliertem Wasser extrahiert« Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 500 cm Ethylacetat gewaschen, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe einer wäßri-
63 389 11
- 23 -
gen lON-Natriumhydrpxid-Lösung bei einer Temperatur von nahe 4 0C auf einen pH-Wert von nahe IO gebracht und anschließend dreimal mit insgesamt 650 cm Ethylaoetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 450 cm destilliertem Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet*. 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 0C bis zur Trockne konzentriert ♦ Man erhält auf diese Weise 71,2 g rohes Produkt, Dieses Produkt wird in 150 cm siedendem 2-Propanol gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und anschließend in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels,Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm 2-Propanol, das auf eine Temperatur nahe 4 C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 60 cm Isopropyioxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält, auf diese Weise 44 g 3-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo ^~l,2-c-7-7-thiazolcarbonitril in Form von ockerfarbenen Kristallen,, Fp = 117 0G,
Die 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu 1200 cm Ameisensäure gibt man 250 g 2-(3-Pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäure, wobei man die Temperatur der Reaktionsraischung unter 25 0C hält«, zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man dann innerhalb von 1 Stunde 875 g
63 389 11 - 24 -
Essigsäureanhydrid,'wobei man die Temperatur zwischen IO C und 18 0C hält*
Nach 20 Stunden langem Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C, nimmt man den Rückstand in 1000 cm Ethanol auf V erhitzt 5 Minuten lang zum Sieden und kühlt anschließend 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt,; dreimal mit insgesamt 600 cm Ethanol und anschließend dreimal mit insgesamt 300 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg j 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20~ C getrocknet· Man erhält auf diese Weise 234,5 g 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäure in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 214 0C.
Die 2-(3-Pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäure kann gemäß A. BANASHEK und M. I. SHCHUKINA, O. Gen. Chenu U,S.S.R. .31, 1374 (1961), Chem« Abstracts 55, 24739 h (1961), hergestellt werden, .
Beispiel 2
Eine Suspension von 7 g 3-(3-Pyridyl)-lH ,3Η- -7-thiazolcarbothioamid und 4,2 g Methyljodid in 250 cm Aceton wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Man gibt dann 50 cm Dimethylformamid zu der Suspension und setzt dasyRühren noch zusätzlich 3 Tage fort.
63 389 11 - 25 -
Die Kristalle werden dann mittels Filtration abgetrennt*
3 '
dreimal mit insgesamt 90 cm Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) in Anwesenheit von Kalium hydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,5 g 3-(3-Pyridyl)-
Hydrojodid in Form von gelben Kristallen*. Fp = 193 0C bis 194 0C,
Das 3-(S-PyridylJ-lH^H-pyrrolo/~l,2-0^7-7-thiazolcarbothioamid wird auf die folgende Art und Weis"e hergestellt:
8,,1 g S-CS-PyridylJ-lHjSH-pyrrolOj/f"l,2-c__7-7-thiazolcarboxamid werden zu 100 era Pyridin gegeben* das zuvor bei einer Temperatur von nahe 20 C durch einen Schwefelwasserstoff-Gasstrom gesättigt wurde. Zu der erhaltenen Suspension werden 7,3 g Phosphorpentasulfid gegeben und das Ganze wird 2 Stunden lang unter einem Strom von Schwefelwasserstoffgas zum Sieden gebracht. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von nahe 20 0C gekühlt und dann in 1200 cm destilliertes Wasser gegossen. Die erhaltene Suspension wird 15 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 4 C stehen gelassen. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 500 cm destilliertes Wasser* fünfmal
3 -3
mit insgesamt 25 an Ethanol und fünfmal mit insgesamt 100 cm Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg,* 2*7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7,7 g rohes Produkt* Fp = 205 0C, Dieses Produkt wird in 180 cm siedendem 1-Butanol gelöst,
63 389 11
- 26 -
Die erhaltene/Lösung wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt* Die erschienen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cm 1-Butanol,, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war* dreimal mit insgesamt 60 cm Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2/7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet, Man erhält auf diese Weise 7,11g 3-{3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolO2f"l,2-c_7-7-thiazolcarbothioamid in Form von crerae-farbenen Kristallen, Fp = 205 C»
Das S-CS-
araid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Man erhitzt eine Mischung von 13,6 g 3-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo^fl#.2-c_7-7-thiazolcarbonitril und 21 g Kaliumhydroxid-Pulver in 150 cm tert#-Butylalkohol unter Rühren 3 Stunden 15 Minuten lang auf eine Temperatur von nah'e 85 C, Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg j 2>8 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 C, bringt anschließend den Rückstand in 500 cm destilliertem Wasser in Suspension und rührt 5 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C, Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 500 cm destilliertem Wasser* dreimal mit insgesamt 50 ca Ethanol, anschließend dreimal mit insgesamt 60 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 124.1 g rohes Produkt, Fp = 208 0C, Dieses Produkt wird,, vereinigt· mit 2,2 g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts, in 800 cm
63 389 II
- 27 -
siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das FiItrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol,, das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt war* gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hgj 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,7 g 3-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/™l»2-c__7-7-thiazolcarboxamid in Form„von weißen Kristallen, Fp"a 210 0C.
Das 3-(3-Pyridyl>-IH,3H-pyrrolo//~l,2-c_7-7-thiazolcarbonitril wird wie in Beispiel 1 hergestellt,
Beispiel 3 '
Eine Suspension von 403 g N-Nikotinoyl-thiazolidin-4-carboxylsäure in einer Mischung von 1350 cm 2-Chlor-acrylnitril und 1750 cm Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden 40 Minuten lang auf 90 C erhitzt. Während dieser Zeit beobachtet man den Durchlauf einer durchsichtigen homogenen Phase nach Ablauf von 30 Minuten, gefolgt von einer Fällung 10 Minuten spater. Nach 16 Stunden während der Kühlung auf eine Temperatur von nahe.4 0C1 werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 200 cm Essigsäureanhydrid, dreimal mit insgesamt 300 cm Acton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt
63 389 11
- 28 -
wird in 2400 cm einer wäßrigen 2N-Natriurahydroxid-Lösung in Suspension gebracht* Nach 1 Stunde 30 Minuten langem Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 1250 cm destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 1200 cm Ethanol* dreimal mit insgesamt 900 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 159,7 g 5.(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/~l,2-cJ7-7-thiazolcarbon'itril in Form von creme-farbenen Kristallen* Fp = 170 0C,
Die N-Nikotinoyl-thiazolidin-4-carboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 400 g Thiazolidin-4-carboxylsäure und 613 g Triethylamin in 4500-cm Chloroform fügt man innerhalb von 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 30 ° und 52 0C, 534 g Nikotinoylchlorid-Hydrochlorid. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 64 C erhitzt, Nach 16 Stunden langem Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 1500 cm Chloroform, anschließend dreimal mit insgesamt 1500 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei. einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 403 g N-Nikotinoyl-thiazolidin-4-carboxylsäure in Form von weißen Kristallen, Fp = 190 0C.
63 389 11 - 29 -
Beispiel 4
Eine Suspension von 44 g N-Nikotinoyl-L-prolin in einer Mischung von 150 cm 2-Chlor-acrylnitril und 200 cm Essigsäureanhydrid wird schrittweise auf 90 0C erhitzt. Nach Auflösung der Reaktionspartner im Reaktionsmediura beobachtet man eine FällungV die die Ursache einer Suspension bildet. Man setzt die Erhitzung der Suspension 3 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 90 C fort· Nach 1-stündiger Kühlung auf eine Temperatur von nahe 4 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cm Essigsäureanhydrid, dreimal mit insgesamt 300 era Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliurahydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet» Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in 500 cm einer wäßrigen IN-Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen· Das erschienene Öl wird in 250 cm Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäB-rige Phase dreimal mit insgesamt 750 cm Ethylacetat extrahiert» Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 750 cm „destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, 1 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 25,2 g rohes Produkt, Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 4, cm Durchmesser, die 250 g Kieselerde (0,063 - 0,2 mm) enthält* unter Eluieren mit Ethylacetat und Sammeln von Fraktionen zu 400 cm · Die zwei ersten Fraktionen werden verworfen, die drei folgenden Frak-
- 30 -
tionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21 g Produkt· Dieses Produkt wird in 100 cm siedendem Ethanol gelöst« Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt war, und anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen» Man erhält auf diese Weise 16,1 g 5-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-lH-7-pyrrolizincarbonitril in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp » 112 C,
Das N-Nikotinoyl-L-prolin kann gemäß F-. COUSTOU und B* Belle-GARDE, OE-PS 25 37 590 hergestellt werden.
Beispiel 5
Eine Suspension von 13,2 g N-^~*3-(3-Pyridyl) acryloxy_7»4-thiazolidin-carboxylsäure in einer Mischung von 39,6 cm° 2-Chloracrylnitril und 52 era Essigsäureanhydrid und 4 Stunden lang auf eine Temperatur von ungefähr 83 0C erhitzt, Nach 16 Stunden langer Kühlung auf eine Temperatur von nahe 4 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal' mit insgesamt 10 cm* Essigsäureanhydrid und dreimal mit insgesamt 60 cm Aceton gewaschen. Das auf diese , Weise erhaltene Produkt wird in 70 cm destilliertem Wasser in Suspension gebracht. Die Mischung wird durch Zugabe einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht, Nach 1-stündigem Rühren bei einer Tempera-
1 63 389 11 - 31 -
tür von nahe 20 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt,, dreimal mit insgesamt 60 cm destilliertem Wasser«-zweimal mit insgesamt 40 cm Aceton» zweimal mit insgesamt 40 cm Diethylether gewaschen und unter vermindert em Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet* Man erhält auf diese Weise eine Mischung von 6-Cyano- und 7-Cyano-5^f"2-(3-pyridyl)-vinyl__7-iH#3H-pyrrolo /"*l,2-c__7thiazol in Po*"133 von beigen Kristallen, Fp = 170 0C* Die N-^""3-{3-Pyridyl)-acryloyl__7-4-thiazolidincarboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werdent
Zu einer Lösung von 22,5 g 4-Thiazolidincarboxylsäure in einer Mischung von 47 cm Triethylamin und 250 cm Chloroform gibt man' innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20 0C und 35 0C,, 34#1 g S-tS-pyridylJ-acrylchlorid. Die Reaktipnsmischung wird 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Dem erhaltenen Rückstand wurden 500 cm ' destilliertes Wasser zugesetzt und d'ie Mischung unter Rückfluß gehalten· Nach Zugabe von 1 g Entfärbungskbhle wird die Mischung in der Hitze filtriert und das FiI-trat 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt» Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt,, zweimal mit insgesamt 100 cm destilliertem Was-1 ser und einmal mit 30 cm Ethanol gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) in Anwesenheit, von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet· Man erhält auf diese Weise 21,1 g rohes Produkt* Fp s 173 C. Dieses produkt wird in 400 cm sieden-
63 389 11 - 32 -
dem Ethanol gelöst* Der erhaltenen Lösung werden 1 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt* Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt* zweimal mit insgesamt 40 cm Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 .ram Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet» Man erhält auf diese Weise 13,5 g N-2f"3-(3-Pyridyl)-acryloyl__7-4-thiazolidincarboxylsäure* Fp « 176 0C,
Das S-iS-PyridylJ-acryloylchlorid-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: 200 cm Thionylchlorid werden innerhalb von 15 Minuten zu 50 g 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure gegeben» Die Reaktionsiaischung wird dann 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt* Der Überschuß an Thionylchlorid wird abdestilliert und die Reaktionstnischung nach Zugabe von 300 cm wasserfreiem Cyclohexan bis zur Trockne konzentriert· Diese letzte Operation wird einmal wiederholt. Dem erhaltenen Rückstand werden 200 era Chloroform zugesetzt und die Mischung 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt 9 einmal mit 50 cm Chloroform und zweimal mit insgesamt 200 cm Hexan gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa} in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe'20 0C getrocknet« Man erhält auf diese Weise 55 g 3-(3-Pyridyl)-acryloylchlorid-Hydrochloridf Fp = 137 0C,
Die 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure kann nach L, Panizzon* HeIv, Chim. Acta, 24* 24E (1941) hergestellt werden,
63 389 11
• · - 33 Beispiel 6
Eine Suspension von 36,3 g N-Nikotinoyl-a-raethyl-^thiazoIidin-carboxylsäure in einer Mischung von 115 cm 2-Chloracrylnitril und 200 cm Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 90 C erhitzt» Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 70 0C bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in 200 cm destilliertem Wasser aufgenommen» Die erhaltene Suspension wird durch Zugabe von 80 cm einer wäßrigen lON-Natriumhydroxid-Lösung auf einem pH-Wert von nahe 10 gebracht, wobei man die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von nahe 20 0C hält« Der erhaltenen Suspension werden 250 cm Methylenchlorid zugefügt und die Mischung 16 Stunden bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt* Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase fünfmal mit insgesamt 500 cm Methylenchlorid extrahiert» Die organischen Extrakte werden vereinigt* fünfmal mit insgesamt 500 cm destilliertem Was-
3 ' ser und fünfmal mit insgesamt 400 cm einer wäßrigen 2N-SaIzsäure—Lösung gewaschen* Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt» 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben* filtriert, durch Zugabe einer wäßrigen lON-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und fünfmal mit insgesamt 500 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg j 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 19,3 g rohes Produkt, Dieses Produkt
63 389 11
wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 480 g Kieselerde (0,04 bis 0*063 mra) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat 50/50, Vol·) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 200 cm ·
Die ersten 8 Fraktionen -werden verworfen» die folgenden 8 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 C zur Trockne konzentriert.. Man erhält auf diese Weise 17,6 g der Mischung von 6-Cyano- und 7-Cyano-3-methyl-5-(3-pyridyl)-IH,3H-pyrrolo^f 1,2-C1-Z-thiazol in einem Verhältnis von 50/50» (nach NMR-Spektrum) in Form eines gelben Öls·
^"~Rf = 0*35 und 0,4; Dünnschichtchromatographie auf Silica-
Lösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat (50/50,
Die N-Nikotinoyl-2-methyl-4-thiazolidin-carboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 44,1 g 2-Methyl-4-thiazolidin<-carboxylsäure und 61*8 g Triethylamin in 500 cm Chloroform gibt man innerhalb von 25 Minuten* bei einer Temperatur zwischen 20 und 47 0C, 53,4 g Nikotinoyl-Chlorid-Hydrochlorid, Die erhaltene Suspension wird 1 Stunden 45 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 65 0C erhitzt und anschließend die erhaltene Lösung 16 Stunden lang' bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C verdampft und der erhaltene Rückstand in 300 cm Aceton in Sus-
63 389 11
- 35 -
pension gebracht. Nach 2 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 400 cm Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 250 cm destilliertem Wasser in Suspension gebracht und die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 450 cm destilliertem Wasser und-dreimal mit insgesamt 60 cm Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hgj 2,7 kPa) in Anwesenheit-von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet· Man erhält auf diese Weise'36#5 g N-Nikotinoyl-2-methyl-4-thiazolidincarboxylsäure in Form von creme-farbenen Kristallen» Fp = 190 0CV
Die 2-Methyl-4-thiazolidincarboxylsäure kann nach H# Ύψ Nagasawa» D* O, W. GOON, R* T# ZERA und D, L,YUZON, 3, Med. Chem», 25, 489 (1982) hergestellt werden.
Beispiel 7 . , /
Eine Suspension von 45*2 g N-Nikotinoyl-^-phenyl^-thiazolidincarboxylsäure in einer Mischung von 115 cm 2-Chloracrylnitril und 180 cm Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden- lang auf eine Temperatur von nahe 90 C erhitzt und die erhaltene Lösung anschließend 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2',7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C verdampft und der Rückstand bei einer Temperatur von nahe 4'0C in einer Mischung von 300 cm destilliertem Wasser,
63 389 11
- 36 -
3
400 cm einer wäßrigen ΙΟΝ-Natriumhydroxid-Lösung und 500 cm Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit insgesamt 1500 cm Ethylacetat und viermal mit insgesamt 2000 era Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, viermal mii insgesamt 1000 cm destilliertem Wasser gewaschen» über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 33,8 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser* die 480 g Kieseierde (0,04 - 0,063 mm) enthält, chromatographiert* Man eluiert mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50, VoI*) unter einem Druck von 0,5 bar und sammelt Fraktionen zu 100 cm « Die ersten 17 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 14 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert* Man erhält 11,3 g der Mischung von 6-Cyano- und 7-Cyano-3-phenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/~l,2-cJ7-thiazol in einem Verhältnis von 20/80 (nach NMR-Spektrum), in Form eines braunen Öls· , ·
f a 0,35 und 0,4; Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Cyclohexan - Ethylacetat (50/50.,, Vol.jj7.
Die N-Nikotinoyl-S-phenyl^-thiazolidincarboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 94,2 g 2-Phenyl-4-thiazolidin-carboxyl-
63 389 11
- 37 -
säure und 100 g Triethylamin in 1120 era Chloroform fügt man innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen 32 und 54 0C 88*1 g NikotinoylchloridjHydrochlorid, Die erhaltene Lösung wird 5 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 63 0C erhitzt und anschließend 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt» Es kristallisiert ein Produkt· Die Suspension wird 1 Stunde lang auf ein'e Temperatur von nahe 4 0C gekühlt* Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt» dreimal mit insgesamt 300 cm Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet· Man erhalt auf diese Weise 145 g rohes Produkt. A Fp = 150 0C, Dieses Pro-
' ' 3 dukt wird in 750 cm destilliertem Wasser in Suspension ge-. bracht» Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 750 cm destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 90,9 g Produkt, Fp = 182 0C. 15 g dieses Produktes werden in 200 cm siedendem Ethanol gelöst* Der Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert· Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt» Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtra-
' ' 3
tion abgetrennt» zweimal mit insgesamt .50 cm Ethanol und dreimal mit insgesamt 75 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliümhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet* Man erhält auf diese Weise il,4 g N-Nikotinoyl-2-phenyl-4-thiazolidincarboxylsäure in Form von weißen Kristallen, Fp = 186 0C.
63 389 11 <· . ' -38-
Die 2-Phenyl-4-thiazolidincarboxylsäure kann nach R. Riemschneider und G» A. Hoyer, Z, Naturforsch,, 178, 765 (1962) hergestellt werden.
Beispiel 8,
Eine Suspension von 14,7 g N-Nikotinoyl-piperidin-2-carboxylsäure in einer Mischung von 50 cm 2-Chlor-acrylnitril und.65 cm Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 90 0C erhitzt. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit .insgesamt 75 cm Essigsäureanhydrid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet* Die 10 g auf diese Weise erhaltenes Produkt werden in 100 cm destilliertem Wasser gelöst,. Nach Zugabe von 50'cm einer wäßrigen lON-Natriumhydroxid-Lösung bei einer Temperatur von' nahe 10 C, erhält man eine Suspension, die man 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C und anschließend dreimal mit insgesamt 450 cm Ethylaceta't extrahiert* Die organischen Extrakte werden vereinigt» dreimal mit insgesamt 300 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert* Man erhält auf diese Weise 8,8 g Produkt, das man über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser» die 480 g Kieselerde (0,04 - 0,063 mm) enthält» chromatographiert, indem man mit Ethylacetat unter einem Druck von 0*5 bar (51 kPa) eluiert
63 389 11
- 39 -
und Fraktionen zu 100 cm sammelt. Die ersten 14 Fraktionen werden verworfen* die folgenden 6 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindert era Druck (20 ram Hg; s,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert* Man erhält auf diese Weise 5,2 g 3-(3-Pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydrolizin-1-carbonitril in Form von kastanienbraunen Kristallen* Fp = 112 0C*
Die N-Nikotinoyl-piperidin-2-carboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden;
Eine Lösung von 34,1 g N-Nikotinoyl-piperidin-2-ethylcarb*· oxylat in einer Mischung von 130 cm einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung und 325 cm Ethanol wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt« Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 250 cm destilliertem Wasser gelöst* Der erhaltenen trüben Lösung werden 0*5 g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird auf einer Temperatur von nahe 20 C gehalten und durch Zugabe von Bö cm einer wäßrigen 4N-Salzsäure-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 3 gebracht* Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt* viermal mit insge-
3 Λ
samt 200 cm destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 150 cm Aceton und einmal mit 50 cm"3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise- 14,8 g
, 63 389 11 - 40 -
N-Nikotinoyl-piperidin-2-carboxylsaure in Form von weißen Kristallen, Fp = 194 0C, '
Das N-Nikotinoyl-piperidin-2-ethylcarboxylat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 72*9 g Piperidin-2-ethylearboxylat in 1120 cm Chloroform gibt man zuerst 182 g Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 20 ° und 31 0C, und anschließend innerhalb von 35 Minuten bei einer Temperatur zwischen 26 und 50 0C, 160*2 g Nikotinoylchlorid-Hydrochlorid· Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt, anschließend fünfmal mit insge-* samt 1500 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet„ 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (200 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert» Man erhält auf diese Weise 174 g rohes Produkt, das man über eine Kolonne mit 8 cm Durchmesser, die 1740 g Kieselerde (0,063 - 0,2 mm) enthält, chroraatographiert»^indem man mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat eluiert und Fraktionen zu 1000 cm sammelt» Die ersten 5 Fraktionen, die aus der Eluierung. mit einer,Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20, Vol.) stammen,: die folgenden 5 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cycloh'exan und Ethylacetat (70/30/ VoI,.). stammen, die folgenden 7 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (60/40, Vol.) stammen und diefolgende Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50,
. 63 389 11
. ' ' ' - 41 -
VoI*) stammt, werden verworfen· Die folgenden 8 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50,VpI,,) stammen und die folgenden 7 Fraktionen» die aus der Eluierung mit reinem Ethylacetat stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm 1Hg* 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C bis zur Trockne
konzentriert. Man erhält auf diese Weise 99,3 g N-Nikotinoylpiperidin-2-ethylcarboxylat in Form eines organgenen Öls»
(Rf = 0,46; Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Eluant: Ethylacetat).
Seispiel 9 "
Man erhitzt schrittweise eine Suspension von 27,9 g N-Niko-. tinoyl-1,,4-thiazin-3-carboxylsäure in einer Mischung von 89'cm 2-Chlor-acrylnitril und 117 cm Essigsäureanhydrid* Wenn die Temperatur 70 C erreicht hat, beobachtet man eine Erhöhung der Temperatur bis auf 90 C und eine anschließende Auflösung* nach 5 Minuten bei dieser Temperatur» ,eine Kristallisation, die die Ursache für eine Suspension bildet« Man setzt die Erhitzung 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 90 0C fort und kühlt anschließend die Reaktionsraischung auf eine Temperatur von nahe 20 0C* Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm Essigsäureanhydrid,,anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält •auf diese Weise 6,3 g Produkt, Dieses Produkt wird in 100 cm
63 389 11
- 42 -
destilliertem Wasser in Suspension gebracht. Der erhaltenen Suspension werden 50 cm einer wäßrigen 5N-Natriurahydroxid-Lösung zugesetzt und anschließend wird dreimal mit insge-
samt 300 cm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 150 cm destilliertem Wasser gewaschen# über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5 g 6-(3-Pyridyl)-3*4-dihydro-lH-pyrrolo^"2»l-c<J7-l*4-thiazin-8-carbonitril in Form von hellorangenen Kristallen, Fp = 150 0C*
Die N-Nikotinoyl-l^-thiazin-S-carboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werdent
Eine Lösung von 2,8 g N-Nikotinoyl-l.^-thiazin-S-ethylcarboxylat in einer Mischung von 25 cm Ethanol und 10 cm einer wäßrigen 2N-I3atriumhydroxid-Lösung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt· Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C verdampft* Das erhaltene Produkt wird in 50 cm destilliertem Wasser gelöst und mittels Durchleiten dieser Lösung durch 30 g DOWEX 50 WX -2-Harz (50-100 mesh) gereinigt, das in einer Kolonne mit 1,6 cm Durchmesser enthalten war»
Die erste Fraktion, die aus der Eluierung mit destilliertem Wasser stammt, die zweite Fraktion, die aus der Eluierung mit Methanol stammt und die dritte Fraktion* die aus der
63 389 11 - 43 -
Eluierung rait destilliertem Wasser stammte werden verworfen, sowie die zwei folgenden Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer 2%igen wäßrigen Lösung von Pyridin (Vol^/Vol*) stammen» Die zwei weiteren* folgenden Fraktionen* die aus der Eluierung mit einer 2%igen wäßrigen Lösung von Pyridin (Vol^/Vol.) stammen * werden vereinigt, und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2*7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2*3 g rohes Produkt* Dieses Produkt wird in 50 cm siedendem Methanol gelöst und die erhalten^ Lösung 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 ,C gekühlt* Die erschienenen^Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt», zweimal mit insgesamt 100, cm Methanol,, anschließend dreimal mit insgesamt 45 cm Isopropyloxid gewaschen und Unter vermindertem Druck {20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet* Man erhält auf diese Weise 1,5 g N-Nikotinoyl-l,4-thiazin-3-carboxylsäure in.Form von weißen Kristallen, Fp = 212' C*
Das N-Nikotinoyl-l#4-thiazin-3-ethyl-carboxylat kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 8,8 g l^-Thiazin-S-ethyl-carboxylat und 10*1 g Triethylamin in 125 cm Chloroform gibt man innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur zwischen 24 ° und 38 0C 8,9 g Nikotinoylchlorid-Hydrochlorid* Man rührt die erhaltene Lösung '3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C, gibt anschließend schrittweise 10,1 g Triethylamin und dann innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 24 ° und. 36 0C weitere 8,9 g Nikotinoylchlorid-Hydro-
63-38.9 11
- 44 -
chlorid hinzu. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C und anschließend 2 Stunden lang bei Siedetemperatur gerührt· Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von nahe 20 G gekühlt und anschließend eine Mischung von 250 cm Chloroform und"100 cm destilliertem Wasser zugegeben. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, mit 100 cm destilliert eraWasser* anschließend zweimal mit insgesamt 300 cm einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung und zweimal mit insgesamt 200 cm destilliertem Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg j 2#8 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C bis zur Trockne konzentriert* Man erhält auf diese Weise 17,5 g rohes Produkt» Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser chromatographiert, die 480 g Kieselerde (0,04 bis 0,063 mm) enthält. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (98/2* Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 100 cm ♦ Die ersten 14 Fraktionen werden verworfen; die folgenden 9 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,5 g N-Nikotinoyl-l^-thiazin-S-ethyl-carboxylat in Form eines gelben DIs.
f =0,35* Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, ' Lösungsmittel = Ethylacetat/Methanol (98/2, Vol.)_J7.
Das l,4-Thiazin-3-ethyl-carboxylat kann nach B« BELLEAU, 3. Med. Phartiu Chem, 2, 553 (1960) erhalten werden.
ο ",
63 389 11
./ 45 -'
Beispiel 10 ,
Man erhitzt eine Suspension von 34*5 g N-Nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-thia2in-4-carboxylsäure und 119 g 2-Chloracrylnitril in 500 era Essigsäureanhydrid 3 Stunden1 30 Minuten lang auf eine.Temperatur von nahe 95 0C* Die erhaltene Lösung wird unter Rühren 1 Stunde lang auf eine Temperatur
von nahe 4 C gekühlt» Die erschienenen Kristalle werden
mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cm" Essigsäureanhydrid, das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt war und.zweimal mit insgesamt 30 cm Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen' bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf · diese Weise 16*4 g 6-(3-Pyridyl)-l*2-dihydro- -1-1*3-thiazin-8-carbonitril iß Zustand.
des Hydrochloride und in Form von ocker-farbenen Kristallen,
Fp .* 195 0C* . -. . ··
Eine Lösung von 0,8 g 6-(3-Pyridyl)-l,2-dihydro-4H-pyrrolo ^""l^-c^-l.S-thiazin-S-carbonitril-Hydrochlorid in 25 cm destilliertem Wasser wird durch Zugabe einer wäßrigen N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und dreimal mit insgesamt 100 cm Ethylacetat extrahiert» Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 90 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» 0*1'.g Entfärbungskohle zugegeben» filtriert und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,5 g 6-(3-Pyridyl)-1.2-dihydro-4H-pyrrolo£~l+2-c_J-1.Z-thiazin-
63 389 11
- 46 -
8-carbonitril in Form von ockerfarbenen Kristallen» Fp = 156 0C.
Die N-Nikotinoyl-3,4»5*6-tetrahydro-1,3-2H-thiazin-4-carb« oxylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 37,8 iM-Nikotinoyl-3,415,6-tetrahydro-l,3-2H-thiazin-4-ethylcarboxylat in einer Mischung von 80 era
3 einer wäßrigen 5N-Natriurahydroxid-Lösung und 80 era Ethanol wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt· Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (20 vam Hg; 2#7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C verdampft« Der Rückstand wird in 100 cm destilliertem Wasser gelöst und mittels Durchleiten der erhaltenen Lösung durch 630 g DOWEX 50WX-2-Harz (50-100 'mesh)* enthalten in einer Kolonne mit 4,5 cm Durchmesser, gereinigt» Man eluiert mit 4000 cm destilliertem Wasser, dann mit .1000 cm einer Mischung von Wasser und Methanol (50/50,VoI*)* dann mit 2000 cm Methanol und schließlich mit 2000 cm destilliertem Wasser· Alle diese entsprechenden Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 6 Fraktionen zu 1000 cm"5, jeweils stammend aus -der Eluierung mit einer wäßrigen 2 %igen Pyridin-Lösung* werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 150 cm^ Ethanol aufgenommen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 C verdampft* Diese Operation wird einmal wiederholt. Der Rückstand wird schließlich gesammelt und in 350 cm^ einer
' . 63 389 11
- 47 -
siedenden Mischung von Ethanol und Wasser (60/40, Vol.) gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert; das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cm einer Mischung von Ethanol und Wasser (60/40,, Vol.), anschließend dreimal mit insgesamt 60 cm Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet» Man erhält auf diese Weise 24,2 g N-Nikotinoyl-3,4»5,6-tetrahydro-l,3-2H-thiazin-4-carboxylsäure in Form von weißen Kristallen, ,Fp = 214 0C.
Das N-Nikotinoyl-3,4i5*6-tetrahydro-l*3-2H-tniazin-4-ethylcarböxylat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 37,2 g 3*4,5,6-Tetrahydro-l»3-2H-tbiazin-4-ethylcarboxylat in, 350 cm Chloroform gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0C, eine Mischung von 75 g Triethylamin 'und , 100 cm Chloroform. Zu der. auf. diese Weis'e-erhaltenen,Lösung gibt man innerhalb von 1Ö Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0C 50,4 g Nikotinoylchlorid-Hydrochlorid» Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde 45 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 65 0C · erhitzt und anschließend 16 Stunden .lang bei einer Temperatur von nähe 20 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit insgesamt 600 cm destilliertem Wasser, anschließend dreimal mit insgesamt 600 cm einer wäßrigen, ge-
63 389 11
- 48 - ' -
sättigten Kaliumbicarbonat-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiurasulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter verminderten} Druck (20 nun Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert« Man erhält auf diese Weise 52 g Produkt· Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 5,2 cm Durchmesser, die 520 g Kieselerde (0,063 - 0,2 mm) enthält* chromatographiert, indem man Fraktionen zu 500 cm sammelt« Die erste Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50, Voi) stammt, wird verworfen* Die folgenden drei Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, VoI,) stammen, die folgenden zwei Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (70/30* Vol.) stammen und die folgende Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (80/20, VoI,) stammt, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 37,8 g N-Nikotinoyl-3;,.4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-thiazin-4-ethylcarboxylat in Form eines gelben Öls» /""Rf = 0,33, Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (80/20, J?
Das 3,4,5,6-Tetrahydro-l,3-2H-thiazinr-4-ethylcarboxylat-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man sättigt eine Suspension von 47,7 g 3»4,5,6-Tetrahydrol,3-2H-thiazin-4-carboxylsäure in 550 cm Ethanol 4 Stunden
63 389 11
- 49 -
lang bei einer Temperatur von nahe 20 C durch einen trockenen Strom von Chlorwasserstoff säure. Die Suspension wird 3 Tage lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt und anschließend unter Rühren 3 Stunden 20 Minuten lang auf-eine Temperatur von nahe 80 C erhitzt» Nach Abkühlung der erhaltenen Lösung auf die Temperatur von nahe 4 C, werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol* das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 120 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg j 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen' bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 37,2 g 3»4t5*6-Tetrahydro-l#3,-2H-thiazin-4-ethylcarboxylat-Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen,. Fp =.-185 0C.
Die 3 ,4,5,6~Tetrahydro-l»3-2H- thiazin-4-ca'rboxylsäure kann gemäß 3«. C. WRISTON1, ür> und C. G. Mackenzie, O, 3iol«. Chern» 225,607 (1957) hergestellt werden*
Beispiel 11 '.. ' ,
Eine Mischung von 18,7 g 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/~"l,2-c7 -7-thiazolcarbonitril, 16,3 g Kaliümhydroxid in Pastillen und 160 cm Ethylenglykol wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 155 0C ,erhitzt. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (2 mm Hg; 0,27 kPa) bei einer Temperatur von nahe 100 0C verdampft.' Der Rückstand wird in 100. cm destilliertem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung
63 389 11
- 50 -
durch Zugabe einer wäßrigen 2N-Salzsaure-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 5 gebracht, Oie erschienenen Kristalle werden mittels Fraktion abgetrennt, dreimal rait insgesamt 150 era destilliertem Wasser» anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 min Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 17,7 g rohes Produkt, Fp = 264 0C, Dieses Produkt wird mit 1,3 g eines auf die gleiche Weise in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in einer Mischung von 650 cm l-8utanol und 150 cm Dimethylformamid» die vorher auf eine Temperatur von nahe 115 0C erhitzt wurde,, gelöst. Man gibt 0,5 g Entfärbungskohle zu der erhaltenen Lösung und filtriert in der Hitze. Das FiItrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cm Dimethylformamid, dreimal mit insgesamt 150 cm Ethanol, dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa} in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15,5 g 5-(3-Pyridyl)-IH,3H-pyrrolo^l,2-c_7-7-thiazolcarboxylsäure in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp.= 266 0C,
Das 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/7"l*2-c_J7-7-thiazolcarbonitril wird wie in Seispiel 3 hergestellt, .
63 389 11
- 51 -
Beispiel 12
Eine Suspension von 81,3 g 5-(3-Pyridyl)-ilHi3H-pyrrolo/~l*2 -c^T^-thiazolcarbothioamid und 49 g Methyljodid in einer Mischung von 3110 cm Aceton und 1550 cm Dimethylformamid wird 3 Tage lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt: die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt^ dreimal mit insgesamt 1500 cm Aceton* anschließend zweimal mit insgesamt 500 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Käliumhydroxid-Pastiilen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet» Man erhält auf diese Weise 113 g 5-(3-Pyridyl)-IH>3H-pyrrolo/~l ,2-0^-7-thiazol-S-methyl-thiocarboximidat-Hydrojodid in Form von gelben'Kristallen ,. Fp =. 262 0C* '.-,'
Das 5-(3-Pyridyl)-lHl3H-pyrrolö/""l»2-cJ7-7-thiazolcarbothioamid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: ,
Eine Suspension von 22,7 g .5-(3-Pyridyl)-lHt3H-pyrrolo (l/""li2-c_7^7-thiazolcarbonitril in einer Mischung von 14 era Triethylamin und 32 cm"5 Pyridin wird 5 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C durch einen Gasstrom von Schwefelwasserstoff gesättigt» Nach 3 Tagen Rühren bei ' einer Temperatur von nahe 20 C gibt man 32 cm Pyridin zu ! der Reaktionsmischung und sättigt die Suspension von neuem 8 Stunden lang durch den Schwefelwasserstoff-Gasstrom, wonach man. noch 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C rührt. Die gleiche Operation wird zweimal wieder-
63 389 11
- 52 -
holt, Man sättigt die Suspension dann noch zusätzlich 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C durch den Gasstrom von Schwefelwasserstoff und gießt die Reaktionsmischung dann in 500 cm destilliertes Wasser« Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt* viermal mit insgesamt 200 cm destilliertem Wasser, dann zweimal rait\ insgesamt 100 cm Ethanol, anschließend zweimal mit insgesamt 100 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 26 g rohes Produkt, Fp =230 °C* Dieses Produkt wird in 250 cm Dimethylformamid bei einer Temperatur von nahe 100 0C gelöst. Zu der Lösung werden 1 g Entfärbungskohle gegeben und in der Hitze filtriert ; das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels FiI-
* -3
tration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40 cm Dimethylformamid, dreimal mit insgesamt 150 cm Ethanol» anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 21 g 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-/~1.2-cJ7-7-thiazolcarbothioamid in Form von gelben Kristallen, Fp = 243 0C.
Das 5-(3-Pyridyl)-lHt3H-pyrroloif"lf2-cJ7-7-thiazolcarbonxtril wird wie in Seispiel 3 beschrieben, hergestellt*
63 389 11
- 53 - - '
Anwendunqsbeispiel 1
Zu einer Lösung von'10,2 g 3-(3-Pyridyl)-lH #3H-pyrrolo(l/>~1.2-c_J7-7-thiazolcarboxylsäure und 10,1 g N,N-Carbonyldiimidazol in 150 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran,-die 1 Stunde 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 C unter trockenem Stickstoff gerührt wurde» gibt man innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von nahe 25 C eine Lösung von 9,5 g 2-Oiethylamino-ethylamin in 50 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2#7 kPa) bei einer Temperatur .von nahe 40 0C. Der erhaltene Rückstand wird in 700 era destilliertem Wasser aufgenommen und die Mischung fünfmal mit- insgesamt 750 cm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt * fünfmal mit insgesamt 500 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet*. 0*5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Tem- t peratur von nahe 40 C bis zur Trockne konzentriert» Man erhält auf diese Weise 12*4 g rohes Produkt, Dieses Produkt# vereinigt mit 2 g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts, wird in 100 cm einer siedenden Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50 Vol.) gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und anschließend in .der Hitze filtriert, das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck
63 389 11
- 54 -
(20 ram Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man verhält auf diese Weise 9,8 g N-(2-Diethylarainoethyl)-3~(3-pyridyl)-lH<,3H-pyrrolo/~l,2-c<_7-7-thiazolcarboxafnid in Form von weißen Kristallen, Fp = 129 0C.
Die 3-(3-Pyridyl)-IH,3H-pyrrolo£""l,2-c_y-7-thiazolcärboxylsäure kann wie in Beispiel 1 erhalten werden*
Anwendunqsbeispiel 2
Eine Lösung von 2 g 3-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/i""l,2-c__7-7-thiazolcarboxylsäure und 1,45 g N,N'-Carbonyldiimidazoi in 40 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben» filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 45 C bis zur Trockne konzentriert» Der Rückstand wird in 100 cm destilliertem Wasser aufgenommen und die erhaltene Suspension 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt* Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cm destilliertem V/asser gewaschen und unter.vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet, Man erhält auf diese Weise 2 g rohes Produkt» Dieses Produkt wird in 35 cm siedendem Isopropanol gelöst* Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt t zweimal mit insgesamt 20 cm"5 Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, zweimal mit insgesamt 20 cm Isopropyloxid gewaschen und
- 63 389 11
- 55 - .
unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrpxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet»
Man erhält auf diese Weise 1*7 g 7-(l-ImidazOlyl-carbonyl)-
in Form von
cremefarbenen Kristallen* Fp =117 C,
Die 3-(3-Pyridyl)-IH,3H-pyrrölo/~l^-c^/^- thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 1 hergestellt.
Anwendunqsbeispiel 3 ' . '
Man erhitzt eine Lösung von 16 g 7-{1-Imidazolyl-carbonyl)-3-(3-pyridyl)-lHii3H-pyrrolo-/"l,2-CiJ7-thiazol und 10*2 g 2-Aminopyridin in 150 cm wasserfreiem Dimethylformamid 5 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 150 0C, Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 80 0C bis zur Trockne konzentriert und der ölige Rückstand in 500 cm destilliertem Wasser aufgenommen. Es erscheinen Kristalle, Die Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt» Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 cm^ destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Tempe-
ratur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 14,6 g rohes Produkt,. Fp = 141 0C, Dieses Produkt wird in 75 cm siedendem Ethanol gelöst» Der erhaltenen Lösung werden 0,5 ,g Entfärbungskohle zugegeben und in der'Hitze fil-
53 389 11
- 56 -
triert, Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt« Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt* zweimal mit insgesamt IO era Ethanol», das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 15 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet* Man erhält auf diese Weise 11,6 g N-(2-Pyridyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrroio/~"l,,2-c__7-7-thlazolcarboxamid in Form von beigen Kristallen, Fp = 145 C,
Das 7-(l-
^"""l,2-C11-T-thiazol wird wie in Anwendungsbeispiel 2 hergestellt. .
Anwendunqsbeispiel 4
Zu einer Lösung von Ethoxy-magnesium-diethylmalonat in 65 cm einer Mischung von Ether und Ethanol (3/1, VoL,)* herge- . stellt ausgehend von 1,34 g Magnesium und 8,8 g Diethylmalonat, gibt man 5,1 g Triethylamin. Zu dieser erhaltenen Suspension gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 25^0C und 30 0C 15 g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl). -IH,3H-pyrrolo^l,2-c_/-thiazol-Hydrochlorid, anschließend verdünnt män^35 cm. wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C, Die Reaktionsmischung wird dann in 25 cm einer wäßrigen Lösung von 2N-Salzsäure aufgenommen und fünfmal mit insgesamt 750 cm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden ver-1 einigt, fünfmal mit insgesamt 250 cm destilliertem Wasser
63 389 11
gewaschen« über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0*5 g'Entfärbungskohle zugegeben» filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) konzentriert* Man erhält auf diese Weise 19 g Produkt» Fp .= 110 0C. Dieses Produkt wird in einer Mischung von 25 cm Essigsäure» 15 cm destilliertem Wasser und 3 cm konzentrierter Schwefelsäure gelöst· Die erhaltene Lösung wird 9 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 100 C erhitzt, anschließend auf eine Temperatur von nahe 20 C abgekühlt, mit 150 cm destillier-, .tem Wasser Verdünnt,. 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben» filtriert, durch Zugabe von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von nahe 9 gebracht und dreimal mit insgesamt 450 cm Ethylacetat extrahiert* Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 450 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Ertfärbungskohle zugegeben * filtriert und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2*7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 45 C bis zur Trockne konzentriert* Man erhält auf diese Weise 9,5 g Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 480 g Kieselerde (0,04 - 0,063 ram) enthält,, chromatographiert, indem man mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat unter einem Druck von 0,5 bar, (51 kPa) eluiert und Fraktionen zu 200 cm sammelt« Die ersten 9 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (80/20, VoI*) stammen, werden verworfen. Die folgenden 9 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (85/15, Vol.) stammen, werden vereinigt und unter; vermin- . < dertera Druck (20 mm Hg ; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 C bis zur Trockne konzentriert. .Man erhält auf
63 389 11
- 58 -
* . . 3
diese Weise 7,2 g Produkt. Dieses Produkt wird in 30 cm siedendem Isopropanol gelöst« Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine temperatur von nahe 4 0C gekühlt, Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt,, dreimal mit insgesamt 15 cm Isopropanol,. das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hgi 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,7 g 7-Acetyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo^"~l,2-c_7- thiazol in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 100 C.
Das 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH#3H-pyrrolo/ l,2-cJ7-thiazol-Hydrochlorid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Eine Suspension von 9,8 g 3-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrölo-/~l,2-c_J;?-7-thiazolcarboxylsäure in einer Mischung von 23,8 g Thionylchlorid, 0,1 cm Dimethylformamid und 100 cm 1,.2-Dichlorethan wird 1 Stunde 15 Minuten lang bis zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung der Reäktionsrnischung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 C verdampft» Der erhaltene Rückstand wird in 100 cm wasserfreiem Cyclohexan in Suspension gebracht und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cm wasserfreiem Cyclohexan gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12,1 g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lHi3H-pyrrolo/f"l,2-c_-7-thiazol-Hydrochlorid in Form
63 389 11
von ockerfarbenen Kristallen,. Fp = 185 C,
Die 3-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/~l«2-c_7'-7-thiazolcarboxylsäure wird wie in'Beispiel 1 hergestellt.
Das Ethoxy-magnesium-diethylmalonat wird gemäß G* A. Reynolds und C. R* Hauser, Org, Synth. Coil, Vol. 4, 708 (1963) hergestellt,. .. ' ·
Anwendunqsbeispiel 5
Eine Suspension von 9,5 g .3-.(3-Pyridyl)-lH13H-pyrrolo(j/"l,2-. c_7"-7-thiazolthio-S-methyl-carboximidat-Hydrojodid und 1,6 g Ν,Ν-Dimethylhydrazin in 125/cm Ethanol wird 4 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 78 0C erhitzt, Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,,7 kPa) bei einer Temperatur von-nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert, Der erhaltene Rückstand wird in 250 cm destil-•liertem Wasser gelöst und die entstandene Lösung wird dreimal mit.insgesamt 300 cm Ethylacetat extrahiert, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert, durch Zugabe einer wäßrigen löN-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und dreimal mit insgesamt 300 cm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, drei- ' mal mit insgesamt 300 cm destilliertem Wasser gewaschen, ,über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 045 g Entfärbungskohle zugegeben , filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm,Hg; 2,7 k'Pa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,8 g
63 389 11 - 60 -
rohes Produkt, das man über eine Kolonne mit 4 cm Durchmesser* die 320 g Kieselerde (0,04 - O,'O63 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) mit Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und . sammelt Fraktionen zu 100 cm »Die ersten 13 Fraktionen* die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10, VoI·) stammen, werden verworfen» Die folgenden 4 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10, VoI,) stammen* die folgenden 9 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (80/20, Vol.) stammen und die weiteren 10 Fraktionen, die aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (50/50, Vol.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese V/eise 3,1 g Produkt, das man in 20 cm Ethanol löst. Die erhaltene trübe Lösung wird filtriert und 8,1 cm einer ethanolischen 5*35 N-Lösung von Chlorwasserstoffgas zugegeben; das erhaltene Hydrochlorid wird aus seiner Lösung durch Zugabe von 2 cm Diethylether ausgefällt. Nach 16 Stunden langer Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 4"0C werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 75 cm einer Mischung von Diethylether und Ethanol (50/50, VoI4) und fünfmal mit insgesamt 75 cm Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,7·g 3-(3-Pyridyl)-IH,3H-PyTToIo^ i,2-c_y-7-thiazolcarboxamid-diraethylhydrazon-Dihydrochlorid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 195 0C. '.
63 389 il - 61 - .
•Das S-iS-
methylcarbox-imidat-Hydrojodid kann wie in Beispiel 2 her-
gestellt werden,' !
Anwendünqsbeispiel 6 ,
Eine Suspension'von 11,35 g 5-(3-Pyridyl)-lHt3H-pyrrolo-
-7-thiazolcarbonitril und 14 g Kaliumhydroxid-Pulver I1H 100 cm tert*-8utylalkohol wird 1 Stunde lang auf 85 0C erhitzt* Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C, wird die Reaktionsmischung in 2 Liter destilliertes Wasser gegossen. Die Suspension wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt und anschließend werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, achtmal mit insgesamt 1200 era destilliertem Wasser und danach dreimal mit insgesamt 150 cm Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2»7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet» Man erhält auf diese Weise 10,5 g rohes Produkt, das mit 3,9 g auf die gleiche Weise in einer früheren Operation hergestelltem Produkt vereinigt und in 850 cm siedendem Ethanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 0,5 g Entfärbungskohle gegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wurde 3 Stunden lang auf eine Temperatur-von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe . 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,3 g 5-(3-Pyridyl)-lH»3H-pyrrolo/rl,2-Ci_7-7-thiazoicarboxarnid in
63 389 11
- 62 Form von creme-farbehen Kristallen* Fp = 215 C.
Das 5-(3-Pyridyl)-lHt3H-pyrroloi/f"l,2-c_7-7-thia2olcarbonitril wird wie in Beispiel 3 hergestellt:
Anwendunqsbeispiel 7
Eine Suspension von 22,7 g 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/~~l#2 -c_J7-7-thiazolcarbonitril ^-n einer Mischung von 14 cm Triethylamin und 32 cm Pyrldin wird -5 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C durch einen Gasstrom von Schwefelwasserstoff gesättigt.» Nach 3 Tagen Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 C gibt man 32 cm Pyridin zu der Reaktionsraischung und sättigt die Suspension von neuem 8 Stunden lang durch den Schwefelwasserstoff-Gasstrom,, wonach man noch 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C rührt. Die gleiche Operation wird zweimal wiederholt* Man sättigt die Suspension dann noch zusätzlich 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C durch den Gasstrom von Schwefelwasserstoff und gießt die Reaktionsmischung dann in 500 cmo destilliertes Wasser» Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt* viermal mit insgesamt 200 cm destilliertem Wasser, dann zweimal mit insgesamt 100 cm Ethanol, anschließend zweimal mit insgesamt 100 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese-Weise 26 g rohes Produkt, Fp = 230 °C« Dieses Produkt wird in 250 cm Dimethylformamid bei einer Temperatur ' von nahe 100 0C gelöst. Zu der Lösung Werden 1 g Entfär-
63 389 11
- 63 -
bungskohle gegeben und in der Hitze filtriert; das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40. cm Dimethylformamid, dreimal mit insgesamt.150 cm Ethanol, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen und unter verminderte© Druck (20 mm Hg; 2»7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen1 bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet» Man erhält auf diese Weise 21 g 5-(3-Pyridyl)-lH#3H-pyrrolo-/~"l.2-c_J7-7-thiazolcarbothioamid in Form von gelben Kristallen» Fp, = 243 0C,
Das 5-(3-Pyridyl)-lH#3H-pyrroloi/~1^2-ciJ7-7-thiazolcarbonitril wird wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt*
Anwendunqsbeispiel 8 .
Eine Suspension von 14*6 g 5-(;3-Pyridyl)-2*3-dihydro-lH-7-pyrrolizincarbonitril und 23,1 g Kaliumhydroxid-Pulver in 140 cm tert, Butylalkohol wird 2 Stunden lang auf 82 0C er hitzt. Während dieser Zeit beobachtet man den Durchlauf einer durchsichtigen homogenen Phase nach Ablauf von 10 Minuten,; gefolgt von einer Fällung 20 Minuten später. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20 C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C verdampft» Der erhaltene
2 '
kristalline Rückstand wird in 250 cm destilliertem Wasser in Suspension gebracht und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 200 cm destil-
63 389 11 - 64 - · . '
liertem Wasser, anschließend mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15,5 g rohes Produkt, Fp = 206 0C* Dieses Produkt wird in 150 cm siedendem Ethanol gelöst» Der Lösung werden 0*5 g Entfärbungskohle zugesetzt und filtriert, das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 10 C gekühlt. Die Kristalle werden'mittels Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet« Man erhält auf diese Weise 9,6 g 5-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-lH-7-pyrrolizincarboxamid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 210 0C.
ι ' .
.1
Das 5-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-lH-7-pyrrolizincarbonitril kann wie in Beispiel 4 hergestellt werden,
Anwendunqsbeispiel 9
Zu einer Suspension von 12 g 7-Ghlorformyl-5-(3-pyridyl)-lH, 3H-pyrrolo/"l12-Ci_7-thiazol-Hydrochlorid in 200 cm Methylenchlorid gibt man innerhalb von 20 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 20 C, eine Lösung von 13,9 g 2-Oiethylamino-ethylamin in 50 cm Methylenchlorid» Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Ein Produkt fällt aus* Man gibt dann 250 cm Methylenchlorid und 100 cm einer wäßrigen 2N~Natriurahydroxid-Lösung hinzu. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 100 cm einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung,
63 389 11 - 65 -
anschließend dreimal mit insgesamt 600 cm destilliertem Wasser gewaschen Λ über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mra Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert,Man erhält auf diese Weise 12 g rohes Produkt* Dieses. Produkt wird in 60 cm siedendem Acetonitril gelöst» Man .gibt der erhaltenen Lösung 0*5 g Enfärbungskohle zu und filtriert in der Hitze; das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4.-0C gekühlt· Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt» zweimal mit insgesamt 20 cm Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt wird* anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg ; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet» Man erhält auf diese Weise 6,4 g N-(2-Diethylamino-ethyl)-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo i/~"l/2-c_i7'-7-thiazolcarboxamid in Form von hell-beigen Kristallen , Fp = 106 0C, *
Das 7-Chl ο rf ο rmyl- 5- (3-py r idy 1) - IH ,3H- py r rol o/~l, 2-c J7-thiazol-Hydrochlorid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt: ,
Eine Suspension von 8,8 g 5-(3-Pyridyl)-lH t3H-pyrrolo-i/""li2 -c_/-7-thiazolcarboxylsäure in einer Mischung von 6,25 cm""* Thionylchlorid/ 0,05 cm Dimethylformamid und 100 cm 1,2-Dichlorethan wird unter Rühren 2 Stunden 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf eine
63 389 11
- 66 -
Temperatur von nahe 20 0C gekühlt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in- 150 -cm Cyclohexan in Suspension gebracht und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg;-2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C verdampft. Die gleiche Operation wird zweimal wiederholt« Man erhält auf diese Weise 10 g 7-Chlorformyl-5-(3-pyridyl)-pyrrolo^~l#2-c_7-thiazol-Hydrochlorid in Form von creme-farbenen Kristallen,, Fp = 220 0C.
Die S-iS-PyridylJ-lH^H-pyrrolo/^l^-cJ^-thiazolcarboxylsäure kann wie in 3eispiel 11 beschrieben* hergestellt werden.
Anwendunqsbeispiel 10
Eine Suspension von 20,2 g 5-(3-Pyridyl)-lH*3H-pyrrolo- ^/""1,2-C-7-7-"thiazol-S-methyl-thiocarboximidat-Hydro3odid und 3A4 g N,N-Dimethylhydrazin in 100 cm Ethanol wird 5 Stunden 30 Minuten lang bis zum Sieden erhitzt und anschließend in der Hitze filtriert« Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20 0C gibt man 350 cm Diethylether zu dem Filtrat, Die erhaltene Suspension wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt« Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 cm einer Ethanol-Diethylether-Mischung (50/50 Vol«) gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet.
63 389 11
- 67 -
Das erhaltene Produkt wird in einer Mischung von 300 cm Wasser und 300 cm Ethylacetat in Suspension gebracht. Man gibt 100 cm einer wäßrigen lON-Natriumhydroxidlösung zu dieser Suspension, Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 300 cm Ethylacetat extrahiert» Die organischen Extrakte werd'en vereinigt* dreimal mit insgesamt 300 cm destilliertem Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet», 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 C bis zur Trockne konzentriert» Man erhält auf diese.Weise 9,3 g rohes Produkt, Fp = 168 C. Dieses Produkt wird in 100 cm siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden .0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitjze filtriert; das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol* das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 60 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,95 g 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/fl,2-c_7-7-thiazolcarboxamid-dimethylhydrazon in Form von cremefarbenen Kristallen* Fp = 170 0C,
Das 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/i""l,2-ci_7>-7-thiazol-S-methylthiocarboximidat-Hydrojodid wird .wie in Beispiel 12 hergestellt. . ' . '
63 389 11 - 68 -
Anwendungsbeispiel 11 Man rührt eine Suspension von 20,2 g 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-
-7-thiazol-S-methyl-thiocarboximidat-Hydrojodid, 8,6 g Piperidin und 10,5 g Essigsäure in 500 cm Chloroform 3 Tage lang bei 20 0C. Dann gibt man zu der Suspension 360 cm einer wäßrigen 2,8N-Natriumhydroxid-Lösung und 200 cm Chloroform. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 1000 cm Chloroform extrahiert* Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 750 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet* 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben» filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg ; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert, Man erhält 15 g Produkt»das in 200 cm siedendem Ethylacetat aufgenommen wird. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14,1 g Produkt. Dieses Produkt wird in 130 cm Ethanol gelöst und der erhaltenen Lösung 19,3 cm einer ethanolischen 4,7N-Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt, wonach die Lösung 1 Stunde lang auf eine Temperatur nahe 4 0C gekühlt wird* Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm Ethanol, dreimal mit insgesamt 150 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen -bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 13,7 g rohes Produkt im Zustand des
63 389 11
- 69 -
Dihydrochlorids,, Fp = 264 0C* Dieses Produkt wird mit 2,4 g eines in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in 200 cm destilliertem Wasser gelöst. Man gibt zu der erhaltenen Lösung 84 cm einer wäßrigen IN-Natriumhydroxid-Lösung und 250 cm Ethylacetat» Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige P^ase zweimal mit insgesamt 200 cm Ethylacetat extrahiert· Die organischen Extrakte werden vereinigt, über was-, serfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, 0*5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter.vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne'konzentriert. Man erhält auf diese Weise 13 g Produkt*. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 2,4 cm Durchmesser, die 65 g Kieselerde (0,063 - 0,2 mm) enthält,, chroraatographiert, wobei man mit Mischungen von Acetonitril und Ammoniak (d =0,92) eluiert und Fraktionen zu 100 cm sammelt» Die ersten zwei Fraktionen, die aus ,der Eluierung mit einer Acetonitril-Ammoniak-Mischung (95/5* VoI♦ ) stammen* werden verworfen« Die dritte Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Acetonitril-Ammoniak-Mischung (95/5*-VoI*) stammt und die neun folgenden Fraktionen,, die aus der Eluierung mit einer Acetonitril-Ammoniak-Mischung (90/10,, Vol.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hgj 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 0C bis zur trockne konzentriert. Man erhält 11,3 g Produkt» Dieses Produkt wird von neuem über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 480 g Kieselerde (0,04 - 0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und 20%igera Ammoniak (12/6/1, Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu
3 ' v '
100 cm , Die ersten sieben Fraktionen werden verworfen, die vierzehn folgenden vereinigt und unter vermindertem Oruc!<
63 389 11 - 70 -
(20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur-von nahe 40 C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,5 g Produkt, Dieses Produkt wird in 350 cm siedendem Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Suspension in der Hitze filtriert, das Filtrat wird anschließend auf eine Temperatur von nahe 20 0C gekühlt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,1 g Produkt* Dieses Produkt wird in 100 cm Ethanol gelöst» Der erhaltenen Lösung werden 12,4 cm einer ethanolischen 4,7N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugesetzt und die Lösung 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt» Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cm° Ethanol* das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,7 g Produkt, Dieses Produkt wird in einer siedenden Mischung von 175 cm Ethanol und 10 cm destilliertem Wasser gelöst, Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugesetzt und in der Hitze filtriert ; 'das Filtrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt, Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal-mit insgesamt 30 cm Ethanol t dreimal mit insgesamt 75 cm° Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,5 g 7-Piperidinocarbonimidoyl-5-(3-pyridyl)-
63 389 11
. · - 71 -
IH,3H-PyTrOlO-/*"!,2-C-JT"-thiazol-Oihydrochlorid in Form von blaßgelben Kristallen, Fp = 284 0C.
Das 5-(3-Pyridyl)-IH,3H-pyrrolo/r"lÄ2-c_7'-7.-thiazol-S-methylthiocarboximidat-Hydrojodid wird wie in Beispiel 12 hergestellt, ,
Anwendunqsbeispiel 12
Eine Suspension von 4,9 g 6-(3-Pyridyl)-3„4-dihydro-IH-pyrrolo/~"2»l-c_J7-l,4-thiazin-8-carbonitril. und 6,7 g Kaliurahydnoxid-Pulver in 50 cm tert* Butylalkohol wird 1 Stunde 15 Minuten lang bis zum Sieden erhitzt* Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2/7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C verdampft und der Rückstand dann in 150 cm destilliertem Wasser in Suspension gebracht» Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet» Man erhält auf diese Weise 5,2 g rohes Produkt, Fp = 186 0C. Dieses Produkt wird mit 4,5 g eines auf die gleiche Weise in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in 250 cnr siedendem Ethanol gelöst» Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und anschließend in der Hitze filtriert; das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt ,·, zweimal mit insgesamt 50 cm Ethanol» das auf einexTemperatur von nahe 4 C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 75 cm
63 389 11 - 72 -
Diethylether gewaschen und unter vermindert era Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7,1 g 5-(3-Pyridyl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo -I,^thiazin-e-carboxatnid in Form von gelben Kristallen, Fp = 192 0C
Das 6-(3-Pyridyl)-3 ,4-dihydro-lH-pyrrolo/~2,1-C-T-I^-thiazin-8-carbonitril wird wie in Beispiel 9 hergestellt,
Anwendunqsbeispiel 13 ' .'.
Man verfährt wie in Anwendungsbeispiel 12,, jedoch ausgehend von 6-(3-Pyrdyl)-lj2-dihydro-4H-pyrrolo/~l*2-c_7-l,3-thiazin-8-carbonitril (hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben) und erhält das 6-(3-Pyridyl)-l,2-dihydro-4H-pyrrolo-/~1.2-c__7'-1.3-thiazin-carboxatnid in Form von weißen Kristallen, Fp = 220 0C.
Anwendunqsbeispiel 14
Eine Suspension von 11,2 g Kaliumhydroxid-Pulver und 10,2 g einer Mischung (im Verhältnis 69 : 31) von 6-Cyano- und 7-Cyano-5^"2-(3-pyridyl)-vinylJ7-lH,3H-pyrroloJ/""l,2-c_7-thiazol in 110 cm tert« Butylalkohol wird 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C verdampft. Nach Zugabe von 200 cm destilliertem !»Vasser werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 120 era
. 63 389 11
_' - 73 -
destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11 g rohes Produkt» Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 3*2 cm Durchmesser, die 110 g Kieselerde (0,063 - 0*2 mm) enthält» chromatographiert» indem man Fraktionen zu 1000 cm sammelt» Die erste Fraktion, die aus der .Elui.er.ung mit reinem Methylenchlorid stammt, die zweite Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (97,5/2,5* Vol«) stammt, die dritte Fraktion».die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol·) stammt und die vierte -.Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (92,5/7,5, Vol.) stammt, werden verworfen. Die fünfte Fraktion, die aus der Eluierung mit einer. Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10, Vol·) stammt, und die sechste Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol (85/15, Vol.) stammt* werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 C bis zur. Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,7 g Produkt , Fp = 180 0C, Dieses Produkt wird in 700 cm siedendem^ Acetonitril gelöst. Nach 1-ständigem Kühlen auf eine Temperatur von nahe 4 C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man er- '' hält auf diese Weise 2,4 g Produkt, das mit 0,9 g eines auf die gleiche Weise in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und über eine Kolonne mit 2,8 cm Durch-
63 389 11
- 74 -
messer* die 35 g Kieselerde (0,063 - 0,2 mm) enthält, chromatographiert wird,, indem man Fraktionen zu 500 cm sammelt. Die ersten zwei Fraktionen, die aus der Eluierung mit reinem Methylenchlorid stammen, sowie die zwei folgenden Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (97,5/2,5* Vol.) stammen, werden verworfen. Die fünfte und die sechste Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.) stammen, sowie die siebte Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (9.0/10, Vol.) stammt, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mra Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese iVeise 3,1 g Produkt, das in 900 cm siedendem Acetonitril gelöst wird* Der Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Nach 2-stündiger Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 4 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 60 cm Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur vop nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,1 g 5-^~"2-(3-Pyrid'yl) vinyl_7-lH ,3H-pyrrolo-/~~l,2-c__7-thiazolcarboxamid, Fp = 242 0C. Die' Mischung (69/31) von 6-Cyano- und 7-Cyano-5-/~2-(3-pyridyl)-vinyl_J7-lH,3H-pyrrolo/j""l»2-c__/-thi.azol kann wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt werden,
Anwendunqsbeispiel 15 .
* ' ·. '
Eine Suspension von 3,6 g 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-£~"l,2-
63 389 11 - 75 - . .
-7-thiazolcarbonitrxl* 3,8 g Ethanolamin und O1I g Lithiumchlprid wird 22 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 122 0C erhitzt. Man fügt der Reaktionsmischung dann weitere 1,9 g Ethanolamin und 0,1 g Lithiumchlorid hinzu und setzt die Erhitzung noch 26 Stunden lang fort. Nach Abkühlung
der Reaktionsraischung auf eine Temperatur von nahe 20 C beobachtet man die Bildung einer Masse. Man gibt dann 25 cm* Ethanol zu, um die Kristalle auseinander zu bringen. Nach. 30 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 C werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cm Ethanol und dreimal mit insgesamt 75 cm Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck,(20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-
- ' ' Q
Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet· Man erhält auf diese Weise 3,1 g rohes Produkt» Fp = 150 0C, Dieses Produkt wird in 40 cm siedendem Ethanol gelöst, Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert» Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cm Ethanol und dreimal mit insgesamt 45 cm Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von/nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2 g N-^f~2-Amino-(2-hydroxy-ethyl)-ethylJ7-5-(3-pyridyl)-lHt3H-pyrrolo/""l#2-cJ7-7-thiazolcarboxafflid in Form von blaßgelben Kristallen, Fp =163 0C,
Das 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo/i""lI2-c>J7-7-thiazolcarbonii:ril wird wie in. Seispiel 3 hergestellt.
63 389.11
- 76 -
Anwendunasbeispiel 16
Eine Suspension von 12,3 g Kaliumhydroxid-Pulver und 11,3 g einer Mischung (im Verhältnis von 20/80) von 6-Cyano- und 7-Cyano-3-phenyl-5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo(£"~l,2-Ci_7-thiazol in 260 cm tert, Butylalkohol wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird noch 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt und an- , schließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 300 cm destilliertem Wasser in Suspension gebracht und dreimal mit insgesamt 750 cm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt,, dreimal mit insgesamt 300 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C bis zur Trockne konzentriert«. Man erhält auf diese Weise 9*2 g rohes Produkt» Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 4SO g : Kieselerde (0,04 - 0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5» Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 200 cm » Die ersten 10 Fraktionen werden verworfen» Die folgenden 12 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7 g Produkt. Dieses Produkt wird in 140 cm"5 Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 3,1 cm einer ethanolischen 2N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugesetzt und 15 Minuten lang bei einer
63 389 11
Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Die erschienenen Kristalle: werden 'mittels Filtration abgetrennt* zweimal mit insgesamt 50 cm Ethanol und dreimal mit insgesamt 75 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6 g 3-Ph'enyl-5-(3-pyridyl).-lH,.3H-pyrrolo/~l,2^ c__7f-7-thiazolcarbpxamid-Hydrochlorid in Form von gelben Kristallen, Fp =250 0C, '
Die Mischung (20/80) von 5-Cyano- und 7-Cyano-3-phenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo^f"l#2-c_y-thiazol wird wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt*.
Anwendunqsbeispiel 17 . .
Eine Suspension von 20,4 g Kaliurahydroxid-Pulver und 17A6 g einer Mischung (im Verhältnis von 50/50) von 6-Cyano- und 7-Cyano-3-methyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrroloi/~"li2-c_J7-thiazol in 200 cm"5 tert*. Butylalkohol wird 1 Stunde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 C verdampft, Dem Rückstand wird eine 'Mischung von 200 cm destilliertem Wasser und 100 cm Methylenchlorid zugesetzt,. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit insgesamt 400 cm Methylenchlorid extrahiert, Die organischen Extrakte-werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 750 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem . Magnesiumsulfat getrocknet,, filtriert und. unter verminder-
tem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 C bis,zur Trockne konzentriert* Man erhält auf diese
63 389 11
- 78 -
Weise 19 g Produkt, Dieses Produkt wird in 50 cm Methylenchlorid gelöst. Es erscheinen Kristalle; sie werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cm Methylenchlorid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,8 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6*1 g Produkt» Fp = 170 0C, Das FiItrat wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 480 g Kieselerde (0*04 bis 0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Mischungen von Ethylacetat und Methanol unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 250 cm » Die ersten 13 Fraktionen» die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (97,5/2,5, VoI,) stammen» werden verworfen* Die folgenden 3 Fraktionen» die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5, Vol.) stammen und die weiteren drei folgenden Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5, Vol.) stammen» werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,1 g Produkt» die man mit den zuvor erhaltenen 6,1 g Produkt vereinigt und in cm siedendem Isopropanol löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert* Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt.. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal.mit insgesamt 6 cm Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt »war und dreimal mit insgesamt 30 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesen-
63 ,389 11 - 79 -
heit von Kaliurahydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,6 g 3-Methyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-/~l,2-c^-7-thiazolcarboxamid in Form von cremefarbenen Kristallen» Fp-= 170 C.
Die Mischung (50/50) von 6-Cyano- und 7-Cyano-3-methyl-5-(3_pyridyl)-IH*3H-pyrrolo/~l,2-C-J7-thiazol kann wie in Beispiel 6 beschrieben, erhalten werden.
Anwendunqsbeispiel 18
Zu einer Suspension von 51,1 g 2-Amino-ethanthiol-Hydrochlord in 250 cm Ethanol gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von nahe 10 C 50,.1 g Triethylamin» Die erhaltene Suspension wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 10 C gerührt und anschließend filtriert. Dem FiItrat werden 20,5 g 5-(3-Pyridyl)-lH43H-pyrrolo/~l>2-c<J7- -7-thiazol-carbonitril zugesetzt und die erhaltene Suspension 22 Stunden lang unter Sieden gehalten* Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt und die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm Ethanol, das auf, eine Temperatur von nahe 4 O gekühlt war und viermal mit insgesamt 100 cm Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Rastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Ma,n eVhält auf 'diese Weise 25 g Produkt, Fp = 136 C, Dieses Produkt wird mit 1,5 g eines aus einer anderen, früheren Operation stammenden Produkts vereinigt und in 400 cm siedendem Ethanol gelöst.'Der erhaltenen Lösung
63 389 11
- SO -
werden 9,5 g Entfärbungskohle zug-egeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe, 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm Acetonitril» das auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt war Und dreimal mit insgesamt 150 cm Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 20,1 g 7-(4,5-Oihydro-2-thiazolyl)-5-(3-pyridyl)-IH,3H-pyrrolo^f~l,2-c_7-thiazol in Form von orangegelben Kristallen, Fp = 124 0C,
Das 5-(3-Pyridyl)-lH,3H-pyrrolo£i""l,2-c_>7-7-thiazolcarbo- · nitril wird wie in Beispiel 3 hergestellt.
Anvvendunqsbeispiel 19
Man erhitzt eine Suspension von 5,2 g 3-(3-Pyridyl)-5,6,7i8-tetrahydrö-indoiizin-1-carbonitril und 7,7 g Kaliumhydroxid-Pulver in 120 cm tert, Butylalkohol 13 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 80 C, Die Suspension wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 2Oo cm destilliertem Wasser aufgenommen und die erhaltene Suspension 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 250 cm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C ge-
63 389 11
- 81 -
trocknet. Man erhält auf diese Weise 4,1 g rohes Produkt, Fp β 180 0C, Dieses Produkt vereinigt mit 1,1 g eines auf die gleiche Weise in einer anderen Operation hergestellten Produkts, wird in 160 cm siedendem Acetonitril gelöst. Der erhaltenen trüben Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert* Das' Filträt wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt, die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm Acetonitril und dreimal mit insgesamt 75 cm Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit, von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4 g 3-(3-Pyridyl)-5,5»7,8-tetrahydro-indolizin-l-carboxamid in Form von hell-beigen Kristallen, Fp = 184 C. '
Das 3-(3-Pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-l-carbonitril kann'wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt werden.
In der Humantherapeutik sind die wie vorstehend unter A definierten Produkte der allgemeinen Formel XIII irisbesondere nützlich bei der Behandlung von allergischen und inflammatorischen Erkrankungen und allgemein gesagt, bei allen Erkrankungen, wo die physio-pathologische Rolle von PAF-Acether verantwortlich zu machen ist* Die angewendeten Dosierungen richten sich nach der gesuchten Wirkung und der Dauer der Behandlung; sie betragen im allgemeinen zwischen 25 und 100 mg pro Tag auf oralem, intravenösem Weg oder durch Inhalation, beim Erwachsenen in einer oder in mehreren Einzelgaben» ' ' >
63 389 11
- 82 -
In der Humantherapeutik sind die wie vorstehend unter B definierten Produkte insbesondere nützlich bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von thrombotischen Erkrankungen. Die angewendeten Dosierungen richten sich nach der gesuchten Wirkung und der Dauer der Behandlung ; sie be- . tragen im allgemeinen zwischen 100 und 1000 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, in einer oder in mehreren Einzelgaben und zwischen 10 und 100 mg auf parenteralem Weg, in einer oder in mehreren Injektionen beim Erwachsenen,
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die er für die geeignetste hält, in Abhängigkeit von Alter» Ge-. wicht und allen anderen Faktoren,, die der zu behandelnde Patient aufweist.

Claims (1)

  1. ' 63 389 -11
    Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung eines" neuen orthokondensierten Pyrrol-Derivats der allgemeinen Formel I
    Y" " ·
    VY
    R-CH .-" Ή
    in der
    a) Y entweder'ein Carbosy-Radikal oder ein Radikal der allgemeinen Formel II
    (H)
    darstellt, worin Sp 'ein Alkyl- oder Benzyl-Radikal ist, A ein Schwefelatom darstellt, m die Zahl 1 und η die Zahl
    0 sind, R ein 3-P^idyl-Radikal und R-. ein Wasserst off atom bedeuten, -
    b) oder Y ein Cyano-Radikal- ein Carbozy-Radikal oder ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen formel II darstellt, Ä ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Methylen-Radikal bedeutet, m die Zahl
    1 oder 2 und η die Zahl 0., T oder 2 sind, mit der Maßgabe, .daß die Summe m+n gleich 1,2 oder 3 ist, R ein Wasserst off atom oder ein Alkyl-Radikal oder ein Fnenyl-Radikal (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ι ein Alkyl-, Alkyloxy- oder.Trifluormethyl-Radikal) darstellt und R. ein Radikal der allgemeinen Pormel III
    63 389 11 - SH'
    - (CH = CK)n-/' ^ (HD
    ist,worin
    ,„
    ρ die Zahl O oder 1 ist, · ·
    mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen und in denen, die folgen werden, die Alkyl-Radikale oder Alkyl-Teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und 1 bis Kohlenstoffatome enthalten,
    sowie seiner Additionssalze mit Säuren und gegebenenfalls seiner Metallsalze urd seiner Additionssalae mit Stickstoff-Basen, gekennzeichnet dadurch, daß man : ,
    A - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Pormel I, in der Y ein Cyano-Eadikal darstellt und -die anderen Symbole wie vorstehend unter b) definiert sind, 2-Chloracrylnitril mit einem Produkt der allgemeinen Formel 7
    i - (V)
    2^n
    zur Reaktion, bringt, in der die verschiedenen Symbole wie vorstehend unter' b) definiert sind, und anschließend das Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt, oder daß man
    3 - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der Y ein Carboxy-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, ein ITitril der allgemeinen Fprmel YIlI . - '
    63 389 11
    A Y j] (VIII)
    R-CH Έ U—. R1
    hydrolysiert, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, nach einer dein Fachmann bekannten Methode, um ein Hitril in die Saure zu überführen, ohne den Rest des MoIe-. küls zu beeinflussen,'und anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure, in ein Metallsalz oder in ein Aditionssalz mit einer.Stickstoffbase umwandelt, οder: daß man
    O - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I,. in der Y. ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen formel II darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, ein Halogenid der allgemeinen :formel 21 ' . '
    R2Z ' ·
    in der Rp wie vorstehend definiert ist und 2 ein Halogenatom darstellt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel
    XII ; . -
    ' ' . , . CSIlH
    ^ 2
    H . CH . J^- R
    zur Reaktion bringt, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, und anschließend das erhaltene Pro-: dukt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssala mit einer Säure umwandelt..
DD84259350A 1983-01-13 1984-01-11 Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates DD216021A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300453A FR2541280B1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD216021A5 true DD216021A5 (de) 1984-11-28

Family

ID=26223238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD84259350A DD216021A5 (de) 1983-01-13 1984-01-11 Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4539400A (de)
EP (1) EP0124384B1 (de)
KR (1) KR910001285B1 (de)
AU (1) AU562833B2 (de)
BG (3) BG37996A3 (de)
CA (1) CA1221366A (de)
DD (1) DD216021A5 (de)
DE (1) DE3465199D1 (de)
DK (1) DK14084A (de)
ES (3) ES8407059A1 (de)
FI (1) FI80457C (de)
GR (1) GR81681B (de)
HU (3) HU196215B (de)
IE (1) IE56840B1 (de)
IL (1) IL70665A (de)
MA (1) MA20003A1 (de)
NO (1) NO167205C (de)
NZ (1) NZ206808A (de)
PL (2) PL142254B1 (de)
PT (1) PT77953B (de)
SU (1) SU1277899A3 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU5938390A (en) * 1989-06-26 1991-01-17 Research Foundation Of The State University Of New York, The Bis-acyloxymethyl derivatives
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE10004157A1 (de) * 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
US3544590A (en) * 1967-04-28 1970-12-01 Exxon Research Engineering Co Cyclic amines and the process for their formation
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof
US3865839A (en) * 1973-03-01 1975-02-11 Hoechst Co American Thiopyranopyrrolylsalicyclic acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU562833B2 (en) 1987-06-18
GR81681B (de) 1984-12-12
ES531060A0 (es) 1984-12-01
NO167205C (no) 1991-10-23
HU196216B (en) 1988-10-28
PT77953B (fr) 1986-06-11
NZ206808A (en) 1986-04-11
EP0124384B1 (de) 1987-08-05
FI840108A (fi) 1984-07-14
NO840108L (no) 1984-07-16
FI80457B (fi) 1990-02-28
IE840065L (en) 1984-07-13
FI80457C (fi) 1990-06-11
DK14084A (da) 1984-07-14
ES528875A0 (es) 1984-09-01
US4539400A (en) 1985-09-03
HU193276B (en) 1987-09-28
PL142254B1 (en) 1987-10-31
HU196215B (en) 1988-10-28
NO167205B (no) 1991-07-08
PL251306A1 (en) 1985-09-24
SU1277899A3 (ru) 1986-12-15
KR910001285B1 (ko) 1991-02-28
DK14084D0 (da) 1984-01-12
IE56840B1 (en) 1992-01-01
ES8407059A1 (es) 1984-09-01
MA20003A1 (fr) 1984-10-01
BG37840A3 (en) 1985-08-15
ES531061A0 (es) 1985-04-16
BG37996A3 (en) 1985-09-16
DE3465199D1 (en) 1987-09-10
AU2320384A (en) 1984-07-19
PL251305A1 (en) 1985-09-24
HUT34192A (en) 1985-02-28
PT77953A (fr) 1984-02-01
EP0124384A1 (de) 1984-11-07
IL70665A (en) 1987-08-31
IL70665A0 (en) 1984-04-30
BG37839A3 (en) 1985-08-15
ES8504822A1 (es) 1985-04-16
FI840108A0 (fi) 1984-01-12
CA1221366A (fr) 1987-05-05
ES8501770A1 (es) 1984-12-01
PL142255B1 (en) 1987-10-31
KR840007417A (ko) 1984-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
EP0154190A1 (de) Pyridone
EP0194416A1 (de) Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carbonsäureamide, Verfahren zur ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
DD242229A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der alpha-/oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl-essig-saurer saeure
DE3724031A1 (de) Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3533331A1 (de) Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD216019A5 (de) Verfahren zur herstellung heterocyclisch ankondensierter pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-one
CH621552A5 (de)
DD216021A5 (de) Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates
DD216022A5 (de) Verfahren zur herstellung einer neuen heterocyclischen verbindung
DD266355A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-benzodiozepinen
EP0130141A2 (de) Neue beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel (H)
DE60204582T2 (de) Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE3038593C2 (de)
AT394560B (de) Sulfonylderivate der thieno-triazolo-diazepine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendetherapeutische zusammensetzungen
EP0094080B1 (de) Pyrido(2,1-b)chinazolinderivate
Hand et al. A definitive synthesis of 2-[(5-methyl-s-triazolo [4, 3-c] quinazolin-3-yl) thio]-N-benzylacetanilide and other reactions of its precursors
Richardson Jr The Synthesis and Chemistry of Certain 2-Substituted 5, 6-Dihydroimidazo-,-oxazolo-, and-thiazolo [ij] quinolines
US4254259A (en) 2-Amino-5-ethylovalyl-6H-1,3,4-thiadiazine oxime
DE1645978A1 (de) Neue Nitrofurfurylchinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0113911B1 (de) Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
CH660011A5 (de) Substituierte carboxy-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidin-derivate.
DE2533924A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 6-aryl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 3,4-c eckige klammer zu -thieno- eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,4-diazepinen
DE1695682A1 (de) Neue heterocyclischer Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2746750C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
PJ Ceased due to non-payment of renewal fee (addendum to changes before extension act)