DE2746750C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Thieno[2,3-d]pyrimidine, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Pyrimidine mit einem ankondensierten Thiophenring. Diese Verbindungen sind über damit strukturell verwandte Thieno-oxazine und Thienyloxamate erhältlich, welche Zwischenprodukte für deren Herstellung darstellen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Thieno[2,3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel (I): worin steht, worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R³ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder M steht, wobei M ein nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Metallkation bedeutet, und
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkylrest, einen 3- Methyl-2-butenylrest oder einen Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen-, Phenyl oder Acetylrest bedeuten
bilden, der gegebenenfalls durch einen C₁-C₄- Alkylrest substituiert ist.
Der Cycloalkenring ist an den Thiophenylring ankondensiert. Mit einem Halogenatom ist ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom bezeichnet.

Diese Verbindungen dienen zur Behandlung allergischer Erkrankungen, insbesondere Asthma, Heufieber und Nahrungsmittelallergien, welche durch Ereignisse mit akuten Anfällen gekennzeichnet sind, die durch Inhalieren oder Einnehmen eines Allergens hervorgerufen werden. Für die ständige, prophylaktische Anwendung haben die erfindungsgemäßen Verbindungen und somit auch die diese enthaltenden Mittel den Vorteil, daß sie praktisch keine andere pharmakologische Wirkung besitzen und über niedrige Toxizitätswerte verfügen. Bevorzugt sind die oral wirksamen Mittel.

Der Ausdruck "nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Kation" besagt, daß das Kation in den Dosen, die zur Verabreichung eines dieses Kation enthaltenden Salzes erforderlich sind, keine schädlichen Nebenwirkungen hervorruft und die pharmakologische Wirkung nicht beeinflußt. Bevorzugte Metallkationen sind die Natrium- und Kalium-Ionen. Es können aber auch andere nicht-toxische, pharmazeutisch inerte Kationen Anwendung finden; dazu zählen Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink und Barium.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören insbesondere die folgenden:
3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno­ [2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäureäthylester,
3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methyl-propyl)-4-oxothieno­ [2,3-d)pyrimidin-2-carbonsäure-dinatriumsalz,
3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methyl-propyl)-4-oxothieno­ [2,3-d)pyrimidin-2-carbonsäure-dikaliumsalz,
3,4-Dihydro-6-äthyl-5-jod-4-oxothieno[2,3-d)pyrimidin-2- carbonsäureäthylester und
6-Äthyl-3,4-dihydro-5-nitro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carbonsäure-äthylester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren die Degranulierung sensitivierter Mastzellen. Unmittelbare Hypersensitivitätsreaktionen, wie Asthma, Heufieber, allergische Rhinitis, Urticaria und Nahrungsmittelallergien, werden, soviel bekannt ist, durch die Umsetzung von Immunoglobulin E, das manchmal auch als "reaginic"-Antikörper bezeichnet wird, mit einem Antigen auf der Zellmembran einer Mastzelle bewirkt und lösen somit innerhalb der Mastzelle Reaktionen aus, die letztlich zur Freisetzung von Mediatoren, wie Bradykinin, Histamin, Serotonin oder "slow reacting substance- A" (SRS-A) führen. Die Mediatoren bewirken Veränderungen in den Endorganen, wie Luftwegen, Blutgefäßen, auf der Haut und in den Schleimhäuten, welche die Symptome eines allergischen Anfalls ausmachen. Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen die Freisetzung von Mediatoren verhindern und somit allergische Anfälle verhüten. Sie sind somit in der prophylaktischen Behandlung von Patienten brauchbar, die die oben erwähnten Hypersensivitäten aufweisen und inhibieren akute allergische Anfälle, wie beispielsweise einen Asthmaanfall. Die bevorzugten Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß sie oral wirksam sind, sehr wenig toxisch und praktisch frei von jeglicher anderer pharmakologischer Wirkung, einschließlich der Antihistaminwirkung, sind. Sie sind somit nicht in erster Linie zur Behandlung von fulminanten allergischen Reaktionen, sondern insbesondere zur Prophylaxe von hypersensitiven Patienten geeignet, um das Erscheinungsbild einer allergischen Reaktion zu vermeiden, wenn diese einem entsprechenden Allergen ausgesetzt sind.

Die Aktivität der Testverbindungen bei der passiven cutanen Anaphylaxisreaktion (PCA) bei Ratten erwies sich nach dem Stand der Technik als in Zusammenhang stehend mit der Verwendbarkeit aktiver Verbindungen bei der Behandlung unmittelbarer Hypersensitivitätszustände, wie Asthma. "Reaginic"- Antiserum von Ratten wird im wesentlichen nach dem Verfahren von Mota, Immunology 7, 681-699 (1964) hergestellt, wobei man männliche Sprague-Dawley-Ratten (Carworth Farms) oder Wistar(Harlan)-Ratten mit einem Gewicht von 100-175 g verwendet, denen man intramuskulär eine Lösung von Eialbumin in Salzlösung in einer Dosierung von 10 mg/kg injiziert und intraperitoneal 2 × 10¹⁰ Bordetella-pertussis-Organismen verabreicht. Zwölf Tage nach der Injektion wird das Serum gesammelt und der Antikörpergehalt bestimmt. Man vereinigt diejenigen Seren, die soviel Antikörper enthalten, daß sich in der Rückenhaut der Ratte beim PCA-Test nach 10facher Verdünnung ein 10 mm großer Flecken ergibt. Die größte Verdünnung von Antiserum, welche bei den Ratten 48 bis 72 Stunden nach der Injektion PCA verursachen kann, liegt im allgemeinen im Bereich von 50 bis 80. Die ausgewählten "reaginic"-Antiseren werden bis zur Verwendung im gefrorenen Zustand aufbewahrt.

Zur Durchführung der Versuche werden Gruppen von 5 bis 10 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Carworth Farms) verwendet, die jeweils 100-150 g wiegen. 48 Stunden vor dem Versuch werden die Tiere durch intradermale Injektion von 0,1 ml verdünntem Antiserum an verschiedenen Stellen an der rasierten Rückenhaut passiv sensitiviert. Die Verdünnung des Antiserums wird so gewählt, daß sich nach dem Immunotest ein Fleck von 20-25 mm Durchmesser ergibt. Eine höhere Verdünnung des Antiserums wird an mindestens einer Stelle injiziert, um eine empfindlichere Messung der Wirkung weniger starker Verbindungen zu gestatten. Gewöhnlich wartet man 48 Stunden, bevor die Tiere getestet werden. Nach dem herkömmlichen Screening-Verfahren wird die Testverbindung 15 Min. vor dem Immunotest entweder durch intraperitoneale Injektion, intravenöse Injektion oder oral mittels einer Magensonde verabreicht. Der Test besteht in einer intravenösen Injektion einer Dosis von 25 mg/kg Eialbumin und 25 mg/kg Evans-blue-Färbemittel in Kochsalzlösung. Der Farbstoff dient nur zur Markierung. Die Reaktion auf das Antigen erfolgt an den Hautstellen, die zuvor sensitiv gemacht wurden in Form einer erhöhten Kapillarpermeabilität und der blaue Farbstoff tritt in die Hautflächen, die die sensitiv gemachte Fläche umgeben, über. Die PCA-Reaktion wird bestimmt, indem man den mittleren Fleckdurchmesser an der entfernten und umgekehrten Haut 20 bis 30 Minuten nach der Verabreichung mißt. Bei jedem Versuch wird eine Gruppe von Kontrolltieren verwendet, welche keine Arzneimittel bekommen. Der PCA-Inhibierungsprozentsatz wird berechnet, indem man den mittleren Fleckdurchmesser bei den Kontrolltieren und den behandelten Tieren mißt und die Differenz zwischen den Quadraten der mittleren Durchmesser bei den Kontrolltieren und den behandelten Tieren berechnet, und diese Differenz als Prozentsatz des Quadrats der mittleren Durchmesser der Kontrolltiere angibt. Die Ergebnisse sind mit % Inhibierung bezeichnet.

Ratten kann man intradermal 10 Minuten bevor sie getötet werden, 0,1 ml einer Lösung, welche 1 mg/kg Histamin enthält, injizieren. Dadurch kann man feststellen, ob bei der Hemmung der PCA-Reaktion die Testverbindung einen Antihistamineffekt auf die Endorgane ausübt oder die Freisetzung des Mediators aus den Mastzellen stört.

In Parallelversuchen werden verschiedene Dosen der Testverbindungen verwendet, wenn eine Dosis-Reaktions-Kurve aufgestellt werden soll, die den quantitativen Vergleich der Aktivität unter den Wirkstoffen zeigen soll. Der ID₅₀-Wert, d. h. die Dosis, bei der eine 50%ige PCA-Hemmung eintritt, wird durch Interpolieren bestimmt. Bei anderen Versuchen läßt man zwischen der Drogenbehandlung und dem Immunotest verschieden lange Zeit vergehen, um die Dauer der Wirkung des Mittels zu bestimmen.

Bei einem noch verfeinerten Versuch, die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen bei der Behandlung von immunologisch induzierter Bronchialverengung zu beweisen, benötigt man ein allergisches Atmungssystem bei der Ratte. Dazu sensitiviert man männliche Harlan-Ratten mit einem Gewicht von 225-275 g aktiv mit Eialbumin und B.-pertussis- Vakzin (2 × 10¹⁰ Organismen pro Ratte), wie vorstehend für die Herstellung von "reaginic"-Antiseren beschrieben. Dreizehn bis fünfzehn Tage nach der Sensitivierung werden die Ratten für intraduodenale Verabreichung von Verbindungen präpariert, indem man das Duodenum durch einen kleinen Schnitt im Unterbauch freilegt und die Jugularvene, die Karotis-Arterie und die Trachea mit Kanülen versieht. Durch die Kanüle in der Jugularvene wird das Ei-Albumin verabreicht und über die Kanüle der Karotisarterie wird der Blutdruck gemessen. Die Kanüle in der Trachea wird mit einem T-förmigen Glasrohr verbunden, wovon ein Arm zur Umgebung hin frei ist und der andere Arm mit einem Druckübertragungs-Instrument zur Messung des Ein- und Ausatmungsdruckes versehen ist. Veränderungen im Ein- und Ausatmungsdruck werden als Auswirkung von Veränderungen der Luftwegsresistenz nach dem Test mit dem Ei-Albumin-Antigen aufgezeichnet. Die Mittel werden intraduodenal 15 Minuten vor der Injektion mit Ei-Albumin verabreicht und man bestimmt die Veränderungen des Widerstands der Luftwege im Vergleich zu den Kontrolltieren. Die Antigen-Test-Dosis wurde so gewählt, daß sie eine etwa 36%ige Abnahme des Ein- und Ausatmungsdruckes bewirkte, da man festgestellt hatte, daß dies etwa das Maximum war, bei dem die Tiere überleben können. Die Arzneimittelwirkung auf diese Abnahme des Ein- und Ausatmungsdruckes wurde dann für verschiedene Dosen des Arzneimittels bestimmt. Diejenige Dosis, welche die Hälfte der maximalen Wirkung ergibt, wird durch Interpolieren aus einer Dosis/Wirkungs-Kurve berechnet (ID_1/2 max.).

Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Daten zeigen die orale anti-allergische Wirkung einiger erfindungsgemäßer Substanzen bei den vorstehend beschriebenen Versuchen.

Orale anti-allergische Aktivität bei Ratten

Cromolyn-Natrium ist bei den vorstehenden Versuchen bei oraler Verabreichung unwirksam. Diese Substanz wird klinisch zur prophylaktischen Behandlung von asthmatischen Patienten mittels oraler Inhalation angewandt und ihre Aktivität zeigt sich bei vorstehendem Ratten-PCA-Versuch, wo sie intravenös oder intraperitoneal injiziert wird. Bei dem PCA-Test mit Ratten kann eine ID₅₀ von etwa 1 mg/kg gezeigt werden, wenn Cromolyn- Natrium intravenös simultan mit dem Antigen verabreicht wird. Ähnlich kann die eigentliche Wirksamkeit derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, welche beim PCA-Versuch bei oraler Verabreichung eine geringe Aktivität zeigen, verglichen mit den in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Substanzen, nachgewiesen werden, indem man sie entweder intraperitoneal oder intravenös verabreicht.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen hinsichtlich der Störung der Freisetzung allergischer Mediatorsubstanzen kann in vitro durch einen Versuch nachgewiesen werden, bei dem antigen-induzierte Histaminfreisetzung aus passiv sensitivierten peritonealen Mastzellen bei Ratten antagonisiert wird. Das angewandte Verfahren ist ähnlich dem von Kusner et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 184, 41-46 (1973). Bei dem Versuch werden Mastzellen der Ratte durch Waschen der Peritonealhöhle und Isolieren des Zellmaterials aus der Waschflüssigkeit isoliert. Die Zellen werden sensitiviert, indem man sie in einem Antiserum von Ratten schüttelt, die wie oben im Zusammenhang mit dem passiven kutanen Anaphylaxis-Test beschrieben, sensitiviert werden. Die sensitivierten Zellen werden dann Eialbumin-Antigen ausgesetzt und die Freisetzung von Histamin aus den Zellen wird durch ein automatisiertes fluorometrisches Verfahren gemessen. Die Inhibierung von Histaminfreisetzung durch Anwesenheit einer Testverbindung während der Reaktion der sensitivierten Zellen ist ein Maß für die Aktivität der Testverbindung. Es werden Dosis-Reaktions- Kurven hergestellt, wobei man verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen verwendet und diejenige Konzentration, welche die Histaminfreisetzung um 50% inhibiert (IC₅₀) wird durch Interpolieren bestimmt. Bei diesem Versuchssystem zeigte Cromolyn-Natrium einen IC₅₀-Wert von 1 µm. Die gemäß den erfindungsgemäßen Beispielen 2, 3 und 36 hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen waren wesentlich potenter als Cromolyn-Natrium, sie zeigten IC₅₀-Werte im Bereich von 0,3 bis 0,8 µm.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen somit zur Unterdrückung allergischer Erscheinungsbilder unmittelbarer Hypersensitivität bei sensitivierten Warmblütern, wenn diese dem die Allergie auslösenden Allergen ausgesetzt werden. Säugetiere, die sensibilisierbar sind für eine unmittelbare Hypersensitivität, sind Menschen, Mäuse, Ratten, Hamster, Wüstenrennmäuse, Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Pferde, Kühe etc. Man verabreicht oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation eine wirksame Dosis einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Bei Ratten liegt die wirksame Dosis zwischen etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, wobei die bevorzugten Verbindungen bei etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewicht oral wirksam sind. Die Dosis für den Menschen liegt für die Substanz gemäß Beispiel 29 im Bereich von 1 bis 500 mg bei oraler Verabreichung.

Geeignete Dosisformen zur Anwendung der vorgenannten Verbindungen oder allgemeinen Formel I, wie Tabletten, Injektionslösungen oder Suspensionen und Pulver zum Inhalieren, können mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern nach den üblichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den 2-Aminothiophen-3-carboxamiden oder 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren der Formel II, wie in dem folgenden Diagramm gezeigt, worin Z für -OH oder -NH₂ steht, hergestellt. Verbindungen der Formel II wurden bereits von Gewald, et al., Chem. Berichte 98, 3571 (1965) und ibid. 99, 94 (1966) beschrieben. Neue Verbindungen der Formel II, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, können durch Anpassung der Verfahren von Gewald et al. erhalten werden. In der Formel II bedeuten L und B, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, 3- Methyl-2-butenyl, Phenyl, Acetyl oder einen Cycloalkenring mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen C₁-C₄-Alkylrest substituiert ist.

Die 2-Aminothiophen-3-carboxamid- oder 2-Aminothiophen-3- carbonsäure-Zwischenprodukte der Formel (II) ergeben nach Umsetzen mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) die Thiophen-Zwischenprodukte (Thionyloxamate) der Formel (IV) oder die Thienooxazin-Zwischenprodukte der Formel (V). In den Formeln IV, V und VI steht R³ für Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder M, worin M ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Metallkation bedeutet. A steht entweder für eine kovalente Bindung, die die -CO₂R³-Gruppe an den Ring bindet, oder steht für die Vinylgruppe -CH=CH-, die die -CO₂R³-Gruppe an den Ring bindet. Die Symbole L und B stehen für teilweise die gleichen Gruppen wie für die Reste R⁵ und R⁶ angegeben, jedoch ist ihre Definition etwas begrenzter. L und B können für Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Methyl-2-butenyl, Phenyl und Acetyl stehen oder können zu einem an den Thiophenring ankondensierten Cycloalkenring verbunden sein, der 5 bis 7 Ringkohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Das Acylierungsmittel der Formel (III) ist ein Oxalsäure- oder 1,4-But-2-endicarbonsäurederivat. X bedeutet Chlor, Brom oder Niedrigalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und steht vorzugsweise für die Ethoxygruppe, wenn man eine Ausgangsverbindung der Formel (II) einsetzt, worin Z für -OH steht, oder für Chlor, wenn man eine Ausgangsverbindung der Formel (II) einsetzt, worin Z für NH₂ steht.

Bei der Herstellung dieser Substanzen der Formeln V und VI, worin A die Vinylgruppe bedeutet, verwendet man vorzugsweise das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Z für -OH steht und einen Niedrigalkyldiester oder ein Niedrigalkylmonoester-halogenid von 1,4-But-2-en-dicarbonsäure als Acylierungsmittel.

Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, worin R³ für Niedrigalkyl steht, behandelt man das 2-Aminothiophen- 3-carboxamid der Formel II, worin Z für -NH₂ steht, in Pyridin oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Benzol oder Diisopropyläther, das mindestens einen 1molekularen Anteil an Pyridin, bezogen auf das Acylierungsmittel der Formel III, enthält, welches vorzugsweise Äthyloxalylchlorid ist. Das Acylierungsmittel wird vorsichtig bei Raumtemperatur mit der Lösung des Carboxamid-Ausgangsmaterials gemischt, wobei man das Acylierungsmittel allmählich zu dem Zwischenprodukt gibt, oder umgekehrt, und dabei das Reaktionsgefäß kühlt. Die Reaktionsteilnehmer vor Beginn der Reaktion vorzukühlen, ist nicht erwünscht. Wenn die Reaktion abgeflaut ist, rührt man gewöhnlich vorsichtshalber einige Zeit bei Raumtemperatur, um die Reaktion zu Ende zu führen.

Das Zwischenprodukt der Formel IV wird dann aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem man sie in ein protisches Lösungsmittel, wie Isopropanol, gießt, und das ausgefällte Zwischenprodukt durch Filtrieren sammelt.

Die Thienylverbindungen der Formel IV, worin R³ für Niedrigalkyl steht, werden in die erfindungsgemäßen Thienopyrimidine der Formel VI übergeführt, indem man sie in geschmolzenem Zustand bei einer Temperatur im Bereich von etwa 200-265°C, vorzugsweise der letztgenannten Temperatur, erhitzt. Der Reaktionsverlauf kann anhand des Schäumens beurteilt werden, welches durch die Verdampfung des in dem Verfahren als Nebenprodukt gebildeten Wassers auftritt. In jedem speziellen Fall kann die optimale Temperatur für die Durchführung der Pyrolyse festgestellt werden, indem man das geschmolzene Material in einem Reagenzglas erhitzt und die Temperatur bestimmt, bei der heftige Entwicklung von Wasserdampf eintritt.

Die Oxazine der Formel V, worin R³ Niedrigalkyl bedeutet, werden durch Umsetzung einer 2-Aminothiophen-3-carbonsäure der Formel II, worin Z für -OH steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III unter praktisch den gleichen Bedingungen, wie vorstehend für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV beschrieben, hergestellt. Dabei verwendet man vorzugsweise 2 Molanteile des Acylierungsmittels. Verwendet man eine 1molare Menge Acylierungsmittel, so kann eine Mischung, die das 2-Carbamylthiophen-3-carbonsäure-Zwischenprodukt, das in der Struktur den Thiophencarboxamiden der Formel IV analog ist, erhalten werden. Die 2-Carbamylthiophen- 3-carbonsäuren können zu den Oxazinen der Formel V cyclisiert werden, indem man sie mit einem zusätzlichen molaren Anteil des Acylierungsmittels der Formel III oder einem anderen cyclodehydratisierenden Mittel, wie SOCl₂ behandelt. Man kann dabei stufenweise vorgehen, dies ist jedoch kein Vorteil. Vorzugsweise verwendet man 2 Mol-Anteile Acylierungsmittel der Formel III in der ersten Stufe und erhält dann das reine Oxazin als Reaktionsprodukt.

Die Oxazine der Formel V werden in die Thienopyrimidine der Formel VI überführt, indem man sie mit einem Amin der Formel RNH₂ umsetzt, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder ein Ammoniumsalz ist, das in dem Reaktionsmedium löslich ist. Als Lösungsmittel verwendet man ein protisches Lösungsmittel, und vorzugsweise ein C₁-C₄-Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktion erfolgt bei der Rückflußtemperatur und das Produkt kristallisiert im allgemeinen beim Abkühlen aus der Reaktionsmischung. Geeignete Ammoniumsalze sind Ammoniumbenzolsulfonat, Ammoniumfluorid, Ammoniumfluorsulfonat, Ammoniumfluorsilicat, Ammoniumacetat, Ammoniumjodid, Ammoniumnitrat, Ammoniumhypophosphit und Ammoniumvalerat. Vorzugsweise verwendet man Ammoniumacetat gegebenenfalls in Anwesenheit etwa eines chemischen Äquivalents Essigsäure, wobei sich ein Puffersystem bildet und die Amidbildung aus der 2-Carboxy-estergruppe minimalisiert wird.

Die Verbindungen der Formeln I und VI, worin R³ für H oder M steht, werden durch Hydrolyse und Neutralisierung des entsprechenden Esters (R³ ist Niedrigalkyl) hergestellt, wie in den Beispielen 3 und 32 ausgeführt. Die Verbindungen der Formel IV, worin R³ für H oder M steht, erhält man manchmal als Nebenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel VI aus den Verbindungen der Formel II. Sie können auch durch Hydrolyse und Neutralisation einer Verbindung der Formel IV hergestellt werden, worin R³ für Niedrigalkyl steht.

Die Verbindungen der Formel V, worin R³ für H steht, können durch selektive Hydrolyse des entsprechenden Säurehalogenids erhalten werden und die M-Salze werden dann durch Neutralisation gebildet.

Die Verbindungen der Formel VI stellen eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I dar, worin R² für CO₂R³ oder CH=CHCO₂R³ steht, und R⁵ und R⁶ der Formel I entsprechen teilweise den Bedeutungen von L und B der Formel VI. Sie dienen als Zwischenprodukte für weitere Verbindungen der Formel I, worin R⁵ und R⁶ für Hydroxy, Methoxy, Nitro, Amino oder Halogen stehen oder worin R² für steht. Herkömmliche aromatische Substitutionsreaktionen, die für substituierte Thiophene bekannt sind, können bei Verbindungen der Formel VI verwendet werden, worin eine der Gruppen L oder B für Wasserstoff steht, um die R⁵- oder R⁶-Gruppe einzuführen. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I, worin R⁵ oder R⁶ für die Nitrogruppe steht, durch Nitrierung der entsprechenden Verbindung, worin R⁵ bzw. R⁶ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandeln einer Lösung davon in Trichloressigsäure und einem Essigsäureanhydrid mit einer Lösung von Salpetersäure in Trichloressigsäure, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt durch vorsichtige Zugabe der nitrierenden Lösung zur Lösung der Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von etwa -15°C. Es kann bei jeder geeigneten Temperatur zwischen 0 und -20°C gearbeitet werden. Das Nitrothiophen wird aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem man mit Wasser abschreckt und den sich ergebenden Niederschlag abfiltriert. Die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R⁵ und R⁶ für eine Nitrogruppe steht, kann dann mittels herkömmlicher Hydrierungsverfahren in die entsprechende Aminoverbindung überführt werden, beispielsweise durch Hydrierung bei atmosphärischem Druck über einem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator unter Verwendung eines Lösungsmediums zur Kontaktierung des Wasserstoffs mit dem Katalysator und den Reaktionsteilnehmern.

Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R⁵ und R⁶ eine Aminogruppe bedeutet, können unter bekannten Reaktionsbedingungen durch Diazotierung und Ersetzen der Diazoniumgruppe durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Aminogruppe in wäßriger Borfluorwasserstoffsäure gelöst und mit Natriumnitrit bei Eistemperatur behandelt werden, wobei sich das entsprechende fluorborsaure Diazoniumsalz bildet. Letztere Verbindung ergibt nach Behandeln mit Kupfer(I)-chlorid, -bromid oder -jodid die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R⁵ oder R⁶ für Chlor, Brom oder Jod stehen. Die Diazoniumfluorboratsalze können auch in die entsprechenden Fluorderivate überführt werden, worin einer der Reste R⁵ oder R⁶ für Fluor steht, indem man sie auf eine Temperatur gerade oberhalb des Schmelzpunktes erhitzt (Standard-Schiemann-Reaktionsbedingungen). Die Jodverbindungen können auch durch Quecksilberbehandlung von Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, worin L oder B für Wasserstoff steht, indem man sie mit Quecksilberacetat umsetzt und das Quecksilberderivat mit Jod oder Kaliumjodid behandelt.

Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R⁵ und R⁶ für Hydroxy stehen, werden durch Hydrolyse der Diazonium-Fluorborat-Zwischenprodukte, bevorzugt mit Kaliumtrichloracetat in Trichloressigsäure und anschließende Behandlung des Reaktionsprodukts mit Wasser, hergestellt. Die Hydroxyverbindungen werden unter herkömmlichen Alkylierungsbedingungen, wie Umsetzung mit Diazoalkan, Alkyljodid oder Dialkylsulfat, in die entsprechenden Alkoxyverbindungen überführt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R² die Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon bedeutet, werden aus den Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R² für CO₂R³ steht, wobei man mit einem Borhydridderivat, wie Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid reduziert. Es werden auch herkömmliche Verfahrensbedingungen verwendet, wobei man die Reaktionsteilnehmer in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammenbringt. Die Verbindungen der Formel I, worin R² für die Carboxaldehydgruppe steht, werden durch Oxydation, beispielsweise mit Mangan(VI)-oxid oder Dimethylsulfoxyd in Dicyclohexylcarbodiimid unter bekannten Bedingungen aus den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen hergestellt.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung der Formel II mit einem Acylierungsmittel der Formel III umgesetzt wird, wobei sich dann eine Verbindung der Formel IV oder der Formel V ergibt. Die Verbindung der Formel IV wird dann in eine Verbindung der Formel I überführt, indem man sie in geschmolzenem Zustand während 5 bis 15 Minuten auf eine Temperatur im Bereich von 200 bis 265°C erhitzt. Die Verbindung der Formel V wird in eine Verbindung der Formel I überführt, indem man sie bei Rückflußtemperatur in Lösung mit einem Amin der Formel R³NH₂ oder einem löslichen Ammoniumsalz behandelt, wobei man ein protisches Lösungsmittel, wie ein Niedrigalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Reaktionsmedium verwendet. Die so hergestellten Verbindungen der Formel I entsprechen der oben durch die Formel VI definierten Untergruppe.

Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel VI, worin einer der Reste L oder B für Wasserstoff steht, in die entsprechende Nitroverbindung überführen, indem man bei Bedingungen, die zur Herstellung von nitro-substituierten Thiophenverbindungen als durchführbar bekannt sind, die entsprechende unsubstituierte Thiophenverbindung direkt nitriert.

Die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R⁵ oder R⁶ für Nitro stehen, wird dann durch katalytische Hydrierung der Nitrogruppe in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R⁵ oder R⁶ Amino bedeutet. Diese Verbindung kann dann diazotiert werden, damit sich das entsprechende Diazoniumsalz bildet, beispielsweise das Fluorboratsalz, das dann wiederum mit einem Kupfer(I)-Halogenid umgesetzt werden kann, wobei sich eine Verbindung der Formel I ergibt, worin R⁵ oder R⁶ für Cl, Br oder Jod steht, oder man hydrolisiert das Diazoniumsalz zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁵ oder R⁶ Hydroxyl bedeutet. Das Diazoniumfluorboratsalz kann auch bis zum Zersetzungspunkt erhitzt werden, wobei sich dann eine Verbindung der Formel I ergibt, worin einer der Reste R⁵ oder R⁶ für Fluor steht. Die Hydroxyderivate können unter für die Bildung von aromatischen Äthern herkömmlichen Bedingungen veräthert werden, wobei sich Verbindungen der Formel I ergeben, worin R⁵ oder R⁶ für eine Methoxygruppe steht. Weiterhin kann eine Verbindung der Formel I, worin R⁵ oder R⁶ Wasserstoff bedeutet, auf bekannte Weise in die Quecksilberacetat-Derivate und dann weiter in die entsprechende Verbindung überführt werden, worin R⁵ oder R⁶ für Jod steht, indem man das Quecksilberacetat-Derivat mit J₂ und KJ behandelt. Dies ist in dem nachstehenden Fließschema veranschaulicht.

Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten NMR-Spektraldaten bezeichnen chemische Verschiebungen (δ) in "parts per million" (ppm) gegen Tetramethylsilan als Standard mit Ausnahme der Fälle, wo D₂O als Lösungsmittel angegeben ist, wobei die HDO-Linie bei 4,70 ppm verwendet wurde. Die Flächen, die für die verschiedenen Signale angegeben sind, entsprechen der Anzahl der Wasserstoffatome des betreffenden Substituenten. Die Art der Verschiebung bezüglich der Multiplizität ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplett (q), wobei die Kopplungskonstante (J) jeweils angegeben wurde. Die Schreibweise ist NMR (Lösungsmittel): δ (Multiplizität, relativer Bereich, J-Wert). Die für die Lösungsmittel verwendeten Abkürzungen sind CDCl₃ (Deuteriumchloroform, DMSO-d₆ (Deuteriumdimethylsulfoxyd), CF₃CO₂H (Trifluoressigsäure) und D₂O (Deuteriumoxyd).

Die IR-Spektraldaten sind als Wellenlängen in cm^-1 von Absorptionsmaxima aufgeführt, welche für funktionelle Gruppen charakteristisch sind. Die IR-Daten wurden mit Kaliumbromidpellets, die 0,5% der Versuchssubstanz enthielten, bestimmt.

Beispiel 1 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien- 2-yl]-oxamat

Eine Suspension von 72,92 g (0,41 Mol) 2-Amino-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]thiophen-3-carboxamid in 200 ml trockenem Pyridin werden bei 25°C gerührt und 55,25 g (0,41 Mol) Äthyloxalylchlorid, gelöst in 50 ml trockenem Acetonitril tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgefäß wird durch Eintauchen in Eiswasser gekühlt und in dem Eisbad noch für 30 Min. nach der Beendigung der Zugabe belassen. Das Reaktionsgefäß sollte vor der Zugabe des Äthyloxalylchlorids nicht vorgekühlt werden. Nach Beendigung der Reaktion und Entfernung des Eisbades werden 150 ml Acetonitril zu der Reaktionsmischung unter Rühren hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht weitergerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in Isopropanol gegossen und das ausgefällte Produkt auf einem Filter gesammelt. Das Produkt wird an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 58,80 g (49%) an gelbem Feststoff; Schmelzpunkt: 204,0 bis 205,0°C. Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe zeigt den gleichen Schmelzpunkt.
NMR (DMSO-d₆)-Daten: 12,88 (s, 1), 7,30 (s, 2), 4,37 (q, 2), 2,70 (m, 4), 1,75 (m, 4), 1,37 (t, 3).
Infrarotdaten (KBr): 1635, 1680 und 1720 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 52,68 H 5,34 N 9,42%

Beispiel 2 Äthyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carboxylat

8,89 g (0,030 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten Produkts werden in einem Erlenmeyer-Kolben geschmolzen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet ist und in ein Heizölbad von 261°C getaucht ist. Das geschmolzene Material wird unter Rühren erhitzt, bis sich kein Wasser mehr aus der Reaktionsmasse abscheidet, was sich dadurch zeigt, daß aus der Reaktionsmischung keine Blasen mehr aufsteigen. Diese Verfahrensstufe ist etwa nach 5 bis 15 Min. erreicht. Danach wird die geschmolzene Masse in Dimethylformamid gelöst und die warme Lösung in Methanol gegossen, wobei die Methanolmenge größer ist als die Menge der Reaktionsmischung. Das Präcipitat wird gesammelt und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Es werden 4,92 g (48%) des obigen Produkts als feine gelbe Nadeln erhalten; Schmelzpunkt: 207,0 bis 209,0°C.
NMR (CDCl₃)-Daten: 10,35 (bs, 1), 4,50 (q, 2, J=7,0 Hz), 2,90 (m, 4), 1,88 (m, 4), 1,47 (t, 3).
Infrarotdaten (KBr): 3110, 3030, 2940, 1740, 1670, 1570, 1490, 1465, 1370, 1365, 1300, 1187 und 1035 cm^-1.
Maxima der Ultraviolettabsorption: (0,1 N HCl) 255, 348 mµ; (0,1 N NaOH) 275 und 311 mµ.
Analyse:
gef.: C 55,92 H 5,53 N 10,04%

Beispiel 3 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2- carbonsäure (Dinatrium-dihydrat-Salz) C₁₁H₁₀N₂O₃S · 2Na · 2H₂O

12,0 g (0,043 Mol) des nach Beispiel 2 hergestellten Produkts und 4,0 g (0,10 Mol) Natriumhydroxid werden in einer Mischung von 440 ml Wasser und 160 ml Äthanol gelöst und auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Lösung vollendet ist. Nach dem Auflösen des Ausgangsmaterials kommt es zu einer vorübergehenden Ausfällung des Mononatriumsalzes. Dieses Material wird beim Erhitzen wieder gelöst, daß sich eine klare Lösung ergibt. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur 6 Std. gerührt, während das gewünschte Dinatriumsalz ausfällt. Das Dinatriumsalz wird auf einem Filter gesammelt und luftgetrocknet. Die Ausbeute beträgt 10,4 g (73%). Dieses Produkt schmilzt nicht beim Erhitzen auf 355°C in einem Kapillarröhrchen.
NMR (DMSO-d₆)-Daten: 2,81 (m, 4), 1,78 (m, 4).
Infrarotdaten (KBr): 2940, 1630, 1580, 1550, 1490, 1435, 1390, 1350, 1320, 1275, 1050, 810 und 768 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 40,27 H 3,63 N 8,40%

Beispiel 4 Äthyl-5-methyl-6-octyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2- carboxylat

Zu einer Suspension von 6,88 g (0,025 Mol) 2-Amino-4-methyl- 5-(n-octyl)-thiophen-3-carbonsäurehydrat (¼ H₂O) in 25 ml auf 0°C abgekühltes trockenes Pyridin werden 6,92 g (0,051 Mol) Äthyloxalylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung bei 25°C noch für 1 Std. gerührt und dann in 1 Ltr. gekühltes Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird durch Extraktion mit Octan rückgewonnen. Die Ausbeute beträgt 6,4 g (73%) weiße Kristalle bei Umkristallisierung des Produkts aus niedrigsiedendem Petroläther. Schmelzpunkt: 66,0 bis 69,0°C.
NMR (CDCl₃-Daten: 4,48 (q, 2, J = 7,1 Hz), 2,81 (t, 2, J = 6,8 Hz), 2,45 (s, 3), 1,44 (t, 3, J = 7,1 Hz), 1,28 (m, 12) und 0,88 (m, 3).
Infrarotdaten (KBr): 2960, 2930, 2860, 1765, 1742, 1588, 1468, 1448, 1368, 1310, 1198, 1150, 1100, 1020 und 770 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 61,48 H 7,21 N 3,89%

Das Beispiel 4 kann dadurch modifiziert werden, daß man 2-[[(Äthoxycarbonyl)-carbonyl]-amino]-4-methyl-5-octylthiophen-3-car-bonsäure als Ausgangsverbindung einsetzt und dabei ein Äquivalent Äthyloxalylchlorid für die Cyclisierung einsetzt.

Beispiel 5 Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-octyl-4-oxothieno[2,3-d]- pyrimidin-2-carboxylat

Eine Mischung von 5,54 g (0,016 Mol) des nach Beispiel 4 hergestellten Produkts, 1,10 g (0,0143 Mol) Ammoniumacetat und 0,385 g (0,0064 Mol) Essigsäure in 50 ml absolutem Äthanol wird auf dem Dampfbad für 40 Min. erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das obige Produkt in Form von Nadeln aus, die auf einem Filter gesammelt und getrocknet werden. Die Ausbeute beträgt 4,39 g (79%). Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man weißliche Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137°C.
NMR (CDCl₃)-Daten: 4,51 (q, 2, J = 7,1 Hz), 2,80 (t, 2, J = 6,8 Hz), 2,53 (s, 3), 1,46 (t, 3, J = 7,1 Hz), 1,30 (m, 12), 0,89 (m, 3).
Infrarotdaten (KBr): 1180, 3100, 3040, 2925, 2850, 1740, 1680, 1570, 1492, 1470, 1370, 1305, 1193 und 1033 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 61,53 H 7,37 N 8,01%

Beispiele 6 bis 12 Weitere Thienyloxamate

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 und unter Verwendung der entsprechend substituierten 2-Aminothiophen-3- carboxamide wurden die folgenden entsprechend substituierten Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-thien-2-yl]-oxamate hergestellt. Die physikalischen Daten und die Lösungsmittel für die Umkristallisation der Produkte sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt:

Tabelle I

Beispiele 13 bis 19 Weitere Thienopyrimidin-2-carboxylate, hergestellt durch Cyclisierung von Thienyloxamaten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Erhitzen des in Tabelle I aufgeführten geschmolzenen Thienyloxamats nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2. Die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die jeweilige Zahl in runden Klammern hinter der Beispiel-Nr. gibt die Nummer des Beispiels an, nach dem die jeweiligen Ausgangsverbindungen für die folgenden Beispiele hergestellt wurden.

Tabelle II

Tabelle II (Fortsetzung)

Beispiele 20 bis 26 Thienooxazin-2-carbonsäuren

Die folgenden Thienooxazine wurden hergestellt durch Einsetzen der entsprechend substituierten 2-Aminothiophen-3- carbonsäuren in das Verfahren gemäß Beispiel 4. Die Thienooxazine sind in der folgenden Tabelle III aufgelistet. In der Tabelle sind auch die physikalischen Daten der Verbindungen und die evtl. verfahrensmäßigen Besonderheiten enthalten.

Tabelle III

Tabelle III (Fortsetzung)

Beispiele 27 bis 31 Weitere Thienopyrimidin-2-carboxylate, hergestellt aus Thieno-oxazin-2-carboxylaten

Die in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 hergestellt, wobei die entsprechend substituierten Thieno-oxazin-2-carboxylatverbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden. Die Tabelle IV enthält aber auch die physikalischen Daten der Verbindungen und Angaben über die Art und Weise der Reinigung der Verbindungen. Die Zahl in runden Klammern hinter der Nummer des Beispiels kennzeichnet die Nr. des Beispiels, nach dessen Verfahren die Ausgangsmaterialien hergestellt wurden. Die Ausgangsmaterialien sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle IV

Beispiel 32 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzo-thieno[2,3-d]pyrimidin-2- carbonsäure (Monohydrat)

5,0 g der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden in 150 ml warmem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtration gereinigt. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert und über Nacht im Eisschrank gehalten. Die ausgefällten Verbindungen werden gesammelt, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der cremefarbene Feststoff weist einen Schmelzpunkt von 254,5 bis 256,5°C auf.
NMR (DMSO-d₆): 2,84 (m, 4), 1,79 (m, 4).
Infrarot (KBr): 3470, 3100, 3020, 2940, 1695, 1660, 1490, 1440, 1300, 1197, 1145, 1033, 960 und 720 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 49,39 H 4,20 N 10,33%

Beispiele 33 bis 45 Weitere Metallsalze der Thienopyrimidin-2-carbonsäure

Das Verfahren nach Beispiel 3 wird verwendet, um weitere Thienopyrimidin-2-carbonsäureester in Form verschiedener Salze herzustellen. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle V zusammengefaßt, wobei die Zahlen in runden Klammern auf die Beispiele hinweisen, nach deren Verfahren die Ausgangsverbindungen hergestellt wurden. Die analytischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle V enthalten.

Tabelle V

Tabelle V (Fortsetzung)

Tabelle V (Fortsetzung)

Beispiel 48 Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-nitro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-car-boxylat

1,0 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 16 hergestellten Verbindung wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, dann werden 5 ml Acetanhydrid zu der Mischung hinzugegeben, während diese auf -15°C gekühlt ist. Dann wird zu der Lösung unter Rühren bei einer Temperatur von -12 bis -15°C tropfenweise eine Lösung von 1,2 ml konz. Salpetersäure in 4 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben. Nachdem sich ein feinverteiltes gelbes Präcipitat gebildet hat, werden zu der Reaktionsmischung 100 ml Wasser gegeben und das Präcipitat auf einem Filter gesammelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert und weist einen Schmelzpunkt von 229 bis 229,5°C auf.
Analyse:
gef.: C 42,23 H 3,32 N 14,84%

Beispiel 49 Äthyl-6-amino-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]- pyrimidin-2-carboxylat

2,10 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 48 hergestellten Verbindung wird in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und bei Normaldruck mittels 1 g einer 10%igen Dispersion von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach etwa 5 Min. hat die Reaktionslösung die notwendige Menge an Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in 1 Ltr. kaltes Wasser gegossen. Die gewünschte Verbindung wird aus der wäßrigen Lösung durch Extraktion mit Chloroform gewonnen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird ein orange-gefärbter Feststoff erhalten, der mit Isopropanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 199,5 bis 215,0°C erhalten.
NMR (DMSO-d₆): 11,40 (bs, 1), 6,20 (bs, 2), 4,30 (q, 2, J = 7,0 Hz), 2,25 (s, 3) und 1,30 (t, 3, J = 7,0 Hz).
Infrarot (KBr): 3422, 3315, 3190, 2996, 1728, 1645, 1622, 1552, 1450, 1365, 1335, 1280, 1180, 1032, 1010 und 770 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 47,38 H 4,33 N 16,60%

Beispiel 50 Äthyl-6-äthyl-3,4-dihydro-5-nitro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carb-oxylat

5 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 29 hergestellten Verbindung werden gemäß Verfahren nach Beispiel 48 in das gewünschte obige Produkt umgewandelt. Die Verbindung fällt als hellgelber Feststoff an, welcher aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol umkristallisiert wird. Die erhaltenen weißen Kristalle weisen einen Schmelzpunkt von 200 bis 212°C auf.
NMR (DMSO-d₆)-Daten: 13,40 (bs, 1), 4,45 (q, 2, J = 7,0 Hz), 3,02 (q, 2, J = 7,2 Hz), 1,39 (t, 3, J = 7,0 Hz), 1,31 (t, 3, J = 7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3190, 3115, 3060, 2950, 2900, 1755, 1665, 1550, 1525, 1492, 1373, 1315, 1298, 1192 und 795 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 43,89 H 3,67 N 14,08%

Beispiel 51 Äthyl-5-amino-6-äthyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carboxylat

Die Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 50 wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 49 hydriert. Es werden etwa 3 Std. für die Aufnahme der entsprechenden Menge Wasserstoff durch die Reaktionslösung benötigt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Produkt aus dem Filtrat durch Einengen zur Trockene gewonnen. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol umkristallisiert, wobei ein gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 181,5 bis 184,5°C erhalten wird.
NMR (CDCl₃): 10,50 (bs, 1), 4,60 (q, 2, J = 7,1 Hz), 4,09 (bs, 2), 2,74 (q, 2, J = 7,2 Hz), 1,48 (t, 3, J = 7,1 Hz), 1,33 (t, 3, J = 7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3390, 3240, 2965, 2920, 1720, 1700, 1612, 1562, 1491, 1470, 1370, 1305, 1180, 795 und 785 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 49, 04 H 4,88 N 15,56%

Beispiel 52 Äthyl-3,4-dihydro-6-äthyl-5-jod-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carboxylat

2,65 g (0,0105 Mol) der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 29 hergestellten Verbindung und 10,60 g (0,034 Mol) Quecksilberacetat werden in 35 ml Eisessig gelöst und für 1 Std. auf dem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wird dann in 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen. Es fällt das 5-Chlorquecksilber-Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 237°C (Zersetzung) aus. 4,10 g dieses Zwischenprodukts werden dann zu einer Lösung von 4 g Jod und 10 g Kaliumjodid in 150 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Danach wird der purpurfarbene schwarze Feststoff auf einem Filter gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Es werden 2,70 g eines bräunlichen Feststoffes erhalten, der bis 240°C nicht schmilzt. Die Verbindung wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt ein schwachgelb gefärbtes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190°C.
Analyse:
gef.: C 35,15 H 3,10 N 7,36%

Beispiel 53 2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-thieno[2,3-d]- pyrimidin-4-(3H)-on

2,0 g (0,0069 Mol) der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 28 hergestellten Verbindung werden in kleinen Teilen zu einer Lösung von 2,0 g (0,052 Mol) Natriumborhydrid in 150 ml absolutem Äthanol gegeben. Während der Zugabe des Natriumborhydrids schäumt die Reaktionslösung auf und verfärbt sich nach Gelb. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Danach wird die Mischung unter Rühren in Eiswasser gegossen und mit Eisessig angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit Chloroform extrahiert und die extrahierte Lösung eingeengt, bis sich ein gelber Feststoff bildet. Bei der Umkristallisation aus Äthylacetat wird ein weißer kristalliner Feststoff erhalten mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C.
NMR (CDCl₃): 4,69 (s, 2), 2,56 (t, 2, J = 6,5 Hz), 2,47 (s, 3), 1,80 (m, 1), 0,95 (d, 6, J = 6,4 Hz).
Infrarot (KBr): 3320, 3100, 2960, 2875, 1670, 1592, 1381, 1315, 1210, 1090 und 1037 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 57,31 H 6,45 N 11,08%

Beispiel 54 2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-6-pentylthieno[2,3-d]pyrimidin-4- (3H)-on

Die obige Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 53, wobei als Ausgangsmaterial die Verbindung gemäß Beispiel 17 verwendet wurde. Bei der Umkristallisation aus Äthylacetat wurde ein hellgelber kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 158,5 bis 159,5°C erhalten.
NMR (CDCl₃): 4,57 (s, 2), 2,78 (t, 2, J = 7,0 Hz), 2,50 (s, 3), 1,46 (m, 6), 0,93 (m, 3).
Infrarot (KBr): 3350, 2962, 2930, 2860, 1672, 1606, 1442, 1316, 1215, 1120, 1038 und 782 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 58,83 H 6,83 N 20,46%

Beispiel 55 5,6,7,8-Tetrahydro-2-(hydroxymethyl)-benzothieno[2,3-d]-4- (3H)-pyrimidinon

1,0 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung wird in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert und dann in Portionen 2,0 g Lithiumborhydrid hinzugegeben. Bei der Zugabe des Lithiumborhydrids entwickelt sich ein Gas und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1½ Std. gerührt und dann für 20 Min. unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird dann in 300 ml Wasser gegossen und die wäßrige Lösung mit Eisessig angesäuert. Die gewünschte Verbindung fällt aus der Reaktionslösung in Form von feinen gelben Nadeln aus. Die auf einem Filter gesammelten Kristalle werden aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene Substanz weist einen Schmelzpunkt von 262,5 bis 268,5°C auf.
NMR (DMSO-d₆): 5,36 (bs, 1), 4,35 (s, 2), 2,76 (m, 4), 1,77 (m, 4).
Infrarot (KBr): 3120, 2940, 2860, 1670, 1590, 1450, 1350, 1300, 1200, 1153, 1080, 1040, 970, 905 und 795 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 56,02 H 5,09 N 11,88%

Beispiel 56 6-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4- (3H)-on

Die obige Verbindung wird hergestellt, indem die Verbindung gemäß Beispiel 15 in das Verfahren gemäß Beispiel 53 eingesetzt wird. Die obige Verbindung wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei ein leicht braunes Pulver erhalten wird mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 140°C.
NMR (DMSO-d₆): 11,30 (bs, 1), 5,22 (bs, 1), 4,33 (s, 2), 2,71 (t, 2, J = 6,6 Hz), 2,38 (s, 3), 1,31 (m, 8), 0,85 (m, 3).
Infrarot (KBr): 3180, 1950, 2920, 2844, 1670, 1595, 1460 1309, 1208, 1115, 1020, 770 cm^-1.

Analyse:
gef.: C 59,76 H 6,98 N 9,83%

Beispiel 57 (3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2- yl)-methylacetat

0,68 g (0,00288 Mol) des nach dem Verfahren gemäß Beispiel 55 hergestellten Produkts werden in einer Mischung aus 30 ml Acetonitril, 5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin gelöst und für 30 Min. auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird dann in 150 ml kaltes Wasser gegossen, wobei das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff anfällt. Dieser Feststoff wird aus Äthylacetat umkristallisiert und fällt in Form von gelben Nadeln an, die einen Schmelzpunkt von 202 bis 204°C aufweisen.
NMR (CDCl₃): 11,20 (bs, 2), 5,08 (s, 2), 2,90 (m, 4), 2,20 (s, 3), 1,86 (m, 4).
Infrarot (KBr): 3125, 3020, 2950, 2900, 1760, 1673, 1612, 1281, 1260, 1239, 1050 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 55,93 H 5,12 N 10,25%

Beispiel 58 Äthyl-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-2-propenoat

Es wird eine Lösung von Natriumäthylat in Äthanol durch Reaktion von 3,05 g Natrium mit 100 ml Äthanol hergestellt. Zu dieser Lösung wird eine Mischung von 24,5 g (0,125 Mol) des nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts und 21,6 g (0,125 Mol) Diäthylfumarat in 300 ml Äthanol gegeben, wobei sich eine rote Lösung bildet, die unter Rühren über Nacht unter Rückfluß erwärmt wird. Man läßt dann die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und gießt sie in 1 Ltr. Wasser, das mit 9 g Essigsäure angesäuert ist. Während des Rührens über eine Zeit von 1,5 Std. bei Raumtemperatur fällt ein gelber Feststoff aus, der durch Filtration gesammelt, auf dem Filter gewaschen und getrocknet wird. Der sich ergebende gelbe Farbstoff weist einen Schmelzpunkt von 285 bis 287°C auf.
NMR (CF₃COOH): 7,78 (d, 1, J = 16,1 Hz), 7,42 (d, 1, J = 16,1 Hz), 4,53 (q, 2, J = 7,2 Hz), 3,05 (m, 4), 2,02 (m, 4), 1,50 (t, 3), J = 7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3100, 2952, 1727, 1668, 1560, 1471, 1374, 1302, 1255, 1221, 1194, 1168, 990 und 970 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 59,06 H 5,25 N 9,16%

Beispiel 59 Äthyl-(E)-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]- [1,3]oxazin-2-yl)-2-propenoat

Zu einer Suspension von 0,985 g (0,005 Mol) 2-Amino-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]thiophen-3-carbonsäure in 10 ml Acetonitril, enthaltend 1,2 ml Pyridin, werden unter Rühren bei 0°C 1,63 g (0,010 Mol) Äthylfumarylchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Äthylfumarylchlorids bildet sich eine klare Lösung und die Reaktionsmischung wird dann noch für weitere 1,5 Std. bei Eisbadtemperatur gerührt. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann der ausgefallene Feststoff mittels Filtration gesammelt und mit Äther, verdünnter Salzsäure, wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die erhaltene Verbindung wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt und auf dem Filter mit Isopropyläther und niedrigsiedendem Petroläther gewaschen. Es wird ein gelber kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 147,5 bis 148,5°C erhalten.
NMR (CDCl₃): 7,16 (d, 2, J = 15,5 Hz), 6,89 (d, 1, J = 15,5 Hz), 4,25 (q, 2, J = 7,1 Hz), 2,84 (m, 4), 1,85 (m, 4), 1,31 (t, 3, J = 7,1 Hz).
Infrarot (KBr): 2945, 2930, 2862, 1770, 1715, 1650, 1550, 1464, 1430, 1292, 1255, 1172, 974 und 768 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 58,78 H 4,97 N 4,59%

Beispiel 60 6-Äthyl-2-(hydroxymethyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-on

Die Verbindung nach Beispiel 29 wird in das Verfahren nach Beispiel 53 eingesetzt, um die obige Verbindung herzustellen. Die obige Verbindung wird aus Äthylacetat/Äthanol im Verhältnis 3 : 1 umkristallisiert und weist dann einen Schmelzpunkt von 201,5 bis 202,5°C auf.
NMR (DMSO-d₆): 12,00 (bs, 1), 7,12 (s, 1), 5,64 (t, 1, J = 5,2 Hz), 4,47 (d, 2, J = 5,2 Hz), 2,90 (q, 2, J = 7,1 Hz), 1,30 (t, 3, J = 7,1 Hz).
Infrarot (KBr): 1083, 1140, 1153, 1200, 1279, 1300, 1366, 1428, 1461, 1485, 1535, 1567, 1584, 1640, 1675, 2829, 2844, 2871, 1938 und 2967 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 51,19 H 4,69 N 13,25%

Beispiel 61 Äthyl-6-hexyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat

Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 4 für 2-Amino-5- (n-hexyl)-thiophen-3-carbonsäure wird die obige Verbindung erhalten. Das Äthyloxalylchlorid wird vor der Zugabe zur Amino-thiophen-carbonsäure (gelöst in Pyridin) in Acetonitril gelöst. Es wird ein hellgrüner Feststoff erhalten, welcher aus Äthanol umkristallisiert und einen Schmelzpunkt von 80 bis 81°C aufweist.
NMR (CDCl₃): 7,30 (s, 1), 4,58 (q, 2, J = 7,0 Hz), 2,93 (t, 2, J = 7,1 Hz), 1,48 (t, 3, J = 7,0 Hz), 1,40 (m, 8), 0,92 (m, 3).
Infrarot (KBr): 1285, 1308, 1366, 1388, 1436, 1462, 1478, 1541, 1586, 1715, 2829, 2861 und 2879 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 58,52 H 6,16 N 4,48%

Beispiel 62 Äthyl-3,4-dihydro-6-hexyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2- carboxylat

Die Verbindung gemäß Beispiel 61 wird mit Ammoniumacetat und Essigsäure in Äthanol gemäß Beispiel 5 behandelt, wobei die obige Verbindung mit Schmelzpunkt von 114 bis 115°C erhalten wird.
NMR (CDCl₃): 11,00 (bs, 1), 7,34 (s, 1), 4,62 (q, 2, J = 7,0 Hz), 2,94 (t, 2, J = 7,2 Hz), 1,50 (t, 3, J = 7,0 Hz), 1,41 (m, 8), 0,92 (m, 3).
Infrarot (KBr): 1035, 1104, 1149, 1195, 1221, 1241, 1313, 1373, 1401, 1415, 1481, 1569, 1689, 1741, 2834, 2865 und 2880 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 58,49 H 6,60 N 9,29%

Beispiel 63 Äthyl-6-chlor-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-car-boxylat

0,01 Mol Verbindung gemäß Beispiel 49 wird in 20 ml einer auf 0°C gekühlten 10%igen wäßrigen Fluorborsäure (HBF₄) gelöst. Es wird eine Lösung von 0,01 Mol Natriumnitrit in 5 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird bei 0°C für 30 Min. gerührt und dann das ausgefällte 2- Carbäthoxy-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin- 6-yl-diazonium-fluorborat auf einem Filter gesammelt und an der Luft getrocknet. 0,01 Mol dieses Feststoffes wird dann portionsweise zu einer auf 0°C gekühlten Lösung gegeben, die einen stöchiometrischen Überschuß an Kupferchlorid in konzentrierter Salzsäure enthält. Nach Beendigung der Zugabe des Diazoniumsalzes läßt man die Temperatur auf 20°C ansteigen und dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Die gewünschte 6-Chlorverbindung wird aus der Lösung abfiltriert.

Beispiel 64 Äthyl-6-äthyl-3,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ca-rboxylat

Das Diazoniumfluorboratsalz wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 63 hergestellt, wobei man von der Aminoverbindung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 51 ausgeht. Man erhält 0,03 Mol des gewünschten Diazoniumfluorborats. Diese Verbindung wird auf einmal zu einer Lösung von 0,03 Mol Kaliumtrifluoracetat in 13 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gegeben. Die Mischung wird bei 25°C für 1 Std. gerührt und über Nacht unter Rückfluß gehalten. Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand wird mit Wasser verrieben und dann filtriert.

Beispiel 65 Äthyl-6-äthyl-3,4-dihydro-5-methoxy-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ca-rboxylat

0,01 Mol der gemäß dem Verfahren nach Beispiel 64 hergestellten Verbindung werden in 100 ml Äther gelöst, wobei der Äther 1 Äquivalent Bortrifluoridätherat enthält. Die Lösung wird auf 0°C unter Rühren abgekühlt. Dann werden zu der Lösung 0,011 Mol Diazoniummethan in 50 ml Äther portionsweise hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei 0°C gehalten, bis die gelbe Farbe verschwindet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird die gewünschte 5-Methoxypyrimidinverbindung erhalten.

Beispiel 66 3,4-Dihydro-3,5-dimethyl-6-octyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbo-nsäure (Na-Salz)

Eine Mischung von 2,34 g (0,0064 Mol) der Oxazinverbindung nach Beispiel 4, 4,47 g (0,0576 Mol) einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung und 5,00 g (0,0832 Mol) Eisessig werden in 40 ml absolutem Äthanol 40 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 310,0 bis 315,5°C (Zers.). Die gewünschte Verbindung fällt als Hydrat an, das 0,25 Mol H₂O pro Mol Salz enthält.
NMR (DMSO-d₆): 0,83 (m, 3), 1,30 (m, 12), 2,41 (s, 3), 2,77 (m, 2) und 3,45 (s, 3).
IR (KBr): 3480, 2940, 2870, 1665, 1650, 1550, 1380, 1330, 1130, 795 und 755 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 56,36 H 6,55 N 7,70%

Beispiel 67 6-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-on

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung nach Beispiel 61 mit Natriumborhydrid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 53 reduziert. Das erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt bei 141 bis 143°C.
NMR (CDCl₃): 0,90 (t, 3, 6,0 Hz), 1,35 (m, 9), 2,81 (t, 2, 7,0 Hz), 4,80 (s, 2), 7,12 (s, 1) und 11,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3270, 2930, 2860, 1665, 1610, 1600, 1470, 1300, 840 und 755 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 58,84 H 6,94 N 10,13%

Beispiel 68 3-Butyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimi­ din-2-carbonsäure-natrium-hemihydrat C₁₅H₁₈N₂O₃S · Na · ½ H₂O

Eine Mischung aus 2,79 g (0,01 Mol) des nach dem Verfahren gemäß Beispiel 20 hergestellten Produkts und 0,73 g (0,01 Mol) n-Butylamin in 50 ml absolutem Äthanol wird auf dem Dampfbad für 4 Std. bei Rückflußtemperatur erwärmt. Die Mischung wird dann in 500 ml kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 2,83 g eines braunen Öls erhalten, welches kristallisiert. Die Kristallmasse wird in Äther/niedrigsiedendem Petroläther im Verhältnis 1 : 1 verrieben und abfiltriert. Die Mutterlauge wird dann im Vakuum bis zu einem braunen Öl eingeengt, das über Silikagel chromatographiert wird unter Verwendung von Äther/niedrigsiedendem Petroläther im Verhältnis 1 : 1. Es werden 1,52 g des gewünschten Produkts als Äthylester erhalten. Dieser Ester wird gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 verseift und das sich ergebende Natriumsalz wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Es werden 0,90 g (59%) des gewünschten Produkts als weißliches Pulver mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 285°C (Zers.) erhalten.
NMR (D₂O): 4,04 (m, 2), 2,58 (m, 4), 1,62 (m, 8), 0,92 (m, 3).
Infrarot (KBr): 2930, 2860, 2680, 2635, 1530, 1450, 1390, 1370, 1190, 1150, 1135, 905, 821, 780 und 744 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 53,17 H 5,31 N 8,01%

Beispiel 69 6-Äthyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2- carbonsäure-natriumsalz

Das Oxazin, hergestellt gemäß Beispiel 23 wird in das Verfahren gemäß Beispiel 68 eingesetzt, wobei das im Verfahren gemäß Beispiel 68 verwendete Butylamin durch Methylamin ersetzt wird.

Beispiel 70 Äthyl-3,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]- pyrimidin-2-carboxylat

Es werden 0,03 Mol 2-Carbäthoxy-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo­ thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl-diazonium-fluorborat nach dem in Beispiel 63 beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Verbindung wird dann auf dem Ölbad erhitzt, um das Bortrifluorid freizusetzen. Dafür reicht es aus, die Verbindung auf etwa 150°C zu erhitzen, und zwar so lange, bis sich kein Gas mehr entwickelt. Der Rückstand wird gekühlt, in Wasser verrieben und filtriert.

Beispiel 71 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2- carboxaldehyd

Zu einer Lösung von 0,01 Mol der Verbindung gemäß Beispiel 55 und 0,3 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Dimethylsufoxid werden 0,01 Mol wasserfreie Orthophosphorsäure gegeben. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur für 4 Std. gerührt und dann werden 250 ml Äthylacetat, gefolgt von einer Lösung von 25 g Oxalsäure in Methanol hinzugegeben.

Die unlöslichen Dicyclohexylharnstoffe werden durch Filtration abgetrennt, das Filtrat wird mit verdünnter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte Produkt erhalten.

Beispiel 72 Äthyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H-cyclopenta[b]thienyl[2,3-d][1,3]- oxazin-2-carboxylat

Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird zur Herstellung des obigen Produkts dahingehend abgewandelt, daß man als Ausgangsmaterial die 2-Amino-4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophen-3- carbonsäure verwendet.

Beispiel 73 Äthyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[b]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2-carboxylat

Das Oxazin, hergestellt gemäß Verfahren nach Beispiel 72 wird in die obige Stubstanz mittels des Verfahrens nach Beispiel 5 umgewandelt.

Beispiel 74 Äthyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-cyclohepta[b]thieno[2,3-d]- [1,3]oxazin-2-carboxylat

Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird zur Herstellung der obigen Verbindung dahingehend abgewandelt, daß man als Ausgangsverbindung die 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-cyclohepta[b]- thiophen-3-carbonsäure verwendet.

Beispiel 75 Äthyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-cyclohepta[b]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2-carboxylat

Die Verbindung gemäß Beispiel 74 wird über das Verfahren gemäß Beispiel 5 in die obige Verbindung umgewandelt.

Beispiel 76 (3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxo-benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2- yl)-methylformiat

0,01 Mol der Verbindung gemäß Beispiel 55 werden bei 0°C in einer Mischung von 30 ml Acetanhydrid und 15 ml einer 100%igen Ameisensäure gelöst. Dann wird die Mischung während eines Zeitraums von 1 Std. unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wird in 200 ml Eiswasser gegossen und der Formiatester abgetrennt.

Beispiel 77 N-[3-(Aminocarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-2-yl]- oxamidsäure

Die Suspension von 392 g (2,0 Mol) 2-Amino-4,5,6,7-tetra­ hydrobenzo[b]-thiophen-3-carboxamid, 321,2 g (2,2 Mol) Diäthyloxylat in 5 Ltr. absolutem Äthanol wird zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt auf 50,6 g (2,2 g- Atome) Natrium in 2 Ltr. absolutem Äthanol unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird für 6 Std. unter Rühren unter Rückflußtemperatur erwärmt und dann über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Danach werden unter Rühren 15 Ltr. gekühltes Wasser hinzugegeben. Es fällt ein feinzerteiltes Präcipitat aus, welches durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird vorsichtig mit 150 g (2,5 Mol) Essigsäure, gelöst in 350 ml Wasser, angesäuert. Das aus der Lösung ausfallende Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 194,6 g (0,7 Mol) der Verbindung nach Beispiel 2 erhalten. Das Filtrat wird dann auf pH 2 konzentrierter Salzsäure angesäuert und das sich ergebende Präcipitat wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 264,8 g (0,99 Mol) des gewünschten Produkts erhalten. Eine Menge von 25 g davon werden aus 1,4 Ltr. Dioxan umkristallisiert. Es werden 18,2 g der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 223,5 bis 224,5°C (Zers.) erhalten.
NMR (DMSO-d₆): 7,45 (s,2), 1,79 (s,8).
Infrarot (KBr): 3520, 3360, 3190, 2950, 2860, 1730, 1640, 1565, 1530, 1460, 1410, 1360 und 1290 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 49,04 H 4,47 N 10,25%

Beispiel 78 Tabletten für die orale Verabreichung

Die folgenden Bestandteile werden in trockenem Zustand in einen Zwillingstrommelmischer vermischt und mittels einer Presse mit konkaven Stempeln zu Tabletten gepreßt:

Verbindung nach Beispiel 29 50,0 g vorgranulierte Saccharose210,0 g Getreidestärke  6,0 g mikrokristalline Cellulose 40,0 g Magnesiumstearat  1,0 g

Dieser Ansatz ist für die Herstellung von 1000 Tabletten geeignet, wobei jede Tablette 307 mg wiegt und 50 mg aktive Substanz enthält. Es können auch Tabletten mit einem Gehalt aktiver Substanzen von 25 bis 200 mg hergestellt werden, wobei jedoch die Zusätze und das Gewicht der Tabletten entsprechend eingestellt werden müssen.

Beispiel 79 Injektionslösung

Die folgenden Bestandteile werden in so viel Wasser gelöst, daß eine Injektionslösung von 1 Ltr. entsteht, die dann durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,45 µm filtriert wird:

Verbindung nach Beispiel 440,250 g Natriumchlorid
(in einer solchen Menge, daß die Lösung isotonisch wird)
Natriumphosphat,
bis die Lösung einen pH von 7,5 besitzt

Die filtrierte Lösung wird in sterile Ampullen abgefüllt, die flammversiegelt und anschließend in Autoklaven sterilisiert werden.

Beispiel 80 Pulver zum Inhalieren

Die folgenden Bestandteile werden aseptisch gemischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt. Jede Kapsel enthält 50 mg der Mischung, die wiederum 25 mg der aktiven Substanz enthält.

Verbindung nach Beispiel 36
(mikronisiert)25,0 g Lactosepulver25,0 g

Die obige Mischung ist für die Herstellung von 1000 Kapseln geeignet. Diese Kapseln sind geeignet, das Pulver in der Atemluft zu verteilen, wenn sie in den entsprechenden Inhalationsvorrichtungen verwendet werden. Es können auch entsprechende Kapseln hergestellt werden, die 0,5 bis 40 mg der aktiven Substanz enthalten.

Beispiel 81 3,4-Dihydro-6-hexyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-dinatr-ium-hydrat C₁₃H₁₄N₂O₃S · 2 Na · 2½ H₂O

Die Verbindung nach Beispiel 62 wird in das Verfahren gemäß Beispiel 3 eingesetzt. Nach Beendigung der Reaktionszeit wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch Zugabe von Isopropanol ausgefällt. Es bildet sich ein weißes gelatineartiges Präcipitat, das auf einem Filter gesammelt und getrocknet wird.
NMR (CF₃COOH): 7,52 (s, 1), 3,10 (t, 2, J = 7,1 Hz), 1,52 (m, 8), 0,93 (m, 3).
Infrarot (KBr): 1265, 1346, 1375, 1429, 1471, 1495, 1579, 1605, 1660, 2828, 2861 und 2880 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 42,34 H 4,70 N 7,42%

Beispiel 82 2-(Hydroxymethyl)-6-hexylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-on

Die Verbindung nach Beispiel 62 wird über das Verfahren gemäß Beispiel 53 in die gewünschte Substanz umgewandelt. Die gewünschte Verbindung fällt als bräunlicher Feststoff an.
NMR (CDCl₃): 11,60 (bs, 1), 7,14 (s, 1), 4,79 (s, 2), 2,82 (t, 2), 1,40 (m, 8), 0,91 (m, 3).
Infrarot (KBr): 1300, 1467, 1590, 1610, 1660, 2822, 2860 und 2878 cm^-1.

Die Verbindung nach Beispiel 28 und das Dinatriumsalz der entsprechenden Carbonsäure aus Beispiel 43 werden bevorzugt als Inhibitoren gegen unmittelbare Hypersensitivitätsreaktionen verwendet. Das entsprechende Kaliumsalz ist bevorzugt zur Inhibierung der unmittelbaren Hypersensitivitätsreaktionen bei Säugern mit allergischer Rhinitis. Aufgrund der Wirksamkeit und der Wasserlöslichkeit wird das Kaliumsalz nach Beispiel 97 in Form von Tropfen, Sprays oder Aerosolen zur Behandlung der Nasenschleimhäute verwendet. Eine Pulverzusammensetzung, die jedoch nicht mikronisiert ist, kann zur Ablagerung auf der Nasenschleimhaut ähnlich wie beim Inhalierungsverfahren gemäß Beispiel 80 verwendet werden. Für die Ablagerung auf der Nasenschleimhaut werden vorzugsweise größere Teilchen von etwa 100 µm verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise oral, rektal, bukkal und parenteral verabreicht. Das Dikaliumsalz des Beispiels 97 ist gekennzeichnet durch die folgenden ID₅₀-Werte (S. PCA-Test auf Seiten 7 und 9 an Ratten):
oral: 2,7 mg/kg
intravenös: 0,14 mg/kg.

Im Zusammenhang mit den obigen Verbindungen wird auf die Literaturstelle Arya, V. P., Indian Journal of Chemistry, 10, 1141-1150 (1972), verwiesen, welche die in Beispiel 2 beschriebene Substanz betrifft.

Die folgenden Beispiele behandeln weitere erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen.

Beispiel 83 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-thien-2-yl]-oxamat

Das gewünschte Produkt wird hergestellt, indem man 2-Amino- thiophen-3-carboxamid in das Verfahren gemäß Beispiel 1 einsetzt. Die erhaltene Verbindung wird aus Acetonitril umkristallisiert und weist dann einen Schmelzpunkt von 186 bis 187°C auf.
NMR (DMSO-d₆): 1,34 (t, 3, 7,0 Hz), 4,48 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (d, 1, 6,0 Hz), 7,65 (d, 1, 6,0 Hz), 7,80 (bs, 1), 8,19 (bs, 1) und 13,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3415, 3390, 3180, 1730, 1685, 1650, 1590, 1550 und 1280 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 44,52 H 4,16 N 11,56%
ED₅₀-Wert (oral) = 4,5 mg/kg Körpergewicht der Ratte (s. PCA-Test für die antiallergische Aktivität, s. Seiten 4-6 der vorliegenden Anmeldung).

Beispiel 84 Äthyl-4-oxo-6-pentyl-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat

Das gewünschte Produkt wurde hergestellt, indem man 2-Amino- 6-pentylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 4 einsetzt. Die Verbindung fällt als kristalliner Feststoff an, der nach Umkristallisation aus Diisopropyläther einen Schmelzpunkt von 69,6 bis 70,5°C aufweist.
NMR (CDCl₃): 0,90 (t, 3, 6,0 Hz), 1,40 (m, 1), 1,47 (t, 3), 7,0 Hz), 2,93 (t, 2, 7,0 Hz), 4,58 (q, 2, 7,0 Hz) und 7,31 (s, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1770, 1590, 1470, 1430, 1320, 1130, 960 und 770 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 56,88 H 5,62 N 4,66%

Beispiel 85 Äthyl-4-oxo-6-propyl-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2-Amino- 5-propylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 4 einsetzt. Das sich ergebende Produkt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 90,5 bis 91,5°C.
NMR (CDCl₃): 1,03 (t, 3, 7,0 Hz), 1,50 (t, 3, 7,1 Hz), 1,87 (m, 2), 2,92 (t, 2, 7,0 Hz), 4,60 (q, 2, 7,1 Hz) und 7,34 (s, 2).
IR (KBr): 3120, 1800, 1750, 1375, 1330, 1170, 945, 840 und 765 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 53,61 H 4,88 N 5,22%

Beispiel 86 Äthyl-6-isopropyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2- carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2- Amino-5-isopropylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 4 einsetzt. Das gewünschte Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 87,5 bis 88,5°C.
NMR (CDCl₃): 1,42 (d, 6), 6,5 Hz), 1,48 (t, 3, 6,6 Hz), 3,27 (Sextett, 1, 6,5 Hz), 4,57 (q, 2, 6,6 Hz) und 7,32 (s, 1).
IR (KBr): 2980, 1780, 1740, 1585, 1475, 1430, 1315, 1205, 1160 und 760 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 53,76 H 4,79 N 5,15%

Beispiel 87 Äthyl-6-butyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2- Amino-5-(n-butyl)-thiophen-3-carbonsäure gemäß Beispiel 4 einsetzt. Das sich ergebende Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 76,0 bis 77,5°C.
NMR (CDCl₃): 0,95 (t, 3, 6,6 Hz), 1,50 (t, 3, 7,1 Hz), 1,60 (m, 4), 2,92 (t, 2, 7,2 Hz), 4,57 (q, 2, 7,1 Hz) und 7,33 (s, 1).
IR (KBr): 3100, 2980, 1770, 1590, 1430, 1370, 1320, 1130, 960 und 770 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 55,42 H 5,24 N 4,93%

Beispiel 88 Butyl-6-äthyl-3,4-dihydro-4-oxo-thieno[2,3-d]pyrimidin-2- carboxylat

5,0 g (0,019 Mol) der Verbindung nach Beispiel 29 werden in 20 ml Butanol gelöst und dann werden 0,5 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Die Mischung wird für 3 Std. unter Rückflußtemperatur gehalten und dann heiß filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats fällt das gewünschte Produkt aus. Es wird aus Butanol umkristallisiert und schmilzt bei 116 bis 118°C.
NMR (CDCl₃): 1,03 (t, 3, 6,3 Hz), 1,42 (t, 3 7,0 Hz), 1,81 (m, 4), 3,02 (q, 2, 7,0 Hz), 4,61 (t, 2, 6,0 Hz), 7,60 (s, 1) und 11,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2970, 1745, 1680, 1660, 1480, 1290, 1185, 840 und 770 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 56,06 H 5,73 N 10,14%

Beispiel 89 Äthyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man Verbindung gemäß Beispiel 83 in das Verfahren gemäß Beispiel 2 einsetzt. Die hergestellte Substanz wird an Silkagel chromatographiert, wobei Chloroform als Eluierungsmittel verwendet wird. Die Substanz wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 191 bis 192°C.
NMR (CDCl₃): 1,50 (t, 3, 7,0 Hz), 4,66 (q, 2, 7,0 Hz), 7,60 (d, 1, 6,0 Hz), 7,76 (d, 1, 6,0 Hz) und 10,8 (bs, 1).
IR (KBr): 3080, 1745, 1680, 1580, 1480, 1460, 1380, 1310, 1190 und 1040 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 47,78 H 3,80 N 12,19%

Beispiel 90 6-Äthyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carboxylat

Das Verfahren gemäß Beispiel 69 wird wiederholt, mit der Ausnahme des Verfahrensschrittes der Verseifung nach der Chromatographie und daß zwei Mol Äquivalente Essigsäure zur Oxazinausgangsverbindung gemäß Beispiel 23 in die Reaktionsmischung eingesetzt werden. Das gewünschte Produkt wird als dunkles Öl erhalten.
NMR (CDCl₃): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 1,49 (t, 3, 7,0 Hz), 2,91 (q, 2, 7,0 Hz), 3,72 (s, 3), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz) und 7,31 (s, 1).
IR (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535, 1370, 1290, 1240, 1105 und 1020 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 53,86 H 5,65 N 9,58%

Beispiel 91 Äthyl-3,4-dihydro-6-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2- carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man Äthyl- 6-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat in das Verfahren gemäß Beispiel 5 einsetzt, wobei Äthylacetat als Lösungsmittel verwendet wird. Die gewünschte Verbindung fällt als kristallinier Feststoff an, der nach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol einen Schmelzpunkt von 204 bis 208°C aufweist.
NMR (DMSO-d₆): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 2,55 (s, 3), 4,36 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (s, 1) und 13,0 (bs, 1).
IR (KBr): 3280, 3000, 1750, 1710, 1480, 1310, 1285, 1180, 1025, 845 und 760 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 50,13 H 4,13 N 11,69%

Beispiel 92 Äthyl-3,4-dihydro-6-(1-methyläthyl)-4-oxothieno[2,3-d]- pyrimidin-2-carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung gemäß Beispiel 86 mit äthanolischem Ammoniumacetat und Essigsäure gemäß dem Verfahren nach Beispiel 5 unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 182 bis 183°C.
NMR (CDCl₃): 1,40 (d, 6, 6,5 Hz), 1,51 (t, 3, 7,0 Hz), 3,21 (Sextett, 1, 6,5 Hz), 4,52 (q, 2, 7,0 Hz), 7,33 (s, 1) und 10,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1740, 1690, 1570, 1480, 1300, 1185, 1050 und 765 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 54,01 H 5,19 N 10,42%

Beispiel 93 3,4-Dihydro-6-(1-methyläthyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carbonsäure-dinatrium

Die Verbindung gemäß Beispiel 92 wird mit äthanolischem Natriumhydroxid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 hydrolysiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Isopropanol verdünnt und das ausgefallene Produkt auf einem Filter gesammelt. Die erhaltene Verbindung wird luftgetrocknet und gemahlen. Sie schmilzt nicht bis zu einer Temperatur von 350°C . Die Elementaranalyse der Verbindung entspricht der Analyse des Hydrats, das 1,75 Mol H₂O pro Mol Dinatriumsalz enthält.
NMR (D₂O): 1,15 (d, 6, 6,5 Hz), 2,90 (m, 1), 7,20 (s, 1) und 4,80.
IR (KBr): 2860, 1650, 1570, 1425, 1365, 1340, 1060, 840 und 790 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 38,28 H 3,74 N 8,56%

Beispiel 94 Äthyl-6-butyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2- carboxylat

Die Verbindung gemäß Beispiel 87 wird mit äthanolischem Ammoniumacetat und Essigsäure gemäß dem Verfahren nach Beispiel 5 behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 144 bis 145°C.
NMR (CDCl₃): 0,98 (t, 3, 6,0 Hz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,53 (m, 4), 2,90 (t, 2, 7,0 Hz), 4,70 (q, 2, 7,0 Hz), 7,40 (s, 1), 11,3 (bs, 1).
IR (KBr): 3110, 2960, 1740, 1670, 1490, 1300, 1180, 1030 und 770 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 55,58 H 6,02 N 10,00%

Beispiel 95 Äthyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung gemäß Beispiel 85 mit äthanolischem Ammoniumacetat gemäß dem Verfahren nach Beispiel 5 behandelt, wobei jedoch auf die Anwesenheit von Essigsäure verzichtet wird. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 169 bis 170°C.
NMR (CDCl₃): 1,03 (t, 3, 6,5 Hz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,88 (m, 2), 2,90 (t, 2, 6,7 Hz), 4,60 (q, 2, 7,0 Hz), 7,35 (s, 1) und 11,5 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1735, 1690, 1570, 1480, 1305, 1185, 1035 und 765 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 54,49 H 5,29 N 10,53%

Beispiel 96 Äthyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-pentyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2- carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Oxazinverbindung gemäß Beispiel 84 mit äthanolischem Ammoniumacetat, dem Essigsäure zugesetzt ist, nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol und Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 124 bis 125°C.
NMR (CDCl₃): 0,87 (t, 3 6,0 Hz), 1,40 (m, 6), 1,47 (t, 3, 7,0 Hz), 2,88 (t, 2, 7,0 Hz), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz), 7,32 (s, 1) und 11,7 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1760, 1740, 1690, 1490, 1300, 1190, 1040 und 770 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 57,22 H 6,20 N 9,52%

Beispiel 97 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]- pyrimidin-2-carbonsäure-dikalium

1,91 g der Verbindung gemäß Beispiel 28 wird mit 0,86 g Kaliumhydroxid, gelöst in 150 ml Isopropanol hydrolyisiert. Die Mischung wird unter Rühren für 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Danach läßt man die Reaktionsmischung abkühlen und sammelt das ausgefallene Produkt auf einem Filter. Das Produkt wird in einer Mühle zermahlen und an der Luft getrocknet. Die Substanz schmilzt beim Erhitzen in einem Kapillarröhrchen nicht bis 350°C. Die Elementaranalyse zeigt, daß das erhaltene Produkt ein Hydrat ist, das 1,75 Mol H₂O pro Mol Salz enthält.
NMR (D₂O): 0,88 (d, 6, 6,0 Hz), 1,89 (m, 1), 2,40 (s, 3), 2,61 (d, 2, 6,5 Hz) und 4,80.
IR (KBr): 2840, 1650, 1590, 1560, 1535, 1470, 1415, 1340, 1040 und 800 cm^-1.
Analyse:
gef.: C 38,66 H 4,25 N 7,20%

Beispiel 98 Lösung für die nasale Applikation

Es wird eine 1%ige Lösung der Verbindung nach Beispiel 97 hergestellt, indem man die Verbindung in einer ausreichenden Menge Wasser unter Zusatz einer wirksamen Menge eines pharmazeutisch verträglichen antimikrobiellen Mittels löst und soviel Natriumchlorid hinzugibt, daß sich eine isotonische Lösung bildet. Der pH-Wert wird auf pH = 9,0 mit Salzsäure eingestellt. Die erhaltene Lösung wird in Tropfflaschen oder in Sprayvorrichtungen für die Nasal-Applikation gefüllt.

Claims (3)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I: steht, worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
R³ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder M steht, wobei M ein nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Metallkation bedeutet; und
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkylrest, einen 3- Methyl-2-butylenrest oder einen Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen-, Phenyl- oder Acetylrest bedeuten
oder zusammen einen Cycloalkenring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, der gegebenenfalls durch einen C₁-C₄- Alkylrest substituiert ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin
  Z für -OH oder -NH₂ steht und
  L und B, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkylrest, einen 3-Methyl- 2-butenylrest, einen Phenylrest oder einen Acetylrest bedeuten oder zusammen einen Cycloalkenring mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls durch einen C₁-C₄-Alkylrest substituiert ist,
  mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin
  X für Chlor, Brom oder C₁-C₈-Alkoxy steht,
  R³ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet und
  A für eine kovalente Bindung oder für -CH=CH- steht,
  zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln (IV) oder (V) umsetzt: worin
  L, B, und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
  R³ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
• b) falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhält, diese im geschmolzenen Zustand 5 bis 15 Min. auf 200 bis 265°C erhitzt, oder
• c) falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) erhält, diese mit einem Amin der allgemeinen Formel R³NH₂, worin R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder einem löslichen Ammoniumsalz in einem protischen Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält: worin
  L, B, A und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
• d) gewünschtenfalls die folgende(n) Reaktion(en) durchführt:
  • i) man hydrolisiert die Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R³ für einen C₁-C₄-Alkylrest steht, und neutralisiert gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R³ für H oder M steht, wobei M die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • ii) man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um, worin R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander eine Nitro-, Amino-, Halogen-, Methoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten,
  • iii) man reduziert eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R² für steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R² für -CH₂OH steht, und verestert oder oxidiert gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R² für steht, wobei R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.