DE602005002847T2 - Thienopyridoncarbonsäureamide und deren medizinische verwendung - Google Patents

Thienopyridoncarbonsäureamide und deren medizinische verwendung Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid- und 2-Thia-4-aza-inden-6-carboxamidderivate, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, auf Zusammensetzungen, welche sie enthalten, und auf Verfahren und die Verwendung für die klinische Behandlung von Krankheiten, die das Ergebnis einer Autoimmunität und pathologischen Entzündung sind, und von bösartigen Tumoren. Beispiele für solche Autoimmunkrankheiten sind Multiple Sklerose, insulinabhängiger Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmkrankheit und Psoriasis. Andere Krankheiten, bei denen eine Entzündung eine wesentliche Rolle spielt, sind Krankheiten wie Asthma, Atherosklerose, Schlaganfall und Alzheimer-Krankheit. Außerdem gehören zu den Typen von soliden Tumoren, welche besonders durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt werden, z. B. Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Kaposi-Sarkom, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Hautkrebs. Genauer gesagt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamidderivate.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Autoimmunkrankheiten, z. B. Multiple Sklerose (MS), insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM), systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis (RA), entzündliche Darmkrankheit (IBD) und Psoriasis stellen Angriffe des Immunsystems des Körpers dar, welche von systemischer Natur oder gegen einzelne Organe im Körper gerichtet sein können. Sie scheinen Krankheiten zu sein, bei denen das Immunsystem Fehler macht und der Aggressor wird, statt Schutzfunktionen zu vermitteln (1).
  • MS ist die häufigste erworbene neurologische Krankheit von jungen Erwachsenen in Westeuropa und Nordamerika. Sie verursacht größere Behinderungen und finanzielle Verluste, sowohl im Hinblick auf entgangenes Einkommen als auch im Hinblick auf die medizinische Betreuung, als jede andere neurologische Krankheit in dieser Altersgruppe. Es gibt insgesamt ungefähr 1000000 Fälle von MS in den Vereinigten Staaten und Europa.
  • Wenngleich die Ursache von MS nicht bekannt ist, haben Fortschritte auf den Gebieten der bildlichen Darstellung des Gehirns, der Immunologie und der Molekularbiologie dazu ge führt, dass die Forscher diese Krankheit besser verstehen. Derzeit werden mehrere Therapien zum Behandeln von MS eingesetzt, aber keine einzelne Behandlung hat eine dramatische Wirksamkeit der Behandlung gezeigt. Die derzeitige Behandlung von MS fällt in drei Kategorien: Behandlung von akuten Verschlimmerungen, Modulation der fortschreitenden Krankheit und Therapie von spezifischen Symptomen.
  • MS befällt das Zentralnervensystem und geht mit einem Demyelinisierungsprozess einher, d. h. die Myelinscheiden gehen verloren, während die Axone erhalten bleiben. Myelin stellt das isolierende Material dar, welches eine schnelle Weiterleitung des Nervenimpulses ermöglicht. Offensichtlich geht bei der Demyelinisierung diese Eigenschaft verloren.
  • Wenngleich die für MS verantwortlichen pathogenen Mechanismen nicht verstanden werden, deuten verschiedene Beweisanzeichen darauf hin, dass die Demyelinisierung eine immunpathologische Grundlage hat. Die pathologischen Läsionen, die Plaques, sind gekennzeichnet durch die Infiltration von immunologisch aktiven Zellen, wie Makrophagen und aktivierten T-Zellen (2).
  • In US-Patent Nr. 5,219,864 werden einige Thieno[2,3-b]pyridin- und Thieno[3,2-b]pyridinderivate, die durch die Formel (A) wiedergegeben sind
    Figure 00020001
    worin Z Pyridyl bedeutet, als Immunregulatoren und zur Verhütung und Behandlung von Osteoporose beansprucht.
  • In WO 94/29295 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (B) offenbart
    Figure 00020002
    worin Y unter anderem Folgendes bedeutet
    Figure 00030001
    d. h. Thieno[3,2-b]pyridinderivate, und N eine bicyclische heterocyclische Gruppe bedeutet, die wenigstens ein Stickstoffatom enthält, R5 niederes Alkyl bedeutet und R6 Hydroxy bedeutet, und welche immunmodulierende Aktivität, entzündungshemmende Aktivität und krebsbekämpfende Aktivität besitzen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid- und 2-Thia-4-aza-inden-6-carboxamidderivate bereitzustellen, welche aufgrund ihres pharmakologischen Profils, mit hoher Wirksamkeit in experimentellen Modellen und einem niedrigen Niveau von Nebenwirkungen, als wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten, die das Ergebnis von Autoimmunität und pathologischer Entzündung sind, und bösartigen Tumoren angesehen werden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamidderivate und 2-Thia-4-aza-inden-6-carboxamidderivate, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, auf Zusammensetzungen, die sie enthalten, und auf Verfahren und die Verwendung für die klinische Behandlung von Krankheiten, die das Ergebnis von Autoimmunität und pathologischer Entzündung sind, und von bösartigen Tumoren. Beispiele für solche Autoimmunkrankheiten sind Multiple Sklerose, insulinabhängiger Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmkrankheit und Psoriasis, und andere Krankheiten, bei denen eine Entzündung eine wesentliche Rolle spielt, sind Krankheiten wie Asthma, Atherosklerose, Schlaganfall und Alzheimer-Krankheit.
  • Zu den Typen von soliden Tumoren, welche durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besonders gehemmt werden, gehören z. B. Brustkrebs, Darmkrebs, Kaposi-Sarkom, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Hautkrebs. Die von uns gewählte Vorgehensweise ist, die tumorinduzierte Angiogenese zu hemmen und das Immunsystem des Wirts zu stimulieren, um eine Antitumorreaktion hervorzurufen/zu verstärken.
  • Genauer gesagt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamidderivate.
  • Der Begriff "Behandlung" schließt so, wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, die Prophylaxe, die Linderung der Symptome der Krankheit sowie das Heilen der Krankheit ein.
  • Es wurde nun überraschenderweise herausgefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    worin
    R ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl und Allyl;
    R' ausgewählt ist aus Wasserstoff, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C4-Alkyl, vorzugsweise geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C3-Alkyl; geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C3-Alkoxy; Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und OCHxFy,
    worin x = 0, 1, 2,
    y = 1, 2, 3 mit der Maßgabe, dass
    x + y = 3;
    R'' ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor und Chlor, mit der Maßgabe, dass R'' nur aus Fluor und Chlor ausgewählt ist, wenn R' aus Fluor und Chlor ausgewählt ist;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C5-Alkyl, mehr bevorzugt geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C4-Alkyl;
    R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, CH2OCOC(CH3)3, pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Kationen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Kupfer(II), Zink, Aluminium und Eisen(III); organischen Kationen, wie Monoethanolamin und Diethanolamin;
    und COR4', worin R4' ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigtem C1-C5-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und dergleichen;
    R7 ausgewählt ist aus Methyl und Ethyl;
    eines von A und B Schwefel ist und das andere C-R2 ist;
    wenn A S ist, R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, mit der Maßgabe, dass R2 nur Methyl ist, wenn R3 nicht Wasserstoff ist; und
    wenn B S ist, R2 Wasserstoff ist;
    und ein beliebiges Tautomer davon,
    unerwarteterweise wirksam sind bei der Behandlung von Individuen, die an Autoimmun- und Entzündungskrankheiten und bösartigen Tumoren leiden.
  • In der vorstehenden Formel (I) ist, wenn A Schwefel ist, der Ring
    Figure 00050001
  • Folgendes:
    Figure 00050002
    d. h. die Verbindung ist ein Thieno[2,3-b]pyridinderivat; und wenn B Schwefel ist, ist der Ring
    Figure 00050003
  • Folgendes:
    Figure 00060001
    (R2 ist Wasserstoff), d. h. die Verbindung ist ein 2-Thia-4-aza-indenderivat.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen und alle solche Formen sind in dieser Anmeldung eingeschlossen, sofern solche Formen existieren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
    ist A Schwefel,
    ist R ausgewählt aus Methyl und Ethyl,
    ist R' ausgewählt aus para-Methoxy, para-Fluor, para-Chlor, para-Trifluormethyl und para-Trifluormethoxy, wenn R'' Wasserstoff ist,
    ist R'' ortho-Fluor, mit der Maßgabe, dass R' para- oder meta'-Fluor ist,
    ist R2 Wasserstoff,
    ist R3 ausgewählt aus Methyl, Ethyl und iso-Propyl, und
    ist R7 Methyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
    ist B Schwefel,
    ist R ausgewählt aus Methyl und Ethyl,
    ist R' ausgewählt aus para-Methoxy, para-Fluor, para-Chlor, para-Trifluormethyl und para-Trifluormethoxy, wenn R'' Wasserstoff ist,
    ist R'' ortho-Fluor, mit der Maßgabe, dass R' para- oder meta'-Fluor ist,
    ist R3 ausgewählt aus Methyl, Ethyl und iso-Propyl, und
    ist R7 Methyl.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind diejenigen Verbindungen, die durch Formel (Ia) in Tabelle 1 wiedergegeben sind.
    Figure 00070001
    Tabelle 1.
    Verb. R2 R3 R7 R R' R''
    #1 H CH3 CH3 CH3 H H
    #2 H CH3 CH3 C2H5 H H
    #3 H C2H5 CH3 CH3 H H
    #4 H iso-C3H7 CH3 CH3 H H
    #5 H CH3 CH3 CH3 p-CH3 H
    #6 H CH3 CH3 CH3 p-OCH3 H
    #7 H CH3 CH3 CH3 p-Cl H
    #8 H CH3 CH3 CH3 p-F o-F
    #9 H CH3 CH3 CH3 p-OCF3 H
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist Verbindung (Ib)
    Figure 00070002
    worin R3 und R7 Methyl sind, R Methyl oder Ethyl ist, und R' und R'' Wasserstoff sind. In einer bevorzugten Verbindung (Verbindung #10) ist R Methyl.
  • Für mehrere spontan auftretende Autoimmunkrankheiten beim Menschen gibt es experimentelle Modelle, welche in bestimmten Stämmen von Labortieren spontan auftreten oder in Labortieren durch Immunisierung mit spezifischen Antigen(en) aus dem Zielorgan induziert werden können.
  • Experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) als ein Modell für entzündliche Autoimmunkrankheiten des Zentralnervensystems (ZNS) ist das am häufigsten verwendete Modell für die menschliche Krankheit Multiple Sklerose.
  • Eine Autoimmunität gegen Typ II-Kollagen kann in bestimmten Mäuse- oder Rattenstämmen experimentell induziert werden und kann zur Entwicklung von Polyarthritis führen. Die Kollagen-induzierte Arthritis und die menschliche Störung rheumatoide Arthritis weisen mehrere gemeinsame Merkmale auf.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie einige Verbindungen des Standes der Technik/Referenzverbindungen wurden auf die Hemmung der akuten experimentellen Autoimmunenzophalomyelitis (aEAE) in Mäusen getestet. Beim Vergleich von Thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamidderivaten als Referenzverbindungen mit den entsprechenden Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid- und 2-Thia-4-aza-indes-6-carboxamidderivaten der vorliegenden Erfindung wurden überraschende und unerwartete Ergebnisse erhalten. Die Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid- und 2-Thia-4-aza-inden-6-carboxamidderivate der Erfindung erwiesen sich als eindeutig überlegen. Im Gegensatz zu den Verbindungen der Erfindung, z. B. 6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid und 4,5-Dihydro-N,4-dimethyl-7-hydroxy-N-phenyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid erwies sich die Referenzverbindung 4,5-Dihydro-N,4-dimethyl-7-hydroxy-N-phenyl-5-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid in dem aEAE-Modell als unwirksam. Desgleichen führte eine N-Phenylgruppe im Austausch für eine N-Pyridylgruppe in der Carboxamideinheit zu einer höheren Aktivität. Folglich erwies sich die Referenzverbindung 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(3-pyridyl)-N,3,7-timethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid als wenig wirksam im Vergleich zu der erfindungsgemäßen Verbindung 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-tri-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid. Die in US 5,219,864 offenbarte Verbindung des Standes der Technik 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(3-pyridyl)-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid erwies sich als unwirksam.
  • Alle Ausführungsformen der Erfindung, wie sie in den Ansprüchen offenbart sind, sind hiermit in die Beschreibung aufgenommen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch in der Literatur bekannte Verfahren und durch die folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren A:
    Figure 00090001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch bekannte Verfahren und z. B., wie vorstehend gezeigt, durch Reaktion eines Carbonsäureesterderivats (II; RA = Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen) in einem Anilin mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Heptan, Octan und dergleichen oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, Xylol und dergleichen hergestellt werden. Allgemeine Verfahren zur Herstellung der Carbonsäureesterderivate der Formel (II) sind nachstehend beschrieben, wobei man von einem 2-Aminothiophen-3-carboxylat oder einem 4-Aminothiophen-3-carboxylat ausgeht. Die Aminothiophen-3-carboxylate sind kommerziell erhältlich oder aus der Literatur (3, 4, 5, 6, 7) bekannt. N-alkylierte Aniline der Formel (III) sind kommerziell erhältlich oder aus der Literatur (8) bekannt. Neue Aminothiophen-3-carboxylate und N-alkylierte Aniline der Formel (III) können durch Verfahren hergestellt werden, welche allgemein analog zu den Verfahren der besagten Literatur sind. Verfahren B:
    Figure 00100001
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Anilin der Formel (III) hergestellt werden. Es können verschiedene im Fachgebiet bekannte Kupplungsreagenzien verwendet werden, z. B. Carbodiimide, die aus der Literatur in US-Patent Nr. 4,547,511 bekannt sind. Ein geeignetes Kupplungsverfahren verwendet Thionylchlorid in Gegenwart von Triethylamin und ein geeignetes Lösungsmittel wie Dichlormethan. Dieses Verfahren kann in Fällen verwendet werden, in denen eine direkte Kupplung zwischen Ester und Anilin nicht funktioniert, z. B. wenn das Anilin Elektronenziehende Substituenten enthält. Die Carbonsäurederivate der Formel (IV) können aus den entsprechenden Estern der Formel (II) durch saure Spaltung wie nachstehend beschrieben erhalten werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen, ohne ihren Umfang zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • 6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-ethylester (Zwischenprodukt)
  • Ethyl-2-amino-4-methyl-thiophen-3-carboxylat, (27,0 mmol, 5,0 g) wurde in Diethylmalonat (25 ml) 3 h auf 180°C erhitzt und das gebildete Ethanol wurde abdestillieren gelassen. Die Ölbadtemperatur wurde gesenkt und Diethylmalonat wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, um das Malonsäureamid-Zwischenprodukt 2-(2-Ethoxycarbonyl-acetylamino)-4-methyl-thiophen-3-carbonsäure-ethylester als ein Öl zu erhalten, welches beim Stehen langsam kristallisierte (7,7 g, 95%). Das Malonsäureamid wurde in N,N-Dimethylacetamid, (DMA, 40 ml) gelöst und Natriumhydrid (NaH 80%, 2,0 Äquiv. 54 mmol, 1,62 g) wurde zu gegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von Wasser (300 ml) wurde das Produkt durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (HCl) bis pH 1,5 ausgefällt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Methylisobutylketon umkristallisiert, wobei 6,7-Dihydro-4-hydroxy-3-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-ethylester (3,8 g, 56%) erhalten wurde. Der Carbonsäureethylester (11,9 mmol, 3,02 g) wurde in DMA (40 ml) gelöst und NaH (2,1 Äquiv., 25 mmol, 750 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min auf 40°C erhitzt. Danach wurde es auf 10°C gekühlt und Dimethylsulfat (1,2 Äquiv., 14,3 mmol, 1,37 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann an einem Eisbad gekühlt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit 5 M HCl bis pH 1,5 angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Toluol/Heptan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (2,4 g, 75%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,45 (3H, t), 2,48 (3H, d), 3,55 (3H, s), 4,45 (2H, q), 6,46 (1H, q breit), 14,22 (1H, s).
  • Auf im Wesentlichen die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten:
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-2,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester;
    6,7-Dihydro-3-ethyl-4-hydroxy-7-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester;
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-3-isopropyl-7-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester;
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-7-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester;
    6,7-Dihydro-2,7-dimethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester;
    6,7-Dihydro-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-7-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäureethylester; und
    4,5-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carbonsäure-methylester.
  • Beispiel 2
  • 4,5-Dihydro-1,4-dimethyl-7-hydroxy-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carbonsäure-ethylester (Zwischenprodukt).
  • Ethyl-4-amino-2-methyl-thiophen-3-carboxylat (12,8 mmol, 2,37 g) wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst und Ethylmalonylchlorid (90%) (19,2 mmol, 2,73 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 50°C erhitzt und wurde dann Raumtemperatur erreichen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (60 g) gegossen und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (3,32 g, 87%). Das Malonsäureamid wurde in N,N-Dimethylacetamid (DMA, 35 ml) gelöst und Natriumhydrid (NaH 60%, 2,0 Äquiv., 22,1 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von Wasser (50 ml) wurde das Produkt durch Zugabe von 1M Chlorwasserstoffsäure (HCl, aq.) (30 ml) ausgefällt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 4,5-Dihydro-7-hydroxy-1-methyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carbonsäure-ethylester (1,46 g, 52%) erhalten wurde. Der Carbonsäure-ethylester wurde in Dimethylformamid (DMA, 40 ml) gelöst und NaH (3,0 Äquiv., 17,3 mmol, 692 mg) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf 40°C erhitzt und wurde dann auf 10°C gekühlt. Iodmethan (1,3 Äquiv., 7,49 mmol, 0,47 ml) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und wurde dann auf 0,5 M HCl (aq) (50 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol und anschließend erneut aus Methylisobutylketon umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (524 mg, 89%) erhalten wurde.
    1H-NMR (NaOD/D2O): δ 1,28 (3H, t), 2,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,81 (1H, s).
  • Auf im Wesentlichen die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten:
    6,7-Dihydro-3-ethyl-4-hydroxy-7-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester;
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-7-methyl-3-tert-butyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester;
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-3-isobutyl-7-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester;
    6,7-Dihydro-3-(2,2-dimethyl-propyl)-4-hydroxy-7-methyl-6-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester;
    6,7-Dihydro-3-(1-ethylpropyl)-4-hydroxy-7-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester;
    3-Cyclohexyl-6,7-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester; und
    4,5-Dihydro-3,4-dimethyl-7-hydroxy-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carbonsäure-methylester.
  • Beispiel 3
  • 4,5-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-5-oxo-thieno(3,2-b]pyridin-6-carbonsäure-ethylester (Nicht erfindungsgemäß).
  • Ein Gemisch aus Methyl 3-aminothiophen-2-carboxylat (63 mmol, 10,0 g) und Ethylchlorformiat (50 ml) wurde 2 h refluxiert und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (130 ml) gelöst und Natriumhydroxid (NaOH, 65 mmol, 3,84 g) in Wasser (35 ml) wurde zugegeben. Nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1M HCl angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und aus Toluol/Heptan umkristallisiert, was zu 3-Ethoxycarbonylamino-thiophen-2-carbonsäure (10,2 g, 73%) führte. Diese Säure (23,2 mmol, 5,0 g) und Phosphortribromid (12 mmol, 1,14 ml) wurden in 1,4-Dioxan (50 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 2 h bei 100°C gerührt und anschließend gekühlt, bevor an einem Rotationsverdampfer konzentriert wurde. Der bei der Zugabe von Toluol gebildete Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, wobei 1H-Thieno[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-dion (3,96 g, 100%) erhalten wurde. Dieses Zwischenprodukt (20,6 mmol, 3,5 g) wurde in DMA (40 ml) gelöst und an einem Eisbad gekühlt. NaH (22,7 mmol, 780 mg) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Methyliodid (25 mmol, 1,6 ml). Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurden Diethylmalonat (25 mmol, 3,85 ml) und NaH (22,7 mmol, 780 mg) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2 h auf 85°C erhitzt und dann wurde das Gemisch gekühlt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit 1M HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, konzentriert und chromatografiert (SiO2, Chloroform/Methanol/Essigsäure; 40/1/0,1), wobei die Titelverbindung (1,4 g, 26%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,45 (3H, t), 3,61 (3H, s), 4,45 (2H, q), 7,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 13,92 (1H, s breit).
  • Beispiel 4
  • 6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]puridin-5-carbonsäure (Zwischenprodukt).
  • 6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-ethylester (5,72 mmol, 1,45 g) wurde in 33% Bromwasserstoffsäure/Essigsäure (35 mmol HBr, 6,0 ml) auf 55°C erhitzt. Nach 2 h wurde das Gemisch gekühlt und 2-Propanol (30 ml) wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,28 g, 93%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,53 (3H, d), 3,67 (3H, s), 6,63 (1H, q breit), 14,48 (1H, s), 15,29 (1H, s).
  • Auf im Wesentlichen die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten:
    6,7-Dihydro-2,7-dimethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure;
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-2,3,7-timethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure;
    6,7-Dihydro-2,7-dimethyl-3-ethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure;
    4,5-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carbonsäure; und
    4,5-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-5-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure.
  • Beispiel 5
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (Verfahren A)
  • 6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-ethylester (3,74 mmol, 1,0 g), N-Methyl-p-anisidin, (3 Äquiv., 11,2 mmol, 1,57 g) und n-Octan (60 ml) wurden an einem Ölbad unter Stickstoff zum Siedepunkt erhitzt. Die flüchtigen Substanzen (ungefähr 40 ml) wurden während 6 h abdestillieren gelassen und das verbleibende n-Octan wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit kalter 1M Schwefelsäure gewaschen. Die organische Phase wurde mit 0,5 M NaOH extrahiert und der pH in der wässrigen Phase wurde auf ungefähr 6,5 eingestellt. Die trübe Lösung wurde durch Celite filtriert. Methanol (entsprechend 10% des Volumens) wurde zugegeben und die klare Lösung wurde dann mit 1M HCl bis pH 1,5 angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde über Nacht stehen gelassen, durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,06 g, 79%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,51 (3H, d), 3,29 (3H, s breit), 3,43 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,45 (1H, q breit), 6,79 (2H, d breit), 7,12 (2H, d breit), 12,60 (1H, s breit).
  • Auf im Wesentlichen die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten:
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 53%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,27 (3H, s breit), 3,48 (3H, s), 6,88 (1H, d), 7,15–7,22 (3H, m), 7,27 (2H, t breit), 7,32 (2H, d), 12,50 (1H, s breit).
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-3-ethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 86%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,31 (3H, t), 2,98 (2H, q), 3,26 (3H, s breit), 3,48 (3H, s), 6,48 (1H, s), 7,14–7,30 (5H, m), 12,78 (1H, s).
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-3-iso-propyl-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 66%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,28 (6H, d), 3,24 (3H, s breit), 3,47 (3H, s), 3,57–3,68 (1H, m), 6,52 (1H, s), 7,12–7,20 (3H, m), 7,23–7,29 (2H, m), 12,94 (1H s breit).
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-3-iso-butyl-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 76%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,97 (6H, d), 2,04 (1H, m), 2,77 (2H, d), 3,28 (3H, s breit), 3,50 (3H, s), 6,47 (1H, s), 7,17–7,32 (5H, m), 12,85 (1H, s).
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-3-tert-butyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 83%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,47 (9H, s), 3,28 (3H, s), 3,49 (3H, s), 6,61 (1H, s), 7,15–7,32 (5H, m), 13,60 (1H, s).
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-3-(1-ethyl-propyl)-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute: 23%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,89 (6H, t), 1,69 (4H, m), 3,27 (3H, bs), 3,44 (1H, bs), 3,48 (3H, s), 6,48 (1H, s), 7,18 (3H, m), 7,28 (2H, m), 12,97 (1H, bs).
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-3-(2,2-dimethyl-propyl)-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 63%; nicht von den Ansprüchen umfasst.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,98 (9H, s), 2,96 (2H, s), 3,29 (3H, s breit), 3,51 (3H, s), 6,48 (1H, s), 7,17–7,33 (5H, m), 12,85 (1H, s).
    3-Cyclohexyl-6,7-dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 60%; nicht von den Ansprüchen umfasst.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,22–2,18 (10H, m, Cyclohexyl-CH2), 3,30 (4H, breites Signal, N-Me und Cyclohexyl-CH), 3,50 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,17–7,32 (5H, m), 12,95 (1H, s).
    6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-N-ethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 87%.
    1H-NMR(DMSO-d6): δ 1,01 (3H, t), 2,31 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,74 (2H, q breit), 6,72 (1H, s breit), 7,10–7,31 (5H, m), 11,0 (1H, s breit).
    N,3-Diethyl-6,7-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 76%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,97 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,97 (2H, q), 6,47 (1H, s), 7,15 (3H, t), 7,24 (2H, t), 12,83 (1H, bs).
    6,7-Dihydro-N-ethyl-4-hydroxy-3-iso-propyl-7-methyl-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 67%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,21 (3H, t), 1,30 (6H, d), 3,19 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,97 (2H, q), 6,51 (1H, s), 7,15 (3H, t), 7,24 (2H, m), 12,98 (1H, bs).
    6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-N-propyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 58%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,52 (3H, d), 3,17 (3H, s), 3,87 (2H, t), 6,43 (1H, d), 7,14 (3H, t), 7,23 (2H, t), 12,62 (1H, bs).
    6,7-Dihydro-N,3-dimethyl-7-ethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid-Pyrrolidinsalz, Ausbeute 75%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,08 (3H, breites Signal), 1,79 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,98 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,85 (2H, breites Signal), 6,25 (1H, s breit), 7,08–7,36 (5H, m).
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-methylphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 81%.
    1H-NMR(CDCl3): δ 2,29 (3H, s), 2,50 (3H, d), 3,26 (3H, s breit), 3,43 (3H, s), 6,43 (1H, q breit), 7,06 (4H, s), 12,70 (1H, s breit).
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-iso-propylphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 85%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,22 (6H, d), 2,53 (3H, s), 2,88 (1H, m), 3,25 (3H, s breit), 3,46 (3H, s), 6,45 (1H, s breit), 7,07–7,17 (4H, m), 12,8 (1H, s).
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-trifluormethoxyphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 76%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,52 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,47 (3H, s), 6,47 (1H, s breit), 7,12 (2H, d), 7,22 (2H, d), 12,70 (1H, s).
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-3-ethyl-N-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 67%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (3H, t), 2,96 (2H, dq), 3,29 (3H, bs), 3,43 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,48 (1H, s), 6,79 (2H, d), 7,11 (2H, d), 12,69 (1H, bs).
    N-(4-Chlorphenyl)-6,7-dihydro-3,7-dimethyl-N-ethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 54%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,19 (3H, t), 2,51 (3H, d), 3,23 (3H, s), 3,93 (2H, q), 6,45 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,21 (2H, d), 12,73 (1H, bs).
    N-(4-Chlorphenyl)-6,7-dihydro-N,7-dimethyl-3-ethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 57%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (3H, t), 2,96 (2H, q), 3,28 (3H, s), 3,45 (3H, s), 6,50 (1H, s), 7,13 (2H, d), 7,23 (2H, d), 12,79 (1H, bs).
    N-(2,4-Difluorphenyl)-6,7-dihydro-N,7-dimethyl-3-ethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 44%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (3H, t), 2,96 (2H, q), 3,25 (3H, bs), 3,38 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,69 (1H, bs), 6,86 (1H, bt), 7,05 (1H, bs), 12,72 (1H, bs).
    N-(2,4-Difluorphenyl)-6,7-dihydro-4-hydroxy-3-iso-propyl-N,7-dimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 37%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (6H, d), 3,25 (3H, bs), 3,38 (3H, s), 3,62 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,71 (1H, bs), 6,87 (1H, bt), 7,05 (1H, bs), 12,85 (1H, bs).
    6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 92%; nicht von den Ansprüchen umfasst.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,30 (3H, s breit), 3,44 (3H, s), 6,68 (1H, s), 7,04–7,11 (2H, m), 7,14–7,20 (3H, m), 7,23–7,30 (2H, m), 7,42–7,49 (2H, m), 12,67 (1H s, breit).
    4,5-Dihydro-7-hydroxy-N-phenyl-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 87%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,86 (3H, s), 3,21 (3H, s breit), 3,48 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,13–7,32 (5H, m), 12,89 (1H, s breit).
    4,5-Dihydro-1,4-dimethyl-N-ethyl-7-hydroxy-N-phenyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 76%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (3H, t), 2,86 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,97 (2H, q), 6,14 (1H, s), 7,15 (3H, m), 7,24 (2H, m), 12,93 (1H, bs).
    4,5-Dihydro-7-hydroxy-N-(4-methylphenyl)-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 68%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,30 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,13 (3H, bs), 3,44 (3H, s), 6,18 (1H, s), 7,07 (4H, bs), 12,88 (1H, bs).
    4,5-Dihydro-7-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 55%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,85 (3H, s), 3,14 (3H, bs), 3,78 (3H, s), 6,18 (1H, s), 6,80 (2H, bd), 7,11 (2H, bd), 12,79 (1H, bs).
    N-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-7-hydroxy-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 50%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,86 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,44 (3H, s), 6,20 (1H, s), 7,12 (2H, d), 7,23 (2H, d), 12,87 (1H, bs).
    N-(2,4-Difluorphenyl)-4,5-dihydro-7-hydroxy-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 14%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,85 (3H, s), 3,09 (3H, bs), 3,37 (3H, s), 6,18 (1H, bs), 6,70 (1H, bs), 6,86 (1H, bt), 7,05 (1H, bs), 12,83 (1H, bs).
    N-(2,5-Difluorphenyl)-4,5-dihydro-7-hydroxy-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 48%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,86 (3H, s), 3,15 (3H, bs), 3,39 (3H, s), 6,19 (1H, s), 6,88 (2H, m), 7,06 (1H, dt), 12,89 (1H, bs).
    4,5-Dihydro-7-hydroxy-N-(4-trifluormethylphenyl)-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 36%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,87 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,50 (3H, s), 6,21 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,52 (2H, d), 12,98 (1H, bs).
    4,5-Dihydro-7-hydroxy-N-(4-trifluormethoxyphenyl)-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 52%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,86 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,46 (3H, s), 6,19 (1H, s), 7,11 (2H, d), 7,21 (2H, d), 12,87 (1H, bs).
  • Beispiel 6
  • N-(2,5-Difluorphenyl)-6,7-dihydro-4-hydroxy-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (Verfahren B).
  • Zu 6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-4-hydroxy-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure (4,18 mmol, 1,0 g) in Dichlormethan (10 ml) wurden Triethylamin (4 Äquiv., 16,7 mmol, 2,4 ml) und N-Methyl-2,5-difluoranilin (1,2 Äquiv., 5,0 mmol, 720 mg) zugegeben. Zu dem unter Stickstoff gerührten und auf 0°C gekühlten Gemisch wurde dann eine Lösung von Thionylchlorid (1,3 Äquiv., 5,4 mmol, 0,4 ml) in Dichlormethan (5 ml) während 30 min zugegeben. Das Rühren wurde 1 h bei 0°C und dann weitere 20 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt und schnell mit kalter 1M Schwefelsäure gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend sofort mit 0,5 M NaOH extrahiert. Verbliebene Spuren von chlorierten organischen Lösungsmitteln wurden unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Der pH wurde auf einen Wert gerade oberhalb des Punktes eingestellt, an dem das gewünschte Produkt auszufallen beginnt (ungefähr pH 6,5) und die Lösung wurde durch Celite filtriert. Das Produkt wurde durch Ansäuerung mit 1M HCl, bis der pH ungefähr 1–2 betrug, ausgefällt und das Gemisch wurde 2 h stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,26 g, 83%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,53 (3H, d), 3,31 (3H, s breit), 3,42 (3H, s), 6,49 (1H, q breit), 6,84–6,95 (2H, m), 7,05–7,12 (1H, m), 12,73 (1H, s breit).
  • Auf im Wesentlichen die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten:
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 81%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,50 (3H, d), 3,23 (3H, s breit), 3,46 (3H, s), 6,42 (1H, q), 7,12–7,19 (3H, m), 7,21–7,27 (2H, m), 12,65 (1H, s breit).
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,2,3,7-tetramethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 75%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,21 (3H, s breit), 3,47 (3H, s), 7,14–7,29 (3H, m), 7,26 (2H, t breit), 12,60 (1H, s breit).
    6,7-Dihydro-3-ethyl-4-hydroxy-N-phenyl-N,2,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 87%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,19 (3H, t), 2,34 (3H, s), 2,86 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,47 (3H, s), 7,14–7,22 (3H, m), 7,27 (2H, t breit), 12,75 (1H, s breit).
    N-(4-Chlorphenyl)-6,7-dihydro-4-hydroxy-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 90%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,50 (3H, d), 3,26 (3H, s), 3,43 (3H, s), 6,45 (1H, q breit), 7,11 (2H, d), 7,21 (2H, d), 12,66 (1H, s breit).
    N-(2,4-Difluorphenyl)-6,7-dihydro-4-hydroxy-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 92%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,51 (3H, d), 3,25 (3H, s breit), 3,38 (3H, s), 6,45 (1H, s), 6,70 (1H, s breit), 6,87 (1H, t breit), 7,04 (1H, s breit), 12,62 (1H, s breit).
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 76%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,52 (3H, d), 3,23 (3H, s), 3,50 (3H, s), 6,48 (1H, q breit), 7,31 (2H, d), 7,53 (2H, d), 12,76 (1H, s breit).
    6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-N-ethyl-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylphenyl)-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 68%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,21 (3H, t), 2,52 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,99 (2H, q), 6,46 (1H, q breit), 7,27 (2H, d), 7,50 (2H, d), 12,86 (1H, s breit).
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(3-pyridyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid-Triethylaminsalz, Ausbeute 94%; (Referenzsubstanz, nicht erfindungsgemäß).
    1H-NMR (D2O): δ 0,86 (9H, t), 2,24 (3H, d breit), 2,37 (6H, q), 3,10 (3H, s), 3,29 (3H, s), 6,18 (1H, q breit), 7,10 (1H, dd), 7,67 (1H, dt), 8,00 (1H, dd), 8,34 (1H, d).
    6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,2,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid, Ausbeute 80%; nicht von den Ansprüchen umfasst.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,45 (3H, d), 3,22 (3H, s breit), 3,47 (3H, s), 6,95 (1H, q breit), 7,14–7,28 (5H, m), 12,10 (1H, s breit).
    4,5-Dihydro-N,4-dimethyl-7-hydroxy-N-phenyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 33%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,15 (3H, s breit), 3,49 (3H, s), 6,49 (1H, d), 7,15–7,21 (3H, m), 7,24–7,30 (2H, m), 7,98 (1H, d), 12,36 (1H, s breit).
    4,5-Dihydro-N-ethyl-7-hydroxy-4-methyl-N-phenyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 30%.
    1H-NMR (CDCl3 + TFA): δ 1,22 (3H, t), 3,45 (3H, s), 3,97 (2H, q), 6,85 (1H, d), 7,21–7,25 (3H, m), 7,28–7,32 (2H, m), 8,10 (1H, d).
    N-(2,5-Difluorphenyl)-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-7-hydroxy-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid, Ausbeute 46%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,22 (3H, s breit), 3,41 (3H, s), 6,55 (1H, d), 6,82–6,96 (2H, m), 7,02–7,11 (1H, m), 8,03 (1H, d), 12,41 (1H, s breit).
    N-(2,4-Difluorphenyl)-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-7-hydroxy-5-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid; Ausbeute 57%; (Referenzverbindung, nicht erfindungsgemäß).
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,32 (3H, s breit), 3,38 (3H, s), 6,69 (1H, s breit), 6,87 (1H, t breit), 6,94 (1H, s breit), 7,04 (1H, s breit), 7,70 (1H, d), 12,46 (1H, s breit).
  • Beispiel 7
  • 4,5-Dihydro-N,4-dimethyl-7-hydroxy-N-phenyl-5-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid (Referenzverbindung, nicht erfindungsgemäß) (Verfahren B).
  • 4,5-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-5-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure (1,27 mmol, 288 mg), N-Methylanilin (1,92 mmol, 0,211 ml) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,92 mmol, 0,41 g) wurden in Toluol (3 ml) 4 h auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, 0,5 M Schwefelsäure (20 ml) wurde zugegeben und anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1M NaOH extrahiert, der pH wurde auf ungefähr 6 eingestellt und der Niederschlag aus Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Der nach der Ansäuerung mit wässriger HCl gebildete Niederschlag wurde dann gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (225 mg, 56%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,30 (3H, s breit), 3,47 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,13–7,21 (3H, m).
  • Beispiel 8
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid-Calciumsalz.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,304 mmol, 100 mg) wurde in einem Gemisch aus 1M NaOH (0,304 mmol, 0,304 ml) und Ethanol (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt und wässriges 1M Calciumacetat-monohydrat (1,05 Äquiv., 0,16 mmol, 0,16 ml) wurde unter Rühren tropfenweise zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 50°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol/Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (101 mg, 96%) erhalten wurde.
    Anal. Ber. für C34H30CaN4O6S2; C 58,77%, H 4,35%, N 8,06%, gefunden C 58,8, H 4,73, N 7,86. Die titrimetrische Bestimmung von Ca mittels EDTA ergab 5,64% (theoretisch 5,77%).
  • Beispiel 9
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid-Diethanolaminsalz.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,304 mmol, 100 mg), Methanol (3 ml) und Diethanolamin (0,33 mmol, 0,032 ml) wurden vermischt und die flüchtigen Substanzen wurden entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat (2 ml) und Heptan (5 ml) kristallisiert, wobei die Titelverbindung (101 mg, 76%) erhalten wurde. Das 1H-NMR in D2O zeigt zwei isomere Formen in einem Verhältnis von 4/1. Es sind nur Signale von der Hauptform angegeben.
    1H-NMR (D2O) (Hauptrotamer) δ 2,37 (3H, s), 3,21 (4H, t), 3,26 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,85 (4H, t), 6,38 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,19 (2H, t), 7,33 (2H, d).
    Anal. Ber. für C21H27N3O5S; C 58,18%, H 6,28%, N 9,69%, gefunden C 57,58, H 6,40, N 9,51.
  • Beispiel 10
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid-Lithiumsalz.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,304 mmol, 100 mg) und Ethanol (0,48 ml) wurden gerührt und eine Lösung von Lithiumhydroxid-hydrat (1,04 Äquiv., 13,2 mg) in Wasser (0,26 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde das Gemisch konzentriert und wurde Ethylacetat (5 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung (79 mg, 77%) erhalten wurde. Das 1H-NMR in D2O zeigt zwei isomere Formen in einem Verhältnis von 4/1. Es sind nur Signale von der Hauptform angegeben.
    1H-NMR (D2O) (Hauptrotamer) δ 2,37 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,37 (3H, s), 6,37 (1H, s), 7,09 (1H, t), 7,19 (2H, t), 7,33 (2H, d).
  • Beispiel 11
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid-Natriumsalz.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,304 mmol, 100 mg) und 2-Propanol (0,40 ml) wurden gerührt und eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol (0,5 M, 0,305 mmol, 0,609 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert, Diethylether (2 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 15 min an einem Ultraschallbad beschallt. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung (49 mg, 46%) erhalten wurde. Das 1H-NMR in D2O zeigt zwei isomere Formen in einem Verhältnis von 4/1. Es sind nur Signale von der Hauptform angegeben.
    1H-NMR (D2O) (Hauptrotamer) δ 2,37 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,37 (3H, s), 6,37 (1H, s), 7,09 (1H, t), 7,19 (2H, t), 7,33 (2H, d).
  • Beispiel 12
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid-Kupfer(II)-salz.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,304 mmol, 100 mg), Wasser (1,0 ml) und 1M NaOH (0,304 mmol, 0,304 ml) wurden gerührt und zu der resultierenden klaren Lösung wurde eine Lösung von Kupfer(II)-sulfatpentahydrat (0,152 mmol, 38,0 mg) in Wasser (0,2 ml) zugegeben. Es ergibt sich ein dicker blassgrüner Niederschlag. Chloroform (2,0 ml) wurde zugegeben, was zu einer klaren farblosen wässrigen Phase und einer klaren und grünlich gefärbten organischen Phase führt. Die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet und eingedampft. Bei der Behandlung des Rückstands mit Methanol (2,0 ml) ergibt sich ein grüner kristalliner Niederschlag, welcher durch Filtration isoliert und getrocknet wird, wobei das Titelprodukt erhalten wird. Das NMR in CDCl3 ergab sehr breite Signale, wahrscheinlich aufgrund der paramagnetischen Eigenschaft von Kupfer(II).
  • Beispiel 13
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid-Eisen(III)-salz.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,304 mmol, 100 mg), Wasser (1,0 ml) und 1M NaOH (0,304 mmol, 0,304 ml) wurde gerührt und zu der resultierenden klaren Lösung wurde eine Lösung von Eisen(III)sulfatpentahydrat (0,051 mmol, 0,102 mmol Fe(III), 25,0 mg) in Wasser (0,1 ml) zugegeben. Es ergibt sich ein dicker roter Niederschlag. Chloroform (2,0 ml) wurde zugegeben, was zu einer klaren farblosen wässrigen Phase und einer dunkel rötlich gefärbten organischen Phase führt. Die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet und eingedampft. Bei der Behandlung des Rückstands mit Diethylether (2,0 ml) ergibt sich ein roter kristalliner Niederschlag, welcher durch Filtration isoliert und getrocknet wird, wobei das im Titel angegebene Produkt (25,3 mg, 25%) erhalten wird.
  • Beispiel 14
  • Essigsäure-6,7-dihydro-3,7-dimethyl-5-(methyl-phenyl-carbamoyl)-6-oxo-thieno[2,3-b]Pyridin-4-yl-ester.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,76 mmol, 250 mg) wurde in Pyridin (3 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (1 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach 1M HCl (aq) (20 ml) zugegeben wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (209 mg, 74%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Hauptrotamer) δ 2,27 (3H, d), 2,38 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,46 (3H, s), 6,51 (1H, d), 7,14–7,42 (5H, m); (Nebenrotamer) δ 2,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,63 (1H, d), 7,14–7,42 (5H, m).
  • Beispiel 15
  • 2,2-Dimethyl-propionsäure-6,7-dihydro-3,7-dimethyl-5-(methyl-phenyl-carbamoyl)-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-4-yl-ester.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,76 mmol, 250 mg) wurde in Pyridin (3 ml) gelöst und Pivaloylchlorid (0,12 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach 1M HCl (aq) (20 ml) zugegeben wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (116 mg, 37%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Hauptrotamer) δ 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, d), 3,42 (3H, s), 3,46 (3H, s), 6,49 (1H, d), 7,17–7,41 (5H, m); (Nebenrotamer) δ 1,36 (9H, s), 2,37 (3H, d), 3,33 (3H, s), 3,72 (3H, s), 6,62 (1H, d), 7,17–7,41 (5H, m).
  • Beispiel 16
  • 2,2-Dimethyl-propionsäure-6,7-dihydro-3,7-dimethyl-5-(methyl-phenyl-carbamoyl)-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-4-yloxymethyl-ester.
  • 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (0,76 mmol, 250 mg) wurde in DMF (3 ml) gelöst. Chlormethylpivaloat (1,14 mmol, 0,171 ml), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 1,14 mmol, 0,175 ml) und Kaliumiodid (10 mg) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach 1M HCl (aq) (20 ml) zugegeben wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (172 mg, 51%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Hauptrotamer) δ 1,25 (9H, s), 2,29 (3H, d), 3,50 (3H, s), 3,51 (3H, s), 5,85 (1H, d), 6,11 (1H, d), 6,43 (1H, d), 7,15–7,48 (5H, m); (Nebenrotamer) δ 1,25 (9H, s), 2,43 (3H, d), 3,47 (3H, s), 3,68 (3H, s), 5,86 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,56 (1H, d), 7,15–7,48 (5H, m).
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Beispiel 17
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung in Form von Kapseln wird wie folgt hergestellt: Verbindung #1-Natrium wird in überschüssigem wässrigem Natriumcarbonat gelöst und zusammen mit Mannitol und zusätzlichem Natriumcarbonat feucht granuliert. Alle für die Füllung der Kapsel erforderlichen Excipienzien mit Ausnahme des Schmiermittels sind in dem Granulierungsschritt zugegen. Das resultierende Granulat wird auf herkömmliche Weise getrocknet und durch ein Sieb mit geeigneter Größe geleitet. Die trockenen Körnchen werden mit Natriumstearylfumarat gut vermischt und das erhaltene Gemisch wird in Kapseln gefüllt. Die Kapseln enthalten geeignete Mengen des Wirkstoffs.
  • Beispiel 18
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung in Form von Kapseln wird wie folgt hergestellt: Eine Vormischung aus Verbindung #1-Calcium, Mannitol und mikrokristalliner Cellulose wird hergestellt. Die Vormischung wird mit einer wässrigen Calciumacetatlösung feucht granuliert. Alle für die Füllung der Kapsel erforderlichen Excipienzien sind in dem Granulierungsschritt zugegen. Das resultierende Granulat wird auf herkömmliche Weise getrocknet und durch ein Sieb mit geeigneter Größe geleitet. Die trockenen Körnchen werden in Kapseln gefüllt. Die Kapseln enthalten geeignete Mengen des Wirkstoffs.
  • Pharmakologische Verfahren
  • Akute experimentelle Autoimmunenzophalomyelitis (aEAE)
  • 8 Wochen alte weibliche SJL/N-Mäuse wurden für die Versuche verwendet. Mausrückenmarkhomogenat (MSCH) wurde aus 8 bis 12 Wochen alten weiblichen C57BI/6-Mäusen erhalten. Das Gewebe wurde an Eis homogenisiert und in kaltem PBS verdünnt. Inkomplettes Freundsches Adjuvans, enthaltend 1 mg/ml M. tuberculosis hominis H37Ra wurde mit einem gleichen Volumen von MSCH emulgiert, so dass eine Endkonzentration von 10 mg/ml MSCH erhalten wurde. Das Impfvolumen von 0,1 ml wurde intradermal an der Basis des Schwanzes injiziert. Pertussistoxin wurde i.p. am Tag 0 und 3 nach der Immunisierung injiziert. Die Behandlung wurde täglich an den Tagen 3 bis 7 und 10 bis 12 per os verabreicht. Kontrolltiere erhielten Kochsalzlösung. Die Tiere, jeweils acht pro Dosisgruppe, wurden hinsichtlich klinischer Anzeichen einer paralytischen Erkrankung auf einer Skala von 0 bis 5 auf die folgende Weise bewertet: 0, normal; 1, schlaffer Schwanz; 2, Parese der hinteren Gliedmaßen; 3 Lähmung der hinteren Gliedmaßen und schlaffes Vorderbein; 4, beidseitige Lähmung der hinteren und vorderen Gliedmaßen; 5, Tod. Die klinischen Bewertungen wurden am Tag 7 und täglich von Tag 9 bis zum Ende des Versuchs am Tag 14 registriert. Die Behandlungswirkungen wurden als prozentuale Hemmung der klinischen Bewertung im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrollen berechnet.
  • Kollagen-induzierte Arthritis
  • Männliche DBA/1-Mäuse im Alter zwischen 8 und 10 Wochen wurden für die Versuche verwendet. Am Tag 0 wurden die Mäuse intradermal an der Basis des Schwanzes mit Rinderkollagen vom Typ 11 (100 μg/Maus) in komplettem Freundschen Adjuvans immunisiert. Die Behandlung wurde täglich an den Tagen 3 bis 7, 10 bis 14, 17 bis 21, 24 bis 28 und 31 bis 35 per os verabreicht. Fünfzehn Tage nach der Immunisierung wurden die Mäuse auf Anzeichen von Arthritis hin untersucht. Die Tiere wurden dreimal pro Woche untersucht. Jeden zweiten oder dritten Tag wurden einzelne Pfoten der arthritischen Tiere auf einer Skala von 0–4 (0 = keine Arthritis, 1 = Arthritis in einem der Interphalangeal-, Metatarsophalangeal- oder Intercarpalgelenke, 2 = zwei arthritische Gelenke, 3 = drei arthritische Gelenke, 4 = wie bei 3, aber mit stärkerer Rötung und Schwellung der Pfote) bewertet. Die Bewertung für jede Pfote wurde addiert, so dass sich eine maximal erreichbare Bewertung von 16 für jede Maus ergibt.
  • R-3327 AT-1-Ratten-Prostatakrebs
  • Der Dunning R-3327 AT-1 ist ein Prostatakrebs der Ratte und eignet sich als Versuchstiermodell für diese Krankheit beim Menschen. Der AT-1-Tumur wird subkutan (sc) auf syngene Ratten des Kopenhagen-Stammes seriell transplantiert. Kleine Stücke des Tumors werden sc in Empfängerratten transplantiert und die Behandlung der tumortragenden Ratten beginnt, wenn die Tumoren ungefähr am Tag 10 nach der Transplantation leicht messbar sind. Dosen der Verbindungen werden entweder oral oder parenteral 5 Tage pro Woche vier Wochen lang verabreicht. Das Tumorwachstum und die Zunahme des Körpergewichts werden während der Versuchszeit verfolgt.
  • Die Thieno[2,3-b]pyridin- und 2-Thia-4-aza-indenderivate wurden auf ihre Fähigkeit getestet, aEAE bei Mäusen im Anschluss an eine Behandlung mit verschiedenen Dosen zu hemmen.
  • Tabelle 2 fasst die aEAE-Screeningdaten zusammen. Zu bevorzugten Verbindungen gehören 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (Verbindung #1), 6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-N-ethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (Verbindung #2), 6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-3-ethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (Verbindung #3), 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (Verbindung #6) und 4,5-Dihydro-7-hydroxy-N-phenyl-N,1,4-trimethyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid (Verbindung #10). Außerdem sind zur Veranschaulichung der erfinderischen Tätigkeit die erfindungsgemäße Verbindung 6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (Verbindung #11) und die Referenzverbindungen (nicht erfindungsgemäß) 4,5-Dihydro-N,4-dimelhyl-7-hydroxy-N-phenyl-5-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid (Verbindung #12) und 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(3-pyridyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid (Verbindung #13) mit eingeschlossen. Tabelle 2. aEAE-Hemmung. Tabelle 2. aEAE-Hemmung.
    Verbindung aEAE-Hemmung (%)
    Dosis (mg/kg po)
    0,2 1,0 5,0
    #1 (Erfindung) 85 99
    #2 (Erfindung) 66 84
    #3 (Erfindung) 84 100
    #6 (Erfindung) 92
    #10 (Erfindung) 78 95
    #11 (Erfindung) 53
    #12 (Referenz) unwirksam*
    #13 (Referenz) 46
    • * unwirksam ist definiert als < 35% Hemmung.
  • Wirksame Mengen der Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise einem Patienten, welcher eine solche Behandlung benötigt, auf üblichen Verabreichungswegen verabreicht und in üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, die eine wirksame Menge des Wirkstoffs und geeignete pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Excipienzien und Träger umfassen. Solche Zusammensetzungen können eine Reihe von Formen annehmen, z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Pulver, die für eine orale Verabreichung hergestellt sind, Aerosole für Inhalationen, sterile Lösungen für eine parenterale Verabreichung, Suppositorien für eine rektale Verabreichung oder geeignete topische Formulierungen. Die Konzentration der in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen in einer therapeutischen Zusammensetzung variiert in Abhängigkeit von einer Reihe von Faktoren, einschließlich der Dosierung des Arzneimittels, das verabreicht werden soll, der chemischen Eigenschaften der eingesetzten Verbindung und des Verabreichungswegs. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Formulierungen sind z. B. in "Pharmaceuticals – The Science of Dosage Form Design", M. B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 beschrieben.
  • Die Zusammensetzung kann bequem in Dosiseinheitsform verabreicht werden. Die bevorzugte Dosis des Arzneimittels, das verabreicht werden soll, hängt wahrscheinlich von Variablen, wie der Art und dem Ausmaß des Fortschreitens der Krankheit oder Störung, dem Gesamtgesundheitszustand des einzelnen Patienten, dem Excipiens und seinem Verabreichungsweg ab. Es wird in Betracht gezogen, dass eine geeignete Tagesdosis zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten zwischen 0,0005 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht, insbesondere zwischen 0,005 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht variiert, in Abhängigkeit von dem spezifischen Zustand bzw. Leiden, der bzw. das behandelt werden soll, dem Alter und Gewicht des spezifischen Patienten und der Reaktion des spezifischen Patienten auf die Arzneimittelverabreichung. Die genaue individuelle Dosis sowie die Tagesdosis werden gemäß medizinischen Standardprinzipien unter der Leitung eines Arztes bestimmt.
  • Es werden verschiedene Additive zum Erhöhen der Stabilität oder der Leichtigkeit der Verabreichung des Arzneimittels in Betracht gezogen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch zusätzlich therapeutisch nützliche Substanzen enthalten, bei denen es sich nicht um eine Verbindung der Formel (I) handelt.
  • Einige Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid- und 2-Thia-4-aza-inden-6-carboxamidderivate sind anfällig für einen chemischen Abbau in einer festen pharmazeutischen Formulierung. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wie in den Beispielen 17 und 18 vorstehend in dieser Anmeldung veranschaulicht, wird dieses Problem durch die Bereitstellung eines Verfahrens zum Herstellen einer stabilen festen pharmazeutischen Formulierung gelöst, welche ein Salz von einem Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid- oder 2-Thia-4-aza-inden-6-carboxamidderivat der Formel (I) mit einem einwertigen oder mehrwertigen Kation enthält. Dieses Verfahren umfasst das Bilden einer Kapsel oder einer Tablette, die ein Salz von einem Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid- oder 2-Thia-4-aza-inden-6-carboxamidderivat und eine gleichmäßig verteilte alkalisch reagierende Komponente, wie Natriumcarbonat, enthält, die im Stande ist, jegliche Protonen zu neutralisieren, die von den Excipienzien dissoziieren, und dadurch die Thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid- oder 2-Thia-4-aza-inden-6-carboxamidderivate in der Salzform zu halten.
  • Referenzen
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Claims (29)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00330001
    worin R ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl und Allyl; R' ausgewählt ist aus Wasserstoff, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C4-Alkyl; geradkettigem, verzweigtem oder cyclischen C1-C3-Alkoxy; Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und OCHxFy, worin x = 0, 1, 2, y = 1, 2, 3 mit der Maßgabe, dass x + y = 3; R'' ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor und Chlor, mit der Maßgabe, dass R'' nur aus Fluor und Chlor ausgewählt ist, wenn R' aus Fluor und Chlor ausgewählt ist; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C5-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, CH2OCOO(CH3)3, pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Kationen und COR4', worin R4' ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigtem C1-C5-Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl; R7 ausgewählt ist aus Methyl und Ethyl; eines von A und B Schwefel ist und das andere C-R2 ist; wenn A S ist, R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, mit der Maßgabe, dass R2 nur Methyl ist, wenn R3 nicht Wasserstoff ist; und wenn B S ist, R2 Wasserstoff ist; und ein beliebiges Tautomer davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R' ausgewählt ist aus Wasserstoff, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C3-Alkyl; geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C1-C3-Alkoxy; Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und OCHxFy.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R' ausgewählt ist aus para-Methoxy, para-Fluor, para-Chlor, para-Trifluormethyl und para-Trifluormethoxy, wenn R'' Wasserstoff ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R'' ortho-Fluor ist und R' para- oder meta'-Fluor ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, worin R3 geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R3 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl und tert-Butyl.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6, worin R ausgewählt ist aus Methyl und Ethyl.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7, worin R7 Methyl ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–8, worin das anorganische Kation Natrium oder Calcium ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–9, worin A Schwefel ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–9, worin B Schwefel ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, welche 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-Phenyl-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, welche 6,7-Dihydro-3,7-dimethyl-N-ethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, welche 6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-3-ethyl-4-hydroxy-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, welche N,3-Diethyl-6,7-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, welche 6,7-Dihydro-N,7-dimethyl-4-hydroxy-3-iso-propyl-N-phenyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, welche 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-(2,4-Difluorphenyl)-6,7-dihydro-4-hydroxy-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, welche 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-methylphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, welche 6,7-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-trifluormethoxyphenyl)-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-(4-Chlorphenyl)-6,7-dihydro-4-hydroxy-N,3,7-trimethyl-6-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamid ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4,5-Dihydro-7-hydroxy-N-phenyl-N,1,4-tri-methyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4,5-Dihydro-1,4-dimethyl-N-ethyl-7-hydroxy-N-phenyl-5-oxo-2-thia-4-aza-inden-6-carboxamid ist.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–23, die als Therapeutikum verwendet werden soll.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–23 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Excipientien und Trägern enthalten.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 25, die andere pharmakologisch wirksame Substanzen enthalten.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, die als Therapeutikum in einer Tagesdosis des Wirkstoffs von 0,005 bis 1 mg/kg Körpergewicht verwendet werden sollen.
  28. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, durch (Verfahren A) Umsetzen eines Esterderivats von einer Carbonsäure der Formel (II)
    Figure 00360001
    worin RA eine C1-C4-Alkylgruppe ist; mit einem Anilin der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel; oder (Verfahren B) Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) mit einem Anilin der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00360002
    unter Verwendung eines geeigneten Kupplungsreagenzes und eines geeigneten Lösungsmittels.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, worin das Lösungsmittel im Verfahren A n-Octan ist.
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