JP4906718B2 - チエノピリドンカルボキサミド及びその医学的使用 - Google Patents

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Description

本発明は、置換されたチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体及び２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物、並びに、自己免疫及び病理学的炎症から生じる疾患の臨床的処置のための、また、悪性腫瘍の臨床的処置のための方法及び使用に関連する。そのような自己免疫疾患の例には、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患及び乾癬がある。炎症が大きな役割を果たす他の疾患には、喘息、アテローム性動脈硬化、発作及びアルツハイマー病などの疾患がある。さらに、本発明の化合物によって特に阻害される充実性腫瘍の例には、例えば、乳ガン、結腸ガン、カポジ肉腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン及び皮膚ガンが含まれる。より具体的には、本発明はチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体に関連する。
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び乾癬は、事実上全身的であり得るか、そうでなければ、体内の個々の器官に向けられ得る、身体の免疫系による攻撃である。自己免疫疾患は、免疫系が間違いをお犯し、防御機能を媒介する代わりに、攻撃者になる疾患であると考えられる（１）。
ここで、先行技術文献を挙げることとする。
米国特許第５，２１９，８６４号明細書
ＭＳは西欧及び北米における若年成人の最も一般的な後天的神経学的疾患である。ＭＳは、所得喪失及び医療の両方で、この年齢群のどの他の神経学的疾患よりも多くの廃疾及び財政的損失を占める。合衆国及び欧州には合計で約１，０００，０００人のＭＳ患者が存在する。
ＭＳの原因は不明であるが、脳の画像化、免疫学及び分子生物学における進歩は、研究者がこの疾患を理解することを増大させている。いくつかの治療が、現在、ＭＳを処置するために使用されているが、単独処置はどれも劇的な処置効力を明らかにしていない。ＭＳの現在の処置は、急激な悪化の処置、進行性疾患の調節、及び、特定の症状に対する治療の３つのカテゴリーに分類される。
ＭＳは中枢神経系を冒し、脱髄プロセスを伴う。すなわち、ミエリン鞘が失われ、これに対して、軸索は維持される。ミエリンは、迅速な神経インパルス伝導を可能にする絶縁物を提供する。明らかなことに、脱髄では、この性質が失われる。ＭＳの原因となる病原的機構は理解されていないが、いくつかの証拠は、脱髄が免疫病理学的基礎を有することを示している。病理学的病変、すなわち、プラークが、免疫学的に活性な細胞（例えば、マクロファージ及び活性化されたＴ細胞など）の浸潤によって特徴づけられる（２）。
米国特許第５，２１９，８６４号では、下記の式（Ａ）によって表されるいくつかのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体及びチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体：
（式中、Ｚはピリジルを表す）
が、免疫調節剤として、また、骨粗鬆症の防止及び処置のために特許請求されている。
国際特許出願公開ＷＯ９４／２９２９５には、免疫調節活性、抗炎症活性及び抗ガン活性を有する下記の一般式（Ｂ）の化合物が開示される：
（式中、Ｙは、特に、
を表し（すなわち、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体）、Ｎは、少なくとも１つの窒素原子を含有する二環複素環基を表し、Ｒ５は低級アルキルを表し、Ｒ６はヒドロキシを表す）。
本発明の第１の目的は、新規なチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体及び２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド誘導体で、実験モデルでの高い効力及び低いレベルの副作用とともに、それらの薬理学的プロフィルによって、自己免疫及び病理学的炎症から生じる疾患の処置、並びに、悪性腫瘍の処置において有益であると考えられるそのような誘導体を提供することである。本発明は、新規な置換されたチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体及び２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物、並びに、自己免疫及び病理学的炎症から生じる疾患の臨床的処置のための、また、悪性腫瘍の臨床的処置のための方法及び使用に関連する。そのような自己免疫疾患の例には、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患及び乾癬があり、また、炎症が大きな役割を果たす他の疾患には、喘息、アテローム性動脈硬化、発作及びアルツハイマー病などの疾患がある。
本発明の化合物によって特に阻害されるタイプの充実性腫瘍には、例えば、乳ガン、結腸ガン、カポジ肉腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン及び皮膚ガンが含まれる。本発明者らが選んでいる取り組みは、腫瘍により誘導される血管形成を阻害すること、及び、宿主の免疫系を刺激して、抗腫瘍応答を誘発／強化することである。
より具体的には、本発明は新規なチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体に関連する。
本明細書中で使用される用語「処置」は、疾患を治癒させることだけでなく、予防、疾患の症状を緩和することを包含する。
今回、驚くべきことに、下記の一般式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル及びアリルから選択される：
Ｒ’は、水素、直鎖又は分枝状又は環状のＣ１〜Ｃ４アルキル（好ましくは、直鎖又は分枝状又は環状のＣ１〜Ｃ３アルキル）；直鎖又は分枝状又は環状のＣ１〜Ｃ３アルコキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＯＣＨｘＦｙ
（式中、
ｘ＝０、１、２
ｙ＝１、２、３、
ただし、
ｘ＋ｙ＝３）
から選択される；
Ｒ''は、水素、フルオロ及びクロロから選択され、ただし、Ｒ’がフルオロ及びクロロから選択されるときにだけ、Ｒ''はフルオロ及びクロロから選択される；
Ｒ３は、水素、及び、直鎖又は分枝状又は環状のＣ１〜Ｃ５アルキル（より好ましくは、直鎖又は分枝状又は環状のＣ１〜Ｃ４アルキル）から選択される；
Ｒ４は、水素、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、医薬的に許容され得る無機カチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、銅（ＩＩ）、亜鉛、アルミニウム及び鉄（ＩＩＩ）など）及び有機カチオン（例えば、モノエタノールアミン及びジエタノールアミンなど）、並びに、ＣＯＲ４’（式中、Ｒ４’は、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチルなどから選択される）から選択される；
Ｒ７はメチル及びエチルから選択される；
Ａ及びＢの一方がイオウであり、かつ、他方がＣ−Ｒ２である；
ＡがＳであるとき、Ｒ２は水素及びメチルから選択され、ただし、Ｒ３が水素でないときにだけ、Ｒ２はメチルである；かつ
ＢがＳであるとき、Ｒ２は水素である）
及びその任意の互変異性体が、自己免疫疾患及び炎症性疾患並びに悪性腫瘍を患う個体の処置において予想外にも効果的であることが見出されている。
上記の式（Ｉ）において、Ａがイオウであるとき、環
は
であり、すなわち、化合物はチエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体であり、また、Ｂがイオウであるとき、環
は
（Ｒ２は水素である）
であり、すなわち、化合物は２−チア−４−アザ−インデン誘導体である。
一般式（Ｉ）の化合物は種々の互変異性形態で存在する場合があり、そのような形態が存在する場合、すべてのそのような形態が本発明に含まれる。
［課題を解決するための手段］を、記述することとする。
本発明は前記目的を達成するために提案されたものであり、［請求項１］記載の発明は、
下記の式（Ｉ）の化合物及びその任意の互変異性体：
式中、
Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル及びアリルから選択される：
Ｒ’は、水素、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ ４ アルキル；直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ又は分枝状又は環状のＣ ３ アルコキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＯＣＨｘＦｙ
（式中、
ｘ＝０、１、２
ｙ＝１、２、３、
ただし、
ｘ＋ｙ＝３）
から選択される；
Ｒ”は、水素、フルオロ及びクロロから選択され、ただし、Ｒ’がフルオロ及びクロロから選択されるときにだけ、Ｒ”は、フルオロ及びクロロから選択される；
Ｒ ３ は、水素、及び、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ ５ アルキルから選択される；
Ｒ ４ は、水素、ＣＨ ２ ＯＣＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ 、医薬的に許容され得る無機カチオン及び有機カチオン、並びに、ＣＯＲ ４ ’、（式中、Ｒ ４ ’は、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ ５ アルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから選択される）から選択される；
Ｒ ７ はメチル及びエチルから選択される；
Ａ及びＢの一方がイオウであり、かつ他方がＣ−Ｒ ２ である；
ＡがＳであるとき、Ｒ ２ は水素及びメチルから選択され、ただし、Ｒ ３ が水素でないときにだけ、Ｒ ２ はメチルである；かつ
ＢがＳであるとき、Ｒ ２ は水素である、を提供し、
及び、［請求項２］記載の発明は、
Ｒ’が、水素、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ アルキル；直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ又は分枝状又は環状のＣ ３ アルコキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＯＣＨｘＦｙから選択される、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項３］記載の発明は、
Ｒ”が、水素であるとき、Ｒ’が、ｐａｒａ−メトキシ、ｐａｒａ−フルオロ、ｐａｒａ−クロロ、ｐａｒａ−トリフルオロメチル及びｐａｒａ−トリフルオロメトキシから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項４］記載の発明は、
Ｒ”がｏｒｔｈｏ−フルオロであり、かつ、Ｒ’が、ｐａｒａ−フルオロ又はｍｅｔａ−フルオロである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項５］記載の発明は、
Ｒ ３ が直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ ４ アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項６］記載の発明は、
Ｒ ３ が、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項５に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項７］記載の発明は、
Ｒが、メチル及びエチルから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項８］記載の発明は、
Ｒ ７ がメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項９］記載の発明は、
無機カチオンがナトリウム又はカルシウムである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１０］記載の発明は、
Ａがイオウである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、を提供し、
及び［請求項１１］記載の発明は、
Ｂがイオウである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１２］記載の発明は、
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１３］記載の発明は、
６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１４］記載の発明は、
６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１５］記載の発明は、
Ｎ，３−ジエチル−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１６］記載の発明は、
６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピル−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１７］に記載の発明は、
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１８］に記載の発明は、
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項１９］に記載の発明は、
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項２０］に記載の発明は、
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項２１］に記載の発明は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項２２］に記載の発明は、
４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項２３］に記載の発明は、
４，５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−Ｎ−エチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項２４］に記載の発明は、
治療剤として使用される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、を提供し、
及び、［請求項２５］に記載の発明は、
医薬的に許容され得る非毒性の賦形剤及びキャリアと一緒に、請求項１〜２３のいずれかに記載される化合物を有効成分として含有する医薬組成物、を提供し、
及び、［請求項２６］に記載の発明は、
他の薬理学的に活性な物質を含有する請求項２５に記載の医薬組成物、を提供し、
及び、［請求項２７］に記載の発明は、
０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重の有効成分の１日用量で治療剤として使用される、請求項２５又は請求項２６に記載の医薬組成物、を提供し、
及び、［請求項２８］に記載の発明は、
（方法Ａ）
式（ＩＩ）のカルボン酸のエステル誘導体を、好適な溶媒において、式（ＩＩＩ）のアニリン化合物と反応すること：
（式中、Ｒ Ａ はＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基である）；又は
（方法Ｂ）
一般式（ＩＶ）のカルボン酸を、好適なカップリング試薬及び好適な溶媒を使用して一般式（ＩＩＩ）のアニリン化合物と反応すること：
による、請求項１に記載される一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法、を提供し、
及び、［請求項２９］に記載の発明は、
方法Ａにおける溶媒がｎ−オクタンである、請求項２８に記載の方法、を提供し、
及び、［請求項３０］に記載の発明は、
悪性腫瘍、あるいは、自己免疫又は病理学的炎症から生じる疾患を患う哺乳動物の処置への使用に供する医薬であって、下記の式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル及びアリルから選択される：
Ｒ’は、水素、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ アルキル；直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ ４ アルコキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＯＣＨｘＦｙ
（式中、
ｘ＝０、１、２
ｙ＝１、２、３、
ただし、
ｘ＋ｙ＝３）
から選択される；
Ｒ”は、水素、フルオロ及びクロロから選択され、ただし、Ｒ’がフルオロ及びクロロから選択されるときにだけ、Ｒ”は、フルオロ及びクロロから選択される；
Ｒ ３ は、水素、及び、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ ５ アルキルから選択される；
Ｒ ４ は、水素、ＣＨ ２ ＯＣＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ 、医薬的に許容され得る無機カチオン及び有機カチオン、並びに、ＣＯＲ ４ ’（式中、Ｒ ４ ’は、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ ５ アルキル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される）から選択される；
Ｒ ７ はメチル及びエチルから選択される；
Ａ及びＢの一方がイオウであり、かつ、他方がＣ−Ｒ ２ である；
ＡがＳであるとき、Ｒ ２ は水素及びメチルから選択され、ただし、Ｒ ３ が水素でないときにだけ、Ｒ ２ はメチルである；かつ
ＢがＳであるとき、Ｒ ２ は水素である）
及びその任意の互変異性体の治療効果的な量を該哺乳動物の投与に供する医薬、を提供し、
及び、［請求項３１］に記載の発明は、
多発性硬化症（ＭＳ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項３２］に記載の発明は、
インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項３３］に記載の発明は、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項３４］に記載の発明は、
リウマチ様関節炎（ＲＡ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項３５］に記載の発明は、
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項３６］記載の発明は、
乾癬を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項３７］に記載の発明は、
炎症性呼吸器障害を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項３８］に記載の発明は、
アテローム性動脈硬化を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項３９］に記載の発明は、
血管阻害発作を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項４０］に記載の発明は、
アルツハイマー病を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬、を提供し、
及び、［請求項４１］に記載の発明は、
乳ガン、結腸ガン、カポジ肉腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン又は皮膚ガンを患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬を提供するものである。
本発明の好ましい実施形態において、
Ａがイオウである；
Ｒがメチル及びエチルから選択される；
Ｒ''が水素であるとき、Ｒ’が、ｐａｒａ−メトキシ、ｐａｒａ−フルオロ、ｐａｒａ−クロロ、ｐａｒａ−トリフルオロメチル及びｐａｒａ−トリフルオロメトキシから選択される；
Ｒ’がｐａｒａ−フルオロ又はｍｅｔａ−フルオロであるならば、Ｒ''がｏｒｔｈｏ−フルオロである；
Ｒ２が水素である；
Ｒ３が、メチル、エチル及びｉｓｏ−プロピルから選択される；かつ
Ｒ７がメチルである。
本発明の別の好ましい実施形態において、
Ｂがイオウである；
Ｒがメチル及びエチルから選択される；
Ｒ''が水素であるとき、Ｒ’が、ｐａｒａ−メトキシ、ｐａｒａ−フルオロ、ｐａｒａ−クロロ、ｐａｒａ−トリフルオロメチル及びｐａｒａ−トリフルオロメトキシから選択される；
Ｒ’がｐａｒａ−フルオロ又はｍｅｔａ−フルオロであるならば、Ｒ''がｏｒｔｈｏ−フルオロである；
Ｒ３が、メチル、エチル及びｉｓｏ−プロピルから選択される；かつ
Ｒ７がメチルである。
本発明の好ましい実施形態は、下記の式（Ｉａ）によって表１に表されるそのような化合物である：

表１
本発明の別の好ましい実施形態は下記の化合物（Ｉｂ）である：
（式中、Ｒ３及びＲ７がメチルであり、Ｒがメチル又はエチルであり、かつ、Ｒ’及びＲ''が水素である。）
好ましい化合物（化合物＃１０）において、Ｒはメチルである。
ヒトにおけるいくつかの自然発生する自己免疫疾患は、研究室動物のある種の系統において自然に発生する実験モデル、又は、標的器官からの特定の抗原による免疫化によって研究室動物において誘導され得る実験モデルを有する。
中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫炎症疾患に対するモデルとしての実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）が、これまでヒト疾患の多発性硬化症に対する最も広く使用されているモデルである。
ＩＩ型コラーゲンに対する自己免疫を、ある種の系統のマウス又はラットにおいて実験的に誘導することができ、この自己免疫は多発関節炎の発症をもたらし得る。このコラーゲン誘導の関節炎は、ヒト疾患のリウマチ様関節炎と共通する特徴をいくつか有する。
一般式（Ｉ）の化合物、並びに、いくつかの先行技術／参考化合物が、マウスにおける急性の実験的自己免疫脳脊髄炎（ａＥＡＥ）の阻害についてアッセイされた。驚くべき結果で、予想外の結果が、参考化合物のチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド誘導体を本発明のその対応するチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体及び２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミドと比較したときに得られた。本発明のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体及び２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド誘導体は明らかに優れていることが判明した。本発明の化合物（例えば、６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド及び４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド）とは対照的に、参考化合物の４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドはａＥＡＥモデルにおいて不活性であることが判明した。同様に、カルボキサミド成分におけるＮ−ピリジル基の代わりでのＮ−フェニル基は優れた活性をもたらした。従って、参考化合物の６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドは、本発明の化合物である６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドとの比較で、活性が不良であることが判明した。先行技術の化合物である６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（これは米国特許第５，２１９，８６４号に開示される）は不活性であることが判明した。
請求項において開示されるような本発明の実施形態のすべてが、これらとともに本明細書に含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物は、文献において知られている方法によって、また、下記の方法によって調製することができる：

方法Ａ：
一般式（Ｉ）の化合物は、知られている方法によって、また、例えば、上記に示されるように、カルボン酸エステル誘導体（ＩＩ；ＲＡ＝１個〜４個の炭素を有するアルキル基）を、好適な溶媒（例えば、脂肪族炭化水素（例えば、ヘプタン及びオクタンなど）又は芳香族炭化水素（例えば、トルエン及びキシレンなど））において、アニリン化合物と反応することによって調製することができる。式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体を調製するための一般的な方法が、２−アミノチオフェン−３−カルボキシラート又は４−アミノチオフェン−３−カルボキシラートから出発して下記に記載される。これらのアミノチオフェン−３−カルボキシラートは市販されているか、又は、文献から知られている（３、４、５、６、７）。式（ＩＩＩ）の様々なＮ−アルキル化アニリン化合物が市販されているか、又は、文献から知られている（８）。新規なアミノチオフェン−３−カルボキシラート及び式（ＩＩＩ）のＮ−アルキル化アニリン化合物を、前記文献の方法と一般に類似する様々な方法によって調製することができる。

方法Ｂ：
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアニリン化合物と反応することによって調製することができる。この分野で知られている様々なカップリング試薬を使用することができる（例えば、米国特許第４，５４７，５１１号において文献から知られているカルボジイミド）。１つの好適なカップリング方法では、チオニルクロリドが、トリエチルアミン及び好適な溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）の存在下で利用される。この方法は、エステルとアニリン化合物との間での直接的なカップリングが機能しない場合に使用することができ、例えば、アニリン化合物が電子吸引性置換基を含有するときに使用することができる。式（ＩＶ）のカルボン酸誘導体を、下記に記載されるような酸切断によって、式（ＩＩ）の対応するエステルから得ることができる。
下記の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示することが意図される。
６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（中間体）
２−アミノ−４−メチル−チオフェン３−カルボン酸エチル（２７．０ｍｍｏｌ、５．０ｇ）をマロン酸ジエチル（２５ｍｌ）において１８０℃で３時間加熱し、生じたエタノールを留去した。油浴の温度を下げ、マロン酸ジエチルを減圧下で留去して、中間体のマロン酸アミド（２−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−４−メチル−チオフェン３−カルボン酸エチルエステル）を、放置したときにゆっくり結晶化したオイルとして得た（７．７ｇ、９５％）。このマロン酸アミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、４０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（８０％のＮａＨ、２．０当量、５４ｍｍｏｌ、１．６２ｇ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却し、水（３００ｍｌ）を加えた後、生成物を、濃塩酸（ＨＣｌ）を加えてｐＨ１．５にすることによって析出させた。析出物をろ過によって集め、メチルイソブチルケトンから再結晶して、６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た（３．８ｇ、５６％）。このカルボン酸エチルエステル（１１．９ｍｍｏｌ、３．０２ｇ）をＤＭＡ（４０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（２．１当量、２５ｍｍｏｌ、７５０ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃に１０分間加熱した。その後、混合物を１０℃に冷却し、硫酸ジメチル（１．２当量、１４．３ｍｍｏｌ、１．３７ｍｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、氷浴で冷却した。水（２００ｍｌ）を加え、混合物を５ＭのＨＣｌによりｐＨ１．５に酸性化した。析出物を集め、トルエン／ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た（２．４ｇ、７５％）。
1H NMR(CDCI3):δ 1.45 (3H,t) 2.48 (3H,d), 3.55 (3H,s), 4.45 (2H,q), 6.46 (1H,q,broad), 14.22 (1H,s)
本質的には同じ様式で、下記の化合物を対応する出発物質から得た：
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル；及び
４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボン酸メチルエステル。
４，５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボン酸エチルエステル（中間体）
４−アミノ−２−メチル−チオフェン３−カルボン酸エチル（１２．８ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、エチルマロニルクロリド（９０％）（１９．２ｍｍｏｌ、２．７３ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、その後、室温に下げた。反応混合物を氷（６０ｇ）に注ぎ、生成物をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥した（３．３２ｇ、８７％）。このマロン酸アミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、３５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％のＮａＨ、２．０当量、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた後、生成物を１Ｍ塩酸（ＨＣｌ、ａｑ．）（３０ｍｌ）の添加によって析出させた。析出物をろ過によって集め、エタノールから再結晶して、４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボン酸エチルエステルを得た（１．４６ｇ、５２％）。このカルボン酸エチルエステルをジメチルホルムアミド（ＤＭＡ、４０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３．０当量、１７．３ｍｍｏｌ、６９２ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃に１５分間加熱し、その後、１０℃に冷却した。ヨードメタン（１．３当量、７．４９ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、０．５ＭのＨＣｌ（ａｑ）（５０ｍｌ）に注いだ。析出物をろ過によって集め、エタノールから、次いでメチルイソブチルケトンから再び再結晶して、表題化合物を得た（５２４ｍｇ、８９％）。
1H NMR (NaOD/D2O):δ 1.28 (3H,t), 2.79 (3H,s), 3.82 (3H,s), 4.30 (2H,q), 6.81 (1H,s).
本質的には同じ様式で、下記の化合物を対応する出発物質から得た：
６，７−ジヒドロ−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−イソブチル−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−３−（２，２−ジメチルプロピル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６，７−ジヒドロ−３−（１−エチルプロピル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；及び
４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボン酸メチルエステル。
４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（これは本発明に従わない）
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（６３ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）及びクロロギ酸エチル（５０ｍｌ）の混合物を２時間還流し、その後、エバポレーションして乾固した。残渣をエタノール（１３０ｍｌ）に溶解し、水（３５ｍｌ）における水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、６５ｍｍｏｌ、３．８４ｇ）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、混合物を１ＭＨＣｌにより酸性化し、水で希釈した。析出物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥し、トルエン／ヘプタンから再結晶して、３−エトキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボン酸を得た（１０．２ｇ、７３％）。この酸（２３．２ｍｍｏｌ、５．０ｇ）及び三臭化リン（１２ｍｍｏｌ、１．１４ｍｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、その後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。トルエンを加えたときに形成された析出物をろ過によって集め、１Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た（３．９６ｇ、１００％）。この中間体（２０．６ｍｍｏｌ、３．５ｇ）をＤＭＡ（４０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＮａＨ（２２．７ｍｍｏｌ、７８０ｍｇ）を加え、続いて、ヨウ化メチル（２５ｍｍｏｌ、１．６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、マロン酸ジエチル（２５ｍｍｏｌ、３．８５ｍｌ）及びＮａＨ（２２．７ｍｍｏｌ、７８０ｍｇ）を加えた。添加後、混合物を８５℃で２時間加熱し、その後、混合物を冷却した。水を加え、混合物を１ＭＨＣｌにより酸性化し、クロロホルムにより抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー処理して（ＳｉＯ２、クロロホルム／メタノール／酢酸；４０／１／０．１）、表題化合物を得た（１．４ｇ、２６％）。
1H NMR(CDCI3):δ 1.45 (3H,t), 3.61 (3H,s), 4.45 (2H,q),7.00 (1H,d), 7.76 (1H,d) , 13.92 (1H,s broad)
６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（中間体）
６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５．７２ｍｍｏｌ、１．４５ｇ）を３３％臭化水素酸／酢酸（３５ｍｍｏｌのＨＢｒ、６．０ｍｌ）において５５℃で加熱した。２時間後、混合物を冷却し、２−プロパノール（３０ｍｌ）を加えた。析出物をろ過によって集め、真空中で乾燥して、表題化合物を得た（１．２８ｇ、９３％）。
1H NMR(CDCI3):δ 2.53 (3H,d),3.67 (3H,s), 6.63 (1H,q broad), 14.48 (1H,s )15.29 (1H,s).
本質的には同じ様式で、下記の化合物を対応する出発物質から得た：
６，７−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
６，７−ジヒドロ−２，７−ジメチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボン酸；及び
４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸。
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（方法Ａ）
６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．７４ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン（３当量、１１．２ｍｍｏｌ、１．５７ｇ）及びｎ−オクタン（６０ｍｌ）を、窒素下、油浴で沸点に加熱した。揮発物（約４０ｍｌ）を６時間の期間中に留去し、残留するｎ−オクタンを、ロータリーエバポレーターを使用して除いた。残渣をクロロホルムに溶解し、冷１Ｍ硫酸により洗浄した。有機相を０．５ＭのＮａＯＨにより抽出し、水相のｐＨを約６．５に調節した。濁った溶液をセライトに通してろ過した。メタノール（体積の１０％に対応する）を加え、その後、透明な溶液を１ＭのＨＣｌによりｐＨ１．５に酸性化した。生じた析出物を一晩放置し、ろ過によって集め、真空中で乾燥して、表題化合物を得た（１．０６ｇ、７９％）。
1H NMR(CDCI3):δ 2.51 (3H,d),3.29 (3H,s broad), 3.43 (3H,s), 3.78 (3H,s) 6.45 (1H,q broad), 6.79 (2H,d broad), 7.12 (2H,d broad), 12.60 (1H,s broad).
本質的には同じ様式で、下記の化合物を対応する出発物質から得た：
６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：５３％。
1H NMR(CDCI3):δ 3.27 (3H,s broad), 3.48 (3H,s), 6.88 (1H,d) 7.15-7.22 (3H,m), 7.27 (2H,t broad), 7.32 (2H,d), 12.50 (1H,s broad)

６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：８６％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.31 (3H,t), 2.98 (2H,q), 3.26 (3H,s broad), 3.48 (3H,s), 6.48 (1H,s), 7.14-7.30 (5H,m), 12.78 (1H,s).

６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピル−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：６６％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.28 (6H,d), 3.24 (3H,s broad), 3.47 (3H,s), 3.57-3.68 (1H,m) .6.52 (1H,s), 7.12-7.20 (3H,m), 7.23-7.29 (2H,m), 12.94 (1H s broad)

６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：７６％。
1H NMR(CDCI3):δ 0.97 (6H,d), 2.04 (1H,m), 2.77 (2H,d), 3.28 (3H,s broad), 3.50 (3H,s), 6.47 (1H,s), 7.17-7.32 (5H,m), 12.85 (1H,s)

６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：８３％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.47 (9H,s), 3.28 (3H,s), 3.49 (3H,s), 6.61 (1H,s), 7.15-7.32 (5H,m), 13.60 (1H,s)

６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−（１−エチル−プロピル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：２３％。
1H NMR(CDCI3):δ 0.89 (6H,t), 1.69 (4H,m), 3.27 (3H,bs), 3.44( 1H,bs), 3.48(3H,s), 6.48 (1H,s), 7.18 (3H,m), 7.28 (2H,m), 12.97 (1H,bs)

６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−（２，２−ジメチルプロピル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：６３％；これは請求項に含まれない。
1H NMR(CDCI3):δ 0.98 (9H,s), 2.96 (2H,s), 3.29 (3H,s broad), 3.51 (3H,s), 6.48 (1H,s), 7.17-7.33 (5H,m), 12.85 (1H,s)

３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：６０％；これは請求項に含まれない。
1H NMR(CDCI3):δ 1.22-2.18 (10H,m,cyclohexyl-CH2), 3.30 (4H, broad signal, N-Me and cyclohexyl-CH), 3.50 (3H,s), 6.52 (1H,s),7.17-7.32 (5H,m), 12.95 (1H,s).

６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：８７％。
1H NMR(DMSO-d6):δ 1.01 (3H,t) 2.31 (3H,s), 3.29 (3H,s), 3.74 (2H,q broad), 6.72 (1H,s broad), 7.10-7.31 (5H,m), 11.0 (1H,s broad).

Ｎ，３−ジエチル−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：７６％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.20(3H,t), 1.30 (3H,t), 2.97(2H,q), 3.19(3H,s), 3.97(2H,q), 6.47(1H,s), 7.15(3H,t), 7.24(2H,t), 12.83 (1H,bs).

６，７−ジヒドロ−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピル−７−メチル−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：６７％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.21(3H,t), 1.30(6H,d), 3.19(3H,s), 3.64(1H,m), 3.97(2H,q), 6.51(1H,s), 7.15(3H,t), 7.24(2H,m), 12.98(1H,bs).

６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：５８％。
1H NMR(CDCI3):δ 0.92 (3H,t), 1.63 (2H,m), 2.52 (3H,d), 3.17(3H,s), 3.87 (2H,t) 6.43 (1H,d), 7.14 (3H,t), 7.23(2H,t), 12.62(1H,bs).

６，７−ジヒドロ−Ｎ，３−ジメチル−７−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドピロリジン塩、収率：７５％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.08(3H, broad signal), 1.79 (4H,m), 2.45(3H,s), 2.98(4H,m), 3.35 (3H,s),3.85 (2H, broad signal), 6.25 (1H,s broad), 7.08-7.36 (5H,m).

６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：８１％。
1H NMR(CDCI3):δ 2.29 (3H,s), 2.50 (3H,d), 3.26 (3H,s broad),3.43 (3H,s), 6.43 (1H,q broad), 7.06 (4H,s), 12.70 (1H,s broad)

６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：８５％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.22 (6H,d), 2.53 (3H,s), 2.88 (1H,m), 3.25 (3H,s broad), 3.46 (3H,s), 6.45 (1H,s broad), 7.07-7.17 (4H,m), 12.8 (1H,s).

６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：７６％。
1H NMR(CDCI3):δ 2.52 (3H,s), 3.23 (3H,s), 3.47 (3H,s), 6.47 (1H,s broad), 7.12 (2H,d), 7.22 (2H,d), 12.70(1H,s).

６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：６７％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.29 (3H,t), 2.96 (2H,dq), 3.29 (3H,bs), 3.43 (3H,s), 3.77 (3H,s), 6.48 (1H,s), 6.79 (2H,d), 7.11 (2H,d), 12.69 (1H,bs).

Ｎ−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：５４％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.19 (3H,t), 2.51 (3H,d), 3.23 (3H,s), 3.93 (2H,q), 6.45 (1H,d), 7.09 (2H,d), 7.21 (2H,d), 12.73 (1H,bs).

Ｎ−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：５７％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.29 (3H,t), 2.96 (2H,q), 3.28 (3H,s), 3.45 (3H,s), 6.50 (1H,s) 7.13 (2H,d), 7.23 (2H,d), 12.79 (1H,bs).

Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：４４％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.29 (3H,t), 2.96 (2H,q), 3.25 (3H,bs), 3.38(3H,s), 6.49 (1H,s), 6.69 (1H,bs), 6.86 (1H,bt), 7.05 (1H,bs), 12.72(1H,bs)

Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピル−Ｎ，７−ジメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：３７％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.29 (6H,d), 3.25 (3H,bs), 3.38 (3H,s), 3.62 (1H,m), 6.54 (1H,s), 6.71 (1H,bs), 6.87 (1H,bt), 7.05 (1H,bs),12.85 (1H,bs).

６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：９２％；これは請求項に含まれない。
1H NMR(CDCI3):δ 3.30 (3H,s broad), 3.44(3H,s), 6.68, 7.04-7.11(2H,m), 7.14-7.20 (3H,m), 7.23-7.30 (2H,m), 7.42-7.49 (2H,m), 12.67 (1Hs broad)

４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミドである、収率：８７％。
1H NMR(CDCI3):δ 2.86 (3H,s), 3.21 (3H,s broad), 3.48 (3H,s), 6.17(1H,s), 7.13-7.32 (5H,m), 12.89 (1H,s broad).

４，５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−Ｎ−エチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：７６％。
1H-NMR(CDCI3):δ 1.20(3H,t), 2.86 (3H,s), 3.04 (3H,s), 3.97(2H,q), 6.14 (1H,s), 7.15 (3H,m), 7.24 (2H,m), 12.93 (1H,bs).

４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：６８％。
1H-NMR(CDCI3):δ 2.30(3H,s), 2.85 (3H,s), 3.13 (3H,bs), 3.44 (3H,s), 6.18 (1H,s), 7.07 (4H,bs), 12.88 (1H,bs).

４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：５５％。
1H-NMR(CDCI3):δ 2.85 (3H,s), 3.14 (3H,bs), 3.78 (3H,s), 6.18(1H,s), 6.80 (2H,bd), 7.11 (2H,bd), 12.79 (1H,bs).

Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：５０％。
1H-NMR(CDCI3):δ 2.86 (3H,s), 3.14 (3H,s), 3.44 (3H,s) 6.20 (1H,s), 7.12 (2H,d), 7.23 (2H,d), 12.87 (1H,bs).

Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：１４％。
1H-NMR(CDCI3):δ 2.85(3H,s), 3.09(3H,bs), 3.37(3H,s), 6.18 (1H,bs), 6.70(1H,bs), 6.86 (1H,bt), 7.05 (1H,bs), 12.83 (1H,bs).

Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：４８％。
1H-NMR(CDCI3):δ 2.86 (3H,s), 3.15(3H,bs), 3.39 (3H,s), 6.19 (1H,s), 6.88 (2H,m), 7.06 (1H,dt), 12.89(1H,bs).

４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：３６％。
1H-NMR(CDCI3):δ 2.87 (3H,s), 3.08(3H,s), 3.50 (3H,s), 6.21 (1H,s), 7.30 (2H,d), 7.52 (2H,d), 12.98 (1H,bs).

４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：５２％。
1H-NMR(CDCI3):δ 2.86 (3H,s), 3.09(3H,s), 3.46(3H,s), 6.19(1H,s), 7.11 (2H,d), 7.21 (2H,d), 12.87 (1H,bs).
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（方法Ｂ）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）における６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４．１８ｍｍｏｌ、１．０ｇ）に、トリエチルアミン（４当量、１６．７ｍｍｏｌ、２．４ｍｌ）及びＮ−メチル−２，５−ジフルオロアニリン（１．２当量、５．０ｍｍｏｌ、７２０ｍｇ）を加えた。窒素下で撹拌され、０℃に冷却された混合物に、次に、チオニルクロリド（１．３当量、５．４ｍｍｏｌ、０．４ｍｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に含む溶液を３０分かけて加えた。撹拌を、０℃で１時間、次いで室温でさらに２０分間続けた。反応混合物をクロロホルムで希釈し、冷１Ｍ硫酸により素早く洗浄した。その後、有機相を０．５ＭのＮａＯＨにより直ちに抽出した。残留する微量の塩素化有機溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して除いた。ｐＨを、所望の生成物が析出し始めるｐＨ点（およそｐＨ６．５）のすぐ上側に調節し、溶液をセライトに通してろ過した。生成物を、ｐＨが約１〜２になるまで１ＭのＨＣｌによる酸性化によって析出させ、混合物を２時間放置した。生じた析出物をろ過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（１．２６ｇ、８３％）。
1H NMR(CDCI3):δ 2.53 (3H,d), 3.31 (3H,s broad), 3.42(3H,s), 6.49(1H,q broad), 6.84-6.95 (2H,m), 7.05-7.12 (1H,m), 12.73 (1H,s broad).
本質的には同じ様式で、下記の化合物を対応する出発物質から得た：

６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：８１％。
1H NMR(CDCI3):δ 2.50 (3H,d), 3.23(3H,s broad), 3.46 (3H,s), 6.42 (1H,q), 7.12-7.19 (3H,m), 7.21-7.27 (2H,m), 12.65 (1H,s broad).

６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，２，３，７−テトラメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：７５％。
1H NMR(CDCI3):δ 2.32 (3H,s), 2.40(3H,s), 3.21 (3H,s broad), 3.47 (3H,s), 7.14-7.29 (3H,m), 7.26 (2H, t broad), 12.60 (1H,s broad).

６，７−ジヒドロ−３−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，２，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：８７％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.19 (3H,t), 2.34(3H,s), 2.86 (2H,q), 3.22(3H,s), 3.47 (3H,s), 7.14-7.22 (3H,m), 7.27(2H, t broad), 12.75 (1H,s broad).

Ｎ−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：９０％。
1H NMR(CDCI3):δ 2.50 (3H,d), 3.26 (3H,s),3.43(3H,s), 6.45 (1H,q broad), 7.11 (2H,d), 7.21 (2H,d), 12.66 (1H,s broad).

Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：９２％。
1H NMR(CDCI3):δ 2.51 (3H,d), 3.25 (3H,s broad), 3.38 (3H,s), 6.45(1H,s), 6.70 (1H,s broad), 6.87 (1H,t broad), 7.04 (1H,s broad), 12.62 (1H,s broad).

６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：７６％。
1H NMR(CDCI3):δ 2.52 (3H,d),3.23 (3H,s), 3.50 (3H,s), 6.48 (1H,q broad), 7.31 (2H, d), 7.53 (2H,d) 12.76 (1H,s broad).

６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：６８％。
1H NMR(CDCI3):δ 1.21 (3H,t), 2.52 (3H,s), 3.18 (3H,s), 3.99 (2H,q), 6.46 (IH, q broad), 7.27 (2H,d), 7.50 (2H,d), 12.86 (1H,s broad).

６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドトリエチルアミン塩、収率：９４％（参考物質、これは本発明に従わない）。
1H NMR(D2O):δ 0.86 (9H,t), 2.44(3H,d broad) 2.37 (6H,q), 3.10 (3H,s), 3.29 (3H,s), 6.18 (1H,q broad), 7.10 (1H,dd), 7.67 (1H,dt), 8.00 (1H,dd), 8.34(1H,d).

６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，２，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、収率：８０％；これは請求項に含まれない。
1H NMR(CDCI3):δ 2.45 (3H,d), 3.22(3H,s broad), 3.47 (3H,s), 6.95 (1H,q broad), 7.14-7.28 (5H,m), 12.10 (1H,s broad).

４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：３３％。
1H NMR(CDCI3):δ 3.15 (3H,s broad), 3.49 (3H,s), 6.49 (1H,d), 7.15-7.21(3H,m), 7.24-7.30 (2Hm), 7.98 (1H,d), 12.36 (1H, broad).

４，５−ジヒドロ−Ｎ−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−フェニル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：３０％。
1H NMR(CDCI3+TFA):δ 1.22 (3H,t), 3.45(3H,s), 3.97(2H,q), 6.85 (1H,d), 7.21-7.25 (3H,m), 7.28-7.32 (2H,m), 8.10 (1H,d).

Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド、収率：４６％。
1H NMR(CDCI3):δ 3.22(3H,s broad), 3.41 (3H,s), 6.55(1H,d), 6.82-6.96(2H,m), 7.02-7.11 (1H,m), 8.03 (1H,d), 12.41 (1H s broad).

Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、収率：５７％（参考物質；これは本発明に従わない）。
1H NMR(CDCI3):δ 3.32 (3H,s broad), 3.38 (3H,s), 6.69 (1H,s broad), 6.87 (1H,t broad), 6.94 (1H,s broad), 7.04 (1H,s broad), 7.70 (1H,d), 12.46 (1H,s broad).
４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（参考物質；これは本発明に従わない）（方法Ｂ）
４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１．２７ｍｍｏｌ、２８８ｍｇ）、Ｎ−メチルアニリン（１．９２ｍｍｏｌ、０．２１１ｍｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９２ｍｍｏｌ、０．４１ｇ）をトルエン（３ｍＬ）中において７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、０．５Ｍ硫酸（２０ｍｌ）を加え、その後、混合物をクロロホルムにより抽出した。有機相を１ＭのＮａＯＨにより抽出し、ｐＨを約６に調節し、ジシクロヘキシルウレアの析出物をろ過して除いた。ＨＣｌ水溶液による酸性化のときに形成された析出物を集め、真空中で乾燥して、表題化合物を得た（２２５ｍｇ、５６％）。
1H NMR(CDCI3):δ 3.30 (3H,s broad), 3.47(3H,s), 6.92 (1H,d), 7.13-7.21 (3H,m).
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドカルシウム塩
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．３０４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を１ＭのＮａＯＨ（０．３０４ｍｍｏｌ、０．３０４ｍｌ）及びエタノール（１ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を５０℃に加熱し、酢酸カルシウム一水和物の１Ｍ水溶液（１．０５当量、０．１６ｍｍｏｌ、０．１６ｍｌ）を撹拌とともに滴下して加えた。５０℃で３０分間撹拌した後、析出物をろ過し、エタノール／水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（１０１ｍｇ、９６％）。
分析。計算値（Ｃ３４Ｈ３０ＣａＮ４Ｏ６Ｓ２について）：Ｃ ５８．７７％、Ｈ ４．３５％、Ｎ ８．０６％、実測値：Ｃ ５８．８、Ｈ ４．７３、Ｎ ７．８６。ＣａのＥＤＴＡ滴定法測定は５．６４％を与えた（理論値、５．７７％）。
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドジエタノールアミン塩
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．３０４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、メタノール（３ｍｌ）及びジエタノールアミン（０．３３ｍｍｏｌ、０．０３２ｍｌ）を混合し、揮発物を除いた。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）及びヘプタン（５ｍｌ）から再結晶して、表題化合物を得た（１０１ｍｇ、７６％）。Ｄ２Ｏ中での１Ｈ−ＮＭＲにより、２つの異性体が４／１の比率で明らかにされる。主成分形態からのシグナルのみを報告する。
1H NMR(D2O)(major rotamer):δ 2.37 (3H,s), 3.21 (4H,t), 3.26 (3H,s), 3.37(3H,s), 3.85 (4H,t), 6.38(1H,s), 7.10 (1H,t), 7.19 (2H,t), 7.33 (2H,d).

分析。計算値（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓについて）：Ｃ ５８．１８％、Ｈ ６．２８％、Ｎ ９．６９％、実測値：Ｃ ５７．５８、Ｈ ６．４０、Ｎ ９．５１。
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドリチウム塩
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．３０４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及びエタノール（０．４８ｍｌ）を撹拌し、水酸化リチウム一水和物（１．０４当量、１３．２ｍｇ）を含む水（０．２６ｍｌ）における溶液を滴下して加えた。５分間撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。析出物を集め、乾燥して、表題化合物を得た（７９ｍｇ、７７％）。Ｄ２Ｏ中での１Ｈ−ＮＭＲにより、２つの異性体が４／１の比率で明らかにされる。主成分形態からのシグナルのみを報告する。
1H NMR(D2O)(major rotamer):δ 2.37 (3H,s), 3.25 (3H,s), 3.37(3H,s), 6.37(1H,s), 7.09 (1H,t), 7.19 (2H,t), 7.33(2H,d).
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドナトリウム塩
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．３０４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び２−プロパノール（０．４０ｍｌ）を撹拌し、メタノールにおけるナトリウムメトキシドの溶液（０．５Ｍ、０．３０５ｍｍｏｌ、０．６０９ｍｌ）を加えた。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加え、混合物を超音波浴で１５分間超音波処理した。生じた結晶性析出物をろ過によって集め、乾燥して、表題化合物を得た（４９ｍｇ、４６％）。Ｄ２Ｏ中での１Ｈ−ＮＭＲにより、２つの異性体が４／１の比率で明らかにされる。主成分形態からのシグナルのみを報告する。
1H NMR(D2O)(major rotamer):δ 2.37 (3H,s),3.25(3H,s), 3.37(3H,s), 6.37(1H,s), 7.09 (1H,t), 7.19 (2H,t) 7.33 (2H,d).
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド銅（ＩＩ）塩
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．３０４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、水（１．０ｍｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（０．３０４ｍｍｏｌ、０．３０４ｍｌ）を撹拌し、得られた透明な溶液に、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１５２ｍｍｏｌ、３８．０ｍｇ）を含む水（０．２ｍｌ）における溶液を加えた。濃厚な淡緑色析出物が生じる。クロロホルム（２．０ｍｌ）を加えた。これにより、透明な無色の水相と、透明な緑色がかった有機相とが得られる。有機相を集め、乾燥し、エバポレーションした。残渣をメタノール（２．０ｍｌ）により処理したとき、緑色の結晶性析出物が生じ、これをろ過によって単離し、乾燥して、表題化合物を得る。ＣＤＣｌ３中でのＮＭＲは、おそらくは銅（ＩＩ）の常磁性特徴のために、非常に広いシグナルを与えた。
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド鉄（ＩＩＩ）塩
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．３０４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、水（１．０ｍｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（０．３０４ｍｍｏｌ、０．３０４ｍｌ）を撹拌し、得られた透明な溶液に、硫酸鉄（ＩＩＩ）五水和物（０．０５１ｍｍｏｌ、０．１０２ｍｍｏｌのＦｅ（ＩＩＩ）、２５．０ｍｇ）を含む水（０．１ｍｌ）における溶液を加えた。濃厚な赤色析出物が生じる。クロロホルム（２．０ｍｌ）を加えた。これにより、透明な無色の水相と、暗赤色の有機相とが得られる。有機相を集め、乾燥し、エバポレーションした。残渣をジエチルエーテル（２．０ｍｌ）により処理したとき、赤色の結晶性析出物が生じ、これをろ過によって単離し、乾燥して、表題化合物を得る（２５．３ｍｇ、２５％）。
酢酸６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−５−（メチル−フェニル−カルバモイル）−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．７６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍｌ）を加えた。析出物をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（２０９ｍｇ、７４％）。
1H-NMR(CDCI3)(major rotamer) δ 2.27 (3H,d), 2.38 (3H,s), 3.45 (3H,s) 3.46 (3H,s), 6.51 (1H,d), 7.14-7.42 (5H,m); (minor rotamer) δ 2.37 (3H,s), 2.38 (3H,s), 3.34 (3H,s), 3.71 (3H,s), 6.63 (1H,d), 7.14-7.42 (5H,m).
２，２−ジメチル−プロピオン酸６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−５−（メチルフェニルカルバモイル）−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．７６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、ピバロイルクロリド（０．１２ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍｌ）を加えた。析出物をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（１１６ｍｇ、３７％）。
1H-NMR(CDCI3)(major rotamer) δ 1.44 (9H,s) 2.25(3H,d), 3.42(3H,s), 3.46 (3H,s), 6.49 (1H,d), 7.17-7.41(5H,m);(minor rotamer) δ 1.36 (9H,s), 2.37 (3H,d), 3.33 (3H,s), 3.72 (3H,s), 6.62(1H,d), 7.17-7.41 (5H,m).
２，２−ジメチルプロピオン酸６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−５−（メチル−フェニル−カルバモイル）−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシメチルエステル
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．７６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ピバル酸クロロメチル（１．１４ｍｍｏｌ、０．１７１ｍｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．１４ｍｍｏｌ、０．１７５ｍｌ）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍｌ）を加えた。析出物をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（１７２ｍｇ、５１％）。
1H-NMR(CDCI3)(major rotamer) δ 1.25 (9H,s), 2.29(3H,d), 3.50(3H,s), 3.51 (3H,s), 5.85 (1H,d), 6.11(1H,d), 6.43 (1H,d), 7.15-7.48 (5H,m); (minor rotamer) δ 1.25 (9H,s), 2.43 (3H,d), 3.47(3H,s), 3.68(3H,s), 5.86 (1H,d) 6.13(1H,d), 6.56(1H,d), 7.15-7.48(5H,m).

医薬配合物
カプセルの形態での本発明による医薬配合物が下記のように調製される：化合物＃１ナトリウムを過剰な炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、マンニトール及びさらなる炭酸ナトリウムと一緒に湿式造粒する。滑剤を除く、カプセル充填のために必要とされるすべての賦形剤がこの造粒工程において存在する。得られた顆粒を通常の様式で乾燥し、好適なサイズのふるいに通す。乾燥した顆粒をナトリウムステアリルフマラートと十分に混合し、得られた混合物をカプセルに充填する。カプセルは好適な量の有効成分を含有する。
カプセルの形態での本発明による医薬配合物が下記のように調製される：化合物＃１カルシウム、マンニトール及び微結晶セルロースの予備混合物を調製する。この予備混合物を酢酸カルシウム水溶液とともに湿式造粒する。カプセル充填のために必要とされるすべての賦形剤が、この造粒工程において存在する。得られた顆粒を通常の様式で乾燥し、好適なサイズのふるいに通す。乾燥した顆粒をカプセルに充填する。カプセルは好適な量の有効成分を含有する。
薬理学的方法
急性実験的自己免疫脳脊髄炎（ａＥＡＥ）
ＳＪＬ／Ｎのメスのマウス（８週齢）を実験のために使用した。マウスの脊髄ホモジネート（ＭＳＣＨ）を８週齢〜１２週齢のＣ５７Ｂ１／６のメスのマウスから得た。組織を氷上でホモジネートし、冷ＰＢＳで希釈した。１ｍｇ／ｍｌのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｈｏｍｉｎｉｓ Ｈ３７Ｒａを含有する不完全フロイントを等体積のＭＳＣＨと乳化して、１０ｍｇ／ｍｌのＭＳＣＨの最終濃度を得た。０．１ｍｌの接種体積を尾のつけ根に皮内注射した。百日咳毒素を０日目及び免疫化後３日目にｉ．ｐ．注射した。処置を３日目〜７日目及び１０日目〜１２日目に毎日、経口により施した。コントロール動物には、生理的食塩水が与えられた。動物（８匹／用量群）を下記の様式で０〜５のスケールで麻痺性疾患の臨床的徴候についてスコア化した：０、正常；１、だらりとした尾；２、後肢の不完全麻痺；３、後肢の不完全麻痺及びだらりとした前肢；４、後肢及び前肢の両側性麻痺；５、死亡。臨床スコアを７日目及び９日目から１４日目の実験終了まで毎日モニターした。処置効果を、生理的食塩水により処置されたコントロールと比較して、臨床スコアのパーセント阻害として計算した。
コラーゲン誘導による関節炎
８週齢〜１０週齢のＤＢＡ／１のオスのマウスを実験のために使用した。０日目に、マウスをフロイント完全アジュバントにおけるウシのＩＩ型コラーゲン（１００μｇ／マウス）により尾のつけ根の皮内に免疫化した。処置を３日目〜７日目、１０日目〜１４日目、１７日目〜２１日目、２４日目〜２８日目及び３１日目〜３５日目に毎日、経口により施した。免疫化後１５日で、マウスを関節炎の徴候について調べた。動物を週に３回調べた。１日おき又は２日おきに、関節炎動物の個々の足を０〜４のスケールでスコア化した（０＝関節炎なし、１＝指節間関節、中足指節関節又は手根骨間関節の１つにおける関節炎、２＝２つの関節炎性関節、３＝３つの関節炎性関節、４＝３の場合と同様であるが、足のより重症の赤み及び腫れを伴う）。各足のスコアを加えて、各マウスについて１６の最大到達スコアを得た。
Ｒ−３３２７ＡＴ−１ラット前立腺ガン
Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ−３３２７ＡＴ−１はラットの前立腺ガンであり、ヒトにおけるこの疾患に対する実験動物モデルとして適している。ＡＴ−１腫瘍をＣｏｐｅｎｈａｇｅｎ系統の同系ラットに順次皮下（ｓｃ）移植する。小片の腫瘍を被移植ラットにｓｃ移植し、腫瘍保有ラットの処置を、腫瘍が移植後ほぼ１０日目で容易に測定可能になったときに開始する。様々な用量の化合物を、１週間に５日、４週間にわたって経口又は非経口のいずれかで与える。腫瘍成長及び体重増加を実験期間中モニターする。
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体及び２−チア−４−アザ−インデン誘導体を、種々の用量での処置の後でマウスにおけるａＥＡＥを阻害するそれらの能力について調べた。表２には、ａＥＡＥスクリーニングデータがまとめられる。好ましい化合物には、６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（化合物＃１）、６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（化合物＃２）、６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（化合物＃３）、６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（化合物＃６）及び４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド（化合物＃１０）が含まれる。さらに、進歩性を例示するために、本発明の化合物である６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（化合物＃１１）、並びに、参考化合物（本発明に従わない）の４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物＃１２）及び６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（化合物＃１３）が含まれる。
表２
式（Ｉ）の化合物の効果的な量が、好ましくは、そのような処置を必要としている患者に通常の投与経路に従って投与され、また、効果的な量の有効成分と、好適な医薬的に許容され得る非毒性の賦形剤及びキャリアとを含む通常の医薬組成物に配合される。そのような配合物は様々な形態を取ることができ、例えば、経口投与のために調製される溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、カプセル及び粉末剤、吸入のためのエアロゾル、非経口投与のための無菌溶液、直腸投与のための坐薬、又は好適な局所用配合物の形態を取ることができる。治療用組成物における本明細書中に記載される化合物の濃度は、投与される薬物の投薬量、用いられた化合物の化学的特徴、及び投与経路をはじめとする数多くの要因に依存して変化する。好適な医薬配合物の選択及び調製のための通常的な手法が、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ”（Ｍ．Ｂ．Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８）に記載される。
組成物は、通常、単位投薬形態で投与される。投与される薬物の好ましい投薬量は、疾患又は障害のタイプ及びその進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効力、並びに、化合物賦形剤の配合、並びに、その投与経路のような変数に依存すると考えられる。上記で述べられた疾患の処置において使用される好適な１日用量は、処置される具体的な状態、具体的な患者の年齢及び体重、並びに、投薬治療に対する具体的な患者応答に依存して、０．０００５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間で、特に、０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重の間で変化することが意図される。正確な個々の投薬量は、１日投薬量と同様に、医師の指揮のもとでの標準的な医学原理に従って決定される。
薬物の安定性又は薬物の投与の容易さを高めるための様々な添加剤が意図される。医薬組成物はまた、式（Ｉ）の化合物以外に、さらなる治療的に有用な物質を含有することができる。
いくつかのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体及び２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド誘導体は、固体の医薬配合物において化学的分解を受けやすい。本発明の１つの実施形態において、本明細書中上記の実施例１７及び実施例１８において例示されるように、この問題は、一価カチオン又は多価カチオンとの式（Ｉ）のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体又は２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド誘導体の塩を含有する安定な固体の医薬配合物を調製するためのプロセスを提供することによって解決される。このプロセスは、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体又は２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド誘導体の塩と、賦形剤から解離するいずれかのプロトンを中和し、それにより、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド誘導体又は２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミド誘導体を塩形態で保つことができる一様に分布するアルカリ反応成分（例えば、炭酸ナトリウム）とを含有するカプセル又は錠剤を形成することを含む。
参考文献
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８．Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ａ．Ｗ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６９、２２２３〜２２２４。

Claims (41)

  1. 下記の式（Ｉ）の化合物及びその任意の互変異性体：
    式中、
    Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル及びアリルから選択される：
    Ｒ’は、水素、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ４アルキル；直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ又は分枝状又は環状のＣ３アルコキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＯＣＨｘＦｙ
    （式中、
    ｘ＝０、１、２
    ｙ＝１、２、３、
    ただし、
    ｘ＋ｙ＝３）
    から選択される；
    Ｒ”は、水素、フルオロ及びクロロから選択され、ただし、Ｒ’がフルオロ及びクロロから選択されるときにだけ、Ｒ”は、フルオロ及びクロロから選択される；
    Ｒ３は、水素、及び、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ５アルキルから選択される；
    Ｒ４は、水素、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、医薬的に許容され得る無機カチオン及び有機カチオン、並びに、ＣＯＲ４’、（式中、Ｒ４’は、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ５アルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから選択される）から選択される；
    Ｒ７はメチル及びエチルから選択される；
    Ａ及びＢの一方がイオウであり、かつ他方がＣ−Ｒ２である；
    ＡがＳであるとき、Ｒ２は水素及びメチルから選択され、ただし、Ｒ３が水素でないときにだけ、Ｒ２はメチルである；かつ
    ＢがＳであるとき、Ｒ２は水素である。
  2. Ｒ’が、水素、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ アルキル；直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ又は分枝状又は環状のＣ３アルコキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＯＣＨｘＦｙから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ”が、水素であるとき、Ｒ’が、ｐａｒａ−メトキシ、ｐａｒａ−フルオロ、ｐａｒａ−クロロ、ｐａｒａ−トリフルオロメチル及びｐａｒａ−トリフルオロメトキシから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ”がｏｒｔｈｏ−フルオロであり、かつ、Ｒ’が、ｐａｒａ−フルオロ又はｍｅｔａ−フルオロである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ３が直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ３が、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒが、メチル及びエチルから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ７がメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 無機カチオンがナトリウム又はカルシウムである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ａがイオウである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｂがイオウである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. ６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  13. ６，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  14. ６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｎ，３−ジエチル−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  16. ６，７−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピル−Ｎ−フェニル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  17. ６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  19. ６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  20. ６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｎ−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  22. ４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ，１，４−トリメチル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  23. ４，５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−Ｎ−エチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５−オキソ−２−チア−４−アザ−インデン６−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  24. 治療剤として使用される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  25. 医薬的に許容され得る非毒性の賦形剤及びキャリアと一緒に、請求項１〜２３のいずれかに記載される化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  26. 他の薬理学的に活性な物質を含有する請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. ０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重の有効成分の１日用量で治療剤として使用される、請求項２５又は請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. （方法Ａ）
    式（ＩＩ）のカルボン酸のエステル誘導体を、好適な溶媒において、式（ＩＩＩ）のアニリン化合物と反応すること：
    （式中、ＲＡはＣ１〜Ｃ４アルキル基である）；又は
    （方法Ｂ）
    一般式（ＩＶ）のカルボン酸を、好適なカップリング試薬及び好適な溶媒を使用して一般式（ＩＩＩ）のアニリン化合物と反応すること：
    による、請求項１に記載される一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
  29. 方法Ａにおける溶媒がｎ−オクタンである、請求項２８に記載の方法。
  30. 悪性腫瘍、あるいは、自己免疫又は病理学的炎症から生じる疾患を患う哺乳動物の処置への使用に供する医薬であって、下記の式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル及びアリルから選択される：
    Ｒ’は、水素、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ アルキル；直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ４アルコキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＯＣＨｘＦｙ
    （式中、
    ｘ＝０、１、２
    ｙ＝１、２、３、
    ただし、
    ｘ＋ｙ＝３）
    から選択される；
    Ｒ”は、水素、フルオロ及びクロロから選択され、ただし、Ｒ’がフルオロ及びクロロから選択されるときにだけ、Ｒ”は、フルオロ及びクロロから選択される；
    Ｒ３は、水素、及び、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ５アルキルから選択される；
    Ｒ４は、水素、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、医薬的に許容され得る無機カチオン及び有機カチオン、並びに、ＣＯＲ４’（式中、Ｒ４’は、直鎖Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルキル又は分枝状又は環状のＣ ３ 〜Ｃ５アルキル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される）から選択される；
    Ｒ７はメチル及びエチルから選択される；
    Ａ及びＢの一方がイオウであり、かつ、他方がＣ−Ｒ２である；
    ＡがＳであるとき、Ｒ２は水素及びメチルから選択され、ただし、Ｒ３が水素でないときにだけ、Ｒ２はメチルである；かつ
    ＢがＳであるとき、Ｒ２は水素である）
    及びその任意の互変異性体の治療効果的な量を該哺乳動物の投与に供する医薬。
  31. 多発性硬化症（ＭＳ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  32. インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  33. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  34. リウマチ様関節炎（ＲＡ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  35. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  36. 乾癬を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  37. 炎症性呼吸器障害を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  38. アテローム性動脈硬化を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  39. 血管阻害発作を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  40. アルツハイマー病を患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
  41. 乳ガン、結腸ガン、カポジ肉腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン又は皮膚ガンを患う哺乳動物を処置する用に供する、請求項３０に記載の医薬。
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