CN1980937B - 噻吩并吡啶酮甲酰胺及其医药用途 - Google Patents

噻吩并吡啶酮甲酰胺及其医药用途 Download PDF

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Abstract

一种式(I)化合物及其任何互变异构体，其中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或烯丙基；R′为氢、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基；卤素、三氟甲基或OCHxFy，R″为氢、氟或氯，仅当R′为氟或氯时，R″为氟或氯；R3为氢或C1-C5烷基，R4为氢、CH2OCOC(CH3)3、药学上可接受的无机或有机阳离子或COR4′，其中R4′为C1-C5烷基、苯基、苄基或苯乙基；R7为甲基或乙基；A和B中一个为硫，且另一个为C-R2；当A为S时，R2选自氢和甲基，条件是仅当R3不为氢时，R2为甲基；及当B为S时，R2为氢。包含式(I)化合物的药用组合物，治疗恶性肿瘤或由自身免疫性或病理性炎症引起的疾病的方法。

Description

噻吩并吡啶酮甲酰胺及其医药用途
发明领域
本发明涉及取代的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物，其制备方法，含有这些化合物的组合物，自身免疫性和病原性炎症所致疾病以及恶性肿瘤的临床治疗方法和用途。此类自身免疫性疾病的实例有多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病和银屑病。炎症在其中起主要作用的其他疾病有，例如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默病。此外，尤其是被本发明化合物抑制的实体瘤类型包括，例如乳腺癌、结肠癌、卡波西肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和皮肤癌。更特别是，本发明涉及噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺衍生物。
发明背景
自身免疫性疾病，例如多发性硬化症(MS)、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)和银屑病表示被身体免疫系统攻击，该免疫系统本质上可以是全身性的，或者指身体中的个别器官。当免疫系统出现错误，不是起调节保护功能而是成为攻击者(1)时，它们发生疾病。
MS是西欧和北美年轻的成年人中最常见的获得性神经性疾病。相比这一年龄组的任何其他神经性疾病，它导致更多的劳动能力丧失和在损失收入和医疗保健方面的经济损失。在美国和欧洲共约有1,000,000例MS。
虽然MS的病因未知，但是在大脑成像、免疫学和分子生物学领域的进展已增加了研究者对该病的理解。目前用几种疗法治疗MS，但是无一单一疗法显示出显著的治疗效果。MS的当前疗法分为三类：急剧加重的治疗、进行性疾病的调节和具体症状的治疗。
MS影响中枢神经系统并涉及脱髓鞘过程，即髓鞘损失而轴突被保留。髓磷脂提供能进行快速神经脉冲传导的绝缘材料。很明显，在脱髓鞘过程中该性质丧失。虽然尚未明白产生MS的致病机理，但有几个证据的线索表明脱髓鞘作用具有免疫病理学基础。病理性损害-斑块特征在于免疫活性细胞例如巨噬细胞和活化T细胞的浸润(2)。
在美国专利No.5,219,864中，某些由式(A)代表的噻吩并[2，3-b]吡啶和噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物
Figure DEST_PATH_S05819995520070228D000011
其中Z代表吡啶基，作为免疫调节剂及用于预防和治疗骨质疏松症要求保护。
在WO 94/29295中公开了通式(B)的化合物
其中除了别的以外，Y代表
Figure DEST_PATH_S05819995520070228D000013
即噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物，N代表含有至少一个氮原子的双环杂环基团，R5代表低级烷基，R6代表羟基，此类化合物具有免疫调节活性、抗炎活性和抗癌活性。
发明内容
本发明的主要目的是提供新的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺和2- 硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物，由于它们在试验模型中的高效力和低水平副作用的药理学特征，它们被认为在治疗由自身免疫性和病理性炎症引起的疾病及恶性肿瘤中是有价值的。本发明涉及新的取代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺衍生物和2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物，涉及其制备方法，含有这些化合物的组合物，临床治疗由自身免疫性和病理性炎症引起的疾病及恶性肿瘤的方法和用途。此类自身免疫性疾病的实例有多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病和银屑病，炎症在其中起主要作用的其他疾病有，例如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默病。
尤其是被本发明化合物抑制的实体瘤类型包括，例如乳腺癌、结肠癌、卡波西肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和皮肤癌。我们选择的方法是抑制肿瘤诱导的血管生成，并刺激宿主免疫系统产生/提高抗肿瘤反应。
更特别是，本发明涉及新的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺衍生物。
本文中使用的术语“治疗”包括预防、减轻疾病症状以及治愈疾病。
现在，意外地发现通式(I)的化合物及其任何互变异构体
其中
R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；
R′选自氢、直链、支链或环状C1-C4烷基，优选直链、支链或环状C1-C3烷基；直链、支链或环状C1-C3烷氧基；氟、氯、溴、三氟甲基及OCHxFy，
其中
x＝0、1、2，
y＝1、2、3，条件是
x+y＝3；
R″选自氢、氟和氯，条件是仅当R′选自氟和氯时，R″选自氟和氯；
R3选自氢和直链、支链或环状C1-C5烷基，更优选直链、支链或环状C1-C4烷基；
R4选自氢、CH2OCOC(CH3)3、药学上可接受的无机阳离子，例如锂、钠、钾、镁、钙、铜(II)、锌、铝和铁(III)；有机阳离子，例如一乙醇胺和二乙醇胺；及COR4′，其中R4′选自直链或支链C1-C5烷基、苯基、苄基、苯乙基等；
R7选自甲基和乙基；
A和B中一个为硫，且另一个为C-R2；
当A为S时，R2选自氢和甲基，条件是
仅当R3不为氢时，R2为甲基；和
当B为S时，R2为氢，
在治疗患自身免疫性和炎性疾病及恶性肿瘤的个体中出乎意料地有效。
在上述式(I)中，当A为硫时，环
Figure DEST_PATH_S05819995520070228D000031
为
Figure DEST_PATH_S05819995520070228D000032
即该化合物为噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物；和
当B为硫时，环
为
Figure DEST_PATH_S05819995520070228D000042
(R2为氢)即该化合物为2-硫杂-4-氮杂-茚衍生物。
通式(I)的化合物可以不同的互变异构体形式存在，所有存在此类异构体的形式均包括在本文中。
在本发明优选的实施方案中
A为硫，
R选自甲基和乙基，
当R″为氢时，R′选自对-甲氧基、对-氟、对-氯、对-三氟甲基和对-三氟甲氧基，
R″为邻-氟，条件是R′为对-或间′-氟，
R2为氢，
R3选自甲基、乙基和异丙基，及
R7为甲基。
在本发明另一个优选的实施方案中
B为硫，
R选自甲基和乙基，
当R″为氢时，R′选自对-甲氧基、对-氟、对-氯、对-三氟甲基和对-三氟甲氧基，
R″为邻-氟，条件是R′为对-或间′-氟，
R3选自甲基、乙基和异丙基，及
R7为甲基。
本发明优选的实施方案为表1中由式(Ia)代表的那些化合物。
Figure DEST_PATH_S05819995520070228D000051
表1
  Cpd   R2   R3   R7   R   R′   R″
  #1   H   CH3   CH3   CH3   H   H
  #2   H   CH3   CH3   C2H5   H   H
  #3   H   C2H5   CH3   CH3   H   H
  #4   H   异-C3H7   CH3   CH3   H   H
  #5   H   CH3   CH3   CH3   p-CH3   H
  #6   H   CH3   CH3   CH3   p-OCH3   H
  #7   H   CH3   CH3   CH3   p-Cl   H
  #8   H   CH3   CH3   CH3   p-F   o-F
  #9   H   CH3   CH3   CH3   p-OCF3   H
本发明另一个优选的实施方案为化合物(Ib)
其中R3和R7为甲基，R为甲基或乙基，R′和R″为氢。在优选的化合物(化合物#10)中，R为甲基。
几种人类自发产生的自身免疫性疾病具有在某些种类的实验动物中自发产生的试验模型，或可通过用靶器官的特异性抗原免疫诱导实验动物产生。
作为中枢神经系统(CNS)的自身免疫炎性疾病模型的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，是最广泛使用的人类疾病多发性硬化症的模型。
II型胶原自身免疫性可在某些种类的小鼠或大鼠中实验室诱导，并可导致多发性关节炎的发展。胶原诱导的关节炎与人类类风湿性关节炎具有几个共同的特征。
测定了通式(I)的化合物以及某些先有技术/对照化合物对小鼠急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(aEAE)的抑制。当比较对照噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺衍生物与相应的本发明噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺和2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物时，获得了惊讶和意想不到的结果。本发明的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺和2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物证明明显地更优越。与本发明化合物，例如6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺和4，5-二氢-N，4-二甲基-7-羟基-N-苯基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺形成对照，对照化合物4，5-二氢-N，4-二甲基-7-羟基-N-苯基-5-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺在aEAE模型中证明无活性。同样，N-苯基交换甲酰胺部分中的N-吡啶基导致更高的活性。因此，对照化合物6，7-二氢-4-羟基-N-(3-吡啶基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺与本发明化合物6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺相比，表现出更差的活性。US 5,219,864中公开的先有技术化合物6，7-二氢-4-羟基-N-(3-吡啶基)-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺结果无活性。
因此，在权利要求书中公开的所有本发明实施方案包括在说明书中。
通式(I)的化合物可通过文献中已知的方法及通过下列方法制备：
方法A：
Figure DEST_PATH_S05819995520070228D000061
通式(I)的化合物可通过已知方法制备，例如，如上所示，通过羧酸酯衍生物(II；RA＝1-4个碳的烷基)与苯胺在合适的溶剂，例如脂族烃例如庚烷、辛烷等或芳烃例如甲苯、二甲苯等中反应制备。制备式(II)的羧酸酯衍生物的通用方法描述如下：从2-氨基噻吩-3-羧酸酯或4-氨基噻吩-3-羧酸酯开始。氨基噻吩-3-羧酸酯可从商业渠道获得或在文献(3，4，5，6，7)中已知。式(III)的N-烷基化苯胺可从商业渠道获得或在文献(8)中已知。新的氨基噻吩-3-羧酸酯和式(III)的N-烷基化苯胺可由通常类似于所述文献的方法制备。
方法B：
式(I)化合物也可通过式(IV)化合物与式(III)的苯胺反应制备。可使用本领域已知的各种偶合试剂，例如从美国专利No.4,547,511中的文献已知的碳二亚胺。一种合适的偶合方法在三乙胺和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下，采用亚硫酰氯。在酯和苯胺之间不发生直接偶合的情况下可使用该方法，例如当苯胺含有吸电子取代基时。式(IV)的羧酸衍生物可由相应的式(II)酯，通过如下所述的酸解获得。
下列实施例用于举例说明本发明，而非限制其范围。
注：在以下实施例的核磁共振数据中，broad表示宽峰。
实施例1
6，7-二氢-3，7-二甲基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(中间体)
将2-氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(27.0mmol，5.0g)于180℃，在丙二酸二乙酯(25ml)中加热3小时，使所形成的乙醇蒸出。降低油浴温度，并减压蒸出丙二酸二乙酯，得到中间体丙二酰胺：2-(2-乙氧羰基-乙酰基氨基)-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯，为油状物，静置后缓慢结晶(7.7g，95％)。将丙二酰胺溶解于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，40ml)，并加入氢化钠(NaH 80％，2.0当量，54mmol，1.62g)。该混合物于60℃加热1小时。冷却后加入水(300ml)，产物通过加入浓盐酸(HCl)至pH 1.5沉淀。过滤收集沉淀物，并用甲基异丁基酮重结晶，得到6，7-二氢-4-羟基-3-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(3.8g，56％)。将该甲酸乙酯(11.9mmol，3.02g)溶解于DMA(40ml)，并加入NaH(2.1当量，25mmol，750mg)。该混合物于40℃加热10分钟。然后冷却至10℃，并加入硫酸二甲酯(1.2当量，14.3mmol，1.37ml)。该混合物于室温搅拌1小时，然后在冰浴中冷却。加入水(200ml)，并用5M HCl将该混合物酸化至pH 1.5。收集沉淀物，并用甲苯/庚烷重结晶，得到标题化合物(2.4g，75％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(3H，t)，2.48(3H，d)，3.55(3H，s)，4.45(2H，q)，6.46(1H，q broad)，14.22(1H，s).
按基本上相同的方法，从相应的起始原料获得下列化合物：
1)6，7-二氢-4-羟基-2，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
2)6，7-二氢-3-乙基-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
3)6，7-二氢-4-羟基-3-异丙基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
4)6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
5)6，7-二氢-2，7-二甲基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
6)6，7-二氢-3-(4-氟苯基)-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯；及
7)4，5-二氢-7-羟基-4-甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸甲酯。
实施例2
4，5-二氢-1，4-二甲基-7-羟基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸乙酯(中间体)
将4-氨基-2-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(12.8mmol，2.37g)溶解于1，4-二氧六环(20ml)，并加入丙二酸乙酯酰氯(90％)(19.2mmol，2.73ml)。将该反应混合物于50℃加热1小时，然后使其达到室温。将反应混合物倾于冰(60g)上，并过滤收集产物，水洗并干燥(3.32g，87％)。将该丙二酰胺溶解于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，35ml)，并加入氢化钠(NaH 60％，2.0当量，22.1mmol)。将该反应混合物于60℃加热1小时。冷却后加入水(50ml)，产物通过加入1M盐酸(HCl水溶液)(30ml)沉淀。过滤收集沉淀，并用乙醇重结晶，得到4，5-二氢-7-羟基-1-甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸乙酯(1.46g，52％)。将该甲酸乙酯溶解于二甲基甲酰胺(DMA，40ml)，并加入NaH(3.0当量，17.3mmol，692mg)。将该反应混合物于40℃加热15分钟，然后冷却到10℃。加入碘甲烷(1.3当量，7.49mmol，0.47ml)，该反应混合物室温搅拌2小时，然后倾入到0.5M盐酸(50ml)中。过滤收集沉淀，并用乙醇重结晶，然后再用甲基异丁基酮重结晶，得到标题化合物(524mg， 89％)。
1H NMR(NaOD/D2O)：δ1.28(3H，t)，2.79(3H，s)，3.82(3H，s)，4.30(2H，q)，6.81(1H，s).
按基本上相同的方法，从相应的起始原料获得下列化合物：
1)6，7-二氢-3-乙基-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
2)6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-3-叔丁基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
3)6，7-二氢-4-羟基-3-异丁基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
4)6，7-二氢-3-(2，2-二甲基-丙基)-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
5)6，7-二氢-3-(1-乙基丙基)-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
6)3-环己基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；及
7)4，5-二氢-3，4-二甲基-7-羟基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸甲酯。
实施例3
4，5-二氢-7-羟基-4-甲基-5-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸乙酯(非本发明化合物)
将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(63mmol，10.0g)和氯甲酸乙酯(50ml)的混合物回流2小时，然后蒸发至干。将残渣溶解于乙醇(130ml)，并加入氢氧化钠(NaOH，65mmol，3.84g)的水(35ml)溶液。室温搅拌48小时后，该混合物用1M HCl酸化并用水稀释。收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，并用甲苯/庚烷重结晶，得到3-乙氧基羰基氨基-噻吩-2-甲酸(10.2g，73％)。将该酸(23.2mmol，5.0g)和三溴化磷(12mmol，1.14ml)溶解于1，4-二氧六环(50ml)。该混合物于100℃搅拌2小时， 然后冷却，然后用旋转蒸发器浓缩。将加入甲苯后形成的沉淀过滤分离，得到1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.96g，100％)。将该中间体(20.6mmol，3.5g)溶解于DMA(40ml)，并在冰浴中冷却。加入NaH(22.7mmol，780mg)，接着加入碘代甲烷(25mmol，1.6ml)。室温搅拌该混合物过夜，然后加入丙二酸二乙酯(25mmol，3.85ml)和NaH(22.7mmol，780mg)。加入后，将该混合物于85℃加热2小时，然后冷却该混合物。加入水，并用1M HCl酸化该混合物，用氯仿萃取。将萃取物干燥、浓缩、层析(SiO2，氯仿/甲醇/乙酸；40/1/0.1)，得到标题化合物(1.4g，26％)。
1HNMR(CDCl3)：δ1.45(3H，t)，3.61(3H，s)，4.45(2H，q)，7.00(1H，d)，7.76(1H，d)，13.92(1H，s broad).
实施例4
6，7-二氢-3，7-二甲基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(中间体)
将6，7-二氢-3，7-二甲基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(5.72mmol，1.45g)于55℃，在33％氢溴酸/乙酸(35mmol HBr，6.0ml)中加热。2小时后冷却该混合物，并加入2-丙醇(30ml)。过滤收集沉淀，并真空干燥，得到标题化合物(1.28g，93％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.53(3H，d)，3.67(3H，s)，6.63(1H，q broad)，14.48(1H，s)，15.29(1H，s).
按基本上相同的方法，从相应的起始原料获得下列化合物：
1)6，7-二氢-2，7-二甲基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]比啶-5-甲酸；
2)6，7-二氢-4-羟基-2，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸；
3)6，7-二氢-2，7-二甲基-3-乙基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸；
4)4，5-二氢-7-羟基-4-甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸；及
5)4，5-二氢-7-羟基-4-甲基-5-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸。
实施例5
6，7-二氢-4-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(方法A)
在氮气下，在油浴中将6，7-二氢-3，7-二甲基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(3.74mmol，1.0g)、N-甲基-对甲氧基苯胺(3当量，11.2mmol，1.57g)和正辛烷(60ml)加热至沸点。使挥发物(大约40ml)在6小时之内蒸出，剩余的正辛烷用旋转蒸发器除去。将残渣溶解于氯仿，并用冷的1M硫酸洗涤。有机相用0.5M NaOH萃取，调节水相的pH至约6.5。将该浑浊溶液经硅藻土过滤。加入甲醇(相当于10％的体积)，然后该澄清溶液用1M HCl酸化至pH 1.5。所得沉淀静置过夜，过滤收集并真空干燥，得到标题化合物(1.06g，79％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.51(3H，d)，3.29(3H，s broad)，3.43(3H，s)，3.78(3H，s)，6，45(1H，qbroad)，6.79(2H，d broad)，7.12(2H，d broad)，12.60(1H，s broad).
按基本上相同的方法，从相应的起始原料获得下列化合物：
6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率53％。
1H NMR(CDCl3)；δ3.27(3H，s broad)，3.48(3H，s)，6.88(1H，d)，7.15-7.22(3H，m)，7.27(2H，t broad)，7.32(2H，d)，12.50(1H，s broad).
6，7-二氢-N，7-二甲基-3-乙基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率86％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.31(3H，t)，2.98(2H，q)，3.26(3H，s broad)，3.48(3H s)，6.48(1H，s)，7.14-7.30(5H，m)，12.78(1H，s).
6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-3-异丙基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率66％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.28(H，d)，3.24(3H，s broad)，3.47(3H，s)，3.57-3.68(1H，m)，6.52(1H，s)，7.12-7.20(3H，m)，7.23-7.29(2H，m)，12.94(1H s broad).
6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-3-异丁基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率76％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.97(6H，d)，2.04(1H，m)，2.77(2H，d)，3.28(3H，s broad)，3.50(3H，s)，6.47(1H，s)，7.17-7.32(5H，m)，12.85(1H，s).
6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-N-苯基-3-叔丁基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率83％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.47(9H，s)，3.28(3H，s)，3.49(3H，s)，6.61(1H，s)，7.15-7.32(5H，m)，13.60(1H，s).
6，7-二氢-N，7-二甲基-3-(1-乙基-丙基)-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率23％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(6H，t)1.69(4H，m)，3.27(3H，bs)，3.44(1H，bs)，3.48(3H，s)，6.48(1H，s)，7.18(3H，m)，7.28(2H，m)，12.97(1H，bs).
6，7-二氢-N，7-二甲基-3-(2，2-二甲基-丙基)-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率63％；未包括在权利要求书中。
1H NMR(CDCl3)：δ0.98(9H，s)，2.96(2H，s)，3.29(3H，s broad)，3.51(3H，s)，6.48(1H，s)，7.17-7.33(5H，m)，12.85(1H，s).
3-环己基-6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率60％；未包括在权利要求书中。
1H NMR(CDCl3)：δ1.22-2.18(10H，m，cyclohexyl-CH2)，3.30(4H，broad signal，N-Me andcyclohexyl-CH)，3.50(3H，s)，6.52(1H，s)，7.17-7.32(5H，m)，12.95(1H，s).
6，7-二氢-3，7-二甲基-N-乙基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率87％。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.01(3H，t)，2.31(3H，s)，3.29(3H，s)，3.74(2H，q broad)，6.72(1H，sbroad)，7.10-7.31(5H，m)，11.0(1H，s broad).
N，3-二乙基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率76％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.30(3H，t)，2.97(2H，q)，3.19(3H，s)，397(2H，q)，6.47(1H，s)，7.15(3H，t)，7.24(2H，t)，12.83(1H，bs).
6，7-二氢-N-乙基-4-羟基-3-异丙基-7-甲基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率67％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.30(6H，d)，3.19(3H，s)，3.64(1H，m)，3.97(2H，q)，6.51(1H，s)，7.15(3H，t)，7.24（2H，m)，12.98(1H，bs).
6，7-二氢-3，7-二甲基-4-羟基-N-苯基-N-丙基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率58％。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.63(2H，m)，2.52(3H，d)，3.17(3H，s)，3.87(2H，t)，6.43(1H，d)，7.14(3H，t)，7.23(2H，t)，12.62(1H，bs).
6，7-二氢-N，3-二甲基-7-乙基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺吡咯烷盐，收率75％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.08(3H，broad signal)，1.79(4H，m)，2.45(3H，s)，2.98(4H，m)，3.35(3H，s)，3.85(2H，broad signal)，6.25(1H，s broad)，7.08-7.36(5H，m).
6，7-二氢-4-羟基-N-(4-甲基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率81％。
1H NMR(CDCl3)：δ2.29(3H，s)，2.50(3H，d)，3.26(3H，s broad)，3.43(3H，s)，6.43(1H，qbroad)，7.06(4H，s)，12.70(1H，s broad).
6，7-二氢-4-羟基-N-(4-异丙基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率85％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.22(6H，d)，2.53(3H，s)，2.88(1H，m)，3.25(3H，s broad)，3.46(3H，s)，6.45(1H，s broad)，7.07-7.17(4H，m)，12.8(1H，s).
6，7-二氢-4-羟基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率76％。
1H NMR(CDCl3)：δ2.52(3H，s)，3.23(3H，s)，3.47(3H，s)，6.47(1H，s broad)，7.12(2H，d)，7.22(2H，d)，12.70(1H，s).
6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-3-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率67％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.96(2H，dq)，3.29(3H，bs)，3.43(3H，s)，3.77(3H，s)，6.48(1H，s)，6.79(2H，d)，7.11(2H，d)，12.69(1H，bs).
N-(4-氯苯基)-6，7-二氢-3，7-二甲基-N-乙基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率54％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t)，2.51(3H，d)，3.23(3H，s)，3.93(2H，q)，6.45(1H，d)，7.09(2H，d)，7.21(2H，d)，12.73(1H，bs).
N-(4-氯苯基)-6，7-二氢-N，7-二甲基-3-乙基-4-羟基-6-氧代-噻吩并 [2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率57％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.96(2H，q)，3.28(3H，s)，3.45(3H，s)，6.50(1H，s)7.13(2H，d)，7.23(2H，d)，12.79(1H，bs).
N-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-N，7-二甲基-3-乙基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率44％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.96(2H，q)，3.25(3H，bs)，3.38(3H，s)，6.49(1H，s)，6.69(1H，bs)，6.86(1H，bt)，7.05(1H，bs)，12.72(1H，bs).
N-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3-异丙基-N，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率37％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d)，3.25(3H，bs)，3.38(3H，s)，3.62(1H，m)，6.54(1H，s)，6.71(1H，bs)，6.87(1H，bt，7.05(1H，bs)，12.85(1H，bs).
6，7-二氢-N，7-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率92％；未包括在权利要求书中。
1H NMR(CDCl3)：δ3.30(3H，s broad)，3.44(3H，s)，6.68(1H，s)，7.04-7.11(2H，m)，7.14-7.20(3H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.42-7.49(2H，m)，12.67(1H s broad)
4，5-二氢-7-羟基-N-苯基-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率87％。
1H NMR(CDCl3)：δ2.86(3H，s)，3.21(3H，s broad)，3.48(3H，s)，6.17(1H，s)，7.13-7.32(5H，m)，12.89(1H，s broad).
4，5-二氢-1，4-二甲基-N-乙基-7-羟基-N-苯基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率76％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)2.86(3H，s)，3.04(3H，s)，3.97(2H，q)，6.14(1H，s)，7.15(3H，m)，7.24(2H，m)，12.93(1H，bs).
4，5-二氢-7-羟基-N-(4-甲基苯基)-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率68％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)2.85(3H，s)，3.13(3H，bs)，3.44(3H，s)，6.18(1H，s)，7.07(4H，bs)，12.88(1H，bs).
4，5-二氢-7-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率55％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.85(3H，s)，3.14(3H，bs)，3.78(3H，s)，6.18(1H，s)，6.80(2H，bd)，7.11(2H，bd)，12.79(1H，bs).
N-(4-氯苯基)-4，5-二氢-7-羟基-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率50％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.86(3H，s)，3.14(3H，s)，3.44(3H，s)，6.20(1H，s)，7.12(2H，d)，7.23(2H，d)，12.87(1H，bs).
N-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-7-羟基-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率14％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.85(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.37(3H，s)，6.18(1H，bs)，6.70(1H，bs)，6.86(1H，bt)，7.05(1H，bs)，12.83(1H，bs).
N-(2，5-二氟苯基)-4，5-二氢-7-羟基-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率48％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.86(3H，s)，3.15(3H，bs)，3.39(3H，s)，6.19(1H，s)，6.88(2H，m)，7.06(1H，dt)，12.89(1H，bs).
4，5-二氢-7-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率36％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，3.08(3H，s)，3.50(3H，s)，6.21(1H，s)，7.30(2H，d)，7.52(2H，d)，12.98(1H，bs).
4，5-二氢-7-羟基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率52％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.86(3H，s)，3.09(3H，s)，3.46(3H，s)，6.19(1H，s)，7.11(2H，d)，7.21(2H，d)，12.87(1H，bs).
实施例6
N-(2，5-二氟苯基)-6，7-二氢-4-羟基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(方法B)
向6，7-二氢-3，7-二甲基-4-羟基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(4.18mmol，1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(4当量，16.7mmol，2.4ml)和N-甲基-2，5-二氟苯胺(1.2当量，5.0mmol，720mg)。然后在30分钟内，向在氮气下搅拌并冷却至0℃的该混合物中加入亚硫酰氯(1.3当量，5.4mmol，0.4ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。于0℃继续搅拌1小时，然后室温再搅拌20分钟。反应混合物用氯仿稀释，并迅速用冷的1M硫酸洗涤。然后有机相立即用0.5M NaOH萃取。用旋转蒸发器除去残留痕量的氯化有机溶剂。将pH调节至正好在所期望的产物开始沉淀(约pH 6.5)的点之上，并经硅藻土过滤该溶液。通过用1M HCl酸化到pH为约1-2，使产物沉淀，使该混合物静置2小时。过滤收集所得沉淀，水洗，并减压干燥，得到标题化合物(1.26g，83％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.53(3H，d)，3.31(3H，s broad)，3.42(3H，s)，6.49(1H，q broad)，6.84-6.95(2H，m)，7.05-7.12(1H，m)，12.73(1H，s broad).
按基本上相同的方法，从相应的起始原料获得下列化合物：
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率81％。
1H NMR(CDCl3)：δ2.50(3H，d)，3.23(3H，s broad)，3.46(3H，s)，6.42(1H，q)，7.12-7.19(3H，m)，7.21-7.27(2H，m)，12.65(1H，s broad).
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，2，3，7-四甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率75％。
1H NMR(CDCl3)：δ2.32(3H，s)，2.40(3H，s)，3.21(3H，s broad)，3.47(3H，s)，7.14-7.29(3H，m)，7.26(2H，t broad)，12.60(1H，s broad).
6，7-二氢-3-乙基-4-羟基-N-苯基-N，2，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率87％。
1HNMR(CDCl3)：δ1.19(3H，t)，2.34(3H，s)，2.86(2H，q)，3.22(3H，s)，3.47(3H，s)，7.14-7.22(3H，m)，7.27(2H，t broad)，12.75(1H，s broad).
N-(4-氯苯基)-6，7-二氢-4-羟基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率90％。
1H NMR(CDCl3)：δ2.50(3H，d)，3.26(3H，s)，3.43(3H，s)，6.45(1H，q broad)，7.11(2H，d)，7.21(2H，d)，12.66(1H，s broad).
N-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-4-羟基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率92％。
1H NMR(CDCl3)：δ2.51(3H，d)，3.25(3H，s broad)，3.38(3H，s)，6.45(1H，s)，6.70(1H，sbroad)，6.87(1H，broad)，7.04(1H，s broad)，12.62(1H，s broad).
6，7-二氢-4-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率76％。
1H NMR(CDCl3)：δ2.52(3H，d)，3.23(3H，s)，3.50(3H，s)，6.48(1H，q broad)，7.31(2H，d)，7.53(2H，d)12.76(1H，s broad).
6，7-二氢-3，7-二甲基-N-乙基-4-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率68％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.21(3H，t)，2.52(3H，s)，3.18(3H，s)，3.99(2H，q)，6.46(1H，q broad)，7.27(2H，d)7.50(2H，d)，12.86(1H，s broad).
6，7-二氢-4-羟基-N-(3-吡啶基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺三乙胺盐，收率94％；(对照物质，非本发明化合物)。
1HNMR (D2O)：δ0.86(9H，t)，2.24(3H，d broad)2.37(6H，q)，3.10(3H，s)，3.29(3H，s)，6.18(1H，q broad)，7.10(1H，dd)，7.67(1H，dt)，8.00(1H，dd)，8.34(1H，d).
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，2，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，收率80％；未包括在权利要求书中。
1H NMR(CDCl3)：δ2.45(3H，d)，3.22(3H，s broad)，3.47(3H，s)，6.95(1H，q broad)，7.14-7.28(5H，m)，12.10(1H，s broad).
4，5-二氢-N，4-二甲基-7-羟基-N-苯基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率33％。
1H NMR(CDCl3)：δ3.15(3H，s broad)，3.49(3H，s)，6.49(1H，d)，7.15-7.21(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.98(1H，d)，12.36(1H，s broad).
4，5-二氢-N-乙基-7-羟基-4-甲基-N-苯基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率30％。
1H NMR(CDCl3+TFA)：δ1.22(3H，t)，3.45(3H，s)，3.97(2H，q)，6.85(1H，d)，7.21-7.25(3H，m)，7.28-7.32(2H，m)，8.10(1H，d).
N-(2，5-二氟苯基)-4，5-二氢-N，4-二甲基-7-羟基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺，收率46％。
1H NMR(CDCl3)：δ3.22(3H，s broad)，3.41(3H，s)，6.55(1H，d)，6.82-6.96(2H，m)，7.02-7.11(1H，m)，8.03(1H，d)，12.41(1H s broad).
N-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-N，4-二甲基-7-羟基-5-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺；收率57％；(对照化合物，非本发明化合物)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.32(3H，s broad)，3.38(3H，s)，6.69(1H，s broad)，6.87(1H，t broad)，6.94(1H，s broad)，7.04(1H，s broad)，7.70(1H，d)，12.46(1H，s broad).
实施例7
4，5-二氢-N，4-二甲基-7-羟基-N-苯基-5-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺(对照化合物，非本发明化合物)(方法B)
于70℃，在甲苯(3ml)中加热4，5-二氢-7-羟基-4-甲基-5-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸(1.27mmol，288mg)、N-甲基苯胺(1.92mmol，0.211ml)和二环己基碳二亚胺(1.92mmol，0.41g)4小时。将该混合物冷却，加入0.5M硫酸(20ml)，然后用氯仿萃取。有机相用1M NaOH萃取，将pH调节至约6，并将二环己基脲沉淀滤出。然后收集用盐酸酸化所形成的沉淀，并真空干燥，得到标题化合物(225mg，56％)。
1H NMR(CDCl3)： (3H，s broad)，3.47(3H，s)，6.92(1H，d)，7.13-7.21(3H，m).
实施例8
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺钙盐
将6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.304mmol，100mg)溶解于1M NaOH(0.304mmol，0.304ml)和乙醇(1ml)的混合物中。将该混合物加热至50℃，并在搅拌下滴加入1M乙酸钙一水合物水溶液(1.05当量，0.16mmol，0.16ml)。于50℃搅拌30分钟后，将沉淀过滤，用乙醇/水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(101mg，96％)。
元素分析理论值：C34H30CaN4O6S2；C 58.77％，H 4.35％，N 8.06％，实测值：C 58.8，H 4.73，N 7.86.EDTA-滴定分析测定Ca得到5.64％(理论值5.77％)。
实施例9
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺二乙醇胺盐
将6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.304mmol，100mg)、甲醇(3ml)和二乙醇胺(0.33mmol，0.032ml)混合并除去挥发物。残渣用乙酸乙酯(2ml)和庚烷(5ml)结晶，得到标题化合物(101mg，76％)。在D2O中测的1H-NMR显示有比率为4/1的两种异构体。仅报道主要形式的信号。
1H-NMR(D2O)(主要旋转异构体)δ2.37(3H，s)，3.21(4H，t)，3.26(3H，s)，3.37(3H，s)，3.85(4H，t)，6.38(1H，s)，7.10(1H，t)，7.19(2H，t)，7.33(2H，d).
元素分析理论值：C21H27N3O5S；C 58.18％，H 6.28％，N 9.69％，实测值：C 57.58，H 6.40，N 9.51。
实施例10
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺锂盐
搅拌6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.304mmol，100mg)和乙醇(0.48ml)，并滴加氢氧化锂水合物(1.04当量，13.2mg)的水(0.26ml)溶液。搅拌5分钟后，将该混合物浓缩，并加入乙酸乙酯(5ml)。收集沉淀物并干燥，得到标题化合物(79mg，77％)。在D2O中测的1H-NMR显示有比率为4/1的两种异构体。仅报道主要形式的信号。
1H-NMR(D2O)(主要旋转异构体)δ2.37(3H，s)，3.25(3H，s)，3.37(3H s)，6.37(1H，s)，7.09(1H，t)，7.19(2H，t)，7.33(2H，d).
实施例11
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺钠盐
搅拌6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.304mmol，100mg)和2-丙醇(0.40ml)，并加入甲醇钠的甲醇溶液(0.5M，0.305mmol，0.609ml)。浓缩该混合物，加入乙醚(2ml)，并将该混合物在超声浴上超声15分钟。过滤收集所得晶态沉淀并干燥，得到标题化合物(49mg，46％)。在D2O中测的1H-NMR显示有比率为4/1的两种异构体。仅报道主要形式的信号。
1H-NMR(D2O)(主要旋转异构体)δ2.37(3H，s)，3.25(3H，s)，3.37(3H，s)，6.37(1H，s)，7.09(1H，t)，7.19(2H，t)，7.33(2H，d).
实施例12
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]比啶-5-甲酰胺铜(II)盐
搅拌6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.304mmol，100mg)、水(1.0ml)和1M NaOH(0.304 mmol，0.304ml)，向所得澄清溶液中加入五水硫酸铜(II)(0.152mmol，38.0mg)的水(0.2ml)溶液。得到稠的浅绿色沉淀。加入氯仿(2.0ml)，产生澄清无色水相和澄清绿色有机相。收集有机相，干燥并蒸发。用甲醇(2.0ml)处理残渣后，得到绿色晶态沉淀，过滤分离该沉淀并干燥，得到标题产物。在CDCl3中测定的NMR给出很宽信号，很可能是由于铜(II)的顺磁特性。
实施例13
6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺铁(III)盐
搅拌6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.304mmol，100mg)、水(1.0ml)和1M NaOH(0.304mmol，0.304ml)，向所得澄清溶液中加入五水硫酸铁(III)(0.051mmol，0.102mmol Fe(III)，25.0mg)的水(0.1ml)溶液。得到稠的红色沉淀。加入氯仿(2.0ml)，产生澄清无色水相和深红色有机相。收集有机相，干燥并蒸发。用乙醚(2.0ml)处理残渣后，得到红色晶态沉淀，过滤分离该沉淀并干燥，得到标题产物(25.3mg，25％)。
实施例14
乙酸6，7-二氢-3，7-二甲基-5-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基酯
将6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.76mmol，250mg)溶解于吡啶(3ml)中，并加入乙酸酐(1ml)。室温搅拌该反应混合物2小时，之后加入1M盐酸(20ml)。过滤收集沉淀，水洗并干燥，得到标题化合物(209mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体)δ2.27(3H，d)，2.38(3H，s)，3.45(3H，s)，3.46(3H，s)，6.51(1H，d)，7.14-7.42(5H，m)；(次要旋转异构体)δ2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，3.34(3H，s)，3.71(3H，s)，6.63(1H，d)，7.14-7.42(5H，m).
实施例15
2，2-二甲基-丙酸6，7-二氢-3，7-二甲基-5-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基酯
将6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.76mmol，250mg)溶解于吡啶(3ml)中，并加入新戊酰氯(0.12ml)。室温搅拌该反应混合物2小时，之后加入1M盐酸(20ml)。过滤收集沉淀，水洗并干燥，得到标题化合物(116mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体)δ1.44(9H，s)，2.25(3H，d)，3.42(3H，s)，3.46(3H，s)，6.49(1H，d)，7.17-7.41(5H，m)；(次要旋转异构体)δ1.36(9H，s)，2.37(3H，d)，3.33(3H，s)，3.72(3H，s)，6.62(1H，d)，7.17-7.41(5H，m).
实施例16
2，2-二甲基-丙酸6，7-二氢-3，7-二甲基-5-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氧基甲基酯
将6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.76mmol，250mg)溶解于DMF(3ml)。加入新戊酸氯代甲酯(1.14mmol，0.171ml)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.14mmol，0.175ml)和碘化钾(10mg)。室温搅拌该反应混合物72小时，之后加入1M盐酸(20ml)。过滤收集沉淀，水洗并干燥，得到标题化合物(172mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体)δ1.25(9H，s)，2.29(3H，d)，3.50(3H，s)，3.51(3H，s)，5.85(1H，d)，6.11(1H，d)，6.43(1H，d)，7.15-7.48(5II，m)；(次要旋转异构体)δ1.25(9H，s)，2.43(3H，d)，3.47(3H，s)，3.68(3H，s)，5.86(1H，d)，6.13(1H，d)，6.56(1H，d)，7.15-7.48(5H，m).
药物制剂
实施例17
胶囊形式的本发明药物制剂按下法制备：将化合物#1钠溶解于过量的碳酸钠水溶液中，并与甘露醇和另外的碳酸钠一起湿法制粒。在该制粒步骤中存在胶囊填充所需的除润滑剂以外所有赋形剂。所 得颗粒以常规方法干燥，并通过合适尺寸的筛。将干颗粒与硬脂酰基富马酸钠充分混合，并将所得混合物填充入胶囊。胶囊含有合适量的活性成分。
实施例18
胶囊形式的本发明药物制剂按下法制备：制备化合物#1钙、甘露醇和微晶纤维素的预混物。将该预混物与乙酸钙水溶液一起湿法制粒。在该制粒步骤存在胶囊填充所需的所有赋形剂。所得颗粒以常规方法干燥，并通过合适尺寸的筛。将干颗粒填充入胶囊。胶囊含有合适量的活性成分。
药理学方法
急性试验性自身免疫性脑脊髓炎(aEAE)
此类试验用8周龄的SJL/N雌性小鼠。从8-12周龄的C57B1/6雌性小鼠获得小鼠脊髓匀浆(MSCH)。将该组织在冰上匀化并用冷的PBS稀释。将含有1mg/ml人结核分枝杆菌(M.tuberculosis hominis)H37Ra的不完全弗氏佐剂(Freund′s)与等体积的MSCH一起乳化，得到最终浓度为10mg/ml的MSCH。在小鼠尾的底部皮内注射0.1ml接种物。在第0天和免疫后第3天i.p.注射百日咳毒素。于第3-7天和第10-12天，每天经口给予治疗。对照动物接受生理盐水。每剂量组八只动物，以下列方式，用等级0-5对麻痹性疾病的临床症状进行评分：0，正常；1，尾部无力；2，后肢麻痹；3，后肢麻痹及前腿无力；4，两侧后肢和前肢麻痹；5，死亡。于第7天监测临床评分，并从第9天开始每天监测评分直到第14天试验结束。按与生理盐水处理对照组比较的临床评分的百分抑制率计算治疗效果。
胶原诱导的关节炎
该试验用8-10周龄的DBA/1雄性小鼠。于第0天，在小鼠尾的底部用牛II型胶原的弗氏完全佐剂溶液经皮内使小鼠免疫(100μg/ 小鼠)。于第3-7天、10-14天、17-21天、24-28天及31-35天，每天经口给予治疗。免疫十五天后检查小鼠的关节炎症状。动物一周检查三次。每隔1天或每隔2天，用等级0-4对关节炎动物的各爪评分(0＝无关节炎，1＝在趾间关节、跖趾关节或腕骨间关节之一中有关节炎，2＝两个关节炎关节，3＝三个关节炎关节，4＝如3但爪的发红和肿胀更严重)。各爪的得分相加，给出每只小鼠最大可达到的得分16。
R-3327 AT-1大鼠前列腺癌
Dunning R-3327 AT-1是大鼠的前列腺癌，并适合作为人类该疾病的试验动物模型。在Copenhagen种同源大鼠皮下(sc)连续移植AT-1肿瘤。将小块肿瘤皮下移植到受体大鼠上，大约在移植后的第10天当肿瘤易于测量时，开始治疗带肿瘤的大鼠。经口或肠胃外给予各剂量的化合物，一周5天，连续四周。在试验期间，检测肿瘤生长和体重增加。
以不同剂量治疗后，测试了噻吩并[2，3-b]吡啶和2-硫杂-4-氮杂-茚衍生物抑制小鼠aEAE的能力。表2总结了aEAE筛选数据。其中优选的化合物有6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物#1)、6，7-二氢-3，7-二甲基-N-乙基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物#2)、6，7-二氢-N，7-二甲基-3-乙基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物#3)、6，7-二氢-4-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物#6)和4，5-二氢-7-羟基-N-苯基-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺(化合物#10)。此外，为了举例说明本发明步骤，包括了本发明化合物6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物#11)和对照化合物(非本发明化合物)4，5-二氢-N，4-二甲基-7-羟基-N-苯基-5-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺(化合物#12)和6，7-二氢-4-羟基-N-(3-吡啶基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物#13)。
表2aEAE抑制
Figure DEST_PATH_G17100020150138000D000011
*无活性定义为＜35％抑制
有效量的式(I)化合物优选按照通常的给药途径给予有此治疗需要的患者，并配制成常规药用组合物，该组合物包含有效量的活性成分及合适的药学上可接受的无毒赋形剂和载体。此类组合物可采用各种形式，例如供口服给药的溶液、混悬液、乳剂、片剂、胶囊剂及散剂；供吸入的气雾剂；供肠胃外给药的无菌溶液；供直肠给药的栓剂或合适的局部用制剂。本文中描述的化合物在治疗组合物中的浓度将根据许多因素而变化，包括将给予的药物剂量、所采用化合物的化学特性及给药途径。例如，在″Pharmaceuticals-The Science of Dosage FormDesign″，M.B.Aulton，Churchill Livingstone，1988中描述了选择和制备合适药物制剂的常规方法。
组合物通常可以单位剂型给药。给予药物的优选剂量可能取决于此类变量，如疾病或障碍的类型和发展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物有效性、化合物赋形剂的制剂及其给药途径。用于治疗上述疾病的合适日剂量期望在0.0005mg/kg至约10mg/kg体重之间，特别是在0.005mg/kg-1mg/kg体重之间变化，取决于治疗的具体病症、具体患者的年龄和体重、具体患者对药物的反应。准确的个体剂量以及日剂量将在医生的指导下，根据标准医疗原则确定。
考虑了提高稳定性或易于药物给药的各种添加剂。药用组合物也可含除了式(I)化合物之外的另外治疗有用的物质。
某些噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物在固体药物制剂中易于产生化学降解。在本发明的一个实施方案中，如上述本文中实施例17和18所示，该问题通过提供制备稳定的固体药物制剂的方法解决，该制剂含有式(I)的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺或2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物的一价或多价阳离子盐。所述方法包括形成胶囊或片，该胶囊或片含有噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺或2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物的盐和均匀分布的碱性活性组分，例如碳酸钠，该碱性组分能够中和赋形剂离解的任何质子，因此使噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺或2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺衍生物保持盐的形式。
参考文献 
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8.Johnstone，R.A.W.等，J.Chem.Soc.1969，2223-2224。 

Claims (28)

1.一种式(I)化合物
其中
R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；
R′选自氢、直链、支链或环状C1-C4烷基；直链、支链或环状C1-C3烷氧基；氟、氯、溴、三氟甲基及OCHxFy，
其中x＝0、1、2，
y＝1、2、3，条件是
x+y＝3；
R″选自氢、氟和氯，条件是仅当R′选自氟和氯时，R″选自氟和氯；
R3选自氢和直链、支链或环状C1-C5烷基；
R4选自氢、CH2OCOC(CH3)3、药学上可接受的无机和有机阳离子；及COR4′，其中R4′选自直链或支链C1-C5烷基、苯基、苄基和苯乙基；
R7选自甲基和乙基；
A和B中一个为硫，且另一个为C-R2；
当A为S时，R2选自氢和甲基，条件是
仅当R3不为氢时，R2为甲基；和
当B为S时，R2为氢。
2.权利要求1的化合物，其中R′选自氢、直链、支链或环状C1-C3烷基；直链、支链或环状C1-C3烷氧基；氟、氯、溴、三氟甲基及OCHxFy。
3.权利要求1的化合物，其中当R″为氢时，R′选自对-甲氧基、对-氟、对-氯、对-三氟甲基和对-三氟甲氧基。
4.权利要求1的化合物，其中R″为邻-氟，R′为对-或间′-氟。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3为直链、支链或环状C1-C4烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R3选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R选自甲基和乙基。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R7为甲基。
9.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述无机阳离子为钠或钙。
10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中A为硫。
11.权利要求1-4中任一项的化合物，其中B为硫。
12.权利要求1的化合物，所述化合物为6，7-二氢-4-羟基-N-苯基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
13.权利要求1的化合物，所述化合物为6，7-二氢-3，7-二甲基-N-乙基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
14.权利要求1的化合物，所述化合物为6，7-二氢-N，7-二甲基-3-乙基-4-羟基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
15.权利要求1的化合物，所述化合物为N，3-二乙基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
16.权利要求1的化合物，所述化合物为6，7-二氢-N，7-二甲基-4-羟基-3-异丙基-N-苯基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
17.权利要求1的化合物，所述化合物为6，7-二氢-4-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
18.权利要求1的化合物，所述化合物为N-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-4-羟基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
19.权利要求1的化合物，所述化合物为6，7-二氢-4-羟基-N-(4-甲基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
20.权利要求1的化合物，所述化合物为6，7-二氢-4-羟基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
21.权利要求1的化合物，所述化合物为N-(4-氯苯基)-6，7-二氢-4-羟基-N，3，7-三甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
22.权利要求1的化合物，所述化合物为4，5-二氢-7-羟基-N-苯基-N，1，4-三甲基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺。
23.权利要求1的化合物，所述化合物为4，5-二氢-1，4-二甲基-N-乙基-7-羟基-N-苯基-5-氧代-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酰胺。
24.药用组合物，所述组合物含有权利要求1-23中任一项的化合物作为活性成分，以及药学上可接受的无毒赋形剂和载体。
25.权利要求24的药用组合物，所述组合物用作治疗剂，所述活性成分的日剂量为0.0005mg/kg-10mg/kg体重。
26.权利要求25的药用组合物，其中所述活性成分的日剂量为0.005-1mg/kg体重。
27.一种制备权利要求1所定义通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
方法A：将式(II)的羧酸酯衍生物
Figure F200580019995501C00031
其中
RA为C1-C4烷基；
在合适的溶剂中与式(III)的苯胺反应；或
方法B：使用合适的偶合试剂和合适的溶剂，将通式(IV)的羧酸与通式(III)的苯胺反应
Figure F200580019995501C00041
28.权利要求27的方法，其中方法A中所述溶剂为正辛烷。
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