ES2294721T3 - Tienopiricarboxamidas y su utilizacion medica. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto fórmula (I) en la que R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y alilo; R'' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; alcoxi C1-C3 lineal, ramificado o cíclico; fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y OCHxFy, en el que x = 0, 1, 2, y = 1, 2, 3 con la condición de que x + y = 3; R" se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro, con la condición de que R" se selecciona de fluoro y cloro sólo cuando R'' se selecciona de fluoro y cloro; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C5 lineal, ramificado o cíclico; R4 se selecciona de hidrógeno, CH2OCOC(CH3)3, cationes inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables; y COR4'' en el que R4'' se selecciona de alquilo C1-C5 lineal o ramificado, fenilo, bencilo, fenetilo; R7 se selecciona de metilo y etilo; uno de A y B es azufre y el otro es C-R2; cuando A es S, R2 se selecciona de hidrógeno y metilo, con la condición de que R2 es metilo sólo cuando R3 no es hidrógeno; y cuando B es S,R2 es hidrógeno; y cualquiera de sus tautómeros.
Description
Tienopiridoncarboxamidas y su utilización
médica.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a derivados de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
y
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
sustituidos, a procedimientos para su preparación, a composiciones
que los contienen y a los procedimientos y uso para el tratamiento
clínico de enfermedades que resultan de la autoinmunidad e
inflamación patológica y de tumores malignos. Son ejemplos de
dichas enfermedades autoinmunes la esclerosis múltiple, diabetes
mellitus dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico,
artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino y
psoriasis. Otras enfermedades en las que la inflamación tiene una
función importante son enfermedades tales como el asma,
aterosclerosis, accidente cerebrovascular y enfermedad de Alzheimer.
Además, los tipos de tumores sólidos que son inhibidos en especial
por los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo,
cánceres de pecho, cánceres de colon, sarcoma de Kaposi, cánceres
de pulmón, cánceres de ovario, cánceres prostáticos y cánceres de
piel. Más en particular, la presente invención se refiere a
derivados de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
Las enfermedades autoinmunes, p. ej., la
esclerosis múltiple (EM), diabetes mellitus dependiente de
insulina
(DMDI), lupus eritematosos sistémico (LES), artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria del intestino (EII) y psoriasis, representan un ataque al sistema inmunitario del cuerpo que puede ser de naturaleza sistémica o estar dirigido a órganos individuales del cuerpo. Parece que son enfermedades en las que el sistema inmunitario comete errores y en lugar de mediar funciones protectoras, se convierte en agresor (1).
(DMDI), lupus eritematosos sistémico (LES), artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria del intestino (EII) y psoriasis, representan un ataque al sistema inmunitario del cuerpo que puede ser de naturaleza sistémica o estar dirigido a órganos individuales del cuerpo. Parece que son enfermedades en las que el sistema inmunitario comete errores y en lugar de mediar funciones protectoras, se convierte en agresor (1).
La EM es la enfermedad neurológica adquirida más
común en adultos jóvenes en Europa occidental y América del Norte.
Da cuenta de más discapacidades y pérdidas económicas, tanto en
pérdidas de ingresos como en cuidados médicos, que cualquier otra
enfermedad neurológica en este grupo de edad. Hay aproximadamente un
total de 1.000.000 de casos de EM en Estados Unidos y Europa.
Aunque la causa de la EM es desconocida, los
avances en la formación de imágenes del cerebro, inmunología y
biología molecular han aumentado el entendimiento de los
investigadores sobre esta enfermedad. Actualmente se usan varias
terapias para tratar la EM, pero ningún tratamiento individual ha
demostrado una eficacia notable del tratamiento. El tratamiento
actual de la EM tiene tres categorías: tratamiento de exacerbaciones
agudas, modulación de la enfermedad progresiva y terapia para
síntomas específicos.
La EM afecta al sistema nervioso central e
implica un procedimiento de desmielinización, es decir, se pierden
las vainas de mielina mientras que se conservan los axones. La
mielina proporciona el material aislante que permite la rápida
conducción del impulso nervioso. Es evidente que en la
desmielinización esta propiedad se pierde. Aunque los mecanismos
patógenos responsables de la EM no se entienden, algunas líneas de
pruebas indican que la desmielinización tiene una base
inmunopatológica. Las lesiones patológicas, las placas, se
caracterizan por la infiltración de células inmunológicamente
activas tales como macrófagos y células T activadas (2).
En la patente de EE.UU. nº 5.219.864 se
reivindican algunos derivados de
tieno[2,3-b] piridina y
tieno[3,2-b]piridina
representados por la fórmula (A)
en la que Z representa piridilo,
como inmunorreguladores y para prevenir y tratar la
osteoporosis.
En el documento WO 94/29295 se describen
compuestos de fórmula general (B)
en la que Y, entre otros,
representa
es decir, derivados de
tieno[3,2-b]piridina, y N
representa un grupo heterocíclico bicíclico que contiene al menos un
átomo de nitrógeno, R5 representa alquilo inferior y R6 representa
hidroxi, los cuales tiene actividad inmunomoduladora, actividad
antiinflamatoria y actividad
anticancerígena.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un objetivo principal de la presente invención
es proporcionar nuevos derivados de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
y
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
que en virtud de su perfil farmacológico con alta potencia en
modelos experimentales y bajo nivel de efectos secundarios, se
considera que tienen valor en el tratamiento de enfermedades que
resultan de la autoinmunidad e inflamación patológica y tumores
malignos. La presente invención se refiere a nuevos derivados de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
y derivados de
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
sustituidos, a métodos para su preparación, a composiciones que los
contienen y a métodos y uso para el tratamiento clínico de
enfermedades que resultan de la autoinmunidad y la inflamación
patológica y de tumores malignos. Los ejemplos de dichas
enfermedades autoinmunes son la esclerosis múltiple, diabetes
mellitus dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico,
artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino y
psoriasis, y otras enfermedades en las que la inflamación tiene una
función principal son enfermedades tales como el asma,
aterosclerosis, accidente cerebrovascular y enfermedad de
Alzheimer.
Los tipos de tumores sólidos que son inhibidos
en especial por los compuestos de la presente invención incluyen,
por ejemplo, cánceres de pecho, cánceres de colon, sarcoma de
Kaposi, cánceres de pulmón, cánceres de ovario, cánceres
prostáticos y cánceres de piel. El planteamiento que se ha escogido
es inhibir la angiogénesis inducida por tumor y estimular el
sistema inmunitario del hospedante para evocar/potenciar una
respuesta antitumoral.
Más en particular, la presente invención se
refiere a nuevos derivados de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
El término "tratamiento" tal como se usa en
esta memoria incluye la profilaxis, el alivio de síntomas de la
enfermedad, así como la cura de la enfermedad.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general (I)
en la
que
R se selecciona de metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,
n-butilo y alilo;
R' se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico,
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3} lineal,
ramificado o cíclico; alcoxi C_{1}-C_{3} lineal,
ramificado o cíclico; fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en el que
- \quad
- x = 0, 1, 2,
- \quad
- y = 1, 2, 3 con la condición de que
- \quad
- x + y = 3;
R'' se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro,
con la condición de que R'' se selecciona de fluoro y cloro sólo
cuando R' se selecciona de fluoro y cloro;
R_{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{5} lineal, ramificado o cíclico, más
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} lineal,
ramificado o cíclico;
R_{4} se selecciona de hidrógeno,
CH_{2}OCOC(CH_{3})_{3}, cationes inorgánicos
farmacéuticamente aceptables, tales como litio, sodio, potasio,
magnesio, calcio, cobre (II), cinc, aluminio y hierro (III);
cationes orgánicos tales como monoetanolamina y dietanolamina; y
COR_{4}' en el que R_{4}' se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, fenilo,
bencilo, fenetilo y similares;
R_{7} se selecciona de metilo y etilo;
uno de A y B es azufre y el otro es
C-R_{2};
cuando A es S, R_{2} se selecciona de
hidrógeno y metilo, con la condición de que R_{2} es metilo sólo
cuando R_{3} no es hidrógeno; y
cuando B es S, R_{2} es hidrógeno;
y cualquiera de sus tautómeros,
son inesperadamente eficaces en el tratamiento
de individuos que padecen enfermedades autoinmunes e inflamatorias
y tumores malignos.
En la fórmula (I) anterior, cuando A es azufre,
el anillo
\vskip1.000000\baselineskip
es
\vskip1.000000\baselineskip
es decir, el compuesto es un
derivado de
tieno[2,3-b]piridina;
y
cuando B es azufre, el anillo
\vskip1.000000\baselineskip
es
\vskip1.000000\baselineskip
(R_{2} es hidrógeno) es decir el
compuesto es un derivado de
2-tia-4-aza-indeno.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
existir en diferentes formas tautómeras y todas dichas formas,
cuando dichas formas existen, están incluidas en esta memoria.
En una realización preferida de la invención
A es azufre,
R se selecciona de metilo y etilo,
R' se selecciona de
para-metoxi,
para-fluoro,
para-cloro,
para-trifluorometilo y
para-trifluorometoxi cuando R'' es
hidrógeno,
R'' es orto-fluoro con la
condición de que R' sea para- o
meta'-fluoro,
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} se selecciona de metilo, etilo e
isopropilo, y
R_{7} es metilo.
En otra realización preferida de la
invención
B es azufre,
R se selecciona de metilo y etilo,
R' se selecciona de
para-metoxi,
para-fluoro,
para-cloro,
para-trifluorometilo y
para-trifluorometoxi cuando R'' es
hidrógeno,
R'' es orto-fluoro con la
condición de que R' sea para- o
meta'-fluoro,
R_{3} se selecciona de metilo, etilo e
isopropilo, y
R_{7} es metilo.
Las realizaciones preferidas de la invención son
los compuestos representados por la fórmula (Ia) en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización preferida de la invención es el
compuesto (Ib)
en el que R_{3} y R_{7} son
metilo, R es metilo o etilo, y R' y R'' son hidrógeno. En un
compuesto preferido (compuesto
nº 10) R es metilo.
nº 10) R es metilo.
Varias enfermedades autoinmunes que aparecen de
forma espontánea en el hombre tienen modelos experimentales en los
que aparecen de forma espontánea en determinadas cepas de animales
de laboratorio o se pueden inducir en animales de laboratorio por
inmunización con antígeno(s) específico(s) a partir
del órgano objetivo.
La encefalomielitis autoinmune experimental
(EAE) como modelo para las enfermedades inflamatorias autoinmunes
del sistema nervioso central (SNC) ha sido el modelo más ampliamente
usado para la enfermedad humana de la esclerosis múltiple.
La autoinmunidad al colágeno de tipo II se puede
inducir experimentalmente en determinadas cepas de ratones o ratas
y puede conducir al desarrollo de poliartritis. La artritis inducida
por colágeno tiene varias características en común con el trastorno
humano de la artritis reumatoide.
Los compuestos de fórmula general (I) así como
algunos compuestos de la técnica anterior/referencia se ensayaron
en la inhibición de la encefalomielitis autoinmune experimental
aguda (EAEa) en ratones. Se obtuvieron resultados sorprendentes e
inesperados cuando se compararon los derivados de
tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida
de referencia con los correspondientes derivados de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
y
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
de la presente invención. Los derivados de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
y
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
de la invención resultaron ser claramente superiores. A diferencia
de los compuestos de la invención, por ejemplo, la
6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
y la
4,5-dihidro-N,4-dimetil-7-hidroxi-N-fenil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
el compuesto de referencia la
4,5-dihidro-N,4-dimetil-7-hidroxi-N-fenil-5-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida
resulta ser inactivo en el modelo de EAEa. Igualmente, un grupo
N-fenilo a cambio de un grupo
N-piridilo en el resto carboxamida dio como
resultado una actividad superior. Por lo tanto, el compuesto de
referencia
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(3-piridil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
resultó ser poco activo en comparación con el compuesto de la
invención
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
El compuesto de la técnica anterior
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(3-piridil)-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
descrito en el documento US 5.219.864, resultó ser inactivo.
Todas las realizaciones de la invención como se
describen en las reivindicaciones se incluyen aquí en la memoria
descriptiva.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar por métodos conocidos en la bibliografía y por los
siguientes métodos:
Método
A
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar por métodos conocidos, y por ejemplo, como se ha mostrado
antes, por reacción de un derivado de éster de ácido carboxílico
(II; R_{A} = grupo alquilo de 1-4 carbonos) con
una anilina en un disolvente adecuado, p. ej., un hidrocarburo
alifático tal como heptano, octano y similares o un hidrocarburo
aromático tal como tolueno, xileno y similares. Los métodos
generales para preparar los derivados de éster de ácido carboxílico
de fórmula (II) se describen a continuación partiendo de un
2-aminotiofeno-3-carboxilato
o un
4-aminotiofeno-3-carboxilato.
Los aminotiofeno-3-carboxilatos
están disponibles en el comercio o se conocen en la bibliografía
(3, 4, 5, 6, 7). Las anilinas N-alquiladas de
fórmula (III) están disponibles en el comercio o se conocen en la
bibliografía (8). Se pueden preparar nuevos
aminotiofeno-3-carboxilatos y
anilinas N-alquiladas de fórmula (III) por métodos
que en general son análogos a los de dicha bibliografía.
Método
B
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con una
anilina de fórmula (III). Se pueden usar diferentes reactivos de
acoplamiento conocidos en la técnica, p. ej., carbodiimidas que se
conocen de la bibliografía en la patente de EE.UU. nº 4.547.511. Un
método de acoplamiento adecuado usa cloruro de tionilo en presencia
de trietilamina y un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Este método se puede usar en casos en los que el acoplamiento
directo entre el éster y la anilina no funciona, p. ej., cuando la
anilina contiene sustituyentes atractores de electrones. Los
derivados de ácido carboxílico de fórmula (IV) se pueden obtener a
partir de los correspondientes ésteres de fórmula (II) por escisión
ácida como se describe a continuación.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
invención sin restringir su alcance.
Ejemplo
1
Se calentó el
2-amino-4-metil-tiofeno-3-carboxilato
de etilo (27,0 mmol, 5,0 g) en malonato de dietilo (25 ml) a 180ºC
durante 3 horas, y se dejó destilar el etanol formado. La
temperatura del baño de aceite se bajó y se destiló el malonato de
dietilo a presión reducida para dar la amida malónica intermedia, el
éster de etilo del ácido
2-(2-etoxicarbonil-acetilamino)-4-metil-tiofeno-3-carboxílico,
en forma de un aceite que cristalizaba lentamente al reposar (7,7
g, 95%). La amida malónica se disolvió en
N,N-dimetilacetamida (DMA, 40 ml), y se añadió
hidruro sódico (NaH al 80%, 2,0 equiv. 54 mmol, 1,62 g). La mezcla
se calentó a 60ºC durante 1 h. Después de enfriar y añadir agua
(300 ml) el producto se hizo precipitar por adición de ácido
clorhídrico concentrado (HCl) a pH 1,5. El precipitado se recogió
por filtración y se recristalizó en
metil-isobutil-cetona para dar el
éster de etilo del ácido
6,7-dihidro-4-hidroxi-3-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico
(3,8 g, 56%). El éster de etilo del ácido carboxílico (11,9 mmol,
3,02 g) se disolvió en DMA (40 ml) y se añadió NaH (2,1 equiv., 25
mmol, 750 mg). La mezcla se calentó a 40ºC durante 10 min. Después
se enfrió a 10ºC y se añadió sulfato de dimetilo (1,2 equiv., 14,3
mmol, 1,37 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
h y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió agua (200 ml) y
la mezcla se acidificó con HCl 5 M a pH 1,5. El precipitado se
recogió y se recristalizó en tolueno/heptano dando el compuesto del
título (2,4 g, 75%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,45 (3H, t),
2,48 (3H, d), 3,55 (3H, s), 4,45 (2H, q), 6,46 (1H, q ancho), 14,22
(1H, s).
Esencialmente de la misma forma se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los correspondientes
materiales de partida:
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-4-hidroxi-2,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-3-etil-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-4-hidroxi-3-isopropil-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-2,7-dimetil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de etilo del ácido
6,7-dihidro-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
y
éster de metilo del ácido
4,5-dihidro-7-hidroxi-4-metil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxílico.
Ejemplo
2
Se disolvió el
4-amino-2-metil-tiofeno-3-carboxilato
de etilo (12,8 mmol, 2,37 g) en 1,4-dioxano (20 ml)
y se añadió cloruro de etil-malonilo (90%) (19,2
mmol, 2,73 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h
y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se vertió sobre hielo (60 g) y el producto se recogió
por filtración, se lavó con agua y se secó (3,32 g, 87%). La amida
malónica se disolvió en N,N-dimetilacetamida (DMA,
35 ml) y se añadió hidruro sódico (NaH al 60%, 2,0 equiv., 22,1
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h. Después
de enfriar y añadir agua (50 ml) el producto se hizo precipitar por
adición de ácido clorhídrico 1 M (HCl, ac.) (30 ml). El precipitado
se recogió por filtración y se recristalizó en etanol dando el
éster de etilo del ácido
4,5-dihidro-7-hidroxi-1-metil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxílico
(1,46 g, 52%). El éster de etilo del ácido carboxílico se disolvió
en dimetilformamida (DMA, 40 ml) y se añadió NaH (3,0 equiv., 17,3
mmol, 692 mg). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 15
minutos y después se enfrió a 10ºC. Se añadió yodometano (1,3
equiv., 7,49 mmol, 0,47 ml), la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h y después se vertió en HCl 0,5 M
(ac) (50 ml). El precipitado se recogió por filtración y se
recristalizó en etanol y después otra vez en
metil-isobutil-cetona para dar el
compuesto del título (524 mg, 89%).
RMN ^{1}H (NaOD/D_{2}O): \delta 1,28 (3H,
t), 2,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,81 (1H, s).
Esencialmente de la misma forma se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los correspondientes
materiales de partida:
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-3-etil-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-3-terc-butil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-4-hidroxi-3-isobutil-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-3-(2,2-dimetil-propil)-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
6,7-dihidro-3-(1-etilpropil)-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
éster de metilo del ácido
3-ciclohexil-6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
y
éster de metilo del ácido
4,5-dihidro-3,4-dimetil-7-hidroxi-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxílico.
Ejemplo
3
Una mezcla de
3-aminotiofeno-2-carboxilato
de metilo (63 mmol, 10,0 g) y cloroformiato de etilo (50 ml) se
calentó a reflujo durante 2 h y después se evaporó a sequedad. El
residuo se disolvió en etanol (130 ml) y se añadió hidróxido
sódico (NaOH, 65 mmol, 3,84 g) en agua (35 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 48 h la mezcla se acidificó con HCl 1
M y se diluyó con agua. Se recogió el precipitado, se lavó con
agua, se secó a vacío y se recristalizó en tolueno/heptano dando
como resultado el ácido
3-etoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico
(10,2 g, 73%). Se disolvieron este ácido (23,2 mmol, 5,0 g) y
tribromuro de fósforo (12 mmol, 1,14 ml) en
1,4-dioxano (50 ml). La mezcla se agitó a 100ºC
durante 2 h y después se enfrió antes de concentrarla en un
rotavapor. El precipitado formado tras la adición de tolueno se
aisló por filtración dando la
1H-tieno[3,2-d][1,3]oxazina-2,4-diona
(3,96 g, 100%). Este producto intermedio (20,6 mmol, 3,5 g) se
disolvió en DMA (40 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
NaH (22,7 mmol, 780 mg) seguido de la adición de yoduro de metilo
(25 mmol, 1,6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda
la noche y después se añadieron malonato de dietilo (25 mmol, 3,85
ml) y NaH (22,7 mmol, 780 mg). Después de la adición la mezcla se
calentó a 85ºC durante 2 h y después la mezcla se enfrió. Se añadió
agua y la mezcla se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con
cloroformo. El extracto se secó, se concentró y se cromatografió
(SiO_{2}, cloroformo/metanol/ácido acético; 40/1/0,1) para dar el
compuesto del título (1,4 g, 26%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,45 (3H, t),
3,61 (3H, s), 4,45 (2H, q), 7,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 13,92 (1H,
s ancho).
\newpage
Ejemplo
4
Se calentó el éster de etilo del ácido
6,7-dihidro-3,7-dimetil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico
(5,72 mmol, 1,45 g) a 55ºC en ácido bromhídrico/ácido acético al
33% (HBr 35 mmol, 6,0 ml). Después de 2 h la mezcla se enfrió y se
añadió 2-propanol (30 ml). El precipitado se recogió
por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título
(1,28 g, 93%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,53 (3H, d),
3,67 (3H, s), 6,63 (1H, q ancho), 14,48 (1H, s), 15,29 (1H, s).
Esencialmente de la misma forma se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los correspondientes
materiales de partida:
ácido
6,7-dihidro-2,7-dimetil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
ácido
6,7-dihidro-4-hidroxi-2,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
ácido
6,7-dihidro-2,7-dimetil-3-etil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico;
ácido
4,5-dihidro-7-hidroxi-4-metil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxílico;
y
ácido
4,5-dihidro-7-hidroxi-4-metil-5-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico.
Ejemplo
5
Se calentaron el éster de etilo del ácido
6,7-dihidro-3,7-dimetil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico
(3,74 mmol, 1,0 g),
N-metil-p-anisidina,
(3 equiv., 11,2 mmol, 1,57 g) y n-octano (60
ml) al punto de ebullición en atmósfera de nitrógeno en un baño de
aceite. Los productos volátiles (aproximadamente 40 ml) se dejaron
destilar durante 6 h y el n-octano restante
se separó usando un rotavapor. El residuo se disolvió en
cloroformo, se lavó con ácido sulfúrico 1 M frío. La fase orgánica
se extrajo con NaOH 0,5 M y el pH de la fase acuosa se ajustó a
aproximadamente 6,5. La solución turbia se filtró a través de
celita. Se añadió metanol (correspondiente al 10% del volumen) y la
solución transparente se acidificó con HCl 1 M a pH 1,5. El
precipitado resultante se dejó toda la noche, se recogió por
filtración y se secó a vacío dando el compuesto del título (1,06 g,
79%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,51 (3H, d),
3,29 (3H, s ancho), 3,43 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,45 (1H, q ancho),
6,79 (2H, d ancho), 7,12 (2H, d ancho), 12,60 (1H, s ancho).
Esencialmente de la misma forma se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los correspondientes
materiales de partida:
6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 53%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,27 (3H, s
ancho), 3,48 (3H, s), 6,88 (1H, d), 7,15-7,22 (3H,
m), 7,27 (2H, t ancho), 7,32 (2H, d), 12,50 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-N,7-dimetil-3-etil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 86%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,31 (3H, t),
2,98 (2H, q), 3,26 (3H, s ancho), 3,48 (3H, s), 6,48 (1H, s),
7,14-7,30 (5H, m), 12,78 (1H, s).
6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-3-isopropil-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 66%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,28 (6H, d),
3,24 (3H, s ancho), 3,47 (3H, s), 3,57-3,68 (1H,
m), 6,52 (1H, s), 7,12-7,20
(3H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 12,94 (1H, s ancho).
(3H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 12,94 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-3-isobutil-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 76%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,97 (6H, d),
2,04 (1H, m), 2,77 (2H, d), 3,28 (3H, s ancho), 3,50 (3H, s), 6,47
(1H, s),
7,17-7,32 (5H, m), 12,85 (1H, s).
7,17-7,32 (5H, m), 12,85 (1H, s).
6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-3-terc-butil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 83%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,47 (9H, s),
3,28 (3H, s), 3,49 (3H, s), 6,61 (m, s), 7,15-7,32
(5H, m), 13,60 (1H, s).
6,7-dihidro-N,7-dimetil-3-(1-etil-propil)-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento: 23%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (6H, t),
1,69 (4H, m), 3,27 (3H, s ancho), 3,44 (1H, s ancho), 3,48 (3H, s),
6,48 (1H, s), 7,18 (3H, m), 7,28 (2H, m), 12,97 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-N,7-dimetil-3-(2,2-dimetil-propil)-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 63%; no incluido en las reivindicaciones.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,98 (9H, s),
2,96 (2H, s), 3,29 (3H, s ancho), 3,51 (3H, s), 6,48 (1H, s),
7,17-7,33 (5H, m), 12,85 (1H, s).
3-ciclohexil-6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 60%; no incluido en las reivindicaciones.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
1,22-2,18 (10H, m,
ciclohexil-CH_{2}), 3,30 (4H, señal ancha,
N-Me y ciclohexil-CH), 3,50
(3H, s), 6,52 (1H, s), 7,17-7,32 (5H, m), 12,95 (1H, s).
(3H, s), 6,52 (1H, s), 7,17-7,32 (5H, m), 12,95 (1H, s).
6,7-dihidro-3,7-dimetil-N-etil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 87%.
RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,01 (3H, t), 2,31
(3H, s), 3,29 (3H, s), 3,74 (2H, q ancho), 6,72 (1H, s ancho),
7,10-7,31 (5H, m), 11,0 (1H, s ancho).
N,3-dietil-6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 76%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t),
1,30 (3H, t), 2,97 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,97 (2H, q), 6,47 (1H,
s), 7,15 (3H, t), 7,24 (2H, t), 12,83 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-N-etil-4-hidroxi-3-isopropil-7-metil-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 67%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t),
1,30 (6H, d), 3,19 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,97 (2H, q), 6,51 (1H,
s), 7,15 (3H, t), 7,24 (2H, m), 12,98 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-3,7-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-N-propil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 58%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,92 (3H, t),
1,63 (2H, m), 2,52 (3H, d), 3,17 (3H, s), 3,87 (2H, t), 6,43 (1H,
d), 7,14 (3H, t), 7,23 (2H, t), 12,62 (1H, s ancho).
sal de pirrolidina de la
6,7-dihidro-N,3-dimetil-7-etil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 75%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,08 (3H,
señal ancha), 1,79 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,98 (4H, m), 3,35 (3H,
s), 3,85 (2H, señal ancha), 6,25 (1H, s ancho),
7,08-7,36 (5H, m).
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(4-metilfenil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 81%.
RMN ^{1}H(CDCl_{3}): \delta 2,29
(3H, s), 2,50 (3H, d), 3,26 (3H, s ancho), 3,43 (3H, s), 6,43 (1H, q
ancho), 7,06 (4H, s), 12,70 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(4-isopropilfenil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 85%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,22 (6H, d),
2,53 (3H, s), 2,88 (1H, m), 3,25 (3H, s ancho), 3,46 (3H, s), 6,45
(1H, s ancho), 7,07-7,17 (4H, m), 12,8 (1H, s).
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(4-trifluorometoxifenil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 76%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,52 (3H, s),
3,23 (3H, s), 3,47 (3H, s), 6,47 (1H, s ancho), 7,12 (2H, d), 7,22
(2H, d), 12,70 (1H, s).
6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-3-etil-N-(4-metoxifenil)-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 67%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t),
2,96 (2H, dq), 3,29 (3H, s ancho), 3,43 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,48
(1H, s), 6,79 (2H, d), 7,11 (2H, d), 12,69 (1H, s ancho).
N-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-3,7-dimetil-N-etil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 54%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t),
2,51 (3H, d), 3,23 (3H, s), 3,93 (2H, q), 6,45 (1H, d), 7,09 (2H,
d), 7,21 (2H, d), 12,73 (1H, s ancho).
N-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-N,7-dimetil-3-etil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 57%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t),
2,96 (2H, q), 3,28 (3H, s), 3,45 (3H, s), 6,50 (1H, s), 7,13 (2H,
d), 7,23 (2H, d), 12,79 (1H, s ancho).
N-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-N,7-dimetil-3-etil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 44%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t),
2,96 (2H, q), 3,25 (3H, s ancho), 3,38 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,69
(1H, s ancho), 6,86 (1H, t ancho), 7,05 (1H, s ancho), 12,72 (1H, s
ancho).
N-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-3-isopropil-N,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 37%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,29 (6H, d),
3,25 (3H, s ancho), 3,38 (3H, s), 3,62 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,71
(1H, s ancho), 6,87 (1H, t ancho), 7,05 (1H, s ancho), 12,85 (1H, s
ancho).
6,7-dihidro-N,7-dimetil-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 92%; no incluido en las reivindicaciones.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,30 (3H, s
ancho), 3,44 (3H, s), 6,68 (1H, s), 7,04-7,11 (2H,
m), 7,14-7,20 (3H, m),
7,23-7,30 (2H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 12,67 (1H s ancho).
7,23-7,30 (2H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 12,67 (1H s ancho).
4,5-dihidro-7-hidroxi-N-fenil-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 87%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,86 (3H, s),
3,21 (3H, s ancho), 3,48 (3H, s), 6,17 (1H, s),
7,13-7,32 (5H, m), 12,89 (1H, s ancho).
4,5-dihidro-1,4-dimetil-N-etil-7-hidroxi-N-fenil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 76%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t),
2,86 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,97 (2H, q), 6,14 (1H, s), 7,15 (3H,
m), 7,24 (2H, m), 12,93 (1H, s ancho).
4,5-dihidro-7-hidroxi-N-(4-metilfenil)-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 68%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,30 (3H, s),
2,85 (3H, s), 3,13 (3H, s ancho), 3,44 (3H, s), 6,18 (1H, s), 7,07
(4H, s ancho), 12,88 (1H, s ancho).
4,5-dihidro-7-hidroxi-N-(4-metoxifenil)-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 55%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,85 (3H, s),
3,14 (3H, s ancho), 3,78 (3H, s), 6,18 (1H, s), 6,80 (2H, d ancho),
7,11 (2H, d ancho), 12,79 (1H, s ancho).
N-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-7-hidroxi-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-caiboxamida,
rendimiento 50%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,86 (3H, s),
3,14 (3H, s), 3,44 (3H, s), 6,20 (1H, s), 7,12 (2H, d), 7,23 (2H,
d), 12,87 (1H, s ancho).
N-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-7-hidroxi-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 14%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,85 (3H, s),
3,09 (3H, s ancho), 3,37 (3H, s), 6,18 (1H, s ancho), 6,70 (1H, s
ancho), 6,86 (1H, t ancho), 7,05 (1H, s ancho), 12,83 (1H, s
ancho).
N-(2,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-7-hidroxi-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 48%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,86 (3H, s),
3,15 (3H, s ancho), 3,39 (3H, s), 6,19 (1H, s), 6,88 (2H, m), 7,06
(1H, dt), 12,89 (1H, s ancho).
4,5-dihidro-7-hidroxi-N-(4-trifluorometilfenil)-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 36%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,87 (3H, s),
3,08 (3H, s), 3,50 (3H, s), 6,21 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,52 (2H,
d), 12,98 (1H, s ancho).
4,5-dihidro-7-hidroxi-N-(4-trifluorometoxifenil)-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 52%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,86 (3H, s),
3,09 (3H, s), 3,46 (3H, s), 6,19 (1H, s), 7,11 (2H, d), 7,21 (2H,
d), 12,87 (1H, s ancho).
Ejemplo
6
Al ácido
6,7-dihidro-3,7-dimetil-4-hidroxi-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico
(4,18 mmol, 1,0 g) en diclorometano (10 ml), se añadieron
trietilamina (4 equiv., 16,7 mmol, 2,4 ml) y
N-metil-2,5-difluoroanilina
(1,2 equiv.,
5,0 mmol, 720 mg). A la mezcla agitada en atmósfera de nitrógeno y enfriada a 0ºC se añadió una solución de cloruro de tionilo (1,3 equiv., 5,4 mmol, 0,4 ml) en diclorometano (5 ml) durante 30 min. La agitación se continuó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante otros 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó rápidamente con ácido sulfúrico 1 M frío. Después la fase orgánica se extrajo inmediatamente con NaOH 0,5 M. Las trazas de disolventes orgánicos clorados que quedaban se separaron usando un rotavapor. El pH se ajustó justo por encima del punto en el que el producto deseado empieza a precipitar (aproximadamente pH 6,5) y la solución se filtró a través de celita. El producto se hizo precipitar por acidificación con HCl 1 M hasta que el pH era aproximadamente 1-2, y la mezcla se dejó reposar durante 2 h. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,26 g, 83%).
5,0 mmol, 720 mg). A la mezcla agitada en atmósfera de nitrógeno y enfriada a 0ºC se añadió una solución de cloruro de tionilo (1,3 equiv., 5,4 mmol, 0,4 ml) en diclorometano (5 ml) durante 30 min. La agitación se continuó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante otros 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó rápidamente con ácido sulfúrico 1 M frío. Después la fase orgánica se extrajo inmediatamente con NaOH 0,5 M. Las trazas de disolventes orgánicos clorados que quedaban se separaron usando un rotavapor. El pH se ajustó justo por encima del punto en el que el producto deseado empieza a precipitar (aproximadamente pH 6,5) y la solución se filtró a través de celita. El producto se hizo precipitar por acidificación con HCl 1 M hasta que el pH era aproximadamente 1-2, y la mezcla se dejó reposar durante 2 h. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,26 g, 83%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,53 (3H, d),
3,31 (3H, s ancho), 3,42 (3H, s), 6,49 (1H, q ancho),
6,84-6,95 (2H, m), 7,05-7,12 (1H,
m), 12,73 (1H, s ancho).
Esencialmente de la misma forma se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los correspondientes
materiales de partida:
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 81%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,50 (3H, d),
3,23 (3H, s ancho), 3,46 (3H, s), 6,42 (1H, q),
7,12-7,19 (3H, m),
7,21-7,27 (2H, m), 12,65 (1H, s ancho).
7,21-7,27 (2H, m), 12,65 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,2,3,7-tetrametil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 75%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,32 (3H, s),
2,40 (3H, s), 3,21 (3H, s ancho), 3,47 (3H, s),
7,14-7,29 (3H, m), 7,26 (2H, t ancho), 12,60 (1H, s
ancho).
6,7-dihidro-3-etil-4-hidroxi-N-fenil-N,2,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 87%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,19 (3H, t),
2,34 (3H, s), 2,86 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,47 (3H, s),
7,14-7,22 (3H, m), 7,27 (2H, t ancho), 12,75 (1H, s
ancho).
N-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 90%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,50 (3H, d),
3,26 (3H, s), 3,43 (3H, s), 6,45 (1H, q ancho), 7,11 (2H, d), 7,21
(2H, d), 12,66 (1H, s ancho).
N-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 92%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,51 (3H, d),
3,25 (3H, s ancho), 3,38 (3H, s), 6,45 (1H, s), 6,70 (1H, s ancho),
6,87 (1H, t ancho), 7,04 (1H, s ancho), 12,62 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(4-trifluorometilfenil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 76%.
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,52 (3H, d),
3,23 (3H, s), 3,50 (3H, s), 6,48 (1H, q ancho), 7,31 (2H, d), 7,53
(2H, d) 12,76 (1H, s ancho).
6,7-dihidro-3,7-dimetil-N-etil-4-hidroxi-N-(4-trifluorometilfenil)-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 68%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,21 (3H, t),
2,52 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,99 (2H, q), 6,46 (1H, q ancho), 7,27
(2H, d), 7,50 (2H, d), 12,86 (1H, s ancho).
sal de trietilamina de la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(3-piridil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 94%; (sustancia de referencia, no según la
invención)
RMN ^{1}H (D_{2}O): \delta 0,86 (9H, t),
2,24 (3H, d ancho), 2,37 (6H, q), 3,10 (3H, s), 3,29 (3H, s), 6,18
(1H, q ancho), 7,10 (1H, dd), 7,67 (1H, dt), 8,00 (1H, dd), 8,34
(1H, d).
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,2,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
rendimiento 80%; no incluido en las reivindicaciones.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,45 (3H, d),
3,22 (3H, s ancho), 3,47 (3H, s), 6,95 (1H, q ancho),
7,14-7,28 (5H, m), 12,10 (1H, s ancho).
4,5-dihidro-N,4-dimetil-7-hidroxi-N-fenil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 33%.
RMN 1H (CDCl_{3}): \delta 3,15 (3H, s
ancho), 3,49 (3H, s), 6,49 (1H, d), 7,15-7,21 (3H,
m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,98 (1H, d), 12,36 (1H, s
ancho).
4,5-dihidro-N-etil-7-hidroxi-4-metil-N-fenil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 30%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+TFA): \delta 1,22 (3H,
t), 3,45 (3H, s), 3,97 (2H, q), 6,85 (1H, d),
7,21-7,25 (3H, m), 7,28-7,32
(2H, m), 8,10 (1H, d).
(2H, m), 8,10 (1H, d).
N-(2,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-N,4-dimetil-7-hidroxi-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida,
rendimiento 46%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,22 (3H, s
ancho), 3,41 (3H, s), 6,55 (1H, d), 6,82-6,96 (2H,
m), 7,02-7,11 (1H, m), 8,03 (1H, d), 12,41 (1H, s
ancho).
N-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-N,4-dimetil-7-hidroxi-5-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
rendimiento 57%; (compuesto de referencia, no según la
invención).
RMN ^{1}H: \delta 3,32 (3H, s ancho), 3,38
(3H, s), 6,69 (1H, s ancho), 6,87 (1H, t ancho), 6,94 (1H, s ancho),
7,04 (1H, s ancho), 7,70 (1H, d), 12,46 (1H, s ancho).
Ejemplo
7
Se calentaron el ácido
4,5-dihidro-7-hidroxi-4-metil-5-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico
(1,27 mmol,
288 mg), N-metilanilina (1,92 mmol, 0,211 ml) y diciclohexilcarbodiimida (1,92 mmol, 0,41 g) en tolueno (3 ml) a 70ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió, se añadió ácido sulfúrico 0,5 M (20 ml) y después la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se extrajo con NaOH 1 M, el pH se ajustó aproximadamente a 6 y se filtró el precipitado de diciclohexilurea. El precipitado formado tras acidificación con HCl acuoso después se recogió y se secó a vacío para dar el compuesto del título (225 mg, 56%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,30 (3H, s ancho), 3,47 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,13-7,21 (3H, m).
288 mg), N-metilanilina (1,92 mmol, 0,211 ml) y diciclohexilcarbodiimida (1,92 mmol, 0,41 g) en tolueno (3 ml) a 70ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió, se añadió ácido sulfúrico 0,5 M (20 ml) y después la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se extrajo con NaOH 1 M, el pH se ajustó aproximadamente a 6 y se filtró el precipitado de diciclohexilurea. El precipitado formado tras acidificación con HCl acuoso después se recogió y se secó a vacío para dar el compuesto del título (225 mg, 56%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,30 (3H, s ancho), 3,47 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,13-7,21 (3H, m).
Ejemplo
8
Se disolvió la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,304 mmol, 100 mg) en una mezcla de NaOH 1 M (0,304 mmol, 0,304
ml) y etanol (1 ml). La mezcla se calentó a 50ºC y se añadió gota a
gota monohidrato de acetato de calcio acuoso 1 M (1,05 equiv., 0,16
mmol, 0,16 ml) con agitación. Después de agitar a 50ºC durante 30
min el precipitado se filtró, se lavó con etanol/agua y se secó a
vacío para dar el compuesto del título (101 mg, 96%).
Anal. calc. para
C_{34}H_{30}CaN_{4}O_{6}S_{2}; C 58,77% H 4,35%, N 8,06%,
encontrado C 58,8, H 4,73, N 7,86. La determinación valorimétrica de
Ca con EDTA dio 5,64% (teórico 5,77%).
Ejemplo
9
Se mezclaron la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,304 mmol, 100 mg), metanol (3 ml) y dietanolamina (0,33 mmol,
0,032 ml) y se separaron los productos volátiles. El residuo se
cristalizó en acetato de etilo (2 ml) y heptano (5 ml) para dar el
compuesto del título (101 mg, 76%). La RMN ^{1}H en D_{2}O pone
de manifiesto dos formas isómeras en una relación 4/1. Se dan sólo
las señales de la forma mayoritaria.
RMN ^{1}H (D_{2}O) (rotámero mayoritario)
\delta 2,37 (3H, s), 3,21 (4H, t), 3,26 (3H, s), 3,37 (3H, s),
3,85 (4H, t), 6,38 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,19 (2H, t), 7,33 (2H,
d).
Anal. Calc. para
C_{21}H_{27}N_{3}O_{5}S; C 58,18%, H 6,28%, N 9,69%,
encontrado C 57,58, H 6,40, N 9,51.
Ejemplo
10
Se agitaron la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,304 mmol, 100 mg) y etanol (0,48 ml) y se añadió gota a gota una
solución de hidrato del hidróxido de litio (1,04 equiv., 13,2 mg) en
agua (0,26 ml). Después de agitar durante 5 min la mezcla se
concentró y se añadió acetato de etilo
(5 ml). Se recogió el precipitado y se secó para dar el compuesto del título (79 mg, 77%). La RMN ^{1}H en D_{2}O pone de manifiesto dos formas isómeras en una relación 4/1. Solo se dan las señales de la forma mayoritaria.
(5 ml). Se recogió el precipitado y se secó para dar el compuesto del título (79 mg, 77%). La RMN ^{1}H en D_{2}O pone de manifiesto dos formas isómeras en una relación 4/1. Solo se dan las señales de la forma mayoritaria.
RMN ^{1}H (D_{2}O) (rotámero mayoritario)
\delta 2,37 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,37 (3H, s), 6,37 (1H, s),
7,09 (1H, t), 7,19 (2H, t), 7,33 (2H, d).
Ejemplo
11
Se agitaron la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,304 mmol, 100 mg) y 2-propanol (0,40 ml) y se
añadió una solución de metóxido sódico en metanol (0,5 M, 0,305
mmol, 0,609 ml). La mezcla se concentró, se añadió éter dietílico (2
ml), y la mezcla se trató con ultrasonidos durante 15 min en un
baño de ultrasonidos. El precipitado cristalino resultante se
recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título
(49 mg, 46%). La RMN ^{1}H en D_{2}O pone de manifiesto dos
formas isómeras en una relación 4/1. Solo se dan las señales de la
forma mayoritaria.
RMN ^{1}H (D_{2}O) (rotámero mayoritario)
\delta 2,37 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,37 (3H, s), 6,37 (1H, s),
7,09 (1H, t), 7,19 (2H, t), 7,33 (2H, d).
Ejemplo
12
Se agitaron la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,304 mmol, 100 mg), agua (1,0 ml) y NaOH 1 M (0,304 mmol, 0,304
ml) y a la solución transparente resultante se añadió una solución
de pentahidrato del sulfato de cobre (II) (0,152 mmol, 38,0 mg) en
agua (0,2 ml). Se formó un precipitado verde pálido espeso. Se
añadió cloroformo (2,0 ml) que dio como resultado una fase acuosa
transparente e incolora y una fase orgánica de color verde y
transparente. La fase orgánica se recogió, se secó y se evaporó.
Tras tratamiento del residuo con metanol (2,0 ml) resultó un
precipitado verde cristalino que se aisló por filtración y se secó
para dar el producto del título. La RMN en CDCl_{3} dio señales
muy anchas probablemente debido a la característica paramagnética
del cobre (II).
Ejemplo
13
Se agitaron la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,304 mmol, 100 mg), agua (1,0 ml) y NaOH 1 M (0,304 mmol, 0,304
ml) y a la solución transparente resultante se añadió una solución
del pentahidrato del sulfato de hierro (III) (0,051 mmol, 0,102 mmol
de Fe(III), 25,0 mg) en agua (0,1 ml). Se formó un
precipitado rojo espeso. Se añadió cloroformo (2,0 ml) que dio como
resultado una fase acuosa transparente e incolora y una fase
orgánica de color rojizo oscuro. La fase orgánica se recogió, se
secó y se evaporó. Tras tratamiento del residuo con éter dietílico
(2,0 ml) resultó un precipitado rojo cristalino que se aisló por
filtración y se secó para dar el producto del título (25,3 mg,
25%).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
14
Se disolvió la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,76 mmol, 250 mg) en piridina (3 ml) y se añadió anhídrido
acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h, después de lo cual se añadió HCl(ac) 1
M (20 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con
agua y se secó para dar el compuesto del título (209 mg, 74%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (rotámero mayoritario)
\delta 2,27 (3H, d), 2,38 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,46 (3H, s),
6,51 (1H, d), 7,14-7,42 (5H, m); (rotámero
minoritario) \delta 2,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,71
(3H, s), 6,63 (1H, d),
7,14-7,42 (5H, m).
7,14-7,42 (5H, m).
Ejemplo
15
Se disolvió la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,76 mmol, 250 mg) en piridina (3 ml) y se añadió cloruro de
pivaloilo (0,12 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h, después de lo cual se añadió HCl(ac) 1
M (20 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con
agua y se secó para dar el compuesto del título (116 mg, 37%).
RMN ^{1}H (rotámero mayoritario) \delta 1,44
(9H, s), 2,25 (3H, d), 3,42 (3H, s), 3,46 (3H, s), 6,49 (1H, d),
7,17-7,41 (5H, m); (rotámero minoritario) \delta
1,36 (9H, s), 2,37 (3H, d), 3,33 (3H, s), 3,72 (3H, s), 6,62 (1H,
d), 7,17-7,41
(5H, m).
(5H, m).
Ejemplo
16
Se disolvió la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(0,76 mmol, 250 mg) en DMF (3 ml). Se añadieron pivaloato de
clorometilo (1,14 mmol, 0,171 ml),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU, 1,14 mmol, 0,175 ml) y yoduro potásico (10 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, después de
lo cual se añadió HCl(ac) 1 M (20 ml). El precipitado se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el
compuesto del título (172 mg, 51%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (rotámero mayoritario)
\delta 1,25 (9H, s), 2,29 (3H, d), 3,50 (3H, s), 3,51 (3H, s),
5,85 (1H, d), 6,11 (1H, d), 6,43 (1H, d), 7,15-7,48
(5H, m); (rotámero minoritario) \delta 1,25 (9H, s), 2,43 (3H, d),
3,47 (3H, s), 3,68
(3H, s), 5,86 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,56 (1H, d), 7,15-7,48 (5H, m).
(3H, s), 5,86 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,56 (1H, d), 7,15-7,48 (5H, m).
Ejemplo
17
Se prepara como sigue una formulación
farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en forma de
cápsulas: El compuesto nº 1 de sodio se disuelve en exceso de
carbonato sódico acuoso y se granula en húmedo junto con manitol y
carbonato sódico adicional. Todos los excipientes necesarios para
cargar las cápsulas excepto el lubricante están presentes en la
etapa de granulación. El granulado resultante se seca de una forma
convencional y se pasa por un tamiz del tamaño adecuado. Los
gránulos secos se mezclan bien con
estearil-fumarato sódico y la mezcla obtenida se
carga en cápsulas. Las cápsulas contienen cantidades adecuadas del
principio activo.
Ejemplo
18
Se prepara como sigue una formulación
farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en forma de
cápsulas: Se prepara una premezcla del compuesto nº 1 de calcio,
manitol y celulosa microcristalina. La premezcla se granula en
húmedo con una solución acuosa de acetato de calcio. Todos los
excipientes necesarios para la carga de las cápsulas están
presentes en la etapa de granulación. El granulado resultante se
seca de una forma convencional y se pasa por un tamiz de tamaño
adecuado. Los gránulos secos se cargan en cápsulas. Las cápsulas
contienen cantidades adecuadas del principio activo.
Para los experimentos se usaron ratones hembra
SJL/N de 8 semanas de edad. El homogeneizado de médula espinal de
ratón (MSCH) se obtuvo de ratones hembra C57B1/6 de 8 a 12 semanas
de edad. El tejido se homogeneizó en hielo y se diluyó en PBS frío.
Se emulsionó adyuvante incompleto de Freund 1 mg/ml que contenía
M. tuberculosis hominis H37Ra con un volumen igual de MSCH
para dar una concentración final de MSCH de 10 mg/ml. Se inyectó
por vía intradérmica un volumen de inóculo de 0,1 ml en la base de
la cola. Se inyectó toxina pertusis por vía i.p. el día 0 y 3
después de la inmunización. El tratamiento se dio por vía oral
diariamente los días 3 a 7 y 10 a 12. Los animales de control
recibieron solución salina. Se puntuó a los animales, ocho por grupo
de dosis, según las señales clínicas de enfermedad paralítica en
una escala de 0 a 5 de la siguiente forma: 0, normal; 1, flacidez
de la cola; 2, paresia de las extremidades traseras; 3, parálisis de
las extremidades traseras y flacidez de las patas delanteras; 4,
parálisis bilateral de extremidades traseras y delanteras; 5,
muerte. Las puntuaciones clínicas se siguieron el día 7 y
diariamente desde el día 9 hasta el final del experimento el día
14. Los efectos del tratamiento se calcularon como porcentaje de
inhibición de las puntuaciones clínicas comparado con los controles
tratados con solución salina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Para los experimentos se usaron ratones macho
DBA/1 entre 8 y 10 semanas de edad. El día 0 los ratones se
inmunizaron por vía intradérmica en la base de la cola con colágeno
de tipo II bovino (100 \mug/ratón) en adyuvante completo de
Freund. El tratamiento se dio por vía oral diariamente los días 3 a
7, 10 a 14, 17 a 21, 24 a 28 y 31 a 35. Quince días después de la
inmunización se inspeccionó en los ratones las señales de artritis.
Los animales se inspeccionaron tres veces a la semana. Cada segundo
o tercer día se puntuaron las patas individuales de los animales
artríticos en una escala de 0-4 (0 = no hay
artritis, 1 = artritis en las articulaciones interfalángica,
metatarsofalángica o intercarpiana, 2 = dos articulaciones
artríticas, 3 = tres articulaciones artríticas, 4 = como en 3 pero
con enrojecimiento e hinchamiento de la pata más grave). Se sumó la
puntuación de cada pata para dar una puntuación máxima alcanzable de
16 para cada ratón.
Dunning R-3327
AT-1 es un cáncer prostático de la rata y se
corresponde con un modelo de animal experimental para esta
enfermedad en el hombre. El tumor AT-1 se
transplanta de forma seriada por vía subcutánea (sc) en ratas
singénicas de la cepa Copenhague. Se transplantan trozos pequeños
del tumor por vía sc a las ratas receptoras y el tratamiento de las
ratas que llevan el tumor empieza cuando los tumores se pueden medir
fácilmente aproximadamente el día 10 después del transplante. Se
dan dosis de los compuestos por vía oral o parenteral 5 días a la
semana durante 4 semanas. El crecimiento del tumor y la ganancia de
peso corporal se siguen durante el tiempo del experimento.
Se ensayó la capacidad de los derivados de
tieno[2,3-b]piridina y
1-tia-4-aza-indendo
para inhibir la EAEa en ratones después de tratamiento con
diferentes dosis. La tabla 2 resume los datos de selección para la
EAEa. Entre los compuestos preferidos están la
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(compuesto nº 1),
6,7-dihidro-3,7-dimetil-N-etil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(compuesto nº 2),
6,7-dihidro-N,7-dimetil-3-etil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(compuesto nº 3),
6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(4-metoxifenil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
(compuesto nº 6) y
4,5-dihidro-7-hidroxi-N-fenil-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
(compuesto
nº 10). Además, para ilustrar la etapa de la invención, están incluidos el compuesto de la invención 6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida (compuesto nº 11) y los compuestos de referencia (no según la invención) 4,5-dihidro-N,4-dimetil-7-hidroxi-N-fenil-5-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (compuesto nº 12) y 6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(3-piridil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida (compuesto nº 13).
nº 10). Además, para ilustrar la etapa de la invención, están incluidos el compuesto de la invención 6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida (compuesto nº 11) y los compuestos de referencia (no según la invención) 4,5-dihidro-N,4-dimetil-7-hidroxi-N-fenil-5-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (compuesto nº 12) y 6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(3-piridil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida (compuesto nº 13).
\vskip1.000000\baselineskip
Se administran cantidades eficaces de los
compuestos de fórmula (I) a un paciente que necesite dicho
tratamiento de acuerdo con las vías de administración habituales y
formulados en composiciones farmacéuticas habituales que comprenden
una cantidad eficaz del principio activo y excipientes y vehículos
no tóxicos farmacéuticamente aceptables adecuados. Dichas
composiciones pueden tener una variedad de formas, p. ej.,
soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas y
polvos preparados para la administración oral, aerosoles para
inhalaciones, soluciones estériles para administración parenteral,
supositorios para administración rectal o formulaciones tópicas
adecuadas. La concentración de los compuestos descritos en esta
memoria en una composición terapéutica variará dependiendo de una
serie de factores, que incluyen la dosificación del fármaco que se
va a administrar, las características químicas del compuesto usado
y la vía de administración. Se describen procedimientos
convencionales para seleccionar y preparar formulaciones
farmacéuticas adecuadas, por ejemplo, en "Pharmaceuticals
- The Science of Dosage Form Design", M.B.
Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
La composición se puede administrar de forma
conveniente en una forma de dosificación unitaria. La dosificación
preferida del fármaco que se va a administrar es probable que
dependa de variables tales como el tipo y la extensión del avance
de la enfermedad o el trastorno, el estado de salud general del
paciente particular, el excipiente, y su vía de administración. Se
contempla que una dosis diaria adecuada para usar en el tratamiento
de las enfermedades mencionadas antes, varía entre 0,0005 mg/kg a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, en particular entre
0,005 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal, dependiendo de la afección
específica que se va a tratar, la edad y peso del paciente
específico, y la respuesta del paciente específico a la medicación.
La dosificación individual exacta, así como la dosificación diaria,
se determinarán de acuerdo con principios médicos estándar según la
indicación de un médico.
Se contemplan diferentes aditivos para potenciar
la estabilidad o facilidad de administración del fármaco. La
composición farmacéutica también puede contener sustancias
terapéuticamente útiles adicionales distintas de un compuesto de
fórmula (I).
Algunos derivados de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
y
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
son susceptibles de degradación química en una formulación
farmacéutica sólida. En una realización de la presente invención,
como se ilustra en los ejemplos 17 y 18 anteriores de esta memoria,
este problema se resuelve proporcionando un procedimiento para
preparar una formulación farmacéutica sólida estable que contiene
una sal de un derivado de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
o
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
de fórmula (I) con un catión monovalente o multivalente. El
procedimiento comprende formar una cápsula o un comprimido que
contiene una sal de un derivado de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
o
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
y un componente de reacción alcalina distribuido uniformemente, tal
como carbonato sódico, capaz de neutralizar cualquier protón que se
disocie de los excipientes, manteniendo de esta forma los derivados
de
tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
o
2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida
en forma de sal.
1. Talal, N.: Autoimmune diseases. En:
Roitt, I.M. and Delves, P.J. (eds.) Encyclopedia of
Immunology, pp.
195-198. Academic Press, 1992.
195-198. Academic Press, 1992.
2. Prineas, J.W.: The neuropathology of
multiple sclerosis. En: Koetsier, J.C. (ed.) Handbook of
Clinical Neurology, pp. 213-257. Elsevier
Science Publ., Amsterdam, 1985.
3. Gutschow, M. et al., J. Med.
Chem. 1999, 42, 5437-5447.
4. Gewald, K. et al., Chem.
Ber. 1966, 99, 94-100.
5. Shinkwin, A.E. et al.,
Bioorg. Med. Chem. 1999, 7,
297-308.
6. Buchstaller, H.-P. et al.,
Monatsh. Chemie 2001, 132,
279-293.
7. Liu, H,-J. et al., Can. J.
Chem., 1982, 60,437-439.
8. Johnstone, R.A.W. et al., J.
Chem. Soc. 1969, 2223-2224.
Claims (29)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un compuesto fórmula (I)15 en la queR se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y alilo;R' se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico; alcoxi C_{1}-C_{3} lineal, ramificado o cíclico; fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y OCH_{x}F_{y},en el que- \quad
- x = 0, 1, 2,
- \quad
- y = 1, 2, 3 con la condición de que
- \quad
- x + y = 3;
R'' se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro, con la condición de que R'' se selecciona de fluoro y cloro sólo cuando R' se selecciona de fluoro y cloro;R_{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5} lineal, ramificado o cíclico;R_{4} se selecciona de hidrógeno, CH_{2}OCOC(CH_{3})_{3}, cationes inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables; y COR_{4}' en el que R_{4}' se selecciona de alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, fenilo, bencilo, fenetilo;R_{7} se selecciona de metilo y etilo;uno de A y B es azufre y el otro es C-R_{2};cuando A es S, R_{2} se selecciona de hidrógeno y metilo, con la condición de que R_{2} es metilo sólo cuando R_{3} no es hidrógeno; ycuando B es S, R_{2} es hidrógeno;y cualquiera de sus tautómeros. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R' se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} lineal, ramificado o cíclico; alcoxi C_{1}-C_{3} lineal, ramificado o cíclico; fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y OCH_{x}F_{y}.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R' se selecciona de para-metoxi, para-fluoro, para-cloro, para-trifluorometilo y para-trifluorometoxi cuando R'' es hidrógeno.
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R'' es orto-fluoro y R' es para- o meta'-fluoro.
- 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico.
- 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R_{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo.
- 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R se selecciona de metilo y etilo.
- 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R_{7} es metilo.
- 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el catión inorgánico es sodio o calcio.
- 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que A es azufre.
- 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que B es azufre.
- 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 6,7-dihidro-4-hidroxi-N-fenil-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 6,7-dihidro-3,7-dimetil-N-etil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 6,7-dihidro-N,7-dimetil-3-etil-4-hidroxi-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la N,3-dietil-6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 6,7-dihidro-N,7-dimetil-4-hidroxi-3-isopropil-N-fenil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(4-metoxifenil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la N-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(4-metilfenil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 6,7-dihidro-4-hidroxi-N-(4-trifluorometoxifenil)-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la N-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-N,3,7-trimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
- 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 4,5-dihidro-7-hidroxi-N-fenil-N,1,4-trimetil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida.
- 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 4,5-dihidro-1,4-dimetil-N-etil-7-hidroxi-N-fenil-5-oxo-2-tia-4-aza-indeno-6-carboxamida.
- 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, para usar como producto terapéutico.
- 25. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, junto con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos.
- 26. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 25, que contienen otras sustancias farmacológicamente activas.
- 27. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 25 o reivindicación 26, para usar como producto terapéutico en una dosis diaria del principio activo de 0,005 a 1 mg/kg de peso corporal.
- 28. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1, por(Método A) reacción de un derivado de éster de un ácido carboxílico de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
16 en la queR_{A} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};con una anilina de fórmula (III) en un disolvente adecuado; o(Método B) reacción de un ácido carboxílico de fórmula general (IV) con una anilina de fórmula general (III),17 usando un reactivo de acoplamiento adecuado y un disolvente adecuado. - 29. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el disolvente en el Método A es el n-octano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
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