JP6955630B2 - チエノピリジン誘導体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、チエノピリジン誘導体およびそれを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害し、それによりプロテインキナーゼの活性に関連する疾患の予防または治療に使用できる、新規なチエノピリジン誘導体、およびそれを含む医薬組成物に関する。

プロテインキナーゼは、他のタンパク質をリン酸化してタンパク質の活性、位置、機能を調節する酵素であり、それにより様々な細胞内プロセスを制御する。プロテインキナーゼとしては、例えば、Ａｂ１、ＡＣＫ、ＡＬＫ、Ａｒｇ、ＡＲＫ５、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘ１、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ＣＤＫ、ＣＨＫ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＲＡＦ、ｃ−ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ＦＡＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３、ＩＧＦ、ＩＫＫ、ＪＡＫ、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、Ｍｅｒ、ＭＫ−２、Ｐ３８ａｌｐｈａ、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣＲ、Ｐｌｋ−１／３、Ｒｅｔ、Ｒｏｎ、Ｒｏｓ、Ｒｓｅ、Ｔｉｅ、Ｔｒｋ、Ｔｙｒｏ３、ＶＥＧＦＲ、ＹＥＳなどが挙げられる。これらのプロテインキナーゼの制御機能の異常は、癌、免疫疾患、神経疾患、代謝疾患および感染症などの疾患のメカニズムと密接に関連している。

ｃ−ＭＥＴは、胚発生と創傷治癒に不可欠な細胞膜受容体である。ＨＧＦ（肝細胞成長因子）はｃ−ＭＥＴ受容体のリガンドであり、腫瘍の成長、血管新生、浸潤および転移を促進する（Ｂｏｔｔａｒｏ ＤＰ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１，２５１（４９９５）：８０２−８０４）。癌細胞の異常なｃ−ＭＥＴ活性化は、化学療法の予後の悪化と密接に関連しており、ｃ−ＭＥＴの過剰発現と変異は、非小細胞肺癌などの様々な癌疾患で観察されてきた。腫瘍の浸潤と転移は癌患者における主要な死因であるため、ｃ−ＭＥＴシグナル伝達の阻害は、癌治療に効果的となり得る。

一方、ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）はｃ−ＭＥＴファミリーに属するタンパク質受容体であり、肝臓により分泌されマクロファージの作用を調節するマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）の受容体である（Ｚｈｏｕ ＹＱ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００３，２２（２）：１８６−１９７）。ＲＯＮの活性は腫瘍形成および腫瘍の進行と転移に重要な機能を有すること、および大腸癌および乳癌における過剰発現または過剰活性は、腫瘍の浸潤と転移を引き起こし、アポトーシスを阻害することが、報告されている（Ｆａｈａｍ Ｎ． ｅｔ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｓｙｍｐ Ｑｕａｎｔ Ｂｉｏｌ．２０１６；Ｗａｇｈ ＰＫ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；Ｗａｎｇ ＭＨ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ．２００６；Ｃａｍｐ ＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．２００５）。

したがって、大腸癌を含む様々な種類の癌において、ＲＯＮキナーゼの活性を阻害する分子系抗癌剤および抗体抗癌剤が求められている。

本発明の発明者らは、プロテインキナーゼ阻害剤として使用可能な化合物を研究してきたところ、特定の構造を有するチエノピリジン誘導体が、プロテインキナーゼの活性を効果的に阻害し、それにより、それに関連する疾患の予防または治療に効果的に使用できることを確認することによって、本発明を完成するに至った。

したがって、本発明の目的は、プロテインキナーゼの活性を阻害することができ、それによりそれに関連する疾患の治療に有効に使用できる、新規なチエノピリジン誘導体、およびそれを含む医薬組成物を提供することである。

上記目的を達成するために、本発明は、式１で表されるチエノピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、プロテインキナーゼの活性を阻害するための、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；および、そのための医薬の製造のための、その使用、を提供する。
本発明はまた、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患を予防または治療するための、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；および、そのための医薬の製造のための、その使用、を提供する。
本発明はまた、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテインキナーゼの活性の阻害方法を提供する。
本発明はまた、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患を予防または治療する方法を提供する。

式１で表されるチエノピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩は、プロテインキナーゼの活性に対して優れた阻害効果を有し、したがって、それを含む医薬組成物は、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の予防または治療に有効に使用される。

図１および２はそれぞれ、ＲＯＮ活性化（ＫＭ１２Ｃ）およびＲＯＮ変異（ＨＴ２９）の結腸癌細胞株における、試験化合物の濃度（１μＭおよび５μＭ）に応じた細胞死亡率（％）を示すグラフである。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書で用いられる「ハロゲン」との用語は、特に断りのない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

「アルキル」との用語は、特に断りのない限り、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子からなる骨格を有するアルキルを意味する。具体的には、Ｃ_１−１０アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを挙げることができる。

「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。具体的には、ハロアルキルとしては、同種の２個以上のハロゲン原子で置換されたアルキルであっても、２種以上のハロゲン原子で置換されたアルキルであってもよい。

「複素環」との用語は、飽和または不飽和であってもよく、単環式または多環式であってもよい、１個以上のヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族の環を意味する。例えば、「４〜１０員複素環」は、ヘテロ原子および炭素原子を含む、その骨格を構成する合計４〜１０個の原子を含む複素環を意味する。具体的には、４〜１０員複素環としては、例えば、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパンなどを挙げることができる。

「ヘテロ原子」との用語は、炭素（Ｃ）以外の原子、具体的には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）原子を意味する。

「置換」との用語は、決められた原子の原子価を超えないように、および置換により化学的に安定な化合物が生じるように、分子構造内の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。例えば、「基Ａが置換基Ｂで置換されている」とは、基Ａの骨格を構成する炭素原子などの原子に結合した水素原子が置換基Ｂに置き換わり、基Ａと置換基Ｂとが共有結合を形成することを意味する。

本発明は、下記式１で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：

〔式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルコキシ、またはハロＣ_１−１０アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（−Ｒ_３）＝、または−Ｎ＝であり；
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、またはＣ_１−１０アルコキシであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−１０アルキルであり；
Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ−Ｒ_８であるか、あるいは、Ｒ_６およびＲ_７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し；
ここで、ｎは０〜１０の整数であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；
Ｒ_８は、直鎖または分岐のＣ_１−１０アルキルであり、ここで、Ｒ_８は、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルおよびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
前記複素環は、Ｒ_６およびＲ_７が結合しているＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子をさらに含んでもよく、非置換であるか、あるいは、ハロゲンおよびＣ_１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。〕。
を提供する。

さらに、Ｃ_１−１０アルキルとしては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−１０アルキル、Ｃ_３−６アルキル、Ｃ_６−１０アルキルなどを挙げることができる。さらに、Ｃ_１−１０アルコキシとしては、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−１０アルコキシ、Ｃ_３−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アルコキシなどを挙げることができる。さらに、４〜１０員の複素環としては、４〜７員の複素環、４〜６員の複素環、５〜７員の複素環、５員または６員の複素環などを挙げることができる。

一実施形態によれば、式１において、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または−ＣＦ_３であり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってよい。

別の実施形態によれば、式１において、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってよい。

さらなる実施形態によれば、式１において、Ｘは−Ｃ（−Ｒ_３）＝であり；Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであるが、同時にＨではない。

さらなる実施形態によれば、式１において、Ｘは−Ｎ＝であり；Ｒ_４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってよい。

さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってよい。

さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ−Ｒ_８であるが、同時にＨではない。

さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキルであるが、同時にＨではない。さらに、Ｃ_１−６アルキレンは、−ＣＨ_２−、−Ｃ_２Ｈ_４−、−Ｃ_３Ｈ_６−、−Ｃ_４Ｈ_８−、−Ｃ_５Ｈ_１０−、−Ｃ_６Ｈ_１２−などであってもよい。また、Ｃ_１−１０アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどであってもよい。

さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ_６およびＲ_７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、

〔式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−３アルキレンであり、Ａは、−Ｎ（−Ｒ_９）−または−Ｏ−であり、Ｒ_９は、Ｃ_１−６アルキルである。〕
を形成する。具体例としては、Ｒ_６およびＲ_７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ジアジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパニル、およびジアゼパニル（これらはＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を形成していてもよい。さらに、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、−ＣＨ_２−、−Ｃ_２Ｈ_４−、または−Ｃ_３Ｈ_６−であってよい。また、Ｒ_９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、などであってよい。

さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または−ＣＦ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり；Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ_６は、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｏ−ＣＨ_３であり、Ｒ_７は、Ｈ、メチル、またはｔ−ブトキシカルボニルであるか、あるいは、Ｒ_６およびＲ_７は、一緒に結合して、モルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成する。前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってよい。

一実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ａで表されるものであり得る：

〔式中、Ｒ_１〜Ｒ_７は、上記式１で定義されたものと同じである。〕。

具体的には、上記式１ａにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ_３であってもよい。さらに、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであってもよいが、同時にＨではない。さらに、Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであってもよい。Ｒ_６は、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキルであってもよく、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキルであってもよい。

より具体的には、上記式１ａにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ_３であってもよく；Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであってもよく；Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであってもよく；Ｒ_６は、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｏ−ＣＨ_３であってもよく；および、Ｒ_７は、Ｈ、メチル、またはｔ−ブトキシカルボニルであってもよい。

別の実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｂで表されるものであり得る：

〔式中、Ｒ_１〜Ｒ_７は、上記式１で定義されたものと同じである。〕。

具体的には、上記式１ｂにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ_３であってもよい。さらに、Ｒ_４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであってもよい。さらに、Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであってもよい。Ｒ_６は、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキルであってもよく、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキルであってもよい。

より具体的には、上記式１ｂにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ_３であってもよく；Ｒ_４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであってもよく；Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであってもよく；Ｒ_６は、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｏ−ＣＨ_３であってもよく；および、Ｒ_７は、Ｈ、メチル、またはｔ−ブトキシカルボニルであってもよい。

さらなる実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｃで表されるものであり得る。

〔式中、Ｒ_１〜Ｒ_５は、上記式１で定義されたものと同じであり；Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−３アルキレンであってよく；Ａは、−Ｎ（−Ｒ_９）−または−Ｏ−であってよく；Ｒ_９は、Ｃ_１−６アルキルであってよい。〕。

具体的には、上記式１ｃにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ_３であってもよい。さらに、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであってもよいが、同時にＨではない。さらに、Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであってもよい。さらに、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、一緒に結合して、モルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成してもよい。

さらなる実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｄで表されるものであり得る。

〔式中、Ｒ_１〜Ｒ_５は、上記式１で定義されたものと同じであり；Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−３アルキレンであってよく；Ａは、−Ｎ（−Ｒ_９）−または−Ｏ−であってよく；Ｒ_９は、Ｃ_１−６アルキルであってよい。〕。

具体的には、上記式１ｄにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ_３であってもよい。さらに、Ｒ_４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであってもよい。さらに、Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであってもよい。さらに、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、一緒に結合して、モルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成してもよい。

本発明には、式１の化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。
薬学的に許容される塩は、ヒトへの毒性が低く、親化合物の生物学的活性および物理化学的特性に悪影響のないものであるべきである。
例えば、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される遊離酸により形成される酸付加塩であり得る。

遊離酸としては、無機酸または有機酸を使用することができる。無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などであってよい。有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などであってよい。

酸付加塩は、従来の方法、例えば、式１の化合物を過剰量の酸性水溶液に溶解し、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルなどの水混和性有機溶媒を用いて塩を沈殿させることにより、得ることができる。

さらに、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）またはアルカリ土類金属塩（例えば、カリウム塩）であってもよい。

アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、式１の化合物を、過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液に溶解し、溶解しない化合物塩をろ別し、ろ液を溶媒留去および乾燥させることにより得ることができる。

さらに、本発明の化合物は、キラル炭素中心を有していてもよく、したがって、ＲまたはＳの異性体、ラセミ化合物、単一のエナンチオマーまたはそれらの混合物、単一のジアステレオマーまたはそれらの混合物、の形態で存在してもよい。そのような立体異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲に含まれ得る。

さらに、本発明の化合物は、式１の化合物の水和物および溶媒和物を含み得る。水和物および溶媒和物は、公知の方法を用いて製造することができ、好ましくは非毒性で水溶性である。特に、水和物および溶媒和物は、好ましくは、それぞれ１〜５分子の水およびアルコール溶媒（特に、エタノールなど）との組み合わせであってよい。

式１の化合物の具体例について、リストを以下に示す：
１） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６） ｔ−ブチル｛［６−（７−｛４−［４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド］−２−フルオロフェノキシ｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（２−メトキシエチル）カルバメート；
７） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
８） １−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
９） Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１０） Ｎ−（２−クロロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１１） １−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１２） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１３） １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１４） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１５） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１６） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１７） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
１８） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
１９） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２０） Ｎ−（３−フルオロ−４−［｛２−（５−［｛（２−メトキシエチル）アミノ｝メチル］ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ］フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２１） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２２） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２３） ５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２４） ５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２５） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２６） Ｎ−（２−クロロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２７） Ｎ−（３−フルオロ−４−（［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２８） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２９） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３０） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３１） ４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３２） ４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３３） ４−エトキシ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３４） ４−エトキシ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−｛５−［（−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３５） １−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３６） Ｎ−［３−クロロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；および、
３７） Ｎ−［２−クロロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。

本発明はまた、式１の化合物の製造方法を提供する。

好ましくは、式１の化合物は、下記の反応スキームに示される方法により製造することができるが、製造方法はこれらに限定されるものではない。特に、当業者は、本発明の式１の化合物が、当分野で周知の技術を用いた様々な方法により製造できることを十分に理解するであろう。

下記の反応スキーム１および２は、本発明による代表的な化合物を製造するためのプロセスを工程によって示している。本発明のいくつかの化合物は、下記の製造工程で用いられる試薬および溶媒を変更したり、あるいは反応順序を変更したりすることにより製造することができる。さらに、本発明の実施例の化合物のいくつかは、下記の反応スキームの範囲に含まれない方法に従って製造されたが、それらの化合物の製造方法は、それぞれの実施例に詳細に記載されている。

一実施形態によれば、式１の化合物は、下記の反応スキーム１の方法に従って製造することができる。

上記反応スキーム１において、Ｒ_１〜Ｒ_７およびＸは、式１で定義されたものと同じであり、Ｌは脱離基である。

上記反応スキーム１では、商業的に入手可能かまたは公知の方法により製造されるアルデヒド化合物から出発して、合計５つの工程を通して、式１の化合物が得られる。
以下、反応スキーム１の各工程について詳細に説明する。

工程１では、アルデヒド化合物２を置換アミン化合物３との一般的な還元的アミノ化反応に付して、アミン化合物４を製造する。この反応は、トリメチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を使用して実施することもできるが、通常、塩基を使用せずに弱酸性条件下で、商業的に入手可能なシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどを使用して実施される。反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを使用することができる。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、冷却温度から加熱温度までの範囲の温度で反応を行うことができる。好ましくは、反応は、冷却温度から室温までの範囲の温度で行うことができる。

工程２では、上記工程１で製造したアミン化合物４を、商業的に入手可能なチエノ［３，２−ｂ］ピリジン５と、炭素−炭素カップリング反応に付して、チエノピリジン化合物６を製造する。この反応は、一般的な炭素−炭素カップリング反応に使用できる有機金属触媒の存在下で、実施することができる。この目的のために使用できる有機金属触媒としては、例えば、ニッケル（０）、パラジウム（０）などが挙げられる。この反応では、通常、パラジウム（０）を有機金属触媒として使用することができ、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなどを単独で、あるいはｎ−ブチルリチウムおよび塩化亜鉛（ＩＩ）と組み合わせて使用して反応を行うことができる。さらに、上記の反応は、好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの中で行うことができる。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、冷却温度から加熱温度までの範囲の温度で反応を行うことができる。

工程３では、上記工程２で製造したチエノピリジン化合物６を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、商業的に入手可能なフェノール化合物と反応させて、フェノキシ化合物７を製造する。この反応は、フェノール化合物の一般的なエーテル形成反応であり、エーテル形成反応に使用可能な塩基の存在下で実施される。この目的のために使用できる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどが挙げられる。さらに、上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジフェニルエーテルなどが挙げられる。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、冷却温度から加熱温度までの範囲の温度で反応を行うことができる。好ましくは、反応は加熱温度で行うことができる。

工程４では、上記工程３で製造したフェノキシ化合物７のニトロ基を、鉄および塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミン化合物８を製造する。この反応はニトロ化合物のアミンへの還元反応であり、水素、鉄、塩化スズ（ＩＩ）、亜鉛などの種々の還元剤を用いて実施することができる。さらに、上記の反応は、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を使用して実施することができる。必要に応じて、水を共溶媒として使用してもよい。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、室温から加熱温度までの範囲の温度で反応を行うことができる。好ましくは、反応は加熱温度で行うことができる。

工程５では、上記工程４で製造したアミン化合物８を、商業的に入手可能かまたは公知の方法で製造されるカルボン酸化合物９と、カップリング試薬を使用して一般的なアミド化反応に付し、式１の化合物を製造する。カップリング試薬としては、商業的に入手可能な、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１−カルボニルジイミダゾールなどを使用することができる。この反応は、塩基を使用せずに実施してもよいが、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルフェニルアミンなどの、アミド化反応に使用可能な一般的な塩基の存在下で実施してもよい。さらに、上記反応は、好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、冷却温度から加熱温度までの範囲の温度で反応を行うことができる。好ましくは、反応は室温で行うことができる。

別の実施形態によれば、式１の化合物は、下記の反応スキーム２の方法に従って製造することができる。

上記反応スキーム２において、Ｒ_１〜Ｒ_７およびＸは、式１で定義されたものと同じであり、ｎは１〜３の整数である。

上記反応スキーム２では、商業的に入手可能かまたは公知の方法により製造されるアセタール化合物から出発して、合計５つの工程を通して、式１の化合物が得られる。
以下、反応スキーム２の各工程について詳細に説明する。

工程１’では、国際特許公開ＷＯ２００９／０２６７１７の方法を用いて容易に製造できるアセタールアミン化合物１０を、カルボン酸化合物９と、カップリング試薬を用いたアミド化反応に付して、アセタールアミド化合物１１を製造する。この反応は、通常、上記反応スキーム１の工程５においてアミン化合物８から式１の化合物を製造するためのアミド化反応と同様の条件下で実施する。

工程２’では、上記工程１’で製造したアセタールアミド化合物１１を、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で、有機合成の分野で公知の一般的な脱保護反応に付して、アルデヒド化合物１２を製造する。

工程３’では、上記工程２’で製造したアルデヒド化合物１２を、還元剤を用いて、アルコール化合物１３に還元する。還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などが挙げられ、これらは商業的に入手可能である。反応は、好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施される。この目的のために使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、アルコールなどが挙げられる。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、冷却温度から加熱温度までの範囲の温度で反応を行うことができる。好ましくは、反応は室温で行うことができる。

工程４’では、上記工程３’で製造したアルコール化合物１３をハロゲン化反応に付して、ハロゲン化合物１４を製造する。このとき、ハロゲン化合物への変換は、通常、ヒドロキシル基をハロゲン原子に置き換える、トリブロモホスフィン、テトラブロモメタン、塩化チオニルなどを用いることにより実施することができる。さらに、反応は、好ましくは、クロロホルム、アセトニトリル、ジクロロメタン、アルコール（例えば、メタノールおよびエタノール）などの、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、冷却温度から室温までの範囲の温度で反応を行うことができる。

工程５’では、上記工程４’で製造したハロゲン化合物１４を、一般的なアミノ化反応に付して、式１の化合物を製造する。アミノ化反応で一般的に使用される塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機アミン、および炭酸カリウムなどの金属塩などが挙げられる。さらに、反応は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、冷却温度から加熱温度までの範囲の温度で反応を行うことができる。好ましくは、反応は、室温から加熱温度までの範囲の温度で行うことができる。

上記の反応スキームで製造された所望の化合物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの従来の方法により、分離および精製してもよい。

式１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、プロテインキナーゼの活性を阻害する優れた効果を有するため、その化合物またはそれを含む医薬組成物は、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の予防または治療に有効に使用され得る。

本明細書において、「予防」との用語は、上記疾患の発生、進行および再発を、阻害または遅延させる作用を意味し、「治療」との用語は、上記化合物の投与によって、上記疾患の症状を改善または良好に変化させる作用を意味する。

本発明は、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の予防または治療のための、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明はまた、プロテインキナーゼの活性を阻害するための、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明はまた、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬の製造のための、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明はまた、プロテインキナーゼの活性を阻害するための医薬の製造のための、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明はまた、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の予防または治療方法を提供する。

本発明はまた、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテインキナーゼの活性の阻害方法を提供する。

本明細書で用いられる「必要とする対象」との用語は、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒト（患者）など、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患が発症し、または発症する可能性のある動物を意味し、具体的には、哺乳類を意味し得る。さらに、必要とする対象は生体試料であってもよい。

本明細書で用いられる「投与」との用語は、適切な方法により、それを必要とする対象に所定の物質を供給することを意味し、本発明の化合物は、標的組織に到達できる限り、一般的な経路で投与することができる。

本発明はまた、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、プロテインキナーゼの活性を阻害するための医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供する。

本発明の化合物および医薬組成物は、ｃ−ＭＥＴファミリーチロシンキナーゼ、より具体的にはＲＯＮチロシンキナーゼを阻害し得る。さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、２型プロテインキナーゼＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、ＡＸＬ、ＤＤＲ１、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＴＫ、ＭＥＫ、ＭＥＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ１、Ｔｙｒｏ３などを阻害し得る（Ｐｕｒｎｉｍａ Ｗａｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，１００：１−３３）。

プロテインキナーゼの活性に関連する疾患は、癌、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患または慢性閉塞性肺疾患であり得る。具体的には、癌は、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、および甲状腺癌からなる群から選択され得る。

本発明は、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。

医薬組成物は、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の予防または治療に使用され得る。あるいは、医薬組成物は、プロテインキナーゼの活性を阻害するために使用され得る。

本発明の医薬組成物は、組成物の総重量を基準として、活性成分として、０．１重量％〜９０重量％、特に０．１重量％〜７５重量％、さらに特に１重量％〜５０重量％の、式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。

本発明の医薬組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される添加剤を含んでもよく、それは従来の方法に従って製剤に製剤化することができる。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでもよい。

本発明の組成物に用いられる添加剤としては、例えば、甘味料、結合剤、溶媒、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸収剤、崩壊剤、抗酸化剤、防腐剤、潤滑剤、充填剤、香味剤などを挙げることができる。例えば、添加物は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガントガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラフレーバーなどであってよい。

本発明の組成物は、経口投与（例えば、錠剤、丸薬、粉末剤、カプセル剤、シロップ、またはエマルジョン）、または非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下の注射剤）のための、様々な製剤形態に製剤化することができる。

好ましくは、本発明の組成物は、経口投与製剤に製剤化することができ、この目的のための添加剤としては、例えば、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などが挙げられる。

具体的には、経口投与用の固形製剤としては、錠剤、丸薬、粉末剤、顆粒、カプセル剤などが挙げられる。そのような固形製剤は、少なくとも１つの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを、組成物に混合することにより、製剤化することができる。単なる賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの潤滑剤を使用してもよい。

さらに、経口投与用の液体製剤としては、例えば、懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップなどが挙げられる。一般的に使用される簡単な希釈剤である水および流動パラフィンに加えて、湿潤剤、甘味料、防腐剤などの種々の賦形剤を使用してもよい。

さらに、非経口投与用の製剤としては、滅菌水溶液、非水性溶媒、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥製剤および坐剤が挙げられる。非水性溶液および懸濁液には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどを使用することができる。坐剤基剤として、ウイテプゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）^ＴＭ、マクロゴール、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）^ＴＭ６１、カカオバター、ラウリン脂肪、グリセロゼラチンなどを使用してもよい。一方、注射剤には、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、防腐剤などの従来の添加剤が含まれてもよい。

本発明の化合物または組成物は、治療有効量または薬学的有効量で患者に投与することができる。

本明細書で用いられる「治療有効量」または「薬学的有効量」との用語は、対象の疾患を予防または治療するのに有効な化合物または組成物の量を意味し、それは、合理的な利益／リスク比で医学治療に適用されて疾患を治療するのに十分であるが、副作用を引き起こさないものである。有効量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類と重症度、薬物の活性、薬物に対する患者の感受性、投与方法、投与時間、投与経路、放出速度、治療期間、製剤化または共投与される薬物、および医療分野で周知の他の要因などの要因に従って、判断され得る。

本発明の化合物または組成物は、単独の治療剤として、または他の治療剤との組み合わせで投与してもよく、従来の治療薬と連続してまたは同時に投与することができ、単回または複数回投与で投与することができる。上記の要因のすべてを考慮に入れ、副作用なしに最小限の量で最大限の効果が得られる量を投与することが重要であり、そのような量は当業者によって容易に決定され得る。

具体的には、本発明の組成物中の化合物の有効量は、患者の年齢、性別、および体重に応じて異なり、通常、１日または１日おきで、体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または５ｍｇ〜２００ｍｇである。１日１回、または１日３回までに分けて、投与することもできる。しかしながら、有効量は、投与経路、および患者の疾患重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減してもよく、したがって、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。

好ましくは、本発明の化合物または組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、骨髄移植、幹細胞移入療法、他の生物学的療法、外科的介入、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、腫瘍治療のために投与することができる。例えば、本発明の化合物または組成物は、長期に進行する他の治療戦略とともに補助療法として使用することができ、あるいは、重度の患者における腫瘍退縮または化学予防療法後に患者の状態を維持するために使用することができる。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの活性成分をさらに含んでもよく、さらなる活性成分は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞分化プロセスを誘導する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、プラチン（ｐｌａｔｉｎ）化合物、タンパク質の活性または脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物、抗血管新生化合物、タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスホネート、生物学的応答修飾物質、抗細胞増殖抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ腫瘍形成性アイソタイプ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、止血性ステロイド、コルチコステロイド、他の化学療法化合物、または光増感化合物などの、細胞増殖抑制化合物であってよいが、これに限定されるものではない。

好ましくは、さらなる活性成分は、公知の抗癌剤であり得る。そのような抗癌剤としては、限定されるものではないが、例えば、メクロエタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、およびカルボプラチンなどのＤＮＡアルキル化剤；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、およびブレオマイシンなどの抗癌抗生物質；および、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリドテカンなどの植物アルカロイドなどが挙げられる。

以下、実施例を参照して本発明を詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例は、例示を目的とするものにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

製造例１．
４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
工程１：
エチル ４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成

オルト酢酸トリエチル（１５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）および酢酸（１．１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）をシアノ酢酸エチル（４．７ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）に順次加え、混合物を１２０℃で１２時間以上撹拌した。反応混合物を濃縮し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（８ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間以上撹拌した。その後、酢酸３５ｍＬおよび蒸留水４ｍＬを反応混合物に加え、混合物を１２時間以上還流した。反応混合物を室温に冷却し、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮した。これに酢酸エチル２０ｍＬを加え、混合物を濃縮した。得られた固体をろ過して、表題の化合物を得た（２．６ｇ、収率：２８％、橙色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，６Ｈ）
工程２：
エチル ４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成

４−フルオロフェニルボロン酸（３．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸銅（ＩＩ）（２．７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、混合物にピリジン２．４ｍＬおよび上記工程１で得られた化合物（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間以上撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（１．５ｇ、収率：６５％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：
４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成

上記工程２で得られた化合物（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、これに水酸化リチウム一水和物（０．８２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間以上撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、０℃で１Ｎ塩酸水溶液をゆっくり滴下して加えて、ｐＨを２．０に維持した。得られた固体をろ過により分離し、水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題の化合物を得た（１．１ｇ、収率：８４％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

製造例２．
４−エトキシ−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程２において、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を使用したこと以外は、製造例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（１９２ｍｇ、収率：７３％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）

製造例３．
４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程２において、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用したこと以外は、製造例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（０．７ｇ、収率：８０％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

製造例４．
４−エトキシ−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程２において、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を使用したこと以外は、製造例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（１２１ｍｇ、収率：４１％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

製造例５．
４−エトキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程２において、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を使用したこと以外は、製造例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（３８１ｍｇ、収率：５８％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ）

製造例６．
４−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程２において、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を使用したこと以外は、製造例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（２４０ｍｇ、収率：９１％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）

製造例７．
４−エトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程２において、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を使用したこと以外は、製造例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（１８８ｍｇ、収率：６９％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）

製造例８．
１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

出発物質としてオルト酢酸トリメチルを使用したこと以外は、製造例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（０．１ｇ、収率：３６．８％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）

製造例９．
４−メトキシ−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程２において、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を使用した以外は、製造例８の合成経路に従って、表題の化合物を得た（１６３ｍｇ、収率：４１％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）

製造例１０．
１−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程２において、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用したこと以外は、製造例８の合成経路に従って、表題の化合物を得た（０．１４ｇ、収率：３２．４％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）

製造例１１．
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

出発物質として２−ヒドロキシニコチン酸メチルを使用したこと以外は、製造例１の工程２および３の合成経路に従って、表題の化合物を得た（０．１８ｇ、収率：９４．７％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）

製造例１２．
２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

出発物質として２−ヒドロキシニコチン酸メチルおよびフェニルボロン酸を使用したこと以外は、製造例１の工程２および３の合成経路に従って、表題の化合物を得た（０．１５ｇ、収率：８１．８％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）

製造例１３．
６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
工程１：
エチル ３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピオネートの合成

アニリン（９８μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに順次加えた。混合物を０℃に冷却し、これにエチルマロニルクロリド（０．１５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（０．２２ｇ、収率：９９％、黄色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：
６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成

エチル ３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピオネート（２２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍＬの溶液に、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン（０．１７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２０重量％、１．２ｍＬ）を順次加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液をゆっくり滴下して加え、次いで、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の混合物で洗浄し、乾燥させて、表題の化合物を得た（０．１５ｇ、収率：６２％、褐色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）

製造例１４．
６−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程１において、アニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用したこと以外は、製造例１３の合成経路に従って、表題の化合物を得た（１４８ｍｇ、収率：６７％、褐色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）

製造例１５．
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
工程１：
メチル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成

２−ヒドロキシニコチン酸メチル（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７５６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を少量のジクロロメタンでろ過して、表題の化合物を得た（０．３ｇ、収率：４０％、黄色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
工程２：
メチル ５−ブロモ−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成

上記工程１で製造した化合物（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、この溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（５４３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（ＩＩ）（４６９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．４２ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、次いでジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（０．１４ｇ、収率：３６％、黄色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）
工程３：
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成

出発物質として上記工程２で製造した化合物（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、製造例１の工程３の合成経路に従って、表題の化合物を得た（４３．４ｍｇ、収率：３１％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ）

製造例１６．
５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程１において、Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスクシンイミドを使用したこと以外は、製造例１５の合成経路に従って、表題の化合物を得た（５３ｍｇ、収率：２０％、褐色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ）

製造例１７．
４−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
工程１：
エチル ２−（４−フルオロアニリノカルボニル）−３−メチル−２−ブチレートの合成

４−フルオロアニリン（０．２０ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）、イソプロピリデンマロン酸ジエチル（１．６０ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１３９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（１５１ｍｇ、収率：２８％、黄色油）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：
エチル ４−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成

上記工程１で製造した化合物（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（３４ｍｇ、収率：３４％、茶色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：
４−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成

上記工程２で製造した化合物（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いたこと以外は、製造例１の工程３の合成経路に従って、表題の化合物を得た（２９ｍｇ、収率：１００％、黄色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）

製造例１８．
４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

工程１において、４−フルオロアニリンの代わりにアニリンを使用したこと以外は、製造例１７の合成経路に従って、表題の化合物を得た（１２１ｍｇ、収率：５０％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）

製造例１９．
５−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
工程１：
エチル ３−オキソ−３−（４−フルオロフェニルアミノ）プロピオネートの合成

４−フルオロアニリン（０．４３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに順次加えた。混合物を０℃に冷却し、これにエチルマロニルクロリド（０．６３ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（０．９８ｇ、収率：９７％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：
エチル ５−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成

上記工程１で製造した化合物（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でエタノール０．６ｍＬに溶解し、これに３−ジメチルアミノ−２−メチルアクリルアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（３９．１ｍｇ、収率：３２％、黄色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：
５−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成

出発物質として上記工程２で製造した化合物（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、製造例１の工程３の合成経路に従って、表題の化合物を得た（２６ｍｇ、収率：７５％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）

製造例２０．
１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
工程１：
２−メチル−３−オキソブタナールナトリウム塩の合成

ナトリウムメトキシド（７５０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１１ｍＬおよびメタノール０．２ｍＬに加え、これに２−ブタノン（１．４２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（１．１４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合溶液を、０℃でゆっくり滴下して加えた。３０分後、混合物を室温に昇温し、１２時間撹拌した。反応中に形成された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、表題の化合物を得た（１．２９ｇ、収率：７６％、白色固体）。
工程２：
４−フルオロフェニル−２−シアノアセトアミドの合成

シアノ酢酸エチル（０．９４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、これに４−フルオロアニリン（０．８５ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間還流した。混合物を室温に冷却し、これに過剰量の水をゆっくり加え、得られた固体をろ過し、乾燥させて、表題の化合物を得た（８００ｍｇ、収率：５１％、褐色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ）
工程３：
１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成

工程１で製造した化合物（４８０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および工程２で製造した化合物（５３８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、これにピペリジン（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を１３５℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（４１１ｍｇ、収率：５６％、橙色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）
工程４：
１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成

硫酸水溶液（硫酸０．５ｍＬ＋水０．５ｍＬ）を上記工程３で製造した化合物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、これに過剰量の水を加えた。得られた固体をろ過して、表題の化合物を得た（８０ｍｇ、収率：７４％、黄色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）

製造例２１．
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
工程１：
（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン］アセトアルデヒドの合成

１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を水および酢酸に溶解し、これにグリオキサール水溶液（Ｈ_２Ｏ中４０重量％、１．７６ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間以上撹拌した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、表題の化合物を得た（０．４３ｇ、収率：８４％、褐色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，４Ｈ）
工程２：
（Ｅ）−５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成

上記工程１で製造した化合物（０．４３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、これにイソプロピリデンマロネート（０．３７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物に、ピペリジンおよび酢酸をそれぞれ０．２ｍｌ加え、混合物を室温で３時間以上撹拌した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、表題の化合物を得た（０．７３ｇ、収率：９７％、赤色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．０５（ｍ，４Ｈ），１．７６（６Ｈ，Ｓ）
工程３：
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の合成

上記工程２で得られた化合物（０．７３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、これにナトリウムメトキシド（０．１６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間以上還流した。混合物を室温に冷却し、得られた固体をろ過し、精製水に溶解した。得られた溶液を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。再形成された固体をろ過し、乾燥させて、表題の化合物を得た（０．３６ｇ、収率：６１％、黄色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）

製造例２２．
２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸

出発物質としてピルビンアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中３５〜４５重量％）を使用したこと以外は、製造例２１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（０．１２ｇ、収率：１５．７％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）

製造例２３．
５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸

出発物質としてピルビンアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中３５〜４５重量％）およびフェニルヒドラジン塩酸塩を使用したこと以外は、製造例２１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（０．１３ｇ、収率：１８．６％、褐色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．２６（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）

製造例２４．
３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸

出発物質としてフェニルヒドラジン塩酸塩を使用したこと以外は、製造例２１の合成経路に従って、表題の化合物を得た（０．０７ｇ、収率：１０．８％、褐色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，５Ｈ）

実施例１．
４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程１：
Ｎ−｛（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル｝−２−メトキシエタンアミンの合成

６−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒド（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、これに２−メトキシエチルアミン（３．５ｍＬ、４０．３２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．６ｍＬ、２８．７６ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を２０分間撹拌した。続いて、これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．５ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（４．０５ｇ、収率：７０％、淡赤色の油）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）
工程２：
ｔ−ブチル ［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］（２−メトキシエチル）カルバメートの合成

上記工程１で製造した化合物（４．０５ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、これにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．９ｍＬ、１７．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（５．５２ｇ、収率：９７％、無色の油）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，９Ｈ）
工程３：
ｔ−ブチル ｛［６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（２−メトキシエチル）カルバメートの合成

７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５．４ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、これに−７８℃で２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．７ｍＬ、３１．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を３０分間撹拌した。これに１Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（３１．９ｍＬ、３１．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１０分後、温度を徐々に室温まで上げた後、１時間撹拌した。続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および工程２で製造した化合物（５．５ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで２時間還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルでろ過し、乾燥させて、表題の化合物を得た（５．２ｇ、収率：７５％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，９Ｈ）
工程４：
ｔ−ブチル ｛［６−［７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イル］メチル｝（２−メトキシエチル）カルバメートの合成

工程３で製造した化合物（２．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテルに溶解し、これに無水炭酸カリウム（７６５ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を１６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、これにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．０６ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（１．２ｇ、収率：４６％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，９Ｈ）
工程５：
ｔ−ブチル ｛［６−［７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イル］メチル｝（２−メトキシエチル）カルバメートの合成

上記工程４で製造した化合物（１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をエタノールおよび水に溶解し、鉄（３６３ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．１６ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応終了後、温かい状態で反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、ジエチルエーテルでろ過して、表題の化合物を得た（８３３ｍｇ、収率：７３％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５１−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，９Ｈ）
工程６：
ｔ−ブチル ［（６−｛７−［４−（４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］（２−メトキシエチル）カルバメートの合成

製造例３の４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、次いで、これにトリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および工程５で製造した化合物（０．５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を室温で２４時間以上撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（０．６９ｇ、収率：８２％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，８Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，１２Ｈ）
工程７：
４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成

上記工程６で製造した化合物（０．６９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、４Ｍの塩酸１，４−ジオキサン溶液１０ｍＬを加え、混合物を室温で１時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、少量のエタノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えた。得られた固体をろ過し、乾燥させて、表題の化合物を得た（０．６１ｇ、収率：９６％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，７Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例８の１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例３．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１０の１−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例４．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１１の１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例５．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１２の２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例６．
ｔ−ブチル｛［６−（７−｛４−［４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド］−２−フルオロフェノキシ｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（２−メトキシエチル）カルバメート
工程６の出発物質として製造例１の４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用し、工程７を省略したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例７．
４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１の４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例８．
１−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例４の４−エトキシ−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例９．
Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程４において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに２−クロロ−４−ニトロフェノールを使用したこと以外は、実施例２の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１０．
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程４において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに３−クロロ−４−ニトロフェノールを使用したこと以外は、実施例２の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１１．
１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程４において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに４−ニトロフェノールを使用したこと以外は、実施例２の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１２．
４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例５の４−エトキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１３．
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例９の４−メトキシ−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１４．
４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例２の４−エトキシ−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１５．
４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例６の４−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１６．
４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例７の４−エトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１７．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例２２の２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１８．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例２３の５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例１９．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例２４の３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２０．
Ｎ−（３−フルオロ−４−［｛２−（５−［｛（２−メトキシエチル）アミノ｝メチル］ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ］フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例２１の２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２１．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１３の６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２２．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１４の６−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２３．
５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１５の５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２４．
５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１６の５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２５．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１７の４−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例７の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２６．
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程４において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに３−クロロ−４−ニトロフェノールを使用したこと以外は、実施例７の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２７．
Ｎ−（３−フルオロ−４−（［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例２０の１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２８．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１８の４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例２９．
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程６の出発物質として製造例１９の５−メチル−２−オキソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

上記実施例２〜２９の化合物における、化学構造、収率およびＮＭＲスペクトルデータを、下記の表１（表１−１〜表１−７）にまとめる。
［表１］

実施例３０．
４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩

実施例７の４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノールに溶解し、これにホルムアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間撹拌した後、これにナトリウムシアノヒドリド（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、４Ｍの塩酸１，４−ジオキサン溶液０．２ｍＬを使用して、表題の化合物を得た（１７．５ｍｇ、収率：５０．５％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６７（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３１．
４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程１：
Ｎ−［４−（｛２−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成

出発物質として国際特許公開ＷＯ２００９／０２６７１７の方法により容易に製造できる、４−（｛２−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−３−フルオロアニリンを使用したこと以外は、実施例１の工程６の方法に従って、表題の化合物を得た（１３５ｍｇ、収率：６４％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：
４−エトキシ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（５−ホルミルピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１で製造した化合物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトンと水の混合溶液に溶解し、次いで、これにトリフルオロ酢酸２ｍＬを室温で滴下して加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。得られた固体を減圧下でろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題の化合物を得た（８２ｍｇ、収率：８８％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：
４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程２で製造した化合物（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（５３ｍｇ、収率：６４％、白色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程４：
Ｎ−［４−（｛２−［５−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程３で製造した化合物（２９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、これに塩化チオニル（０．０７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液により反応を停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た（２４０ｍｇ、収率：７８％、黄色固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程５：
４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成

工程４で製造した化合物（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、これにモルホリン（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタンおよび少量のメタノールで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、４Ｍの塩酸１，４−ジオキサン溶液０．２ｍＬを使用して、表題の化合物を得た（１６．６ｍｇ、収率：３０％、オフホワイトの固体）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｑｔ，Ｊ＝１０．０２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３２．
４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程１の出発物質として製造例３の４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例３１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例３３．
４−エトキシ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程５において、モルホリンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用したこと以外は、実施例３１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例３４．
４−エトキシ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−｛５−［（−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程５において、モルホリンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用したこと以外は、実施例３２の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例３５．
１−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
工程１の出発物質として製造例４の４−エトキシ−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例３１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例３６．
Ｎ−［３−クロロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
出発物質として国際特許公開ＷＯ２００９／０２６７１７の方法により容易に製造できる、４−（｛２−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−３−クロロアニリンを使用したこと以外は、実施例３１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

実施例３７．
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
出発物質として国際特許公開ＷＯ２００９／０２６７１７の方法により容易に製造できる、４−（｛２−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−２−クロロアニリンを使用したこと以外は、実施例３１の合成経路に従って、表題の化合物を得た。

上記実施例３２〜３７の化合物における、化学構造、収率およびＮＭＲスペクトルデータを、下記の表２（表２−１〜表２−２）にまとめる。
［表２］

さらに、比較のために、以下の公知の化合物を使用した。

比較例１
米国特許ＵＳ８，５３６，２００Ｂ２の化合物１、Ｎ−｛４−［（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジニル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（周知のＲＯＮ阻害剤、ＢＭＳ−７７７６０７）。

比較例２
米国特許ＵＳ８，０８８，７９４Ｂ２の実施例７３の化合物、Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。

比較例３
米国特許ＵＳ８，０３０，３０２Ｂ２の実施例１の化合物、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。

実験例１．
チエノピリジン誘導体の酵素阻害活性の測定
チエノピリジン誘導体の酵素阻害活性（ＩＣ_５０）は、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）技術を用いて測定した。ＲＯＮキナーゼ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）は、キナーゼアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、および０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で最終反応濃度の２倍の濃度（０．４ｎＭ）に希釈し、希釈液を３８４ウェルプレートに５μＬ／ウェルで加えた。
サンプル化合物として、本発明の実施例で合成した化合物および比較例の化合物を使用した。サンプル化合物をそれぞれ１００％ＤＭＳＯに溶解して１ｍＭのストック溶液を得た後、一連の１０倍希釈を８回、行った。サンプル化合物をキナーゼアッセイバッファーで最終反応濃度の４倍の濃度に希釈し、希釈液を３８４ウェルプレートに２．５μＬ／ウェルで加えた。プレートを室温で１５分間インキュベートした。
次に、０．２５Ｍ ＡＴＰ溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をキナーゼアッセイバッファーで最終反応濃度の４倍の濃度（６０μＭ）に希釈し、チロシンペプチド基質（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）をこれで最終反応濃度の４倍の濃度（４００ｎＭ）に希釈した。希釈液を３８４ウェルプレートに２．５μＬ／ウェルで加えた。
その後、３８４ウェルプレートを室温でインキュベートし、反応を６０分間進行させた。６０分後、ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＴＲ−ＦＲＥＴ検出バッファー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で最終反応濃度の４倍の濃度（４０ｍＭ）に希釈した。
ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を上記ＥＤＴＡ希釈液で最終反応濃度の４倍の濃度（８ｎＭ）に希釈して、ＲＯＮキナーゼ反応の停止液を調製した。停止液を３８４ウェルプレートに１０μＬ／ウェルで加えて反応を停止させ、プレートを室温で６０分間インキュベートした。
その後、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ５プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）でプレートを読み取った。このとき、励起波長は３４０ｎｍで、発光波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍであった。サンプル化合物のＩＣ_５０値を、サンプル化合物濃度の機能として６６５ｎｍの発光エネルギーを発現することから、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ^ＴＭ ５を使用して測定した。結果を表３に示す。

上記表３に示すように、実施例の化合物は、ＲＯＮチロシンキナーゼに対して非常に優れた阻害活性を有する。

実験例２．
チエノピリジン誘導体の濃度による殺細胞効果の測定
２つの結腸癌細胞株、ＲＯＮ活性化ＫＭ１２Ｃ（８００１５、ＫＣＬＢ、ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）およびＲＯＮ変異（△１６０）ＨＴ−２９（３００３８、ＫＣＬＢ、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）を、６ウェルプレートに、それぞれ５×１０^４細胞／ウェルで調製した。２４時間後、培地を新たに交換する際に、サンプル化合物を１μＭまたは５μＭの濃度でウェルに加え、プレートを４８時間静置した。
サンプル化合物として、本発明の実施例で合成した化合物および比較例の化合物を使用した。
４８時間後、細胞懸濁液を収集し、遠心分離（１，５００ｒｐｍ、４分）して細胞を採取し、トリパンブルー（１５２５０−０６１、Ｇｉｂｃｏ）排除アッセイにより、生細胞および死細胞を定量した（ｎ＝２）。統計分析は、マイクロソフト社のＥｘｃｅｌ^ＴＭのｔ検定を用いて行った。
比較例１〜３および実施例１の化合物で測定された細胞死亡率（％）を、図１および２に示す。
実施例および比較例の化合物の細胞死亡率をそれぞれ測定し、結果を比較例１に対する相対比として表４に示す。

表４、図１および２に示すように、実施例の化合物は、従来の化合物と比較して、ＲＯＮ活性化（ＫＭ１２Ｃ）およびＲＯＮ変異（ＨＴ２９）の結腸癌細胞株において、比較的高い抗癌効果を示した。

実験例３．
ＭＴＳアッセイを用いたチエノピリジン誘導体の細胞毒性の確認
薬物の特異的な細胞毒性を確認するために、培養した細胞を０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ（０．５％トリプシンＥＤＴＡ（１０Ｘ）、製品番号：１５４００−０５４、ＧＩＢＣＯ）で処理して培養皿から剥がし、３，０００個の細胞（ＫＭ１２Ｃ）または２，０００個の細胞（ＨＴ２９、Ｃｏｌｏ ３２０ ＨＳＲ）を各ウェルに分注した。
２４時間後、サンプル化合物をＤＭＳＯ（製品番号：Ｄ８４１８−２５０ＭＬ、ＳＩＧＭＡ）に溶解して、１０ｍＭのストック溶液を作成した。サンプル化合物として、本発明の実施例で合成した化合物および比較例の化合物を使用した。
ストック溶液はそれぞれ、１０ｍＭから始めて１／１０の係数で希釈した８濃度（ＫＭ１２Ｃ用）、および１０ｍＭから始めて１／２の係数で希釈した９濃度（ＨＴ２９用）に、ＤＭＳＯで希釈し、希釈したサンプル化合物は、最高濃度に基づくと１００μＭの濃度であった。細胞をサンプル化合物の希釈液で処理し、３７℃の５％ＣＯ_２インキュベーターで７２時間培養した。
その後、２０μＬのＭＴＳ溶液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ^ＴＭ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ、製品番号：Ｇ３５８１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分注してよく混合し、細胞を３７℃の５％ＣＯ_２インキュベーターで１〜４時間インキュベートした。次に、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ５プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して、４９０ｎｍの波長で吸光度を測定し、そこからＩＣ_５０値を算出した。結果を表５に示す。

表５に示すように、実施例の化合物は、従来の化合物と比較して、ＲＯＮ活性化（ＫＭ１２Ｃ）およびＲＯＮ変異（ＨＴ２９）の結腸癌細胞株において、比較的高い抗癌効果を示した。

Claims (17)

1. 下記式１で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
   

   

   〔式中、
   Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルコキシ、またはハロＣ_１−１０アルキルであり；
   Ｘは、−Ｃ（−Ｒ_３）＝、または−Ｎ＝であり；
   Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、またはＣ_１−１０アルコキシであり；
   Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−１０アルキルであり；
   Ｒ_６およびＲ_７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成するか、あるいは、Ｒ _６ は、−Ｃ _２ Ｈ _４ −Ｏ−ＣＨ _３ であり、そして、Ｒ _７ は、Ｈ、メチル、またはｔ−ブトキシカルボニルであり；
   前記複素環は、Ｒ_６およびＲ_７が結合しているＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子をさらに含んでもよく、非置換であるか、あるいは、ハロゲンおよびＣ_１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。〕。
2. Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシまたは−ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｘが−Ｃ（−Ｒ_３）＝であり；Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであるが、同時にＨではない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｘが−Ｎ＝であり；Ｒ_４が、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ_５が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ_６およびＲ_７が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、
   

   

   〔式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−３アルキレンであり、Ａは、−Ｎ（−Ｒ_９）−または−Ｏ−であり、Ｒ_９は、Ｃ_１−６アルキルである。〕
   を形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または−ＣＦ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり；Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ_６は、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｏ−ＣＨ_３であり、Ｒ_７は、Ｈ、メチル、またはｔ−ブトキシカルボニルであるか、あるいは、Ｒ_６およびＲ_７は、一緒に結合して、モルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. 下記の化合物：
   １） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ３） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ４） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ５） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ６） ｔ−ブチル｛［６−（７−｛４−［４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド］−２−フルオロフェノキシ｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（２−メトキシエチル）カルバメート；
   ７） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ８） １−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ９） Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   １０） Ｎ−（２−クロロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   １１） １−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   １２） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   １３） １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   １４） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   １５） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   １６） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   １７） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
   １８） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
   １９） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
   ２０） Ｎ−（３−フルオロ−４−［｛２−（５−［｛（２−メトキシエチル）アミノ｝メチル］ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ］フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
   ２１） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２２） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２３） ５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２４） ５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２５） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２６） Ｎ−（２−クロロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２７） Ｎ−（３−フルオロ−４−（［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２８） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ２９） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ３０） ４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ３１） ４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ３２） ４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ３３） ４−エトキシ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ３４） ４−エトキシ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−｛５−［（−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ３５） １−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
   ３６） Ｎ−［３−クロロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；および、
   ３７） Ｎ−［２−クロロ−４−（｛２−［５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
   からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
11. プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の予防または治療に使用される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. プロテインキナーゼの活性に関連する疾患が、癌、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 癌が、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. プロテインキナーゼの活性を阻害するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
15. プロテインキナーゼがＲＯＮチロシンキナーゼである、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. プロテインキナーゼの活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
17. プロテインキナーゼの活性に関連する疾患が、癌、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１６に記載の使用。

Images